JPS62185075A - インデノ〔1,7−cd〕アゼピン類 - Google Patents
インデノ〔1,7−cd〕アゼピン類Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
119±!
本発明は、新規な一連の化合物である、所望により6,
7−位が置換された2、 3.4.8.9.9 a
−ヘキサヒドロ−4−アリール−1H−インデノ〔1,
7−cd 〕アゼピン類に関する。該化合物は、D2−
ドーパミン受容体部位にほとんど結合しないD□−ドー
パミン受容体部位に対する特異的結合剤である。以下に
さらに詳記するように、この一連の化合物は、該D1一
部位にて作用剤または拮抗剤活性のいずれかを有する。
7−位が置換された2、 3.4.8.9.9 a
−ヘキサヒドロ−4−アリール−1H−インデノ〔1,
7−cd 〕アゼピン類に関する。該化合物は、D2−
ドーパミン受容体部位にほとんど結合しないD□−ドー
パミン受容体部位に対する特異的結合剤である。以下に
さらに詳記するように、この一連の化合物は、該D1一
部位にて作用剤または拮抗剤活性のいずれかを有する。
一発1扛と1景
当該分野におけるベンズアゼピン化合物は、ドーパミン
D一部位作用剤またはドーパミン作用性化合物ならびに
ドーパミンD一部位拮抗剤の両方の例を示す。
D一部位作用剤またはドーパミン作用性化合物ならびに
ドーパミンD一部位拮抗剤の両方の例を示す。
例えば、フェノールドーパムはDlおよび多少のD2作
用剤活性を有する基本型末梢ドーパミン作用性薬剤であ
る(米国特許第4197297号)。この化合物は、腎
臓拡張、抗高血圧症、抗ショックおよび抗うっ血性心不
全症活性を有すると記載されている。
用剤活性を有する基本型末梢ドーパミン作用性薬剤であ
る(米国特許第4197297号)。この化合物は、腎
臓拡張、抗高血圧症、抗ショックおよび抗うっ血性心不
全症活性を有すると記載されている。
ドーハミン拮抗剤の代表的なものは、ヨーロッパ特許第
5298号および第5300号ならびにワイ・イト−ら
、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ、ファーマコロジー
(Y、 Itoh et al、 、 Eur、J。
5298号および第5300号ならびにワイ・イト−ら
、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ、ファーマコロジー
(Y、 Itoh et al、 、 Eur、J。
Pharmacol 、) 、 100 、119 (
1984) に開示されている化合物である。そのよう
な化合物は、神経遮断性または抗奮剤活性を有すると記
載されている。
1984) に開示されている化合物である。そのよう
な化合物は、神経遮断性または抗奮剤活性を有すると記
載されている。
本発明の化合物が作用することが判明しているDAまた
はD受容体部位は、体内のアデニレートサイクラーゼに
結合している。これらの受容体における作用の特異性は
、望ましい生物学的特性である;ジエイ・エム・パン・
ロシュムら、サウス・アフリカン・メディカル・ジャー
ナル(J、M。
はD受容体部位は、体内のアデニレートサイクラーゼに
結合している。これらの受容体における作用の特異性は
、望ましい生物学的特性である;ジエイ・エム・パン・
ロシュムら、サウス・アフリカン・メディカル・ジャー
ナル(J、M。
van Rossum et aL、 S、 Afr、
Med、 J、)59゜329 (1981); ケ
ー・イー・フレイムら、ライフ・サイエンシーズ(K、
E、 F1a1m et al、、 LifeScie
nces ) 、36 、1427 (1985)。
Med、 J、)59゜329 (1981); ケ
ー・イー・フレイムら、ライフ・サイエンシーズ(K、
E、 F1a1m et al、、 LifeScie
nces ) 、36 、1427 (1985)。
本発明の化合物は、その構造中に新規な環構造を有し、
また、生物学的活性の新規な特異性を有している。
また、生物学的活性の新規な特異性を有している。
発明の詳細
な説明の化合物は式:
〔式中、Arはフリル、チェニル、フェニルマタは1も
しくは2個のメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくは
メチル基で置換されたフェニル;Rは水素、アリルまた
は炭素数1〜4のアルキル;ならびにRおよびR2は、
それぞれ、水素、炭1数1〜4のアルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを意味する;た
だし、RおよびR2の少なくとも一方は水素以外であす る〕 で示される。
しくは2個のメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくは
メチル基で置換されたフェニル;Rは水素、アリルまた
は炭素数1〜4のアルキル;ならびにRおよびR2は、
それぞれ、水素、炭1数1〜4のアルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを意味する;た
だし、RおよびR2の少なくとも一方は水素以外であす る〕 で示される。
式〔■〕の9a、4位の「−」は、そこに結合した水素
の異性体位置を意味する。
の異性体位置を意味する。
式〔■〕の化合物の下位群としては: (11A rが
フェニルまたは4′−ヒドロキシフェニルならびにR1
およびR2がともにヒドロキシである化合物、(2)A
rがフェニルまたは4′−ヒドロキシフェニルおよびR
が水素である化合物、(3)R”およびR2の一方がク
ロロ、他方がヒドロキシである化合物が挙げられる。
フェニルまたは4′−ヒドロキシフェニルならびにR1
およびR2がともにヒドロキシである化合物、(2)A
rがフェニルまたは4′−ヒドロキシフェニルおよびR
が水素である化合物、(3)R”およびR2の一方がク
ロロ、他方がヒドロキシである化合物が挙げられる。
メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
スルファミン酸、硝酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、酒
石酸、酢酸、エタンジスルホン酸のような酸とともに形
成する医薬上許容される酸付加塩も本発明に包含される
。これらの化合物の塩形前は、不活性有機または水性溶
媒系中式CI)の塩基形態と少なくとも1化学量論量の
酸を反応させることによって容易に製造される。該塩は
、標準的方法により単離し、精製される。炭素数2〜6
のアルカノイルエステル誘導体は、また、ベンズアゼピ
ン分野において公知の方法により、6゜7位またはAr
のいずれかのヒドロキシ基にて製造できる。
スルファミン酸、硝酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、酒
石酸、酢酸、エタンジスルホン酸のような酸とともに形
成する医薬上許容される酸付加塩も本発明に包含される
。これらの化合物の塩形前は、不活性有機または水性溶
媒系中式CI)の塩基形態と少なくとも1化学量論量の
酸を反応させることによって容易に製造される。該塩は
、標準的方法により単離し、精製される。炭素数2〜6
のアルカノイルエステル誘導体は、また、ベンズアゼピ
ン分野において公知の方法により、6゜7位またはAr
のいずれかのヒドロキシ基にて製造できる。
式CI、lの化合物は、次の反応式(A):+3)
(41 (51+61 Ar 〔式中、Arは前記と同意義ならびにR3およびR4は
、該置換基が一連の反応条件下で安定でなければならな
いか、または式IのRおよびR2置換基をその後発生す
る前駆体または保護形にて存在しなければならない以外
は前記R1およびR2と同意義である〕 により製造される。
(41 (51+61 Ar 〔式中、Arは前記と同意義ならびにR3およびR4は
、該置換基が一連の反応条件下で安定でなければならな
いか、または式IのRおよびR2置換基をその後発生す
る前駆体または保護形にて存在しなければならない以外
は前記R1およびR2と同意義である〕 により製造される。
反応式(A)は、1−アミノメチル−4,5−ジ置換イ
ンダン(1→6);所望の6,7−ジ置換−2,3゜4
、8.9.9 a −ヘキサヒドロ−4−アリール−
1H−インデノ[1,7−cd ]アゼピン環の形成(
6→8);所望のN−アルキル化および3−オキソおよ
びいずれもの保護基の除去(8一式I)の3つの主要部
を含む。
ンダン(1→6);所望の6,7−ジ置換−2,3゜4
、8.9.9 a −ヘキサヒドロ−4−アリール−
1H−インデノ[1,7−cd ]アゼピン環の形成(
6→8);所望のN−アルキル化および3−オキソおよ
びいずれもの保護基の除去(8一式I)の3つの主要部
を含む。
1つの重要な中間体である1−アミノメチル−4,5−
置換インダン(6)は、該インダノン(3)とトリメチ
ルシリルシアナイドを反応させて1−シアノヒドリンエ
ステルを形成することによって好都合に製造される。1
,2−脱水後、該二重結合およびシアノ中心を還元して
所望の1−アミノメチルインダン(6)を得る。
置換インダン(6)は、該インダノン(3)とトリメチ
ルシリルシアナイドを反応させて1−シアノヒドリンエ
ステルを形成することによって好都合に製造される。1
,2−脱水後、該二重結合およびシアノ中心を還元して
所望の1−アミノメチルインダン(6)を得る。
加熱下、所望により置換したアリールグリコール酸エス
テル(6a)と該1−アミノメチルインダンを反応させ
て該アミド(7)を得る。ポリリン酸を用いてこれを環
化して4−アリール−2,3,4,8,9゜9a −ヘ
キサヒドロ−1H−インデノ−(1,7−cd )アゼ
ピン−3−オン(8)を得る。テトラヒドロフラン/エ
ーテル中還流温度にて水素化アルミニウムリチウムまた
はジボランのようなアミド還元剤を用いて還元が完了す
るまで反応することによって該3−ケト化合物を所望の
インデノアゼピン(9)に変換する。
テル(6a)と該1−アミノメチルインダンを反応させ
て該アミド(7)を得る。ポリリン酸を用いてこれを環
化して4−アリール−2,3,4,8,9゜9a −ヘ
キサヒドロ−1H−インデノ−(1,7−cd )アゼ
ピン−3−オン(8)を得る。テトラヒドロフラン/エ
ーテル中還流温度にて水素化アルミニウムリチウムまた
はジボランのようなアミド還元剤を用いて還元が完了す
るまで反応することによって該3−ケト化合物を所望の
インデノアゼピン(9)に変換する。
明らかなように、本発明の化合物は、1,5−位にてシ
ス、トランス異性体として、または2つのキラル中心の
存在のため光学異性体として存在しうる。これらの異性
体は全て本発明の一部であり、常法によって分割できる
。通常、該異性体の分割は、化合物(9)またはそのN
−アルキル化同族体の1つのような保護中間体段階にて
最も好都合に行なわれる。本発明者らは、本発明の1種
類のシスおよびトランス異性体を単離し、NMRおよび
X線結晶研究に基づいて立体配置を決定した。該シス異
性体は好ましい生物学的活性を有している。
ス、トランス異性体として、または2つのキラル中心の
存在のため光学異性体として存在しうる。これらの異性
体は全て本発明の一部であり、常法によって分割できる
。通常、該異性体の分割は、化合物(9)またはそのN
−アルキル化同族体の1つのような保護中間体段階にて
最も好都合に行なわれる。本発明者らは、本発明の1種
類のシスおよびトランス異性体を単離し、NMRおよび
X線結晶研究に基づいて立体配置を決定した。該シス異
性体は好ましい生物学的活性を有している。
最後に、該合成反応の第3の態様は、ピリジン、トリエ
チルアミンまたはジメチルアニリンのような過剰の酸結
合剤の存在下、反応性エステル、好ましくは、塩化物、
臭化物またはヨウ化物を用いる所望のN−アルキル化を
包含する。4−アリールまたは核ベンゼン環からの低級
アルコキシ基のようないずれもの保護基の除去は、エー
テル開裂剤、例えば、好ましくはハロゲン化有機溶媒、
例えば、塩化メチレン、四塩化炭素またはクロロホルム
中三臭化ホウ素または三塩化ホウ素、ピリジン塩酸塩、
臭化水素水、適当な溶媒、例えば、ベンゼンまたは二硫
化炭素生塩化アルミニウムまたは臭化アルミニウム、フ
ッ化水素/五フッ化アンチモンまたはチオアニンール中
トリフルオロメチルスルホン酸と反応させることによっ
て行ない、式〔■〕の好ましいヒドロキシ置換化合物を
得る。
チルアミンまたはジメチルアニリンのような過剰の酸結
合剤の存在下、反応性エステル、好ましくは、塩化物、
臭化物またはヨウ化物を用いる所望のN−アルキル化を
包含する。4−アリールまたは核ベンゼン環からの低級
アルコキシ基のようないずれもの保護基の除去は、エー
テル開裂剤、例えば、好ましくはハロゲン化有機溶媒、
例えば、塩化メチレン、四塩化炭素またはクロロホルム
中三臭化ホウ素または三塩化ホウ素、ピリジン塩酸塩、
臭化水素水、適当な溶媒、例えば、ベンゼンまたは二硫
化炭素生塩化アルミニウムまたは臭化アルミニウム、フ
ッ化水素/五フッ化アンチモンまたはチオアニンール中
トリフルオロメチルスルホン酸と反応させることによっ
て行ない、式〔■〕の好ましいヒドロキシ置換化合物を
得る。
式〔■〕の化合物は、強力なり□−結合活性と弱いD2
−結合活性を有している。7−位のR1置換基が、クロ
ロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロのようなハロゲンま
たはトリフルオロメチルであり、かつ、R2がヒドロキ
シまたは低級アルコキシである場合、該化合物は、Do
−ドーパミン拮抗剤である。それ自体で、それらは、神
経遮断性、抗衝剤および抗攻撃活性を有している。
−結合活性を有している。7−位のR1置換基が、クロ
ロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロのようなハロゲンま
たはトリフルオロメチルであり、かつ、R2がヒドロキ
シまたは低級アルコキシである場合、該化合物は、Do
−ドーパミン拮抗剤である。それ自体で、それらは、神
経遮断性、抗衝剤および抗攻撃活性を有している。
6.7−位のR1およびR2置換基がヒドロキシまたは
低級アルコキシ基である場合、該化合物は、D□−ドー
パミン作用剤である。それ自体で、該化合物は、腎臓拡
張活性、抗高血圧症活性またはうつ血性心不全の症状の
緩和を示す末梢ドーパミン作用性活性を誘発する特異的
ドーパミン様化合物の活性を有する。主要な活性化合物
は、また、パーキンフン病の症状の治療に有用である。
低級アルコキシ基である場合、該化合物は、D□−ドー
パミン作用剤である。それ自体で、該化合物は、腎臓拡
張活性、抗高血圧症活性またはうつ血性心不全の症状の
緩和を示す末梢ドーパミン作用性活性を誘発する特異的
ドーパミン様化合物の活性を有する。主要な活性化合物
は、また、パーキンフン病の症状の治療に有用である。
Dl−作用剤活性を有する式〔I〕の化合物、すなわち
、R1およびR2がヒドロキシである化合物は、その強
力かつ選択的な生物学的活性スペクトルのために好まし
い。
、R1およびR2がヒドロキシである化合物は、その強
力かつ選択的な生物学的活性スペクトルのために好まし
い。
本発明の化合物のDo −ドーパミン特異性の例として
、式(I)の1種である6、7−ジヒドロキシ− 2.
3,4,8,9.9 a−ヘキサヒドロ−4−フェニル
−1H−インデノ [:1.7−cd]アゼピン臭化水
素酸塩をDlおよびD2−ドーパミン部位に対する標準
結合試締に供した(試験法のため部分的に引用したケー
・フライム(K、 F1a1m ) p照)。
、式(I)の1種である6、7−ジヒドロキシ− 2.
3,4,8,9.9 a−ヘキサヒドロ−4−フェニル
−1H−インデノ [:1.7−cd]アゼピン臭化水
素酸塩をDlおよびD2−ドーパミン部位に対する標準
結合試締に供した(試験法のため部分的に引用したケー
・フライム(K、 F1a1m ) p照)。
シス トランス
〔3H〕 フェノールドーパムラット尾状核の置換(
D□)(KB)24±5nM 1220nMC3H]ス
ピロペリド一ルウシ下垂 体の置換(D2) 10−5Mにて1
4%10’Mにて0%、該シス異性体は、Dl ドーパ
ミン部位に°対して非常に強力かつ選択的、である。式
〔■〕のシス異性体は、本発明の好ましい態様である。
D□)(KB)24±5nM 1220nMC3H]ス
ピロペリド一ルウシ下垂 体の置換(D2) 10−5Mにて1
4%10’Mにて0%、該シス異性体は、Dl ドーパ
ミン部位に°対して非常に強力かつ選択的、である。式
〔■〕のシス異性体は、本発明の好ましい態様である。
ドーパミン部位結合活性を有する本発明の医薬組成物は
、式CI)の化合物、その異性体または医薬上許容され
る酸付加塩もしくはエステル誘導体と動物またはヒトの
患者に所望の薬力学的活性を生じさせるのに充分な非毒
性量の非毒性医薬担体を許容される方法に従って合する
ことによって、通常の投与単位形に製造される。好まし
くは、該組成物は11投与単位当り0.1〜100 m
g/kg 1好ましくは約0.3〜somg/kgの活
性成分から選択される活性かつ非毒性量の活性成分を含
有するが、この量は、該塩基性化合物の相対的強度、所
望する特異的生物学的活性、投与の経路および患者の状
態に依存する。好ましくは前記の投与単位範囲から選択
された経口投与形は、本明細書で最も重要である。静脈
または皮下投与は、重要度がより低い。
、式CI)の化合物、その異性体または医薬上許容され
る酸付加塩もしくはエステル誘導体と動物またはヒトの
患者に所望の薬力学的活性を生じさせるのに充分な非毒
性量の非毒性医薬担体を許容される方法に従って合する
ことによって、通常の投与単位形に製造される。好まし
くは、該組成物は11投与単位当り0.1〜100 m
g/kg 1好ましくは約0.3〜somg/kgの活
性成分から選択される活性かつ非毒性量の活性成分を含
有するが、この量は、該塩基性化合物の相対的強度、所
望する特異的生物学的活性、投与の経路および患者の状
態に依存する。好ましくは前記の投与単位範囲から選択
された経口投与形は、本明細書で最も重要である。静脈
または皮下投与は、重要度がより低い。
ヒトまたは動物の患者にD□−ドーパミン作用性結合活
性を誘発させる方法は、D□活性を誘発させるのに充分
な前記の式CI)の化合物の非毒性量をそのような内用
、すなわち、経口、経直腸、非経口または経皮的治療を
必要とする該患者に投与することからなる。例えば、前
記の組成物は、1日につき1〜4回投与する。前記で概
括した臨床上の機能不全は、本発明の治療の方法の目的
である。R1がハロゲンまたはトリフルオロメチルおよ
びR2がヒドロキシまたは低級アルコキシである式CI
)の化合物は、ドーパミン作用剤抗剤であり、Rおよび
R2が共にヒドロキシまたは低級アルコキシである式〔
■〕の化合物は、ドーパミン作用剤用剤である。一般的
に、Rが水素である式CI)の化合物は、末梢受容体部
位に最も適しており、Rがアリルまたは低級アルキルで
ある式CI)の化合物は、末梢または中枢受容体部位の
いずれかに最も適している。
性を誘発させる方法は、D□活性を誘発させるのに充分
な前記の式CI)の化合物の非毒性量をそのような内用
、すなわち、経口、経直腸、非経口または経皮的治療を
必要とする該患者に投与することからなる。例えば、前
記の組成物は、1日につき1〜4回投与する。前記で概
括した臨床上の機能不全は、本発明の治療の方法の目的
である。R1がハロゲンまたはトリフルオロメチルおよ
びR2がヒドロキシまたは低級アルコキシである式CI
)の化合物は、ドーパミン作用剤抗剤であり、Rおよび
R2が共にヒドロキシまたは低級アルコキシである式〔
■〕の化合物は、ドーパミン作用剤用剤である。一般的
に、Rが水素である式CI)の化合物は、末梢受容体部
位に最も適しており、Rがアリルまたは低級アルキルで
ある式CI)の化合物は、末梢または中枢受容体部位の
いずれかに最も適している。
用いる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれか
とすることができる。固体担体の例としでは、乳糖、白
陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など
が挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ビー
ナツツ油、オリーブ油、水などが挙げられる。同様に、
担体また ′は希釈剤は、モノステアリン酸グリ
セリンもしくはジステアリン酸グリセリンの単独または
フックスとの併用のような公知のいずれもの遅延物質を
包含することができる。徐々に活性親化合物に代謝され
うるそのような徐放性生成物ならびに誘導体は、本発明
の化合物の特異的生物学的活性を持続させるために用い
ることができる。
とすることができる。固体担体の例としでは、乳糖、白
陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など
が挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ビー
ナツツ油、オリーブ油、水などが挙げられる。同様に、
担体また ′は希釈剤は、モノステアリン酸グリ
セリンもしくはジステアリン酸グリセリンの単独または
フックスとの併用のような公知のいずれもの遅延物質を
包含することができる。徐々に活性親化合物に代謝され
うるそのような徐放性生成物ならびに誘導体は、本発明
の化合物の特異的生物学的活性を持続させるために用い
ることができる。
種々の剤形が採用できる。すなわち、経口投与用の固体
担体を用いる場合、該製剤は、錠剤、ノー−ドゼラチン
カプセル入り粉末、通常のまたは徐放性ペレット形また
はトローチもしくはロゼンジの形とすることができる。
担体を用いる場合、該製剤は、錠剤、ノー−ドゼラチン
カプセル入り粉末、通常のまたは徐放性ペレット形また
はトローチもしくはロゼンジの形とすることができる。
固体担体の量は広範に変えることができるが、約25m
g〜約1gが好ましい。液体担体を用いる場合、該製剤
は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル
、アンプル入りのような滅菌注射液または水性もしくは
非水性液体懸濁液とすることができる。
g〜約1gが好ましい。液体担体を用いる場合、該製剤
は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル
、アンプル入りのような滅菌注射液または水性もしくは
非水性液体懸濁液とすることができる。
該医薬製剤は所望の最終製品に適した成分の混合、顆粒
化、要すれば打錠あるいは種々の混合、溶解を包含する
通常の方法により製造される。
化、要すれば打錠あるいは種々の混合、溶解を包含する
通常の方法により製造される。
実施例
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例1
2.3−ジメトキシ桂皮酸50r(0,24モル)をエ
タノール120−および氷酢酸4 Q meの混合液中
に懸濁し、ついで10%炭素上パラジウム0゜81で処
理する。該混合物をパー振盪機に付す前に蒸気浴上で温
める。水素の吸収が停止するまで(45分間)、水素化
を継続する。触媒を戸別し、得られたr液を蒸抛乾固す
る。放置して、得られた残渣を固化する。所望の2.3
−ジメトキシフェニルプロピオン酸を定量的収率で単離
する。
タノール120−および氷酢酸4 Q meの混合液中
に懸濁し、ついで10%炭素上パラジウム0゜81で処
理する。該混合物をパー振盪機に付す前に蒸気浴上で温
める。水素の吸収が停止するまで(45分間)、水素化
を継続する。触媒を戸別し、得られたr液を蒸抛乾固す
る。放置して、得られた残渣を固化する。所望の2.3
−ジメトキシフェニルプロピオン酸を定量的収率で単離
する。
2.3−ジメトキシ桂皮酸は購入できるか、またはピリ
ジンの存在下2,3−ジメトキシベンズアルfl= )
’トマロン酸の縮合(オーガニック・シンセシス・コレ
クティブ・ボリューム(Org、 Syn。
ジンの存在下2,3−ジメトキシベンズアルfl= )
’トマロン酸の縮合(オーガニック・シンセシス・コレ
クティブ・ボリューム(Org、 Syn。
Co11.、Vol、) 4.732(1963))に
よって製造される。
よって製造される。
2.3−ジメトキシフェニルプロピオン酸17.5F(
0,083モル)とポリリン酸200 yを混合し、づ
いて該反応混合物が均質になり、色が赤色になるまで1
5分間蒸気浴上で加熱する。該混合物を冷却し、氷水中
に注ぐ。得られた固体を集める。該粗生成物をエーテル
に再溶解し、水、5%炭酸水素ナトリウム溶液および食
塩水で洗浄する。
0,083モル)とポリリン酸200 yを混合し、づ
いて該反応混合物が均質になり、色が赤色になるまで1
5分間蒸気浴上で加熱する。該混合物を冷却し、氷水中
に注ぐ。得られた固体を集める。該粗生成物をエーテル
に再溶解し、水、5%炭酸水素ナトリウム溶液および食
塩水で洗浄する。
抽出液を乾燥し、蒸発して白色結晶の4.5−ジメトキ
シインダン−1−オン11.6g(72,5%)を得る
。融点71〜73℃(エーテルから再結晶)。
シインダン−1−オン11.6g(72,5%)を得る
。融点71〜73℃(エーテルから再結晶)。
該インダノン30.7y(0,156モル)を塩化メチ
レン650II+/に溶解し、ヨウ化亜鉛2.1yで処
理する。窒素雰囲気下、シアン化トリメチルシリル18
.5y(0,187モル)をゆっくり加え、ついで該混
合物を6時間還流し、室温まで冷却する。該混合物を注
意深く氷水中に注ぐ。抽出のためクロロホルムを加える
。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥する。該抽出液を蒸発
させて半固体を得、それをトルエン500./に溶解し
、不溶物(4y、未確認)を戸別する。該抽出液をトリ
フルオロ酢酸43−で処理し、2時間還流し、ついで冷
却し、エーテルで希釈し、水、5%炭酸水素ナトリウム
、水、食塩水で洗浄し、乾燥する。
レン650II+/に溶解し、ヨウ化亜鉛2.1yで処
理する。窒素雰囲気下、シアン化トリメチルシリル18
.5y(0,187モル)をゆっくり加え、ついで該混
合物を6時間還流し、室温まで冷却する。該混合物を注
意深く氷水中に注ぐ。抽出のためクロロホルムを加える
。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥する。該抽出液を蒸発
させて半固体を得、それをトルエン500./に溶解し
、不溶物(4y、未確認)を戸別する。該抽出液をトリ
フルオロ酢酸43−で処理し、2時間還流し、ついで冷
却し、エーテルで希釈し、水、5%炭酸水素ナトリウム
、水、食塩水で洗浄し、乾燥する。
乾燥して粗生成物を得、それをドライシリカゲルカラム
に付し、エーテルおよびn−ヘキサンの混合液(3:2
)で溶出して精製する。該生成物は10.8F(34,
5%)の3−シアノ−6,7−シメトキシー1H−イン
デンである。酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶して
分析用試料を製造する。融点107〜109℃。
に付し、エーテルおよびn−ヘキサンの混合液(3:2
)で溶出して精製する。該生成物は10.8F(34,
5%)の3−シアノ−6,7−シメトキシー1H−イン
デンである。酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶して
分析用試料を製造する。融点107〜109℃。
元素分析、C工。H01No2として、理論値((財)
: C,71:63 ;H,5,51:N、6.97実
測値(@:C,71,57:H,5,59:N、6.8
1該ニトリル5gをエタノール150−中に懸濁し、つ
いで10%炭素上パラジウム(酢酸エチルで湿潤)0.
5yで処理し、蒸気浴上で少し温める。
: C,71:63 ;H,5,51:N、6.97実
測値(@:C,71,57:H,5,59:N、6.8
1該ニトリル5gをエタノール150−中に懸濁し、つ
いで10%炭素上パラジウム(酢酸エチルで湿潤)0.
5yで処理し、蒸気浴上で少し温める。
該混合物を30分間パー装置で水素化する。触媒を戸別
し、ρ液を蒸発させて1−シアノインダンを得る。
し、ρ液を蒸発させて1−シアノインダンを得る。
エタノールから再結晶して分析用試料を製造する。融点
68〜70℃。
68〜70℃。
元素分析、Cl2H13NO2として、理論°値((財
):C,70,92;H,6,45;N、6.89実測
値(@:C,70,84:H,6,48:N、6.87
エーテル200dおよびテトラヒドロフラン5〇−の混
合液に溶解した該二l−IJル9f(0,044モル)
をゆっくり還流したエーテル200dおよびテトラヒド
ロフラン5〇−中の水素化アルミニウムリチウム6.7
gの懸濁液にゆっくり加える。
):C,70,92;H,6,45;N、6.89実測
値(@:C,70,84:H,6,48:N、6.87
エーテル200dおよびテトラヒドロフラン5〇−の混
合液に溶解した該二l−IJル9f(0,044モル)
をゆっくり還流したエーテル200dおよびテトラヒド
ロフラン5〇−中の水素化アルミニウムリチウム6.7
gの懸濁液にゆっくり加える。
添加後、混合物を5時間還流する。粗1−アミノメチル
ー4.5−ジメトキシインダンを塩酸塩5.07(47
%)に変換する。メタノールから再結晶して分析用試料
を製造する。融点214〜217℃。
ー4.5−ジメトキシインダンを塩酸塩5.07(47
%)に変換する。メタノールから再結晶して分析用試料
を製造する。融点214〜217℃。
元素分析、C02H1□NO・HCtとして、理論値(
彌: C,59,14;H,7,44:N、5.75実
測値(鋤: C,58,79;H,7,43:N、5.
881−アミノメチル−4,5−ジメトキシインダン4
.759(0,023モル)とマンデル酸メチル3.8
y(0,023モル)を混合し、窒素雰囲気下油浴(1
00°C)中で一夜加熱する。残渣を塩化メチレンに溶
解し、ついで不溶物を除去する。ドライシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中の3%メ
タノールの混合液で溶出しよ て所望の生成物を分離する。該溶液は、蒸発させ八 ると開環鎖状アミドの褐色シロップを与える。これとポ
IJ IJン酸1002を混合し、蒸気浴上て30分間
加熱し、ついで氷水中に注ぐ。得られた固体を集め、塩
化メチレンに溶解し、水、食塩水で洗浄し、乾燥する。
彌: C,59,14;H,7,44:N、5.75実
測値(鋤: C,58,79;H,7,43:N、5.
881−アミノメチル−4,5−ジメトキシインダン4
.759(0,023モル)とマンデル酸メチル3.8
y(0,023モル)を混合し、窒素雰囲気下油浴(1
00°C)中で一夜加熱する。残渣を塩化メチレンに溶
解し、ついで不溶物を除去する。ドライシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中の3%メ
タノールの混合液で溶出しよ て所望の生成物を分離する。該溶液は、蒸発させ八 ると開環鎖状アミドの褐色シロップを与える。これとポ
IJ IJン酸1002を混合し、蒸気浴上て30分間
加熱し、ついで氷水中に注ぐ。得られた固体を集め、塩
化メチレンに溶解し、水、食塩水で洗浄し、乾燥する。
蒸発して白色環状アミドを得、それをメタノールで洗浄
して生成物2.4p(32%)を得る。メタノール/酢
酸エチルから再結晶して分析用試料を製造する。融点2
04〜208°C0元素分析、C20H21NO3とし
て、理論値(嗣: C,74,28:H,6,55:N
、4.33実測値1@: C,73,87;H,6,7
2:N、4.21該環状アミド2.3f(0,0071
モル)ヲテトラヒドロフラン50−およびエーテル15
0−の混合液に懸濁し、エーテル100−に懸濁した水
素化アルミニウムリチウム1.1 ? (0,03モル
)に加える。混合物を4時間還流し、前記と同様にして
処理する。TLC(シリカゲル、5%メタノール/95
%塩化メチレン)は、互いに接近した2つのスポットを
示した。マレイン塩1.36y(45%、融点164〜
166℃)を製造したが、分割した生成物は得られなか
った。該塩を遊離塩基に変換する(10%NaOH/酢
酸エチル)。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを介し、3%メタノール/97%塩化メチレン1
0゜25%濃アンモニアで溶出して6.7−シメトキシ
ー 2.3,4,8,9,9 a−ヘキサヒドロ−4−
フェニル−1H−インデノ[1,7−cd]アゼピン塩
基のシスおよびトランス異性体を分離する。該塩酸塩の
高Rfスポット:0.4f、融点240〜242℃。該
塩酸塩の低Rfスポット:o、55g!、融点225°
C0 元素分析、C2oH23No2・HClとして理論値(
(へ): C,69,45;H,6,99:N、4.0
5実測値(鋤(高Rf ) : C,69,30;H,
7,05;N、4.12実測値(@(低Rf):C,6
9,43;H,7,08:N、4.10核磁気共鳴(N
MR)および結晶研究は、低Rfフラクションがシス異
性体であり、高Rfフラクションがトラス異性体である
ことを明らかにした。
して生成物2.4p(32%)を得る。メタノール/酢
酸エチルから再結晶して分析用試料を製造する。融点2
04〜208°C0元素分析、C20H21NO3とし
て、理論値(嗣: C,74,28:H,6,55:N
、4.33実測値1@: C,73,87;H,6,7
2:N、4.21該環状アミド2.3f(0,0071
モル)ヲテトラヒドロフラン50−およびエーテル15
0−の混合液に懸濁し、エーテル100−に懸濁した水
素化アルミニウムリチウム1.1 ? (0,03モル
)に加える。混合物を4時間還流し、前記と同様にして
処理する。TLC(シリカゲル、5%メタノール/95
%塩化メチレン)は、互いに接近した2つのスポットを
示した。マレイン塩1.36y(45%、融点164〜
166℃)を製造したが、分割した生成物は得られなか
った。該塩を遊離塩基に変換する(10%NaOH/酢
酸エチル)。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを介し、3%メタノール/97%塩化メチレン1
0゜25%濃アンモニアで溶出して6.7−シメトキシ
ー 2.3,4,8,9,9 a−ヘキサヒドロ−4−
フェニル−1H−インデノ[1,7−cd]アゼピン塩
基のシスおよびトランス異性体を分離する。該塩酸塩の
高Rfスポット:0.4f、融点240〜242℃。該
塩酸塩の低Rfスポット:o、55g!、融点225°
C0 元素分析、C2oH23No2・HClとして理論値(
(へ): C,69,45;H,6,99:N、4.0
5実測値(鋤(高Rf ) : C,69,30;H,
7,05;N、4.12実測値(@(低Rf):C,6
9,43;H,7,08:N、4.10核磁気共鳴(N
MR)および結晶研究は、低Rfフラクションがシス異
性体であり、高Rfフラクションがトラス異性体である
ことを明らかにした。
実施例2
実施例1からの6.7−シメトキシシス異性体0゜24
、f(0,00078モル)を塩化メチレン5 rnt
に溶解し、0℃に冷却する。三臭化ホウ素(1y15−
保存溶液の3.15m)をゆっくり加える。
、f(0,00078モル)を塩化メチレン5 rnt
に溶解し、0℃に冷却する。三臭化ホウ素(1y15−
保存溶液の3.15m)をゆっくり加える。
該混合物を同じ水浴中で2時間攪拌し、その間に該混合
物は室温に達する。それを再び冷却し、メタノールをゆ
っくり加える。該混合物を蒸発乾固する。残渣をエーテ
ルで洗浄し、アセトニトリルでトリチュレートして25
F(89%)のシス−6,7−ジヒドロキシ−2.3.
4.8.9.9 a−ヘキサヒドロ−4−フェニル−1
H−インデノCL7−cd〕アゼピン臭化水素酸塩を得
、それをメタノール/エーテルから再結晶する。融点2
90℃。
物は室温に達する。それを再び冷却し、メタノールをゆ
っくり加える。該混合物を蒸発乾固する。残渣をエーテ
ルで洗浄し、アセトニトリルでトリチュレートして25
F(89%)のシス−6,7−ジヒドロキシ−2.3.
4.8.9.9 a−ヘキサヒドロ−4−フェニル−1
H−インデノCL7−cd〕アゼピン臭化水素酸塩を得
、それをメタノール/エーテルから再結晶する。融点2
90℃。
元素分析、C□8H□9NO2・HBrとして、理論値
(%: C,59,68:H,5,56;N、3.87
実測値(鋤:C,59,89:H,5,73;N、3.
87実施例3 トランス−6,7−ジメトキシ異性体0.257(0.
00824モル)について前記実施例2のシス異性体と
同じ方法を用いる。該生成物0.16Fの元素分析およ
びマススペクトルは、試料が環状臭素化生成物を混入し
ていることを示したので、不純生成物をメタノール10
−に溶解し、10%炭素上パラジウム100■で処理す
る。該混合物を5時間水素化する。触媒を除去し、沖液
を蒸発させる。残渣をメタノールに溶解し、エーテルを
加えてトランス−6,7−ジヒドロキシ−2.3.4.
8.9゜9a−ヘキサヒドロ−4−フェニル−1H−イ
ンデノ〔1,7−cd:lアゼピン臭化水素酸塩を分離
する。融点210℃; m/e = 360 (臭素化
生成物)は観察されなかった。
(%: C,59,68:H,5,56;N、3.87
実測値(鋤:C,59,89:H,5,73;N、3.
87実施例3 トランス−6,7−ジメトキシ異性体0.257(0.
00824モル)について前記実施例2のシス異性体と
同じ方法を用いる。該生成物0.16Fの元素分析およ
びマススペクトルは、試料が環状臭素化生成物を混入し
ていることを示したので、不純生成物をメタノール10
−に溶解し、10%炭素上パラジウム100■で処理す
る。該混合物を5時間水素化する。触媒を除去し、沖液
を蒸発させる。残渣をメタノールに溶解し、エーテルを
加えてトランス−6,7−ジヒドロキシ−2.3.4.
8.9゜9a−ヘキサヒドロ−4−フェニル−1H−イ
ンデノ〔1,7−cd:lアゼピン臭化水素酸塩を分離
する。融点210℃; m/e = 360 (臭素化
生成物)は観察されなかった。
元素分析、CI B HI3 NO2・HBr H1/
2 H2Oとして、理論値((へ):C,58,23:
H,5,70;N、3.77 :Br、21.52 実測値(@:C,58,35;H,5,78:N、3.
76 ;Br、21.58 実施例4 アセトニトリル1〇−中のシス−6,7−シメトキシー
2.3.4.8.9.9 a−ヘキサヒドロ−4−フェ
ニル−1H−インデノ〔1,7−cdlアゼピン0.3
)をトリエチルアミンQ、3.g(0,002モル〕お
よびアリルブロマイド0.14Wd!(0,0011モ
ル)とともに混合する。該混合物を85〜95°Cで2
.5時間加熱する。反応混合物を蒸発させる。残渣を水
中に懸濁し、酢酸エチルで2回抽出する。該有機抽出液
を水、食塩水で洗浄し、蒸発してシス−6,7−シメト
キシー3−アリル化合物を得る。
2 H2Oとして、理論値((へ):C,58,23:
H,5,70;N、3.77 :Br、21.52 実測値(@:C,58,35;H,5,78:N、3.
76 ;Br、21.58 実施例4 アセトニトリル1〇−中のシス−6,7−シメトキシー
2.3.4.8.9.9 a−ヘキサヒドロ−4−フェ
ニル−1H−インデノ〔1,7−cdlアゼピン0.3
)をトリエチルアミンQ、3.g(0,002モル〕お
よびアリルブロマイド0.14Wd!(0,0011モ
ル)とともに混合する。該混合物を85〜95°Cで2
.5時間加熱する。反応混合物を蒸発させる。残渣を水
中に懸濁し、酢酸エチルで2回抽出する。該有機抽出液
を水、食塩水で洗浄し、蒸発してシス−6,7−シメト
キシー3−アリル化合物を得る。
この物質を塩化メチレン10−に溶解t、、−ts℃に
冷却して塩化メチレン4〇−中の三臭化ホウ素0.6−
を0.5時間かけてゆっくり加える。該反応混合物を室
温で3時間攪拌し、冷却し、冷却しながら過剰のメタノ
ールでゆっくり処理する。メタノールを蒸発させて残渣
を得る。これを最少量のメタノールに溶解し、冷却する
。蒸発および結晶化を行ってシス−2−アリル−6,7
−ジヒドロキシ−2.3.4.8.9.9 a−ヘキサ
ヒドロ−4−フェニル−1H−インデノCL7−cd〕
アゼピン臭化水素酸塩を得る。融点195〜199°C
(分解)。
冷却して塩化メチレン4〇−中の三臭化ホウ素0.6−
を0.5時間かけてゆっくり加える。該反応混合物を室
温で3時間攪拌し、冷却し、冷却しながら過剰のメタノ
ールでゆっくり処理する。メタノールを蒸発させて残渣
を得る。これを最少量のメタノールに溶解し、冷却する
。蒸発および結晶化を行ってシス−2−アリル−6,7
−ジヒドロキシ−2.3.4.8.9.9 a−ヘキサ
ヒドロ−4−フェニル−1H−インデノCL7−cd〕
アゼピン臭化水素酸塩を得る。融点195〜199°C
(分解)。
メタノール水溶液中の該臭化水素酸塩の一部100■を
炭酸ナトリウム溶液を用いて中和する。
炭酸ナトリウム溶液を用いて中和する。
該塩基をメタノール中の少し過剰のメタンスルホン酸と
反応させて該メタンスルホン酸塩ヲ得る。
反応させて該メタンスルホン酸塩ヲ得る。
実施例5
窒素雰囲気下、1−アミノメチル−4,5−ジメトキシ
インダン2.Oy (0,01モル)およびp−メトキ
シマンデル酸メチル1.8 f (0,01モル)を1
25℃に加熱する。該混合物をシリカゲルカラムに付し
精製し、中間体アミドを得る。
インダン2.Oy (0,01モル)およびp−メトキ
シマンデル酸メチル1.8 f (0,01モル)を1
25℃に加熱する。該混合物をシリカゲルカラムに付し
精製し、中間体アミドを得る。
該アミド1.3vをポリリン酸25yと1時間加熱し、
クエンチし、反応混合物から生成物を抽出して、シス、
トランス−6,7−シメトキシー2,3゜4、8.9.
9 a−ヘキサヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)
−1H−インデノ[1,7−cd〕アゼピン−3−オン
を得る。
クエンチし、反応混合物から生成物を抽出して、シス、
トランス−6,7−シメトキシー2,3゜4、8.9.
9 a−ヘキサヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)
−1H−インデノ[1,7−cd〕アゼピン−3−オン
を得る。
還流下で、この化合物750〜をエーテル/テトラヒド
ロフラン中の過剰の水素化アルミニウムリチウムと8時
間反応させる。前記と同様にして処理した後、6,7.
4’−トIJメトキシ中間体の2っの異性体を塩酸塩と
して単離する。
ロフラン中の過剰の水素化アルミニウムリチウムと8時
間反応させる。前記と同様にして処理した後、6,7.
4’−トIJメトキシ中間体の2っの異性体を塩酸塩と
して単離する。
シス−6,7−シメトキシー2.3.4.8.9.9
a−ヘキサヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−1
H−インデノ C1,7−cd〕アゼピンおよび48%
臭化水素酸15−の混合物を一夜還流下で加熱−する。
a−ヘキサヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−1
H−インデノ C1,7−cd〕アゼピンおよび48%
臭化水素酸15−の混合物を一夜還流下で加熱−する。
該反応混合物を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲル
カラムに付して精製し、シス−6,7−ジヒドロキシ−
2.3.4.8.9.9 a−ヘキサヒドロ−4−(4
−ヒドロキシフェニル)−1H−インデノ(1,7−c
d〕アゼピン臭化水素酸塩を得る。
カラムに付して精製し、シス−6,7−ジヒドロキシ−
2.3.4.8.9.9 a−ヘキサヒドロ−4−(4
−ヒドロキシフェニル)−1H−インデノ(1,7−c
d〕アゼピン臭化水素酸塩を得る。
三臭化ホウ素脱メチル化を用いる以外前記と同様の方法
にて、次の化合物を製造する。
にて、次の化合物を製造する。
トランス−6,7−ジヒドロキシ−2.3.4.8.9
.9a−ヘキサヒドロ−4−(3,4−’;クロロフェ
ニル)−1旦−インデノ〔1,7−cd〕アゼピン塩酸
塩; シス、トランス−6,7−ジヒドロキシ−2.3.4゜
8.9,9a−ヘキサヒドロ−4−(3−メチルフェニ
ル)−1H−インデノ〔1,7−cd〕7ゼピン;シス
−6,7−ジフルオロ−2,3,4,8,9,9a−ヘ
キサヒドロ−4−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−
インデノ[t、7−cd]アゼピン塩酸塩;シス、トラ
ンス−6−ヒドロキシ−2,3,4,8,9゜9a−ヘ
キサヒドロ−4−(2−チェニル)−1H−インデノ[
1,7−cd]アゼピン臭化水素酸塩 実施例6 化学的または被毒した水素化ホウ素す) IJウム還元
条件のいずれかを用いる以外前記と同様にして製造した
1−メチルアミノメチル−4−クロロインダン19.5
y (o、1モル)を前記と同様にしてマンデル酸エ
チルと縮合させる。得られた粗製アミドを過剰のポリリ
ン酸中加熱によって環化する。該環状アミド7.8りを
水素化アルミニウムリチウムで処理して、シス−7−ク
ロロ−2−メチル−2,3,4,8,9,9a−ヘキサ
ヒドロ−4−フェニル−1H−インデノ[1,7−cd
〕アゼピン塩基および塩酸塩を得る。
.9a−ヘキサヒドロ−4−(3,4−’;クロロフェ
ニル)−1旦−インデノ〔1,7−cd〕アゼピン塩酸
塩; シス、トランス−6,7−ジヒドロキシ−2.3.4゜
8.9,9a−ヘキサヒドロ−4−(3−メチルフェニ
ル)−1H−インデノ〔1,7−cd〕7ゼピン;シス
−6,7−ジフルオロ−2,3,4,8,9,9a−ヘ
キサヒドロ−4−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−
インデノ[t、7−cd]アゼピン塩酸塩;シス、トラ
ンス−6−ヒドロキシ−2,3,4,8,9゜9a−ヘ
キサヒドロ−4−(2−チェニル)−1H−インデノ[
1,7−cd]アゼピン臭化水素酸塩 実施例6 化学的または被毒した水素化ホウ素す) IJウム還元
条件のいずれかを用いる以外前記と同様にして製造した
1−メチルアミノメチル−4−クロロインダン19.5
y (o、1モル)を前記と同様にしてマンデル酸エ
チルと縮合させる。得られた粗製アミドを過剰のポリリ
ン酸中加熱によって環化する。該環状アミド7.8りを
水素化アルミニウムリチウムで処理して、シス−7−ク
ロロ−2−メチル−2,3,4,8,9,9a−ヘキサ
ヒドロ−4−フェニル−1H−インデノ[1,7−cd
〕アゼピン塩基および塩酸塩を得る。
同様にして、シス、トランス−7−トリフルオロメチル
−2−メチル−2,3,4,8,9,9a−ヘキサヒド
ロ−4−フェニル−1H−インデノC1,7−cd〕ア
ゼピン臭化水素酸塩、シス−7−クロロ−6−ヒドロキ
シ−2−メチル−2,3,4,8,9,9a−ヘキサヒ
ドロ−4−(2−フリル)−1H−インデノ CI、7
−cd〕アゼピン塩酸塩を製造する。
−2−メチル−2,3,4,8,9,9a−ヘキサヒド
ロ−4−フェニル−1H−インデノC1,7−cd〕ア
ゼピン臭化水素酸塩、シス−7−クロロ−6−ヒドロキ
シ−2−メチル−2,3,4,8,9,9a−ヘキサヒ
ドロ−4−(2−フリル)−1H−インデノ CI、7
−cd〕アゼピン塩酸塩を製造する。
実施例7
前記の方法を用い、1−アミノメチル−5−ブロモ−4
−メトキシインダンから出発して、7−ブロモ−6−メ
ドキシー2.3.4.8.9.9 a−ヘキサヒドロ−
4−フェニル−1H−インデノ 〔1,7−cd〕アゼ
ピンを製造する。ギ酸/ホルムアルデヒドを用いてこの
中間体をN−メチル化して、シス、トランス−7−ブロ
モ−6−メトキシ−2−メチル−2,3,4,8,9,
9a−ヘキサヒドロ−4−フェニル−1H−インデノC
L7−cdlアゼピン臭化水素酸塩を得、三臭化ホウ素
を用いて脱メチル化後、シスまたはトランス−7−ブロ
モ−6−ヒドロキシ−2−メチル−2,3,4,8,9
,9a−ヘキサヒドロ−4−フェニル−1H−インデノ
〔1゜7−cd〕アゼピンを得る。
−メトキシインダンから出発して、7−ブロモ−6−メ
ドキシー2.3.4.8.9.9 a−ヘキサヒドロ−
4−フェニル−1H−インデノ 〔1,7−cd〕アゼ
ピンを製造する。ギ酸/ホルムアルデヒドを用いてこの
中間体をN−メチル化して、シス、トランス−7−ブロ
モ−6−メトキシ−2−メチル−2,3,4,8,9,
9a−ヘキサヒドロ−4−フェニル−1H−インデノC
L7−cdlアゼピン臭化水素酸塩を得、三臭化ホウ素
を用いて脱メチル化後、シスまたはトランス−7−ブロ
モ−6−ヒドロキシ−2−メチル−2,3,4,8,9
,9a−ヘキサヒドロ−4−フェニル−1H−インデノ
〔1゜7−cd〕アゼピンを得る。
実施例8
成分 #/カプセルシス−6
,7−ジヒドロキシ−2゜ 3、4.8.9.9 a−ヘキサヒドロ−4−フェニル
−1H−インデノ −C1,7−cd〕アゼピン臭化 水素酸塩 15(遊離塩基
)ステアリン酸マグネシウム 2乳糖
200前記成分をよく混合し、ハー
ドゼラチンカプセルに入れる。このカプセルはDl−ド
ーパミン作用性活性を誘発させて高血圧症を治療するた
め、治療の必要な患者に1日2〜5回経口投与される。
,7−ジヒドロキシ−2゜ 3、4.8.9.9 a−ヘキサヒドロ−4−フェニル
−1H−インデノ −C1,7−cd〕アゼピン臭化 水素酸塩 15(遊離塩基
)ステアリン酸マグネシウム 2乳糖
200前記成分をよく混合し、ハー
ドゼラチンカプセルに入れる。このカプセルはDl−ド
ーパミン作用性活性を誘発させて高血圧症を治療するた
め、治療の必要な患者に1日2〜5回経口投与される。
実施例9
成分 q/カプセルシス−
2−メチル−7−クロロ −,2,3,4,8,9,9a−ヘキサヒドロ−4−フ
ェニル−1H−イン デノ C1,7−cd〕アゼピン 塩酸塩・メタンスルホン酸塩 10(遊離塩基)コ
ーンスターチ 30ポリビニルピロ
リドン 12コーンスターチ
16ステアリン酸マグネシウム 3は
じめの2成分をよく混合して顆粒化する。得られた顆粒
を乾燥し、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マ
グネシウムと混合し、所望により2分割してD□−拮抗
剤活性のための5#If用量とすることができる刻み目
を入れた錠剤に打錠する。
2−メチル−7−クロロ −,2,3,4,8,9,9a−ヘキサヒドロ−4−フ
ェニル−1H−イン デノ C1,7−cd〕アゼピン 塩酸塩・メタンスルホン酸塩 10(遊離塩基)コ
ーンスターチ 30ポリビニルピロ
リドン 12コーンスターチ
16ステアリン酸マグネシウム 3は
じめの2成分をよく混合して顆粒化する。得られた顆粒
を乾燥し、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マ
グネシウムと混合し、所望により2分割してD□−拮抗
剤活性のための5#If用量とすることができる刻み目
を入れた錠剤に打錠する。
徐放性カプセルは、米国特許第2738303号の方法
を用いることによって製造できる。当然、1個のそのよ
うなカプセルは、数個の通常の錠剤またはカプセルと代
用できる。
を用いることによって製造できる。当然、1個のそのよ
うなカプセルは、数個の通常の錠剤またはカプセルと代
用できる。
このようにして得られたカプセルまたは錠剤は前記の用
量範囲内にてDo−ドーパミン受容体の刺激または抑制
の必要な動物または人間に経口投与される。同様に、他
の式〔工〕の化合物も、その化学的性質および前記のテ
スト法における相対的な生物学的活性に基いて本発明の
方法に有用な医薬組成物に処方できる。
量範囲内にてDo−ドーパミン受容体の刺激または抑制
の必要な動物または人間に経口投与される。同様に、他
の式〔工〕の化合物も、その化学的性質および前記のテ
スト法における相対的な生物学的活性に基いて本発明の
方法に有用な医薬組成物に処方できる。
特fF 出i91人 スミスクラづン・ヘツクマン・コ
ーポVイション
ーポVイション
Claims (16)
- (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Arはフリル、チェニル、フェニルまたは1も
しくは2個のメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくは
メチル基で置換されたフェニル;Rは水素、アリルまた
は炭素数1〜4のアルキル;ならびにR^1およびR^
2は、それぞれ、水素、炭素数1〜4のアルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを意味す
る;ただし、R^1およびR^2の少なくとも一方は水
素以外である〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
。 - (2)R^1およびR^2が共にヒドロキシである前記
第(1)項の化合物。 - (3)前記第(1)項の化合物のシス異性体。
- (4)R^1がハロゲンまたはトリフルオロメチルおよ
びR^2が水素またはヒドロキシである前記第(1)項
の化合物。 - (5)Rが炭素数1〜4のアルキルである前記第(4)
項の化合物。 - (6)シス−6,7−ジヒドロキシ−2,3,4,8,
9,9a−ヘキサヒドロ−4−フェニル−1¥H¥−イ
ンデノ〔1,7−cd〕アゼピンまたはその医薬上許容
される酸付加塩である前記第(1)項の化合物。 - (7)シス−7−クロロ−2−メチル−2,3,4,8
,9,9a−ヘキサヒドロ−4−フェニル−1¥H¥−
インデノ〔1,7−cd〕アゼピンまたはその医薬上許
容される酸付加塩である前記第(1)項の化合物。 - (8)シス−7−ブロモ−6−ヒドロキシ−2−メチル
−2,3,4,8,9,9a−ヘキサヒドロ−4−フェ
ニル−1¥H¥−インデノ〔1,7−cd〕アゼピンま
たはその医薬上許容される酸付加塩である前記第(1)
項の化合物。 - (9)非毒性かつ有効量の前記第(1)項の化合物と医
薬担体を合したことを特徴とするD_1−ドーパミン結
合活性を有する医薬組成物。 - (10)非毒性かつ有効量の前記第(2)項の化合物と
医薬担体を合したことを特徴とするD_1−ドーパミン
拮抗剤活性を有する医薬組成物。 - (11)非毒性かつ有効量の前記第(4)項の化合物と
医薬担体を合したことを特徴とするD_1−ドーパミン
拮抗剤活性を有する医薬組成物。 - (12)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^3およびR^4は、該置換基が一連の反応
条件下で安定でなければならないか、または後記R^1
およびR^2置換基をその後発生する前駆体または保護
形にて存在しなければならない以外は後記R^1および
R^2と同意義である〕 で示される化合物とアミド還元剤を反応させることを特
徴とする式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Arはフリル、チェニル、フェニルまたは1も
しくは2個のメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくは
メチル基で置換されたフェニル;Rは水素、アリルまた
は炭素数1〜4のアルキル;ならびにR^1、およびR
^2は、それぞれ、水素、炭素数1〜4のアルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを意味
する;ただし、R^1およびR^2の少なくとも一方は
水素以外である〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
の製造法。 - (13)製造する化合物がシス−6,7−ジヒドロキシ
−2,3,4,8,9,9a−ヘキサヒドロ−4−フェ
ニル−1¥H¥−インデノ〔1,7−cd〕アゼピンま
たはその医薬上許容される酸付加塩である前記第(12
)項の製造法。 - (14)製造する化合物がシス−7−クロロ−2−メチ
ル−2,3,4,8,9,9a−ヘキサヒドロ−4−フ
ェニル−1¥H¥−インデノ〔1,7−cd〕アゼピン
またはその医薬上許容される酸付加塩である前記第(1
2)項の製造法。 - (15)製造する化合物がシス−7−ブロモ−6−ヒド
ロキシ−2−メチル−2,3,4,8,9,9a−ヘキ
サヒドロ−4−フェニル−1¥H¥−インデノ〔1,7
−cd〕アゼピンまたはその医薬上許容される酸付加塩
である前記第(12)項の製造法。 - (16)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^3およびR^4は、該置換基が一連の反応
条件下で安定でなければならないか、またはR^1およ
びR^2置換基をその後発生する前駆体または保護形に
て存在しなければならない以外は前記R^1およびR^
2と同意義である〕 で示される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
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