DK165179B - N-chlorsulfonyl-3-acyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser - Google Patents
N-chlorsulfonyl-3-acyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK165179B DK165179B DK064591A DK64591A DK165179B DK 165179 B DK165179 B DK 165179B DK 064591 A DK064591 A DK 064591A DK 64591 A DK64591 A DK 64591A DK 165179 B DK165179 B DK 165179B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- oxindole
- formula
- compounds
- acyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 165179B
Denne opfindelse angår N-chlorsulfonyl-3-acyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter ved en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-acyl-2-oxindol-l-carboxamid-for-5 bindeiser med analgetisk og antiinflammatorisk virkning, beskrevet i den samtidigt indleverede DK patentansøgning nr. 1213/85, nu DK 152 090 B.
Den hidtil ukendte fremgangsmåde består i, at man omsæt-10 ter en 3-acyl-2-oxindol-forbindelse med chlorsulfonyligo- cyanat til dannelse af en hidtil ukendt N-chlorsulfonyl- 3-acyl-2-oxindol-l-carboxamid-forbindelse, som derpå hydrolyseres til et 3-acyl-2-oxindol-l-carboxamid.
15 De hidtil ukendte N-chlorsulfonyl-3-acyl-2-oxindol-l-car- boxamid-forbindelser ifølge opfindelsen har den i krav 1 angivne almene formel II.
Reaktionerne imellem chlorsulfonylisocyanat og forskelli-20 ge nucleofile forbindelser, herunder inkluderet aminer, til dannelse af N-chlorsulfonylamido-(ClS02NHCO)-derivater deraf og den påfølgende hydrolyse af disse derivater til dannelse af amider er beskrevet af Graf., Angew.
Chem. Internat. Edit., 7, 175 (1968)? Rasmussen et al., 25 Chem. Rev. 389-390 (1979); og Szabo, Aldrichimica Apta 10, 23 (1977).
En fremgangsmåde til fremstilling af 2-oxindol-l-carbox-amid-forbindelser ved cyclisering af den passende (2-30 ureidophenyl)eddikesyre ved hjælp af f.eks. trifluoreddi- kesyreanhydrid/trifluoreddikesyre er omtalt i ovennævnte DK 162 090 B (Saul B. Kadin).
Ved fremgangsmåden via N-chlorsulfonyl-3-acyl-2-oxindol-35 1-carboxamid-forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles 3-acyl-2-oxindol-l-carboxamid-forbindelser med den i det følgende viste almene formel*IV i højt udbytte og med
DK 165179B
2 høj renhed ud fra udgangsmaterialer, som er let tilgængelige.
*
Der er således angivet en bekvem fremgangsmåde til frem-5 stilling af 3-acyl-2-oxindol-l-carboxamid-forbindelser ved omsætning mellem en 3-acyl-2-oxindolrforbindelse og chlorsulfonylisocyanat til dannelse af de tilsvarende, hidtil ukendte mellemprodukter N-chlorsulfonyl-3-acyl-2-oxindol-l-carboxamid-forbindelser, som derpå hydrolyseres 10 til de analgetisk og antiinflammatorisk aktive 3-acyl-2-oxindol-l-carboxamid-forbindelser. Denne fremgangsmåde, de omtalte mellemprodukter ifølge opfindelsen og slutprodukterne er vist i nedenstående reaktionsskema: 15 o 0 x 9 i Χχ^\ J-rj r>$fxs—t—c-r rx >- yi> j CISO -NC0 Y-4- j
H fO
20 NH
1 11 so2ci V 0 .
Λ _ y>y »< I
4^—rc i c=0 k
IV
30 35
DK 165179 B
3 hvori X er hydrogen, fluor, chlor eller brom, Y er hydrogen, fluor eller chlor, og R^ er thienyl.
4
Foretrukne forbindelser med formlen XV er sådanne, hvori: 5 (i) en af X og Y er hydrogen og den anden er 5- eller 6- chlor eller -fluor; eller (ii) X er 5-phior eller 5-fluor, og Y er 6-chlor eller 6-fluor. Disse forbindelser udviser et højere niveau af analgetisk og antiinflamma-torisk aktivitet end andre af de beskrevne forbindelser 10 med formlen IV.
De omhandlede forbindelser er derivater af 2-oxindol, det bicycliske amid med formlen: X5i^-i3 Ϋ 7 b
De analgetiske og antiinflammatoriske midler med formlen 20 IV har en carboxamido-substituent, -C(=0)-NH0, i 1-stil- 1 ^ lingen og en acyl-substituent, -C( =0)-R , i 3-stillingen på 2-oxindolkernen, og benzenringen kan yderligere være substitueret med X og Y grupper. X og Y kan være visse monovalente substituenter som defineret ovenfor.
25
Udgangsmaterialerne med formlen I fremstilles ved, at man acylerer en tilsvarende, i 3-stillingen usubstitueret 2-oxindol-forbindelse ved for fagmanden velkendte fremgangsmåder. Acyl-delen, -C0-R1, bliver f.eks. bundet til 30 en sådan forbindelse ved hjælp af et aktiveret derivat af i den passende syre med formlen R -C(=0)-0H i et lavere alkanolopløsningsmiddel (f.eks. ethanol) i nærvær af et alkalimetalsalt af det lavere alkanolopløsningsmiddel (f.eks. natriumethoxid), idet man går frem efter stan-35 dardfremgangsmåder. Typiske syrederivater med formlen R*-C(=0)-0H, som kan anvendes, inkluderer syrechlorider, syreanhydrider med formlen R^-C(=0)-0-C(=0)-R^,
DK 165179B
4 1^-0(=0)-0-0(=0)-1¾3 og R1-^ =0) -0-C-(=0)-OR4, og simple 14 3 alkylestere med formlen R -C(=0)-0R , hvori R er en voluminøs alkylgruppe med lav molekylvægt, såsom t-butyl, 4 og R er en alkylgruppe med lav molekylvægt. Man anvender 5 sædvanligvis et lille overskud af syrederivatet med formlen R1-C(=0)-0H, og alkoxidsaltet er sædvanligvis til stede i en mængde på 1-2 molære ækvivalenter baseret på det nævnte syrederivat med formlen R1-C(=0)-0H. Reaktionen mellem syrederivatet med formlen R^-C(=0)-0H og den i 10 3-stillingen usubstituerede 2-oxindol-forbindelse påbegyndes sædvanligvis ved 0-25 °C; men det er derpå almindeligt at opvarme reaktionsblandingen til en temperatur i området 50-130 °C, fortrinsvis ca. 80 °C, til fuldførelse af reaktionen. Under disse omstændigheder anvender man 15 almindeligvis reaktionstider på fra nogle få timer, f.eks. 2 timer, op til nogle få dage, f.eks. 2 dage. Reaktionsblandingen afkøles derpå, fortyndes med et overskud af vand og gøres sur. Reaktionsproduktet med formlen I kan derefter udvindes ved filtrering eller ved 20 standardproceduren opløsningsmiddelekstraktion.
De i 3-stillingen usubstituerede 2-oxindol-forbindelser svarende til formlen I fremstilles ved for fagmanden velkendte metoder. Fremstillingen af forskellige 2-oxindol-25 forbindelser er beskrevet i følgende litteratur: "The
Chemistry of Heterocyclic Compunds", Indoles, Del · 2, redigeret af Houlihan, Wiley-Interscience, N.Y. side 142-143, (1973); "Rodd's Chemistry of Carbon Compunds", 2.
udgave, redigeret af S. Coffey; bind IV-A, Elsevier 30 Scientific Publishing Company, side 448-450, (1973);
Walker, J. Am. Chem. Soc., 77, 3844-3850 (1955); Wright et al., J. Am. Chem. Soc., 78, 221-224 (1956); McEvoy et al., J. Org. Chem. 38, 3350 (1973); Gassman et al., J.
Org. Chem., 42, 1340 (1977); Beckett et al., Tetrahedron 35 24, 6093 (1968); Provita et al., Coll. Czech. Chem. Comm.
44, 2108 (1979); og US patentskrifterne nr. 3 882 236, 4 006 161 og 4 160 032. Desuden er fremstillingen af re-
DK 165179B
5 præsentative substituerede 2-oxindoler belyst i de efterfølgende præparationer.
Det første trin i fremgangsmåden, reaktionen mellem den 5 passende 3-acyl-2-oxindol-forbindelse og chlorsulfonyl- isocyanat, gennemføres i et reaktionsinert opløsningsmiddel, dvs. et opløsningsmiddel, som ikke reagerer med sul-fonylisocyanatet eller 3-acyl-2-oxindol-l-chlorsulfonyl-amid-produktet med formlen II. Dette opløsningsmiddel be-10 høver ikke at medføre fuldstændig opløsning af reaktan terne. Repræsentative opløsningsmidler er dialkylethere, såsom diethylether og diisopropylether; aromatiske car-bonhydrider, såsom benzen, xylen og toluen; chlorerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid og chloroform; og 15 acetonitril.
Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved temperaturer i området fra -20 °C til tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel. I almindelighed foretræk-20 kes temperaturer på fra 25 °C til 110 °C. Man kan om ønsket anvende temperaturer ned til -70 °C. Imidlertid undgår man i almindelighed temperaturer under 0 °C af praktiske grunde.
25 3-Acyl-2-oxindol-forbindelsen og 2-sulfonylisocyanatet omsættes i almindelighed i molære mængdeforhold fra ækvi-molært til 30% overskud af chlorsulfonylisocyanat, dvs.
1:1 til 1:1,3. Større overskud af chlorsulfonylisocyanat synes ikke at medføre nogen fordele og anvendes derfor af 30 økonomiske grunde ikke.
De således fremstillede chlorsulfonamid-derivater med formlen II kan også om ønsket isoleres, eller de kan i den samme reaktionsbeholder uden isolering deraf omdannes 35 direkte til forbindelserne med formlen IV. Isolering af chlorsulfonamido-forbindelserne med formlen II opnås ved for fagmanden velkendte fremgangsmåder, f.eks. ved fil-
DK 165179B
6 trering, ved afdampning af opløsningsmidlet eller ved ekstraktion.
Det andet trin i fremgangsmåden, hydrolysen af chlorsul-5 fonamido-derivaterne med formlen II, gennemføres ved, at man behandler de isolerede eller ikke-isolerede forbindelser (II) med vand, vandig syre eller vandig base. Man foretrækker i almindelighed vand alene som hydrolyserende middel, selv i sådanne tilfælde hvor hydrolysetrinnet in-10 volverer et tofaset system. Hydrolysehastigheden er tilstrækkelig stor til at overvinde et hvilket som helst opløselighedsproblem for reaktionskomponenterne. Derudover er, når man ser på reaktioner i stor målestok, anvendelsen af vand alene mere økonomisk end de andre hy-15 drolysemetoder.
Anvendelsen af en vandig uorganisk eller organisk syre som hydrolyserende middel vil somme tider løse problemet med udvikling* af et tofaset reaktionssystem. Dette er 20 ofte tilfældet, når man anvender vandig eddikesyre. Mængden af syre er ikke kritisk for hydrolysetrinnet. Den kan strække sig fra mindre end ækvimolære mængder til større end ækvimolære mængder. Koncentrationen af den anvendte syre er heller ikke kritisk. Når man anvender vandig syre 25 til hydrolysetrinnet, anvender man i almindelighed fra ca. 0,1 mol syre pr. mol forbindelse med formlen II op til 3 mol syre pr. mol forbindelse med formlen II. Med henblik på bekvem håndtering anvendes almindeligvis syrekoncentrationer på fra ca. 1 molær til ca. 6 molær. Man 30 tyr ofte til anvendelsen af en vandig syre, når mellemproduktet med formlen II isoleres, og man ønsker en enkelt faset hydrolyseblanding. Repræsentative syrer er saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, citronsyre og benzoesyre.
Den analgetiske aktivitet af forbindelserne med formlen IV er blevet påvist hos mus ved blokering af den abdomi- 35
DK 165179B
7 nåle strækning, som fremkaldes ved indgift af forbindelsen 2-phenyl-l,4-benzoquinon (PBQ). Den her anvendte metode var baseret på metoden beskrevet af Siegmund et al.,
Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 9_5: 729-731, 1957, således 5 som den var tillæmpet til en høj produktivitet (se yderligere Milne og Twomey, Agents and Actions, 10: 31-37, 1980). De til disse undersøgelser anvendte mus var såkaldte Carworth hanmus, albinoer af stammen CF-1, som vejede 18-20 g. Alle musene fastede natten over forud for 10 indgift af lægemidlet af afprøvningen.
Forbindelserne med formlen IV blev opløst eller bragt i suspension i et bæremedium bestående af ethanol (5%), "Emulphor 620" (en blanding af polyoxyethylenfedtsyrees-15 tere, 5%) og saltopløsning (90%). Dette bæremedium tjente ligeledes som kontrolsubstans. Doseringen var efter en logaritmisk skala (dvs.,..... 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32...
mg/kg). Indgivningsvejen var peroral med-koncentrationer, som blev varieret således, at man opnåede et konstant 20 tilsætningsrumfang på 10 ml/kg pr. mus. Man anvendte den ovenfor omtalte metode udarbejdet af Milne og Twomey til at bestemme effektiviteten og styrken. Musene blev behandlet med forbindelserne ved peroral indgift, og 1 time senere modtog de PBQ, 2 mg/kg, intraperitonealt. De en-25 kelte mus blev derpå straks anbragt i et opvarmet "lu-cit"-kammer og man optegnede antallet af sammentrækninger i maveområdet i løbet af de påfølgende 5 minutter, idet man startede 5 minutter efter indgift af PBQ. Udstrækningen af analgetisk beskyttelse (% MPE) blev beregnet 30 baseret på undertrykkelsen af de abdominale sammentrækninger i forhold til opnåede talværdier fra samtidigt forekommende forsøg på kontroldyr, som blev behandlet samme dag. Mindst fire sådanne bestemmelser (N £ 5) førte til dosis-respons-data til beregning af en værdi for 35 MPEj-q, som er en beregning af den dosis, som reducerer den abdominale sammentrækning til 50% af niveauerne ved kontrolforsøgene.
DK 165179 B
8
Man har påvist den antiinflammatoriske aktivitet af forbindelserne med formlen IV på rotter ved en metode, som er baseret på standard ødemtesten for carrageenin fremkaldte ødemer i rottens fod (Winter et al., Proc. Soc.
5 Exp. Biol. Med. 111: 544, 1963).
Man nummererede og vejede ikke-anæstetiserede voksne albinohanrotter med en legemsvægt på 150-190 g, og man anbragte et blækmærke på højre side af knysten. Hver pote 10 blev neddyppet i kviksølv nøjagtig til blækmærket. Kviksølvet var indeholdt i en glascylinder, som var forbundet med en tryktransducer af mærket Statham. Signalet fra. transduceren blev overført gennem en reguleringsenhed til et mikrovoltmeter. Man aflæste det rumfang kviksølv, som 15 var fortrængt af den neddykkede pote. Lægemidlerne blev indgivet ved sondefodring. En time efter indgiften af lægemidler fremkaldte man ødemer ved indsprøjtning af 0,05 ml af en 1% opløsning af carrageenin i de markerede poters fodsålsvæv. Umiddelbart derefter målte man rumfan-20 get af den således indsprøjtede fod. Forøgelsen af fodens rumfang 3 timer efter indsprøjtningen af carrageenin er et mål for det individuelle respons.
Forsøgsresultater, som viser den nyttige antiinflammato-25 riske virkning af forbindelserne med formlen IV, fremgår af ovennævnte Dk 162 090 B.
Den analgetiske aktivitet af forbindelserne med formlen IV gør dem nyttige til akut indgift til pattedyr, herun-30 der mennesket, til regulering af smerte, f.eks. smerter efter kirurgiske indgreb og smerter knyttet til trauma.
Den antiinflammatoriske aktivitet af disse forbindelser gør dem nyttige til kronisk indgift til pattedyr, herunder mennesket, til regulering af inflammatoriske sygdoms-35 tilstande, såsom arthritiderne, især rheumatoid arthritis.
DK 165179B
9 Når man skal anvende en forbindelse med formlen IV til et af de ovennævnte formål, kan den indgives til et pattedyr alene eller, fortrinsvis, i kombination med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsstoffer i et far-5 maceutisk præparat i overensstemmelse med farmaceutisk standardpraksis ved indgift peroralt eller parenteralt (herunder inkluderet intravenøst, intramuskulært, intra-peritonealt, subkutant og ved lokal påføring).
10 I et farmaceutisk præparat indeholdende en forbindelse med formlen IV vil vægtforholdet mellem bærestof og aktiv bestanddel normalt være i området fra 1:4 til 4:1, fortrinsvis 1:2 til 2:1. Det valgte forhold vil imidlertid i hvert enkelt tilfælde afhænge af sådanne faktorer som 15 opløseligheden for den aktive bestanddel, den påtænkte dosering og den nøjagtige indgivningsmetode.
Forbindelserne med formlen IV kan til peroral anvendelse indgives i form af tabletter eller kapsler eller som en 20 vandig opløsning eller suspension. Almindeligt anvendte bærestoffer til tabletter inkluderer lactose og majsstivelse. Man tilsætter hyppigt smøremidler såsom magnesium-stearat. Nyttige fortyndingsmidler til doseringsformen kapsler er lactose og tørret majsstivelse. Når man til 25 peroral anvendelse har behov for vandige suspensioner, kombineres den aktive bestanddel med en emulgator eller med et suspensionsmiddel. Man kan om ønsket tilsætte visse sødestoffer og/eller smagsgivende, midler. Til in-tramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs brug 30 fremstiller man sædvanligvis sterile opløsninger af den aktive bestanddel, og pH af disse opløsninger indregule-res og forsynes med puffer på passende måde. Til intravenøs brug skal den totale koncentration af de opløste bestanddele reguleres, således at præparatet bliver isoto-35 nisk.
DK 165179B
10 Når man anvender en forbindelse med formlen IV på en menneskelig patient, vil den daglige dosering, som normalt bestemmes af den behandlende læge, variere i overensstemmelse med den individuelle patients alder, vægt og re-5 spons, såvel som med omfanget af patientens symptomer.
Til akut indgivning for at lette smerter vil en effektiv dosis i de fleste tilfælde være 0,1-1,0 g efter behov (f. eks. hver 4. til hver 6. time). Til kronisk indgivning som antiinflammatorisk middel vil en effektiv 10 dosis i de fleste tilfælde være 0,5- 3,0 g pr. dag i enkelte eller i opdelte doser. På den anden side kan det være nødvendigt at anvende doseringer uden for disse grænser i visse tilfælde.
15 Opfindelsen belyses nærmere ved det følgende eksempel og ved de efterfølgende præparationer, som viser fremstillingen af udgangsforbindelser for fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen. Man har ikke anstrengt ' sig for at optimere udbyttet i disse eksempler og præpa-20 rationer.
EKSEMPEL
3-(2-Thenoyl)-5-chlor-2-oxindol-l-carboxamid 25
Man satte 0,52 ml (5,9 mmol) ‘ chlorsulfonylisocyanat til en omrørt opslæmning af 1,5 g (5,4 mmol) 3-(2-thenoyl)-5-chlor-2-oxindol i 15 ml tørt acetonitril, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. . En 30 lille prøve blev udtaget, filtreret og inddampet under vacuum, hvilket gav en lille prøve af N-chlorsulfonyl-3-(2-thenoyl)-5-chlor-2-oxindol-l-carboxamid, smp. 166-169 °C. Til resten af reaktionsblandingen sattes langsomt under omrøring 30 ml vand, og omrøringen fortsattes i 1 35 time. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i 50 ml N-saltsyre indeholdende knust is, og den resulterende blanding blev omrørt i 20 minutter. Det gule faste stof blev
DK 165179B
11 opsamlet ved filtrering, vasket med vand og med diisopro-pylether og omkrystalliseret fra iseddike, hvilken gav 200 mg af en første portion af den i overskriften nævnte forbindelse, smp. 213-215 °C. Moderluden, hvorfra man 5 havde udvundet den første portion, afsatte et yderligere bundfald af gult fast stof. Sidstnævnte faste stof blev udvundet ved filtrering, hvilket gav 470 mg af en anden portion af den i overskriften nævnte forbindelse. Denne anden portion blev omkrystalliseret fra iseddike og for-10 enet med den første portion, og blandingen blev omkrystalliseret fra iseddike. Dette gav 280 mg af den i overskriften nævnte forbindelse, smp. 232-234 °C.
PRÆPARATION 1 15 5-Chlor-2-oxindol
Man satte 40 ml (0,826 mol) hydrazinhydrat til en omrørt opslæmning af 100 g (0,55 mol) 5-chlorisatin i 930 ml 20 ethanol, hvilket gav en rød opløsning. Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3,5 timer, i løbet af hvilket tidsrum der dannedes et bundfald. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over, hvorpå bundfaldet blev udvundet ved filtrering, hvilket gav 5-chlor-3-hydrazono-25 2-oxindol i form af et gult fast stof, som blev tørret i vacuumovn. Det tørre faste stof vejede 105,4 g.
Det tørrede faste stof blev derpå i portioner i løbet af 10 minutter sat til en opløsning af 125,1 g natrium-30 ethoxid i 900 ml absolut ethanol. Den resulterende opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 minutter og derpå koncentreret under vacuum, hvilket gav et gummiag-tigt fast stof. Det gummiagtige faste stof blev opløst i 400 ml vand, og den således opnåede vandige opløsning 35 blev affarvet med aktivkul og derpå hældt ud i en blanding af 1 liter vand og 180 ml koncentreret saltsyre indeholdende knust is. Et lysebrunt fast stof udfældedes,
DK 165179B
12 og det blev opsamlet ved filtrering og vasket grundigt med vand. Det faste stof blev tørret og derpå vasket med diethylether. Til slut blev det omkrystalliseret fra ethanol, hvilket gav 48,9. g af den i overskriften nævnte 5 forbindelse, smp. 193-195 °C (dekomp.).
PRÆPARATION 2 4-Chlor-2-oxindol og 6-chlor-2-oxindol 10 A. Isonitroso-3-chloracetanilid
Man satte 419 g (2,95 mol) natriumsulfat til en omrørt opløsning af 113,23 g (0,686 mol) chloralhydrat i 2 liter 15 vand efterfulgt af en opløsning fremstillet ud fra 89,25 g (0,70 mol) 3-chloranilin, 62 ml koncentreret saltsyre og 500 ml vand. Der dannedes et tykt bundfald. Derpå satte man under omrøring en opløsning af 155 g (2,23 mol) hydroxylamin i 500 ml vand til reaktionsblandingen. Omrø-20 ringen blev fortsat, og reaktionsblandingen blev opvarmet langsomt, hvorpå den blev holdt mellem 60 og 75 °C i ca.
6 timer, i løbet af hvilket tidsløb yderligere 1 liter vand blev tilsat for at lette omrøringen. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet, og bundfaldet blev udvundet 25 ved filtrering. Det våde faste stof blev tørret, hvilket gav 136,1 g isonitroso-3-chloracetanilid.
B. 4-Chlorisatin og 6-chlorisatin 30 Man satte under omrøring 136 g isonitroso-3-chloracetani-lid til 775 ml koncentreret svovlsyre, som var forvarmet til 70 °C, med en sådan hastighed, at reaktionsmediet blev holdt ved en temperatur mellem 75 og 85 °C. Reaktionsblandingen blev, efter at det faste stof var blevet 35 tilsat, opvarmet til 90 °C i yderligere 30 minutter. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet og langsomt hældt ud på ca. 2 liter is under omrøring. Yderligere is blev
DK 165179B
13 tilsat som nødvendigt for at holde temperaturen under stuetemperatur. Der dannedes et rødorange bundfald, som blev udvundet ved filtrering, vasket med vand og tørret.
Det resulterende faste stof blev opslæmmet i 2 liter 5 vand, hvorpå det blev bragt i opløsning ved tilsætning af ca. 70 ml 3N natriumhydroxid. Opløsningen blev filtreret, hvorpå pH blev indstillet til 8 med koncentreret saltsyre. På dette punkt tilsatte man 120 ml af en blanding af 80 dele vand og 20 dele koncentreret saltsyre. Det 10 faste stof, som udfældedes, blev udvundet ved filtrering, vasket med vand og tørret, hvilket gav 50 g råt 4-chlorisatin. Filtratet, hvorfra man havde udvundet 4-chlorisatinet, blev gjort yderligere surt til pH 0 under anvendelse af koncentreret saltsyre, hvorpå der dannedes 15 endnu et bundfald. Dette blev udvundet ved filtrering, vasket med vand og tørret, hvilket gav 43 g råt 6-chlori-satin.
Det rå 4-chlorisatin blev omkrystalliseret fra eddikesy-20 re, hvilket gav 43,3 g af et materiale, som smeltede ved 258-259 "C.
Det rå 6-chlorisatin blev omkrystalliseret fra eddikesyre, hvilket gav 36,2 g af et materiale, som smeltede ved 25 261-262 °C.
C. 4-Chlor-2-oxindol
Man satte under omrøring 17,3 ml hydrazinhydrat til en 30 opslæmning af 43,3 g 4-chlorisatin i 250 ml ethanol, og reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, og derpå blev bundfaldet udvundet ved filtrering, hvilket gav 43,5 g 4-chlor-3-hydrazono-2-oxindol, smp. 235-236 °C.
Man satte i portioner 43,5 g 4-chlor-3-hydrazono-2-oxin-dol til en omrørt opløsning af 22 g natrium i 450 ml 35 14
DK 165179 B
vandfrit ethanol, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter.
Den afkølede opløsning blev derpå koncentreret til en 5 gummiagtig masse, som blev opløst i 400 ml vand og affarvet under anvendelse af aktivkul. Den resulterende opløsning blev hældt ud i en blanding af 1 liter vand og 45 ml koncentreret saltsyre. Det bundfald, der dannedes, blev fjernet ved filtrering, tørret og omkrystalliseret fra 10 ethanol, hvilket gav 22,4 g 4-chlor-2-oxindol, smp. 216-218 °C (dekomp.).
D. 6-Chlor-2-oxindol 15 Omsætning af 6-chlorisatin med hydrazinhydrat efterfulgt af natriumethoxid i ethanol, i det væsentlige ifølge C ovenfor, gav 14,2 g 6-chlor-2-oxindol, smp. 196-198 °C.
PRÆPARATION 3 20 5,6-Difluor-2-oxindol
Omsætning af 3,4-difluoranilin med chloralhydrat og hydroxylamin efterfulgt af cyclisering med svovlsyre på 25 en måde, som var analog med afsnittene A og B i præparation 3, gav 5,6-difluorisatin, som blev omsat med hydrazinhydrat efterfulgt af natriummethoxid i ethanol på en måde, som var analog med med præparation 1, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse, smp. 187-190 30 °C.
PRÆPARATION 4 5-Fluor-2-oxindol
Man satte dråbevis og under omrøring en opløsning af 10,8 g (0,1 mol) t-butyl-hypochlorit i 25 ml dichlormethan til 35
DK 165179 B
15 en opløsning af 11,1 g (0,1 mol) 4-fluoranilin i 200 ml dichlormethan ved fra -60 til -65 °C. Omrøringen fortsattes i 10 minutter ved fra -60 til -65 °C, hvorpå man dråbevis tilsatte en opløsning af 13,4 g (0,1 mol) ethyl-2-5 (methylthio)acetat i 25 ml dichlormethan. Omrøringen fortsatte ved -60 °C i 1 time, hvorpå man ved fra -60 °C til -65 °C dråbevis tilsatte en opløsning af 11,1 g (0,11 mol) triethylamin i 25 ml dichlormethan. Kølebadet blev fjernet, og efter at reaktionsblandingen var varmet op 10 til stuetemperatur, tilsattes 100 ml vand. Faserne blev separeret, og den organiske fase blev vasket med mættet natriumchloridopløsning, tørret (Na2S0^) og inddampet under vacuum. Inddampningsresten blev opløst i 350 ml diethylether, hvortil der var sat 40 ml 2N saltsyre. Den-15 ne blanding blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Faserne blev separeret, og etherfasen blev vasket med vand efterfulgt af mættet natriumchloridopløsning. Den tørrede (Na2S0^) etherfase blev inddampet under vacuum, hvilket gav 17 g af et orangebrunt fast stof, som blev 20 titureret under isopropylether. Det faste stof blev derpå omkrystalliseret fra ethanol, hvilket gav 5,58 g 5-fluor- 3-methylthio-2-oxindol, smp. 151,5-152,5 °C.
Grundstofanalyse: beregnet for CgHgONFS: 25 C 54,80; H 4,09; N 7,10%; fundet: C 54,74; H 4,11; N 7,11%.
En prøve af ovennævnte 5-fluor-3-methylthio-2-oxindol 30 (986 mg, 5,0 mmol) blev sat til 2 teskefulde Raney-nikkel under 50 ml absolut ethanol, og derpå blev denne reaktionsblanding opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Katalysatoren blev fjernet ved dekantering og vasket med absolut ethanol. De samlede ethanoliske opløsninger blev 35 inddampet under vacuum, og inddampningsresten blev opløst i dichlormethan. Dichlormethanopløsningen blev tørret (Na2S0^) og inddampet under vacuum, hvilket gav 475 mg 5-
DK 165179B
16 fluor-2-oxindol, smp. 121-134 °C.
PRÆPARATION 5 5 5-Brom-2-oxindol kan fremstilles ved bromering af 2-oxindol, se nærmere Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968) og Sumpter et al., Journal of the American Chemical Society, 67, 1956 (1945).
10 7-Chlor-2-oxindol kan fremstilles ved den metode, der er beskrevet i US patentskrift nr. 3 882 236.
6-Fluor-2-oxindol kan fremstilles ifølge Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 15 44, 2108 (1979) og US patentskrift nr. 4 160 032.
20 ' 25 30 35
Claims (3)
1. N-chlorsulfonyl-3-acyl-2-oxindol~l-carboxamid-forbin-5 delser med den almene formel: -rCO-R1 Ϊ— I i (I1)
10 C-0 NH i S02C1 hvori 15 X er hydrogen, fluor, chlor eller brom, Y er hydrogen, fluor eller chlor, og R1 er thienyl.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, 20 at X er hydrogen, 5-chlor eller 5-fluor, Y er hydrogen, 6-chlor eller 6-fluor, og R1 er 2-thienyl.
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at X er 5-chlor, Y er hydrogen, og R1 er 2-thienyl. 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59066784A | 1984-03-19 | 1984-03-19 | |
| US59066784 | 1984-03-19 | ||
| US68488984A | 1984-12-21 | 1984-12-21 | |
| US68488984 | 1984-12-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK64591A DK64591A (da) | 1991-04-11 |
| DK64591D0 DK64591D0 (da) | 1991-04-11 |
| DK165179B true DK165179B (da) | 1992-10-19 |
| DK165179C DK165179C (da) | 1993-03-01 |
Family
ID=27080914
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK121485A DK163662C (da) | 1984-03-19 | 1985-03-18 | N-chlorsulfonyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser |
| DK064591A DK165179C (da) | 1984-03-19 | 1991-04-11 | N-chlorsulfonyl-3-acyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK121485A DK163662C (da) | 1984-03-19 | 1985-03-18 | N-chlorsulfonyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0155828B1 (da) |
| JP (1) | JPH03178963A (da) |
| KR (1) | KR860001874B1 (da) |
| AR (1) | AR247885A1 (da) |
| AU (1) | AU552119B2 (da) |
| BG (1) | BG44203A3 (da) |
| CA (1) | CA1250832A (da) |
| CS (1) | CS250680B2 (da) |
| CY (1) | CY1667A (da) |
| DE (1) | DE3579716D1 (da) |
| DK (2) | DK163662C (da) |
| EG (1) | EG17274A (da) |
| ES (1) | ES541373A0 (da) |
| FI (1) | FI85265C (da) |
| GR (1) | GR850669B (da) |
| HK (1) | HK75992A (da) |
| HU (1) | HU194825B (da) |
| IE (1) | IE57741B1 (da) |
| IL (1) | IL74630A (da) |
| MA (1) | MA20379A1 (da) |
| NO (1) | NO168639C (da) |
| NZ (1) | NZ211487A (da) |
| OA (1) | OA07967A (da) |
| PH (1) | PH20843A (da) |
| PL (1) | PL145873B1 (da) |
| PT (1) | PT80116B (da) |
| RO (1) | RO90953B (da) |
| YU (1) | YU43869B (da) |
| ZW (1) | ZW4885A1 (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR850310B (da) * | 1984-02-07 | 1985-06-05 | Pfizer | |
| US4686224A (en) * | 1984-10-31 | 1987-08-11 | Pfizer Inc. | Oxindole antiinflammatory agents |
| DE3621761A1 (de) * | 1986-06-28 | 1988-01-07 | Bayer Ag | Indolylpropionsaeuren |
| RO105052B1 (en) * | 1987-02-02 | 1994-12-01 | Pfizer | Producing process for the crystalline sodium salt, anhydre, of 5-chlorine-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1-carboxamide |
| GB8720693D0 (en) * | 1987-09-03 | 1987-10-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4952703A (en) * | 1989-05-25 | 1990-08-28 | Pfizer Inc. | Intermediates for making 2-oxindole-1-carboxamides |
| HUP9600855A3 (en) * | 1996-04-03 | 1998-04-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing tenidap |
| JP2004529110A (ja) | 2001-03-06 | 2004-09-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | 脈管損傷活性を有するインドール誘導体 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3767653A (en) * | 1971-06-28 | 1973-10-23 | Squibb & Sons Inc | Thiazines |
-
1985
- 1985-03-15 IE IE683/85A patent/IE57741B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-15 GR GR85850669A patent/GR850669B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-03-15 EP EP85301807A patent/EP0155828B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-15 PT PT80116A patent/PT80116B/pt unknown
- 1985-03-15 CA CA000476599A patent/CA1250832A/en not_active Expired
- 1985-03-15 DE DE8585301807T patent/DE3579716D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-17 EG EG173/85A patent/EG17274A/xx active
- 1985-03-18 ES ES541373A patent/ES541373A0/es active Granted
- 1985-03-18 DK DK121485A patent/DK163662C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 PL PL1985252433A patent/PL145873B1/pl unknown
- 1985-03-18 FI FI851068A patent/FI85265C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 HU HU85993A patent/HU194825B/hu unknown
- 1985-03-18 ZW ZW48/85A patent/ZW4885A1/xx unknown
- 1985-03-18 IL IL74630A patent/IL74630A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 NO NO851059A patent/NO168639C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 YU YU428/85A patent/YU43869B/xx unknown
- 1985-03-18 MA MA20603A patent/MA20379A1/fr unknown
- 1985-03-18 NZ NZ211487A patent/NZ211487A/xx unknown
- 1985-03-18 BG BG069279A patent/BG44203A3/xx unknown
- 1985-03-18 AU AU40058/85A patent/AU552119B2/en not_active Expired
- 1985-03-18 KR KR1019850001747A patent/KR860001874B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 AR AR85299771A patent/AR247885A1/es active
- 1985-03-19 CS CS851921A patent/CS250680B2/cs unknown
- 1985-03-19 PH PH32005A patent/PH20843A/en unknown
- 1985-03-19 OA OA58542A patent/OA07967A/xx unknown
- 1985-03-19 RO RO118054A patent/RO90953B/ro unknown
-
1990
- 1990-11-30 JP JP2336861A patent/JPH03178963A/ja active Granted
-
1991
- 1991-04-11 DK DK064591A patent/DK165179C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-01 HK HK759/92A patent/HK75992A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1667A patent/CY1667A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0156603B1 (en) | 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents | |
| US4207324A (en) | 1,2-Di-Substituted-4-haloimidazole-5-acetic acid derivatives and their use | |
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| JPS6350354B2 (da) | ||
| DK162443B (da) | 1,3-diacyl-2-oxindol-forbindelser samt 1-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling | |
| NO154883B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner. | |
| KR20000010708A (ko) | 벤조푸릴유도체,이의제조방법및이를함유하는약제 | |
| US4224445A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US4156732A (en) | Certain pharmaceutical sulfamoylbenzoyl benzofurans, benzothiophenes, and indoles | |
| NO153430B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser. | |
| DK165179B (da) | N-chlorsulfonyl-3-acyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser | |
| JPS60248669A (ja) | １，３−二置換２−オキシインド−ル類 | |
| US5464860A (en) | N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions | |
| US3706747A (en) | Benzothieno(3,2-d)- and benzofuro(3,2-d)pyrimidines | |
| CA2004911A1 (en) | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives | |
| US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US4665194A (en) | Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor | |
| CA1209576A (en) | Derivatives of thiophene-2-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable acid or base addition salts thereof and a process for the preparation thereof | |
| CA2458808A1 (en) | Aminopyrrole compounds as antiinflammatory agents | |
| AU2002331179A1 (en) | Aminopyrrole compounds as antiinflammatory agents | |
| US4175085A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| US4652658A (en) | Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor | |
| US4348519A (en) | Thiazine derivatives | |
| HU194165B (en) | Process for preparing 1,3-oxyacyl-2-oxindole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |