NO153430B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO153430B
NO153430B NO801866A NO801866A NO153430B NO 153430 B NO153430 B NO 153430B NO 801866 A NO801866 A NO 801866A NO 801866 A NO801866 A NO 801866A NO 153430 B NO153430 B NO 153430B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
hydrogen
hydroxy
compounds
phenyl
Prior art date
Application number
NO801866A
Other languages
English (en)
Other versions
NO801866L (no
NO153430C (no
Inventor
Naokata Yokoyama
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO801866L publication Critical patent/NO801866L/no
Publication of NO153430B publication Critical patent/NO153430B/no
Publication of NO153430C publication Critical patent/NO153430C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C07D231/32—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Electrophonic Musical Instruments (AREA)
  • Golf Clubs (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

2-aryl-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3-oner er hittil ikke beskrevet i litteraturen. I Monatsh. 57, 52 (1941) er imidlertid 2-usubstituerte 4-fenyl-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3-oner omtalt eller deres 3-hydroksy tautomere forbindelser, I motsetning er det i J. Chem. Soc. 1959, 599 og i europeisk patentsøknad 5745 åpenbart antiinflammatorisk ZNS-depressiv og mot angst virkende 3-fenyl-pyrazolo/3,4-c/isokinolin-5-oner.
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl- eller -pyridyl-pyra-zolo/4,3-c/kinolin-3(1- og 5H)-on forbindelser med de generelle formler I og II
hvori R^ betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl, R betyr usubstituert eller med maksimalt to like eller forskjellige substituenter fra gruppen laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, hydroksy, halogen, trifluormetyl, nitro, amino, mono- eller di-laverealkylamino, cyan, karbamoyl, laverealkylkarbamoylamino eller karboksy substituert fenyl, pyridyl, laverealkylpyridyl eller halogenpyridyl, R^ betyr hydrogen, laverealkyl eller (di-laverealkylamino eller halogenfenyl)-laverealkyl, og R2 betyr hydrogen eller laverealkyl, idet i alle med "lavere" betegnede rester er det tilstede 1-4 C-atomer samt deres 3-hydroksy tautomere forbindelser eller deres salter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farma-, kologiske egenskaper, nemlig psykoaktive virkninger,
i første rekke antidepressive eller anxiolytiske egenskaper. Disse kan påvises ved in vitro eller in vivo prøvemetoder, fortrinnsvis på pattedyr, f.eks. mus, rotter eller aper som testobjekter. De nevnte forbindelser kan administreres dem enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt eller subkutant, intravenøst eller intraperitonealt, f.eks. ved hjelp av stikk-kapsler eller i form av stivelsesholdige suspensjoner, respektivt vandige oppløsninger eller suspensjoner.
Den anvendte dose kan ligge i et område på omtrent mellom 0,01 og 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis mellom 0,05 til 5 mg/kg/dag, spesielt mellom 0,1 og 0,5 mg/kg/dag.
De nevnte antidepressive egenskaper kan påvises på mus
i henhold til "Behavioral Despair"-testen (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 229 (2), 327-336, oktober 1977).
I denne prøve bringes forsøksdyret i en snever sylinder, hvorav det ikke kan uttas til svømming, hvorved det utløses en depressiv tilstand. Etter en kort periode av livlig aktivitet antar musen en karakteristisk bevegningsløs kroppsstilling som lett gjenkjennes. Som inntreden av denne immobilitet minskes ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved at andre tricykliske antidepressiva, monoaminoksydase-hemmende midler, atypiske antidepressiva og ved hjelp av det elektrokonvulsive sjokk.
De anxiolytiske effekter fastslås rutinemessig,
ifølge den klassiske Metrazol-Antagonismus-prøven på rotte, eller ifølge Cook-Davidson-konfliktfrem-gangsmåten, hvorved man anvender hann-Wistar-rotter. Disse rotter holdes ved hjelp av diett, men
ingen begrensning av vanntilførselen, ved 80%
av normal kroppsvekt. De trenes til å trykke en vektarm innen et kondisjoneringskammer. Kammeret inneholder også en drypper for væske, en lyskilde, en høyttaler og en gitter-bunn. Så vel vektarmen som også gitteret er tilknyttet en elektrosjokk-kilde. Kammeret befinner seg i et lyddempet rom, hvori i løpet av prøvefremgangsmåten en viss støykilde avskjermer de utvendige høreinnvirkninger. Hver prøveperiode på 4 7 minutter består av to alternerende programmer. Det første er et variabelt interval (VI)-program å 30 sekunder, som gjentar seg i løpet av 5 minutter. I dette program avgis 30 sekunder etter første vektarmbetjening en søtet kondensmelkrasjon til rotten. Den av det virksomme stoff utløste nedgang av denne ytelse med vektarmbetjening ansees som henvisning på neurologisk defisit. Umiddelbart etter VI-programmet aktivires samtidig en tone på 1000 Hz og et lyssignal som viser begynnelsen av annet såkalte Fixed Ratio (FR)-program som varer 2 minutter. Dette tidsinter-val administreres umiddelbart etter tiende vektarmtrykk, samtidig med melkerasjonen et elektrisk fotsjokk, hvorunder det oppstår en konfliktsituasjon. Intensiteten av det nevnte sjokk ligger mellom 2,0 og 3,6 mA. Den varierer for hvert forsøksdyr for å innstille det under hele pro-gramperioden på omtrent 25 til 100 vektarmtrykk i løpet av dette program. Den av det virksomme stoff frembragte økning av ytelse under FR-programmet gjelder som henvisning til den anxiolytiske virkning slik denne viser seg ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Den anxiolytiske effekt av de nye forbindelser lar seg
også vurdere i "Diazepam Peceptor-Bindtncf1 -forsøk in vitro, f.eks. som omtalt i Nature 266, 732 (1977) eller i Proe.
Nat. Acet.Sci. USA 74, 3805 (1975). Diazepam binder seg spesifikt og med høy affinitet til rå synaptosomale membranpreparater fra rottens forhjerne. Denne binding hemmes ved hjelp av andre anxiolytiske forbindelser, f.eks. ved hjelp av farmakologiske aktive benzodiazepiner. Anvender man med tritium markert diazepam, så lar vekselvirk-ningen av andre virksomme stoffer seg lett vurdere med nevnte reseptor som følger: membraner fra rottens forhjerne inku-beres ved 0-5°C med tritium markert diazepam og med forskjellig konsentrasjoner fra det undersøkte stoff i et physiolog-isk medium ved en pH på 7,5. Membranene som inneholder resep-torene med forskjellige mengder av det med tritium markerte diazepam filtreres på glassfiberfilter. Disse rystes deretter i en væskescintallsjonsteller. Konsentrasjonen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er nødvendig til 50%-ig hemming av den spesifikke binding av 2 nM med tritium markert diazepam, dvs. IC^q (Inhibitory Consentration) lar seg be-regne grafisk. Denne konsentrasjon går ned til et område på omtrent 0,6 nM. Denne konsentrasjonen er i sin størrelses-orden lavere enn konsentrasjonen av diazepam (5 nM) og omtrent fire potenser lavere enn verdien for klordiazepoksyd (400 nM).
Følgelig er forbindelsene ifølge oppfinnelsen verdifulle i behandling av mentale depresjoner og fortrinnsvis for bekjemp-else av angsttilstander som er lik de som behandles med diazepam. I motsetning til diazepam har de nevnte forbindelser ifølge oppfinnelsen ved doser, ved hvilken den angst-løsende virkning allerede kommer i stand, tydeligvis ingen tendens til å utløse en neurologisk defisit. De nye forbindelser kan dessuten anvendes som mellomprodukt til fremstilling av andre verdifulle, spesielt farmakoloisk virksomme preparater.
Foretrukket er forbindelser med formel III
hvori R" betyr hydrogen, alkyl eller alkoksy med hver gang 4 karbonatomer, hydroksy, fluor, klor, brom eller trifluormetyl, R' betyr hydrogen, o- eller m-fluor eller betyr p-fluor når R" betyr klor, eller saltene, spesielt farmasøytisk anvendbare alkalimetall- eller syreaddisjonssalter herav, med hensyn til deres overveiende antidepressive aktivitet.
Spesielt å fremheve er forbindelser med formel III, hvori R" har de i det foregående avsnitt angitte betydninger, R' betyr alkyl eller alkoksy med hver 4 karbonatomer, hydroksy, klor, brom, trifluormetyl, nitro, amino, monoalkylamino eller alkyl-karbamoylamino med hver maksimalt 4 karbonatomer eller cyan, eller p-fluor, når R" er forskjellig fra klor, eller saltene, spesielt anvendbare alkalimetall- eller syreaddisjonssalter herav, med hensyn til deres overveiende anxiolytiske aktivitet.
Det er å fremheve forbindelser med formel III, hvori R" betyr hydrogen eller 8-(metyl, metoksy, fluor eller klor), og R' betyr hydrogen eller betyr 4 fluor når R" er 8-klor, eller saltene, spesielt farmasøytisk anvendbare alkalimetall- eller syreaddisjonssaltene herav med hensyn til deres overveiende antidepressive aktivitet.
Spesielt å fremheve er forbindelser med formel III, hvori
R" betyr hydrogen eller 8-(metyl, metoksy, fluor eller klor), og R' betyr 4-(metyl, metoksy, klor, brom, amino eller cyan) eller betyr 4 fluor når R" er forskjellig fra 8-klor, eller saltene, spesielt farmasøytisk anvendbare alkalimetall-eller syreaddisjonssalter herav med hensyn til deres overveiende anxiolytiske aktivitet.
Foretrukket er videre forbindelser med den generelle formel III, hvori R' betyr hydrogen og R" betyr hydrogen, 8-(metoksy, fluor eller klor) eller R<1> betyr 4-fluor og R" betyr 8-klor, eller saltene, spesielt deres natriumsalt, hydroklorid eller metansulfonat, med hensyn til deres overveiende antidepressive aktivitet.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel III, hvori R' betyr 4-(metyl, klor eller amino) og R" betyr hydrogen eller saltene, spesielt deres natriumsalter, hydroklorid eller mesylat, med hensyn til deres overveiende anxiolytiske aktivitet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved at
la) forbindelser med formel IV
hvori X betyr restenen -NH-NH-R, og Y betyr hydroksy eller alkoksy, ringsluttes, eller
lb) forbindelser med formel IV, hvori X betyr halogen, og Y betyr |
P^N-N-R, ringsluttes, eller
lc) forbindelser med formel IV, hvori X betyr laverealkoksy-amino, og Y betyr NH-R, ringsluttes.
Ringslutningen av de nevnte syrer eller amider IV gjennom-føres ved oppvarming ved temperaturer mellom omtrent 80 og 180°C, fortrinnsvis i nærvær av inerte oppløsningsmidler, f.eks. alifatiske eller aromatiske hydrokarboner og/eller etere, som toluen, xylener, bifenyler og/eller difenyleter, idet det dannede vann eller alkanol avdestilleres. De nevnte hydrazider IV ringsluttes på analog måte, imidlertid fortrinnsvis under basiske betingelser, f.eks. i nærvær av vandige alkalimetallhydroksyder for å nøytralisere de dannede halogenhydrogensyfer. Ringslutningen av de nevnte amider IV foretas ved oppvarming ved temperaturer mellom omtrent 120 og 300°C, fortrinnsvis mellom 200 og 250°C, spesielt også i nærvær av de nevnte inerte oppløsningsmidler.
Noen av utgangsstoffene med formel IV er nye, de kan imidlertid lett fremstilles fra de kjente forforbindelser, hvori X betyr hydroksy ved kondensasjon med tilsvarende arylhydraziner. Slike metoder er f.eks. vist i eksemplene eller i J. Med. Chem. 12, 1096 ( 1969) eller CR. Acad. Sc. Paris, t. 280, C, 1385 (1975). De nevnte hydrazider fåes ved kondensasjon av 4-klorkinolin-3-karboksylsyreklorider og 3-acylerte arylhydraziner, f.eks. trifluoracetater, som hydrolyser
under ringslutningsbetingelsene. De nevnte amider fremstilles fortrinnsvis ved kondensasjon av 4-halogenkinolin-3-karbok-syrehalogenider med R-aminer og deretter med O-laverealkyl-hydroksylaminer eller alkalimetallazider.
En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen består i at
2a) forbindelser med formel Va
hvori de to symboler W og R^ betyr hydrogen, og R-^' betyr laverealkyl, kondenseres, eller
2b) forbindelser med formel Vb
kondenseres, eller
2c) forbindelser med formel Vc
kondenseres,
a) når det er ønsket en forbindelse, hvori R^ i 1-stilling adskiller seg fra hydrogen, omsettes en dannet forbindelse, hvori R^ er hydrogen, med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol R^-OH, hvori R^ er en ovenfor definert rest, og b) når det er ønsket en forbindelse, hvori R-^ i 5-stilling adskiller seg fra hydrogen, omsettes et alkalimetallsalt av en dannet forbindelse, hvori R^ er hydrogen, med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol R^-OH, hvori R^ er en ovenfor definert rest, og c) når det er ønsket en forbindelse, hvori fenylgruppen R er substituert med hydroksy, hydrolyseres en laverealkoksy-substituent av fenylgruppen R, og d) når det er ønsket en forbindelse, hvori fenylgruppen R er substituert med aminogruppen, reduseres nitrosubstitu-entene av fenylgruppen R, og e) når det er ønsket en forbindelse, hvori fenylgruppen R er substituert med mono- eller di-laverealkylamino, alkyleres aminosubstituenten fenylgruppen R, og f) når det er ønsket en forbindelse, hvori fenylgruppen R er substituert med laverealkylkarbamoylamino, acyleres
aminosubstituenten av fenylgruppen R med nevnte acylgruppe, og
g) når det er ønsket en forbindelse, hvori fenylgruppen R er substituert med karbamoyl, omdannes cyansubstituenten av
fenylgruppen R til karbamoyl, og
h) når det er ønsket en forbindelse, hvori fenylgruppen R er substituert med karboksy, hydrolyseres cyansubstituenten
av fenylgruppen R, og/eller
i) hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse i dens salt l et dannet salt i den fri forbindelse eller til et annet salt,
og/eller
j) hvis ønsket, oppdeles en dannet blanding av isomere i de
enkelte isomere.
i
Ringslutningskondensasjonen av utgangsstoffene med formel
Va gjennomføres fortrinnsvis med sterke aprotiske kondensasjonsmidler, f.eks. polyfosforsyrelaverealkylestere. Anvender man utgangsstoffer med formel Vb, så fjernes det ved
) ringslutningen dannede vann, fortrinnsvis azeotropisk. Man arbeider fortrinnsvis i de ovennevnte hydrokarboner og/eller etere, hvis ønskelig, i nærvær av vanlige molekylærsikter og/eller av katalytiske mengder av en syre, f.eks. klorhydrogensyre.
Endelig ringsluttes forbindelser med formel Vc under nøytrale betingelser, eventuelt i nærvær av dehydratiseringsmidler, f.eks. thionylhalogenider, fosforoksyhalogenider eller poly-fosforsyre-laverealkylestere.
D
Utgangsstoffene med formel V er også nye, de kan imidlertid fremstilles etter i og for seg kjente meotder, f.eks. ved kondensasjon av l-aryl-pyrazolidin-3,5-dioner med orto-maursyre-etylestere og et anilin. Det nevnte annet utgangs-5 stoff med formel Vb kan fåes analogt til det angitt i Izv. Akad. Nauk. Latv. SSR. 1965, 587, imidlertid ved anvendelse av analoge forbindelser med en o-nitrogruppe som deretter reduseres med katalytisk aktivert hydrogen. Siste gruppe av utgangsstoffer med formel Vc, fremstilles tilsvarende, idet det gåes ut fra de nevnte vanlige l-R-3-(o-nitrofenyl)-5-pyrazoloner ved reduksjon, N-acylering og hvis ønsket, deres dehydratisering til de nevnte isonitriler med fosgen eller dimetylformamid/tionylhalogenidblandinger.
De dannede forbindelser ifølge oppfinnelsen kan overføres
i hverandre på i og for seg kjent måte. Således kan f.eks. forbindelser, hvori R^ betyr hydrogen, substitueres i 1-stilling med en reaksjonsdyktig ester av R^-OH. Disse estere er f.eks. avledet fra halogenhydrogen-, alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, og betyr f.eks. R^-(halogenider, sulfater, alifatiske eller aromatiske sulfonater) som metyljodid, dimetylsulfat, benzylklorid eller metansulfonsyre- eller toluolsulfonsyremetylester. Man får der-ved 1-substituerte forbindelser med formel I. Slike ved formel II fremstilles tilsvarende av tilsvarende alkalimetallsalt, f.eks. hvori R^ betyr natrium eller kalium, idet substitusjonen finner sted i 5-stilling. Videre kan dannede laverealkoksyforbindelser hydrolyseres til de tilsvarende fenoler med sterke halogenhydrogensyre, f.eks. bromhydrogensyre. Dannede nitroforbindelser kan reduseres til de tilsvarende aminer med katalyttisk aktivert eller naskerende hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av edelmetall-katalysator, f.eks. nikkel, palladium- eller platina-katalysator eller med hydrogen som frembringes ved reaksjonsdyktige metaller på alkoholer eller syrer, f.eks.
zink og halogenhydrogensyrer. De nevnte aminer kan alkyleres på samme måte som for forbindelsene med R^=H eller ved reduktiv alkylering eller f.eks. acyleres med tilsvarende reaksjonsdyktige syrederivater. f.eks. anhydrider, halogenider eller isocyanater. Dannede nitriler kan på
i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med vandig alkalimetallhydroksydoppløsninger f.eks. vandig natrium-hydroksydoppløsninger, etanol og hydrogenperoksyd, over-føres i de tilsvarende amider eller ved hydrolyse, f.eks. med vandig alkalimetallhydroksydoppløsninger som vandige natriumhydroksydoppløsninger omdannes i de tilsvarende syrer.
Endelig kan en dannet forbindelse enten overføres i dens alkalimetallsalt, fortrinnsvis under anvendelse av alkali-metallhydrider, -hydroksyder eller -laverealkoksyder, eller i deres syreaddisjonssalter (spesielt i tilfelle av amino-substituerte forbindelser), fortrinnsvis under anvendelse av uorganiske eller organiske syrer, som gir terapeutisk anvendbare salter. Slike syrer er f.eks. sterke uorganiske syrer som halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogen- eller bromhydrogensyre, eller svovel-, fosfor-, salpeter- eller per-klorsyre, eller alifatiske eller aromatiske karboksyl- og sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, rav-syre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, fenyleddik-syre, benzosyre, 4-aminobenzosyre,antranilsyre, 4-hydroksy-benzosyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, pamoesyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetan-sulfonsyre, etylensulfonsyre,halogenbenzensulfonsyre, toluol-sulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre, cykloheksyl-sulfaminsyre eller ascorbinsyre. Disse eller andre salter, f.eks. pikratene kan også anvendes til rensing av amino-basene. Basene overføres i deres salter, saltene adskilles og de frie forbindelser frigjøres fra saltene. På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det i det foregående og følgende med frie forbindelser og salter også eventuelt å forstå de tilsvarende salter respektivt frie forbindelser. Syre-addis jonssaltene av forbindelsene som ikke har basiske substituenter, f.eks. ingen aminogrupper, hydrolyserer vanlig-vis i omtrent nøytrale vandige media.
i
De ovennevnte reaksjoner gjennomføres etter i og for seg kjente metoder i nærvær eller fravær av fortynningsmidler,. fortrinnsvis i slike som er inerte overfor reagensene og
oppløser disse, katalysatorer, kondensasjonsmidler eller
; nøytralisasjonsmidler og/eller en inert atmosfære under avkjøling, ved værelsestemperatur eller ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt ved normalt eller forhøyet trykk.
Dannede isomerblandinger kan adskilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved fraksjonert destillering, krystallisering og/eller kromatografi i det enkelte isomeret.
Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de innledningsvis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser, spesielt slike med formel III.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. Temperaturer angis i 0°C, og angivelsene vedrørende deler er vektdeler. Når intet annet er definert, gjennomføres inndampning av oppløsningsmidler under nedsatt trykk, f.eks. mellom ca. 0,1 og 15 mm Hg.
De i de følgende eksempler nevnte forbindelser som har et for høyt smeltepunkt er karakterisert ved deres I.R.- eller NMR-spektra.
Eksempel_l
En blanding av 1681 g 4-klorkinolin-3-karboksylsyreester,
1017 g p-klorfenylhydrazin og 25.000 ml xylol oppvarmes
under omrøring i en nitrogenatmosfære i 24 timer ved 105°C.
Den dannede suspensjon avkjøles til 20°C, blandes med
14.000 ml 2-normal vandig natriumhydroksydoppløsning, om-
røres 15 minutter og fortynnes med 30.000 ml vann. Rør-
ingen fortsettes 1 time, den vandige fase adskilles,
vaskes 5 ganger med hver gang 8.000 ml dietyleter, fil-
treres og filtratet behandles med en oppløsning av 1.600 g ammoniumklorider i 8.000 ml vann under omrøring i en nitrogenatmosfære. Den dannede suspensjon omrøres natten over ved værelsestemperatur, filtreres og residiet vaskes fem ganger med 12.000 ml varmt vann. Residuet tørkes ved 5 mm Hg og 90° og 1.665 g herav oppløses i 8.400 ml dimetylformamid ved 130° . Oppløsningen filtreres og avkjøles under omrøring til værelsestemperatur. Den dannede suspen-
sjon filtreres, vaskes to ganger med hver gang 500 ml kald dimetylformamid og fire ganger med 1.000 ml dietyleter og residuet tørkes ved 0,1 mm Hg og 100°. Man får 2-(p-klorfenyl)-pyrazolo^/4,3-c/-kinolin-3(5H)-on med formel
som smelter under spalting ved 324-327°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger (ifølge en generell anvendbar metode): Man setter til 1.272 g anilin i løpet av 20 minutter under omrøring, 2.953 g etoksymetylen-malon-syredietylester og fortsetter omrøringen 135 minutter ved 90-92°. Den dannede etanol avdestilleres 4 timer ved 10 mm Hg og 80°. Den som residuet dannede olje lar man krystallisere på plater. Krystallene pulveriseres og tørkes ved
5 mm Hg og værelsestemperatur. Man får fenylaminometylen-i
malonsyredietylestere som smelter ved 45-46°.
Man setter 1.085 g av sistnevnte forbindelse i løpet av 45
minutter til 10.850 ml av en eutektisk blanding av difenyleter-bifenyl (73,5:26,5 vektdeler) under nitrogen under omrøring ved 215-220°. Etter den avsluttede tilsetning økes temperaturen til 238° og den dannede blanding av etanol og difenyleter oppfanges i løpet av 4 timer i en utskiller (omtrent 390 ml). Man lar reaksjonsblandingen avkjøle under omrøring til værelsestemperatur. Den dannede suspensjon filtreres, residuet vaskes to ganger med hver 500 ml dietyleter og tørkes ved 0,1 mm Hg og 85°. Man får 4-hydroksykinolin-3-karboksylsyre-etylester som smelter ved 276-280°.
i
Man setter 1.630 g av sistnevnte forbindelse til 2.463 ml fosforoksyklorid i løpet av 30 minutter under omrøring i en nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres 15 minutter ved 70° og 2 timer ved 95° og deretter destilleres væsken ved 11 mm Hg og 60°. Residuet oppløses i 8000 ml metylenklorid, oppløsningen avkjøles til 0° og behandles med 5000 g knust is. Blandingen omrøres, behandles med 3000 ml 50%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning under 15° og når pH-verdien har nådd 12, adskilles det organiske sjikt. Dette vaskes to ganger med hver gang 2000 ml vann, en gang med 2000 ml mettet vandig natriumklordioppløsning, tørkes og inndampes. Man lar den som residuet dannede olje krystallisere på plater. Disse blir pulverisert og tørket ved 0,1 mm Hg ved værelsestemperatur. Man får 4-klorkinolin-3-karboksylsyre-etylester som smelter ved 44-46°.
En oppløsning av 1445 g p-kloranilin i 3375 ml 38%-ig klorhydrogensyre og 5650 ml vann blandes ved -5 til -8° i løpet av en time under omrøring i en nitrogenatmosfære med en opp-løsning av 793 g natriumnitrit i 3300 ml vann. Etter 15 minutter tilsetter man 7617 g stannoklorid i 9000 ml 38%-ig klorhydrogensyre i løpet av 30 minutter og under 25°. Den dannede suspensjon omrøres en time i et isbad og filtreres. Residuet suspenderes i 30.000 ml vann og blandes underom-røring i en nitrogenatmosfære med 5000 g fast natrium-hydroksyd i løpet av en timed ved 0-25°. Blandingen ekstraheres to ganger med 8000 ml dietyleter, de forende eks-trakter vaskes to ganger med 4 000 ml vann og en gang med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes, filtreres og inndampes. Residuet tørkes ved 5 mm Hg og værelsestemperatur. Man får p-klorfenylhydrazin som smelter ved 82-87°.
Eksemp_el_2
En blanding av 1 g 2-(p-klorfenyl)-pyrazolo/4,3-c7~kinolin-3(5H)-on og 3,38 ml 1-normal vandig natriumhydroksydoppløs-ning omrøres i en nitrogenatmosfære natten over ved værelsestemperatur. Den dannede oppløsning filtreres, inndampes og residuet tørkes under nedsatt trykk. Man får det tilsvarende natriumsalt som smelter ved 280-284°.
Eksem]<De>l_3
En blanding av 1 g 2-(p-klorfenyl)-pyrazolo/4,3-c/-kinolin-2(5H)-on, 20 ml trifluoreddiksyre og 0,325 g metansulfonsyre omrøres 1 time ved værelsestemperatur og inndampes. Residuet tritureres med dietyleter og frafiltreres. Man får det tilsvarende metansulfonat som smelter ved 250-255°.
Eksemp_el_4
En blanding av 3 g 2-(p-klorfenyl)-pyrazolo/4,3-c/-kinolin-3(5H)-on og 100 ml dimetylsulfat omrøres ved 110-130° i to timer og inndampes. Residuet oppløses i 1-normal vandig natriumhydroksydoppløsning og oppløsningen ekstraheres med metylenklorid og ekstraktet inndampes. Residuet omkrystalliseres fra dietyleter. Man får l-metyl-2-(p-klorfenyl)-pyrazolo/M,3-c/-kinolin-3-on som smelter ved 158-161°.
Eksemp_el_5_
En blanding av 5 g 2-(p-klorfenyl)-pyrazolo/4,3-c/-kinolin-3(5H)-on, 0,81 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolje og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran kokes 2 timer under til-bakeløp. Blandingen avkjøles til værelsestemperatur, blandes under omrøring med 3 g metyljodid og utrøres etter 1 time med ytterligere 1 g metyljodid. Blandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur, filtreres og residuet omkrystalliseres fra tetrahydrofuran-heptan. Man får 5-metyl-2-(p-klorfenyl)-pyrazolo/M,3-c/kinolin-3-on som smelter ved 322-323°.
Eksemp_el_6_
En blanding av 10 g 2-(p-klorfenyl)-pyrazolo/3,4-c/-kinolin-3(5H)-on, 1,8 50%-ig natriumhydrid i mineralolje og 250 ml 1,2-dimetoksyetan omrøres til oppløsning ved 100°. Blandingen avkjøles til værelsestemperatur og blandes med 15 g
3-dimetyl-amino-propylklorid i 10 ml 1,2-dimetoksyetan.
Blandingen omrøres ved 150° natten over, avkjøles, den øverstående oppløsning dekanteres og residuet behandles med nevnte oppløsning. Man får 5-(3-dimetylaminopropyl)-2-
(p-klorfenyl)-pyrazolo-/4,3-c/kinolin-3-on som smelter ved 189-191°C.
Analogt får man 5-(2-dimetylaminoetyl)-2-(p-klorfenyl)-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3-on som smelter ved 184-186°C.
Eksemgel_7
En blanding av 2 g 2-(p-klorfenyl)-pyrazolo/4,3-c/-kinolin-3(5H)-on, 0,33 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolje og 50 ml 1,2-dimetoksyetan omrøres ved 100° til oppløsning. Blandingen avkjøles til værelsestemperatur, blandes med
3,9 g o-fluor-benzylklorid i 2 ml 1,2-dimetoksyetan og blandingen kokes 4 timer under tilbakeløp. Blandingen avkjøles til værelsestemperatur, filtreres, residuet vaskes med dietyleter, oppslemmes i 10 ml 1-normal vandig natrium-hydroksydoppløsning, filtreres igjen, vaskes med vann og tørkes. Man får 5-(o-fluorbenzyl)-2-(p-klorfenyl)-pyrazolo-/3,4-c/kinolin-3-on som smelter ved 338-339°.
EksemE>el_8
En blanding av 3,5 g 4-(2,4-diklorfenyl-hydrazino)-kinolin-3-karboksylsyre-etylester og 40 ml eutetisk difenyleter-bifenyl oppvarmes 4 timer ved 175°, avkjøles til værelsestemperatur og fortynnes med dietyleter. Den dannede suspensjon filtreres, residiet vaskes med dietyleter og oppløses i 1-normal vandig natriumhydroksydoppløsning. Oppløsningen vaskes med dietyleter, dens pH-verdi innstilles med ammoniumklorid på 8,5 og den dannede utfelling adskilles. Utfellingen vaskes i rekkefølge med vann, metanol og dietyleter, Man får 2-(2,4-diklorfenyl)-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3(5H)-on, som i IR-spektrum viser bånd ved 890, 867, 845, 832, 816, 796, 775, 767, 756, 730 og 701 cm<-1>.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av
2,8 g 4-klorkinolin-3-karboksylsyreetylester, 2,1 g 2,4-diklorfenyl-hydrazin og 40 ml eutetisk difenylester-bifenyl oppvarmes under omrøring natten over ved 80-90°. Blandingen
avkjøles til værelsestemperatur, fortynnes med dietyleter og utfellingen adskilles, Denne opptas i 1-normal vandig natri-umhydroksydoppløsning og oppløsningen ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med vann, tørkes, filtreres, konsentreres og utfellingen adskilles. Man får 4-(2,4-diklorfenyl-hydrazino)-kinolin-3-karboksylsyre-etylester som smelter ved 151-153° .
Eksermoel_9
En blanding av 3,6 g 4-klor-2-metyl-kinolin-3-karboksylsyre-etylester, 1,8 g fenylhydrazin og 40 ml xylol kokes 4 timer under tilbakeløp, avkjøles til værelsestemperatur, fortynnes med dietyleter og filtreres, Residuet oppløses i 50 ml 2-normal vandig natriumhydroksydoppløsning, oppløsningen vaske med dietyleter og dens pH-verdi innstilles med ammoniumklorid på 8,5. Den dannede utfelling adskilles og vaskes i rekkefølge med varmt vann, metanol og dietyleter, Man får 4-metyl-2-fenyl-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3(5H)-on, som i IR-spektrum viser bånd ved 874, 867, 858, 850, 822, 780, 765, 756, 750, 740 og 722 cm"<1>.
Analogt fremstilles 4-metyl-2-(p-klorfenyl)-pyrazolo/4,3-c/- kinolin-3(5H)-on, smeltepunkt 349-350°.
Eksempel_10
En blanding av 2,7 g 4-klor-6-metoksy-kinolin-3-karboksyl-syreety]ester, 1,4 g p-fluorfenylhydrazin og 20 ml eutetisk difenyleter-bifenyl oppvarmes 4 timer ved 160-165°, avkjøles deretter til værelsestemperatur og fortynnes med dietyleter. Det som utfelling dannede krystallinske produkt adskilles, vaskes omhyggelig med dietyleter og tørkes. Man får 2-(p-fluorfenyl)-8-metoksy-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3(5H)-on-hydroklorid, som smelter ved 322-324°.
Eksemgel_ll
En blanding av 4 g 4-klorkinolin-3-karboksylsyre-etylester, 2,04 g 2-hydrazino-pyridin og 50 ml eutetisk difenyleter-bifenyl omrøres i en nitrogenatmosfære 3 timer ved 110-130°. Blandingen avkjøles til værelsestemperatur, fortynnes med dietyleter, filtreres og det faste material vaskes med dietyleter og oppløses i 100 ml vandig natriumhydroksydoppløsning. Oppløsningen vaskes med dietyleter og dens pH-verdi innstilles med ammoniumklorid på 8,5. Den dannede utfelling adskilles og vaskes i rekkefølge med vann, metanol og dietyleter. man får 2-(2-pyridyl)-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3(5H)-on, som i IR-spektrum viser bånd ved 887, 865, 853, 788, 780, 765,
-1
756, 737 og 726 cm
Analogt fremstilles også 8-fluor-2-(2-pyridyl)-pyrazolo-/4,3-c/kinolin-3(5H)-on som i IR-spektrum viser bånd ved 895, 868, 826, 792, 776, 758 og 725 cm"<1>.
Utgangsstoffet for sistnevnte forbindelse fremstilles som følger: En blanding av 28,9 g 6-fluor-4-hydroksykinolin-3-karboksylsyre-etylester (J.A.C.S. 69, 371 (1947)) og 240 ml fosforoksyklorid kokes 3 timer i en nitrogenatmosfære under tilbakeløp. Den avkjøles til værelsestemperatur. Oppløs-ningen inndampes og residuet behandles med isvann og kloro-form. Det organiske sjikt tørkes og inndampes. Residuet opptas i vandig natriumhydrokarbonatoppløsning og dietyleter, det eteriske sjikt tørkes og inndampes. Man får 4-klor-6-fluor-kinolin-3-karboksylsyre-etyleter som smelter ved 55-57°.
Eksempel_12
En blanding av 3 g 2-(p-metoksyfenyl)-pyrazolo/4,3-c/- kinolin-3(5H)-on og 260 ml 48%-ig bromhydrogensyre kokes 1 time under tilbakeløp og konsentreres til omtrent 50 ml. Konsentratet avkjøles til værelsestemperatur, utfellingen adskilles, vaskes med metanol og dietyleter og oppløses i fortynnet vandig natriumhydroksydoppløsning. Oppløsningen vaskes med dietyleter, deretter innstilles pH-verdien med ammoniumklorid på 8,5. Den dannede utfelling adskilles, vaskes med metanol, deretter med dietyleter og tørkes.
Man får 2-(p-hydroksyfenyl)-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3(5H)-on som smelter ved 294-296°.
Eksemp_el_13
En oppløsning av 1,9 g 2-(p-nitrofenyl)-pyrazolo/4,3-c7kino-lin-3(5H)-on i en blanding av 18,6 ml 2-normal vandig natri-umhydroksydoppløsning av 75 ml etanol hydrogeneres over 0,2 g platinoksyd ved 2,7 atmosfærer i 6 timer. Blandingen filtreres, filtratet inndampes, residuet opptas i vann og oppløsningen vaske med dietyleter. Den pH-verdi innstilles med ammoniumklorid på 8,5, utfellingen adskilles og vaskes i rekkefølge med metanol og dietyleter og tørkes. Man får 2-(p-aminofenyl)-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3(5H)-on som viser IR-bånd ved 896, 885, 865, 840, 820, 815, 782, 776, 761,
740, 736 og 720 cm"<1>.
Eksemp_el_14
En blanding av 1,4 g 2-(p-aminofenyl)-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3(5H)-on, 4,1 ml 37%-ig vandig formaldehyd, 1 g natrium-cyanborhydrid og 20 ml acetonitril blandes under omrøring med 0,6 g iseddik. Blandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur og fortynnes deretter med vann. Den vandige utfelling oppløses i fortynnet natriumhydroksyd-oppløsning, den vandige oppløsning vaskes med dietyleter og dens pH-verdi innstilles med vandig ammoniumklorid-oppløsning på 8,5. Den dannede utfelling adskilles, vaskes først med metanol, deretter med dietyleter og tørkes. Man får 2-(p-metylaminofenyl)-pyrazolo/4,3-c?kinolin-3(5H)-on som sleter ved 320-304°.
Eksempel_15
En blanding av 0,7 g 2-(p-aminofenyl)-pyrazolo/4,3-g7~
kinolin-3(5H)-on, 1,4 g metylisocyanat og 25 ml metanol
i kokes 7 timer under tilbakeløp og hensettes natten over ved værelsestemperatur. Blandingen inndampes, residuet behandles med fortynnet vandig natriumhydroksydoppløsning og dietyleter, den vandige oppløsning adskilles, vaskes med
dietyleter og pH-verdien innstilles med ammoniumklorid på 8,5. Den dannede utfelling fraskilles, vaskes først med metanol og deretter med dietyleter og tørkes. Man får 2-(p-metylkarba^ moyl-aminofenyl)-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3(5H)-on, som viser
IR-bånd ved 895, 869, 850, 825, 816, 812, 785, 780, 767
og 73 8 cm
Eksemp_el_16
Man oppvarmer 3 timer under omrøring ved 115-120° en blanding av 38,5 ml av 0,17 molar oppløsning av 4-klor-kinolin-3-karboksylsyreetylester i xylol og 0,96 g p-cyan-fenylhydrazin i 30 ml xylol. Blandingen avkjøles til værelsestemperatur og omrøres med 20 ml 1-normal vandig natrium-hydroksydoppløsning av det faste material nødvendig vann-mengde. Det vandige sjikt adskilles, vaskes to ganger med dietyleter og behandles deretter med vandig oppløsning av 1,07 g ammoniumklorid. Den dannede utfelling adskiles,
vaskes med vann og tørkes. Man får 2-(p-cyanfenyl)-pyra-zolo/4 , 3-c/kinolin-3 ( 5H) -on som i IR-spektrum viser bånd ved 885, 830, 780, 755 og 730 cm"<1>.
Eksemp_el_17
1 g 2-(p-cyanfenyl)-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3(5H)-on, 3,50 ml
1-normal vandig natriumhydroksydoppløsning og 10 ml etanol blandes og omrøres ved værelsestemperatur til oppløsning av det faste material. Oppløsningen behandles deretter med 1,4 ml 30%-ig hydrogenperoksyd, idet det med en gang utskiller seg en utfelling. Blandingen omrøres 2 timer ved værelsestemperatur, filtreres og det faste material omkrystalliseres fra dimetylformamid. Man får 2-(p-karba-moylfenyl)-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3(5H)-on som i IR-spektrum viser bånd ved 885, 853, 830, 785, 775, 752 og 732 cm<-1>.
Eksempel_18
1 g 2-(p-cyanfenyl)-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3(5H)-on og
50 ml 2-normal vandig natriumhydroksydoppløsning blandes og avkjøles 3 timer under tilbakeløp. Oppløsningen sur- gjøres med 50 ml klorhydrogensyre, filtreres og den dannede utfelling tørkes. Denne opptas i 25 ml 1-normal vandig natriumhydroksydoppløsning, og oppløsningen innstilles med 1-normal klorhydrogensyre på pH-verdi 6-7. Det dannede faste material frafiltreres, tritureres med vann og tørkes. Man får 2-(p-karboksyfenyl)-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3(5H)-on 3/2 hydrat som i IR-spektrum viser bånd ved 886, 858, 820, 780, 770, 760 og 730 cm"<1>.
Eksempel_19
pH-verdien av en oppløsning av 1 g 4-klor-kinolin-3-(N-fenyl-N-trifluoracetamido)-karboksamid i en minimal mengde 50%-ig vandig tetrahydrofuran innstilles ved tilsetting av litiumhydroksyd på 10. Blandingen omrøres 48 timer ved værelsestemperatur, konsentreres for å fjerne den største del av hydrofuran og vaskes med klormetan og innstilles ved surgjøring med fortynnet klorhydrogensyre på pH-verdien på 3. Den dannede utfelling frasuges og renses ved prepa-tativ tynnsjiktkromatografi på silica gel. Man eluerer med toluol:etanol:konsentrert ammoniumhydroksyd (70:30:3).
Man får 2-fenyl-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3(5H)-on som smelter ved 326-328°.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløsning av 10,8 g fenylhydrazin i 120 ml dietyleter avkjøles med is og blandes dråpevis i løpet av 15 minutter med 10,5 g tri-fluoreddiksyreanhydrid i 25 ml dietyleter. Blandingen om-røres ved 0-5° i 15 minutter, deretter 2 timer ved værelsestemperatur og filtreres deretter. Filtratet vaskes med vann, tørkes, inndampes og residuet krystalliseres fra dietyleter-n-heptan. Man får 6-trifluoracetyl-fenylhydrazin som smelter ved 119-121°.
En blanding av 1,5 g av sistnevnte forbindelse, 100 ml tetrahydrofuran og 0,06 g litiumhydrid omrøres under fuktighetsutelukkelse 5 timer ved værelsestemperatur for å få en oppløsning. Adskilt omrører man 1,9 g 4-klor-3-klorkarbonyl-kinolin-hydroklorid i 100 ml tetrahydrofuran med 0,06 g litiumhydrid under fuktighetsutelukkelse i et minutt ved 10°. Denne oppløsning settes til ovennevnte i porsjoner på 10 ml. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur i 18 timer, deretter kokes den 8 timer under tilbakeløp og konsentreres under nedsatt trykk. Man får 4-klor-kinoiin-3-(N-fenyl-N-trifluoracetamido)-karboksamid som anvendes uten ytterligere rensing.
Eksemp_el_20
En blanding av 0,211 g 4-(0-metylhydroksylamino)-kinolin-3-(N-p-klorfenyl)-karboksamid og 15 ml eutetisk difenyleter-bifenyl oppvarmes i en nitrogenatmosfære 2 timer ved 240°. Blandingen avkjøles til værelsestemperatur, fortynnes med 150 ml petroleter og den dannede utfelling adskilles. Denne vaskes med petroleter, omrøres i 1 time med 15 ml dietyleter og 3 ml 2-normal vandig natriumhydroksydoppløsning, frafiltreres fra fast material og filtratets faser adskilles.
Den vandige fase behandles med 0,32 g ammoniumklorid. Man får en gul utfelling som adskilles og omkrystalliseres fra etanol. Man får 2-(p-klorfenyl)-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3(5H)-on som smelter ved 327°. Produktet er identisk med produktet i eksempel 1.
Utgangsstoffet fremstilles som følger. En blanding av
11,62 g 4-hydroksy-kinolin-3-karboksylsyre (M. Hamana et al., Chem. Pharm.Bull., 26, 3856 (1978)), 7,84 g p-kloranilin, 17,59 g l-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokino-lin og 150 ml dimetylformamid oppvarmes 2 timer ved 60-70° for å få en klar oppløsning. Denne avkjøles, filtreres og inndampes i en rotasjonsfordamper. Residuet tritureres i dietyleter, filtreres og tufellingen vaskes med dietyleter. Man får en blanding som inneholder resten av den som ut-gangsstof f anvendte syre. Blandingen omrøres med 100 ml 2-normal vandig natriumhydroksydoppløsning i 1,5 time, filtreres, vaskes med vann og tørkes. Man får 4-hydroksy-kinolin-3-(N-p-klorfenyl)-karboksamid som i IR-spektrum viser bånd av 3450, 3260 og 3210 cm
En blanding av 1 g av sistnevnte forbindelse og 25 ml fosforoksyklorid oppvarmes 3 timer ved 80° for å få en klar oppløs-ning. Denne inndampes, residuet behandles med 400 ml av en 1:1 blanding av is og 2-normal vandig natriumhydroksydopp-løsning, omrøres med 200 ml diklormetan, filtreres og sjiktene adskilles. Den organiske fase tørkes og inndampes. Man får 4-klorkinolin-3-(N-p-klorfenyl)-karboksamid som sleter ved 229-234°. (Denne forbindelse kan også fremstilles således at man først behandler nevnte syre med fosforoksyklorid og deretter det dannede diklorid med nevnte anilin.)
En blanding av 0,5 g av sistnevnte forbindelse, 1 g 0-metyl-hydroksylamin-hydroklorid og 1,65-g diisopropyletylamin oppvarmes i et lite trykkar 18 timer ved 100°. Den avkjølte blandingen tritureres med vann, oppløses i tetrahydrofuran, tørkes, inndampes og residuet omkrystalliseres fra metanol. Man får 4-(o-metylhydroksylamino)-kinolin-3-(N-p-klorfenyl)-karboksamid som smelter ved 210-212°.
Eksemp_el_21_
En oppløsning av 308 mg 1-(p-klorfenyl)-4-hydroksymetylen-3-(o-nitrofenyl)-4,5-dihydropyrazol-5-on i 80 ml tetrahydrofuran hydrogeneres over 50 mg 5%-ig platina på kullkatalysator på værelsestemperatur og 3 atmosfærer i en halv time. Blandingen filtreres, filtratet inndampes og residuet opptas i 150 ml toluol. Oppløsningen blandes med 0,1 ml konsentrert klorhydrogensyre og blandingen kokes under anvendelse av en vannavskiller i 18 timer under tilbakeløp. Blandingen avkjøles, den dannede utfelling frafiltreres og renses ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel.
Som oppløsningsmiddel anvender man eddiksyreetylester: etanol:konsentrert ammoniumhydroksyd (17:3:3). Man får 2-(p-klorfenyl)-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3(5H)-on som smelter ved 327°. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 1.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløsning av
39,6 g malonsyre-monoetylester, 50 mg 2,2-bipyridyl (indi-
kator) og 650 ml tetrahydrofuran avkjøles til -70° og blandes deretter langsomt under omrøring i en nitrogenatmosfære med 305 ml 1,97 molar n-butyl-litium i heksan. Man lar temperaturen mot avslutningen av tilsetningen, etter at indikators rosarøde farge forblir, stige til omtrent -5°. Blandingen avkjøles igjen til -65° og tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter en oppløsning av 31,7 g o-nitrobenzoylklorid i 50 ml tetrahydrofuran. Den dannede blanding omrøres ved værelsestemperatur i 1 time og helles deretter på en blanding av 650 ml 1-normal klorhydrogensyre og 1100 ml dietyleter.
Det organiske sjikt adskilles, vaskes i rekkefølge med 350 ml mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes og inndampes. Man får 2-(o-nitrobenzoyl)-eddiksyreetylester som en fargeløs olje.
En oppløsning av 3,55 g av sistnevnte forbindelse og 1,7 g p-klorfenylhydrazin i 65 ml toluol kokes under anvendelse av en vannutskiller i 3 timer under tilbakeløp. Blandingen inndampes og residuet kromatograferes på silikagel og oppvarmes i toluol med 15%-ig eddiksyreetylester. Man får 1-(p-klorfenyl)-3-(o-nitrofenyl)-4,5-dihydro-pyrozol-5-on som smelter ved 138-141°.
Man rører 0,7 g av sistnevnte forbindelse i 10 ml dimetylformamid-dimetylacetal ved værelsestemperatur i 18 timer. Den mørke reaksjonsblanding hekles på isvann, utfellingen frasuges, opptas i eddiksyreetylester, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man får 1-(p-klorfenyl)-4-dimetyl-aminometylen-3-o-nitrofenyl-4,5-dihydropyrazol-5-on som smelter ved 208-210° under spalting.
Man omrører 2,5 g av sistnevnte forbindelse i en blanding av 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml 20%-ig vandig klorhydrogensyre først 3 timer ved 60° og deretter 18 timer ved værelsestemperatur. Blandingen fortynnes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, utfellingen adskilles og vaskes med eddiksyreetylester, Man får 1-(p-klorfenyl)-4-hydroksymetylen-3-(o-nitrofenyl)-4,5-dihydropyrazol-5-on som smelter ved 155-157°.
Ekse<mg>el_22
En blanding av 650 ml 1-(p-klorfenyl)-2-metyl-4-anilin-metyliden-pyrazolidin-3,5-dion, 2 g polyfosforsyreetylester og 10 ml 1,1,2,2-tetrakloretan kokes 24 timer under tilbake-løp. Blandingen helles på 10 ml 2-normal vandig natrium-hydroksydoppløsning og det organiske sjikt kromatograferes på silikagelplater og elueres med toluol:etanol:konsentrert ammoniumhydroksyd (80:20:1). Man får l-metyl-2-(p-klorfenyl)-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3-on med en Rf-verdi på 0,48. Anvender man som elueringsmiddel diklormetan:metanol (19:1)
så har nevnte forbindelse en Rf-verdi på 0,33. Produktet er identisk med det fra eksempel 4.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: Man setter 20 mg malonsyre-dietylester til 5,8 g natriummetall, som er opp-løst, i 100 ml absolutt etanol. Blandingen omrøres 15 minutter, blandes med 17,8 g p-klorfenylhydrazin og deretter frasuges overskytende etanol. Residuet oppvarmes ved 110-120° i 4,5 time, avkjøles deretter med 500 ml isvann.
Den dannede blanding vaskes to ganger med dietyleter og det vandige sjikt innstilles med konsentrert klorhydrogensyre på pH-verdi 2. Det dannede faste material omkrystalliseres fra toluol. Man får 1-(p-klorfenyl)-pyrazolidin-3,5-dion som smelter ved 189-193°.
En blanding av 2 g av sistnevnte forbindelse, 2,81 g orto-maursyre-trietylester, 0,97 g anilin og 30 ml etanol kokes 16 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres og utfellingen vaskes med vann. Man får l-(p-klorfenyl)-4-anilinmetyliden-pyrazolidin-3,5-on som smelter ved 288-290°.
En blanding av 500 mg av sistnevnte forbindelse, 15 mg litiumhydrid og 2 ml dimetylformamid oppvarmes 3 timer ved 70°. Oppløsningen avkjøles deretter til 5° og blandes med 700 mg metyljodid. Blandingen omrøres 16 timer ved værelsestemperatur og inndampes. Residuet opptas i vann og diklormetan, den organiske fase adskilles og tørkes og inndampes. Man får 1-(p-klorfenyl)-2-metyl-4-anilino-metyliden-pyrazoli-din-3,5-dion som viser NMR-bånd ved 3,14, 7,47, 8,42, 10,92 og 10,98 ppm.
Eksempel_23
En oppløsning av 50 mg 1-(p-klorfenyl)-3-(o-formylaminofenyl)-4,5-dihydropyrazol-5-on i 10 ml diklormetan inndampes, hvorved det på den indre kolbevegg blir tilbake en tynn film. Denne oppvarmes 30 minutter i en langsom nitrogenstrøm
ved 190-200°. Reaksjonsproduktet kromatograferes på silikagelplater og elueres med eddiksyreetylester:etanol:konsentrert ammoniumhydroksyd (17:3:3). Man får 2-(p-klorfenyl)-pyrazolo/4,3-c/kinolin-3(5H)-on som har en Rf-verdi på 0,16. Anvender man 5% metanol i diklormetan så har forbindelsen en Rf-verdi på 0,07. Med toluol:etanol:konsentrert ammoniumhydroksyd (70:30:3) er Rf-verdien 0,32.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: I 100 ml ml etanol hydrogenerer man over 200 mg 5%-ig platin-på-kullkatalysator 2 g 1-(p-klorfenyl)-3-(o-nitrofenyl)-4,5-dihydropyrazol-5-on ved værelsestemperatur og 3 atmosfærer. Da produktet kry-stalliserer seg fra blandingen med en gang etter sin dann-else, fortynner man reaksjonsblandingen med diklormetan for å oppløse det krystallinske produkt. Blandingen filtreres, filtratet inndampes og det rørkede residuet omkrystalliseres fra etanol. Man får 3-(o-aminofenyl)-1-(p-klorfenyl)-4,5-dihydropyrazol-5-cn som smelter ved 199-201°.
Man har i en nitrogenatmosfære under isavkjøling og omrøring 0,3 g. av sistnevnte forbindelse til 10 ml 97%-ig maursyre, idet det oppstår en fargeløs oppløsning. Denne blandes med 1 ml eddiksyreanhydrid, omrøres natten over ved værelsestemperatur og helles deretter i 300 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning. Den fargeløse utfelling adskilles, oppløses i 200 ml dietyleter, tørkes og inndampes. Man får 1-(p-klorfenyl)-3-(o-formylaminofenyl)-4,5-dihydropyrazol-5-on som smelter ved 170-172°.
Eksemgel_24
Ifølge de i forestående eksempler, spesielt i eksemplene 1 og 8-11, angitte metoder fremstilles også følgende forbindelser med formel II, hvori R^=R2=H:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte tir fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl- eller -pyridyl-pyrazolo/4,3-c/kinolin- 3(1 og 5H)-on forbindelser med de generelle formler I og II hvori R betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl, R betyr usubstituert eller med maksimalt to like eller forskjellige substituenter fra gruppen laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, hydroksy, halogen, trifluormetyl, nitro, amino, mono- eller di-laverealkylamino, cyan, karbamoyl, laverealkylkarbamoylamino eller karboksy substituert fenyl, pyridyl, laverealkylpyridyl eller halogenpyridyl, R^ betyr hydrogen, laverealkyl eller (di-laverealkylamino eller halogenfenyl)-laverealkyl, og R2 betyr hydrogen eller laverealkyl, idet i alle med "lavere" betegnede rester er det tilstede 1-4 C-atomer samt deres 3-hydroksy tautomere forbindelser eller deres salter,karakterisert ved at Ia) forbindelser med formel IV hvori X betyr resten -NH-NH-R og Y betyr hydroksy eller alkoksy, ringsluttes, eller Ib) forbindelser med formel IV, hvori X betyr halogen og Y betyr H^N-N-R, ringsluttes, eller
    Ic) forbindelser med formel IV, hvori.X betyr laverealkoksy-amino og Y betyr NH-R, ringlsuttes, eller
    2a) forbindelser med formel Va
    hvori de to symboler W og R1 betyr hydrogen, og R1' betyr laverealkyl, kondenseres, eller
    2b) forbindelser med formel Vb
    kondenseres, eller 2c) forbindelser med formel Vc
    kondenseres, og a) når det er ønsket en forbindelse, hvori R^ i 1-stilling adskiller seg fra hydrogen, omsettes en dannet forbindelse hvori R.^ er hydrogen, med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol R-^-OH, hvori R-^ er en ovenfor definert rest, og b) når det er ønsket en forbindelse, hvori R^ i 5-stilling adskiller seg fra hydrogen, omsettes et alkalimetallsalt av en dannet forbindelse, hvori R^ er hydrogen, med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol R^-OH, hvori R^ er en ovenfor definert rest, og c) når det er ønsket en forbindelse, hvori fenylgruppen R er substituert med hydroksy, hydrolyseres en laverealkoksy-substituent av fenylgruppen R, og d) når det er ønsket en forbindelse, hvori fenylgruppen R er substituert med aminogruppen, reduseres nitrosubstituenten av fenylgruppen R, og e) når det er ønsket en forbindelse, hvori fenylgruppen R er substituert med mono- eller di-laverealkylamino, alkyleres aminosubstituenten fenylgruppen R, og f) når det er ønsket en forbindelse, hvori fenylgruppen R er substituert med laverealkylkarbamoylamino, acyleres aminosubstituenten av fenylgruppen R med nevnte acylgruppe, og g) når det er ønsket en forbindelse, hvori fenylgruppen R er substituert med karbamoyl, omdannes cyansubstituenten av fenylgruppen R til karbamoyl, og h) når det er ønsket en forbindelse, hvori fenylgruppen R er substituert med karboksy, hydrolyseres cyansubstituenten av fenylgruppen R, og/eller i) hvis ønsket, omverføres en dannet forbindelse i dens salt et dannet salt i den fri forbindelse eller til et annet salt, og/eller j) hvis ønsket, oppdeles en dannet blanding av isomere i de enkelte isomere.
NO801866A 1979-06-21 1980-06-20 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser. NO153430C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5071679A 1979-06-21 1979-06-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO801866L NO801866L (no) 1980-12-22
NO153430B true NO153430B (no) 1985-12-09
NO153430C NO153430C (no) 1986-03-19

Family

ID=21966959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801866A NO153430C (no) 1979-06-21 1980-06-20 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser.

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0022078B1 (no)
JP (1) JPS5618980A (no)
KR (1) KR840000421B1 (no)
AT (1) ATE8629T1 (no)
AU (1) AU538890B2 (no)
CA (1) CA1148159A (no)
CY (1) CY1357A (no)
DD (1) DD151754A5 (no)
DE (1) DE3068673D1 (no)
DK (1) DK160762C (no)
FI (1) FI68827C (no)
GR (1) GR69282B (no)
HK (1) HK47387A (no)
HU (1) HU183156B (no)
IE (1) IE49993B1 (no)
IL (1) IL60357A (no)
MY (1) MY8700556A (no)
NO (1) NO153430C (no)
NZ (1) NZ194102A (no)
PT (1) PT71420A (no)
SG (1) SG14387G (no)
ZA (1) ZA803714B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4459298A (en) * 1982-09-28 1984-07-10 Ciba-Geigy Corporation Method of suppressing appetite
US4524146A (en) * 1982-12-08 1985-06-18 Ciba-Geigy Corporation Certain -2-heterocycle substituted pyrazoloquinolines
US4479955A (en) * 1983-01-10 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation Heterocycle-fused pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators
EP0126970A3 (en) * 1983-04-27 1985-11-06 Beecham Group Plc Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives
FR2549833B1 (fr) * 1983-07-26 1985-11-08 Roussel Uclaf Derives de la pyrazolo /4,3-c/ cinnolin-3-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et produits intermediaires
CA1263651A (en) * 1984-07-09 1989-12-05 Ciba-Geigy Ag Certain ring-fused pyrazolo ¬3,4-d|-pyridin-3-one derivatives
PH21213A (en) * 1984-10-26 1987-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzene- and pyrazole- fused heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same
JPS61112075A (ja) * 1984-11-05 1986-05-30 Shionogi & Co Ltd チエニルピラゾロキノリン誘導体
DE3728278A1 (de) * 1986-12-17 1988-06-23 Bayer Ag Herbizide und fungizide mittel auf basis von substituierten pyrazolin-5-on derivaten
US5243049A (en) * 1992-01-22 1993-09-07 Neurogen Corporation Certain pyrroloquinolinones: a new class of GABA brain receptor ligands
GB9625398D0 (en) * 1996-12-06 1997-01-22 Merck Sharp & Dohme Method of treatment,manufacture,compositions and compounds
US6835707B1 (en) 1998-10-13 2004-12-28 The Procter & Gamble Company Laundry detergent compositions with a combination of cyclic amine based polymers and hydrophobically modified carboxy methyl cellulose
GB0305876D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-16 Avidex Ltd Immuno inhibitory heterocyclic compounds
EP2164328B8 (en) * 2007-06-08 2013-09-11 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Therapeutic pyrazoloquinoline urea derivatives
WO2011041143A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
US8895580B2 (en) * 2009-10-21 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolinone-pyrazolone M1 receptor positive allosteric modulators
EP2699572B1 (en) 2011-04-21 2016-08-10 Origenis GmbH Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
US10000482B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Origenis Gmbh Kinase inhibitors
CN114891236B (zh) * 2022-06-09 2023-04-28 安庆师范大学 一种三维Co-MOF化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3890324A (en) * 1974-04-12 1975-06-17 Lilly Co Eli 1h-pyrazolo(4,3-)quinol-4(5h)-one-3-carboxylic acids
EP0005745B1 (en) * 1978-05-26 1982-07-14 Gruppo Lepetit S.P.A. Pyrazolo (3,4-c) and thiazolo (5,4-c) isoquinolines, methods for preparing them, these compounds for use as antiinflammatory, cns-depressant and anti-anxiety agents and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NZ194102A (en) 1983-04-12
DK160762C (da) 1991-09-23
DK264880A (da) 1980-12-22
NO801866L (no) 1980-12-22
SG14387G (en) 1987-07-10
FI801964A (fi) 1980-12-22
KR840000421B1 (ko) 1984-04-02
CY1357A (en) 1987-08-07
DE3068673D1 (en) 1984-08-30
CA1148159A (en) 1983-06-14
FI68827C (fi) 1985-11-11
FI68827B (fi) 1985-07-31
EP0022078A1 (de) 1981-01-07
GR69282B (no) 1982-05-13
ATE8629T1 (de) 1984-08-15
ZA803714B (en) 1981-06-24
DK160762B (da) 1991-04-15
JPS5618980A (en) 1981-02-23
IL60357A0 (en) 1980-09-16
HK47387A (en) 1987-06-26
IE801279L (en) 1980-12-21
MY8700556A (en) 1987-12-31
JPH039114B2 (no) 1991-02-07
DD151754A5 (de) 1981-11-04
AU538890B2 (en) 1984-08-30
EP0022078B1 (de) 1984-07-25
PT71420A (en) 1980-07-01
NO153430C (no) 1986-03-19
HU183156B (en) 1984-04-28
IL60357A (en) 1984-05-31
KR830002763A (ko) 1983-05-30
AU5945580A (en) 1981-01-08
IE49993B1 (en) 1986-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO153430B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser.
US4312870A (en) Pyrazoloquinolines
US4818756A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
AU2002338898B2 (en) Imidazo [1,5-A] pyrimido [5,4-D] benzazepine derivatives as gaba a receptor modulators
NO139048B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye analgetisk og/eller antiinflammatorisk virksomme (4h)-5,6-dihydro-(4,3-a)-s-triazolo-1,5-benzodiazepiner
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
NO154883B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.
EP0129692A2 (en) Dibenzodiazepin derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
GB1594867A (en) Benzodiazepine derivatives
US5464860A (en) N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions
NO873108L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner.
US4160032A (en) Oxindoles as sleep-inducers
NL8002610A (nl) Heterocyclische verbindingen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.
CA1254561A (en) 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazole compounds, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
US4053600A (en) Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines
US4268513A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation
NO823132L (no) Framgangsmaate til fremstilling av nye polycykliske polyazaheterocykler.
US4440768A (en) Hexahydropyrrolo[3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, and methods for their use
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater
NO841987L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrazolderivater med terapeutisk aktivitet
US4350814A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds
US4399145A (en) Lactams Compositions and pharmaceutical methods of use
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives