NO972615L - Benzimidazolderivater - Google Patents

Benzimidazolderivater

Info

Publication number
NO972615L
NO972615L NO972615A NO972615A NO972615L NO 972615 L NO972615 L NO 972615L NO 972615 A NO972615 A NO 972615A NO 972615 A NO972615 A NO 972615A NO 972615 L NO972615 L NO 972615L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenylsulfonyl
pyridylmethyl
alkyl
leucine
ester
Prior art date
Application number
NO972615A
Other languages
English (en)
Other versions
NO972615D0 (no
Inventor
Mark Whittaker
Andrew Miller
Stephen Arthur Bowles
Original Assignee
British Bio Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909017878A external-priority patent/GB9017878D0/en
Priority claimed from GB909018040A external-priority patent/GB9018040D0/en
Priority claimed from GB919112214A external-priority patent/GB9112214D0/en
Application filed by British Bio Technology filed Critical British Bio Technology
Publication of NO972615L publication Critical patent/NO972615L/no
Publication of NO972615D0 publication Critical patent/NO972615D0/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører hovedsakelig nye forbindelser som er antagonister for blodplateaktiverende faktor.
Blodplateaktiverende faktor (PAF) er et bioaktivt fosfolipid som er blitt identifisert som 1-0-heksadecyl/oktadecyl-2-acetyl-sn-glyseryl-3-fosforylkolin. PAF frigjøres direkte fra cellemembraner og medierer en rekke sterke og spesifikke virkninger på målceller, noe som resulterer i mange forskjellige fysiologiske responser som omfatter hypotensjon, trombocytopeni, bronkokonstriksjon, blodomløpssjokk og økt vaskulær permeabilitet (ødem/erytem). Det er kjent at disse fysiologiske virkningene opptrer ved mange inflammatoriske og allergiske sykdommer og PAF er funnet å være involvert i en rekke slike sykdommer, inkludert astma, endotoksinsjokk, ånde-nødsyndrom hos voksne, glomerulonefritt, immunregulering, transplantasjonsavvisning, magesårdannelse, psoriasis og cerebral, myokardial og renal ischemi. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen burde således, i kraft av sin evne til å anta-gonisere virkningene av PAF, være av verdi ved behandlingen av hvilken som helst av de ovenfor nevnte tilstander og alle andre tilstander hvor PAF er implisert (f.eks. embryo-implantasjon).
Forbindelser som er blitt beskrevet å ha aktivitet som PAF-antagonister, omfatter forbindelser som er strukturelt beslektet med PAF-molekylet, slik som glyserolderivater (EP-A-0238202) og heterosykliske forbindelser, slik som 2,5-diaryl-tetrahydrofuraner (EP-A-0144804) og imidazopyridinderivater (EP-A-0260613 og WO-A-8908653).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye og nyttige substituerte aminosyrederivater og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og farmasøytiske anvendelser derav som PAF-antagonister.
Ifølge et første aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse med den generelle formel I:
hvor:
A<1>er =N-, =CH- eller =CR<X->,
A<2>er -N=, -CH= eller -CR<2>=,
forutsatt at når én av A<1>og A<2>er et nitrogenatom, er den andre av A<1>og A<2>noe annet enn et nitrogenatom,
R er hydrogen, -C^-Cg-alkyl, -C2-C6-alkenyl, halogen
eller -OC^-Cg-alkyl,
R<1>ogR<2>er hver uavhengig av hverandre hydrogen, -C1-C5-alkyl, -C2-C6-alkenyl, halogen, -CN, -C02H, -CO^-Cg-alkyl, -CONH2, -CHO, -CH2OH, -CF3, -OCVCg-alkyl, -SC^-Cg-alkyl, -SOCi-Cs-alkyl, -SO^-Cg-alkyl, -NH2, -NHCOMe eller -N02, eller R<1>og R<2>danner sammen med karbonatomene som de er bundet til, en kondensert
fenylring,
R<3>er hydrogen, -C^-Cg-alkyl, -C2-C6-alkenyl, -C2-C6-alkynyl, -OC^-Cg-alkyl, -SC^-Cg-alkyl, -(C^-Cg-alkylJoq-Cj-alkyl, -(C^-Cg-alkyl JSC^-Cg-alkyl, -CF3, -(C1-C6-alkyl)fenyl, -C3-C8-sykloalkyl, -C4-Ce-syklo-alkenyl, -(C^-Cg-alkylJCa-CB-sykloalkyl, -(C^Cg-alkyl )C4-C8-sykloalkenyl eller tiofenyl,
R<4>er hydrogen, -C^-Cg-alkyl, -C2-C6-alkenyl, -C2-C6-alkynyl, -CC^Ci-C<g>-alkyl, -SC^-Cg-alkyl, -( C^ C^ alkyl)SC1-C6-alkyl, -(CVCg-alkylJOCVCg-alkyl, -(CVCg-alkyl)fenyl eller tiofenyl,
R<5>er hydrogen, -C^-Cg-alkyl, -C2-C6-alkenyl, -C2-C6-alkynyl, -COCi-Cg-alkyl, -CO^-Cg-alkyl, -(COC^-Cg-alkyl)fenyl, - (CO^-Cg-alkyl )fenyl, -(Ci-Cg-alkylJOq-Cg-alkyl, -(C^-Cg-alkyl JSCj-Cg-alkyl, -(Cj-Cg-
alkyl )C02C1-C6-alkyl, -C3-C8-sykloalkyl, -C4-C8-syklo-alkenyl eller en gruppe -D hvor D er en gruppe:
hvor n er et helt tall fra 0 til 3, og hver av R<8>ogR<9>uavhengig av hverandre er hydrogen, -C^-Cg-alkyl, -C2-C6-alkenyl, -C2-C6-alkynyl, halogen, -CN, -C02H, -CO^-Cg-alkyl, -CONH2, -CONHCj-Cg-alkyl, -CONHtCi-Cg-alkyl)2, -CHO, -CH2OH, -CF3, -OC^Q-alkyl, -Sq-Cg-alkyl, -SOCj-Cg-alkyl, -SO^-Cg-alkyl, -NH2eller
-NHCOMe,
hver av
R<6>ogR<7>er uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, -C^-Cg-alkyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, -C2-C5-alkenyl, -C2-C6-alkynyl, -(C^C<g>-alkyl)C02C1-C6-alkyl, -(C^-Cg-alkyl)SC^-Cg-alkyl, -(q-Cg-alkyDOCi-Cg-alkyl, - (C^Cg-alkyl )N( C6-alky<l>)2, -C3-C8-sykloalkyl, -C4-C8-sykloalkenyl, -(Ci-Cg-alkylJ^-^-sykloalkyl, -(Ci-Cg-alkyl )C«-C8-sykloalkenyl, -(C^-Cg-alkyl )OC3-C8-sykloalkyl, -( C^- Cf,-alkyl)OC4-C8-sykloalkenyl, -(C^-Cg-alkyl )SC3-C8-syklo-alkyl, -(C^Cg-alkyl)SC4-C8-sykloalkenyl, en sidekjede i en naturlig forekommende aminosyre, en gruppe -D som definert ovenfor eller en -(C^-Cg-alkyl)OD-gruppe hvor D er som definert ovenfor,
eller R<6>danner sammen med R<5>og atomene som de er bundet til, en nitrogenholdig heterosyklisk 5- til 8-ring,
eller R6 og R<7>danner sammen med karbonatomet som de
er bundet til, en C3-C8-sykloalkylring,
B er
a) en -ZR<10>-gruppe hvor Z er -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=S)- eller -C(=S)0- og R<10>er -C^-C^-alkyl
som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, -C2-C18-alkenyl, -C2-C18-
alkynyl, - ( C^Cg-alkyl )OC1-C6-alkyl, -(C.-C^ alkyl )SC1-C6-alkyl, - ( C^Cg-alkyl ) 0{ Cl- C6-alkyl jOC^-Cg-alkyl, -C3-C8-sykloalkyl, -C4-C8-sykloalkenyl, pyridyl, en gruppe -D som definert ovenfor eller en - ( C^-Cg-alkyl)OD-gruppe hvor D er som definert ovenfor, b) en -CONR<u>R<12>-gruppe hvor hver avR11ogR12uavhengig av hverandre er hydrogen, -C^-C^g-alkyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, -C2-C18-alkenyl,
-C2-C18-alkynyl, -C3-C8-sykloalkyl, -C„-C8-syklo-alkenyl, pyridyl, en gruppe -D som definert ovenfor, eller R<11>og R12 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en
nitrogenholdig heterosyklisk 5- til 8-ring, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt syreaddisjonssalt eller hydrat derav.
I denne beskrivelsen vil heretter uttrykket "forbindelse" omfatte "salt" eller "hydrat" med mindre sammen-hengen krever noe annet.
Slik det her er brukt betyr uttrykket "halogen" eller dets forkortelse "halo", fluor, klor, brom eller jod.
Slik det her er brukt henviser uttrykket "C^-Cg-alkyl" til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med fra ett til seks karbonatomer. Illustrerende for slike alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, neopentyl og heksyl.
Slik det her er brukt henviser uttrykket "C1-C18-alkyl" til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper som har fra ett til 18 karbonatomer. Illustrerende for slike alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, heksadecyl, heptadecyl og oktadecyl. Fra ett til 6 karbonatomer kan være foretrukket.
Slik det her er brukt henviser uttrykket "C2-C6-alkenyl" til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med fra to til seks karbonatomer, og som i tillegg har én dobbeltbinding enten av E- eller Z-stereokjemi. Dette uttrykket vil omfatte f.eks. vinyl, 1-propenyl, 1- og 2-butenyl og 2-metyl-2-propenyl.
Slik det her er brukt henviser uttrykket "C2-C18-alkenyl" til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med fra 2 til 18 karbonatomer som i tillegg har én eller flere dobbeltbindinger, enten med E- eller Z-stereokjemi. Dette uttrykket vil f.eks. omfatte vinyl, 1-propenyl, 1- og 2-butenyl, 2-metyl-2-propenyl, geranyl og farnesyl. Fra 2 til 6 karbonatomer kan være foretrukket.
Slik det her er brukt henviser uttrykket "C2-C6-alkynyl" til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med fra to til seks karbonatomer, og som i tillegg har én trippelbinding. Dette uttrykket vil f.eks. omfatte etynyl, 1-propynyl, 1- og 2-butynyl, 2-metyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl og 5-heksynyl.
Slik det her er brukt henviser uttrykket "C2-C18-alkynyl" til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med fra 2 til 6 karbonatomer og som i tillegg har én trippelbinding. Dette uttrykket vil f.eks. omfatte etynyl, 1-propynyl, 1- og 2-butynyl, 2-metyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl, 5-heksynyl, 10-undecynyl, 4-etyl-l-oktyn-3-yl, 7-dodecynyl, 9-dodecynyl, 10-dodecynyl, 3-metyl-l-dodecyn-3-yl, 2-tridecynyl, 11-tridecynyl, 3-tetradecynyl, 7-heksadecynyl og 3-okta-decynyl. Fra 2 til 6 karbonatomer kan være foretrukket.
Slik det her er brukt henviser uttrykket "OC^-Cg-alkyl" til rettkjedede eller forgrenede alkoksygrupper med fra ett til seks karbonatomer. Illustrerende for slike alkoksygrupper er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek.-butoksy, tert.-butoksy, pentoksy, neopentoksy og heksoksy.
Slik det her er brukt henviser uttrykket "SC^-Cg-alkyl" til rettkjedede eller forgrenede alkyltiogrupper med fra ett til seks karbonatomer. Illustrerende for slike alkylgrupper er metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyl-tio, isobutyltio, sek.-butyltio, tert.-butyltio, pentyltio,
neopentyltio og heksyltio.
Slik det her er brukt henviser uttrykket "C3-C8-sykloalkyl" til en alisyklisk gruppe med 3-8 karbonatomer. Illustrerende for slike sykloalkylgrupper er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl.
Slik det her er brukt henviser uttrykket "C4-C8-sykloalkenyl" til en alisyklisk gruppe med 4-8 karbonatomer og som i tillegg har én eller flere dobbeltbindinger. Illustrerende for slike sykloalkenylgrupper er syklopentenyl, syklo-heksenyl, sykloheptenyl og syklooktenyl.
Slik det her er brukt omfatter uttrykket "naturlig forekommende aminosyre" alanin, arginin, asparagin, asparaginsyre, cystein, cystin, glutaminsyre, glysin, histidin, 5-hydroksylysin, 4-hydroksyprolin, isoleucin, leucin, lysin, metionin, fenylalanin, prolin, serin, treonin, tryptofan, tyrosin, valin, a-aminoadipinsyre, a-amino-n-smørsyre, 3,4-dihydroksyfenylalanin, homoserin, a-metylserin, ornitin, pipekolinsyre og tyroksin. Aminosyrene kan ha sine sidekjeder beskyttet, f.eks. kan karboksylgruppene i asparaginsyre, glutaminsyre og a-aminoadipinsyre være forestret (f.eks. som en C1-C6-alkylester), aminogruppene i lysin, ornitin, 5-hydroksylysin, 4-hydroksyprolin kan være omdannet til amider (f.eks. som et COC^-Cg-alkylamid) eller karbamater (f.eks. som et CtMDJOCi-Cg-alkyl- eller C(=0)OCH2Ph-karbamat), hydroksyl-gruppene i 5-hydroksylysin, 4-hydroksyprolin, serin, treonin, tyrosin, 3,4-dihydroksyfenylalanin, homoserin, a-metylserin og tyroksin kan være omdannet til etere (f.eks. en C1-C6-alkyl-eller en (C^-Cg-alkylJfenyleter) eller estere (f.eks. en C(==0)C1-C6-alkylester) og tiolgruppen i cystein kan være omdannet til tioetere (f.eks. en C^-Cg-alkyltioeter) eller tio-estere (f.eks. en C(=0JC^-Cj-alkyltioester).
Slik det her er brukt henviser uttrykket "nitrogenholdig heterosyklisk ring" til en aromatisk eller alisyklisk ring som omfatter ett eller flere nitrogenatomer og eventuelt ett eller flere andre heteroatomer. Illustrerende for slike ringer er pyrrolidin, piperidin, heksametylenimin, hepta-metylenimin, morfolin og piperazin.
I forbindelser ifølge oppfinnelsen gir tilstede- værelsen av flere asymmetriske karbonatomer opphav til diastereoisomerer som hver består av to enantiomerer med den respektive R- eller S-stereokjemi i hvert kiralt senter. Oppfinnelsen skal forstås å omfatte alle slike diastereoisomerer, deres optisk aktive enantiomerer og blandinger derav.
Uttrykket "farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt syreaddisjonssalt" henviser til et salt fremstilt ved å bringe en forbindelse med formel (I) i kontakt med en syre, hvis anion generelt anses for å være egnet som menneske-eller dyreføde.
Eksempler på farmasøytisk og/eller veterinærmedisinsk akseptable syreaddisjonssalter omfatter hydroklorid-, sulfat-, fosfat-, acetat-, propionat-, laktat-, maleat-, succinat- og tartratsaltene.
Foretrukne forbindelser omfatter de hvor, uavhengig av hverandre eller i enhver forenlig kombinasjon:
A<1>er =N-, =CH- eller ^R1-,
A<2>er -N=, -CH= eller -CR<2>=,
R er et halogenatom (f.eks. klor) eller et hydrogenatom,
R<1>er et halogenatom (f.eks. fluor) eller et hydrogenatom,
R<2>er et halogenatom (f.eks. fluor) eller et hydrogenatom,
R<3>er et hydrogenatom eller en -C^-Cg-alkylgruppe
(f.eks. metyl, etyl eller n-pentyl),
R<4>er et hydrogenatom,
R<5>er et hydrogenatom, en -C^-Cg-alkylgruppe (f.eks.
metyl eller propyl), en -C2-C6-alkenylgruppe (f.eks. allyl), en -COC1-C6-alkylgruppe (f.eks. acetyl), en -CO^-Cs-alkylgruppe (f.eks. etoksykarbonyl) eller en - (Cj-Cg-alkyl )C02C1-C6-alkylgruppe (f. eks. metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl eller t-butoksykarbonylmetyl),
R<6>er et hydrogenatom, en -C^-Cg-alkylgruppe (f.eks.
metyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller 2-metylpropyl), en -C2-C6-alkenylgruppe (f.eks. allyl), en
-(Cj-Cg-alkyl )C02C1-C5-alkylgruppe (f. eks. etyl-3-
propionat), en -(C1-C5-alkyl )SC1-C6-alkylgruppe (f.eks. metyltioetylen), sidekjeden i en naturlig forekommende aminosyre, en gruppe -D eller en -( C^ C6-alkyl)OD-gruppe, eller R<5>og R6 danner sammen med atomene som de er bundet til, en nitrogenholdig heterosyklisk 5- til 8-leddet ring (f.eks.
pyrrolidin),
R<7>er et hydrogenatom eller en -C^-Cg-alkylgruppe (f.eks. metyl) eller danner sammen med R6 og karbonatomet som de er bundet til, en C3-C8-sykloalkylring (f.eks. sykloheksyl),
når R<5>er sidekjeden i en naturlig forekommende aminosyre, er den foretrukne stereokjemi til karbonatomet som R<6>og R<7>er bundet til, den samme
som for den naturlig forekommende aminosyre,
n er 0 eller 1,
R<8>er et hydrogenatom eller en -OC1-C6-alkylgruppe
(f.eks. metoksy),
R<9>er et hydrogenatom,
Z er en -C(=0)-gruppe eller en -C(=0)0-gruppe,
R<10>er en -Cj-C^-alkylgruppe (f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl eller oktadecyl), en -C2-C18-alkenylgruppe (f.eks. allyl), en -(Ci-Cg-alkyl JOC^-Cg-alkoksygruppe (f.eks. 2-etoksyetyl, l-metyl-2-metoksyetyl), en -(C1-C6-alkylJOtC^-Cg-alkylJOC^-C^-alkylgruppe (f.eks. 2-(2-etoksyetoksyetyl), en gruppe -D eller en -(C1-C6-alkyl)0D-gruppe (f.eks. 2-benzoksyetyl),
R11 er en -C1-C6-alkylgruppe (f.eks. metyl) eller en pyridylgruppe (f.eks. 2-pyridyl) eller danner sammen med R<12>og nitrogenatomet som det er bundet, en nitrogenholdig, heterosyklisk 5- til 8-ring (f.eks.
pyrrolidin eller morfolin), og
R<12>er et hydrogenatom.
Foretrukne sidekjeder i naturlig forekommende aminosyrer omfatter sidekjeder i alanin, valin, isoleucin, leucin, fenylalanin, tyrosin, serin, metionin og asparaginsyre.
Særlig foretrukne forbindelser omfatter de hvor,
uavhengig av hverandre eller i enhver forenlig kombinasjon:
A<1>er -N=,
A<2>er =CH-,
R er et halogenatom (f.eks. klor) eller et hydrogenatom,
R<1>er et hydrogenatom,
R<2>er et hydrogenatom,
R<3>er en -C^-Cg-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl eller n-pentyl),
R<4>er et hydrogenatom,
R<5>er et hydrogenatom eller en -C^-C^-alkylgruppe (f.eks. metyl eller propyl), en -C2-C6-alkenylgruppe (f.eks. allyl), en -CO^-Cs-alkylgruppe (f.eks. etoksykarbonyl) eller en - (C^-Cj-alkyl )C02C1-C6-alkyl-gruppe (f.eks. metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl eller t-butoksykarbonylmetyl),
R<5>er en -C^-Cg-alkylgruppe (f.eks. metyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller 2-metylpropyl), en -C2-C6-alkenylgruppe (f. eks. allyl), en -(C1-C5-alkyl )C02Cx-C6-alkylgruppe (f.eks. etyl-3-propionat), en -(C1-C6-alkyl)SC1-C6-alkylgruppe (f.eks. metyltioetylen) eller sidekjeden i en naturlig forekommende aminosyre,
R<7>er et hydrogenatom,
når R<6>er sidekjeden i en naturlig forekommende aminosyre, er den foretrukne stereokjemi til karbonatomet som R6 og R<7>er bundet til, den samme
som for den naturlig forekommende aminosyre,
n er 1,
R<8>er et hydrogenatom,
R<9>er et hydrogenatom,
B er en -ZR<10>-gruppe,
Z er en -C(=0)O-gruppe,
R<10>er en -C^-C^-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl eller oktadecyl), en -C2-C18-alkenylgruppe (f.eks. allyl), en -(C1-C6-alkylJOC^-C^-alkylgruppe (f.eks. 2-etoksyetyl, l-metyl-2-metoksyetyl), en -(C^-Cg- alkyl )0( C^-Cj-alkyl )OC1-C6-alkylgruppe [f. eks. 2-(2-etoksyetoksyetyl)], en gruppe -D eller en -( C1- C6-alkyl)OD-gruppe (f.eks. 2-benzoksyetyl).
Særlig foretrukne sidekjeder i naturlig forekommende aminosyrer omfatter sidekjeder i isoleucin, leucin og metionin.
Eksempelvise forbindelser omfatter:
1. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl-glysin-metylester, 2. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-2,2-dimetylglysin-metylester, 3. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-l-aminosykloheksankarboksylsyre-metylester, 4. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-2-fenylglysin-metylester, 5 . N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-valin-metylester, 6 . N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-isoleucin-metylester, 7. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-metylester, 8. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-D-leucin-metylester, 9. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-norleucin-metylester, 10. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-metylester, 11. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-0-metyl-L-tyrosin-metylester, 12. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-O-benzyl-L-serin-metylester, 13. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-metionin-metylester, 14. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester, 15 . N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-etylester, 16. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-
metionin-etylester,
17 . N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-asparaginsyre-dietylester, 18. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinisopropylester, 19 . N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-n-butylester, 20. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-alanin-tert.-butylester, 21. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-tert.-butylester, 22 . N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-benzylester, 23. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalaninbenzylester, 24 . N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-isoleucin-metylamid, 25. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl- L-fenylalanin-metylamid, 26. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-2-pyridylamid, 27. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-morfolinoamid, 28. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-pyrrolidinoamid, 29. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-prolinyl-metylester, 30. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-prolinylbenzylester, 31. (A) N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucinmetylester, (B) N-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucinmetylester, 32. (A) N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinmetylester, (B) N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinmetylester,
33. (A) N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-
sulfonyl-L-fenylalaninmetylester,
( B ) N-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-fenylalaninmetylester,
34. (A) N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl^enylsulf onyl -O-benzyl-L-serinmetylester, (B) N-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl^enylsulf onyl- 0- benzyl- L- ser inmety lester, 35. (A) N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, ( B ) N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, 36. (A) N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-n-propylester, (B) N-4-(lH-2-metylimidazo[4, 5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-n-propylester, 37. (A) N-4-(3H-2-metylimidazo[4, 5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinallylester, (B) N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinallylester, 38. (A) N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-i-propylester, (B) N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-i-propylester, 39. (A) N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-n-butylester, (B) N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-n-butylester, 40. (A) N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-l-metylpropylester, (B) N-4-(lH-2-metylimidazo[4, 5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-1-metylpropylester, 41. (A) N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)~fenylsulfonyl-L-leucinbenzylester, (B) N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinbenzylester, 42. (A) N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-2-etoksyetylester,
(B) N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-
fenylsulfonyl-L-leucin-2-etoksyetylester,
43. (A) N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-2-benzoksyetylester, (B) N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-2-benzoksyetylester, 44. (A) N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-1-metyl-2-metoksy-etylester, (B) N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-l-metyl-2-metoksyetyl-ester, 45. (A) N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl )-fenylsulfonyl-L-leucin-2-(2-etoksyetoksy)-etylester, (B) N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-2- ( 2-etoksyetoksy)etylester, 46. (A) N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-D,L-allylglysinetylester, ( B ) N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-D,L-allylglysinetylester, 47. (A) N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-metioninetylester, (B) N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmety1)-fenylsulfonyl-L-metioninetylester, 48. (A) N-4-(lH-2-metyl-5-fluorbenzimidazolylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinmetylester, (B) N-4-(lH-2-metyl-6-fluorbenzimidazolylmetyl)-fenylsulfony1-L-leucinmetylester, 49. (A) N-4-(lH-2-metyl-5-fluorbenzimidazolylmetyl)-fenylsulfony1-L-leucinetylester, (B) N-4-(lH-2-metyl-6-fluorbenzimidazolylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, 50. N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan, 51. (A) N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan, ( B ) N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)- fenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan, 52. N-metyl-N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucinmetylester, 53. (A) N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, (B) N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, 54. N-metyl-N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucinetylester , 55. (A) N-metyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, (B) N-metyl-N-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, 56. (A) N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-i-propylester, (B) N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl )fenylsulfonyl-L-leucin-i-propylester, 57. (A) N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-n-butylester, (B) N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl )fenylsulfonyl-L-leucin-n-butylester, 58. (A) N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinbenzylester, (B) N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinbenzylester, 59. (A) N-allyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester , (B) N-allyl-N-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, 60. (A) N-allyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, (B) N-allyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, 61. (A) N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-D,L-allylglysinmetylester, (B) N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-D,L-allylglysinmetylester, 62. (A) N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridyl metyl)fenylsulfonyl-D,L-allylglysinetylester, ( B ) N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl) fenylsulfonyl-D, L-allylglysinetylester, 63. (A) N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-isoleucinallylester, (B) N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-isoleucinallylester, 64. (A) N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinmorfolinoamid, (B) N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinmorfolinoamid, 65. N-propyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucinetylester, 66. N-propyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, 67 . N-propyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4, 5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, 68. (A) N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan, (B) N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan, 69. (A) N-t-butoksykarbonylmetyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester , (B) N-t-butoksykarbonylmetyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, 70. (A) N-etoksykarbonylmetyl-N-4-(3H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester , (B) N-etoksykarbonylmetyl-N-4-(lH-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester , 71. (A) N-metoksykarbonylmetyl-N-4-(3H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, (B) N-metoksykarbonylmetyl-N-4-(lH-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester , 72. (A) N-metyl-N-3-klor-4-( 3H-2-metylimidazo[4,5-c] - pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, ( B ) N-metyl-N-3-klor-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c] - pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, 73 . N-metyl-N-4-(lH-2-etylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, 74. N-metyl-N-4-(lH-2-n-pentylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, 75 . N-acetyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4, 5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, 76. (A) N-etoksykarbonyl-N-4-( 3H-2-metylimidazo[4,5-c]-pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester,
(B ) N-etoksykarbonyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]-pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, 77. N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4, 5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinoktadecylester.
Forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles ved hjelp av hvilken som helst egnet fremgangsmåte som er kjent innen teknikken, og/eller ved hjelp av den følgende fremgangsmåte som i seg selv utgjør en del av oppfinnelsen.
Ifølge et andre aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I som definert ovenfor, hvor fremgangsmåten er kjennetegnet ved at:
(a) et imidazolderivat med den generelle formel II
hvorA<1>,A<2>,R<1>,R<2>ogR<3>er som definert for den generelle formel I, behandles med en egnet base (f.eks. natriumhydrid,
kaliumhydrid, natrium-bis(trimetylsilyl)amid eller kaliumhydroksid), etterfulgt av en forbindelse med den generelle formel III
hvor R,R<4>,R5, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I, og L er klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy, eller (b) en substituert diaminoforbindelse med den generelle formel IV hvor A<1>,A<2>, R,R<1>,R2,R4,R5,R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I, behandles med en karboksylsyre med den generelle formel V
hvor R<3>er som definert for den generelle formel I, eller et egnet derivat derav, og
(c) en forbindelse med den generelle formel I omdannes eventuelt etter trinn (a) eller trinn (b) i ett eller flere trinn, til en annen forbindelse med den generelle formel
I.
Det er foretrukket at reaksjonen i trinn (a) utføres i et aprotisk oppløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid eller acetonitril), hvorved man får forbindelser med den generelle formel I. I tilfellet hvor det brukes et usymmetrisk substituert imidazolderivat, kan reaksjonen gi en isomer blanding som separeres ved kromatografi, hvorved man får forbindelser med den generelle formel I.
I trinn (b) omfatter derivater av karboksylsyrer med den generelle formel V, som er egnede substrater for reaksjonen, syrehalogenider med den generelle formel VI
hvor R<3>er som definert for den generelle formel I og X er fluorid, klorid, bromid eller jodid, syreanhydrider med den generelle formel VII hvor R3 er som definert for den generelle formel I, trialkylortoestere med den generelle formel VIII hvor R<3>er som definert for den generelle formel I, og R<13>er -Ci-Cg-alkyl, eller iminoetersalter med den generelle formel IX
hvorR3 er som definert for den generelle formel I, R<13>er - C^ C6-alkyl og X er fluorid, klorid, bromid eller jodid.
Karboksylsyrer med den generelle formel V, syrehalogenider med den generelle formel VI, syreanhydrider med den generelle formel VII, trialkylortoestere med den generelle formel VIII og iminoetersalter med den generelle formel IX er tilgjengelige innen teknikken eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge med de som er kjent innen teknikken.
Ved hjelp av trinn (c) kan forbindelser med den generelle formel I hvor B er en -CONR<n>R<12>-gruppe, hvor R<11>og R<12>er som definert for den generelle formel I, fremstilles ved hjelp av de følgende fremgangsmåter: i) ved behandling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor B er en -CO2<R>10-gruppe hvor R<10>er en benzylgruppe, med hydrogen i nærvær av en edelmetall-katalysator (f.eks. 10 % palladium-på-karbon), hvorved man får en karboksylsyre som så behandles med et amin med den generelle formel HNRnR<12>i nærvær av et koblingsreagens (f.eks. 1,3-disykloheksylkarbodiimid), ii) ved behandling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor B er en -CO2R<10>-gruppe hvor R<10>er lavere alkyl, med et dimetylaluminiumamid med den generelle formel X
hvorR11og R<12>er som definert for den generelle formel I, som er fremstilt in situ fra trimetyl-aluminium og et amin med den generelle formel HNR<U>R<12>.
Også ved hjelp av trinn (c) kan visse forbindelser med den generelle formel I hvor B er en -CO2R<10>-gruppe hvor R<10>er som definert for den generelle formel I, fremstilles ved basekatalysert hydrolyse, hvorved man får en forbindelse med den generelle formel I hvor B er en -C02H-gruppe, som deretter forestres med en alkohol med den generelle formel HOR<10>i nærvær av et koblingsreagens (f.eks. 1,3-disykloheksylkarbodiimid).
Også ved hjelp av trinn (c) kan visse forbindelser med den generelle formel I hvor B er en -CO2R<10>-gruppe, hvor R<10>er som definert for den generelle formel I, eller en CONR<u>R<12->gruppe hvorR11og R<12>er som definert for den generelle formel I, men ikke er hydrogenatomer, fremstilles ved behandling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R<5>er hydrogen, med base etterfulgt av en elektrofil med den generelle formel XI
hvor R<5>er som definert for den generelle formel I, men ikke er et hydrogenatom, en fenyl- eller en substituert fenyl-gruppe, og L er klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy. Elektrofiler med den generelle formel VII er tilgjengelig innen teknikken eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken. Også ved hjelp av trinn (c) kan visse forbindelser med den generelle formel I hvor R<5>er som definert for den generelle formel I, men ikke er et hydrogenatom, B er en -CO2R<10>-gruppe hvor R<10>er som definert for den generelle formel I eller en -CONRuR1<2>-gruppe hvor Ru og R<12>er som definert for den generelle formel I, men ikke er hydrogenatomer, fremstilles ved behandling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R<4>er et hydrogenatom, med en egnet base (f.eks. natrium-bis(trimetylsilyl)amid) i et aprotisk oppløsnings-middel (f.eks. tetrahydrofuran), etterfulgt av en elektrofil med den generelle formel LR<4>, hvor R4 er -C1-C6-alkyl, -C3-C6-alkenyl, -C3-C6-alkynyl, -CO^-C^-alkyl, -(C1-C6-alkyl)SC1-C6-alkyl, -(C^-Cg-alkyl )OCx-C6-alkoksy eller -(C1-C6-alkyl) fenyl og L er klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy, eller av en C^-Cg-alkyl-disulfid- eller fenyldisulfidelektrofil. Elektrofiler med den generelle formel LR<4>og disulfidelektrofiler er tilgjengelige innen teknikken eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge med de som er kjent innen teknikken.
Imidazolderivater med den generelle formel II kan fremstilles ved hjelp av en rekke fremgangsmåter. Den første fremgangsmåten omfatter behandling av et 1,2-diamin med den generelle formel XII
hvorA<1>,A<2>,R<1>ogR<2>er som definert for den generelle formel I, med en karboksylsyre med den generelle formel V, et syre-halogenid med den generelle formel VI, et syreanhydrid med den generelle formel VII, en trialkylortoester med den generelle formel VIII eller et iminoetersalt med den generelle formel
IX.
1,2-diaminer med den generelle formel XII er tilgjengelig innen teknikken eller kan fremstilles ved reduksjon av et 1,2-nitroamin med den generelle formel XIII
hvorA<1>,A<2>,R<1>og R2 er som for den generelle formel I, f.eks. i nærvær av hydrogen og en katalysator, slik som palladium eller platina.
1,2-nitroaminer med den generelle formel XIII er tilgjengelig innen teknikken eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge med de som er kjent innen teknikken.
Ved en andre fremgangsmåte kan imidazolderivater med den generelle formel II fremstilles ved behandling av et 1,2-nitroamid med den generelle formel XIV hvor A<1>, A<2>, R1,R2og R<3>er som definert for den generelle formel I, med et egnet reduksjonsmiddel (f.eks. tinn i eddik-syre).
1,2-nitroamider med den generelle formel XIV kan fremstilles ved behandling av et 1,2-nitroamin med den generelle formel XIII med et syreklorid med den generelle formel VI hvor R3 er som definert for den generelle formel I,
i et aprotisk oppløsningsmiddel og i nærvær av en egnet base, slik som f.eks. trietylamin. Alternativt kan reaksjonen ut-føres ved å benytte et syreanhydrid med den generelle formel VII hvor R3 er som definert for den generelle formel I.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av 1,2-nitroamider med den generelle formel XIV omfatter omsetning av et 1.2- nitroamin med den generelle formel XIII med en karboksylsyre med den generelle formel V, hvor R3 er som definert for den generelle formel I, i nærvær av et koblingsreagens (f.eks. 1.3- disykloheksylkarbodiimid).
Forbindelser med den generelle formel III kan fremstilles ved behandling av et amin med den generelle formel XV
hvor R<5>, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I, med et sulfonylhalogenid med den generelle formel XVI hvor R og R<4>er som definert for den generelle formel I, L er klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy og Hal er et halogenid (f.eks. fluor, klor eller brom), i nærvær av en egnet base (f.eks. trietylamin). Aminer med den generelle formel XV og sulfonyl-halogenider med den generelle formel XVI er kjent innen teknikken eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent innen teknikken. Substituerte 1,2-diaminer med den generelle formel IV kan fremstilles ved reduksjon av et substituert 1,2-nitroamin med den generelle formel XVII
hvorA<1>,A<2>, R, R<1>, R2,R4,R5, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I, f.eks. i nærvær av hydrogen og en katalysator, slik som palladium eller platina.
Substituerte 1,2-nitroaminer med den generelle formel XVII kan fremstilles ved en rekke fremgangsmåter. Den første av disse fremgangsmåtene omfatter behandling av en nitro-forbindelse med den generelle formel XVIII hvorA<1>,A<2>,R<1>og R2 er som definert for den generelle formel I, og G er halogen eller -OC^-Cg-alkyl, med en aminoforbindelse med den generelle formel XIX
hvor R,R<4>,R5, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I. Nitroforbindelser med den generelle formel XVIII er tilgjengelige innen teknikken eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge med de som er kjent innen teknikken. Aminoforbindelser med den generelle formel XIX kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med den generelle formel III med heksametylentetramin, etterfulgt av behandling med etanolisk saltsyre eller ved sekvensvis behandling av en forbindelse med den generelle formel III med natriumazid etterfulgt av enten trifenylfosfin eller hydrogenering over en egnet katalysator.
En andre fremgangsmåte for fremstilling av substituerte 1,2-nitroaminer med den generelle formel XVII omfatter reduksjon av en iminonitroforbindelse med den generelle formel
XX
hvorA<1>,A<2>, R,R<1>,R<2>,R<4>,R<5>,R6, R7 og B som definert for den generelle formel I, f.eks. ved virkningen av natriumcyanbor-hydrid. Iminonitroforbindelsene med den generelle formel XX kan fremstilles ved behandling av et 1,2-nitroamin med den generelle formel XIII med et substituert karbonylderivat med den generelle formel XXI
hvor R,R5, R<6>,R<7>og B er som definert for den generelle
formel I og R<4>er som definert for den generelle formel I, men ikke er en C^-Cj-alkyltiogruppe. Substituerte karbonylderivater med den generelle formel XXI kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med den generelle formel III med et oksida-sjonsmiddel (f.eks. dimetylsulfoksid).
Alternativt kan substituerte 1,2-nitroaminer med den generelle formel XVII hvor R<4>er hydrogen, fremstilles ved reduksjon av et 1,2-nitroamid med den generelle formel XXII
hvor A<1>, A<2>, R,R<1>,R<2>, R<5>, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I, med et egnet metallhydrid som reduksjonsmiddel, slik som f.eks. litiumaluminiumhydrid. 1,2-nitroamidene med den generelle formel XXII kan fremstilles ved kobling av et 1,2-nitroamin med den generelle formel XIII med et syreklorid med den generelle formel XXIII hvor R, R<5>, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I, i et aprotisk oppløsningsmiddel og i nærvær av en egnet base, slik som f.eks. trietylamin. Alternativt kan reaksjonen utføres ved å benytte et syreanhydrid med den generelle formel XXIV hvor R,R5, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I. En annen fremgangsmåte for fremstilling av 1,2-nitroamider med den generelle formel XXII omfatter omsetning av et 1,2-nitroamin med den generelle formel XIII med en karboksylsyre med den generelle formel XXV
hvor R,R5, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I, i nærvær av et koblingsreagens (f.eks. 1,3-disykloheksylkarbodiimid). Syreklorider med den generelle formel XXIII, syreanhydrider med den generelle formel XXIV og karboksylsyrer med den generelle formel XXV, kan fremstilles fra karbonylderivater med den generelle formel XXI hvor R<4>er hydrogen, ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.
De passende oppløsningsmidler som anvendes i reak-sjonene ovenfor, er oppløsningsmidler hvor reaktantene er opp-løselige, men ikke reagerer med reaktantene. De foretrukne oppløsningsmidler varierer fra reaksjon til reaksjon og fast-legges lett av en person med gjennomsnittlige fagkunnskaper.
Forbindelser med de generelle formlene II, III og IV, XVII er verdifulle mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I, noe som også gjelder for andre nye forbindelser som her er spesifikt eller generisk beskrevet. Ifølge et tredje aspekt av oppfinnelsen er det derfor tilveiebrakt en forbindelse med den generelle formel II. Ifølge et fjerde aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse med den generelle formel III. Ifølge et femte aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse med den generelle formel IV. Ifølge et sjette aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse med den generelle formel XVII.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for behandling av pasienter (eller dyr, inkludert pattedyr opp-drettet innen meieri-, kjøtt- eller pelsdyrnæringen eller som kjæledyr) som lider av unormale tilstander eller sykdommer som kan tilskrives PAF som tidligere beskrevet, eller nærmere bestemt en fremgangsmåte for behandling som omfatter administrasjon av PAF-antagonister med den generelle formel I som den aktive bestanddel. I tillegg til behandlingen av varmblodige dyr, slik som mus, rotter, hester, kveg, griser, sauer, hunder, katter etc, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen effektive ved behandlingen av mennesker.
Ifølge et syvende aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse med den generelle formel I for anvendelse innen human- eller veterinærmedisinen, særlig ved håndteringen av sykdommer mediert av PAF; forbindelser med den generelle formel I kan brukes blant andre ting for å redusere betennelse og smerte, for å korrigere åndedretts-, kardio-vaskulære og intravaskulære endringer eller unormale tilstander, eller for å regulere aktiveringen eller koaguleringen av blodplater, for å korrigere hypotensjon under sjokk, patogenesen ved immunkompleksavsetning og glattmuskel-kontraksj oner.
Ifølge et åttende aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt anvendelse av en forbindelse med den generelle formel I ved fremstillingen av et middel for behandling av PAF-medierte sykdommer, og/eller behandling av betennelses-sykdommer; slik som reumatoid artritt, osteoartritt og øye-betennelse, kardiovaskulær sykdom, trombocytopeni, astma, endotoksinsjokk, åndenødsyndrom hos voksne, glomerulonefritt, immunregulering, magesårdannelse, transplantatawisning, psoriasis, allergisk dermatitt, urticaria, multippel sklerose, cerebral, myokardial og renal ischemi og enhver annen tilstand hvor PAF er implisert.
Forbindelser med den generelle formel (I) kan administreres oralt, topisk, parenteralt, ved inhaleringsspray eller rektalt i éndosepreparater inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser og vehikler. Uttrykket parenteralt omfatter slik det her er brukt, subkutane injeksjoner, intravenøse, intramuskulære, intrasternale injeksjons- eller infusjonsteknikker.
Ifølge et niende aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat som omfatter en forbindelse med den generelle formel I og en farmasøytisk og/eller veterinærmedisinsk akseptabel bærer. Én eller flere forbindelser med den generelle formel I kan være til stede sammen med én eller flere ikke-toksiske, farma-søytisk og/eller veterinærmedisinsk akseptable bærere og/eller fortynningsmidler og/eller adjuvanser og, om ønsket, andre aktive bestanddeler. De farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser med den generelle formel I, kan være i en form egnet for oral bruk, f.eks. som tabletter, runde, flate pastiller, drops, vann- eller oljesuspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjon, harde eller myke kapsler eller siruper eller eliksirer.
Preparater ment for oral bruk kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode som er kjent innen teknikken for fremstilling av farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og preserveringsmidler for å gi farmasøytisk elegante og velsmakende preparater. Tabletter inneholder den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser som er egnet for fremstilling av tabletter. Disse eksipiensene kan f.eks. være inerte fortynningsmidler, slik som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granulerings- og desintegrasjonsmidler, f.eks. maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, f.eks. stivelse, gelatin eller akasie; og smøre-midler, f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ubelagte eller de kan være belagt ved hjelp av kjente teknikker for å forsinke desintegrasjon og absorpsjon i mage- og tarmkanalen og derved gi en vedvarende virkning over et lengre tidsrom. F.eks. kan det anvendes et tidsforsinkende materiale, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat.
Preparater for oral bruk kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med vann eller et oljemedium, f.eks. peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner inneholder de aktive materialene i blanding med eksipienser egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Slike eksipienser er oppslemmingsmidler, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, gummi tragant og gummi akasie; dispergerings- eller fuktemidler kan være et naturlig forekommende fosfatid, f.eks. lecitin, eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksid med fettsyrer, f.eks. polyoksyetylenstearat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med langkjedede alifatiske alkoholer, f.eks. heptadekaetylenoksycetanol, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med delestere avledet fra fettsyrer og en heksitol, slik som polyoksyetylensorbitolmonooleat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid og delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. polyetylensorbitan-monooleat. De vandige suspensjoner kan også inneholde ett eller flere preserveringsmidler, f.eks. etyl- eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smaksmidler og ett eller flere søtningsmidler, slik som sukrose eller sakkarin.
Oljesuspensjoner kan utformes ved å oppslemme de aktive bestanddeler i en vegetabilsk olje, f.eks. arachinolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en slik mineralolje som flytende parafin. Oljesuspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, f.eks. bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtningsmidler, slik som de som er angitt ovenfor, og smaksmidler kan tilsettes for å gi velsmakende orale preparater. Disse preparatene kan preserveres ved tilsetning av en slik antioksidant som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granuler egnet for frem-
. stilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann gir den aktive bestanddel i blanding med et dispergerings- eller fuktemiddel, oppslemmingsmiddel og ett eller flere preser veringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler er eksemplifisert av de som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienser, f.eks. søtnings-, smaks- og fargemidler, kan også være til stede.
Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, f.eks. olivenolje eller arachinolje, eller en mineralolje, f.eks. flytende parafin eller blandinger av disse. Egnede emulgeringsmidler kan være naturlig forekommende gummier, f.eks. gummi akasie eller gummi tragant, naturlig forekommende fosfatider, f.eks. soyabønne, lecitin, og estere eller delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. sorbitanmonooleat, og kondensasjonsprodukter av del-esterne med etylenoksid, f.eks. polyoksyetylensorbitanmono-oleat. Emulsjonene kan også inneholde søtnings- og smaksmidler .
Siruper og eliksirer kan utformes med søtningsmidler, f.eks. glyserol, propylenglykol, sorbitol eller sukrose. Slike preparater kan også inneholde et lindrende middel, et preser-veringsmiddel og smaks- og fargemidler. De farmasøytiske preparatene kan være i form av en steril, injiserbar vann-eller oljesuspensjon. Denne suspensjonen kan utformes i henhold til kjent teknikk under anvendelse av de egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler som er nevnt ovenfor. Det sterile, injiserbare preparat kan også være en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynnings- eller opp-løsningsmiddel, f.eks. som en oppløsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og oppløsningsmidler som kan anvendes, er vann, Ringer's oppløsning og isoton natrium-kloridoppløsning. I tillegg anvendes vanligvis sterile fett-oljer som oppløsningsmiddel eller oppslemmingsmedium. For dette formål kan enhver blandet fettolje anvendes, inkludert syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg finner slike fettsyrer som oljesyre anvendelse ved fremstillingen av injiserbare preparater.
Forbindelsene med den generelle formel I kan også administreres i form av suppositorier for rektal administra sjon av legemidlet. Disse preparatene kan fremstilles ved å blande legemidlet med en egnet ikke-irriterende eksipiens som er fast ved vanlige temperaturer, men flytende ved den rektale temperatur og derfor vil smelte i rektum slik at legemidlet frigjøres. Slike materialer er kokossmør og polyetylen-glykoler.
For topisk applikasjon til huden kan forbindelser med den generelle formel I innarbeides i en krem, salve, gelé, oppløsning eller suspensjon etc. Krem- eller salvepreparater som kan anvendes for legemidlet, er vanlige preparater som er godt kjent innen teknikken, f.eks. som beskrevet i standard farmasøytiske lærebøker, slik som den britiske farmakope.
For topiske applikasjoner tiløyet kan forbindelser med den generelle formel I innarbeides i en oppløsning eller suspensjon i en egnet steril, vandig eller ikke-vandig bærer. Additiver, f.eks. buffere, preserveringsmidler, inkludert bakteriedrepende og soppdrepende midler, slik som fenylkvikk-sølvacetat eller -nitrat, benzalkoniumklorid eller klor-heksidin, og fortykningsmidler, slik som hypromellose, kan også være inkludert.
Forbindelser med den generelle formel I kan administreres parenteralt i et sterilt medium. Legemidlet kan, avhengig av den anvendte bærer og konsentrasjonen, enten være oppslemmet eller oppløst i bæreren. Det er fordelaktig at slike adjuvanser som et lokalanestetikum, preserverings- og buffermidler, kan være oppløst i bæreren.
Forbindelser med den generelle formel I kan brukes for behandling av åndedrettskanalen ved nasal eller bukal administrasjon av f.eks. aerosoler eller sprayer som kan dispergere den farmakologisk aktive bestanddel i form av et pulver eller i form av dråper av en oppløsning eller suspensjon. Farmasøytiske preparater med pulverdispergerende egen-skaper inneholder vanligvis i tillegg til den aktive bestanddel, et flytende drivmiddel med et kokepunkt under romtemperatur og, om ønsket, slike hjelpestoffer som flytende eller faste ikke-ioniske eller anioniske overflateaktive midler og/eller fortynningsmidler. Farmasøytiske preparater hvor den farmakologisk aktive bestanddel er i oppløsning, inneholder i tillegg til denne et egnet drivmiddel og dessuten, om nødvendig, et ytterligere oppløsningsmiddel og/eller et stabiliseringsmiddel. I stedet for drivmidlet kan det også anvendes komprimert luft ettersom det er mulig for denne å bli produsert etter behov ved hjelp av en egnet kompresjons-og ekspansjonsanordning.
Doseringsnivåer i størrelsesorden fra ca. 0,1 mg til ca. 140 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag kan anvendes ved behandlingen av de ovenfor angitte tilstander (ca. 0,5 mg til ca. 7 g pr. pasient pr. dag). F.eks. kan betennelse effektivt behandles ved administrering av ca. 0,01-50 mg av forbindelsen pr. kg kroppsvekt pr. dag (ca. 1,0 mg til ca. 3,5 g pr. pasient pr. dag). Den anvendte dosering for den topiske administrasjon vil selvsagt avhenge av størrelsen på området som behandles. For øynene vil hver dose typisk være i området fra 10 til 100 mg av legemidlet.
Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialene for å fremstille en éndoseform, vil variere avhengig av den behandlede vert og den bestemte administra-sjonsmåte. F.eks. kan et preparat ment for oral administrasjon til mennesker inneholde fra 0,5 mg til 5 g aktivt middel blandet med en passende og bekvem mengde bærermateriale som kan variere fra ca. 5 til ca. 95 % av det totale preparat. Éndoseformene vil generelt inneholde mellom ca. 1 mg og ca. 500 mg av en aktiv bestanddel.
Det vil imidlertid forstås at det bestemte dosenivå for enhver bestemt pasient vil avhenge av mange forskjellige faktorer, inkludert aktiviteten av den bestemte forbindelse som anvendes, alderen, kroppsvekten, den generelle helse-tilstand, kjønn, kost, administrasjonstid, administrasjonsvei, utskillelseshastighet, legemiddelkombinasjon og alvorligheten av den bestemte sykdom som gjennomgår behandling.
Det er blitt funnet at forbindelsene med den generelle formel I oppviser in vitro-antagonistiske aktiviteter med hensyn til PAF. Forbindelser med den generelle formel I inhiberer PAF-induserte funksjoner både på celle- og vevsnivå ved å endre PAF-bindingen til dens spesifikke reseptorsete. Evnen til forbindelser med den generelle formel I når det gjelder å inhibere bindingen av PAF til dens spesifikke'reseptorbindingssete på humane blodplateplasmamembraner, ble målt i henhold til det farmakologiske eksempel 1. Evnen til forbindelser med den generelle formel I når det gjelder å reversere hypotensjonen forårsaket av en infusjon av PAF hos rotter, ble målt i henhold til farmakologieksempel 2.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
De følgende forkortelser er blitt brukt i eksemplene:
DCM - diklormetan
DIPE - diisopropyleter
DMF - N, N-dimetylformamid
NBS - N-bromsuccinimid
THF - tetrahydrofuran
Med mindre annet er angitt ble<1>H-NMR- og<13>C-NMR-spektra målt på et "Bruker AC-250"-spektrometer ved hhv.
250 og 62,9 MHz under anvendelse av CDC13som oppløsnings-middel og intern referanse, og er rapportert som delta ppm fra
TMS.
Eksempel 1
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonylglysin-met<y>lester
(a) 4- brommetylfenylsulfonylklorid
Til en oppløsning av p-toluensulfonylklorid (50 g, 0,26 mol) i benzen (150 ml) og NBS (46,7 g, 0,26 mol) opp-varmet ved refluks ble det tilsatt 2,2'-azobis(2-metylpropio-nitril) (100 mg). Blandingen ble varmet opp ved refluks i 12 t og fikk avkjøles til romtemperatur. Den hvite utfelling av succinimid som ble dannet, ble fraskilt og kastet. Filtratet ble tatt opp i DCM (200 ml) og vasket med vann (3 x 100 ml) etterfulgt av saltoppløsning (100 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering, oppkonsentrering og etterfølgende utkrystallisering (fra DIPE) ga 4-brommetylfenylsulfonylklorid (46,3 g, 66 %) i to mengder som et hvitt, krystallinsk stoff.
Smp.: 75-76°C,
DeltaH8,02 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,64 (2 H, d,
J 8,5 Hz), 4,52 (2 H, s).
( b ) N- 4- brommetylfeny1sulfonyl- glysinmetylester
Til en oppløsning av trietylamin (13,3 ml, 0,096 mol) i tørt THF (150 ml) ble det tilsatt pulverisert glysinmetylester-hydroklorid (6,0 g, 0,048 mol) i én porsjon. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 t og pulverisert 4-brom-metylf enylsulf onylklorid (12,9 g, 0,048 mol) ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Mettet ammoniumklorid (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml), det organiske stoff tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den resulterende olje ble kromatografert (silika: 1:2 heksan:etylacetat), hvorved man fikk N-4-brommetylfenyl-sulfonylglysin-metylester (4,6 g, 28 %) som en lysegul olje.
DeltaH7,80 (2 H, d), 7,44 (2 H, d), 5,66-5,60 (1 H, m), 4,43 (2 H, s), 3,79 (2 H, d), 3,58 (3 H, s).
(c) N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl-qlysin- metylester
Natriumhydrid (60 % dispersjon i olje) (204 mg,
5,1 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2-metylbenzimidazol (637 mg, 4,8 mmol) i tørt THF (25 ml) under argon ved romtemperatur. Etter 1 t ble en oppløsning av N-4-brommetyl-fenylsulfonylglysin-metylester (820 mg, 2,6 mmol) i tørt THF (8 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 8 t og mettet ammoniumklorid (60 ml) ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 60 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet. Kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform) ga N-4-(lH-2-metylbenz-
imidazolylmetyl)fenyl-sulfonylglysin-metylester (193 mg, 20 %) som et hvitt, krystallinsk stoff.
Smp.: 135°C,
Analyse beregnet for C18H19<N>3S04-0,9 H20
Krever: C 55,49, H 5,38, N 10,78
Funnet: C 55,48, H 5,05, N 1.0,70
i.r. (KBr) 1740, 1325, 1150 cm-<1>, DeltaH7,82-7,68 (3 H, m), 7,30-7,14 (5 H, m), 5,65-5,50 (1 H, m), 5,37 (2 H, s), 3,78 (2 H, d, J 5,2 Hz), 3,59 (2 H, s), 2,56 (3 H, s). Eksempel 2 N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- 2, 2- dimetyl-qlysinmetylester
( a) 2. 2- dimetylqlysinmetylesterhydroklorid
Til en omrørt oppløsning av 2,2-dimetylglysin
(10,0 g, 0,097 mol) i metanol (200 ml) ble det tilsatt tri-metylsilylklorid (37 ml, 0,29 mol). Etter omrøring ved romtemperatur i 14 t ble blandingen inndampet til tørrhet, hvorved man fikk urenset 2,2-dimetylglysin-metylesterhydroklorid som et hvitt faststoff som ble brukt direkte i det neste trinn.
DeltaH(CDjOD) 4,80 (2 H, br s), 3,81 (3 H, s), 1,49 (6 H, s).
(b) N-4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- 2. 2-dimetylqlysinmetylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-2,2- dimetylglysinmetylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å starte fra urenset 2,2-dimetyl-glysinmetylesterhydroklorid.
Hvitt, krystallinsk stoff (20 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]: smp.: 200°C (dek. ).
Analyse beregnet for: C20H23N3SO4
Krever: C 58,26, H 5,92, N 10,19
Funnet: C 58,21, H 5,71, N 9,93 i.r. (KBr) 1735, 1325, 1145 cm-<1>,
DeltaH7,85-7,72 (3 H, m), 7,31-7,10 (5 H, m), 5,39 (3 H, br s), 3,64 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,43 (6 H, s).
Eksempel 3
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- l- aminosyklo-heksankarboksylsyre- metylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-1-aminosykloheksankarboksylsyre-metylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 2 ved å starte fra 1-aminosykloheksankarboksylsyre.
Hvitt, krystallinsk stoff (26 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]: smp.: 226°C (sub.).
Analyse beregnet for: C23H27N3S04-0,9 H20
Krever: C 60,35, H 6,34, N 9,18
Funnet: C 60,29, H 5,98, N 9,10 i.r. (KBr) 1735, 1325, 1160 cm"<1>,
DeltaH7,84-7,73 (3 H, m), 7,32-7,13 (5 H, m), 5,40 (2 H, s), 4,80 (1 H, s), 3,49 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,90-1,78 (4 H, m), 1,50-1,23 (6 H, m).
Eksempel 4
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- 2- fenyl-qlysinmetylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-2-fenylglysinmetylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 2 ved å starte fra L-2-fenylglysin.
Hvitt, krystallinsk stoff (42 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]: smp.: 50°C.
Analyse beregnet for: C24H23N3S04- 0,8 H20
Krever: C 62,13, H 5,34, N 9,06
Funnet: C 62,19, H 5,26, N 8,81 i.r. (KBr) 1740, 1325, 1160 cm"<1>,
DeltaH7,79-7,73 (1 H, m), 7,65-7,58 (2 H, m), 7,32-6,98 (10 H, m), 5,83 (1 H, d, J 7,0 Hz), 5,32 (2 H, s), 5,08 (1 H, d, J 7,0 Hz), 3,55 (3 H, s), 2,56 (3 H, s).
Eksempel 5
N-4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- valinmetylester
( a ) N- 4- brommetylfenylsulfonyl- L- valinmetylester
Til en omrørt oppløsning av L-valinmetylester (2,2 g, 0,019 mol) og trietylamin (3,2 ml, 0,023 mol) i tørt THF
(75 ml) ble det tilsatt 4-brommetylfenylsulfonylklorid (5,5 g, 0,020 mol) i én porsjon. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, resten oppløst i etylacetat (150 ml), vasket med vann (2 x 80 ml) og saltoppløsning (80 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Kromatografi (silika: 1:2 heksan:etylacetat) ga N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-valinmetylester (4,1 g, 76 %) som en lysegul olje.
DeltaH7,83 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,52 (2 H, d, J
8,3 Hz), 5,05 (1 H, d, J 10,1 Hz), 4,63 (2 H, s), 3,76 (1 H, m), 3,44 (3 H, s), 2,06 (1 H, m), 0,97 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,6 Hz).
(b) N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L-vallnmetylester
Natrium-bis(trimetylsilyl)amid (1 M oppløsning i THF; 15,5 ml, 0,015 mol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2-metylbenzimidazol (1,86 g, 0,014 mol) i tørt THF (80 ml) under argon ved romtemperatur. Etter 10 min ble en oppløsning av N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-valinmetylester (4,0 g, 0,014 mol) i THF (25 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom DCM (200 ml) og vann (60 ml). De organiske stoffer ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) etterfulgt av utkrystallisering fra etylacetat, ga N-4-(lH-2-metylbenz imidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-valinmetylester (0,48 g, 8 %) som et hvitt, krystallinsk stoff.
Smp.: 189°C,
Analyse beregnet for C21H25N3S04
Krever: C 60,70, H 6,06, N 10,11
Funnet: C 60,50, H 6,11, N 9,88
DeltaH8,20 (1 H, br d), 7,72 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7.56 (1 H, m), 7,33 (1 H, m), 7,19 (4 H, m), 5,52 (2 H, s), 3.57 (1 H, d, J 6,4 Hz), 3,16 (3 H, s), 2,54 (3 H, s), 1,91 (1 H, m), 0,84 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3 H, d, J 6,8 Hz).
Eksempel 6
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- isoleucin-metylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-isoleucin-metylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 2 ved å starte fra L-isoleucin.
Hvitt, krystallinsk stoff (20 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]: smp.: 197°C.
Analyse beregnet for: C22H27N3S04
Krever: C 61,52, H 6,34, N 9,78
Funnet: C 61,16, H 6,31, N 9,73 i.r. (KBr) 2960, 1735, 1325, 1165 cm"<1>,
DeltaH7,81-7,72 (3 H, m), 7,33-7,10 (5 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,14 (1 H, d, J 10,0 Hz), 3,77 (1 H, dd, J 10,0, 5,4 Hz), 3,33 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,82-1,70 (1 H, m), 1,24-1,04 (2 H, m), 0,95-0,80 (6 H, m).
Eksempel 7
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-metylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinmetylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ved å starte fra L-leucinmetylester.
Hvitt, krystallinsk stoff [8 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat/heksan]: smp.: 201,5-203°C.
Analyse beregnet for: C22H27N3S04
Krever: C 61,52, H 6,34, N 9,78
Funnet: C 61,16, H 6,31, N 9,64 i.r. (CHC13) 3360, 1740, 1350, 1160 cm'<1>,
DeltaH7,80-7,74 (3 H, m), 7,31-7,08 (5 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,08 (1 H, d, J 10,0 Hz), 3,92 (1 H, dt, J 10,0, 7,3 Hz), 3,34 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,82-1,67 (1 H, m), 1,50 (2 H, t, J 7,3 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,85 (3 H, d, J 6,5 Hz).
Eksempel 8
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- D- leucin-metylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl-D-leucin-metylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ved å starte fra D-leucin-metylester.
Hvitt, krystallinsk stoff [6 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat]: smp.: 204,5-206,5°C.
Analyse beregnet for: C22H27N3S04
Krever: C 61,51, H 6,34, N 9,78
Funnet: C 61,55, H 6,38, N 9,73
DeltaH7,80-7,74 (3 H, m), 7,31-7,08 (5 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,08 (1 H, d, J 10,0 Hz), 3,92 (1 H, dt, J 10,0, 7,3 Hz), 3,34 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,82-1,67 (1 H, m), 1,50 (2 H, t, J 7,3 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,85 (3 H, d, J 6,5 Hz).
Eksempel 9
N-4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- norleucin-metylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-norleucinmetylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 2 ved å starte fra L-norleucin.
Hvitt, krystallinsk stoff [10 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat]: smp.: 172°C.
Analyse beregnet for: C22H27N3S04
Krever: C 61,52, H 6,34, N 9,78
Funnet: C 61,49, H 6,23, N 10,01 i.r. (KBr) 1750, 1330, 1160 cm'<1>,
DeltaH7,80-7,65 (3 H, m), 7,30-7,06 (5 H, m), 5,70 (1 H, br d, J 8,4 Hz), 5,34 (2 H, s), 3,95-3,80 ( 1 H, m), 3,37 (3 H, s), 2,55 (3 H, s), 1,75-1,50 (2 H, m), 1,32-1,16 (4 H, m), 0,81 (3 H, t, J 6,8 Hz).
Eksempel 10
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- fenylalanin- metylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-metylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ved å starte fra L-fenylalanin-metylester.
Hvitt, krystallinsk stoff [27 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 2 % metanol i DCM)]:
smp.: 126°C.
Analyse beregnet for: C25H25N304S
. Krever: C 64,77, H 5,44, N 9,07
Funnet: C 64,60, H 5,51, N 9,04 i.r. (KBr) 1735, 1340, 1150 cm"<1>,
DeltaH7,80-7,63 (3 H, m), 7,34-6,99 (10 H, m), 5,37 (2 H, s), 5,04 (1 H, d, J 9,2 Hz), 4,24-4,13 (1 H, m), 3,45 (3 H, s), 3,04 (1 H, dd, J 13,8, 5,8 Hz), 2,98 (1 H, dd,
J 13,8, 6,3 Hz), 2,57 (3 H, s).
Eksempel 11
N-4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- O- metyl- L-tyrosin- metylester
(a) N- benzyloksykarbonyl- O- metyl- L- tyrosin
N-benzyloksykarbonyl-L-tyrosin (31,5 g, 0,1 mol) ble oppløst i vandig natriumhydroksid (10 g i 100 ml H20) og dimetylsulfat (10,5 ml, 0,11 mol) ble dråpevis tilsatt til den omrørte oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, ytterligere dimetylsulfat (2 ml) ble tilsatt i én porsjon og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 48 t. 2 M saltsyre ble tilsatt inntil det ble dannet en hvit utfelling. Denne ble frafiltrert, tatt opp i etylacetat, vasket med saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble utkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk N-benzyloksykarbonyl-O-metyl-L-tyrosin (5,8 g, 18 %) som et hvitt, krystallinsk stoff.
Smp.: 106-108°C,
DeltaH7,26-6,96 (7 H, m), 6,98 (2 H, d, J 8,0 Hz), 5,61 (1 H, s), 5,00 (1 H, br d), 4,77 (1 H, br d), 4,40 (1 H, br m), 3,63 (3 H, s), 3,09 (1 H, br m), 2,84 (1 H, br m).
(b) O- metyl- L- tyrosin
N-benzyloksykarbonyl-O-metyl-L-tyrosin (5,7 g,
17.3 mmol) ble oppløst i etanol (50 ml) og oppløsningen ble tilsatt til en suspensjon av 10 % palladium-på-karbon (100 mg) i sykloheksen (10 ml). Reaksjonsblandingen ble så varmet opp ved refluks ilt, fikk avkjøles til omgivelsestemperatur, filtrert og filtratet oppkonsentrert, hvorved man fikk 0-metyl-L-tyrosin (1,4 g, 43 %) som et hvitt faststoff som ble brukt direkte i det neste trinn.
(c) 0- metyl- L- tyrosin- metylester
En oppløsning av O-metyl-L-tyrosin (1,44 g, 7,4 mmol) i metanol (30 ml) ble omrørt ved 0°C og tionylklorid (1 ml, 13.4 mmol) ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring i 15 min ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen varmet opp ved refluks i 2 t. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet avdampet, hvorved man fikk urenset O-metyl-L-tyrosin-metylester-hydrokloridsalt som et gult faststoff. Dette ble fordelt mellom mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat (80 ml) og etylacetat (150 ml), og vannlaget ble tilbakeekstrahert med etylacetat (2 x 80 ml). De kombinerte organiske oppløsninger ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk O-metyl-L-tyrosin-metylester som en gul olje.
DeltaH7,07 (2 H, d, J 8,5 Hz), 6,80 (2 H, d, J
8,5 Hz), 3,75 (3 H, s), 3,68 (3 H, s), 3,67 (1 H, m), 2,99
(1 H, dd, J 13,6, 5,2 Hz), 2,79 (1 H, dd, J 13,6, 7,7 Hz), 1,85 (2 H, br s).
(d) N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetvl) fenylsulfonyl- 0-metyl- L- tyrosin- metylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-0-metyl-L-tyrosinmetylester ble fremstilt fra O-metyl-L-tyrosin-metylester ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som brukt i eksempel 5.
Hvitt, krystallinsk stoff [4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM)]: smp.: 168-170°C. DeltaH7,75-7,60 (3 H, m), 7,27-7,04 (7 H, m), 6,70 (2 H, d, J 6,8 Hz), 5,70 (1 H, br d), 5,32 (2 H, s), 4,15 (1 H, m), 3,71 (3 H, s), 3,41 (3 H, s), 2,93 (2 H, dd, J 6,4, 3, 5 Hz), 2, 54 (3 H, s). Eksempel 12 N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- O- benzyl- L-serin- metylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-O-benzyl-L-serin-metylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ved å starte fra O-benzyl-L-serin-metylester.
Hvitt, krystallinsk stoff [7 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 1 % metanol i DCM)]:
smp.: 125°C.
Analyse beregnet for: C26H27N3S04'0, 6 H20
Krever: C 61,91, H 5,64, N 8,33
Funnet: C 61,87, H 5,52, N 8,27 i.r. (KBr) 1745, 1325, 1160 cm"<1>,
DeltaH7,80-7,70 (3 H, m), 7,31-7,04 (10 H, m), 5,70-5,60 (1 H, m), 5,36 (2 H, s), 4,42 (2 H, dd, J 12,1 Hz), 4,18-4,06 (1 H, m), 3,76 (1 H, dd, J 9,5, 3,4 Hz), 3,60 (1 H, dd,
J 9,5, 3,5 Hz), 3,49 (3 H, s), 2,55 (3 H, s).
Eksempel 13
N-4-( lH- 2- metvlbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- metioninmetylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-metionin-metylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å starte fra L-metioninmetylester-hydroklorid.
Hvitt, krystallinsk stoff [4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]: smp.: 144°C (dek.).
Analyse beregnet for: C21H25N3S204- 1 , 0 H20
Krever: C 54,17, H 5,85, N 9,03
Funnet: C 54,16, H 5,53, N 8,86 i.r. (KBr) 1740, 1325, 1115 cm"<1>,
DeltaH7,86-7,71 (3 H, m), 7,30-7,12 (5 H, m), 5,57 (1 H, d, J 9,1 Hz), 5,38 (2 H, s), 4,07 (1 H, m), 3,45 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 2,61-2,41 (2 H, m), 2,03 (3 H, s), 2,03-1,80 (2 H, m).
Eksempel 14
N-4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-etylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 11, trinn (c) og trinn (d), ved å starte fra L-leucin og etanol.
Hvitt, krystallinsk stoff [2 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat/heksan]: smp.: 205,5-207°C.
Analyse beregnet for: C23H29N3S04
Krever: C 62,28, H 6,59, N 9,47
Funnet: C 62,09, H 6,59, N 9,34
DeltaH7,79 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,76 (1 H, d,
J 1,1 Hz), 7,20 (5 H, m), 5,38 (2 H, s), 5,11 (1 H, d,
J 10,0 Hz), 3,89 (1 H, dt, J 10,0, 7,2 Hz), 3,75 (2 H, dq,
J 7,3, 3,5 Hz), 2,58 (3 H, s), 1,75 (1 H, m), 1,46 (2 H, t, J 7,2 Hz), 0,97 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,8 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,8 Hz).
Eksempel 15
N- 4- ( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- fenylalanin- etylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-etylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, trinn (c) og trinn (d), ved å starte fra L-fenylalanin og etanol.
Hvitt, krystallinsk stoff [5 % utbytte etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat/heksan]: smp.: 219-220,5°C.
Analyse beregnet for: C26H27N3S04<*>0,5 H20
Krever: C 64,18, H 5,80, N 8,64
Funnet: C 64,26, H 5,67, N 8,57
DeltaH7,75 (1 H, dd, J 7,0, 1,3 Hz), 7,67 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,16 (10 H, m), 5,35 (2 H, s), 5,25 (1 H, d,
J 9,3 Hz), 4,16 (1 H, dt, J 9,2, 6,2 Hz), 3,81 (2 H, dq,
J 7,2, 4,3 Hz), 2,98 (2 H, d, J 6,3 Hz), 2,56 (3 H, s), 1,00 (3 H, t, J 7,1 Hz).
Eksempel 16
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- metionin-etylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-metionin-etylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å starte fra L-metionin-etylesterhydroklorid.
Hvitt, krystallinsk stoff [13 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]: smp.: 78°C. i.r. (KBr) 1740, 1320, 1155 cm'<1>,
DeltaH7,80-7,70 (3 H, m), 7,27-7,10 (5 H, m), 5,80 (1 H, d, J 9,0 Hz), 5,35 (2 H, s), 4,02 (1 H, m), 3,93-3,78 (2 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,60-2,42 (2 H, m), 2,01 (3 H, s), 2,03-1,78 (2 H, m), 1,02 (3 H, t, J 7,2 Hz).
Eksempel 17
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- asparaqin-syre- dietylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-asparaginsyre-dietylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å starte fra L-asparaginsyre-dietyl-esterhydroklorid.
Hvitt, krystallinsk stoff [13 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]: smp.: 140°C.
Analyse beregnet for: C24<H>29N3S06
Krever: C 59,12, H 6,00, N 8,62
Funnet: C 58,94, H 5,98, N 8,50
DeltaH7,78-7,69 (3 H, m), 7,30-7,11 (5 H, m), 5,72 (1 H, d, J 9,3 Hz), 5,35 (2 H, s), 4,10 (2 H, q, J 7,2 Hz), 4,00-3,73 (3 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,48-2,38 (2 H, m), 2,18-2,02 (1 H, m), 1,93-1,78 (1 H, m), 1,23 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,99 (3 H, t, J 7,2 Hz).
Eksempel 18
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetvl) fenylsulfonyl- L- leucin-isopropylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-isopropylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, trinn (c) og trinn (d), ved å starte fra L-leucin og isopropanol.
Hvitt, krystallinsk stoff [11 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat/heksan]: smp.: 191-192°C.
Analyse beregnet for: C24H31N3S04
Krever: C 62,75, H 6,85, N 9,23
Funnet: C 62,73, H 6,81, N 9,23
DeltaH7,82-7,70 (3 H, m), 7,30-7,10 (5 H, m), 5,37 (2 H, s), 5,13 (1 H, d, J 10,0 Hz), 4,62-4,51 (1 H, m), 3,86 (1 H, dt, J 10,0, 7,4 Hz), 2,57 (3 H, s), 1,84-1,72 (1 H, m), 1,44 (2 H, t, J 7,4 Hz), 1,03 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,93-0,81
(9 H, m).
Eksempel 19
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- n-butylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-n-butylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, trinn (c) og trinn (d), ved å starte fra L-leucin og n-butanol.
Hvitt faststoff [43 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM)]: smp.: 111-113°C. i.r. (CHC13) 3020, 1735, 1345, 1185 cm"<1>,
DeltaH7,78-7,70 (3 H, m), 7,25-7,11 (5 H, m), 5,36
(2 H, s), 5,01 (1 H, d, J 9,9 Hz), 3,88 (1 H, m), 3,77-3,58 (2 H, m), 2,54 (3 H, s), 1,73 (1 H, m), 1,46-1,10 (6 H, m), 0,88-0,79 (9 H, m).
Deltac172,13, 151,47, 145,39, 140,67, 139,77, 128,03, 126,77, 122,71, 122,52, 119,33, 109,02, 65,32, 54,46, 46,66, 42,36, 30,23, 24,29, 22,67, 21,40, 16,93, 13,63.
Eksempel 20
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- alanin-tert.- butylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-alanin-tert.-butylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å starte fra L-alanin-tert.-butylester-hydroklorid.
Hvitt, krystallinsk stoff [6 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 81°C. i.r. (KBr) 1735, 1325, 1160 cm"<1>,
DeltaH7,83-7,72 (3 H, m), 7,33-7,11 (5 H, m), 5,40 (2 H, s), 5,37 (1 H, d, 14,3 Hz), 3,86 (1 H, dt, J 14,3,
7,2 Hz), 2,56 (3 H, s), 1,34 (3 H, d, J 7,2 Hz), 1,25 (s,
9 H),
Deltac169,73, 151,37, 141,51, 140,50, 140,17, 134,79, 128,02, 126,77, 122,98, 122,82, 119,10, 109,16, 51,99, 46,66, 27,66, 18,63, 12,24.
Eksempel 21
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- fenylalanin- tert.- butylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-tert.-butylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ved å starte fra L-fenylalanin-tert.-butylester.
Hvitt, krystallinsk stoff [7 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat/heksan]: smp.: 165,5-166,5°C.
Analyse beregnet for: C28H31N3S04
Krever: C 66,51, H 6,18, N 8,31
Funnet: C 66,16, H 6,22, N 8,29 i.r. (CDC13) 3040, 1740, 1345, 1160 cm"<1>,
DeltaH7,72 (3 H, m), 7,19 (10 H, m), 5,35 (2 H, s), 5,18 (1 H, d, J 9,3 Hz), 4,07 (1 H, dt, J 9,3, 6,2 Hz), 2,99 (2 H, d, J 6,1 Hz), 2,55 (3 H, s), 1,17 (9 H, s).
Eksempel 22
N- 4-( lH- 2- metvlbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-benzylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl-L-leucin-benzylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ved å starte fra L-leucin-benzylester.
Hvitt, krystallinsk stoff [4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat/heksan]: smp.: 130,5-133°C.
Analyse beregnet for: C28H31N3S04• 0, 2 H20
Krever: C 66,04, H 6,22, N 8,25
Funnet: C 66,02, H 6,21, N 8, 19
DeltaH7,75 (3 H, m), 7,22 (10 H, m), 5,37 (2 H, s), 5,03 (1 H, d, J 10,1 Hz), 4,81 (1 H, d, J 12,3 Hz), 4,72 (1 H, d, J 12,2 Hz), 3,98 (1 H, dt, J 10,1, 7,4 Hz), 2,56 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,48 (2 H, t, J 7,3 Hz), 0,87 (3 H, d, J
6,6 Hz), 0,84 (3 H, d, J 6,7 Hz).
Eksempel 23
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- fenylalanin- benzylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-benzylester ble fremstilt ved fremgangsmåtene ifølge eksempel 11, trinn (c) og trinn (d), ved å starte fra L-fenylalanin og benzylalkohol.
Hvitt, krystallinsk stoff [3 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat/heksan]: smp.: 114°C.
Analyse beregnet for: C31H29N3S04
Krever: C 68,29, H 5,54, N 7,96
Funnet: C 68,77, H 5,43, N 7,74
DeltaH7,75 (1 H, dd, J 6,8, 1,4 Hz), 7,66 (2 H, m), 7,21 (15 H, m), 5,35 (2 H, s), 5,13 (1 H, d, J 9,27 Hz), 4,83 (2 H, dd, J 12,1, 7,4 Hz), 4,24 (1 H, dt, J 9,3, 6,0 Hz), 3,02 (2 H, d, J 6,0 Hz), 2,56 (3 H, s).
Eksempel 24
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- isoleucin-metylamid
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-isoleucin-metylamid ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ved å starte fra L-isoleucin-metylamid.
Fargeløs olje [0,3 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 1 % metanol i DCM)].
DeltaH7,84-7,70 (3 H, m), 7,38-7,12 (6 H, m), 5,37 (2 H, s), 5,36-5,24 (1 H, m), 3,84-3,74 (1 H, m), 3,33 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,84-1,70 (1 H, m), 1,46-1,04 (2 H, m), 0,98-0,80 (6 H, m).
Eksempel 25
N-4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- fenylalanin- metylamid
( a ) N- benzyloksykarbonyl- L- fenylalanin- metylamid
Til en omrørt oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin-p-nitrofenylester (5,0 g, 11,9 mmol) i DCM ved 0°C ble det sakte tilsatt en oppløsning av 8 M metylamin (1,5 ml, 11,9 mmol) i etanol. Reaksjonsblandingen ble øyeblikkelig lysegul og ble omrørt i 0,5 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM (50 ml), vasket med 10 % natriumkarbonat (1 x 50 ml), saltoppløsning (2 x 50 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering og inndamping ga en hvit rest som ble utkrystallisert fra etylacetat/heksan, hvorved man fikk N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin-metylamid (3,0 g, 81 %) som et hvitt, krystallinsk stoff.
Smp.: 153-154°C,
DeltaH7,38-7,17 (10 H, m), 5,62 (1 H, br s), 5,32
(1 H, br s), 5,09 (2 H, s), 4,35 (1 H, dd, J 14,4, 7,5 Hz), 3,12-2,99 (2 H, m), 2,72 (3 H, d, J 4,9 Hz).
(b) L- fenylalanin- metylamid
L-fenylalanin-metylamid ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 11, trinn (b), ved å starte fra N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin-metylamid.
Brunrødt faststoff (1,6 g, 97 %).
DeltaH7,36-7,21 (6 H, m), 3,61 (1 H, dd, J 9,5,
4,0 Hz), 3,30 (1 H, dd, J 13,7, 4,0 Hz), 2,82 (3 H, d, J
5,0 Hz), 2,68 (1 H, dd, J 13,7, 9,5 Hz), 1,48 (2 H, br s).
(c) N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonvl- L-fenylalanin- metylamid
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L- fenylalanin-metylamid ble fremstilt fra L-fenylalanin-metylamid ved en lignende fremgangsmåte som den brukt i eksempel 5.
Hvitt, krystallinsk stoff [3 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat/heksan]: smp.: 204°C. i.r. (CHC13) 3450, 1760, 1345, 1165 cm'<1>,
DeltaH7,77 (1 H, br d), 7,56 (2 H, br d), 7,32-7,06 (8 H, m), 6,89 (2 H, m), 6,05 (1 H, br d), 5,39 (2 H, s), 5,01 (1 H, br d), 3,78 (1 H, dd, J 13,5, 6,7 Hz), 2,91 (2 H, m), 2,68 (3 H, d, J 4,9 Hz), 2,60 (3 H, s).
Eksempel 26
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- fenylalanin- 2- pyridylamid
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-2-pyridylamid ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 25 ved å starte fra N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin-p-nitrofenylester og 2-aminopyridin.
Hvitt, krystallinsk stoff [7 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 205-207°C. i.r. (KBr) 1675, 1330, 1160 cm"<1>,
DeltaH8,58 (1 H, br s), 8,26 (1 H, br d), 8,06 (1 H, br d), 6,92-7,78 (15 H, m), 5,55 (1 H, br d), 5,30 (2 H, s), 4,04 (1 H, br d), 3,05 (2 H, m), 2,51 (3 H, s).
Eksempel 27
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- fenylalanin- morfolinoamid
( a) N- tert.- butoksykarbonyl- L- fenylalanin- morfolinoamid
N-tert.-butoksykarbonyl-L-fenylalanin-morfolinoamid ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 25, trinn (a), ved å starte fra N-tert.-butoksykarbonyl-L-fenylalanin-p-nitrofenylester og morfolin.
DeltaH7,33-7,18 (5 H, m), 5,48 (1 H, d, J 8,6 Hz), 4,83-4,74 (1 H, m), 3,61-3,20 (6 H, m), 3,05-2,80 (4 H, m), 1,41 (9 H, s).
(b) L- fenylalanin- morfolinoamid
Trifluoreddiksyre (2,5 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-tert.-butoksykarbonyl-L-fenylalanin-p-nitro-fenylester (1,0 g, 3,0 mmol) i DCM (20 ml) ved 0°C. Etter 10 min fikk blandingen varmes opp til romtemperatur, ble omrørt i 2,5 t og oppkonsentrert. Resten ble oppløst i metanol (100 ml) og behandlet med basisk "AMBERLITE"-harpiks (IR-45), det ble omrørt i 10 min, filtrert og oppkonsentrert. Utkrystallisering fra etylacetat ga L-fenylalanin-morfolinoamid som et hvitt, krystallinsk stoff.
DeltaH7,40-7,12 (5 H, m), 4,60 (2 H, s), 4,30-2,87 (11 H, m).
(c) N-4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L-fenylalanin- morfolinoamid
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L- fenylalanin-morfolinoamid ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ved å starte fra L-fenylalanin-morfolinoamid .
Hvitt, krystallinsk stoff [9 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 1 % metanol i DCM)]: smp.: 90°C. i.r. (KBr) 1635, 1325, 1115 cm"<1>,
DeltaH7,80-7,64 (3 H, m), 7,30-7,03 (10 H, m), 6,28 (1 H, d, J 9,6 Hz), 5,34 (2 H, s), 4,40-4,30 (1 H, m), 3,40-2,51 (10 H, m), 2,57 (3 H, s) .
Deltac168,78, 151,44, 142,17, 140,81, 140,08, 135,23, 134,79, 129,42, 128,65, 127,74, 127,37, 126,62, 122,70, 122,52, 119,25, 109,02, 53,09, 46,51, 45,57, 41,97, 40,73.
Eksempel 28
N-4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-pyrrolidinoamid
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-pyrrolidinoamid ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5, trinn (a), og eksempel 1, trinn (c), ved å starte fra L-leucin-pyrrolidinoamid.
Hvitt, krystallinsk stoff [6 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]:
smp.: 126°C.
i.r. (CDC13) 1635, 1340, 1160 cm'<1>,
DeltaH7,80-7,70 (3 H, m), 7,30-7,10 (5 H, m), 5,56
(1 H, d, J 9,9 Hz), 5,39-5,30 (2 H, m), 4,00-3,83 (1 H, m), 3,20-3,02 (3 H, m), 2,78-2,60 (1 H, m), 2,58 (3 H, s), 2,00-1,10 (7 H, m), 0,95-0,83 (6 H, m),
Deltac169,29, 151,43, 142,71, 140,86, 139,82, 135,01, 128,00, 126,55, 122,58, 122,41, 119,48, 108,88, 53,12, 46,58, 45,88, 45,73, 42,03, 25,79, 24,07, 23,79, 23,28, 21,09.
Eksempel 29
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- prolinyl-metylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-prolinyl-metylester ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å starte fra L-prolinylmetylester-hydroklorid.
Fargeløs, viskøs olje [30 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)].
DeltaH7,83-7,70 (3 H, m), 7,31-7,12 (5 H, m), 5,37 (2 H, s), 4,31 (1 H, dd, J 7,7, 4,0 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,48-3,24 (2 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,12-1,72 (4 H, m).
Deltac172,32, 151,56, 142,55, 140,92, 138,30, 129,40, 128,12, 126,74, 122,51, 122,29, 119,26, 109,02, 60,25, 52,27, 48,20, 46,54, 30,80, 24,56.
Eksempel 30
N-4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- prolinyl-benzylester
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-prolinyl-benzylester ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å starte fra L-prolinyl-benzylester-hydroklorid.
Fargeløs, viskøs olje [13 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)].
DeltaH7,82-7,73 (3 H, m), 7,36-7,08 (10 H, m), 5,35 (2 H, s), 5,10 (2 H, s), 4,40 (1 H, dd, J 8,0, 3,8 Hz), 3,47-3,26 (2 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,17-1,76 (4 H, m),
Deltac171,67, 151,54, 142,64, 140,89, 138,41, 135,29, 135,13, 128,50, 128,31, 128,17, 128,03, 126,68, 122,49, 122,28, 119,32, 109,02, 66,98, 60,35, 48,17, 46,54, 30,83, 24,60.
Eksempel 31
( A) N- 4-( 3H- imidazor4. 5- c] pyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-metylester og ( B) N- 4-( lH- imldazor4, 5- c] pyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- metylester
N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L- leucin-metylester og N-4-( lH-irnidazo[4, 5-c]pyridylmetyl )fenylsulfonyl-L-leucin-metylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7 ved å anvende i sluttrinnet imidazo[4,5-c]-pyridin i stedet for 2-metylbenzimidazol og anvende 1:1 DMF:THF som oppløsningsmiddel. Kromatografi (silika: 8 % metanol i DCM) ga N-4-(3H-imidazo[4, 5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-metylester (regioisomer A) som eluerte først, etterfulgt av N-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-metylester (regioisomer B).
Regioisomer (A): orange, amorft stoff (3 % utbytte for siste trinn etter kromatografi). i.r. (CHClj) 3020, 1740, 1420, 1190 cm"<1>,
DeltaH8,71 (1 H, br s), 8,48 (1 H, br d), 8,13 (1 H, s), 7,74-7,82 (3 H, m), 7,31 (2 H, d, J 8,4 Hz), 6,00 (1 H, br s), 5,52 (2 H, s), 3,93 (1 H, br m), 3,34 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,49 (2 H, dd, J 7,3, 6,2 Hz), 0,87 (3 H, d, J 6,9 Hz),
0,84 (3 H, d, J 7,2 Hz).
Regioisomer (B): Hvitt, amorft stoff (10 % utbytte), i.r. (CHC13) 3015, 1740, 1420, 1185 cm'<1>,
DeltaH9,14 (1 H, br s), 8,40 (1 H, br d), 8,06 (1 H, s), 7,78 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,25 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,17
(1 H, d, J 5,5 Hz), 6,08 (1 H, br s), 5,45 (2 H, s), 3,93
(1 H, br d), 3,33 (3 H, s), 1,73 (1 H, m), 1,48 (2 H, dd,
J 7,3, 7,0 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,82 (3 H, d, J
6,5 Hz).
Eksempel 32
( A) N- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4. 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- metylester og ( B) N- 4-( lH- 2- metylimidazor4. 5- clpyridylmetyl ) fenylsulfonyl- L- leucin- metylester
N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-metylester og N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-metylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7 under anvendelse i sluttrinnet av 2-metylimidazo[4,5-c]pyridin i stedet for 2-metylbenzimidazol og ved å bruke 1:1 DMF:THF som oppløsningsmiddel. Kromatografi (silika: 2 % metanol i DCM) ga N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-metylester (regioisomer A) som eluerte først, etterfulgt av N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-metylester (regioisomer B) som ble utkrystallisert fra kloroform/- heksan.
Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff;
smp.: 198°C (dek.).
Analyse beregnet for C21H26N404S
Krever: C 58,58, H 6,09, N 13,02
Funnet: C 58,56, H 6,09, N 12,9 5 i.r. (CDC13) 2960, 2240, 1735, 1345, 1160 cm"<1>,
DeltaH8,85 (1 H, br s), 8,46 (1 H, d, J 7,9 Hz), 7,83 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,76 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,21 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,56 (2 H, s), 5,31 (1 H, d, J 10,1 Hz), 3,93
(1 H, m), 3,42 (3 H, s), 2,67 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,50
(2 H, dd, J 7,3, 7,0 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,5 Hz).
Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (93 mg,
3 % utbytte): smp.: 191°C (dek.).
Analyse beregnet for C21H26N404S" 0, 75 CHC13
Krever: C 50,23, H 5,18, N 10,77
Funnet: C 50,38, H 5,29, N 10,61 i.r. (CDCI3) 1725, 1375, 1160 cm-<1>,
DeltaH9,06 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,80 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,20-7,10 (3 H, m), 5,40 (2 H, s), 5,04
(1 H, d, J 9,6 Hz), 4,00-3,90 (1 H, m), 3,38 (3 H, s), 2,61
(3 H, s), 1,80-1,67 (1 H, m), 1,48 (2 H, t, J 7,2 Hz), 0,88
(3 H, d, J 6,6 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,4 Hz).
Eksempel 33
( A) N- 4-( 3H- imidazor4# 5- c] pyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- fenyl-
alanin- metylester og ( B) N- 4-( lH- imidazor4, 5- c] pyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- fenylalanin- metylester (A) N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-metylester og (B) N-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-metylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 10. I sluttrinnet ble imldazo[4,5-c]pyridin anvendt i stedet for 2-metylbenzimidazol.
Regioisomer (A): lysegult, krystallinsk stoff [0,5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 136°C (dek.). i.r. (CDC13) 1740, 1340, 1155 cm"<1>,
DeltaH8,71 (1 H, s), 8,47 (1 H, br d, J 5,6 Hz), 8,11 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,75-7,64 (2 H, m), 7,30-7,00 (7 H, m), 5,82-5,62 (1 H, m), 5,49 (2 H, s), 4,24-4,14 (1 H, m), 3,46 (3 H, s), 3,13-2,91 (2 H, m).
Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (0,6 % utbytte).
DeltaH9,17 (1 H, s), 8,43 (1 H, d, J 5,5 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,75-7,64 (2 H, m), 7,25-7,00 (8 H, m), 5,44 (2 H, s), 4,26-4,18 (1 H, m), 3,46 (3 H, s), 3,12-2,94 (2 H, m).
Eksempel 34
( A) N- 4-( 3H- imidazor4. 5- c] pyridylmetyl) fenylsulfonyl- O- benzyl-L- serin- metylester og ( B) N- 4-( lH- imidazor4, 5- clpyridylmetyl )-fenylsulfonyl- O- benzyl- L- serin- metylester
(A) N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-metylester og (B) N-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-metylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 12. I sluttrinnet ble imidazo[4,5-c]pyridin anvendt i stedet for 2-metylbenzimidazol.
Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff [5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 2 % metanol i DCM)]: smp.: 160°C. i.r. (CDC13) 1750, 1340, 1160 cm"<1>,
DeltaH8,69 (1 H, s), 8,48 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,08 (1 H, s), 7,84-7,75 (3 H, m), 7,38-7,14 (7 H, m), 6,10 (1 H, br s), 5,48 (2 H, s), 4,46 (1 H, d, J 12,0 Hz), 4,39 (1 H, d, J 12,0 Hz), 4,20-4,10 (1 H, m), 4,19-4,10 (1 H, br s), 3,79
(1 H, dd, J 9,3, 3,4 Hz), 3,63 (1 H, dd, J 9,3, 3,5 Hz), 3,51 (3 H, s).
Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (3 % utbytte): smp.: 156°C. i.r. (KBr) 1740, 1335, 1160 cm"<1>,
DeltaH9,16 (1 H, s), 8,40 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,79 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,33-7,12 (8 H, m), 6,22
(1 H, br s), 5,41 (2 H, s), 4,41 (2 H, dd, J 12, 12 Hz), 3,79 (1 H, dd, J 9,4, 3,4 Hz), 3,62 (1 H, dd, J 9,4, 3,5 Hz), 3,48 (3 H, s).
Eksempel 35
( A) N-4-( 3H- 2- metvlimidazor4, 5- c] pyridylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- etylester og ( B) N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- c]- pyridyl-
metyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester
( a ) N- 4- brommetylfenylsulfonyl- L- leucin- etylester L-leucin-etylesterhydroklorid (1) (75,0 g, 0,403 mol) ble oppslemmet i THF (300 ml) ved 0°C og trietylamin (67 ml, 0,484 mol) ble sakte tilsatt. Etter omrøring i 15 min ble en oppløsning av 4-brommetylsulfonylklorid (108,4 g, 0,403 mol) i tørt THF (100 ml) tilsatt via et rør. Reaksjonsblandingen fikk omrøres over natten ved omgivelsestemperatur. Oppløsnings-midlet ble fjernet under lavt trykk og de organiske stoffene ble ekstrahert over i etylacetat (200 ml) og vasket med vann (100 ml) og saltoppløsning (100 ml). Den organiske del ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og opp-løsningsmidlet avdampet under lavt trykk. Produktet ble re-krystallisert fra DIPE (500 ml), hvorved man fikk N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (134 g, 85 %) som et hvitt, krystallinsk stoff. [a]D<20>+ 21,8 (c 2,2, DCM), i.r. (DCM) 3325, 1735, 1340, 1160 cm"<1>,
DeltaH7,84 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,52 (2 H, d, J
8,3 Hz), 5,06 (1 H, d, J 10,1 Hz), 4,61 (2 H, s), 3,97-3,82
(3 H, m), 1,85-1,79 (1 H, m), 1,49 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,08
(3 H, t, J 7,1 Hz), 0,92 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,91 (3 H, d,
J 6,5 Hz).
(b) ( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazo[ 4# 5- clpyridylmetyl^ enylsulf onyl- L- leucin- etylester og ( B) N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-etylester
En omrørt blanding av 2-metylimidazo[4,5-c]pyridin (3,52 g, 26 mmol), kaliumhydroksid (1,48 g, 26 mmol) og tris-(2-(2-metoksyetoksy)etyl)amin (3 dråper) i tørt acetonitril (200 ml) ble varmet opp ved 100°C i 3 t under argon. Tempera-turen ble redusert til 40°C og en oppløsning av N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (10,0 g, 26 mmol) i tørt acetonitril (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40°C over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten filtrert gjennom en kort pute av silika (elueringsmiddel: 10 % metanol i DCM) for å fjerne uomsatte utgangsmaterialer. Kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM) ga N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (regioisomer A) som eluerte først, etterfulgt av N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (regioisomer B).
Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff fra etylacetat (0,58 g, 5 % utbytte): smp.: 193°C (dek.).
Analyse beregnet for C22H28N404S
Krever: C 59,44, H 6,35, N 12,60
Funnet: C 59,22, H 6,27, N 12,56 i.r. (CHC13) 3015, 1735, 1420, 1185 cm"<1>,
DeltaH8,71 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,60 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,30 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,66 (2 H, s), 3,82-3,74 (1 H, m), 3,59 (2 H, q, J 7,2 Hz), 2,65 (3 H, s), 1,90-1,74 (1 H, m), 1,43-1,31 (2 H, m), 0,88 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,75
(3 H, d, J 6,5 Hz).
Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff fra etylacetat (0,59 g, 5 % utbytte): smp.: 173°C (dek.).
Analyse beregnet for C22H28N404S
Krever: C 59,44, H 6,35, N 12,60
Funnet: C 59,41, H 6,36, N 12,57 i.r. (CHCI3) 3005, 1735, 1415, 1170 cm"<1>,
DeltaH8,99 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J 5,0 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,12-7,07 (3 H, m), 6,50 (1 H, d, J
9,4 Hz), 5,35 (2 H, s), 3,94-3,68 (3 H, m), 2,56 (3 H, s), 1,72 (1 H, m), 1,45 (2 H, dd, J 7,4, 5,7 Hz), 0,95 (3 H, t,
J 7,1 Hz), 0,83 (3 H, d, J 6,8 Hz), 0,80 (3 H, d, J 6,7 Hz).
Eksempler 36- 47
Forbindelsene ifølge eksemplene 36-47 ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (c), ved å starte fra den respektive N-4-brommetylfenylsulfonyl-aminosyreester og benytte 2-metylimidazo[4,5-c]pyridin i stedet for 2-metylbenzimidazol og 1:3 DMF/THF som oppløsnings-middel. N-4-brommetylfenylsulfonylaminosyreesterne ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (b), fra de respektive aminosyreesterhydroklorid- eller p-toluensulfonatsaltene. Dersom ikke kommersielt tilgjengelige, ble aminosyreestersaltene fremstilt fra den respektive aminosyre og alkohol i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 2, trinn (a).
36. ( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazof4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- n- propylester og ( B) N-4-(1H-2-metylimidazor4. 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- n- propylester
Regioisomerene (A) og (B) ble separert ved kromatografi (silika: 7 % metanol i DCM).
Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi og utkrystallisering fra etylacetat): smp.: 159°C.
Analyse beregnet for C23H30N404S
Krever: C 60,24, H 6,60, N 12,22
Funnet: C 60,09, H 6,62, N 12,17 i.r. (KBr) 1735, 1150 cm'<1>,
DeltaH9,04 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,79
(2 H, d, J 8,3 Hz), 7,13 (3 H, m), 5,50 (1 H, d, J 9,9 Hz), 5,38 (2 H, s), 3,93 (1 H, m), 3,75-3,61 (2 H, m), 2,59 (3 H, s), 1,76 (1 H, m), 1,53-1,36 (4 H, m), 0,95-0,73 (9 H, m).
37 . ( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazo[ 4, 5- c] pyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- allylester og ( B) N- 4-( lH- 2- metylimidazof 4, 5- c] pyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-allylester
Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff (5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 8 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat): smp.: 173°C.
Analyse beregnet for C23H28N404S-0, 4 H20
Krever: C 59,57, H 6,26, N 12,08
Funnet: C 59,87, H 6,16, N 11,95
i. r. (KBr) 1740 cm"<1>,
DeltaH8,62 (1 H, s), 8,46 (1 H, d, J 5,3 Hz), 7,82 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,66 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,14 (2 H, d,
J 8,3 Hz), 5,73-5,58 (1 H, m), 5,46 (2 H, s), 5,35-5,25 (1 H, m), 5,21-5,08 (2 H, m), 4,26 (2 H, t, J 6,8 Hz), 3,96 (1 H, m), 2,62 (3 H, s), 1,85-1,65 (1 H, m), 1,50 (2 H, t, J
7,2 Hz), 0,83 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,74 (3 H, d, J 6,8 Hz).
Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff fra etylacetat (5 % utbytte): smp.: 158°C.
Analyse beregnet for C23H28N404S-0, 2 H20
Krever: C 60,03, H 6,22, N 12,18
Funnet: C 60,04, H 6,19, N 12,08 i.r. (KBr) 1735, 1150 cm"<1>,
DeltaH9,02 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J 4,8 Hz), 7,76
(2 H, d, J 8,3 Hz), 7,11 (3 H, m), 6,21 (1 H, s), 5,70-5,55 (1 H, m), 5,37 (2 H, s), 5,16-5,09 (2 H, m), 4,23 (2 H, t,
J 5,6 Hz), 3,95 (1 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,48 (2 H, t, J 7,0 Hz), 0,85 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,81 (3 H, d,
J 6,5 Hz).
38 . ( A) N- 4 - ( 3H- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- i- propylester og ( B) N-4-(1H-2-metylimidazo T4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- i- propylester
Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff [4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM)]: smp.: 194-195°C. i.r. (CDC13) 2970, 1730, 1340, 1165 cm"<1>,
DeltaH8,66 (1 H, s), 8,45 (1 H, s), 7,82 (2 H, d,
J 8,4 Hz), 7,67 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,18 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,46 (2 H, s), 5,35 (1 H, d, J 9,9 Hz), 4,63 (1 H, m), 3,88 (1 H, m), 2,61 (3 H, s), 1,78 (1 H, m), 1,45 (2 H, t, J
7,1 Hz), 1,05 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,90 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,87 (3 H, d, J 6,3 Hz).
Deltac171,58, 154,99, 147,88, 142,37, 140,46, 139,87, 132,13, 128,16, 126,78, 114,16, 69,26, 54,51, 46,99, 42,29, 24,26, 22,69, 21,32, 13,91.
Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (4 % utbytte): smp.: 172°C.
Analyse beregnet for C23H30N4SO4-0, 2 H20
Krever: C 59,77, H 6,63, N 12,12
Funnet: C 59,85, H 6,72, N 11,76
i.r. (CHCI3) 3020, 1740, 1350, 1230 cm"<1>, DeltaH9,03 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,79 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,15-7,11 (3 H, m), 6,31 (1 H, d, J 6,9 Hz), 5,37 (2 H, s), 4,59 (1 H, m), 3,86 (1 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,77 (1 H, m), 1,44 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,03 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,89-0,84 (9 H, m). 39 . ( A) N- 4-( 3H- 2- metvlimidazof4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- n- butylester og ( B) N-4-(1H-2-metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- n- butylester
Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff [2 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat]:
DeltaH8,68 (1 H, s), 8,43 (1 H, s), 7,78 (2 H, d,
J 8,2 Hz), 7,65 (1 H, m), 7,15 (2 H, d, J 8,2 Hz), 5,89 (1 H, d, J 9,3 Hz), 5,47 (2 H, s), 3,95-3,64 (3 H, m), 2,61 (3 H, s), 1,75-1,65 (1 H, m), 1,53-1,34 (4 H, m), 1,28-1,14 (2 H, m), 0,98-0,78 (9 H, m).
Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff fra etylacetat (2 % utbytte):
DeltaH9,05 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 7,79 (2 H, d,
J 8,2 Hz), 7,18-7,11 (3 H, m), 5,75 (1 H, s), 5,38 (2 H, s), 3,91 (1 H, m), 3,64-3,62 (2 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,50-1,34 (4 H, m), 1,27-1,14 (2 H, m), 0,88-0,65 (9 H, m).
40. ( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- c] pyridylmetyl) fenyl-
sulfonyl- L- leucin- l- metylpropylester og ( B) N- 4-( lH-2- metylimidazo[ 4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- 1- metylpropy les ter
Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff [1,5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 8 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat]: smp.: 130°C.
Analyse beregnet for C24H32N404S
Krever: C 60,99, H 6,83, N 11,86
Funnet: C 60,75, H 6,80, N 11,95
i. r. (KBr) 1735 cm'<1>,
DeltaH8,62 (1 H, s), 8,47 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,83 (2 H, d, J 7,2 Hz), 7,66 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,19 (2 H, d,
J 6,9 Hz), 5,45 (2 H, s), 5,16 (1 H, m), 4,52 (1 H, m), 3,89 (1 H, m), 2,61 (3 H, s), 1,84-1,63 (1 H, m), 1,50-1,26 (4 H, m), 1,04-0,61 (12 H, m).
Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff fra etylacetat (1 % utbytte): smp.: 165°C.
Analyse beregnet for C24H32N404S-0, 2 H20
Krever: C 60,53, H 6,86, N 11,77
Funnet: C 60,66, H 6,78, N 11,73 i.r. (KBr) 1730, 1320, 1145 cm'<1>,
DeltaH9,00 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,09 (3 H, m), 6,47 (1 H, d, J 8,2 Hz), 5,34 (2 H, s), 4,45 (1 H, m), 3,85 (1 H, m), 2,54 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,50-1,19 (4 H, m), 0,98-0,57 (12 H, m).
41. ( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- cl pyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- benzylester og ( B) N-4-( lH-2-metyl-
imidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-benzylester
Regioisomer (A): gult, krystallinsk stoff [4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 108-110°C.
Analyse beregnet for C27H30N4SO4-0, 4 H20
Krever: C 63,11, H 6,04, N 10,90
Funnet: C 63,18, H 5,99, N 10,84 i.r. (CHC13) 2960, 1740, 1340, 1170 cm"<1>,
DeltaH8,61 (1 H, s), 8,40 (1 H, d, J 5,1 Hz), 7,74 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,61 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,32-7,20 (3 H, m), 7,14-7,07 (4 H, m), 6,31 (1 H, d, J 8,4 Hz), 5,38 (2 H, s), 4,83 (1 H, d, J 12,a Hz), 4,76 (1 H, d, J 12,4 Hz), 4,00 (1 H, m), 2,57 (3 H, s), 1,72 (1 H, m), 1,48 (2 H, t, J
7,1 Hz), 0,83 (3 H, d, J 6,8 Hz), 0,80 (3 H, d, J 6,7 Hz).
Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (4 % utbytte): smp.: 180-181°C.
Analyse beregnet for C27H30N4SO4-0, 2 H20
Krever: C 63,34, H 6,02, N 10,94
Funnet: C 63,42, H 5,98, N 10,95 i.r. (CHC13) 2960, 1740, 1340, 1140 cm"<1>,
DeltaH9,03 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J 5,1 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,34-7,26 (3 H, m), 7,19-7,13 (3 H, m), 7,12 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,52 (1 H, d, J 9,9 Hz), 5,35 (2 H, s), 4,84 (1 H, d, J 12,3 Hz), 4,78 (1 H, d, J 12,2 Hz), 4,00 (1 H, dt, J 9,8, 7,3 Hz), 2,57 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,49 (2 H, t, J 7,1 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,83 (3 H, d,
J 6,5 Hz) .
42 . ( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazo\ 4, 5- cl pyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- 2- etoksyetvlester og ( B) N- 4-( lH- 2-metylimidazor4# 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- 2- etoksyetylester
Regioisomer (A): gult, krystallinsk stoff [8 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM)]: smp.: 98°C.
Analyse beregnet for C24H32N405S- 0, 8 H20
Krever: C 57,31, H 6,73, N 11,14
Funnet: C 57,30, H 6,46, N 10,97
DeltaH8,80 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 7,78 (2 H, d,
J 8,3 Hz), 7,69 (1 H, d, J 4,8 Hz), 7,18 (2 H, d, J 8,4 Hz), 6,12 (1 H, d, J 9,7 Hz), 5,51 (2 H, s), 4,00-3,87 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,44-3,30 (4 H, m), 2,63 (3 H, s), 1,77 (1 H, m), 1,49 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,11 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,86
(3 H, d, J 6,6 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,5 Hz).
Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (8 % utbytte): smp.: 176"C.
Analyse beregnet for C24H32N405S-1,0 H20
Krever: C 56,90, H 6,76, N 11,06
Funnet: C 56,63, H 6,38, N 10,86
i.r. (CHC13) 3010, 1725, 1340, 1100 cm"<1>, DeltaH9,02 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 4,6 Hz), 7,77 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,17-7,11 (3 H, m), 5,98 (1 H, d, J 9,8 Hz), 5,38 (2 H, s), 4,00-3,84 (2 H, m), 3,74 (1 H, m), 3,43-3,30 (4 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,75 (1 H, m), 1,48 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,10 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,5 Hz). 43 . ( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- 2- benzoksyetylester og ( B) N- 4-( lH-2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- 2- benzoksyetylester
Regioisomerene (A) og (B) ble separert ved kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM).
Regioisomer (B): fargeløs olje (2 % utbytte for siste trinn etter kromatografi). i.r. (CDC13) 2960, 1735, 1340, 1155 cm"<1>,
DeltaH9,05 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,75 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,40-7,25 (5 H, m), 7,14-7,04 (3 H, m), 5,32 (2 H, s), 5,15 (1 H, br d, J 9,7 Hz), 4,43 (2 H, dd,
J 13,0, 12,2 Hz), 4,04-3,73 (3 H, m), 3,50-3,36 (2 H, m), 2,57 (3 H, s), 1,78-1,62 (1 H, m), 1,60-1,42 (2 H, m), 0,88 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,7 Hz),
Deltac172,00, 153,21, 145,52, 142,15, 140,04, 139,90, 137,60, 132,25, 128,49, 128,19, 127,92, 127,71, 126,69, 104,61, 73,11, 67,35, 64,43, 54,46, 46,84, 42,27, 24,28, 22,68, 21,34.
44. ( A) N-4-( 3H- 2- metylimidazor4. 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- l- metyl- 2- metoksyetylester og ( B) N-4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl - L- leucin- l- metyl- 2- metoksyety lester
Regioisomerene (A) og (B) ble separert ved kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM).
Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (2 % utbytte for siste trinn etter kromatografi): smp.: 148-150°C.
Analyse beregnet for C2J,H32N4S05
Krever: C 58,99, H 6,61, N 11,47
Funnet: C 58,95, H 6,71, N 11,06 i.r. (CHC13) 3015, 1735, 1340, 1115 cm'<1>,
DeltaH9,02 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,80-7,75 (2 H, m), 7,12 (3 H, br d, J 7,9 Hz), 5,83 (0,5 H, d,
J 9,4 Hz), 5,74 (0,5 H, d, J 9,8 Hz), 5,36 (2 H, s), 4,71 (0,5 H, m), 4,59 (0,5 H, m), 3,92 (1 H, m), 3,24 (3 H, s), 3,19-3,06 (2 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,78 (1 H, m), 1,48 (2 H, t, J 7,1 Hz), 0,98 (1,5 H, d, J 6,4 Hz), 0,89-0,84 (7,5 H, m).
45. ( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4t 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- 2-( 2- etoksyetoksy) etylester og ( B) N- 4-( lH- 2- metylimidazor 4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- 2- ( 2- etoksyetoksy) etylester
Regioisomer (A): fargeløs olje [2 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM)]. i.r. (CHClj) 2080, 1735, 1340, 1160 cm-<1>,
DeltaH8,62 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,82 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,64 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,20 (2 H, d,
J 8,5 Hz), 5,46 (2 H, s), 5,41 (1 H, br s), 3,98-3,75 (3 H, m), 3,53-3,38 (8 H, m), 2,62 (3 H, s), 1,77 (1 H, m), 1,49
(2 H, t, J 7,1 Hz), 1,18 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,88 (3 H, d,
J 7,1 Hz), 0,86 (3 H, d, J 7,0 Hz).
Deltac171,96, 155,03, 147,89, 142,38, 140,28, 139,85, 132,99, 132,27, 128,17, 126,92, 114,12, 70,44, 69,64, 69,39, 66,60, 64,31, 63,60, 54,48, 42,11, 24,26, 22,65, 21,33, 15,10, 13,94.
Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (1 % utbytte).
DeltaH9,05 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,ei (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,19-7,15 (3 H, m), 5,40 (2 H, s), 5,34
(1 H, d, J 10,0 Hz), 4,01-3,74 (3 H, m), 3,64-3,44 (8 H, m), 2,60 (3 H, s), 1,77 (1 H, m), 1,49 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,19
(3 H, t, J 7,0 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,86 (3 H, d,
J 6,6 Hz).
Deltac172,07, 153,54, 142,09, 142,02, 140,36, 140,26, 139,99, 128,15, 127,03, 104,83, 71,70, 70,62, 70,39, 69,78, 68,49, 66,74, 64,45, 54,62, 47,01, 42,29, 24,38, 22,78, 21,47, 15,24, 14,09.
46 . ( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl^ enylsulf onyl- D. L- allylglysin- etylester og ( B) N-4-(1H-2-metylimidazo[ 4. 5- cl pyridylmetyl) f enylsulf onyl- D. Hj-al ly lqly sin-e ty les ter
Regioisomer (A): fargeløs olje [1,5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 2 % metanol i DCM)].
DeltaH8,62 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,80 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,64 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,17 (2 H, d,
J 8,1 Hz), 5,80-5,50 (2 H, m), 5,45 (2 H, s), 5,15-5,00 (2 H, m), 4,20-3,80 (3 H, m), 2,61 (3 H, s), 2,46 (2 H, t, J
6,5 Hz), 1,06 (3 H, t, J 7,0 Hz).
Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (0,4 % utbytte): smp.: 138°C. i.r. (CDClj) 1735, 1340, 1160 cm"<1>,
DeltaH9,05 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,80 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,23-7,04 (3 H, m), 5,70-5,45 (4 H, m), 5,15-5,00 (2 H, m), 4,10-3,80 (3 H, m), 2,60 (3 H, s), 2,47 (2 H, t, J 6,3 Hz), 1,07 (3 H, t, J 7,0 Hz).
47 . ( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- metionin- etylester og ( B) N- 4-( lH- 2- metylimidazo f 4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- metionin-etylester
Regioisomer (A): gult, krystallinsk stoff [6 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 187-189°C.
Analyse beregnet for C21H26N404S2-1, 0 H20
Krever: C 52,48, H 5,87, N 11,66
Funnet: C 52,50, H 5,50, N 11,29 i.r. (CHC13) 3015, 1735, 1350, 1160 cm"<1>,
DeltaH8,62 (1 H, s), 8,43 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,63 (1 H, d, J 5,3 Hz), 7,16 (2 H, d,
J 8,4 Hz), 6,27 (1 H, s), 5,44 (2 H, s), 4,05 (1 H, br s), 3,95-3,81 (2 H, m), 2,60 (3 H, s), 2,59-2,42 (2 H, m), 2,01 (3 H, s), 1,99-1,82 (2 H, m), 1,02 (3 H, t, J 7,2 Hz).
Regioisomer (B): gult, krystallinsk stoff (6 % utbytte): smp.: 137-138°C,
Analyse beregnet for C21H26N404S2
Krever: C 53,69, H 5,75, N 11,93
Funnet: C 53,70, H 5,63, N 11,79 i.r. (CHC13) 3020, 1730, 1330, 1180 cm-<1>,
DeltaH9,06 (1 H, s), 8,40 (1 H, s), 7,83 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,19-7,13 (3 H, m), 5,48 (1 H, d, J 9,0 Hz), 5,39 (2 H, s), 4,06 (1 H, m), 3,98-3,81 (2 H, m), 2,60 (3 H, s), 2,57-2,43 (2 H, m), 2,05 (3 H, s), 2,01-1,77 (2 H, m), 1,06 (3 H, t, J 7,1 Hz).
Eksempel 48
( A) N- 4-( lH- 2- metyl- 5- fluorbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl-L- leucin- metylester og ( B) N- 4-( lH- 2- metyl- 6- fluorbenzimidazolylmetyl ) fenylsulfonyl- L- leucin- metylester
(a) 2- metyl- 5- fluorbenzimidazol
Etylacetimidathydroklorid (37,1 g, 0,3 mol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 4-fluor-orto-fenylendiamin (12,6 g, 0,1 mol) i etanol (150 ml) ved 0°C.Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ekstrahert over i etylacetat (100 ml), det ble vasket med vann (3 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Utkrystallisering fra etylacetat ga 2-metyl-5- fluorbenzimidazol (7,7 g, 51 %) som et brunt, krystallinsk stoff.
Smp.: 177-178°C,
DeltaH7,46 (1 H, dd, J 8,8, 4,7 Hz), 7,22 (1 H, dd, J 8,9, 2,4 Hz), 6,98 (1 H, ddd, J 9,7, 8,9, 2,4 Hz), 2,65
(3 H, s).
(b) N- 4-( lH- 2- metyl- 5- fluorbenzimidazolylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- metylester og N- 4-( lH- 2- metyl- 6-fluorbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-metylester
N-4-(lH-2-metyl-5-fluorbenzimidazolylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-metylester (A) og N-4-(lH-2-metyl-6-fluorbenzimidazolylmetyl ) f enylsulf onyl-L-leucin-metylester (B) ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7 under anvendelse av 2-metyl-5-fluorbenzimidazol i stedet for 2-metylbenzimidazol i sluttrinnet.
Regioisomerene (A) og (B) ble erholdt som en blanding.
Hvitt, krystallinsk stoff [2 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat]: smp.: 196-197°C.
Analyse beregnet for C22H26FN304S
Krever: C 59,04, H 5,86, N 9,39
Funnet: C 59,19, H 5,90, N 9,39
DeltaH(CD30D) 7,74 (2 H, dd, J 8,3, 1,6 Hz), 7,52 (0,6 H, dd, J 8,8, 4,7 Hz), 7,35-7,22 (2,8 H, m), 7,13 (0,6 H, dd, J 8,9, 2,4 Hz), 6,97 (1 H, m), 5,54 (0,8 H, s), 5,51
(1,2 H, s), 3,80 (1 H, m), 3,23 (1,8 H, s), 3,22 (1,2 H, s), 2,55 (1,2 H, s), 2,54 (1,8 H, s), 1,60 (1 H, m), 1,43-1,34
(2 H, m), 0,82 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,74 (3 H, d, J 6,6 Hz).
Eksempel 49
( A) N-4-( lH- 2- metyl- 5- fluorbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl-L- leucin- etylester og ( B) N- 4-( lH- 2- metyl- 6- fluorbenzimidazolylmetyl ) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester
(A) N-4-(lH-2-metyl-5-fluorbenzimidazolylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-etylester og (B) N-4-(lH-2-metyl-6-fluorbenzimidazolylmetyl ) f enylsulf onyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 48 ved å starte fra L-leucin-etylesterhydroklorid.
Regioisomerene (A) og (B) ble erholdt som en 1:1-blanding.
Hvitt, krystallinsk stoff [14 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM)]: smp.: 159-161°C.
Analyse beregnet for C23H28FN304S- 0,2 H20
Krever: C 59,39, H 6,15, N 9,03
Funnet: C 59,36, H 6,11, N 9,01 i.r. (CDC13) 2960, 1740, 1350, 1160 cm"<1>,
DeltaH7,79 (2 H, dd, J 8,3, 1,5 Hz), 7,65 (0,5 H, dd, J 8,8, 4,8 Hz), 7,41 (0,5 H, dd, J 9,3, 2,3 Hz), 7,15
(2 H, d, J 8,3 Hz), 7,07-6,91 (1,5 H, m), 6,81 (0,5 H, dd,
J 8,5, 2,4 Hz), 5,36 (1 H, s), 5,33 (1 H, s), 5,15 (1 H, m), 3,95-3,71 (3 H, m), 2,57 (1,5 H, s), 2,56 (1,5 H, s), 1,77
(1 H, m), 1,47 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,03-0,97 (3 H, m), 0,89
(3 H, d, J 6,8 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,7 Hz).
Eksempel 50
N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- 2- keto- 3-amino- 4- metylpentan
(a) N- acetyl- 2- keto- 3- amino- 4- metylpentan
En blanding av L-valin (25,0 g, 0,21 mol), eddiksyreanhydrid (60,5 ml, 0,64 mol), pyridin (52 ml, 0,64 mol) og 4-dimetylaminopyridin (2,0 g, 16,6 mmol) ble varmet opp ved refluks over natten. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og metanol ble tilsatt med hurtig omrøring. Blandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en olje som ble oppløst i dietyleter (250 ml), vasket med 2 M saltsyre (150 ml), mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat (150 ml) og saltoppløsning (150 ml), den ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Destillasjon under redusert trykk ga N-acetyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan (6,3 g, 19 %) som en viskøs, stråfarget olje (76-78<0>C ved 1,5 mm Hg).
DeltaH6,92 (1 H, br d), 4,41 (1 H, dd), 2,09 (1 H, rn), 2,03 (3 H, s), 1,84 (3 H, s), 0,80 (3 H, d), 0,64 (3 H,
d).
(b) 2- keto- 3- amino- 4- metylpentan- hydroklorid
En blanding av N-acetyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan (6,33 g, 40,3 mmol) og 6 M saltsyre (65 ml) ble varmet opp ved refluks over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, etanol (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk. Blandingen ble triturert med eter, hvorved man fikk en utfelling som ble samlet opp ved filtrering. Utkrystallisering fra aceton ga 2-keto-3-amino-4-metylpentanhydroklorid (2,9 g, 63 %) som et hvitt, krystallinsk stoff.
Smp.: 134-135°C,
DeltaH8,41 (3 H, br s), 4,01 (1 H, m), 3,72 (br s), 2,34 (1 H, m), 2,24 (3 H, s), 1,02 (3 H, d), 0,87 (3 H, s).
( c ) N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- 2-keto- 3- amino- 4- metylpentan
N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-2-keto-3-amino-5-metylheksan ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (b) og trinn (c), ved å starte fra 2-keto-3-amino-4-metylpentanhydroklorid.
Hvitt, krystallinsk stoff [5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp. 140°C. i.r. (CDClj) 1720, 1345, 1160 cm"<1>,
DeltaH7,72-7,62 (3 H, m), 7,30-7,00 (5 H, m), 5,76 (1 H, d, J 8,8 Hz), 5,30 (2 H, s), 3,75 (1 H, dd, J 8,8,
3,8 Hz), 2,50 (3 H, s), 2,12-2,00 (1 H, m), 1,90 (3 H, s), 0,95 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,65 (3 H, d, J 6,7 Hz),
Deltac205,41, 151,56, 142,48, 140,89, 139,51, 134,99, 127,77, 126,74, 122,42, 122,20, 119,19, 109,00, 66,95, 46,50, 29,82, 27,29, 19,74, 16,05.
Eksempel 51
( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazof4. 5- c] pyridylmetyl) fenylsulfonyl- 2-keto- 3- amino- 4- metylpentan og ( B) N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5-c] pyridylmetyl) fenylsulfonyl- 2- keto- 3- amino- 4- metylpentan
(A) N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan og (B) N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-
metylpentan ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 50 under anvendelse av 2-metylimidazo[4,5-c]pyridin i stedet for 2-metylbenzimidazol i sluttrinnet og erholdt som en 1:1-blanding av regioisomerene (A) og (B).
Orange, viskøs olje [4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]. i.r (CDC13) 1720, 1340, 1160 cm"<1>, DeltaH9,04 (0,5 H, br s), 8,58 (0,5 H, br s), 8,45 (0,5 H, br d), 8,39 (0,5 H, br d), 7,78 (2 H, m), 7,20-7,07 (3 H, m), 5,49-5,37 (3 H, m), 3,89-3,77 (1 H, m), 2,60 (1,5 H, s), 2,57 (1,5 H, s), 2,20-2,06 (1 H, m), 1,94 (1,5 H, s), 1,92 (1,5 H, s), 1,04 (3 H, dd), 0,70 (3 H, d). Eksempel 52 N- metyl- N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- metylester
Til en omrørt oppløsning av 4-(2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-metylester (0,94 g, 2,2 mmol) i tørt THF (50 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60 % dispersjon i olje, 96 mg, 2,4 mmol) ved romtemperatur under argon. Etter 1 t ble metyljodid (0,41 ml, 6,6 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ekstrahert over i etylacetat (100 ml), det ble vasket med vann (100 ml) og saltoppløsning (100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM) ga N-metyl-N-4-(lH-2-metylbenzimidazolyl metyl)fenylsulfonyl-L-leucin-metylester (220 mg, 23 %) som et hvitt, krystallinsk stoff.
Smp.: 149°C,
Analyse beregnet for C23H29N304S-0, 2 H20
Krever: C 61,78, H 6,63, N 9,40
Funnet: C 61,76, H 6,62, N 9,33 i.r. (CHC13) 3010, 1730, 1340, 1150 cm'<1>,
DeltaH7,68-7,62 (3 H, m), 7,21-7,06 (5 H, m), 5,27 (2 H, s), 4,57 (1 H, m), 3,28 (3 H, s), 2,76 (3 H, s), 2,48 (3 H, s), 1,55-1,52 (3 H, m), 0,89-0,86 (6 H, m).
Eksempel 53
( A) N- metyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl^ enylsulf onyl- L- leucin- etylester og ( B) N- metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester
(a) N- metyl- N- 4- brommetylfenylsulfonyl- L- leucin- etylester
N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (2,0 g, 5,1 mmol) ble oppløst i tørt THF (30 ml) under argon og det ble avkjølt til 0°C. Natriumhydrid (60 % dispersjon i olje: 200 mg, 5,1 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av metyljodid (0,64 ml, 10,2 mmol) etter 5 min. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble hurtig tilsatt mettet, vandig ammoniumklorid (30 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (50 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk N-metyl-N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester som en orange olje som ble
brukt direkte i det neste trinn uten ytterligere rensing.
(b) ( A) N- metyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpyridvl-metyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N-metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin- etylester
2-metylimidazo[4,5-c]pyridin (1,00 g, 7,5 mmol) ble oppløst i tørt DMF (4 ml) og blandingen ble fortynnet med tørt THF (50 ml) med omrøring under argon. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og natriumhydrid (60 % dispersjon i olje) (300 mg, 7,5 mmol) ble tilsatt. Etter 1 t ble en oppløsning av N-metyl-N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (3,05 g,
7,5 mmol) i tørt THF (10 ml) tilsatt. Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Mettet ammoniumklorid (100 ml) ble tilsatt og produktet ekstrahert under anvendelse av DCM (3 x 100 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet. Kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM) ga N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (regioisomer A) som eluerte først, etterfulgt av N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (regioisomer B).
Regioisomer (A): fargeløs olje (6 % utbytte).
i.r. (CDC13) 2210, 1725, 1330 cm"<1>,
DeltaH8,41 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,52 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,42 (1 H, d, J 6,1 Hz), 6,99 (2 H, d,
J 8,3 Hz), 5,28 (2 H, s), 4,41 (1 H, t, J 6,6 Hz), 3,59 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,62 (3 H, s), 2,42 (3 H, s), 1,49-1,33 (3 H, m), 0,80-0,63 (9 H, m),
Deltac170,22, 154,70, 147,37, 141,80, 139,58, 138,64, 132,55, 131,99, 127,63, 126,33, 113,50, 60,41, 56,73, 46,57, 37,56, 29,37, 23,91, 22,56, 20,59, 13,48, 13,40.
Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff fra etylacetat (8 % utbytte): smp.: 105°C.
Analyse beregnet for C23H30N4O4S
Krever: C 60,24, H 6,60, N 12,22
Funnet: C 60,21, H 6,59, N 12,08 i.r.(KBr) 2960, 1730, 1330, 1150 cm"<1>,
[a]D<20>-6,7 (c 2,0, CDClj),
DeltaH9,03 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,18-7,11 (3 H, m), 5,39 (2 H, s), 4,65-4,59 (1 H, m), 3,83 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,82 (3 H, s), 2,59
(3 H, s), 1,69-1,55 (3 H, m), 1,02 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,97
(3 H, d, J 6,1 Hz), 0,95 (3 H, d, J 6,2 Hz).
En alternativ regioselektiv syntese gir regioisomer (B) alene i et forbedret totalutbytte og omfatter de følgende trinn.
(c ) N- 4- azidometylfenylsulfonyl- L- leucin- etylester
En oppløsning av natriumazid (75,0 g, 1,054 mol) i vann (150 ml) ble tilsatt til en oppløsning av N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylesteren (89,0 g, 0,221 mol) i diklormetan (150 ml). Benzyltrietylammoniumklorid (10 g,
0,044 mol) ble tilsatt og den heterogene reaksjonsblanding ble kraftig omrørt i 60 t. Den organiske del ble fraskilt, grundig vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppkonsentrert til en gylden olje, som utkrystal-liserte etter å ha stått. Det resulterende hvite faststoff ble frysetørket over natten, hvorved man fikk N-4-azidometylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (78,2 g, 97 %).
Smp.: 75-77°C,
Analyse beregnet for C15H22N404S
Krever: C 50,83, H 6,26, N 15,81
Funnet: C 50,80, H 6,28, N 15,82 i.r. (DCM) 2930, 2100, 1730, 1335, 1150 cm"<1>,
[a]D<25>-16,4 (c 2,0, DCM),
DeltaH(CDCI3) 7,86 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,45 (2 H, d, J 8,6 Hz), 5,13 (1 H, d, J 10,0 Hz), 4,43 (2 H, s), 3,98-3,84 (3 H, m), 1,83-1,75 (1 H, m), 1,49 (2 H, dd, J 7,7, 6,7 Hz), 1,09 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,91 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,5 Hz).
(d) N- metyl- N- 4- azidometylfenylsulfonyl- L- leucin- etylester
En 60 % dispersjon av natriumhydrid i mineralolje
(9,68 g, 0,242 mol) ble tilsatt i porsjoner til en oppløsning av N-4-azidometylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (78,0 g, 0,220 mol) i THF (200 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 20 min ble jodmetan (28 ml, 0,44 mol) sakte tilsatt og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til omgivelsestemperatur over natten. Mettet ammoniumkloridoppløsning (ca. 15 ml) ble tilsatt og THF ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende rest ble tatt opp i diklormetan, vasket med mettet hydrogenkarbonat-oppløsning og så vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk N-metyl-N-4-azidometylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester som en orange olje (76,0 g, 94 %).
Analyse beregnet for C16H24N404S
Krever: C 52,16, H 6,57, N 15,21
Funnet: C 52,20, H 6,54, N 15,12 i.r. (DCM) 2100, 1735, 1340, 1160 cm"<1>,
[a]D<20>-15,3 (c 2,2, DCM),
DeltaH(CDC13) 7,83 (2 H, dd, J 8,2, 1,6 Hz), 7,45
(2 H, d, J 8,3 Hz), 4,71-4,65 (1 H, m), 4,44 (2 H, s), 3,96-3,86 (2 H, m), 2,86 (3 H, s), 1,67-1,58 (3 H, m), 1,09 (3 H,
t, J 7,1 Hz), 0,99 (3 H, d, J 5,0 Hz), 0,97 (3 H, d, J
6,1 Hz).
(e) N- metyl- N- 4- aminometylfenylsulfonyl- L- leucin-etylester
Trifenylfosfin (101,80 g, 0,388 mol) ble tilsatt til en oppløsning av N-metyl-N-4-azidometylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (71,5 g, 0,194 mol) i en blanding av THF og vann (4:1, 200 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. THF ble fjernet under redusert trykk og produktet ekstrahert med etylacetat, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppkonsentrert til en orange olje. Denne ble renset ved kromatografi over silika (1:2 EtOAc - heksan; EtOAc; 10 % MeOH-EtOAc), hvorved man fikk N-metyl-N-4-aminometylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (38 g, 58 %) som en gul olje.
DeltaH(CDCI3) 7,76 (2 H, dd, J 8,5, 1,7 Hz), 7,45
(2 H, d, J 8,3 Hz), 4,71-4,65 (1 H, m), 3,95 (2 H, s), 3,95-
3,85 (2 H, m), 2,83 (3 H, s), 1,95 (2 H, br s), 1,68-1,57
(3 H, m), 1,06 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,97 (3 H, d, J 5,4 Hz), 0,95 (3 H, d, J 5,9 Hz).
( f ) N- metyl- N- 4-( N'- 3- nitropyrid- 4- yl) aminometvlfenyl-sulf onyl- L- leucin- etylester
4-klor-3-nitropyridin (6,0 g, 38 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-metyl-N-4-aminometylfenyl-sulf onyl-L-leucin-etylester (13,0 g, 38 mmol) og trietylamin (5,3 ml, 38 mmol) i kloroform (150 ml) ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 60 t, så vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk en brun olje. Denne ble renset ved kromatografi over silika (gradienteluering 33 % EtOAc-heksan, EtOAc), hvorved man fikk N-metyl-N-4-(N'-3-nitropyrid-4-yl)aminometylfenyl-sulf onyl-L-leucin-etylester (10,9 g, 62 %) som et gult, amorft faststoff.
Smp.: 71-75°C,
i.r. (DCM) 3390, 1730, 1510, 1330 cm"<1>,
[a]D<25>-13,8 (c 2,0, DCM),
DeltaH(CDC13) 9,00 (1 H, s), 8,55 (1 H, t, J
5,9 Hz), 8,04 (1 H, d, J 6,1 Hz), 7,60 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,32 (2 H, d, J 8,3 Hz), 6,50 (1 H, d, J 6,2 Hz), 4,57 (2 H, d, J 5,9 Hz), 4,50-4,44 (1 H, m), 3,75-3,62 (2 H, m), 2,69
(3 H, s), 1,45 (3 H, br d), 0,86 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,77
(6 H, d, J 5,9 Hz).
(g) N- metyl- N- 4-( N'- 3- aminopyrid- 4- yl) aminometylfenyl-sulf onyl- L- leucin- etylester
En oppløsning av N-metyl-N-4-(N'-3-nitropyrid-4-yl)-aminometylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (10,9 g, 0,023 mol) i etanol (40 ml) ble hydrogenert ved 7,03 kg/cm<2>over natten i nærvær av 10 % palladium-på-karbon (1,0 g). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom GF/F-filterpapir og filtratet inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk N-metyl-N-4-(N'-3-aminopyrid-4-yl)aminometylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (8,90 g, 87 %) som et brunt skum.
DeltaH(CDCI3) 7,86 (1 H, s), 7,83 (1 H, s, J
5,5 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,41 (2 H, d, J 8,3 Hz), 6,29 (1 H, d, J 5,4 Hz), 5,04 (1 H, m), 4,67-4,61 (1 H, m), 4,44 (2 H, d, J 5,6 Hz), 3,90-3,81 (2 H, m), 2,84 (3 H, s), 1,62-1,57 (5 H, m), 1,04 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,96 (3 H, d,
J 6,0 Hz), 0,95 (3 H, d, J 6,1 Hz).
( h) N- metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4. 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin- etylester
N-metyl-N-4-(N'-3-aminopyrid-4-yl)aminometylfenyl-sulf onyl-L-leucin-etylester (8,90 g, 20,5 mmol) ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten i eddiksyreanhydrid (90 ml). Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og så ble metanol forsiktig tilsatt inntil brusing stanset. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk og resten fordelt mellom mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og etylacetat. Den organiske del ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat (x 3) og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en brun olje. Denne ble sendt ned gjennom en pute av silika (3 % metanol i DCM) for å fjerne utgangsmateriale, og produktet ble ytterligere renset ved væskekromatografi ved middels trykk (silikagel: 3 % metanol i DCM pluss spor av trietylamin), hvorved man fikk en lysegul olje (5,12 g, 55 %) som størknet sakte etter hensetting. Rekrystallisering fra etylacetat/DIPE ga N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester som et hvitt faststoff som var identisk med det som ble erholdt ovenfor i trinn (b).
Eksempel 54
N- metyl- N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- etylester
N-metyl-N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 53, trinnene (a) og (b), under anvendelse av 2-metylbenzimidazol i stedet for 2-metylimidazo-[4,5-c]pyridin i trinn (b).
Hvitt, krystallinsk stoff [22 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM)]: smp.: 104°C.
Analyse beregnet for C24H31N304S
Krever: C 63,00, H 6,83, N 9,18, S 7,01
Funnet: C 62,87, H 6,81, N 9,04, S 7,13 i.r. (CHC13) 1760, 1340, 1145 cm"<1>,
DeltaH7,73 (3 H, m), 7,31-7,14 (5 H, m), 5,39 (2 H, s), 4,66-4,60 (1 H, m), 3,80 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,83 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,70-1,54 (3 H, m), 1,01-0,93 (9 H, m).
Eksempel 55
( A) N- metvl- N- 4-( 3H- imidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl-L- leucin- etylester og ( B) N- metyl- N- 4-( lH- imidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester
(A) N-metyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester og (B) N-metyl-N-4-(lH-imidazo-[4, 5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 53, trinnene (a) og (b), under anvendelse av imidazo[4,5-c]pyridin i stedet for 2-metylimidazo[4,5-c]pyridin i trinn (b).
Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff [7 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 94°C.
Analyse beregnet for C22H28N404S-0, 9 H20
Krever: C 57,35, H 6,52, N 12,16 S 6,96
Funnet: C 57,42, H 6,16, N 11,83 S 7,04 i.r. (CHC13) 1730, 1335, 1150 cm'<1>,
DeltaH8,58 (1 H, s), 8,34 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,66-7,58 (3 H, m), 7,19 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,44
(2 H, s), 4,55-4,46 (1 H, m), 3,66 (2 H, q, J 7,2 Hz), 2,71
(3 H, s), 1,56-1,43 (3 H, m), 0,90-0,76 (9 H, m).
Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (9 % utbytte): smp.: 133°C.
Analyse beregnet for C22H28N404S-0, 2 H20
Krever: C 58,96, H 6,39, N 12,50 S 7,07
Funnet: C 59,00, H 6,31, N 12,47 S 7,07 i.r. (CHCI3) 1730, 1335, 1150 cm"<1>,
DeltaH8,99 (1 H, s), 8,24 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,98 (1 H, s), 7,59 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,18-7,05 (3 H, m), 5,36
(2 H, s), 4,52-4,43 (1 H, m), 3,65 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,70
(3 H, s), 1,58-1,39 (3 H, m), 0,88-0,76 (9 H, m).
Eksempler 56- 63
Forbindelsene ifølge eksemplene 56-63 ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 53, trinnene (a) og (b), ved å starte fra det respektive 4-brommetylfenyl-sulf onylaminosyrederivat .
56.( A) N- metyl- N- 4-( 3H- 2- metvlimidazof4. 5- clpyridylmetyl) f enylsulf onyl- L- leucin- i- propylester og ( B) N-metvl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4. 5- c] pyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin- i- propylester
Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff [7 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM)]: smp.: 133-135°C.
Analyse beregnet for C24H32N404S-0, 5 H20
Krever: C 59,85, H 6,91, N 11,63
Funnet: C 59,96, H 6,77, N 11,42 i.r. (CHClj) 3020, 1740, 1340, 1190 cm"<1>,
DeltaH8,65 (1 H, s), 8,41 (1 H, s), 7,75 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,64 (1 H, d, J 5,0 Hz), 7,16 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,46 (2 H, s), 4,72-4,54 (2 H, m), 2,80 (3 H, s), 2,59 (3 H, s), 1,63-1,52 (3 H, m), 0,99-0,91 (12 H, m).
Regioisomer (B): gul olje (7 % utbytte).
Analyse beregnet for C24H32N404S- 0,2 H20
Krever: C 59,85, H 6,91, N 11,63
Funnet: C 59,81, H 6,81, N 11,42 i.r. (CDC13) 3010, 1760, 1170 crrf1,
DeltaH9,01 (1 H, s), 8,35 (1 H, d, J 5,3 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,11 (3 H, br d, J 7,8 Hz), 5,36 (2 H, s), 4,69-4,53 (2 H, m), 2,81 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,63-1,52 (3 H, m), 1,00-0,91 (12 H, m).
57. ( A) N- metyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazof 4. 5- clpyridylmetyl ) fenylsulfonyl- L- leucin- n- butylester og ( B) N-metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazo[ 4, 5- c] pyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin- n- butylester
Regioisomer (A): fargeløs olje [6 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM)]:
Analyse beregnet for C25H34N404S-0, 3 H20
Krever: C 61,03, H 7,09, N 11,39
Funnet: C 60,94, H 7,01, N 11,10 i.r. (CHC13) 1730, 1340, 1145 cm"<1>,
DeltaH8,56 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,68 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,57 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,11 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,40 (2 H, s), 4,57 (1 H, t, J 7,1 Hz), 3,68-3,78 (2 H, m), 2,76 (3 H, s), 2,54 (3 H, s), 1,55 (3 H, m), 1,35 (2 H, m), 1,17 (2 H, m), 0,88 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,87 (3 H, d, J 5,9 Hz), 0,78 (3 H, t, J 7,2 Hz).
Regioisomer (B): fargeløs olje (9 % utbytte):
Analyse beregnet for C25H34N404S-0, 3 H20
Krever: C 61,03, H 7,09, N 11,39, S 6,52
Funnet: C 61,05, H 7,03, N 11,33, S 6,80 i.r. (CHC13) 1730, 1335, 1145 cm"<1>,
DeltaH8,94 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,64 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,09-7,04 (3 H, m), 5,32 (2 H, s), 4,55 (1 H, m), 3,76-3,65 (2 H, m), 2,75 (3 H, s), 2,50 (3 H, s), 1,53 (3 H, m), 1,33 (2 H, m), 1,15 (2 H, m), 0,87 (6 H, br d, J 4,6 Hz), 0,76 (3 H, t, J 7,2 Hz).
58. ( A) N- metvl- N- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridvl-metyl) fenylsulfonyl- L- leucin- benzylester og ( B) N-metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- c] pyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin- benzylester
Regioisomer (A): fargeløs olje [5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: i.r. (CDCI3) 1735, 1340, 1150 cm"<1>,
DeltaH8,99 (1 H, br s), 8,40 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,76-7,65 (3 H, m), 7,30-7,21 (3 H, m), 7,20-7,12 (2 H, m), 7,07 (2 H, br d, J 8,3 Hz), 5,57 (2 H, s), 4,89 (2 H, s), 4,78-4,70 (1 H, m), 2,78 (3 H, s), 2,62 (3 H, s), 1,68-1,57
(3 H, m), 0,98-0,89 (6 H, m).
Regioisomer (B): lysegul olje (2 % utbytte):
Analyse beregnet for C28H32N404S-1, 6 H20
Krever: C 61,21, H 6,46, N 10,20
Funnet: C 61,10, H 6,06, N 10,15 i.r. (CDCI3) 1735, 1340, 1160 cm"<1>,
DeltaH9,06 (1 H, br s), 8,38 (1 H, d, J 5,0 Hz), 7,72 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,33-7,25 (3 H, m), 7,20-7,10 (3 H, m), 7,04 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,36 (2 H, s), 4,88 (1 H, d, J 12,5 Hz), 4,85 (1 H, d, J 12,8 Hz), 4,80-4,70 (1 H, m), 2,81 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,70-1, 58 (3 H, m), 1,00-0,90 (6 H, m).
59 . ( A) N- allvl- N- 4-( 3H- imidazor4. 5- clpyridylmetyl^ enylsulf onyl- L- leucin- etylester og ( B) N- allyl- N- 4-( 1H-imidazor4# 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-etylester
Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff [9 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5-7 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat]: smp.: 83-84°C.
Analyse beregnet for C24H30N4O4S
Krever: C 61,26, H 6,43, N 11,91
Funnet: C 60,92, H 6,45, N 11,76 i.r. (CHC13) 2960, 1730, 1340, 1150 cm'<1>,
DeltaH8,52 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J 5,5 Hz), 8,04 (1 H, s), 7,59-7,54 (3 H, m), 7,14 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,76-5,60 (1 H, m), 5,40 (2 H, s), 5,03-4,90 (2 H, m), 4,37 (1 H, dd, J 9,3, 5,4 Hz), 3,71 (1 H, dd, J 16,7, 5,4 Hz), 3,57-3,46 (3 H, m), 1,54-1,41 (3 H, m), 0,77 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,75 (3 H, d, J 7,1 Hz), 0,70 (3 H, d, J 6,1 Hz).
Regioisomer (B): gul olje (15 % utbytte).
i.r. (CHCI3) 2960, 1730, 1340, 1150 cm"<1>,
DeltaH8,85 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,92 (1 H, s), 7,43 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,02 (2 H, d, J 8,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J 5,5 Hz), 5,67-5,51 (1 H, m), 5,26 (2 H, s), 4,95-4,81 (2 H, m), 4,37 (1 H, dd, J 9,3, 5,4 Hz), 3,79 (1 H, dd, J 16,7, 5,4 Hz), 3,65-3,55 (3 H, m), 1,44-1,32 (3 H, m), 0,66 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,65 (3 H, d, J 6,9 Hz), 0,60 (3 H, d, J 6,0 Hz),
Deltac170,30, 144,18, 142,47, 141,63, 140,38, 139,38, 139,20, 137,83, 134,75, 127,44, 126,89, 116,79, 104,95, 60,34, 57,53, 47,52, 38,21, 23,46, 21,93, 20,47, 13,17.
60. ( A) N- allvl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4# 5- clpyridvl-
metyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N-allyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin- etylester
Regioisomer (A): gul olje [8 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM)]. i.r. (CHCI3) 2960, 1730, 1340, 1160 cm"<1>,
DeltaH8,48 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,62 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,50 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,04 (2 H, d,
J 8,4 Hz), 5,79-5,63 (1 H, m), 5,34 (2 H, s), 5,06-4,93 (2 H, m), 4,41 (1 H, dd, J 9,3, 5,3 Hz), 3,82 (1 H, dd, J 16,7,
5,4 Hz), 3,73-3,59 (3 H, m), 2,48 (3 H, s), 1,57-1,42 (3 H, m), 0,85 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,79 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,75
(3 H, d, J 6,2 Hz),
Deltac170,56, 154,79, 147,43, 141,78, 139,64, 139,47, 132,59, 131,97, 127,83, 126,36, 116,99, 113,57, 60,57, 57,72, 47,76, 46,63, 38,47, 23,69, 22,16, 20,71, 13,55.
Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff fra etylacetat (12 % utbytte): smp.: 132-133°C. i.r. (CHCI3) 2960, 1730, 1340, 1150 cm"<1>,
DeltaH8,97 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,69 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,11-7,06 (3 H, m), 5,87-5,71 (1 H, m), 5,34 (2 H, s), 5,14-5,01 (2 H, m), 4,48 (1 H, dd, J 9,4,
5,3 Hz), 3,89 (1 H, dd, J 16,7, 5,4 Hz), 3,81-3,67 (3 H, m), 2,53 (3 H, s), 1,65-1,51 (3 H, m), 0,95 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,87 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,3 Hz),
Deltac169,35, 151,96, 140,29, 140,03, 138,56, 138,24, 138,12, 133,82, 126,53, 125,22, 115,76, 103,36, 59,35, 56,53, 46,57, 45,20, 37,28, 22,51, 20,97, 19,51, 12,33.
61. ( A) N- metyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazoT4, 5- clpyridylmetyl ) fenylsulfonyl- D, L- allylqlysin- metylester og ( B) N-metyl-N-4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- D, L- allylqlysin- metylester
Regioisomer (A): gråhvitt, krystallinsk stoff [5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 142°C. i.r. (CDC13) 1740, 1340, 1155 cm"<1>,
DeltaH8,61 (1 H, s), 8,43 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,63 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,17 (2 H, d,
J 8,4 Hz), 5,76-5,58 (1 H, m), 5,46 (2 H, s), 5,18-5,03 (2 H, m), 4,66 (1 H, dd, J 9,9, 5,9 Hz), 3,45 (3 H, s), 2,80 (3 H, s), 2,72-2,56 (1 H, m), 2,61 (3 H, s), 2,45-2,29 (1 H, m).
Regioisomer (B): gråhvitt, krystallinsk stoff (5 % utbytte): smp.: 138<6>C.
Analyse beregnet for C21H24N404S
Krever: C 58,86, H 5,65, N 13,07
Funnet: C 58,70, H 5,69, N 12,98
i.r. (CDCI3) ' 1740, 1340, 1170 cm"<1>, DeltaH9,03 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,18-7,12 (3 H, m), 5,76-5,58 (1 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,18-5,04 (2 H, m), 4,67 (1 H, dd, J 9,8, 5,9 Hz), 3,46 (3 H, s), 2,81 (3 H, s), 2,72-2,54 (1 H, m), 2,59 (3 H, s), 2,46-2,30 (1 H, m). 62. ( A) N- metyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazof4, 5- c] pyridylmetyl) fenylsulfonyl- D, L- allylglysin- etylester og ( B) N- metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl)- fenylsulfonyl- D, L- allylqlysin- etylester
Regioisomer (A): lysegul olje [1 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]:
Analyse beregnet for C22H26N404S- 1, 3 H20
Krever: C 56,71, H 6,19, N 12,02
Funnet: C 56,80, H 5,87, N 11,66
i.r. (CDC13) 1735 cm'<1>,
DeltaH8,76 (1 H, br s), 8,45 (1 H, d, J 5,3 Hz), 7,80 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,71 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,19 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,80-5,60 (1 H, m), 5,52 (2 H, s), 5,20-5,05 (2 H, m), 4,66 (1 H, dd, J 9,8, 5,8 Hz), 3,93 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,82 (3 H, s), 2,74-2,60 (1 H, m), 2,65 (3 H, s), 2,50-2,32 (1 H, m), 1,05 (3 H, t, J 6,9 Hz).
Regioisomer (B): lysegul olje (1 % utbytte):
Analyse beregnet for C22H26N404S-0,4 H20
Krever: C 58,75, H 6,01, N 12,46
Funnet: C 58,68, H 5,99, N 12,14
i.r. (CDCI3) 1730cm"<1>,
DeltaH9,04 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,20-7,12 (3 H, m), 5,80-5,60 (1 H, m), 5,41 (2 H, s), 5,20-5,04 (2 H, m), 4,67 (1 H, dd, J 10,0, 5,8 Hz), 3,90 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,82 (3 H, s), 2,76-2,60 (1 H, m), 2,61 (3 H, s), 2,47-2,30 (1 H, m), 1,04 (3 H, t,
J 7,3 Hz).
63. ( A) N- metyl- N- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- isoleucin- allylester og ( B) N-metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4t 5- c] pyridylmetyl)-
fenylsulfonyl- L- isoleucin- allylester
Regioisomer (A): gul olje [3 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5-7 % metanol i DCM)]: i.r. (CDCI3) 2950, 2220, 1735, 1610, 1400, 1340, 1150cm"<1>,
DeltaH8,53 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,66 (2 H, d, J 7,9 Hz), 7,56 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,08 (2 H, d,
J 8,1 Hz), 5,61-5,45 (1 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,07-4,98 (2 H, m), 4,24-3,97 (3 H, m), 2,78 (3 H, s), 2,54 (3 H, s), 1,92-1,72 (1 H, m), 1,58-1,49 (1 H, m), 1,16-0,95 (1 H, m), 0,89-0,72 (6 H, m),
Deltac169,44, 154,88, 147,68, 142,24, 139,73, 138,83, 132,82, 132,10, 130,93, 128,03, 126,52, 118,63, 113,94, 64,91, 63,13, 46,85, 33,50, 29,98, 24,75, 15,08, 13,80, 10,17.
Regioisomer (B): gul olje (3 % utbytte):
i.r. (CDCI3) 2950, 2220, 1735, 1610, 1340, 1150 cm"<1>,
DeltaH8,83 (1 H, s), 8,17 (1 H, d, J 5,0 Hz), 7,51 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,00-6,93 (3 H, m), 5,50-5,31 (1 H, m), 5,24 (2 H, s), 4,97-4,88 (2 H, m), 4,12-4,02 (2 H, m), 3,96-3,86 (1 H, m), 2,68 (3 H, s), 2,41 (3 H, s), 1,82-1,62 (1 H, m), 1,48-1,30 (1 H, m), 1,06-0,86 (1 H, m), 0,75-0,69 (6 H, m),
Deltac169,18, 153,10, 141,58, 141,34, 139,74, 139,64, 139,39, 138,32, 130,65, 127,65, 126,31, 118,47, 104,43, 64,64, 62,86, 46,35, 33,24, 29,76, 24,51, 14,82, 13,52, 9,88.
Eksempel 64
( A) N- metyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazof4, 5- clpyridylmetyl^ enylsulf onyl- L- leucin- morf olinoamid og ( B) N- metyl- N- 4-( 1H- 2-metylimidazo[ 4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-morf olinoamid
(A) N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-morfolinoamid og (B) N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-morf olinoamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 25, trinn (a), eksempel 11, trinn (b), eksempel 5, trinn (a) og eksempel 35, trinn (b), ved å starte fra N-benzyloksykarbonyl-L-leucin-p-nitrofenylester og morfolin.
Regioisomer (A): lysegul olje [3 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]. i.r. (CDC13) 1635, 1340, 1150 cm'<1>,
DeltaH8,68 (1 H, br s), 8,43 (1 H, br s), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,66 (1 H, d, J 5,2 Hz), 7,19 (2 H, d, J
8,4 Hz), 5,49 (2 H, s), 4,85 (1 H, t, J 7,4 Hz), 3,80-3,34
(8 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,61 (3 H, s), 1,70-1,57 (1 H, m), 1,50-1,33 (1 H, m), 1,15-0,99 (1 H, m), 0,84 (3 H, d, J
6,3 Hz), 0,83 (3 H, d, J 6,5 Hz).
Regioisomer (B): lysegul olje (3 % utbytte).
i.r. (CDCI3) 1640, 1340, 1155 cm"<1>, DeltaH9,02 (1 H, s), 8,35 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,69 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,16-7,08 (3 H, m), 5,39 (2 H, s), 4,83 (1 H, t, J 7,3 Hz), 3,80-3,34 (8 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,68-1,56 (1 H, m), 1,48-1,34 (1 H, m), 1,10-0,92 (1 H, m), 0,83 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,7 Hz). Eksempel 65 N- propyl- N- 4-( 3H- imidazof 4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- etylester
N-allyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (100 mg, 0,21 mmol) ble oppløst i etanol (15 ml) og tilsatt til en suspensjon av 10 % palladium-på-karbon (100 mg) i etylacetat (10 ml) under argon. Kolben ble evakuert og en ballong med hydrogen ble tilkoblet. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t, katalysatoren frafiltrert og oppløsningen konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en gul olje. Rensing ved kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM) ga N-propyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (7 mg, 7 %) som en fargeløs olje. i. r. (CHC13) 2960, 1730, 1340, 1145 cm'<1>,
DeltaH8,71 (1 H, s), 8,49 (1 H, d, J 5,3 Hz), 8,09 (1 H, s), 7,84 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,76 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,31 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,52 (2 H, s), 4,52 (1 H, dd, J 9,4, 5,2 Hz), 3,81 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,24-2,96 (2 H, m), 1,82-1,46 (5 H, m), 0,97 (3 H, t, J 7,3 Hz), 0,95 (3 H, d, J
5,7 Hz), 0,93 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,84 (3 H, t, J 7,3 Hz),
Deltac171,07, 149,06, 145,68, 142,40, 140,48, 139,10, 133,42, 128,43, 122,33, 115,29, 60,99, 58,29, 48,77, 47,83, 39,40, 24,40, 22,78, 21,42, 13,85, 11,38.
Eksempler 66 og 67
Forbindelsene ifølge eksemplene 66 og 67 ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 65 ved å starte fra hhv. regioisomerene (A) og (B) ifølge eksempel 60.
66 . N- propyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazof 4, 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin- etylester
Gråhvitt, krystallinsk stoff (80 % utbytte): smp.: 90-91°C. i.r. (CHClj) 2960, 1730, 1340, 1145 cm'<1>,
DeltaH8,57 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,59 (1 H, d, J 4,4 Hz), 7,12 (2 H, d,
J 8,3 Hz), 5,41 (2 H, s), 4,48-4,42 (1 H, m), 3,76 (2 H, q,
J 7,1 Hz), 3,18-2,91 (2 H, m), 2,57 (3 H, s), 1,76-1,41 (5 H, m), 0,93 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,87 (6 H, br d, J 4,9 Hz), 0,79 (3 H, t, J 7,4 Hz),
Deltac170,96, 155,00, 147,81, 142,26, 140,10, 139,54, 132,91, 132,16, 128,26, 114,02, 60,87, 58,15, 47,69, 47,00, 39,30, 24,30, 22,68, 21,33, 13,88, 13,76, 11,28.
67 . N- propyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4# 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin- etylester
Gråhvitt, krystallinsk stoff (75 % utbytte): smp.: 107-108°C. i.r. (CHC13) 2960, 1730, 1340, 1140 cm'<1>,
DeltaH8,96 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,69 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,10-7,06 (3 H, m), 5,34 (2 H, s), 4,46-4,40 (1 H, m), 3,74 (2 H, q, J 7,0 Hz), 3,15-2,91 (2 H, m), 2,53 (3 H, s), 1,73-1,40 (5 H, m), 0,93 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,0 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,78 (3 H, t, J 7,4 Hz),
Deltac170,88, 153,27, 141,83, 141,71, 140,02, 139,88, 139,54, 128,09, 126,44, 104,60, 60,75, 58,04, 47,61, 46,69, 39,22, 24,23, 22,60, 21,25, 13,76, 13,71, 11,20.
Eksempel 68
( A) N- metyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazof4, 5- c] pyridylmetyl) fenylsulfonyl- 2- keto- 3- amino- 4- metylpentan og ( B) N- metyl- N- 4-( 1H-2- metylimidazor4. 5- c] pyridylmetyl) fenylsulfonyl- 2- keto- 3-amino- 4- metylpentan
(A) N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan og (B) N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (b), etterfulgt av eksempel 53, trinnene (a) og (b), ved å starte fra 2-keto-3-amino-4-metylpentan-hydroklorid.
Regioisomerene (A) og (B) ble separert ved kolonne-kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM).
Regioisomer (B): fargeløs olje (4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi): i.r. (CDC13) 1715, 1340, 1160 cm'<1>,
DeltaH8,94 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,66
(2 H, d, J 8,3 Hz), 7,13-7,00 (3 H, m), 5,33 (2 H, s), 4,04 (1 H, d, J 10,4 Hz), 2,65 (3 H, s), 2,49 (3 H, s), 2,07 (3 H, s), 2,10-1,92 (1 H, m), 0,76 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,53 (3 H, d, J 6,8 Hz ) .
Deltac205,06, 153,20, 141,87, 141,70, 139,98, 139,86, 139,59, 127,74, 126,70, 104,54, 68,30, 46,60, 29,89, 29,48, 25,97, 19,20, 19,08.
Eksempel 69
( A) N- t- butoksykarbonylmetyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazoT4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N- t-butoksykarbonylmetyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- dpyridyl-metyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester
( a) N- t- butoksykarbonylmetyl- N- 4- brommetylfenylsulfonyl-L- leucin- etylester
N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (1,0 g, 2,6 mmol) ble oppløst i THF (50 ml) og den omrørte, resulterende oppløsning ble avkjølt til 0°C og behandlet med kalium-bis(trimetylsilyl)amid (0,5 M i THF, 5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min, behandlet med t-butyl-bromacetat (0,75 ml, 0,51 mmol) og fikk varmes opp til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med etylacetat og vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Rensing av resten ved kromatografi (silika: 15 % etylacetat i heksan) ga N-t-butoksykarbonylmetyl-N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (0,8 g, 54 %) som en fargeløs olje.
DeltaH7,89 (2 H, d, J 8,2Hz), 7,50 (2 H, d,
J 8,3 Hz), 4,60 (2 H, s), 4,39-4,30 (1 H, m), 4,11 (1 H, d,
J 18,5 Hz), 3,96 (1 H, d, J 18,5 Hz), 3,90 (2 H, q, J 7,1 Hz), 1,90-1,73 (1 H, m), 1,60-1,39 (2 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,08
(3 H, t, J 7,0 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3 H, d,
J 6,5 Hz).
( b ) ( A) N- t- butoksykarbonylmetyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazo-[ 4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N- t- butoksykarbonylmetyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazo T4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-etylester (A) N-t-butoksykarbonylmetyl-N-4-(3H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester og (B) N-t-butoksykarbonylmetyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl ) f enylsulf onyl-L-leucin-ety lester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 35, trinn (b), under anvendelse av N-t-butoksykarbonylmetyl-N-4-brommetylfenyl-sulf onyl-L-leucin-etylester i stedet for N-4-brommetylfenyl-sulf onyl-L-leucin-etylester .
Regioisomer (A): gul olje [6 % utbytte etter kromatografi (silika: 7 % metanol i DCM)]:
Analyse beregnet for C28H3BN406S-0, 8 H20
Krever: C 58,68, H 6,96, N 9,78
Funnet: C 58,76, H 6,72, N 9,73 i.r. (CHC13) 2215, 1740 cm'<1>,
DeltaH8,51 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,53 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,09 (2 H, d,
J 8,2 Hz), 5,38 (2 H, s), 4,18 (1 H, t, J 8,0 Hz), 4,01 (1 H, d, J 22,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J 22,0 Hz), 3,82-3,68 (2 H, m), 2,52 (3 H, s){1,72-1,61 (1 H, m), 1,45-1,28 (2 H, m), 1,35
(9 H, s), 0,92 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,74 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,68 (3 H, d, J 6,5 Hz).
Regioisomer (B): gul olje (5 % utbytte):
Analyse beregnet for C28H38N406S-0,9 H20
Krever: C 58,50, H 6,98, N 9,75
Funnet: C 58,45, H 6,68, N 9,74 i.r. (CHC13) 2210, 1735 cm"<1>,
DeltaH 8,95 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,79 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,08 (3 H, d, J 7,9 Hz), 5,33 (2 H, s), 4,20 (1 H, t, J 8,2 Hz), 4,03 (1 H, d, J 22,0 Hz), 3,87 (1 H, d, J 22,0 Hz), 3,83-3,71 (2 H, m), 2,51 (3 H, s), 1,73-1,62
(1 H, m), 1,51-1,32 (2 H, m), 1,37 (9 H, s), 0,95 (3 H, t,
J 7,1 Hz), 0,76 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,70 (3 H, d, J 6,5 Hz).
Eksempel 70
( A) N- etoksykarbonylmetyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazof4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N- etoksykarbonylmetyl- N- 4- ( lH- 2- metylimidazor4, 5- c] pyridylmetyl^ enylsulf onyl- L- leucin- etylester
(a) N- etoksykarbonylmetyl- N- 4- brommetylfenylsulfonyl- L-leucin- etylester
N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (2,0 g, 5,1 mmol) ble oppløst i tørt THF (50 ml) og den omrørte opp-løsning ble behandlet med kaliumhydrid (35 % dispersjon i olje, 0,583 g). Etter 20 min ble etylbromacetat (1,70 g,
10,2 mmol) tilsatt og den resulterende blanding fikk omrøres over natten. Etylacetat og saltoppløsning ble tilsatt og det organiske lag ble fraskilt, tørket over vannfritt magnesium-sulf at, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Rensing av resten ved kromatografi (silika: 1:3 etylacetat/heksan) ga N-etoksykarbonylmetyl-N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (1,89 g, 77 %) som en fargeløs olje.
DeltaH7,91 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,52 (2 H, d,
J 8,2 Hz), 4,61, 4,49 (2 H, 2s), 4,38 (1 H, br t, J 7,2 Hz), 4,28-4,03 (4 H, m), 3,92 (2 H, q, J 7,1 Hz), 1,90-1,70 (1 H, m), 1,60-1,48 (2 H, m), 1,40-1,22 (3 H, m), 1,10 (3 H, t,
J 7,0 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,84 (3 H, d, J 6,6 Hz).
( b ) ( A) N- etoksykarbonylmetyl- N- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4, 5-clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N- etoksykarbonylmetyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5-clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester (A) N-etoksykarbonylmetyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester og (B) N-etoksykarbonylmetyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl ) f enylsulf onyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 35, trinn (b), under anvendelse av N-etoksykarbonylmetyl-N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester i stedet for N-4-brommetylfenyl-sulf onyl-L-leucin-etylester.
Regioisomer (A): gul olje [4 % utbytte etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]:
Analyse beregnet for C25H34N406S<>>0, 5 H20
Krever: C 57,86, H 6,35, N 10,39
Funnet: C 58,01, H 6,38, N 10,19 i.r. (CHC13) 3690, 2960, 1735, 1600, 1390, 1155 cm"<1>, DeltaH8,58 (1 H, s), 8,41 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,88 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,61 (1 H, d, J 5,3 Hz), 7,16 (2 H, d,
J 8,3 Hz), 5,44 (2 H, s), 4,30-3,78 (7 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,73-1,65 (1 H, m), 1,54-1,44 (2 H, m), 1,23 (3 H, t, J
7,1 Hz), 1,01 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,80 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,74 (3 H, d, J 6,5 Hz).
Regioisomer (B): gul olje (4 % utbytte):
Analyse beregnet for C26H34N406S-0, 5 H20
Krever: C 57,86, H 6,35, N 10,39
Funnet: C 58,05, H 6,39, N 10,35 i.r. (CHCI3) 3680, 2960, 1735, 1610, 1585, 1340,
1280, 1155 cm"<1>,
DeltaH8,98 (1 H, s), 8,31 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,83 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,13-7,09 (3 H, m), 5,36 (2 H, s), 4,27-3,78 (7 H, m), 2,55 (3 H, s), 1,71-1,66 (1 H, m), 1,50-1,43 (2 H, m), 1,21 (3 H, dt, J 7,0, 1,5 Hz), 0,99 (3 H, dt, J 7,1, 1,8 Hz), 0,79 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,72 (3 H, d, J 6,5 Hz).
Eksempel 71
( A) N- metoksykarbonylmetyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazo[ 4> 5- c] - pyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N-metoksykarbonylmetyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4/ 5- c] pyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester
(A) N-metoksykarbonylmetyl-N-4-(3H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester og (B) N-metoksykarbonylmetyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4, 5-c]pyridylmetyl) f enylsulf onyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 70 ved å starte fra metylbromacetat.
Regioisomer (A): fargeløs olje [3 % utbytte etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: i.r. (CHClj) 2960, 2220, 1735, 1610, 1345, 1155 cm"<1>,
DeltaH8,56 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,84 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,59 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,15 (2 H, d,
J 8,2 Hz), 5,43 (2 H, s), 4,25 (1 H, dd, J 8,2, 6,6 Hz), 4,18 (1 H, d, J 18,9 Hz), 4,03 (1 H, d, J 18,4 Hz), 3,89-3,78 (2 H, m), 3,66 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,70-1,65 (1 H, m), 1,49-1,42 (2 H, m), 0,98 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,79 (3 H, d,
J 6,6 Hz), 0,72 (3 H, d, J 6,4 Hz),
Deltac169,45, 168,52, 153,80, 146,40, 141,03, 138,89, 138,00, 131,61, 130,85, 127,46, 125,46, 125,26, 112,69, 59,79, 56,06, 50,84, 45,64, 44,80, 43,93, 37,95, 22,70, 21,08, 20,04, 12,52, 12,43.
Regioisomer (B): gul olje (2 % utbytte):
i.r. (CHC13) 2960, 2220, 1735, 1610, 1340, 1155 cm"<1>, DeltaH9,03 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,88
(2 H, d, J 8,5 Hz), 7,17-7,11 (3 H, m), 5,39 (2 H, s), 4,28
(1 H, dd, J 8,2, 6,5 Hz), 4,22 (1 H, d, J 18,3 Hz), 4,06 (1 H, d, J 18,5 Hz), 3,93-3,77 (2 H, m), 3,70 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,76-1,64 (1 H, m), 1,53-1,45 (2 H, m), 1,03 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,76 (3 H, d, J 6,5 Hz),
Deltac169,60, 168,61, 151,82, 140,74, 140,69, 138,80, 138,03, 127,50, 126,80, 125,22, 103,25, 59,79, 56,07, 50,85, 45,46, 43,92, 37,99, 22,73, 21,10, 20,09, 12,49.
Eksempel 72
( A) N- metyl- N- 3- klor- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- c] pyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N- metyl- N- 3- klor- N- 4-( lH- 2- metylimidazor 4, 5- c] pyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-etylester
( a) 3- klor- 4- brommetylfenylsulfonylklorid
N-bromsuccinimid (13,76 g, 76 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 3-klor-4-toluensulfonylklorid (12 g, 76 mmol) i CC14(120 ml) under argon. Etter én time ble benzoylperoksid (0,92 g, 3,8 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Blandingen fikk avkjøles, den resulterende hvite utfelling ble fra-fUtrert og filtratet inndampet til en gul olje. Rensing av resten ved kromatografi over silikagel (3 % etylacetat i heksan) ga 3-klor-4-brommetylfenylsulfonylklorid (3,3 g, 14 %) som en fargeløs olje.
DeltaH8,30-7,05 (3 H, m), 4,62 (2 H, s).
(b) N- 3- klor- 4- brommetylfenylsulfonyl- L- leucin- etylester
N-3-klor-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 35, trinn (a), under anvendelse av 3-klor-4-brommetylfenyl-sulf onylklorid i stedet for 4-brommetylfenylsulfonylklorid.
Fargeløs olje [20 % utbytte etter rensing ved kromatografi over silikagel (elueringsmiddel 1:6 etylacetat/- heksan)]: DeltaH7,88 (1 H, d, J 3,0 Hz), 7,77-7,72 (1 H, m), 7,62 (1 H, d, J 8,2 Hz), 5,40 (1 H, d, J 9,4 Hz), 4,71 (2 H, s), 4,04-3,84 (3 H, m), 1,90-1,71 (1 H, m), 1,60-1,46 (2 H, m), 1,17-1,09 (3 H, m), 0,93 (6 H, m).
( c ) N- metyl- N- 3- klor- 4- brommetylfenylsulfonyl- L- leucin-etylester
N-metyl-N-3-klor-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 53, trinn (a), ved å benytte N-3-klor-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucinetylester i stedet for N-4-brommetyl-fenyl-L-leucin-etylester som en olje som ble brukt direkte i det neste trinn.
(d) ( A) N- metvl- N- 3- klor- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N-metyl-N-3-klor-4-( lH- 2- metylimidazor 4, 5- c] pyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester (A) N-metyl-N-3-klor-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]-pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester og (B) N-metyl-N-3-klor-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 53, trinn (b), ved å benytte N-metyl-3-klor-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucinetylester i stedet for N-metyl-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester og 3:1 THF/DMF som oppløsningsmiddel.
Regioisomer (A): fargeløs olje [2 % utbytte etter kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM)]: i.r. (CHC13) 2960, 1730, 1610, 1335 cm'<1>,
DeltaH8,54 (1 H, s), 8,43 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,88 (1 H, d, J 1,5 Hz), 7,63 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,52 (1 H, dd,
J 8,2, 1,4 Hz), 6,58 (1 H, d, J 8,2 Hz), 5,49 (2 H, s), 4,61 (1 H, m), 3,87 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,79 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,61-1,59 (3 H, m), 1,03 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,98-0,91
(6 H, m),
Deltac170,63, 155,17, 147,87, 142,51, 140,62, 137,01, 132,94, 132,12, 128,74, 127,11, 126,32, 114,17, 61,03, 57,31, 45,10, 37,93, 29,81, 24,31, 22,97, 20,93, 13,86, 13,74.
Regioisomer (B): fargeløs olje (5 % utbytte):
i.r. (CHClj) 2940, 1730, 1610, 1350 cm"<1>,
DeltaH8,97 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,81 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,46 (1 H, dd, J 8,2, 1,8 Hz), 7,04 (1 H, dd, J 5,4, 0,8 Hz), 6,50 (1 H, d, J 8,2 Hz), 5,39 (2 H, s), 4,56 (1 H, m), 3,82 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,75 (3 H, s), 2,51 (3 H, s), 1,55 (3 H, m), 1,00 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,90 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,1 Hz),
Deltac170,50, 153,28, 142,08, 141,90, 140,36, 139,67, 139,59, 136,95, 132,84, 128,52, 127,02, 126,11, 104,50, 60,67, 57,18, 44,75, 37,84, 29,70, 24,22, 22,87, 20,81, 13,78, 13,63.
Eksempler 73- 74
Forbindelsene ifølge eksemplene 73-74 ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 53, trinnene (c)-(h), under anvendelse av det respektive karboksylsyre-anhydrid i stedet for eddiksyreanhydrid i sluttrinnet.
73. N- metyl- N- 4-( lH- 2- etylimidazor4, 5- clpyridylmetyl )-fenylsulfonyl- L- leucin- etylester
Gråhvitt, krystallinsk stoff [45 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM)]: smp.: 107-108°C. i.r. (CDCI3) 2960, 1730, 1340, 1150 cm'<1>,
[a]D2<5>-14,2 (c 1,5, EtOH),
DeltaH9,09 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,77 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,14 (3 H, m), 5,41 (2 H, s), 4,64 (1 H, m), 3,84 (2 H, q, J 7,2Hz), 2,86 (2 H, q, J 7,4 Hz), 2,83 (3 H, s), 1,61 (3 H, m), 1,46 (3 H, t, J 7,4 Hz), 1,02 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,96 (3 H, d, J 6,0 Hz), 0,95 (3 H, d, J
6,2 Hz),
Deltac170,70, 157,67, 141,98, 140,11, 139,76, 139,14, 128,06, 126,43, 104,61, 60,73, 57,06, 46,41, 37,96, 29,70, 24,28, 22,91, 20,94, 20,78, 11,12.
74. N- metyl- N- 4-( lH- 2- n- pentylimidazor 4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester
Gul olje [12 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 12 % metanol i DCM)]: i.r. (CDC13) 2960, 1730, 1340, 1145 cm"<1>,
DeltaH9,07 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,1 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,11 (3 H, m), 5,41 (2 H, s), 4,63 (1 H, m), 3,84 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,83 (1 H, t, J 7,7 Hz), 2,82
(3 H, s), 2,35 (1 H, t, J 7,5 Hz), 1,86 (1 H, m), 1,64 (2 H, m), 1,33 (6 H, m), 1,02 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,95 (9 H, m),
Deltac170,85, 157,39, 141,35, 140,36, 139,61, 139,39, 128,28, 126,43, 104,95, 60,87, 57,16, 46,64, 38,06, 31,45, 29,76, 24,38, 23,02, 22,91, 22,31, 22,25, 21,03, 13,84.
Eksempel 75
N-acetyl-N-4-( 3H- 2- metylimidazo[ A , 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- etylester
En 1 M THF-oppløsning av natrium-bis(trimetylsilyl)-amid (1,6 ml, 1,6 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (0,70 g, 1,6 mmol) i tørt THF (60 ml) under argon. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og acetylklorid (0,11 ml) ble tilsatt. Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten renset ved kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM), hvorved man fikk N-acetyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (0,36 g, 48 %) som en fargeløs olje. i.r. (CDC13) 2210, 1735, 1710, 1350, 1165 cm'<1>,
DeltaH8,57 (1 H, s), 8,41 (1 H, d, J 5,5 Hz), 8,03 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,61 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,21 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,47 (2 H, s), 4,95-4,90 (1 H, m), 4,07 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,58 (3 H, s), 2,17 (3 H, s), 2,18-2,04 (1 H, m), 1,82-1,63 (2 H, m), 1,11 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,96 (3 H, d,
J 6,5 Hz), 0,92 (3 H, d, J 6,5 Hz),
Deltac169,57, 169,16, 154,85, 147,63, 142,18, 141,28, 139,31, 132,68, 131,97, 128,93, 126,68, 113,91, 61,39, 58,67, 46,70, 39,22, 25,04, 24,79, 22,66, 21,82, 13,69.
Eksempel 76
( A) N- etoksykarbonyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazo[ 4, 5- c] pyridylmetyl ) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N- etoksykarbonyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- c] pyridylmetyl) fenyl-
sulfonyl- L- leucin- etylester
( a ) N- etoksykarbonyl- N- 4- brommetylfenylsulfonyl- L- leucin-etylester
En oppløsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid (1 M i THF, 39 ml, 39 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (15,0 g,
38,2 mmol) i tørt THF (150 ml) ved romtemperatur under argon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og etylklorformiat (3,7 ml, 38,3 mmol) ble tilsatt. Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten tatt opp i etylacetat (150 ml) og vandig ammoniumklorid (100 ml) ble tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med saltoppløsning (100 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi (silika: 15 % etylacetat i heksan), hvorved man fikk N-etoksykarbonyl-N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (6,1 g, 34 %) som en fargeløs olje.
DeltaH8,06 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,55 (2 H, d, J
8,4 Hz), 5,14 (1 H, dd, J 8,6, 5,6 Hz), 4,63 (3 H, s), 4,22-4.03 (4 H, m), 2,07-1,97 (2 H, m), 1,78 (1 H, m), 1,20 (3 H, t, J 7,1 Hz), 1,10 (3 H, t, J 7,2 Hz), 1,05 (3 H, d, J
6.4 Hz), 1,00 (3 H, d, J 6,4 Hz).
(b) ( A) N- etoksykarbonyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4. 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N- etoksykarbonyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester (A) N-etoksykarbonyl-N-4-( 3H-2-metylimidazo[4,5-c] - pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester og (B) N-etoksykarbonyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 35, trinn (b), under anvendelse av N-etoksykarbonyl-N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester i stedet for N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester .
Regioisomer (A): hvitt skum [2 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: i.r. (CDC13) 2220, 1730, 1600, 1235, 1155 cm"<1>,
DeltaH8,55 (1 H, s), 8,35 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,94 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,57 (1 H, d, J 6,2 Hz), 7,13 (2 H, d, J 8.4 Hz), 5,42 (2 H, s), 5,03 (1 H, dd, J 8,6, 5,7 Hz), 4,11-3,91 (4 H, m), 2,54 (3 H, s), 1,91 (2 H, m), 1,67 (1 H, m), 1.05 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,99 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,94 (3 H, d, J 6,4 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,6Hz).
Regioisomer (B): hvitt skum (2 % utbytte):
i.r. (CDCI3) 2220, 1730, 1245, 1170 cm"<1>,
DeltaH8,91 (1 H, s), 8,24 (1 H, d, J 5,1 Hz), 7,90 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,10-7,03 (3 H, m), 5,33 (2 H, s), 5,01
(1 H, dd, J 8,6, 5,7 Hz), 4,09-3,87 (4 H, m), 2,48 (3 H, s), 1,89 (2 H, m), 1,64 (1 H, m), 1,04 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,97
(3 H, t, J 7,1 Hz), 0,92 (3 H, d, J 6,4 Hz), 0,87 (3 H, d,
J 6,6 Hz),
Deltac169,72, 153,25, 151,00, 141,65, 141,48, 140,77, 139,98, 138,92, 129,69, 128,96, 125,96, 104,55, 63,32, 61,47, 58,02, 46,55, 39,04, 24,66, 22,97, 21,34, 13,73, 13,68, 13,57.
Eksempel 77
N- metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- c] pyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- oktadecylester
( a ) N- metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazo\ 4, 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin
Vandig 2 M kaliumhydroksidoppløsning (2,5 ml, 5 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-metyl-N-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (500 mg, 1,1 mmol) i etanol (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble vasket med DCM, surgjort til pH 5,2 og ekstrahert med DCM. De organiske ekstrakter ble inndampet, hvorved man fikk en fargeløs olje. Utkrystallisering fra metanol ga N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin (191 mg, 40 %) som et hvitt, krystallinsk stoff. i.r. (KBr) 3660-3150, 1720-1695, 1610, 1325,
1145 cm"<1>,
DeltaH(CDjOD) 8,36 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J
5,7 Hz), 7,77 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,56 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,27 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,61 (2 H, s), 4,55-4,49 (1 H, m), 2,79 (3 H, s), 2,59 (3 H, s), 1,64-1,46 (3 H, m), 0,89 (3 H, d, J 6,0 Hz), 0,88 (3 H, d, J 5,8 Hz).
(b) N-metyl-N-4-( lH- 2- metylimidazor4. 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin- oktadecylester
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,7 mmol), pentafluorfenol (205 mg,
1,1 mmol) og N-metylmorfolin (80 pl, 0,7 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]-pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin (240 mg, 0,6 mmol) i tørt DMF (5 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 1,5 t ved 0°C. Oktadekanol (300 mg, 1,1 mmol) ble tilsatt og blandingen fikk
varmes opp til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 60 t. Dietyleter ble tilsatt og den resulterende blanding vasket med vann (x 2), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk et brunt faststoff. Kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM) ga N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4, 5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-oktadecylester (125 mg, 33 %) som en brun olje. i.r. (CDClj) 2930, 1735, 1340, 1150 cm"<1>,
DeltaH9,00 (1 H, br s), 8,33 (1 H, br s), 7,70 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,10 (3 H, m), 5,36 (2 H, s), 4,63-4,57 (1 H, m), 3,83-3,66 (2 H, m), 2,79 (3 H, s), 2,55 (3 H, s), 1,58-1,55 (3 H, m), 1,41-1,31 (2 H, m), 1,30-1,22 (30 H, m), 0,92-0,82 (9 H, m),
Deltac170,89, 153,30, 141,96, 141,86, 140,14, 139,61, 139,24, 128,12, 126,55, 104,62, 65,02, 57,12, 46,79, 38,11, 31,80, 29,73, 29,57, 29,45, 29,36, 29,23, 29,04, 28,23, 25,70, 24,35, 22,92, 22,56, 21,00, 13,99.
Sammenliqninqseksempel
N- sykloheksyl- N- metyl- 4-( lH- imidazor4, 5- c] pyridylmetyl)-benzamid
Denne forbindelsen er ikke innenfor omfanget av oppfinnelsen. Den er blitt tatt med her som et sammenligningseksempel. Denne forbindelsen ble beskrevet i EP-A-0260613.
( a) N- sykloheksyl- N- metyl- 4- metylbenzamid Til en iskald omrørt oppløsning av N-metylsyklo-
heksylamin (20 ml, 0,15 mol) og trietylamin (22 ml) i tørt THF (100 ml) under argon ble det sakte tilsatt p-toluoylklorid (20 ml, 0,15 mol). En hvit utfelling ble dannet. Isbadet ble fjernet og blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 t. Iskald 2 M saltsyre (100 ml) ble tilsatt og det organiske lag fraskilt. Vannlaget ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte organiske stoffer ble vasket med salt-oppløsning (3 x 100 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk det urensede amid som ble utkrystallisert fra heksan, hvorved man fikk N-sykloheksyl-N-metyl-4-metylbenzamid (30,9 g, 87 %) som et hvitt, krystallinsk stoff.
Smp.: 70-71°C,
i.r. (nujol) 2920, 1640 cm'<1>,
DeltaH7,26 (2 H, d, J 8,0 Hz), 7,18 (2 H, d,
J 8,3 Hz), 4,50, 3,50 (1 H, 2 br m), 3,08-2,68 (3 H, br m), 2,37 (3 H, s), 1,93-0,93 (10 H, br m).
( b) N- sykloheksyl- N- metyl- 4- brommetylbenzamid
Ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i eksempel
l(a) under anvendelse av N-sykloheksyl-N-metyl-4-metylbenzamid i stedet for p-toluensulfonylklorid og tetraklormetan som opp-løsningsmiddel, fikk man urenset N-sykloheksyl-N-metyl-4-brommetylbenzamid (67 %) som et orange, voksaktig stoff. i. r. (CH2C12) 2935, 1720 cm"<1>,
DeltaH7,46 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,34 (2 H, d,
J 8,1 Hz), 4,51 (2 H, s), 3,78, 3,50 (1 H, 2 br m), 2,97 (3 H, br s), 1,89-0,98 (10 H, br m).
( c) N- sykloheksyl- N- metyl- 4-( lH- imidazor4, 5- clpyridylmetyl ) benzamid
Natrium-bis(trimetylsilyl)amid (22 ml IM oppløsning i THF) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av imidazo[4,5-c]pyridin (2,60 g, 0,02 mol) i tørt THF (200 ml) under argon. En fin hvit utfelling ble dannet. Etter 90 min ble blandingen behandlet med N-sykloheksyl-N-metyl-4-brommetylbenzamid (6,20 g, 0,02 mol) oppløst i tørt THF (50 ml). Blandingen fikk varmes opp til omgivelsestemperatur og ble omrørt over natten. Metanol (1 ml) ble tilsatt, etterfulgt av vann og produktet ble ekstrahert under anvendelse av etylacetat (3 x 150 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (2 x 100 ml), tørket over vannfritt kaliumkarbonat og oppløsningsmidlet fjernet, hvorved man fikk det urensede produkt. Hurtigkromato-grafi ("flash"-silika: 10 % metanol i etylacetat) etterfulgt av gjentatt fraksjonell krystallisasjon (6 ganger fra etylacetat/DIPE) ga den ønskede regioisomer N-sykloheksyl-N-metyl-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzamid (0,39 g, 5 %) som et gråhvitt, krystallinsk stoff.
Smp.: 121-123"C,
Analyse beregnet for C21H24N40-0, 6 H20
Krever: C 70,21, H 7,07, N 15,60
Funnet: C 70,08, H 6,91, N 15,37 i.r. (KBr) 3080, 2930, 1615 cm'<1>,
DeltaH9,17 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,37 (2 H, d, J 7,8 Hz), 7,27-7,19 (3 H, m), 5,42
(2 H, s), 4,50, 3,37 (1 H, 2 br m), 2,96, 2,76 (3 H, 2 br s), 2,05-1,02 (10 H, br m).
Anmerkning vedrørende bestemmelse av reqiokjemi
Fra en rekke reaksjoner brukt til å fremstille de eksempelvise forbindelser som har imidazo[4,5-c]pyridin- og 2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-resten, isoleres to regioisomerer; disse regioisomerene ble vanligvis separert ved kromatografi (silikagel: 1-10 % metanol i DCM). Den første regioisomer som eluerer er 3H-imidazo[4,5-c]pyridyl- eller 3H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridyl-derivatet og er blitt betegnet som regioisomer
(A), og den andre som eluerer er lH-imidazo[4,5-c]pyridyl-eller lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridyl-derivatet og er blitt
betegnet som regioisomer (B). Bestemmelsen av regiokjemi er basert på et differensial-n.O.e.-NMR-forsøk utført ved 500 MHz på regioisomer (B) ifølge eksempel 35. Bestråling av benzyl-protonene (delta 5,39 ppm) viste forøkninger til 2-metyl-imidazopyridin-H-7-dublettsignalet (9 %) og metylprotoner (2 %) og til fenyl-meta-protonene (8 %). Regioisomerene ifølge de øvrige eksemplene er blitt bestemt ved sammenligning mellom deres ^-NMR-spektra og spektraene til regioisomerene (A) og
(B) ifølge eksempel 35.
Farmakoloqieksempel 1
Inhiberingen av<3>H-PAF-binding til human blodplate-plasmamembran ved hjelp av forbindelser med den generelle formel I ble bestemt ved isotopmerking og filtreringsteknikk-er. Blodplatekonsentrater ble erholdt fra en sykehusblodbank. Disse blodplatekonsentrater (500-2.500 ml) ble sentrifugert ved 800 opm i 10 min i en "SORVALL" RC3B-sentrifuge for å fjerne de røde blodlegemene som er til stede. Supernatanten ble deretter sentrifugert ved 3.000 opm i en "SORVALL" RC3B-sentrifuge for å pelletere blodplatene som er til stede. De blodplaterike pellets ble på nytt oppslemmet i et minimalt volum buffer (150 mM NaCl, 10 mM Tris, 2 mM EDTA, pH 7,5) og lagt på Ficoll-Paque-gradienter, 9 ml blodplatekonsentrat til 2 ml Ficoll, og det ble sentrifugert ved 1.900 opm i 15 min i en "SORVALL" RT6000-sentrifuge. Dette trinn fjerner de gjen-værende røde blodlegemene og annet ikke-spesifikt materiale, slik som lymfocytter, fra blandingen.Blodplatene som danner et bånd mellom plasmaet og Ficoll, ble fjernet, på nytt oppslemmet i den ovenfor nevnte buffer og det ble sentrifugert ved 3.000 opm i 10 min i en "SORVALL" RT6000-sentrifuge. De pelleterte blodplater ble på nytt oppslemmet i buffer (10 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2 mM EDTA, pH 7,0), hurtig nedfryst i flytende N2og fikk tine sakte ved romtemperatur for å lysere blodplatene. Det sist nevnte trinn ble gjentatt minst 3 ganger for å sikre skikkelig lyse. De lyserte blodplater ble sentrifugert ved 3.000 opm i 10 min i en "SORVALL" RT6000-sentrifuge og på nytt oppslemmet i buffer. Det sist nevnte trinn ble gjentatt to ganger for å fjerne eventuelle cytoplasmaproteiner som kan hydrolysere reseptoren for den blodplateaktiverende faktor (PAF). De preparerte blodplatemembraner kan lagres ved -70°C. Etter opptining ble de preparerte membraner sentrifugert i en "SORVALL" RT6000 ved 3.000 opm i 10 min og på nytt oppslemmet i analysebuffer.
Analysen ble utført ved å fremstille en serie Tris-buffrede oppløsninger av den utvalgte antagonist med forut-bestemte konsentrasjoner. Hver av disse oppløsningene inne holdt<3>H-PAF(0,5 nM; 1-0-[<3>H]oktadecyl-2-acetyl-sn-glysero-3-fosforylkolin med en spesifikk aktivitet på 132 Ci/mmol), umerket PAF (1.000 nM), en kjent mengde av testantagonisten og en tilstrekkelig mengde Tris-bufferoppløsning (10 mM Tris, 5 mM MgCl2, pH 7,0, 0,25 % BSA) til at sluttvolumet ble 1 ml. Inkubasjon ble startet ved tilsetning av 100 ug av den isolerte membranfraksjon til hver av de ovenfor nevnte opp-løsninger ved 0°C. To kontrollprøver, én (Cl) som inneholdt alle bestanddelene beskrevet ovenfor bortsett fra antagonist-en, og den andre (C2) som inneholdt Cl pluss et 1.000-gangers overskudd av umerket PAF, ble også fremstilt og inkubert samtidig med testprøvene. Etter 1 timers inkubasjon ble hver oppløsning filtrert hurtig under vakuum gjennom et "WHATMAN" GF/C-glassfiberfilter for å separere ubundet PAF fra bundet PAF. Resten i hvert tilfelle ble hurtig vasket 4 ganger med 5 ml kald (4°C) Tris-bufferoppløsning. Hver vasket rest ble tørket under vakuum på en prøvemanifold og plassert i ampuller som inneholdt 20 ml "OPTIPHASE" MP scintillasjonsvæske, og radioaktiviteten ble telt i en væskescintillasjonsteller. Ved å definere tellingene for total binding med antagonist fra en testprøve som "TBA", tellingene for total binding fra kontrollprøven Cl som "TB" og tellingene for ikke-spesifikk binding fra kontrollprøven C2 som "NSB", kan den prosentvise inhibering av hver testantagonist bestemmes ved hjelp av den følgende ligning:
hvor den spesifikke binding SB = TB-NSB.
Tabell 1 angir resultater fra denne analysen for inhibering av<3>H-PAF-reseptorbinding for illustrerende eksempler på forbindelsene ifølge oppfinnelsen. I tabell 1 er det også presentert resultatet for et sammenligningseksempel (N-sykloheksyl-N-metyl-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-benzamid). Denne forbindelsen (en PAF-antagonist beskrevet i EP-A-0260613) er ikke innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Farmakoloqieksempel 2
Aktiviteten til forbindelsene ved den generelle formel I er også vist in vlvo ved deres evne til å reversere hypotensjonen forårsaket av en innsprøyting av PAF i rotter. Sprague-Dawley-rotter av hannkjønn (300-350 g) ble bedøvd med en blanding av natriumpentobarbiton, 22,5 mg/kg, og tiopental, 62,5 mg/kg. Gjennom et midtlinjesnitt i halsen ble luftrøret kanylert og dyrene pustet spontant. En karotidarterie ble kanylert for måling av blodtrykk og dette signalet ble brukt til å utløse et måleapparat for å måle hjertevirksomhet. Begge halsvenene ble kanylert: én for innsprøyting av PAF og den andre for bolusadministrering av testforbindelser.
PAF, 100 ng/kg/min, ble sprøytet inn i. v. inntil et vedvarende fall i gjennomsnittlig blodtrykk på 50 mm Hg ble oppnådd. Testforbindelser ble administrert i. v. som en bolus og dette ga en doseavhengig reversering av den PAF-induserte hypotensjon. Toppen for denne reversering ble målt og dosen som forårsaket en 50 % reversering av den hypotensive PAF-respons (ED50) ble beregnet ved rettlinjeinterpolasjon, og resultatene er gjengitt i tabell 2. Også gjengitt i tabell 2 er resultatet for et sammenligningseksempel (N-sykloheksyl-N-metyl-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzamid). Denne forbindelsen (en PAF-antagonist beskrevet i EP-A-0260613) er ikke innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Farmakoloqieksempel 3
Rotter ble bedøvd med en blanding av natriumpentobarbiton, 22,5 mg/kg, og tiopental, 62,5 mg/kg. Dyrene pustet spontant luft anriket med oksygen, og en karotidarterie ble kanylert for måling av blodtrykk og hjertevirksomhet. E. Coli-acetonpulver serotype nr. 0111:B4 (endotoksin), 100 mg/kg, ble administrert via en halsvene; dette resultere i en hypotensjon på omtrent 50 mm Hg som ble opprettholdt i opp til 2 t. Testforbindelser ble administrert i.v. via den andre halsvenen som en bolus.
Dosen som resulterte i en 50 % reversering av den endotoksininduserte hypotensjon (ED50), ble beregnet ved hjelp av rettlinjeinterpolasjon mellom gjennomsnittsresponsene beregnet ut fra sammenstilte doser som ga én dose pr. forbindelse pr. dyr. Resultatene er gjengitt i tabell 3.
Farmakologieksempel 4
Inhiberingen av PAF-indusert bronkokonstriksjon ble målt i kunstig ventilerte marsvin (450-500 g) under narkose ved å bruke en modifisert versjon av Konzett-Rossler-teknikken (Konzett M og ROssler R, Naunym-Schmiedeb. Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., 1940, 197, s. 71). Dunkin-Hartley-marsvin av hann-kjønn fikk narkose med uretan, 1,6 g/kg. Gjennom et midtlinje-halssnitt ble luftrøret kanylert og dyret pustet med et konstant respirasjonsvolum innstilt mellom 5 og 15 ml, hvorved man fikk et luftrørinnåndingstrykk på 15 mm Hg ved en hastig-het på 40 pr. min. En karotidarterie ble kanylert for måling av blodtrykk og hjertevirksomhet og begge halsvenene ble kanylert, én for innsprøyting av PAF og den andre for administrering av testforbindelser. PAF, 40 ng/kg/min i saltopp-løsning med 0,25 % bovint serumalbumin, ble tilført i. v., hvorved man fikk en 100 % økning i luftrørinnåndingstrykk og bronkokonstriktoreffekter ble bestemt. Testforbindelser ble administrert p.o. (10 mg/kg) 1 t før innsprøytingen av PAF ble startet, mens dyrene var ved bevissthet. Den prosentvise inhibering av PAF-indusert bronkokonstriksjon (ED50) ble bestemt og resultatene er presentert i tabell 4.

Claims (23)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel I:
hvor: A<1> er= N-, =CH- eller ^R1-, A<2> er -N=, -CH= eller -CR <2> =, forutsatt at når én av A <1> og A <2> er et nitrogenatom, er den andre av A <1> og A2 forskjellig fra et nitrogenatom, R er hydrogen, -C1 -C6 -alkyl, -C2 -C6 -alkenyl, halogen eller -OC^ -Cg-alkyl, R<1> ogR<2> er hver uavhengig av hverandre hydrogen, -C^-Cg- alkyl, -C2 -C6 -alkenyl, halogen, -CN, -C02 H, -CC^-Cg-alkyl, -CONH2 , -CHO, -CH2 OH, -CF3 , -C-q-Cg-alkyl, -SC^ Cg-alkyl, -SOCi -Cg-alkyl, -SO^-Cg-alkyl, -NH2 , -NHCOMe eller -N02 , eller R <1> og R <2> danner sammen med karbonatomene som de e: bundet til, en kondensert fenylring, R<3> er hydrogen, -C^-Cg-alkyl, -C2 -C6 -alkenyl, -C2 -C6 - alkynyl, -OC^ -Cg-alkyl, -SC^ -Cg-alkyl, -(C^-Cg-alkyDOC^ Cg-alkyl, -(C^-Cg-alkyl JSCi-Cg-alkyl, -CF3 , -(Ci -Cg-alkyl)fenyl, -C3 -C8 -sykloalkyl, -C4 -C8 -syklo-alkenyl, - (C^-Cg-alkyl )C3-C8-sykloalkyl, -(C^-Cg-alkyl)C4 -C8 -sykloalkenyl eller tiofenyl, R<4> er hydrogen, -C^ -Cg-alkyl, -C2 -C6 -alkenyl, -C2 -C6 - alkynyl, -C02 C1 -C6 -alkyl, -SC^-Cg-alkyl, -(C^-Cg- alkylJsq-Cg-alkyl, -(C^Ce-alkyliOC^Cg-alkyl, -(Cj -Cg-alkyl)fenyl eller tiofenyl, R<5> er hydrogen, -C1 -C6 -alkyl, -C2 -C6 -alkenyl, -C2 -C6 - alkynyl, -COCi-C^alkyl, -CO^-Cg-alkyl, -(COC^-Cs -alkyl)fenyl, - (CO^-Cg-alkyl)fenyl, -(C^-Cg-alkyl )-OC^Cg-alkyl, -(C1 -C6 -alkyl)SC1 -C6 -alkyl, -(C^-CV alkyl )C02C1-C5-alkyl, -C3 -C8 -sykloalkyl, -C4 -C8 -syklo-alkenyl eller en gruppe -D hvor D er en gruppe:
hvor n er et helt tall fra 0 til 3, og hver av R <8> og R <9> uavhengig av hverandre er hydrogen, -C^ -Cg-alkyl, -C2 -C6 -alkenyl, -C2 -C6 -alkynyl, halogen, -CN, -C02 H, -CO^-Cs -alkyl, -CONH2 , -CONHC1 -C6 -alkyl, -CONHtCVCe -alkyl)2 , -CHO, -CH2 OH, -CF3 , -OCx -C5 -alkyl, -SC^ -Cg-alkyl, -SOCx -C6 -alkyl, -SO^-Cg-alkyl, -NH2 eller -NHCOMe, hver av R<6> ogR<7> er uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, -C^-Cg- alkyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, -C2 -C6 -alkenyl, -C2 -C6 -alkynyl, -(Ci -Cg-alkylJCOj Ci -Cg-alkyl, -(C^-Cg-alkyl )SCl-C6-alkyl, -(Ci -Cg-alkylJOC^ Ce -alkyl, -(Ci-Cg-alkylWCV C6 -alkyl)2 , -C3 -C8 -sykloalkyl, -C4 -C8 -sykloalkenyl, -(Ci -Cg-alkyl)C3 -C8 -sykloalkyl, -(C^Cg-alkyl )C4-C8-sykloalkenyl, -(Ci-Cg-alkyl )OC3-C8-sykloalkyl, -(C1 -C6 -alkyl )OC4-C8-sykloalkenyl, - (C^-Cg-alkyl )SC3-C8-syklo-alkyl, -(C1-C6-alkyl )SC4-C8-sykloalkenyl, en sidekjede av en naturlig forekommende aminosyre, en gruppe -D som definert ovenfor eller en -(C^ -Cg-alkyl)OD-gruppe hvor D er som definert ovenfor, eller R6 danner sammen med R5 og atomene som de er bundet til, en nitrogenholdig heterosyklisk 5- til 8-ring, eller R6 og R7 danner sammen med karbonatomet som de er bundet til, en C3 -C8 -sykloalkylring, B er a) en -ZR <10> -gruppe hvor Z er -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=S)- eller -C(=S)0- og R <10> er -Ci -Cuj -alkyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, -C2 -C18 -alkenyl, -C2 -C18 -alkynyl, -(C^C-alkyl JOC^-alkyl, - (C^-CValkyl ) SC1- C6-alkyl, -(Cj-CValkyl )0( C^-C^-alkyl XXVCValkyl, -C3 -C8 -sykloalkyl, -C4 -C8 -sykloalkenyl, pyridyl, en gruppe -D som definert ovenfor eller en -(C1 -C6 -alkyl)OD-gruppe hvor D er som definert ovenfor, b) en -CONR uR <12> -gruppe hvor hver av R <11> og R <12> uavhengig av hverandre er hydrogen, -Ci -C^ -alkyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, -C2 -C18 -alkenyl, -C2 -C18 -alkynyl, -Cj -Cg-sykloalkyl, -C4 -C8 -sykloalkenyl, pyridyl, en gruppe -D som definert ovenfor, eller R11 og R <12> danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en nitrogenholdig heterosyklisk 5-til 8-ring, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt syreaddisjonssalt eller hydrat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er et halogenatom eller et hydrogenatom.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R <1> er et halogenatom eller et hydrogenatom.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R2 er et halogenatom eller et hydrogenatom.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R3 er et hydrogenatom eller en -C^-Cj -alkylgruppe.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at R4 er et hydrogenatom.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at R <5> er et hydrogenatom, en -C^-Cg-alkylgruppe, en -C2 -C6 -alkenylgruppe, en -COC^ -Cg-alkylgruppe, en -COj C^ -Cg-alkylgruppe eller en - (C1-C6-alkyl)-COj Ci -Cg-alkylgruppe.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at R6 er et hydrogenatom, en -C1 -C6 -alkylgruppe, en -C2 -C6 -alkenylgruppe, en -(C^-Cg-alkyl )C02C1-C5-alkylgruppe, en -(C^-Cg-alkyl )SC1-C6-alkylgruppe, en sidekjede av en naturlig forekommende aminosyre, en gruppe D eller en -(C^ -Cg-alkyl)OD-gruppe, eller R <5> og R <6> og atomene som de er bundet til, danner en nitrogenholdig heterosyklisk 5- til 8-ring.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at R7 er et hydrogenatom, en -C^ -Cg-alkylgruppe eller danner sammen med R6 og karbonatomet som de er bundet til, en C3 -C8 -sykloalkylring.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at R6 er sidekjeden av en naturlig forekommende aminosyre, i det stereokjemien til karbonatomet som R <6> og R7 er bundet til, er den samme som stereokjemien til den naturlig forekommende aminosyre.
11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved atnerO eller 1.
12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-11, karakterisert ved at R <8> er et hydrogenatom eller en -C^ -Cg-alkylgruppe.
13. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, karakterisert ved at R <9> er et hydrogenatom.
14. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-13, karakterisert ved at Z er en -C(=0 )-gruppe eller en -C(=0)0-gruppe.
15. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-14, karakterisert ved at R <10> er en -C^-Cie -alkyl-gruppe, en -C2 -C18 -alkenylgruppe, en - (C^-Cg-alkyl )0C1-C6-alkyl-gruppe, en - (Cx-C6-alkyl )0( C^-Cg-alkyl )OC1-C6-alkylgruppe, en gruppe D eller en -(C^-Cg-alkyl)0D-gruppe.
16. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-15, karakterisert ved at R <11> er en -C1 -C6 -alkyl-gruppe eller en pyridylgruppe.
17. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-16, karakterisert ved at R <12> er et hydrogenatom eller danner sammen med R <11> og nitrogenatomet som de er bundet til, en nitrogenholdig heterosyklisk 5- til 8-ring.
18. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-glysin-metylester, N-4-(1H-2-metylbenzimidazolyImetyl)fenylsulfonyl-2,2-dimetylglysin-metylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-1-aminosykloheksankarboksylsyre-metylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-2-fenylglysin-metylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-valin-metylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-isoleucin-metylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-metylester , N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-D-leucin-metylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-norleucin-metylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-metylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-O-metyl-L-tyrosin-metylester, N-4- (lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-O-benzyl-L-serin-metylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-metionin-metylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester , N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-etylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-metionin-etylester , N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-asparaginsyre-dietylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinisopropylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-n-butylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-alanin-tert.-butylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-tert.-butylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-benzylester , N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalaninbenzylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-isoleucin-metylamid, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-metylamid, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-2-pyridylamid, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-morfolinoamid, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-pyrrolidinoamid, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L- prolinyl-metylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-prolinylbenzylester, N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinmetylester , N-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinmetylester , N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucinmetylester, N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucinmetylester, N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalaninmetylester, N-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalaninmetylester, N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-O-benzyl-L-serinmetylester, N-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-O-benzyl-L-serinmetylester, N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucinetylester, N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucinetylester, N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-n-propylester , N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-n-propylester, N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl- L-leucinally lester, N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl- L-leucinallylester, N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-i-propylester , N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-i-propylester, N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-n-butylester, N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-n-butylester, N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-1-metylpropylester, N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-1-metylpropylester, N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucinbenzylester , N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucinbenzylester , N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-2-etoksyetylester, N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl- L-leucin-2 -etoksyety lester, N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-2-benzoksyetylester, N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl -L-leucin- 2 -benzoksyety lester, N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-1-metyl-2-metoksyetylester, N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl -L-leucin- 1 -metyl -2 -metoksyetylester, N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-2- ( 2-etoksyetoksy )etylester, N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-2- ( 2-etoksyetoksy)etylester, N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-D,L-allylglysinetylester, N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-D,L-allylglysinetylester, N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulfony1-L-metioninetylester, N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-metioninetylester, N-4-(lH-2-metyl-5-fluorbenzimidazolylmetyl^enylsulf onyl-L-leucinmetylester, N-4-(lH-2-metyl-6-fluorbenzimidazolylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucinmetylester, N-4-(lH-2-metyl-5-fluorbenzimidazolylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucinetylester , N-4-(lH-2-metyl-6-fluorbenzimidazolylmetyl)fenyl sulfonyl-L-leucinetylester, N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan, N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan, N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan, N-metyl-N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucinmetylester , N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-metyl-N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucinetylester , N-metyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-metyl-N-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-i-propylester, N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-i-propylester, N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-n-butylester, N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-n-butylester, N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinbenzylester, N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinbenzylester, N-allyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-allyl-N-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-allyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-allyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-D,L-allylglysinmetylester, N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-D,L-allylglysinmetylester, N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-D,L-allylglysinetylester, N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-D,L-allylglysinetylester, N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-1 fenylsulfonyl-L-isoleucinallylester, N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-isoleucinallylester, N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)- fenylsulfonyl-L-leucinmorfolinoamid, N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)- fenylsulfonyl-L-leucinmorfolinoamid, N-propyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucinetylester , N-propyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-1 fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-propyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan, N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan, N-t-butoksykarbonylmetyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-t-butoksykarbonylmetyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-etoksykarbonylmetyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-etoksykarbonylmetyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5- c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-metoksykarbonylmetyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5- c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-metoksykarbonylmetyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-metyl-N-3-klor-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridyl metyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-metyl-N-3-klor-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl )fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-metyl-N-4-(lH-2-etylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-metyl-N-4-(lH-2-n-pentylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl )fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-acetyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-etoksykarbonyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]-pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester, N-etoksykarbonyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]-pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinetylester eller N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucinoktadecylester, eller et salt av en slik forbindelse.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at:(a) et imidazolderivat med den generelle formel II
hvor A <1> , A <2> , R <1> , R2 og R3 er som definert for den generelle formel I, behandles med en egnet base (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, natrium-bis(trimetylsilyl)amid eller kaliumhydroksid), etterfulgt av en forbindelse med den generelle formel III
hvor R,R<4> ,R<5> ,R 6, R7 og B er som definert for den generelle formel I, og L er klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy, eller (b) en substituert diaminoforbindelse med den generelle formel IV
hvorA<1> ,A<2> , R,R<1> ,R<2> , R <4> , R5 ,R6 , R7 og B er som definert for den generelle formel I, behandles med en karboksylsyre med den generelle formel V
hvor R <3> er som definert for den generelle formel I, eller et egnet derivat derav, og (c) en forbindelse med den generelle formel I omdannes eventuelt etter trinn (a) eller trinn (b) i ett eller flere trinn til en annen forbindelse med den generelle formel I.
20. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel III
hvor R,R4 ,R<5> ,R 6, R7 og B er som definert for den generelle formel I, og L er klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy.
21. Substituert diaminoforbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel IV
hvorA<1> ,A<2> , R,R<1> ,R<2> ,R<4> ,R<5> ,R 6,R<7> og B er som definert for den generelle formel I.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel IV som definert i krav 21, karakterisert ved at et substituert 1,2- nitroamin med den generelle formel XVII
hvorA<1> ,A<2> , R,R 1,R<2> ,R<4> ,R<5> ,R 6, R7 og B er som for den generelle formel I, reduseres, f.eks. i nærvær av hydrogen og en katalysator, slik som palladium eller platina.
23. Substituert 1,2-nitroamin, karakterisert ved at det har den generelle formel XVII
hvorA<1> ,A<2> , R,R<1> ,R<2> , R <4> ,R5 ,R6 ,R<7> og B er som for den generelle formel I.
NO972615A 1990-08-15 1997-06-06 Benzimidazolderivater NO972615D0 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909017878A GB9017878D0 (en) 1990-08-15 1990-08-15 Compounds
GB909018040A GB9018040D0 (en) 1990-08-16 1990-08-16 Compounds
GB919112214A GB9112214D0 (en) 1991-06-06 1991-06-06 Compounds
PCT/GB1991/001392 WO1992003423A1 (en) 1990-08-15 1991-08-15 Benzimidazole derivatives, process for their preparation and application

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO972615L true NO972615L (no) 1997-06-06
NO972615D0 NO972615D0 (no) 1997-06-06

Family

ID=27265233

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO930498A NO301228B1 (no) 1990-08-15 1993-02-12 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater, samt mellomproduktforbindelser
NO972615A NO972615D0 (no) 1990-08-15 1997-06-06 Benzimidazolderivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO930498A NO301228B1 (no) 1990-08-15 1993-02-12 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater, samt mellomproduktforbindelser

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5180723A (no)
EP (1) EP0543858B1 (no)
JP (2) JP2976004B2 (no)
KR (1) KR0185959B1 (no)
AT (1) ATE198197T1 (no)
AU (2) AU655595B2 (no)
CA (1) CA2088761C (no)
DE (1) DE69132497T2 (no)
ES (1) ES2153820T3 (no)
FI (1) FI103409B (no)
GR (1) GR3035511T3 (no)
HK (1) HK1012336A1 (no)
HU (1) HUT67289A (no)
IE (1) IE70217B1 (no)
NO (2) NO301228B1 (no)
NZ (1) NZ239409A (no)
PT (1) PT98673B (no)
WO (1) WO1992003423A1 (no)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274094A (en) * 1990-08-15 1993-12-28 British Bio-Technology Limited Production of heterobicyclic containing benzene sulfonamides
PT98674B (pt) * 1990-08-15 1999-01-29 British Bio Technology Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de imidazole e de seus intermedriarios
GB9116056D0 (en) * 1991-07-24 1991-09-11 British Bio Technology Compounds
GB9122308D0 (en) * 1991-10-21 1991-12-04 British Bio Technology Compounds
GB9200245D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
GB9200209D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
GB9201755D0 (en) * 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds
GB9202791D0 (en) * 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
DE4206042A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazopyridine
DE4327256A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
GB2298138B (en) * 1993-11-10 1997-07-09 British Biotech Pharm 4-(1h-2-methylimidazo 4,5-c pyridinylmethyl)phenyl sulphonamide carboxylic acid derivatives as antagonists
GB9323162D0 (en) * 1993-11-10 1994-01-05 British Bio Technology 4-(1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinylmethyl)phenylsulphonamid e derivatives as antagonists of paf
WO1996004270A1 (en) 1994-08-04 1996-02-15 Synaptic Pharmaceutical Corporation Novel benzimidazole derivatives
US5567711A (en) * 1995-04-19 1996-10-22 Abbott Laboratories Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists
GB9508748D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 British Biotech Pharm Benzimidazole derivatives
WO1997009329A1 (en) * 1995-09-08 1997-03-13 J. Uriach & Cia. S.A. Azo derivatives of 5-aminosalicylic acid for treatment of inflammatory bowel disease
ES2104513B1 (es) * 1995-10-11 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados del acido 5-aminosalicilico.
ES2106682B1 (es) * 1995-09-08 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados azo del acido 5-aminosalicilico.
US6495583B1 (en) 1997-03-25 2002-12-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Benzimidazole derivatives
US6858630B2 (en) 1999-12-06 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Naphthimidazole derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
ES2275567T3 (es) * 1999-12-06 2007-06-16 Smithkline Beecham Corporation Mimeticos de4 trombopoietina.
ES2165803B1 (es) * 2000-04-10 2003-09-16 Uriach & Cia Sa J Nueva sal de un derivado azo del acido 5-aminosalicilico
AU2002343530A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-28 Croda, Inc. Esters of aromatic alkoxylated alcohols and fatty carboxylic acids
TW200303742A (en) * 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
US20060293370A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-28 Saunders Jeffrey O Sulfonamide compounds and uses thereof
US7829589B2 (en) * 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
RU2453312C1 (ru) * 2010-11-10 2012-06-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" Средство, проявляющее антиагрегантную и антитромбогенную активности
JP6184971B2 (ja) * 2011-11-23 2017-08-23 セル セラピー リミテッドＣｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ 血小板溶解物ゲル
GB201321735D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6715600A (no) * 1966-12-02 1968-06-04
US4612323A (en) * 1983-06-27 1986-09-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Insecticidal and acaricidal derivatives of 1-benzylbenzimidazole
US4804658A (en) * 1986-09-15 1989-02-14 G. D. Searle & Co. Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4914108A (en) * 1988-03-14 1990-04-03 G. D. Searle & Co. 5-substituted(4,5-c)imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity
DE68920998T2 (de) * 1988-03-15 1995-06-22 Searle & Co 1H/3H-[4-(N,N-CYCLOALKYL UND/ODER VERZWEIGTES ALKYLCARBOXAMIDO)-BENZYL]IMDAZO[4,5-c]PYRIDINE ALS PAF-ANTAGONISTEN.
GB8904174D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5157026A (en) * 1989-05-30 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Oxo-purines as angiotensin II antagonists
US5274094A (en) * 1990-08-15 1993-12-28 British Bio-Technology Limited Production of heterobicyclic containing benzene sulfonamides
PT98674B (pt) * 1990-08-15 1999-01-29 British Bio Technology Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de imidazole e de seus intermedriarios

Also Published As

Publication number Publication date
JP3120075B2 (ja) 2000-12-25
ATE198197T1 (de) 2001-01-15
HK1012336A1 (en) 1999-07-30
ES2153820T3 (es) 2001-03-16
NO930498D0 (no) 1993-02-12
CA2088761C (en) 1999-11-16
AU658337B2 (en) 1995-04-06
FI103409B1 (fi) 1999-06-30
NO301228B1 (no) 1997-09-29
HUT67289A (en) 1995-03-28
FI930634A0 (fi) 1993-02-12
AU8426891A (en) 1992-03-17
GR3035511T3 (en) 2001-06-29
DE69132497D1 (de) 2001-01-25
IE70217B1 (en) 1996-10-30
KR930701413A (ko) 1993-06-11
AU5309094A (en) 1994-03-17
DE69132497T2 (de) 2001-06-13
EP0543858A1 (en) 1993-06-02
NO930498L (no) 1993-04-14
JPH06500316A (ja) 1994-01-13
JPH11315070A (ja) 1999-11-16
NZ239409A (en) 1994-05-26
HU9300389D0 (en) 1993-04-28
KR0185959B1 (en) 1999-05-01
US5180723A (en) 1993-01-19
IE912875A1 (en) 1992-02-26
WO1992003423A1 (en) 1992-03-05
CA2088761A1 (en) 1992-02-16
EP0543858B1 (en) 2000-12-20
AU655595B2 (en) 1995-01-05
FI103409B (fi) 1999-06-30
JP2976004B2 (ja) 1999-11-10
FI930634A (fi) 1993-04-05
NO972615D0 (no) 1997-06-06
PT98673A (pt) 1992-07-31
PT98673B (pt) 1999-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO972615L (no) Benzimidazolderivater
DE69327394T2 (de) 4-(1H-2-METHYLIMIDAZO [4,5-c] PYRIDINYLMETHYL) PHENYLSULFONAMIDDERIVATE ALS PAF ANTAGONISTEN
NZ232659A (en) Substituted benzimidazoles, pharmaceutical compositions and intermediates
US5451676A (en) Biphenyl ether heterobicyclic platelet activating factor antagonists
WO1993015047A1 (en) Amino acid derivatives as paf antagonists
US5200412A (en) Heterobicyclic containing benzene sulfonamides which are platelet activating factor antagonists
AU662073B2 (en) Substituted cyclohexane derivatives, processes for their preparation and the use of the compounds for treating diseases
DE3530046C2 (de) Äthylendiaminmonoamid-Derivate
JP2010507664A (ja) ベンズイミダゾール化合物
US5180724A (en) Carboxamide amino acid heterobicyclic paf antagonists
US5741794A (en) Heterocyclic sulfonamide derivatives as antagonists of PAF and angiotensin II
KR19990076616A (ko) 2,7-치환된 옥타하이드로-피롤로[1,2-에이]피라진 유도체
DE69226703T2 (de) Imidazo (4,5-c)pyridinderivate als paf antagonisten
GB2264115A (en) 1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinyl derivatives as paf antagonists
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof