NL7807819A

NL7807819A - Gesubstitueerde 1-thienyl- en furyl-2,3,4,5-tetrahydro- -1h-3-benzazepineverbindingen met o.a. cardiovasculaire activiteit.

Info

Publication number: NL7807819A
Application number: NL7807819A
Authority: NL
Original assignee: Smithkline Corp
Priority date: 1978-06-26
Filing date: 1978-07-21
Publication date: 1980-01-23
Also published as: AU515236B2; AU3747178A

Description

/ - W"· 1¾ * : ' i VO 5490

Smithkline Corporation, PHILADELPHIA, Pennsylvania, Verenigde Staten van Amerika

Gesubstitueerde 1-thienyl- en furyl-2,3,4t5-tetrahydro-1H-3- benzazeplneverbindinqen met o.a. cardiovasculaire activiteit.

De uitvinding omvat een nieuwe groep verbindingen die hierdoor tuorden gekenmerkt dat het 1 -thienyl- en 1-furyl-2,3,4,5- t8trahydro-1H-3-benzazepinen zijn die 2 hydroxylsubstituenten in de benz-ring van de benzazepine-kern bezitten. Deze nieuu/e ver-♦ 5 bindingen zijn vanu/ege hun perifere dopaminergische activiteit vooral nuttig als cardiovasculaire middelen. Tevens vertonen zij activiteit bij dierproeven die dienen om d.m.v. activiteit bij de centrale dopamine-receptoren anti-parkinsonisme te vóórspellen.

In het algemeen kan derhalve morden gezegd dat zij zouiel perifere 10 als centrale dopaminergische activiteit bezitten.

De structuren van de verbindingen volgens de uitvinding morden specifiek hierdoor gekenmerkt dat zij een thienyl- of furyl-heteroring op de 1-plaats van het 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinesysteem bezitten. Voorbeelden van deze nieurne groep 15 verbindingen zijn die welke door de formules (1) worden voorgesteld, waarin: R = waterstof, fenetyl, benzyl, lager alkanoyl met 1-5 koolstofatomen, zoals formyl, acetyl of trifluoracstyl, lager alkyl met 1 - 5 koolstofatomen, hydroxyethyl of lager 20 alkenyl met 3-5 koolstofatomen; R^ = waterstof, halogeen, trifluormethyl, lager alkyl-thio, zoals methylthio of ethylthio, trifluormethylthio, methyl » of methoxy; R2 en R3 elk waterstof, lager alkyl met 1 - 5 koolstof-25 atomen, lager alkanoyl met 2 - 5 koolstofatomen of, tezamen genomen, methyleen of ethylsen zijn; R^ s waterstof, halogeen zoals F, Cl of Br, cyanomethyl, carbomethoxy of methyl en X = -0- of -S-.

V 7807819 < 2

Uit bovenstaande structuurformules blijkt dat de hetero-ring op zijn 2' (alfa) of 3’ (beta) plaats is aangehecht. De substituenten aan de beide hetero-ringen u/orden slechts beperkt door de regels van de furan- of de thiofeenchemie doch 5 vanzelfsprekend zijn ze aan C-atomen gehecht.

De thienylverbindingen genieten de voorkeur, aangezien dB furylverbindingen van dit type soms minder actief en giftiger zijn dan de overeenkomstige thienylverbindingen.

Een ondergroep van ve rbindingen binnen bovenstaande 10 hoofdgroep omvat de verbindingen met de formule (1) u/aarin: R = waterstof of methyl; R^ = waterstof of chloor; R2 en R ^ aan elkaar gelijk zijn en u/aterstof, methyl of acetyl voorstellen; 15 R^ s u/aterstof of methyl en X = S.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen tevens een vierde benzo-substituent, b.v. op de 9-plaats bevatten, doch het is nog nooit gebleken dat deze van biologisch standpunt bezien 20 enig voordeel opleveren. De verbindingen u/aarin R2 en R^ hogere alkyl- of alkanoylgroepen zijn of een alkyleenketen vormen zoals de methyleendioxy-bevattende verbindingen op de 7,8-plaatsen alsmede de N-benzyl-, fenetyl- of alkanoylbevattende soortgenoten zijn van groot belang als tussenprodukten. fflethyleendioxy-3-25 benzazepinen van een andere groep u/orden in het Amerikaanse octrooischrift 3 795 683 vermeld.

De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten die even nuttig zijn als de vrije basen met de formule (1) en die op bekende u/ijze u/orden verkregen, u/orden met behulp van anorganische 30 of organische zuren bereid, zoals b.v.: maleïnezuur, fumaarzuur, benzoëzuur, ascorbinezuur, pamoïnezuur, barnsteenzuur, bismethyleen-salicylzuur, methaansulfonzuur, ethaandisulfonzuur, azijnzuur, oxaalzuur, propionzuur, wijnsteenzuur, salicylzuur, citroenzuur, gluconzuur, aspartinezuur, stearinezuur, palmitine-35 zuur, itaconzuur, glycolzuur, p-aminobenzoëzuur, glutaminezuur, ] 7807819

X

J* 3 * benzeensulfonzuur, waterstofehloridB- en waterstafbromidezuur, zwavelzuur, cyclohexylsulfaminezuur, fosfor- en salpeterzuur.

De quaternaire zouten omvatten die welke van organische haloge-niden zijn bereid, zoals methyljodide, ethyljodide of bsnzyl-5 chloride, methyltosylaat of mesylaat die men aan het basische 3-centrum of aan een reactief thiocentrum vindt. Weliswaar vormen de 1-furylbenzazepinen gemakkelijk zouten met sterke anorganische zuren zoals zwavelzuur of waterstofchloridezuur, doch zulke zouten zijn minder stabiel en moeilijk te zuiveren, om ujelke rsden de 10 furyl-bevattende verbindingen het beste als base of als zout van een organisch of ztuak anorganisch zuur kunnen morden toegepast.

Bepaalde 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin8n zijn in het Amerikaanse octrooischrift 3 393 192, in het Britse octrooischrift 1 11B 68Θ en in het Zwitserse octrooischrift 15 555 831 beschreven, met inbegrip van algemene bereidingswijzen.

Hierin worden echter geen 1-heterogeeubstitueerde verbindingen beschreven.

Het zal deskundigen duidelijk zijn dat de verbindingen met de formule (1) in de vorm van diastersoisomer'en kunnen voor-20 komen die in d of j optische isomeren kunnen worden gesplitst.

Het splitsen van optische isomeren kan geschikt door gefractio-neerde kristallisatie van de zouten van de base of van vaste derivaten daarvan met optisch actieve zuren uit geschikte oplosmiddelen plaatsvinden. Tenzij andere vermeld, worden in deze 25 beschrijving en conclusies alle isomeren, gescheiden of gemengd, bedoeld. Als de isomeren worden gescheiden is meestal één van de isomeren farmacologisch het meest actief, gewoonlijk het d-isomeer.

De verbindingen met de formule (1) waarin R een water-30 stofatoom is worden in het algemeen uit tussenprodukten met de formule (3) bereid, waarin R = waterstof, lager alkyl, benzyl of lager alkenyl; R^ en X aan bovenstaande omschrijving voldoen; R2 ΒΠ R3 ·*·39θγ alkyl 2ijn tezamen een lagere alkyleengroep vormen en R^ = waterstof of een chemisch inerte substituent uit 35 bovenbeschreven groep is, d.m.v. een intramolBculaire cyclisatie f É 7807819 4 die door reactie met een reactiecomponsnt zoals zwavelzuur alleen of gemengd met geschikte oplosmiddelen zoals trifluorazijnzuur, polyfosforzuur of een dergelijk dehydrateringsmiddel tot stand wordt gebracht.

5 Gemengde met alkoxygrospen gesubstitueerde verbindingen morden bereid door het juiste heteroarylethylamine-uitgangs-materiaal te kiezen.

De cyclisatie wordt het best zo uitgevoerd dat de methyleendioxy od dimethoxyethers ontstaan, waarna deze ether-10 groepen desgewenst d.m.v. een mild afsplitsingsmiddel zoals boriumtrichloride voor de methyleendioxy- of tribromide voor de dimethoxyether worden verwijderd.

De heteroarylethylaminen (4) die als uitgangsmaterialen voor deze methode worden gebruikt zijn bekende verbindingen of 15 worden volgens soortgelijke methoden als in de ter toelichting gegeven voorbeelden warden beschreven bereid.

De 6-gesubstitueerde verbindingen worden eventueel bereid door een 7,8-dihydroxy-1-(furyl of triënyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine met 2,3-dichloor-5,6-dicyano-1,4-20 benzochinon of een dergelijk hydrochinon-oxydatiemiddel tot het 7,8-dion te oxyderen. Dit laat men vervolgens met een chinon-additief middel, een "neucleophic" reactiemiddel zoals methyl-mercaptan, trifluormethylmercaptan, waterstofchloride of waterstofbromide (in het geval dat er geen zuurgevoelige groepen 25 zijn) in methanol bij ongeveer kamertemperatuur reageren, waardoor de gewenste 6-gesubstitueerde verbinding wordt verkregen.

De 6-broom-bevattende verbinding kan desgewenst in veel * gevallen als tussenprodukt voor b.v. de bereiding van 6-chloor of 6-jood soortgenoten of de 6-lithium-tussenprodukten dienen.

30 Laatstgenoemde lithiumverbindingen kan men met een aantal andere gebruikelijke reactiecomponenten laten reageren om 6-substituenten zoals met jood of hexachloorethaan in te voeren om jood of chloor in te voeren.

Om de verbindingen met ds formule (1) waarin R hydroxy-35 ethyl, lager alkyl of lager alkenyl is te bereiden, worden de Q 7807819 \ - * 5 overeenkomstige benzazepinen waarin R een waterstof atoom is volgens bekende werkwijzen met ethyleenoxyde, een reactief lager alkyl halogenide zoals het bromide of chloride of een reactief alkenylhalogenide zoals een allylbromide of chloride gealkyleerd.

5 Voor het bereiden van de produkten waarin R2 en/of waterstof zijn doet men er goed aan de reactie met het alkyleringsmiddel met de overeenkomstige met methoxy gesubstitueerde benzazepinen in een inert oplosmiddel zoals methanol of aceton, het liefst bij terugvloeikoelingtemperatuur en in aan-, 1G wezigheid van een basisch condensatiemiddel zoals kaliumhydroxyde of kaliumcarbonaat*te laten verlopen. Door het aldus verkregen produkt met b.v. boriumtribromide of andere ether-splitsende middelen te behandelen verkrijgt men de actieve met hydroxyl gesubstitueerde benzazepinen* Als een reactief centrum zoals een 15 methylthiogroep aanwezig is, dan wordt het quaternaire sulfonium-zout verkregen. Dit kan desgewenst opnieuw in het methylthiozout worden omgezet door het met een keukenzoutoplossing, 1N waterstof-bromidezuur of een andere bron van halogeenionen te verwarmen.

De 3-methyl soortgenoten vormen een belangrijk onderdeel van de 20 uitvinding.

De verbindingen met de formule (1) waarin R een methylgroep is worden geschikt uit 7,8-dimethoxy-gesubstitueerde benzazepinen bereid waarin R een waterstofatoom is door ze met mierenzuur/formaldehyde te laten reageren. Behandeling van het 25 aldus verkregen produkt met boortribromide levert de overeenkomstige 7,8-dihydroxy-gesubatitueerde benzazepinen op. Een andere werkwijze voor het bereiden van de belangrijke N—methylverbin— dingen is de omzetting van de 3-waterstofverbinding in de N-formyl-soortgenoot, waarna deze d.m.v. lithiumaluminiumhydride 30 u/ordt gereduceerd; derhalve een reactie in 2 trappen.

De dialkanoyloxy-derivaten zoals de belangrijke 7,8-diacetoxyverbindingen kunnen ook worden bereid door directe 0-acylering van de dihydroxyverbinding waarvan de N-plaats door protonering is geblokkeerd, zoals door toepassing van het 35 6-halo-7,8-dihydroxy-1-feny1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine- \ 7807819 / 6 hydrobromide in trifluorazijnzuur bij omgevingstemperatuur met het anhydride of halogenide. De N of 3-lager alkanoylsoortgenoten in de dihydroxyreeks worden geschikt bsreid door N-acylering van het methoxy- of methyleendioxyderivaat gevolgd door afsplitsing 5 van de beschermende groep d.rn.v. boortribromide of -chloride.

Ook directe N-alkanoylering van de dihydroxyverbindingen onder beheerste omstandigheden is mogelijk door de juiste hoeveelheden in de techniek bekende reactiecomponenten te laten inwerken.

Zoals in de toelichtende voorbeelden wordt vermeld kan elke 1G ongewenste Q-acylering hydrolyse onder milde omstandigheden nodig maken.

De tussenprodukten met de formule (3) worden geschikt bereid door verwarming van equimolaire hoeveelheden van een epoxyethylthiofeen of furan met een 3,4-dialkoxyfsnethylamine 15 dat bekend is of op in de techniek bekende wijze wordt bereid en elk op de juiste wijze zijn gesubstitueerd, welke reactie men al of niet in een inert organisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran kan laten verlopen. Men verwarmt bij voorkeur op een stoombad of bij terugvloeitemperatuur gedurende 12 - 24 uur. Het gewenste 20 ethyleenoxyde wordt geschikt bereid door het hetero-aldehyde met natriumhydride/trimethylsulfonium jodide te laten reageren.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen geschikt worden bereid volgens een naar de mening van aanvraagster oorspronkelijke en tot nu toe in de benzazepine-chemie onbekende 25 reactie (Reactieschema (A) ).

Men laat de 1-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepi-nen met de formule (4) met verbindingen (5) reageren waarin R-R^ en X aan bovenstaande omschrijving voldoen. Het zal deskundigen duidelijk zijn dat bepaalde verbindingen zoals thiofeen op de 30 plaats naast het hetero-ringlid zullen reageren totdat genoemde plaats is bezit. De methode is b.v. zeer geschikt om 2*-thiënyl-verbindingen te bereiden. Men kan de reactie ook zo laten verlopen dat mengsels van mono- en polygesubstitueerde produkten ontstaan die op bekende wijze kunnen worden gescheiden. Als 1 of beide 35 alfa-plaatsen in de heteroring zijn bezet, dan verloopt de l 7807819 7 » reactie aan de overblijvende alfa—plaats of op de beta-plaats.

Wen kan de reactie ook laten verlopen door van de verbinding met de formule (4) uit te gaan doch i.p.v. een heterocyclische verbinding (5) benzeen dat activerende groepen zoals 5 fenol of anisool bezit toe te passen maardoor gesubstitueerde 1-fenylbenzazepinen uiorden verkregen. R-R^ voldoen aan bovenstaande omschrijving doch gemakshalve gebruikt men de 1-hydroxy-benzazepinen in de vorm van de diëther (b.v. R2, R^ = methyl of, tezamen, methyleen) met of zonder beschermde N of 3-plaats zoals 10 in de techniek bekende N-beschermende groepen, b.v. benzyl of carbobenzoxy maardoor de 3-materstofverbindingen ontstaan.

iïlen laat de reactie bij omgevingstemperatuur, b.v. bij kamertemperatuur, gedurende een geschikte tijd, b.v. 1-24 uur verlopen. Uoar een laboratoriumproef is een nacht bij kamer-15 temperatuur een geschikt tijdsverloop. Als oplosmiddel kiest men (eventueel een overmaat van) een inert organisch oplosmiddel waarin de reaetiecomponenten oplosbaar zijn, zoals b.v. trifluor-azijnzuur, methyleenchloride, trichlooretheen, chloroform of tetrachloormethaan. Tevens dient minstens 1 equivalent zure 20 katalysator zoals trifluorazijnzuur, zwavelzuur, boriumtrifluor-etheraat, enz. aanwezig te zijn. Bepaalde 1-hydroxy- of alkoxy-benzazepinen zijn in de techniek bekend} zie b.v. G, Hazebroucq,

Compt. Rend. 257, 923 (1963) (C.A. 59',· 12759) of 3. Likforman,

Compt. Rend. 268, 2340 (1969) (C.A. 7J[,· 6.1184). De specifieke 25 1-hydroxy-7,8-dihydroxy-benzazepine-uitgangsmaterialen die hier morden toegepast zijn echter nieuw en morden volgens in de voorbeelden beschreven merkwijzen bereid.

De actieve dopaminergische verbindingen volgens de uitvinding die hier morden toegepast stimuleren perifere dopamine-30 receptoren; zij vergroten b.v. de doorstroming van bloed door de nieren en verlagen uiteindelijk de bloeddruk. Deze bloedvaten-vermijdende activiteit van de benzazepineverbindingen met de formule (1) wordt bij een onder narcose gebrachte hond bepaald.

Bij deze farmacologische proef wordt telkens na 5 minuten met 35 steeds toenemende hoeveelheden 3 voudig, te beginnen met 0,1 mcg/ kg/min tot en met 810 mcg/kg/min aan onder narcose zijnde normo- W 7807819 / / « 8 tensieve honden toegediend uiaarbij de volgende parameters tuorden bepaald: slagaderlijke bloedstroom door de nieren, slagaderlijke bloedstroom door het ileum, slagaderlijke bloeddruk en aantal hartslagen. De resultaten morden vermeld als percentage ver-5 andering, toeneming of afneming, bij piek-respons (vergeleken met de u/aarden die vóór de toediening van de farmaca u/aren verkregen) , waarbij voor een aanmerkelijke uitwerking de bloedstroom door de nieren (toeneming) en de weerstand in de bloedvaten van de nieren (afneming) ongeveer 10$ of meer dient te zijn. De uit-10 werking op da u/eerstand in de vaten van de nieren kan uit de verandering in bloedstroom door de nieren en in de bloeddruk in de slagaderen worden berekend. Om het mechanisme vast te stellen wordt nagegaan in hoeverre karakteristieke actieve niervaten-verwijdende verbindingen door bulbocapnine dat een specifiek 15 blokkeringsmiddel voor dopamine receptors van de nieren is worden geblokkeerd. Karakteristieke verbindingen met de formule (1) zijn b.v.: 7,8-dihydroxy-1-(21-thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide dat na op bovenbeschreven wijze te zijn toegediend bij een dosis van 30 mcg/kg de weerstand in de vaten 20 van de nieren met 30$ verminderde; 7,8-dimethoxy-1-(5’-methyl-2'-thienyl)-2,-3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydroxhloride dat een ED,jg van 2,3 mcg/kg had; 7,8-dihydroxy-1-(3*-thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide dat een ED^g van 40 had; en het 5-msthyl-2-thiënyl met 50. ED^g is derhalve de cumulatieve 25 dosis welke bij toediening de weerstand in de vaten van de nieren met 15$ doet afnemen. (R = —‘•„P ^/^9) x B.F. cm3/min ' * Behalve een vaatverwijdende activiteit op de vaten van de nieren via een dopaminergisch effect, blijken bepaalde benzazopineverbindingen met de formule (1) een zwakke diuretische 30 activiteit te bezitten. Zulk een diuretische activiteit wordt 1 volgens de genormaliseerde met-keukenzout-belaste-rat-methode bepaald. Een te beproeven verbinding wordt i.p. in doses van 10 tot 40 mg/kg toegediend en de parameters die worden bepaald zijn urine-volume (per uur gedurende 3 uren), alsmede het natrium-35 en het kaliumgehalte. Ook kan men gebruikelijke diuretische V 7807819 9 4 '"‘ΐ" Ψ * proeven met honden doen. 7,8-Dihydroxy-1-(2-thiënyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide dat bij fosfaat-mannitol honden u/erd beproefd veroorzaakte een aanmerkelijke toeneming van de plasmastroom in de nieren bij een dosis van slechts 5 10 en 20 ug/kg/min. i.v. Soortgelijke resultaten u/erden bij orale doses van 20 mg/kg bereikt.

De benzazepineverbindingen met de formule (1) vertonen ook een zekere anti-parkinsonisme activiteit als gevolg van centrale dopaminergische activiteit zoals blijkt bij een gewij-10 zigde standaard-farmacologische dierproef die door Ungerstedt et al., in Brain Research 24, 1970, 485-493, ujordt beschreven.

De werkwijze berust op door farmaca veroorzaakte rotatie van ratten die grote kwetsuren aan 1 zijde van de substantia nigra bezitten. Kort gezegd berust de proef op de kwantitatieve bepaling 15 van rotatief gedrag bij ratten waarbij 6-hydroxydopaminekwetsuren van het nigrostriatale-dopaminesysteem zijn veroorzaakt. Een hersenkwetsuur in de linker substantia nigra'heef t tot gevolg dat de dopamine-receptor in hst linker ataartgedeelte (Engels: caudate) hypersensitief wordt tengevolge de veroorzaakte 20 degeneratie van de nigrale cellichamen. Deze kwetsuren vernietigen de bron van het neurotransmitter-dopamine in het caudaat doch laten de caudaat-cellichamen en hun dopamine-receptoren intact.

Activering van deze receptors door farmaca die contralaterale rotatie t.a.v. de gekwetste zijde van de hersenen veroorzaken, 25 wordt als maat voor de centrale dopaminergieche activiteit van het farmacon gebruikt.

Verbindingen waarvan bekend is dat ze klinisch doeltreffend bij het bestrijden van parkinsoniame zijn, zoals L-dopa en apomorfine, zijn ook doeltreffend t.a.v. de rotatie van ratten.

30 Deze verbindingen activeren direct de dopamine-receptoren en veroorzaken een rotatie van de gekwetste rat naar de andere kant.

Rotationele activiteit wordt omschreven als het in staat zijn van een verbinding om na het, meestal intraperitoneaal (i.p.), toedienen, gedurende 2 uur 500 rotaties naar de tsgen-35 gestelde zijde te bewerkstelligen. De daarvoor vereiste dosis \ 7807819 « 10 mordt de RDggg-iuaarde genoemd.

Karakteristieke verbindingen met de formule (1) zoals 7,8-dihydroxy-1-(2'-thiënyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide, de 3'-thiënyl en de 5'-methyl-3'-thiënyl soortge-5 noten blijken bij dierproeven met ratten activiteit te vertonen, i.p. bij 5,5 (EDj-gg), 5 (actief) en 1,5 (ED^gg) mg/kg respectievelijk. Voorts veroorzaken de verbindingen slechts in geringe mate emesis of stsrotyp gedrag bij doses die bij de draaiproeven met ratten doeltreffend blijken te zijn.

10 De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding die dopaminergische activiteit bezitten morden in gebruikelijke doseereenheden bereid door een verbinding met de formule (1), een isomeer of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout daarvan in een niet-giftige hoeveelheid die voldoende is om in een patiënt 15 die een mens of een dier kan zijn de geuienste farmacodynamische activiteit voort te brengen, op bekende mijze met een niet-giftige farmaceutische drager te vermengen. De preparaten bevatten bij * voorkeur het actieve bestanddeel in een actieve doch ongiftige hoeveelheid die tussen ongeveer 25 mg en ongeveer 500 mg actief 20 bestanddeel per doseereenheid ligt doch deze hoeveelheid hangt van de gemenste specifieke biologische activiteit en van de toestand van' de patiënt af. Voor het stimuleren van centrale dopamine receptors zijn in het algemeen kleinere doses nodig dan voor perifere receptors. De doseereenheden morden 1-5 keer 25 per dag toegediend.

Het farmaceutische vehiculum kan b.v. een vaste stof of een vloeistof zijn. Voorbeelden van geschikte vaste vehicula zijn lactose, terra alba, sucrose, talk, gelatine, agar, pectine, acacia, magnesiumstearaat, stearinezuur e.d. Voorbeelden van 30 vloeibare vehicula zijn siroop, aardnotenolie, olijfolie, mater e.d. Het vehiculum of excipiens kan ook een bekend materiaal bevatten dat de afgifte van de actieve verbinding vertraagt, zoals glycerylmonostearaat of glyceryl distearaat, die als zodanig of tezamen met mas of paraffine kunnen morden toegevoegd.

35 (KIen kan een groot aantal farmaceutische vormen toe- Q 7807819

\A

y\

\.V

11 i passen: Wordt b.v. een va9t vehiculum voor orale toediening toegepast, dan kan het preparaat tot tabletten u/orden verwerkt, in poeder of korrelvorm in een harde gelatinecapsule tuorden gebracht of de vorm van een artsenijtabletje of een ruitje 5 hebben. De hoeveelheid vast vehiculum kan zeer verschillend zijn doch is bij voorkeur 25 mg - 1 g. Past men een vloeibaar vehiculum toe dan komt een siroop, emulsie^ zachte-gelatine-capsule, steriel injectievloeistof in b.v. een ampul of een al of niet waterhoudende vloeibare suspensie in aanmerking.

10 De farmaceutische preparaten worden op gebruikelijke wijze door mengen, korrelen en indien nodig samenpersen, of mengen en oplossen van de bestanddelen bereid, waardoor het eindprodukt wordt verkregen.

De methode voor het opwekken van dopamineergische 15 activiteit volgens de uitvinding omvat het inwendig toedienen aan een patiënt die deze activiteit nodig heeft van een verbinding met de formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan, gewoonlijk in combinatie met een farmaceutisch vehiculum, in een niet-giftige hoeveelheid die voldoende is om 20 genoemde bovenbeschreven activiteit te ontplooien, fflen kan de preparaten op elke wijze toedienen die er toe leidt dat de actieve verbinding bij de te stimuleren dopamine receptors terecht komt, zoals b.v. oraal of paranteraal, hoewel aan de orale toediening de voorkeur wordt gegeven, fflen doet er goed aan 25 sen aantal keren gelijke doses toe te dienen, zoal9 b.v. 2 of 3 keer daags waarbij per dag ongeveer 50 mg - ongeveer 2 g wordt toegediend. Bij toepassing van bovenbeschreven methode wordt met een minimum aan nevenverachijnselen bloeddrukverlagende, diuretische of parkinsonverschijnselen-bestrijdende activiteit 30 ontplooid.

Onderstaande voorbeelden dienen uitsluitend om bereiding en toepassing van de verschijnselen van de uitvinding toe te lichten. Deskundigen kunnen zelf variaties op deze voorbeelden bedenken.

O

7807819

' 12 > VOORBEELD I

llflen roerde 4,84 g natriumhydride (57$'s dispersie in minerale olie) , nadat dit met hexaan mas uitgewassen om de olie 3 te ueru/ijdersn, tuerd in 70 cm droog dimethylsulfoxyde geroerd en o 5 1 uur onder een argonatmosfeer op 65 - 68 C verwarmd. Daardoor tuerd een heldere groenachtige oplossing verkregen. De tuarmtebron 3 tuerd verwijderd en er u/erd 75 cm droog tetrahydrofuran toegevoegd. De aldus verkregen oplossing uierd in een methanol/ijsbad tot 5°C gekoeld tuaarna in ongeveer 5 minuten 19 g (93 mol) trimethyl- 3 10 fulsoniumjodide in 100 cm droog dimsthylsulfoxyde tuerd toegevoegd, Nadat alles tuas toegevoegd tuerd het reactiemengsel nog aens 5 minuten geroerd, lïlen voegde langzaam een oplossing van 10,4 g (93 mmol) 3 2-thiofeencarboxaldehyde in 120 cm tetrahydrofuran toe teriuijl 15 het reactiemengsel op 0° tot -5°C tuerd gehouden. Toen alles tuas toegevoegd tuerd het mengsel nog 5 minuten en vervolgens 1 uur 3 bij kamertemperatuur geroerd, tuaarna het met 500 cm ijsuiater tuerd verdund en 4 keer met ether tuerd geëxtraheerd. De samengevoegde extracten tuerden met verzadigde keukenzoutoplossing uit-20 geujassen en gedroogd. Door vertuijdering van droogmiddel en oplosmiddel tuerd 10,1 g rutu 2-epoxyethylthiofeen (een geelachtige vloeistof) verkregen die bij vacuumdestillatie 8,1 g (69$) lichtgele vloeistof (kookpunt 0,15 mm, 43 - 5°C) opleverde.

Een mengsel van 11,6 g (64 mmol) horaoveratrylamine en 25 8,1 g (64 mmol) 2-epoxyethylthiof een tuerd onder roeren een nacht onder argon op 100°C vertuarmd. Het reactiemengsel tuerd tot kamertemperatuur afgekoeld en in een silica-kolom (700 g) aan chrama-tografie onderworpen en met benzeen/ethylacetaat geelueerd. Op deze tuijze tuer'd het getuenste produkt van zijn isomeer gescheiden.

30 Door herkristallisatie uit ethylacetaat/hexaan tuerd 3,6 g (18,4$) zuiver N-(beta-hydroxy-beta-2-thiënyl)ethylhomoveratrylamine met een smp. van 102°C verkregen.

C16H21N03S

Berekends 62,51$ C; 6,89$ H; 4,56$ N ‘ 35 Gevonden: 62,36$ C; 6,69$ H; 4,51$ N

CL

780 7 8 1 9 13 ' ‘ ψ * 3,5 g (11,8 mmol) N-(beta-hydroxy-beta-2-thiënyl)- 3 ethylhomoveratrylamine werd opgelost iru sen mengsel van 36 cm 3 azijnzuur en 18 cm geconc. watsrstofchloridezuur. De aldus verkregen oplossing werd 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt.

5 Het reactiemengsel u/erd onder verminderde druk ingadampt tot een bruin residu dat vervolgens in een 5$*s natriumcarbonaatoplossing u/erd gesuspendeerd en grondig met ethylacetaat geëxtraheerd.

De extracten werden samengevoegd, 1 keer met verzadigde keuken-zoutoplossing uitgeu/assen en gedroogd. Door droogmiddel en oplos-10 sirtg te veru/ijderen verkreeg men 3,3 g van een dik olieachtig residu (96$ rendsment); 1-(2'-thi§nyl)-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine.

De hierboven beschreven u/erku/ijze is de basismethode voor het bereiden van de verbinding volgens de uitvinding. Andere 15 kunnen u/orden bereid door equivalente hoeveelheden van de in genoemde reactie toegepaste 2'-thiënyl reactiecomponenten door het juiste heterocyclische carboxaldehyde of ettiylepoxyde te vervangen.

Deze verbinding kan ook morden bereid door 8,9 g 20 (40 mmol) 1-hydroxy-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- 3 3 benzazepine met 5 cm thiofeen in 45 cm t'riPluorazijnzuur een nacht bij kamertemperatuur onder argon te behandelen. Nadat de vluchtige bestanddelen. d.m.v. een stripbehandeling uzaren 3 veru/ijderd werd het residu in 250 cm 3N u/aterstofchloridezuur 25 opgelost. Deze zure oplossing u/erd grondig met ether uitgeu/assen, met geconc. ammonia alkalisch gemaakt en 3 keer met ethylacetaat geëxtraheerd. De extracten u/erden samengevoegd, 1 keer met geconc. keukenzoutoplossing uitgeu/assen en met u/atervrij kaliumcarbonaat gedroogd. Door droogmiddel en oplosmiddel te 30 verwijderen verkreeg men 9,2 g van de gewenste base in de vorm van een olieachtig residu (81$).

Een monster van dit olieachtige residu werd in ethyl-ether opgelost waarna een oplossing van waterstofbromide in ether werd toegevoegd. Er werd een gebroken-wit neerslag ver-35 kregen. Door herkristallisatie uit methanol/ethylacetaat werd \ 7807819 14 het zuivere hydrobromide met een smp. van 215°C verkregen.

C16H19S02S*HBr

Berekend: 51,90% C; 5,44$ H; 3,78$ N Gevonden: 52,10$ C; 5,58$ H; 3,65$ N

5 VOORBEELD II

3,5 g (12 mmol) 1-(2'-thiënyl)-7,8-dimethoxy-2,3,4,5- 3 tetrahydro-1H-3-benzazepine opgelost in 60 cm methyleenchloride werd d.m.v. een methanol/ijs bad tot -12°C afgekoeld uiaarna druppelsgeuiijs 6 cm (62 mmol) boriumtribromide ujerd toegevoegd. 10 De aldus verkregen oplossing werd 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd en werd vervolgens onder verminderde druk tot een bruin residu ingedampt. Het residu werd in ijs gekoeld en langzaam met methanol behandeld. De methanol werd bij kamertemperatuur onder verminderde druk verdampt. Het residu werd nogmaals met methanol 15 behandeld en in een warmwaterbad van 50°C ander verminderde druk aan een stripbehandeling onderworpen. Deze behandeling uierd 3 keer herhaald. Het eindresidu uierd op een silica-kolom die met een 9:1 mengsel van chloroform/ethanol werd geelueerd aan chromatografie onderworpen of in water opgelost, eventueel 20 onopgelost materiaal werd afgefiltreerd en het waterhoudende filtraat werd aan vriesdroging onderworpen, hetgeen zuiver 1-(2'-thienyl)-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-1H-benzazepine hydrobromidezout, smp. 239-40° (ontleding), rendement ongeveer 70$, opleverde.

25 C14H15N02s'*HBr

Berekend: 49,13$ C; 4,71$ H; 4,09$ N; 9,37$ S Gevonden: 48,91$ C; 4,59$ H; 4,10$ N; 9,10$ 5 Nlen verkrijgt de vrije base door het zout in een minimale hoeveelheid water op te lossen en langzaam een 5$’s 30 natriumbicarbonaat oplossing toe te voegen tot de base zich afscheidt.

r 7807819 15

VOORBEELD III

3-Thiofeencarboxaldehyde werd volgens asn uit de literatuur bekende werkwijze (Org. Syn. Call. Vol. IV blz. 918-9) uit 3-thenylbromide bereid dat op zijn beurt weer volgens ββπ 5 uit de literatuur bekende werkwijze (Org. Syn. Coll. Vol. IV, blz. 921-3) uit 3-methylthiofeen was verkregen.

fflen roerde 11,7 g (0,28 mol) natriumhydride (57$*s dispersie in minerale olie die ter verwijdering van de olie met hexaan was uitgewassen) gedurende 2 uur bij 50 - 65°C onder een 3 10 argonatmosfeer met droog dimethylsulfoxyde (196 cm ). Het mengsel

werd met 196 cm^ droog tetrahydrofuran verdund en tot -5°C

afgekoeld, waarna 57,12 g trimethylsulfoniumjodide (0,28 mol) 3 in 196 om droog dimethylsulfoxyde in een zodanig tempo werd toegevoegd dat de temperatuur van het reactiemengsel niet boven

O

15 0 C kwam. Nadat alles was toegevoegd werd nog 1 minuut geroerd, 3 waarna 13,4 g (0,12 mol) 3-thiofeencarboxaldehyde in 84 cm tetrahydrofuran werd toegevoegd. Het methanol/ijs bad werd verwijderd waarna men het reactiemengsel .1,5 uur op kamertemperatuur hield, het vervolgens met 1,1 ijswater verdunde en met ether 20' extraheerde. De extracten werden samengevoegd, met een verzadigde natriumchloride-oplossing uitgewassen en met watervrij natrium-sulfaat gedroogd. Door droogmiddel en oplosmiddel te verwijderen werd 16,5 g ruw 3-epoxyethylthiofeen verkregen. Aangezien de spectrale waarden (infrarood = ir en kernmagnetische resonantie = 25 nmr) bevredigend waren werd de epoxyverbinding gebruikt zonder verder te worden gezuiverd.

(KIen verwarmde een mengsel van 39,8 g (0,22 mol) homo-veratrylamine en 24,8 g (0,195 mol) 3-epoxyethylthiofeen een nacht onder roeren op 100°C. Het reactiemengsel werd tot kamer- - —...... « 30 temperatuur afgekoeld en met 5%'s ethylacetaat in petrolsumether geroerd. De oplossing werd afgeschonken en de kristallen werden nog 2 keer met hetzelfde mengsel van oplosmiddelen uitgewassen waardoor N-ibeta-hydroxy-beta-S’-thiënyl) ethylhomoveratrylamine werd verkregen. Na herkristallisatie uit ethylacetaat werd 35 21,5 g zuiver produkt met een smp. van 113 - 4°C (rendement 36$) 780 7 8 1 9 ‘ 16 verkregen.

C16H21N03S

Berekend: 62,51^ Cj 6,89$ H; 4,56$ N

Gevonden: 61,87$ C; 6,92$ Η; 4,65$ N

5 Men loste 9,2 g (30 mmol) N-(beta-hydroxy-beta-3- 3 3 thiënyl)-ethylhomoveratrylamine in 92 cm azijnzuur en 46 cm geconcentreerd waterstofchloride op. Het mengsel werd 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt en onder verminderde druk tot een bruin residu gestript, dat vervolgens met 5$'s carbonaatoplossing werd 10 behandeld en met ethylacetaat werd geëxtraheerd. De organische extrakten marden samengevoegd, twee keer met keukenzoutoplossing uitgeujassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Door droogmiddel en oplosmiddel te verwijderen u/erd 8,7 g dik olie-achtig residu (rendement 99$) 1-(3'-thiënyl)-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-15 tetrahydro-1H-3-benzazepine verkregen.

Een monster van deze vrije base werd in methanol opgelost, waarna men etherisch waterstofchloride toevoegde totdat een en ander zuur was. Deze zure oplossing werd drooggedampt.

Door herkristallisatie uit raethanol-ethylacetaat verkresg men het 20 zuivere hydrochloridezout (smp. 178°).

Men koelde 5,25 g (18 mmol) 1-(3'-thienyl)-7,8- 3 dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-1H-benzazepine, opgelost in 90 cm methyleenchloride d.m.v. een methanol/ijsbad tot -12° af en 3 voegde druppelsgewijs 9 cm boriumtribromide (93 mmol) toe. Uien 25 liet de verkregen oplossing 1£ uur op kamertemperatuur komen.

Het oplosmiddel werd door strippen verwijderd, hetgeen een bruin residu opleverde, dat werd. afgekoeld en zorgvuldig met methanol behandeld. De methanol werd onder verminderde druk afgedampt en het verkregen residu werd nogmaals met methanol bshandeld en bij 30 50° gestript. Deze behandeling werd driemaal herhaald, waardoor men 4,2 g ruw 1-(3’thiënyl)-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-1H-benzazepine hydrobromide verkreeg. Dit werd verder door chromatografie op silica gezuiverd, met 9:1 chloroform:methanol geëlueerd en opgelost in water, met houtskool behandeld en 35 gefiltreerd. Door het filtraat aan vriesdroging te onderwerpen <\ \ 780 78 1 9 f .

* 17 verkreeg men 2,8 g roodachtig-geel gekleurd amorf poeder (smp. 254-6° ontl.).

C14H15N02S‘H8r* V*Hz0

Berekend: 46,105¾ C; 5,11% Hj 3,845¾ N; 8,735¾ S

5 Gevonden: 45,84% C; 4,89% H} 3,68% Nj 8,39% S

U00RBEELD IV

Hlen voegt aan 181 g (1 mol) homoveratrylamine in 1 liter ethanol 117 g (1,1 mol) benzaldehyde toe. Het mengsel uierd 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd langzaam een 3 10 oplossing van 100 g kaliumborohydride in 500 cm koud mater toegevoegd, terwijl de oplossing door van buitenaf te koelen in de buurt van kamertemperatuur werd gehouden. Toen de hydride-oplos-sing geheel was toegevoegd, werd het reactiemengsel 5 uur geroerd, vervolgens gekoeld en met 6.N waterstofchloridezuur 15 aangezuurd. Door verder tot 0° af te koelen, sloeg het i\l-benzyl homoveratrylamine hydrochloridezout neer, dat door filtreren werd verzameld. Het ruwe produkt werd uit ethanol herkristalliseerd (smp. 204-6°).

Iflen suspendeerde 44 gram (0,143 mol) van het N-benzyl- 3 20 homoveratrylamine hydrochloridezout in 440 cm droog dimethyl-formamide. Hieraan voegde men T00 g (0,725 mol) poedervormig watervrij kaüumcarbonaat en 29 g (0,17 mol) broomacetaldehyde dimethylacetaal toe. lïlen liet het reactiemengsel onder roeren 20 - 24 uur onder argon onder terugvloeikoeling koken. Daarna 25 werden de zouten door filtreren verwijderd en werd het filtraat onder verminderde druk ingedampt, waardoor een donkerbruine olie werd verkregen. Deze werd in een mengsel van water en ethyl-acetaat opgelost, waarna de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd grondig met ethylacetaat geëxtraheerd. De samengevoegde 30 organische lagen werden nog aens met een zoutoplossing uitge wassen, gedroogd en het oplosmiddel werd verdampt, hetgeen 46 g ruw produkt opleverde (bruine stroop, rendement 90%). Door chromatografie verkreeg men 64% zuiver N-benzyl-N-(beta-3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminoacetaldehyde dimethylacetaal.

\t \A · \ 7807819 18 3 lïlen loste 24 g dimethylacetaal in 240 cm geconcentreerd HCliHOAcrh^O (verhouding 3:2:1) op en liet een en ander een nacht bij kamertemperatuur staan. Vervolgens u/erd dit in 1 liter ijsujater gegoten, door toevoegen van geconcentreerde ammoniak 5 tot pH 8 basisch gemaakt en met ethylacetaat geëxtraheerd. De extracten uierden samengevoegd, nog eens met een verzadigde zoutoplossing uitgemassen en boven matervrij natriumsulfaat gedroogd. Door het droogmiddel en het oplosmiddel te verwijderen verkreeg men 19,5 g rum produkt (rendement 92%).

10 Bij chromatografie op een silicakolom verkreeg men zuiver N-benzyl-1-hydroxy-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine in een rendement van 51%. Het oliehoudende produkt kon uit ethylacetaat-hexaan morden herkristalliseerd.

Bovenstaande uitvoerig beschreven "dimethylacetaal"-15 reactie is een andere algemene methode die voor het bereiden van verschillende 1-hydroxybenzazepine-tussenprodukten volgens de uitvinding kan morden gebruikt, met als uitgangsmaterialen verschillende gesubstitueerde N-lagere alkyl- of fenylalkylhomovera-trylaminen, in het bijzonder de N-methyl-, N-benzyl- of 20 N-fenethylhomoveratrylaminen. De reactie verloopt blijkbaar niet met de N-H aminen. De N-benzylverbindingen morden het meest algemeen gebruikt, omdat de beschermende groep gemakkelijk kan morden vermijderd, hetgeen hieronder mordt beschreven.

lïlen loste 1,1 gram van het zuivere N-benzyl-1-hydroxyl 3 25 benzazepine in 50 cm methanol op en voegde 220 mg 10%'s palladium op houtskool, bevochtigd met butanol toe. De oplossing merd 4 uur onder materstof bij 2,8 atm. geschud. De katalysator merd door filtreren vermijderd en het filtraat merd onder verminderde druk ingedampt, hetgeen een enigszins gels siroop 30 opleverde die uit ethylacetaat merd gekristalliseerd.

Herkristallisatie uit acetonitrile (smp. 153-4°) leverde zuiver 1-hydroxy-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine een nieume sleutelverbinding op.

lïlen loste 8,9 gram (40 mmol) 1-hydroxy-7,8-dimethoxy- 3 35 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine en 2,5 cm 2-methyl-thiofeen ' j» : \ 7807819 ♦ 3 19 in 45 cm trifluorazijnzuur op. Wen liet het reactiemengsal aan nacht bij kamertemperatuur staan, dampt het onder verminderde 3 druk tot een oliehoudend residu in, dat in 250 cm 3N^ waterstof-chloridezuur werd opgelost. De zure oplossing uierd grondig met 5 ether uitgewassen, met geconcentreerde ammoniak basisch gemaakt en tenslotte met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische extracten werden samengevoegd, met ββη verzadigde zoutoplossing uitgewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Door droogmiddel en oplosmiddel te verwijderen verkreeg men 10,1 g 10 1“(5*~methyl-2,-thiënyl)-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepine in de vorm van een olie (83,3/6); amp. (HC1) 227-228°.

Op dezelfde wijze worden 1-(2*-thiënyl)-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine en 1-( 2 *-f uryl')-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine met thiofeen, 2-broomthiofeen en 15 furan bereid.

VOORBEELD V

lïlen loste 4,6 gram (15 mmol) 1-(5'-methyl-2'-thiënyl)- 3 .

7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-1H-benzazepine in 45 cm methyleenchloride onder argon op, de oplossing werd door een o 3 20 methanol-ijsbad tot -12 afgekoeld, waarna langzaam 78 cm l 7807819 20

Op gelijke u/ijze morden de 7,8-dihydroxy-1 -( 2'-thienyl), (5,-broom-2'-thiënyl) en (2’-furyl) congeneren uit de 7,8-dimethoxy-verbindingen. van voorbeeld IV bereid.

VOORBEELD VI

5 Een mengsel van 10,2 g (0,056 mol) homoveratrylamine en 5,9 g (0,053 mol) 2-epoxyethylfuran u/erd bereid, een nacht op een stoombad verwarmd en op de in voorbeeld I beschreven wijze opge-tuerkt, waardoor N-(beta-hydroxy-beta-2'-furyl)ethylhomoveratryl-amine in de vorm van een kristallijn vast materiaal werd verkregen 10 dat uit ethylacetaat-petroleumether (smp. 90°) werd herkristal-liseerd.

De furylaminoalcohol (2,9 g) werd een nacht bij kamer-3 temperatuur in 30 cm trifluorazijnzuur gecycliseerd. Het zwarte 3 3 3 mengsel werd in 20 cm ammoniumhydroxyde/300 cm ijs en 40 cm 15 ethylacetaat gegoten, waarna nog meer ammoniak werd toegevoegd tot de pH 9 was. De samengevoegde organische laag en opeenvolgende extracten werden met een zoutoplossing uitgewassen en boven water-vrij natriumsulfaat gedroogd. Door het oplosmiddel _in vacuo te verdampen nadat het droogmiddel was verwijderd verkreeg men 2,51 g 20 'van een oliehoudend produkt 1-(2*-furyl)-7,B-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine. Dit materiaal is gelijk aan hetzelfde produkt dat door katalytisch hydrogeneren van het N-benzylderivaat (voorbeelden VII en VIII) met palladium-op-houtskool in methanol bij 50° werd verkregen.

25 VOORBEELD VII

Een oplossing van 20,1 g (64 mmol) 1-hydroxy-N-benzyl- 3 7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine in 130 cm 3 methyleenchloride werd met 14 g (0,2 mol) furan en 16 cm etherisch boriumtrifluoride behandeld. Nadat het reactiemengsel 30 · een nacht bij kamertemperatuur had gestaan, werd het met gecon centreerd ammoniumhydroxyde en ijs geroerd. De methyleenchloride-fase werd afgescheiden en met 1 m fosforzuur geëxtraheerd. De zure extracten werden neutraal gemaakt en met ethylacetaat geëxtra- o 780 7 8 1 9 21 heerd. De gedroogde extracten marden tot 19,8 g rum produkt JJ\-{2’-furyl)-3-benzy1-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepine7 ingedampt, dat door chromatografie op silica werd gezuiverd.

5 VOORBEELD VIII

Het volgens voorbeeld VII bereide N-benzylprodukt 3 (14,2 g, 0,12 mol) in methyleenchloride liet men met 145 cm 3 borium tribromide-methyleenchloride (1 g/5 cm ) 1,25 uur bij kamertemperatuur reageren. Het gewenste 1-(2*-furyl)-3-benzyl-10 7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine merd op boven beschreven mijze geïsoleerd. Deze verbinding rnerd op de in voorbeeld VI beschreven mijze door hydrogenolyse gedebenzyleerd, maardoor 1-(2'-furyl)-3-benzyl-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine als bovenbeschreven merd geïsoleerd. Deze 15 verbinding merd op de in voorbeeld VI beschreven mijze door hydrogenolyse gedebenzyleerd waardoor 1-(21-furyl)-7,8-dihydroxy- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine merd verkregen. Het hemi-fumaraatzout merd in methanol bereid en uit mater herkristalli-seerd (smp, 267° ontl.).

20 C14H15N03-1/2C4H404.1/4H20

Berekends 62,43$ C; 5,73^ H; 4,56$ N Gevonden: 62,78?S C; 6,14.% H; 4,52% N

VOORBEELD IX

Men liet drie oplossingen, elk bestaande uit 0,'31 g 25 (1 mraol) 2-hydroxy-3-benzyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3 3-benzazepine in 2 cm methyleenchloride dat boriumtrifluoride-etheraat bevatte, een nacht bij kamertemperatuur met een overmaat furan, 2-methylfuran en 2-cyanomethylfuran reageren. Elke oplossing merd in een ammoniakoplossing afgeschrikt, geïsoleerd en 30 naar silicagel overgebracht. Bij dunne-laagchromatografie op silicagel met cyclohexaanethylacetaat (7:3) werden Rp-maarden van resp. 0,68, 0,70 en 0,43 gevonden, terwijl die van het uitgangsmateriaal 0,14 mas. Dit zijn de 2*-furyl-, 5f-methyl-2'-furyl-

G

\ 7807819 22 an 5'-cyanomethyl-2'-furylcongeneren dis naar keus op de beschreven mijze kunnen ujarden gedebenzyleerd en gedemethyleerd, maar-door 1-(2*-furyl)-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, de methylfuryl- en cyanomethylfurylcongeneren morden 5 verkregen.

ÜJanneer men deze reactie met 1-hydroxy-3-methyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (op de in voorbeeld IV beschreven mijze uit N-methylhomoveratrylamine bereid) en 2- methylthiofeen herhaalt verkrijgt men 1-(5*-methyl-2*-thiënyl)- 10 3-methyl-7,8-dimethoxy.2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine. Door op bovenbeschreven mijze te demethyleren verkrijgt men 1- (51-methyl-2'-thiënyl)-3-methyl-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-3-benzazepine hydrobromide.

VOORBEELD X

15 lillen liet een mengsel van 7,9 g (25,2 mmol) 1-hydroxy- 3- benzyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, 3 5,35 g (50,4 mmol) methylfuroaat en 6,2 cm (50,4 mmol) borium-trifluoride etheraat 1½ uur bij kamertemperatuur reageren. Wen 3 voegde nog 3,1 cm trifluoride toe maarna men Ben en ander een 20 nacht bij kamertemperatuur liet staan. Het produkt 1-(5'-carbo-methoxy-2'-furyl)-benzyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine merd volgens de in de vorige voorbeelden toegepaste methodes geïsoleerd en gezuiverd. Dit materiaal merd tot de 7,8-dihydroxy verbinding gedemethyleerd en gedebenzyleerd als 25 bovenbeschreven, hetgeen 1-(5'-carbomethoxy-2’-furyl)-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hemifumaraat hydraat, smp. 198-200° (ontl.) opleverde.

VOORBEELD XI

Door op de in voorbeeld I beschreven mijze 2-chloor-3,4-30 dimethoxyfenylethylamine, 2-fluor-3,4-dimethoxyfenylethylamine of 2-trifluormethyl-3,4-dimethoxyfenylethylamine (bereid via 2- trifluormethyl-3,4-dimethoxytolueen) in een stoichiometrische hoeveelheid met 2-epoxyethylthiofeen te laten reageren verkrijgt v* 780 7 8 1 9 - " * 23 men 2-chloor-1-(2'-thienyl)-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, 6-fluor-1-(2'-thiënyl)-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine en 6-trifluormethyl-1-(2'-thienyl)- 7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazapine via de 7,8-5 dimethylathers daarvan.

VOORBEELD XII

KIen lost een mengsel van 4,5 g 6-chloor-7,8-dimethoxy- 3 1-(2,-thiënyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, 0,02 cm 3 ji-butylbromide en 0,02 mol kaliumhydroxyde in 120 cm droge 10 methanol op en laat dit 48 uur onder terugvloeikoeling koken.

Het reactiemengsel wordt drooggedampt, in ethylacetaat opgenomen en gefiltreerd om anorganische zouten te verwijderen. Het filtraat wordt met water uitgewassen, gedroogd en ingedampt hetgeen 3-n-butyl-6-chloor-7,8-dimethoxy-1-(21-thienyl)-2,3,4,5-tetra-15 hydro-1H-3-benzazepine oplevert.

3

Het 3-^i-butyl benzazepine (0,01 mol) wordt in 120 cm droog methyleenchloride opgelost, waarna druppelsgewijs bij -10° 0,032 mol boriumtribromide wordt toegevoegd. De oplossing wordt tot kamertemperatuur verwarmd en 2 uur geroerd. De overmaat 20 boriumtribromide wordt door druppelsgewijs onder koelen met ijs toevoegen van methanol vernietigd, lïlen laat de koude oplossing om het waterstofbromide te verwijderen onder terugvloeikoeling koken, waarna wordt ingedampt. Het residu wordt onder terugvloeikoeling 2 uur met een zoutoplossing behandeld, waardoor 25 3-ri-butyl-6-chloor-7,8-dihydroxy-1 -( 2 '-thiënyl)-2,3,4,5-tetra-hy dro-1 H-3-benzazepine hydrobromide wordt verkregen.

lïlen past bovenbeschreven N-alkyleringsmethode toe, doch gebruikt 7,8-dimethoxy-1-(5*-methy1-2*-thiënyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-3-benzazepine als uitgangsverbinding en verkrijgt de 30 N-allyl-, N-fenethyl-, N-butyl-, N-amyl of N-2,2-dimethylallyl-derivaten. Hydrolyse van de methoxygroepen als bovenbeschreven levert de actieve 7,8-dihydroxyverbindingen op.

(Τ' H , l 780 78 1 9 24

VOORBEELD XIII

' (KIen suspendeert 3,9 g 7,8-dihydroxy-1-( 3'-thiënyl)- 3 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepine in 25 cm aceton en voegt 0,7 g (0,016 mol, 10$ overmaat) ethyleenoxyde toe. Het mengsel 5 wordt naar een drukkolf overgebracht en ongeveer 40 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Daarna uiordt het reactiemengsel 30 minuten op 60-8Q°C verwarmd, afgekoeld en gefiltreerd. Door het filtraat in te dampen verkrijgt men een vast materiaal dat in ethylacetaat wordt opgenomen en nogmaals met ether neergeslagen.

10 Het aldus verkregen vaste materiaal wordt in ethanol opgelost en met etherisch waterstofchloride behandeld, hetgeen 7,8-dihydroxy- 3-(2-hydroxy-ethyl)-1-(3’-thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride oplevert.

VOORBEELD XIV

15 Men lost 4,0 g 3-benzyl-7,8-dihydroxy-1-(2’-thiënyl)- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepine (bereid uit het 3-ongesubsti-tueerde benzazepine door een reactie met benzylbromide bij aan- 3 wezigheid van kaliumcarbonaat) in 50 cm azijnzuuranhydride op, waarna de oplossing een uur op een stoombad wordt verwarmd. Het 20· reactiemengsel wordt afgekoeld, men voegt ijswater toe en dampt de oplossing droog. Het residu wordt met ethylacetaat fijngewreven, de oplossing met water uitgewassen, gedroogd en het oplosmiddel wordt ijl vacuo verwijderd waardoor een olie overblijft.

Deze wordt in ether opgelost, waarna etherisch waterstofchloride 25 wordt toegevoegd en 3-benzyl-7,8-diacetoxy-1-(2*-thiënyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride neerslaat.

Men lost 7,8-dihydroxy-1-(21-thiënyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-3-benzazepine hydrobromide (10 g) in trifluorazijnzuur op, waarna men een en ander 1-2 uur bij kamertemperatuur met een 30 stoechiometrische hoeveelheid acetylbromide laat rsageren. Het reactiemengsel wordt ingedampt, waarna het residu in ether-i-propanol wordt fijngewreven, hetgeen het gewenste diacetoxy-derivaat oplevert.

llianneer men andere alkanoylanhydriden of chloriden x\ 7807819 25 gebruikt verkrijgt men verschillende 7,8-alkanoylderivaten zoale de diacetoxy derivaten van 2'-furyl-, ö’-methyl^'-furyl-, 5'-cyanomethyl-, 3*-thiënyl-, 5'-methyl-2'-thiënyl-, en 5'-broom-21-thiënyl-verbindingen.

5 VOORBEELD XV

7,8-Dihydroxy-1-(2*-thiënyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- . . 3 benzazepine (5 g) uiordt in 500 cm benzeen gesuspendeerd. ITIen voegt snel druppelsgeuiijs 15 g trifluorazijnzuuranhydride toe.

De oplossing wordt nog een uur geroerd en de vluchtige materialen 10 worden door strippen verwijderd, waardoor het N,0,0-tris-trifluor- 3 acetylderivaat overblijft. Dit wordt direkt bij 500 cm methanol gevoegd, waarna men enige minuten waterstofchloridegas erdoorheen laat borrelen. Het reactiemengsel wordt 2 uur geroerd, waarna het oplosmiddel door strippen wordt verwijderd, waardoor 7,8-dihydroxy-15 1-(2'-thiënyl)-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine overblijft.

VOORBEELD XVI

3

Droog dimBthylformamide (50 cm ) wordt viermaal gedesoxygeneerd door vacuum te trekken en de geëvacueerde kolf 20 weer met argon te vullen, Men voegt 5 g 7,8-dihydroxy-1-(21 - thiënyl)-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine toe dat oplost terwijl de oplossing nogmaals wordt gedesoxygeneerd. lïlen voegt 5,3 g methyleenchloride, 5 g [jaliumcarbonaat en 0,13 g koperoxyde toe, waarna de oplossing voor de laatste keer wordt 25 gedesoxygeneerd. Het reactiemengsel wordt 2 uur onder argon op 150° verhit.

Het wordt opgewerkt door het onder roeren in 2 liter ijswater te gieten. De waterhoudende suspensie wordt viermaal 3 met 300 - 400 cm ether geëxtraheerd, waarna de ether nog eens 30 driemaal met 1,5 liter water wordt geëxtraheerd. De ether wordt gedroogd en ingedampt. Het residu wordt in chloroform opgelost en aan chromatografie op silicagel onderworpen, hetgeen 7,8-methyleendioxy-1-(2 *-thiënyl)-3-trifluoracetyl-2,3,4,5- ö 780 78 1 9 26 tetrahydro-1H-3-benzazepine oplevert.

VOORBEELD XVII

Een suspensie van 7,8-dihydroxy-1-(2 *-thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide (3,4 g) in methanol 3 5 (40 cm ) laat men met 2,5 g 2,3-dichloor-5,6-dicyano-1,4- benzochinon in methanol 1 uur bij 0° reageren. Het 1-(2'-thienyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7,8-dion hydrobromide wordt door filtreren verzameld en met ether uitgewassen. Het dionhydro-bromidezout wordt bij een overmaat methyl mercaptan in methanol 10 gevoegd. De oplossing wordt na 1 uur ingedampt, waardoor een residu van de 6-methylthio- en 9-methylthio-isomeren wordt verkregen. Door scheiding op een kolom silicagel verkrijgt men 6-methylthio-1-(2'-thiënyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromidezout.

15 Op soortgelijke wijze worden de 6-methylthio-3'- thiënyl- en 2’-furylcongeneren bereid.

VOORBEELD XVIII

Men loste 5,5 gram (18 mmol) 7,8-dimethoxy-1-(5*-methyl- 3 2'-thiënyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine in 120 cm ethyl-20 formiaat op en liet dit 24 uur onder terugvloeikoeling koken.

3

Nadat 50 cm ethylether was toegevoegd, werd het reactiemengsel 3 driemaal met 30 cm 3_N waterstofchloridezuur, tweemaal met 3 20 cm 5/d's natriumbicarbonaat en vervolgens met een zoutoplossing uitgewassen. Nadat boven natriumsulfaat was gedroogd en het droog-25 middel was verwijderd, werd het oplosmiddel verdampt, hetgeen 4,8 g van het oliehoudende N-formylderivaat opleverde.

VOORBEELD XIX

3

Men voegde aan 120 cm ethylether onder argon 2,15 g lithiumaluminiumhydride en vervolgens 4,7 g (14,2 mmol), van het 3 30 N-formylderivaat in 80 cm benzeen toe. De verkregen suspensie werd zachtjes 5 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Vervolgens werd afgekoeld en werd de overmaat hydride door achtereenvolgens r" 'w' 7807819 * 27 3 3 3 toevoegen van 6 cm methanol in 25cm ether, 2,15 cm u/ater, 3 3 2,15 cm 10^'s alkali en 6,45 cm water ontleed. Het verkregen vaste materiaal werd door filtreren verwijderd. Het filtraat werd tot een olie ingedampt, die in ethylacetaat werd opgenomen 5 en grondig met 3|J waterstofchloridezuur geëxtraheerd. De zure extracten werden samengevoegd, met ether uitgewassen, tot pH 8 basisch gemaakt en grondig met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische extracten werden eamengevoegd en boven watarvrij natriumcarbonaat gedroogd. Door het droogmiddel en het oplosmiddel 1G te verwijderen verkreeg men 3,6 g 1-(5,-methyl-2-thiënyl)-3- methyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine.

Dit werd in methanol opgelost waarna men etherisch waterstofchloride toevoegde. De oplossing werd onder verminderde druk drooggestript, hetgeen TjO^dimethoxy-l-CS'-methyl^'-15 thiënyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine opleverde dat uit methanol-ethylacetaat hydrochloride werd herkristalliseerd. (Smp. 227-8°).

Door de 1-(2'-thiënyl), 1-(3'-thi’ényl)- of 1-(2'-furyl)-congeneren in de werkwijzen van de voorbeelden XIX - XX door 20 voor de hand liggende variaties te vervangen verkrijgt men 7,8-dimethoxy-1-(2,-thienyl)-3-methyl-3,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride, 7,8-dimethoxy-1-(3’-thi0nyl)-3-methyl- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride of 7,8-dimethoxy-1-(2'-furyl)-3-methyl-2,3,4,5-*-tetrahydro-1H-3- 25 benzazepine hemifumaraat. Ulanneer men de ethers op bovenbeschreven wijze splitst verkrijgt men de drie dihydroxy-congeneren.

VOORBEELD XX

manneer men het dion hydrobromidezout met watervrij waterstofbromide in methyleenchloride of met verdund waterstof-30 bromidezuur behandelt verkrijgt men 6-broom-1-(2’-thiënyl)- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromidezout. Op gelijke wijze bereidt men de 6-broom-1-(5r-methyl-2*-thienyl)-, 6-broom-1-(2’-furyl)-, 6-broom-3'-thiënylanalogs.

780 7 8 1 9 i 28

Bestanddelen lïlg per capsule 7.8- Dihydroxy-1-(5,-methyl-2,-thiënyl)- 125 (vrije base) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (als zuuradditiezout) 5 Magnesiumstearaat 2

Lactose 200

Bovengenoemde bestanddelen uiorden grondig met elkaar vermengd en naar harde gelatinecapsules overgebracht» Deze capsules morden oraal 1-5 maal per dag aan te behandelen 10 patiënten toegediend voor het opmekken van dopaminergische activiteit.

VOORBEELD XXI

Bestanddelen Mg per tablet 7.8- Dihydroxy-1-(2'-thiënyl)-2,3,4,5- 200 (vrije base) 15 tetrahydro-1H-3-benzazepine (als zuuradditiezout)

Maïsmeel 30

Polyvinylpyrrolidon 12

Maïsmeel 16 20 Magnesiumstearaat 3

De beide eerste bestanddelen morden grondig met elkaar vermengd en gegranuleerd. De verkregen granules morden gedroogd, met het resterende zetmeel en magnesiumstearaat vermengd en tot tabletten geperst.

25 De aldus bereide capsules of tabletten morden oraal toegediend aan mens of dier maarbij stimulering van hetzij de perifere of centrale dopaminereceptoren nodig is voor het verlagen van de bloeddruk of voor het behandelen van da symptomen van de ziekte van Parkinson, binnen bovengenoemde doseringen.

30 Eveneens kunnen andere verbindingen met de formule (1) sn karakteristieke voorbeelden daarvan op dezelfde mijze morden vermarkt, maardoor farmaceutische preparaten morden verkregen die' op grond van de chemische eigenschappen en daaraan verbonden biologische activiteit volgens de beschreven proefmethodes volgens de u.it-35 vinding kunnen morden gebruikt.

\

Ct 7807819 * 29

Een ondergroep verbindingen binnen de groep met de formule (1) bestaat uit verbindingen, waarin: R fenethyl, benzyl, lager alkyl met 1-5 C-atomen, hydroxyethyl af lager alkenyl met 3-5 C-atomen is; 5 R1 waterstof, halogeen, trifluormethyl, lager alkylthio, trifluormethylthio, methyl of methoxy is; R^ en R^ elk uiaterstof, lager alkyl met 1-5 C-atomen, lager alkanoyl met 2-5 C-atomen of, samen, methyleBn of ethyleen zijn; 10 R^ materstof, halogeen of methyl is; en X -0- of -S- is.

In deze ondergroep zijn bijzondere verbindingen die waarin R methyl of allyl is; R1 uiaterstof, chloor, broom of methylthio is; R£ en R3 gelijk en uiaterstof, methyl of acetyl zijn; 15 R^ uiaterstof of 5*-methyl en X -S- is.

De verbindingen van bovengenoemde ondergroep hebben een bijzonder nuttige bloeddrukverlagenda activiteit, daar zij arteriële hypotensie en daarmede gepaard gaande bradycardia veroorzaken. Deze activiteit uiordt aangetoond bij verdoofde 20 ratten met spontaan verhoogde bloeddruk (SHR). Bij deze farmacologische methode u/orden volwassen mannelijke SHR met een gewicht van ongeveer 350 - 400 g met pentobarbitalnatrium (65 mg/kg i.p.) verdoofd. De trachea wordt van aen canule voorzien en men laat de ratten spontaan ademen. Van een van Ben canule voorziene 25 halsslagader wordt de pulsatiele arteriële bloeddruk d.m.v. een Stathaminrichting (P23AA) gemeten. De gemiddelde arteriële bloeddruk wordt als diastolische bloeddruk plus 1/3 polsdruk berekend. De hartslag wordt door middel van een cardiotachometer die door de systolische bloeddruk wordt aangezet bewaakt. De 30 fasische arteriële bloeddruk en de hartslag worden d.m.v. een oscillograaf met meerdere kanalen geregistreerd. Oplossingen van het geneesmiddel worden via een van een canule voorziene staart-ader toegediend. Ilflen laat ongeveer 10 minuten na het toedienen verstrijken om het preparaat te laten equilibreren. Hierna worden 35 de direkt meetbare parameters bepaald. Vervolgens wordt elke rat ^2 7807819 30 sen aanvangsdosss van 1 mcg/kg van de prosfverbinding toegediend.

De arteriele-bloeddruk- en hartslagresponsss worden geregistreerd en als absolute verandering van de respectieve vergelijkings-waarde, die vlak vóór het inspuiten was vastgesteld, uitgedrukt.

5 Deze opeenvolgende handelingen morden met tussenpozen van ongeveer 5-10 minuten herhaald, waarbij de doseringen van de proefver-binding hoger worden, totdat elke rat afzonderlijke doses van 1, 3, 10, 30, 100, 300 en 1000 mcg/kg heeft ontvangen.

In onderstaande tabel worden de responses van de ge-10 middelde arteriële bloeddruk en hartslag die bij de verdoofde SHR volgens bovenbeschreven methode worden teweeggebracht bij i.v. toediening aan drie ratten van 7,8-dimethoxy-3-methyl-t-(5 *-methyl-2'-thiënyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine in de vorm van het hydrochloridezout (dosis in mcg/kg van de vrije 15 base) vermeld.

Verandering van de qemid. bloeddruk (mmHg) 1 mcg/ 3 mcg/ 10 mcg/ 30 mcg/ 100 mcg/ 300 mcg/ 1000mcg/ kg kg kg kg kg kg kg +5,6+1,3 +10,0+1,1 +7,3+1,7 -21,6+11,3 -88,0+7,9 -75,0+7,2 -67,2+4,4 20 Verandering van de hartslag (slaqen/minuut) 1 mcg/ 3 mcg/ 10 mcg/ 30 mcg/ 100 mcg/ 300 mcg/ 1000 mcg/ kg kg kg kg kg kg kg -4,6+1,7 -1,0+1,5 -0,6+2,8 -73,6+25,4 -174+29,7 -144^20,8 -98.+ 25,2

De verbinding bracht dus gemiddelde maximale verande-25 ringen van de arteriële bloeddruk van -88 mmHg en van de hartslag van -174 slagen/minuut teweeg, waarbij de van de dosis afhankelijke bloeddrukverlaging bij 30 - 1000 mcg/kg en bradycardia over de gehele doseringsreeks plaatsvond.

-\ \ f- £ } 7807819

Claims

31 -

1. Verbinding met de formule (1), met het kenmerk, dat R u/aterstof, benzyl, fenethyl, lager alkanoyl met 1-5 C-atomen, lager alkyl met 1-5 C-atomen, hydroxy-ethyl of lager alkenyl met 3-5 C-atomen is;

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 15 X -S- en R methyl is.

3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R methyl is, R^ waterstof is, R2 en R^ beide methyl zijn, R^ waterstof of methyl en X -S- is.

4. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R^ 20 ö'-methyl en X -S- is en de thiënylring bij 2' is aangehecht.

5. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat het zout het hydrochloride is.

5 R1 waterstof, halogeen, trifluormethyl, methylthio, trifluormethylthio, methyl of methoxy is; R2 en R^ elk waterstof, lager alkyl met 1-5 C-atomen, lager alkanoyl met 2-5 C-atomen, of samen, methyleen of ethyleen is;

6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R methyl is en R , R2, R3 en R^ waterstof zijn, 25

‘ 7. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat op de 2'-plaats een thiënylring is aangehecht.

8. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de thiënylring op de 3*-plaats is aangehecht.

9. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 3G R methyl en X -0- is.

10. Earmaceutisch preparaat met dopaminergische of bloed-drukverlagende activiteit, met het kenmerk, dat dit een doelmatige en niet-giftige hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 en een excipiens hiervoor omvat. 7807819 *

10 R^ waterstof, halogeen, cyanomethyl, methyl of carbo- mèthoxy is; en X -0- of -S- is; of de famraceutisch aanvaardbare niet-giftige zouten daarvan,

11. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule (1), met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule (4) waarin R lager alkyl, benzyl of fenethyl is, R^ uiaterstof, halogeen, trifluormethyl, methylthio, trifluormethyl- 5 thio, methyl of methoxy is; en R£ en R^ lager alkyl en samen methyleen of ethyleen zijn; bij aanwezigheid van tenminste één equivalent van een zure katalysator, met een verbinding met de formule (5), waarin R^ waterstof, halogeen, methyl, cyanomethyl of carbomethoxy is, laat reageren, waarna naar keus volgens in de 10 techniek bekende methodes N-alkylering, O-dealkylering of alkylering en zoutvorming plaatsvindt.

12. merkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat R methyl en X -S- is.

13. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat 15 R methyl is, R^ waterstof is, R£ en R3 methyl zijn, R^ 5*-methyl is, X -S- is en de thienylring op de 2'-plaats is aangehecht.

14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat een niet-giftig zout wordt gevormd.

15. Werkwijze volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat 20 het hydrochloride- of methaansulfonaatzout wordt gevormd.

16. Verbinding met de formule (4), met het kenmerk, dat R waterstof, lager alkyl, benzyl of fenethyl is, R^ waterstof, halogeen, trifluormethyl, methylthio, trifluormethylthio, methyl of methoxy is; en R£ en R^ lager alkyl en samen methyleen of 25 ethyleen zijn; en de zuuradditiezouten daarvan.

17. Verbinding volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat R2 en R^ methyl zijn en R methyl, benzyl of waterstof is.

18. Verbinding volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat R methyl is, R^ waterstof is en R2 en R^ beide methyl zijn.

19. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch prepa raat met dopaminergische en bloeddrukverlagende activiteit, met het kenmerk, dat men een volgens conclusies 11 t/m 15 bereide verbinding in voor geneeskundige doeleinden geschikte vorm brengt.

20, Gevormde preparaten, zoals tabletten, capsules e.d., 35 verkregen volgens conclusie 19. 780 7 8 1 9 «1 £ R,o—5\ Λ 3N—R R3° \lAj 2/ X --¾ 2 >1 r,o—r^C ^HR ¥ . Jh X --R4 REACTIESCHEMA A R1 R3o—1s^k__/ \J OH 780 78 1 9 Smithkline Gorp.