FI113770B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI113770B FI113770B FI943875A FI943875A FI113770B FI 113770 B FI113770 B FI 113770B FI 943875 A FI943875 A FI 943875A FI 943875 A FI943875 A FI 943875A FI 113770 B FI113770 B FI 113770B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- tetrahydro
- formula
- chloro
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
113770 '!
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-2,3»4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva 5-(2,3-dihydro-bensofuran-7-yl)-7-hydroxi-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bensazepiner 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti aktiivisten 5-(2,3-di-hydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatse-piinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää eräiden keskushermoston sairauksien, esi-10 merkiksi psykoosin, kivun, depression, unihäiriöiden, dyskinesioiden, Parkinsonin taudin ja aivohalvauksen, hoidossa.
Viime vuosikymmenen aikana on tehty bentsatsepiineja koskevaa intensiivistä farmakologista tutkimusta. Bentsatsepiinien farmakologiset ominaisuudet riippuvat suuressa määrin substituenteista. Tunnetaan erilaisia substituoituja bentsatsepiine-15 ja, joilla on neuroleptisia, aggressiivisuutta vähentäviä, Parkinsonin taudin vastai-j siä ja verisuonivaikutuksia.
Eurooppalaisessa patentissa 0 200 455 (Novo Industri A/S) kuvataan 2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-bentsatsepiineja, joissa on heterosyklinen tai ortofuusioitunut hetero- . syklinen rengassysteemi 5-asemassa. Näillä yhdisteillä väitetään olevan antipsy- ‘ 20 koottisiaja antidepressiivisiä vaikutuksia.
- · : Eurooppalaisessa patentissa 0 347 672 kuvataan 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsat- sepiineja, joissa on fenyyli tai fuusioitunut fenyyliryhmä 5-asemassa ja nitroryhmä 8-asemassa. Näiden bentsatsepiinien esitetään olevan käyttökelpoisia antipsykoot-. -: . tisina lääkkeinä hoidettaessa erilaisia mielenterveyshäiriöitä, esim. maanis-depres- 25 siivisiä häiriöitä.
11 : ' · Nyt on havaittu, että ryhmällä 5'- tai 6'-substituoituja tai 5',6'-disubstituoituja (2,3- ·*,, 7 dihydrobentsofuran-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiiniyhdisteitä on ; voimakas antidopaminerginen vaikutus, mikä tekee niistä käyttökelpoisia psyko- ' ! farmaseuttisissa sovelluksissa.
* j. 30 Yllättävästi näillä bentsatsepiiniyhdisteillä on odottamattoman voimakas antidopa minerginen aktiivisuus suun kautta annettuna verrattuna tunnettuihin yhdisteisiin.
113770 2
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisen 5-(2,3-dihyd-robentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepii-nin valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava I
\nt-CH3 ^ (I)
R3\>iwO
5 jossa R on Cl tai Br; ! R3 ja R4 ovat kukin muista riippumatta vety, halogeeni, CF3, CN, NO2 tai NH2, edellyttäen, että R3 ja R4 eivät voi olla samanaikaisesti vetyjä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kaavan (I) mukaisia spesifisiä yhdisteitä ovat: 10 (+)-8-kloori-5-(5-bromi-2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-: ; ; 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, (+)-8-kloori-5-(2,3-dihydro-5-jodibentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-bentsatsepiini, * 1 » ,:, (+)-8-kloori-5-(5,6-dikloori-2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli- ·:, 15 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, (+)-8-kloori-5-(5-kloori-2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli- • » • .1’ 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, t · 8-kloori-5-(5-nitro-2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-2,3,4,5- : tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 1 20 8-kloori-5-(5-amino-2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-3-bentsatsepiini.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla enantiomeerien seoksena, joka voidaan hajottaa yksittäisiksi puhtaiksi enantiomeereiksi. Tämä hajottaminen voidaan käte 3 113770 västi suorittaa jakokiteyttämällä eri liuotteista kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat optisesti aktiivisten happojen avulla tai muilla kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kiraalisella pylväskromatografialla. Tämä keksintö kattaakin kaikki isomeerit, olivatpa ne sitten erotettuina tai niiden seoksina.
5 Tämän keksinnön erityisen arvokkaita toteutusmuotoja ovat kaavan I mukaisten j bentsatsepiinien ei-toksiset, farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
| Sellaisia suoloja ovat epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista, kuten kloorivetyha- posta, bromivetyhaposta, rikkihaposta, fosforihaposta, metaanisulfonihaposta, etikkahaposta, maitohaposta, maleiinihaposta, ftaalihaposta ja viinihaposta johde-10 tut suolat.
Nämä suolat voidaan valmistaa alaan perehtyneiden tuntemilla menetelmillä.
Keksintö koskee myös kaavan I yhdisteitä, joissa R3 tai R4 on jokin radioaktiivinen jodi- tai bromi-isotooppi, kuten esimerkiksi kliinisesti käytetyt isotoopit 122I, 123I, 125I, i3i77βΓ 82βΓ ja 76gr yhdisteet on havaittu käyttökelpoisiksi kuvanta- 15 misaineina yksifotoniemissiotietokonetomografiassa (SPECT) tai positroniemis-siotomografiassa (PET).
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sisällyttää farmaseuttisiin koostumuksiin. Annosvalmiste sisältää suositeltavimmin vaikuttavia yhdisteitä 0,1 mg - noin : 1 000 mg suun kautta annettaessa. Tyypillinen annostus antipsykoottisen vaikutuk- 20 sen aikaansaamiseksi vaihtelisi noin 0,5-10 mg/kg vuorokaudessa jaettuna 2 tai 3 annokseen, suun kautta annettuna.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä. 1 > » t · 113770 1 4
a) halogenoidaan yhdiste, jolla on kaava II
I ^ \j-CH3 ---/ (Π) όο
jossa R1 on kuten edellä määriteltiin ja R2 on 0-Ci.4-alkyyli tai O-CO-C,_4-alkyy li, yhdisteen, jolla on yleinen kaava III
(m) 5 i jossa R1 ja R2 ovat kuten edellä määriteltiin, R3 on halogeeni tai H, R4 on halogee ni, muodostamiseksi ja kaavan III mukainen yhdiste deasyloidaan tai dealkyloi-daan kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1, R3 ja R4 ovat kuten edellä määritel-tiin, muodostamiseksi;
! 10 b) nitrataan yhdiste, jolla on kaava II
// \f-CH3 , · Oi) όθ
kuten kohdassa a) määriteltiin, yhdisteen, jolla on yleinen kaava III
j 113770 5 ^n-ch3 r2 (ΙΠ) ^ya jossa R1 ja R2 ovat kuten kohdassa a) määriteltiin, R3 on H ja R4 on -NO2, muodostamiseksi ja kaavan III yhdiste deasyloidaan tai dealkyloidaan kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1, R3 ja R4 ovat kuten edellä määriteltiin, muodostamiseksi 5 tai i
c) pelkistetään tai katalyyttisesti hydrataan yhdiste, jolla on kaava IV
(IV) » ; ‘ jossa R1 on kuten edellä määriteltiin, R2 on 0-CM-alkyyli tai 0-CO-Ci_4-alkyyli ja
R3 on H, yhdisteeksi, jolla on kaava III
I , ^Vch3 (ΙΠ) • > 10 6 113770 jossa R1, R2 ja R3 ovat kuten edellä määriteltiin ja R4 on -NH2, ja kaavan III yhdiste deasyloidaan tai dealkyloidaan kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1, R3 ja R4 ovat kuten edellä määriteltiin, muodostamiseksi.
Lähtöaineet, joita kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesissä käytetään, tunnetaan 5 esimerkiksi eurooppalaisesta patentista EP-0 200 455.
I Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia niiden farmakologisen aktiivi suuden vuoksi. Erityisesti kaavan I mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia kokeissa, joissa odotetaan antipsykoottista vaikutusta. Niinpä kaavan I mukaisista yhdisteistä testattiin niiden sitoutumista dopamiinireseptoriin D! homogenaateissa, jotka saa-10 tiin hiiren striatumista, käyttäen menetelmää, jota kuvataan julkaisussa Life Science, osa 37, s. 1971 (1985), P. Andersen et ai., ja tulokset näkyvät taulukosta 1. IC50 on testattujen yhdisteiden affiniteetti dopamiinireseptoriin Di.
Taulukko 1
Koeyhdiste IC50 (nM) 15 Dopamiinireseptori Dx
Esimerkki n:o 1 0,7
Esimerkki n:o 3 0,9
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edellä mainittu voimakas oraalinen antidopa- > : > · minerginen aktiivisuus verrattuna tunnettuihin yhdisteisiin ilman keksinnön mu- 20 kaisia 5'-substituentteja tai 6'-substituentteja (EP-200455) voidaan osoittaa laske-; maila niiden kyvyn suun kautta annettuna estää stereotyyppinen käyttäytyminen hiirissä metyylifenidaatin jälkeen (so. Acta Pharmacol. Toxicol. 31, 1972, 488) ja 3H-SCH 23390 sitoutumisen eston in vitro välinen suhde (Di-reseptoriantagonis-! _ min mittaus). Tässä saatiin seuraavat suhteet: 25 Koeyhdiste Oraalisen mg/kg annon indeksi/ IC50 SCH 23390 sitoutuminen
Esimerkki n:o 1 4 • * Esimerkki n:o 3 1,6 ;' : EP-200 455:ssä esitetty esimerkki no 5 23 30 Kaavan I mukainen yhdiste, yhdessä jonkin konventionaalisen apuaineen, kantajan ;* tai laimennusaineen kanssa ja haluttaessa jonkin sen farmaseuttisesti hyväksyttä- ’: vän happoadditiosuolan muodossa voidaan sijoittaa farmaseuttisten koostumusten muotoon ja niiden yksikköannoksien muotoon ja tällaisessa muodossa niitä voidaan käyttää kiinteinä aineina, kuten tabletteina tai täytettyinä kapseleina, tai nes- 7 113770 teinä, kuten liuoksina, suspensioina, emulsioina, eliksiireinä tai niillä täytettyinä kapseleina, kaikki suun kautta annettavaksi, peräpuikkojen muodossa rektaalista antoa varten; tai steriilien injektoitavien liuosten muodossa parenteraalista (subku-taaninen antotapa mukaan luettuna) käyttöä varten. Sellaiset farmaseuttiset koos-5 tumukset ja niiden yksikköannosmuodot voivat sisältää konventionaalisia aineosia tavanomaisina määräsuhteina, muiden aktiivisten yhdisteiden tai tehoaineiden kanssa tai ilman niitä, ja sellaiset yksikköannosmuodot voivat sisältää vaikuttavaa ainetta millaisen tahansa keskushermostosairautta lievittävän määrän, joka on yhteismitallinen käytettävän aiotun vuorokausiannosmäärän kanssa. Tabletit, jotka 10 sisältävät 0,1-1 000 mg vaikuttavaa aineosaa tai tarkemmin määriteltynä 0,5-10 mg, per tabletti, ovat näin ollen sopivia edustavia yksikköannosmuotoja.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siis käyttää farmaseuttisten valmisteiden for-! muloimiseen, esimerkiksi suun kautta antoa tai parenteraalista antoa varten nisäk käisiin, ihmiset mukaan luettuina, galeenisen farmasian konventionaalisten mene-15 telmien mukaisesti.
|
Tavanomaisia täyteaineita ovat sellaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät orgaaniset tai epäorgaaniset parenteraaliseen tai oraaliseen käyttöön sopivat kantaja-aineet, jotka eivät reagoi haitallisesti aktiivisen yhdisteen kanssa.
Esimerkkejä sellaisista kantajista ovat vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyeteenigly-, : 20 kölit, polyhydroksietoksiloitu risiiniöljy, siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy, gela tiini, laktoosi, terra alba, sakkaroosi, agar-agar, pektiini, akaasia, amyloosi, magne-; siumstearaatti, talkki, piihappo, steariinihappo, rasvahappomonoglyseridit ja -di- glyseridit, pentaerytritolirasvahappoesterit, hydroksimetyyliselluloosa ja polyvi-nyylipyrrolidoni.
25 Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja sekoittaa, jos niin halutaan, apuaineiden, kuten liukastusaineiden, säilytysaineiden, stabilaattoreiden, kostutusainei-den, emulgaattoreiden, osmoottiseen paineeseen vaikuttavan suolan, puskureiden , : ja/tai väriaineiden ja vastaavien kanssa, jotka eivät reagoi haitallisesti aktiivisen ! ; yhdisteen kanssa.
i I » • 30 Parenteraalista käyttöä varten erityisen sopivia ovat injektoitavat liuokset tai sus- •. pensiot, suositeltavimmin vesiliuokset, joissa aktiivinen yhdiste on liuotettuna po- lyhydroksyloituun risiiniöljyyn.
Ampullit ovat sopivia yksikköannosmuotoja.
8 113770 ξ
Suun kautta annostelua varten erityisen sopivia ovat tabletit, rakeet tai kapselit, joissa on talkki- ja/tai hiilihydraattikantaja tai sideaine tai vastaava, kantajan ollessa suositeltavimmin laktoosia ja/tai maissitärkkelystä ja/tai perunatärkkelystä. Siirappia, eliksiiriä tai vastaavaa voidaan käyttää silloin, kun on mahdollista käyttää 5 makeutettua kantoainetta. Yleensä, mitä tulee laajempiin alueisiin, kaavan I mukaisia yhdisteitä annostellaan yksikköannosmuotona, joka käsittää 0,05-100 mg farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantajassa per yksikköannos.
Tyypillinen tabletti, joka voidaan valmistaa konventionaalisilla tabletointimene-telmillä, sisältää: 10 vaikuttavaa ainetta 1,0 mg laktoosia 67,8 mg Ph.Eur.
AvicelR:ia 31,4 mg
AmberliteR IRP 88:a 1,0 mg magnesiumstearaattia 0,25 mg Ph.Eur.
15 Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden val-! mistusta:
Esimerkki 1 (+)-8-kloori-5-(5-bromi-2,3-dihydrobentsofuraii-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-.1 · 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini 20 a) (+)-8-kloori-5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-metoksi-3-metyyli-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia (1,0 g, 2,9 mmol) liuotettiin etikkahappoon * ; ‘ (10 ml). Sekoitettuun liuokseen lisättiin bromia (0,20 ml, 4,0 mmol) etikkahapossa (5 ml) 2 tunnin kuluessa. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Muo-: dostui saostuma. Valkoinen kiinteä aine suodatettiin ja pestiin dietyylieetterillä.
*. 25 Saanto 1,1 g (75 %) (+)-8-kloori-5-(5-bromi-2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7- hydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia, HBr valkoisena kiteisenä jauheena.
* ·
Vapaan emäksen NMR 200 MHz ^-kemialliset siirtymät ppm.ina. CDC13 liuot-• teenä, TMS sisäisenä standardina.
30 [δ, ppm]: 2,42 (s, 3H), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,95 (m, 5H), 3,28 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,43 (d, 1H), 4,58 (t, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,26 (d, 1H).
9 113770 b) (+)-8-kloori-5-(5-bromi-2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-metoksi-3-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia (3,9 g, 9,2 mmol) liuotettiin dikloorime-taaniin (50 ml). Liuos jäähdytettiin jäähauteessa. Sekoitettuun liuokseen lisättiin 10 tilavuus-% BBr3:a dikloorimetaanissa (14 ml, 14,8 mmol). Reaktioseosta sekoi-5 tettiin 2 tuntia ja sitten se lämmitettiin huoneenlämpötilaan. Seos lisättiin metano-liin ja se väkevöitiin alipaineessa. Metanolia lisättiin (50 ml) ja seosta refluksoitiin I 2 tuntia ja sitten sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seos väkevöitiin paksuksi öljyksi. Metanolia (15 ml) lisättiin ja seokseen lisättiin samalla sekoittaen NaOH:a (0,5 M), kunnes saostuminen alkoi. Seosta sekoitettiin 1 tunti, sitten se 10 jäähdytettiin jäähauteessa. Ruskea kiinteä aine suodatettiin ja pestiin vedellä.
Saanto 3,2 g (85 %) otsikkoyhdistettä kiteisenä ruskehtavana jauheena.
Vapaan emäksen NMR 200 MHz 'H-kemialliset siirtymät ppm.ina. CDC13 liuot-teena, TMS sisäisenä standardina.
[δ, ppm]: 2,25 (t, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,90 (m, 5H), 3,22 (t, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,51 15 (t, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,22 (d, 1H).
Esimerkki 2 (+)-8-kloori-5-(2,3-dihydro-5-jodibentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-: . 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini • T · I · ' · ; * a) Jodia (4,2 g, 16,3 mmol) ja 32 % peretikkahappoa (10,3 ml, 49 mmol) sekoitet- 20 tiin etikkahapossa (50 ml) 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. (+)-8-Kloori-5-(2,3-: dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-metoksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-bentsat- ·’ sepiinia (5,6 g, 16,3 mmol) etikkahapossa (50 ml) lisättiin seokseen 1 tunnin aika- na. Seosta sekoitettiin vielä 3 tuntia. Seosta käsiteltiin natriumtiosulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa ruskeaksi kiinteäksi aineeksi. Dikloorimetaania lisättiin 25 ja orgaaninen faasi pestiin vedellä, NaOHilla (aq), vedellä ja kuivattiin sitten ve-, ; dettömän magnesiumsulfaatin päällä. Uute suodatettiin ja väkevöitiin ruskeaksi kiinteäksi aineeksi. Tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: V i CH2Cl2-MeOH).
Saanto: 4,8 g (63 %) (+)-8-kloori-5-(2,3-dihydro-5-jodi-bentsofuran-7-yyli)-7-30 metoksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia kiteisenä ruskehtavana jauheena.
10 113770
Vapaan emäksen NMR 200 MHz ^-kemialliset siirtymät ppm.ina. CDC13 liuot-teena, TMS sisäisenä standardina.
[δ, ppm]: 2,32 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,92 (m, 5H), 3,22 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,37 (dd, 1H), 4,52 (t, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,13 (leveä s, 2H), 7,42 (d, 1H).
5 b) (+)-8-kloori-5-(2,3-dihydro-5-jodi-bentsofuran-7-yyli)-7-metoksi-3-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia (300 mg, 0,65 mmol) liuotettiin dikloori-metaaniin (15 ml). Sekoitettuun liuokseen lisättiin 10 % BBr3:a dikloorimetaanissa (2,0 ml, 2,1 mmol) 1 tunnin kuluessa. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä 15 minuuttia. Seos laimennettiin metanolilla (25 ml) ja väkevöitiin alipaineessa. 10 Metanolia (20 ml) lisättiin ja samalla sekoittaen lisättiin NaOH:a (0,05 M) pH 7:ään saakka. Seosta sekoitettiin 1 tunti ja vettä lisättiin, kunnes saostuminen alkoi. Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin vedellä.
Saanto: 207 mg (70 %) otsikkoyhdistettä kiteisenä ruskehtavana jauheena.
Vapaan emäksen NMR 200 MHz 'H-kemialliset siirtymät ppm:ina. CDC13 liuot-15 teenä, TMS sisäisenä standardina.
[δ, ppm]: 2,28 (t, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,90 (m, 5H), 3,22 (t, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,52 (t, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).
**.: : Esimerkki 3 • * t . y. (+)-8-kloori-5-(5,6-dikloori-2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-me- ·,*. 20 tyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini * 1,65 g (0,005 moolia) (+)-8-kloori-5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-,· : 3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia liuotettiin 2,5 mkaan etikkahap- poanhydridiä ja se jätettiin huoneenlämpötilaan 1 tunniksi. Kirkas liuos väkevöi-•': tiin in vacuo ja tislattiin toistuvasti jääetikkahapolla. Sitten jäännös liuotettiin uu- ; 25 delleen 10 ml:aan etikkahappoa ja 7,2 ml (0,0055 moolia) 0,77 M klooriliuosta jääetikkahapossa lisättiin hitaasti sekoitettuun liuokseen huoneenlämpötilassa, j 1 tunnin kuluttua lisättiin vielä 7,1 ml klooriliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin taas 1 tunti. Sitten lisättiin 20 ml etanolia ja 1 ml väkevää HCl:a ja seosta refluksoitiin 1 tunti. Jäähdyttämisen jälkeen liuos laimennettiin 20 mklla etanolia ja säädettiin . 30 pH 8:aan lisäämällä varovasti 10 % Na2C03-liuosta.
113770 π
Raakatuote saostui spontaanisti ja se otettiin talteen suodattamalla. Pylväskroma-tografia (stationaarinen faasi: Cl8 silika; eluentti: ammoniumsulfaatti/asetonitriili 70:30, pH 3,3) antoi puhtaan otsikkoyhdisteen. Sp. 224-225 °C.
'H-NMR CDCl3:ssa [5, ppm]: 2,23 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,73 (dd, 1H), 2,80-3,37 5 (m, 6H), 4,57 (t, 2H), 4,93 (d, 1H), 6,17 (leveä s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,25 (s, 2H).
Esimerkki 4 (+)-8-kloori-5-(5-kloori-2,3-dihydrobentsofiiran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini
Synteesi ja jälkikäsittely noudattivat olennaisesti esimerkissä 3 kuvattua menetel-10 mää ainoana erona se, että klooraukseen käytettiin 1,1 ekvivalenttia klooria.
Raakatuote puhdistettiin kromatografialla kuten edellä kuvattiin ja saatiin vapaa emäs kiteisenä jauheena.
Sp. 182-186 °C.
!H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,40 (s, 3H), 2,30-3,20 (m, 8H), 3,90 (dd, 1H), 4,15 15 (t, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,70 (d, 1H).
Esimerkki 5 ? I · 8-kloori-5-(5-nitro-2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7“hydroksi-3-metyyIi-: 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini a) 1,50 g (0,00386 moolia) 8-kloori-5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-metoksi-20 3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia liuotettiin 20 ml:aan etikkahap-poa. 2,80 g (0,0116 moolia) kuparinitraattitrihydraattia lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Liuote haihdutettiin in vacuo, jäännös käsitel-: tiin ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla. Liuos pestiin vedel- ,, : lä ja keittosuolaliuoksella, väkevöitiin in vacuo ja jäännös liuotettiin eetteriin. Liu- : 25 kenemattomat epäpuhtaudet poistettiin suodattamalla ja 8-kloori-5-(5-nitro-2,3- | dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-metoksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsat- sepiini saatiin hydrokloridina lisäämällä ylimäärä HCl-liuosta eetterissä ja ottamal-la saostuma talteen suodattamalla. Valkoisia kiteitä. Sp. 251-254 °C.
12 113770
Vapaan emäksen 'H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,37 (s, 3H), 2,40-3,25 (m, 6H), 3,34 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,45 (d, 1H), 4,73 (t, 2H), 6,36 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,03 (d, 1H).
b) 0,220 g (0,00052 moolia) 8-kloori-5-(5-nitro-2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-5 metoksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinihydrokloridia liuotettiin 10 ml:aan kuivaa dikloorimetaania ja jäähdytettiin jäähauteella. Sekoitettuun liuokseen lisättiin 5 ml 1 M booritrikloridin liuosta heksaanissa. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 4,5 tuntia. Sitten liuos jäähdytettiin jäähauteella ja hydrolysoitiin lisäämällä varovasti 15 ml metanolia. Muo-10 dostunut kiteinen otsikkoyhdisteen hydrokloridi otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin.
Vaaleanpunertava kiteinen jauhe. Sp. 265-270 °C hajoamassa.
'H-NMR dö-DMSCkssa [δ, ppm]: 2,80 (d, 3H), 2,85-3,85 (m, 8H), 4,75 (t, 2H), 4,90 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 15 11,30 (leveä s, 1H).
Esimerkki 6 8-kloori-5-(5-amino-2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini '" a) Sekoitettu seos, jossa oli 2,50 g (0,011 moolia) natriumsulfidia ja 0,60 g (0,011 v 20 moolia) ammoniumkloridia lOmkssa n-propanolia, lämmitettiin refluksointiläm-potilaan ja liuos, jossa oli 0,44 g (0,0011 moolia) 8-kloori-5-(5-nitro-2,3-dihydro-;· bentsofuran-7-yyli)-7-metoksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia, ·. lisättiin tiputtamalla ja refluksointia jatkettiin 16 tuntia. Liuote poistettiin in vacuo ja jäännös liuotettiin uudelleen dikloorimetaaniin. Liuos pestiin 0,1 N NaOHdla, 25 vedellä ja keittosuolaliuoksella. Haihduttaminen tuotti 8-kloori-5-(5-amino-2,3- ! dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-metoksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro- ΙΗ-3-bentsat- sepiinin vaahtona.
]H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,37 (s, 3H + m, 1H), 2,75-3,30 (m, 7H), 3,35 (leveä s, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,33 (t, 1H), 4,46 (t, 2H), 6,21 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 30 6,53 (d, 1H), 7,12 (s, 1H).
» b) 2,8 ml (0,0056 moolia) 2 M booritrikloridin liuosta dikloorimetaanissa lisättiin jääkylmään sekoitettuun liuokseen, jossa oli 200 mg (0,00056 moolia) vaiheen a) 13 113770 tuotetta 10 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitettiin 8 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten se väkevöitiin in vacuo. Jäännös liuotettiin uudelleen eetteriin, pestiin kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, vedellä ja keittosuolaliuoksella ja kuivattiin Na2S04:n päällä. Saostaminen HCl-liuoksella eetterissä antoi otsikkoyh-5 disteen hydrokloridina. Sp. 241-244 °C.
‘H-NMR d6-DMSO:ssa [δ, ppm]: 2,80 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,35- 3,67 (m, 4H), 4,60 (t, 2H), 4,77 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 10,25 (leveä s, 2H), 10,00 (s, 1H).
j ♦ * 1 »» » · » > · » · » » 1 * ·
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK92233A DK23392D0 (da) | 1992-02-24 | 1992-02-24 | Heterocykliske forbindelser, deres anvendelse og fremstilling |
DK23392 | 1992-02-24 | ||
DK9300041 | 1993-02-05 | ||
PCT/DK1993/000041 WO1993017012A1 (en) | 1992-02-24 | 1993-02-05 | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI943875A0 FI943875A0 (fi) | 1994-08-23 |
FI943875A FI943875A (fi) | 1994-08-23 |
FI113770B true FI113770B (fi) | 2004-06-15 |
Family
ID=8091236
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI943875A FI113770B (fi) | 1992-02-24 | 1994-08-23 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0628039B1 (fi) |
JP (1) | JPH07504172A (fi) |
KR (1) | KR100255739B1 (fi) |
AT (1) | ATE152450T1 (fi) |
AU (1) | AU667878B2 (fi) |
BG (1) | BG62208B1 (fi) |
CA (1) | CA2130678C (fi) |
CZ (1) | CZ288626B6 (fi) |
DE (1) | DE69310353T2 (fi) |
DK (2) | DK23392D0 (fi) |
ES (1) | ES2102019T3 (fi) |
FI (1) | FI113770B (fi) |
GR (1) | GR3023896T3 (fi) |
HU (1) | HU221314B1 (fi) |
IL (1) | IL104657A (fi) |
NO (1) | NO310193B1 (fi) |
NZ (1) | NZ249465A (fi) |
RO (1) | RO116088B1 (fi) |
RU (1) | RU2114839C1 (fi) |
SK (1) | SK281390B6 (fi) |
UA (1) | UA34451C2 (fi) |
WO (1) | WO1993017012A1 (fi) |
ZA (1) | ZA931099B (fi) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0750616T3 (da) * | 1994-03-16 | 2001-07-23 | Cenes Ltd | Syreadditionssalte af 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazapinforbindelser |
WO1997010239A1 (en) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Novo Nordisk A/S | Acid addition salts of 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine compounds |
GB0130576D0 (en) * | 2001-12-20 | 2002-02-06 | Cenes Ltd | Dopamine D1 receptor agonist pro-drug compounds & derivatives |
PL2912019T3 (pl) | 2012-10-25 | 2021-11-02 | Tetra Discovery Partners Llc | Heteroarylowe inhibitory pde4 |
WO2015048407A1 (en) * | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Tetra Discovery Partners, LLC | Heteroaryl inhibitors of pde4 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK180485D0 (da) * | 1985-04-22 | 1985-04-23 | Novo Industri As | Nitrogenholdige forbindelser |
DK325188D0 (da) * | 1988-06-15 | 1988-06-15 | Novo Industri As | Hidtil ukendte benzazepinderivater |
DK67489D0 (da) * | 1989-02-14 | 1989-02-14 | Novo Industri As | Nye benzazepinderivater |
-
1992
- 1992-02-24 DK DK92233A patent/DK23392D0/da not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-02-05 CZ CZ19941988A patent/CZ288626B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 UA UA94085741A patent/UA34451C2/uk unknown
- 1993-02-05 DK DK93905215.5T patent/DK0628039T3/da active
- 1993-02-05 SK SK1000-94A patent/SK281390B6/sk unknown
- 1993-02-05 AU AU36265/93A patent/AU667878B2/en not_active Ceased
- 1993-02-05 KR KR1019940702944A patent/KR100255739B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 CA CA002130678A patent/CA2130678C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-05 RO RO94-01400A patent/RO116088B1/ro unknown
- 1993-02-05 EP EP93905215A patent/EP0628039B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-05 DE DE69310353T patent/DE69310353T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-05 RU RU94040719A patent/RU2114839C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 HU HU9402434A patent/HU221314B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 AT AT93905215T patent/ATE152450T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 ES ES93905215T patent/ES2102019T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-05 WO PCT/DK1993/000041 patent/WO1993017012A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-05 JP JP5514460A patent/JPH07504172A/ja active Pending
- 1993-02-05 NZ NZ249465A patent/NZ249465A/en unknown
- 1993-02-09 IL IL10465793A patent/IL104657A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-17 ZA ZA931099A patent/ZA931099B/xx unknown
-
1994
- 1994-08-22 BG BG98993A patent/BG62208B1/bg unknown
- 1994-08-23 FI FI943875A patent/FI113770B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-08-24 NO NO19943123A patent/NO310193B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-26 GR GR970401543T patent/GR3023896T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS62161764A (ja) | ベンズアゼピン化合物 | |
JPS6332072B2 (fi) | ||
US4751222A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines and CNS affecting use thereof | |
WO2001044187A1 (fr) | Nouveaux composes tricycliques substitues | |
FI113770B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi | |
US5010074A (en) | Novel benzazepine derivatives | |
JPS62185075A (ja) | インデノ〔1,7−cd〕アゼピン類 | |
EP1761524B1 (de) | Sauerstoffhaltige annelierte phenylpiperazin- und phenyldiazepancarboxamide als dopamin d3 antagonisten | |
US5470850A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
JP2002537288A (ja) | ドーパミンd1受容体アゴニスト化合物 | |
FI94956B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 7-metoksimetyylioksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi | |
KR100226328B1 (ko) | 4-(4-또는6-(트리플루오로메틸-2-피리디닐))-1-피페라지닐알킬치환된락탐 | |
CZ279954B6 (cs) | Ergolinové deriváty a způsob jejich přípravy | |
DK157925B (da) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
DK163993B (da) | 5,7,8-substituerede 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner, fremstilling af disse, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |