JPS6341912B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンズアゼピン核のベンゼン環に２個
のヒドロキシ置換基を有する新規置換１−チエニ
ルおよび１−フリル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−Ｈ−３−ベンズアゼピン化合物、該化
合物の製法、該化合物を含有するドーパミン作用
性活性、すなわち、降圧、腎血管拡張および抗パ
ーキンソン症活性を有する医薬組成物および該化
合物を用いてドーパミン作用性活性、すなわち、
降圧、腎血管拡張および抗パーキンソン症活性を
発揮させる方法に関する。

該新規化合物は医薬として、ことにその末梢ド
ーパミン作用性活性による心臓血管薬として有用
である。また、該化合物は、中枢ドーパミン受容
体における活性によつて抗パーキンソン症候群活
性を予測するための公知の動物テストにおいて活
性を表わす。したがつて、一般に、該化合物は末
梢および中枢の両方のドーパミン作用性活性を有
する。

本発明の化合物の構造は該２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン系の１位
にチエニルまたはフリル異項環を有することによ
つて特徴づけられる。該新規化合物の例として
は、式： ［式中、Ｒは水素、ベンジル、または炭素数１〜
５の低級アルキル；R₁は水素；R₂およびR₃は、
各々、水素または炭素数１〜５の低級アルキル；
R₄は水素、シアノメチル、メチルまたはカルボ
メトキシ；Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−を意味する］
で示される化合物が挙げられる。

式〔〕の構造式中、異項環はその2′（α）ま
たは3′（β）位で結合する。該異項環上の置換基
は単にフランまたはチオフエンの化学的性質に拘
束されるのみであるが、もちろんＣ−結合であ
る。

該チエニル含有同族体が好ましい。該フリル同
族体はそのチエニル同族体に比べて活性が弱く、
若干毒性が強い。

好ましい化合物はＲが水素またはメチル、R₁
が水素、R₂およびR₃が同一で水素またはメチル、
R₄が水素またはメチルおよびＸが−Ｓ−の式
［］の化合物である。

R₂およびR₃がより高級なアルキル基の化合物
およびＮ−ベンジル含有同族体は主に中間体とし
て有用である。

式〔〕の遊離塩基と同様な有用性を有する医
薬上許容される酸付加塩は公知の方法により、無
機または有機酸、例えば、マレイン酸、ギ酸、安
息香酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸、
ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エ
タンジスルホン酸、酢酸、シユウ酸、プロピオン
酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン
酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン
酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息
香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルフア
ミン酸、リン酸および硝酸などと形成させること
ができる。同様に、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル
または塩化ベンジルのような有機ハライド、メチ
ルトシレートまたはメシレートなどから塩基性３
位−中心または反応性チオ中心に形成される第４
級塩も包含する。１−フリルベンズアゼピンは硫
酸または塩酸のような強鉱酸と容易に造塩する
が、かかる塩は安定性に乏しく、精製しがたい。
したがつて、該フリル同族体は塩基の形または有
機もしくは弱無機酸との塩として用いることがも
つとも好ましい。

ある種の１−フエニル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンはその一般
的製法と共に米国特許第3393192号、英国特許明
細書第118688号およびスイス国特許第555831号に
記載されている。しかし、これらの文献には１−
異項還置換化合物については何ら開示されていな
い。

明らかなごとく、式〔〕の化合物はジアステ
レオマーとして存在しえ、ｄまたはｌ光学異性体
に分割できる。光学異性体の分割は塩基またはそ
の固体誘導体と光学活性酸との塩を適当な溶媒か
ら分別結晶させることにより都合よく行なえる。
本明細書においては、特に断らない限り、分離し
た異性体またはその混合物にかかわらず、全ての
異性体を包含するものとする。異性体を分離した
場合、所望の薬効は通常、一方の異性体、しばし
ばｄ−異性体において優勢である。

Ｒが水素の式〔〕の化合物は、一般に、式： ［式中、Ｒは水素；R₁は水素；R₂およびR₃は低
級アルキル；R₄は水素を意味する］ で示される中間体を、硫酸単独またはトリフルオ
ロ酢酸のような適当な溶媒との併用、ポリリン酸
または同様な脱水剤のような試薬と反応させ、分
子内還化させて製造される。

混合アルコキシ置換化合物は適当な異項環アリ
ールエチルアミン出発物質を選択することにより
製造される。

該環化はメチレンジオキシまたはジメトキシエ
ーテルを形成させて行なうことがもつとも好まし
く、ついで所望により、これらのエーテル基を、
メチレンジオキシの場合は三塩化ホウ素、ジメト
キシエーテルの場合は三臭化ホウ素のような温和
な開裂剤を用いて離脱させる。

この方法の出発物質として用いる異項環アリー
ルエチルアミンは公知であるか、後記実施例に記
載の方法と同様にして製造される。

Ｒが低級アルキルの式［］の化合物を得るに
は、Ｒが水素の対応するベンズアゼピンを常法に
より、反応性低級アルキルハライド（例えば、臭
化物または塩化物）でアルキル化する。別法とし
て、R₂および／またはR₃が水素の生成物を得る
には、このアルキル化剤との反応はメタノールま
たはアセトンのような不活性溶媒中、好ましくは
還流温度で水酸化カリウムまたは炭酸カリウムの
ような塩基性縮合剤の存在下、対応するメトキシ
置換ベンズアゼピンについて行ない、得られた生
成物を、例えば、三臭化ホウ素または他のエーテ
ル開裂剤で処理して活性ヒドロキシ置換ベンズア
ゼピンを得る。メチルチオ基のような反応性中心
が存在する場合、スルホニウム第４級塩が得られ
る。これは所望により、食塩水、1N臭化水素酸
または他のハライドイオン源中で加熱することに
よりメチルチオ化合物に戻せる。対応する３−メ
チル同族体は本発明の重要な化合物である。

Ｒがメチルの式〔〕の化合物は、Ｒが水素の
７，８−ジメトキシ置換ベンズアゼピンをギ酸−
ホルムアルデヒドと反応させて都合よく製造され
る。得られた生成物を三臭化ホウ素で処理して対
応する７，８−ジヒドロキシ置換ベンズアゼピン
を得る。この重要なＮ−メチル化合物を得る他の
方法としては３−水素化合物をＮ−ホルミル同族
体に変え、ついで水素化アルミニウムリチウムで
還元する２段階の反応がある。

前記式〔〕の中間体は、各々、適宜置換され
た当モル量のエポキシエチルチオフエンまたはフ
ランを３，４−ジアルコキシフエネチルアミン
（いずれも公知であるか、公知の方法で製造され
る）を溶媒なしで、またはテトラヒドロフランの
ような不活性有機溶媒中で加熱して都合よく製造
される。好ましくは、この加熱は蒸気浴または環
流温度で12〜24時間行なう。所望のエチレンオキ
サイドは異項環アルデヒドを水素化ナトリウム−
トリメチルスルホニウム・ヨウ化物と反応させて
都合よく製造される。

本発明の化合物はまた、反応式： で示されるような、ベンズアゼピン系においては
独特と考えられる方法によつて都合よく製造でき
る。

式〔〕の１−ヒドロキシ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを式
〔〕で示される化合物と反応させる（Ｒ〜R₄お
よびＸは前記と同じである）。明らかなように、
チオフエンのようなある種の化合物は異項原子の
隣りの位置が塞がつていなければその位置で反応
する。例えば、この方法は2′−チエニル化合物を
製造するのに都合よい。また、その反応はモノお
よびポリ置換生成物の混合物を得るためにも行な
うことができ、これらは公知の方法で分離でき
る。該異項環化合物のα−位の一方または両方が
塞がつている場合、反応は残りのα−位またはβ
−位に起る。

この反応はまた、式〔〕の化合物と、異項環
化合物〔〕の代りにフエノールやアニソールの
ような反応性基を有するベンゼンを用いても行な
うことができ、置換−１−フエニルベンズアゼピ
ンが得られる。Ｒ〜R₄前記と同じであるが、有
利には、この反応は通常、Ｎまたは３位を保護し
ない、あるいは公知のＮ−保護基（例えば、ベン
ジルまたはカルボベンゾキシ）で保護したジエー
テルの形の１−ヒドロキシベンズアゼピン（例え
ば、R₂およびR₃はメチルまたは一緒になつてメ
チレン）に対して行なつて３−水素化合物を製造
する。

この反応は室温で１〜24時間行なう。室温で一
夜行なうことが好ましい。溶媒は反応体が可溶な
不活性有機溶媒または過剰の有機酸溶媒、例え
ば、トリフルオロ酢酸、塩化メチレン、トリクロ
ロエチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素のい
ずれでもよい。また、トリフルオロ酢酸、硫酸、
三フツ化ホウ素エーテル錯化合物などのような少
なくとも１当量の酸触媒を存在させる必要があ
る。ある種の１−ヒドロキシまたはアルコキシベ
ンズアゼピンは公知である〔G.Hazebroucq、
Compt.Rend.257、923（1963）（C.A.59、12759）
またはJ.Likforman、Compt.Rend.268、2340
（1969）（C.A.71、61184）〕。しかし、ここで用い
る１−ヒドロキシ−７、８−ジヒドロキシベンズ
アゼピン出発物質は新規であり、後記実施例に記
載の方法で製造される。

本発明の活性ドーパミン作用性化合物は末梢ド
ーパミン受容体を刺激し、例えば、該化合物は腎
血流を増加させ、最終的に降圧作用を示す。式
〔〕のベンズアゼピン化合物の腎臓血管拡張作
用は麻酔した犬において測定される。この薬理テ
ストにおいてはテスト化合物を５分間に0.1μｇ／
Kg／分から810μｇ／Kg／分に漸増（３倍）する
注入速度で、麻酔した正圧性の犬に投与し、各パ
ラメータ、すなわち、腎動脈血流、腸骨動脈血
流、動脈血圧および心摶度数を測定する。結果は
ピーク反応時（投与前対照から）の増加または減
少の百分率として表わし、腎血流（増加）および
腎臓血管抵抗（減少）の著効は約10％またはそれ
以上とする。腎臓血管抵抗に対する効果は腎血流
および動脈血圧におけるいずれかの変化から計算
できる。作用機序を確認するため、代表的な活性
腎臓血管拡張剤の、腎臓ドーパミン受容体の特異
的な遮断剤として知られるブルボカプニンによる
遮断に対する作用を検査する。代表的な式〔〕
の化合物、例えば、７，８−ジヒドロキシ−１−
（2′−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を前記
の方法に従つて静注によりテストしたところ、
30μｇ／Kgの用量で腎臓血管抵抗を30％減少さ
せ、７，８−ジメトキシ−１−（5′−メチル−
2′−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩は2.3μｇ／Kg
のED₁₅、７，８−ジヒドロキシ−１−（3′−チエ
ニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３
−ベンズアゼピン臭化水素酸塩は40のED₁₅、対
応する5′−メチル−2′−チエニル化合物は50の
ED₁₅を示した。ここにED₁₅値は腎臓血管抵抗
〔Ｒ＝B.P.（mmHg）／B.F.（ml／分）〕に15％の減
少を生じる注入による累積用量である。

ドーパミン作用性効果による腎臓血管拡張作用
に加え、ある種の式〔〕のベンズアゼピン化合
物は弱い利尿作用を発揮する。かかる利尿作用は
標準的な食塩負荷ラツトテスト方法によつて測定
される。テスト化合物を10〜40mg／Kgの用量で腹
腔内投与し、尿容量（１時間ごとに３時間）とナ
トリウムおよびカリウムイオン濃度のパラメータ
を測定する。また、犬における通常の利尿テスト
を使用することもできる。７，８−ジヒドロキシ
−１−（2′−チエニル）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩
はリン酸塩−マンニトールを用いる犬のテストに
おいて10および20μｇ／Kg／分もの低用量の静注
により腎血流およびナトリウム尿排泄亢進に著し
い増加を生じた。同様な結果は20mg／Kgの経口投
与でも得られた。

なお、これらの有効用量では副作用や毒性は認
められなかつた。

式〔〕のベンズアゼピン化合物はまた、ウン
ゲルステツトら〔Ungerstedt et al.、Brain
Research24、485〜493（1970）〕が記載する標準
的な動物薬理テストの変法を用いて示されるよう
な中枢ドーパミン作用性活性により抗パーキンソ
ン症候群活性も有する。この方法は黒質に広い片
側性病変を有するラツトの薬剤誘発回転に基いて
いる。要約すると、このテストはあらかじめ黒質
ドーパミン系に６−ヒドロキシドーパミン病変を
生じさせたラツトにおける回転動作を定量的に記
録することからなる。左黒質の片側性脳病変は左
尾部のドーパミン受容体を過敏にし、黒質細胞体
を変質させる。このような病変は尾部における神
経伝達ドーパミン源を破壊するが、尾部細胞体お
よびそのドーパミン受容体は無傷のまま残されて
いる。これらの受容体の薬剤による活性化は脳の
病変側と反対方向の回転を生じさせ、その薬剤の
中枢ドーパミン作用性活性の尺度として用いられ
る。

Ｌ−ドーパおよびアポモルフインのような臨床
的にパーキンソン症候群抑制に有効であることが
知られている化合物も、このラツト回転テストで
効果を示す。これらの化合物はドーパミン受容体
を直接活性化し、病変ラツトの反対方向の回転を
生じさせる。

回転活性は、投与（通常、腹腔内）後２時間の
うちに500回の反対方向の回転を生じさせる化合
物の能力として定義される。２時間当り500回の
反対方向の回転に対応する用量をRD₅₀₀値として
表わす。

再度、式〔〕の代表的な化合物である７，８
−ジヒドロキシ−１−（2′−チエニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ン臭化水素酸塩、対応する3′−チエニルおよび
5′−メチル−3′−チエニル同族体を前記のラツト
回転テストで試験したところ、各々、腹腔内投与
で5.5、５および1.5mg／KgのRD₅₀₀を示した。さ
らにこれらの化合物は該ラツト回転テストにおけ
る有効用量では嘔吐や常同行動をほとんど起こさ
せず、毒性は認められない。

本発明のドーパミン作用性活性、すなわち、降
圧、腎血管拡張および抗パーキンソン症活性を有
する医薬組成物は、治療の必要な動物または人間
に所望の薬効を生じさせるに充分な、かつ、非毒
性量の式〔〕の化合物、その異性体または医薬
上許容される酸付加塩を許容される方法に従つて
非毒性の医薬担体と合して通常の投与単位形に製
造できる。該医薬組成物は投与単位当り約25mg〜
約500mgの範囲から選ばれる非毒性有効量の該活
性成分を含有することが好ましいが、この量は所
望の生物学的活性および患者の状態に依存する。
一般に、中枢ドーパミン受容体の刺激には末梢受
容体より低用量が必要である。該投与単位は１日
１〜５回投与する。

用いる医薬担体は、例えば、固体でも、液体で
もよい。固体担体の例としては、乳糖、白陶土、
シヨ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸などが挙げられる。液体担体の例としてはシロ
ツプ、落花生油、オリーブ油、水などが挙げられ
る。同様に、担体または稀釈剤にはモノステアリ
ン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル
の単独またはワツクスと併用のようないずれの公
知の遅延物質が包含される。

種々の剤形が採用できる。すなわち、経口投与
用の固定担体を用いる場合、錠剤、ハードゼラチ
ンカプセル入り粉末もしくは顆粒またはトローチ
もしくはロゼンジとすることができる。固体担体
の量は広範に変えることができるが、約25mg〜約
１ｇが好ましい。液体担体を用いる場合、シロツ
プ、乳液、ソフトゼラチンカプセル、アンプル入
りのような滅菌注射液または水性もしくは非水性
液体懸濁液とすることができる。

該医薬組成物は所望の最終製品に適した成分の
混合、顆粒化、要すれば打錠あるいは種々の混
合、溶解を包含する通常の方法により製造され
る。

本発明のドーパミン作用性活性、すなわち、降
圧、腎血管拡張および抗パーキンソン症活性を発
揮させる方法は該活性の必要な患者に非毒性有効
量の式〔〕の化合物またはその医薬上特容され
る酸付加塩を、通常、医薬担体と合して投与する
ことからなる。投与経路は刺激すべきドーパミン
受容体に該化合物を効果的に輸送できる経口また
は非経口投与のようないずれの経路でもよく、経
口経路が好ましい。有利には、１日の用量約50mg
〜約２ｇの範囲で１日数回（例えば、２〜３回）
等用量を投与する。この方法を行なうと最少の副
作用で降圧作用、利尿作用または抗パーキンソン
症侯群作用が発揮される。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、これらに限定されるものではない。

実施例 １ 水素化ナトリウム（鉱油中57％分散液）4.84ｇ
を、ヘキサンで洗浄して油を除去した後、乾燥ジ
メチルスルホキシド70ml中で撹拌し、アルゴン雰
囲気下、65〜68℃で１時間加熱する。この時点で
緑色透明溶液が得られる。熱源をはずし、乾燥テ
トラヒドロフラン75mlを加える。得られた溶液を
メタノール−氷浴中で５℃に冷却し、乾燥ジメチ
ルスルホキシド100ml中、トリメチルスルホニウ
ム・ヨウ化物19ｇ（93ミリモル）を約５分間を要
して加える。添加後、反応混合液をさらに５分間
撹拌する。

２−チオフエンカルボキシアルデヒド10.4ｇ
（93ミリモル）のテトラヒドロフラン120ml中溶液
を適度な速度で、０〜−５℃に保持した反応混合
液に加える。添加後、この混合液をさらに５分
間、ついで室温で１時間撹拌し、氷水500mlで稀
釈し、エーテルで４回抽出する。抽出液を合し、
飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。乾燥剤および溶
媒を除去して相２−エポキシエチルチオフエン
（黄色液体）10.1ｇを得る。これを真空下で蒸留
して淡黄色液体8.1ｇ（69％）を得る。沸点43〜
45℃／0.15mmHg ホモベラトリルアミン11.6ｇ（64ミリモル）お
よび２−エポキシエチルチオフエン8.1ｇ（64ミ
リモル）の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で
一夜加熱撹拌する。反応混合液を室温まで冷却
し、シリカゲルカラム（700ｇ）上でクロマトグ
ラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチルで勾配溶
離させる。このようにして所望の生成物とその異
性体を分離する。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶させて純Ｎ−（β−ヒドロキシ−β−２−チエ
ニル）エチルホモベラトリルアミン3.6ｇ（18.4
％）を得る。融点102℃ 元素分析、C₁₆H₂₁NO₃Sとして、 計算値（％）：Ｃ、62.51；Ｈ、6.89；Ｎ、4.56 実測値（％）：Ｃ、62.36；Ｈ、6.69；Ｎ、4.51 Ｎ−（β−ヒドロキシ−β−２−チエニル）エ
チルホモベラトリルアミン3.6ｇ（11.8ミリモル）
を酢酸36mlおよび濃塩酸18mlの混合液に溶解す
る。得られた溶液を３時間加熱還流させる。反応
混合液を減圧下で蒸発させて褐色の残渣を得、５
％炭酸ナトリウム溶液に懸濁させ、酢酸エチルで
よく抽出する。抽出液を合し、飽和食塩水で１回
洗浄し、乾燥する。乾燥剤および溶媒を除去し、
１−（2′−チエニル）−７，８−ジメトキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピンの粘稠油状残渣3.3ｇ（収率96％）を得る。

この方法は本発明化合物製造の基本的な方法で
ある。他の化合物はこの方法において、該2′−チ
エニル反応体の代りに当量の適当な異項環カルボ
キシアルデヒドまたはエチルエポキシドを用いて
製造できる。

該化合物はまた、アルゴン雰囲気下、室温でト
リフルオロ酢酸45ml中、１−ヒドロキシ−７，８
−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−３−ベンズアゼピン8.9ｇ（40ミリモル）を
チオフエン５mlで一夜処理しても得られる。揮発
性成分を留去し、残渣を3N塩酸250mlに溶解す
る。この酸性溶液をエーテルでよく洗浄し、濃ア
ンモニアで塩基性とし、酢酸エチルで３回抽出す
る。油出液を合し、飽和食塩水で１回洗浄し、無
水炭酸カリウムで乾燥する。乾燥剤および溶媒を
除去し、所望の塩基の油状残渣9.2ｇ（81％）を
得る。

この油状残渣の試料をエチルエーテルに溶解
し、エーテル性臭化水素を加える。灰白色沈澱を
得、メタノール−酢酸エチルから再結晶させて純
粋な臭化水素酸塩を得る。融点215℃ 元素分析、C₁₆H₁₉NO₂S・HBrとして、 計算値（％）：Ｃ、51.90；Ｈ、5.44；Ｎ、3.78 実測値（％）：Ｃ、52.10；Ｈ、5.58；Ｎ、3.65 実施例 ２ １−（2′−チエニル）−７，８−ジメトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピン3.5ｇ（12ミリモル）を塩化メチレン
60mlに溶解し、氷浴中で−12℃に冷却し、三臭化
ホウ素６ml（62ミリモル）を滴下する。得られた
溶液を室温で1.5時間撹拌し、減圧下で蒸発させ
て褐色残渣を得る。残渣を氷中で冷却し、メタノ
ールでゆつくり処理する。減圧下、室温でメタノ
ールを蒸発させる。残渣を再びモタノールで処理
し、減圧下、熱水浴中50℃で留去する。この処理
を３回くり返す。最後の残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（９：１）で溶出させるか、水に溶解し、
非溶解物質を去し、水性液を凍結乾燥させて
純１−（2′−チエニル）−７，８−ジヒドロキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−３−1H−ベン
ズアゼピン臭化水素酸塩を得る。融点239〜240℃
（分解）、収率約70％ 元素分析、C₁₄H₁₅NO₂S・HBrとして、 計算値（％）：
Ｃ、49.13；Ｈ、4.71；Ｎ、4.09；Ｓ、9.37 実測値（％）：
Ｃ、48.91；Ｈ、4.59；Ｎ、4.10；Ｓ、9.10 この塩を最少量の水に溶解し、塩酸が分離する
まで５％重炭酸ナトリウム溶液をゆつくりと加え
て遊離塩基を得る。

実施例 ３ 文献（Crg.Syn.Coll.Vol.、921〜923）記載
の方法により３−メチルチオフエンから３−テニ
ルブロマイドを得、これから文献（Crg.Syn.
Coll.Vol.、918〜919）記載の方法により３−
チオフエンカルボキシアルデヒドを得る。

水素化ナトリウム（鉱油中57％分散液をヘキサ
ンで洗浄して油を除去したもの）11.7ｇ（0.28モ
ル）をアルゴン雰囲気下、乾燥ジメチルスルホキ
シド196ml中、60〜65℃で２時間撹拌する。この
混合液を乾燥テトラヒドロフラン196mlで稀釈し、
−５℃に冷却し、反応混合液の温度が０℃を越え
ないような速度で乾燥ジメチルスルホキシド196
ml中トリメチルスルホニウム・ヨウ化物57.12ｇ
（0.28モル）を加える。添加完了後、１分間撹拌
し、テトラヒドロフラン84ml中３−チオフエンカ
ルボキシアルデヒド13.4ｇ（0.12モル）を加え
る。メタノール−氷浴をとりはずし、反応混合液
を室温で1.5時間放置して加温する。ついで氷水
１で稀釈し、エーテルでよく抽出する。抽出液
を合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。乾燥剤および溶媒を除去して粗３
−エポキシエチルチオフエン16.5ｇを得る。IRお
よびNMRスペクトルは該エポキシドがさらに精
製しなくても充分使用できることを示した。

ホモベラトリルアミン39.8ｇ（0.22モル）およ
び３−エポキシエチルチオフエン24.8ｇ（0.195
モル）を100℃で一夜加熱撹拌する。反応混合液
を室温まで冷却し、石油エーテル中、５％酢酸エ
チルと共に撹拌する。上澄液をデカンテーシヨン
し、得られた結果を同じ溶媒混合液でさらに２回
洗浄してＮ−（β−ヒドロキシ−β−3′−チエニ
ル）エチルホモベラトリルアミンを得る。酢酸エ
チルから再結晶させて純粋な生成物21.5ｇ（収率
36％）を得る。融点113〜114℃ 元素分析、C₁₆H₂₁NO₃Sとして、 計算値（％）：Ｃ、62.51；Ｈ、6.89；Ｎ、4.56 実測値（％）：Ｃ、61.87；Ｈ、6.92；Ｎ、4.65 Ｎ−（β−ヒドロキシ−β−3′−チエニル）エ
チルホモベラトリルアミン9.2ｇ（30ミリモル）
を酢酸92mlおよび濃塩酸46mlに溶解する。この混
合液を３時間加熱還流し、減圧下で蒸留して褐色
残渣を得、ついで５％炭酸塩溶液で処理し、酢酸
エチルでよく抽出する。抽水液を合し、食塩水で
２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾
燥剤および溶媒を除去して粘稠油状の１−（3′−
チエニル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン8.7
ｇ（収率99％）を得る。

この遊離塩基の試料をメタノールに溶解し、酸
性になるまでエーテル性塩化水素を加える。この
酸性溶液を蒸発乾固させる。残渣をメタノール−
酢酸エチルから再結晶させて純粋な塩酸塩を得
る。融点178℃ １−（3′−チエニル）−７，８−ジメトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−３−1H−ベン
ズアゼピン5.25ｇ（18ミリモル）を塩化メチレン
90mlに溶解し、メタノール−氷浴中で−12℃に冷
却し、三臭化ホウ素９ml（93ミリモル）を滴下す
る。得られた溶液を室温に1.5時間放置する。溶
媒を留去して褐色残渣を得、冷却し、注意しなが
らメタノールで処理する。減圧下、メタノールを
蒸発させ、得られた残渣を再度メタノールで処理
し、50℃で留去する。この操作を３回くり返し、
粗１−（3′−チエニル）−７，８−ジヒドロキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−３−1H−ベン
ズアゼピン臭化水素酸塩4.2ｇを得る。これをさ
らに、シリカゲル上でクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム−メタノール（９：１）で溶出
させ、水に溶解し、活性炭で処理し、過して精
製する。液を凍結乾燥し、鈍黄色無定形粉末
2.8ｇを得る。融点254〜256℃（分解） 元素分析、C₁₄H₁₅NO₂S・HBr・1/4H₂Oとして、 計算値(%)：Ｃ、46.10；Ｈ、5.11；Ｎ、3.84； Ｓ、8.73 実測値(%)：Ｃ、45.84；Ｈ、4.89；Ｎ、3.68； Ｓ、8.39 実施例 ４ エタノール１中、ホモベラトリルアミン181
ｇ（１モル）にベンズアルデヒド117ｇ（1.1モ
ル）を加える。ついで、外部冷却して溶液の温度
をほぼ室温に保持しながら、水素化ホウ素カリウ
ム100ｇの冷水500ml中溶液をゆつくりと加える。
添加完了後、反応混合液を５時間撹拌し、ついで
冷却し、6N塩酸で酸性にする。さらに０℃に冷
却し、Ｎ−ベンジルホモベラトリルアミン塩酸塩
を沈澱させ、取する。この粗生成物をエタノー
ルから再結晶させる。融点204〜206℃Ｎ−ベンジ
ルホモベラトリルアミン塩酸塩44ｇ（0.143モル）
を乾燥ジメチルホルムアミド440mlに懸濁する。
これに無水炭酸カリウム粉末100ｇ（0.725モル）
およびブロモアセトアルデヒドジメチルアセター
ル29ｇ（0.17モル）を加える。アルゴン雰囲気
下、反応混合液を撹拌しながら20〜24時間加熱環
流させる。ついで、塩を去し、液を減圧下で
蒸発させて暗褐色の油を得る。これを水−酢酸エ
チルに溶解し、層を分離させる。水性層を酢酸エ
チルでよく抽出する。有機層を合し、食塩水で１
回洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させて褐色シロツ
プ状の粗生成物46ｇ（収率90％）を得る。クロマ
トグラフイーに付し、純Ｎ−ベンジル−Ｎ−（β
−３，４−ジメトキシフエニル）エチルアミノア
セトアルデヒドジメチルアセタールを得る。収率
64％ このジメチルアセタール24ｇを濃塩酸−酢酸−
水（３：２：１）に溶解し、室温に一夜放置す
る。ついで、これを氷水１に注ぎ、濃アンモニ
アを加えてPH８の塩基性とし、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を合し、飽和食塩水で１回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤および溶
媒を除去し、粗生成物19.5ｇ（収率92％）を得
る。

シリカゲルカラム上でクロマトグラフイーに付
し、純Ｎ−ベンジル−１−ヒドロキシ−７，８−
ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−３−ベンズアゼピンを得る（収率51％）。こ
の油状生成物は酢酸エチル−ヘキサンから結晶さ
せることができる。

前記の「ジメチルアセタール」反応は、出発物
質として種々の置換Ｎ−低級アルキルまたはフエ
ノアルキルホモベラトリルアミン、ことにＮ−メ
チル、Ｎ−ベンジルまたはＮ−フエネチルホモベ
ラトリルアミンを用いる種々の本発明の１−ヒド
ロキシベンズアゼピン中間体製造に使用できるも
う一つの一般的方法である。明らかなごとく、こ
の反応はＮ−Ｈアミンには行なわない。ベンジル
保護基は後記のごとく、容易に離脱できるので、
Ｎ−ベンジル化合物がもつとも一般的に用いられ
る。

純Ｎ−ベンジル−１−ヒドロキシベンズアゼピ
ン1.1ｇをメタノール50mlに溶解し、ブタノール
で湿潤させた10％パラジウム−炭素220mgを加え
る。この溶液を4psiの水素雰囲気下、４時間振と
うする。触媒を去し、液を減圧下で蒸発させ
てわずかに黄色のシロツプを得、酢酸エチルから
結晶させる。アセトニトリルから再結晶させ、重
要な新規中間体である純１−ヒドロキシ−７，８
−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−３−ベンズアゼピンを得る。融点153〜154
℃ １−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン8.9ｇ（40ミリモル）および２−メチルチ
オフエン2.5mlをトリフルオロ酢酸45mlに溶解す
る。反応混合液を室温で一夜放置し、減圧下で蒸
発させて油状残渣を得、3N塩酸250mlに溶解す
る。この酸性溶液をエーテルでよく洗浄し、濃ア
ンモニアで塩基性とし、最後に酢酸エチルで抽出
する。抽出液を合し、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤および溶媒を
除去し、油状の１−（5′−メチル−2′−チエニル）
−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン10.1ｇ（83.3
％）を得る。同様に、チオフエン、２−ブロモチ
オフエンおよびフランを用い、１−（2′−チエニ
ル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンおよび１
−（2′−フリル）−７，８−ジメトキシ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ンを得る。

実施例 ５ アルゴン雰囲気下、１−（5′−メチル−2′−チ
エニル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−３−1H−ベンズアゼピン4.6ｇ
（15ミリモル）を塩化メチレン45mlに溶解する。
この溶液をメタノール氷浴で−12℃に冷却し、塩
化メチレン中三臭化ホウ素（１ｇ／５ml）78mlを
ゆつくりと加える。得られた暗褐色溶液を室温に
１時間放置し、減圧下で蒸発させて褐色の残渣を
得る。これを０℃に冷却し、メタノールをゆつく
りと加え、ついで蒸発させる。この操作を５回く
り返し、得られた暗褐色ガム質を水に溶解し、ス
ーパーセル（Supercel）を用いて過する。液
を凍結乾燥して黄色粉末を得、シリカゲル上でク
ロマトグラフイーに付してさらに精製する。クロ
ロホルム−メタノール（９：１）で溶出させて純
１−（5′−メチル−2′−チエニル）−７，８−ジヒ
ドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−ベンズアゼピン臭化水素酸塩2.4ｇを得る。融
点169℃（分解） 元素分析、C₁₅H₁₇NO₂S・HBr・3/4H₂Oとして、 計算値（％）：Ｃ、48.72；Ｈ、4.91；Ｎ、3.78 実測値（％）：Ｃ、48.86；Ｈ、4.84；Ｎ、3.87 同様に、前記実施例４の７，８−ジメトキシ化
合物から７，８−ジヒドロキシ−１−（2′−チエ
ニル）、（5′−ブロモ−2′−チエニル）および
（2′−フリル）同族体を得る。

実施例 ６ ホモベラトリルアミン10.2ｇ（0.056モル）お
よび２−エポキシエチルフラン5.9ｇ（0.053モ
ル）の混合物を蒸気浴上で一夜加熱し、前記実施
例１と同様に処理してＮ−（β−ヒドロキシ−β
−2′−フリル）エチルホモベラトリルアミンの結
晶固体を得、酢酸エチル−石油エーテルから再結
晶させる。融点90℃ このフリルアミノアルコール2.9ｇをトリフル
オロ酢酸30ml中、室温で一夜環化する。この黒色
混合液を水酸化アンモニウム20ml−氷300ml−酢
酸エチル40ml中に注ぎ、さらにアンモニアを加え
てPH９とする。有機層を合し、食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を除去
し、真空下で溶媒を蒸発させ、油状の１−（2′−
フリル）−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン2.51
ｇを得る。この物質はメタノール中、50℃でパラ
ジウム−炭素を用いてＮ−ベンジル誘導体を接触
水添して得られる生成物（実施例７および８）と
同じである。

実施例 ７ １−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−７，８−ジメ
トキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピン20.1ｇ（64ミリモル）の塩化
メチレン130ml中溶液をフラン14ｇ（0.2ミリモ
ル）およびエーテル性三フツ化ホウ素16mlで処理
する。室温で一夜放置した後、反応混合液を濃水
酸化アンモニウムおよび氷と共に撹拌する。塩化
メチレン層を分離し、1Mリン酸で抽出する。該
酸抽出液を中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を乾燥し、蒸発させて粗〔１−（2′−フリル）−
３−ベンジル−７，８−ジメトキシ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ン〕19.8ｇを得、シリカゲル上、クロマトグラフ
イーに付して精製する。

実施例 ８ 前記実施例７で得られたＮ−ベンジル生成物
14.2ｇ（0.12モル）を塩化メチレン中、三臭化ホ
ウ素−塩化メチレン（１ｇ／５ml）145mlと室温
で1.25時間反応させる。前記と同様にして、所望
の１−（2′−フリル）−３−ベンジル−７，８−ジ
ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−３−ベンズアゼピンを単離する。前記実施
例６と同様に水素添加してこの化合物を脱ベンジ
ル化し、前記と同様にして１−（2′−フリル）−
７，８−ジヒドロキシ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−1H−ベンズアゼピピンを得る。メタノ
ール中で対応するヘミフマル酸塩を得、水から再
結晶させる。融点267℃（分解） 元素分析、C₁₄H₁₅NO₃・1/2C₄H₄O₄・1/4H₂Oと
して、 計算値（％）：Ｃ、62.43；Ｈ、5.73；Ｎ、4.56 実測値（％）：Ｃ、62.78；Ｈ、6.14；Ｎ、4.52 実施例 ９ 各々、三フツ化ホウ素エーテル錯化合物を含有
する塩化メチレン２ml中、１−ヒドロキシ−３−
ベンジル−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン0.31
ｇ（１ミリモル）の３つの溶液を、それぞれ室温
で一夜、過剰のフラン、２−メチルフランおよび
２−シアノメチルフランと反応させる。各々、ア
ンモニア溶液に注ぎ、分離し、シリカゲルを通過
させる。シリカゲル上でシクロヘキサン−酢酸エ
チル（７：３）を用いて行なつたTLCのRfは、
各々、0.68、0.70および0.43であつた（出発物質
のRf＝0.14）。

これらの2′−フリル、5′−メチル−2′−フリル
および5′−シアノメチル−2′−フリル同族体は、
所望により、前記と同様にして脱ベンジル化およ
び脱メチル化して１−（2′−フリル）−７，８−ジ
ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−３−ベンズアゼピン、そのメチルフリルお
よびシアノメチルフリル同族体を得る。

１−ヒドロキシ−３−メチル−７，８−ジメト
キシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３
−ベンズアゼピン（前記実施例４と同様にしてＮ
−メチルホモベラトリルアミンから製造）と２−
メチルチオフエンでこの反応を行なつて１−
（5′−メチル−2′−チエニル−３−メチル−７，
８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−３−ベンズアゼピンを得る。前記と同様
に脱メチル化して１−（5′−メチル−2′−チエニ
ル）−３−メチル−７，８−ジヒドロキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン臭化水素酸塩を得る。

実施例 10 １−ヒドロキシ−３−ベンジル−７，８−ジメ
トキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピン7.9ｇ（25.2ミリモル）、２−
フランカルボン酸メチルエステル6.35ｇ（50.4ミ
リモル）および三フツ化ホウ素エーテル錯化合物
6.2ml（50.4ミリモル）の混合液を室温で1.5時間
反応させる。さらに三フツ化物3.1mlを加え、室
温で一夜放置する。生成物、１−（5′−カルボメ
トキシ−2′−フリル）−３−ベンジル−７，８−
ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−３−ベンズアゼピンを単離し、前記実施例
と同様に精製する。この物質を脱メチル化して対
応する７，８−ジヒドロキシ化合物を得、前記と
同様に脱ベンジル化して１−（5′−カルボメトキ
シ−2′−フリル）−７，８−ジヒドロキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン・ヘミフマル酸塩水化物を得る。融点198
〜200℃（分解） 実施例 11 ７，８−ジメトキシ−１−（5′−メチル−2′−
チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−３−ベンズアゼピン5.5ｇ（18ミリモル）をギ
酸エチル120mlに溶解し、24時間加熱還流させる。
エチルエーテル50mlを加え、反応混合液を3N塩
酸30mlで３回、５％重炭酸ナトリウム溶液20mlで
２回、ついで食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウム
で乾燥し、乾燥剤を除去し、溶媒を蒸発させて対
応する油状のＮ−ホルミル誘導体4.8ｇを得る。

実施例 12 アルゴン雰囲気下、エチルエーテル120mlに水
素化アルミニウムリチウム2.15ｇ、ついでベンゼ
ン80ml中前記実施例18のＮ−ホルミル誘導体4.7
ｇ（14.2ミリモル）を加える。得られた懸濁液を
５時間おだやかに還流させる。ついで冷却し、順
次、エーテル25ml中メタノール６ml、水2.15ml、
10％アルカリ2.15mlおよび水6.45mlを加えて過剰
の水素化物を分解する。生じた固体を去する。
液を蒸発させて油を得、酢酸エチルにとり、
3N塩酸でよく抽出する。この酸性抽出液を合し、
エーテルで洗浄し、PH８の塩基性とし、酢酸エチ
ルでよく抽出する。この有機抽出液を合し、無水
炭酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤および溶媒を
除去し、１−（5′−メチル−2′−チエニル）−３−
メチル−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン3.6ｇを
得る。

これをメタノールに溶解し、エーテル性塩化水
素を加える。この溶液を減圧下で蒸発乾固させて
７，８−ジメトキシ−１−（5′−メチル−2′−チ
エニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを得、メタノ
ール−酢酸エチルから再結晶させる。塩酸塩の融
点227〜228℃ 実施例 13 成 分 mg／カプセル ７，８−ジヒドロキシ−１−（5′−メチル−2′−
チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−３−ベンズアゼピン（酸付加塩として）
125（遊離塩基として ステアリン酸マグネシウム ２ 乳 糖 200 これらの成分をよく混合し、ハードゼラチンカ
プセルに入れる。このカプセルは必要に応じてド
ーパミン作用性活性、すなわち、降圧、腎血管拡
張および抗パーキンソン症活性を生じさせるため
患者に１日１〜５回経口投与される。

実施例 14 成 分 mg／錠 ７，８−ジヒドロキシ−１−（2′−チエニル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピン（酸付加塩として）
200（遊離塩基として） コーンスターチ 30 ポリビニルピロリドン 12 コーンスターチ 16 ステアリン酸マグネシウム ３ はじめの２成分をよく混合して顆粒化する。得
られた顆粒を乾燥し、他の成分と混合して打錠す
る。

このようにして得られたカプセルまたは錠剤は
前記の用量に従つて降圧作用またはパーキンソン
病の症候治療のため、末梢または中枢ドーパミン
受容体刺激の必要な動物または人間に経口投与さ
れる。同様に、他の式〔〕の化合物も、その化
学的性質および前記のテスト法における相対的な
生物学的活性に基いて本発明の方法に有用な医薬
組成物に処方できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ｒは水素、ベンジル、または炭素数１〜
   ５の低級アルキル；R₁は水素；R₂およびR₃は、
   各々、水素または炭素数１〜５の低級アルキル；
   R₄は水素、シアノメチル、メチルまたはカルボ
   メトキシ；Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−を意味する］
   で示される化合物またはその医薬上許容される非
   毒性塩。 ２ Ｘが−Ｓ−である前記第１項の化合物。 ３ Ｒが水素またはメチル、R₁が水素、R₂およ
   びR₃が同じで、水素またはメチル、R₄が水素ま
   たはメチルおよびＸが−Ｓ−である前記第１項の
   化合物。 ４ Ｒ、R₁、R₂およびR₃が水素、R₄が5′−メチ
   ル、Ｘが−Ｓ−で、該チエニル環の2′位が結合し
   ている前記第１項の化合物。 ５ 臭化水素酸塩を形成している前記第４項の化
   合物。 ６ Ｒ、R₁、R₂、R₃およびR₄が水素で、Ｘが−
   Ｓ−である前記第１項の化合物。 ７ 該チエニル環の2′位が結合している前記第６
   項の化合物。 ８ 該チエニル環の3′位が結合している前記第６
   項の化合物。 ９ 非毒性有効量の式： ［式中、Ｒ、R₁、R₂およびR₃は、各々、水素；
   R₄は水素またはメチル；Ｘは−Ｓ−を意味する］
   で示される化合物またはその医薬上許容される非
   毒性塩と医薬担体からなることを特徴とする降圧
   用医薬組成物。 １０ 非毒性有効量の式： ［式中、Ｒ、R₁、R₂およびR₃は、各々、水素；
   R₄は水素またはメチル；Ｘは−Ｓ−を意味する］
   で示される化合物またはその医薬上許容される非
   毒性塩と医薬担体からなることを特徴とする腎血
   管拡張用医薬組成物。 １１ 非毒性有効量の式： ［式中、Ｒ、R₁、R₂およびR₃は、各々、水素；
   R₄は水素またはメチル；Ｘは−Ｓ−を意味する］
   で示される化合物またはその医薬上許容される非
   毒性塩と医薬担体からなることを特徴とする抗パ
   ーキンソン症用医薬組成物。 １２ 式： ［式中、Ｒは水素、またはベンジル；R₁は水
   素；R₂およびR₃は、各々、低級アルキルを意味
   する］で示される化合物を、少なくとも１当量の
   酸触媒の存在下、式： ［式中、ＸおよびR₄は後記と同じである］ で示される化合物と反応させることを特徴とす
   る、 式： ［式中、Ｒは水素、ベンジルまたは炭素数１〜５
   の低級アルキル；R₁水素；R₂おびR₃は、各々、
   水素または炭素数１〜５の低級アルキル；R₄は
   水素、シアノメチル、メチルまたはカルボメトキ
   シ；Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−を意味する］で示さ
   れる化合物またはその医薬上許容される非毒性塩
   の製法。 １３ 式： ［式中、R₁、R₄およびＸは後記と同じ；Ｒは水
   素；R₂およびR₃は低級アルキルを意味する］ 示される化合物を脱水剤の存在下、分子内環化さ
   せることを特徴とする式： ［Ｒは水素；R₁は水素；R₂およびR₃は、各々、
   水素または炭素数１〜５の低級アルキル；R₄は
   水素；Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される非
   毒性塩の製法。