JPS62161764A - ベンズアゼピン化合物 - Google Patents
ベンズアゼピン化合物Info
- Publication number
- JPS62161764A JPS62161764A JP61288630A JP28863086A JPS62161764A JP S62161764 A JPS62161764 A JP S62161764A JP 61288630 A JP61288630 A JP 61288630A JP 28863086 A JP28863086 A JP 28863086A JP S62161764 A JPS62161764 A JP S62161764A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- compounds
- benzazepine
- compound
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はベンズアゼピン核のベンゼン環に2個のヒドロ
キシ置換基を有し、ドーパミン作用活性を存する新規置
換1−チェニルおよび1−フリル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン化合物の製造に
有用な新規中間体化合物に関する。
キシ置換基を有し、ドーパミン作用活性を存する新規置
換1−チェニルおよび1−フリル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン化合物の製造に
有用な新規中間体化合物に関する。
本発明の化合物は式:
[式中、Rは水素またはベンジル;R1は水素;R2お
よびR3は、各々、低級アルキルを意味する]で示され
る化合物またはその酸付加塩である。
よびR3は、各々、低級アルキルを意味する]で示され
る化合物またはその酸付加塩である。
式[+]の化合物におけるR2およびR3としてはメヂ
ルが好ましい。
ルが好ましい。
ある種の1−ヒドロキシまたはアルコキシベンズアゼピ
ンは公知である[G、Hazebroucq、Comp
iRend、257..923(l 9630C,A、
59゜12759)またはJ、Likforman、C
ompt、Rend。
ンは公知である[G、Hazebroucq、Comp
iRend、257..923(l 9630C,A、
59゜12759)またはJ、Likforman、C
ompt、Rend。
268.2340(+ 969)(C,A、7 +、6
1184)コ。しかし、ここで用いる1−ヒドロキシ−
7,8−ジヒドロキシベンズアゼピン出発物質は新規で
あり、後記実施例に記載の方法で製造される。
1184)コ。しかし、ここで用いる1−ヒドロキシ−
7,8−ジヒドロキシベンズアゼピン出発物質は新規で
あり、後記実施例に記載の方法で製造される。
式[I]の化合物は、式;
R。
[式中、Rは水素、フェネチル、ベンジル、炭素数1〜
5の低級アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチルま
たはトリフルオロアセチル)、炭素数1〜5の低級アル
キル、ヒドロキシエチルまたは炭素数3〜5の低級アル
ケニル;R1は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
低級アルキルチオ(例えば、メチルチオまたはエチルチ
オ)、トリフルオロメチルチオ、メチルまたはメトキシ
;R1およびR8は、各々、水素、炭素数1〜5の低級
アルキル、炭素数2〜5の低級アルカノイルまたは両方
が一緒になってメチレンまたはエチレン:R4は水素、
ハロゲン(例えば、フッ素、塩素または臭素)、シアノ
メチル、カルボメトキシまたはメチル;Xは−〇−また
は−S−を色味する]で示されるドーパミン作用活性を
有する新規置換1−ヂエニルおよびl−フリル−2,3
,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ヘンズアゼピン化
合物の製造に有用である。
5の低級アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチルま
たはトリフルオロアセチル)、炭素数1〜5の低級アル
キル、ヒドロキシエチルまたは炭素数3〜5の低級アル
ケニル;R1は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
低級アルキルチオ(例えば、メチルチオまたはエチルチ
オ)、トリフルオロメチルチオ、メチルまたはメトキシ
;R1およびR8は、各々、水素、炭素数1〜5の低級
アルキル、炭素数2〜5の低級アルカノイルまたは両方
が一緒になってメチレンまたはエチレン:R4は水素、
ハロゲン(例えば、フッ素、塩素または臭素)、シアノ
メチル、カルボメトキシまたはメチル;Xは−〇−また
は−S−を色味する]で示されるドーパミン作用活性を
有する新規置換1−ヂエニルおよびl−フリル−2,3
,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ヘンズアゼピン化
合物の製造に有用である。
式[11]の化合物は医薬として、ことにその末梢ドー
パミン作用活性による心臓血管薬として有用である。ま
た、該化合物は、中枢ドーパミン受容体における活性に
よって抗パーキンソン症候昨活性を予測するための公知
の動物テストにおいて活性を表わす。したがって、一般
に、該化合物は末梢および中枢の両方のドーパミン作用
活性を有する。
パミン作用活性による心臓血管薬として有用である。ま
た、該化合物は、中枢ドーパミン受容体における活性に
よって抗パーキンソン症候昨活性を予測するための公知
の動物テストにおいて活性を表わす。したがって、一般
に、該化合物は末梢および中枢の両方のドーパミン作用
活性を有する。
式[n]の化合物は、反応式:
R。
で示されるような、ベンズアゼピン系においては独特と
考えられる方法によって都合よく製造できる。
考えられる方法によって都合よく製造できる。
本発明の1−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−IH−3−ベンズアゼピンを式[■]で示される化
合物と反応させる(R−R,およびXは前記と同じであ
る)。明らかにように、チオフェンのようなある種の化
合物は異項原子の隣りの位置が塞がっていなければその
位置で反応する。例えば、この方法は2°−チェニル化
合物を製造するのに都合よい。また、この反応はモノお
よびポリ置換生成物の混合物を得るためにも行なうこと
ができ、これらは公知の方法で分離できる。該異項環化
合物のα−位の一方または両方が塞がっている場合、反
応は残りのα−位またはβ−位に起こる。
ロ−IH−3−ベンズアゼピンを式[■]で示される化
合物と反応させる(R−R,およびXは前記と同じであ
る)。明らかにように、チオフェンのようなある種の化
合物は異項原子の隣りの位置が塞がっていなければその
位置で反応する。例えば、この方法は2°−チェニル化
合物を製造するのに都合よい。また、この反応はモノお
よびポリ置換生成物の混合物を得るためにも行なうこと
ができ、これらは公知の方法で分離できる。該異項環化
合物のα−位の一方または両方が塞がっている場合、反
応は残りのα−位またはβ−位に起こる。
この反応はまた、本発明の化合物と、異項環化合物[I
11]の代わりにフェノールやアニソールのような反応
性基を有するベンゼンを用いても行なうことができ、置
換−1−フェニルベンズアゼピンが得られる。I’t−
R,は前記と同じであるが、有利には、この反応は通常
、Nまたは3位を保護しない、あるいは公知のN−保護
基(例えば、ベンジルまたはカルボベンゾキシ)で保護
したジエーテルの形の1−ヒドロキシベンズアゼピン(
例えば、R3およびR3はメチルまたは一緒になってメ
チレン)に対して行なって3−水素化合物を製造する。
11]の代わりにフェノールやアニソールのような反応
性基を有するベンゼンを用いても行なうことができ、置
換−1−フェニルベンズアゼピンが得られる。I’t−
R,は前記と同じであるが、有利には、この反応は通常
、Nまたは3位を保護しない、あるいは公知のN−保護
基(例えば、ベンジルまたはカルボベンゾキシ)で保護
したジエーテルの形の1−ヒドロキシベンズアゼピン(
例えば、R3およびR3はメチルまたは一緒になってメ
チレン)に対して行なって3−水素化合物を製造する。
この反応は室温で1〜24時間行なう。室温で一夜行な
うことが好ましい。溶媒は反応体が可溶な不活性存機溶
媒または過剰の有機酸溶媒、例えば、トリフルオロ酢酸
、塩化メチレン、トリクロロエチレン、クロロホルムま
たは四塩化炭素のいずれでもよい。また、トリフルオロ
酢酸、硫酸、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物などのよ
うな少なくとも1当mの酸触媒を存在させる必要がある
。
うことが好ましい。溶媒は反応体が可溶な不活性存機溶
媒または過剰の有機酸溶媒、例えば、トリフルオロ酢酸
、塩化メチレン、トリクロロエチレン、クロロホルムま
たは四塩化炭素のいずれでもよい。また、トリフルオロ
酢酸、硫酸、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物などのよ
うな少なくとも1当mの酸触媒を存在させる必要がある
。
式[■]の化合物の6−置換化合物は、7.8−ジヒド
ロキシ−1−(フリルまたはチェニル)−2゜3.4.
5−テトラヒドロ−11−1−3−ベンズアゼピンを2
.3−ジクロロ−5,6−ノシアノー1゜4−ベンゾキ
ノンまたは同様なハイドロキノン酸化剤で酸化して7.
8−ジオンを得、ついでこれをメタノール中、はぼ室温
でメチルメルカプタン、トリフルオロメチルメルカプタ
ン、塩化水素または臭化水素(酸感受性中心が存在しな
い場合)のよな求核試薬であるキノン付加剤と反応させ
て製造される。
ロキシ−1−(フリルまたはチェニル)−2゜3.4.
5−テトラヒドロ−11−1−3−ベンズアゼピンを2
.3−ジクロロ−5,6−ノシアノー1゜4−ベンゾキ
ノンまたは同様なハイドロキノン酸化剤で酸化して7.
8−ジオンを得、ついでこれをメタノール中、はぼ室温
でメチルメルカプタン、トリフルオロメチルメルカプタ
ン、塩化水素または臭化水素(酸感受性中心が存在しな
い場合)のよな求核試薬であるキノン付加剤と反応させ
て製造される。
6−ブロモ含有化合物は、所望により、6−クロロもし
くは6−ヨード同族体または6−リチウム中間体製造の
ような種々の方法の中間体として用いることができる。
くは6−ヨード同族体または6−リチウム中間体製造の
ような種々の方法の中間体として用いることができる。
このリチウム化合物は、例えば、ヨウ素またはへキサク
ロロエタンと反応させてヨードまたはクロロ基を導入す
るような、種々の他の通常の反応体と反応させて6−置
換基を導入することができる。
ロロエタンと反応させてヨードまたはクロロ基を導入す
るような、種々の他の通常の反応体と反応させて6−置
換基を導入することができる。
Rかヒドロキシエチル、低級アルキルまたは低級アルケ
ニルの式[II]の化合物を得るには、Rが水素の対応
するベンズアゼピンを常法により、エチレンオキサイド
、反応性低級アルキルハライド(例えば、臭化物または
塩化物)または低級アルケニルハライド(例えば、臭化
アリルまたは塩化アリル)でアルキル化する。別法とし
て、R2および/またはRoか水素の生成物を得るには
、このアルキル化剤との反応はメタノールまたはアセト
ンのような不活性溶媒中、好ましくは還流温度で水酸化
カリウムまたは炭酸カリウムのような塩基性縮合剤の存
在下、対応するメトキシ置換ベンズアゼピンについて行
ない、得られた生成物、例えば、三臭化ホウ素または他
のエーテル開裂剤で処理して活性ヒドロキシ置換ベンズ
アゼピンを得る。メチルチオ基のような反応性中心が存
在する場合、スルホニウム第4級塩が得られる。これは
所望により、食塩水、IN臭化水素酸または池のハライ
ドイオン源中で加熱することによりメチルチオ化合物に
戻せる。対応する3−メチル同族体は本発明の重要な化
合物である。
ニルの式[II]の化合物を得るには、Rが水素の対応
するベンズアゼピンを常法により、エチレンオキサイド
、反応性低級アルキルハライド(例えば、臭化物または
塩化物)または低級アルケニルハライド(例えば、臭化
アリルまたは塩化アリル)でアルキル化する。別法とし
て、R2および/またはRoか水素の生成物を得るには
、このアルキル化剤との反応はメタノールまたはアセト
ンのような不活性溶媒中、好ましくは還流温度で水酸化
カリウムまたは炭酸カリウムのような塩基性縮合剤の存
在下、対応するメトキシ置換ベンズアゼピンについて行
ない、得られた生成物、例えば、三臭化ホウ素または他
のエーテル開裂剤で処理して活性ヒドロキシ置換ベンズ
アゼピンを得る。メチルチオ基のような反応性中心が存
在する場合、スルホニウム第4級塩が得られる。これは
所望により、食塩水、IN臭化水素酸または池のハライ
ドイオン源中で加熱することによりメチルチオ化合物に
戻せる。対応する3−メチル同族体は本発明の重要な化
合物である。
Rがメチルの式[■コの化合物はRが水素の7゜8−ノ
メトキシ置換ベンズアゼピンをギ酸−ホルムアルデヒド
と反応させて都合よく製造される。
メトキシ置換ベンズアゼピンをギ酸−ホルムアルデヒド
と反応させて都合よく製造される。
得られた生成物を三臭化ホウ素で処理して対応する7、
8−ジヒドロキシ置換ベンズアゼピンを得る。この重要
なN−メチル化合物を得る他の方法としては3−水素化
合物をN−ホルミル同族体に変え、ついで水素化アルミ
ニウムリチウムで還元する2段階の反応がある。
8−ジヒドロキシ置換ベンズアゼピンを得る。この重要
なN−メチル化合物を得る他の方法としては3−水素化
合物をN−ホルミル同族体に変え、ついで水素化アルミ
ニウムリチウムで還元する2段階の反応がある。
重要な7.8−ジアセトキシ化合物のようなシアルカッ
イルオキシ透導体は、6−バロー7.8−ノヒドロキシ
=1−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−11
(−3−ベンズアゼピン臭化水素酸塩をトリフルオロ酢
酸中、室温で無水物またはハライドと反応させるような
、N−位をプロトン付加により保護したジヒドロキシ化
合物を直接O−アノル化しても製造できる。ジヒドロキ
ン化合物のうち、Nまたは3−低級アルカノイル同族体
はメトキシまたはメチレンジオキシ誘導体をN−アシル
化し、ついて該保護基を三臭化ホウ素または三塩化ホウ
素で開裂させて都合よく製造されろ。また、公知のよう
に条件および反応体の量を調節して該ジヒドロキン化合
物を直接N−アルカノイル化することら可能である。後
記実施例に示すように、望ましくない0−アシル化はい
ずれも温和な条件下の加水分解処理を必要としうる。
イルオキシ透導体は、6−バロー7.8−ノヒドロキシ
=1−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−11
(−3−ベンズアゼピン臭化水素酸塩をトリフルオロ酢
酸中、室温で無水物またはハライドと反応させるような
、N−位をプロトン付加により保護したジヒドロキシ化
合物を直接O−アノル化しても製造できる。ジヒドロキ
ン化合物のうち、Nまたは3−低級アルカノイル同族体
はメトキシまたはメチレンジオキシ誘導体をN−アシル
化し、ついて該保護基を三臭化ホウ素または三塩化ホウ
素で開裂させて都合よく製造されろ。また、公知のよう
に条件および反応体の量を調節して該ジヒドロキン化合
物を直接N−アルカノイル化することら可能である。後
記実施例に示すように、望ましくない0−アシル化はい
ずれも温和な条件下の加水分解処理を必要としうる。
式[I[]の化合物は遊離塩基と同様な有用性を有する
医薬上許容される酸付加塩、例えば、無機または有機酸
、例えば、マレイン酸、ギ酸、安息香酸、アスコルビン
酸、パーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メ
タンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸
、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グル
コン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、バルミチン酸
、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グ
ルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、シクロへギシルスルフアミン酸、リン酸および硝
酸などと形成させた塩が包含されろ。同様に、ヨウ化メ
チル、ヨウ化エヂルまたは塩化ベンジルのような育機ハ
ライド、メチルトシレートまたはメシレートなどから塩
基性3位−中心または反応性チオ中心に形成される第4
級塩も包含される。l−フリルベンズアゼピンは硫酸ま
たは塩酸のような強鉱酸と容易に造塩するが、かかる塩
は安定性に乏しく、精製しがたい。したがって、該フリ
ル同族体は塩基の形または有機もしくは弱無機酸との塩
として用いることがらりとも好ましい。
医薬上許容される酸付加塩、例えば、無機または有機酸
、例えば、マレイン酸、ギ酸、安息香酸、アスコルビン
酸、パーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メ
タンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸
、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グル
コン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、バルミチン酸
、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グ
ルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、シクロへギシルスルフアミン酸、リン酸および硝
酸などと形成させた塩が包含されろ。同様に、ヨウ化メ
チル、ヨウ化エヂルまたは塩化ベンジルのような育機ハ
ライド、メチルトシレートまたはメシレートなどから塩
基性3位−中心または反応性チオ中心に形成される第4
級塩も包含される。l−フリルベンズアゼピンは硫酸ま
たは塩酸のような強鉱酸と容易に造塩するが、かかる塩
は安定性に乏しく、精製しがたい。したがって、該フリ
ル同族体は塩基の形または有機もしくは弱無機酸との塩
として用いることがらりとも好ましい。
ある種の1−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−IH−3−ベンズアゼピンはその一般的製法と共に米
国特許第3.393.192号、英国特許明細舎弟1,
118,688号およびスイス国特許第555.831
号に記載されている。しかし、これらの文献には」−異
項環置換化合物については何ら開示されていない。
−IH−3−ベンズアゼピンはその一般的製法と共に米
国特許第3.393.192号、英国特許明細舎弟1,
118,688号およびスイス国特許第555.831
号に記載されている。しかし、これらの文献には」−異
項環置換化合物については何ら開示されていない。
明らかなごとく、式[11]の化合物はジアステレオマ
ーとして存在しえ、dまたはQ光学異性体に分割できる
。光学異性体の分割は塩基またはその固体誘導体と光学
活性酸との塩を適当な溶媒から分別結晶させることによ
り都合よく行なえる。本明細書においては、特に断らな
い限り、分離した異性体またはその混合物にかかられす
、全ての異性体を包含する。異性体を分離した場合、所
望の薬効は通常、一方の異性体、しばしばd−異性体に
おいて優勢である。
ーとして存在しえ、dまたはQ光学異性体に分割できる
。光学異性体の分割は塩基またはその固体誘導体と光学
活性酸との塩を適当な溶媒から分別結晶させることによ
り都合よく行なえる。本明細書においては、特に断らな
い限り、分離した異性体またはその混合物にかかられす
、全ての異性体を包含する。異性体を分離した場合、所
望の薬効は通常、一方の異性体、しばしばd−異性体に
おいて優勢である。
式[■コの活性ドーパミン作用性化合物は末梢ドーパミ
ン受容体を刺激し、例えば、該化合物は腎血流を増加さ
什、最終的に降圧作用を示す。式[■コのベンズアゼピ
ン化合物の腎臓血管拡張作用は麻酔した犬において測定
される。この薬理テストにおいてはテスト化合物を5分
間に0.1μg/に9/分から810μg/kg/分に
漸増(3倍)する注入速度で、麻酔した正圧性の犬に投
与し、各パラメータ、すなわち、腎動脈血流、腸骨動脈
血流、動脈血圧および心持度数を測定する。結果はピー
ク反応時(投与前対照から)の増加または減少の百分率
として表わし、腎血流(増加)および腎臓血管抵抗(減
少)の著効は約10%またはそれ以上とする。腎臓血管
抵抗に対する効果は腎血流および動脈血圧におけるいず
れかの変化から計算できろ。
ン受容体を刺激し、例えば、該化合物は腎血流を増加さ
什、最終的に降圧作用を示す。式[■コのベンズアゼピ
ン化合物の腎臓血管拡張作用は麻酔した犬において測定
される。この薬理テストにおいてはテスト化合物を5分
間に0.1μg/に9/分から810μg/kg/分に
漸増(3倍)する注入速度で、麻酔した正圧性の犬に投
与し、各パラメータ、すなわち、腎動脈血流、腸骨動脈
血流、動脈血圧および心持度数を測定する。結果はピー
ク反応時(投与前対照から)の増加または減少の百分率
として表わし、腎血流(増加)および腎臓血管抵抗(減
少)の著効は約10%またはそれ以上とする。腎臓血管
抵抗に対する効果は腎血流および動脈血圧におけるいず
れかの変化から計算できろ。
作用機序を確認するため、代表的な活性腎臓血管拡張剤
の、腎臓ドーパミン受容体の特異的な遮断剤として知ら
れるプルボカブニンによる遮断に対する作用を検査する
。代表的な式[■]の化合物、例えば、7.8−ジヒド
ロキシ−1−(2’−チェニル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を
前記の方法に従って静注によりテストしたところ、30
μtilkyの用量で腎臓血管抵抗を30%減少させ、
7.8−ジメトキシ−1−(5″−メチル−2゛−チェ
ニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベ
ンズアゼピン塩酸塩は2゜3μ9/に9のEDI5.7
゜8−ジヒドロキシ−1−(3°−チェニル)−2,3
゜4.5−テトラヒドロ−I H−3−ベンズアゼピン
臭化水素酸塩は40のEDI5、対応する5゛−メチル
−2゛−チェニル化合物は50のEDI、を示した。こ
こにE D ls値は腎臓血管抵抗[r(= B 。
の、腎臓ドーパミン受容体の特異的な遮断剤として知ら
れるプルボカブニンによる遮断に対する作用を検査する
。代表的な式[■]の化合物、例えば、7.8−ジヒド
ロキシ−1−(2’−チェニル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を
前記の方法に従って静注によりテストしたところ、30
μtilkyの用量で腎臓血管抵抗を30%減少させ、
7.8−ジメトキシ−1−(5″−メチル−2゛−チェ
ニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベ
ンズアゼピン塩酸塩は2゜3μ9/に9のEDI5.7
゜8−ジヒドロキシ−1−(3°−チェニル)−2,3
゜4.5−テトラヒドロ−I H−3−ベンズアゼピン
臭化水素酸塩は40のEDI5、対応する5゛−メチル
−2゛−チェニル化合物は50のEDI、を示した。こ
こにE D ls値は腎臓血管抵抗[r(= B 。
[’ 、 (iNl−1g)/ B 、 F 、 Cx
91分)]に15%の減少を生じる注入による累積用量
である。
91分)]に15%の減少を生じる注入による累積用量
である。
ドーパミン作用性効果による腎臓血管拡張作用に加え、
ある種の式[I[]のベンズアゼピン化合物は弱い利尿
作用を発揮する。かかる利尿作用は標準的な食塩負荷ラ
ットテスト方法によって測定される。テスト化合物を1
0〜40u/に9の用量で腹腔的投与し、原審ff1(
1時間ごとに3時間)とナトリウムおよびカリウムイオ
ン濃度のパラメータを測定する。また、犬における通常
の利尿テストを使用することもできる。7,8−ジヒド
ロキシ−1−(2’−チェニル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−I H−3−ベンズアゼピン臭化水素酸塩
はリン酸塩−マンニトールを用いる犬のテストにおいて
10および20μy/に9/分もの低用蚤の静注により
腎血流およびナトリウム尿排泄冗進に著しい増加を生じ
た。同様な結果は20H/kgの経口投与でも得られた
。
ある種の式[I[]のベンズアゼピン化合物は弱い利尿
作用を発揮する。かかる利尿作用は標準的な食塩負荷ラ
ットテスト方法によって測定される。テスト化合物を1
0〜40u/に9の用量で腹腔的投与し、原審ff1(
1時間ごとに3時間)とナトリウムおよびカリウムイオ
ン濃度のパラメータを測定する。また、犬における通常
の利尿テストを使用することもできる。7,8−ジヒド
ロキシ−1−(2’−チェニル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−I H−3−ベンズアゼピン臭化水素酸塩
はリン酸塩−マンニトールを用いる犬のテストにおいて
10および20μy/に9/分もの低用蚤の静注により
腎血流およびナトリウム尿排泄冗進に著しい増加を生じ
た。同様な結果は20H/kgの経口投与でも得られた
。
式[11]のベンズアゼピン化合物はまた、ウンゲルス
テットら[Umgerstedt et at、、
Brainflesearch2’4 、485〜4
93(1970)]が記載する標準的な動物薬理テスト
の変法を用いて示されるような中枢ドーパミン作用性活
性により抗パーキンソン症候群活性ら何する。この方法
は黒質に広い片側性病変を膏するラットの薬剤誘発回転
に基づいている。要約すると、このテストは予め点質ド
ーパミン系に6−ヒトロキシドーパミン病変を生じさせ
たラットにおける回転動作を定量的に記録することから
なる。左点質の片側性脳病変は左尾部のドーパミン受容
体を過敏にし、点質細胞体を変質させる。このような病
変は尾部におけろ神経伝達ドーパミン源を破壊するが、
尾部細胞体およびそのドーパミン受容体は無傷のまま残
されている。これらの受容体の薬剤による活性化は脳の
病変側と反対方向の回転を生じさせ、その薬剤の中枢ド
ーパミン作用性活性の尺度として用いられる。
テットら[Umgerstedt et at、、
Brainflesearch2’4 、485〜4
93(1970)]が記載する標準的な動物薬理テスト
の変法を用いて示されるような中枢ドーパミン作用性活
性により抗パーキンソン症候群活性ら何する。この方法
は黒質に広い片側性病変を膏するラットの薬剤誘発回転
に基づいている。要約すると、このテストは予め点質ド
ーパミン系に6−ヒトロキシドーパミン病変を生じさせ
たラットにおける回転動作を定量的に記録することから
なる。左点質の片側性脳病変は左尾部のドーパミン受容
体を過敏にし、点質細胞体を変質させる。このような病
変は尾部におけろ神経伝達ドーパミン源を破壊するが、
尾部細胞体およびそのドーパミン受容体は無傷のまま残
されている。これらの受容体の薬剤による活性化は脳の
病変側と反対方向の回転を生じさせ、その薬剤の中枢ド
ーパミン作用性活性の尺度として用いられる。
L−ドーパおよびアポモルフインのような臨床的にパー
キンソン症候群抑制に有効であることが知られている化
合物も、このラット回転テストで効果を示す。これらの
化合物はドーパミン受容体を直接活性化し、病変ラット
の反対方向の回転を生じさせる。
キンソン症候群抑制に有効であることが知られている化
合物も、このラット回転テストで効果を示す。これらの
化合物はドーパミン受容体を直接活性化し、病変ラット
の反対方向の回転を生じさせる。
回転活性は、投与(通常、腹腔内)後2時間のうちに5
00回の反対方向の回転を生じさせる化合物の能力とし
て定義される。2時間当り500回の反対方向の回転に
対応する用量はRD s。。値として表わす。
00回の反対方向の回転を生じさせる化合物の能力とし
て定義される。2時間当り500回の反対方向の回転に
対応する用量はRD s。。値として表わす。
再度、式[■]の代表的な化合物であろ7,8−ノヒド
ロキンー1−(2°−ヂエニル)−2,3,4゜5−テ
トラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン臭化水素酸塩、
対応する3°−チェニルおよび5°−メチル−3°−チ
ェニル同族体を前記のラット回転テストで試験したとこ
ろ、各々、腹腔的投与で5.5.5およびl 、 5
R9/に9の1RD5ooを示した。
ロキンー1−(2°−ヂエニル)−2,3,4゜5−テ
トラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン臭化水素酸塩、
対応する3°−チェニルおよび5°−メチル−3°−チ
ェニル同族体を前記のラット回転テストで試験したとこ
ろ、各々、腹腔的投与で5.5.5およびl 、 5
R9/に9の1RD5ooを示した。
さらにこれらの化合物は該ラット回転テストにおけろを
効用mでは嘔吐や常開行動をほとんど起こさせない。
効用mでは嘔吐や常開行動をほとんど起こさせない。
式[[l]の化合物、その異性体または医薬上許容され
ろ酸付加塩は許容される方法に従って非毒性の医薬担体
と合して通常の投与単位形に製造できる。該医薬組成物
は投与単位当り約251g〜約500肩9の範囲から選
ばれる非毒性有効量の該活性成分を含有することが好ま
しいが、このmは所望の生物学的活性およびw者の状態
に依存する。一般に、中枢ドーパミン受容体の刺激には
末梢受容体より低用虫か必要である。該投与単位は1日
1〜5回投与する。
ろ酸付加塩は許容される方法に従って非毒性の医薬担体
と合して通常の投与単位形に製造できる。該医薬組成物
は投与単位当り約251g〜約500肩9の範囲から選
ばれる非毒性有効量の該活性成分を含有することが好ま
しいが、このmは所望の生物学的活性およびw者の状態
に依存する。一般に、中枢ドーパミン受容体の刺激には
末梢受容体より低用虫か必要である。該投与単位は1日
1〜5回投与する。
つぎに、実施例および参考例を挙げて本発明をさらに詳
しく説明するが、これらに限定されるものではない。
しく説明するが、これらに限定されるものではない。
実施例I
エタノールIQ中、ホモベラトリルアミン18Ig(1
モル)にベンズアルデヒド117g(1,1モル)を加
える。ついで、外部冷却して溶液の温度をほぼ室温に保
持しながら、水素化ホウ素カリウム100gの冷水50
011Q中溶液をゆっくりと加える。添加完了後、反応
混合液を5時間撹拌し、ついで冷却し、6N塩酸で酸性
にする。さらにOoCに冷却し、N−ベンジルホモベラ
トリルアミン塩酸塩を沈澱させ、濾取する。この粗生成
物をエタノールから再結晶させる。融点204〜206
℃。
モル)にベンズアルデヒド117g(1,1モル)を加
える。ついで、外部冷却して溶液の温度をほぼ室温に保
持しながら、水素化ホウ素カリウム100gの冷水50
011Q中溶液をゆっくりと加える。添加完了後、反応
混合液を5時間撹拌し、ついで冷却し、6N塩酸で酸性
にする。さらにOoCに冷却し、N−ベンジルホモベラ
トリルアミン塩酸塩を沈澱させ、濾取する。この粗生成
物をエタノールから再結晶させる。融点204〜206
℃。
N−ベンジルホモベラトリルアミン塩酸塩4・19(0
,143モル)を乾燥ジメチルホルムアミド44011
(!に懸f4する。これに無水炭酸カリウム粉末100
g(0,725モル)およびプロモアセトアルデヒドジ
メチルアセクール29g(0,17モル)を加える。ア
ルゴン雰囲気下、反応混合液を撹拌しながら20〜24
時間加熱還流させる。ついで、塩を濾去し、濾液を減圧
下で蒸発させて暗褐色の油を得る。これを水−酢酸エチ
ルに溶解し、層を分離させる。水性層を酢酸エチルでよ
く抽出する。
,143モル)を乾燥ジメチルホルムアミド44011
(!に懸f4する。これに無水炭酸カリウム粉末100
g(0,725モル)およびプロモアセトアルデヒドジ
メチルアセクール29g(0,17モル)を加える。ア
ルゴン雰囲気下、反応混合液を撹拌しながら20〜24
時間加熱還流させる。ついで、塩を濾去し、濾液を減圧
下で蒸発させて暗褐色の油を得る。これを水−酢酸エチ
ルに溶解し、層を分離させる。水性層を酢酸エチルでよ
く抽出する。
有機層を合し、食塩水で1回洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸
発さけて褐色シロップ状の粗生成物469(収率90%
)を得る。クロマトグラフィーに付し、純N−ベンジル
−N −(β−3,4−ジメトキノフェニル)エチルア
ミノアセトアルデヒドメチルアセクールを得ろ。収率6
4%。
発さけて褐色シロップ状の粗生成物469(収率90%
)を得る。クロマトグラフィーに付し、純N−ベンジル
−N −(β−3,4−ジメトキノフェニル)エチルア
ミノアセトアルデヒドメチルアセクールを得ろ。収率6
4%。
このジメチルアセタール249を濃塩酸−酢酸−水(3
:2:l)に+8解し、室温に一夜放1πする。
:2:l)に+8解し、室温に一夜放1πする。
ついで、これを氷水1aに注ぎ、濃アンモニアを加えて
pt−+8の塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を合し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。乾燥剤および溶媒を除去し、粗生成物1
9.59(収率92%)を得ろ。
pt−+8の塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を合し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。乾燥剤および溶媒を除去し、粗生成物1
9.59(収率92%)を得ろ。
シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、純N
−ベンジル−1−ヒドロキシ−7,8−ノメトキシ−2
,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピ
ンを得る(収率51%)。この油状生成物は酢酸エヂル
ーヘキザンから結晶させることができる。
−ベンジル−1−ヒドロキシ−7,8−ノメトキシ−2
,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピ
ンを得る(収率51%)。この油状生成物は酢酸エヂル
ーヘキザンから結晶させることができる。
前記の「ジメチルアセタール」反応は、出発物質として
種々の置換N−低吸アルキルまたはフェノアルキルホモ
ベラトリルアミン、ことにN−メチル、N−ベンジルま
たはN−フェネチルホモベラトリルアミンを用いる種々
の本発明の1−ヒドロキンベンズアゼピン中間体製造に
使用できるもう1つの一般的方法である。明らかなごと
く、この反応はN −[−1アミンには行わない。ベン
ジル保護基は後記のごとく、容易に離脱できるので、N
−ヘンンル化合物がもっとも一般的に用いられる。
種々の置換N−低吸アルキルまたはフェノアルキルホモ
ベラトリルアミン、ことにN−メチル、N−ベンジルま
たはN−フェネチルホモベラトリルアミンを用いる種々
の本発明の1−ヒドロキンベンズアゼピン中間体製造に
使用できるもう1つの一般的方法である。明らかなごと
く、この反応はN −[−1アミンには行わない。ベン
ジル保護基は後記のごとく、容易に離脱できるので、N
−ヘンンル化合物がもっとも一般的に用いられる。
純N−ベンジル−1−ヒドロキシベンズアゼピン11g
をメタノール50zf2に溶解し、ブタノールて湿潤さ
けた10%パラジウム−炭素220319を加える。こ
の溶液を40psiの水素雰囲気下、4時間振とうする
。触媒を濾去し、濾液を減圧下で蒸発させてわずかに黄
色のシロップを得、酢酸エチルから結晶させる。アセト
ニトリルから再結晶させ、重要な新規中間体である純l
−ヒドロキシ−7,8−ジフトキノ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンを(Uる。融
点153〜+54℃。
をメタノール50zf2に溶解し、ブタノールて湿潤さ
けた10%パラジウム−炭素220319を加える。こ
の溶液を40psiの水素雰囲気下、4時間振とうする
。触媒を濾去し、濾液を減圧下で蒸発させてわずかに黄
色のシロップを得、酢酸エチルから結晶させる。アセト
ニトリルから再結晶させ、重要な新規中間体である純l
−ヒドロキシ−7,8−ジフトキノ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンを(Uる。融
点153〜+54℃。
参考例1
■−ヒドロキシ−7,8−ノメトキシー2,3゜4.5
−テトラヒドロ−11−[−3−ベンズアゼピン8.9
g(40ミリモル)および2−メチルヂオフエン2 、
5 x(lをトリフルオロ酢酸45だCに溶解する。
−テトラヒドロ−11−[−3−ベンズアゼピン8.9
g(40ミリモル)および2−メチルヂオフエン2 、
5 x(lをトリフルオロ酢酸45だCに溶解する。
反応混合液を室温で一夜放置し、減圧下で蒸発させて4
I]状残渣を得、3N塩酸250叶に溶解する。
I]状残渣を得、3N塩酸250叶に溶解する。
この酸性溶液をエーテルでよく洗浄し、濃アンモニアで
塩基性とし、最後に酢酸エヂルで抽出する。
塩基性とし、最後に酢酸エヂルで抽出する。
抽出液を合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。乾燥剤および溶媒を除去し、油状の1−
(5°−メチル−2′−ヂエニル)−7゜8−ジメトキ
シ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズ
アゼピン10.11?(83,3%)を得る。臭化水素
酸塩の融点169℃(分解)。同様に、チオフェン、2
−ブロモチオフェンおよびフランを用い、1−(2’−
チェニル)−7,8−ジメトキシ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンおよび1−(2
°−フリル)−7,8−ジメトキシ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンを得る。
ムで乾燥する。乾燥剤および溶媒を除去し、油状の1−
(5°−メチル−2′−ヂエニル)−7゜8−ジメトキ
シ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズ
アゼピン10.11?(83,3%)を得る。臭化水素
酸塩の融点169℃(分解)。同様に、チオフェン、2
−ブロモチオフェンおよびフランを用い、1−(2’−
チェニル)−7,8−ジメトキシ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピンおよび1−(2
°−フリル)−7,8−ジメトキシ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンを得る。
Claims (1)
- (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Rは水素またはベンジル;R_1は水素;R_
2およびR_3は、各々、低級アルキルを意味する]で
示される化合物またはその酸付加塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/764,672 US4111957A (en) | 1977-02-02 | 1977-02-02 | Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
US764672 | 1996-12-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62161764A true JPS62161764A (ja) | 1987-07-17 |
Family
ID=25071413
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP981278A Granted JPS5395989A (en) | 1977-02-02 | 1978-01-30 | Substituted 11thienyl and furyll 2*3*4*55tetrahydroo1hh33benzazepine compound |
JP61288630A Pending JPS62161764A (ja) | 1977-02-02 | 1986-12-03 | ベンズアゼピン化合物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP981278A Granted JPS5395989A (en) | 1977-02-02 | 1978-01-30 | Substituted 11thienyl and furyll 2*3*4*55tetrahydroo1hh33benzazepine compound |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4111957A (ja) |
JP (2) | JPS5395989A (ja) |
BE (1) | BE868868A (ja) |
DE (1) | DE2804285A1 (ja) |
FR (2) | FR2379534A1 (ja) |
GB (1) | GB1599705A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008251214A (ja) * | 2007-03-29 | 2008-10-16 | Harada Ind Co Ltd | 接続端子構造 |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4352754A (en) * | 1976-11-17 | 1982-10-05 | Smithkline Corporation | 3-Thienylmethyl-6-halo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
JPS5481290A (en) * | 1977-11-17 | 1979-06-28 | Smithkline Corp | Benzazepin compound |
ZA792785B (en) * | 1978-07-07 | 1980-08-27 | Smithkline Corp | Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines |
US4282146A (en) * | 1978-11-20 | 1981-08-04 | Pennwalt Corporation | Preparation of 1,2,4,5-tetrahydro-7-alkoxy-(and 7,8-dialkoxy)-3H,3-benzazepines and 3-substituted derivatives thereof from the corresponding phenethylamines |
US4255445A (en) * | 1980-03-07 | 1981-03-10 | Smithkline Corporation | 8-Hydroxy-6,7-(2-methyl-2,3-dihydrofuro)-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
DK180485D0 (da) * | 1985-04-22 | 1985-04-23 | Novo Industri As | Nitrogenholdige forbindelser |
US4769368A (en) * | 1986-02-10 | 1988-09-06 | Smithkline Beckman Corporation | 2,3,4,8,9,9A-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno(1,7-CD)azepines |
DK67489D0 (da) * | 1989-02-14 | 1989-02-14 | Novo Industri As | Nye benzazepinderivater |
JPH03153111A (ja) * | 1989-11-09 | 1991-07-01 | Murata Mfg Co Ltd | 弾性表面波発振器 |
GB9903671D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-14 | Cenes Ltd | Dopamine D-1 receptor agonist compounds |
US6953787B2 (en) * | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
CN101792417A (zh) * | 2003-06-17 | 2010-08-04 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物 |
MXPA05013364A (es) | 2003-06-17 | 2006-03-17 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar 3-benzazepinas. |
WO2005042491A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
WO2005042490A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
SI1838677T1 (sl) | 2004-12-21 | 2010-01-29 | Arena Pharm Inc | Kristalne oblike (R)-8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hidroklorida |
EA015012B1 (ru) | 2004-12-23 | 2011-04-29 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Композиция, содержащая фентермин и избирательный агонист рецептора 5ht, и ее применение |
SG10201508066VA (en) | 2006-04-03 | 2015-10-29 | Arena Pharm Inc | Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto |
ES2522587T3 (es) * | 2006-12-05 | 2014-11-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Procesos para preparar (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina e intermedios de la misma |
WO2009111004A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine |
EP2443080A2 (en) | 2009-06-18 | 2012-04-25 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of 5-ht2c receptor agonists |
WO2011153206A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists |
EP2611433A2 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists |
SG188365A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment |
KR20180118801A (ko) | 2010-09-01 | 2018-10-31 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 체중 관리에 유용한 5-ht2c 작동제의 변형-방출 투여 형태 |
EP2611782A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Salts of lorcaserin with optically active acids |
KR20190128001A (ko) | 2012-10-09 | 2019-11-13 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 체중 관리 방법 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3393192A (en) * | 1965-04-26 | 1968-07-16 | Schering Corp | Novel benzazepines |
US3609138A (en) * | 1967-12-22 | 1971-09-28 | Ciba Geigy Corp | 1-aryl-3-benzazepines |
US3663532A (en) * | 1970-03-04 | 1972-05-16 | American Home Prod | Benzodiazocines |
-
1977
- 1977-02-02 US US05/764,672 patent/US4111957A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-01-23 GB GB2628/78A patent/GB1599705A/en not_active Expired
- 1978-01-27 FR FR7802275A patent/FR2379534A1/fr active Granted
- 1978-01-30 JP JP981278A patent/JPS5395989A/ja active Granted
- 1978-02-01 DE DE19782804285 patent/DE2804285A1/de active Granted
- 1978-07-07 FR FR7820342A patent/FR2383929A1/fr active Granted
- 1978-07-10 BE BE189177A patent/BE868868A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-03 JP JP61288630A patent/JPS62161764A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CHEMICAL ABSTRACTS=1967 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008251214A (ja) * | 2007-03-29 | 2008-10-16 | Harada Ind Co Ltd | 接続端子構造 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4111957A (en) | 1978-09-05 |
FR2379534A1 (fr) | 1978-09-01 |
JPS6341912B2 (ja) | 1988-08-19 |
GB1599705A (en) | 1981-10-07 |
FR2383929B1 (ja) | 1981-07-31 |
BE868868A (fr) | 1979-01-10 |
FR2379534B1 (ja) | 1981-11-27 |
DE2804285A1 (de) | 1978-08-03 |
FR2383929A1 (fr) | 1978-10-13 |
DE2804285C2 (ja) | 1988-01-07 |
JPS5395989A (en) | 1978-08-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS62161764A (ja) | ベンズアゼピン化合物 | |
US4192872A (en) | 6-Halo-3-lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
FI67374B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinfoereningar | |
US4108989A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones | |
CA1090797A (en) | Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds | |
US4104379A (en) | Substituted 1-alkylthiophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds | |
EP0004794B1 (en) | Substituted benzazepines, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
CA1079639A (en) | 3-benzazepine derivatives | |
US5025009A (en) | Novel benzazepine derivatives | |
JPS62185075A (ja) | インデノ〔1,7−cd〕アゼピン類 | |
US4265889A (en) | 6-Lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
EP0002327B1 (en) | Pharmacologically active 6-lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines, method of preparing them and intermediates | |
US4187314A (en) | Substituted furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds and pharmaceutical use | |
FI113770B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi | |
US4165372A (en) | 6-Carboxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds and use as dopaminergic agents | |
JP2002537288A (ja) | ドーパミンd1受容体アゴニスト化合物 | |
EP0035881B1 (en) | 2,3,4,5,6,7-hexahydro-10-hydroxy-2-methyl-8-phenyl-8h-furo(3,2-g)-3-benzazepines, process for their preparation and compositions containing them | |
GB1597911A (en) | Benzazepines | |
US4172890A (en) | 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine-7,8-diones | |
US4342686A (en) | Intermediates for preparing 6-lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
US4254140A (en) | 4-(2-Aminoethyl)-7-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofurans | |
AT359511B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1-(2'- thienyl)-und 1-(2'-furyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h -3-benzazepinen und von ihren salzen | |
IE47059B1 (en) | Benzazepines | |
CH636871A5 (en) | 1-Thienyl- and 1-furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
SE430418B (sv) | Substituerade 1-tienyl- och 1-furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinforeningar och forfarande for framstellning av desamma |