KR820001340B1 - 치환된 1-티에닐 또는 푸릴-2, 3, 4, 5-테트라하이드로 1h-3-벤자제핀 화합물의 제법 - Google Patents

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Description

치환된 1-티에닐 또는 푸릴-2,3,4,5-테트라하이드로 1H-3-벤자제핀 화합물의 제법

본 발명은 벤자제핀핵의 벤즈환에 2개 하이드록시 치환제를 가진 1-티에닐 및 1-푸릴-2,3,4,5-테트라 하이드로 -1H-3-벤자제핀의 구조를 갖는 신규 화합물의 제법에 관한 것이다.

본 신규화합물은 의학적 활성 화합물로 특히 심장혈관제로 그 말초도파민성 활성 때문에 유용하다. 이들은 또한 중앙도파인 수용체에서 활성에 의하여 항 파킨슨 증후군 활성을 예증하는 것으로 공지된 동물 실험에 활성임이 입증되었다. 보통 이들은 말초 및 중앙 도파민성 활성을 모두 나타낸다.

본 발명화합물의 구조는 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀계의 1위치에 티에닐이나 푸릴 복소환을 가짐으로 특히 구별된다. 본 신규 종류의 화합물은 다음 구조식으로 표현된다.

상기식에서 R는 수소, 펜에틸, 벤질, 포밀과 아세틸이나 트리플루오로 아세틸 같은 1-5탄소의 저급 알카노일, 1-5-탄소원자의 저급알킬, 하이드록시에틸이나 3-5탄소원자의 저급알케닐 이고; R₁은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 메틸티오나 에틸티오와 같은 저급 알킬티오 트리알킬티오, 메틸이나 메톡시이고; R₂와 R₃는 각각 수소, 1-5탄소원자의 저급알킬, 2-5탄소원자의 저급 알카노일이나 동시에 취해졌을때 메틸렌이나 에틸렌이며; R₄는 수소, F,C1,Br 같은 할로 시아노메틸, 카르보메톡시나 메틸; 및 X는-0-나-S-이다.

상기 구조식에서 당 분야에 숙달된 사람은 본 환이 그것의 2'(α)나 3'(β)위치에 부착되었음을 알수 있을 것이다. 두 복소환상의 치환체는 단지 푸란이나 티오펜화합물 치환체로 제한되나 C부착물이다.

티에닐 함유 협동 작용물이 우수하다. 푸릴 협동작용물은 티에닐화합물보다 독성이 강하고 활성이 적다.

상기 일반 그룹에 속하는 대표적 그룹은 구조식(I)을 가진 화합물로써

R은 수소나 메틸 :

R₁은 수소나 클로로 :

R₂및 R₃는 동일하며 수소, 메틸이나 아세틸 :

R₄는 수소나 메틸 :

X는-S-인 화합물이다.

본 발명의 화합물은 9위치와 같은4번 벤조치환체를 가질 수 있으나 이들은 생물학적 용도의 관점에서 볼때 어떤 장점을 나타내지 않는다. R₂및 R₃가 고급 알킬이나 알카노일기이고 7.8번 위치에 화합물을 갖는 메틸렌디옥시 및 N-벤질 펜에틸이나 협동 작용물 함유 알카노일을 형성하는 화합물은 중간물질로서 1차 관심의 대상이 된다. 또 다른 열에서 메틸렌디옥시 -3-벤자제핀은 미국특허 3,795,683호에 기술되어 있다.

당 분야에 공지된 방법으로 제조된 구조식(I)의 유리 염기의 효능을 갖는 약학적으로 수용 가능한 산부가염은 무기나 유기산으로 형성되며 이들예는 말레인산, 푸마린산, 벤조인산, 아스코빈산, 파몬산, 숙신산, 비스메틸렌-살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 초산, 옥살산, 프로피온산, 주석산, 살리실산, 시트릭산, 글루콘산, 아스파틱산, 스테아린산, 이타콘산, 글라콘산 p-아미노벤조산, 글루타민산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 브롬화수소산, 설폰산, 사이크로 헥실설파민산, 인산, 질산등이다. 유사하게 4차염은 기본 3-위치나 반응티오 위치에 있는 메틸 요오다이드, 에틸요오다이드, 염화벤질, 메틸토실레이트나 메실레이트 같은 유기 할라이드로 제조된 것을 포함한다. 1-푸릴 벤자제핀은 황산이나 염화수소산 같은 강한 무기산과 쉽게 염을 형성하지만 그러한 염은 덜 안정하며 정제하기 어렵다. 그러므로 푸릴함유 화합물은 염기나 유기나 무기산과의 염으로 사용됨이 바람직이다.

1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀은 미국특허 제3,393,192호 : 영국특허 제 1,118,688호 : 스위스 특허 제551,831호에 그 일반 제조방법과 더불어 기술되어 있다. 그러나 이를 참조 문헌은 1-헤테로 치환된 화합물을 기술하지 않았다.

당 분야에 숙달된 사람은 구조식(I)의 화합물이 d나 1-의 광학이성체로 해결될 수 있는 부분입체 이성체로 나타날 수 있음을 인지할 것이다. 광학이성체의 용해는 염기형태의 염이나 고체유도체를 적당한 용매에서 광학적 활성산으로 분별 결정하여 편이하게 이룰 수 있다. 다른 명기가 없는한 분리 되었거나 혼합되었거나 모든 이성체를 포함할 것이다. 이성체가 분리되는 곳에 목적하는 약리학적 활성은 이성체중 하나가 주요 d-이성체로 나타날 것이다.

R이 수소인 구조식(I)의 화합물은 보통 다음 구조식의 중간물질로 제조된다.

여기서 R은 수소, 저급알킬, 벤질이나 저급알케닐 : R₁과 X는 상기 정의된 바와 같고 : R₂와 R₃는 저급알킬이나 모두 저급 알킬렌 : R₄는 수소나 상기 언급한 그룹의 화학적으로 불활성 치환체이다. 제조방법은 황산같은 시약이나 트리폴르오로 초산, 폴리인산이나 유사 탈수소제 같은 적당한 용매로 혼합하여 반응시키므로 분자간 고리화하는 방법으로 한다.

혼합된 알콕시 치환 화합물은 적당한 복소환 아릴에틸 출발물질을 선택하여 제조한다.

고리화 반응을 해서 메틸렌디옥시 또는 디메톡시 에테르를 형성하며, 에테르그룹은 메틸렌 디옥시를 위해선 붕소 트리콜로라이드 혹은 디메톡시 에테르를 위해선 트리브로마이르와 같은 온화한 분리제를 사용해서, 선택적으로 떼어낸다.

본 발명에 시작물질로 사용된 헤테로 아릴에틸아민(Ⅳ)은 공지되었거나 실시예 에서와 유사한 방법으로 제조한다.

6치환된 화합물은 7,8-디하이드록시-1-(푸릴 혹은 티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 2,3-디크로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논이나 유사한 하이드로퀴논-산화제로 산화하여 7,8-디온을 형성하므로써 제조한다. 이들은 퀴논부가제, 친핵시약 예를 들어 메틸메르캅탄, 트리풀루오로 메르캅탄 염화수소나 브롬화수소(삼성 감지체가 존재하지 않는 경우에)를 실온에서 메탄올과 반응시켜 목적하는 6-치환 화합물을 수득한다.

6-브로모 함유 화합물은 6-크로로나 6-요오드 동종물이나 6-리듐 중간물질을 제조하는 여러 방법에 중간 물질로 사용될 수 있다. 후자의 리듐 화합물은 다수의 공지된 반응 물질과 반응되어 요오드나 크로로를 도입하기 위한 요오딘이나 헥사크로로 에탄을 도입할 수 있다.

R이 하이드록에틸, 저급알킬이나 저급알케닐인 구조식의 화합물, R이 수소인 상용하는 벤자제핀을 산화에틸렌, 브로마이드나 크로라이드 같은 저급알킬 할라이드나 알릴브로마이드나 크로라이드 같은 반응 알케닐 할라이드 같은 반응 알케닐 할라이드와 표준 방법으로 알킬화한다. 유리하게, R₂나 R₃가 수소인 생성물을 수용하기 위하여 알킬화제와의 반응을 메탄올이나 아세톤 같은 불활성 용매에서 상용하는 메톡시 치환 벤자제핀상에서 바람직하게는 환류온도와 수산화칼륨과 탄산칼륨 같은 염기성 농축제의 존재하에 수행한다. 생성된 생성물과 봉소트리브로마이드나 기타 에테르 분산제와의 처리는 활성 하이드록시 치환 벤자제핀을 수득한다. 메틸티오기 같은 반응 중심체가 나타날 경우, 설포늄 4차염이 제조된다.

이것은 염수 1N 브롬화수소산이나 기타 할라이드 이온에서 가열하여 메틸티오로 역전환 될수 있다.

3-메틸동종물은 본 발명에 필수적인 것이다.

R이 메틸인 구조식(I)의 화합물은 R이 수소인 7,8-디메톡시 치환 벤자제핀을 포름산/포름알데히드와 반응하여 편리하게 제조된다. 생성물질과 붕소트리브로마이드와의 처리는 대웅하는 7,8-디하이드록시 치환 벤자제핀을 만든다.

중요한 N-메틸 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 3-수소 화합물을 N-포일 동종체로 전환하여 두단계 반응으로 리듐 알루미늄 하이드라이드로 환원하는 것이다.

중요한 7,8-디아세톡시화합물 같은 디 알카노일옥시 유도체를 상온 트리플루오로초산에서 6-할로-7,8-디하이드록시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 하이드로 부로마이드를 사용한 것 같은 양성자 반응으로 차단된 N-위치를 가진 디하이드록시 화합물의 무수물이나 할라이드와의 직접 0-아실화로 제조될 수 있다. N-이나 디하이드록시 열에서의 3-저급 알카노일 동종체는 편리하게 붕소트리브로마이드나 크로라이드와 보호기를 분산시킨 다음 메톡시나 메틸렌디옥시 유도체를 N-아실화하여 제조된다. 또한 디하이드록시 화합물의 직접 N-알칸노일화로 당분야로 공지된 조건이나 시약을 조절하여 가능하다. 실시예에서 주지하는 바 불 필요한 0-아실화는 온화한 가수분해 처리를 불가피하게 한다.

상기 구조식(Ⅲ)의 중간물질은 공지된 방법으로 제조된 각각 단독으로 혹은 테트라 하이드로푸란 같은 불활성 유기용매에서 치환된 3,4-디 알콕시펜에틸아민과 에톡시 에틸티오펜이나 푸란 동몰량을 가열하여 편리하게 제조된다. 바람직하게는 가열은 증기조성에서 실시하거나 환류 온도에서 12-24시간 동안 실시한다. 요구된 산화에틸렌은 편리하게 에테르 알데히드를 수소화나트륨/트리메틸설포늄 요모다이드와 반응하여 제조된다.

본 발명의 화합물은 다음 처럼 벤자제핀염에서 유일한 방법으로 편리하게 제조될 수 있다.

구조식(Ⅳ)의 1-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 R-R₄와 X가 상기 정의된 구조식(Ⅴ)의 화합물과 반응한다. 당분야의 전문가는 티오펜과 같은 화합물이 위치가 점령되지 않는한 헤테로환 근처의 위치에서 반응할 것이라는 것을 인지할 것이다. 예컨대 방법은 2'-티에닐 화합물을 휼륭하게 제조한다. 반응은 공지된 방법으로 분리될 수 있는 모난나 폴리치환된 화합물을 수득할 수 있다. 헤테로 사이클상의 하나와 양쪽 α-위치가 점령되었다면, 반응은 잔여 α나 β-위치상에서 실시된다.

반응은(Ⅳ)를 사용하며 대신에 페놀이나 아니졸 같은 활성기를 가진기를 사용하여 실시하여 치환된 1-페닐벤자제핀을 생성할 수 있다. R-R₄는 상기정의된 바와 같으나 편의상 반응은 디에테르 형태의 1-하이드록시 벤자제핀(예컨대 R₂, R₃=메틸이나 모두 메틸렌)상에서 N이나 당분야에 공지된 N-보호제기 같은 3위치 예컨대 벤질이나 카르보벤조옥시로 또는 부재하에 실시하여 3-수소 화합물을 제조한다.

반응은 실온에서 1-24시간동안 실시한다. 실온에서 밤새도록 반응시킴이 좋다. 용매는 불활성 유기 용매나 과량의 유기용매일 수 있으며 반응제는 트리플르오로초산, 염화메틸렌, 트리크로로에틸렌, 크로로포름이나 사염화탄소에 가용성이다. 또한 적어도 1당량의 산촉매는 트리클르오로초산, 황산, 붕소트리플르오로에테르에이트 등으로 존재해야 한다. 어떤 1-하이드록시나 알콕시 벤자제핀은 지. 하제브르크, Compt, Renad 257, 923(1963)[C.A. 59 12759]나 제이. 루포르만, Compt, Rend 268,2340(1969[C.A. 71, 61184]로 공지되어 있다. 그러나 여기 사용된 특수 1-하이드록시-7,8-디하이드록시 벤자제핀 출발물질은 신규이며 실시예에서 기술된 방법으로 제조된다.

여기서 사용된 본 발명의 활성도파민성 화합물은 말초도파민 수용체를 자극하며 예컨대 이들은 신장 혈량을 증가하며 종단에는 저형압성을 나타낸다. 구조식(I)의 벤자제핀 화합물의 이 신장 혈관확장제를 마취된 개에서 측정하였다. 이 약학적 방법에서, 실험 화합물을 마취된 정상개에 5분간 처음에는 0.1mcg/kg/min로 나중에는 810mcg/kg/min의 주입물로 점차 증가하며 투여하였다. 다음 계수를 측정하였다. 신장정맥혈량, 회장정맥혈량, 정맥혈합 및 심도, 결과는 백분률 변화로 증가나 감소를 픽크 반응때 측정되며 중요한 신장 혈량(증가) 및 신장근육 저항(감소)은 약 10%나 그 이상으로 나타나야 한다. 신장 근육 저항체상에서 신장 혈량과 정맥혈량의 변화로부터 계산하여 실시한다. 반응 메카니즘을 공고히 하기 위하여 대표적 활성 신장혈관 확장제를 신장 도파민 수용기의 특수 차단에 공지된 불보 케프닌에 의해 차단되었는가를 점검한다. 구조식(I)의 대표적 화합물은 7,8-디하이록시-1-(2'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 하이드로브로마이드(신장균육 저항을 30mcg/kg 때 30%로 감소시킨 1.V.주입으로 측정) :

2.3mcg/kg의 ED₁₅를 가진 7,8-디메톡시-1-1(5'-메틸-2'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀하이드로 크로라이드 : 40의 ED₁₅를 가진 7,8-디하이드록시 -1H(3'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-3-벤자제핀 하이드로 브로마이트 : 5-메틸-2-2-티에닐 50이다. 여기서 ED₁₅란 신장근육저항

에서 15%감소시킨 주입으로 직접 투여된 것을 뜻한다.

도파민성 효과에 의한 신장 혈관 확장성에 부가하여 구조식(I)의 특정벤자제핀은 약한 배뇨성을 가졌음이 입증되었다. 실험화합물은 10-40mg/kg으로 투여되며 측정된 파라미터는 소변양(3시간당)에 나트륨이나 칼륨이온 농도를 더한 것이다.

또한 공지된 배뇨실험에서 개를 사용할 수도 있다. 인산염 메니를 개에 실험된 7,8-디하이드록시-1-(2-디에닐)2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 하이드로부로마이드는 신장 혈장량과 나트륨뇨배설항진을 10-20mg/kg/min i.v.투여량으로 급격히 증가시킨다 유사한 결과가 20mg/kg의 구두 투여량에서 수득된다.

구조식(I)의 벤자제핀 화합물은 또한 엉거스타트등의 저서 Brain Rearch 24,1970,485-493에 기록된 변형 표준동물 약학적 실험법을 사용하여 입증된 중심 도파민성 활성때문에 몇몇 반 파킨스 증후군을 나타냈다. 이 방법은 흑질의 확장된 일방 병변을 나타내는 쥐를 유도 회선시킨 약품에서 유랜된다. 약술하면, 실험은 흑질도파민계의 6-하이드록시도파민 병변이 발생한 쥐에서 회전 행동을 양적으로 기록한 것이다.

좌측 흑질에서 일방적인 두뇌 병변은 좌측 카우데이트에서 도파민 수용체가 흑질 세포체의 퇴화를 유발하는 저혈압 예방을 촉발한다. 이러한 병변은 꼬리에서 신경 전달물질 도파민원을 파괴하나 꼬리세포체와 도파민 수용기를 그대로 남겨둔다. 두뇌의 병변쪽에 조절회전되는 약품에 의한 이들 수용기의 활성은 약품의 중심 도파민성 활성으로 측정 사용된다.

υ-도파와 아프모르핀 같은 파킨슨 증후군을 조절하는데 임상학적으로 유효한 것으로 공지된 화합물은 회전 모델률에 또한 효과적이다.

회전활성은 그 능력이 보통 간혈적으로 투여후 2시간 동안 500역측면 회전을 일으키는 것으로 정의된다. 2시간당 500역측면 회전에 대응하는 투여량은 RD500치로 얻어진다.

구조식(I)의 대표적 화합물 7,8-디하이드록시-1-1(2'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로 -1H-3벤자제핀 하이드로브로마이드 쥐에 전술한 실험을 행하였을 때 3'-티에닐과 5'-메틸-3'-티에닐 협동물질은 i.p-5.5(ED500), 5(활성)과 1.5(ED 500) mg/kg을 나타낸다. 더욱 화합물은 쥐 회전 모델에 효과적인 투여량으로 구토나 스테로 형태의 행동을 유발하는 낮은 준위를 갖는다.

도파민 활성을 갖는 본 발명의 약학적 조성은 구조식(I)의 화합물을 혼합한 형태의 공지된 투여단위로 이성체나 약학적으로 가능한 부가염으로 동물이나 인간에 목적하는 약리학적 성능을 나타내게 하기에 충분한 비독성량에서 수용된 공정에 따라 약학적 매체로 제조된다.

바람직하게 화합물은 활성성분을 포함하지만 투여량당 25mg/500mg에서 선택된 비독성량을 포함하며 이 양은 특수생물학적 활성도나 환자의 조건에 따라 변한다. 일반적으로 말해서 낮은 투여는 말초 수용체보다 중심 도파민 수용체를 자극하기 위해 필요하다. 투여단위는 하루 1-5회 한다.

사용된 약학적 매체는 고체이거나 액체일 수 있다.

고체 매체의 예는 락토오스이며, 테라알바, 과당, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아테이트, 스테아린산, 유사물 등이다. 액체매체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 및 기름이다. 매체나 희석제와 유사하게 글리세릴 모노스테아테이트나 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당 분야에 공지된 지연 물질을 포함할 수 있다.

광범위한 약학적 형태를 사용할 수 있다. 그러므로 만일 구두 투여용 고체 매체가 사용될 경우, 제조는 경 젤라틴 캅셀내의 분말이나 환형이거나 정제이며 트로치제나 과자형태로 한다. 고체매체의 양은 광범위하게 변하나 바람직하게는 25mg-/g일 것이다. 액체매체가 사용될 경우, 제조는 시럽, 현탁액, 연질 젤라틴 갚셀제 앰플 같은 살균 투여액이나 수용성 또는 비수용성 액체 현탁액 형태일 수 있다.

약학적 조제는 다음의 약화학자가 혼합, 분쇄, 필요할 경우 압축하거나 여러 혼합 및 용해 하는 방법으로 성분을 처리하는 공지된 기법으로 제조한다.

본 발명에 따른 도파민성 활성을 생성하는 방법은 구조식(I)의 상기 활성 화합물이 결여된 표제나 약학적으로 수용성인 산 부가염을 보통 전술한 활성을 나타내게 하기 위해 충분량의 비독성 물질과 화합시킨다.

투약법은 활성화합물을 도파민 수용체에 효과적으로 운송하는 방법일 수 있으며 경구나 비경구법이 있는데 경구법이 우수하다. 유리하게, 동투여량은 하루 2-3회 정도 50mg-2g의 투여식이요법으로 실시한다. 전술한 방법이 실시될때 저혈압, 배뇨성, 탄파킨슨 증후군이 측면 효과의 최소로 생성된다.

다음 실시예는 제법과 본 발명화합물의 용도를 예증하기 위하여 제시한 것이며 온도는 ℃이다. 기타는 당분야의 전문가들에게는 익술한 것들이다.

[실시예 1]

헥산으로 세척하여 유분을 제거한 후의 수소화나트륨 4.84g(57%의 광유분산)을 70ml의 건조 디 메틸설폭사이드에서 교반하고 1시간동안 아르곤하에 65-85℃로 가열하였다.

이에 맑은녹색 용액이 생성된다. 열원을 제거한 후의 75ml의 건조된 테트라하이드로푸란을 가한다. 생성된 용액을 메탄올-얼음탕에서 5℃로 냉각하고 10ml의 건조 디메틸설폭사이드에 용해된 19g(93몰)의 트리메틸설포늄 요오다이드를 약 5분내에 가하였다. 반응 혼합물을 완전히 첨가한 후 다시 분간 교반하였다.

10.4g(93m몰)의 2-티오페네카르복스알데히드이 120ml의 테트라하이드로푸란에 용해된 용액을 반응 혼합물을 0°-5℃로 유지하며 완속으로 가하였다. 반응 혼합물을 완전히 첨가한후 다시 5분간 교반하고 실온에서 1시간동안 혼합물을 500ml의 빙수로 희석하며 에테르로 4번 추출하였다. 혼합추출물을 포화 염수용액으로 세척하고 건조하였다. 건조제와 용매를 제거하여 10.1g의 조2-에폭시에틸티 오펜(황생액체)를 수득하였으며 진공중에서 증류하여 8.1g(69%)의 연황색액체(비점 0.15mm 43-5℃)를 수득하였다.

11.6g(64 몰)의 호모베라트리일 아린과 8.1g(64m 몰)의 2-에폭시메틸티오펜의 혼합물을 밤새도록 100℃에서 아르곤하에 교반하며 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 실리카주(700g)에서 크로마토그라피하여 벤젠-메틸아세테이트 성분으로 유출하였다. 바라는 생성물과 그 이성체를 분리하였다. 에틸 아세테이드/헥산에서 재결정한 후 3.6g(18.4%)의 순수 N-(β-하이드록시-β-2-티에닐)에틸 호모베라트리일아민(융점 102°)를 수득하였다.

C₁₆H₂₁NO₃S

계산치 : C 62.51% H 6.89% N 4.56%

실험치 : C 62.36% H 6.69% N 4.5%

3.6g(11.8m 몰)의 N-(β-하이드록시-β-2-티에닐)-메틸 호모베라트리일아민을 36ml의 초산과 18ml의 진한 염산의 혼합물에 융해시켰다. 생성된 용액을 3시간 동안 환류하며 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 갈색잔사로 증발하여 5%탄산나트륨 용액에 현탁시킨 후 에틸 아세테이트로 완전히 추출하였다.

추출물을 혼합하고 포화염수로 한번 세척하고 건조하였다.

건조제와 용매를 제거하여 3.3g의 두꺼운 유상잔사 (96%수율) : 1-(2'-티에닐)-7,8-디메톡시 0-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 수득하였다.

상기 개략한 공정은 본 발명의 화합물을 제조하는 기본방법이다. 다른 방법으로 세부 반응에서 2'-티에닐 반응제를 동가량의 적당한 복소환식 카르복실알데히드나 에틸에폭사이드로 치환하여 제조할 수 잇다.

본 화합물을 또한 실온에서 밤새도록 아르곤하에 45ml의 트리플르오로아세트산에서 8.9g(40m 몰)의 1-하이드록시-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3벤자제핀과 5ml의 티오펜을 처리하여 제조하였다. 휘발성 물질을 스트립핑한 후 잔사를 250ml의 3N 염화수소산에 용해하였다. 이 산성 용액을 에테르로 완전히 세척하고 진한 암모늄으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 추출물을 혼합하고 포화염수로 한번 세척하고 무수탄산칼륨으로 건조하였다.

건조제와 용매를 제거하여 유상잔사(81%)로 9.2g을 수득하였다.

이 유상 잔사의 건풍을 에틸에테르에 용해하고 에르성 브롬화 수소를 가하였다. 백색침전을 수득하였다.

이것을 메탄올-에틸 아세테이트로 재결정하여 순수한 하이드로 부로마이드(융점 215℃)를 수득하였다.

C₁₆H₁₉NO₂S·HBr

계산치 : C 51.90% H 5.44% N 3.78%

실험치 : C 52.10% H 5.58% N 3.65%

[실시예 2]

60ml의 염화메틸렌에 용해된 3.5g(12m 몰)의 1-(2'-티에닐)-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 메탄올-열 음탕으로 -12°로 냉각하고 6ml(62m 몰)의 3브롬화붕소를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반하고 감압하에 갈색 잔사로 증발하였다. 잔사를 얼음에서 냉각하고 메탄올로 서서히 처리하였다.

메탄올을 실온에서 감압하여 증발하였다. 잔사를 다시 에탄올로 처리하고 50℃뜨거운 물중탕에서 감압하에 스트립하였다. 이 처리를 3회 반복하였다. 최종 잔사를 9 : 1 크로로포름/메탄올로 용출된 실리카주상에서 크로마토그라피하거나 물에 용해시켜 미용해된 물질을 여과하고 수용성 여과물을 친액화하여 순수한 1-(2'-티에닐)-7,8-디하드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-3-3-1H-벤자제핀하이드로 브로마이드염(융점 239-40 약 70%수율)을 수득하였다.

C₁₄H₁₅NO₂S·HHr

계산치 : C 49.13% H 4.71% N 4.09% S 9.37%

실험치 : C 48.91% H 4.59% N 4.10% S 9.1%

최소량의 물에 염을 용해하고 5% 나트륨 바이카보네이트 용액을 염기가 분리될때까지 서서히 첨가하여 유리 염기를 수득하였다.

[실시예 3]

3-티오페네카르복스 알데히드를 다음 문헌의 공정(유기 분석 Coll 4권 918-9페이지)을 따라 3-메틸티오펜으로 부터 다음 문헌의 공정(유기분석 Coll 4권 921-3페이지)을 따라 제조한 3-티에닐 브로마이드로부터 제조하였다.

11.7g(0.28몰)의 수소화나트륨(헥산으로 세척되어 유분이 제거된 57%의 광유분산액) 아르곤하에 2시간동안 60°-65℃에서 건조 디메틸 설폭사이드(196ml)에서 교반하였다.

혼합물을 건조테트라푸란(196ml)으로 희석하고 -5℃로 냉각하여 196ml의 건조디메틸설폭사이드에 용해된 트리메틸 솔포늄 요오다이드(57.12g, 0.28 몰)을 반응 혼합물의 온도가 0℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 메탄올/얼음 중량에서 꺼내고 반응 혼합물을 실온으로 1.5시간동안 가온한후 1.1의 빙수로 희석하고 에테르로 완전히 추출하였다.

추출물을 혼합하고 포화염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수나트륨 설페이트로 건조하였다. 건조제와 용매를 제거하여 16.5의 조 3-에폭시에틸 티오펜을 수득하였다. 스펙트라 자료(IR,NMR)이 만족할만 하므로 에폭사이드를 정화하지 않고 사용하였다.

39.8g(0.22 몰)의 호모베라트리일아민과 24.8g(0.195 몰)의 3-에폭시에틸티오펜의 혼합물을 밤새도록 교반하며 100℃로 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 석유 헤테르에서 5%초산 에틸로 교반하였다. 용액을 따라 내고 결정을 동일용매 혼합물로 2번 이상세척하여 n-(β-하이드록시-α-3'-티에닐) 에틸호모베라트리일 아민을 수득하였다. 초산에틸에서 재결정한 후 21.5g의 순수 생성물(융점 113-4℃ 36%수율)을 수득하였다.

C₁₆H₂₁NO₃S

계산치 : C 62.51% H 6.89% N 4.56%

실험치 : C 61.87% H 6.92% N 4.65%

92.g(30m 몰)의 N-(β-하이드록시-β-3-티에닐)-메틸호모베라트리일아민을 92ml의 초산과 46ml의 진한 염화 수소산에 용해하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하며 가열하고 갑압하에 갈색잔사로 스트립하여 5%카보네이트 용액으로 처리한 후 초산 에틸로 완전히 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하고 염수로 2번 세척하고 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하였다. 건조제와 용매를 제거하여 8.7g의 두꺼운 유상잔자(98%수율), 1-(3'-티에닐)-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 수득하였다.

이 유리염기의 견품을 메탄올에 용해시키고 에테르성 염화수소를 산성을 나타낼때 까지 가하였다. 이 산성용액을 증발하여 건조하였다. 메탄올-초산에틸로 부터 잔사를 재결정하여 순수염화 수소염(융점 178℃)를 수득하였다.

90ml의 염화메틸렌에 용해된 5.25g(18m 몰)의 1-3(3'티에닐(-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-3-1H-벤자제핀을 메탄올/얼음 중량에서 -12℃로 냉각하고 9ml의 3브롬화붕소(93m 몰)를 적가하였다. 생성된 용액을 1.5시간동안 실온으로 가온하였다. 용매를 스트립하여 냉각된 갈색잔사를 수득하고 메탄올로 조심스레 처리하였다. 메탄올을 감압하에 증발하고 생성된 잔사를 메탄올로 재 처리하여 50℃때 스트립하였다. 이 공정을 3회 반복하여 4.2g의 조 1-(3'-티에닐)-7,8-디하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-3-1H-벤자제핀 하이드로 브로마이드를 수득하였다. 이를 실리카상에서 크로마토그라피하여 좀더 정화하고 9 : 1크로로포름:메탄올로 용출하고 물에 용해하고 목탄화하여 여과하였다. 이 여과물을 동결건조하여 2.8g의 담황생 무정형 분말(융점 254-6℃)를 수득하였다.

C₁₄H₁₅NO₃S·HBr 1/4H₂O

계산치 : C 46.10% H 5.11% N 3,84% S 8.73%

실험치 : C 45.84% H 4.89% N 3.68% S 8.39%

[실시예 4]

1.1의 에탄올에 용해된 181g(1몰)의 호모베라트리일아민에 117g(1.1몰)의 벤즈알데히드를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 500ml냉수에 용해된 100g의 칼륨보로하이드라이드 용액을 이부 냉각하여 거의 실온으로 유지하며 서서히 가하였다. 하이드라이드 용액이 완전히 첨가된후, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고 냉각한 후 6g의 염화수소산으로 산성화하였다. 0℃로 더욱 냉각하여 여과로 집적된 N-벤질호모베라트리일아민 염화수소염을 침전시켰다.

조 생성물을 에탄올(융점 204-6℃)로 부터 재결정하였다.

44g(0.143몰)의 N-벤젤호모베라트리일 아민 하이드로 크로라이드염을 440ml의 건조디메틸포름아미드에 현탁 하였다. 상기에 100g(0.725몰)의 무수 탄산칼륨분말과 29g의 (0.17몰)의 브로모아세트알데히드 디메틸-아세탈을 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 20-24시간 교반하여 환류하여 가열하였다. 염을 여과 제거하고 여과물을 감압하에 증발하여 흑갈색 유분을 수득하였다. 이것을 물-초산에틸 혼합물에 용해시키고 층을 분리하였다. 물층을 완전히 초산에틸로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수용으로 일단 역세척하고 건조하며 용매를 증발하여 46g의 조생성물을(갈색 시럽 90%수율)수득하였다.

크로마토그라피결과 64% 수율로 순수한 N-벤질-N-(β-3,4-디메톡시페닐)에틸아미노-아세트 알데히드 디메틸아세탈을 수득하였다.

디메틸아세탈(24g)을 240ml의 진한 HC1 : HOAC : H₂O(3 : 2 : 1비)에 용해시키고 실온에서 밤새도록 유지하였다. 그후 1 : 1의 얼음-물속에 붓고 진한 암모니아를 가하여 pH=8로 염기화하고 초산에틸로 추출하였다. 추출물은 혼합하고 포화염수로 일단 재세척하고 무수나트륨 설페이트상에서 건조하였다.

건조제와 용매를 제거하여 19.5g의 조생성물(92% 수율)을 수득하였다.

실리카주상에서 크로마토그라피하여 51%수율로 순수한 N-벤질-1-하이드록시-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 수득하였다. 유분 생성물을 초산에틸-헥산에서 결정화할 수 있다.

상기 상술된 디메틸아세틸 반응은 출발물질로 각종 치환된 N-저급알킬이나 펜알킬 효모베라트리일아민 특히 N-메틸, N-벤질이나 N-펜에틸효모베라트리일아민이 사용된 본 발명의 각종 1-하이드록시 벤자제핀 중간물질을 제조하는데 사용할 수 있는 또 다른 일반 방법이다. 반응은 분명하게 계속해서 N-H아마이드를 나타내지 않는다. 반응은 분명하게 N-H이후처럼 쉽게 제거될 수 있기 때문에 가장 일반적으로 사용된다.

1.1g의 순수 N-벤질-1-하이드록실 벤자제핀을 50ml의 메탄올에 용해하고 220ml의 10%팔라듐을 부탄올로 젖은 활성탄상에서 가하였다. 용액을 4시간 동안 40 psi의 수소하에 흔들어 주었다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과물을 감압하에 증발하여 초산에틸로부터 결정화되는 경미한 황색 시럽을 수득하였다. 아세토니트닐로부터 재결정하여 (융점 153-4℃) 순수한 1-하이드록시-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀인 신규 중간 물질을 얻었다.

8.9g(40m몰)의 1-하이드록시-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀의 2,5ml의 2-메틸-티오펜을 45ml의 트리플루오로초산에 용해되었다. 반응혼합물을 실온에서 밤새도록 유지하였다.

그후 감압하에 250ml 증발하여 250ml의 3N염화수소산에 용해된 잔사를 얻었다. 산성용액을 완전히 에테르로 세척하고 진한 암모니아로 염기화한 후 초산 에틸로 최종추출하였다. 유기 추출물을 혼합하고 포화염수로 세척하고 무수나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 건조제와 용매를 제거하여 10.1g의 1-(5'-메틸-2'-티에닐)-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 유분(83.3%) : 융점(HC1)227-228°로 수득하였다. 같은 방법으로 티오펜, 2-브로모 티오펜과 푸란을 사용하여 1-(2'-티에닐)-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀과 1-(2'-푸릴)-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라 하이드로-1H-3-벤자제핀을 제조하였다.

[실시예 5]

4.5g(15m 몰) 1-(5'-메틸-2'-티에닐)-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-3-1H-벤자제핀을 아르곤하에 45ml의 염화메틸렌에 용해하였다. 이 용액을 메탄올-얼음탕에서 -12℃로 냉각하였다.

그리고 염화 메틸렌(1g/5ml)78ml의 붕소트리부로마이드를 서서히 가하였다. 생성된 흑갈색 용액을 한시간동안 실온으로 가온하고 감압하에 증발하여 갈색잔사를 얻었다. 이를 5번 반복하고 생성된 흑갈색 수지를 물에 용해시키고 "수퍼셀"의 페드로 여과하였다.

여과물을 동결건조하여 황색분말을 얻어 실리카겔상에서 크로마토 그라피하여 더욱 순도를 높였다. 9 : 1크로로포름메탄올로 용출하여 2.4g의 순수한 1-(5'-메틸-2'-티에닐)-7,8-디하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 하이드로 브로마이드를 수득하였다. 융점(169℃,dec)

C₁₅H₁₇NO₃S·HBR 3/4H₂O

계산치 : C 48.72% H 4.91% N 3.78%

실험치 : C 48.86% H 4.84% N 3.87%

유사한 방법으로 7,8-디하이드록시-1-(2'-티에닐), -(5'-브로로-2'-티에닐) 및 (2'-푸릴) 동종을 실시예 4의 7,8-디메톡시화합물로 부터 제조하였다.

[실시예 6]

10.2g(0.056몰)의 호모베라트리일아민과 5.9g(0.53 몰)의 2-에폭시에틸푸란을 혼합하고 스팀조상에서 밤새도록 가열하고 실시예 1에서 처럼 반응시켜 N-(β-하이드록시-β-2'-푸리) 에틸호모베라트리일아민을 결정성 고체로 수득하고 초산에틸-석유에테르(융점 90℃)로 부터 재결정 하였다.

푸릴아미노알콜(2.9g)을 실온에서 밤새도록 트리플르오로 초산 30ml에 순환시켰다. 흑색 혼합물을 20ml수산화 암모늄//30ml의 얼음과 40ml의 초산에틸속에 붓고 암모니아를 가하여 pH.9로 하였다. 혼합된 유기층과 연속추출물을 염수로 세척하고 무수나트륨 설페이트상에서 건조하였다. 진공중에서 용매를 증발하여 건조제를 제거한 후에 2.51g의 유상 생성물 1-(2'-푸릴)-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 수득하였다. 이 물질은 50℃때 메탄올내 활성탄상의 팔라듐을 사용하여 N-벤질유도체를 촉매 수소화하여 제조된 화합물과 동일하다.

[실시예 7]

20.1g(64m 몰)의 1-하이드록시-N-벤질-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 130ml의 염화메틸렌에 용해시킨 용액을 14g(0.2몰)의 푸란과 16ml의 에테르성 붕소트리플로오라이드로 처리하였다.

실온에서 밤새도록 유지한 후에 반응 혼합물을 진한 수산화암모늄과 얼음으로 교반하였다. 염화메틸렌상을 분리하고 1M인산으로 추출하였다. 산 추출물을 중성화하고 초산에틸로 추출하였다.

건조된 추출물을 증발하여 19.8g의 조생성물 1-2'-푸릴)-3-벤질-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 수득하고 실리카상에서 크로마토그라피하여 정화하였다.

[실시예 8]

실시예 7에 따라 제조된 염화메틸렌에 용해된 N-벤질 생성물(14.2g, 0.12몰)을 실온에서 1.25시간동안 145의 붕소트리브로 마이드-염화메틸렌(1g/5ml)와 반응시켰다. 목적 1-(2'-푸릴)-3-벤질-7,8-디하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 전술한 것처럼 단리하였다.

이 화합물을 실시예 6에서 처럼 수소 첨가분해로 탈벤질하여 1-(2'-푸릴)-3-벤질-7,8-디하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 수득하여 전술한 바로 단리하였다. 이 화합물을 실시예 6에서처럼 수소첨가분해로 탈벤질화하여 1-(2'-푸릴)-3-벤질-7,8-디하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 수득하여 전술한 바로 단리하였다. 이 화합물을 실시예 6에서 처럼 수소 첨가분해로 탈 벤질화하여 1-(2'-푸릴)-7,8-디하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다. 그의 헤미푸마레이트염을 메탄올에서 제조하고 물에서 재결정하였다. (융점 267℃, dec.)

C₁₄H₁₅NO₃·1/2 C₄H₄O₄·1/4H₂O

계산치 : C 62.43% H 5.73% N 4.56%

실험치 : C 62.78% H 6.14% N 4.52%

[실시예 9]

붕소트리플르오라이드 에테레이트함유 2ml의 염화메틸렌에 용해된 1-하이드록시-3-벤질-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3 -벤자제핀 0.31g(1m 몰)의 3용액을 각각 실온에서 밤새도록 과량의 푸란, 2-메틸푸란, 2-시아노 메틸푸란과 반응하였다. 각각을 암모니아 용액에 냉각하고 단리하고 실리카 겔에 통하였다. 이층을 사이크로헥산-초산에틸(7 : 3)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토 그라피하여 0.14에 각각 시작 물질의 치를 0.68,0.70 및 0.43을 얻었다.

이들은 2'-푸릴, 5'-메틸-2'-푸릴 및 5'-시아노메틸-2'-푸릴 협동작용물로 임의로 탈벤질화 탈메틸화되어 1-(2'-푸릴)-7,8-디하이드로시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 2의 메틸푸릴 및 그의 시아노메틸푸릴 협동작용물을 수득한다.

이 반응을 실시예 4의 N-메틸호모베라틸아민과 2-메틸티오펜에서 제조된 1-하이드록시-3-메틸-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀으로 반복하여 1-(5'-메틸-2'-티에닐)-3-메틸-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 수득하였다. 전술한 탈메틸화는 1-(5'-메틸-2'-티에닐)-3-메틸-7,8│디하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 하이드로 브로마이드를 수득하였다.

[실시예 10]

7.9g(25.2m몰)의 1-히이드록시-3-벤질-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀, 6.35g(50.4m몰)의 메틸 부푸로에이트 및 6.2ml(50.4m몰)의 붕소트리플르오라이드 에테레이트를 실온에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 또 3.1ml의 트리플르오라이드를 실온에서 밤새도록 정지하여 부가하였다.

생성물 1-(5'-카르보메톡시-2'-푸릴)-벤질-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 단리하고 전실시예와 7 유사한 방법으로 정화하였다. 이 물질을 7,8-디하이드록시 화합물로 탈메틸화하고 전술한 것처럼 탈벤질화하여 1-(5'-카르보메톡시-2'-푸릴)-7,8-디하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 헤미푸마레이트 하이드레이트 융점 198-200℃(dec.)을 수득하였다.

[실시예 11]

2-크로로-3,4-디메톡시페닐에틸아민, 2-플르오로-3,4-디메톡시페닐에틸아민이나 2-트리플르오로메틸-3,4-디메톡시페닐에틸아민(2-트리플르오로메틸-3,4-디메톡시톨루엔으로 제조됨)을 당량으로 실시예 1의 2-에톡시에틸 티오펜과 반응시켜 2-클로로-1-(2'-티에리)-7,8-디하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 6-플르오로-1-(2'-티에닐)-7,8-디하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 및 6-트리플르오로메틸-1-(2'-티에닐)-7'8-디하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 7,8-디에틸에테르를 통하여 제조한다.

[실시예 12]

4,5g의 6-클로로-7,8-디메톡시-1-(2'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀, 0.02ml의 n-부틸브로마이드와 0.02몰의 수산화칼륨의 혼합물을 120ml의 건조 메탄올에 용해시키고 48시간 환류 하였다. 반응 혼합물을 초산에틸에서 취하여 증발 건조시키고 여과하여 유기염을 제거하였다. 여과물을 물로 세척 건조 증발하여 3-부틸-6-크로로-7,8-디메톡시-1-(2'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 수득하였다.

3-n-부틸벤자제핀(0.01몰)을 120ml의 건조염화 메틸렌에 용해시키고 0.032몰의 붕소트리브로마이드를 -10℃때 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 2시간동안 교반하였다. 과량의 붕소트리브로마이드는 빙냉으로 적가된 메탄올로 제거한다. 냉각용액을 증류 조상에서 환류하여 브롬화수소를 제거하고 증류하였다. 잔사를 2시간동안 하이드록시-1-(2'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 하이드로부로마이드를 수득하였다.

모델 화합물로 7,8-디메톡시-1-(5'-메틸-2'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 사용하지 않고 N-알킬화공정을 사용하여 N-알릴 N-페네틸, N-부틸 N-아밀이나 N-2,2-디메틸알릴 유도체를 제조하였다. 전술한 메톡시기를 가수분해하여 활성 7,8-디하이드록시화합물을 수득하였다.

[실시예 13]

3,9g의 7,8-디하이드록시-1-(3'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 견품을 25ml의 아세톤에 혼합하고 0.7g(0.016몰, 10%과량)의 산화에틸렌을 첨가하였다. 혼합물을 압력병에 넣고 주변온도에서 약 40시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30분간 60-80℃로 가열하고 냉각 여과하였다. 여과물을 농축하여 초산에틸에서 취한 고체를 수득하고 에테르로 재 침전하였다. 수득된 고체를 에탄올에 용해하고 에테르성 염화수소로 처리하여 7,8-디하이드록시-3-(2-하이드록시-에틸)-1-(3'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 하이드로크로라이드를 수득하였다.

[실시예 14]

4,0g의 3-벤질-7,8-디하이드록시-1-(2'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀견품(탄산칼륨의 존재하에 벤질 브로마이드와의 반응으로 3-비치환된 벤자제핀에서 제조)을 50ml의 무수초산에 용해시키고 용액을 1시간동안 스틸조상에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 빙수를 가하고 용액을 증발 건조하였다. 잔사를 초산에틸로 처리하고 용액을 수세 건조하고 용매를 진공제거하여 유분을 얻는다. 이를 에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소를 가하여 3-벤질-7,8-디아세톡시-1-(2'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀하이드로크로라이드를 침전 시켰다.

7,8-디하이드록시-1-(2'-티에닐-2,3,4,5)테트라하이드로-1H-3-벤자제핀하이드로브로마이드(10g)을 3불화초산에 용해시키고 실온에서 1-2시간동안 당량의 아세틸브로마이드를 반응하였다. 반응혼합물을 증발시키고 잔사를 에테르-1-프로판올에 분쇄하여 목적하는 디아세톡시 유도체를 얻었다.

기타 알카노일무수물이나 염화물을 치환하여 2'-푸릴, 5'-메틸-2'-푸릴, 5'-시아노메틸 ‘3'-티에닐, 5'-메틸-2'-티에닐, 및 5'-브로모-2'-티에닐화합물의 디아세톡시유도체 같은 각종 7,8-알카노일 유도체를 수득하였다.

[실시예 15]

7,8-디하이드록시-1-(2'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-3-벤자제핀(5g)을 500cc의 벤젠에 현탁하였다. 3불화초산무수물(15g)을 급히 적가하였다.

용액을 교반하고 휘발물을 스트립 제거하고 N, O, O-트리스-트리플르오로아세틸 유도체를 얻었다. 이것을 직접 500cc의 메탄올에 가하고 염화수소를 수분간 부풀게 한다. 반응은 2시간동안 교반한 후 용매를 제거하여 7,8-디하이드록시-1-(2'-티에닐)-3-트리플르오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 수득하였다.

[실시예 16]

건조디메틸포름아미드(50ml)를 베기하여 4번 탈산화시키고 진공플라스크에 아르곤을 채웠다. 7,8-디하이드록시-1-(2'-티에닐)-3-트리플르오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀(5g)을 가하고 용해시켜 용액을 한번더 탈산화 시켰다. 브롬화 메틸렌(5.3g)탄산칼륨 (5g) 및 산화구리를(0.13g)을 가하고 용액을 마지막으로 탈산화하였다. 반응을 2시간 동안 아르곤하에 150℃로 가열하였다.

교반하며 2ℓ의 빙수를 가하였다. 수용성현탁액을 300-400cc에테르로 4번 추출하였다. 에테르를 1.5ℓ의 물로 3회 역추출하였다. 에테르를 증발건조 하였다. 잔사를 크로로포름에 용해하고 실리카상에서 크로마토그라피하여 7,8-에틸렌디옥시-1-(2'-티에닐)-3-트리플르오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 수득하였다.

[실시예 17]

7,8-디하이드록시-1-(2'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀하이드로브로마드(3.4g)의 메탄올(40ml)에 용해된 현탁액을 0℃때 1시간동안 메탄올에 용해된 2,5g의 2,3-디크로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논과 반응하였다. 1-(2'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀-7,8-디온하이드로 브로마이드를 여과 집적하고 에테르로 세척하였다. 디온 하이드로 브로마이드염을 메탄올에 용해된 과량의 메틸 메르캅탄에 가하였다.

1시간후 용액을 증발하여 6-메틸티오 및 9-메틸티오 이성체의 잔사를 수득하였다. 실리카겔 주상에서 분리하여 6-메틸티오-1-(2'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 하이드로브로마이드염을 수득하였다.

비슷하게 6-메틸티오-3'-티에닐 및 2'-푸릴 협동작용물을 제조하였다.

[실시예 18]

5,5g(18mm)의 7ㅡ8-디메톡시-1-(5'-메틸-2'-티에닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 120ml의 에틸 포메이트에 용해하고 24시간 환류하여 가열하였다. 50ml의 에틸에테르를 부가한 후 반응 혼합물을 3×30ml의 3N염화수소산과 2×20ml의 5%중탄산나트륨으로 세척한 후 염수로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조한 후에 건조제를 제거하고 용매를 증발하여 4,8g의 유상-포밀유도체를 수득하였다.

[실시예 19]

아르곤하에 120ml의 에틸에테르에 2.15g의 리듐 알루미늄 하이드라이드를 80ml의 벤젠에서 4.7g(14.2m몰)의 N-포밀유도체를 부가하였다. 생성된 현탁액을 5시간 동안 약하게 환류 하였다. 냉각한 후 과량의 하이드라이드를 25ml에테르에서 6ml의 에탄올을 2.15ml의 물, 2.1ml의 10%알칼리 및 6.45ml의 물을 차례로 부가하여 분해하였다. 여과물을 유분으로 증발하고 초산에틸에서 취하여 3N-염화수소산으로 완전히 추출하였다. 산성 추출물을 결합하고 에테르로 세척하고 pH 8로 염기화하고 초산에틸로 완전히 추출하였다. 유기추출물을 결합하고 무수탄산나트륨 상에서 건조하였다. 건조제의 용매를 제거하여 3.6g의 1-(5'-메틸-2-티에닐)-3-메틸-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다.

이것을 메탄올에 용해하고 에테르성 염화수소를 가하였다. 이용액을 감압하에 스트립하여 건조하여 7,8-디메톡시-1-(5'-메틸-2'-티에닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3벤자제핀을 수득하여 메탄올-초산에틸염화수소(융점 227.8℃)로 부터 재결정하였다.

실시예 19-20의 공정에서 1-(2'-티에닐), 1-(3'-티에닐)이나 1-(2'-푸릴)협동작용물을 각종 변형체로 치환하여 7,8-디메톡시-1-(2'-티에닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀하이드로 크로라이드, 7,8-디메톡시-1-(3'-티에닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로크로라이드, 7,8-디메톡시-1-(3'-티에닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 하이드로 크로라이드나 7,8-디메톡시-1-(2'-푸릴(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 헤머푸마레이트를 수득하였다. 상기처럼 에테르를 분산하여 3개의 디하이드록시 협동 작용물을 얻었다.

[실시예 20]

디온 하이드로브로마이드염을 염화메틸렌에 용해된 무수 브롬화수소나 묽은 브롬화수소산으로 처리하여 6-브로모-1-(2'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀하이드로 부로마이드염을 얻었다. 유사하게 6-브로모-1-(5'-메틸-2'-티에닐), 6-브로모-1-(2'-푸릴)6-브로모-3'-티에닐 유사물을 제조하였다.

상기 성분을 잘 혼합하고 경질 젤라틴캅셀에 넣었다. 상기 캅셀을 환자에게 경구 투약하여 도파민 활성을 나타내게 한다.

[실시예 21]

첫번째 그 성분을 완전히 혼합하고 분쇄하였다. 생성 입체를 건조하고 잔여 옥수수녹말 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 정제로 가압하였다.

제조된 캅셀이나 정제는 치료대상 동물이나 인체의 말초 또는 중심 도파민 수용기에 경구 투약되어 저혈압을 유발하거나 파킨슨 증후증을 상기 언급한 투약량 범위내에서 처리한다. 유사하게 구조식의 기타화합물 및 실시예는 동일한 방법으로 집약되어 화학적 특성이나 관련 생물학적 활성에 근거한 본 발명법에 유용한 약학적 조성물을 형성한다.

구조식(I)의 화합물을

R이 펜에틸, 벤질, 1-5탄소원자의 저급알킬, 3-5탄소원자의 하이드록시에틸이나 저급알케닐 :

R₁은 수소, 할로, 트리플르오로메틸, 저급알킬티오, 트리플르오로 에틸티오 메틸이나 메톡시 :

R₂와 R₃는 각각 수소, 1-5탄소원자의 저급알킬, 2-5탄소원자의 저급알카노일, 동일한 경우는 메틸렌이나 에틸렌 :

R₄는 수소, 할로나메틸 : 및 X는 -O-나 -S-인 것이다.

이러한 대표적인 기중 특수한 것은 R이 메틸이나 알릴 :

R₁이 수소, 크로로, 브로모나 메틸티오 : R₂와 R₃는 동일하며 수소, 메틸이나아세틸 : R₄는 수소나 5'-메틸 : 및 X는 -S-인 것이다.

상기 구조식의 화합물은 혈압 강하성에 유용하며 동맥 저혈압을 일으키고 병존심동지완을 행하는데 유용하다. 이 활성은 마취된 고혈압의 쥐(SHR)에서 입증되었다. 이 약학적 과정에서 성숙한 숫쥐 SHR을 약 350-400g의 펜토바르비탈마트륨(65mg/kg,i.p.)으로 마취시켰다.

기관은 환형이며 쥐는 스스로 호흡하였다.

동맥의 혈압 맥박은 환형 경동맥에서 스테탐 변환기(p-23AA)로 측정하였다. 평균 동맥혈압은 심장확장 혈압 더하기 1/3맥박압으로 계산된다. 심장률은 심장수축 혈압맥박에 의한 심장측정계에 의해 청취된다. 상의 동맥혈압 및 심장 속도는 복수채널 진동그래프를 사용하여 기록된다. 약 용액은 환형테일정맥으로 투약된다.

수술후 평형상태에 도달하는데 약 10분이 걸린다. 평형기간 후 직접 측정계수의 조절 추적이 취해진다. 그후 각 쥐는 실험화합물 1mcg/kg을 처음에 투약받는다. 동맥 혈압과 심장속도 반응은 주사하기 전에 측정한 값에서 커다란 변화가 나타나며 기록된다. 이 과정을 약 5-10분 간격으로 반복하여 각 쥐가 1,3,10,30,100,300 및 1000mcg/kg을 투약 받을때까지 실험화합물의 투약량을 증가시킨다.

다음표는 그 염화수소염으로서 7,8-디메톡시-3-메틸-1-(5'-메틸-2'-티에닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀의 3쥐에 i.v. 투약됨으로 전송한 방법에 마취된 SHR에서 나타난 평균 동맥 혈압 및 심장속도 반응을 나타낸 것이다.

평균 동맥 혈압의 변화(mmHg)

심장속도의 변화(맥박수/분)

따라서 본 화합물은 동맥혈압이 -88mmHg, 심장속도는 -174맥박수/분으로 30-1000mcg/kg 및 전투여 범위상의 심동치환으로 관련된 저혈압의 투약으로 평균최대 변화가 일어난다.

Claims (1)

1. 구조식(IV)화합물을 구조식(V)화합물과, 최소한 1당량의 산촉매 존재하에, 반응시킨후, 공지된 방법으로 N-알킬화, 0-탈알킬화 혹은 알킬화 및 염형성 반응시켜, 구조식(I)화합물 또는 약학적 수용 가능한 그것의 비독성염을 제조하는 방법.

   

   

   

   상기 구조식(I), (V)에서 R : 수소, 벤질, 펜에틸, 1-5탄소의 저급알카노일, 1-5탄소의 저급알킬, 하이드록시에틸이나 3-5탄소의 저급알케닐 : R₁: 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 메틸이나 메톡시 : R₂및 R₃는 각각 수소, 1-5탄소의 저급알킬 : 2-5탄소의 저급 알카노일, 동일한 경우는 메틸렌이나 에틸렌 : R₄는 수소, 할로, 시아노에틸, 메틸이나 카르보메톡시 : X는 -S-나-O-이며 상기 구조식(IV)에서, R은 저급알킬, 벤질, 펜에틸, R₁은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 메틸이나 메톡시 R₂및 R₃는 저급알킬과 동일한 경우는 메틸렌이나 에틸렌이다.