NO782241L - Fremgangsmaate ved fremstilling av benzazepinderivater - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte ved fremstilling av benzazepinderivater

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en hittil ukjent gruppe for-, bindelser, som har strukturerkarakterisert vedå være 1-thienyl og 1-f uryl-2', 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner med to hydroksy-supstituenter i benzenringen i benzazepinkjerrten. Disse hittil ukjente forbindelser kan anvendes som medisinsk aktive forbindelser, særlig som kardiovaskulære midler på grunn av deres perifere dopaminergiske virkning. De utviser også,virkning ved dyreforsøk, som viser å forutsi anti-Parkinsonismevirkning ved hjelp på de sentrale dopaminreseptorer. Generelt sagt kan de derfor ha både perifer eller sentral dopaminergisk virkning.

Strukturene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt identifisert ved å ha en thienyl- eller furylheteroring i 1-stillingen i 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinsystemet. Eksempler på denne hittil ukjente gruppe■forbindelser er de som representeres ved følgende strukturformel:

hvor R er hydrogen, phenethyl,benzyl / lavere alkanoyl med fra 1-5 karbonatomer, sliksom formyl, acetyl eller trifluoracetyl, lavere alkyl med 1-5 karbonatomer, hydroksyetyl eller lavere alkenyl med 3-5 karbon-

1

atomer, R er hydrogen, halogen, trifluormetyl, lavere alkylthio, såsom metylthio eller etylthio, trifluormetylthio, metyl eller metoksy, R og R hver er hydrogen, lavere alkyl med 1-5 karbonatomer, lavere alkanoyl med 2-5 karbonatomer eller tilsammen metylen eller etylen, R 4er hydrogen, halogen, såsom F,Cl

eller Br, cyanometyl, karbonmetoksy eller metyl, og

X er' -0- eller -S-.

I ovenforstående strukturformler vil fagfolk erkjende, at heter-oringen er bundet i sin 2' (a) eller 3' (3) stilling. Sub-stituentene på de to heteroringer er bare bundet av begrensning-ene i furan eller thiofen-kjemien, men er naturligvis C-bundet.

De thienylholdige forbindelser foretrekkes. Furylforbindelsene kan være mindre aktive og mere toksiske enn de tilsvarende thienylforbindelser.

En undergruppe av forbindelser, innenfor den ovenfor illustrerte almene gruppe er de av formelen I, hvori R er hydrogen eller

1 2 3

metyl, R er hydrogen eller klor, R og R er like og er hydro-4

gen, metyl eller acetyl, R er hydrogen eller metyl, og X er -S-.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også ha en fjerde benzsubsti-tuent, såsom i 9-stilling, men disse har ennå ikke vist seg • å

ha noen særlig fordel med hensyn til biologisk anvendelse. For-

2 3

bindelsene, hvori R og R er høyere alkyl- eller alkanoyl-grupper eller danner en alkylenkjede, såsom de metyldioksyholdige forbindelser i 7,8-stillingene, samt de N-benzyl-,fenetyl- eller alkanoylholdige forbindelser har primær interesse som mellomprodukter. Metylendioksy-3-benzazepiner i andre rekke er.omtalt i amerikansk patent nr. 3.795.683.

De farmasøytisk fordragelige syreaddisjons salter av de frie baser av formelen I, som kan anvendes, fremstillt ved fremgangsmåter, som er velkjent for fagfolk, dannes med både uor-gansike og organsike syrer, f.eks.: maleinsyre, fumarsyre, benzo-syre^ askorbinsyre , pamoinsyre,ravsyre, bismetylen-salicylsyre, methansulfonsyre, ethandisulfonsyre,eddiksyre, oxalsyre, propion-syre, vinsyre, slicylsyre, sitronsyre, glukonsyre, asparaginsyre, stearinsyre, palmitinsyre, itakonsyre, glykolsyre, p-aminoben-zosyre, glutaminsyre, benzolsulfonsyre, saltsyre,brombrintesyre, svovelsyre, sykloheksyisulfaminsyre, fosforsyre og sal-petersyre. På lignende måte innbefatter de kvarternære salter som fremstilles av organsike halogenider, såsom metyljodid, etyl-jodid eller benzylklorid, metyltosylat eller mesylat, som av-ledes ved det basiske 3-senter eller ved ét reaksjonsdyktig thiosenter. 1-furylvenzazepinerne danner lett salter med sterke minseralsyrer, slik som svovelsyre eller saltsyre, men disse saltene er mindre stabile og vanskeligere å rense. De furylholdige forbindelser anvendes derfor best enten som base eller som et salt med en organsik eller svak uorganisk syre.

Visse 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner.er beskrevet i amerikansk patent nr. 3.393.192, britisk patent nr. 1.118. 688 og sveitsisk patent nr. 555.831, herunder almene fremgangsmåter til deres fremstilling. Disse patenter beskriver imidlertid ingen 1-hetero-substituerende forbindelser.

Det vil være klart for fagfolk, at forbindelsene av formelen I kan foreligge som diastereoisomere, som kan oppspaltes til d eller 1 optiske isomerer. Oppspaltriing av de.optiske isomerer kan lett utføres ved fraktionert krystallisasjon av saltene av baseformen eller av faste derivater derav med optisk aktive syrer fra passende oppløsnings midler. Med mindre annet ikke er anført i den foreliggende beskrivelse og krav, er det hensikten å innbefatte alle isomerer, enten de er avskilt eller de er blandinger derav. Hvor isomererene avskilles, vil den ønskede farmakologiske virkning i reglen dominere hos en av de isomerer, som oftest hos d-isomeren.

Forbindelsene med formel I, hvori R er hydrogen, fremstilles generelt med mellomprodukter med følgende formel:

i

I

hvor R er hydrogen, lavere alkyl, benzyl eller lavere 1 2 3 alkenyl, R og X er som ovenfor definert, R og R

er lavere alkylen, og R 4 er hydrogen eller en kjemisk

indifferent substituent av den ovenfor beskrevne gruppe, ved hjelp av en intramolekulær syklisering bevirket.ved reaksjon med et reagens, såsom svovelsyre alene eller blandet med egnede oppløsnings midler, såsom trifluoreddiksyre,polyfosforsyre eller lignende dehydratiseringsmiddel.

Blandede alkoksysubstituerende forbindelser fremstilles ved å velge ut det ønskede heteroaryletylaminutgangsmater iale..

Syklisering utføres best til dannelse av metylendioksy eller dimetoksyetere, hvoretter disse etergrupper eventuelt fra-spaltes under anvendelse av milde fraspaltningsmidler, såsom bortriklorid til metylendioksyeteren eller tribromid til di-metoksyeteren.

Heteroaryletylaminene (IV), som anvendes som utgangsmaterialer til denne fremgangsmåte, er enten kjendt eller fremstilles på lignende fremgangsmåter som beskrevet i eksemplene.

De 6-substituerende forbindelser fremstilles alternativt ved å oksydere en 7 , 8-dihydroksy-1-(furyl eller thienyl )."-2„ 3 , 4 , 5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin med 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzoquinon eller lignende oksyderende hydroquinonmidler til dannelse av 7,8-dionen. Denne bringes så til å reagere med et quinonadd-etivt middel, et nucleofilt reagens, såsom metylmerkaptan, tri-fluormetylmerkaptan, klorbrinte eller brombrinte ( idet tilfelle hvor det ikke finnes noen syrefølsomme sentre), i metanol ved ca. stuetemperatur til dannelse av den ønskede 6-supstituerende forbindelse.

De 6-bromholdige forbindelser kan eventuelt tjene som mellomprodukt på forskjellige måter, såsom til fremstilling av 6-klor eller 6-jod-forbindelser eller.6-litiummellemprodukter,

De sistnevnte litiumforbindelser kan bringes til å reagere med en rekke andre vanlige reaksjons midler til innføring av 6-sub-stituenter, såsom med jod eller heksakloretan til innførelse av ! jod eller klor. i

Til fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R er hydroksy-etyl, lavere alkyl eller lavere alkenyl, blir de tilsvarende benzazepiner, hvori R er hydrogen, alkylert på standar-måter med etylenoksyd, et reaksjonsdyktig lavere alkylhalogenid såsom bromidet eller kloridet eller et reaksjonsdyktig alkenyl-halogenid, såsom et allylbromid eller klorid. For å få produkt-2 3

er, hvor R og/eller R er hydrogen, utføres reaksjonen med alkyleringsmiddelet med fordel på de tilsvarende metoksysubsti-tuerende benzazapiner i et indifferent oppløsningsmiddel, såsom metanol eller aceton, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur og i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel, såsom kaliumhydroksyd eller karbonat. Behandling av det fr.emkomne produkt méd f. eks. bortribromid eller andre eterspaltende midler, gir de aktive hydroksysubstituerende benzazepiner. Hvis. det finnes et reaksjonsdyktig senter, såsom en metylthiogruppe, fremstilles det kvaternært sulfonioumsalt. Dette kan eventuelt'tilbakeom-dannes til metylthio ved oppvarmning i saltvann,IN brombrintesyre eller en annen kilde til halogenidioner. 3-metylforbind-elsene er en viktig del av den foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene med formel I, hvor R er metyl, fremstilles lett av 7,8-dimetoksysubstituerende benzazepiner, hvori R er hydrogen, ved reaksjonen med myresyre/formaldehyd. Behandling av det fremkomne produkt med bortribromid gir de tilsvarende 7,8-dihydroksy-substituerende benzazapiner. En annen fremgangsmåte til fremstilling av de viktige . N-metylforbindelser' er omdannelse av 3-hydrogenforbindelse til den tilsvarende N-formylforbindelse og deretter reduksjon med lithium-aluminiumhydrid,'en reaksjons-rekke i to trinn..

Dialkanolyloksyderivatene, såsom de viktige 7,8-diacetoksy-forbindelser, kan også fremstilles ved direkte O-acylering av dihydroksyforbindelsen med N-stillingen blokert ved protoner-ing, såsom anvendelse av 6-halogen-7,8-dihydroksy-l-fenyl-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromidet i. trifluoreddiksyre ved omgivelsenes temperatur med anhydridet eller halogen-idet. N- eller 3-lavere alkanoylforbindelsene i dihydroksy-rekken fremstilles lett ved N-acylering av metoksy- eller jmetylendioksyderivatet etterfulgt av spaltning av den be-skyttede gruppen med bortribromid eller klorid. Direkte N-alkanoylering av dihydroksyforbindelsene er også mulig under regulerende betingelser og mengder av reaksjonsdeltagere, således som det er velkjent. Som nevnt i eksemplene kan eventuell uønsket O-acylering nødvendiggjøre en mild hydrolysebehandling.

Mellomproduktene med formelen III fremstilles lett ved oppvarm-ing av ekvimolære mengder av en epoksyetylthiofen eller furan med en 3,4-dialkoksyfenethylamin, som enten er kjent eller fremstilles på kjente måte, idet hver er passende substituert enten alene eller i et indifferent organisk oppløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran. Fortrinnsvis utføres oppvarmingen på damp-

bad eller ved tilbakeløpstemperatur i 12 til 24 timer. Det nødvendige etylenoksyd fremstilles lett ved reaksjon av heteroal-dehydet med natriumhydrid/trimetylsulfoniumjodid.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også lett fremstilles ved en fremgangsmåte, som anses for å være unik i benzazepinrekken som illustrert ved- følgende:

l-hydroksy-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-lII-3-benzazepin med formelen IV bringes til å reagere med forbindelser (V), hvori R-R^ og X

er som ovenfor definert. Som det vil erkjennes av fagfolk, vil visse forbindelser, såsom thiofen, reagere i stillingen ved siden av heteroringleddet med mindre den stillingen ikke er opptatt. F.eks. virker fremgangsmåten utmerket til fremstilling av 2<1>thienylforbindelser. Reaksjonen kan også utføres til dannelse av blandinger av mono- og polysubstrituerede produkter som kan adskilles på i og for seg kjent måte. Hvis den ene eller begge av a-stillingene på den heterosykliske ring er

I oppdaget, forløper reaksjonen enten i den resterende a-stilling 1 eller i 3-stilling.

Reaksjonen kan oså utføres under anvendelse av IV og i stedet for en heterosyklisk forbindelse V å anvende benzol med aktiver-ende grupper, såsom fenol eller anisol til fremstilling av substituerende 1-fenyl-benzazepiner. R-R 4 er som ovenfor definert men av letthetsgrunner utføres reaksjonen i regelen på 1-hydr-oksybenzazepiner i form av dieteren (f.eks. R 2 ,R 3metyl eller tilsammen metylen) med eller uten N-eller 3-stillingen beskyttet, såsom N-beskyttende grupper, som er velkjent, f.eks. bensyl eller karbpbenzoksy til fremstilling av 3-hydrogenforbindelser.

Reaksjonen utføres ved omgivelses temperatur, såsom ved stuetemperatur, i passende tidsrum, såsom fra 1-24 timer. Natten over ved stuetemperatur er en passende laboratorieperiode. Oppløsningsmiddelet kan være ethvert indifferent organisk opp-løsningsmiddel eller et overskudd av en organisk syre som opp-løsningsmiddel, hvori reaksjonsdeltakerne er oppløselige, f.eks. trifluoreddiksyre, metulenklorid, trikloretylen, kloroform eller : tetraklorkarbon. Minst en ekvivalent sur katalysator må også være tilstede, såsom trifluoreddiksyre, svovelsyre,bortrifluor-eterat, osv. Visse 1-hydroksy eller alkoksybenzazepiner er velkjent, f.eks. fra G. HazabroucQ, Compt. Rend. 257, 923 (1963)

[C.A. 59, 12759] eller J. Likforman, Compt. Rend, 268, 2340

(1969) [C.A. 71, 61134]. De spesielle 1-hydroksy-7,8-dihydroksy-benzazepinutgangsmaterialer, som anvendes ifølge oppfinnelsen, er imidlertid hittil ukjente og fremstilles på metoder som er beskrevet i eksemplene.

De aktive dopaminergiske forbindelser ifølge oppfinnelsen sti-mulerer perifere dopaminreseptorer, f.eks. forøker de den renale blodstrøm og har som slutt-resultat hypotensiv virkning. Denne renale vasodilatorvirkning av benzazepinforbindelsene av formelen I måles på anestetisert hund. Ved denne farmakologiske fremgangsmåte administreres en forsøksforbindelse i progresivt stigende (tre ganger) infusjonshastigheter begynner ved 0,1 meg pr. min. opp til 810 meg pr kg pr. min. i 5 minutter hver til anestetiserende normotenside hunder og følgende parametre måles: renalarter.ieblodstrøm, bekkenpulsåreblodstrøm, arterie-' I blodtrykk og hjertefrekvens. Resultatene noteres som en pros-i 'entrisk endring, forøklse eller fall, på tidspunktet for maksi-mal reaksjon (fra forutbehandlede kontroller), og for å vise en signifikant virkning skal den renale blodstrøm (stigning) og den renale vaskulære .motstand (fall) være ca. 10% eller større. Virkningen på den renale blodstrøm og arterieblodtrykket. For

å bekrefte virkningsmekanismen undersøkes representative aktive renalvasodilatorforbindelser for blokering av bulbokapnin, som man vet er et spesifikt blokeringsmiddel for renale dopaminreseptorer. Representative forbindelser av formelen I, f.eks. 7,8-dihydroksy-1-(2'-thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3 benzazepinhyd-robromid prøvet ved intravinøs infusjon som beskrevet ovenfor, frembrakte et fall i den renale vaskulære motstand på 30% ved 30 meg pr. kg, 7 , 8-dimetoksy-l- (.5 ' -metyl-2-thienyl)-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydroklorid hadde et ED^5på 2,3 meg pr. kg,. 7., 8-dihydroksy-l- (3 '-thienyl) - 2 , 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid hadde et ED^ på 40, 5-metyl-2-thientyl 5 0. ED^^ er derfor den kumulative dosering ved infusjon, som frembringer et 15% fall i renalvakulær motstand (R =^'" * , "J"1/*1? ).

^ B.F. ml/mm.

Ved siden av den renale vasodilatorvirkning via en dopaminergisk virkning har visse benzazepinforbindelser av formlen I utvist svak diuretisk virkning som måles ved standardmetoden med salt-ladet rotte. En forsøksforbindelse administreres i.p. i doser, fra 10 - 40 mg pr. kg, og de målte parametere er urinomfang (pr. time i tre timer) og natrium- og kaliumionkonsentrasjoner. Det kan også anvendes vanlige diuretiske prøver på hunder. 7,8-dihydroksyl-l-(2-thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid prøvet på fos fat-mannit hund viser en forøkelse i renalplasmastrøm og natriurese i en dosering så. lav som 10 og ug pr kg min. i.v. Lignende resultater fremkom med orale doser på 2 0 mg pr. kg.

Benzazepinforbindelsene av formelen I har også noen antiparkin-sonismevirkning på grunn av sentral sopaminergisk virkning som påvist ved anvendelse av en modifisert standard dyrefarma-kologisk metode, som er beskrevet av Ungerstedt med flere i Brain Research 24, 1970, 485-493. Fremgangsmåten er. basert på at en av legemidlene indusert rotasjon av rotter, som har omfatt-ende unilaterale lesjoner av substantia nigra. I 'Kort beskrevet omfatter prøven den kvantitative ' registrering av !rotasjonsoppførselen hos rotter, hvori 6-hydroksydopaminlesjon-er av det nigrostriatale dopaminsystem som er dannet. En uni-lateral hjernelesjon i venstre substantia nigra bevirker, at do-paminreseptoren i venstre caudat blir hypersensitiv etter den dannede degenering av de nigrale cellelegemer. Disse lesjoner ødelegger kilden til neurotransmitterdopaminet i caudatet, men lar caudatcellelegemene og deres dopaminreseptorer intakt. Aktivering av disse reseptorer med legemidler, som danner kontralateral rotasjon i forhold til den lederede side av hjernen, anvendes som et mål for legemiddelets sentrale dopaminergiske virkning.

Forbindelser,som man vet kan være kjemisk effektive til regul-ering av parkinsonisme, f.eks. L-dopa og apomorfin, er også effektive i rotte-rotasjonsmodellen. Disse forbindelser aktiver-er direkte dopaminreseptorene og forårsaker kontralateral rotasjon av den lederede rotte.

Rotasjons virkning defineres som en forbindelses evne til å frembringe 500 kontralaterale rotasjoner under en periode på to timer etter administrasjon, i regelen intraperitonealt. Dosen svarer til 500 kontralaterale rotasjoner pr. to timer konstat-eres og betegnes RD^^Q-verdien.

Representative forbindelser av formelen I 7,8-dihydroksy-l-(2'-thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepinhydro"bromid, de tilsvarende 3'-thienyl og 5'-metyl-3'-thienylforbindelser dannet, når de ble prøvet som ovenfor beskrevet på rotter, aktivitet i.p. ved 5,5 (ED50Q), 5 (aktiv) og 1,5 (ED^qq) mg pr. kg. Dessuten har forbindelsene et lavt potential til indusering av.emese eller stereotyp oppførsel i doser, som er effektive ved rotterotasjons-modellenl

De farmasøytiske midler ifølge oppfinnelsen, som har dopaminergisk virkning, fremstilles i vanlige doserings former ved å inkorporere en forbindelse av formelen I, en isomer eller et farmasøytisk anvendbart addisjonssalt derav sammen med en ikke giftig farmasøytisk bærer i henhold til velkjente fremgangsmåter i en ikke giftig mengde tilstrekkelig til å frembringe den j 'ønskede farmakodynamiske virkning i et individ, dyr eller ;j menneske. Fortrinnsvis vil midlene innholde den aktive bestanddel i en aktiv men ikke giftig mengde fra ca. 25 mg til ca. 500 aktiv bestanddel pr. enhetsdose, men denne mengde av-henger av den spesifikke biologiske virkning, som ønskes, og pasientens tilstand. Generelt kreves lavere doser til å stim-ulere sentrale dopaminreseptorer enn perifere reseptorer. En-hetsdoseringer gis fra 1 til 5 ganger dagelig.

Den anvendte farmasøytiske bærer kan være f.eks. enten fast eller flytende. Eksempler på faste bærere er laytose, terra alba, saccharose, talk, gelation, agar, pektin, acacie, magniumstearat, stearinsyre o.l. Eksempler på flytende bærere er sirup, . jord-nøttolje, olivenolje, vann o.l. Likeledes kan bæreren eller for-tynningsmiddelet inneholde ethvert tidsforhalingsmateriale, som er velkjent, såsom gluserylmonostearat alene eller sammen med en vosksart.

Mange forskjellige farmasøytiske former kan anvendes. Hvis det således anvendes en fast bærer til oral administrasjon,, kan preparatet være tablettert, anbragt i en hard gelatinkapsel,

i pulver eller pilleform ellej: i form av en pille eller suge-tablett. Mengden av fast bærer varierer meget, men er fortrinnsvis fra ca. 25 mg til ca. 1 g. Hvis det anvendes en flytende bærer, vil preparatet være i form av en sirup, emulsjon, bløt gelantinkapsel, steril injiserbar væske, som en ampul eller en vandig eller ikke vandig flytende suspensjon.

De farmasøytiske preparater fremstilles ved vanlig teknikk innen for farmasien, som innebærer blanding , granulering og sammen-trykning, når det er nødvendig, eller blanding og oppløsning av bestanddelene til dannelse av det ønskede sluttprodukt.

Fremgangsmåten til dannelse av dopaminergisk virkning ifølge oppfinnelsen består i å administrere internt til et individ, som har bruk fot denne virkning,, en forbindelse av formelen I eller et farmasøytisk anvendbart syreaddisjons salt derav i regelen kombinert med en farmasøytisk bærer i en ikke giftig mengde tilstrekkelig til å frembringe denne virkning som ovenfor be-', skrevet. Administrasjonsveien kan være enhver vei, som effek-!tivt transporterer den aktive forbindelse til dopaminreseptorene 'som skal stiumleres, såsom oralt eller parenteralt, idet den orale vei foretrekkes. Med fordel administreres like store doser flere ganger, slik som to eller tre ganger om dagen, idet det dagelige doserings nivå velges fra ca. 50 mg til ca 2 g. Når den ovenfor beskrevne fremgangsmåte utføres, frembringes hypotensiv, diuretisk eller antiparkosonismevirkning med et minimum av bi-virkninger.

De følgende eksemplene illustrerer fremgangsmåten, og anvendels-en av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Temperaturene i grad-er er Celsius. Variasjoner av disse eksempler vil være innlysende for fagfolk.

! Eksempel 1 i

4,84 g natiumhydrid (57% mineraloljedispersjon) ble etter å være vasket med heksan for å fjerne oljen omrørt i 70 ml tør dimetylsulfoksid og oppvarmet til 65-63°C under argon i en time. På dette tidspunktet var det fremkommet en grønnlig klar opp-løsning. Oppvarmningskilden ble fjernet, og det ble tilsatt 75 ml tørret tetrahydrofuran. Den fremkomne oppløsning ble av-kjølt til 5°C ved hjelp av et bad av metanol og is og 19 g (93 mmol) trimetylsulfoniumjodid i 100 ml tør dimetylsulfoksid ble tilsatt på ca. 5 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt.i ytteligere 5 minutter etter endt tilsetning.

Eri oppløsning av 10,4 g (93 mmol) 2-thiofenkarboksaldehyd i 120 ml tetrahydrofuran ble tilsatt med moderat hastighet, mens reaksjonsblandingen ble holdt ved 0 til -5°C. Blandingen ble omrørt i ytteligere 5 minutter etter endt tilsetning og ved stuetemperatur i en time, og blandingen ble fortynnet med 500 ml isvann og ekstrahert fire ganger med eter. De forenede ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning og tørrhet. Fjernelse av tørringsmiddelet og oppløsningsmiddelet gav 10,1 g rå 2-epoksyl-thiofen (gullig væske), som ble destilert under våkum til dannelse av 8,1 g (69%.) lysegul væske, (kokepunkt ved 0,15 mm, 43-45°).

En blanding av 11,6 g (64 mmol) homoveratrylamin og 8,1 g (64 mmol) 2-epoksyetylthiofen ble oppvarmet under omrøring under argon ved 100°C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølet til stuetemperatur og ble kromatografert i en silicasøjle (700 g) og eluert med en benzol-etylacetatgradient. Derved ble det ønskede produkt og dets isomer adskilt. Etter omkrystalisa-

sjon av etylacetat/heksan fremkom 3,6 g (18,4%) ren N-(3-hydroksy-3-2-thienyl) etylhomoveratrylamin, smeltepunkt 102°C.

C, <-Ho,N0,,S

16 21 3

beregnet: 62,51% C; 6,89% H; 4,56% N

funnet .:' 62 , 36% C; 6,69% H; 4,51% N

I 3 , 6 g (11,8 mmol) N- ((3-hydroksy-(3-2-thienyl)'-etylhomoveratryl-i ■ !amin ble oppløst i en blanding av. 36 ml eddiksyre og 18 ml konsentrert saltsyre. Den fremkomne oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk til en brun remanens, som så ble suspendert i 5% natrium-karbonatøppløsning og grundig ekstrahert med etyl-. acetat. Ekstraktene ble forenet, vasket en gang med mettet saltvann og tørret. Fjernelse av tørringsmiddelet og' oppløsnings-middelet gav 3,3 g. av en tykk oljeaktig remanens (96% utbytte), 1-(2'-thienyl)-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte er den grunnleggende metode til fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Andre forbindelser kan fremstilles ved at anvendte ekvivalente mengde av passende heterosykliske karboksaldehyder eller etylepoksider i stedet for 2'-thienyl-reagenset, som er beskrevet i ovenforstående reaksjoner.

Denne forbindelse fremstilles også ved behandling av 8,9 g

(40 mmol) l-hydroksy-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin med 5 ml thiofen i 45 ml trifluoreddiksyre under argon ved stuetemperatur natten over. Etter avdestillsjonen av flyktige stoffer ble remanensen oppløst i 250 ml 3N saltsyre. Denne sure oppløsning ble grundig vasket med eter, gjort

basisk med konsentrert ammoniak, ekstrahert tre ganger med .etylacetat. Ekstraktene ble forenet, vasket en gang med mettet saltvann og tørret over vannfritt kaliumkarbonat. Fjernelse av tørringsmiddelet og oppløsnings middelet gav 9,2 g av den ønskede base som en oljeaktig remanens (81%).

En prøve av denne-oljeaktige remanens ble oppløst i etyleter,

og som ble tilsatt eterisk brombrinte. Det fremkom et urent hvitt bunnfall. Dette ble omkrystalisert av metanol-etylacetat til dannelse av det rene hydrobromid, smeltepunkt 215°C.

C, CH-, nS0oS' HBr

lb 19 2

beregnet: 51,90% C, 5,44% H,3,78% N

funnet .: 52,10% C, 5,58% H,3,65% N

I

i

Eksempel 2<1>

3,5 g (12 mmol) 1-(2'-thienyl)-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin oppløst i 60 ml metylenklorid ble avkjølet til -12° ved hjelp av et bad av metanol og is, og 6 ml (62 mmol) bortribromid ble tilsatt dråpevis. Den fremkomne oppløsning ble omrørt ved stuetemperatur i 1,5 timer og ble så. inndampet til en brun remanens under redusert trykk. Remanensen ble av-kjølet i is og behandlet langsomt med metanol. Metanolen ble avdampet ved stuetemperatur under redusert trykk. Remanensen ble behandlet med metanol igjen og destillert under redusert trykk i et 50° varmtvannsbad. Denne behandling ble gjentatt tre ganger. Den endelige remanens ble.enten kromatografert på. en silicasøyle eluert med 9:1 kloroform/metanol eller oppløst i vann, og eventuelt uoppløst materiale ble frafiltrert, og det vandige filtrat lyofilisert til dannelse av rent 1-(2'-thienyl)-7,8-dihydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-3-lH-benzazepinhydrobromid, smeltepunkt 239-240°c under dekomponering, utbytte ca. 70%.

C14H15N02 s"HEr

beregnet: 49,13% C; 4,17% H; 4,09% N; 9,37% S

funnet : 48,91% C; 4,59% 'H; 4,10% N; 9,10% S

Den frie base fås ved å oppløse saltet i en minimal mengde vann og langsomt tilsette 5% natriumbikarbonatoppl.øsning, inntil basen utskilles.

Eksempel 3.

3-thiofenkarboksaldehyd ble fremstilt ved å følge fremgangsmåte beskrevet i litteraturen (Org. Syn. Coll. bind IV, side 918-18) ut fra 3-thienylbromid, som igjen ble fremstilt ved å følge en fremgangsmåte beskrevet i litteraturen (Org. Syn. Coll. bind IV, side 921-23) ut fra 3-metylthiofen.

11,7 g (0,28 mmol) natriumhydrid (57% mineraloljedispersjon,

I som var blitt vasket med heksan for å fjerne oljen) ble omrørt<1>

|i 196 ml tørr dimetylsulfoksid ved 60-65°C i 2 timer under

argon. Blandingen ble fortynnet med 196 ml tørr tetrahydrofuran, avkjølet til -5°C, og det ble tilsatt trimeylsulfoniumjodid (57,12 g 0,28 mmol) i 196 ml tørr dimetylsulfoksid med en såkan hastighet at temperaturen av reaksjonsblandingen ikke oversteg 0°C. Etter omrøring i et minutt etter endt tilsetning ble det tilsatt 3-thiofenkarboksaldehyd (13,4 g, 0,12 mol) i 84 ml tetrahydrofuran. Badet av metanol og is ble fjernet, og reaksjons bland-■ ingen ble så oppvarmet i stuetemperatur i 1,5 time og ble så fortynnet med 1 liter isvann og ekstrahert grundig med eter. Ekstraktene ble forenet, vasket med mettet natriumklorid-opp- ■ løsning og tørket med vannfri natriumsulfat. Fjernelse av tørre-middel og 'oppløsningsmiddel gav 16,5 g rå 3-epoksyetylthiofen. Da spektraldata (IR og NMR) var tilsfredstillende, ble epoksidet anvendt uten ytteligere rensing.

En blanding av 3 9,8 g (0,22 mol) homoveratrylamin og 24,8 g

(0,195 mol) 3-epoksyetylthiofen ble oppvarmet under omrøring til 100°C natten over. R eaksjonsblandingen ble avkjølet til stuetemperatur og omrørt med 5% etylacetat i petroleumseter. Oppløsningen ble dekantert, og krystallene ble vasket to ganger

til med samme oppløsningsmiddelblanding til dannelse av N-((3-hydroksy-3-3'-thienyl) etylhomoveratrylamin. Etter omkrystalis-asjonen av etylacetatet fremkom 21,5 g rent produkt, smelte-

punkt 113-114° (utbytte 36%).

C,,H„.N0oS

16 21 3

beregnet: . 62,51% C; 6,89% H; 4,56% N

funnet : 61,87% C; 6,92% H; 4,65% N

9,2 g (30 mmol) N- (3-hydroksy-|3-3-thienyl) -etylhomoveratrylamin ble oppløst i 92 ml eddiksyre og 46 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, destillert under redusert trykk til en brun remanens, som så ble behandlet med 5% karbonatoppløsning og grundig ekstrahert med etylacetat.

De organiske ekstrakter ble forenet og vasket to ganger med saltvann og tørret over vannfri natirumsulfat. Fjernelse av tørremiddel og oppløsningsmiddel gav 8,7 g av en tykk olje- jaktig remanens (79% utbytte)1-(31-thienyl)-7,8-dimetoksy-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.

En prøve av denne frie base ble oppløst i metanol, og som ble tilsatt eterisk klorbrinte, inntil den var sur. Denne sure opp-løsningen ble inndampet til tørrhet. Omkrystaliseringen av remanensen av metanol-etylacetat gav det rene hydroklorid, smelte-punkt 178°C.

5,25 g (18 mmol) 1-(3'-thientyl)-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetra-hydro-3-lH-benazaepin oppløst i 90 ml metylklorid ble avkjølet .. til -12°C ved hjelp av et bad av metanol og is, og som ble dråpevis tilsatt 9ml bortribromid- (93mmol). Den dannede opp-løsning ble oppvarmet i stuetemperatur i 1,5 time. Oppløsnings-middelet ble åvdestilert til dannelse av en brun remanens, som ble avkjølet og forsiktig behandlet med metanol. Metanolen ble avdampet under redusert trykk, og den fremkomne remanens ble igjen behandlet med metanol og destilert ved 50°C.. Denne prosess ble gjentatt tre ganger, og det ble dannet 4,2 g rå 1-(3<1->thienyl)-7,8-dihydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-3-lH-benzaze= pindydrobromid. Dette ble ytteligere renset ved kromatografi over silica, eluert med 9:1 kloroform:metanol og oppløst i vann, behandlet med trekull og filtrert. Lyofilisering av filtratet gav 2,8 g av et brungult amorft pulver, smeltepunkt 254-56°C under dekomponering.

C,.H,cN0oS-KBr-l/4H„0

14 lb2.Z

beregnet: 46,10% C; 5,11% H; 3,84% N; 8,73% S funnet : 45,84% C; 4,89% H; 3,68% N; 8,39% S

Eksempel 4

Til 131 g (1 mol) homoveratrylamin i 1 liter etanol ble det tilsatt 117 g (1,1 mol) benzaldehyd. Blandingen ble.omrørt ved stuetemperatur i 15 min. En oppløsning av 100 g kaliumborhydrid i 500 ml kaldt vann ble så tilsatt langsomt, mens oppløsningen ble holdt i nærheten av stuetemperatur ved ytteligere avkjøling. Etter endt tilsetning av hydridoppløsningen ble reaksjonsbland-; I ingen omrørt i 5 timer og deretter avkjølet og syrnet med 6N. 'saltsyre. Ytteligere avkjøling til 0°C utfelte N-benzylhomove-ratrylaminhydrokloridet, som ble oppsamlet ved filtrering.

Det rå produkt ble omkrystalisert av etanol (smeltepunkt 204-6°C.) 44 g (0,143 mol) av N-benzylhomoveratrylaminhydrokloridet.ble suspendert i 440 ml tør dimetylformamid. Til dette ble det tilsatt 100 g (0,725 mol) pulverisert vannfritt kaliumkarbonat og 29 g (o,17 mol) bromacetaldehyddimetylacetat. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp og omrøring i 20 - 24 timer under argon. Saltene ble så fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet under redusert trykk til dannelse av en mørkebrun olje. Den ble oppløst i en blanding av vann og etylacetat, og lagene ble adskilt. Vannlaget ble grundig ekstrahert med etylacetat. De forente organiske lag. ble tilbake-vasket en gang med saltvannsoppløsning, tørket og oppløsnings-middelet inndampet til dannelse av 46 g rått produkt (brun sirup, utbytte 90%). Kromatografien gav et utbytte på 64% av ren N-benzyl-N-(3-3,4-dimetoksyfenyl) etylaminoacetaldehyddimetyl-avetal.

Dimetylacetal (24 g) ble oppløst i 240 ml konsentrert HCl:HOAc: H~O (forhold 3:2:1) som stod natten over ved stuetemperatur. Den ble så heldt i 1 liter isvann, gjort basisk til pH 8 ved tilsetning av konsentrert ammoniakk og ekstrahert med eylacetat. Ekstraktene ble forenet, tilvakevasket 1 gang med mettet saltvann og tørret over vannfri natriumsulfat. Fjernelse av tørre-middelet og oppløsningsmiddelet gav 19,5 g rått produkt (92% utbytte).

Kromatografi over en silicasøyle gav ren N-benzy1-1-hydroksy-7 , 8-dimetoksy-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH--3-benzazepin i et utbytte på

51%. Det oljeaktige produkt kunne omkrystaliseres av etylacetatheksan.

Den.ovenfor beskrevne "dimetylacetal" -reaksjon er en annen almen fremgangsmåte, som kan anvendes til å fremstille forskjellige 1-hydroksybenzazepinme.llomprodukter ifølge oppfinnelsen, idet det som utgangsmaterialer anvendes forskjellige substituerende N-lavere alkyl eller fenalkylhomoveratrylaminer, især N-metyl,

N-benzyl eller N-fenetylhomoveratrylamin. Reaksjonen går til-synelatende ikke med N-H-aminerne. N-benzylforbindelsene har den mest generelle anvendelse, fordi den beskyttende benzylgruppe lett kan fjernes, som beskrevet i det følgende.

1,1 g av den rene N-benzyl-l-hydroksybenzazepin ble oppløst i 50 ml metanol, og ble tilsatt 200 mg 10% palladium på trekull

befuktet med butanol. Oppløsningen ble rystet i 4 timer under hydrogen ved 40 psi. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet under redusert trykk til dannelse av en svakt gul sirup, som ble krystalisert av etylacetat. Om-krystalisasjonen av acetonitril (smeltepunkt 153-154°) gav ren l-hydroksy-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, som er et viktig nytt mellomprodukt.

8,9 g (40 mmol) l-hydroksy-7,8-dimetoksy -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin og 2,5 ml 2-metylthiofen ble oppløst i 45 ml tri-, fluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen stod ved stuetemperatur natten over, og ble så inndampet under redusert trykk til en oljeaktig remanens, som ble oppløst i 250 ml 3N saltsyre.. Den sure oppløsningen ble grundig vasket med eter, deretter gjort basisk med konsentrert ammoniakk og til slutt ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble forenet, vasket med mettet saltvann og tørret over vannfri natriumsulfat. Fjernelse av tørremiddel og oppløsningsmiddel pg oppløsningsmiddel gav 10,1 g l-(5'-metyl-2<1->thienyl)-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetradydro-lH-3-benzazepin som en olje (83,3%), smeltepunkt (HC1) 227^228°C. På samme måte

fremstilles 1- (2 ' -thienyl) -7 , 8-dimetoksy-2 ,3,4, 5-tetrahydro-lII-3-benzazepin og 1-(2'-furyl)-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin under anvendelse av thiofen, 2-bromthiofen og furan.

Eksempel 5

4,6 g (15 mmol) 1-(5'-metyl-2'-thienyl)-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-3-lH-benzazepin ble oppløst i. 45 ml metylenklorid under argon. Oppløsningen ble avkjølet til -12° med et bad av metanol og is, og sem ble langsomt tilsatt 78 ml bortribromid

i metylenklorid (lg/5 ml). Den fremkomne mørkebrune oppløsning

oie oppvarmer tii stuetemperatur i en time og oie inndampet under redusert trykk til en brun remanens. Denne ble avkjølet til 0°,metanol ble tilsatt langsomt og deretter avdampet. Dette ble gjentatt femganger, og den fremkomne mørkebrune gummi ble oppløst i vann og filtrert gjennom en pute av "Supercel". Filtratet ble lyofilisert til dannelse av et gulligt pulver, som ble ytterligere renset ved kromatografi på silicagel. Eluer-ingen av 9:1 kloroform:metanol gav 2,4 g ren 1-(5'-metyl-2<1->

thienyl)-7,8-dihydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydro-bromid, smeltepunkt 16 9°C under dekomponering.

C15H17N02S-HBr 3/4 H20

beregnet: 48,72% C; 4,91% H; 3,78% N

funnet : 48,86% C; 4,84% H; 3,87% N.

På lignende måte fremstilles de tilsvarende 7,8-dihydroksy-l-(2<1->thienyl),(5-brom-2<1->thienyl) og (2'-furyl) forbindelser av 7 , 8-dimetyloksyf orbindelsene i. eksempel 4.

Eksempel 6.

En blanding av 10,2 g (0,056 mol) homoveratrylamin og 5,9 g (0,053 mol) 2-epoksyetylfuran ble blandet og oppvarmet ved dampbad natten over og opparbeidet som i eksempel 1 til dannelse av N-(Ø-hydroksy-3-2<1->furyl) = etylhomoveratrylamin som et krystalinsk fast stoff, som ble omkrystalisert av etylacetat-petroliumseter (smeltepunkt 90°C).

Furylaminoalkoholen (2,9 g) ble syklisert i 30 ml trifluoreddiksyre ved stuetemperatur natten over. Den svarte blanding ble holdt i 20 ml ammoniakvann/3 0 0 ml is og 40 ml etylacetat, og som ble tilsatt mere ammoniak til pH 9. De forenede organiske lag og følgende ekstraker ble vasket med saltvann og tørret over vannfri natriumsulfat. Avdampning av oppløsningsmiddelet i

våkum etter fjernelse av tørremiddelet gav 2,51 g oljeaktig produkt, 1-(2<1->furyl)-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-

j benzazepin. Dette materiale.er identisk med samme produkt j

fremstilt ved katalytisk hydrogenering av N-benzylderivatet

(eksempel 7 og 3) under anvendelse av palladium på trekull i metanol ved 5 0°.

Eksempel 7

En oppløsning av 20,1 g (64 mmol) l-hydroksy-N-benzyl-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin i 130 ml metylenklorid ble behandlet med 14 g (0,2 mol) furan og 16 ml etisk bortrif luorid. Ejtteir henstand natten over ved stuetemperatur ble reaksjonsblandingen omrørt med konsentrert ammoniakvann og is. Metylenkloridfasen ble fraskilt og ekstrahert med IM fosforsyre. De sure ekstrakter ble neutralisert og ekstrahert med etylacetat. De tørrede ekstrakter ble inndampet til 19,8 g rått produkt [1-(2'-furyl)-3-benzyl-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin], som ble renset vedkromatografi . over silica.

Eksempel 8

N-benzylproduktet (14,2 g,0,12 mol) fremstilt som i eksempel 7, i metylenklorid ble brakt til å reagere med 1-4 5 ml bortri-bromidmetylenklorid (1 g/5 ml) ved stuetemperatur i 1,2 5 timer. Den ønskede 1-(2<1->furyl)-3-benzyl-7,8-dihydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ble isolert som ovenfor beskrevet. Denne forbindelse ble devenzylert ved hydrogenolyse som. beskrevet i eksempel 6 til. dannelse av 1-(2'-furyl)-3-benzyl-7., 8-dihydroksy-2 , 3 , 4 , 5-tetr.ahydro-lH-3-benzazapin, som ble isolert som ovenfor beskrevet. Denne forbindelse ble debenzylert ved hydrogenolyse som beskrevet i eksempel 6 til dannelse av 1-(2 '-f uryl)-7 , 8-dihydroksy-2 , 3 , 4 , 5-tet'rahydro-lH-3 benzazepin..Dens hemifumarat ble fremstilt i metanol og ble omkrystalisert av vann (smeltepunkt 267° under dekomponering) .

C14<H>15<N>03"1/2C4H4°4-1/4H2°

beregnet: 62,43% C; 5,73% H; 4,56% N funnet : 62,78% C; 6,14% H; 4,52% N.

Eksempel 9.

Tre oppløsninger, hver med 0,31 g (1 mmol) l-hydroksy-3-benzyl-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin i 2 ml metylenklorid inneholdende bortrifluoridetherat, ble hver især bragt til å reagere med et overskudd av furan, 2-metylfuran og 2-cyano-metylfuran ved stuetemperatur natten over. Hver ble uthelt i ammoniakoppløsning, isolert og ledet over silicagel. Denne lag-kromatografi på silicagel under anvendelse av cykloheksan -etyl= acetat (7:3) gav R - verdier på henholdsvis 0,68, 0,70 og 0,43 med utgangsmaterialet på 0,14. Disse er 2'-furyl, 5'-metyl-2'-furyl og 5<1->cyanometyl-2'-furylforbindelsene, som eventuelt kan debenzyleres og demetyleres som beskrevet til dannelse av 1-(2<1->furyl)-7,8-dihydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, dens metylfuryl og dens cyanometylfurylforbindelser.

Gjentagelse av denne reaksjon med l-hydroksy-3-metyl-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (fremstilt av N-metylhomoveratrylamin som i.eksempel 4) og 2-metylthiofen gir 1-(5'-metyl-2'-thienyl)-3-mety1-7,3-dimetoksy-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin. Demetyler.ing som ovenfor beskrevet gir 1-(5'-metyl-2<1->thienyl)-3-mety1-7,8-dihydroksy-2,3,4,5-tetra= hydro-lH-3-Benzazepinhydrobromid.

Eksempel 10

En blanding av 7,9 g (25,2 mmol) l-hydroksy-3-bensyl-7,8-di= metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 6,35 g (50,4 mmol) metylfuroat og 6,2 ml (50,4 mmol) bortrifluoridetherat ble blandet i for å reagere ved stuetemperatur i 1,5 time. Ytteligere 3,1 ml trifluorid ble tilsatt etterfulgt av at den stod ved stuetemperatur natten over. Produktet 1-(5'-karbon= metoksy-2<1->furyl)-benzyl-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin'ble isolert og renset på lignende måte som i de foregående eksempler. Dette materialet ble demetylert til 7,8-dihydroksyforbindelsen og debenzylert som ovenfor beskrevet til dannelse av 1-(5<1->karbometoksy-2'-furyl)-7,8-dihydroksy-2,3,4,5-i tetrahydro-lH-3-benzazepinhemifurmarathydrat, smelte-punkt 198-200°C under dekomponering.

Eksempel 11

Reaksjonen av 2-klor-3,4-dimetoksyfenyletylamin, 2-fluor-3,4-dimetoksyfenyletylamin eller 2-trif luormetyl-^3 , 4-dimetok:syf enyl-etylamin (fremstilt via 2-trifluormetyl-3,4-dimetoksytoluol) i støkiometriske mengder med 2-epoksyetylfhiofen som i eksempel 1 gir 2-klor-l(2<1->thienyl)-7,8-dihydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 benzazepin,6-fluor-1-(2'-thienyl) -7 ,8-dihydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin og 6-trifluormetyl-1-(2'-thienyl)-7 , 8-dihydroksy-2 , 3-, 4 , 5-tetrahydro-lH-benzazepin via deres 7,8-dimetyletere.

Eksempel 12

En blanding av 4,5 g 6-klor-7,8-dimétoksy-l-(2'-thienyl)-2,3,4, 5-tetradydro-lH-3-benzazepin, 0,02 ml n-butylbromid og 0,02

mol kaliumhydroksy oppløses i 12 0 ml tør metanol og oppvarmes under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, opptas i etylacetat og filtrors for å fjerne uorgan-iske salter,, filtratet vaskes med vann, tørres og inndampes til dannelse av 3-n-butyl-6-klor-7,8-dimetoksy-l-(2'thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepih. 3-n-butylbenzazepin (0,01 mol) oppløses i 120 ml tør metylenklorid, og som tilsettes dråpevis ved -10°C 0,032 mol bortribromid.. Oppløsningen oppvarmes til stuetemperatur og omrøres i to timer. Overskudd av bortribromid ødelegges med metanol tilsatt dråbevis under iskjølim Dehkalde oppløsning, oppvarmes under tilbakeløp på dampbad for å fjerne hydrogenbromid og inndampes. Remanensen behandles med saltvann, ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer til dannelse av. 3-n-butyl-6-klor-7-8-dihydroksy-i-(2'-thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid.

Ved anvendelse av N-alkyleringsmetoderne, som er beskrevet ovenfor, men under anvendelse av 7,8-dimetoksy-l-(5'-metyl-2<1->thien= yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin som modelforbindelse, fremstilles N-allyl, N-fenetyl, N-butyl, N-amyl eller N-2,2- diemetylallylderivatene. Hydrolyse av metoksygruppene som beskrevet gir de aktive 7,3-dihydroksyforbindelser.

Eksempel 13

En prøve på 3,9 g av 7 , 8-dihydroksy-l-( 3 .'-thienyl)-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin oppslemmes i 25 ml aceton, og tilsettes så 0,7 g (0,016 mol, 10% overskudd) etylenoksid). Blandingen anbringes i en trykkflaske og omrøres ved omgivelsenes temperatur i ca. 40 timer. Reaksjonsblandingen oppvarmes så til 60-80°C i 30 min, avkjøles og filtreres. Konsentrasjon-

en av filtratet gir et fast stoff, som opptas i etylacetatet og gjenutfelles med eter. Det derved fremkomne faste stoff oppløses i etanol og behandles med eterisk klorbrinte til dannelse av 7,8-dihydroksy-3-(2-hydroksyetyl)-1-(3 *-thienyl)-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydroklorid.

Eksempel 14

En prøve på 4,0 av 3-benzyl-7,8-dihydroksy-l-(2'-thienyl)-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (fremstilt av den 3-usubst.ituerede bensasepin ved reaksjon med benzylbromid i nærvær av kaliumkarbonat oppløses i 50 ml eddiksyreanhydrid, og oppløsningen oppvarmes i dampbad en time. Reaksjonsblandingen avkjøles, så tilsettes isvann, og oppløsningen inndampes til tørrhet. Remanensen tritureres med etylacetat, oppløsningen vaskes med vann, tørres,

og oppløsningsmiddelet fjernes i våkum og etterlater en olje. Sistnevnte oppløses i eter, og det tilsettes eterisk klorbrinte for å utfelle 3-benzyl-7 ,8-diacetoksy-l- (2 ' -thienyl) -2 ,3,4 ,.5-tetra= hydro-lH-3-benzazepinhydroklorid. 10 g 7 ,0-dihydroksy-l-(2 '-thienyl) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-lII-3-benzazepinhydrobromid oppløses i trifluoreddiksyre og bringes til å reagere med en støkiometrisk mengde acetylbromid ved stuetemperatur i 1-2 timer. Reaksjonsblandingen inndampes og remanensen tritureres i eter-i-propanol til dannelse av det ønskede diacetoksyderivat.

i ■ I

Anvendelse av andre alkanoylanhydrider eller klorider gir forskjellige 7,O-alanoylderivater, såsom diacetoksy-^erivatené av 2'-furyl,5'-metyl-2<1->furyl,5'-cyanometyl, 3'-thienyl, 5'-metyl-2'-thienyl og 5'-brom-2'-thienylforbindelsene.

Eksempel 15

5 g 7 ,-8-dihydroksy-l-(2'-thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-LH-3-benzazepin suspenderes i 500 ml cm 3 benzol. 15 g trifluoreddik-syreanhydrid tilsattes hurtig dråpevis. Oppløsningen ble ytteligere omrørt en.time, og de flyktige stoffer avdestilleres og etterlater n,0,O-tris-trifluoracetylderivatet. Dette ble direkte tilsatt 500 cm- 3 metanol, og som det ble boblet klor-brintegass igjennom i noen få minutter. Reaksjonen ble om-rørt i 2 timer, og deretter ble oppløsningsmiddelet avdestilert og etterlot 7,8-dihydroksy-l-(2'-thienyl)-3-trifluoracetyl-2, 3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.

Eksempel 16

50 ml tørr dimetylformamid deoksygeneres fire ganger ved å

pålegge et våkum og gjenfylde den vakuerende kolbe med argon.

5 g 7,8-dihydroksy-l-(2'-thienyl)-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-Benzazepin tilsettes og oppløses, mens opp-løsningen deoksygeneres en gang til. 5,3. g metylenbromid, 5 g kaliumkarbonat og 0,13 g kuprioksyd tilsettes og oppløsningen

deoksygeneres for siste gang. Reaksjonen oppvarmes til 150° under argon i 2 timer.

Den opparbeides ved uthelling i 2 liter isvann under omrøring. Den vandige suspensjonen ekstraheres fire ganger med 300-400

3

cm eter, og eteren tilbakeekstraheres tre ganger med 1,5 1 vann. Eteren tørres og inndampes. Remanensen oppløses i kloroform og kromatograferes på silicagel til dannelse av 7,8-metyl~endioksy-1-(2<1->thienyl)-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin..

Eksempel 17

En suspensjon av 3,4 g 7 , 8-dihydroksy-l-(.2 '-thienyl)-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro^lH-3-benzazepinhydrobromid i 40 ml metanol tilsettes for å reagere med 2,5 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzoquinon i metanol ved 0°C i en time. 1-(2<1->thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,8-dionhydrobromid ble oppsamlet ved filtrering og vasket med eter. Dionhydrobromidet blandes til et overskudd a<y>metylmerkaptan i metanol. Etter 1 time inndampes oppløsning-en og gir en remanens av 6-metylthio og 9-metylthioisomerer.

Adskillelse på en søyle av slikcagel gir 6-metylthio-l-(2<1->thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid. På lignende måte fremstilles tilsvarende 6-metylthio-3'-thienyl og 2'-furylforbindelser.

Eksempel 18

5,5 g (18 mmol) 7,8-dimetoksy-l-(5'-metyl-2<1->thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin ble oppløst i 120 ml etylfomiat og ble oppvarmet til tilbakevaskning i 24 timer. Etter tilsetning av 50 ml etyleter ble reaksjonsblandingen vasket med tre ganger 30 ml 3N saltsyre, to ganger 20 ml-5 % natriumbikarbonat og deretter saltvann. Etter tørking over natriumsulfat og fjerning av tørremiddelet ble oppløsnings-middelet avdampet til dannelse av 4,8 g av det oljeaktige N-formylderivat.

Eksempel 19

Til 120 ml etyleter under argon ble det tilsatt 2,15 g lithium= aluminiumhydrid etterfulgt av tilsetning av 4,7 g (14,2 mmol) av N-f or my.lderivatet i 80 ml benzol. Den fremkomne suspensjon ble oppvarmet under mildt tilbakeløp i 5 timer. Den ble så av-kjølet, og overskuddet av hydrid ble dekomponert ved tilsetning av 6 ml metanol i 25 ml eter, 2,15 ml vann, 2,15 ml 10% alkali og 6,45 ml vann i den rekkefølge. Det dannede faststoff ble

fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet til en olje som ble opptatt i etylacetat og grundig ekstrahert med 3N salt-

syre. De sure ekstrakter ble forenet, vasket med eter, gjort j basiske til pH 8 og grundig ekstrahert med etylacetat. De

organiske ekstraker ble forenet og tørret over vannfri natrium-karbonat. Fjerning av tørremiddelet og oppløsningsmiddelet gav 3,6 g 1-(5'-metyl-2-thienyl)-3-metyl,7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tet= rahydro-lH-3-benzazepin.

Denne ble oppløst i metanol, og ble tilsatt eterisk klorbrinte. Oppløsningen ble destilert til tørrhet under redusert trykk til dannelse av 7,8-dimetoksy-l-(5'-metyl-2'-thienyl)-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydroklorid, smelte-punkt 227-228°C, som ble omkrystalisert av metanoletylacetat.

Ved anvendelse av 1-(2'-thienyl),1-(3<1->thienyl) eller l-(2'-furyl) forbindelsene med fremgangsmåtene i eksempel 19-20 med innlysende variasjoner fås 7,8-dimetoksy-l-(2'-thienyl)-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydroklorid, 7,8-dimetoksy-l- (3 '-thienyl)-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-ben-zazepinhydroklorid eller 7,8-dimetoksy-l(2'-furyl)-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhemifumarat. Spaltning av eterene som ovenfor beskrevet gir de tre dihydroksyforbindelsene.

Eksempel 20

Behandling av dionhydrobromidet med vannfri brombrinte i metylenklorid eller med fortynnet brombrintesyre gir 6-brom-l-(2<1->thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid. På lignende måte fremstilles de analoge 6-brom-l(5<1->metyl-2'-thienyl), 6-brom-l(2<1->furyl), 6-brom-3'-thienylforbindelser.

Ovenforstående bestanddeler blandes grundig og anbringes i harde gelatinkapsler. Disse kapslene administreres oralt til indi- vider, som har behov for behandling, fra 1 til 5 ganger dag- j lig for å indusere dopaminergisk virkning.

Eksempel 21

De- første to bestanddeler blandes grundig og granuleres. De. fremkomne korn tørkes, blandes med den resterende maisstivelse og magniumstearat og sammentrykkes til tabletter.

De således fremstilte kapsler eller tabletter administreres oralt til et dyr eller menneske, som krever stiumulering av enten perifere eller sentrale dopaminreseptorer for å indusere hypotensisjon eller for å behandle symtomene på Parkin-sons sykdom, innenfor de tidligere beskrevne doserings-intervaller. På lignende måte kan andre forbindelser av formelen I som vist i eksemplene, sammensettes på samme måte til dannelse av farmasøytiske midler, som.er nyttige ved fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen basert på de kjemiske egen-skaper og den relative biologiske virkning under anvendelse av. de sesifisertef orsøksmetoder .

En undergruppe av forbindelser innenfor den almene gruppe av formelen I er de, hvori R er fenetyl, benzyl, lavere alkyl med 1-5 karbonatomer, hydroksyetyl eller lavere alkenyl med 3-5. karbonatomer, R"*" er hydrogen, halogen, trif luormetyl, lavere alkylithio, trifluormetylthio, metyl eller metoksy, R 2 og R<3>hver er hydrogen, lavere alkyl med 1-5 karbonatomer, lavere alkanoyl med 2-5 karbonatomer eller tilsammen metylen eller etylen, R er hydrogen, halogen eller metyl, og X er -0- jI eller -S-. I denne undergruppe er spesielle forbindelser de,

hvori R er met 1 eller allyl, R er hydrogen, klor, brom eller

2 3

metylthio, R og R er det samme og er hydrogen, metyl eller acetyl, R 4 er hydrogen eller 5<1->metyl og X er -S-.

Forbindelsene av den ovenforstående undergruppe har særlig nyttig hypotensiv virkning, idet de frembringer arteriehypoten-sjon og ledsgende bradykardia. Denne aktivitet demonstreres i anestetiserede spontant hypertensive rotter (SHR). Ved. denne farmakologiske metode blir voksne hanrotter (SHR), som veier ca. 350 - 400 g, anestetisert med pentobarbitalnatrium (65 mg pr. kg i.p.). Luftrøret forsynes med kanyle, og rottene får lov å respirere spontant. Det pulserende arterie-blodtrykk måles fra en karotid arterie, som er forsynt med kanyle, idet det anvendes en Statham transducer (P2 3AA). Middelarterieblodtrykket beregnes som diastolisk blodtrykk plus en tredjedel pulstrykk. Hjertefrekvesen styres ved hjelp av et kardiotachometer, som utløses av den systoliske blodtrykkpuls. Fasearterieblodtrykk og hjertefrekvens registreres under anvendelse av en oscillograf med flere kanaler. Legemiddelopp-løsninger administreres gjennom en halevéne forsynt med kanyle. Man lar ca. 10 minutter gå etter det kirugiske inngrep til likevekts-stilling av apparatet. Etter likevektsstillings-perioden foretas en kontrolregistrering av de direkte målte parametre. Hver rotte mottar så en begynnelses dosering på 1 meg pr. kg av en forsøksforbindelse. Arterieblodtrykket og - hjertefrekvensens reaksjoner registreres og uttrykkes som ab-solutt endring i forhold til den respektive kontrolverdi kon-stantett umiddelbart før injeksjonen. Denne sekvens gjentas med ca. 5-10 minutters mellomrom med stigende dosinivåer av for-søksforbindelsen, inntil hver rotte har mottatt individuelle doser på 1,3,10,30,100,300 og 100 meg pr kg.

Følgende tabell angir middelarterieblodtrykket og hjertefre-kvensreaksjonene frembragt i anestetisert SHR ved den ovenfor beskrevne metode etter i.v. administrasjon til 3 rotter av 7,8-dimetoksy-3-metyl-l-(5<1->metyl-2'-thienyl)-2,3.,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin som dets hydroklorid (doseringene refererer til meg pr. kg av den frie base).

i ■ (

Endring i middelarterieblodtrykk ( mmHg)

Endring i hjertefrekvens ( slag/ minutt) Denne forbindelsen frembrakte derfor gjennomsnittlige maksimale endringer i arterieblodtrykket på -88 mmHg og hjertefrekvens på -174 slag pr. minutt med hypotensjon i forhold til doseringen fra 30 til 1000 meg pr. kg og bradycardiå innenfor hele doserings-intervallet.

Claims (18)

1. Forbindelser med formelen

hvor R er hydrogen, benzyl,fenetyl, lavere alkanoyl med 1-5 karbonatomer, lavere alkyl med 1-5 karbonatomer, hydroksyetyl eller lavere alkenyl med 3-5 karbonatomer, R1 er hydrogen, halogen, trifluormetyl, metylthio, trifluormetylthio, metyl eller metoksy, 2 3 R og R hver er hydrogen, lavere alkyl med 1-5 karbonatomer, lavere akanoly med 2-5 karbonatomer eller tilsammen metylen eller etylen, R <4> er hydrogen, halogen,cyanometyl, metyl eller karbometoksy, og X er -0- eller -S-, eller de farmasøytisk anvendlige og ikke giftige salter derav.

2. Forbindelse ifølge oppfinnelsen, karakterisert ved at X er -S- og R er metyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er metyl, R 1 er.hydrogen, R <2> og R 3 er begge metyl, R <4> er hydrogen eller metyl, og X er -S-.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert " ■ 4 ved at R er 5'-metyl, og X er -S-, og thienylringens for-bindelsessted er 2 <1> .

5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert v ed at saltet er hydroklorid.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert 12 3 4 ved at R er metyl og R ,R ,R. og R er hydrogen.

7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at en thienylring er bundet i 2'-stilling.

8. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at thienylringen er bundet i 3'-stilling.

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er metyl, og X er -0-.

10. Farmasøytisk middel med dopaminergisk eller antihyper- I I I tinenneshiv olvdeir rknen ingef, fkekativ roag kitkkee grifitsig emrengt de vav eed n foart bdinedt - else ifølge krav 1 og derfor et bærestoff.

11. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å- omsette en forbindelse med formelen:

hvor R er lavere alkyl, benzyl eller fenetyl, er hydrogen, halogen, trifluormetyl, metylthio, trifluormetylthio, metyl eller metoksy, og R 2 og R 3 er lavere alkyl, og tilsammen danner metylen eller etylen en forbindelse med formelen:

hvor R 4 er hydrogen, halogen, metyl, cyanometyl eller karbometyl i nærvær av minst et ekvivalent av en sur katalysator etterfulgt av eventuel N-alkylring, 0-de= alkylering eller alkylering og saltdannelse på i og for seg kjente måte.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at R er metyl og X er -S-. i |

13. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert 1 2 3 4 I ved at R er metyl, R er hydrogen, R og R er metyl, R er 5'-metyl, X er -S- og thienyiringen er bundet i 2'-stilling.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at det dannes et ikke giftig salt.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at det dannes hydroklorid eller metansulfonat. Forbindelse med formelen:

hvor R er hydrogen, lavere alkyl, benzyl eller fenetyl R er hydrogen, halogen, trifluormetyl, metylthio, tri-2 3 fluormetythio, metyl eller metoksy, og R og R er lavere alkyl, og danner tilsammen metylen eller etylen, og dens syreaddisjonssalter.

17. Forbindelser ifølge krav 16, karakterisert 2 3 ved at R og R er metyl, og R er benzyl eller hydrogen.

18. Forbindelsene ifølge krav 16, karakterisert 1 2 3 v e d at R er metyl, R er hydrogen, og R og R er metyl.