FI83511C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva etylendiaminmonoamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva etylendiaminmonoamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83511C FI83511C FI853140A FI853140A FI83511C FI 83511 C FI83511 C FI 83511C FI 853140 A FI853140 A FI 853140A FI 853140 A FI853140 A FI 853140A FI 83511 C FI83511 C FI 83511C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- aminoethyl
- tert
- hydrogen
- carbamate
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
1 83511
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten etyleenidiamiinimo-noamidi-johdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää etyleenidi-5 amiinimonoamidi-johdannaisten valmistamiseksi. Nämä ety- leenidiamiinimonoamidit kuuluvat yhdisteisiin, joilla on yleinen kaava
10 H
jossa R on ryhmä 15 R2 „ n5
W < ^rB
i. /*\ oio t' \
r4/ V x R7 N \ / X
la) (b) S
(a> , t . .
' (C) 20 R^"2 pH r14 pl6
\ /R n /R Q /R
V/x R17/ x 25 (d) (e) (f) f 1 t R*8 R21 /R20 19 n/,=*s \/ x N,/ x tai 30 (g) (h) jossa ainakin kaksi substituenteista R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat vetyä ja molemmat muut ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, nitro, amino, hydroksi, alempi-al-35 koksi, alempi-alkyyli tai mahdollisesti substituoitu f e- 2 83511 nyylioksi tai fenyylimetyylioksi, R5, R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety tai halogeeni, R8, R9 ja R10 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni tai alempi-alkyyli, jolloin ainakin yksi substituenteista Re, R9 ja R10 ei ole 5 vety, Ru, R12 ja R13 ovat toisistaan riippumatta vety tai halogeeni, jolloin ainakin yksi substituenteista R11, R12 ja R1 ϊ ei ole vety, R14, R15, R16, R18 ja R19 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni tai alempi-alkyyli, R17 on vety tai halogeeni, ja R20 ia R21 ovat toisistaan riippumatta 10 vety tai alempi-alkyyli, sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja.
Nämä yhdisteet ovat geneerisesti jo tunnettuja esimerkiksi US-patenttijulkaisusta nro 4 034 106, jolloin kuitenkin nyt on yllättäen todettu, että niillä on mielen-15 kiintoisia terapeuttisesti hyödynnettäviä farmakodynaami-sia ominaisuuksia samalla kun niiden myrkyllisyys on vähäinen. Eläinkokeissa voitiin nimittäin osoittaa, että edellä olevan kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla happoaddisiosuoloilla 20 on monoamino-oksidaasia (MAO) ehkäisevä vaikutus, ja niitä voidaan käyttää sairauksien torjuntaan tai hoitoon tai terveydenhoitoon, varsinkin depressiivisten sairauksien ja parkinsonismin torjuntaan ja hoitoon.
Kaavan I mukaiset yhdisteet lukuunottamatta jul-25 kaisussa Acta Polon. Pharm. 39, 41, 1982 kuvattua N-(2- aminoetyyli)pyridiini-2-karboksamidia ovat uusia yhdisteitä, ja keksinnön kohteena on menetelmä näiden uusien yhdisteiden valmistamiseksi eli menetelmä etyleenidiamii-nimonoamidi-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on ylei-30 nen kaava r . nh2 /CnN'' \/ la
R" U
35 jossa R’ on ryhmä 3 83511 <^ν*5 10r>-(r8 r4V%]/\ r2' V ' 5 (a) , <b) > (c) j
Ri2 R11 R24 R1S
r13..>-<. y°-v ys-^.
io V/x «15/\/x *17/V'X
(d) , (e) , (E) ,
Rla R1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 R11 15 R«-^~\ 0^> V'x tal ν'x (g) (h) vetyjä, ja toiset kaksi ovat toisistaan riippumatta vety, 2 halogeeni, nitro, amino, hydroksi, alempi alkoksi, alempi 3 alkyyli tai alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai 4 halogeenilla mahdollisesti substituoitu fenyylioksi- tai 5 fenyylimetyylioksiryhmä, jolloin R1', R2' , R3' ja R4' eivät 6 kuitenkaan voi olla samanaikaisesti vetyjä, R5, R6 ja R7 7 ovat toisistaan riippumatta vety tai halogeeni, jolloin 8 ainakin yksi radikaaleista R5, R6 ja R7 on muu kuin vety, 9 R8, R9 ja R10 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni 10 tai alempi alkyyli, jolloin radikaaleista R8, R9 ja R10 ainakin yksi ei ole vety, R11, R12 ja R13 ovat toisistaan riippumatta vety tai halogeeni, jolloin radikaaleista Ru, R12 ja R13 ainakin yksi ei ole vety, R1*, R15, R16, R18 ja R19 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni tai alempi alkyyli, 3b r" on vety tai halogeeni, ja R11 ja R1 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyyli, ja niiden farmaseut- 11 joissa vähintään kaksi radikaaleista R1', R2', R3' ja R4' on 4 83511 tisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi .
Tässä selityksessä käytetty ilmaisu "alempi alkyy-li" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita hiilivety-5 ryhmiä, joissa on 1-3 hiiliatomia, so metyyliä, etyyliä, n-propyyliä ja isopropyyliä. Ilmaisu "alempi alkoksi" tarkoittaa alempia alkyylieetteriryhmiä, joissa alempi alkyy-li on edellä määritelty. Ilmaisuun "halogeeni" sisältyvät hai geenit fluori, kloori, bromi ia jodi. Ilmaisulla 20 "poistuva ryhmä" tarkoitetaan esillä olevan keksinnön puitteissa tunnettuja ryhmiä, kuten halogeenia, edullisesti klooria tai bromia, aryylisulfonyylioksiryhmää, kuten tosyylioksiryhmää, alkyylisulfonyylioksiryhmää, kuten me-syylioksiryhmää ym.
15 Ilmaisuun "farmaseuttisesti käyttökelpoiset happo- additiosuolat" sisältyy epäorgaanisten ja orgaanisten happojen suoloja, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, typpihapon, rikkihapon, fosforihapon, sitruunahapon, muurahaishapon, maleiinihapon, etikkahapon, meripihkahapon, 20 viinihapon, metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon ym. suoloja. Tällaisia suoloja voi jokainen alan ammatti-ihrinen valmistaa ilman muuta tekniikan tason tuntemuksensa perusteella ja ottamalla huomioon suolaksi muutettavan yhdisteen luonteen.
25 Edullisia kaavan Ia mukaisia yhdisteitä ovat sel laiset, joissa R on ryhmä (a), (f), (g) tai (h).
Erityisen edullisia ovat sellaiset kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa vähintään 3 substituenteista R1, R2, P3 ja R4 tarkoittaa vetyä, ja neljäs substituentti on 30 vetv, halogeeni, amino, hydroksi tai alempi alkoksi.
Erityisen edullisia ovat myös sellaiset kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa yksi substituenteista R16 ja R1’ tai vastaavasti R16 ja R19 on vety ja toinen substituenteis-t.i Crj'j vety tai halogeeni.
35 Edellä olevasta seuraa, että kaavan Ia mukaisista
yhdisteistä erityisen edullisia ovat sellaiset, joissa R
5 83511 on jokin ryhmistä (a), (f), (g) tai (h), vähintään 3 subs-tituenteista R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä ja neljäs substituentti on vety, halogeeni, amino, hydroksi tai alempi alkoksi, yksi substituenteista R16 ja R17 tai vastaa-5 vasti R18 ja R19 on vety ja toinen substituenteista on vety tai halogeeni.
Erityisen edullisia kaavan Ia mukaisia yhdisteitä ovat varsinkin seuraavat: N-(2-aminoetyyli)-4-metoksipyridiini-2-karboksamidi, 10 N-(2-aminoetyyli)tiatsoli-2-karboksamidi, N-(2-aminoetyyli)-4-bromipyridiini-2-karboksamidi, N-(2-aminoetyyli)-4-klooripyridiini-2-karboksamidi, N-(2-aminoetyyli)-2-klooritiatsoli-4-karboksamidi, N-(2-aminoetyyli)-5-metyyli-isoksatsoli-3-karboksamidi, 15 N-(2-aminoetyyli)-6-bromipyridiini-2-karboksamidi, N-(5-aminoetyyli)-6-klooripyridiini-2-karboksamidi, N-(2-aminoetyyli)-5-bromitiatsoli-4-karboksamidi, N-(2-aminoetyyli)-3-aminopyridiini-2-karboksamidi ja N-(2-aminoetyyli)-5-klooripyridiini-2-karboksamidi.
20 Kaavan Ia mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut tisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka yleinen kaava on
. 25 O
H
C-OH II
/ R' jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 30 vapaa hapon muodossa tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen muodossa etyleenidiamiinin kanssa, tai b) yhdiste, jonka yleinen kaava on 0
II
35 /C\ /»V
R' \ R22 R23 111 6 83511 jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, R22 on vety ja R23 on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, tai c) yhdisteessä, jonka yleinen kaava on 5 o
II
· r24 R- N'
H IV
10 jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, ja R24 on aminoryh-mäksi, muutettavissa oleva ryhmä, R24 muutetaan aminoryh-mäksi, tai d) yhdisteestä, jonka yleinen kaava on 15 R4" M $ · NH-) V 2 Tb
I H h ID
R2" 20 jossa vähintään 2 substituentesita R2" , R3" ja R4" on vetyjä ja kolmas on vety, halogeeni, nitro, amino, hydroksi, alempi alkoksi, alempi alkyyli tai mahdollisesti substi-25 tuoitu fenyylioksi, ja R1" on fenyylimetyylioksi, lohkaistaan fenyylimetyyliryhmä, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditio-suolaksi.
Kaavan II mukaisten happojen reaktiokykyisinä funk-30 tionaalisina johdannaisina tulevat kysymykseen esimerkiksi halogenidit, esim. kloridit, symmetriset tai seka-an-hydridit, esterit, esim. metyyliesteri, p-nitrofenyyli-esteri tai N-hydroksisukkinimidiesteri, atsidit ja amidit, esim. imidatsolidit tai sukkinimidit.
35 Reaktiovaihtoehdon a) mukainen kaavan II mukaisen hapon tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannai- 7 83511 sen reaktio etyleenidiamiinin kanssa voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla. Kaavan II mukainen happo voidaan esimerkiksi saattaa reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa kondensointiaineen läsnäollessa inertissä liuottimessa.
5 Kun kondensointiaineena käytetään karbodi-imidiä, kuten disykloheksyylikarbodi-imidiä, niin reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti alkaanikarboksyylihappoesterissä, kuten etyyliasetaatissa, eetterissä, kuten tetrahydrofu-raanissa tai dioksaanissa, klooratussa hiilivedyssä, ku-10 ten metyleenikloridissa tai kloroformissa, aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä, tolueenissa tai ksylee-nissä, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa lämpö-tilavälillä noin -20°C:sta huoneen lämpötilaan, edullisesti noin 0°C:ssa. Kun kondensointiaineena käytetään fosfo-15 ritrikloridia, reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten pyridiinissä, lämpötilavälillä noin 0°C:sta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan. Me-netelmävaihtoehdon a) toisen suoritusmuodon mukaan jokin edellä mainituista kaavan II mukaisen hapon reaktiokykyi-20 sistä funktionaalisista johdannaisista saatetaan reagoi maan etyleenidiamiinin kanssa. Esimerkiksi kaavan II mukaisen hapon halogenidi, kuten kloridi, voidaan saattaa reagoimaan noin 0°C:ssa etyleenidiamiinin kanssa liuottimen, kuten dietyylieetterin läsnäollessa.
25 Kaavan III mukaisina yhdisteinä tulevat kysymyk seen esimerkiksi N-(2-halogeenietyyli)karboksamidit, kuten N-(2-kloorietyyli)karboksamidi, N-(2-metyylisulfonyy-lietyyli)karboksamidi tai N-(2-p-tolueenisulfonyylietyy-li)karboksamidi tms.
30 Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti kaavan III mu kainen yhdiste saatetaan sinänsä tunnetulla tavalla reagoimaan ammoniakin kanssa lämpötila välillä noin -40°C:sta 50°C:seen, haluttaessa liuottimen, kuten dimetyyliformami-din, dimetyyliasetamidin, dimetyylisulfoksidin tms läsnä-35 ollessa. Tarkoituksenmukaisesti reaktio suoritetaan liuottimessa noin huoneen lämpötilassa.
3 83511
Menetelmävaihtoehdon c) mukainen ryhmän R24 muuttaminen aminoryhmäksi tapahtuu samaten sinänsä tunnetulla tavalla, joka riippuu ryhmän R24 lajista. Jos se on amidi, niin reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti happamella 5 tai emäksisellä hydrolyysillä. Happamessa hydrolyysissä käytetään edullisesti mineraalihapon liuosta, kuten kloo-rivetyhapon, vesipitoisen bromivetyhapon, rikkihapon, fos-forihapon ym. liuosta inertissä liuottimessa. kuten alkoholissa, esim. metaani·! ssa tai etarol i ooi-teri 10 esim. tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. Emäksisessä hydrolyysissä voidaan käyttää alkalimetallihvdroksidien vesiliuoksia, kuten kaliumhydroksidin tai natriumhydroksi-din vesiliuoksia. Samoja inerttejä liuottimia, joita edellä mainittiin happamen hydrolyysin yhteydessä, voidaan 15 lisätä 1iuotusväl1ttäjiksi. Happamessa ia emäksisessä hvd-rolyysissä voi reaktiolämpötila vaihdella noin huoneen lämpötilasta palautusjäähdytyslämpötilaan, jolloin edullisimmin työskennellään reaktioseoksen palautusjäähdytysläm-pötilassa tai vähän sen alapuolella. Jos R24 on ftaali-imi-20 do, niin happamen ia emäksisen hydrolyysin lisäksi voidaan myös suorittaa aminolyysi alemman alkyvliamiinin, kuten metyvl.iami i ui n ^a! etyyl d ami inin vesiliuoksella. Oroaani-sena liuottimena voidaan käyttää alempaa alkanolia, kuten etanolia. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti huoneen 25 lämpötilassa. Kolmantena menetelmänä ftaali-imidoryhmän muuttamiseksi aminoryhmäksi kaavan IV mukainen vhdiste saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa inertJpsä linostimessa, kuten etanolissa, etanolin ja kloroformin seoksessa, tetrahydrofuraanissa tai vesipitoisessa etanolissa. 30 Reaktiolämpötila voi vaihdella noin huoneen lämpötilasta noin 100°C:seen, edullisesti työskennellään valitun liuottimen kiehumislämpötilassa. Syntynyt tuote voidaan erottaa reaktioseoksesta ravistelemalla mineraalihapon kanssa ia tekemällä sitten emäksi seksi. Tert-butoksikarbonyyliamino-35 ryhmä muutetaan tarkoituksenmukaisesti trifluorietikkaha- polla tai muurahaishapolla inertin liuottimen läsnäollessa 9 83511 tai ilman liuotinta noin huoneen lämpötilassa aminoryhmäk-si, kun sensijaan trikloorietoksikarbonyyliaminoryhmä muutetaan aminoryhmäksi sinkin tai kadmiumin avulla happamis-sa olosuhteissa. Happamet olosuhteet saadaan tarkoituksen-5 mukaisesti suorittamalla reaktio etikkahapossa mahdollisesti lisäten inerttiä liuotinta, kuten alkoholia, esim. metanolia. Bentsyylioksikarbonyyliaminoryhmä voidaan muuttaa aminoryhmäksi tunnetulla tavalla happamella hydrolyy-sillä, kuten edellä kuvattiin, tai hydrogenolyysillä. At-10 sidoryhmä voidaan tunnetulla tavalla pelkistää aminoryhmäksi, esimerkiksi vedyllä katalysaattorin läsnäollessa, kuten Pd/C-, Raney-nikkeli-, PtO-katalysaattorin läsnäollessa. Heksametyleenitetra-ammoniumryhmä voidaan samoin tunnetuin menetelmin happamella hydrolyysillä muuttaa ami-15 noryhmäksi.
Menetelmävaihtoehdon d) mukainen fenyylimetyyliryh-män lohkaiseminen tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, tarkoituksenmukaisesti hydrogenolyysillä palladiumin läsnäollessa huoneen lämpötilassa tai hydrolysoimalla tri-20 fluorietikkahapolla inertissä liuottimessa tai ilman liuotinta lämpötila-alueella noin huoneen lämpötilasta 100°C:seen, edullisesti noin 50°C:ssa.
Menetelmävaihtoehdossa a) lähtöaineina käytetyt kaavan II mukaiset yhdisteet tai niiden reaktiokykyiset 25 funktionaaliset johdannaiset ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden valmistusmenetelmien kanssa.
Menetelmävaihtoehdossa b) lähtöaineina käytetyt kaavan III mukaiset yhdisteet ovat samoin tunnettuja tai 30 tunnettujen yhdisteiden analogeja, ja niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Esimerkiksi kaavan II mukainen yhdiste tai sen reaktiokykyinen funktionaalinen johdannainen voidaan menetelmävaihtoehdossa a) ilmoitetuissa reaktio-olosuhteissa saattaa reagoimaan etanoli-35 amiinin kanssa, ja saatu N-(2-hydroksietyyli)karboksamidi muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. reaktiossa halo- 10 83 511 genointiaineen kanssa, kuten fosforitrikloridin, fosfori-tribromidin, fosforipentakloridin, fosforioksikloridin ym., aryylisulfonyylihalogenidin, kuten tosyylikloridin, tai alkyylisulfonyylihalogenidin, kuten mesyylikloridin 5 kanssa halutuksi kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi.
Menetelmävaihtoehdossa c) lähtöaineina käytetyt kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat samaten tunnettuja tai analogisia tunnettujen yhdisteiden kanssa, ja niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Esimerkiksi 10 kaavan II mukainen yhdiste tai sen reaKtiokykyinen ίαηκ-tionaalinen johdannainen voidaan menetelmävaihtoehdossa a) esitetyissä reaktio-olosuhteissa saattaa reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on
15 H2N-CH2-CH2-R24 V
jossa R24 merkitsee samaa kuin edellä. Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden valmistuksen kanssa.
20 Erään vaihtoehtoisen menetelmän mukaisesti sellai sia kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa R‘4 on ftaaii-imido, atsido tai heksametyleeni-tetra-ammonium, voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan ftaali-imidikaliumin, alkalimetalliatsidm tai 25 heksametyleenitetramiinin kanssa. Reaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla menetelmävaihtoehdossa b) esitetyissä reaktio-olosuhteissa.
Menetelmävaihtoehdossa d) lähtöaineina Käytetyn kaavan Ib mukaiset yhdisteet kuuluvat kaavalla Ia määri-30 teltyihin yhdisteisiin, ja niitä voidaan valmistaa näiden yhdisteiden valmistusmenetelmillä.
Kaavan Ia mukaisilla yhdisteillä ja niiaen farmaseuttisesti käyttökelpoisilla happoadditiosuoloxlia on, kuten jo mainittiin, monoamino-oksiaaasia (MaOj enkäise-35 vaä aktiivisuutta. Tämän aktiivisuuden perusteella kaavan Ia mukaisia yhdisteitä ja niiden rarmaseuttisesti käyttö- 11 8351 1 kelpoisia happoadditiosuoloja voidaan käyttää depressiivisten tilojen ja parkinsonismin käsittelyyn.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden MAO-estovaikutus voidaan määrittää käyttäen standardimene-5 telmiä. Kokeiltavia yhdisteitä annettiin oraalisesti rotille. 2 tuntia myöhemmin eläimet tapettiin, ja aivoista valmistetun homogenaatin MaO-estoaktiivisuus määritettiin julkaisussa Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441 kuvatulla menetelmällä, jolloin kuitenkin substraattina käy-10 tettiin tyramiinin sijasta fenyylietyyliamiinia (2*10'^ mol/1). Joidenkin keksinnön mukaisten yhdisteiden näin mitattu aktiivisuus sekä myöskin myrkyllisyys nähdään seu-raavassa taulukossa ED50-arvoina (pmol/kg, po rotta) ja LD50-arvoina (mg/kg, po hiiri).
15
Yhdiste ED50______LD50____ N-(2-aminoetyyli)-4-bromi-pyridiini-2-karboksamidi- hydrokloridi 4 1000 - 2000 20 N-(2-aminoetyyli)-4-klooripy- ridiini-2-karboksamidi-hydro- kloridi 5 1250 - 2500 N-(2-aminoetyyli)-2-kloori- tiatsoli-4-karboksamidi- 25 hydrokloridi 6 2500 - 5000 N-(2-aminoetyyli)-5-metyyli-isoksatsoli-3-karboksamidi- hydrokloridi 20 >40uö N-(2-aminoetyyli)-6-bromi-30 pyridiini-2-karboksamidi- hydrokloridi 8 1000 - 2000 N-(2-aminoetyyli)-6-kloori-pyridiini-2-karboksamidi- hydrokloridi 10 625 - 1250 35 N-(2-aminoetyyli)-5-bromi- tiatsoli-4-karboksamidi- hydrokloridi 10 1250 - 5000 i2 8351 1
Yhdiste_______________ED50_____LD50_ N-(2-aminoetyyli)-3-amino-pyridiini-2-karboksamidi- dihydrokloridi 5 2500 - 5000 5 N-(2-aminoetyyli)-5-kloori- pyridiini-2-karboksamidi- hydrokloridi 0,16 1000 - 2000 GB-kuulutusjulkaisussa 2 135 998 on kuvattu kaavan 10 la mukaisille yhdisteille läheisiä yhdisteitä. Mainittu julkaisu on kuitenkin tullut julkiseksi vasta esillä olevan hakemuksen ensimmäisen etuoikeuspäivän jälkeen. Tämä etuoikeus koskee kaikkia muita keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan Ia mukaisia yhdisteitä kuin esimerkissä 15 4 valmistettua yhdistettä, N-(2-aminoetyyli)-5-klooripy- ridiini-2-karboksamidia. Tämä yhdiste on noin 10 kertaa aktiivisempi kuin aktiivisin ko. julkaisussa esitetyistä yhdisteistä.
GB-patenttijulkaisussa 451 304 kuvataan pyratsiini-20 monokarboksyylihappoja analepteina, kun sen sijaan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat MAO-inhibiitto-reita.
Julkaisussa Chemical Abstracts 41 (1947) kuvataan yhdisteitä, jotka rakenteeltaan jossakin määrin muistutta-25 vat keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä. Julkaisussa ei kuitenkaan kuvata amideja, joilla on MAO-inhiboi-va vaikutus, vaan emäksisiä estereitä, joita voidaan käyttää analepteina, paikallispuudutusaineina ja spasmolyyt-teinä.
30 Kaavan Ia mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut tisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja voidaan käyttää lääkkeinä esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa lääkkeeksi oraalisesti esim. tablettien, lakkatablettien, drageiden, 35 kova- ja pehmeägelatiinikapselien, liuosten, emulsioiden tai suspensioiden muodossa. Lääkeanto voi kuitenkin tapah- i3 8 3 51 1 tua myös rektaalisesti esim. peräpuikkojen muodossa tai parenteraalisesti esim. injektioliuoksina.
Tablettien, lakkatablettien, drageiden ja kovagela-tiinikapselien valmistamiseksi kaavan Ia mukaiset yhdis-5 teet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset happoaddi-tiosuolat voidaan sekoittaa yhteen epäorgaanisten tai orgaanisten täyteaineiden kanssa. Tällaisina täyteaineina voidaan esimerkiksi tablettien, drageiden ja kovagelatii-nikapselien valmistuksessa käyttää laktoosia, maissitärk-10 kelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja.
Pehmeägelatiinikapseleissa täyteaineiksi sopivat esim. kasviöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja nestemäiset polyolit.
15 Liuosten ja siirappien valmistuksessa täyteaineina voidaan käyttää esim. vettä, polyoleja, sakkaroosia, in-verttisokeria, glukoosia jne.
Injektioliuoksissa täyteaineina käytettäviksi sopivat esim. vesi, alkoholit, polyolit, glyseroli, kasvi-20 öljyt ym.
Suppositoreissa käytettäviksi sopivia täyteaineita ovat esim. luonnonöljyt tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puolijuoksevat tai juoksevat polyolit jne.
Farmaseuttiset valmisteet voivat lisäksi sisältää 25 säilöntäaineita, liuotusvälttäjiä, stabilointiaineita, pinta-aktiivisia aineita, emulgointiaineita, makeutusai-neita, värjeä, aromeja, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita, päällysteaineita tai antioksidaul · teja. Ne voivat lisäksi sisältää muita terapeuttisesti 30 arvokkaita aineita.
Yleisen kaavan Ia mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja voidaan keksinnön mukaisesti käyttää depressiivisten tilojen ja parkinsonismin torjuntaan ja hoitoon. Annostus voi 35 vaihdella laajoissa rajoissa ja on luonnollisesti jokai sessa yksityisessä tapauksessa sopeutettava yksilöllisten i4 8351 1 olosuhteiden mukaan. Yleensä oraalisessa lääkeannossa yleisen kaavan Ia mukaisen yhdisteen vuorokausiannos noin 10-100 mg on sopiva, jolloin edellä mainittu yläraja kuitenkin voidaan myös ylittää, ja se näyttää tarkoituksenmu-5 kaiselta.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on keksinnön valaiseminen ilman, että ne rajoittavat sitä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 (Tunnettu yhdiste; menetelmä analoginen 10 keksinnön mukaiselle menetelmälle) 2-pyridiinikarboksyylihapon (24,6 g, 0,2 mol) ja kloorimuurahaishappoetyyliesterin (19,9 ml, 0,21 mol) 0°:seen jäähdytettyyn suspensioon 250 ml;ssa metyleeniklo-ridia tiputetaan 42 ml (0,3 mol) trietyyliamiinia. Lisäyk-15 sen päätyttyä (1 tunti) tiputetaan 0-5°C:ssa monoasetyy- lietyleenidiamiinin (22,4 g, 0,22 mol) liuos 50 mlrssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia 5°:ssa, sitten pH-arvo säädetään 0°C:ssa 37 %:lla kloorivetyhapolla 2:ksi. Reaktioseos suodatetaan, hapan 20 vesifaasi erotetaan ja pestään metyleenikloridilla (2 x 200 ml).
Vesifaasi säädetään sitten natriumhydroksidiliuok-sella alkaliseksi ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuutteet kuivataan magnesiumsul-25 faatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Saadaan N-(2-asetaminoetyyli)-2-pyridiinikarb-oksamidia, sp 96-99°C.
12,0 g (0,058 mol) N-(2-asetaminoetyyli)-2-pyridii-nikarboksamidia suspendoidaan alkoholin (100 ml) ja 2-m 30 kloorivetyhapon (116 ml) seokseen ja suspensiota kuumennetaan palautusjäähdyttäen yön yli. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, kiinteätä jäännöstä (13,4 g) keitetään metanolissa, seos jäähdytetään, imusuodatetaan ja kuivataan. Saadaan N-(2-aminoetyy-35 li)pyridiini-2-karboksamidi-dihydrokloridia valkeina kiteinä, sp 262°C (hajoaa).
is 83 51 1
Monoasetyylietyleenidiamiini valmistetaan J. Hill’n et ai., JACS 61 (1939), 822, menetelmällä. Kp 124-127°C/4 Pa.
Esimerkki 2 5 6,0 g (35,7 mmol) 4-nitro-2-pyridiinikarboksyyli- happoa 300 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja 5,9 g (36,4 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia sekoitetaan 4 tuntia 60°C:een haudelämpötilassa. Sitten lisätään 6,0 g (36,1 mmol) tert-butyyli-(2-aminoetyyli)karbamaattia ja 10 seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Reaktio-seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jaetaan sitten etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatista, 15 jolloin saadaan tert-butyyli-[2-(4-nitropyridiini-2-karb- oksamido)-etyyli]karbamaattia valkeina kiteinä, sp ISOISIÄ.
Analogisesti edellä kuvatun kanssa saadaan: - Kun lähtöaineen on 4,0 g (23,8 mmol) 5-nitro-2-pyridii- 20 nikarboksyylihappoa, tert-butyyli-[2-(5-nitropyridiini-2- karboksamido)etyyli]karbamaatti, sp 141-142°C.
- Kun lähtöaineena on 4,0 g (19,8 mmol) 4-bromi-2-pyridii-nikarboksyylihappoa, tert-butyyli-[2-(4-bromipyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaatti, sp 134°C.
25 - Kun lähtöaineena on 8,0 g (39,6 mmol) 5-bromi-2-pyridii- nikarboksyylihappoa, tert-butyyli-[2-(5-bromipyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaatti, sp 118°C.
- Kun lähtöaineena on 16,0 g (79,2 mmol) 6-bromi-2-pyri-diinikarboksyylihappoa,tert-butyyli-[2-(6-bromipyridiini- 30 2-karboksamido)etyyli]karbamaatti, sp 108-109°C.
- Kun lähtöaineena on 10,0 g (63,5 mmol) 6-kloori-2-pyri-diinikarboksyylihappoa, tert-butyyli-[2-(6-klooripyri-diini-2-karboksamido)etyyli]karbamaatti, sp 114-115°C.
- Kun lähtöaineena on 1,4 g (7,3 mmol) 4,6-dikloori-2-py- 35 ridiinikarboksyylihappoa,tert-butyyli-[2-(4,6-diklooripy- ridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaatti, sp 126-127°C.
i6 8 3 51 1 - Kun lähtöaineena on 5,9 g (22,3 mmol) 3-kloori-5-bents-yylioksi-2-pyridiinikarboksyylihapon ja 5-kloori-3-bents-yylioksi-2-pyridiinikarboksyylihapon seosta, ja saatu raa-kaseos kromatografoidaan silikageelillä, tert-butyyli-[2- 5 (3-kloori-5-bentsyylioksi-2-karboksamido) etyyli ]karbamaat- ti, sp 127-130°C, ja tert-butyyli-[2-(5-kloori-3-bentsyy-lioksi-2-karboksamido)etyyli]karbamaatti, sp 130-133°C.
- Kun lähtöaineena on 1,6 g (6,7 mmol) 3-metoksi-2-pyri- diinikarboksyylihappoa, tert-butyyli-[2-(3-metoksipyri- 10 diini-2-karboksamido)etyyli]karbamaatti, sp 115°C.
- Kun lähtöaineena on 3,7 g (24,2 mmol) 4-metoksi-2-pyri- diinikarboksyylihappoa, tert-butyyli-[2-(4-metoksipyri- diini-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia, sp 106-107°C.
- Kun lähtöaineena on 28,2 g (206 mmol) 6-metyyli-2-pyri- 15 diinikarboksyylihappoa, tert-butyyli-[2-(6-metyylipyri- diini-2-karboksamido)etyyli]karbamaatti, sp 94-95°C.
- Kun lähtöaineena on 6,8 g (60 mmol) oksatsoli-4-karb-oksyylihappoa, tert-butyyli-[2-(oksatsoli-4-karboksami-do)etyyli]karbamaatti, sp 148-150°C.
20 - Kun lähtöaineena on 9,8 g (75,9 mmol) tiatsoli-4-karb- oksyylihappoa, tert-butyyli-[2-(tiatsoli-4-karboksamido)-etyyli]karbamaatti, sp 112-118°C.
- Kun lähtöaineena on 6,55 g (40 mmol) 2-klooritiatsoli-4-karboksyylihappoa, tert-butyyli-[2-(2-klooritiatsoli-4- 25 karboksamido)etyyli]karbamaatti, sp 127-129°C.
- Kun lähtöaineena on 7,0 g (33,6 mmol) 5-bromitiatsoli-4-karboksyylihappoa, tert-butyyli-[2-(5-bromitiatsoli-4-karboksamido)etyyli]karbamaattia, sp 108-111°C.
- Kun lähtöaineena on 7,3 g (30 mmol) 5-bromi-2-kloori- 30 tiatsoli-4-karboksyylihappoa, tert-butyyli-[2-(5-bromi-2- klooritiatsoli-4-karboksamido)etyyli]karbamaatti, sp 142-144°C.
7,0 g (22,6 mmol) tert-butyyli-[2-(4-nitropyridii-ni-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia, 9 ml metyleeniklo-35 ridia ja 9 ml trifluorietikkahappoa sekoitetaan yhdessä huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos haihdutetaan i7 83 51 1 alennetussa paineessa. Jäännös muutetaan HCl-etanoliliuok-sella hydrokloridiksi, joka kiteytetään uudelleen etano-li/eetteriseoksesta. Saadaan valkeina kiteinä N-(2-amino-etyyli)4-nitropyridiini-2-karboksamidi-hydrokloridia, sp 5 193-194°C.
Ensimmäisessä kappaleessa lähtöaineena käytettyä tert-butyyli-( 2-aminoetyyli )karbamaattia valmistetaan seuraavasti :
Etvleenidiamiinin (600 ml, 8,98 mol), dioksaanin (3 10 1), veden (1,5 1) ja magnesiumoksidin (90 g) seosta se koitetaan argonkehässä huoneen lämpötilassa. Seokseen tiputetaan 20 minuutin kuluessa di-tert-butyyli-dikarbonaa-tin (327 g) liuos 1,5 litrassa dioksaania. Reaktioseosta sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten seos 15 imusuodatetaan dikaliittikerroksen lävitse, ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Tahmeaa jäännöstä keitetään eetterissä (500 ml) palautusjäähdyttäen, eetteri-kerros dekantoidaan, sama toistetaan vielä 4 kertaa, eet-teriliuos kuivataan ja imusuodatetaan dikaliittikerroksen 20 lävitse. Eetteriliuos haihdutetaan ja jäännöksenä saatu keltainen öljy tislataan suurvakuumissa, jolloin saadaan tert-butyyli-( 2-aminoetyyli )karbamaattia värittömänä öljynä, kp 84-86°/46,5 Pa.
Edellä esitetyn kanssa analogisesti valmistetaan 25 5,7 g:sta (0,018 mol) tert-butyyli-[2-(5-nitropyridiini- 2-karboksamido)etyyli]karbamaattia (sp 141-142°C), N-(2- aminoetyyli )-5-nitropyridiini-2-karboksamidi-hydrokloridi sp 249-250°C.
Esimerkki J3 30 10 g (49,5 mmol) 80 %:sta 3-bromi-2-pyridiinikarb- oksyylihappoa (sisältää 20 % 5-bromi-2-pyridiinikarboksyy-lihappoa) kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia 600 ml vedetöntä tetrahydrofuraania ja 8,1 g (50 mmol) 1,1'-kar-bonyylidi-imidatsolia sisältävässä seoksessa. Sitten lisä-35 tään 8,4 g (52,4 mmol) tert-butyyli-(2-aminoetyyli)karba-maattia, ja seosta kuumennetaan vielä 4 tuntia palautus- is 8351 1 jäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös jaetaan metyleenikloridiin ja veteen liukeneviin osiin. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös (9,7 g) kroma-5 tografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina metyleeni- kloridia ja metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seoksia (7:3 ja 6:4). Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot kootaan ja haihdutetaan, ja jäännös kiteytetään etyyliase-taatti/n-heksaaniseoksesta. Saadaan tert-butyyli-[2-(3-10 bromipyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia valkei na kiteinä, sp 125-130°C.
3,2 g (9,3 mmol) tert-butyyli-[2-(3-bromipyridii-ni-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia kuumennetaan palautus jäähdyttäen 4 tuntia metyleenikloridin (3,5 ml) ja tri-15 fluorietikkahapon (3,5 ml) seoksessa. Reaktioseos haihdu tetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan etanoliin, ja liuokseen lisätään ekvimolaarinen määrä HCl-eta-noliliuosta. Hydrokloridi kiteytetään metanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saadaan N-(2-aminoetyyli)-3-bromipyri-20 diini-2-karboksamidi-hydrokloridia valkeina kiteinä, sp 279°C.
Lähtöaineena käytetty 80 %:nen 3-bromi-2-pyridii-nikarboksyylihappo valmistettiin hapettamalla 3-bromi-2-metyylipyridiinistä R. Graf'in, J. Prakt. Chem., 133 25 (1932), 33, kuvaamalla menetelmällä; 3-bromi-2-metyylipy- ridiini valmistettiin J.Abblard,in, Bull. Soc. Chim. France (1972), 466, esittämällä tavalla.
Analogisesti edellä kuvatun kanssa saadaan: - Kun lähtöaineena on 4,4 g (0,013 mol) tert-butyyli-[2-30 (4-bromipyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia (sp 134°C ), N-(2-aminoetyyli)-4-bromipyridiini-2-karboksamidi-hydrokloridi, sp 224-225°C.
-Kun lähtöaineena on 9,2 g (0,027 mol) tert-butyyli-[2-(5-bromipyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia (sp 35 118°C), N-(2-aminoetyyli)-5-bromipyridiini-2-karboksamidi- hydrokloridi, sp 220-221°C.
i9 8351 1 - Kun lähtöaineena on 8,0 g (0,023 mol) tert-butyyli-[2-(6-bromipyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia (sp 108-109°C ), N-(2-aminoetyyli)-6-bromipyridiini-2-karboks-amidihydrokloridi, sp 214-215°C.
5 Esimerkki 4 8,0 g (50,8 mmol) 4-kloori-2-pyridiinikarboksyyli-happoa saatetaan reagoimaan tert-butyyli-(2-aminoetyyli)-karbamaatin kanssa esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Reak-tioseoksen jatkokäsittelyssä saatu jäännös (12,6 g) kitey-10 tetään etyyliasetaatti/n-heksaaniseoksesta, jolloin saadaan tert-butyyli-[2-(4-klooripyridiini-2-karboksamido)-etyyli]karbamaattia beigenvärisinä kiteinä, sp 120-123°C.
10,6 g (35,4 mmol) tert-butyyli-[2-(4-klooripyri-diini-2-karboksamido )etyyli]karbamaattia saatetaan reagoi-15 maan trifluorietikkahapon kanssa esimerkin 3 kappaleessa 2 kuvatulla tavalla. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi, joka kiteytetään metanoli/eetteriseoksesta, jolloin saadaan N-(2-aminoetyyli)-4-klooripyridiini-2-karboksamidi-hydrokloridia beigenvärisinä kiteinä, sp 228-229°C.
20 Lähtöaineena käytetty 4-kloori-2-pyridiinikarboks- yylihappo valmistettiin E. Matsumuran et ai., Bull. Chem. Soc. Jap., 43 (1970), 3210, kuvaamalla tavalla.
Analogisesti edellä kuvatun kanssa saadaan: - Kun lähtöaineena on 10,5 g (0,035 mol) tert-butyyli-[2- 25 (6-klooripyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia (sp 114-115°C), N-(2-aminoetyyli)-6-klooripyridiini-2-karboks-amidi-hydrokloridi, sp 223-224°C.
- Kun lähtöaineena on 1,7 g (0,005 mol) tert-butyyli-[2-(4,6-diklooripyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia 30 (sp 126-127°C), N-(2-aminoetyyli)-4,6-diklooripyridiini- 2-karboksamidi-hydrokloridi, sp 197-199°C.
- Kun lähtöaineena on 1,6 g (5,34 mmol) tert-butyyli- [ 2- ( 5-klooripyridiini-2-karboksamido )etyyli ] karbamaattia ( sp 104-105°C), N-(2-aminoetyyli)-5-klooripyridiini-2-kar-35 boksamidi-hydrokloridi, sp 193-195°C.
20 8351 1 Lähtöaineena käytetty 5-kloori-2-pyridiinikarbok-syylihappo valmistettiin J. Oehlken et ai., Pharmazie 38 (9) (1983), 591 ja R Graf’in, J. prakt. Chemie 133 (1932), 31 kuvaamalla tavalla.
5 Esimerkki 5 40,4 g (0,138 mol) 3-bentsyylioksi-2-pyridiinikar-boksyylihappo-hydrokloridi-seskvihydraattia ja 30,0 g (0,185 mol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia sekoitetaan 600 mlrssa tetrahydrofuraania tunnin ajan 70°C:ssa. Liuokseen 10 tiputetaan sitten 29,7 g (0,185 mol) N-(tert-butoksikar-bonyyli)etyleenidiamiinia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sekoittamista 70°C:ssa jatketaan vielä 2 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa alennetussa paineessa noin 1/4-15 tilavuuteen, seokseen lisätään vettä ja seos uutetaan 3 kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jäännös kiteytetään kloroformi/n-heksaaniseoksesta, jolloin saadaan tert-butyyli-[2-(3-bentsyylioksipyridiini-2-karboksamido)etyy-20 li]karbamaattia, sp 145-147°C.
Tert-butyyli- [2-( 3-bentsyylioksipyridiini-2-karb-oksamido)etyyli]karbamaatin (8,0 g, 0,022 mol) liuosta 100 mlrssa trifluorietikkahappoa sekoitetaan 20°C:ssa 0,5 tuntia. Liuos haihdutetaan sitten kuiviin, jäännös liuote-25 taan etanoliin, ja liuokseen lisätään 6-m HCl-metanoli-liuosta. Uudelleenkiteyttämällä metanoli/etanoliseoksesta saadaan N-(2-aminoetyyli)-3-bentsyylioksipyridiini-2-kar-boksamidi-dihydrokloridia, sp 139-142°C.
Analogisesti edellä kuvatun kanssa saadaan: 30 - Kun lähtöaineena on 2,25 g (0,0055 mol) tert-butyyli- [2-( 3-kloori-5-bentsyylioksipyridiini-2-karboksamido )etyy-li]karbamaattia ( sp 127-130°C ), N-(2-aminoetyyli)-3-kloori- 5-bentsyylioksipyridiini-2-karboksamidi-hydrokloridi, sp 223-225°C.
35 - Kun lähtöaineena on 2,0 g (0,0049 mol) tert-butyyli-[2- (3-{4-klooribentsyylioksi}pyridiini-2-karboksamido )etyy- 2i 8 3 51 1 li]karbamaattia, N-(2-aminoetyyli)-3-(4-klooribentsyyli-oksi )pyridiini-2-karboksamidi-dihydrokloridi, sp 152-154°C.
- Kun lähtöaineena on 3,8 g (0,0099 mol) tert-butyyli-[2-(3-{4-metyylibentsyylioksi}pyridiini-2-karboksamido)etyy- 5 li]karbamaattia (sp 139-141°C), N-(2-aminoetyyli)-3-(4-me-tyylibentsyyIloksi)pyridiini-2-karboksamidi-dihydroklo-ridi, sp 227-228°C.
- Kun lähtöaineena on 5,0 g (0,012 mol) tert-butyyli-[2-(3-bentsyylioksi-6-metyylipyridiini-2-karboksamido )etyy- 10 li]karbamaattia (sp 145-150°C), N-(2-aminoetyyli)-3-bent-syylioksi-6-metyylipyridiini-2-karboksamidi-dihydroklori-di, sp 174-175°C.
Esimerkki 6 8,0 g (37,2 mmol) 3-fenoksi-2-pyridiinikarboksyyli-15 happoa saatetaan reagoimaan tert-butyyli-(2-aminoetyyli)-karbamaatin kanssa analogisesti esimerkissä 3 kuvatun kanssa. Reaktioseoksen jatkokäsittelyssä saatu jäännös (12 g) kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan tert-butyyli-[2-(3-fenoksipyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia 20 valkeina kiteinä, sp 97-98°C.
8,7 g (24,3 mmol) tert-butyyli-[2-(3-fenoksipyri-diini-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia saatetaan reagoimaan trifluorietikkahapon kanssa siten kuin esimerkin 3 kappaleessa 2 on kuvattu. Jäännös muutetaan hydrokloridik-25 si, joka kiteytetään 2 kertaa etanoli/eetteriseoksesta, jolloin saadaan N-(2-aminoetyyli)-3-fenoksipyridiini-2-karboksamidihydrokloridia valkeina kiteinä, sp 180-186°C.
Lähtöaineena käytetty 3-fenoksi-2-pyridiinikarbok-syylihappo valmistettiin saippuoimalla kaiiumhydroksidin 30 n-butanoliliuoksella 3-fenoksi-2-pyridiinikarbonitriili, joka taas saatiin US-patenttijulkaisun nro 4 212 980 mukaisella menetelmällä, sp 120-121°C (etyyliasetaatti/n-hek-saaniseoksesta).
Analogisesti edellä kuvatun kanssa saadaan: 35 - Kun lähtöaineena on 5,0 g (20 mmol) 3-(2-kloorifenoksi)- pyridiini-2-karboksyylihappoa,tert-butyyli-[2-(3-(2-kloo- 22 8 3 51 1 rifenoksi)pyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaatti, sp 86-87°C, joka puolestaan muutetaan N-(2-aminoetyyli)-3-(2-kloorifenoksi-pyridiini-2-karboksamidihydrokloridiksi (1,3 mol), valkeita kiteitä, sp 117-123°C.
5 - Kun lähtöaineena on 5,0 g (20 mmol) 3-(3-kloorifenoksi)- pyridiini-2-karboksyylihappoa,tert-butyyli-[2-(3-(3-kloo-rifenoksi)pyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaatti, sp 86-87°C, joka puolestaan muutetaan N-2-(aminoetyyli)-3-(3-kloorifenoksi)pyridiini-2-karboksamidihydrokloridiksi, 10 valkeita kiteitä (etanolista), sp 160-161°C.
- Kun lähtöaineena on 5,0 g (20 mmol) 3-(4-kloorifenoksi)-pyridiini-2-karboksyylihappoa,tert-butyyli-[2 — (3-(4-kloorifenoksi )pyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaatti, sp 120-122°C, joka puolestaan muutetaan N-(2-aminoetyyli)-3- 15 (4-kloorifenoksi )pyridiini-2-karboksamidihydrokloridiksi (1,8 mol), valkeita kiteitä (etanolista), sp 226-229°C.
- Kun lähtöaineena on 5,0 g (20,4 mmol) 3-(3-metoksifenoksi )pyridiini-2-karboksyylihappoa, tert-butyyli-[2-(3-(3-metoksifenoksi)pyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaat- 20 ti, sp 81-82°C, joka puolestaan muutetaan N-(2-aminoetyyli )-3-(3-metoksifenoksi)pyridiini-2-karboksamidihydroklo-ridiksi, valkeita kiteitä (etanoli/eetteriseoksesta), sp 142-143°C.
Lähtöaineina käytetyt substituoidut 3-fenoksi-2-25 pyridiinikarboksyylihapot valmistettiin saippuoimalla ka- liumhydroksidin n-butanoliliuoksella vastaavia substituoi-tuja 3-fenoksipyridiinikarbonitriilejä, jotka taas valmistettiin US-patenttijulkaisun nro 4 212 980 esittämällä menetelmällä: 30 - 3-(2-kloorifenoksi)pyridiini-2-karboksyylihappo, sp 122- 123°C (etyyliasetaatti/n-heksaani); - 3-(3-kloorifenoksi)pyridiini-2-karboksyylihappo, sp 126-127°C (etyyliasetaatti/n-heksaani); - 3-(4-kloorifenoksi)pyridiini-2-karboksyylihappo, sp 136- 35 137°C (etyyliasetaatti/n-heksaani) ja 23 8351 1 3-(3-metoksifenoksi)pyridiini-2-karboksyylihappo, sp 126QC (etyyliasetaatti/n-heksaani).
Esimerkki 7 4,0 g (0,024 mol) 3-etoksi-2-pyridiinikarboksyyli-5 happoa ja 4,1 g (0,025 mol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia sekoitetaan 250 ml:ssa tetrahydrofuraania 70°C:ssa 2 tuntia. Tähän liuokseen tiputetaan sitten 4,1 g (0,025 mol) N-(tert-butoksikarbonyyli)etyleenidiamiinia 20 ml:ssa tetrahydrof uraania, ja sekoittamista jatketaan vielä 2 tuntia 10 70°c:ssa.
Reaktioseos jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa alennetussa paineessa noin 1/4-tilavuuteen, seokseen lisätään vettä, ja seos uutetaan 3 kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet kuiva-15 taan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin, ja jään nös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina 2-5 % metanolia sisältävää metyleenikloridia, jolloin kiteyttämällä tuote metyleenikloridi/n-heksaaniseoksesta saadaan tert-butyyli-[2-(3-etoksipyridiini-2-karboksami-20 do)etyyli]karbamaattia, sp 125-126°C.
Tert-butyyli- [ 2- (3-etoksipyridiini-2-karboksamido) -etyyli]karbamaatin (5,1 g, 0,016 mol) liuosta 45 ml:ssa trifluorietikkahappoa sekoitetaan 0°C:ssa tunnin ajan. Seos haihdutetaan sitten kuiviin kiertohaihduttimessa, jäännös 25 liuotetaan etanoliin, ja liuokseen lisätään 6-m HCl-eta- noliliuosta. Kiteyttämällä etanoli/dietyylieetteristä saadaan N-(2-aminoetyyli)-3-etoksipyridiini-2-karboksamidi-dihydrokloridi, sp 188-190°C.
Analogisesti edellä kuvatun kanssa saadaan: 30 - Kun lähtöaineena on 0,7 g (0,0024 mol) tert-butyyli-[2- (3-metoksipyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia (spll5aC), N-(2-aminoetyyli)-3-metoksipyridiini-2-karboks-amidi-dihydrokloridi, sp 181-183°C.
- Kun lähtöaineena on 5,3 g (0,018 mol) tert-butyyli-[2-35 (4-metoksipyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia 24 83 51 1 ( spl06-107°C), N-(2-aminoetyyli)-4-metoksipyridiini-2-kar-boksamidi-dihydrokloridi, sp 209-211°C.
- Kun lähtöaineena on 1,7 g (11,1 mmol) 6-metoksi-2-py-ridiinikarboksyylihappoa, tert-butyyli-[2-(6-metoksipyri-5 diini-2-karboksamido)etyyli]karbamaatti, sp 104-105°C, joka puolestaan muutetaan N-(2-aminoetyyli)-6-metoksipyridii-ni-2-karboksamidi-hydrokloridiksi, valkeita kiteitä (eta-noli/eetteriseoksesta), sp 124-125°C.
Lähtöaineena käytetty 6-metoksi-2-pyridiinikarb-10 oksyylihappo valmistettiin E.V. Brown'in ja M.B. Shamhun, J. Org. Chem. 36 (14) (1971), 2002, esittämällä menetelmällä. Sp 129-130°C.
Esimerkki 8 4,4 g (0,025 mol) 3-metyyli-2-pyridiinikarboksyyli-15 happoa ja 4,4 g (0,027 mol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia sekoitetaan 300 mlrssa tetrahydrofuraania 3 tuntia 70°C:ssa. Tähän liuokseen tiputetaan sitten 8,6 g (0,054 mol) N-(tert-butoksikarbonyyliJetyleenidiamiinia 50ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sekoittamista 70°C:ssa jatketaan 20 vielä 3 tuntia.
Sitten reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa alennetussa paineessa noin 1/4-tilavuuteen, seokseen lisätään vettä, ja seos uutetaan 3 kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet 25 kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jäännös kiteytetään di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan tert-butyyli-[2-(3-metyylipyridiini-2-karboksamido)-etyylijkarbamaattia, sp 81-82°C.
Tert-butyyli - [2-( 3-metyylipyridiini-2-karboksami-30 do)etyyli]karbamaatin (5,0 g, 0,018 mol) liuosta 50 ml:ssa trifluorietikkahappoa sekoitetaan tunnin ajan 20°C:ssa. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin kiertohaihduttimessa, jäännös liuotetaan metanoliin, ja liuokseen lisätään 6-m HCl-metanoliliuosta. Kiteyttämällä metanoli/di-35 etyylieetteristä saadaan N-(2-aminoetyyli)-3-metyylipyri- diini-2-karboksamidi-hydrokloridia, sp 254-256°C.
25 8351 1
Analogisesti edellä kuvatun kanssa saadaan käyttämällä lähtöaineena 2,0 g (0,007 mol) tert-butyyli-[2—(6-metyylipyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia (sp 94-95°C), N-(2-aminoetyyli)-6-metyylipyridiini-2-karboks- 5 amidi-dihydrokloridi, sp 218-222°C.
Esimerkki 9 10,0 g (54,9 mmol) 3-metyyli-4-nitro-2-pyridiini-karboksyylihappoa saatetaan reagoimaan tert-butyyli-(2-aminoetyyli)karbamaatin kanssa esimerkissä 2 kuvatulla 10 tavalla. Reaktioseoksen jatkokäsittelyssä saatu jäännös (17,8 g) kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan tert-butyyli-[2-(3-metyyli-4-nitropyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia valkeina kiteinä, sp 133-134°C.
15 14,6 g (45 mmol) tert-butyyli-[2-(3-metyyli-4-nit- ropyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia saatetaan reagoimaan trifluorietikkahapon kanssa analogisesti esimerkin 2 kappaleen 2 menetelmän kanssa. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi, joka kiteytetään uudelleen metanoli/eet-20 teriseoksesta, jolloin saadaan N-(2-aminoetyyli)-3-metyy- li-4-nitropyridiini-2-karboksamidi-hydrokloridia valkeina kiteinä, sp 204-205°C.
Lähtöaineena käytetty 3-metyyli-4-nitro-2-pyridii-nikarboksyylihappo valmistettiin E. Matsumaran et ai., 25 Bull. Chem. Soc. Jap., 43, (1970), 3210, kuvaamalla ta valla.
Esimerkki J.0 9,2 g (53,6 mmol) 4-kloori-3-metyyli-2-pyridiini-karboksyylihappoa saatetaan reagoimaan esimerkissä 2 ku-30 vatulla tavalla tert-butyyli-(2-aminoetyyli)karbamaatin kanssa. Reaktioseoksen jatkokäsittelyssä saatu jäännös (14,7 g) kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan tert-butyyli-[2-(4-kloori-3-metyylipyridiini-2-karboks-amido)etyyli]karbamaattia valkeina kiteinä, sp 134-135°C. 35 12,5 g (39,8 mmol) tert-butyyli-[2-(4-kloori-3-me- tyylipyridiini-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia saate- 26 8 3 S11 taan reagoimaan esimerkin 2, kappaleen 2 mukaisesti tri-fluorietikkahapon kanssa. Jäännös muutetaan hydroklori-diksi, joka kiteytetään etanoli/eetteriseoksesta, jolloin saadaan N-(2-aminoetyyli)-4-kloori-3-metyyllpyridiini-2-5 karboksamidi-hydrokloridia valkeina kiteinä, sp 180-181°C.
Lähtöaineena käytetty 4-kloori-3-metyyli-2-pyridii-nikarboksyylihappo valmistettiin E. Matsumuran et ai.. Bull. Chem. Soc. Jap., 43, (1970), 3210, kuvaamalla ta valla .
10 Analogisesti saadaan 3,3 g:sta (17,59 mmol) 4-kloo- ri-5-metoksi-2-pyridiinikarboksyylihappoa tert-butyyli-(4-kloori-5-metoksipyridiini-2-karboksamido)etyyli]karba-maatti vaaleankeltaisina kiteinä (etyyliasetaatti/n-hek-saaniseoksesta), sp 132-133°C, joka puolestaan muutetaan N-15 (2-aminoetyyli)-4-kloori-5-metoksipyridiini-2-karboksami- di-hydrokloridiksi, valkeita kiteitä (metanoli/eetteri-seoksesta), sp 256-257°C.
Lähtöaineena käytetty 4-kloori-5-metoksi-2-pyridii-nikarboksyylihappo valmistettiin seuraavasti: 20 Kojikhappo (5-hydroksi-2-hydroksimetyyli-4H-pyran- 4-oni) metyloidaan K.N. Campbell'in et ai., J. Org. Chem., 15 (1950), 221, esittämällä tavalla 2-hydroksimetyyli-5-metoksi-4H-pyran-4-oniksi, joka muutetaan sitten J.T. Armit'in ja T.J. Nolan'in, J. Chem. Soc. (1931), 3032, 25 esittämällä menetelmällä 2-hydroksimetyyli-5-metoksi-4- pyridoniksi. Tämä hapetetaan K. Heyns'in ja G. Vogelsang 'in, Ber., 87 (1954), 13, esittämällä tavalla typpihapolla 5-metoksipyridoni-(4)-karboksyylihapoksi(2), josta sitten keittämällä tionyylikloridin kanssa ja saippuoimal-30 la saadaan oranssinvärisinä kiteinä 4-kloori-5-metoksi-2-pyridiinikarboksyylihappo, sp 209°C.
Esimerkki 11 5,5 g (0,040 mol) 3-aminopyridiini-2-karboksyyli-happoa ja 6,8 g (0,042 mol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia 35 sekoitetaan 120 ml:ssa tetrahydrofuraania 70°C:ssa tunnin ajan. Tähän liuokseen tiputetaan sitten 6,75 g (0,042 mol) 27 8351 1 N-(tert-butoksikarbonyyli)etyleenidiamiinia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitetaan 70°C:ssa vielä 2 tuntia.
Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään huoneen läm-5 potilaan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa alennetussa paineessa noin 1/4-tilavuuteen, seokseen lisätään vettä ja sitten uutetaan 3 kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluent-10 tina kloroformia. Saadaan tert-butyyli-[2-(3-aminopyriaii-ni-2-karboksamido)etyyli]karbamaattia. sp 103-105"(3.
Tert-butyyli-[2 — (3-aminopyridiini-2-karboksamido)-etyyli]karbamaatin (2,8 g, 0,010 mol) liuosta 50 ml:ssa trifluorietikkahappoa sekoitetaan 0°C:ssa tunnin ajan. 15 Sitten liuos haihdutetaan kuiviin kiertohaihduttimessa, jäännös liuotetaan metanoliin, ja liuokseen lisätään 6-m HCl-metanoliliuosta. Kiteyttämällä metanoli/dietyylieet-teriseoksesta saadaan N-(2-aminoetyyli)-3-aminopyridiini-2-karboksamidi-dihydrokloridi, sp 222-225°C.
20 Esimerkki 12 4,9 g (0,014 mol) N-(2-aminoetyyli)-3-bentsyylipy-ridiini-2-karboksamidi-dihydrokloridia hydrataan 70 ml:ssa etanoli/vesiseosta (1:1) tunnin ajan normaali-paineessa. Sitten katalysaattori suodatetaan pois, suodos 25 haihdutetaan kiertohaihduttimessa alennetussa paineessa noin 1/2-tilavuuteen, lisätään dietyylieetteriä, jolloin N- (2-aminoetyyli )-3-hydroksi-2-pyridiinikarboksamidi-di-hydrokloridi saostuu kiteisenä, sp 256-258JC.
Analogisesti saadaan 0,6 g:sta (0,0016 mol) N-(2-30 aminoetyyli )-3-bentsyylioksi-6-metyylipyridiini-2-karboks- amidi-dihydrokloridia (sp 174-175°C, esimerkki 5) N-(2-aminoetyyli )-3-hydroksi-6-metyylipyridiini-2-karboksamidi-dihydrokloridi, sp 237-243°C.
Esimerkki 13 35 Tert-butyyli - [ 2- ( 3-bentsyylioksi-5-klooripyridii- ni-2-karboksamido)etyyli]karbamaatin (1,95 g, 0,0048 mol) 28 8351 1 (sp 130-133°C) liuosta 30 ml:ssa trifluorietikkahappoa sekoitetaan 50°C:ssa 7 tuntia. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin kiertohaihduttimessa, jäännös liuotetaan metanoliin, ja liuokseen lisätään 6-m HCl-metanoliliuosta. Kiteyttä-5 mällä metanolista saadaan N-(2-aminoetyyli)-3-hydroksi-5-klooripyridiini-2-karboksamidi-hydrokloridia, sp 220-223°C.
Esimerkki. 14 2,1 g (0,013 mol) 5-klooripyratsiini-2-karboksyyli-happoa ja 2,3 g (0,014 mol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia 10 sekoitetaan 10 ml:ssa tetrahydrofuraania 7ö°C:ssa 45 minuuttia. Tähän liuokseen tiputetaan sitten 2,2 g (0,014 mol) N-(tert-butoksikarbonyyli)etyleenidiamiinia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitetaan 70°C:ssa vielä tunnin ajan.
15 Reaktioseos jäähdytetään sitten huoneen lämpöti laan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan laimeaan (Ο,Ι-m) kloorivety-happoon ja uutetaan 3 kertaa metyleenikloridilla. Metylee-nikloridiuute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdute-20 taan kuiviin, jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina metyleenikloridia, jolloin saadaan tert-butyyli - [2-( 5-klooripvratsiini-2-karboksamido )etyyli ] karbamaattia.
Tert-butyyli- [2 - ( 5-klooripyratsiini-2-karboksami-25 do )etyyli] karbamaatin (1,6 g, 0,0053 mol) liuosta 6 ml: ssa trifluorietikkahappoa sekoitetaan 20°C:ssa 20 minuuttia. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin kiertohaihduttimessa, jäännös liuotetaan metanoliin, ja liuokseen lisätään 6-m HCl-metanoliliuosta. Kiteyttämällä metanoli/di-30 etyylieetteriseoksesta saadaan N-(2-aminoetyyli)-5-kloori- pyratsiini-2-karboksamidi-hydrokloridia, sp 225°C.
Esimerkki 15 21,0 g (0,11 mol) 5-bromi-2-furaanikarboksyylihap-poa suspendoidaan tolueenin (650 ml) ja tionyylikloridin 35 (40 ml, 0,55 mol) seokseen, ja suspensiota kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Sitten reaktioseos haihdute- 29 83 51 1 taan, jolloin jäännöksenä saadaan 5-bromi-2-furaanikarbok-syylihappokloridia.
0°C:seen jäähdytettyyn monoasetyylietyleenidiamii-nin (11,0 g, 0,108 mol) liuokseen metyleenikloridin (250 5 ml) ja trietyyliamiinin (18 ml, 0,129 mol) seoksessa tiputetaan 20 minuutin kuluessa 0-8°C:ssa 5-bromi-2-furaani-karboksyylihappokloridin (22,6 g, 0,108 mol) liuos 100 ml: ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli, seos imusuodatetaan ja pestään me-10 tyleenikloridilla. Saadaan N-(2-asetaminoetyyli)-5-bromi-2-furaanikarboksamidia vaaleankeltaisina kiteinä, sp 175-176°C.
22,2 g (0,08 mol) N-(2-asetaminoetyyli)-5-bromi-2-furaanikarboksamidia, 150 ml etanolia ja 160 ml 2-m kloo-15 rivetyhappoa kuumennetaan palautusjäähdyttäen 22 tuntia. Sitten reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 21,4 g beigenvärisiä kiteitä, joita keitetään etanolin (750 ml) ja metanolin (100 ml) seoksessa palautus-jäähdyttäen. Suspension pH säädetään sitten 2:ksi HCl-eta-20 noliliuoksella, ja seos suodatetaan. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa noin 300 ml:ksi, jolloin alkaa erottua kiteitä. Seos jäähdytetään 5°C:seen, kiteen imusuodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 5-bromi-N-(2-amino-etyyli)-2-furaanikarboksamidi-hydrokloridia vaaleanbei-25 genvärisinä kiteinä, sp 174-175°C.
Esimerkki 16
Analogisesti esimerkissä 15 kuvatun menetelmän kanssa saadaan 43 g:sta (0,2 mol) 5-bromi-2-tio±eenikarb-oksyylihappoa valkeita kiteitä. Niitä kuumennetaan palau-30 tusjäähdyttäen 500 ml:ssa etanolia, seos jäähdytetään sit ten 2°C:seen ja yön yli seisotuksen jälkeen kiteet imusuodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan N-(2-asetaminoetyyli )-5-bromi-2-tiofeenikarboksamidia valkeina kiteinä, sp 244-245°C.
35 Analogisesti esimerkin 1 kappaleen 3 kanssa N-(2- asetaminoetyyli)-5-bromi-2-tiofeenikarboksamidi saatetaan 30 83 51 1 reagoimaan kloorivetyhapon kanssa. Jäännös liuotetaan etanoliin (pH 1), liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa noin 300 ml:ksi. ö^Crseen jäähdytetty liuos imusuodatetaan ja sakka kuivataan. Uudelleenki-5 teyttämällä etanolista saadaan 5-bromi-N-(2-aminoetyyli)-2-tiofeenikarboksamidi-hydrokloridia valkeina kiteinä, sp 221 -222°C.
Esimerkki 7 10,0 g (70,3 mmol) 5-metyyli-2-tiofeenikarboksyyli-10 happoa saatetaan reagoimaan tert-butyyii-(2-aminoetyyli)-karbamaatin kanssa esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Reak-tioseoksen jatkokäsittelyssä saatu kellertävä öljymäinen jäännös (20,6 g) liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos suodatetaan 100 g:11a silikageeliä. Puhtaat fraktiot yh-15 distetään ja haihdutetaan. Jäännös (15,9 g öljyä) kiteytetään etyyliasetaatti/-n-heksaaniseoksesta, jolloin saadaan tert-butyyli-[2-(5-metyylitio±eeni-2-karboksamido)-etyyli]karbamaattia valkeina kiteinä, sp 109-110°C.
14,9 g (52,4 mmol) tert-butyyli-[2-(5-metyylitio-20 feeni-2-karboksamidoJetyyii]karbamaattia saatetaan reagoimaan trifluorietikkahapon kanssa esimerkin 2 kappaleessa 2 kuvatulla tavalla. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi, joka kiteytetään etanoli/eetteriseoksesta, jolloin saadaan N-(2-aminoetyyli)-5-metyylitiofeeni-2-karboksamidi-hydro-25 kloridia hieman beigeen vivahtavina kiteinä, sp 161-162°C.
Esimerkki 18 3,1 g (0,024 mol) 5-metyylioksatsoli-4-karboksyyli-happoa ja 4,0 g (0,024 mol) 1,1’-karbonyylidi-imidatsolia sekoitetaan 30 mlrssa tetrahydroturaania 70 C:ssa tunnin 30 ajan. Tähän liuokseen tiputetaan sitten 3,9 g (0,024 mol) N-(tert-butoksikarbonyyli)etyleenidiamiinia 15 mlrssa tet-rahydrofuraania, ja seosta sekoitetaan edelleen 0,5 tuntia 20°C:ssa.
Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään huoneen läm-35 pötilaan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa alennetussa 3i 8 3 51 1 paineessa noin 1/4-tilavuuteen, seokseen lisätään vettä ja seos uutetaan 3 kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jäännös kiteytetään kloroformi/n-heksaaniseoksesta, jol-5 loin saadaan tert-butyyli-[2-(5-metyylioksatsoli-4-karb- oksamido)etyyli]karbamaattia.
Tert-butyyli - [ 2-( 5-metyylioksatsoli-4-karboksami-do)etyyli]karbamaatin (4,5 g, 0,017 mol) liuosta 20 mlrssa tri fluorietikkahappoa sekoitetaan 20°C:ssa 15 minuuttia. 10 Sitten seos haihdutetaan kuiviin kiertohaihduttimessa, jäännökseen lisätään metanolia ja 6-m HCl-metanoliliuosta. Kiteyttämällä metanolista saadaan N-(2-aminoetyyli)-5-me-tyylioksatsoli-4-karboksamidi-hydrokloridi, sp 225°C.
Edellä kuvatun kanssa analogisesti saadaan 9,6 g: 15 sta (0,037 mol) tert-butyyli-[2-(oksatsoli-4-karboksami- do)etyyli]karbamaattia ( sp 148-150°C) N-(2-aminoetyyli)-oksatsoli-4-karboksamidi-hydrokloridi, sp 222-224°C.
Esimerkki 19 9,8 g (0,076 mol) tiatsoli-2-karboksyylihappo ja 20 12,3 g (0,076 mol) 1,1’-karbonyylidi-imidatsolia sekoite taan 35 mlrssa tetrahydrofuraania 70°C:ssa tunnin ajan. Tähän liuokseen tiputetaan sitten 12,2 q (0,076 mol) N-(tert-butoksikarbonyyli)etyleenidiamiinia 20 mlrssa tetrahydrof uraania, ja sekoittamista 70°Crssa jatketaan vielä 25 0,5 tuntia.
Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa alennetussa paineessa noin 1/4-tilavuuteen, seokseen lisätään vettä ja seos uutetaan 3 kertaa etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-30 uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan tert-butyyli-[2-(tiatsoli-2-kar-boksamido)etyyli]karbamaattia.
Tert-butyyli-[2-( tiatsoli -2-karboksamido)etyvli] -karbamaatin (16,5 g 0,060 mol) liuosta 50 mlrssa trifluo-35 rietikkahappoa sekoitetaan 0,5 tuntia 20°Crssa. Seos haih- 32 83 51 1 dutetaan sitten kuiviin kiertohaihduttimessa, jäännökseen lisätään metanolia ja 6-m HCl-metanoliliuosta. Uudelleen-kiteyttämällä metanolista saadaan N-(2-aminoetyyli)-tiat-soli-2-karboksamidi-hydrokloridi, sp 220°C.
5 Analogisesti edellä kuvatun kanssa saadaan: - Kun lähtöaineena on 11,8 g (0,043 mol) tert-butyyli- [2-(tiatsoli-4-karboksamido)etyylijkarbamaattia ( sp 112-118°C ), N-(2-aminoetyyli ) tiatsoli-4-karboksamidi-dihydro- kloridi, sp 206-2.09°C.
10 - Kun lähtöaineena on 9,15 g (0,030 mol) tert-butyyli[2- (2-klooritiatsoli-4-karboksamidi)etyyli]karbamaattia (sp 127-129°C) , n-(2-aminoetyyli)-2-klooritiatsoli-4karbok- samidi-hydrokloridi, sp 158-160°C.
- Kun lähtöaineena on 7,0 g (0,043 mol) tert-butyyli- 15 [2 — (4-bromi tiätsoli-4-karboksamido)etyyli 1karbamaattia(sp 108-111°C), N-(2-aminoetyyli)-5-bromitiatsoli-4-karboks-amidi-hydrokloridi, sp 281-283°C.
- Kun lähtöaineena on 8,7 g (0,022 mol) tert-butyyli- [2-(5-bromi-2-klooritiatsoli-4-karboksamido)etyyli]karba-20 maattia (sp 142-144°C), N-(2-aminoetyyli)-5-bromi-2-kloo-ritiatsoli-4-karboksamidi-hydrokloridi, sp 222-225°C. Esimerkki 20 1,4 q (0,0.11 mol) 5-metyyli-isoksatsoli-3-karbok-syylihappoa ja 1,8 g (0,011 mol) 1,1'-karbonyylidi-imid-25 atsolia sekoitetaan 10 mlrssa tetrahydrofuraania tunnin ajan 70°C:ssa. Tähän liuokseen tiputetaan sitten 1,8 g (0,011 mol) N-(tert-butoksikarbonyyli)etvleenidiamiinia 3,5 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sekoitramista 20°C:ssa jatketaan vielä tunnin ajan.
30 Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään huoneen läm pötilaan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa alennetussa paineessa noin 1/4-tilavuuteen, seokseen lisätään vettä ja seos uutetaan 3 kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivataan maqnesiumsulfaat.J 1 la ja haihdutetaan kuiviin, 35 jäännös kiteytetään kloroformi/n-heksaaniseoksesta, joi- 33 83 51 1 loin saadaan tert-butyyli-[2-( 5-metyyli-isoksatsoli-3-kar-boksamido)-etyyli]karbamaattia.
Tert-butyyli- [2-( 5-metyyli-isoksatsoli-3-karboks-amido)etyyli]karbamaatin (2,6 g, 0,010 mol) liuosta 14 5 ml:ssa trifluorietikkahappoa sekoitetaan 20°C:ssa 0,5 tuntia. Sitten seos haihdutetaan kuiviin kiertohaihduttimes-sa, ja jäännökseen lisätään metanolia ja 6-m HCl-metano-liliuosta. Uudelleenkiteyttämällä metanoli/dietyylieette-riseoksesta saadaan N-(2-aminoetyyli)-5-metyyli-isoksat-10 soli-3-karboksamidi-hydrokloridia, sp 208°C.
Esimerkki 21 (Tunnettu yhdiste; menetelmä analoginen keksinnön mukaiselle menetelmälle) 10,0 g (81,23 mol) pyridiini-2-karboksyylihappoa suspendoidaan 150 ml;aan tolueenia, ja suspensiota kuu-15 mennetaan palautusjäähdyttäen tionyylikloridin (17,7 ml, 244 mmol) ja dimetyyliformamidin (3 tippaa) kanssa 2 tuntia. Sitten seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös laimennetaan tolueenilla ja haihdutetaan jälleen kuiviin. Saadaan tummanvihreinä kiteinä pikoliini-20 happokloridia, jota käytetään suoraan seuraavassa vaihees sa.
Etanoliamiinin (15,4 ml, 254 mmol) ja dimetyyliformamidin (30 ml) 0-5°C;seen jäähdytettyyn seokseen tiputetaan argonkehässä pikoliinikloridin (11,3 g, 63,48 25 mmol) liuos 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Dimetyyliformami-di tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, liukenemattomat ainekset suodatetaan pois, ja suodos kromatografoidaan silikageelillä 30 käyttäen eluenttina metyleenikloridia ja sitten metylee-nikloridi/metanoliseosta (9:1). Saadaan N-( 2-hydroksietyy-li)pyridiini-2-karboksamidia keltaisena öljynä.
Pyöröpohjakolviin lisätään 3,0 g (18,0 mmol) N-(2-hydroksietyyli)pyridiini-2-karboksamidia, 20 ml metyleeni-35 kloridia ja 2,5 ml (17,9 mmol) trietyyliamiinia, ja seos 34 8351 1 jäähdytetään 0-5°C:seen. Siihen tiputetaan hyvin jäähdyttäen 0-5°C:ssa metaanisulfokloridin (1,4 ml, 18 mmol) liuos 30 mlrssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 2 tuntia 0-5°C:ssa, sitten seokseen tiputetaan 5 0-5°C:ssa 30 ml (0,44 mol) väkevää ammoniumhydroksidi- liuosta (25 %). Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, sitten seos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, liuos uutetaan 2-m kloorivetyhapolla ia pestään vedellä. Vesipitoi-10 set uutteet yhdistetään, tehdään aikalisiksi väkevälle NaOH-liuoksella (28 %) ja uutetaan 3 kertaa metyleeniklo-ridilla. Orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännöksenä saatu keltainen öljy puhdistetaan kromatografoimalla silikagee-15 Iillä käyttäen eluenttina ensin etyyliasetaattia, sitten etyyliasetaatti/etanoliseosta ja lopuksi etanolia. Saadaan N-(2-aminoetyyli)pyridiini-2-karboksamidia, joka ohutker-roskromatografiän mukaan on identtinen esimerkissä 1 valmistetun yhdisteen kanssa.
20
Claims (6)
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisten etyleeni-diamiinimonoamidi-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 yleinen kaava 0 c . nh? s N \ / 2 R· H ' Ia 10 jossa R' on jokin ryhmistä R2' p3' p 1 R6 m R5 p9 r8 \ f \ / \ ^ \ / \ /K • · ·· ·— Λ I II I II „10 4 ^ 15 1/ V d7/ V/ \ v / N . ,KX (a) j ^ j J (c) , R^·^ R^"^· pl4 i r 20 n /R /R"6 -R ~ - ·./ \ o R15 ^N' K— V ld) j (e) , (f) ^ 25 R“ r21 p20 V'' " V/-' tai ^ 30 (9> (h) joissa vähintään kaksi radikaaleista R1', R2', R3' ja R4' on vetyjä, ja toiset kaksi ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, nitro, amino, hydroksi, alempi alkoksi, alempi 35 alkyyli tai alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai 36 83 51 1 halogeenilla mahdollisesti substituoitu fenyylioksi- tai fenyylimetyylioksiryhmä, jolloin R1' , R2' , R3' ja R4' eivät kuitenkaan voi olla samanaikaisesti vetyjä, R5, R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety tai halogeeni, jolloin 5 ainakin yksi radikaaleista R5, R6 ja R7 on muu kuin vety, R8, Ry ja R10 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni tai alempi alkyyli, jolloin radikaaleista Rö, R9 ja R10 ainakin yksi ei ole vety, R11, R12 ja R13 ovat toisistaan riippumatta vety tai halogeeni, jolloin radikaaleista Ru, R ‘ 10 ja RtJ ainakin yksi ei ole vety, R14, RlD, R16, Riö ja Riy ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni tai alempi alkyyli, R17 on vety tai halogeeni, ja R20 ja R21 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyyli, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistami-15 seksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 0 II ^C-OH II
20 R' jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, vapaan hapon tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen muodossa saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa, tai 25 b) yhdiste, jonka yleinen kaava on A II r R-' 'Νκ ^22 p2 3 III 30 jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, R‘2 on vety ja R23 on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, tai c) yhdisteessä, jonka yleinen kaava on 35 37 8351 1 o I! . K24 r’ n' n 5 jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, ja R24 on aminoryh-mäksi muutettavissa oleva ryhmä, ryhmä R24 muutetaan ami-noryhmäk s i, tai d) yhdisteestä, jonka yleinen kaava on 10 r4"m g . MH- n.A./cv x-/ ' .. I II H r3"/%./%xr1” 15 k*" jossa ainakin kaksi radikaaleista R2", R3" ja R4" ovat vetyjä, ja kolmas on vety, halogeeni, nitro, amino, hydroksi, 20 alempi alkoksi, alempi-alkyyli tai mahdollisesti substi-tuoitu fenyylioksi, ja R1" on fenyylimetyylioksi, lohkaistaan fenyylimetyyliryhmä, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditio-suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(2-aminoetyyli )-4-bromipyridiini-2-karboksamidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(2-aminoetyy- 30 li)-4-klooripyridiini-2-karboksamidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(2-aminoetyy-li)-2-klooritiatsoli-4-karboksamidi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan N-(2-aminoetyy li )-3-aminopyridiini-2-karboksamidi. 38 83 51 1
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(2-aminoetyy-li)-5-klooripyridiini-2-karboksamidi. 39 8351 1
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH4132/84A CH661043A5 (en) | 1984-08-29 | 1984-08-29 | Ethylenediamine monoamide derivatives |
| CH413284 | 1984-08-29 | ||
| CH240485 | 1985-06-05 | ||
| CH2404/85A CH664755A5 (de) | 1985-06-05 | 1985-06-05 | Aethylendiaminmonoamid-derivat. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853140A0 FI853140A0 (fi) | 1985-08-15 |
| FI853140L FI853140L (fi) | 1986-03-01 |
| FI83511B FI83511B (fi) | 1991-04-15 |
| FI83511C true FI83511C (fi) | 1991-07-25 |
Family
ID=25690366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853140A FI83511C (fi) | 1984-08-29 | 1985-08-15 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva etylendiaminmonoamidderivat. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4764522A (fi) |
| JP (2) | JPH0764817B2 (fi) |
| KR (1) | KR920007269B1 (fi) |
| AR (1) | AR244209A1 (fi) |
| AT (1) | AT391694B (fi) |
| AU (1) | AU582381B2 (fi) |
| BE (1) | BE903110A (fi) |
| BG (1) | BG60401B1 (fi) |
| CA (1) | CA1261335A (fi) |
| DE (1) | DE3530046C2 (fi) |
| DK (1) | DK162888C (fi) |
| ES (2) | ES8705372A1 (fi) |
| FI (1) | FI83511C (fi) |
| FR (1) | FR2569694B1 (fi) |
| GB (1) | GB2163746B (fi) |
| GR (1) | GR852071B (fi) |
| HU (1) | HU197309B (fi) |
| IE (1) | IE58788B1 (fi) |
| IL (1) | IL76176A (fi) |
| IT (1) | IT1190385B (fi) |
| LU (1) | LU86049A1 (fi) |
| MC (1) | MC1696A1 (fi) |
| NL (1) | NL193583C (fi) |
| NO (1) | NO169711C (fi) |
| NZ (1) | NZ213193A (fi) |
| PH (1) | PH22813A (fi) |
| PT (1) | PT81041B (fi) |
| SE (1) | SE464083B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0352581A3 (de) * | 1988-07-28 | 1990-07-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aethylendiaminmonoamid-Derivate |
| US5204482A (en) * | 1988-07-28 | 1993-04-20 | Hoffman-Laroche Inc. | Compounds for treating and preventing cognitive diseases and depression and methods of making same |
| CA2245055C (en) * | 1989-02-28 | 2003-03-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Amidation of pyridines |
| EP0451790A1 (de) * | 1990-04-12 | 1991-10-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3,5-disubstituierte 2-Isoxazoline und Isoxazole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung |
| JPH04295470A (ja) * | 1991-03-22 | 1992-10-20 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | モノアミンオキシダーゼ−ｂ酵素阻害活性を有する１，２，４−オキサジアゾール誘導体及びその製造法 |
| UA39849C2 (uk) * | 1991-03-26 | 2001-07-16 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | ПОХІДНІ N-АЦИЛ-<font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ, ПРОСТІ АБО СКЛАДНІ ЕФІРИ, АМІДИ АБО ЇХ ГІДРАТИ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНІ РЕЧОВИНИ |
| US5545658A (en) * | 1991-03-26 | 1996-08-13 | Hoffman-La Roche Inc. | Amino acid derivatives |
| FR2803592A1 (fr) * | 2000-01-06 | 2001-07-13 | Aventis Cropscience Sa | Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant. |
| ES2414706T3 (es) * | 2001-12-06 | 2013-07-22 | Fibrogen, Inc. | Métodos para aumentar la eritropoyetina endógena |
| US6667327B2 (en) * | 2002-02-04 | 2003-12-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridine amido derivatives |
| DE602004017206D1 (de) * | 2003-10-23 | 2008-11-27 | Hoffmann La Roche | Benzazepin-derivate als mao-b-hemmer |
| US8138209B2 (en) * | 2005-07-13 | 2012-03-20 | Jenrin Discovery, Inc. | Substituted picolinamides as MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
| WO2008010794A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Renaissance Medicine, Llc | Pharmaceutical preparations of crystalline lazabemide |
| WO2008010796A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Renaissance Medicine, Llc | Process for preparing pyridine-2-carboxamides and intermediates therefor |
| FR2904317A1 (fr) * | 2006-07-27 | 2008-02-01 | Inst Nat Sante Rech Med | Analogues d'halogenobenzamides marques a titre de radiopharmaceutiques |
| EP2085390A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-05 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors |
| WO2011028740A1 (en) * | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Glaxo Group Limited | ENaC BLOCKERS |
| CN114404414A (zh) | 2013-06-13 | 2022-04-29 | 阿克比治疗有限公司 | 用于治疗贫血症的组合物和方法 |
| BR112017021097B1 (pt) | 2015-04-01 | 2024-01-02 | Akebia Therapeutics, Inc | Formulação de dosagem oral e seu uso |
| WO2019028150A1 (en) | 2017-08-01 | 2019-02-07 | Akebia Therapeutics, Inc. | COMPOSITIONS FOR USE IN METHODS OF TREATING HEMOGLOBINOPATHIES |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB451304A (en) * | 1934-07-07 | 1936-08-04 | Karl Merck | Process for the manufacture of new derivatives of pyrazinemonocarboxylic acid |
| DE1217385B (de) * | 1962-11-09 | 1966-05-26 | J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz) | Verfahren zur Herstellung von neuen Picolinsäurederivafen |
| NL6707566A (fi) * | 1966-08-17 | 1968-02-19 | ||
| US4041032A (en) * | 1974-01-16 | 1977-08-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazine derivatives |
| GB1521471A (en) * | 1974-06-05 | 1978-08-16 | Randall & Son Ltd J | Token-deposit locks |
| GB1509300A (en) * | 1975-12-05 | 1978-05-04 | Ici Ltd | Ethanolamine derivatives |
| DE3239573A1 (de) * | 1981-10-28 | 1983-05-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Substituierte picolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel |
| IE54220B1 (en) * | 1981-12-23 | 1989-07-19 | Ici Plc | Phenol esters |
| CH653670A5 (de) * | 1983-03-03 | 1986-01-15 | Hoffmann La Roche | Benzamid-derivate. |
-
1985
- 1985-07-17 CA CA000486984A patent/CA1261335A/en not_active Expired
- 1985-08-05 IT IT21865/85A patent/IT1190385B/it active
- 1985-08-15 FI FI853140A patent/FI83511C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-16 US US06/766,364 patent/US4764522A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-21 LU LU86049A patent/LU86049A1/de unknown
- 1985-08-22 NZ NZ213193A patent/NZ213193A/xx unknown
- 1985-08-22 DE DE3530046A patent/DE3530046C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-23 BE BE0/215498A patent/BE903110A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 IL IL76176A patent/IL76176A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-26 HU HU853224A patent/HU197309B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-26 AU AU46636/85A patent/AU582381B2/en not_active Expired
- 1985-08-27 KR KR1019850006181A patent/KR920007269B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-08-27 MC MC851793A patent/MC1696A1/xx unknown
- 1985-08-27 FR FR858512792A patent/FR2569694B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-27 GR GR852071A patent/GR852071B/el unknown
- 1985-08-27 AR AR85301429A patent/AR244209A1/es active
- 1985-08-28 PT PT81041A patent/PT81041B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 AT AT0251585A patent/AT391694B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 DK DK391485A patent/DK162888C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 ES ES546482A patent/ES8705372A1/es not_active Expired
- 1985-08-28 IE IE211885A patent/IE58788B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 PH PH32711A patent/PH22813A/en unknown
- 1985-08-28 NO NO853390A patent/NO169711C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 SE SE8504014A patent/SE464083B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 GB GB08521358A patent/GB2163746B/en not_active Expired
- 1985-08-29 JP JP60188723A patent/JPH0764817B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-29 NL NL8502374A patent/NL193583C/nl not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-17 ES ES552399A patent/ES8800158A1/es not_active Expired
-
1992
- 1992-07-17 BG BG96645A patent/BG60401B1/xx unknown
-
1995
- 1995-01-17 JP JP7020913A patent/JPH0825879B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83511C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva etylendiaminmonoamidderivat. | |
| AU715175B2 (en) | Selective B3 adrenergic agonists | |
| US6008231A (en) | N-substituted indole-3 glyoxylamides having anti-asthmatic antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action | |
| CZ20012807A3 (cs) | Indolové deriváty a jejich pouľití jako antagonistů MCP-1 | |
| AU627203B2 (en) | Ethylenediamine monoamide derivatives | |
| MX2009002347A (es) | Derivados de hidantoina utiles como agentes antibacterianos. | |
| NO327721B1 (no) | Anvendelse av indolyl-3-glyoksylsyrederivater for fremstilling av et medikament, for behandling av tumorer. | |
| NO158419B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner. | |
| CA2195850A1 (en) | Substituted indoles | |
| NO972615L (no) | Benzimidazolderivater | |
| AU781837B2 (en) | 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity | |
| WO1996034856A1 (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
| US5204482A (en) | Compounds for treating and preventing cognitive diseases and depression and methods of making same | |
| Flosi et al. | Discovery of imidazolidine-2, 4-dione-linked HIV protease inhibitors with activity against lopinavir-resistant mutant HIV | |
| DE19804085A1 (de) | 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| JPH01242577A (ja) | 抗関節炎性イソキサゾール―４―カルボキシアミド | |
| HUT52038A (en) | Process for producing alpha-cyano-beta-oxo-propion-amides | |
| WO1999029670A2 (de) | Aminocarbonyltetralin- und -dihydronapthalinderivate als thrombinhemmer | |
| NO841987L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrazolderivater med terapeutisk aktivitet | |
| US5332738A (en) | Imidazolidine antipsychotic agents | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| AU2001293877B2 (en) | New derivatives of cyano-aryl (or cyanoheteroaryl)-carbonyl-piperazinyl-pyrimidines, their preparation and application as medication | |
| US4045572A (en) | 3-amino-1-phenyl-1h,5h,-benzo-2,4-thiazepines | |
| JP3930081B2 (ja) | ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体 | |
| JPH11315071A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |
|
| MA | Patent expired |