CS250680B2 - Method of 2-oxindole-1-carboxamides production - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby 2-oxhidol-l-karboxamidů, který spočívá v reakci 2-oxindolu s chlorsulfonylisokyanátem za vzniku inového N-ch]orsulfonyl-2-oxmdO)l-l-karbioxamidu, jenž se pak hydrolyzuje na žádaný 2-oxindb'l-l-karboxamid. Zmíněné 2-oixindol-l-karboxamtoy jsou užitečné jakb meziprodukty pro výrobu analgetických a protizánětlivých prostředků.

Reakci chlorsulfonylisokyanátu s různými nukleofily, včetně aminů za vzniku jejich N-chlorsulfioinylamidloderivátů (CISChNHiCO), a následující hydrolýzu těchto derivátů na amidy popsali Graf, A-ngew. Chem. Internát Edit. 7, 175 (1968), Rasmussen a spol., Chem. Rev. 389—390 (1976) a Szabo, Aldrichimica Acta 10, 23 (1977).

Příprava 2-oxiindol-l-karboxamidů cyklizací příslušných (2-ureidof enyl Jiojctových kyselin působením například kombinace anhydridu kyseliny trifluOtoctové a kyseliny trCfluoroctové je popsána v našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 249 539, jehož autorem je Saul B. Kadin.

Tento vynález popisuje zlepšený způsob výroby 2-oxindoM-karboixamidů níže uvedeného obecného vzorce III v dobrém výtěžku a čistotě ze snadno dostupných výchozích látek.

Konkrétně popisuje vynález vhodný způsob výroby 2-oxinďol-l-karboxamidů reakcí 2-oxindOlu s chlOirsulfonylisokyanátem za vzniku nového intermediárního N-chlorsulfi::(nyl-2-ox'indJO'l-l-karboxa₁midu, který se pak hydrolyzuje nia žádaný 2-Oixmdoil-l-karboíxamid. Tento způsob, používané a vznikající meziprodukty a finální produkty popisuje následující reakční schéma:

CíSO.NCO -------->

(II) c-o říH I so^ct hydrolýiá.

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu R znamená atom Vladíku nebo skupinu —CO—R¹, kde R¹ má míze uvedený význam, X představuje atom vodíku, fluoru, chloru, či bromu, alkylovou skupiinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyktoalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupiinu, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, fenylovou skupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzoybovou skupiinu, theimo-ylovou skupinu, alkainamidbskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzamidoskupinu nebo N,N-dialkylsulfamiQylovoou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části a

Y znamená aťolm vodíku, fluoru, chloru či bromu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyktoalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, nebo

X a Y společně tvoří 4,5-, 5,6- nebo 6,7-methylendioxyskupinu nebo 4,5-, 5,6- nebo 6,7-ethylendiOxyskupinu, nebo<

X a Y jsou-li navázány na sousedících uhlíkových atomech, společně tvoří dvojvazný zbytek Z vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců Z¹ až Z⁵

(Z1)	(7/)
L	a.	c
(Z*)		(Zp)

v nichž W znamená atom kyslíku nebO) síry.

Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R znamená atom Vodíku, jsou cennými meziprodukty pro výrobu analgeticky a protizánětlivě účinných sloučenin obecného vzorce IV

O =

t.

ve kterém

X a Y mají shora uvedený význam a

R1 představuje alkylovou skupou a 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, (subst.fenyl) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atcmy uhlíku v alkylové části, (subst.fenoxy [alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, naftylovou skupinu, bicyk1Oi[ 2,2,1 jheptan-2-ylovou skupinu, bicyklo[ 2,2,1 ]hept-5-en-2-ylovou skupinu ·nebo zbytek obecného vzorce — (CH2]_n—Q—R° kde substituent shora zmíněné substituované fenylové skupiny, shora zmíněné (subst.fenyl [alkylové skupiny a shora zmíněné (subst.fenoxy [alkylové skupiny je vybrán ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, n je číslo· o hodnotě 0, 1 nebo 2,

Q představuje dvojvazný zbytek odvozený od sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující furain, tlrofen, pyrrol, pyrazol, imidazol, thiazol, isothiazol, oxazol, isoxazoi, 1,2,3-thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol, 1,2,5-thiadiazol, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, tetrahydropyran, tetrahydrothiZpyrain, pyridin, pyrimidin, pyrazin, benzoj b ] furan a benzo(b]thiofein a

R° znamená atom vodíku nebo· alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce IV, v nichž (i) jeden ze symbolů X a Y znamená atom vodíku a druhý představuje 5- nebo· 6-chlor, -fluor nebo -trifluormethyl, nebo* (ii) X znamená 5-chlor či 5-fluor a Y představuje 6-chZzr nebo 6-fluor.

Tyto látky vykazují vyšší hladinu analgetické a proiizánětiivé účinnosti než ostatní sloučeniny obecného vzorce IV.

Způsob podle vynálezu je tedy užitečný pro přípravu analgeticky a protizánětlivě účinných sloučenin obecného vzorce IV, kde X, Y a · R1 mají shora uvedený význam. Tyto sloučeniny jsOu deriváty 2-oxindolu, což je bicyklický amid vzorce

Shora· uvedená analgetická a protizánětlivá činidla -nesou v poloze 1 karboixamidový substiituen.t —C(=0)—NH2 a v poloze 3 2-oxindolového· jádra acylový substituent —C(—Z) — R1, přičemž nekondenzovaný benzenový kruh může být dále substituován substituenty X a Y. Zbytky X a Y mohou být určité jednovazné substituenty, jak byly definovány výše, nebo mohou zbytky X a Y, navázané na sousedících uhlíkových atomech benzenového kruhu, tvořit methylenďoxyskupinu —OCHzZ— nebo ethylendioxyskuplnu —OCH2CH2O—. Dále pak mohou symboly X a· Y, navázané na sousedících uhlíkových atomech benzenového· kruhu 2-oxindolovéhloi jádra, tvořit dvojvazný zbytek Z tak, že zbytek Z spolu s uhlíkovými atomy, na které je navázán, tvoří nekondenzovaný karbocyklický nebo heterocyklický kruh. Určité dvojvazné zbytky ve významu symbolu Z (tj. zbytky Z1 až Z⁵) byly uvedeny výše. Představuje-li tedy Z zbytek vzorce Z1, tvoří symboly X a Y společně s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, nekondenzovaný cyklopentencvý kruh a pokud Z znamená zbytek vzorce Z⁵, tvoří symboly X a Y společně s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, nekondenzovaný furaniový nebo thiofeinový kruh. Dále je třeba zdůraznit, že pokud Z představuje zbytek vzorce Z- nebo Z⁵, může být tato skupina ve významu symbolu Z navázána libovolným ze dvou možných způsobů. Tak například pokud X a Y se nacházejí na uhlíkových atomech v polohách 5 a 6, a představují zbytek vzorce Z⁵, zahrnuje obecný vzorec IV oba následující vzbrce

O-C-NH_Z

Sloučeniny obecného vzorce III se připravují z odpovídajících 2-ox'ndolů obecného vzorce I shora popsaným dvoustupňovým pochodem. Potřebné 2-oxindoly (R = H) se získají metodami známými z dosavadního . stavu techniky. Následující práce popisují přípravu různých 2-olxindolů:

„The -Chemistry of Heterocyclic Compounds“, Indoles, část 2, ed.' Houlihan, Wiley-Interscience, N. Y., str. 142—143 (1973); „Rodd‘s Chemistry of Carbon Compouinds“, 2. vydání, ed. S. Coffey, sv. IV-A, Elsevier Scientific Publishing Oompany, str. 448 až 450 (1973); Walkeir, J. Am. Chem. Soc., 77, 3 844—3 850 (1955); Wright a spol., J. Am. Chem. Soc., 78, 221—224 (1956); McEvoy a spol., J. Org. Chem. 38, 3 350 (1973); Gassman a spol., J. Org. Chem. 42, 1 340 (1977); Bockett a spol., Tetrahedron 24, 6 093 (1968); Protiva a spol., Coli. Czech. Chem. Gomm. 44, 2 108 (1979) a americké patentové sp'sy č. 3 882 236, 4 006 161 a 4 160 032. V těchto pracích jsou dále popsány přípravy reprezentativních substituovaných 2-oxindolů.

Výchozí látky obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu —CO—R1, kde R1 má shora uvedený význam, se připravují acylací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, která se provádí metodami známými z dosavadního stavu techniky. Tak například se acylový zbytek —CO—R1 navazuje reakcí sloučeniny obecného vzorce I s aktivovaným derivátem příslušné kyseliny obecného vzorce R1—C( = )—OH v nižším alkanolovém rozpouštědle (například v ethanolu), v přítomnosti soli nižšího* alkanolového rbzpuštědla s alkalickým kovem (například ethoxidu sodného), podle standardních postupů. Mezi typické použitelné deriváty kyseliny obecného vzorce R¹—C=O)—OH náležejí chloridy a anhydíridy této kyseliny, odpovídající vzorcům

Ri—C(=O)—O—C(=OJ—R1 r1—C((=O)—O—C(=O)—R³ a

Rl—C (—O )—O -—C (—--O) —OR⁴ a jednoduché alkylestery obecného- vzorce

R1—C( = O)_ OR⁴ v kterýchžto vzorcích znamená R³ objemnou alkylovou skupinu o nižší molekulové hmotnosti, jako skupinu terc.butylovou a R4 představuje alkylovou skupinu o nižší molekulové hmotnosti. Obvykle se používá malý nadbytek derivátu kyseliny obecného vzorce R1—C(=O)—OH a alkoxid je obecně přítomen v množství od jednoho do dvou miolekvivalentů, vztaženo na shora zmíněný derivát kyseliny obecného- vzorce R1— —C(=O)—OH. Reakce mezi derivátem kyseliny obecného vzorce Rt—C(=^OJ—OH a sloučeninou obecného vzorce I se obvykle zahajuje při teplotě od 0 do 25 °C, ale k dokončení reakce se pak reakční směs obecně zahřívá na teplotu v rozmezí od 50 do 130 °C, s výhodou na teplotu okolo 80 aC. Za těchto- podmínek se obecně používají reakční doby pohybující se od několika hodin, například od dvou hodin, do několika dnů, například do- dvou dnů. Reakční směs se pak ochladí, zředí se nadbytkem vody a okyselí se. Produkt obecného vzorce I, ve kterém R znamená zbytek —iCO—Rl, lze pak izolovat filtrací -nebo standardními metodami extrakce rozpouštědlem.

První reakční stupeň způsobu podle vy nálezu, jímž je reakce příslušného- 2-oxln dolu s chlorsulfonylisokyanátem, se prová dí v prostředí inertního rozpouštědla, tj rozpouštědla nereagujícího- s chlorsulfonyí isokyanátem nebo s výsledným 2-oxi.ndol-l -chlorsulfonylamidem obecného vzorce II Toto rozpouštědlo -nemusí -nutně úplně roz pouštět reakční složky. Jako reprezentativ ní rozpouštědla je možno uvést dialkylethe ry, jako- diethylether, diisopnopylether, aromatické uhlovodíky, jako benzen, xylen toluen, chlorované uhlovodíky, jako methy lenchlorld a chloroform, a -acetonitril.

Reakce se obecně provádí při teplotě po hybující se od —20 °C do teploty varu použitého- rozpouštědla pod zpětným chladí, čem. Obecně se dává přednost teplotám od 25 °C dio· 110 °C. Je-li to žádoucí, lze použít i nižší teploty až do — 70 °C, z praktických důvodů se však obecně nepoužívají teploty pod 0 °C.

2-Oxindol a chlorsulfo-nylisokyanát se obvykle podrobují reakci v molárních poměrech pohybujících se -od ekvimolárního* poměru do 30% nadbytku chlorsulfoinylisiokyainátu, tj. v poměru od 1 : 1 do 1 : 1,3. Větší nadbytek chlorsulfonylisokyanátu se nezdá přinášet žádné výhody a z ekonomických -důvodů se nepoužívá.

Takto vzniklé chlorsulfonamidoderiváty obecného- vzorce II je popřípadě možno izolovat nebo je lze přímo převést v téže reakč.ní nádobě bez izolace na sloučeniny cbecného vzorce III. Izolace intermediárních chlO^í^i^^^í^(^^^<^'midosloučenin obecného vzorce II se provádí o sobě známými postupy, například filtrací, odpařením rozpouštědla nebo extrakcí.

Druhý stupeň postupu, hydrolýza chldrsullonamidюderivátů obecného vzorce II, se provádí tak, že se na sloučeniny obecného vzorce II, buď izolované nebo- neizolované, působí vodou, vodnou kyselinou nebo vadnou bází. Jako- hydrolyzující činidlo je výhodná samotná voda, a to i v případě, že hydrolytická reakce probíhá ve dvoufázovém systému. Hydrolýza probíhá dostatečnou rychlostí, takže se neuplatní problémy spojené s rozpustností reakčních složek. Mimoto v případě reakcí prováděných ve velkém měřítku je použití samotné vody e250880 konpmičtější než práce jnými hydrolyťckými metodami.

Při použití vodné anorganické nebo' Organické kyseliny jako hydrolytického činidla někdy nedochází k vzniku · dvoufázového reakčního systému, což . je · častý případ při použití vodné kyseliny octové. Při hydrplýze nehraje použité množství kyseliny rozhodující úlohu a může se pohybovat od množství nižšího než je množství · ekvimolární až do vyššího· než e.kviin|oⁱlárního množství. Rozhodující roli nehraje .ani koncentrace použité kyseliny. Při práč' s vadnou kyselinou se při hydrolýze obecně používá od cca 0,1 mol · až do 3 mol kyseliny na každý mol sloučemny obecného vzorce

II. Z důvodů sn-adnějsí manipulace se obvykle používá zhruba 1M až 6M koncentrace kyseliny. Vodná kyselina se často používá v případě, že se meziprodukt obecného vzorce II izoluje, a že je žádoucí jednorázová hydrplytická směs. Jako reprezentativní kyseliny lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sirotou, kyselenu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu mravenčí, kyselinu citrónovou a kyselinu benzoovou.

Sloučeniny obecného vzorce IV se připravují z odpovídajících 2‘-oxi!ndiol-l-karboxamidioivých sloučenin obecného vzorce III, v iněmž R znamená atom vodíku a X a Y mají shora uvedený význam. Tato příprava se uskutečňuje napojením substituentu —C( = —0]—R1 do· polohy 3 2-nxilu^лOllnvéhn jádra. Substituent —C(-=O)—R1 se navazuje reakcí sloučeniny obecného· vzorce III s aktivovaným derivátem karboixylOvé kyseliny obccného vzorce R1—C(--O)—OH. Reakce se pro.vádí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce III v inertním rozpouštědle působí jedním, molekvivialentem nebo mírným nadbytkem aktivovaného derivátu sloučeniny obecného vzorce R¹—C(=OJ--OH v přítomnosti 1 až 4 ekvivalentů zásaditého činidla. Jako inertní rozpouštědlo se používá takové rozpouštědlo, které rozpouští alespoň jednu z reakčních složek a nereaguje nepříznivě ani s reakčními složkami ani s produktem. V praxi se obvykle používají polární · · aproťcká rozpouštědla, jako' · · N,N-dimetliylformamid, N,N-dimethylacetamíd, N-methylpyrroFdoln nebo dimethylsulfoxid. K aktivaci kyseliny obecného vzorce R1— —C[=O)—OH se používají konvenční metody. K danému účelu je možno používat například haloigenMy kyseliny, jako chloridy kyseliny, symetrické anhydridy kyseliny obecného vzorce R1—C(—O)—0—C-=O) — —R1, smíšené anhydridy se stéricky bráněnými karbOxylovými kyselinami o nízké molekulové hmotnosti, obecného vzorce R1— —0(-=O)—O—C(=O)—R³, kde R3 představuje objemnou nižší alkylovou skupinu, jako skupinu terc.butylovou, a smíšené anhydridy karboxylové a uhličité kyseliny, obecného· vzorce R1—C (--=0 ) — O—C(=O) — —OR4, kde R4 představuje alkylovou sku pinu o nízká · molekulové hmotnosti. Kromě toho je možuio použít N-hydroxyim · destery (ja:k0' N-hydroxysukcinimid- a N-hydirbxyftiarnrdestery), 4-nitrofenylestery, thiolestery (jako thrllfenylestery) a· 2,4,5-trichlorfenylestery, · apod. Navíc pak v těch případech, kdy R1 znamená heterooryicvou · skupinu (například skupinu furylcviou), je možno v některých případech · použít při zavádění substituentu —0(o0)—R1 do polohy 3 2-oxindoloVé sloučeniny obecného vzorce III, v němž R znamená atom vodíku jako· aktivovaný derivát kyseliny obecného vzorce R1—C| oO]~^OH jednoduchý alkylester obecného' vzorce R1—C((=O]—O—R⁴, ve kterém R4 představuje alkylovlou skupinu o nízké molekulové hmotnosti · (například skupinu ethylovou).

К reakci mezi sloučeninou obecného vzorce III, v němž R znamená atom vodíku a aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce R!—C(=O]— OH je možno· použít širokou paletu zásaditých činidel, přičemž výhodnými zásaditými činidly jsou terciární aminy, jako· trimethylamin, triethylamin, tributylamin, N-methylmorfolin, N-methylpiperidln a 4-(N,N-dimethylaminn)pyridin.

Reakce sloučeniny obecného» vzorce III, v němž R znamená atom vodíku, a aktivovaného derivátu kyseliny obecného vzorce Rí—G-oO)—OH se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od —10 do 25 · ^qC. Redakční doby se obvykle pohybují cd 30 minut do několika hodin. Po ukončení reakce se reakční směs obvykle zředí vodou, okyselí se a produkt se izoluje filtrací. Získaný produkt je možno· vyčistit standardními metodami, jato překrystalováním.

Analgetická účinnost sloučenin obecného vzorce IV byla prokázána na myších, u nichž zmíněné látky blokují abdominální křeče vyvolané aplikací 2-fenyl-l,4-benzochinoiu. Tento· test se provádí za použití metody založené nia· postupu, který popsali Segmund a spol., PrOc. SOc. · Exp. Biol. Med., 95, 729—731 (1957), upraveném pr'o velký počet pokusů [viz dále Milné a Twomey, Agents and Actions, 10, 31—37 (1980)] Tyto pokusy se provádějí na samcích bílých myší Carworth (kmen CF-1) o hmotnosti 18 až 20 g. Před podáním účinné látky a zahájením testu se všechny myši nechají přes · noc hladovět.

Sloučeniny obecného vzorce IV se rozpustí nebo suspendují v nosném prostředí tvořeném 5 % ethanolu, 5 % povrchově aktivního činidla emulphor 620 (směs esterů nxethylnvaιných mastných kyselin) a 90 proic. solného rdztoiku. Toto nosné prostředí slouží rovněž jako kontrola. Používají se logaritmicky odstupňované dávky (tj. ... 0,32, 1,0, 3.2, · 10, 32 ... mg/kg). Testované látky se podávají orálně v různých koncentracích, aby se dodržel · konstantní Objem při aplikaci — 10 ml/kg tělesné hmotnosti. K stanovení účinnosti a síly ú250680 činku se používá shora zmíněná metoda,, kterou popsali Milné a Twomey.

Myším se orálně podá testovaná látka a· po hodině pak iintrapeiritoineálně 2 mg/kg ž-fenyl-lb-nznzhchinoinu. Ihned poté se myši jednotlivě umístí do zahřívaných komůrek z průhledné plastické hmoty a za 5 minut po aplikaci 2-fenyl-l,4-benzozhinonu se začne zaznamenávat počet aibdiominálnízh konstrikzí. Tento záznam se provádí 5 minut. Na základě potlačení počtu abdominálnízh koirLstrikcí v porovnání s kontrolními zvířaty, s nimiž se pokus provádí tentýž den, se pak vypočítá stupeň analgesie ('% MPE). Pro výpočet hodnoty- MPEso, která představuje nejlepší zdhad dávky snižujízí abdormnální konstrikze na 50 °/o hodnoty kontrolní, · se používají údaje nalezené při zj^;šťová:ní odpovědi na · aplikovanou dávku alespoň ve čtyřezh takovýzhto testezh (N š 5).

Protizánětlivou účinnost sloučenin obezného vzorze IV dokládají testy na krysázh za použití metody založené na standardním testu na edému vyvolaném na končetině krysy karageninem (Winter a spol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1963).

Neanestetizovaní dospělí samzi bílýzh krys o hmotnosti 150 až 190 g se očíslují, zváží se a na jejieh zadní končetině v oblasti zevního, kotníku se udělá inkoustem značka. Označená končetina zvířete se pak ponoří do rtuti tak, aby hladina rtuti dosahovala přesně k značze. Rtuť se nazhází ve skleněném válzi spojeném s tlakovým převáděčem (Statham). Výstup z převáděče se vede přes kontrolní jednotku do^: mrk^ιrovortmetru. Zaznamenává se objem rtuti vytlačený ponořenou končetinou. Testované látky se podávají žaludeční sondou. Za 1 hodinu po aplikazi testované látky se injekzí 0,05 ml 1 °/o roztoku karageninu do plantární tkáně označené končetiny vyvolá edém. · Zvýšení objemu končetiny za 3 hodiny po injekzi karageninu představuje individuální zánětlivou odpověď.

V důsledku své analgetizké účinnosti . jsou sloučeniny obezného· vzorze IV použitelné k akutní aplikazi savzům, včetně člověka, za účelem zmírnění nebo odstranění bolesti, například pooperační bolesti nebo bolesti po· úrazu. Dále pak jsou popisované sloučeniny užitečné k zhronizkým aplikazím savzům, včetně člověka, k léčbě zánět^výzli zhorob, jako airthritidy, zejména rheumatoidní airthritidy.

Při použití sloučeniny obezného vzorze IV k některému z tězhto účelů je možno tuto látku podávat savzi buď samotnou nebo výhodně v kombinazi s farmazeutizky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem, ve formě farmazeutizkého preparátu, a to v souladu se standardní farmazeutizkou praxí. Účinnou látku je možno podávat orálně nebo· parenterálně. Parenterální aplikaze zahrnuje podání intravenosm, intramuskulární, intraperitoneálrn subkutánní a místní.

Ve farmaceutrckem prostředku obsahujízím sloučeninu obezného vzorze IV se hmotnostní poměr nosiče k účinné látoe pohybuje normálně v rozmezí od 1:4 do 4 : 1, s výhodou pd 1 : 2 do 2 : 1. V každém konkrétním případě však závisí přesný poměr na takovýzh faktorezh, jako je rozpustnost účinné složky, uvažované dávkování a zamýšlená aplikační zesta.

Orálně je možno sloučeninu obezného vzorze IV podávat ve formě tablet nebo kapslí, nebo ve formě vodného roztoku či suspenze. Mezi nosiče obvykle používané k výrobě tablet náležejí laktóza a kukuřičný škrzb. Běžně se rovněž přidávají kluzné látky, jako stearát hořečnatý. Vhodnými ředidly pro přípravu. kapslí k orálnímu podání jsou laktóza a vysušený kukuřičný škrob. K přípravě vodnýzh suspenzí k orální aplikazi se účinná látka kombinuje s emulgátory a suspendačními činidly. Je-li to žádouzí, lze přidávat určitá sladidla nebo/a aromatizké přísady. PrO intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosaní aplikaze se obvykle připravují sterilní roztoky účinnýzh látek, přičemž hodnota pH tězhtio roztoků má být vhodně upravena a tlumena pufrem. Při výrobě preparátů k intravenosní aplikaci je třeba kontrolovat zelkovou konzentrazi rozpustnýzh složek, aby byl výsledný preparát stále isotonizký.

Denní dávku sloučeniny obezného vzorze IV při jejím použití v humánní medizíně obvykle stanovuje ošetřujmí lékař. Tato dávka se mění v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi pazienta, jakož i na závažnosti symptomů zhoroby u pazienta. Pro akutní aplikazi k tišení bolesti se bude účinná dávka ve většině případů pohybovat podle potřeby od 0,1 do-· 1,0 g (například k aplikazi každé 4 až 6 hodin). V případě zhronizkýzh aplikazí jako protizánětlivého činidla se účinná dávka bude ve většině případů pohybovat od 0,5 do· 3,0 g/den, přičemž tato zelková dávka se může podávat jednorázově nebo v několika dílčízh dávkázh. V individuálnízh případezh může být ovšem nutné aplikovat dávky vymykajízí se z tězhto mezí.

Vynález ilustrují nátredujízí příklady a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Výtěžky v tězhto příkladezh a přípravázh nebyly -optimalizovány.

Příklad 1

2-Oxindol-l-kabboaamid

K směsi 0,94 g (7,1 mmol) 2-ordnd:.lu a ml etheru se přidá 1,20 g (8,4 mmol) zhlorsulfonylisokyanátu a reakční směs se hodin míchá při teplotě místnosti. Ether se odpaří ve vakuu a zbytek se rozmízhá s ml vody a. 10 ml I.N kyseliny zhlorovodí250680 kové. Po přidání 125 ml ethylacetátu se směs 1 hodinu míchá, pak se ethylacetátová fáze oddělí, promyje se jednou vždy 50 mTilitry IN kyseliny chlorovodíkové a dvakrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Po zahuštění se získá 0,97 g (77%) suroivéhb produktu, který po překrystalování z ethandu poskytne 0,18 g žádané látky o teplotě tání 178 až 180 ^eC.

Příklad 2

- O x in di c»l -1 -ka r b c-xaím i d

Směs 5,86 g (44,0 mmol) 2-Oixmdolu a 160 milihtrů toluenu se 1 hodinu azeotropicky destiluje až do odeznění vylučování vody, načež se к ní přidá 7,47 g (52 8 mmol) chlorsulfonylisokyanátu, přičemž se okamžitě začne vyvíjet chlorovodík. Reakční směs se 15 minut zahřívá za míchání к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místností, к ochlazené směsi se přidá 50 ml vody (zpočátku se uvolní určité množství chlorovodíku) a směs se 1,5 hodiny míchá. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a vysuší se (4,10 g). Filtrát se extrahuje 100 ml ethylacetátu, extrakt se proimyje dvakrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Po- odpaření extraktu za sníženého tlaku se získá 4,16 g pevného materiálu. Spojené pevné podíly se překrystalují tak, že se rozpustí ve 200 ml acetonitrilu a roztok se za sníženého tlaku zahustí na objem cca 75 ml. Malé množství amorfního- materiálu, které se vyloučí, se odfiltruje, filtrát se odbarví aktivním uhlím a zalhustí se ve vakuu na odparek a objemu cca 50 ml, který se naoičkuje. Vyloučené tmavě červené krystaly se odfiltrují a vysuší se. Získá se 3,0 g (38%) produktu identického s produktem připraveným v příkladu 1.

Příklad 3

- O xin dol - 1-karb oxa m i d ve 150 ml toluenu se přidá 15,6 g (0,11 mol) chlorsulfonylisokyanátu a reakční směs se 10 minut zahřívá na parní lázni, přičemž se během asi 3 minut vytvoří čirý rOztok, z něhož se téměř okamžitě začne vylučovat sraženina). Směs se 30 minut chladí v ledu, pak se vyloučený pevný materiál odfiltruje a vysuší se na vzduchu.

Takto získaný intermediální chlorsulfoinamidcderivát se vnese do 240 ml směsi kyseliny octové a vody (2 : 1) a výsledná suspenze se 10 minut zahřívá na parní lázni. Po· ochlazení v ledu se vyloučený špinavě bílý pevný produkt odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Po zahuštění matečných louhů na hustou suspenzi a filtraci se získá dalších 1,2 g produktu. Spojené pevné podíly se překrystalují z cca 250 ml ethano-lu. Získá se 11,48 g (65%) produktu identického s produktem připraveným v příkladu.

Příklad 4

6-Fluor-5-methyl-2-oxindol-l-karboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z 1,0 g (6,0 mmol) 6-fluor-5-methyl-2 oxindolu, 1,03 g (7,3 mmol) chlorsulfoinyTsckyanátu a 30 ml toluenu. К hydrolýze se používá 5 ml vody. Výtěžek produktu o teplotě tání 200 až 203 C činí 0,58 g (46 %).

Analýza: pro C10H9N2O2F vypočteno

57,69 % C, 4,36 % H, 13,46 % N;

riol Ρ7ΡΠΑ

57,02 % C, 4,41 % H, 12,85 % N.

Vzoirek lntermediámíh'0 chlorsulfanamidu se před hydrolýzou odebere a za použití hmotnostní spektroskopie se zjistí jeho přesná molekulová hmotnost:

C10H8N2Ó1SCI: 307,9848.

К suspenzi 13,3 g (0,10 mol) 2-oxindolu co

Ό cd

Substituované 2-oxindol-l-karboxamidy

I

N hh Q F cd ri ctí

QFOtOOFCO^OOOJJMO co cm co^ om μ co_ ιο xp uo o_ txj co cc co co co co co X- F гЧ r-T CC CC co co

U COCDOUD

CO CJ^ oo co ~ co co CQ co co co co OD cm 0° in

CDFXXUDOJFCtx CO_ CCj tx DO O CD OD CD Ф * * * * * ‘ co uo uo oχFcχJ0JtχrχuoxoaD

CO CC D0· rH CO CD OD- CJJ r— CD CD ~ r-i HHHrí h UDCDOX CO XF xF XF XF mLDÍoiniaininCJJFDooco

OCD

UO CD

J

LD ri ri ri

CD r—< ω >cd Й > cd Рч >P-<

P<

«ri o ri Й ‘Й

O

T

OJ ri CJ c? cd > ČD ri

СЛ ri ri СЛ

a) СЛ

CQ ri ri cd F—H Й >f-i

CU ó ri cd •F^ β Φ Λ 0 4-* ω о

Си e ri o s ri <!

ca &

řx ri ri . ri ri o &

N CD

S w b0 bO íx

X!

>ř-< Pí

CD	OJ				OJ
r-i	CD		л	r—\	OJ	—	z—»	И-'
OJ 1 UD	rH ώ 1 F	1 F Q OJ	OJ o OJ í	P< rH rH	CM 1 n 00 Ή F	£> UO XF rH	CJ CJ	uo xf τ—1
r-i	CD	L	CJ	OJ	CJ	CJ	CJ
OJ	F				OJ
				oo	0Ό	CO	CD	K
OT	O	OD		co	oo CM	co	co	co
XF	tx	uc		XF	tx LD	CD	CO	co

r.

CQ tx xF co

CO* tx co o

OJ o

XF tx co

XF cq o xf

CQ

o CD rH	o uo F CJ	UO	rH CJ	O CD rH	o X	o UO
CJ	CD UO	C	rH		C	UD
CJ	OD F	UO	F	UO	CJ	CJ

tx oo o

UD

CD co

CO oa o ud

CM oj τ—I uo to X φ UD uo

I

CD

XF rH co co fri

UD OO co uo

CD CD OJ

UD

00 tx	OJ
tx CO	co	μ
tx xf	cd	co

CQ θ'

UD СО о oo uo

CO tx

CD in

Co

UD XF

XF cq o Cj oo

XF

O

LCD o I co t UD oo

CD

CD rH

OD oo °9s oj 'S 'ri ctí

4^ o

UD XF uo co o tx

XF

CD

Д o o

F	00~	CO
XF	xf	τ-Г		3
				o
				ti
X	to Д	tO		cd XJ
φ	O		Φ
	UD	CD		N
				g
				'Ctí
	to	to		> o
lii	X	X
4	ω 7	φ		ri
UD	XF	UD	čd	ω
			ri	í-<

OJ

CQ ri

5⁵ ьо CD A 'Ctí g

4-j g cd ri

Φ СЛ >> ri 'CD > O •4—* ri

CD CD >> ri

N

O ri 'co > Q s rH

P ř ί к 1 a d 14

5,6-Methylendioixy-2-oxiiidol-l-

-karboxamid

5,6-Methylendioxy-2-oxi;ndoM-karbOxamid se připraví reakcí 5,6-methyleindtoxy-2-C'Xrndoilu s chlorsulfonylisokyanátem, s následující hydrolýzou, za použití postupu podle příkladu 3. Po- překrystalování z kyseliny octové taje produkt za rozkladu při 237 až 238 °C.

P ř í к 1 a d 15

Za použití postupu podle příkladu 17 je možno reakcí vždy příslušného 2-oxindclu s chlorsulfonylisokyanátem a následující hydrolýzou připravit níže uvedené tricyklické sloučeniny:

X a Y^x)

4— CH2—СНз—«СШ—5

5— CH2— CH2—CH2—6

6— CH2—CH2—CH2—CH2— 7

5—CH—CH—CH—CH—6

5—О—CH?—CH2—6

5—CH2—СНз—O.....0

5—S-СНг—CH2—6

5—O-CH-CH—6

5—S—CH—CH—6

5— CH—CH—S—6

Legenda:

^x) v tomto sloupci znamená číslo na levé straně vzorce místo- napojení tohoto к псе vzorce nia 2-olxnidolové jádro a číslo na pravé straně vzorce znamená místo· napojení tohoto k?n.ce vzorce na 2-oxi.ndolové jádro.

Příklad 16

6- Methylthio-2-oxi,ndol-l-karbOxamid

К suspenzi 6,0 g (0,033 mol) 6-methyL th c-2-ox‘ndhlu v 60 ml acetonitrilu se při teplotě 5 až 10 °C přidá 5,66 g (0,04 mol) chloirsulfonylisiokyanátu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se к ní přidá 100 ml vody a v míchání se pokračuje ještě 10 minut. Vodný roztoik se extrahuje 600 ml ethylacetátu, extrakt se postupně pr myje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého' tlaku. Získá se šedě zbarvený pev ný produkt, který po· překrystalování z acetoinítrílu rezultuje ve výtěžku 3,0 g. Dalších 0,71 g tohoto produktu se získá z matečných louhů. Celkový výtěžek produktů o teplotě tání 176 až 179 °C činí 3,71 g (50,6 proč.).

Příklad 17

5,6-D:met'hoixy-2-oxindd-l-kartoxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 16 z 8,0 g (0,042 mol) 5,6-dimethoxy-2-oxindolu, 7,08 g (0,05 mol) chlcrsulfonylisokyainátu a 75 ml acetonitrilu. Surový produkt získaný po odpaření ethylacetátového extraktu se překrystaluje ze směsi stejných dílů acetonitrilu a kyseliny octové. Výsledný produkt o teplotě tání 206,5 až 209 °C rezultuje ve výtěžku 6,02 g (30%).

Příklad 18

Trifluormethyl-2-oxindol-l-karbcxamid

К suspenzi 8,0 g (0,04 mol) 6-trifluoirmethyl-2-oxlndolu v 80 ml acetonitrilu se přidá 6,65 g (0,047 mol) chlorsulfonyllsokyanátu a směs se 45 minut míchá. Po přidání 100 mi vody se vodná sroas míchá ještě 1 hodinu, načež se vyloučená sraženina odflKruje a překrystaluje oo z .acetonitrilu. Získá se 0,92 g sloučen ny uvedené v názvu. Další produkt se získá extrakcí filtrátu po filtraci vodné reakční směsi 300 ml ethylacetátu, vysušením eixtraktu síranem horečnatým -a odpařením za sníženého· tlaku. Zbytek poskytne po překrystalování z acetonitrilu dalších 2,2 g produktu.

Další podíl produktu o hmotnosti 1,85 g se získá tak, že se matečné louhy z rekrystalizací z acet-oinitrilu spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Celkový výtěžek produktu o teplotě tání 207,5 až 210 ^CC č ní 4,97 g (51 proč.).

Příklady 19—24

Opakováním postupu podle příkladu 18, ale za použití vždy příslušně substituovaných 2-oxindolů se získají následující sloučeniny:

v

Gú Η í 1

příklad	17	18
2foxiindo-	CSI g	rozpouštědlo ml	meziprodukt 11. PC)	hydro-ýza voda (ml)	výsledný 2-oxindol-l-karto:ixamlO výtěžek
X	Y	g
g .	(%)	t. t. í°c)
19	4-9^3	H	2,25	2,26	25		20	1,62	56	181—184
20	6-U	H	1,06	0,99	15	141,5 až	15	1,21	94,5	191,5
						'i 143				až 194
21	6-Br	H	3,75	2,97	40	158—161	40	2,50	58	205—208
22	5-NOa	H	1,1	1,13	30	232—235	5	0,52	38,5	201—205
23	5-U	6-C1	1,59	1,42	55a»		20	l,02b»	52c)	229—231
24	5-U	6-U	3,0	2,98	13		15	2,60	72	198—201

Legenda:

^a) jako rozpouštědlo použit toluen ^b) podle NMR vznikl rovněž isomerní 4-chlor-5-fluor-2-oxiindoo-l-karboxamid (výchozím materiálem byla směs isomerů) ,59 g produktu (celkový výtěžek 84%) CSI je chlorsulfonylisokyanát

Příklad 25

3- (2-FuraylJ- 6-fluior-2-oxiindoo-ll

-karbojxamid

Prakticky analogickým postupem jako v příkladu 18 se připraví sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 17 % z 0,30 g (1,2 mmol) 3-(2-furoyl P-ffluo^foxindo-lu, 0,20 gramu (1,4 mmol) chlюrsulfonylisokyanáto., 15 ml acetonitrilu a 10 ml vody. Výtěžek produktu tajícího při 231 až 235 činí 0,060 g.

Příklad 26

Substituované 2fOxindol-Uf

-chlorsulfonamidy

Opakuje se postup popsaný v příkladu 16 za použití vždy příslušně substituovaného 2f|C^ícl·n€^<^]lo jako reakčního činidla. Před hydrolýzou se intermediární chrorsulfonylderivát izoluje filtrací (pokud je v pevné formě) nebo odpařením reakční směsi na malý objem (pokud se nevytvoří sraženina). Vz'o:rek takto získaného meziproduktu se pak podrobí hmotnostní spektroskopii k stanovení přesné molekulové hmotnos ti. Získají se následujíc^sloučeniny:

O

	2-οχΐηάο1	CSI	00Z0OUf-	meziprodukt
X	Y g	g	tědld ml	vzorce přesná hmotnost

6-U	H	1,5	1,70	15	C9H6N1O0FSC1	291,9721
6-CU3	H	0,5	0,35	10a)	C10H6N2O4F3SC1	341,3693
5-U	6-C1	1,59	1,42	55’)	C9H6N2O4USCI2	326,9340
5-NOž	H	1,75	0,35	55*u	CoHeNsOeSCl	318,9675
6-Br	H	0,40	0,31	5’)	CgHeN.2O4SBrCl	351,8863
5-OCH3	6-OCH3	1,0	0,85	12	CiiHiiNaOsSCl	344,0034
6-SCH3	H	0,20	0,18	3al	O10H9N2O4S1ιO1	319,9636
4-SCH3	H	0,20	0,18	3a)	C101H9ÍN2O4S2C1	319,9696
6-U	5-CH3	0,16	0,14	10’>	C1^]H8]Ní2^.^]U^IS	307,9848

Legenda:

a) jako rozpouštědlo použit toluen CSI je chlorsulfonylisothianát

Příklad 27

6-Uenyl-2-Όxm0ol-U-kaгiboxami0 až 5 °C, načež se k ní přidá 100 ml vody. Pevný materiál se odfiltruje, vnese se do směsi 40 ml ledové kyseliny octové a 80 ml vody, výsledná směs se 1 hoď nu zahřívá na 100 °C a po ochlazení se zfiltruje. Po¹ vysušení pevného zbytku se získá 3,1 g sloučeniny uvedené v názvu, o· teplotě tání 188 až 189 °C.

Příklad 28

5-Benzoiy i- 2 --oxmdcl-l - karbox am^:d

Směs 10,1 g (42 mmol) 5-beinzoy--2-oxlnK 4,5 g (21,5 mmol) --fenyl-Ž-oxindiolu ve směsi 100 ml toluenu a 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 5 °C za míchání přidá 2,2 ml (25,8 mm'ol) chlorsulfιony-isokyanátu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě dolu, 4,4 ml (51 mmol) chloTS^ulj^<^i^y^l:sokyanátu a 300 ml tetrahydrofuranu se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se vnese do 150 ml ledové kyseliny octové a 300 mililitrů vody, a výsledná směs se 2 ' hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a kapalina nad usazernuCu se oddekantuje. Zbylý pryskyřičnatý materiál poskytne triturací s acetcnitrilem pevný produkt, který se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi stejných dílů n-propanolu a acetonůrilu. Získá se 4,1 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky o teplotě tání 210 až 211 °C.

Příklad 29

Prakticky- analog *ckým postupem jako v příkladu 28 se reakcí 5^a.cetyl-2-oiXindiolu a 5- (2-thonoyl)-2-oxindolu s chlorsullonyliso- . kyanátem a následující hydrolýzou vodnou kyselinou octovou získají následující si - učenčny:

rvacetyl-2-oxindolll-karboxamid tající po překrystalování z -acetonutrilu za rozkladu při 225 °C (výtěžek 34%) a

5-(2-theni>yl)-2-ooi.nnol-l-ka rboxamid tající po překrystalování ze směsi methanolu a acetonitrilu za rozkladu při 200 Ό (výtěžek 51 %).

Příklad 30

3- (2-Thcnoyl] ---chlor--2oxindoll--karboxamid

K suspenzi 1,5 g (5,4 imniol) 3-(2- ihenoyl)-5-chlor-2-O)Vndolu v 15 ml suchého acetynitrilu se za míchání přidá 0,52 ml (5,9 mmol) chlyrsulfyoylisokyaoátu a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Malý vzorek směsi se odebere, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu, čímž se získá malý vzorek Nmhlo·rsulfouyl-3-(2-lll·yno - yl j-5 -c^doιr-2-oxii.ldoιlll-karboxaotdu o 'teplotě táni 166 až 169 *'C. K zbývající části reálií; * :í směn* se za míchání pomalu př' dá 30 ml v.dy a v míchání se pokračuje 1 hodím, m Reakční směs se pak vylije na drcený led obsahující 50 ml IN kysePny chloirovodíkové a výsledná směs se 20 minut míchá. Vyloučený žlutý pevný produkt se odfiltruje, promyje se vodou a di+opropyletherem a překrystaluje se z ledové kyseliny octová. Získá se první podíl sloučeniny uvedené v názvu, o hmotnosti 200 mg a tepl - ne láni 213 až 215 °C. Matečné louhy pio· izolaci tohoto prvního podílu se nechají stát, čímž se z nich vyloučí další žlutý pevný produkt, který po odfiltrování poskytne druhý poctil sl...u.čeniny uvedené v názvu, o hmotněnu 470 mg. Tento druhý podíl se překrystaluje z ledové kyseliny octové, spojí se s prvním podílem, a překrystaluje se z ledové kyseli ny octové. Získá se 280 mg sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 232 až 23 4 °C.

Příprava 1

5-Chlor-2-oxindol

K suspenzi 100 g (0,55 mol) 5-chlurrsaiinu v 930 ml ethanolu se za míchání přidá 40 ml (0,826 mol) hydrazn-hydrátu, čímž vznikne červený roztok. Tento- roztok se 3.5 hodiny zahřívá k varu pod. zpětným chlad * cem, přičemž se z nej vyloučí sraženina. Reakční směs se míchá přes nc.c a pak se sraženina odfiltruje. Získá se 5-chlor-3-hydra.zonD-2-oxindol ve formě žluté pevné látky.

Tato látka, která po vysušení ve vahir * v.:: sušárně má hmotnost 105,4 g, se během 10 minut po částech přidá k roztoku 125,1 g metli. x'du sodného v 000 ml absolutního ethanolu. Výsledný roztok se 10 minut zahřívá k varu pod zpětným cbladičem a pak se zahustí ve vakuu. Pryskyřičnatý pevný odparek se rozpustí ve 400 ml vody, vodný roztok se odbarví aktivním uhlím a vyl ' je se do směsi 1 litru vody a 180 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, obsahující kousky ledu. Vysrážený červenožlulý pevný materiál se odfiltruje, důkladně se promyje vodou, vysuší se, promyje diethyletherem a nakonec se překrystaluje z ethanolu. Získá se 48,9 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 193 až 195 °C.

Analogickým postupem se S-methyTsatin působením nejprve hydrazrn-hydrátu a pak epoxidu sodného v ethanolu převede na 5-mnthyl-2-o^шdyl. Produkt taje při 173 až 174 °C.

P ř í p r a v a 2

4,5-D'methy 1-2—-xúiid ol a

5,6- dl rn e thy 1- -ox indol

Za nevžilí metody pmpsainé v ,,Organ*c Synthe* vs“, Collective Volumu I, str. - 327, se 3,4-4нтг111у1’Гп0РО' převede reakcí s chlov.ahydrátem a hydry·xylamíoem< nt-t 3,4-(1:methylisonitr·:: soacetaniTd. 3,4-dimethyli.ooito^osιyacetδOilid se cyklizuje působením kyseliny sírové za použití metody, kterou popsali Baker a spol. v Jcurnal of Organ * e Chemistry, 17, 149 (1952), na p,5-dimeřhylisatin (teplota tání 225 až 226 °C) a 5,6-ďimethylisatin (teplota tání 217 -až 218 * C).

4,5-Dimenhyllsat.*^n se za použití postupu popsaného v přípravě 1 převede působením nejprve hydrazin-hydrátu a pak otho-du sodného· v ethanolu na 4,5-dimeth.yl-?- oxindol o teplotě tání 245,5 až 247,5 * C.

Obdobně se za použití postupu possanéhov přípravě 1 převede 5,6-djio.e01iyViinrU:··i působením nejprve hydrazin-hydrátu a pak ethuxiclu sodného v ethanolu -na 5 6dimethyl-2-oxiindol o teplotě tání 196,5 až 198

250880

Příprava 3

CChlorToxincloI a

6-chlor-2->oix xn d'ol

A. IS'fjo^,iťrooíÍoO^-^iDl:^lo^^^aac^tt^io^iOid

K roztoku 113,23 g (0,686 mnl] chlnralhydrátu vt Г litrech vndy st za míchání přidá nejprve 419 g (Г,95 mnl) síranu sndného a pak roztok připravený z 89,Г5 g (0,70 mnl) 3-chl'OranilOnu, 6Г ml koncentrované kyseliny chlnrnvndíknvé a 500 ml vndy, přičemž st vyloučí hustá sraženina. K směsi se za míchání přidá rnztnk 155 g (2,23 mnl) hydroxylaminu v 500 ml vndy, reakční směs se za neustálého míchání pnmalu zahřeje a zhruba 6 hodin se udržuje na teplotě mezi 60 a 75 UC, během kteréžto doby se k ní k usnadnění míchání přidá další 1 litr védy. Výsledná směs se nchladí, vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se

136,1 g -so'Joi01^loa^'υOЗdcd[lι□holaetíf₁n’l:'du.

B. 4-Chkn.ri.salin a O-chko.i-satln

K 775 ml lcoinccu Ir n^j^né kyselin у sírové, předehřáté na 70 ^c<C, se za míchání přidá 136 g ianni^лιnnsn-3-ohln^l^,aotta:^^ilOnu takovou rychlostí, aby se teplota reakčníh:-- prostředí udržela mezi 75 a 85 °C. Pn přidání všeho pevného materiálu se reakční směs ještě 30 minut zahřívá na 90 °C, pak se uhladí a za míchání se pnmalu vylije na cca 3 litry ledu. K udržení teploty pnd teplotou místnostO s.e podle pntřeby přidává ještě další led. Vyloučená červeinooranžhvá sraženina se odfiltruje a pn promytí vodou se vysuší. Pevný materiál se suspenduje ve Г litrech Vody a přidáním cca 700 ml 3N hydroxidu sodného se uvede do roztoku. Rnztnk se zf · ltruje a jeho pH se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovnu upraví na hodnotu 8. Přidá se 1Г0 ml směsi 80 dílů vndy a Г0 dílů koncentrované kysel-my chlorovodíkové, vysrážený pevný produkt se odfiltruje a pn promytí vodou se vysuší. Získá se 50 g surového 4-chlnrOsatrnu. Filtrát pn iznlaci 4-chbnrisati’nu se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 0. přičemž se vyloučí další sraženina, která pn odfiltrování, promytí vodou a vysušení poskytne 43 g surového· 6-chlorisatinu.

Surový é-chtorlsatiín se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 43,3 g látky tající při Г58 až Г59 °C.

Surový 6-chlOTisati'n se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 36,2 g látky tající při Г61 až Г6Г °C.

C. 4-Chlnr-2-oxOindC1

K míchané suspenzi 43,3 g d-chlnrOsatinu ve 350 ml ethanolu se přidá 17,3 ml hydrazOn-hydrátu, reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu . pnd zpětným chladičem, pak se ochladí a vyloučená sraženina se odfilt- ruje. Získá se 43,5 g 4-chlnr-3-hydrazonh)-rcnxiindolu n teplotě tání 235 až 236 °C.

K roztoku 22 g sodíku ve 450 ml bezvndého ethanolu se za míchání po částech přidá 43,5 g 4-ohlor-3-hydrazono-r-oxiindolF, výsledný roztok se 30 minut zahřívá k varu pnd zpětným chladičem, pak se ochladí a zahustí se na pryskyřočnatý zbytek, který se rozpustí ve 400 ml vndy. Rnztnk se odbarví aktivním uhlím a vylije se do směsi 1 litru vndy a 45 ml knncentrnvané kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po vysušení se překrystaluje z ethanolu. Získá se 22,4 g 4-ohlnr-r-Oťindolu ta^^^i^^cííh^^O’ za rozkladu při 216 až 218 °C.

D. 6' · Clil 1-2-0x00'01

Analogickým postupem jako v odstavci C se reakcí 36,2 g 6-chlonisatinu s hydrazOin-hydrátem a následujícím působením ethnxidu sodného v ethanolu získají 14,2 g 6-chlnr-r-ox-ndcιlu n teplotě tání 196 až 198 stupňů Celsia.

Příprava 4

S, (BDiiluor-2--n- jndol

Analogickým postupem jako v odstavcích A a B přípravy 3 se reakcí 3,4-difluora’mlinu s chloioal-hydrátem a hydroxylaminem, a následující cykbzací působením kyseliny sírové získá 5,6-d fluorisatln, který se podrobí reakci s hydrazin-hydrátem a. pak metho-Odcm sodným v ethanolu analogickým postupem jako v přípravě 1. Získá se sl· .učenina uvedená v názvu, n teplotě tání 137 až 190 °C.

Příprava 5

5-Fluor-h-oxi.ndol .

K roztoku 11,1 g (0,1 mnl] 4-flunra.nil·iΠF ve 200 ml d'chlormethanu se při teplotě od —60 · 'C dn· —65 ^r'C za míchání přikape roztok 10,8 g (0,1 mnl) ttгc.bFtylhypochlnritF vn 25 ml dichlhrmethanu. V míchání pří teplotě —60 až —65 cc se pokračuje ještě 10 minut, načež se k směsi přikape rnztnk

13,4 g (0,1 mnl) tthyl-r-(methylthio)aottátu ve 25 ml dochlormethainu. Směs se ještě 1 hodinu míchá př- teplotě —60 °C, načež se při teplotě —60 až —65 °C přikape k roztoku 11,1 g (0,11 mnl) triethylaminu ve 25 ml dichlormethanu. Chladicí lázeň se odstraní a po· ohřátí reakční směsi na teplotu místnosti se k ní přidá 100 ml vody. Fáze se oddělí, nrganmká fáze 'se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a . pn vysušení síranem sodným se odpaří ve· vakuu. Zbytek se rozpustí ve 350 ml diethyletheru, k němuž byln příd-noio 40 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs se přes noc mí258889 chá při teplotě místnosti, pak se fáze oddělí a etherická fáze se promyje nejprve vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodnéhoi. Po vysušení síranem sodným se ether 'cká fáze odpaří ve vakuu. Získá se 17 gramů oranžově hnědé pevné látky, která se tr ’turuje s isopropyletherem. Pevný materiál se poskytne po překrystalování z ethauolu 5,58 g 5-fluoir-3-methylthin-2-oixmdolu o· teplotě tání 151,5 až 152,5 °C.

Analýza: pro· CoHbONFS vypočteno

54,80 % C, 4,09 % H, 7,10 % N;

) nalezeno ·

54,74 % C, 4,11 % H, 7,11 % N.

988 mg (5,0 mmol) shora připraveného

5- fluor-3-methylth:c--2ioxrndolu se přidá · k směsi dvou kávových lžiček Raney-niklu a 50 ml absolutního ethanolu, a reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Katalyzátor se oddělí dekantací a promyje se absolutním ethanwlem. Spojené ethiainolické roztoky se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Dichloirmethainový roztok se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 475 mg 5-fluor-2-oxindolu o teplotě tání 121 až 134 °C.

Analogickým způsobem se 4-trifluormethylanilln nechá reagovat s tei'cd^utylHr^]iocbloritem, etbyl-2-(methyllhřo)acttátem a trlethylaminem, a vzniklý 3-thiometbyi-A . -trifluoirmethyl-2-o.xjndol se podrobí redukci Raney-niklem. Získá se 3-tniluιorшttlгyb -2-oxi.nd'ol o teplotě tání 189,5 .až 190,5 °C.

Příprava 6

6- Fluor-5-methyl-2-cxindol

11,62 g (57,6 mmol) №(2-сЬ^гасе1у1)-3-fluoгr4-methylon^linu se důkladně promísí s 30,6 g [229,5 mmol) bezvodého chloride hlinitého a směs se zahřeje na 210 až 920 stupňů Celsia. Po· 4 hodinách se reakční směs ochladí a vnese se do směsi 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 50 ml ledu. Vyloučí se červenožlutý pevný materiál, který se odfiltruje a překrystaluje se z vodného· ethanolu. Získají se tři podíly produktu o hmotnosti 4,49 g, 2,28 g a 1,0 g. Podíl o· hmotnosti 1,0 g se dále překrystaluje z vody, čímž se získá 280 mg sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 168,5 až 171 stupňů Celsia.

Příprava 7

6-Feinyl-2-»oxindiol

K 3,46 g (0,072 mol) notriumhydridu se přidá nejprve 50 ml dimethylsulfoxidu a pak se za míchání přikape roztok 8,2 ml (0,072 mol) dimethylmalonátu v 10 ml d> methylsulfoxidu. Po skončeném pmdává · · í se v míchání pokračuje ještě 1 hodinu, načež se přidá roztok 10 g [0,036 mOl) 4-brom-3-nitrodife:inylu v 50 ml ii · methyl mil -oxidu. Reakční směs se 1 hodnu zahřívá na 100 °C, pak se ochladí a vylije se do· směsi vody a ledu obsahující 5 g chloridu amenného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem, extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým o odpaří se ve vakuu. Olejovitý zbytek se podrobí chromatografíi na silikagelu a produkt se pak překrystaluje z methanolu. Získá se 6 g dlmethyb2-(3-mtro--4-d»fenylyljmalonátu o teplotě tání 82 až 83 30 g shora pinpiavvené mtrooslnučemny se ve směsi 50 ml tetrahydrofuranu a 10 ml methanolu redukuje vodíkem za. tlaku cca 0,5 MPa v přítomnosti platinového katalyzátoru na odpovídající anúinoicloučeninu. Posledně zmíněná sloučenina se v ethanolu 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří a zby tek se překrystaluje z methanolu. Získá. sc

1,1 g ě hy 1 -6-eenyP 2-o xhidol-1- ka do о x у.ááb. i . o teplotě tání 115 až 117 T.

1,0 g shora připraveného esteru se spolu se 100 ml 6N kyseliny chlorovodíkové 3 hodiny zahřívá k varu ped zpětným chladičem, načež se reakční směs nechá 3 dny stát při teplotě místnosti. Pevný materiál se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 700 mg 6--fenyl-2-o^ixindOilu o teplotě tání 175 až 178 stupňů Celsia.

P i' ί p r a v a 8

5-A (xdy 1 - 2- oxindol

K 95 ml sireuhlíku se přidá nejprve 27 g (0,202 mol) chloridu hlinitého a pak se za míchání přikape roztok 3 ml (0,042 mol) acetylchlorridu v 5 ml sřouihlíku. V míchání se pokračuje ještě 5 minut, pak se přidá 4,4 g (0,033 mol) 2-exintlolu, výsledná směs se 4 hodiny zahřívá k varu. pont zpětným chladičem a pak se ochladí. Sirouhlík se oddělí dekaulací a. zbytek se tritiumjo « vodou. Po· filtrací, a vysušení se získá 3,2 g sloučeniny uvedené v názvu, o· teplotě tání 225 až 227 °C.

Analogickým. postupem jako· výše se reakcí 2-oxindolu s benzoylchloridem a. 2-thenoylchloridem v přítomnosti chloridů hlinitého získají následující sloučeniny:

5-benzoyl-2 -oxindol tající po. krystalizací z methaiiolii při 203 až 205 °C a

5- (2-1 henoy .l)-2-oxi ndol tající po krystalizací z acetonitrilu při 211 až 213 °C.

Příprava 9

Postupem, který popsali Beckett a spol. v Tetrahedron, 24, 6 093 (1968) a Sumpter a spol. v Journal of the Američan Chemical Society 67, 1 656 (1945) je možno· bnomací

2-oxi;ndo‘lu připravit 5-brO’in-2-oxindol.

Postupem podle přípravy 1 je možno reakcí 5-n-butylisatinu s hydrazin-hy drátem a pak s methoxidem sodným v ethanolu připravit 5-n-butyl-2-oxindol. 5-n-Butylisatin lze připravit z 4-n-butylaniriinu působením chloralhydrátu a hydroxylaminu, s následm jící cyklizací působením kyseliny sírové, podle postupu popsaného v částech А а В přípravy 3.

5- Éthoxy-2-ox’ndol je možno připravit standardní konverzí 3-hydroxy-6-nitrotoluenu na 3-ethoixy-6-nitroitoluen (uhličitan draselný a ethyljodid v acetonu) a následující přeměnou S-ethoxy-e-nitroitoluenu na 5-ethoxy-2-oxindiol za použití metody, kterou popsali Beckett a spol. v Tetrahedron, 24 6 093 (1968) pro konverzi 3-methoxy-6-nitrotokienu na 5-methoxy-2-oxiiídol. 5-n-Butoxy-2-oxindol je možno připravit analogickým způsobem za použití n-butyljiodidu namísto ethyljodidu.

5.6- Dimethoxy-2-oxindol je možno připravit postupem, který popsal Walker v Journal of the Američan Chemical Society, 77 3 844 (1955).

7-Chlor-2-oxindol je možno připravit postupem popsaným v americkém patentovém spisu č. 3 882 236.

4- Thiomethyl-2-ioxindol a 6-tlr’iomethyl-2-oxindol je možnio připravit postupem popsaným v americkém patentovém spisu č. 4 006 161. 5-n-Butylthio-2-oxindol lze připravit analogickým způsobem s tím, že se namísto 3-methylthioanilinu použije 4-butylhioanilin.

5.6- Methylendioxy-2-oxindiol je možno připravit postupem, který popsali McEvo-y a spol. v Journal of 0-rgainic Chemistry, 38, 3 350 (1973). Analogickým postupem je možno připravit 5,6-ethylendioixy-2-oixindol.

6- Fl.u jr-2-oxindol lze připravit postupem, •ktorý popsali Protiva a spol. v Collectton of Czechoslovakian Chemical Communica tiioms, 44, 2 108 (1979) a podle amerického patentového spisu č. 4 160 032.

6-Trifluormethyl-2-ioxindol je možno připravit postupem, který popsal Simet v Journal of Organic Chemistry, 28, 3 580 (1963).

6-MethOiXy-2-ioxi.ndiOil je možno připravit postupem, který popsali Wieland a spol. v Chemischo Berichte, 96, 253 (1963).

5- Nitro-2~oixiindol je možno připravit postupem, který popsali Sumpter a spol. v Journal of the Američan Chemical Society 67, 499 (1945).

5-Cyklopropyl-2-oxindol a 5-cykloheptyl-2-oxindol je možno,i připravit reakcí 5-cyklopropylisatinu resp. 5-cykloheptylisatinu s hydrazin-hydrátem a pak s methoxidem sod- ným v ethanolu, podle postupu popsaného v přípravě 1. 5-Cyklopropylisa.tin a 5-cykloheptylisatin lze připravit z 4-cyklopropylanilinu resp. 4-cykloheptylainilmu působením chloralhydrátu a hydroxylaminu s následující cyklizací působením kyseliny sírové, podle postupu popsaného v částech А а В přípravy 3.

Příprava 10

5-Aminob2-oxindol-l-karboxamid

К roztoku 5,0 g 5-n:tro-2-oxindiol-l-karbdxamidu ve 110 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,5 g 10% paládia na uhlí a výsledná směs se třepe ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku 0,5 MPa až do odeznění spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zředí roztokem chloridu sodného· a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na tmavě zbarvený olejoví tý zbytek, který po trituraci s vodou ztuhne. Získá se 3,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky o teplotě taní 189 až 191 °C.

Příprav a 11

3- (2-Furoyl )-2-oxindiol

К roztoku 5,5 g (0,24 mol) sodíku ve 150 mililitrech ethanolu se za míchání při teplotě místnosti přidá 13,3 g (0,10 mol) 2-oxindolu. Výsledná suspenze se ochladí v ledu a během 10 až 15 minut se к ní přikape 15,7 g (0,12 mol) 2-furoylchloridu. Chladicí lázeň se odstraní, po přidání 100 ml ethanolu se reakční směs 7 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se nechá přes noc stát. Pevný materiál se cdfiltruje, vnese se do 400 ml vody a výsledná směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po ochlazení v ledu se pevný produkt odfiltruje a překrystaluje se ze 150 ml kysel Lny octové. Získá se 8,3 g žlutého krystalického· materiálu tajícího za roizkladu při 209 až 210 °C.

Analýza: pro C13H9O5N vypočteno

68,72 % C, 3,99 % H, 6,17 % N;

nalezen-o

08,25 % C, 4,05 % H, 6,20 % N.

Reakcí 2-oxindolu s chloridem vždy příslušné kyseliny se získají následující další produkty:

3- (2-thenioyl) -2-oxindol o teplotě tání 189 až 190 ^C (výtěžek 17 procent),

250600

3- [ 2- (2 -t hi enyl) acetyl ] -2-oxindol o teplotě tání 191 až 192,5 °C (výtěžek 38 procent) a

3- (2-fen'oxy.acety 1) -2-oxindol o teplotě tání 135 až 136 °C (výtěžek 42 procent).

P ř í p r a v a 12

3- (3-Furoyl) -2-oxindol

K roztoku 2,8 g [0,12 mol) sodíku ve 200 mililitrech ethan; ,lu se za míchání přidá nejprve 13,3 g (0,10 mol) 2-ioxindolu a pak 16,8 g ethyl-3-furoátu. Směs se 4-7 hodni zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se' ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s 200 ml etheru, pevný materiál se odfiltruje a odloží se. Filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se trituruje s diisopropyletherem a. směs se zfiltruje. Pevný podíl se suspenduje ve 250 ml vody, suspenze se okyselí koncentrovanou kyselin >u chlorovodíkovou a výsledná směs se míchá, přičemž se z ní vysráží pevný produkt, který se izoluje fltrací a překrystaluje se nejprve z kyseliny octové a pak z acetonitrilu Získá se 705 mg sloučeniny uvedené v názvu., o teplotě tání 185 .až 186 °C.

Analýza: pro CisHrOjN vypočteno

68,72 % . C, 3,99 % N, 6,17 % N;

nalezeno

68,72 % C, 4,14 % H, 6,14 % N.

P r i p r a v a 13

5-Chl'.. .ír. -3 -(2-theno\d)-2-oxii ndoJ-l -karboxamid

-(N,N-dmiethylam\no)pyridiuu ve 200 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání nachladí v ledu a pak se k ní přikape roztok

16,1 g (0,11 mol) 24heuoylchl'oridu a 50 ml NN-dimethylformamidu. V míchání se pokračuje ještě asi 30 minut a pak se reakční směs vylije do směsi 1 litru vody a 75 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se ochladí v ledu a vyloučený pevný materiál se odfiltruje. Tento pevný materiál se promyje vodou a překrystaluje se z 1800 mililitrů kyseliny octové, čímž se získá 26,6 gramu sloučeniny uvedené v názvu, ve formě chmýřitých žlutých krystalů tajících za rozkladu při 230 °C.

Vzorek sloučeniny uvedené v názvu, získané při analogickém. pokusu, dává př- clemuntární analýze následující výsledky:

Analýza: pro CnHeClNkOsS vypočteno

52,42 % C, 2,83 % H, 8,74 % N;

nalezeno

52,22 % C, 2,81 % H, 8,52 % N.

P r í p r a v a. 14

Za použití postupu podle přípravy 13 se reakcí vždy příslušného 2-^iximdd/-l-karboxamidu s odpovídajícím chloridem kyseliny obecného vzorce R1——CO—Cl získají následující sloučeniny:

O

ч. l! ,

Suspenze 21,1 g (0,1 mol) 5~chlor-2--oxiodol-l-karbtixamidu a 26,9 g (0,22 mol] 4-

X	R1	teplota tání (0C)O	analýza (%)
vypočteno	nalezeno
C	H	N	C	H	N
5-C1	2-furyl	234 [rozklad)	55,18	2,98	9,20	55,06	3,09	9,32
5-C1	2- (2-thienyl) methyl	240 (rozklad)21	53,81	3,31	8,37	53,40	3,31	8,37
6-C1	2-furyl	218—219	55,19	2,98	9,19	54,89	2,90	9,23
6-C1	2-thienyl	201—202	52,44	2,83	8,74	51,86	3,03	8,61
6-C1	2- (2-thi enyl) methyl	219—220	53,83	3,31	8,37	53,70	3,45	8,38
5-F	2-furyl	232 (rozklad)	58,34	3,15	9,72	57,99	3,13	9,70
5-F	2-thienyl	231 (rozklad)	55,25	2,98	9,21	55,49	3,00	9,28
5-F	2- (2-thienyl) methyl	243 (rozklad)	56,59	3,48	8,80	56,76	3,48	8,81
6-F	2-furyl	230,5—233,5	58,33	3,13	9,75	57,73	3,04	9,72
6-F	2-thienyl	117,5—120,5	55,26	2,96	9,21	55,14	2,91	9,15
6-F	2- (2-thie;nyl) methyl	214,5—217	56,61	3,48	8,80	55,98	3,52	8,65
5-CF3	2-furyl	235,5 (rozklad)	53,26	2,68	8,28	52,84	2,96	8,17
5-CF3	2-thienyl	212,5 (rozklad)	50,85	2,56	7,91	50,43	3,72	7,90
5-CF3	2- (2-thienyy) methyl	223,5 (rozklad)	52,17	3,01	7,61	51,72	3,37	7,45
6-CF3	2-furyl	206—208	53,26	2,68	8,28	52,87	3,03	8,27
6-CF3	2-thienyl	177—180	50,86	2,56	7,91	50,69	2,75	7,96

Legenda:

^υ všechny sloučeniny byly překrystalovány z kyseliny octové, pokud není uvedeno jinak ²⁾ krystalované z N,N-dimethylformamidu

Příprava 15

5-'Chlor-3-acetyl-2-oxindol-l-karboxamid

Suspenze 842 mg (4,0 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 1,08 g (8,8 mmol)

4-(N,N-dimelhylamoio}pyridinu v 15 ml NN-dimethylformamidu se ochladí v ledu a pak se k ní přikape roztok 449 mg (4,4 mmol) acetanhydridu v 5 ml N,N-dimethyl formamidu. V míchání se pokračuje ještě asi 30 minut, načež se reakční směs vylije do směsi 75 ml vody a 3 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se ochladí v ledu, vyloučený pevný materiál se odf ltruje a překrystaluje se z kyseliny octové. Získá se 600 mg chmýřitých světle růžových krystalů tajících za rozkladu při 237,5 stupně Celsia.

Analýza: pro C11H9CIN2O3 vypočteno

52,29 % C, 3,59 % H, 11,09 % N;

nalezeno

52,08 % C, 3,63 % H, · 11,04 %N.

Claims (7)

1. PŘEDMET VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby 2-oxindol-l-ka·rboιχaaiidů obecného· vzorce III

   CO c

   (Z*) r

   (Z*) <2- (?Ъ

   NH?

   (lll) (Z<

   (Z⁵) ve kterém

   X znamená atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupuiu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alky lsulfinylovou skupinu s· 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulionylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, fenylovou skupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, thenoylovciu skupinu, alkanamidoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzamidoskupinu nebo N.N-dialkylsulia^moylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku a

   Y představuje atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· trifluormethylovou skupinu, nebo

   X a Y společně tvoří 4,5-, 5,6- nebo 6,7-methylendtoxyskupinu nebo 4,5-, 5,6- nebo

   6,7-ethylendioxyskuplnu, nebo

   X a Y jsou-li navázány na sousedících uhlíkových atomech, společně tvoří dvojvazný zbytek Z vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců Z1 až Z⁵ v nichž

   W znamená atom kyslíku nebo síry a

   R znamená atom Vodíku nebo· zbytek — CO—R1, v němž R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylo\tou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, subst.fenyHalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, (subst.fenoxy) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, (thiof enoxy) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, naftylovou skupinu, bicyklo[ 2,2,1 )heptain-2-ylovou skupinu, bicyklo[ 2,2,1 jhept-5-en-2-ylovou skupinu nebo· zbytek obecného· vzorce — (CH2)n—Q—R° kde substituent shora zmíněné fenylové skupiny, shora zmíněné (subst.f eny)iia.lkyiové skupinu a shora zmíněné (subst.fenokyj alkylové skupiny je· vybrán ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 4 ptomy uhlíku, alkoxy2 5 Ο 6 3 O skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a tolhrormethylovou skupinu, n je číslo нз hodnotě O, 1 nebo 2,

   Q představuje dvojvazný zbytek odvozený •cd sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující furan, th ofen, pyrrol, pyrazol, ímidazol, thiazol, jsothiazoil, oxazol, iso-xazol, 1,2,3-thiadiazcl, 1,3,4-thiadiazol, 1,2,5-thiadiazol, tetrahydrofuran, tetrahydrothicfen, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyridin, pyrimiclin, pyrazin, bei^:^zo[b] furan a benzo(b | thiofen a

   RiJ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce

   N H

   SO^CC ve kterém

   R, X a Y mají shora uvedený význam, hydrolyzuje za použití samotné vody nebo· za použrtí 1M až 6M vodné anorganické či organické kyseliny.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin Obecného vzorce III, ve kterém

   X a Y nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru nebo· bromu, alkylovou skupinu s 1 · až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroiskupinu nebo trifluormethylovou skupinu nebo

   X a Y společně tvoří 4,5-, 5,6- nebo 6,7-methylendmxyskupinu a

   R znamená atom vodíku nebo zbytek —CO—R1, kde R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, substituovanou fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alky lové části, furylovou skupinu, thíenylovou skupinu, alkylfurylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthienylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, furylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, thienylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo bicykloj 2,2,1] heptan-2-ylovou skupinu, přičemž substituent shora zmíněné fenylové skupiny a shora zmíněné substituované fenoxyskupiny je vybrán ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy · uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tírn, že se jako· anorganická nebo organická kyselina použije kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mravenčí, kyselina citrónová nebo· kyselina benzoová.
4. 4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného· vzorce III, v němž

   X znamená atom vodíku, ’ 5-chlor, 5-fluor nebo S-trifluiormethylovou skupinu,

   Y představuje atom vodíku, 6-chlor, 6-flu· or nebo 6-trifluoгmethylovou skupinu a

   R znamená atom vodíku.
5. 5. Způsob podle bodu · 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, v němž X znamená 5-chlior, Y představuje atom vodíku a R má shora uvedený význam.
6. 6. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém

   X znamená atom vodíku, 5-chlor, 5-fluor nebo 5-trifluormeniylovnu skupinu,

   Y představuje atom vodíku, 6-chlor, 6-fluor nebo 6-trifluormethvlovou skupinu a

   R znamená zbytek —CO—R1, kde R1 znamená benzylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, (2-furyl)methylovou skupinu nebo· (2-thienyl]methylovou skupinu.
7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce' III, ve kterém X znamená 5-chlor, Y představuje atom vodíku a R znamená zbytek — CO—R1, kde R¹ představuje 2-thienylovou skupinu.