NO841987L - Fremgangsmaate for fremstilling av pyrazolderivater med terapeutisk aktivitet - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av pyrazolderivater med terapeutisk aktivitetInfo
- Publication number
- NO841987L NO841987L NO841987A NO841987A NO841987L NO 841987 L NO841987 L NO 841987L NO 841987 A NO841987 A NO 841987A NO 841987 A NO841987 A NO 841987A NO 841987 L NO841987 L NO 841987L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- dihydro
- pyrazol
- amine
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- -1 methyl 4-(4,5-dihydro-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JYSAWHKJMZSQQJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-n-(4-phenylmethoxyphenyl)-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1)=CC=C1NC(CC1)=NN1C1=CC=CC=C1 JYSAWHKJMZSQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NVELZSGOWKZXLB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-phenyl-3,4-dihydropyrazol-5-yl)amino]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=NN(C=2C=CC=CC=2)CC1 NVELZSGOWKZXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- UCNIFBYJKBKXKU-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-phenyl-3,4-dihydropyrazol-5-yl)-n-pyridin-3-ylcarbamate Chemical compound C=1C=CN=CC=1N(C(=O)OCC)C(CC1)=NN1C1=CC=CC=C1 UCNIFBYJKBKXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- HKVKLGKZAHVSNG-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenyl-3,4-dihydropyrazol-5-yl)pyridin-3-amine Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)CCC=1NC1=CC=CN=C1 HKVKLGKZAHVSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MASICKWVQGYDLE-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=NN(C=2C=CC=CC=2)CC1 MASICKWVQGYDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- KRBSWTOXXVNABC-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4,4-dimethyl-2-phenyl-3h-pyrazol-5-yl)-4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC1=NN(C=2C=CC=CC=2)CC1(C)C KRBSWTOXXVNABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHUSESFYQVICIO-UHFFFAOYSA-N 1-n-(5,5-dimethyl-1-phenyl-4h-pyrazol-3-yl)-4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC(CC1(C)C)=NN1C1=CC=CC=C1 HHUSESFYQVICIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DJJVXSSTPDIZPM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-n-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NN(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 DJJVXSSTPDIZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USXWVGLQZZSYHS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-n-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NN(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 USXWVGLQZZSYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLGKIXJHZSYPIJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-phenyl-3,4-dihydropyrazol-5-yl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NN(C=2C=CC=CC=2)CC1 BLGKIXJHZSYPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMCYKFNQAIEWDZ-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethyl-1-n-(2-phenyl-3,4-dihydropyrazol-5-yl)benzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC1=NN(C=2C=CC=CC=2)CC1 HMCYKFNQAIEWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTXPJNOPMIZBNR-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-phenyl-3,4-dihydropyrazol-5-yl)amino]-2-propylphenol Chemical compound C1=C(O)C(CCC)=CC=C1NC1=NN(C=2C=CC=CC=2)CC1 XTXPJNOPMIZBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- LUOFTCYLVKMSBU-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-diphenyl-3,4-dihydropyrazol-5-yl)pyridin-3-amine Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)N=C1NC1=CC=CN=C1 LUOFTCYLVKMSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMCYWKAAKITYHI-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-2-(4-methylphenyl)-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NN(C=2C=CC(C)=CC=2)CC1 SMCYWKAAKITYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMTIIGDGEZMMGZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-2-phenyl-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NN(C=2C=CC=CC=2)CC1 OMTIIGDGEZMMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHWGAISPIAHSPQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2-pyridin-2-yl-3h-pyrazol-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NN(C=2N=CC=CC=2)CC1(C)C LHWGAISPIAHSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JTECDXDFFFTQRL-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-1-phenyl-4h-pyrazol-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(CC1(C)C)=NN1C1=CC=CC=C1 JTECDXDFFFTQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FQMCVBCMHZJHLK-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylphenyl)-2-phenyl-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=NN(C=2C=CC=CC=2)CC1 FQMCVBCMHZJHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGMNTFHBSFXTTN-UHFFFAOYSA-N n-(5,5-dimethyl-1-phenyl-4h-pyrazol-3-yl)pyridin-3-amine Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)CC=1NC1=CC=CN=C1 SGMNTFHBSFXTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEJGQMVGUYMGQO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydropyrazol-5-yl]-4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2CCN(N=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 UEJGQMVGUYMGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NYXZFQQNWSTRNQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydropyrazol-5-yl]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1N=C(NC=2C=NC=CC=2)CC1 NYXZFQQNWSTRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCKIXYAKBMIDJJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazol-5-yl]pyridin-3-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2N=C(NC=3C=NC=CC=3)CC2)=C1 CCKIXYAKBMIDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CQQIPXJVYBNYCY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenyl-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1NC1=NN(C=2C=CC=CC=2)CC1 CQQIPXJVYBNYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KSTPTDYTHCJPBH-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2N=C(NC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 KSTPTDYTHCJPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKYFAMICXXIQQU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-3-phenyl-1-(2-phenyl-3,4-dihydropyrazol-5-yl)urea Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1N(C=1CCN(N=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC=C1 IKYFAMICXXIQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ATDWYZGLVJAGGM-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-phenyl-3h-pyrazol-5-amine Chemical compound N1=C(N)C(C)(C)CN1C1=CC=CC=C1 ATDWYZGLVJAGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DAIWPMZVBDFCGF-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-phenyl-4h-pyrazol-3-amine Chemical compound CC1(C)CC(N)=NN1C1=CC=CC=C1 DAIWPMZVBDFCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KNDYSPZVKKZIPJ-UHFFFAOYSA-N n,2,3-triphenyl-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)N=C1NC1=CC=CC=C1 KNDYSPZVKKZIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KHCPQEUHGCYSPB-UHFFFAOYSA-N n,2-diphenyl-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)CCC=1NC1=CC=CC=C1 KHCPQEUHGCYSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMSKURGLVVNYSY-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2-phenyl-3h-pyrazol-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NN(C=2C=CC=CC=2)CC1(C)C WMSKURGLVVNYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- APLUGZAWNLAQKA-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-n-(2-phenyl-3,4-dihydropyrazol-5-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C(C)=O)C1=NN(C=2C=CC=CC=2)CC1 APLUGZAWNLAQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOFBCFYOYJNMMT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n,2-diphenyl-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(CC1)=NN1C1=CC=CC=C1 IOFBCFYOYJNMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKNNWNWLWVAMCK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-phenyl-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1CC(Cl)=NN1C1=CC=CC=C1 ZKNNWNWLWVAMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- UQFHJDVUQSAVOQ-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1N UQFHJDVUQSAVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWJHIIMVFQHNJ-CYBMUJFWSA-N (4R)-N-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-phenylpyrazolidin-3-imine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NN(C=2C=CC=CC=2)C[C@H]1C LHWJHIIMVFQHNJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPXGGWXJNQSFEP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1CC(N)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CPXGGWXJNQSFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQZNDDUMJVSIMH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound ClCC(C)(C)C(Cl)=O MQZNDDUMJVSIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHMCWWALKRTYPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical class ClC1=NNCC1 JHMCWWALKRTYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JCBYXNSOLUVGTF-UHFFFAOYSA-N 6-piperazin-1-yl-11h-benzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 JCBYXNSOLUVGTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical class NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N Z-phenylurea Natural products NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZHQKAWAFMKQFKF-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NN(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 ZHQKAWAFMKQFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFYSKZRGOGRZOI-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2-phenyl-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NN(C=2C=CC=CC=2)C(C)C1 UFYSKZRGOGRZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDSFBUAGAMNJR-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-1,5-dihydropyrazol-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NNCC1(C)C GLDSFBUAGAMNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- CMCWWLVWPDLCRM-UHFFFAOYSA-N phenidone Chemical compound N1C(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 CMCWWLVWPDLCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=N1 NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelsen angår nye forbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling samt preparater som inneholder forbindelsene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med
formel I;
hvor Ar^og / som kan være de samme eller forskjellige, uavhengig av hverandre representerer fenyl eller pyridinyl,
og hvor nevnte fenyl eller pyridiylgruppe eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen; hydroksy, -COOR-^»trihalogenmetyl; alkoksy alkyl -NR2R2'alkoksy C^_g, substituert med -NR^I^ eller med fenyl; eller med
alkyl C, _ substituert med -NR,R~eller med -COOR,„;
1-6 12 12
R, og R2, som kan være de samme eller forskjellige, representerer uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl C^_g,
R^representerer hydrogen, alkyl alkanoyl C^_^,
benzoyl, -COORg, eller -CONHR^,
R^, R5/ Rg og R^, som kan være de samme eller forskjellige, representerer uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl C-^_ ^ eller fenyl,
Rg representerer alkyl C^_g eller aryl,
R^ representerer alkyl c-|__g eller aryl,
R..- representerer hydrogen eller alkyl C, r, samt farmasøy-
12 1-b
tisk akseptable derivater av slike forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av frobindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av en slik forbindelser, som innbefatter at man:
(a) fremstiller en forbindelse med formel I hvor representerer hydrogen eller alkyl C_. L — br, ved at man reagerer
en forbindelse med formel II,
hvor Ar^, R^, R,_, Rg og R^er som definert ovenfor, og X er en god avspaltende gruppe,
med en forbindelse med formel III,
hvor R^a representerer hydrogen eller alkyl C-^_g,°9Ar2
er som definert ovenfor,
(b) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^representerer alkanoyl C-^.g»benzoyl eller -COORg, ved at man reagerer en forbindelse med formel I, hvor R^representerer hydrogen, med en forbindelse med formel IV,
hvor R^b representerer alkanoyl C1_g, benzoyl eller -COORg og Y representerer en god avspaltende gruppe, (c) fremstiller en forbindelse med formel I hvor Ar^eller Ar2bærer en hydroksylgruppe, ved at man selektivt hydroge-nerer en tilsvarende forbindelse med formel I som bærer en benzyloksygruppe, (d) fremstiller en forbindelse med formel I hvor Ar^eller Ar2bærer en alkoksy C^_g eller en alkoksy Cj__g gruppe substituert med -NR^R2eller fenyl, ved at man reagerer
en tilsvarende forbindelse med formel I som bærer en hydroksygruppe, i nærvær av en protonakseptor, med en forbindelse med formel V,
hvor<R>15representerer alkyl C1_g eller alkyl C^_&passende substituert med -NR^R2eller fenyl, og representerer en god avspaltende gruppe, eller (e) fremstiller en forbindelse med formel I, hvor R^representerer CONHR^, ved at man reagerer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^representerer hydrogen, med en forbindelse med formel VI,
hvor R^ er som definert ovenfor,
og hvor det er ønskelig eller nødvendig, omdanner forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt derivat eller vice versa.
I fremgangsmåte (a) vil gode avspaltende grupper som X kan representere, innbefatte halogen, f.eks. klor eller brom, arylsulfonyl, hydroksy eller estere av slike grupper, alkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy, dihalogenfosforyl, f.eks. diklor- eller di-bromfosforyl, og -NRgR10, hvor Rg og R^q uavhengig av hverandre kan representere hydrogen eller alkyl C^_g.
Forbindelser med formel II kan i visse tilfeller eksistere
i tautomeriske former. Når f.eks. X representerer hydroksy, så kan forbindelse med formel II eksistere som en blanding av de tautomeriske forbindelsene med formlene A og B hen-holdsvis ,
Reaksjonen kan utføres med eller uten et oppløsningsmiddel. Når reaksjonen utføres ved hjelp av et oppløsningsmiddel så er dette fortrinnsvis inert under reaksjonsbetingelsene, og man kan f.eks.- anvende et polart, apro'tisk oppløsnings-middel, så som 1,4-dioksan, acetonitril eller dimetylformamid. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra ca. 25
til ca. 150°C.
Reaksjonen i fremgangsmåte (b) kan utføres i et oppløsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. man kan anvende et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller dikloretan, dimetylformamid eller 1,4-dioksan. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra 0 til 125°.
Den kan videre utføres i nærvær av en ytterligere forbindelse som er istand til å akseptere protoner, f.eks. en base, så som trietylamin eller kaliumkarbonat.
i God avspaltende gruppe som Y kan representere, innbefatter halogenid, da spesielt klorid, og alkanoylat.
Den selektive hydrogeneringsprosessen (c) kan utføres ved
hjelp av hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. l palladium på trekull. Når man bruker hydrogengass så bør reaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av et trykk på fra 1 til 5 atmosfærer, og ved temeperaturer fra 0 til 100° i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. i etanol eller eddiksyre.
I fremgangsmåte (d) vil egnede protonakseptorer innbefatte baser, f.eks. metallalkoksyder, så som kalium t-butoksyd, metallkarbonater, så som kaliumkarbonat og trialkylaminer, f.eks. trietylamin. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Det er spesielt foretrukket å bruke polare oppløsnings-midler som f.eks. dimetylformamid, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran eller n-metylpyrrolidon. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra ca. 0 til 150°. Avspaltende gruppe som Y,
kan representere innbefatter de som er beskrevet ovenfor for Y, og klorid er spesielt foretrukket.
Reaksjonen i fremgangsmåte (e) kan utføres i et oppløsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks.
et polart aprotisk oppløsningsmiddel. Egnede oppløsnings-midler innbefatter tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller dimetylformamid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved temperaturer fra ca. 0 til 100°.
Forbindelser med formel II, hvor R4og R,, hver representerer alkyl C^_g eller fenyl, X representerer -OH, og Ar^, Ar2, R3, Rg og R^ er som definert ovenfor, kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel VII,
hvorAr^er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel VIII,
hvor R4c og R^c uavhengig av hverandre representerer alkyl
1 ci_5eller fenyl, Y2og Y^representerer uavhengig av hverandre gode avspaltende grupper, og Rg og R_, er som definert ovenfor.
Gode avspaltende grupper som Y2og Y_ kan representere, innbefatter de som er angitt ovenfor for Y og Y^, og klorid er en sepsielt foretrukket avspaltende gruppe. Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert ved reaksjonsbetingelsene, f.eks. i et halogenert hydrokarbon, så som diklormetan, og ved temperaturer fra ca. 0° til koke-punktet for oppløsningsmidlet. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en protonakseptor, f.eks. en base, så som trietylamin.
Forbindelsene med formlene III, IV, V, VI, VII, VIII og
de gjenværende forbindelser med formel II, er enten kjente eller kan fremstilles fra kjente forbindelser med å bruke teknikk som i seg selv er kjent.
Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I kan fremstilles ved at man reagerer den frie basen med en passende syre. Syreaddisjonssaltene kan omdannes til de tilsvarende frie baser ved hjelp av en sterkere base.
De fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor, vil fremstille forbindelser med formel I eller et derivat av en slik forbindelse. Det inngår også i oppfinnelsen av man kan behandle ethvert slikt fremstilt derivat, for derved å få fremstilt den frie forbindelsen med formel I, eller omdanne et derivat til et annet.
Forbindelsene med formel I deres mellomprodukter kan iso-leres fra resksjonsblandingene på vanlig kjent måte.
Farmasøytisk akseptable derivater av forbindelser med formel I innbefatter farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Egnede salter innbefatter salter av mineralsyrer, så som hydrohalogensyre, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, eller organiske syrer, så som maursyre, eddiksyre eller melkesyre. Syren kan være polyfunksjonell, f.eks. i form av svovelsyre, fumarsyre eller sitronsyre.
Når forbindelser med formel I innbefatter en gruppe -COOR^ eller -C00Roo, så vil farmasøytisk akseptable derivater også innbefatte farmasøytisk akseptable salter, estere og amider. Egnede salter innbefatter ammonium, alkalimetall (f.eks. natrium, kalium eller litium) og alkalijordmetall, (f.eks. kalsium eller magnesium) salter, og salter med egnede organiske baser, f.eks. salter med hydroksylamin, laverealkyl-aminer, så som metylamin eller etylamin, med substituerte lavere alkylaminer, f.eks. hydroksysubstituerte alkylaminer, så som tris(hydroksymetyl) metylamin, med enkle monocykliske nitrogenheterocykliske forbindelser, f.eks. piperidin eller morfolin, med en aminosyre som f.eks. lysin, ornitin, argi-nin eller et N-alkyl, da spesielt et N-metylderivat av en-hver slik aminosyre, eller med et aminosukker, f.eks. gluka-min, N-metylglukamin eller glukosamin.Egnede estere innbefatter enkle laverealkylestere, f.eks. etylesteren, estere avledet av alkoholer inneholdende basiske grupper, f.eks. di-laverealkylamino substituerte alkanoler så som 2-(dietyl-amino)-etylesteren, og acyloksyalkylestere, f.eks. en lavereacyloksy-laverealkylester, f.eks. pivaloyloksymetyl-esteren. Man kan også bruke farmasøytisk akseptable syre-addis j onssalter av de basiske estrene, f.eks. hydroklorider, hydrobromidet, maleatet eller fumaratsaltene.Estrene kan fremstilles på vanlig kjent måte, f.eks. ved en forestring eller en transforestring.Amidene kan f.eks. være usubsti-tuerte eller mono- eller di- C^_g alkyl eller fenylamider, og kan fremstilles på vanlig kjent måte, f.eks. ved at man reagerer en ester av den tilsvarende syren med ammoniakk eller et passende amin.
Andre farmasøytisk akseptable derivater er forbindelser
som vil være egnede bioforløpere av forbindelsen med formel I, og slike forbindelser kan lett fremstilles fra forbindelsene med formel I på vanlig kjent måte, eller ved fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet ovenfor.
Forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable derivater kan brukes medisinsk fordi de har farmakologisk virkning i dyr. Spesielt kan forbindelsene brukes som antiinflammatoriske midler, slik dette ble indikert i de følg-ende prøvesystemer: (a) rottecarrageenan indusert ødem, Wionter et al., Proe. Soc. Exp. Biol. 111, 544 (1962), (b) hemming av lipoksygenase i nærvær av eksogen arachidoninsyre, hvoretter man måler de enzymatiske produkter ved hjelp av høytrykks væskekromatografi, ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet av B.A.Jakschik et al., Bio-chemical and Biophysical Research Communications, 95(1), 103, (1980), (c) hemming av prostaglandinsyntetase, idet man bruker seminale vesikale mikrosomer fra storfe som enzymkilden,
og C-14 merket arachidoninsyre som substrat. Produktene ble skilt ved hjelp av tynnsjiktkromatografi og mål ved hjelp av scintillasjonstelling ved hjelp av fremgangsmåten til R.W.Egan, J.L.Humes, S.A.Kuehl, Biochemistry 17, 2230
(1978), (d) topikal behandling av okulær inflammasjon, europeisk patentsøknad 0022578A.
Forbindelsene kan brukes ved behandling eller profylakse
av inflammatoriske tilstander hos pattedyr, og heri inngår mennesket. Tilstander som kan spesielt nevnes er: reumatisk artritis, reumatisk spondylytis, osteoartritis, leddartritis og andre artritiske tilstander, inflammerte ledd;
eksem, psoriasis og andre inflammatoriske hudlidelser, så som solbrenthet;
inflammatoriske øyetilstander, og heri inngår øyekatar; lungelidelser hvor der inngår inflammasjon, f.eks. bronkitt, duepest og andre lungelidelser;
forskjellige tilstander i tarmkanalen, og heri inngår aphtøs magesår, gingivitis, Crohn's sykdom (en tilstand i tynntarmen og enkelte ganger også i tykktarmen), atrofisk gastritis og gastritis varialoforme (forskjellige sykdomstilstander
i magesekken), ulcerøs colitt (en tilstand i tykktarmen og enkelte ganger også i tynntarmen), bukhulelidelser (en tilstand som springer ut fra tynntarmen), regional ileitis (en regional inflammatorisk tilstand i det terminale ileium ) , peptisk sårdannelse (en tilstand i magesekken og i tolvfin-gertarmen) og det irriterbare magesekksyndrom;
pyrese, smerter;
og andre tilstander som er forbundet med inflammasjon, da spesielt de hvor lipoksygenase og cyklooksygenaseprodukter er en faktor.
For de ovennevnte formål vil den anvendte dose selvsagt variere med hvilken forbindelse man bruker, tilførselsveien og den behandling som er ønskelig. Man vil imidlertid vanlig-vis også tilfredsstillende resultater når forbindelsene tilføres i en daglig dose fra 0,1 til 20 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis gitt i oppdelte doser fra 1 til 4 ganger pr. døgn, eller i en forsinket frigjøringsform. For mennesker vil den totale daglige dose ligge i området fra 7,0 til 1400 mg, og enhetsdoseringsformer som er egnet for oral tilførsel vil innbefatte fra 2,0 til 1400 mg av forbindelsen blandet med et fast eller flytende farmasøytisk fortynnings-middel eller bærestoff.
Forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable derivater kan brukes som sådan eller i form av passende mediinske preparater for enteral, parenteral eller topikal tilførsel. De nye forbindelsene kan således opparbeides med uorganiske eller organiske farmasøytisk akseptable for-tynningsmidler eller bærestoffer. Eksempler på slike for-tynningsmidler eller bærestoffer er: for tabletter og piller: laktose, stivelse, talkum, stearinsyre; for kapsler: tar-tarsyre eller laktose, for injiserbare oppløsninger: vann, alkoholer, glycerin, vegetabilske oljer; for supporitorier, naturlige eller herdede oljer eller voks.
Preparater i en form som er egnet for oral, f.eks. oseofag-isk tilførsel, innbefatter tabletter, kapsler og overtrukne piller;
preparater i en form som er egnet for tilførsel til lungen innbefatter aerosoler, da spesilet aerosoler under trykk; preparater i form som er egnet for tilførsel til huden innbefatter kremer, f.eks. olje-i-vann emulsjoner eller vann-1- olje emulsjoner;
preparater i en form som er egnet for tilførsel til øyet, f.eks. i form av dråper eller salver.
Det er foretrukket at preparatet kan inneholde opp til 50%, fortrinnsvis opp til 25 vekt-% av forbindelsen med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av en slik forbindelse.
Forbindelsen med formel I og deres farmasøytisk akseptable derivater har den fordel av de er mindre toksiske, mer virk-somme, har lengre virkning, er mer selektive, er sterkere, og gir mindre sideeffekter og har andre fordelaktige, farma-kologiske egenskaper enn forbindelser med tilsvarende struk-tur .
Grupper som Ar^og Ar2kan representere, innbefatter fenyl, 2- , 3- og 4-pyridyl.
Når Ar-^eller Ar2representerer en substituert fenyl, eller en substituert 2-, 3- eller 4-pyridinylgruppe, så
har Ar^eller Ar2fortrinnsvis 1, 2 eller 3 substituenter, som kan være de samme eller forskjellige, og valgt fra gruppen bestående av halogen, f.eks. fluor, klor eller brom; hydroksy, trihalogenmetyl, f.eks. triklormetyl, og da spesielt trifluormetyl; alkoksy C^_g, da spesielt alkoksy ^, mere spesielt metoksy, etoksy eller propyloksy;
alkyl C^_g, da spesielt alkyl C-J.-4'mere spesielt metyl, etyl eller propyl; eller -NR^R2. Alkylgrupper som er representert ved R^eller R2, kan uavhengig av hverandre være metyl, etyl, propyl og butyl. Spesielle grupper som -NR^R2kan representere er -NCCH-^^og -N(CH2CH3)2.
Andre substituenter som Ar-^eller Ar2kan bære, innbefatter alkyl C^" g hvor alkylgruppen er substituert med -NR^R2, f.eks. metyl, etyl eller propyl substituert med -N(CH^)2eller -N(CH2CH3)2. En spesielt foretrukken substituent er -C<H>2N(CH2CH3)2.
Ar-^ eller Ar2kan være substituert med alkyl C-^_g hvor alkylgruppen kan være substituert med -COOR^2, hvor R^2representerer alkyl C-^_g, fortrinnsvis alkyl C^_^, f.eks. metyl, etyl eller propyl. Typiske substituenter som kan nevnes er -CH2CH2CH3, -CH2CH2C02C2H5, -CH2CH2CH2C02C2H5.
Ar^eller Ar2kan være substituert med alkoksy C^_g/
hvor alkoksygruppen kan være substituert med NR^R2. Alkylgruppen er fortrinnsvis alkyl , f.eks. metyl, etyl eller propyl. R^og R2representerer fortrinnsvis alkyl f-e^s-metyl, etyl eller propyl. Substituenter som spesielt kan nevnes, innbefatter —(CH2 ) 2N (Cf^CH^ ) 2 .
Spesifike grupper som Ar-^og Ar2kan representere innbefatter de følgende:
fenyl,
4-klorfenyl,
4-metoksyfenyl,
4-dimetylaminofenyl,
3- trifluormetylfenyl,
4- metylfenyl,
3- hydroksy-4-propylfenyl,
3,4-diklorfenyl,
4- karboksylfenyl,
4-(dietylaminoetoksy)fenyl,
4-benzyloksyfenyl,
2- og 3-pyridinyl,
4-metyl-2-pyridinyl,
4-hydroksyfenyl,
4-dietylaminometylfenyl og
4-(karboksymety1)metylfenyl.
Foretrukkede grupper som Ar^kan representere innbefatter fenyl eller pyridinyl, og hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere halogenatomer, trihalogenmetyl eller alkyl C^_g- En spesielt foretrukket gruppe er fenyl.
Foretrukne grupper somAr2kan representere, innbefatter fenyl eller fenyl substituert med alkoksy C, fi, eller med alkoksy C^_g substituert med -NR^R2eller fenyl.
Når fenylgruppen er substituert, er substituenten fortrinnsvis i 4-stillingen.
Når R^representerer alkyl C^_g, så kan R^ representere pentyl eller heksyl, mere spesielt metyl, etyl, propyl eller butyl.
Når R^ representerer alkanoyl C^_g, kan denne gruppen være pentanoyl eller heksanoyl, mere spesielt formyl, acetyl, propionyl eller butanoyl.
Spesielt foretrune forbindelser er de hvor R^representerer hydrogen eller alkyl C-j__g.
Arylgruppene som er representert ved Rg og R^ innbefatter monocykliske benzoidaromatiske forbindelser, f.eks. fenyl.
Forbindelser med formel I hvor en eller flere av gruppene R4, R,., Rg og R7representerer alkyl C^_g, og som spesielt skal nevnes, innbefatter de hvor en eller flere av gruppeneR4, R,., Rg og R7inneholder opp til 4 karbonatomer, f. eks. når en eller flere av gruppene R4,R^, Rg og R^ representerer metyl, etyl eller propyl. Forbindelser som spesielt kan nevnes, er de hvor R^og R^er identiske og/eller Rg og R^ er identiske, f.eks. når R4og R^begge representerer metyl, eller når Rg og R^ begge representerer metyl.
Spesielt kan man nevnes de forbindelser hvor bare en av gruppene R^ , R,. , Rg eller R^er fenyl. Spesielt foretrukne forbindelser er de hvor bare Rg er fenyl.
Mere spesielt foretrukne forbindelser er de hvor enten begge gruppene R4og R5eller begge gruppene Rg og R^representerer alkyl C^_g.
Enkelte forbindelser med formel I har et eller flere chirale sentra, og oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser i form av deres individuelle optiske isomerer eller som racemiske blandinger eller andre blandinger. Disse forbindelser med formel I kan også eksistere som stereoisomeriske forbindelser, og oppfinnelsen innbefatter alle slike stereoisomeriske former. De forskjellige isomerene kan fremstilles og/eller skilles ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i °C.
Eksempel 1.
4, 5- dihydro- N-( 4- metoksyfenyl)- 1- fenyl- lH- pyrazo1- 3- amin.
En blanding av 0,162 g 1-fenyl-/lH/-pyrazolidin-3-on,
0,37 g 4-metoksyanilin og 0,17 g p-toluensulfonsyre ble oppvarmet på et oljebad til 140°C under nitrogen i et kvarter. Blandingen ble avkjølt og produktet oppløst i en 1% natriumhydroksydoppløsning og dietyleter. Den organiske fasen ble utskilt og vasket med 1% saltsyreoppløsning,
vann og deretter tørket over natriumsulfat. Den ble så filtrert og fordampet til blek olje som ved behandling med pentan ta 0,1 g av tittelforbindelsen, smp. 153-154°C. Analyse: Funnet: C 71,91%, H 6,30%, N 15,74%
<C>16<H>17<N>3° krever: 6 71,91%, H 6,41%, N 15,73%.
Eksempel 2.
1-( 3- triflourmetylfenyl)- 4, 5- dihydro- N-( 4- metoksyfenyl)-lH- pyrazol- 3- amin.
0,23 g 1-(3-triflourmetylfenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-3-amin, 4-metoksyanilin (0,37 g) og 0,17 p-toluensulfonsyre ble oppvarmet, på et oljebad til 140° under nitrogen i et kvarter. Blandingen ble avkjølt, tilsatt fortynnet saltsyre og eter, hvoretter den organiske fase ble utskilt, tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet til et gult, fast stoff, som ved behandling med penta, ga den fargeløse tittelforbindelsen i en mengde på 0,1 g, smp. 127-128°C.
Eksempel 3.
N-( 4- klorfenyl)- 4, 5- dihydro- l- fenyl- lH- pyrazol- 3- amin.
(a) 3- klor- 4, 5- dihydro- l- fenyl- lH- pyrazol.
8,1 g 1-fenylpyrazolidin-3-on ble suspendert i 100 ml tørr toluen fulgt av en tilsetning av 7,0 ml fosforylklorid, hvoretter blandingen ble rørt i 1 time ved 85°. Etter av-kjøling ble toluenet avhelt fra det faste produktet, og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, hvorved man fikk under-tittelforbindelsen, 6,9 g, sp. 92-93°C. (b) N-( 4- klorfenyl)- 4, 5- dihydro- l- fenyl- lH- pyrazol- 3- amin. 1,8 g 3-klor-4,5-dihydro-l-fenylpyrazol og 3,8 g 4-klorani-lin ble smeltet under nitrogen ved 140°C i 20 minutter. Smeiten ble avkjølt og det faste stoff oppløst i Cr^C^, vasket med 1% HC1 (3 ganger), deretter med vann og så tørket over natriumsulfat, og så absorbert på silisiumdioksyd og kolonnekromatografert ved at man først brukte en 1:1 blanding av petroleter og eter, hvoretter man ved hjelp av eter som elueringsmiddel fikk fremstilt 1,0 g av tittelproduktet som et gult pulver (37%), smp. 144-147°C.
Eksempel 4.
N-( 4, 5- dihydro- l- fen 1 lH- pyrazol- 3- yl)- N-( 4- metoksyfenyl)-acetamid.
7,0 ml 1,7M n-butyllitium i heksan ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,67 g 4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin i 150 ml tetrahydrofuran ved -25° under nitrogen. Etter 40 minutter ble etylacetatet tilsatt og oppløsningen hensatt for oppvarming til romtemperatur. Etter røring i 2 timer ble oppløsningen fordampet til tørr-het, og residuet kromatografert på silisiumdioksydgel og eluert med etylacetat i klormetan, noe som ga en olje som ble utkrystallisert ved behandling med eter. Det faste stoff ble omkrystallisert fra eter og heksan, hvorved- man fikk 0,82 av tittelforbindelsen, smp. 83-85°C (dekomp.) Funnet: C 69,64%, H 6,12%, N 13,68%.
C18<H>19<N>3°2 krever: c 69,90%, H 6,15%, N 13,59%.
Eksempel 5.
Etyl N-( 4, 5- dihydro- l- fenyl- lH- pyrazol- 3- yl)- N-( 3- pyridinyl) karbamat.
0,75 ml etylklorformat ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,66 g 4,5-dihydro-l-fenyl-N-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin og 2,85 ml trietylamin i 150 ml tetrahydrofuran ved"
-45° under nitrogen. Oppløsningen ble langsomt oppvarmet ved romtemperatur og rørt i 24 timer. Oppløsningen ble filtrert, fordampet til tørrhet, hvoretter residuet ble kromatografert på silisiumdioksydgel og eluering med etylacetat i diklormetan. Dette ga en olje som ble utkrystallisert ved behandling med eter. Det faste produkt ble omkrystallisert fra eter og petroleter, hvorved man fikk 0,66 g av tittelforbindelsen, smp. 110-112° (dekomp.)
Funnet: C 65,54%, H 5,93%, N 17,96%.
C17H18N4°2 krever: H 65'80%/H 5,85%, N 18,06%.
Eksempel 6.
N-/ 4 -( 2- dietylaminoetoksy) fenyl/- N-/ 4, 5- dihydro- l- fenyl-lH- pyrazol- 3- yl/- N'- fenylurea.
1,05 ml fenylisocyanat ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,4 g N-/4-(2-dietylaminoetoksy)fenyl/-4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin i 30 ml tetrahydrofuran, hvoretter oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fjernet, og vann tilsatt residuet, som så ble ekstrahert med eter. De samlede eter-lag ble vasket med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk et fast produkt som omkrystallisert fra etylacetat og petroleter, noe som ga 1,3 g av tit-telf orbindelsen , smp. 140-141°.
Funnet: C 71,35%, H 6,83%, N 14,84%.
C28<H>33<N>5°2 krever: c 71,33%, H 7,06%, N 14,86%.
Eksempel 7.
4, 5- dihydro- N-( 4- hydroksyfenyl)- 1- fenyl- lH- pyrazol- 3- amin.
En suspensjon av 6,9 g N-(4-benzyloksyfenyl)-4,5-dihydro-l-f enyl-lH-pyrazol-3-amin i 350 ml etanol ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk over 10% palladium på trekull inntil hydrogenabsorbsjonen stoppet opp. Blandingen ble filtrert, og filtratet fordampet til et lite volum. Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med etanol og tørket til 3,32 g av tittelforbindelsen, smp. 211-214° (dekomp.)
Funnet: C 71,17%, H 5,99%, N 16,59%.
C,cHn[-No0 krever: C 71,11%, H 5,97%, N 16,60%.
15 lo 3
Eksempel 8.
/ 4-( 2- dietylaminoetoksy) fenyl/- 4, 5- dihydro- l- fenyl- lH- pyrazol- 3- amin 2E- butendioat.
6,92 g kaliumkarbonat, 4,22 g 4,5-dihydro-N-(4-hydroksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin og 2,95 g 2-dietylamino-
etykklorid i 30 ml dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i 25 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet
med vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrak-ter ble vasket med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk en olje som ble gjenoppløst i eter og tilsatt en oppløsning av 0,33 g fumarsyre i eter, hvorved man fikk et bunnfall. Dette ble frafiltrert og tørket til 4,2 g av tittelforbindelsen, smp. 54-56° (dekomp.) Funnet: C 63,49%, H 6,72%, N 12,14%
C„cH-_N/,Oc krever: C 64,10%, N 6,89%, N 11,86%.
Eksempel 9.
4. 4- dimetyl- l-( 2- pyridy1)- 3- pyrazolidinon.
10,9 g 2-pyridylhydrazin i 120 ml diklormetan og 28 ml tørr trietylamin ble avkjølt på et isbad. 15,5 g klorpivaloyl-klorid i 20 ml diklormetan ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter, hvoretter blandingen ble kokt under tilbake-løp i 3 timer. Etter avkjøling ble trietylaminhydroklorid frafiltrert, og filtratet fordampet til tørrhet og vasket 4 ganger med en minimumsmengde av eter, hvorved man fikk 13,6 g av tittelforbindelsen etter omkrystallisering fra cykloheksan. Smp. 141-144°C.
Eksempel 10.
De følgende forbindelser ble fremstilt fra de tilsvarende 4.5- dihydro-lH-pyrazol-3-amniner, idet man brukte fremgangsmåten fra eksempel 2: (a) 1-(3,4-diklorfenyl)-4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 142-144°C. (b) 4,5-dihydro-5,5-dimetyl-l-fenyl-N-(3-pyridiny1)-1H-pyrazol-3-amin, smp. 147-149°C. (c) 4,5-dihydro-5,5-dimetyl-N-(4-dimetylaminofenyl)-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 166-167°C. (d) 1-(3-trifluormetylfenyl)-4,5-dihydro-N-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 128-129°C. (e) (+)-4,5-dihydro-l,5N-trifenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp.
172-173°C. (f) (+)-4,5-dihydro-l,5-difenyl-N-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 168-170°C. (g) 1-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-N-(4-metylpyridin-2-yl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 208-210°C. (h) 1-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-N-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 234-236. (i) 1-(3-trifluormetylfenyl)-4,5-dihydro-N-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 235-237°C (dekomp.) (j) N-(4-benzyloksyfenyl)-4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 187-.188°C. (k) 4-(4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminobenzosyre, smp. 232-235°C. (1) 4,5-dihydro-l-fenyl-N-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 200-202°C. (m) 4,5-dihydro-N-(4-dimetylaminofeny1)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 142-143°C.
(n) 4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-1-(4-metylfenyl)-1H-pyrazol-3-amin, smp. 163-165°C.
(o) 1-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 145-146°C.
(p) N-/T4-dietylaminometyl)fenyl/-4,5-dihydro-l-feny1-1H-pyrazol-3-amin 2E-butendioat, smp. 48-52°.
(q) (+)-4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-5-mety1-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 47-50°C.
(r) 4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-4-metyl-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 97-100°C.
(s) metyl 4-/4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl/amino fenylacetat, smp. 108-109°C.
(t) 4,5-dihydro-l,N-difenyl-lH-3-amin, smp. 155-156°C.
Eksempel 11.
De følgende forbindelser ble fremstilt fra de tilsvarende 3-klor-4,5-dihydro-lH-pyrazol, idet man bruke fremgangsmåten fra eksempel 3: (a) 4,5-dihydro-N-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 145-149°C. (b) 4,5-dihydro-N-metyl-l,N-difenyl-lH-pyrazol-3-ain, smp. 100-102°C. (c) 4,5-dihydro-4,4-dimetyl-N-(4-dimetylaminofenyl)-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 155-158°C. (d) 4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-l-(2-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin, smp. 137-139°C. (e) 4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 111-112°C. (f) 4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-5,5-dimetyl-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 112-114°C. (g) 4,5-dihydro-N-(3-hydroksy-4-propylfenyl)-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, smp. 167-170°C. (dekomp.)
Eksempel 12.
Den følgende forbindelsen ble fremstilt fra det tilsvarende 1,N-diaryl-4,5-dihydro-lH-pyrazol-3-amin ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 5: (a) etyl /N-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-3-yl/- N-/4-meoksyfenyl/karbamat, smp. 92-94°C.
Eksempel 13.
Den følgende forbindelsen ble fremstilt fra det tilsvarende 1,N-diaryl-4,5-dihydro-lH-pyrazol-3-amin ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 6: (a) N-/4,5-dihydro-l-feny1-lH-pyrazol-3-yl/-N-/3-pyridinyl/-N'-fenylurea, smp. 163-165°C.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I,
hvor Ar^ og Ar^ , som kan være de samme eller forskjellige, uavhengig av hverandre representerer fenyl eller pyridinyl, og hvor fenyl eller pyridinylgruppen eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen; hydroksy; COOR^ ,,; trihalogenmetyl; alkoksy C^ _^ ; alkyl C^ _g/' -NR^ R2 ; alkoksy C-] __g substituert med NR-^2 eller med fenyl; eller alkyl C^ _g substituert med NR1 R2 eller med -COOR12;
R^ og R2 som kan være de samme eller forskjellige, uavhengig av hverandre representerer hdyrogen eller alkyl C-^ _g,
R^ representerer hydrogen, alkyl, c^ _g, alkanoyl c-| __g' benzoyl, -COORg eler -CONHR^,
R4 , R,., Rg og R_, som kan være de samme eller forskjellige, representerer uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl C^_g eller fenyl,
Rg representerer alkyl C^ _g eller aryl,
R^-^ representerer alkyl C^_g eller aryl,
R^2 representerer hydrogen eller alkyl c-j __g/°9 farmasøytisk akseptable derivater av slike forbindelser, karakterisert ved at man
(a) fremtiller en forbindelse med formel I hvor R^ representerer hydrogen eller alkylC^ _g, ved at man reagerer en forbindelse med formel II,
hvor Ar^ , R^ , R,., Rg og <R>^ er som definert ovenfor, og X er en god avspaltende gruppe,
med en forbindelse med formel III,
hvor R^ a representerer hydrogen eller alkyl C-|__g/° g Ar2 er som definert ovenfor,(b) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R3 representerer alkanoyl C^ _g, benozyl eller -COORg, ved at man reagerer en forbindelse med formel I hvor R^ representerer hydrogen, med en forbindelse med formel IV,
hvor R^ b representerer alaknoyl C^ _g, benoyl eller -COORg, og Y representerer en god avspaltende gruppe,
(c) fremstiller en forbindelse med formel I hvor Ar^ eller hr2 bærer en hydroksylgruppe, ved at man selektivt hydroge-nerer en tilsvarnede forbindelse med formel I som bærer en benzyloksygruppe,
(d) fremstiller en forbindelse med formel I hvor Ar^ eller hr2 bærer en alkoksy C^ _g, eller en alkoksy C^ _g substituert med -NR^ R2 eller fenyl, ved at man reagerer en tilsvarende forbindelse med formel I som bærer en hydroksygruppe, i nærvær av en protonakseptor med en forbindelse med formel V,
hvor R^,. representerer alkyl C^ _g eller alkyl C^ _g passende substituert med -NR,R„ eller fenyl, og Y, representerer en god avspaltende gruppe, eller(e) fremstiller en forbindelse med formel I hvor FU representerer CONHR^, ved at man reagerer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^ representerer hydrogen, med en forbindelse med formel VI,
hvor R^^ er som definert ovenfor,
og når det er ønskelig eller nødvendig, omdanner en forbindelse med formel I. til et farmasøytisk akseptabelt derivat eller vice versa.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar^ representerer fenyl eller pyridinyl, og at fenylgruppen eventuelt er substituert med ét eller flere halogenatomer, trihalogenmetyl eller alkyl <C> l-6-
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at Ar2 representerer fenyl, og hvor denne gruppen eventuelt kan være substituert med alkoksy C^ _g , eller med alkoksy C^ _g substituert med NR-LR2 eller fenyl.
4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at R., representerer hydrogen eller alkyl C^ _g.
5. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at enten representerer både R^ og R< - eller både Rg og R^ alkyl C^_g .
6. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin.
7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-5,5-dimetyl-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin eller N-(4-benzyloksyfenyl)-4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin.
8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 1-(3,4-diklorfenyl)-4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-amin, 4,5-dihydro-N-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, 4,5-dihydro-N-metyl-l,N-difenyl-lH-pyrazol-3-amin, 4,5-dihydro-4,4-dimetyl-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, 4,5-dihydro-5,5-dimetyl-l-fenyl-N-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin,
4,5-dihydro-5,5-dimetyl-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, 4,5-dihydro-5,5-dimetyl-N-(4-dimetylaminofenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, 1-(3-trifluormetylfenyl)-4,5-dihydro-N-fenyl-lH-pyrazol-3-amin,
(+)-4,5-dihydro-l,5,N-trifenyl-lH-pyrazol-3-amin, (+)-4,5-dihydro-l,5-difenyl-N-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin, 1-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-N-(4-metylpyridin-2-yl)-lH-pyrazol-3-amin,
l-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-N-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin,
1-(3-trifluormetylfenyl)-4,5-dihydro-N-(3-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amin,
Etyl N-(4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)-N-(3-pyridinyl)-karbamat, 4,5-dihydro-4,4-dimetyl-N-(4-dimetylaminofenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, 4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-l-(2-pyridiny1)-lH-pyrazol-3-amin, N-/4-(2-dietylaminoetoksy)feny1/-N-/4,5-dihydro-l-feny1-lH-pyrazol-3-yl/-N'-fenylurea.
N-/4-(2-dietylaminoetoksy)fenyl/-4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, 4,5-dihydro-N-(4-hydroksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, 4-(4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminobenzosyre, 4,5-dihydro-l-fenyl-N-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-3-amin, 4,5-dihydro-N-(4-dimetylaminofenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, 4,5-dihydro-N-(3-hydroksy-4-propylfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, 4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-1-(4-metylfenyl)-lH-pyrazol-3-amin, 1-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-amin, N-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, lk-(3-trifluormetylfenyl)-4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-amin, 4,5-dihydro-l,N-difenyl-lH-pyraaol-3-amin, 4,5-dihydro-N-(4-metoksyfenyl)-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, n-(4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)-N-(4-metoksyfenyl)-acetamid, N-/l4-dietylaminometyl)fenyl/-4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amino, (+)-4,5-dihydro-N-/4-metoksyfenyl/-5-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-3-amin, (+)-4,5-dihydro-N-/4-metoksyfenyl/-4-mety1-1-fenyl-lH-pyrazol-3-amin,
metyl 4-(4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)aminofenyl-acetat,
etyl N-/T4-klorfenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-3-yl/-N-/4-metoksyfenyl/karbamat,
E tyl N-(4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)-N-(3-pyridinyl )karbamat, N-/4-(2-dietylaminoetoksy)fenyl/-N-/4,5-dihydro-l-feny1-lH-pyrazol-3-yl/-N'-fenylurea, N-/4,5-dihydro-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl/-n-/3-pyridiny1/- N'-fenylurea eller 4,5-dihydro-l,N-difenyl-lH-pyrazol-3-amin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838314111A GB8314111D0 (en) | 1983-05-21 | 1983-05-21 | Heterocyclic compound |
| GB838334283A GB8334283D0 (en) | 1983-12-22 | 1983-12-22 | Compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO841987L true NO841987L (no) | 1984-11-22 |
Family
ID=26286198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841987A NO841987L (no) | 1983-05-21 | 1984-05-18 | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrazolderivater med terapeutisk aktivitet |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4824859A (no) |
| EP (1) | EP0127371B1 (no) |
| AU (1) | AU560314B2 (no) |
| DE (1) | DE3483628D1 (no) |
| DK (1) | DK246584A (no) |
| FI (1) | FI842000A (no) |
| NO (1) | NO841987L (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR900100380A (el) * | 1989-05-20 | 1991-10-10 | Fisons Plc | Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης. |
| FR2781147B1 (fr) | 1998-07-20 | 2000-09-15 | Oreal | Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des derives de 3-amino pyrazolines a titre de coupleur, procede de teinture et kit de teinture |
| EP2630133A1 (de) | 2010-10-22 | 2013-08-28 | Bayer Intellectual Property GmbH | Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
| EP2914587A1 (de) | 2012-10-31 | 2015-09-09 | Bayer CropScience AG | Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
| CA2894399A1 (en) | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Quanticel Pharmaceuticals, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
| WO2020113094A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL60550A (en) * | 1979-07-13 | 1984-12-31 | Wellcome Found | Pharmaceutical compositions comprising aryl-pyrazolineamine derivatives and certain novel such compounds |
| BE891489A (fr) * | 1980-12-16 | 1982-06-15 | Wellcome Found | Composes heterocycliques |
| ES8307224A1 (es) * | 1980-12-16 | 1983-06-16 | Wellcome Found | Un metodo para preparar derivados de pirazolina. |
| GB8303782D0 (en) * | 1983-02-11 | 1983-03-16 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| EP0119450A1 (en) * | 1983-02-11 | 1984-09-26 | The Wellcome Foundation Limited | Preparation of aminopyrazolines and intermediates used therein |
| DE3575130D1 (de) * | 1984-05-12 | 1990-02-08 | Fisons Plc | Antiinflammatorische 1,n-diarylpyrazol-3-amine, deren zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung. |
-
1984
- 1984-05-03 US US06/606,867 patent/US4824859A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-15 DE DE8484303262T patent/DE3483628D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-15 EP EP84303262A patent/EP0127371B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-16 AU AU28078/84A patent/AU560314B2/en not_active Ceased
- 1984-05-17 DK DK246584A patent/DK246584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-05-18 FI FI842000A patent/FI842000A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-05-18 NO NO841987A patent/NO841987L/no unknown
-
1989
- 1989-02-10 US US07/286,268 patent/US4956378A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0127371B1 (en) | 1990-11-22 |
| US4956378A (en) | 1990-09-11 |
| DK246584D0 (da) | 1984-05-17 |
| AU2807884A (en) | 1984-11-22 |
| FI842000A (fi) | 1984-11-22 |
| US4824859A (en) | 1989-04-25 |
| DE3483628D1 (de) | 1991-01-03 |
| FI842000A0 (fi) | 1984-05-18 |
| EP0127371A2 (en) | 1984-12-05 |
| DK246584A (da) | 1984-11-22 |
| EP0127371A3 (en) | 1986-01-15 |
| AU560314B2 (en) | 1987-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2129549C1 (ru) | Производные пиримидина и способы их получения | |
| NO321120B1 (no) | Forbindelser nyttige som anti-inflammatoriske midler, og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning. | |
| JP2012502986A (ja) | Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター | |
| PT95389B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados pirazolicos com accao anti-inflamatoria | |
| AU635593B2 (en) | Azaoxindole derivatives | |
| JP2005506350A (ja) | サイトカイン阻害薬としての１，４−二置換ベンゾ−縮合尿素化合物 | |
| IL216332A (en) | An oil extraction method and system splits in situ | |
| MXPA02004879A (es) | Derivados de urea como agentes antiinflamatorios. | |
| NO871879L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser. | |
| MXPA01008440A (es) | Derivados heterociclicos policiclos como agentes anti-inflamatorios.. | |
| NO171638B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin-derivater | |
| JP4861829B2 (ja) | ピラゾール誘導体およびオレキシン受容体拮抗薬としてのこれらの使用 | |
| AU2005300733A1 (en) | Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors | |
| FI83511C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva etylendiaminmonoamidderivat. | |
| IL95740A (en) | Diamides of pyrimidine acids - 4,6 -dicarboxylic acids, processes for their preparation and pharmaceutical preparations based on these | |
| EP1497278B1 (en) | Heterocyclic amide derivatives as cytokine inhibitors | |
| US5811432A (en) | Azaoxindole derivatives | |
| EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
| JP2018507857A (ja) | 新規ｆｙｎキナーゼ阻害剤 | |
| NO153430B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser. | |
| NO841987L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrazolderivater med terapeutisk aktivitet | |
| US5464860A (en) | N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions | |
| AU2011310078A1 (en) | Chromene derivatives | |
| Pinna et al. | Synthesis and dopamine D2-like receptor binding affinity of substituted 5-phenyl-pyrrole-3-carboxamides | |
| JP5038139B2 (ja) | サイトカインインヒビター |