FI103409B - Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsolijohdannaist en valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsolijohdannaist en valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI103409B
FI103409B FI930634A FI930634A FI103409B FI 103409 B FI103409 B FI 103409B FI 930634 A FI930634 A FI 930634A FI 930634 A FI930634 A FI 930634A FI 103409 B FI103409 B FI 103409B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
methyl
general formula
phenylsulfonyl
leucine
Prior art date
Application number
FI930634A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI930634A0 (fi
FI103409B1 (fi
FI930634A (fi
Inventor
Mark Whittaker
Stephen Arthur Bowles
Andrew Miller
Original Assignee
British Biotech Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909017878A external-priority patent/GB9017878D0/en
Priority claimed from GB909018040A external-priority patent/GB9018040D0/en
Priority claimed from GB919112214A external-priority patent/GB9112214D0/en
Application filed by British Biotech Pharm filed Critical British Biotech Pharm
Publication of FI930634A0 publication Critical patent/FI930634A0/fi
Publication of FI930634A publication Critical patent/FI930634A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI103409B publication Critical patent/FI103409B/fi
Publication of FI103409B1 publication Critical patent/FI103409B1/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

103409
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsolij ohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy pääasiassa menetelmiin uusien yhdisteiden valmistamiseksi, 5 jotka ovat verihiutaleita aktivoivan tekijän antagonisteja.
Verihiutaleita aktivoiva tekijä (PAF) on bioaktiivinen fosfolipidi, joka on tunnistettu l-0-heksadekyyli/oktadekyyli-2-asetyyli-sn-glyseryyli-3-fosforyylikoliiniksi. PAF vapautuu suoraan solukalvoista ja se toimii välittäjäaineena eräissä voimakkaissa ja spesifisissä kohdesoluihin kohdistuvissa vaikutuksissa, joista seurauksena syntyy 10 useita erilaisia fysiologisia vasteita, joihin kuuluvat alhainen verenpaine, trombosy-topenia, keuhkoputkien supistuminen, sirkulatorinen sokki ja verisuonten lisääntynyt läpäisykyky (edeema/eryteema). On tunnettua, että nämä fysiologiset vaikutukset esiintyvät useissa tulehdus- ja allergisissa sairauksissa ja PAF:n on havaittu liittyvän useisiin näihin sairauksiin, mukaan lukien astma, endotoksiinisokki, aikuisiän hengi-15 tysvaikeusoireyhtymä, glomerulonefnitti, immunologisen järjestelmän toiminnan säätelyhäiriöt, siirteiden hylkimisreaktio, mahahaava, psoriasis ja aivojen, sydänlihaksen ja munuaisten iskemia. Sen johdosta, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet kykenevät toimimaan PAF:n vaikutusten vastavaikuttajina, ne olisivat arvokkaita minkä tahansa edellä mainitun sairaustilan ja minkä tahansa muun sellaisen tilan 20 hoidossa, johon PAF:llä on osoitettu olevan osuutta (esim. alkion implantaatio).
Yhdisteisiin, joilla on kuvattu olevan antagonistista aktiivisuutta PAF:ää vastaan, kuuluu PAF-molekyyliä rakenteellisesti muistuttavia yhdisteitä, kuten glyseroli-: johdannaisia (EP-A-0 238 202) ja heterosyklisiä yhdisteitä, kuten 2,5-diaryylitetra- hydrofuraaneja (EP-A-0 144 804) ja imidatsopyridiinijohdannaisia (EP-A-0 260 613 25 ja WO-A-8 908 653).
FI-patenttihakemuksessa 913963 esitetään PAF-antagonisteja, joissa on valinnaisesti substituoitu bentsimidatsoliryhmä liitetty N-substituoituun sulfonamidiryhmään bentsyylivälikeryhmän avulla. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat rakenteeltaan Fl-patenttihakemuksen 913963 mukaisista yhdisteistä pääasiallisesti 30 sulfonamidiryhmän osalta. Esillä olevan keksinnön yhdisteissä sulfonamidi on aminohapon johdannainen.
Tästä keksinnöstä saadaan käyttöön uusia ja käyttökelpoisia substituoituja amino-happojohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, ja näiden farmaseuttisia käyttömuotoja PAF-antagonisteina.
2 Tämän keksinnön menetelmällä saadaan käyttöön yhdiste, jolla on yleinen kaava I: R1 I V-R3 R^ _ R4'l^ ,
I R
R Λ. (v
o o r6 R I
jossa: A1 on =N-, =CH- tai ^R1-; 5 A2 on -N=, -CH= tai -CR2=, edellyttäen, että silloin kun jompikumpi ryhmistä A1 ja A2 on typpiatomi, niin toinen ryhmistä A1 ja A2 on tällöin jokin muu kuin typpiatomi; R on vety tai halogeeni; R1 ja R2 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety tai halogeeni; 10 R3 on vety tai -Ci-Cö-alkyyli; R4 on vety; R5 on vety, -Ci-Cö-alkyyli, -C2-C6-alkenyyli, -COCi-C6-alkyyli, -CC^Ci-Cö-alkyyli tai -(Ci-C6-alkyyli)C02Ci-C6-alkyyli; kumpikin ryhmistä R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, -Ci-Cö-al-15 kyyli, -C2-C6-alkenyyli, (Ci-C6-alkyyli)C02Ci-C6-alkyyli, (Ci-C6-alkyyli)SCi-C6-al-kyyli, fenyyli, -(Ci-C6-alkyyli)fenyyli, -(Ci-C6-alkyyli)fenyyli-OCi-C6-alkyyli, -(C i -C6-alkyyli)0(C i -C6-alkyyli)fenyyli; tai R6 yhdessä R5:n ja niiden atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, muodostaa 5-8 -jäsenisen typpeä sisältävän heterosyklisen renkaan; 20 tai R ja R yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat :. C3-C8-sykloalkyylirenkaan; 3 103409 B on a) ryhmä ZR10, jossa Z on -C(=0)- tai -C(=0)0- ja R10 on -Ci-Ci8-alkyyli, -C2-Cig-alkenyyli, (Ci-C6-alkyyli)OCi-C6-alkyyli, -(Ci-C6-alkyyli)fenyyli, (Ci-C6-alkyyli)0(Ci-C6-alkyyli)fenyyli, -(Ci-C6-alkyyli)0-(Ci-C6-alkyyli)0(Ci-C6-alkyy- li); 5 b) ryhmä CONRnR12, jossa R11 ja R12 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety, -CrC6-alkyyli, pyridyyli tai R11 ja R12 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat 5-8 -jäsenisen typpeä sisältävän heterosyklisen renkaan; tai tämän farmaseuttisesti tai eläinlääkinnällisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai hydraatti.
10 Jäljempänä tässä patenttikuvauksessa termiin "yhdiste" sisältyvät ilmaisut "suola" tai "hydraatti", ellei termi asiayhteyden perusteella saa tästä poikkeavaa merkitystä.
Tässä keksinnössä termi "halogeeni" (tai sen lyhenne "halo") tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Tässä keksinnössä termi "CrC6-alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haaraketjuisia 15 hiilivetyryhmiä, joissa on yhdestä kuuteen hiiliatomia. Kuvaavia esimerkkejä näistä alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, pentyyli, neopentyyli ja heksyyli.
Tässä keksinnössä termi "CrCi8-alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haaraketjuisia hiilivetyryhmiä, joissa on yhdestä kahdeksaantoista hiiliatomia. Kuvaavia esimerk-20 kejä näistä alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, pentyyli, neopentyyli, heksyyli, dekyyli, dode-kyyli, tridekyyli, tetradekyyli, pentadekyyli, heksadekyyli, heptadekyyli ja oktade-kyyli. Edullinen koko voi olla yhdestä kuuteen hiiliatomia.
Tässä keksinnössä termi "C2-C6-alkenyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haaraketjui-25 siä hiilivetyryhmiä, joissa on kahdesta kuuteen hiiliatomia ja joissa on lisäksi yksi tai useampia kaksoissidoksia, jotka kumpikin kaikissa kyseeseen tulevissa tapauksis-- sa ovat stereokemialtaan joko E- tai Z-tyyppisiä. Tähän termiin on mahdollista sisäl lyttää esim. vinyyli, 1-propenyyli, 1-ja 2-butenyyli ja 2-metyyli-2-propenyyli.
Tässä keksinnössä termi "C2-Ci8-alkenyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haaraketjui-30 siä hiilivetyryhmiä, joissa on kahdesta kahdeksaantoista hiiliatomia ja joissa on lisäksi yksi tai useampia kaksoissidoksia, jotka kaikissa kyseeseen tulevissa tapauksissa ovat stereokemialtaan joko E- tai Z-tyyppisiä. Tähän termiin on mahdollista si- 4 103409 säilyttää esim. vinyyli, 1-propenyyli, 1-ja 2-butenyyli, 2-metyyli-2-propenyyli, ge-ranyyli ja famesyyli. Edullinen koko voi olla kahdesta kuuteen hiiliatomia.
Tässä keksinnössä termi "C2-C6-alkynyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haaraketjui-sia hiilivetyryhmiä, joissa on kahdesta kuuteen hiiliatomia ja joissa on lisäksi yksi 5 kolmoissidos. Tähän termiin on mahdollista sisällyttää esim. etynyyli, 1-propynyyli, 1- ja 2-butynyyli, 2-metyyli-2-propynyyli, 2-pentynyyli, 3-pentynyyli, 4-pentynyyli, 2- heksynyyli, 3-heksynyyli, 4-heksynyyli ja 5-heksynyyli.
Tässä keksinnössä termi "C2-Ci8-alkynyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haaraket-juisia hiilivetyryhmiä, joissa on kahdesta kuuteen hiiliatomia ja joissa on lisäksi yksi 10 kolmoissidos. Mahdollisia tähän termiiin kuuluvia ryhmiä ovat esim. etynyyli, 1-propynyyli, 1- ja 2-butynyyli, 2-metyyli-2-propynyyli, 2-pentynyyli, 3-pentynyyli, 4-pentynyyli, 2-heksynyyli, 3-heksynyyli, 4-heksynyyli, 5-heksynyyli, 10-undeky-nyyli, 4-etyyli-l-oktyn-3-yyli, 7-dodekynyyli, 9-dodekynyyli, 10-dodekynyyli, 3-metyyli-l-dodekyn-3-yyli, 2-tridekynyyli, 11-tridekynyyli, 3-tetradekynyyli, 7-hek-15 sadekynyyli ja 3-oktadekynyyli. Ryhmät voivat olla kooltaan edullisesti kahdesta kuuteen hiiliatomia.
Tässä keksinnössä termi "OC]-C6-alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haaraketjuisia alkoksiryhmiä, joissa on yhdestä kuuteen hiiliatomia. Kuvaavia esimerkkejä näistä alkoksiryhmistä ovat metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, 20 sek.-butoksi, tert.-butoksi, pentoksi, neopentoksi ja heksoksi.
Tässä keksinnössä termi "SCi-C6-alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haaraketjuisia alkyylitioryhmiä, joissa on yhdestä kuuteen hiiliatomia. Kuvaavia esimerkkejä ' näistä alkyyliryhmistä ovat metyylitio, etyylitio, propyylitio, isopropyylitio, butyy- litio, isobutyylitio, sek.-butyylitio, tert.-butyylitio, pentyylitio, neopentyylitio ja 25 heksyylitio.
Tässä keksinnössä termi "C3-C8-sykloalkyyli" tarkoittaa alisyklistä ryhmää, jossa on 3- 8 hiiliatomia. Kuvaavia esimerkkejä näistä sykloalkyyliryhmistä ovat syklopro- ; pyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli ja syklo-oktyyli.
Tässä keksinnössä termi "C4-C8-sykloalkenyyli" tarkoittaa alisyklistä ryhmää, jossa 30 on 4-8 hiiliatomia ja jossa on lisäksi yksi tai useampia kaksoissidoksia. Kuvaavia esimerkkejä näistä sykloalkenyyliryhmistä ovat syklopentenyyli, sykloheksenyyli, sykloheptenyyli ja syklo-oktenyyli.
5 103409 Tässä keksinnössä termiin "luonnossa esiintyvä aminohappo" sisältyvät alaniini, ar-giniini, asparagiini, asparagiinihappo, kysteiini, kystiini, glutamiinihappo, glysiini, histidiini, 5-hydroksilysiini, 4-hydroksiproliini, isoleusiini, leusiini, lysiini, metio-niini, fenyylialaniini, proliini, seriini, treoniini, tryptofaani, tyrosiini, väliini, 5 a-aminoadipiinihappo, α-amino-n-voihappo, 3,4-dihydroksifenyylialaniini, homo-seriini, a-metyyliseriini, omitiini, pipekolihappo ja tyroksiini. Aminohappojen sivu-ketjut voivat olla suojattuja, esim. asparagiinihapon, glutamiinihapon ja a-amino-adipiinihapon karboksyyliryhmät voivat olla esteröityjä (esim. Ci-C6-alkyylieste-reinä), lysiinin, omitiinin, 5-hydroksilysiinin ja 4-hydroksiproliinin aminoryhmät 10 voivat olla muunnettuja amideiksi (esim. COCi-C6-alkyyliamidiksi) tai karbamaa-teiksi (esim. C(=0)OCi-C6-alkyyliksi tai C(=0)0CH2Ph-karbamaatiksi), 5-hydroksilysiinin, 4-hydroksiproliinin, seniilin, treoniinin, tyrosiinin, 3,4-dihydroksifenyyli-alaniinin, homoseriinin, α-metyyliseriinin ja tyroksiinin hydroksyyliryhmät voivat olla muunnettuja eettereiksi (esim. Ci-Cö-alkyyli- tai (Ci-C6-alkyyli)fenyylieette-15 riksi) tai estereiksi (esim. C(=0)Ci-C6-alkyyliesteriksi) ja kysteiinin tioliryhmä voidaan muuntaa tioeettereiksi (esim. Ci-C6-alkyylitioeetteriksi) tai tioestereiksi (esim. C(=0)C i -Cö-alkyylitioesteriksi).
Tässä keksinnössä termi "typpeä sisältävä heterosyklinen rengas" tarkoittaa aromaattista tai alisyklistä rengasta, joka käsittää yhden tai useamman typpiatomin ja 20 vaihtoehtoisesti yhden tai useamman heteroatomin. Kuvaavia esimerkkejä tällaisista renkaista ovat pyrrolidiini, piperidiini, heksametyleeni-imiini, morfoliini ja pipe-ratsiini.
Tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä olevien asymmetristen hiiliatomien esiintyminen johtaa diastereoisomeerien muodostumiseen, joista kukin koostuu kahdesta 25 enantiomeerista, joiden kaikissa kiraalisissa keskuksissa esiintyy asiaankuuluva R-tai S-muotoa oleva stereokemiallinen konfiguraatio. Tämän keksinnön on katsottava sisältävän kaikki nämä diastereoisomeerit, niiden optisesti aktiiviset enantiomeerit ja näiden seokset.
Termi "farmaseuttisesti tai eläinlääkinnällisesti hyväksyttävä happoadditiosuola" 30 tarkoittaa suolaa, joka on valmistettu tuomalla kaavan (I) mukainen yhdiste kosketukseen sellaisen hapon kanssa, jonka anionin voidaan yleisesti katsoa soveltuvan ihmisten tai eläinten nautittavaksi.
Esimerkkejä farmaseuttisesti ja/tai eläinlääkinnällisesti hyväksyttävistä happoaddi-tiosuoloista ovat hydrokloridi-, sulfaatti-, fosfaatti-, asetaatti-, propionaatti-, laktaat-35 ti-, maleaatti-, sukkinaatti- ja tartraattisuolat.
6 103409
Edullisiin yhdisteisiin kuuluvat sellaiset yhdisteet, joissa toisistaan riippumatta tai millaisena tahansa yhteensopivana yhdistelmänä: A1 on =N-, =CH- tai CR1-; A2 on -N=, -CH= tai -CR2=; 5 R on halogeeniatomi (esim. kloori) tai vetyatomi; R1 on halogeeniatomi (esim. fluori) tai vetyatomi; R on halogeeniatomi (esim. fluori) tai vetyatomi; R3 on vetyatomi tai -Ct-C6-alkyyliiyhmä (esim. metyyli, etyyli tai n-pentyyli); R4 on vetyatomi; 10 R5 on vetyatomi, -CrC6-alkyyliryhmä (esim. metyyli, propyyli), -C2-C6-alkenyy-liryhmä (esim. allyyli), -COCi-C6-alkyyliryhmä (esim. asetyyli), -CC^Ci-Cö-al-kyyliryhmä (esim. etoksikarbonyyli) tai -(Ci-C6-alkyyli)C02CrC6-alkyyli)ryhmä (esim. metoksikarbonyylimetyyli tai etoksikarbonyylimetyyli tai t-butoksikarbo-nyylimetyyli); 15 R6 on vetyatomi, -Q^-alkyyliryhmä (esim. metyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, tai 2-metyylipropyyli), -C2-C6-alkenyyliryhmä (esim. allyyli), -(Ci-C6-alkyyli)C02Ci-C6-alkyyli)ryhmä, (esim. etyyli-3-propionaatti), -(Ci-C6-alkyyli)SCi-C6-alkyyli)ryhmä, (esim. metyylitioetyleeni) tai R5 ja R6 sekä atomit, joihin ne ovat liittyneet, muodostavat 5-8 -jäsenisen typpeä sisältävän heterosyklisen 20 renkaan (esim. pyrrolidiinin); R on vetyatomi tai -Ci-C6-alkyyliryhmä (esim. metyyli) tai se muodostaa yhdessä R6:n ja sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, C3-C8-sykloalkyylirenkaan (esim. sykloheksyylin); R10 on -Ci-Cig-alkyyliiyhmä (esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, 25 sek.-butyyli, tert.-butyyli tai oktadekyyli), -C2-Ci8-alkenyyliryhmä (esim. allyyli), -(Ci-C6-alkyyli)OCi-C6-alkoksiryhmä (esim. 2-etoksietyyli, l-metyyli-2-metoksi-etyyli) tai -(Ci-C6-alkyyli)0(Ci-C6-alkyyli)0Ci-C6-alkyyliryhmä (esim. 2-(2-etoksi-etoksietyyli)); :* R11 on -Ci-C6-alkyyliryhmä (esim. metyyli) tai pyridyyliryhmä (esim. 2-pyridyyli) 30 tai se muodostaa yhdessä Rl2:n ja sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 103409 7 5-8 -jäsenisen typpeä sisältävän heterosyklisen renkaan (esim. pyrrolidiinin tai mor-foliinin); ja R12 on vetyatomi.
Erityisen edullisiin yhdisteisiin kuuluvat sellaiset yhdisteet, joissa toisistaan riippu-5 matta tai millaisena tahansa yhteensopivana yhdistelmänä: A1 on -N=; A2 on =CH-; R on halogeeniatomi (esim. kloori) tai vetyatomi; R1 on vetyatomi; 10 R2 on vetyatomi; R3 on -Ci-Cft-alkyyliryhmä (esim. metyyli, etyyli tai n-pentyyli); R4 on vetyatomi; R5 on vetyatomi tai -C i -Cg-alkyyliryhmä (esim. metyyli tai propyyli), -C2-C6-alkenyyliryhmä (esim. allyyli), -C02Ci-C6-alkyyliryhmä (esim. etoksikarbonyyli) tai 15 -(Ci-C6-alkyyli)C02Ci-C6-alkyyli)ryhmä (esim. metoksikarbonyylimetyyli tai etok-sikarbonyylimetyyli tai t-butoksikarbonyylimetyyli); R6 on -Ci-Cö-alkyyliryhmä (esim. metyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, tai 2-metyylipropyyli), -C2-C6-alkenyyliryhmä (esim. allyyli), -(Ci-C6-alkyyli)-C02Ci-C6-alkyyli)ryhmä, (esim. etyyli-3-propionaatti), -(Ci-C6-alkyyli)SCi-C6-20 alkyyli)ryhmä, (esim. metyylitioetyleeni), luonnossa esiintyvän aminohapon sivuketju; R7 on vetyatomi; silloin kun R6 edustaa luonnossa esiintyvän aminohapon sivuketjua, niin sen hiili-atomin edullinen stereokemiallinen konfiguraatio, johon R6 ja R7 ovat kiinnittyneet, 25 on sama kuin luonnossa esiintyvän aminohapon vastaava konfiguraatio; B on ryhmä -ZR10; Z on ryhmä -C(=0)0; 103409 8 R10 on -Ci-Cig-alkyyliryhmä (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-bu-tyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli tai oktadekyyli), -C2-Ci8-alkenyyliryhmä (esim. al-lyyli), -(Ci-C6-alkyyli)OCi-C6-alkyyliryhmä (esim. 2-etoksietyyli, l-metyyli-2-me-toksietyyli), -(Ci-C6-alkyyli)0(C1-C6-alkyyli)0Ci-C6-alkyyliryhmä (esim. 2-(2-5 etoksietoksietyyli)).
Erityisen edullinen yhdiste on: N-metyyli-N-4-( 1 H-2-metyy li-imidatso [4,5-c]pyridyy limetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa millä tahansa sopivalla tällä 10 alalla tunnetulla menetelmällä ja/tai seuraa vai la menetelmällä, joka on itse osa tätä keksintöä.
Tämän keksinnön kohteen mukaisesti saadaan käyttöön menetelmä edellä kuvatun yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää sen, että: 15 (a) käsitellään imidatsolijohdannaista, jota edustaa yleinen kaava II: R1 I -R3 A2*/ /
R2 I
H II
jossa A1, A2, R1, R2 ja R3 ovat yleisessä kaavassa 1 esitetyn kuvauksen mukaiset, sopivalla emäksellä (esim. natriumhydridillä, kaliumhydridillä, natriumbis(trime-tyylisilyyli)amidilla tai kaliumhydroksidilla), jonka jälkeen käsittelyä jatketaan yh-20 disteellä, jolla on yleinen kaava III:
L
:· r5 r^S<xb,
O O R6 R III
jossa R, R4, R5, R6, R7 ja B ovat yleisessä kaavassa 1 esitetyn kuvauksen mukaiset, ja L on poistuva ryhmä; tai 103409 9 (b) käsitellään substituoitua diaminoyhdistettä, jolla on yleinen kaava IV: R1
i I
* A2^/ R4^"Ti^l ,
R
Υ^\ς>^Β R 6 R7
o o r6 R IV
1 A | A i f / M
jossa A , A , R, R , R , R , R , R, R ja B ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset, karboksyylihapolla, jolla on yleinen kaava V:
5 R3C02H V
jossa R3 on yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukainen, tai tämän sopivalla johdannaisella; ja (c) vaihtoehtoisesti vaiheen (a) tai vaiheen (b) jälkeen muunnetaan yhdessä tai useassa vaiheessa yleisen kaavan I mukainen yhdiste toiseksi yleisen kaavan 1 mukai- 10 seksi yhdisteeksi.
Vaiheen (a) mukainen reaktio voidaan edullisesti suorittaa aproottisessa liuottimessa (esim. tetrahydrofuraanissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai asetonitriilissä) yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden aikaansaamiseksi. Siinä tapauksessa, että käytetään epäsymmetrisesti substituoitua imidatsolijohdannaista, reaktiosta voi olla tuloksena 15 isomeerejä sisältävä seos, joka erotetaan kromatografisesti yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden aikaansaamiseksi.
Vaiheessa (b) sisältyvät yleisen kaavan V mukaisiin karboksyylihappojohdannaisiin, jotka ovat reaktioon soveltuvia substraatteja, happohalogenidit, joilla on yleinen kaava VI:
20 R3C02X VI
jossa R3 on yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukainen ja X on fluoridi, kloridi, bromidi tai jodidi, happoanhydridit, joilla on yleinen kaava VII.
(R3CO)20 VII
103409 10 t o jossa R on yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukainen, trialkyyliortoesterit, joilla on yleinen kaava VIII: OR13 R3--OR13
OR13 VIII
jossa R on yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukainen ja R on 5 -Ci-Cö-alkyyli, tai iminoeetterisuolat, joilla on yleinen kaava IX:
NH
R3^X)R12 hx
L J IX
3 13 jossa R on yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukainen, R on -Ci-Cö-alkyyli ja X on fluoridi, kloridi, bromidi tai jodidi. Yleisen kaavan V mukaisia karboksyyli-happoja, yleisen kaavan VI mukaisia happohalogenidejä, yleisen kaavan VII mukaili) siä happoanhydridejä, yleisen kaavan VIII mukaisia trialkyyliortoestereitä ja yleisen kaavan IX mukaisia iminoeetterisuoloja on tällä alalla saatavilla tai niitä voidaan valmistaa tällä alalla tunnettujen menetelmien suhteen analogisilla menetelmillä.
* Vaiheen (c) avulla voidaan sellaisen yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa B on lii-} 11 i λ ryhmä -CONR R , jossa R ja R ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen 15 mukaiset, valmistaa seuraavilla menetelmillä; i) käsittelemällä sellaisen yleisen kaavan I mukaista yhdistettä, jossa B on ryhmä -CO2R10, jossa R10 on bentsyyliryhmä, vedyllä jalometallikatalyytin (esim. 10-prosenttisen palladoidun hiilen) läsnäollessa karboksyylihapon aikaansaamiseksi, jota käsitellään sitten yleisen kaavan HNRUR12 mukaisella amiinilla kytkentärea- 20 genssin (esim. 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidin) läsnäollessa; ii) käsittelemällä sellaisen yleisen kaavan I mukaista yhdistettä, jossa B on ryhmä -CO2R10, jossa R10 on alempi alkyyli, dimetyylialumiiniamidilla, jolla on yleinen kaava X:
(Me)2AlNRnR12 X
103409 11 jossa R11 ja R12 ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset, joka yhdiste valmistetaan in situ -olosuhteissa trimetyylialumiinista ja yleisen kaavan HNRnR12 mukaisesta amiinista.
Vaiheen (c) avulla voidaan myös valmistaa tiettyjä sellaisen yleisen kaavan I mu-5 kaisia yhdisteitä, jossa B on ryhmä -CO2R10, jossa R10 on yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukainen, emäskatalyyttisellä hydrolyysillä sellaisen yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, jossa B on -C02H-ryhmä, joka sitten este-röidään yleisen kaavan HOR10 mukaisella alkoholilla kytkentäreagenssin (esim.
1,3 -di sykloheksyylikarbodi-imidin) läsnäollessa.
10 Vaiheen (c) avulla voidaan myös valmistaa tiettyjä sellaisen yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa B on ryhmä -CO2R10, jossa R10 on yleisessä kaavassa I esite-tyn kuvauksen mukainen, tai ryhmä CONR R , jossa R ja R ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset mutta eivät ole vetyatomeja, käsittelemällä sellaisen yleisen kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R5 on vety, emäksellä, minkä jäl-15 keen käsitellään vielä elektroflilisellä yhdisteellä, jolla on yleinen kaava XI:
LR5 XI
jossa R5 on yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukainen mutta ei ole vetyatomi, fenyyliryhmä tai substituoitu fenyyliryhmä, ja L on kloori, bromi, jodi, metaani-sulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyylioksi tai trifluorimetaanisulfonyylioksi. Yleisen 20 kaavan VII mukaisia elektrofiilisiä yhdisteitä on tällä alalla saatavilla tai niitä voidaan valmistaa alan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä.
Vaiheen (c) avulla voidaan myös valmistaa tiettyjä sellaisen yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa R5 on yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukainen mutta ei ole vetyatomi, B on ryhmä -C02R10, jossa R10 on yleisessä kaavassa I esite-25 tyn kuvauksen mukainen, tai ryhmä -CONRuR12, jossa R11 ja R12 ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset mutta eivät ole vetyatomeja, käsittelemällä sellaisen yleisen kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R4 on vetyatomi, sopivalla \ emäksellä (esim. natriumbis(trimetyylisilyyli)amidilla) aproottisessa liuottimessa (esim. tetrahydrofuraanissa), minkä jälkeen käsittelyä jatketaan sellaisen yleisen 30 kaavan LR4 mukaisella elektroflilisellä yhdisteellä, jossa R4 on -C]-C6-alkyyli, -C3-C6-alkenyyli, -C3-C6-alkynyyli, -C02Ci-C6-alkyyli, -(Ci-C6-alkyyli)SCi-C6-al-kyyli, -(Ci-Ce-alkyylijOCi-Cö-alkoksi tai -(Ci-C6-alkyyli)fenyyli ja L on kloori, bromi, jodi, metaanisulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyylioksi tai trifluorimetaanisul-• fonyylioksi, tai elektroflilisellä C1 -Cö-alkyylidisulfidiyhdisteellä tai elektroflilisellä 103409 12 fenyylidisulfidiyhdisteellä. Yleisen kaavan LR4 mukaisia elektrofiilisiä yhdisteitä ja elektrofiilisiä disulfidiyhdisteitä on tällä alalla saatavilla tai niitä voidaan valmistaa tällä alalla tunnettujen menetelmien suhteen analogisilla menetelmillä.
Yleisen kaavan II mukaisia imidatsolijohdannaisia voidaan valmistaa useilla mene-5 telmillä. Ensimmäiseen menetelmään liittyy se, että käsitellään 1,2-diamiinia, jolla on yleinen kaava XII: R1 α,^^-νη2
A
R2 XII
1 *S I Λ jossa A , A , R ja R ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset, yleisen kaavan V mukaisella karboksyylihapolla, yleisen kaavan VI mukaisella happohalo-10 genidilla, yleisen kaavan VII mukaisella happoanhydridillä, yleisen kaavan VIII mukaisella trialkyyliortoesterillä tai yleisen kaavan IX mukaisella iminoeetterisuo-lalla.
Yleisen kaavan XII mukaisia 1,2-diamiineja on tällä alalla saatavilla tai niitä voidaan valmistaa pelkistämällä 1,2-nitroamiinia, jolla on yleinen kaava XIII: r' A2-^/ NH2
15 R2 XIII
* I 2 ] 2 jossa A , A , R ja R ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset, esim. vedyn ja katalyytin, kuten palladiumin tai platinan, läsnäollessa.
Yleisen kaavan XIII mukaisia 1,2-nitroamiineja on tällä alalla saatavilla tai niitä voidaan valmistaa tällä alalla tunnettujen menetelmien suhteen analogisilla mene-. 20 telmillä.
Toisessa menetelmässä voidaan yleisen kaavan II mukaisia imidatsolijohdannaisia valmistaa käsittelemällä 1,2-nitroamidia, jolla on yleinen kaava XIV: 13 103409 JW^NO, ASC-"^NH r2 1
<JR3 XIV
jossa A1, A2, R1, R2 ja R3 ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset, sopivalla pelkistimellä (esim. etikkahappoon valmistetulla tinalla).
Yleisen kaavan XIV mukaisia 1,2-nitroamideja voidaan valmistaa käsittelemällä 5 yleisen kaavan XIII mukaista 1,2-mtroamiinia sellaisen yleisen kaavan VI mukaisella happokloridilla, jossa R3 on yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukainen, aproottisessa liuottimessa ja sopivan emäksen, kuten esim. trietyyliamiinin, läsnäollessa. Reaktio voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa käyttäen sellaisen yleisen kaavan VII mukaista happoanhydridiä, jossa R3 on yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen 10 mukainen.
Vielä yksi menetelmä yleisen kaavan XIV mukaisten 1,2-nitroamidien valmistamiseksi sisältää sen, että annetaan yleisen kaavan XIII mukaisen 1,2-nitroamiinin reagoida sellaisen yleisen kaavan V mukaisen karboksyylihapon kanssa, jossa R3 on yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukainen, kytkentäreagenssin (esim. 1,3-15 disykloheksyylikarbodi-imidin) läsnäollessa.
Yleisen kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käsittelemällä amiinia, jolla on yleinen kaava XV: R5
R6 R XV
jossa R5, R6, R7 ja B ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset, sulfo-20 nyylihalogenidilla, jolla on yleinen kaava XVI: 103409 14
L
R4^S^1 7-^\ς/Η31 R /v
O o XVI
jossa R ja R4 ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset, L on kloori, bromi, jodi, metaanisulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyylioksi tai trifluorimetaanisul-fonyylioksi ja Hai on halogenidi (esim. fluori, kloori tai bromi), sopivan emäksen 5 (esim. trietyyliamiinin) läsnäollessa. Yleisen kaavan XV mukaiset amiinit ja yleisen kaavan XVI mukaiset sulfonyylihalogenidit ovat tällä alalla tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tällä alalla tunnetuilla menetelmillä.
Yleisen kaavan IV mukaisia substituoituja 1,2-diamiineja voidaan valmistaa pelkistämällä substituoitu 1,2-nitroamiini, jolla on yleinen kaava XVII: R1
10 R 0' *0 R6 R7 XVII
f Λ | A d ^ / M
. jossa A , A , R, R , R , R , R , R , R ja B ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuva uksen mukaiset, esim. vedyn ja katalyytin, kuten palladiumin tai platinan, läsnäollessa.
Yleisen kaavan XVII mukaisia substituoituja 1,2-nitroamiineja voidaan valmistaa 15 useilla menetelmillä. Ensimmäiseen näistä menetelmistä liittyy se, että käsitellään nitroyhdistettä, jolla on yleinen kaava XVIII: i 15 103409 aV^>-g
R2 XVIII
jossa A1, A2, R1 ja R2 ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset ja G on halogeeni tai -OCrC6-alkyyli; aminoyhdisteellä, jolla on yleinen kaava XIX:
H2N
<f N0 r6 R XIX
5 jossa R, R4, R5, R6, R7 ja B ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset. Yleisen kaavan XVIII mukaisia nitroyhdisteitä on tällä alalla saatavilla tai niitä voidaan valmistaa tällä alalla tunnettujen menetelmien suhteen analogisilla menetelmillä. Yleisen kaavan XIX mukaisia aminoyhdisteitä voidaan valmistaa käsittelemällä yleisen kaavan III mukaista yhdistettä heksametyleenitetramiinilla ja sitten etanolipi-10 toisella suolahapolla tai käsittelemällä yleisen kaavan III mukaista yhdistettä peräkkäin ensin natriumatsidilla ja sitten joko trifenyylifosfiinilla tai suorittamalla vedy-tys sopivaa katalyyttiä käyttäen.
Toinen menetelmä yleisen kaavan XVII mukaisten substituoitujen 1,2-nitroamiinien valmistamiseksi käsittää sen, että pelkistetään iminonitroyhdiste, jolla on yleinen 15 kaava XX: R1 A.^f\^-N02 aV^~n R4^T Ί
I R
E
R // 6^R7
O o r6 R XX
« 103409 16 jossa A1, A2, R, R1, R2, R4, R5, R6, R7 ja B ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset, esim. käyttämällä vaikuttavana aineena natriumsyaaniboorihydri-diä.
Yleisen kaavan XX mukaisia iminonitroyhdisteitä voidaan valmistaa käsittelemällä 5 yleisen kaavan XIII mukaista 1,2-nitroamiinia substituoidulla karbonyylijohdannai-sella, jolla on yleinen kaava XXI:
O
R4^T^ R5 b R (f %0 R6 R7 XX] jossa R, R5, R6, R7 ja B ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset ja R4 on yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukainen mutta ei Ci-C6-alkyylitioryh-10 mä. Yleisen kaavan XXI mukaisia substituoituja karbonyylijohdannaisia voidaan valmistaa käsittelemällä yleisen kaavan III mukaista yhdistettä hapettimella (esim. dimetyylisulfoksidilla).
Vaihtoehtoisesti voidaan sellaisen yleisen kaavan XVII mukaisia substituoituja nit-roaminoyhdisteitä, jossa R4 on vety, valmistaa pelkistämällä 1,2-nitroamidia, jolla 15 on yleinen kaava XXII: R1
• i I
A2^./
NH
λγΛ 0 | R5
O o R6 R XXII
jossa A1, A2, R, R1, R2, R5, R6, R7 ja B ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset, sopivalla metallihydridipelkistimellä, kuten esim. litiumalumiinihydridil-lä.
103409 17
Yleisen kaavan XXII mukaisia 1,2-nitroamideja voidaan valmistaa suorittamalla yleisen kaavan XIII mukaiselle 1,2-nitroamiinille kytkentäreaktio käyttäen happo-kloridia, jolla on yleinen kaava XXIII:
O
»Vs r5
O o r6 R XXIII
5 jossa R, R5, R6, R7 ja B ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset, aproottisessa liuottimessa ja sopivan emäksen, kuten esim. trietyyliamiinin, läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti voidaan reaktio suorittaa käyttäen happoanhydridiä, jolla on yleinen kaava XXIV:
O O
nXoJV^
R‘ <f\ R of%0 R« R7 XXIV
10 jossa R, R5, R6, R7 ja B ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset. Vielä yksi menetelmä yleisen kaavan XXII mukaisten 1,2-nitroamidien valmistamiseksi käsittää sen, että annetaan yleisen kaavan XIII mukaisen 1,2-nitroamiinin reagoida karboksyylihapon kanssa, jolla on yleinen kaava XXV:
O
R5
: R (f %0 r* R7 XXV
5 6 7 15 jossa R, R , R , R ja B ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset, kyt-ketäreagenssin (esim. 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidin) läsnäollessa. Yleisen kaavan XXIII mukaisia happoklorideja, yleisen kaavan XXIV mukaisia happpoanhydri-dejä ja yleisen kaavan XXV mukaisia karboksyylihappoja voidaan valmistaa sellaisen yleisen kaavan XXI mukaisista karbonyylijohdannaisista, jossa R4 on vety, alan 20 ammattimiesten tuntemin menetelmin.
103409 18
Edellä kuvatuissa reaktioissa käytetyt asianmukaiset liuottimet ovat liuottimia, jotka liuottavat reagoivia aineita mutta joiden kanssa reagoivat aineet eivät reagoi. Edulliset liuottimet voivat vaihdella reaktiosta toiseen ja alan ammattimies voi varmistua helposti niiden käytöstä.
5 Yleisten kaavojen II, III, IV ja XVII mukaiset yhdisteet sekä muutkin tässä keksinnössä yksityiskohtaisesti tai yleisesti kuvatut uudet yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisessa. Tämän keksinnön toisen kohteen mukaisesti siitä saadaan siten käyttöön yleisen kaavan IV mukainen yhdiste.
10 Tämä hakemus liittyy myös menetelmään sellaisten potilaiden (tai eläinten, mukaan lukien nisäkkäät, maidontuotannon, lihantuotannon tai turkistuotannon piirissä tai lemmikkieläiminä kasvatetut eläimet) hoitamiseksi, joilla on sairauksia tai tauteja, joiden voidaan katsoa edellä esitetyn tarkastelun mukaan johtuvan PAF:sta, ja tarkemmin sanottuna hoitomenetelmään, johon liittyy se, että potilaalle annetaan ak-15 tiivisena aineena yleisen kaavan I mukaisia PAF-antagonisteja. Tasalämpöisten eläinten, kuten hiirien, rottien, hevosten, nautakarjan, sikojen, lampaiden, koirien, kissojen jne. hoidon lisäksi tämän keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet ovat tehokkaita ihmisten hoitamisessa.
Tämän keksinnön mukaisesti saadaan käyttöön yleisen kaavan I mukainen yhdiste, 20 jota voidaan käyttää lääketieteessä tai eläinlääketieteessä erityisesti PAF:n välityksellä syntyvien sairauksien hoidossa; yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää muun muassa tulehduksen ja kivun lievittämiseen, hengityselinten, sydänverisuonten ja verisuonten sisäisten muutosten tai sairauksien parantamiseen sekä verihiutaleiden aktivaation tai hyytymisen säännöstelyyn ja edistämään sokin aikana 25 vallitsevan alhaisen verenpaineen palautumista ennalleen, immunokompleksin kerääntymisestä johtuvissa patogeneettisissä ilmiöissä ja sileiden lihasten supistumisil-miöissä.
: Tämän keksinnön mukaisesti saadaan käyttöön yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen käyttömuoto sellaisen aineen valmistamisessa, joka on tarkoitettu PAF.n välityksellä 30 syntyvien sairauksien ja/tai tulehdussairauksien, kuten nivelreuman, osteoartriitin ja silmätulehduksen, sydänverisuonitaudin, trombosytopenian, astman, endotoksisen sokin, aikuisiän hengitysvaikeusoireyhtymän, glomerulonefriitin, immunologisen järjestelmän toiminnan säätelyhäiriöiden, mahahaavan, elinsiirteen hylkimisreak-. tion, psoriaasin, allergisen dermatiitin, urtikarian, multippeliskleroosin ja aivojen, 103409 19 sydänlihaksen ja munuaisten iskemian hoitoon ja minkä tahansa muun sellaisen sairauden hoitoon, jossa PAFilla katsotaan olevan osuutta.
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, paikallisesti, pa-renteraalisesti, inhalaatiosumutteena tai peräsuolen kautta kerta-annosformulaatiois-5 sa, jotka sisältävät tavanomaisia myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja-aineita, lisäaineita ja laimentimia. Tässä keksinnössä käytettyyn termiin parenteraa-linen kuuluvat ihonalaiset injektiot, suonensisäinen, lihaksensisäinen, intrastemaali-nen injektio tai infuusiomenetelmät.
Tämän keksinnön mukaisesti saadaan käyttöön farmaseuttinen tai veterinäärinen 10 formulaatio, joka käsittää yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen ja farmaseuttisesti ja/tai veterinäärisesti hyväksyttävän kantaja-aineen. Tässä voi esiintyä yksi tai useampia kaavan I mukaisia yhdisteitä yhdessä yhden tai useamman ei-toksisen farmaseuttisesti ja/tai veterinäärisesti hyväksyttävän kantaja-aineen ja/tai laimentunen ja/tai lisäaineen kanssa ja haluttaessa muiden aktiivisten ainesosien kanssa. Yleisen 15 kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset voivat olla oraaliseen käyttöön soveltuvassa muodossa, esim. tabletteina, trokeina, imeskely-tabletteina, vesipitoisina tai öljypitoisina suspensiona, dispergoitavina jauheina tai rakeina, emulsioina, kovina tai pehmeinä kapseleina tai siirappeina tai eliksiireinä.
Oraaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset voidaan valmistaa millä tahansa far-20 maseuttisten koostumusten valmistamiseen soveltuvalla menetelmällä ja nämä koos-tumukset voivat sisältää yhden tai useamman aineen, jotka ovat makeutusaineita, aromiaineita, värjäysaineita ja säilyteaineita, farmaseuttisesti moitteettomien ja nauttimiskelpoisten valmisteiden aikaansaamiseksi. Tabletit sisältävät aktiivista ainesosaa, joka on sekoitettu tablettien valmistamiseen soveltuviin ei-toksisiin farma-25 seuttisesti hyväksyttäviin lisäaineisiin. Nämä lisäaineet voivat esim. olla tehottomia laimentimia, kuten kalsiumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, laktoosia, kalsium-fosfaattia tai natriumfosfaattia, rakeistamista ja hajoamista edistäviä aineita, esim. maissitärkkelys tai algiinihappo; sideaineita, esim. tärkkelys, gelatiini tai arabikumi, ja voiteluaineita, esim. magnesiumstearaatti, steariinihappo tai talkki. Tabletit voivat 30 olla päällystämättömiä tai ne voidaan päällystää tunnetuin menetelmin, joiden tarkoituksena on viivästyttää hajoamista ja gastrointestinaalialueella tapahtuvaa absorptiota ja aikaansaada pitkäkestoinen vaikutus. Esim. on mahdollista käyttää viivästymisen aikaansaavaa materiaalia, kuten glyseryylimonostearaattia tai glyseryy-lidistearaattia.
103409 20
Oraaliseen käyttöön tarkoitetut formulaatiot voidaan valmistaa koviksi gelatiinikap-seleiksi joissa aktiivinen ainesosa on sekoitettu inerttiin kiinteään laimentuneen, esim. kalsiumkarbonaattiin, kalsiumfosfaattiin tai kaoliiniin, tai pehmeiksi gelatiini-kapseleiksi, joissa aktiivinen ainesosa on sekoitettu vesi- tai öljypitoiseen mediu-5 miin, esim. maapähkinäöljyyn, nestemäiseen parafiiniin tai oliiviöljyyn.
Vesipitoisissa suspensioissa ovat aktiiviset aineet sekoitettuina lisäaineisiin, jotka soveltuvat vesipitoisten suspensioiden valmistamiseen. Nämä lisäaineet ovat suspen-dointiaineita, esim. natriumkarboksimetyyliselluloosa, metyyliselluloosa, hydroksi-propyylimetyyliselluloosa, natriumalginaatti, polyvinyylipyrrolidoni, tragantti ja 10 arabikumi; tai dispergointi- tai kostutusaineita, joita voivat olla luonnossa esiintyvä fosfatidi, esim. lesitiini, tai alkyleenioksidin rasvahappojen kanssa muodostamat kondensaatiotuotteet, esim. polyoksietyleenistearaatti, tai etyleenioksidin pitkäket-juisten alifaattisten alkoholien kanssa muodostamat kondensaatiotuotteet, esim. heptadekaetyleenioksisetanoli, tai etyleenioksidin ja rasvahaposta ja heksitolista val-15 mistettujen puoliesterien kondensaatiotuotteet, kuten polyoksietyleenisorbitolimono-oleaatti, tai etyleenioksidin ja rasvahappojen ja heksitolianhydridien puoliesterien muodostamat kondensaatiotuotteet, kuten esim. polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaatti. Vesipitoiset suspensiot voivat myös sisältää yhden tai useamman säilyteaineen, esim. etyyli- tai n-propyyli-p-hydroksibentsoaatin, tai yhden tai useamman 20 värjäysaineen, yhden tai useamman aromiaineen ja yhden tai useamman makeutus-* aineen, kuten sakkaroosin tai sakkariinin.
Öljypitoisia suspensioita voidaan formuloida suspendoimalla aktiiviset ainesosat kasvisöljyyn, esim. maapähkinäöljyyn, oliiviöljyyn, seesamöljyyn tai kookospähki-; näöljyyn, tai mineraaliöljyyn, kuten nestemäiseen parafiiniin. Öljypitoiset suspen- 25 siot voivat sisältää paksunnosainetta, esim. mehiläisvahaa, kovaa parafiinia tai se-tyylialkoholia. Nauttimiskelpoisten oraalisten valmisteiden aikaansaamiseksi voidaan lisätä makeutusaineita, kuten edellä kuvattuja makeutusaineita ja aromiaineita. Näihin koostumuksiin voidaan lisätä säilyteaineeksi antioksidanttia, kuten askorbii-nihappoa.
30 Vettä lisäämällä valmistettavan vesipitoisen suspension valmistamiseen soveltuvissa dispergoitavissa jauheissa ja rakeissa käytetään aktiivista ainetta, joka on sekoitettu dispergointi- tai kostutusaineeseen, suspendointiaineeseen ja yhteen tai useampaan säilyteaineeseen. Esimerkkejä soveltuvista dispergointi- ja kostutusaineista ja sus-pendointiaineista ovat edellä jo mainitut yhdisteet. Näissä formulaatioissa voi myös : 35 olla muita lisäaineita, esim. makeutus-, aromi- tai värjäysaineita.
103409 21
Farmaseuttiset koostumukset voivat myös olla öljy-vesi-emulsioiden muodossa, öljyfaasi voi olla kasviöljy, esim. oliiviöljy tai maapähkinäöljy, tai mineraaliöljy, esim. nestemäinen parafiini, tai näistä tehtyjä seoksia. Sopivia emulgointiaineita voivat olla luonnossa esiintyvät kumit, esim. arabikumi tai tragantti, luonnossa 5 esiintyviä fosfatidejä, esim. soijapapuvalmiste, lesitiini, ja rasvahapoista ja heksitoli-anhydrideistä peräisin olevat esterit tai puoliesterit, esim. sorbitaanimono-oleaatti, ja mainittujen puoliesterin ja etyleenioksidin muodostamat kondensaatiotuotteet, esim. polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaatti. Emulsiot voivat myös sisältää makeutus- ja aromiaineita.
10 Siirappeja ja eliksiirejä voidaan formuloida käyttäen makeutusaineita, esim. glyserolia, propyleeniglykolia, sorbitolia tai sakkaroosia. Nämä formulaatiot voivat myös sisältää limakalvoa suojaavia aineita, säilyteaineita ja aromiaineita ja väijäysaineita. Farmaseuttiset koostumukset voivat olla steriilien injektoitavien vesipitoisten tai öl-jypitoisten suspensioiden muodossa. Tämä suspensio voidaan formuloida tällä alalla 15 tunnetulla tavalla käyttäen edellä mainittuja sopivia dispergointi- tai kostutusaineita ja suspendointiaineita. Steriili injektiokelpoinen valmiste voi myös olla steriili injektoitava liuos tai suspensio, joka on ei-toksisessa parenteraalisesti hyväksyttävässä laimentimessa tai liuottimessa ja jollainen on esim. 1,3-butaanidioliin valmistettu liuos. Hyväksyttäviin kantaja-aineisiin ja liuottimiin, joiden käyttö voi tulla kysy-20 mykseen, kuuluvat vesi, Ringerin liuos ja isotoninen natriumkloridiliuos. Liuottimena tai suspendointimediumina käytetään lisäksi tavanomaisesti steriilejä rasvaöljyjä. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää mitä tahansa haitallisista vaikutuksista vapaata rasvaöljyä, mukaan lukien synteettiset mono- tai diglyseridit. Injektionesteiden valmistamiseen voidaan lisäksi käyttää rasvahappoja, kuten öljyhappoa.
25 Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös antaa suppositorioiden muodossa lääkeaineen annostelemiseksi rektaalisesti. Nämä koostumukset voidaan valmistaa sekoittamalla lääkeaine sopivaan ärsytystä aiheuttamattomaan lisäaineeseen, joka on tavallisissa lämpötiloissa kiinteä mutta peräsuolessa olevissa lämpötiloissa nestemäinen ja sulaa tämän johdosta peräsuolessa lääkettä vapauttaen. Tällaisia ; 30 materiaaleja ovat kaakaovoi ja polyetyleeniglykoliyhdisteet.
Paikallisannostelua varten iholle yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa emulsiovoiteeksi, voiteeksi, hyytelöksi, liuokseksi tai suspensioksi jne. Lääkeaineelle mahdollisesti käytettävät emulsiovoide- tai voideformulaatiot ovat sellaisia tällä alalla tunnettuja tavanomaisia formulaatioita, joita on kuvattu esim. tavalli-35 sissa farmaseuttisten aineiden valmistamista käsittelevissä oppikirjoissa, kuten esim. teoksessa British Pharmacopoeia.
22 103409
Paikallisannosteluun silmään voidaan yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet valmistaa liuokseksi tai suspensioksi sopivaan steriiliin vesipitoiseen tai vedettömään kantaja-aineeseen. Tähän voidaan sisällyttää lisäaineita, esim. puskureita, säilyteaineita, mukaan lukien bakterisidisiä ja fungisidisiä aineita, kuten fenyylielohopea-asetaattia 5 tai -nitraattia, bentsalkoniumkloridia tai klooriheksidiiniä ja paksunnosaineita, kuten hypromelloosia.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa parenteraalisesti steriilissä mediumissa. Käytetyn kantaja-aineen ja konsentraation mukaan lääkeaine voi joko olla suspendoituna tai liuotettuna kantaja-aineeseen. Kantaja-aineeseen voidaan liuottaa 10 edullisesti lisäaineita, kuten paikallispuudutteita, säilyteaineita ja puskureita.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hengitystiehyiden hoitoon käyttämällä annostelua nenän tai suuontelon kautta esim. aerosoleina tai sumutteina, jotka voivat dispergoida farmakologisesti aktiivisen aineen jauheena tai liuoksesta tai suspensiosta muodostuvina pisaroina. Farmaseuttiset koostumukset, joilla on 15 jauheita dispergoivia ominaisuuksia, sisältävät tavallisesti aktiivisen ainesosan lisäksi nestemäisen ponneaineen, jonka kiehumispiste on huoneenlämpötilaa matalampi, ja haluttaessa lisäaineita, kuten nestemäisiä tai kiinteitä ionittumattomia tai anionisia pinta-aktiivisia aineita ja/tai laimentimia. Liuoksessa olevan farmakologisesti aktiivisen ainesosan sisältävissä farmaseuttisissa koostumuksissa on tämän li-20 saksi sopivaa ponneainetta ja lisäksi tarvittaessa muuta liuotinta ja/tai stabilointiainetta. Ponneaineen sijaan voidaan myös käyttää paineilmaa, jota on tarvittaessa mahdollista tuottaa sopivalla puristumisen ja laajentumisen mahdollistavalla välineellä.
•
Edellä kuvattujen sairaustilojen hoitamiseen käyttökelpoiset annosmäärät ovat suu-25 ruusluokaltaan noin 0,1 mg:sta noin 140mg:aan ruumiinpainokiloa kohti päivässä (noin 0,5 mg:sta noin 7 g:aan potilasta kohti päivässä). Tulehdusta voidaan esim. hoitaa tehokkaasti antamalla noin 0,01 :stä 50:een milligrammaa yhdistettä ruumiinpainokiloa kohti päivässä (noin 1,0 mg - noin 3,5 g potilasta kohti päivässä). Paikal-lisannostelussa käytetyt annokset riippuvat tietenkin käsiteltävän kohteen pinta-alan 30 suuruudesta. Kunkin silmiin tarkoitetun annoksen suuruus on tyypillisesti noin ΙΟΙ 00 mg lääkeainetta.
Se määrä aktiivista aineosaa, joka voidaan yhdistää kantajamateriaaleihin yhden kerta-annoksen valmistamiseksi, vaihtelee käsiteltävästä isännästä ja käytetystä ni-. menomaisesta annostelutavasta. Suun kautta tapahtuvaa annostelua varten tarkoitet- 35 tu formulaatio ihmisille voi sisältää 0,5 mg - 5 g aktiivista ainetta, johon on lisätty 103409 23 sopiva ja soveltuva määrä kantajamateriaalia, jota voi olla noin 5 - noin 95 % koko-nai suostumuksesta. Kerta-annosmuodot sisältävät tavallisesti noin 1 mg - noin 500 mg aktiivista ainesosaa.
On kuitenkin selvää, että mille tahansa tietylle nimenomaiselle potilaalle tarkoitettu 5 tietty annosmäärä riippuu useista eri tekijöistä, mukaan lukien käytetyn nimenomaisen yhdisteen aktiivisuus, potilaan ikä, ruumiinpaino, yleinen terveydentila, sukupuoli, ruokavalio, annosteluaika, annostelutie, erittymisnopeus, lääkeaineiden yhdistelmä ja hoidettavana olevan tietyn nimenomaisen taudin vakavuus.
Tässä keksinnössä on tehty se havainto, että yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä 10 on PAF:ään kohdistuvia antagonistisia aktiivisuuksia in vitro -olosuhteissa. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ehkäisevät PAF:n indusoimia toimintoja sekä solutasolla että kudostasolla muuttamalla PAF:n sitoutumista spesifiseen reseptorikohtaansa. Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden kyky inhiboida PAF:n sitoutumista spesifiseen sitoutumiskohtaansa ihmisten verihiutaleiden plasmamembraaneissa olevissa 15 reseptoreissa määritettiin farmakologisen esimerkin 1 mukaisesti. Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden kykyä aikaansaada vastakkainen muutos PAF-infuusion aiheuttamaan alhaiseen verenpaineeseen rotissa määritettiin farmakologisen esimerkin 2 mukaisesti.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä, mutta niiden tarkoituksena ei ole rajoit-20 taa sen suojapiiriä millään tavoin.
Esimerkeissä on käytetty seuraavia lyhenteitä: * DCM - dikloorimetaani DIPE - di-isopropyylieetteri DMF - N,N-dimetyyliformamidi 25 NBS - N-bromisukkinimidi THF - tetrahydrofuraani
Ellei toisin ole mainittu, on ^-NMR- ja 13C-NMR-spektrit saatu Bruker AC-250 -spektrometrillä 250 MHz:n taajuudella ja 62,9 MHz:n taajuudella käyttäen liuottimena CDCl3:a ja sisäistä standardia ja tulokset on ilmoitettu TMS:stä määritettyinä . 30 delta-ppm arvoina.
24 103409
Esimerkki 1 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyliglysiinimetyyliesteri
H
.N. ,C02Me
A
(a) 4-bromimetyylifenyyli sulfonyylikloridi 5 Bentseenissä (150 ml) ja NBS:ssä (46,7 g, 0,26 mol) olevaan p-tolueenisulfonyy-likloridin (50 g, 0,26 mol) liuokseen, jota kuumennettiin palautusjäähdyttäen, lisättiin 2,2'-atsobis(2-metyylipropionitriiliä) (100 mg). Seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 12 h ja sen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön. Muodostunut valkea sukkinimidisaostuma erotettiin ja heitettiin pois. Suodos otettiin talteen DC M: ään 10 (200 ml) ja pestiin vedellä (3 x 100 ml) ja tämän jälkeen suolavedellä (100 ml) ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Suodatuksesta, väkevöinnistä ja näiden jälkeen tehdystä kiteytyksestä (DIPE:stä) saatiin kahdessa erässä 4-bromime-tyylifenyylisulfonyylikloridia (46,3 g, 66 %) valkeana kiteisenä kiinteänä aineena.
sp. 75-76 °C
\ 15 deltaH 8,02 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,64 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,52 (2 H, s).
(b) N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyliglysiinimetyyliesteri
Trietyyliamiinin (13,3 ml, 0,096 mol) liuokseen kuivassa THF:ssä (150 ml) lisättiin jauhemaista glysiinimetyyliesterihydrokloridia (6,0 g, 0,048 mol) yhdessä erässä. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 0,5 h ja siihen lisättiin jauhemaista 4-bromi-20 metyylifenyylisulfonyylikloridia (12,9 g, 0,048 mol) yhdessä erässä. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä. Seokseen lisättiin kylläistä ammoniumkloridia (100 ml) ja se uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml), orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin. Tulokseksi saadulle öljylle suoritettiin kromatografinen käsittely (silika: heksaanin ja etyyliasetaatin 25 1:2 -seos) ja tästä saatiin N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyliglysiinimetyyliesteriä (4,6 g, 28 %) vaaleankeltaisena öljynä.
25 103409 deltaH 7,80 (2 H, d), 7,44 (2 H, d), 5,66-5,60 (1 H, m), 4,43 (2 H, s), 3,79 (2 H, d), 3,58 (3 H, s).
(c) N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyliglysiinimetyyli- esteri 5 Natriumhydridiä (60 % dispersio öljyssä) (204 mg, 5,1 mmol) lisättiin 2-metyyli-bentsimidatsolin (637 mg, 4,8 mmol) liuokseen kuivassa THFissä (25 ml) argonin alla huoneenlämmössä seosta samalla sekoittaen. Seokseen lisättiin 1 h kuluttua N- 4-bromimetyylifenyylisulfonyyliglysiinimetyyliesterin (820 mg, 2,6 mmol) liuosta kuivassa THF:ssä (8 ml). Seosta sekoitettiin 8 h ja siihen lisättiin kylläistä ammo· 10 niumkloridia (60 ml) ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 60 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (2 x 50 ml), kuivattiin vedettömän natriumsulfaa-tin päällä, suodatettiin ja liuotin poistettiin. Kromatografisesta käsittelystä (silika: 5-prosenttinen metanoli kloroformissa) saatiin N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyyli-metyyli)fenyylisulfonyyliglysiinimetyyliesteriä (193 mg, 20%) valkeana kiteisenä 15 kiinteänä aineena.
sp. 135 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C18H19N3SO4 · 0,9 H20 Vaadittu tulos C 55,49 H 5,38 N 10,78 Havaittu tulos C 55,48 H 5,05 N 10,70.
20 IR (KBr) 1740, 1325, 1150 cm'1 deltaH 7,82-7,68 (3 H, m), 7,30-7,14 (5 H, m), 5,65-5,50 (1 H, m), 5,37 (2 H, s), 3,78 (2 H, d, J 5,2 Hz), 3,59 (3 H, s), 2,56 (3 H, s).
« • - 26 103409
Esimerkki 2 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-2,2-dimetyyliglysii- nimetyyliesteri r f y.Me
I H
^N.. ^C02Me cf \> MeMe 5 (a) 2,2-dimetyyliglysiinimetyyliesterihydrokloridi 2,2-dimetyyliglysiinin (10,0 g, 0,097 mol) liuokseen metanolissa (200 ml) lisättiin trimetyylisilyylikloridia (37 ml, 0,29 mol) seosta samalla sekoittaen. Seosta sekoitettiin tämän jälkeen huoneenlämmössä 14 h ajan. Seos haihdutettiin kuivaksi ja tästä saatiin raakatuotteena 2,2-dimetyyliglysiinimetyyliesterihydrokloridia valkeana 10 kiinteänä aineena, jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
deltaH (CD3OD) 4,80 (2 H, br s), 3,81 (3 H, s), 1,49 (6 H, s).
(b) N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-2,2-dimetyyli-glysiinimetyyliesteri N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-2,2-dimetyyliglysii-15 nimetyyliesteri valmistettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena 2,2-dimetyy ligly siinimetyy liesterihydrokloridiraakatuotetta.
Valkea kiteinen kiinteä aine (viimeisen kromatografista käsittelyä (silika: 5-pro-senttinen metanoli kloroformissa) seuraavan vaiheen saanto 20 %), sp. 200 °C (haj.)
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C20H23N3SO4 20 Vaadittu tulos C 58,26 H 5,92 N 10,19
Havaittu tulos C 58,21 H 5,71 N 9,93.
IR(KBr) 1735, 1325, 1145 cm’1 • · 103409 27 deltaH 7,85-7,72 (3 H, m), 7,31-7,10 (5 H, m), 5,39 (3 H, br s), 3,64 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,43 (6 H, s).
Esimerkki 3 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-1 -aminosyklohek-5 saanikarboksyylihappometyyliesteri | Me
I H
.N. .CO,Me N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-1 -aminosyklohek-saanikarboksyylihappometyyliesteri valmistettiin esimerkin 2 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena 1-aminosykloheksaanikarboksyylihappoa.
10 Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen meta-noli kloroformissa) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 26 %) sp. 226 °C (subl.)
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C23H27N3SO4 · 0,9 H2O
Vaadittu tulos C 60,35 H 6,34 N 9,18
Havaittu tulos C 60,29 H 5,98 N 9,10.
15 IR (KBr) 1735, 1325, 1160 cm-1 deltaH 7,84-7,73 (3 H, m), 7,32-7,13 (5 H, m), 5,40 (2 H, s), 4,80 (1 H, s), 3,49 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,90-1,78 (4 H, m), 1,50-1,23 (6 H, m).
28 103409
Esimerkki 4 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-2-fenyyliglysiini- metyyliesteri ^-Me
H
/C02Me
Λ X
5 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-2-fenyyligly siini- metyyliesteri valmistettiin esimerkin 2 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena L-2-fenyyliglysiiniä.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen meta-noli kloroformissa) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 42 %), sp. 50 °C
10 Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C24H23N3SO4 · 0,8 H20
Vaadittu tulos C 62,13 H 5,34 N 9,06
Havaittu tulos C 62,19 H 5,26 N 8,81 IR(KBr) 1740, 1325, 1160 cm'1 delta» 7,79-7,73 (1 H, m), 7,65-7,58 (2 H, m), 7,32-6,98 (10 H, m), 5,83 (1 H, d, 15 J 7,0 Hz), 5,32 (2 H, s), 5,08 (1 H, d, J 7,0 Hz), 3,55 (3 H, s), 2,56 (3 H, s).
29 103409
Esimerkki 5 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-valiinimetyylies- ten I ^—Me I ? ^N^^COjMe ΛΑ 5 (a) N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-valiinimetyyliesteri L-valiinimetyyliesterin (2,2 g, 0,019 mol) ja trietyyliamiinin (3,2 ml, 0,023 mol) liuokseen kuivassa THFissä (75 ml) lisättiin 4-bromimetyylifenyylisulfonyyliklori-dia (5,5 g, 0,020 mol) yhdessä erässä seosta samalla sekoittaen. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä. Liuotin poistettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin etyyli-10 asetaattiin (150 ml), pestiin vedellä (2 x 80 ml) ja suolavedellä (80 ml), kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografisesta käsittelystä (silika: heksaanin ja etyyliasetaatin 1 :2-seos) saatiin N-4-bromimetyyli-fenyylisulfonyyli-L-valiinimetyyliesteriä (4,1 g, 76 %) vaaleankeltaisena öljynä.
deltaH 7,83 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,52 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,05 (1 H, d, J 10,1 Hz), 4,63 15 (2 H, s), 3,76 (1 H, m), 3,44 (3 H, s), 2,06 (1 H, m), 0,97 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,6 Hz).
(b) N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-valiinimetyyli-esteri
Natriumbis(trimetyylisilyyli)amidia(lM liuos THFissä; 15,5 ml, 0,015 mol) lisättiin 20 2-metyylibentsimidatsolin (1,86 g, 0,014 mol) liuokseen kuivassa THFissä (80 ml) argonin alla huoneenlämmössä seosta samalla sekoittaen. Seokseen lisättiin 10 minuutin kuluttua N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-valiinimetyyliesterin (4,0 g, 0,014 mol) liuos THFissä (25 ml). Seosta sekoitettiin yön yli ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös partitioitiin DCMin (200 ml) ja veden (60 ml) kesken. Orgaa-25 niset uutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdu-; tettiin. Kromatografisesta käsittelystä (silika: 3-prosenttinen metanoli DCMissä) ja 30 103409 senjälkeisestä kiteytyksestä etyyliasetaatista saatiin N-4-(lH-2-metyylibentsimidat-solyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-valiinimetyyliesteriä (0,48 g, 8 %) valkeana kiteisenä kiinteänä aineena.
Sp. 189 °C
5 Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C21H25N3SO4 Vaadittu tulos C 60,70 H 6,06 N 10,11 Havaittu tulos C 60,50 H 6,11 N 9,88 delta» 8,20 (1 H, br d), 7,72 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,56 (1 H, m), 7,33 (1 H, m), 7,19 (4 H, m), 5,52 (2 H, s), 3,57 (1 H, d, J 6,4 Hz), 3,16 (3 H, s), 2,54 (3 H, s), 1,91 10 (1 H, m), 0,84 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3 H, d, J 6,8 Hz).
Esimerkki 6 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyy li sulfonyy li-L-i soleusiinimetyy-liesteri I -Me
H
.N .CQ,Me °A° X/' 15 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-isoleusiinimetyy-liesteri valmistettiin esimerkin 2 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena L-isoleusiinia.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen meta-noli kloroformissa) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 20 %), sp. 197 °C
20 Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C22H27N3SO4
Vaadittu tulos C 61,52 H 6,34 N 9,78 : Havaittu tulos C 61,16 N 6,31 N 9,73 31 IR (KBr) 2960, 1735, 1325, 1165 cm'1 103409 deltaH 7,81-7,72 (3 H, m), 7,33-7,10 (5 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,14 (1 H, d, J 10,0 Hz), 3,77 (1 H, dd, J 10,0, 5,4 Hz), 3,33 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,82-1,70 (1 H, m), 1,24-1,04 (2 H, m), 0,95-0,80 (6 H, m).
5 Esimerkki 7 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinimetyyli- esteri I Me
I H
/Nx___„C02Me A y N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinimetyyli-10 esteri valmistettiin esimerkin 5 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena L-leusiinimetyyliesteriä.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 3-prosenttinen meta-noli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen ja etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta suoritetun kiteytyksen saanto 8 %), sp. 201,5-203 °C
15 Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C22H27N3SO4
Vaadittu tulos C 61,52 H 6,34 N 9,78
Havaittu tulos C 61,16 H 6,31 N 9,64 IR (CHCI3) 3360, 1740, 1350, 1160 cm1 deltaH 7,80-7,74 (3 H, m), 7,31-7,08 (5 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,08 (1 H, d, J 10,0 20 Hz), 3,92 (1 H, dt, J 10,0, 7,3 Hz) 3,34 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,82-1,67 (1 H, m), 1,50 (2 H, t, J 7,3 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,85 (3 H, d, J 6,5 Hz).
32 103409
Esimerkki 8 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-D-leusiinimetyyli- esteri —Me ^ΊΓ i h „ i \ yNv ^C02Me .Λ» X.
5 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-D-leusiinimetyyli- esteri valmistettiin esimerkin 5 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena D-leusiinimetyyliesteriä.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika. 3-prosenttinen meta-noli DCM.ssä) seuraavan viimeisen vaiheen sekä etyyliasetaatista suoritetun kitey-10 tyksen saanto 69 %): sp. 204,5-206,5 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C22H27N3SO4
Vaadittu tulos C 61,51 H 6,34 N 9,78
Havaittu tulos C 61,55 H 6,38 N 9,73 deltaH 7,80-7,74 (3 H, m), 7,31-7,08 (5 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,08 (1 H, d, J 10,0 15 Hz), 3,92 (1 H, dt, J 10,0, 7,3 Hz), 3,34 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,82-1,67 (1 H, m), 1,50 (2 H, t, J 7,3 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,85 (3 H, d, J 6,5 Hz).
33 103409
Esimerkki 9 N-4-( lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-norleusiinimetyy-liesteri
N
| Me
I H
.NL C02Me s; t O ° 5 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-norleusiinimetyy- liesteri valmistettiin esimerkin 2 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena L-norleusiinia.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen meta-noli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen sekä etyyliasetaatista suoritetun kitey-10 tyksen saanto 10 %): sp. 172 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C22H27N3SO4
Vaadittu tulos C 61,52 H 6,34 N 9,78
Havaittu tulos C 61,49 H 6,23 N 10,01 IR(KBr) 1750, 1330, 1160 cm'1 15 deltaH 7,80-7,65 (3 H, m), 7,30-7,06 (5 H, m), 5,70 (1 H, br d, J 8,4 Hz), 5,34 (2 H, s), 3,95-3,80 (1 H, m), 3,37 (3 H, s), 2,55 (3 H, s), 1,75-1,50 (2 H, m), 1,32-1,16 (4 H, m), 0,81 (3 H, t, J 6,8 Hz).
34 103409
Esimerkki 10 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniini-metyyliesteri I %-Me
H
X02Me ^ s; t 04¾ v
Ph 5 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniinime- tyyliesteri valmistettiin esimerkin 5 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena L-fenyylialaniinimetyyliesteriä.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 2-prosenttinen meta-noli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 27 %): sp. 126 °C
10 Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C25H25N3O4S
Vaadittu tulos C 64,77 H 5,44 N 9,07
Havaittu tulos C 64,60 H 5,51 N 9,04 IR(KBr) 1735, 1340, 1150 cm'1 deltaH 7,80-7,63 (3 H, m), 7,34-6,99 (10 H, m), 5,37 (2 H, s), 5,04 (1 H, d, J 9,2 15 Hz), 4,24-4,13 (1 H, m), 3,45 (3 H, s), 3,04 (1 H, dd, J 13,8, 5,8 Hz), 2,98 (1 H, dd, J 13,8, 6,3 Hz), 2,57 (3 H, s).
35 103409
Esimerkki 11 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-0-metyy li-L-tyro-siinimetyyliesteri CO~
SH H
(f %0 5 (a) N-bentsyylioksikarbonyyli-O-metyyli-L-tyrosiini N-bentsyylioksikarbonyyli-L-tyrosiinia (31,5 g, 0,1 mol) liuotettiin vesipitoiseen natriumhydroksidiin (10 g 100ml:ssa H20:ta) ja liuokseen lisättiin pisaroittani di-metyylisulfaattia (10,5 ml, 0,11 mol) seosta samalla sekoittaen. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli, siihen lisättiin uusi erä dimetyylisulfaattia (2 ml) yhtenä eränä ja re-10 aktioseosta sekoitettiin vielä 48 tuntia. Seokseen lisättiin 2 M kloorivetyhappoa kunnes muodostui valkea saostuma. Tämä erotettiin suodattamalla, otettiin talteen etyyliasetaattiin, pestiin suolavedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista ja tästä : saatiin N-bentsyylioksikarbonyyli-O-metyyli-L-tyrosiinia (5,8 g, 18 %) valkeana 15 kiteisenä kiinteänä aineena.
Sp. 106-108 °C
deltaH 7,26-6,96 (7 H, m), 6,98 (2 H, d, J 8,0 Hz), 5,61 (1 H, s), 5,00 (1 H, br d), 4,77 (1 H, br d), 4,40 (1 H, br m), 3,63 (3 H, s), 3,09 (1 H, br m), 2,84 (1 H, br m).
(b) O-metyyli-L-tyrosiini 20 N-bentsyylioksikarbonyyli-O-metyyli-L-tyrosiinia (5,7 g, 17,3 mmol) liuotettiin etanoliin (50 ml) ja liuos lisättiin suspensioon, joka sisälsi 10 % palladoitua hiiltä (100 mg) syklohekseenissä (10 ml). Reaktioseosta kuumennettiin tämä jälkeen pa-: lautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan, annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan, suo- 103409 36 elätettiin ja suodos väkevöitiin ja tästä saatiin O-metyyli-L-tyrosiinia (1,4 g, 43 %) valkeana kiinteänä aineena, jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
(c) O-metyyli-L-tyrosiinimetyyliesteri O-metyyli-L-tyrosiinin (1,44 g, 7,4 mmol) liuokseen metanolissa (30 ml), jonka 5 lämpötila oli 0 °C:ssa, lisättiin pisaroittain tionyylikloridia (1 ml, 13,4 mmol) seosta samalla sekoittaen. Kun sekoitusta oli jatkettu 15 minuuttia ympäristön lämpötilassa, reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 h. Seoksen jäähdyttyä liuotin haihdutettiin ja tästä saatiin raakatuotteena O-metyyli-L-tyrosiinimetyyliesterihydro-kloridisuolaa keltaisena kiinteänä aineena. Tämä partitioitiin kylläisen vesipitoinen 10 natriumvetykarbonaatin (80 ml) ja etyyliasetaatin (150 ml) kesken ja vesipitoinen kerros uutettiin takaisin etyyliasetaatilla (2 x 80 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja väkevöitiin ja tästä saatiin O-metyyli-L-tyrosiinimetyyliesteriä keltaisena öljynä.
deltaH 7,07 (2 H, d, J 8,5 Hz), 6,80 (2 H, d, J 8,5 Hz), 3,75 (3 H, s), 3,68 (3 H, s), 15 3,67 (1 H, m), 2,99 (1 H, dd, J 13,6, 5,2 Hz), 2,79 (1 H, dd, J 13,6, 7,7 Hz), 1,85 (2 H, br s).
(d) N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-0-metyyli-L-tyrosiinimetyyliesteri N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-0-metyyli-L-tyrosii-20 nimetyyliesteri valmistettiin O-metyyli-L-tyrosiinimetyyliesteristä esimerkissä 5 käytettyä menetelmää vastaavalla menetelmällä.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 3-prosenttinen meta-noli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 4 %): sp. 168-170 °C
deltaH 7,75-7,60 (3 H, m), 7,27-7,04 (7 H, m), 6,70 (2 H, d, J 6,8 Hz), 5,70 (1 H, br 25 d), 5,32 (2 H, s), 4,15 (1 H, m), 3,71 (3 H, s) 3,41 (3 H, s), 2,93 (2 H, dd, J 6,4, 3,5 . Hz), 2,54 (3 H, s).
•« « 37 103409
Esimerkki 12 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-0-bentsyyli-L-serii- nimetyyliesteri f f y_Me
H
<f "O \ o ""Ph 5 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-0-bentsyyli-L-serii- nimetyyliesteri valmistettiin esimerkin 5 mukaisella menetebnällä käyttäen lähtöaineena O-bentsyyli-L-seriinimetyyliesteriä.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 1-prosenttinen meta-noli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 7 %): sp. 125 °C
10 Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C26H27N3SO4 · 0,6 H20
Vaadittu tulos C 61,91 H 5,64 N 8,33
Havaittu tulos C 61,87 H 5,52 N 8,27 IR (KBr) 1745, 1325, 1160 cm'1 deltaH 7,80-7,70 (3 H, m), 7,31-7,04 (10 H, m), 5,70-5,60 (1 H, m), 5,36 (2 H, s), 15 4,42 (2 H, dd, J 12,1 Hz), 4,18-4,06 (1 H, m), 3,76 (1 H, dd, J 9,5, 3,4 Hz), 3,60 (1 H, dd, J 9,5, 3,5 Hz), 3,4 9 (3 H, s), 2,55 (3 H, s).
Esimerkki 13 38 103409 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-metioniinimetyy-liesteri I —Me
I H
N C02Me
A
5 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-metioniinimetyy- liesteri valmistettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena L-metioniinimetyyliesterihydrokloridia.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen meta-noli kloroformissa) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 4 %): sp. 144 °C (haj.) 10 Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C21H25N3S2O4 · 1,0 H20 « Vaadittu tulos C 54,17 H 5,85 N 9,03
Havaittu tulos C 54,16 H 5,53 N 8,86 IR (KBr) 1740, 1325, 1115 cm'1 deltaH 7,86-7,71 (3 H, m), 7,30-7,12 (5 H, m), 5,57 (1 H, d, J 9,1 Hz), 5,38 (2 H, s), 15 4,07 (1 H, m), 3,45 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 2,61-2,41 (2 H, m), 2,03 (3 H, s), 2,03- 1,80 (2 H, m).
• · 39 103409
Esimerkki 14 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyylieste- O*
H
/N^^COjEt
Λ L
5 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfönyyli-L-leusiinietyylieste- ri vabnistettiin esimerkin 11 vaiheen (c) ja vaiheen (d) mukaisilla menetelmillä käyttäen lähtöaineena L-leusiinia ja etanolia.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 3-prosenttinen meta-noli DCMissä) seuraavan viimeisen vaiheen ja etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta 10 suoritetun kiteytyksen saanto 2 %), sp. 205,5-207 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C23H29N3S04
Vaadittu tulos C 62,28 H 6,59 N 9,47 ·· Havaittu tulos C 62,09 H 6,59 N 9,34 deltaH 7,79 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,76 (1 H, d, J 1,1 Hz), 7,20 (5 H, m), 5,38 (2 H, s), 15 5,11 (1 H, d, J 10,0 Hz), 3,89 (1 H, dt, J 10,0, 7,2 Hz), 3,75 (2 H, dq, J 7,3, 3,5 Hz), 2,58 (3 H, s), 1,75 (1 H, m), 1,46 (2 H, t, J 7,2 Hz), 0,97 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,8 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,8 Hz).
40 103409
Esimerkki 15 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniini- etyyliesteri |T Y-M.
H
/N^^C02Et
(f xXo V
Ph 5 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniini-etyyliesteri valmistettiin esimerkin 11 vaiheen (c) ja vaiheen (d) mukaisilla menetelmillä käyttäen lähtöaineena L-fenyylialaniinia ja etanolia.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografisen käsittelyn (silika: 3-prosenttinen me-tanoli DCM:ssä) ja etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta suoritetun kiteytyksen jäl-10 keen saatu saanto 5 %), sp. 219-220,5 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C26H27N3SO4 · 0,5 H20
Vaadittu tulos C 64,18 H 5,80 N 8,64
Havaittu tulos C 64,26 H 5,67 N 8,57 deltaH 7,75 (1 H, dd, J 7,0, 1,3 Hz), 7,67 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,16 (10 H, m), 5,35 15 (2 H, s), 5,25 (1 H, d, J 9,3 Hz), 4,16 (1 H, dt, J 9,2, 6,2 Hz), 3,81 (2 H, dq, J 7,2, 4,3 Hz), 2,98 (2 H, d, J 6,3 Hz), 2,56 (3 H, s), 1,00 (3 H, t, J 7,1 Hz).
Esimerkki 16 4i 103409 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-metioniinietyyli- esteri ^-Me I ? \ N. ,C02Et
X Y
o O x^SMe 5 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-metioniinietyyli- esteri valmistettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena L-metioniinietyyliesterihydrokloridia.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen meta-noli kloroformissa) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 13 %). sp. 78 °C
10 IR (KBr) 1740, 1320, 1155 cm’1 deltaH 7,80-7,70 (3 H, m), 7,27-7,10 (5 H, m), 5,80 (1 H, d, J 9,0 Hz), 5,35 (2 H, s), 4,02 (1 H, m), 3,93-3,78 (2 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,60-2,42 (2 H, m), 2,01 (3 H, s), 2,03-1,78 (2 H, m), 1,02 (3 H, t, J 7,2 Hz).
42 103409
Esimerkki 17 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-asparagiinihappo-dietyy lie steri f[ V-“«
H
\ N. C02Et Αη Ύ O O \^C02Et 5 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-asparagiinihappo- dietyyliesteri valmistettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena L-asparagiinihappodietyyliesterihydrokloridia.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen meta-noli kloroformissa) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 13 %): sp. 140 °C
10 Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C24H29N3SO6
Vaadittu tulos C 59,12 H 6,00 N 8,62
Havaittu tulos C 58,94 H 5,98 N 8,50 deltaH 7,78-7,69 (3 H, m), 7,30-7,11 (5 H, m), 5,72 (1 H, d, J 9,3 Hz), 5,35 (2 H, s), ” 4,10 (2 H, q, J 7,2 Hz), 4,00-3,73 (3 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,48-2,38 (2 H, m), 2,18- 15 2,02 (1 H, m), 1,93-1,78 (1 H, m), 1,23 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,99 (3 H, t, J 7,2 Hz).
43 103409
Esimerkki 18 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiini-isopro- pyyliesteri | Me
H
/N\/C02lPr (f %0 5 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiini-isopro-pyyliesteri vabnistettiin esimerkin 11 vaiheen (c) ja vaiheen (d) mukaisilla menetelmillä käyttäen lähtöaineena L-leusiinia ja isopropanolia.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 3-prosenttinen meta-noli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen ja etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta 10 suoritetun kiteytyksen saanto 11 %), sp. 191-192 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C24H31N3SO4
Vaadittu tulos C 62,75 H 6,85 N 9,23 .. Havaittu tulos C 62,73 H 6,81 N 9,23 deltaH 7,82-7,70 (3 H, m), 7,30-7,10 (5 H, m), 5,37 (2 H, s), 5,13 (1 H, d, J 10,0 15 Hz), 4,62-4,51 (1 H, m), 3,86 (1 H, dt, J 10,0, 7,4 Hz), 2,57 (3 H, s), 1,84-1,72 (1 H, m), 1,44 (2 H, t, J 7,4 Hz), 1,03 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,93-0,81 (9 H, m).
44 103409
Esimerkki 19 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiini-n-butyyli-esteri I —Me
Il I H I . i CO->nBu
Sf ξ o' N0 5 N -4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiini-n-butyyli- esteri valmistettiin esimerkin 11 vaiheen (c) ja vaiheen (d) mukaisilla menetelmillä käyttäen lähtöaineena L-leusiinia ja n-butanolia.
Valkea kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 3-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 43 %): sp. 111-113 °C
10 IR (CHC13) 3020, 1735, 1345, 1185 cm'1 deltaH 7,78-7,70 (3 H, m), 7,25-7,11 (5 H, m), 5,36 (2 H, s), 5,01 (1 H, d, J 9,9 Hz), 3,88 (1 H, m), 3,77-3,58 (2 H, m), 2,54 (3 H, s), 1,73 (1 H, m), 1,46-1,10 (6 H, m), 0,88-0,79 (9 H, m), - deltac 172,13, 151,47, 145,39, 140,67, 139,77, 128,03, 126,77, 122,71, 122,52, 15 119,33, 109,02, 65,32, 54,46, 46,66, 42,36, 30,23, 24,29, 22,67, 21,40, 16,93, 13,63.
« 45 103409
Esimerkki 20 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-alaniini-tert-bu-tyyliesteri | —Me
| H
. i ^Nv^/.C02tBu A j 5 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-alaniini-tert-bu- tyyliesteri valmistettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena L-alaniini-tert-butyyliesterihydrokloridia.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen meta-noli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 6 %): sp. 81 °C
10 IR (KBr) 1735, 1325, 1160 cm'1 deltaH 7,83-7,72 (3 H, m), 7,33-7,11 (5 H, m), 5,40 (2 H, s), 5,37 (1 H, d, 14,3 Hz), 3,86 (1 H, dt, J 14,3, 7,2 Hz), 2,56 (3 H, s), 1,34 (3 H, d, J 7,2 Hz) 1,25 (s, 9H).
deltac 169,73, 151,37, 141,51, 140,50, 140,17, 134,79, 128,02, 126,77, 122,98, 122,82, 119,10, 109,16, 51,99, 46,66, 27,66, 18,63, 12,24.
• · • ·
Esimerkki 21 46 103409 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniini- tert-butyyliesteri
Me
I H
-.C02tBu
Λ X
Ph 5 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniini-tert-butyyliesteri valmistettiin esimerkin 5 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena L-fenyylialaniini-tert-butyyliesteriä.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 3-prosenttinen meta-noli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen ja etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta 10 suoritetun kiteytyksen saanto 7 %): sp. 165,5-166,5 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C28H31N3SO4
Vaadittu tulos C 66,51 H 6,18 N 8,31
Havaittu tulos C 66,16 H 6,22 N 8,29 IR (CDCI3) 3040, 1740, 1345, 1160 cm'1 15 deltaH 7,72 (3 H, m), 7,19 (10 H, M), 5,35 (2 H, S), 5,18 (1 H, d, J 9,3 Hz), 4,07 (1 H, dt, J 9,3, 6,2 Hz), 2,99 (2 H, d, J 6,1 Hz), 2,55 (3 H, s), 1,17 (9 H, s).
• · 47 103409
Esimerkki 22 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinibentsyy li-esteri ^—Me
H
.N. X02Bzl Λ X.
5 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinibentsyyli-esteri valmistettiin esimerkin 5 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena L-leusiinibentsyyliesteriä.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 3-prosenttinen meta-noli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen ja etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta 10 suoritetun kiteytyksen saanto 4 %): sp. 130,5-133 °C
" Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C28H31N3SO4 · 0,2 H20
Vaadittu tulos C 66,04 H 6,22 N 8,25 :: Havaittu tulos C 66,02 H 6,21 N 8,19 deltaH 7,75 (3 H, m), 7,22 (10 H, m), 5,37 (2 H, s), 5,03 (1 H, d, J 10,1 Hz), 4,81 15 (1 H, d, J 12,3 Hz), 4,72 (1 H, d, J 12,2 Hz), 3,98 (1 H, dt, J 10,1, 7,4 Hz), 2,56 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,48 (2 H, t, J 7,3 Hz), 0,87 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,84 (3 H, d, J 6,7 Hz).
48 103409
Esimerkki 23 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniini- bentsyyliesteri f f y_Me
N
I h \ ^N^^COjBzl (f %o
Ph 5 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniini- bentsyyliesteri valmistettiin esimerkin 11 vaiheen (c) ja vaiheen (d) mukaisilla menetelmillä käyttäen lähtöaineena L-fenyylialaniinia ja bentsyylialkoholia.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 3-prosenttinen meta-noli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen ja etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta 10 suoritetun kiteytyksen saanto 3 %): sp. 114 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C31H29N3SO4
Vaadittu tulos C 68,29 H 5,54 N 7,96
Havaittu tulos C 68,77 H 5,43 N 7,74 • · deltan 7,75 (1 H, dd, J 6,8, 1,4 Hz), 7,66 (2 H, m), 7,21 (15 H, m), 5,35 (2 H, s), 15 5,13 (1 H, d, J 9,27 Hz), 4,83 (2 H, dd, J 12,1, 7,4 Hz), 4,24 (1 H, dt, J 9,3, 6,0 Hz), 3,02 (2 H, d, J 6,0 Hz), 2,56 (3 H, s).
49 103409
Esimerkki 24 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-isoleusiinimetyy- liamidi -Me ^Me
I H HN
\ /N. X
O
^ V Ξ 0 0 5 N-4-( 1 H-2-metyylibentsinudatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-isoleusiinimetyy- liamidi valmistettiin esimerkin 5 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena L-isoleusiinimetyyliamidia.
Väritön öljy (kromatografista käsittelyä (silika: 1-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 0,3 %).
10 deltaH 7,84-7,70 (3 H, m), 7,38-7,12 (6 H, m), 5,37 (2 H, s), 5,36-5,24 (1 H, m), 3,84-3,74 (1 H, m), 3,33 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,84-1,70 (1 H, m), 1,46-1,04 (2 H, m), 0,98-0,80 (6 H, m).
• · 103409 50
Esimerkki 25 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniinime- tyyliamidi -Me ^Me
| H HN
// V, E
O O \
Ph 5 (a) N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialaniinimetyyliamidi N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialaniini-p-nitrofenyyliesterin (5,0 g, 1,9 mmol) DCM:ssä olevaan liuokseen, jonka lämpötila oli 0 °C, lisättiin hitaasti 8 M metyyli-amiini (1,5 ml, 11,9 mmol) -liuos etanolissa seosta samalla sekoittaen. Reaktioseos muuttui välittömästi kirkkaankeltaiseksi ja sitä sekoitettiin 0,5 h. Reaktioseos lai-10 mennettiin DCM:llä (50 ml), pestiin 10 % natriumkarbonaatilla (1 x 50 ml), suolavedellä (2 x 50 ml) ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Suodatuksen ja haihdutuksen jälkeen saatiin valkea jäännös, joka kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta ja tästä saatiin N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialaniini-metyyliamidia (3,0 g, 81 %) valkeana kiteisenä kiinteänä aineena.
: 15 Sp. 153-154 °C
deltaH 7,38-7,17 (1 OH, M), 5,62 (1 H, br s), 5,32 (1 H, br s), 5,09 (2 H, s), 4,35 (1 H, dd, J 14,4, 7,5 Hz), 3,12-2,99 (2 H, m), 2,72 (3 H, d, J 4,9 Hz).
(b) L-fenyylialaniinimetyyliamidi L-fenyylialaniinimetyyliamidi valmistettiin esimerkin 11 vaiheen (b) mukaisella me-20 netelmällä käyttäen lähtöaineena N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialaniinime-tyyliamidia.
Ruskeanpunainen kiinteä aine (1,6 g, 97 %).
deltaH 7,36-7,21 (6 H, m), 3,61 (1 H, dd, J 9,5, 4,0 Hz), 3,30 (1 H, dd, J 13,7, 4,0 Hz), 2,82 (3 H, d, J 5,0 Hz), 2,68 (1 H, dd, J 13,7, 9,5 Hz), 1,48 (2 H, br s).
51 103409 (c) N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialanii-nimetyyliamidi N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniini-metyyliamidi valmistettiin L-fenyylialaniinimetyyliamidista esimerkissä 5 käytettyä 5 menetelmää vastaavalla menetelmällä.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen meta-noli DCM.ssä) seuraavan viimeisen vaiheen sekä etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta suoritetun kiteytyksen saanto 3 %): sp. 204 °C
IR(CHC13) 3450, 1760, 1345, 1165 cm’1 10 deltaH 7,77 (1 H, br d), 7,56 (2 H, br d), 7,32-7,06 (8 H, m), 6,89 (2 H, m), 6,05 (1 H, br d), 5,39 (2 H, s), 5,01 (1 H, br d), 3,78 (1 H, dd, J 13,5, 6,7 Hz), 2,91 (2 H, m), 2,68 (3 H, d, J 4,9 Hz), 2,60 (3 H, s).
Esimerkki 26 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniini-2-15 pyridyyliamidi
H HN
(f X0 \
Ph N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniini-2-pyridyyliamidi valmistettiin esimerkin 25 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialaniini-p-nitrofenyyliesteriä ja 2-amino-20 pyridiiniä.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen meta-noli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 7 %): sp. 205-207 °C
IR (KBr) 1675, 1330, 1160 cm'1 103409 52 deltaH 8,58 (1 H, br s), 8,26 (1 H, br d), 8,06 (1 H, br d), 6,92-7,78 (15 H, m), 5,55 (1 H, br d), 5,30 (2 H, s), 4,04 (1 H, br d), 3,05 (2 H, m), 2,51 (3 H, s)
Esimerkki 27 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniini-5 morfoliiniamidi |J^ Me
H N
\ /N. X </ No V
Ph (a) N-tert-butoksikarbonyyli-L-fenyylialaniinimorfoliiniamidi N-tert-butoksikarbonyyli-L-fenyylialaniinimorfoliiniamidi valmistettiin noudattaen esimerkin 25 vaiheen (a) mukaista menetelmää käyttäen lähtöaineena N-tert-butok-10 sikarbonyyli-L-fenyylialaniini-p-nitrofenyyliesteriä ja morfoliinia.
deltaH 7,33-7,18 (5 H, m), 5,48 (1 H, d J 8,6 Hz), 4,83-4,74 (1 H, m), 3,61-3,20 (6 H, m), 3,05-2,80 (4 H, m), 1,41 (9 H, s) (b) L-fenyylialaniinimorfoliiniamidi N-tert-butoksikarbonyyli-L-fenyylialaniini-p-nitrofenyyliesterin (1,0 g, 3,0 mmol) 15 liuokseen DCM:ssä (20 ml), jonka lämpötila oli 0 °C, lisättiin trifluorietikkahappoa (2,5 ml) seosta samalla sekoittaen. 10 minuutin kuluttua seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöön, sitä sekoitettiin 2,5 h ajan ja se väkevöitiin. Jäännös liuotettiin metanoliin (100 ml) ja käsiteltiin emäksisellä Amberlite-hartsilla (IR-45), sekoitet-: tiin 10 minuuttia, suodatettiin ja väkevöitiin (Amberlite on kauppanimi). Etyyli- 20 asetaatista suoritetusta kiteytyksestä saatiin L-fenyylialaniinimorfoliiniamidia valkeana kiteisenä kiinteänä aineena.
deltaH 7,40-7,12 (5 H, m), 4,60 (2 H, s), 4,30-2,87 (11 H, m).
(c) N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialanii-nimorfoliini amidi 53 103409 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniini-morfoliiniamidia valmistettiin esimerkin 5 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena L-fenyylialaniinimorfoliiniamidia.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 1-prosenttinen meta-5 noli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 9 %): sp. 90 °C
IR (KBr) 1635, 1325, 1115 cm1 deltaH 7,80-7,64 (3 H, m), 7,30-7,03 (10 H, m), 6,28 (1 H, d, J 9,6 Hz), 5,34 (2 H, s), 4,40-4,30 (1 H, m), 3,40-2,51 (10 H, m), 2,57 (3 H, s).
deltac 168,78, 151,44, 142,17, 140,81, 140,08, 135,23, 134,79, 129,42, 128,65, 10 127,74, 127,37, 126,62, 122,70, 122,52, 119,25, 109,02, 53,09, 46,51, 45,57, 41,97, 40,73.
Esimerkki 28 N-4-( 1 H-2-metyy libentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyy li-L-leusiinipyrrolidii-niamidi
Me o ::: \^XAnA> o' ° k/ 15
N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinipyrrolidii-niamidi valmistettiin esimerkin 5 vaiheen (a) ja esimerkin 1 vaiheen (c) mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena L-leusiinipyrrolidiiniamidia. Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen metanoli DCM:ssä) 20 seuraavan viimeisen vaiheen saanto 6 %): sp. 126 °C
IR(CDC13) 1635, 1340, 1160 cm'1 103409 54 deltaH 7,80-7,70 (3 H, m), 7,30-7,10 (5 H, m), 5,56 (1 H, d, J 9,9 Hz), 5,39-5,30 (2 H, m), 4,00-3,83 (1 H, m), 3,20-3,02 (3 H, m), 2,78-2,60 (1 H, m), 2,58 (3 H, s), 2,00-1,10 (7 H, m), 0,95-0,83 (6 H, m).
deltac 169,29, 151,43, 142,71, 140,86, 139,82, 135,01, 128,00, 126,55, 122,58, 5 122,41, 119,48, 108,88, 53,12, 46,58, 45,88, 45,73, 42,03, 25,79, 24,07, 23,79, 23,28,21,09.
Esimerkki 29 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-prolinyylimetyy- liesteri ^—Me
lO*Q
10 </ O C02Me N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-prolinyylimetyy-liesteri valmistettiin noudattaen esimerkin 1 mukaista menetelmää käyttäen lähtöaineena L-prolinyylimetyyliesterihydrokloridia.
Väritön viskoosinen öljy (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen metanoli :: 15 kloroformissa) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 30 %).
deltan 7,83-7,70 (3 H, m), 7,31-7,12 (5 H, m), 5,37 (2 H, s), 4,31 (1 H, dd, J 7,7, 4,0 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,48-3,24 (2 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,12-1,72 (4 H, m).
deltac 172,32, 151,56, 142,55, 140,92, 138,30, 129,40, 128,12, 126,74, 122,51, 122,29, 119,26, 109,02, 60,25, 52,27, 48,20, 46,54, 30,80, 24,56.
Esimerkki 30 55 103409 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-prolinyylibent- syyliesteri | Me (f Ό C02Bzl 5 N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-prolinyylibent- syyliesteri valmistettiin noudattaen esimerkin 1 mukaista menetelmää käyttäen lähtöaineena L-prolinyylibentsyyliesterihydrokloridia.
Väritön viskoosinen öljy (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen metanoli kloroformissa) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 13 %).
10 deltaH 7,82-7,73 (3 H, m), 7,36-7,08 (10 H, m), 5,35 (2 H, s), 5,10 (2 H, s), 4,40 (1 H, dd, J 8,0, 3,8 Hz), 3,47-3,26 (2 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,17-1,76 (4 H, m).
deltac 171,67, 151,54, 142,64, 140,89, 138,41, 135,29, 135,13, 128,50, 128,31, 128,17, 128,03, 126,68, 122,49, 122,28, 119,32, 109,02, 66,98, 60,35, 48,17, 46,54, 30,83, 24,60.
Esimerkki 31 56 103409 (A) N-4-(3H-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinimetyyli-esteri ja (B) N-4-(lH-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusii-nimetyyliesteri
H | H
\ ,N. ,C02Me .N, C02Me οΛο Y οΛο Xr 5
A B
N-4-(3 H-imidatso [4,5 -cjpyridyy limetyy li)fenyy lisulfonyyli-L-leusiinimetyyliesteri ja N-4-( 1 H-imidatso [4,5 -cjpyridyylimetyy lijfenyyli sulfonyyli-L-leusiinimetyylies-teri valmistettiin esimerkin 7 mukaisella menetelmällä käyttäen viimeisessä vaihee-10 ssa imidatso[4,5-c]pyridiinin tilalla 2-metyylibentsimidatsolia ja käyttäen liuottimena DMF:n ja THF:n l:l-seosta. Kromatografisesta käsittelystä (silika: 8-prosentti-nen metanoli DCM:ssä) saatiin N-4-(3H-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyyli-sulfonyyli-L-leusiinimetyyliesteriä (regioisomeeri A), joka eluoitui ensin ja jonka jälkeen eluoitui N-4-(lH-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leu-; 15 siinimetyyliesteri (regioisomeeri B).
Regioisomeeri (A): Oranssinvärinen amorfinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä seuraavan viimeisen vaiheen saanto 3 %).
IR (CHC13) 3020, 1740, 1420, 1190 cm'1 deltaH 8,71 (1 H, br s), 8,48 (1 H, br d), 8,13 (1 H, S), 7,74-7,82 (3 H, m), 7,31 : 20 (2 H, d, J 8,4 Hz), 6,00 (1 H, br s), 5,52 (2 H, s), 3,93 (1 H, br m), 3,34 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,49 (2 H, dd, J 7,3, 6,2 Hz), 0,87 (3 H, d, J 6,9 Hz), 0,84 (3 H, d, J 7,2 Hz)
Regioisomeeri (B): Valkea amorfinen kiinteä aine (saanto 10 %).
IR(CHC13) 3015, 1740, 1420, 1185 cm'1 57 103409 delta» 9,14 (1 H, br s), 8,40 (1 H, br d), 8,06 (1 H, s), 7,78 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,25 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,17 (1 H, d, J 5,5 Hz), 6,08 (1 H, br s), 5,45 (2 H, s), 3,93 (1 H, br d), 3,33 (3 H, s), 1,73 (1 H, m), 1,48 (2 H, dd, J 7,3, 7,0 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,5 Hz).
5 Esimerkki 32 (A) N-4-(3 H-2-metyyli-imidatso[4,5 -c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusii-nimetyyliesteri ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyy-lisulfonyyli-L-leusiinimetyyliesteri f |f V-Me I |f V-M.
n^A'n/ VA-n
H H
/N^/COzMe /N^/CO.Me
Ai, Ai,
10 A B
N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinime-tyyliesteri ja N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinimetyyliesteri valmistettiin esimerkin 7 mukaisella menetelmällä käyttäen viimeisessä vaiheessa 2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridiinin tilalla 2-metyylibentsimi--- 15 datsolia ja käyttäen liuottimena DMF:n ja THF:n l:l-seosta. Kromatografisesta käsittelystä (silika: 2-prosenttinen metanoli DCM:ssä) saatiin N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinimetyyliesteriä (regio-isomeeriä A), joka eluoitui ensin ja jonka jälkeen eluoitui N-4-(lH-2-metyyli-imi-datso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinimetyyliesteri (regioiso-20 meeri B), joka kiteytettiin kloroformin ja heksaanin seoksesta.
Regioisomeeri (A): Valkea kiteinen kiinteä aine, sp. 198 °C (haj.).
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C21H26N4O4S
Vaadittu tulos C 58,58 H 6,09 N 13,02
Havaittu tulos C 58,56 H 6,09 N 12,95
«O
103409 IR(CDC13) 2960, 2240, 1735, 1345, 1160 cm1 delta» 8,85 (1 H, br s), 8,46 (1 H, d, J 7,9 Hz), 7,83 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,76 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,21 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,56 (2 H, s), 5,31 (1 H, d, J 10,1 Hz), 3,93 (1 H, m), 3,42 (3 H, s), 2,67 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,50 (2 H, dd, J 7,3, 7,0 Hz), 0,89 5 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,5 Hz).
Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen kiinteä aine (93 mg, saanto 3 %), sp. 191 °C (haj).
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C21H26N4O4S 0,75 CHC13 Vaadittu tulos C 50,23 H 5,18 N 10,77 10 Havaittu tulos C 50,38 H 5,29 N 10,61 IR(CDC13) 1725, 1375, 1160 cm·1 delta» 9,06 (1 H, S), 8,39 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,80 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,20-7,10 (3 H, m), 5,40 (2 H, s), 5,04 (1 H, d, J 9,6 Hz), 4,00-3,90 (1 H, m), 3,38 (3 H, s), 2,61 (3 H, s), 1,80-1,67 (1 H, m), 1,48 (2 H, t, J 7,2 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,86 15 (3 H, d, 6,4 Hz).
Esimerkki 33 (A) N-4-(3H-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniini- metyyliesteri ja (B) N-4-(lH-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L- .. fenyylialaniinimetyyliesteri • <
N N
H I H
i .N. X02Me xNv X02Me
X Y Λ, Y
O o \ O o \ 20 Ph Ph (A) N-4-(3H-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniini-metyyliesteri ja (B) N-4-(lH-imidatso[4,5-c]-pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniinimetyyliesteri valmistettiin esimerkin 10 mukaisella menetelmällä.
59 103409
Viimeisessä vaiheessa käytettiin 2-metyylibentsimidatsolin tilalla imidatso[4,5-c]-pyridiiniä.
Regioisomeeri (A): Vaaleankeltainen kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 5 0,5 %), sp. 136 °C (haj.) IR (CDC13) 1740, 1340, 1155 cm'1 deltaH 8,71 (1 H, s), 8,47 (1 H, br d, J 5,6 Hz), 8,11 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,75-7,64 (2 H, m), 7,30-7,00 (7 H, m), 5,82-5,62 (1 H, m), 5,49 (2 H, s), 4,24-4,14 (1 H, m), 3,46 (3 H, s), 3,13-2,91 (2 H, m).
10 Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen kiinteä aine (saanto 0,6 %) deltaH 9,17 (1 H, s), 8,43 (1 H, d, J 5,5 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,75-7,64 (2 H, m), 7,25- 7,00 (8 H, m), 5,44 (2 H, s), 4,26-4,18 (1 H, m), 3,46 (3 H, s), 3,12-2,94 (2 H, m).
Esimerkki 34 (A) N-4-(3H-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-0-bentsyyli-L-se-15 riinimetyyliesteri ja (B) N-4-( 1 H-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli- O-bentsyyli-L-seriinimetyyliesteri rr> Ύ)
I I H I H
^N^^COjMe \ /N^/C02Me <Λ> k oA> /v O Ph O Ph (A) N-4-(3H-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-fenyylialaniini-i metyyliesteri ja (B) N-4-(lH-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L- 20 fenyylialaniinimetyyliesteri valmistettiin esimerkin 12 mukaisella menetelmällä. Viimeisessä vaiheessa käytettiin 2-metyylibentsimidatsolin tilalla imidatso[4,5-c]-pyridiiniä.
Regioisomeeri (A): Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika:
2-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 5 %), sp. 25 160 °C
60 103409 IR(CDC13) 1750, 1340, 1160 cm1 deltaH 8,69 (1 H, s), 8,48 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,08 (1 H, s), 7,84-7,75 (3 H, m), 7,38- 7,14 (7 H, m), 6,10 (1 H, br s), 5,48 (2 H, s), 4,46 (1 H, d, J 12,0 Hz), 4,39 (1 H, d, J 12,0 Hz), 4,20-4,10 (1 H, m), 4,19-4,10 (1 H, br s), 3,79 (1 H, dd, J 9,3, 3,4 Hz), 5 3,63 (1 H, dd, J 9,3, 3,5 Hz), 3,51 (3 H, s).
Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen kiinteä aine (saanto 3 %), sp. 156 °C
IR(KBr) 1740, 1335, 1160 cm'1 deltaH 9,16 (1 H, s), 8,40 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,79 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,33-7,12 (8 H, m), 6,22 (1 H, br s), 5,41 (2 H, s), 4,41 (2 H, dd, J 12, 12 Hz), 3,79 10 (1 H, dd, J 9,4, 3,4 Hz), 3,62 (1 H, dd, J 9,4, 3,5 Hz), 3,48 (3 H, s).
Esimerkki 35 (A) N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusii-nietyyliesteri ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisul-fonyyli-L-leusiinietyyliesteri I —Me I I Me
| H | H
/N^^CC^Et /Nv^/C02Et ’· ^Sv. I A, § O O O O \ 15 '
A B
(a) N -4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri L-leusiinietyyliesterihydrokloridia (1) (75,0 g, 0,403 mol) suspendoitiin THF:ään (300 ml) 0 °C:ssa ja seokseen lisättiin hitaasti trietyyliamiinia (67 ml, 0,484 mol). 20 Kun sekoitusta oli jatkettu 15 minuuttia seokseen lisättiin yhdysputken kautta 4-bromimetyylisulfonyylikloridin (108,4 g, 0,403 mol) liuos kuivassa THF:ssä (100 ml). Reaktioseos jätettiin sekoittumaan yön yli ympäristön lämpötilassa. Liuotin poistettiin alhaisessa paineessa ja orgaaniset aineet uutettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja ne pestiin vedellä (100 ml) ja suolavedellä (100 ml). Seoksen orgaaninen 103409 61 osa kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin alhaisessa paineessa. Tuote kiteytettiin uudelleen DIPE.stä (500 ml) ja tästä saatiin N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä (134 g, 85%) valkeana kiteisenä kiinteänä aineena.
5 [a]D20+21,8 (c 2,2, DCM) IR (DCM) 3325, 1735, 1340, 1160 cm'1 deltaH 7,84 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,52 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,06 (1 H, d, J 10,1 Hz), 4,61 (2 H, s), 3,97-3,82 (3 H, m), 1,85-1,79 (1 H, m), 1,49 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,08 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,92 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,91 (3 H, d, J 6,5 Hz).
10 (b) (A) N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leu- siinietyyliesteri ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyyli-sulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri
Seosta, joka sisälsi 2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridiiniä (3,52 g, 26 mmol), kalium-hydroksidia (1,48 g, 26 mmol) ja tris(2-(2-metoksietoksi)etyyli)amiinia (3 pisaraa) 15 kuivassa asetonitriilissä (200 ml), kuumennettiin 100 °C:ssa 3 h ajan argonin alla seosta samalla sekoittaen. Seoksen lämpötila alennettiin 40 °C:een ja siihen lisättiin N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesterin (10,0 g, 26 mmol) liuos kuivassa asetonitriilissä (50 ml). Seosta sekoitettiin 40°C:ssa yön yli. Liuotin poistettiin ja jäännös suodatettiin ohuen silikakerroksen läpi (eluointiliuos: 10-pro-20 senttinen metanoli DCM:ssä) reagoimattomien lähtöaineiden poistamiseksi. Kromatografisesta käsittelystä (silika: 6-prosenttinen metanoli DCM:ssä) saatiin N-4-(3H- 2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä (regioisomeeriä A), joka eluoitui ensin ja jonka jälkeen eluoitui N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri (regioiso-25 meeri B).
Regioisomeeri (A): Valkea kiteinen kiinteä aine etyyliasetaatista (0,58 g, saanto 5 %), sp. 193 °C (haj.)
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C22H28N4O4S Vaadittu tulos C 59,44 H 6,35 N 12,60 30 Havaittu tulos C 59,22 H 6,27 N 12,56 IR (CHCI3) 3015, 1735, 1420, 1185 cm'1 103409 62
deltaH 8,71 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,60 (1 H, d, J
5,5 Hz), 7,30 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,66 (2 H, s), 3,82-3,74 (1 H, m), 3,59 (2 H, q, J
7,2 Hz), 2,65 (3 H, s), 1,90-1,74 (1 H, m), 1,43-1,31 (2 H, m), 0,88 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,75 (3 H, d, J 6,5 Hz).
5 Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen kiinteä aine etyyliasetaatista (0,59 g, saanto 5 %), sp. 173 °C (haj.)
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C22H28N4O4S
Vaadittu tulos C 59,44 H 6,35 N 12,60
Havaittu tulos C 59,41 H 6,36 N 12,57 10 IR (CHCI3) 3005, 1735, 1415, 1170 cm'1 deltaH 8,99 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J 5,0 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,12-7,07 (3 H, m), 6,50 (1 H, d, J 9,4 Hz), 5,35 (2 H, s), 3,94-3,68 (3 H, m), 2,5 6 (3 H, s), 1,72 (1 H, m), 1,45 (2 H, dd, J 7,4, 5,7 Hz), 0,95 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,83 (3 H, d, J 6,8 Hz), 0,80 (3 H, d, J 6,7 Hz).
15 Esimerkit 36-47
Esimerkkien 36-47 mukaiset yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 vaiheen (c) mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena asianmukaista N-4-bromimetyylifenyyli-sulfonyyliaminohappoesteriä ja käyttäen 2-metyylibentsimidatsolin tilalla 2-metyy-li-imidatso[4,5-c]pyridiiniä ja liuottimena DMF:n ja THF:n l:3-seosta. N-4-bromi-20 metyylifenyylisulfonyyliaminohappoesterit valmistettiin esimerkin 1 vaiheen (b) mukaisella menetelmällä asianmukaisista aminohappoesterihydrokloridi- tai p-tolu-eenisulfonaattisuoloista. Mikäli aminohappoesterisuoloja ei ollut kaupallisesti saatavilla, ne valmistettiin asianmukaisesta aminohaposta ja alkoholista esimerkin 2 vaiheen (a) mukaisella menetelmällä.
36. (A) N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L- leusiini-n-propyyliesteri ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyy- li)fenyylisulfonyyli-L-leusiini-n-propyyliesteri 103409 63 \ I \—Me I I \-Me
H H
^N^^CC^nPr ^N^/COjnPr S. S S v Ξ o' No o/No
5 A B
Regioisomeerit (A) ja (B) erotettiin kromatografisesti (silika: 7-prosenttinen meta-noli DCM:ssä).
Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen aine (kromatografista käsittelyä seuraavan viimeisen vaiheen sekä etyyliasetaatista suoritetun kiteytyksen saanto 4 %), sp. 159 °C
10 Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C23H30N4O4S
Vaadittu tulos C 60,24 H 6,60 N 12,22
Havaittu tulos C 60,09 H 6,62 N 12,17 IR(KBr) 1735, 1150 cm1 deltaH 9,04 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,79 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,13 (3 H, m), 15 5,50 (1 H, d, J 9,9 Hz), 5,38 (2 H, s), 3,93 (1 H, m), 3,75-3,61 (2 H, m), 2,59 (3 H, s), 1,76 (1 H, m), 1,53-1,36 (4 H, m), 0,95-0,73 (9 H, m).
37. (A) N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L- leusiiniallyyliesteri ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fe- nyylisulfonyyli-L-leusiiniallyyliesteri 64 103409 CX>m‘
(/¾ I A I
Ύ Ύ
5 A B
Regioisomeeri (A): Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika:
8-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen ja etyyliasetaatista suoritetun kiteytyksen saanto 5 %), sp. 173 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C23H28N4O4S · 0,4 H20 10 Vaadittu tulos C 59,57 H 6,26 N 12,08
Havaittu tulos C 59,87 H 6,16 N 11,95 IR (KBr) 1740 cm1
deltaH 8,62 (1 H, s), 8,46 (1 H, d, J 5,3 Hz), 7,82 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,66 (1 H, d, J
5,6 Hz), 7,14 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,73-5,58 (1 H, m), 5,46 (2 H, s), 5,35-5,25 (1 H, 15 m), 5,21-5,08 (2 H, m), 4,26 (2 H, t, J 6,8 Hz), 3,96 (1 H, m), 2,62 (3 H, s), 1,85- 1,65 (1 H, m), 1,50 (2 H, t, J 7,2 Hz), 0,83 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,74 (3 H, d, J 6,8 Hz).
Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen kiinteä aine etyyliasetaatista (saanto 5 %), sp. 158 °C
20 Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C23H28N4O4S · 0,2 H20 Vaadittu tulos C 60,03 H 6,22 N 12,18 ; Havaittu tulos C 60,04 H 6,19 N 12,08 103409 65 IR(KBr) 1735, 1150 cm1 deltaH 9,02 (1 H, 3), 8,3 6 (1 H, d, J 4,8 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,11 (3 H, m),
6,21 (1 H, s), 5,70-5,55 (1 H, m), 5,37 (2 H, s), 5,16-5,09 (2 H, m), 4,23 (2 H, t, J
5,6 Hz), 3,95 (1 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,48 (2 H, t, J 7,0 Hz), 0,85 5 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,81 (3 H, d, J 6,5 Hz).
38. (A) N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L- leusiini-i-propyyliesteri ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyy-li)fenyylisulfonyyli-L-leusiini-i-propyyliesteri f f yMe ΐ V v_m,
N'=5^'L'~N VaZ
H | H
N .CCMPr \ .N /C02iPr Λ Y Λ y
10 A B
« Regioisomeeri (A): Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä seu-
raavan viimeisen vaiheen (silika: 4-prosenttinen metanoli DCM:ssä) saanto 4 %), sp. 194-195 °C
IR (CDC13) 2970, 1730, 1340, 1165 cm'1 15 deltaH 8,66 (1 H, s), 8,45 (1 H, s), 7,82 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,67 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,18 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,46 (2 H, s), 5,35 (1 H, d, J 9,9 Hz), 4,63 (1 H, m), 3,88 (1 H, m), 2,61 (3 H, s), 1,78 (1 H, m), 1,45 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,05 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,90 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,87 (3 H, d, J 6,3 Hz).
deltac 171,58, 154,99, 147,88, 142,37, 140,46, 139,87, 132,13, 128,16, 126,78, 20 114,16, 69,26, 54,51, 46,99, 42,29, 24,26, 22,69, 21,32, 13,91.
Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen kiinteä aine (saanto 4 %), sp. 172 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C23H30N4SO4 · 0,2 H20
Vaadittu tulos C 59,77 H 6,63 N 12,12 66 103409
Havaittu tulos C 59,85 H 6,72 N 11,76 IR (CHC13) 3020, 1740, 1350, 1230 cm'1 deltaH 9,03 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,79 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,15-7,11 (3 H, m), 6,31 (1 H, d, J 6,9 Hz), 5,37 (2 H, s), 4,59 (1 H, m), 3,86 (1 H, m), 2,58 (3 H, 5 s), 1,77 (1 H, m), 1,44 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,03 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,89-0,84 (9 H, m).
39. (A) N-4-(3 H-2-metyyli-imidatso [4,5 -c] -pyridyylimetyyli)fenyyli sulfonyyli-L-leusiini-n-butyyliesteri ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-imidatso)[4,5-c]pyridyylimetyyli)-fenyylisulfonyyli-L-leusiini-n-butyyliesteri I ))—Me I I y-Me
H H
^N^^COjnBu \ ^N^/COjnBu
Λ A
10 A B
Regioisomeeri (A): Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 4-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen ja etyyliasetaatista suoritetun kiteytyksen saanto 2 %) deltaH 8,68 (1 H, s), 8,43 (1 H, s), 7,78 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,65 (1 H, m), 7,15 (2 H, 15 d, J 8,2 Hz), 5,89 (1 H, d, J, 9,3 Hz), 5,47 (2 H, s), 3,95-3,64 (3 H, m), 2,61 (3 H, s), 1,75-1,65 (1 H, m), 1,53-1,34 (4 H, m), 1,28-1,14 (2 H, m), 0,98-0,78 (9 H, m).
Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen kiinteä aine etyyliasetaatista (saanto 2 %) deltan 9,05 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 7,79 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,18-7,11 (3 H, m), 5,75 1 (1 H, s), 5,38 (2 H, s), 3,91 (1 H, m), 3,64-3,62 (2 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,74 (1 H, 20 m), 1,50-1,34 (4 H, m), 1,27-1,14 (2 H, m), 0,88-0,65 (9 H, m).
40. (A) N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L- leusiini-l-metyylipropyyliesteri ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyy- limetyy li)fenyylisulfonyyli-L-leusiini-1 -metyylipropyyliesteri 103409 67 I I /—Me I 7 Me // V I // ^ s
O O I o o I
5 A B
Regioisomeeri (A): Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 8-prosenttinen metanoli DCM.ssä) seuraavan viimeisen vaiheen ja etyyliasetaatista suoritetun kiteytyksen saanto 1,5 %), sp. 130 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C24H32N4O4S
10 Vaadittu tulos C 60,99 H 6,83 N 11,86
Havaittu tulos C 60,75 H 6,80 N 11,95 IR (KBr) 1735 cm1
deltaH 8,62 (1 H, s), 8,47 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,83 (2 H, d, J 7,2 Hz), 7,66 (1 H, d, J
5,7 Hz), 7,19 (2 H, d, J 6,9 Hz), 5,45 (2 H, s), 5,16 (1 H, m), 4,52 (1 H, m), 3,89 15 (1 H, m), 2,61 (3 H, s), 1,84-1,63 (1 H, m), 1,50-1,26 (4 H, m), 1,04-0,61 (12 H, m).
Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen kiinteä aine etyyliasetaatista (saanto 1 %), sp. 165 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C24H32N4O4S · 0,2 H2O 20 Vaadittu tulos C 60,53 H 6,86 N 11,77 Havaittu tulos C 60,66 H 6,78 N 11,73 : IR (KBr) 1730, 1320, 1145 cm'1 103409 68 deltaH 9,00 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,09 (3 H, m), 6,47 (1 H, d, J 8,2 Hz), 5,34 (2 H, s), 4,45 (1 H, m), 3,85 (1 H, m), 2,54 (3 H, s), 1,7 4 (1 H, m), 1,50-1,19 (4 H, m), 0,98-0,57 (12 H, m).
41. (A) N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-5 leusiinibentsyyliesteri ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)-fenyylisulfonyyli-L-leusiinibentsyyliesteri I y—Me I I y—Me
I H H
\ ^N^/CC^CHjPh \ /Nv^^COjCHzPh cf \) o' xo
A B
Regioisomeeri (A): Keltainen kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä 10 (silika: 5-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 4 %), sp. 108-110 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C27H30N4SO4 · 0,4 H20
Vaadittu tulos C 63,11 H 6,04 N 10,90
Havaittu tulos C 63,18 H 5,99 N 10,84 15 IR (CHCI3) 2960, 1740, 1340, 1170 cm'1
deltaH 8,61 (1 H, s), 8,40 (1 H, d, J 5,1 Hz), 7,74 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,61 (1 H, d, J
5,4 Hz), 7,32-7,20 (3 H, m), 7,14-7,07 (4 H, m), 6,31 (1 H, d, J 8,4 Hz), 5,38 (2 H, s), 4,83 (1 H, d, J 12,a Hz), 4,76 (1 H, d, J 12,4 Hz), 4,00 (1 H, m), 2,57 (3 H, s), Λ 1,72 (1 H, m), 1,48 (2 H, t, J 7,1 Hz), 0,83 (3 H, d, J 6,8 Hz), 0,80 (3 H, d, J 6,7 20 Hz).
Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen kiinteä aine (saanto 4 %), sp. 180-181 °C Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C27H30N4SO4 · 0,2 H20 Vaadittu tulos C 63,34 H 6,02 N 10,94 69 103409
Havaittu tulos C 63,42 H 5,98 N 10,95 IR (CHC13) 2960, 1740, 1340, 1140 cm1 deltaH 9,03 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J 5,1 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,34-7,26 (3 H, m), 7,19-7,13 (3 H, m), 7,12 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,52 (1 H, d, J 9,9 Hz), 5,35 (2 H, 5 s), 4,84 (1 H, d, J 12,3 Hz), 4,78 (1 H, d, J 12,2 Hz), 4,00 (1 H, dt, J 9,8, 7,3 Hz), 2,57 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,49 (2 H, t, J 7,1 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,83 (3 H, d, J 6,5 Hz).
42. (A) N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiini-2-etoksietyyliesteri ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylime-10 tyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiini-2-etoksietyyliesteri 'J)—Me ^—Me (/'o· Ai
A B
Regioisomeeri (A): Keltainen kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 6-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 8 %), 15 sp. 98 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C24H32N4O5S · 0,8 H20 Vaadittu tulos C 57,31 H 6,73 N 11,14 Havaittu tulos C 57,30 H 6,46 N 10,97 • deltaH 8,80 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 7,78 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,69 (1 H, d, J 4,8 Hz), 20 7,18 (2 H, d, J 8,4 Hz), 6,12 (1 H, d, J 9,7 Hz), 5,51 (2 H, s), 4,00-3,87 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,44-3,30 (4 H, m), 2,63 (3 H, s), 1,77 (1 H, m), 1,49 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,11 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,5 Hz).
: Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen kiinteä aine (saanto 8 %), sp. 176 °C
70 103409
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C24H32N4O5S · 1,0 H20 Vaadittu tulos C 56,90 H 6,76 N 11,06 Havaittu tulos C 56,63 H 6,38 N 10,86 IR (CHCI3) 3010, 1725, 1340, 1100 cm'1 5 deltaH 9,02 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 4,6 Hz), 7,77 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,17-7,11 (3 H, m), 5,98 (1 H, d, J 9,8 Hz), 5,38 (2 H, s), 4,00-3,84 (2 H, m), 3,74 (1 H, m), 3,43- 3,30 (4 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,75 (1 H, m), 1,48 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,10 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,5 Hz).
43. (A) N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L- 10 leusiini-2-bentsoksietyyliesteri ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyyli-metyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiini-2-bentsoksietyyliesteri rj>Me //V I A i
o o 1 o o I
A B
Regioisomeerit (A) ja (B) erotettiin kromatografisesti (silika: 5-prosenttinen meta-15 noli DCM:ssä).
Regioisomeeri (B): Väritön öljy (kromatografista käsittelyä seuraavan viimeisen vaiheen saanto 2 %).
IR (CDCI3) 2960, 1735, 1340, 1155 cm1
deltaH 9,05 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,7 5 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,40-7,25 (5 H, 20 m), 7,14-7,04 (3 H, m), 5,32 (2 H, s), 5,15 (1 H, br d, J 9,7 Hz), 4,43 (2 H, dd, J
13,0, 12,2 Hz), 4,04-3,73 (3 H, m), 3,50-3,36 (2 H, m), 2,57 (3 H, s), 1,78-1,62 (1 H, m), 1,60-1,42 (2 H, m), 0,88 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,7 Hz).
* 7i 103409 deltac 172,00, 153,21, 145,52, 142,15, 140,04, 139,90, 137,60, 132,25, 128,49, 128,19, 127,92, 127,71, 126,69, 104,61, 73,11, 67,35, 64,43, 54,46, 46,84, 42,27, 24,28, 22,68, 21,34.
44. (A) N-4*(3H-2-metyyli-iimdatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-5 leusiini-l-metyyli-2-metoksietyyliesteri ja (B) N-4-( 1 H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]-pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiini-1 -metyyli-2-metoksietyyliesteri r^jTyMe
O O
I H U T I Η ϊ Ψ
<f\> 1 A I
A B
Regioisomeerit (A) ja (B) erotettiin kromatografisesti (silika: 6-prosenttinen meta-10 noli DCM.ssä).
Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä seuraa-van viimeisen vaiheen saanto 2 %), sp. 148-150 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C24H32N4SO5 ·. Vaadittu tulos C 58,99 H 6,61 N 11,47 15 Havaittu tulos C 58,95 H 6,71 N 11,06 IR(CHC13) 3015, 1735, 1340, 1115 cm'1
deltaH 9,02 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,80-7,75 (2 H, m), 7,12 (3 H, br d, J
7,9 Hz), 5,83 (0,5 H, d, J 9,4 Hz), 5,74 (0,5 H, d, J 9,8 Hz), 5,36 (2 H, s), 4,71 (0,5 H, m), 4,59 (0,5 H, m), 3,92 (1 H, m), 3,24 (3 H, s), 3,19-3,06 (2 H, m), 2,58 20 (3 H, s), 1,78 (1 H, m), 1,48 (2 H, t, J 7,1 Hz), 0,98 (1,5 H, d, J 6,4 Hz), 0,89-0,84 (7,5 H, m).
45. (A) N-4-(3 H-2-metyyli-imidatso [4,5 -c]pyridyy limetyyli)fenyyli sulfonyy li-L- leusiini-2-(2-etoksietoksi)etyyliesteri ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyri- dyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiini-2-(2-etoksietoksi)etyyliesteri 72 103409
<V\_ /YV
Sr^i
I H | H
^N^/C02(CH2)20(CH2)20Et ^N^/C02(CH2)20(CH2)20Et o' \p- o' *° Xp-
5 A B
Regioisomeeri (A): Väritön öljy (kromatografista käsittelyä (silika: 4-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 2 %).
IR(CHC13) 2080, 1735, 1340, 1160 cm1 deltaH 8,62 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,82 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,64 (1 H, d, J 10 5,5 Hz), 7,20 (2 H, d, J 8,5 Hz), 5,46 (2 H, s), 5,41 (1 H, br s), 3,98-3,75 (3 H, m), 3,53-3,38 (8 H, m), 2,62 (3 H, s), 1,77 (1 H, m), 1,49 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,18 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,88 (3 H, d, J 7,1 Hz), 0,86 (3 H, d, J 7,0 Hz).
deltac 171,96, 155,03, 147,89, 142,38, 140,28, 139,85, 132,99, 132,27, 128,17, 126,92, 114,12, 70,44, 69,64, 68,39, 66,60, 64,31, 63,60, 54,48, 42,11, 24,26, 15 22,65,21,33,15,10,13,94
Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen kiinteä aine (saanto 1 %).
deltaH 9,05 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,81 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,19-7,15 (3 H, m), 5,40 (2 H, s), 5,34 (1 H, d, J 10,0 Hz), 4,01-3,74 (3 H, m), 3,64-3,44 (8 H, m), 2,60 (3 H, s), 1,77 (1 H, m), 1,49 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,19 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,88 20 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,6 Hz).
deltac 172,07, 153,54, 142,09, 142,02, 140,36, 140,26, 139,99, 128,15, 127,03, 104,83, 71,70, 70,62, 70,39, 69,78, 68,49, 66,74, 64,45, 54,62, 47,01, 42,29, 24,38, 22,78,21,47, 15,24, 14,09.
46. (A) N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-D,L- aUyyliglysiinietyyliesteri ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyy- li)fenyylisulfonyyli-D,L-allyyliglysiinietyyliesteri 73 103409
r^VV fVV
I | y—Me I y-Me
H H
N GO^t /C02Et
^ G
5 Regioisomeeri (A): Väritön öljy (kromatografista käsittelyä (silika: 2-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 1,5 %)
deltaH 8,62 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,80 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,64 (1 H, d, J
5,4 Hz), 7,17 (2 H, d, J 8,1 Hz), 5,80-5,50 (2 H, m), 5,45 (2 H, s), 5,15-5,00 (2 H, m), 4,20-3,80 (3 H, m), 2,61 (3 H, s), 2,46 (2 H, t, J 6,5 Hz), 1,06 (3 H, t, J 7,0 Hz).
10 Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen kiinteä aine (saanto 0,4 %), sp. 138 °C
IR(CDC13) 1735, 1340, 1160 cm'1 deltaH 9,05 (1 H, s), (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,80 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,23-7,04 (3 H, m), 5,70-5,45 (4 H, m), 5,15-5,00 (2 H, m), 4,10-3,80 (3 H, m), 2,60 (3 H, s), 2,47 (2 H, t, J 6,3 Hz), 1,07 (3 H, t, J 7,0 Hz).
47. (A) N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L- metioniinietyyliesteri ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)- fenyylisulfonyyli-L-metioniinietyyliesteri 74 103409 I | y>—Me -Me
I H I H
\ /N COzEt .COjEt Λ οΛο f ^^SMe \_/SMe
5 Regioisomeeri (A): Keltainen kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 6 %), sp. 187-189 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C21H26N4O4S2 · 1,0 H2O Vaadittu tulos C 52,48 H 5,87 N 11,66 10 Havaittu tulos C 52,50 H 5,50 N 11,29 IR (CHCI3) 3015, 1735, 1350, 1160 cm'1
deltaH 8,62 (1 H, s), 8,43 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,63 (1 H, d, J
5,3 Hz), 7,16 (2 H, d, J 8,4 Hz), 6,27 (1 H, s), 5,44 (2 H, s), 4,05 (1 H, br s), 3,95- 3,81 (2 H, m) 2,60 (3 H, s), 2,59-2,42 (2 H, m), 2,01 (3 H, s), 1,99-1,82 (2 H, m) 15 1,02(3 H, t,J 7,2 Hz).
Regioisomeeri (B): Keltainen kiteinen kiinteä aine (saanto 6 %), sp. 137-138 °C Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C21H26N4O4S2 Vaadittu tulos C 53,69 H 5,75 N 11,93 Havaittu tulos C 53,70 H 5,63 N 11,79 20 IR (CHCI3) 3020, 1730, 1330, 1180 cm'1 75 103409 deltaH 9,06 (1 H, s), 8,40 (1 H, s), 7,83 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,19-7,13 (3 H, m), 5,48 (1 H, d, J 9,0 Hz), 5,39 (2 H, s), 4,06 (1 H, m), 3,98-3,81 (2 H, m), 2,60 (3 H, s), 2,57-2,43 (2 H, m), 2,05 (3 H, s), 2,01-1,77 (2 H, m), 1,06 (3 H, t, J 7,1 Hz).
Esimerkki 48 5 (A) N-4-( 1 H-2-metyyli-5-fluoribentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leu- siinimetyyliesteri ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-6-fluoribentsimidatsolyylimetyyli)fe-nyylisulfonyyli-L-leusiinimetyyliesteri j Me | ^-Me
I H | H
\ /N /COjMe ^/C02Me
cf \) | </ I
A B
10 (a) 2-metyyli-5-fluoribentsimidatsoli <8
Etyyliasetimidaattihydrokloridia (37,1 g, 0,3 mol) lisättiin 4-fluori-orto-fenyleeni-diamiinin (12,6 g, 0,1 mol) suspensioon etanolissa (150 ml) 0 °C:ssa seosta samalla sekoittaen. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöön ja sitä sekoitettiin yön yli. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös uutettiin etyyliasetaattiin (100 ml), pestiin 15 vedellä (3 x 100 ml), kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin.
Etyyliasetaatista suoritetusta kiteytyksestä saatiin 2-metyyli-5-fluoribentsimidatsolia (7,7 g, 51 %) ruskeana kiteisenä kiinteänä aineena.
Sp. 177-178 °C
20 deltaH 7,46 (1 H, dd, J 8,8, 4,7 Hz), 7,22 (1 H, dd, J 8,9, 2,4 Hz), 6,98 (1 H, ddd, J 9,7, 8,9, 2,4 Hz), 2,65 (3 H, s).
76 103409 (b) N-4-(lH-2-metyyli-5-fluoribentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusii-nimetyyliesteri ja N-4-( lH-2-metyyli-6-fluoribentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisul-fonyyli-L-leusiinimetyyliesteri N-4-(lH-2-metyyli-5-fluoribentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiini-5 metyyliesteri (A) ja N-4-(lH-2-metyyli-6-fluoribentsimidatsolyylimetyyli)fenyyli-sulfonyyli-L-leusiinimetyyliesteri (B) valmistettiin esimerkin 7 mukaisella menetelmällä käyttäen viimeisessä vaiheessa 2-metyylibentsimidatsolin tilalla 2-metyyli-5-fluoribentsimidatsolia.
Regioisomeerit (A) ja (B) saatiin seoksena.
10 Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 4-prosenttinen meta-noli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen sekä etyyliasetaatista suoritetun kiteytyksen saanto 2 %), sp. 196-197 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C22H26FN3O4S
Vaadittu tulos C 59,04 H 5,86 N 9,39 15 Havaittu tulos C 59,19 H 5,90 N 9,39 deltaH (CD3OD) 7,74 (2 H, dd, J 8,3, 1,6 Hz), 7,52 (0,6 H, dd, J 8,8, 4,7 Hz), 7,35-* 7,22 (2,8 H, m), 7,13 (0,6 H, dd, J 8,9, 2,4 Hz), 6,97 (1 H, m), 5,54 (0,8 H, s), 5,51 (1,2 H, s), 3,80 (1 H, m), 3,23 (1,8 H, s), 3,22 (1,2 H, s), 2,55 (1,2 H, s), 2,54 (1,8 H, s), 1,60 (1 H, m), 1,43-1,34 (2 H, m), 0,82 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,74 (3 H, d, J 20 6,6 Hz).
77 103409
Esimerkki 49 (A) N-4-(lH-2-metyyli-5-fluoribentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfbnyyli-L-leu-siinietyyliesteri ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-6-fluoribentsimidatsolyylimetyyli)fenyy-lisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri J yi—Me | -Me
H | H
C^t
A | A I
5
A B
(A) N-4-( 1 H-2-metyyli-S-fluoribentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leu-siinietyyliesteri ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-6-fluoribentsimidatsolyylimetyyli)fenyy-lisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri valmistettiin esimerkin 48 mukaisella menetelmäl-10 lä käyttäen lähtöaineena L-leusiinietyyliesterihydrokloridia.
Regioisomeerit (A) ja (B) saatiin suhteessa 1:1 muodostuneena seoksena.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 4-prosenttinen meta-.. noli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 14 %), sp. 159-161 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C23H28FN3O4S · 0,2 H20 15 Vaadittu tulos C 59,39 H 6,15 N 9,03
Havaittu tulos C 59,36 H 6,11 N 9,01 ·· IR (CDCI3) 2960, 1740, 1350, 1160 cm'1 deltaH 7,79 (2 H, dd, J 8,3, 1,5 Hz), 7,65 (0,5 H, dd, J 8,8, 4,8 Hz), 7,41 (0,5 H, dd, J 9,3, 2,3 Hz), 7,15 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,07-6,91 (1,5 H, m), 6,81 (0,5 H, dd, J 8,5, 20 2,4 Hz), 5,36 (1 H, s), 5,33 (1 H, s), 5,15 (1 H, m), 3,95-3,71 (3 H, m), 2,57 (1,5 H, s), 2,56 (1,5 H, s), 1,77 (1 H, m), 1,47 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,03-0,97 (3 H, m), 0,89 (3 H, d, J 6,8 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,7 Hz).
78 103409
Esimerkki 50 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-2-keto-3-amino-4- metyylipentaani I —Me H Me ^ 0 5 (a) N-asetyyli-2-keto-3-amino-4-metyylipentaani
Seosta, joka sisälsi L-valiinia (25,0 g, 0,21 mol), etikkahappoanhydridiä (60,5 ml, 0,64 mol), pyridiiniä (52 ml, 0,64 mol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (2,0 g, 16,6 mmol), kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön ja siihen lisättiin metanolia seosta nopeasti sekoittaen. 10 Seos väkevöitiin alipaineessa ja tästä saatiin öljyä, joka liuotettiin dietyylieetteriin (250 ml), pestiin 2 M kloorivetyhapolla (150 ml), kylläisellä vesipitoisella natrium-vetykarbonaatilla (150 ml) ja suolavedellä (150 ml), kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin. Alipainetislauksesta saatiin N-ase-tyyli-2-keto-3-amino-4-metyylipentaania (6,3 g, 19 %) viskoosisena oljenkeltaisena 15 öljynä (76-78 °C, 0,2 kPa).
• ·« deltaH 6,92 (1 H, br d), 4,41 (1 H, dd), 2,09 (1 H, m), 2,03 (3 H, s), 1,84 (3 H, s), 0,80 (3 H, d), 0,64 (3 H, d).
(b) 2-keto-3-amino-4-metyylipentaani hydrokloridi N-asetyyli-2-keto-3-amino-4-metyylipentaanin (6,33 g, 40,3 mmol) ja 6 M kloori-·. 20 vetyhapon (65 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpöön, siihen lisättiin etanolia (100 ml) ja seos väkevöitiin alipaineessa. Seos trituroitiin eetterillä ja tästä saatiin saostuma, joka kerättiin talteen suodattamalla. Asetonista tehdyllä kiteytyksellä saatiin 2-keto-3-amino-4-metyylipentaanihydrokloridia (2,9 g, 63 %) valkeana kiteisenä kiinteänä aineena.
25 Sp. 134-135 °C
79 103409 deltan 8,41 (3 H, br s), 4,01 (1 H, m), 3,72 (br s), 2,34 (1 H, 2,24 (3 H, s), 1,02 (3 H, d), 0,87 (3 H, s).
(c) N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfbnyyli-2-keto-3-amino-4-metyylipentaani 5 N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-2-keto-3-amino-5-metyyliheksaani valmistettiin esimerkin 1 vaiheen (b) ja vaiheen (c) mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena 2-keto-3-amino-4-metyylipentaanihydrokloridia.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen metanoli DCMissä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 5 %), sp. 140 °C
10 IR (CDC13) 1720, 1345, 1160 cm'1 deltaH 7,72-7,62 (3 H, m), 7,30-7,00 (5 H, m), 5,76 (1 H, d, J 8,8 Hz), 5,30 (2 H, s), 3,75 (1 H, dd, J 8,8, 3,8 Hz), 2,50 (3 H, s), 2,12-2,00 (1 H, m), 1,90 (3 H, s), 0,95 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,65 (3 H, d, J 6,7 Hz).
deltac 205,41, 151,56, 142,48, 140,89, 139,51, 134,99, 127,77, 126,74, 122,42, 15 122,20, 119,19, 109,00, 66,95, 46,50, 29,82, 27,29, 19,74, 16,05.
Esimerkki 51 (A) N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-2-keto-3-amino-4-metyylipentaani ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-imidatso-[4,5-c]pyridyylimetyy-li)fenyy li sulfonyyli-2-keto-3-amino-4-metyylipentaani 0> Q> I I 11 Me ΊΤ Me I V I I h 1 20 (A) N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-2-keto-3-amino-4-metyylipentaani ja (B) N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyy-li)fenyylisulfonyyli-2-keto-3-amino-4-metyylipentaani valmistettiin esimerkin 50 mukaisella menetelmällä käyttäen viimeisessä vaiheessa 2-metyylibentsimidatsolin 80 10^09 tilalla 2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridiiniä ja ne saatiin regioisomeereistä (A) ja (B) suhteessa 1:1 muodostuneena seoksena.
Oranssinvärinen viskoosinen öljy (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 4 %).
5 IR (CDC13) 1720, 1340, 1160 cm1 deltan 9,04 (0,5 H, br s), 8,58 (0,5 H, br s), 8,45 (0,5 H, br d), 8,39 (0,5 H, br d), 7,78 (2 H, m), 7,20-7,07 (3 H, m), 5,49-5,37 (3 H, m), 3,89-3,77 (1 H, m), 2,60 (1,5 H, s), 2,57 (1,5 H, s), 2,20-2,06 (1 H, m), 1,94 (1,5 H, s), 1,92 (1,5 H, s), 1,04 (3 H, dd), 0,70 (3 H, d).
10 Esimerkki 52 N-metyyli-N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusii* nimetyyliesteri
Me /N .CO,Me
O O I
• · · 4-(2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinimetyyliesterin 15 (0,94 g, 2,2 mmol) liuokseen kuivassa THFissä (50 ml) lisättiin huoneenlämmössä argonin alla natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio öljyssä; 96 mg, 2,4 mmol) seosta samalla sekoittaen. Reaktio seokseen lisättiin 1 h kuluttua metyylijodidia • (0,41 ml, 6,6 mmol) ja sitä sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös uutettiin etyyliasetaattiin (100 ml), pestiin vedellä (100 ml) 20 ja suolavedellä (100 ml), kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografisesta käsittelystä (silika: 4-prosenttinen metanoli DCM:ssä) saatiin N-metyyli-N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)-fenyylisulfonyyli-L-leusiinimetyyliesteriä (220 mg, 23 %) valkeana kiteisenä kiinteänä aineena.
81 103409
Sp. 149 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C23H29N3O4S · 0,2 H20
Vaadittu tulos C 61,78 H 6,63 N 9,40
Havaittu tulos C 61,76 H 6,62 N 9,33 5 IR (CHCI3) 3010, 1730, 1340, 1150 cm1 deltaH 7,68-7,62 (3 H, m), 7,21-7,06 (5 H, m), 5,27 (2 H, s), 4,57 (1 H, m), 3,28 (3 H, s), 2,76 (3 H, s), 2,48 (3 H, s), 1,55-1,52 (3 H, m), 0,89-0,86 (6 H, m).
Esimerkki 53 (A) N-metyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyy-10 li-L-leusiinietyyliesteri ja (B) N-metyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyri-dyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri Λτ\ <VV_ I y—Me y Me
Me I Me
/N. cO^Et X/X
5 //\„ I
O o I O o I
• ·
A B
(a) N-metyyli-N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri 15 N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä (2,0 g, 5,1 mmol) liuotet-·. tiin kuivaan THF:ään (30 ml) argonin alla ja jäähdytettiin 0 °C:een. Seokseen lisättiin natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio öljyssä: 200 mg, 5,1 mmol), ja siihen lisättiin 5 minuutin kuluttua metyylijodidia (0,64 ml, 10,2 mmol). Reaktio-seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöön ja sitä sekoitettiin yön yli. Reaktio 20 lopetettiin kylläisellä vesipitoisella ammoniumkloridilla (30 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolavedellä (50 ml), kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin 82 103409 ja tästä saatiin N-metyyli-N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä oranssinvärisenä öljynä, jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa pidemmälle puhdistamatta.
(b) (A) N-metyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfo-5 nyyli-L-leusiinietyyliesteri ja (B) N-metyyli-N-4-( 1 H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]py-ridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri 2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridiiniä (1,00 g, 7,5 mmol) liuotettiin kuivaan DMF:ään (4 ml) ja seos laimennettiin kuivalla THF:llä (50 ml) seosta samalla argonin alla sekoittaen. Liuos jäähdytettiin 0 °C:een ja siihen lisättiin natriumhydridiä (60-prosent-10 tinen dispersio öljyssä) (300 mg, 7,5 mmol). Seokseen lisättiin 1 h kuluttua N-metyyli-N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesterin (3,05 g, 7,5 mmol) liuos kuivassa THF:ssä (10 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöön ja sitä sekoitettiin yön yli. Seokseen lisättiin kylläistä ammoniumkloridia (100 ml) ja tuote uutettiin DCM:llä (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset 15 pestiin vedellä (2 x 50 ml), kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja liuotin poistettiin. Kromatografisesta käsittelystä (silika: 4-prosenttinen meta-noli DCM:ssä) saatiin N-metyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylime-tyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä (regioisomeeriä A), joka eluoitui ensin ja jonka jälkeen eluoitui N-metyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylime-20 tyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri (regioisomeeri B).
Regioisomeeri (A): Väritön öljy (saanto 6 %).
IR (CDC13) 2210, 1725, 1330 cm'1
deltaH 8,41 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,52 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,42 (1 H, d, J
6,1 Hz), 6,99 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,28 (2 H, s), 4,41 (1 H, t, J 6,6 Hz), 3,59 (2 H, q, J 25 7,1 Hz), 2,62 (3 H, s), 2,42 (3 H, s), 1,49-1,33 (3 H, m), 0,80-0,63 (9 H, m).
deltac 170,22, 154,70, 147,37, 141,80, 139,58, 138,64, 132,55, 131,99, 127,63, . 126,33, 113,50, 60,41, 56,73, 46,57, 37,56, 29,37, 23,91, 22,56, 20,59, 13,48, 13,40.
Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen kiinteä aine etyyliasetaatista (saanto 8 %), sp. 30 105 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C23H30N4O4S Vaadittu tulos C 60,24 H 6,60 N 12,22 103409 83
Havaittu tulos C 60,21 H 6,59 N 12,08 IR (KBr) 2960, 1730, 1330, 1150 cm·1 Md20 -6,7 (c 2,0, CDC13) deltaH 9,03 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,18-7,11 (3 H, 5 m), 5,39 (2 H, s), 4,65-4,59 (1 H, m), 3,83 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,82, (3 H, s), 2,59 (3 H, s), 1,69-1,55 (3 H, m), 1,02,(3 H, t, J 7,1 Hz), 0,97 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,95 (3 H, d, J 6,2 Hz).
Vaihtoehtoisesta regioselektiivisestä synteesistä saadaan pelkkää regioisomeeriä (B), jolloin kokonaissaanto on parempi, ja tähän menetelmään kuuluvat seuraavat 10 vaiheet: (c) N-4-atsidometyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri
Natriumatsidin (75,0 g, 1,054 mol) liuos vedessä (150 ml) lisättiin N-4-bromimetyy-lifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesterin (89,0 g, 0,221 mol) liuokseen dikloorime-taanissa (150 ml). Seokseen lisättiin bentsyylitrietyyliammoniumkloridia (10 g, 15 0,044 mol) ja heterogeenistä reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti 60 h. Seoksen orgaaninen osa erotettiin, pestiin perusteellisesti vedellä, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatettiin ja väkevöitiin kullankeltaiseksi öljyksi, joka kiteytyi seisotettaessa. Tulokseksi saatu valkea kiinteä aine kylmäkuivatuin yön yli ja tästä saatiin N-4-atsidometyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä (78,2 g, 20 97 %).
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C15H22N4O4S Vaadittu tulos C 50,83 H 6,26 N 15,81 Havaittu tulos C 50,80 H 6,28 N 15,82 IR(DCM) 2930, 2100, 1730, 1335, 1150 cm'1 25 [a]D25 -16,4 (c 2,0, DCM) deltaH (CDC13) 7,86 (2 H, d, J 8,4 Hz) 7,45 (2 H, d, J 8,6 Hz) 13, (1 H, d, J 10,0 Hz), 4,43 (2 H, s) 3,98-3,84 (3 H, m), 1,83-1,75 (1 H, m), 1,49 (2 H, dd, J 7,7, 6,7 Hz), 1,09 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,91 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,5 Hz).
84 103409 (d) N-metyyli-N-4-atsidometyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri N-4-atsidometyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesterin (78,0 g, 0,220 mol) liuokseen THF:ssä (200 ml) lisättiin annoksittain 60% natriumhydrididispersiota (9,68 g, 0,242 mol) mineraaliöljyssä 0 °C:ssa. Kun seosta oli sekoitettu 20 minuuttia 5 siihen lisättiin hitaasti jodimetaania (28 ml, 0,44 mol) ja reaktioseoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan yön yli. Seokseen lisättiin kylläistä ammonium-kloridiliuosta (noin 15 ml) ja THF poistettiin alipaineessa. Tulokseksi saatu jäännös otettiin talteen dikloorimetaaniin, pestiin kylläisellä vetykarbonaattiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatettiin ja 10 väkevöitiin ja tästä saatiin N-metyyli-N-4-atsidometyylifenyylisulfonyyli-L-leusiini-etyyliesteriä oranssinvärisenä öljynä (76,0 g, 94 %).
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C16H24N4O4S
Vaadittu tulos C 52,16 H 6,57 N 15,21
Havaittu tulos C 52,20 H 6,54 N 15,12 15 IR (DCM) 2100, 1735, 1340, 1160 cm'1 [a]D20 -15,3 (c, 2,2, DCM) deltaH (CDC13) 7,83 (2 H, dd, J 8,2, 1,6 Hz), 7,45 (2 H, d, J 8,3 Hz), 4,71-4,65 (1 H, m), 4,44 (2 H, s), 3,96-3,86 (2 H, m), 2,86 (3 H, s), 1,67-1,58 (3 H, m), 1,09 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,99 (3 H, d, J 5,0 Hz), 0,97 (3 H, d, J 6,1 Hz).
. 20 (e) N-metyyli-N-4-aminometyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri N-metyyli-N-4-atsidometyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesterin (71,5 g, 0,194 mol) liuokseen THF:n ja veden seoksessa (4:1, 200 ml) lisättiin trifenyyli-fosfiinia (101,80 g, 0,388 mol) ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa. THF poistettiin alipaineessa ja tuote uutettiin käyttäen etyyliasetaattia, * 25 kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatettiin ja väkevöitiin orans- sinväriseksi öljyksi. Tämä puhdistettiin kromatografisesti käyttäen silikaa (EtOAc:n ja heksaanin 1:2 -seos; EtOAc; 10 % MeOH-EtOAc) ja tästä saatiin N-metyyli-N-4-aminometyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä (38 g, 58 %) keltaisena öljynä.
• 103409 85 delta» (CDC13) 7,76 (2 H, dd, J 8,5, 1,7 Hz), 7,45 (2 H, d, J 8,3 Hz), 4,71-4,65 (1 H, m), 3,95 (2 H, s), 3,95-3,85 (2 H, m), 2,83 (3 H, s), 1,95 (2 H, br s), 1,68-1,57 (3 H, m), 1,06 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,97 (3 H, d, J 5,4 Hz), 0,95 (3 H, d, J 5,9 Hz).
(f) N-metyyli-N-4-(N'-3-nitropyrid-4-yyli)aminometyylifenyylisulfonyyli-L-leusii-5 nietyyliesteri N-metyyli-N-4-aminometyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesterin (13,0 g, 38mmol) ja trietyyliamiinin (5,3 ml, 38mmol) liuokseen kloroformissa (150 ml) lisättiin 4-kloori-3-nitropyridiiniä (6,0 g, 38 mmol) ympäristön lämpötilassa seosta samalla sekoittaen. Reaktioseosta sekoitettiin 60 h ja se pestiin sitten vedellä, 10 kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatettiin ja liuotin poistettiin alipaineessa, mistä jäi jäljelle ruskeaa öljyä. Tämä puhdistettiin kromatografisesti silikassa (gradienttieluointi 33 % EtOAc-heksaani-seos, EtOAC) ja tästä saatiin N-metyyli-N-4-(N'-3-nitropyrid-4-yyli)aminometyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyy-liesteriä (10,9 g, 62 %) keltaisena amorfisena kiinteänä aineena.
15 sp. 71-75 °C
IR (DCM) 3390, 1730, 1510, 1330 cm'1 [a]D25-13,8 (c 2,0, DCM) delta» (CDCI3) 9,00 (1 H, s) 8,55 (1 H, t, J 5,9 Hz), 8,04 (1 H, d, J 6,1 Hz), 7,60 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,32 (2 H, d, J 8,3 Hz), 6,50 (1 H, d, J 6,2 Hz), 4,57 (2 H, d, J 20 5,9 Hz), 4,50-4,44 (1 H, m), 3,75-3,62 (2 H, m), 2,69 (3 H, s), 1,45 (3 H, br d), 0,86 (3 H, t, J 7,1 Hz) 0,77 (6 H, d, J 5,9 Hz).
(g) N-metyyli-N-4-(N'-3-aminopyrid-4-yyli)aminometyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri N-metyyli-N-4-(N,-3-nitropyrid-4-yyli)aminometyylifenyylisulfonyyli-L-leusiini-25 etyyliesterin (10,9 g, 0,023 mol) liuosta etanolissa (40 ml) vedytettiin 690 kPa • paineessa yön yli 10 % palladoidun hiilen (1,0 g) läsnäollessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla GF/F-suodatinpaperin läpi ja suodos haihdutettiin alipaineessa ja tästä saatiin N-metyyli-N-4-(N'-3-aminopyrid-4-yyli)aminometyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä (8,90 g, 87 %) ruskeana vaahtona.
30 delta» (CDC13) 7,86 (1 H, s) 7,83 (1 H, s, J 5,5 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,41 (2 H, d, J 8,3 Hz), 6,29 (1 H, d, J 5,4 Hz), 5,04 (1 H, m), 4,67-4,61 (1 H, m), 4,44 86 103409 (2 H, d, J 5,6 Hz), 3,90-3,81 (2 H, m), 2,84 (3 H, s), 1,62-1,57 (5 H, m), 1,04 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,96 (3 H, d, J 6,0 Hz), 0,95 (3 H, d, J 6,1 Hz).
(h) N-metyyli-N-4-( 1 H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyy-li-L-leusiinietyyliesteri 5 N-metyyli-N-4-(N'-3-aminopyrid-4-yyli)aminometyylifenyylisulfonyyli-L-leusimi-etyyliesteriä (8,90 g, 20,5 mmol) palautusjäähdytettiin yön yli etikkahappoanhydri-dissä (90 ml). Reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja siihen lisättiin sitten varovasti metanolia kunnes kupliminen lakkasi. Haihtuvat yhdisteet poistettiin alipaineessa ja jäännös partitioitiin kylläisen natriumvetykarbonaattiliuoksen ja etyyliasetaatin kes-10 ken. Seoksen orgaaninen osa pestiin kylläisellä natriumvetykarbonaatilla (x 3) ja vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja väkevöitiin, mistä saatiin ruskeaa öljyä. Tämä johdettiin silikakerroksen läpi (3-prosenttinen metanoli DCM:ssä) perustasolla näkyvän materiaalin poistamiseksi ja tuote puhdistettiin vielä käyttäen keskinkertaisella paineella suoritettua nestekromatografista 15 käsittelyä (silikageeli: 3-prosenttinen metanoli DCM:ssä sekä pieni määrä trietyyli-amiinia) ja tästä saatiin vaaleankeltaista öljyä (5,12 g, 55 %), joka kiinteytyi hitaasti seisotettaessa. Etyyliasetaatin ja DIPE:n seoksesta suoritetusta uudelleenkiteytyk-sestä saatiin N-metyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyyli-sulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä valkeana kiinteänä aineena, joka oli identtistä vai-20 heessa (b) saadun aineen suhteen.
Esimerkki 54 N-metyyli-N-4-(lH-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leu- • siinietyyliesteri | ^—Me | Me • .N. .CO^Et K > ‘ O O | 25 N-metyyli-N-4-( 1 H-2-metyylibentsimidatsolyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusii-nietyyliesteri valmistettiin esimerkin 53 vaiheiden (a) ja (b) mukaisella menetelmäl 103409 87 lä käyttäen vaiheessa (b) 2-metyyli-intidatso[4,5-c]pyridiinin tilalla 2-metyylibents-imidatsolia.
Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 6-prosenttinen meta-noli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 22 %), sp. 104 °C
5 Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C24H31N3O4S
Vaadittu tulos C 63,00 H 6,83 N 9,18 S 7,01
Havaittu tulos C 62,87 H 6,81 N 9,04 S 7,13 IR(CHC13) 1760, 1340, 1145 cm1 deltaH 7,73 (3 H, m, ), 7,31-7,14 (5 H, m), 5,39 (2 H, s), 4,66-4,60 (1 H, m), 3,80 10 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,83 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,70-1,54 (3 H, m), 1,01-0,93 (9 H, m).
Esimerkki 55 (A) N-metyyli-N-4-(3H-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusii-nietyyliesteri ja (B) N-metyyli-N-4-(lH-imidatso[4,5-c]-pyridyylimetyyli)fenyy-15 lisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri CX > Qt >
Me Me
Λ 1 Λ I
(A) N-metyyli-N-4-(3H-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusii-nietyyliesteri ja (B) N-metyyli-N-4-(lH-imidatso[4,5-c]-pyridyylimetyyli)fenyyli-sulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri valmistettiin esimerkin 53 vaiheiden (a) ja (b) mu-20 kaisella menetelmällä käyttäen vaiheessa (b) 2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridiinin tilalla imidatso[4,5-c]pyridiiniä.
88 103409
Regioisomeeri (A): Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika:
5-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 7 %), sp. 94 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C22H28N4O4S · 0,9 H20 5 Vaadittu tulos C 57,35 H 6,52 N 12,16 S 6,96 Havaittu tulos C 57,42 H 6,16 N 11,83 S 7,04 IR(CHC13) 1730, 1335, 1150 cm1 delta» 8,58 (1 H, s,), 8,34 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,66-7,58 (3 H, m), 7,19 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,44 (2 H, s), 4,55-4,46 (1 H, m), 3,66 (2 H, q, J 7,2 Hz), 2,71 10 (3 H, s), 1,56-1,43 (3 H, m), 0,90-0,76 (9 H, m).
Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen kiinteä aine (saanto 9 %), sp. 133 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C22H28N4O4S · 0,2 H2O
Vaadittu tulos C 58,96 H 6,39 N 12,50 S 7,07
Havaittu tulos C 59,00 H 6,31 N 12,47 S 7,07 15 IR (CHCI3) 1730, 1335, 1150 cm'1 delta» 8,99 (1 H, s), 8,24 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,98 (1 H, s), 7,59 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,18-7,05 (3 H, m), 5,36 (2 H, s), 4,52-4,43 (1 H, m), 3,65 (2 H, q, 7,1 Hz), 2,70 (3 H, s), 1,58-1,39 (3 H, m), 0,88-0,76 (9 H, m).
Esimerkit 56-63 20 Esimerkkien 56-63 mukaiset yhdisteet valmistettiin esimerkin 53 vaiheiden (a) ja (b) mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena asianmukaista 4-bromimetyylifenyy-lisulfonyyliaminohappojohdannaista.
89 103409 56. (A) N-metyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisul-fonyyli-L-leusiini-i-propyyliesteri ja (B) N-metyyli-N-4-( 1 H-2-metyyli-imidatso-[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiini-i-propyyliesteri I I —Me I I -Me I Me Me /CC^iPr ^CC>2,Pr //\ ; //% =
O O f O O I
5 A B
Regioisomeeri (A): Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika:
6-prosenttinen metanoli DCMissä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 7 %), sp. 133-135 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C24H32N4O4S · 0,5 H20 10 Vaadittu tulos C 59,85 H 6,91 N 11,63 Havaittu tulos C 59,96 H 6,77 N 11,42 IR (CHCI3) 3020, 1740, 1340, 1190 cm’1 deltaH 8,65 (1 H, s), 8,41 (1 H, s), 7,75 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,64 (1 H, d, J 5,0 Hz), 7,16 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,46 (2 H, s), 4,72-4,54 (2 H, m), 2,80 (3 H, s), 2,59 (3 H, 15 s), 1,63-1,52 (3 H, m), 0,99-0,91 (12 H, m).
Regioisomeeri (B): Keltainen öljy (saanto 7 %).
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C24H32N4O4S · 0,2 H20
Vaadittu tulos C 59,85 H 6,91 N 11,63
Havaittu tulos C 59,81 H 6,81 N 11,42 20 IR (CDCI3) 3010, 1760, 1170 cm’1 90 103409 deltaH 9,01 (1 H, s), 8,35 (1 H, d, J 5,3 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,11 (3 H, br d, J 7,8 Hz), 5,36 (2 H, s), 4,69-4,53 (2 H, m), 2,81 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,63-1,52 (3 H, m), 1,00-0,91 (12 H, m).
57. (A) N-metyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfo-5 nyyli-L-leusiini-n-butyyliesteri ja (B) N-metyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso-[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiini-n-butyyliesteri | y—Me I | y— Me I Me | Me \ /N. COjnBu \ /N\^CC>2nBu
I Αλ I
A B
Regioisomeeri (A): Väritön öljy (kromatografista käsittelyä (silika: 4-prosenttinen 10 metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 6 %)
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C25H34N4O4S · 0,3 H20
Vaadittu tulos C 61,03 H 7,09 N 11,39
Havaittu tulos C 60,94 H 7,01 N 11,10 IR(CHC13) 1730, 1340, 1145 cm'1
15 deltaH 8,56 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,68 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,57 (1 H, d, J
5,4 Hz), 7,11 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,40 (2 H, s), 4,57 (1 H, t, J 7,1 Hz), 3,68-3,78 (2 H, m), 2,76 (3 H, s), 2,54 (3 H, s), 1,55 (3 H, m), 1,35 (2 H, m), 1,17 (2 H, m), 0,88 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,87 (3 H, d, J 5,9 Hz), 0,78 (3 H, t, J 7,2 Hz).
Regioisomeeri (B): Väritön öljy (saanto 9 %) 20 Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C25H34N4O4S · 0,3 H20
Vaadittu tulos C 61,03 H 7,09 N 11,39 S 6,52 91
Havaittu tulos C 61,05 H 7,03 N 11,33 S 6,80 103409 IR(CHC13) 1730, 1335, 1145 cm'1 deltaH 8,94 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,64 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,09-7,04 (3 H, m), 5,32 (2 H, s), 4,55 (1 H, m), 3,76-3,65 (2 H, m), 2,75 (3 H, s), 2,50 (3 H, s), 5 1,53 (3 H, m), 1,33 (2 H, m), 1,15 (2 H, m), 0,87 (6 H, br d, J 4,6 Hz), 0,76 (3 H, t, J 7,2 Hz).
58. (A) N-metyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfo-nyyli-L-leusiinibentsyyliesteri ja (B) N-metyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]-pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinibentsyyliesteri f I Me I | y-Me
'N
I I Me | Me \ /N cOzCHjPh \ /N^^c°2CH2Ph
/A g //\ I
O O g O O | 10
A B
Regioisomeeri (A): Väritön öljy (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 5 %) IR(CDC13) 1735, 1340, 1150 cm'1 15 deltaH 8,99 (1 H, br s), 8,40 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,76-7,65 (3 H, m), 7,30-7,21 (3 H, m), 7,20-7,12 (2 H, m), 7,07 (2 H, br d, J 8,3 Hz), 5,57 (2 H, s), 4,89 (2 H, s), 4,78- 4,70 (1 H, m), 2,78 (3 H, s), 2,62 (3 H, s), 1,68-1,57 (3 H, m), 0,98-0,89 (6 H, m).
Regioisomeeri (B): Vaaleankeltainen öljy (saanto 2 %)
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C28H32N404S · 1,6 H20 20 Vaadittu tulos C 61,21 H 6,46 N 10,20 .. Havaittu tulos C 61,10 H 6,06 N 10,15 92 103409 IR(CDC13) 1735, 1340, 1160 cm1
deltaH 9,06 (1 H, br s), 8,38 (1 H, d, J 5,0 Hz), 7,72 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,33-7,25 (3 H, m), 7,20-7,10 (3 H, m), 7,04 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,36 (2 H, s), 4,88 (1 H, d, J
12,5 Hz), 4,85 (1 H, d, J 12,8 Hz), 4,80-4,70 (1 H, m), 2,81 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 5 1,70-1,58 (3 H, m), 1,00-0,90 (6 H, m).
59. (A) N-allyyli-N-4-(3H-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leu-siinietyyliesteri ja (B) N-allyyli-N-4-(lH-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyyli-sulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri
Vw Yl / ^C02Et \ /N\/^C°2Et
(f \> J <?%0 J
10 A B
Regioisomeeri (A): Valkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 5-7-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen sekä etyyliasetaatista suoritetun kiteytyksen saanto 9 %), sp. 83-84 °C
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C24H30N4O4S
15 Vaadittu tulos C 61,26 H 6,43 N 11,91
Havaittu tulos C 60,92 H 6,45 N 11,76 / IR (CHCI3) 2960, 1730, 1340, 1150 cm’1 deltaH 8,52 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J 5,5 Hz), 8,04 (1 H, s) 7,59-7,54 (3 H, m), 7,14 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,76-5,60 (1 H, m), 5,40 (2 H, s), 5,03-4,90 (2 H, m), 4,37 (1 H, 20 dd, J 9,3, 5,4 Hz), 3,71 (1 H, dd, J 16,7, 5,4 Hz), 3,57-3,46 (3 H, m), 1,54-1,41 (3 H, m), 0,77 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,75 (3 H, d, J 7,1 Hz), 0,70 (3 H, d, J 6,1 Hz).
•
Regioisomeeri (B): Keltainen öljy (saanto 15 %) 93 103409 IR (CHC13) 2960, 1730, 1340, 1150 cm'1 deltaH 8,85 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,92 (1 H, s), 7,43 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,02 (2 H, d, J 8,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J 5,5 Hz), 5,67-5,51 (1 H, m), 5,26 (2 H, s), 4,95-4,81 (2 H, m), 4,37 (1 H, dd, J 9,3, 5,4 Hz), 3,79 (1 H, dd, J 16,7, 5,4 Hz), 5 3,65-3,55 (3 H, m), 1,44-1,32 (3 H, m), 0,66 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,65 (3 H, d, J 6,9
Hz), 0,60 (3 H, d, J 6,0 Hz).
deltac 170,30, 144,18, 142,47, 141,63, 140,38, 139,38, 139,20, 137,83, 134,75, 127, 44,12 6,89, 116,79, 104,95, 60,34, 57,53, 47,52, 38,21, 23,46, 21,93, 20,47, 13,17.
60. (A) N-allyyli-N-4-(3 H-2-metyyli-imi datso[4,5-c]pyridyylimetyy li)fenyyli sulfo-10 nyyli-L-leusiinietyyliesteri ja (B) N-allyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyri-dyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri fr VMe I lf Vh* fr / r fr /
Vi f Vi/ ^C02Et ^C°2Et g fv 1
O o I O O I
A B
Regioisomeeri (A): Keltainen öljy (kromatografista käsittelyä (silika: 6-prosenttinen 15 metanoli DC Missä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 8 %) IR(CHC13) 2960, 1730, 1340, 1160 cm'1 deltaH 8,48 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,62 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,50 (1 H, d, J !. 5,4 Hz), 7,04 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,79-5,63 (1 H, m), 5,34 (2 H, s), 5,06-4,93 (2 H, m), 4,41 (1 H, dd, J 9,3, 5,3 Hz), 3,82 (1 H, dd, J 16,7, 5,4 Hz), 3,73-3,59 (3 H, m), 20 2,48 (3 H, s), 1,57-1,42 (3 H, m), 0,85 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,79 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,75 (3 H, d, J 6,2 Hz).
deltac 170,56, 154,79, 147,43, 141,78, 139,64, 139,47, 132,59, 131,97, 127,83, 126,36, 116,99, 113,57, 60,57, 57,72, 47,76, 46,63, 38,47, 23,69, 22,16, 20,71, 13,55.
94 103409
Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen kiinteä aine etyyliasetaatista (saanto 12 %), sp. 132-133 °C
IR (CHC13) 2960, 1730, 1340, 1150 cm'1 deltaH 8,97 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,69 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,11-7,06 (3 H, 5 m), 5,87-5,71 (1 H, m), 5,34 (2 H, s), 5,14-5,01 (2 H, m), 4,48 (1 H, dd, J 9,4, 5,3
Hz), 3,89 (1 H, dd, J 16,7, 5,4 Hz), 3,81-3,67 (3 H, m), 2,53 (3 H, s), 1,65-1,51 (3 H, m), 0,95 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,87 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,3 Hz).
deltac 169,35, 151,96, 140,29, 140,03, 138,56, 138,24, 138,12, 133,82, 126,53, 125.22, 115,76, 103,36, 59,35, 56,53 46,57, 45,20, 37,28, 22,51, 20,97, 19,51, 10 12,33.
deltac 170,56, 154,79, 147,43, 141,78, 139,64, 139,47, 132,59, 131,97, 127,83, 126,36, 116,99, 113,57, 60,57, 57,72, 47,76, 46,63, 38,47, 23,69, 22,16, 20,71, 13,55.
Regioisomeeri (B): Valkea kiteinen kiinteä aine etyyliasetaatista (saanto 12 %), sp. 15 132-133 °C
IR (CHCI3) 2960, 1730, 1340, 1150 cm'1 * deltaH 8,97 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,69 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,11-7,06 (3 H, m), 5,87-5,71 (1 H, m), 5,34 (2 H, s), 5,14-5,01 (2 H, m), 4,48 (1 H, dd, J 9,4, 5,3 Hz), 3,89 (1 H, dd, J 16,7, 5,4 Hz), 3,81-3,67 (3 H, m), 2,53 (3 H, s), 1,65-1,51 20 (3 H, m), 0,95 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,87 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,3 Hz).
deltac 169,35, 151,96, 140,29, 140,03, 138,56, 138,24, 138,12, 133,82, 126,53, 125.22, 115,76, 103,36, 59,35, 56,53 46,57, 45,20, 37,28, 22,51, 20,97, 19,51, 12,33 95 103409 61. (A) N-metyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisul-fonyyli-D,L-aHyyliglysiinimetyyliesteri ja (B) N-metyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imi-datso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-D,L-allyyliglysiinimetyyliesteri I —Me p-Me I Me I Me VX/N. C^Me X/X^N^/COjMe //\ Ύ An 1 O o I O O i
5 A B
Regioisomeeri (A) : Kellanvalkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 5 %): sp. 142 °C
IR(CDC13) 1740, 1340, 1155 cm1
10 deltaH 8,61 (1 H, s), 8,43 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,63 (1 H, d, J
5,4 Hz), 7,17 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,76-5,58 (1 H, m), 5,46 (2 H, s), 5,18-5,03 (2 H, m), 4,66 (1 H, dd, J 9,9, 5,9 Hz), 3,45 (3 H, s), 2,80 (3 H, s), 2,72-2,56 (1 H, m), 2,61 (3 H, s), 2,45-2,29 (1 H, m).
Regioisomeeri (B): Kellanvalkea kiteinen kiinteä aine (saanto 5 %) sp. 138 °C 15 Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C21H24N4O4S
Vaadittu tulos C 58,86 H 5,65 N 13,07 Havaittu tulos C 58,70 H 5,69 N 12,98 IR(CDC13) 1740, 1340, 1170 cm*1 deltaH 9,03 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,18-7,12 (3 H, 20 m), 5,76-5,58 (1 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,18-5,04 (2 H, m), 4,67 (1 H, dd, J 9,8, 5,9
Hz), 3,46 (3 H, s), 2,81 (3 H, s), 2,72-2,54 (1 H, m), 2,59 (3 H, s), 2,46-2,30 (1 H, m).
103409 96 62. (A) N-metyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisul-fonyyli-D,L-allyyliglysiinietyyliesteri ja (B) N-metyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidat-so[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-D,L-allyyliglysiinietyyliesteri r r ϊ T v*
N N
Me Me .N ^cOzEt
//\ = //\n I
ο ο § o o 5 k \
5 A B
Regioisomeeri (A): Vaaleankeltainen öljy (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 1 %);
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C22H26N4O4S · 1,3 H20
Vaadittu tulos C 56,71 H 6,19 N 12,02 10 Havaittu tulos C 56,80 H 5,87 N 11,66 IR(CDC13) 1735 cm1 = deltaH 8,76 (1 H, br s), 8,45 (1 H, d, J 5,3 Hz), 7,80 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,71 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,19 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,80-5,60 (1 H, m), 5,52 (2 H, s), 5,20-5,05 (2 H, m), 4,66 (1 H, dd, J 9,8, 5,8 Hz), 3,93 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,82 (3 H, s), 2,74-2,60 15 (1 H, m), 2,65 (3 H, s), 2,50-2,32 (1 H, m), 1,05 (3 H, t, J 6,9 Hz)
Regioisomeeri (B): Vaaleankeltainen öljy (saanto 1 %):
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C22H26N4O4S · 0,4 H20
Vaadittu tulos C 58,75 H 6,01 N 12,46
Havaittu tulos C 58,68 H 5,99 N 12,14 ; 20 IR(CDC13) 1730 cm'1 97 103409 deltaH 9,04 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,20-7,12 (3 H, m), 5,80-5,60 (1 H, m), 5,41 (2 H, s), 5,20-5,04 (2 H, m), 4,67 (1 H, dd, J 10,0, 5,8 Hz), 3,90 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,82 (3 H, s), 2,76-2,60 (1 H, m), 2,61 (3 H, s), 2,47- 2,30 (1 H, m), 1,04 (3 H, t, J 7,3 Hz).
5 63. (A) N-metyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfo- nyyli-L-isoleusiiniallyyliesteri ja (B) N-metyyli-N-4-( 1 H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]-pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-isoleusiiniallyyliesteri OO-**· CQ·* ΧΑΛΑ^ ΙΑ,ΧΛ,^.
o'
A B
10 Regioisomeeri (A): Keltainen öljy (kromatografista käsittelyä (silika: 5-7-prosentti-nen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 3 %); IR (CDC13) 2950, 2220, 1735, 1610, 1400, 1340, 1150 cm '
delta» 8,53 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,66 (2 H, d, J 7,9 Hz), 7,56 (1 H, d, J
5,5 Hz), 7,08 (2 H, d, J 8,1 Hz), 5,61-5,45 (1 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,07-4,98 (2 H, : 15 m), 4,24-3,97 (3 H, m), 2,78 (3 H, s), 2,54 (3 H, s), 1,92-1,72 (1 H, m), 1,58-1,49 (1 H, m), 1,16-0,95 (1 H, m), 0,89-0,72 (6 H, m).
deltac 169,44, 154,88, 147,68, 142,24, 139,73, 138,83, 132,82, 132,10, 130,93, 128,03, 126,52, 118,63, 113,94, 64,91, 63,13, 46,85, 33,50, 29,98, 24,75, 15,08, 13,80, 10,17.
.· 20 Regioisomeeri (B): Keltainen öljy (saanto 3 %): IR (CDCI3) 2950, 2220, 1735, 1610, 1340, 1150 cm'1 delta» 8,83 (1 H, s), 8,17 (1 H, d, J 5,0 Hz), 7,51 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,00-6,93 (3 H, m), 5,50-5,31 (1 H, m), 5,24 (2 H, s), 4,97-4,88 (2 H, m), 4,12-4,02 (2 H, m), 3,96-. 3,86 (1 H, m), 2,68 (3 H, s), 2,41 (3 H, s), 1,82-1,62 (1 H, m), 1,48-1,30 (1 H, m), 25 1,06-0,86 (1 H, m), 0,75-0,69 (6 H, m).
98 103409 deltac 169,18, 153,10, 141,58, 141,34, 139,74, 139,64, 139,39, 138,32, 130,65, 127,65, 126,31, 118,47, 104,43, 64,64, 62,86, 46,35, 33,24, 29,76, 24,51, 14,82, 13,52, 9,88.
Esimerkki 64 5 (A) N-metyyh-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyy- li-L-leusiinimorfoliiniamidi ja (B) N-metyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]py-ridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinimorfoliini amidi I I \—Me I I %—Me ο Ο 0 o YAxay XXsxyy
cf\> l cf I
T Y
A B
10 (A) N-metyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyy- li-L-leusiinimorfoliiniamidi ja (B) N-metyyli-N-4-( 1 H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]py-ridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinimorfoliiniamidi valmistettiin esimerkin 25 vaiheen (a), esimerkin 11 vaiheen (b), esimerkin 5 vaiheen (a) ja esimerkin 35 vaiheen (b) mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena N-bentsyylioksikarbo-: 15 nyyli-L-leusiini-p-nitrofenyyliesteriä ja morfoliinia.
Regioisomeeri (A): Vaaleankeltainen öljy (kromatografista käsittelyä (silika: 5-pro-senttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 3 %).
IR(CDC13) 1635, 1340, 1150 cm’1 deltaH 8,68 (1 H, br s), 8,43 (1 H, br s), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,66 (1 H, d, J,5,2 20 Hz), 7,19 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,49 (2 H, s), 4,85 (1 H, t, J 7,4 Hz), 3,80-3,34 (8 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,61 (3 H, s), 1,70-1,57 (1 H, m), 1,50-1,33 (1 H, m), 1,15-0,99 (1 H, m), 0,84 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,83 (3 H, d, J 6,5 Hz).
Regioisomeeri (B): Vaaleankeltainen öljy (saanto 3 %).
IR (CDC13) 1640, 1340, 1155 cm’1 99 103409
deltaH 9,02 (1 H, s), 8,35 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,69 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,16-7,08 (3 H, m), 5,39 (2 H, s), 4,83 (1 H, t, J 7,3 Hz), 3,80-3,34 (8 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,68-1,56 (1 H, m), 1,48-1,34 (1 H, m), 1,10-0,92 (1 H, m), 0,83 (3 H, d, J
6,6 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,7 Hz).
5 Esimerkki 65 N-propyyli-N-4-(3H-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiini- etyyliesteri σ> , Υί / /¾ ! N-allyyli-N-4-(3H-iimdatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiini-10 etyyliesteriä (100 mg, 0,21 mmol) liuotettiin etanoliin (15 ml) ja liuos lisättiin 10-prosenttisen palladoidun hiilen (100 mg) suspensioon etyyliasetaatissa (10 ml) argonin alla. Pulloon muodostettiin vakuumi ja siihen kiinnitettiin vetypallo. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 h, katalyytti erotettiin suodattamalla ja liuos väke-vöitiin alipaineessa ja tästä saatiin keltaista öljyä. Kromatografisen puhdistuksen 15 (silika: 4-prosenttinen metanoli DCM:ssä) avulla saatiin N-propyyli-N-4-(3H-imid-atso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä (7 mg, 7 %) värittömänä öljynä.
IR(CHC13) 2960, 1730, 1340, 1145 cm·1 deltaH 8,71 (1 H, s), 8,49 (1 H, d, J 5,3 Hz), 8,09 (1 H, s), 7,84 (2 H, d, J 8,3 Hz), 20 7,76 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,31 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,52 (2 H, s), 4,52 (1 H, dd, J 9,4, 5,2 Hz), 3,81 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,24-2,96 (2 H, m), 1,82-1,46 (5 H, m), 0,97 (3 H, t, J 7,3 Hz), 0,95 (3 H, d, J 5,7 Hz), 0,93 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,84 (3 H, t, J 7,3 Hz).
deltac 171,07, 149,06, 145,68, 142,40, 140,48, 139,10, 133,42, 128,43, 122,33, 115,29, 60,99, 58,29, 48,77, 47,83, 39,40, 24,40, 22,78, 21,42, 13,85, 11,38.
«
Esimerkit 66 ja 67 100 103409
Esimerkkien 66 ja 67 mukaiset yhdisteet valmistettiin esimerkin 65 mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena esimerkin 60 mukaisia regioisomeerejä (A) ja (B).
66. N-propyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfo-5 nyyli-L-leusiinietyyliesteri
fM
| y—Me L N /C0"Et i
Kellanvalkea kiteinen kiinteä aine (saanto 80 %): sp. 90-91 °C IR (CHC13) 2960, 1730, 1340, 1145 cm1
deltaH 8,57 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,59 (1 H, d, J 10 4,4 Hz), 7,12 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,41 (2 H, s), 4,48-4,42 (1 H, m), 3,76 (2 H, q, J
7,1 Hz), 3,18-2,91 (2 H, m), 2,57 (3 H, s), 1,76-1,41 (5 H, m), 0,93 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,87 (6 H, br d, J 4,9 Hz), 0,79 (3 H, t, J 7,4 Hz).
: deltac 170,96, 155,00, 147,81, 142,26, 140,10, 139,54, 132,91, 132,16, 128,26, 114,02, 60,87, 58,15, 47,69, 47,00, 39,30, 24,30, 22,68, 21,33, 13,88, 13,76, 11,28.
67. N-propyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfo- nyyli-L-leusiinietyyliesteri 101 103409 I V-Me
Yl / C02Et
A I
Kellanvalkea kiteinen kiinteä aine (saanto 75 %): sp. 107-108 °C
5 IR (CHC13) 2960, 1730, 1340, 1140 cm'1 deltaH 8,96 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,69 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,10-7,06 (3 H, m), 5,34 (2 H, s), 4,46-4,40 (1 H, m), 3,74 (2 H, q, J 7,0 Hz), 3,15-2,91 (2 H, m), 2,53 (3 H, s), 1,73-1,40 (5 H, m), 0,93 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,0 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,78 (3 H, t, J 7,4 Hz).
10 deltac 170,88, 153,27, 141,83, 141,71, 140,02, 139,88, 139,54, 128,09, 126,44, 104,60, 60,75, 58,04, 47,61, 46,69, 39,22, 24,23, 22,60, 21,25, 13,76, 13,71, 11,20.
102 103409
Esimerkki 68 (A) N-metyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyy-h-2-keto-3-amino-4-metyylipentaani ja (B) N-metyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso-[4,5 -c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-2-keto-3 -amino-4-metyylipentaani \ I Me I | \-Me
Me M Me Me
<?Χ\ cf*o I
5
A B
(A) N-metyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyy-li-2-keto-3-amino-4-metyylipentaani ja (B) N-metyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso-[4,5-c]pyiidyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-2-keto-3-amino-4-metyylipentaani valio mistettiin esimerkin 1 vaiheen (b) mukaisella menetelmällä, minkä jälkeen käytettiin esimerkin 53 vaiheiden (a) ja (b) mukaista menetelmää käyttäen lähtöaineena 2-keto-3-amino-4-metyylipentaanihydrokloridia.
Regioisomeerit (A) ja (B) erotettiin pylväskromatografisella käsittelyllä (silika: 5-prosenttinen metanoli DCM.ssä).
15 Regioisomeeri (B): Väritön öljy (kromatografista käsittelyä seuraavan viimeisen vaiheen saanto 4 %): IR(CDC13) 1715, 1340, 1160 cm1 deltaH 8,94 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,66 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,13-7,00 (3 H, m), 5,33 (2 H, s), 4,04 (1 H, d, J 10,4 Hz), 2,65 (3 H, s), 2,49 (3 H, s), 2,07 (3 H, s), 20 2,10-1,92(1 H, m), 0,76 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,53 (3 H, d, J 6,8 Hz).
deltac 205,06, 153,20, 141,87, 141,70, 139,98, 139,86, 139,59, 127,74, 126,70, 104,54, 68,30, 46,60, 29,89, 29,48, 25,97, 19,20, 19,08.
103 103409
Esimerkki 69 (A) N-t-butoksikarbonyylimetyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]-pyridyyli-metyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri ja (B) N-t-butoksikarbonyylimetyy-li-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiini-5 etyyliesteri ΛΛ I y—Me y-Me COjtBu C02tBu T ] f Tir /CC^Et //C°2Et A | Ai
A B
(a) N-t-butoksikarbonyylimetyyli-N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiini-etyyliesteri « 10 N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä (1,0 g, 2,6mmol) liuo tettiin THF:ään (50 ml) ja tulokseksi saatu liuos jäähdytettiin 0 °C:een seosta samalla sekoittaen ja käsiteltiin kaliumbis(trimetyylisilyyli)amidilla (0,5 M THF:ssä, 5 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia, sitä käsiteltiin t-butyylibromiase-; taatilla (0,75 ml, 0,51 mmol) ja sen annettiin lämmetä huoneenlämpöön yön yli. Re- 15 aktioseos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla ja pestiin suolavedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännöksen puhdistamisesta kromatografisesti (silika. 15-prosenttinen etyyliasetaatti heksaanissa) saatiin N-t-butoksikarbonyylimetyyli-N-4-bromimetyyli-fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä (0,8 g, 54 %) värittömänä öljynä.
• 20 deltaH 7,89 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,50 (2 H, d, J 8,3 Hz), 4,60 (2 H, s), 4,39-4,30 (1 H, m), 4,11 (1 H, d, J 18,5 Hz), 3,96 (1 H, d, J 18,5 Hz), 3,90 (2 H, q, J 7,1 Hz), 1,90- 1,73 (1 H, m), 1,60-1,39 (2 H, m), 1,47 (9 H, s) 1,08 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3 H, d, J 6,5 Hz).
(b) (A) N-t-butoksikarbonyylimetyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso(4,5-c]pyridyyli-25 metyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri ja (B) N-t-butoksikarbonyylimetyy- li-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiini- etyyliesteri ,04 103409 (A) N-t-butoksikarbonyylimetyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylime-tyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri ja (B) N-t-butoksikarbonyylimetyyli-N-5 4-(lH-2-metyyh-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyli-esteri valmistettiin esimerkin 35 vaiheessa (b) kuvatulla menetelmällä käyttäen N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesterin tilalla N-t-butoksikarbonyyli-metyyli-N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä.
Regioisomeeri (A): Keltainen öljy (kromatografisen käsittelyn (silika: 7-prosentti-10 nen metanoli DCM:ssä) jälkeinen saanto 6 %):
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C28H38N406S · 0,8 H20
Vaadittu tulos C 58,68 H 6,96 N 9,78
Havaittu tulos C 58,76 H 6,72 N 9,73 IR (CHC13) 2215, 1740 cm1
15 deltaH 8,51 (1 H, s) 8,33 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,53 (1 H, d, J
5.6 Hz), 7,09 (2 H, d, J 8,2 Hz), 5,38 (2 H, s), 4,18 (1 H, t, J 8,0 Hz), 4,01 (1 H, d, J
* 22,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J 22,0 Hz), 3,82-3,68 (2 H, m), 2,52 (3 H, s), 1,72-1,61
(1 H, m), 1,45-1,28 (2 H, m), 1,35 (9 H, s), 0,92 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,74 (3 H, d, J
6.6 Hz), 0,68 (3 H, d, J 6,5 Hz).
: 20 Regioisomeeri (B): Keltainen öljy (saanto 5 %):
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C28H38N406S · 0,9 H20 Vaadittu tulos C 58,50 H 6,98 N 9,75 Havaittu tulos C 58,45 H 6,68 N 9,74 IR(CHC13) 2210, 1735 cm’1
25 deltaH 8,95 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,79 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,08 (3 H, d, J
7,9 Hz), 5,33 (2 H, s), 4,20 (1 H, t, 8,2 Hz), 4,03 (1 H, d, J 22,0 Hz), 3,87 (1 H, d, 22,0 Hz) 3,83-3,71 (2 H, m), 2,51 (3 H, s), 1,73-1,62 (1 H, m), 1,51-1,32 (2 H, m), 1,37 (9 H, s), 0,95 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,76 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,70 (3 H, d, J 6,5 Hz).
105 103409
Esimerkki 70 (A) N-etoksikarbonyylimetyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyndyylimetyy-li)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri ja (B) N-etoksikarbonyylimetyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyli-5 esteri r I V-Me I y-Me V-N7 C^Et ^C02Et
<f%0 } d^O I
A B
(a) N-etoksikarbonyylimetyyli-N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyli-esteri 10 N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä (2,0 g, 5,1 mmol) liuotettiin kuivaan THF:ään (50 ml) ja liuosta käsiteltiin kaliumhydridillä (35-prosent-tinen dispersio öljyssä, 0,583 g) seosta samalla sekoittaen. Seokseen lisättiin 20 minuutin kuluttua etyylibromiasetaattia (1,70 g, 10,2 mmol) ja tulokseksi saatu * seos jätettiin sekoittumaan yön yli. Seokseen lisättiin etyyliasetaattia ja suolavettä ja 15 orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännöksen puhdistamisesta kromatografisesti (silika: etyyliasetaatin ja heksaanin l:3-seos) saatiin N-etoksikarbonyylimetyyli-N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä (1,89 g, 77%) värittömänä öljynä.
20 deltan 7,91 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,52 (2 H, d, J 8,2 Hz), 4,61, 4,49 (2 H, 2 s), 4,38, (1 H, br t, J 7,2 Hz), 4,28-4,03 (4 H, m), 3,92 (2 H, q, J 7,1 Hz), 1,90-1,70 (1 H, m), I, 60-1,48 (2 H, m), 1,40-1,22 (3 H, m), 1,10 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,84 (3 H, d, J 6,6 Hz).
(b) (A) N-etoksikarbonyylimetyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylime-
• I
25 tyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri ja (B) N-etoksikarbonyylimetyyli-N-4- ,06 103409 (lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyli- esteri (A) N-etoksikarbonyylimetyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4.5-c]pyridyylimetyy-li)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri ja (B) N-etoksikarbonyylimetyyli-N-4-5 (lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyylies-teri valmistettiin esimerkin 35 vaiheessa (b) kuvatulla menetelmällä käyttäen N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesterin tilalla N-etoksikarbonyylime-tyyli-N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä.
Regioisomeeri (A): Keltainen öljy (kromatografisen käsittelyn (silika: 5-prosentti-10 nen metanoli DCM:ssä) jälkeinen saanto 4 %):
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C26H34N4O6S · 0,5 H20
Vaadittu tulos C 57,86 H 6,35 N 10,39
Havaittu tulos C 58,01 H 6,38 N 10,19 IR (CHCI3) 3690, 2960, 1735, 1600, 1390, 1155 cm'1
15 deltaH 8,58 (1 H, s), 8,41 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,88 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,61 (1 H, d, J
5,3 Hz), 7,16 (2 H, d, J 8,3 Hz) 5,44 (2 H, s), 4,30-3,78 (7 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,73-1,65 (1 H, m), 1,54-1,44 (2 H, m), 1,23 (3 H, t, J 7,1 Hz), 1,01 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,80 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,74 (3 H, d, 6,5 Hz).
Regioisomeeri (B): Keltainen öljy (saanto 4 %): 20 Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C26H34N4O6S · 0,5 H20
Vaadittu tulos C 57,86 H 6,35 N 10,39
Havaittu tulos C 58,05 H 6,39 N 10,35 IR (CHCI3) 3680, 2960, 1735, 1610, 1585, 1340, 1280, 1155 cm'1 deltaH 8,98 (1 H, s), 8,31 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,83 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,13-7,09 (3 H, 25 m), 5,36 (2 H, s), 4,27-3,78 (7 H, m), 2,55 (3 H, s), 1,71-1,66 (1 H, m), 1,50-1,43
(2 H, m), 1,21 (3 H, dt, J 7,0, 1,5 Hz), 0,99 (3 H, dt, J 7,1, 1,8 Hz), 0,79 (3 H, d, J
6,5 Hz), 0,72 (3 H, d, J 6,5 Hz).
Esimerkki 71 107 103409 (A) N-metoksikarbonyylimetyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylime-tyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri ja (B) N-metoksikarbonyylimetyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyli-5 esteri I I —Me y-Me .C02Me C02Me 111 111
As Ai
A B
(A) N-metoksikarbonyylimetyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylime-tyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri ja (B) N-metoksikarbonyylimetyyli-N-10 4-( 1 H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyli- esteri valmistettiin esimerkissä 70 kuvatulla menetelmällä käyttäen lähtöaineena me-tyylibromiasetaattia.
Regioisomeeri (A): Väritön öljy (kromatografisen käsittelyn (silika: 5-prosenttinen : . metanoli DCM: ssä) jälkeinen saanto 3 %): 15 IR (CHC13) 2960, 2220, 1735, 1610, 1345, 1155 cm'1
deltaH 8,56 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,84 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,59 (1 H, d, J
5,5 Hz), 7,15 (2 H, d, J 8,2 Hz), 5,43 (2 H, s), 4,25 (1 H, dd, J 8,2, 6,6 Hz), 4,18 (1 H, d, J 18,9 Hz), 4,03 (1 H, d, J 18,4 Hz), 3,89-3,78 (2 H, m), 3,66 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,70-1,65 (1 H, m), 1,49-1,42 (2 H, m), 0,98 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,79 (3 H, 20 d, J 6,6 Hz), 0,72 (3 H, d, 6,4 Hz).
deltac 169,45, 168,52, 153,80, 146,40, 141,03, 138,89, 138,00, 131,61, 130,85, 127,46, 125,46, 125,26, 112,69, 59,79, 56,06, 50,84, 45,64, 44,80, 43,93, 37,95, 22,70, 21,08, 20,04, 12,52, 12,43.
•«
Regioisomeeri (B): Keltainen öljy (saanto 2 %): 108 103409 IR (CHC13) 2960, 2220, 1735, 1610, 1340, 1155 cm'1
deltaH 9,03 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,88 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,17-7,11 (3 H, m), 5,39 (2 H, s), 4,28 (1 H, dd, J 8,2, 6,5 Hz), 4,22 (1 H, d, J 18,3 Hz), 4,06 (1 H, d, J 18,5 Hz), 3,93-3,77 (2 H, m), 3,70 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,76-1,64 (1 H, m), 5 1,53-1,45 (2 H, m), 1,03 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,76 (3 H, d, J
6,5 Hz).
deltac 169,60, 168,61, 151,82, 140,74, 140,69, 138,80, 138,03, 127,50, 126,80, 125,22, 103,25, 59,79, 56,07, 50,85, 45,46, 43,92, 37,99, 22,73, 21,10, 20,09, 12,49.
10 Esimerkki 72 (A) N-metyyli-N-3-kloori-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyy-lisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri ja (B) N-metyyli-N-3-kloori-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso [4,5 -c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri y—Me y—Me \An
Me V^l / ^ ii rn Pt / \ N /C02Et
I cf'o I
15 A B
(a) 3-kloori-4-bromimetyylifenyylisulfonyylikloridi
Argonin alla olevaan 3-kloori-4-tolueenisulfonyylikloridin (12 g, 7,6 mmol) liuokseen CCLiissä (120 ml) lisättiin N-bromisukkinimidiä (13,76 g, 76 mmol) seosta samalla sekoittaen. Seokseen lisättiin yhden tunnin kuluttua bentsoyyliperoksidia 20 (0,92 g, 3,8 mmol) ja reaktioseosta palautusjäähdytettiin yön yli. Seoksen annettiin jäähtyä, tulokseksi saatu valkea saostuma erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin keltaiseksi öljyksi. Jäännöksen puhdistamisesta kromatografisesti silikageelis-sä (3-prosenttinen etyyliasetaatti heksaanissa) saatiin 3-kloori-4-bromimetyyli-fenyylisulfonyylikloridia (3,3 g, 14 %) värittömänä öljynä.
109 103409 deltaH 8,30-7,05 (3 H, m), 4,62 (2 H, s).
(b) N-3-kloori-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri N-3-kloori-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiiiiietyyliesteri valmistettiin noudattaen esimerkin 35 vaiheen (a) mukaista menetelmää käyttäen 4-bromimetyyli-5 fenyylisulfonyylikloridin tilalla 3-kloori-4-bromimetyylifenyylisulfonyylikloridia.
Väritön öljy (silikageelissä suoritetun kromatografisen puhdistuksen (eluointiliuos: etyyliasetaatin ja heksaanin l:6-seos) jälkeinen saanto 20 %): deltaH 7,88 (1 H, d, J 3,0 Hz), 7,77-7,72 (1 H, m), 7,62 (1 H, d, J 8,2 Hz), 5,40 (1 H, d, J 9,4 Hz), 4,71 (2 H, s), 4,04-3,84 (3 H, m), 1,90-1,71 (1 H, m), 1,60-1,46 10 (2 H, m), 1,17-1,09 (3 H, m), 0,93 (6 H, m).
(c) N-metyyli-N-3-kloori-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri N-metyyli-N-3-kloori-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri val mistettiin noudattaen esimerkin 53 vaiheen (a) mukaista menetelmää käyttäen N-4-bromimetyylifenyyli-L-leusiinietyyliesterin tilalla N-3 -kloori-4-bromimetyylifenyy-15 lisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä, öljynä, jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
(d) (A) N-metyyli-N-3-kloori-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fe-nyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri ja (B) N-metyyli-N-3-kloori-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri :· 20 (A) N-metyyli-N-3-kloori-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyy- lisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri ja (B) N-metyyli-N-3-kloori-4-(lH-2-metyyli-imi-datso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri valmistettiin esimerkin 53 vaiheen (b) mukaisella menetelmällä käyttäen N-metyyli-4-bromime-tyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesterin tilalla N-metyyli-3 -kloori-4-bromime-25 tyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä ja liuottimena THF:n ja DMF:n 3:l-seosta.
Regioisomeeri (A): Väritön öljy (kromatografisen käsittelyn (silika: 6-prosenttinen metanoli DCM:ssä) jälkeinen saanto 2 %): IR (CHC13) 2960, 1730, 1610, 1335 cm'1 103409 110
deltaH 8,54 (1 H, s), 8,43 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,88 (1 H, d, J 1,5 Hz), 7,63 (1 H, d, J
5,5 Hz), 7,52 (1 H, dd, J 8,2, 1,4 Hz), 6,58 (1 H, d, J 8,2 Hz), 5,49 (2 H, s), 4,61 (1 H, m), 3,87 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,79 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,61-1,59 (3 H, m), 1,03 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,98-0,91 (6 H, m).
5 deltac 170,63, 155,17, 147,87, 142,51, 140,62, 137,01, 132,94, 132,12, 128,74, 127,11, 126,32, 114,17, 61,03, 57,31, 45,10, 37,93, 29,81, 24,31, 22,97, 20,93, 13,86, 13,74.
Regioisomeeri (B): Väritön öljy (saanto 5 %): IR (CHC13) 2940, 1730, 1610, 1350 cm'1
10 deltan 8,97 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,81 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,46 (1 H, dd, J
8,2, 1,8 Hz), 7,04 (1 H, dd, J 5,4, 0,8 Hz), 6,50 (1 H, d, J 8,2 Hz), 5,39 (2 H, s), 4,56 (1 H, m), 3,82 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,75 (3 H, s), 2,51 (3 H, s), 1,55 (3 H, m), 1,00 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,90 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,1 Hz).
deltac 170,50, 153,28, 142,08, 141,90, 140,36, 139,67, 139,59, 136,95, 132,84, 15 128,52, 127,02, 126,11, 104,50, 60,67, 57,18, 44,75, 37,84, 29,70, 24,22, 22,87, 20,81, 13,78, 13,63.
Esimerkit 73-74
Esimerkkien 73-74 mukaiset yhdisteet valmistettiin esimerkin 53 vaiheiden (c)-(h) mukaisella menetelmällä käyttäen viimeisessä vaiheessa etikkahappoanhydridin ti-20 lalla asianmukaista karboksyylihappoanhydridiä.
• 1 73. N-metyyli-N-4-(lH-2-etyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli- L-leusiinietyyliesteri 111 103409 I I /—
Me N /C02Et =
O o I
Kellanvalkea kiteinen kiinteä aine (kromatografista käsittelyä (silika: 4-prosenttinen 5 metanoli DCMissä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 45 %): sp. 107-108 °C
IR (CDC13) 2960, 1730, 1340, 1150 cm'1 [ct]D25 -14,2 (c 1,5, EtOH) deltaH 9,09 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,77 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,14 (3 H, m), 5,41 (2 H, s), 4,64 (1 H, m), 3,84 (2 H, q, J 7,2 Hz), 2,86 (2 H, q, J 7,4 Hz), 2,83 10 (3 H, s), 1,61 (3 H, m), 1,46 (3 H, t, J 7,4 Hz), 1,02 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,96 (3 H, d, J 6,0 Hz), 0,95 (3 H, d, J 6,2 Hz).
deltac 170,70, 157,67, 141,98, 140,11, 139,76, 139,14, 128,06, 126,43, 104,61, : 60,73, 57,06, 46,41, 37,96, 29,70, 24,28, 22,91, 20,94, 20,78, 11,12.
74. N-metyyli-N-4-( 1 H-2-n-pentyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfo- nyyli-L-leusiinietyyliesteri 103409 112 I ^ Me \ /N C02Et
Λ I
Keltainen öljy (kromatografista käsittelyä (silika: 12-prosenttinen metanoli 5 DCM.ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 12 %): IR (CDC13) 2960, 1730, 1340, 1145 cm'1 deltaH 9,07 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,1 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,11 (3 H, m), 5,41 (2 H, s), 4,63 (1 H, m), 3,84 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,83 (1 H, t, J 7,7 Hz), 2,82 (3 H, s), 2,35 (1 H, t, J 7,5 Hz), 1,86 (1 H, m), 1,64 (2 H, m), 1,33 (6 H, m), 1,02 10 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,95 (9 H, m).
deltac 170,85, 157,39, 141,35, 140,36, 139,61, 139,39, 128,28, 126,43, 104,95, 60,87, 57,16, 46,64, 38,06, 31,45, 29,76, 24,38, 23,02, 22,91, 22,31, 22,25, 21,03, Π,84.
•« • ·
Esimerkki 75 113 103409 N-asetyyli-N-4-(3H-2-metyylimidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L- leusiinietyyliesteri rvy» YMe Y /N. ,C02E{
AY
5 Argonin alla olevaan N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyyli-sulfonyyli-L-leusiinietyyliesterin (0,70 g, 1,6 mmol) liuokseen kuivassa THF:ssä (60 ml) lisättiin natriumbis(trimetyylisilyyli)amidin (1,6 ml, 1,6 mol) IM THF-liuosta seosta samalla sekoittaen. Liuos jäähdytettiin 0 °C:een ja siihen lisättiin asetyylikloridia (0,11 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöön ja sitä sekoi-10 tettiin yön yli. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografi-sesti (silika: 5-prosenttinen metanoli DCM:ssä) ja tästä saatiin N-asetyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä (0,36 g, 48 %) värittömänä öljynä.
· IR(CDC13) 2210, 1735, 1710, 1350, 1165 cm1
15 deltaH 8,57 (1 H, s), 8,41 (1 H, d, J 5,5 Hz), 8,03 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,61 (1 H, d, J
5,4 Hz), 7,21 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,47 (2 H, s), 4,95-4,90 (1 H, m), 4,07 (2 H, q, J
7,1 Hz), 2,58 (3 H, s), 2,17 (3 H, s), 2,18-2,04 (1 H, m), 1,82-1,63 (2 H, m), 1,11 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,96 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,92 (3 H, d, J 6,5 Hz).
deltac 169,57, 169,16, 154,85, 147,63, 142,18, 141,28, 139,31, 132,68, 131,97, 20 128,93, 126,68, 113,91, 61,39, 58,67, 46,70, 39,22, 25,04, 24,79, 22,66, 21,82, 13,69.
• · 114 103409
Esimerkki 76 (A) N-etoksikarbonyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyy-lisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri ja (B) N-etoksikarbonyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri /\^N\ f I \—Me I | )> Me C02Et C02Et ^C02Et \^\s/N\^C°2Et <f%0 ! (f%0 ! 5
A B
(a) N-etoksikarbonyyli-N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri
Argonin alla olevaan N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesterin (15,0 g, 3 8,2 mmol) liuokseen kuivassa THFissä (150 ml) lisättiin huoneenlämmös-10 sä natriumbis(trimetyylisilyyli)amidin (IM, THFissä, 39 ml, 39 mmol) liuos seosta samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:een ja siihen lisättiin etyylikloro-formaattia (3,7 ml, 38,3 mmol). Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöön ja sitä sekoitettiin yön yli. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös otettiin talteen etyyli-: asetaattiin (150 ml) ja tähän lisättiin vesipitoista ammoniumkloridia (100 ml). Or- 15 gaaninen kerros erotettiin, pestiin suolavedellä (100 ml), kuivattiin vedettömän nat-riumsulfaatin päällä, suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti (silika: 15-prosenttinen etyyliasetaatti heksaanissa) ja tästä saatiin N-etoksikarbonyyli-N-4-bromimetyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä (6,1 g, 34 %) värittömänä öljynä.
20 deltaH 8,06 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,55 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,14 (1 H, dd, J 8,6, 5,6 Hz),
4,63 (3 H, s), 4,22-4,03 (4 H, m), 2,07-1,97 (2 H, m), 1,78 (1 H, m), 1,20 (3 H, t, J
7,1 Hz), 1,10 (3 H, t, J 7,2 Hz), 1,05 (3 H, d, J 6,4 Hz), 1,00 (3 H, d, J 6,4 Hz).
(b) (A) N-etoksikarbonyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fe- .. nyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri ja (B) N-etoksikarbonyyli-N-4-(lH-2-metyyli- 25 imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri I15 103409 (A) N-etoksikarbonyyli-N-4-(3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyy-lisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri ja (B) N-etoksikarbonyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imi-datso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri valmistettiin esimerkin 35 vaiheessa (b) kuvatulla menetelmällä käyttäen N-4-bromimetyyli-5 fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesterin tilalla N-etoksikarbonyyli-N-4-bromime-tyylifenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteriä.
Regioisomeeri (A): Valkea vaahto (kromatografista käsittelyä (silika: 5-prosenttinen metanoli DCM:ssä) seuraavan viimeisen vaiheen saanto 2 %): IR (CDC13) 2220, 1730, 1600, 1235, 1155 cm'1
10 deltaH 8,55 (1 H, s), 8,35 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,94 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,57 (1 H, d, J
6,2 Hz), 7,13, (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,42 (2 H, s), 5,03 (1 H, dd, J 8,6, 5,7 Hz), 4,11- 3,91 (4 H, m), 2,54 (3 H, s), 1,91 (2 H, m), 1,67 (1 H, m), 1,05 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,99 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,94 (3 H, d, J 6,4 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,6 Hz).
Regioisomeeri (B): Valkea vaahto (saanto 2 %): 15 IR (CDCI3) 2220, 1730, 1245, 1170 cm'1 deltaH 8,91 (1 H, s), 8,24 (1 H, d, J 5,1 Hz), 7,90 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,10-7,03 (3 H, m), 5,33 (2 H, s), 5,01 (1 H, dd, J 8,6, 5,7 Hz), 4,09-3,87 (4 H, m), 2,48 (3 H, s), 1,89 (2 H, m), 1,64 (1 H, m), 1,04 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,97 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,92 (3 H, d, J 6,4 Hz), 0,87 (3 H, d, J 6,6 Hz).
20 deltac 169,72, 153,25, 151,00, 141,65, 141,48, 140,77, 139,98, 138,92, 129,69, 128,96, 125,96, 104,55, 63,32, 61,47, 58,02, 46,55, 39,04, 24,66, 22,97, 21,34, 13,73, 13,68, 13,57.
• · «
Esimerkki 77 N-metyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L- leusiinioktadekyyliesteri 116 103409 I I ^—Me
I ^ T
5 (a) N-metyyli-N-4-( lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyy- li-L-leusiini N-metyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesterin (500 mg, 1,1 mmol) liuokseen etanolissa (2 ml) lisättiin vesipitoista 2 M kaliumhydroksidiliuosta (2,5 ml, 5 mmol) seosta samalla sekoittaen. 10 Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä. Seos pestiin DCM:ssä, tehtiin happameksi pH-arvoon 5,2 ja uutettiin DCM:llä. Orgaaniset uutteet haihdutettiin, mistä saatiin väritöntä öljyä. Metanolista suoritetusta kiteytyksestä saatiin N-metyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinia (191 mg, 40 %) valkeana kiteisenä kiinteänä aineena.
15 IR (KBr) 3660-3150, 1720-1695, 1610, 1325, 1145 cm'1
deltaH (CD3OD) 8,36 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,77 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,56 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,27 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,61 (2 H, s), 4,55-4,49 (1 H, m), 2,79 (3 H, s), 2,59 (3 H, s), 1,64-1,46 (3 H, m), 0,89 (3 H, d, J 6,0 Hz), 0,88 (3 H, d, J
5,8 Hz).
20 (b) N-metyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyy- li-L-leusiinioktadekyyliesteri N-metyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinin (240 mg, 0,6 mmol) liuokseen kuivassa DMF:ssä (5 ml), jota pidettiin Γ 0 °C:ssa, lisättiin l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridia 117 103409 (139 mg, 0,7 mmol), pentafluorifenolia (205 mg, 1,1 mmol) ja N-metyylimorfoliinia (80 μ], 0,7 mmol) seosta samalla sekoittaen. Seosta sekoitettiin 1,5 h 0 °C:ssa. Seokseen lisättiin oktadekanolia (300 mg, 1,1 mmol) ja sen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 60 h. Seokseen lisättiin dietyylieetteriä ja tulok-5 seksi saatu seos pestiin vedellä (x2), kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja liuotin poistettiin alipaineessa ja tästä saatiin ruskeaa kiinteää ainetta. Kromatografisesta käsittelystä (silika: 5-prosenttinen metanoli DCM:ssä) saatiin N-metyyli-N-4-(lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinioktadekyyliesteriä (125 mg, 33 %) ruskeana öljynä.
10 IR (CDC13) 2930, 1735, 1340, 1150 cm1 deltaH 9,00 (1 H, br s), 8,33 (1 H, br s), 7,70 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,10 (3 H, m), 5,36 (2 H, s), 4,63-4,57 (1 H, m), 3,83-3,66 (2 H, m), 2,79 (3 H, s), 2,55 (3 H, s), 1,58-1,55 (3 H, m), 1,41-1,31 (2 H, m), 1,30-1,22 (30 H, m), 0,92-0,82 (9 H, m).
deltac 170,89, 153,30, 141,96, 141,86, 140,14, 139,61, 139,24, 128,12, 126,55, 15 104,62, 65,02, 57,12, 46,79, 38,11, 31,80, 29,73, 29,57, 29,45, 29,36, 29,23, 29,04, 28,23, 25,70, 24,35, 22,92, 22,56, 21,00, 13,99.
Vertailuesimerkki N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-( 1 H-imidatso[4,5 -c]pyridyylimetyyli)bentsamidi Tämä yhdiste ei kuulu tämän keksinnön suojapiiriin: se on otettu mukaan vertailu-20 esimerkiksi. Yhdiste on kuvattu patenttijulkaisussa EP-A-0 260 613.
CO ^ I Me --/1
O
Vertailuesimerkki (a) N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-metyylibentsamidi N-metyylisykloheksyyliamiinin (20 ml, 0,15 mol) ja trietyyliamiinin (22 ml) jää-25 kylmään liuokseen kuivassa THFissä (100 ml) argonin alla lisättiin hitaasti p-toluo- 103409 118 yylikloridia (20 ml, 0,15 mol) seosta samalla sekoittaen. Seokseen muodostui valkea saostuma. Jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 h. Seokseen lisättiin jääkylmää 2 M kloorivetyhappoa (100 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesipitoinen kerros uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt or-5 gaaniset uutteet pestiin suolavedellä (3 x 100 ml), kuivattiin vedettömän natriumsul-faatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin ja tästä saatiin raakatuotteena amidia, joka kiteytettiin heksaanista ja tästä saatiin N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-metyylibents-amidia (30,9 g, 87 %) valkeana kiteisenä kiinteänä aineena.
Sp. 70-71 °C
10 IR (nujoli) 2920, 1640 cm'1 deltaH 7,26 (2 H, d, J 8,0 Hz), 7,18 (2 H, d, J 8,3 Hz), 4,50, 3,50 (1 H, 2 br m), 3,08-2,68 (3 H, br m), 2,37 (3 H, s), 1,93-0,93 (10 H, br m).
(b) N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-bromimetyylibentsamidi Käyttäen esimerkissä 1 (a) kuvattua menetelmää, jossa p-tolueenisulfonyylikloridin 15 tilalla käytettiin N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-metyylibentsamidia ja liuottimena tetrakloorimetaania, saatiin raakatuotteeksi N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-bromime-tyylibentsamidia (67 %) oranssinvärisenä vahamaisena kiinteänä aineena.
1R(CH2C12) 2935, 1720 cm1 deltaH 7,46 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,34 (2 H, d, J 8,1 Hz), 4,51 (2 H, s), 3,78, 3,50(1 H, 20 2 br m), 2,97 (3 H, br s), 1,89-0,98 (10 H, br m).
(c) N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-( 1 H-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)bentsamidi
Argonin alla olevaan imidatso[4,5-c]pyridiinin (2,60 g, 0,02 mol) liuokseen kuivassa THF:ssä (200 ml) lisättiin natriumbis(trimetyylisilyyli)amidia (22 ml IM THF-liuosta) seosta samalla sekoittaen. Seokseen muodostui hieno valkea saostuma. Se-25 osta käsiteltiin 90 minuutin kuluttua kuivaan THF.ään (50 ml) liuotetulla N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-bromimetyylibentsamidilla (6,20 g, 0,02 mol). Seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön yli. Seokseen lisättiin metanolia (1 ml), jonka jälkeen siihen lisättiin vettä ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (2 x 100 ml), 30 kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin päällä ja liuotin poistettiin ja tuote saatiin raakatuotteena. Salamakromatografisesta käsittelystä (salamakromatografialaatuinen silika: 10-prosenttinen metanoli etyyliasetaatissa) ja tämän jälkeen toistetuista ja- 103409 119 kokiteytyksistä (6 kertaa etyyliasetaatin ja DIPE.n seoksesta) saatiin haluttua N-syk-loheksyyli-N-metyyli-4-(lH-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)bentsamidiregioiso-meeriä (0,39 g, 5 %) kellanvalkeana kiteisenä kiinteänä aineena.
sp. 121-123 °C
5 Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C21H24N4O · 0,6 H20 Vaadittu tulos C 70,21 H 7,07 N 15,60 Havaittu tulos C 70,08 H 6,91 N 15,37 IR (KBr) 3080, 2930, 1615 cm’1 deltaH 9,17 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,03 (1 H, s) 7,37 (2 H, d, J 7,8 Hz), 10 7,27-7,19 (3 H, m), 5,42 (2 H, s), 4,50, 3,37 (1 H, 2 br m), 2,96, 2,76 (3 H, 2 br s), 2,05-1,02 (10 H, br m).
Regiokemiallisten muotojen nimeämistä koskeva huomautus
Esimerkkeinä olevien imidatso[4,5-c]pyridiini- ja 2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyrimi-diiniryhmän sisältävien yhdisteiden valmistamiseksi käytetyistä useista reaktioista 15 eristettiin kaksi regioisomeeriä; nämä regioisomeerit erotettiin tavallisesti kromato-grafisesti (silikageeli: 1-10-prosenttmen metanoli DCM:ssa). Ensimmäisenä eluoitu-va regioisomeeri on 3H-imidatso[4,5-c]pyridyyli- tai 3H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]-pyridyylijohdannainen, josta on käytetty nimitystä regioisomeeri (A) ja toisena eluoituva on lH-imidatso[4,5-c]pyridyyli- tai lH-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyy-20 lijohdannainen, josta on käytetty nimitystä regioisomeeri (B). Regiokemiallinen nimeämiskäytäntö perustuu differentiaaliseen n.O.e. NMR -kokeeseen, joka suoritettiin 500 MHz:n taajuudella esimerkin 35 mukaiselle (B)-regioisomeerille. Bentsyyli-protonien (delta 5,39 ppm) säteilyttämisellä kyettiin voimistumista osoittamaan 2-metyyli-imidatsopyridiinin H-7-duplettisignaalissa (9 %) ja metyyliprotoneissa 25 (2 %) sekä fenyylin metaprotoneissa (8 %). Muiden esimerkkien mukaiset regioiso- ’ meerit on nimetty vertaamalla niiden ^-NMR-spektriä esimerkin 35 mukaisten (A)- ja (B)-regioisomeerien spektreihin.
Farmakologinen esimerkki 1
Ihmisten verihiutaleiden plasmamembraaniin tapahtuvan 3H-PAF:n sitoutumisen 30 inhibitio yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä määritettiin isotooppileimaus- ja suodatusmenetelmillä. Konsentroidut verihiutalepreparaatit saatiin sairaalan veri- 103409 120 pankista. Nämä verihiutalekonsentraatit (500-2 500 ml) sentrifugoitiin nopeudella 800 kierrosta minuutissa 10 minuutin ajan Sorvali RC3B -sentrifugissa niissä olevien punasolujen poistamiseksi (Sorvali on tavaramerkki). Supematantti sentrifugoitiin tämän jälkeen nopeudella 3 000 kierrosta minuutissa Sorvali RC3B -sentrifugis-5 sa siinä olevien verihiutaleiden kokoamiseksi napeiksi putken pohjaan. Runsaasti verihiutaleita sisältävät napit suspendoitiin uudelleen mahdollisimman pieneen tilavuuteen puskuria (150 mM NaCl, 10 mM Tris, 2 mM EDTA, pH 7,5) ja ne pipe-toitiin kerrokseksi Ficoll-Paque-gradientin päälle, 9 ml verihiutalekonsentraattia kutakin 2 ml:n suuruista Ficoll-erää kohti ja sentrifugoitiin nopeudella 10 1 900 kierrosta minuutissa 15 minuutin ajan Sorvali RT6000 -sentrifugissa. Tämä vaihe poistaa preparaatista jäljellä olevat punasolut ja muun epäspesifisen materiaalin, kuten lymfosyytit. Plasman ja Ficollin välisen vyöhykkeen muodostavat verihiutaleet poistettiin, suspendoitiin uudelleen edellä mainittuun puskuriin ja sentrifugoitiin nopeudella 3 000 kierrosta minuutissa 10 minuutin ajan Sorvali RT6000 -15 sentrifugissa. Putken pohjalle napiksi saadut verihiutaleet suspendoitiin niiden hajottamiseksi uudelleen puskuriin (10 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2 mM EDTA, pH 7,0), jäädytettiin nopeasti nestemäisessä N2:ssa ja annettiin sulaa hitaasti huoneenlämmössä. Viimeksi mainittu vaihe toistettiin ainakin kolme kertaa kunnollisen hajoamisen varmistamiseksi. Hajotetut verihiutaleet sentrifugoitiin nopeudella 3 000 kier-20 rosta minuutissa 10 minuutin ajan Sorvali RT6000-sentrifugissa ja suspendoitiin uudelleen puskuriin. Viimeksi mainittu vaihe toistettiin kaksi kertaa kaikkien sellaisten sytoplasmassa olevien proteiinien poistamiseksi, jotka voisivat hydrolysoida verihiutaleita aktivoivan tekijän (PAF) reseptoria. Valmistetut verihiutalemembraanit voidaan varastoida -70 °C:ssa. Valmistetut membraanit sentrifugoitiin sulatuksen . 25 jälkeen Sorvali RT6000:ssa nopeudella 3 000 kierrosta minuutissa 10 minuutin ajan ja suspendoitiin uudelleen määrityspuskuriin.
Määritys suoritettiin valmistamalla sarja Tris-puskuroituja liuoksia, jotka sisälsivät ennakolta määrättyjä konsentraatioita valikoituja antagonisteja. Kukin näistä liuoksista sisälsi 3H-PAF:ää (0,5 nM; l-0-[3H]oktadekyyli-2-asetyyli-sn-glysero-3-fosfo-; 30 ryylikoliini, jonka ominaisaktiivisuus oli 132 Ci/mmol), leimalla varustamatonta PAF:ää (1000 nM), tunnetun määrän tutkittavaa antagonistia ja riittävän määrän Tris-puskuriliuosta (10 mM Tris, 5 mM MgCl2, pH 7,0, 0,25 % BSA), jolla lopullinen tilavuus säädettiin 1 ml:ksi. Inkubointi aloitettiin lisäämällä kuhunkin näistä liuoksista 100 pg eristettyä membraaniffaktiota 0 °C:ssa. Valmistettiin myös kaksi 35 tutkittavien näytteiden kanssa samanaikaisesti inkuboitua kontrollinäytettä, joista toinen (Cl) sisälsi antagonistia lukuun ottamatta kaikki edellä kuvatut ainesosat ja toinen (C2) Cl:n sekä 1000-kertaisen ylimäärän leimalla varustamatonta PAF:ää.
103409 121
Kukin liuos suodatettiin tunnin kuluttua nopeasti vakuumissa Whatman GF/C -lasi-kuitusuodattimien läpi sitoutumattoman PAF:n erottamiseksi sitoutuneesta PAF:stä (Whatman on tavaramerkki). Suodatettu näyte pestiin nopeasti kummassakin tapauksessa 4 kertaa 5 ml :11a kylmää (4 °C) Tris-puskuriliuosta. Kaikki pestyt suodatetut 5 näytteet kuivattiin vakuumissa näytteenottopidikkeessä ja ne siirrettiin pulloihin, jotka sisälsivät 20 ml Optiphase MP -tuikenestettä ja radioaktiivisuus määritettiin nestetuikelaskijassa (Optiphase on tavaramerkki). Kun antagonistin kanssa saatua kokonaissitoutumista merkitseviä iskumääriä tutkittavasta näytteestä merkittiin "TBA":lla, kokonaissitoutumista merkitseviä iskumääriä kontrollinäytteestä "TB":llä 10 ja epäspesifistä sitoutumista merkitseviä iskumääriä kontrollinäytteestä C2 merkittiin "NSB":llä, niin kunkin tutkittavan antagonistin inhibitio prosenttiyksiköissä voitiin määrittää yhtälöstä: inhibitio-% = [(TB-TBA)/SB] x 100 jossa ominaissitoutuminen SB = TB-NSB.
15 Taulukossa 1 on lueteltu tulokset tästä määrityksestä, jolla arvioidaan tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä kuvaavien esimerkkien kykyä inhiboida 3H-PAF:n sitoutumista reseptoriin. Taulukossa 1 on myös esitetty tulos vertailunäytteestä (N-syklo-heksyyli-N-metyyli-4-( 1 H-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)bentsamidi). Tämä yhdiste (patenttijulkaisussa EP-A-0 260 613 kuvattu PAF-antagonisti) ei kuulu tämän 20 keksinnön suojapiiriin.
Taulukko 1
Tulokset 3H-PAF:n sitoutumista reseptoriin koskevasta inhibitiosta
Esimerkki 3H-PAF:n sitoutumisen inhibitio
ICso nM
6 30 7 20 14 15 32B 8 35B 0,2 42A 2 43B 1 53B 0,15 54 3 57B 1
Vertailuesimerkki 10 000 122 103409
Farmakologinen esimerkki 2
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus osoitettiin myös in vivo -olosuhteissa niiden kyvyllä saada aikaan PAF-infuusion aiheuttaman alhaisen verenpaineen palautumista ennalleen rotissa. Käytetyt urospuoliset Sprague-Dawley-rotat 5 (300-350 g) nukutettiin seoksella, josta eläimet saivat natriumpentobarbitonia 22,5 mg/kg ja tiopentaalia 62,5 mg/kg. Henkitorveen asetettiin kanyyli niskan keskiviivalle tehdyn aukon kautta ja eläimet hengittivät spontaanisti. Kaulavaltimoon asetettiin kanyyli verenpaineen mittaamiseksi ja tästä saadulla signaalilla käynnistettiin sydämen lyöntinopeutta mittaava laite sydämen lyöntinopeuden määrittämi-10 seksi. Kumpaankin kaulalaskimoon asetettiin kanyylit, joista toinen oli tarkoitettu PAF:n infuusiota varten ja toinen tutkittavien yhdisteiden antamiseksi yhtenä suurena annoksena.
PAF.ää infusoitiin i.v.-infuusiona 100 ng/kg/min kunnes tämä oli aiheuttanut pysyvän, keskimäärin 6,7 kPa:n laskun verenpaineessa. Tutkittavat yhdisteet annettiin 15 i.v.-infuusiona yhtenä suurena annoksena ja ne saivat aikaan PAF:n aiheuttaman alhaisen verenpaineen palautumista annoksesta riippuvalla tavalla. Määritettiin tämän palautumisen suurin arvoja se annos, joka aiheutti PAF:llä aiheutetun alhaisen ve-renpainevasteen palautumisen 50 %:n tasolle (ED50), laskettiin lineaarista interpolointia käyttäen ja tulokset on esitetty taulukossa 2. Taulukossa 2 on myös esitetty « 20 vertailuesimerkistä (N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(lH-imidatso[4,5-c]pyridyylime- tyylijbentsamidista) saatu tulos. Tämä yhdiste (patenttijulkaisussa EP-A-0 260 613 kuvattu PAF-antagonisti) ei kuulu tämän keksinnön suojapiiriin.
123 103409
Taulukko 2
Tulokset PAF:llä aiheutetun alhaisen verenpaineen inhibitiosta rotissa
Esimerkki ED50 (pg/kg i.v.) 7 11,6 12 21,0 32B 2,1 53B 0,5 56B 0,6
Vertailuesimerkki 150
Farmakologinen esimerkki 3 5 Rotat nukutettiin seoksella, josta ne saivat natriumpentobarbitonia 22,5 mg/kg ja tiopentaalia 62,5 mg/kg. Eläimet hengittivät spontaanisti hapella rikastettua ilmaa ja kaulavaltimo kanyloitiin verenpaineen ja sydämen lyöntinopeuden mittaamiseksi. Kaulalaskimon kautta annettiin E. coli -serotyypin nro 0111 :B4 asetonijauhetta (endotoksiinia) 100 mg/kg, josta aiheutui noin 6,7 kPa:n suuruinen verenpaineen 10 lasku, joka kesti korkeintaan kaksi tuntia. Tutkittavia yhdisteitä annettiin i.v. toisen kaulalaskimon kautta yhtenä suurena annoksena.
Annos, joka aiheutti endotoksiinilla aikaansaadun alhaisen verenpaineen palautumisen 50 %:n tasolle (ED50), laskettiin käyttäen keskiarvojen välistä lineaarista interpolointia arvojen kummallakin puolella olevista annoksista, joita oli yksi kutakin 15 eläintä ja kutakin yhdistettä kohti. Tulokset on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 3: Tulokset endotoksiinilla aiheutetun alhaisen verenpaineen inhibitiosta rotissa
Esimerkki ED50 (pg/kg i.v.) 32B 15,5 35B 2,9
Farmakologinen esimerkki 4 20 PAF.n aiheuttaman keuhkoputkien supistumisen inhibitio määritettiin nukutetuissa ja hengityskoneen avulla hengittävissä marsuissa (450-500 g) käyttäen muunnelmaa Konzettin ja Rösslerin menetelmästä (Konzett, M. ja Rössler R, Naunym-Schmiedeb. Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 197 (1940) 71). Käytetyt urospuoliset 103409 124
Dunkin-Hartley-marsut nukutettiin antamalla uretaania 1,6 g/kg. Niskan keskiviivaan tehdyn aukon kautta asetettiin kanyyli henkitorveen ja annetun ilman tilavuus pidettiin eläimillä vakiona 5 ja 15 ml:n ylä- ja alarajoissa, millä henkitorveen muodostettiin 2,0 kPa:n suuruinen täyttöpaine nopeuden ollessa 40 kertaa minuutissa. 5 Kaulavaltimoon asetettiin kanyyli verenpaineen ja sydämen lyöntinopeuden mittaamiseksi ja kumpaankin kaulalaskimoon asetettiin kanyylit, joista toinen oli tarkoitettu PAF:n infuusiota varten ja toinen tutkittavien yhdisteiden antamiseksi. PAF:ää annettiin i.v.-infuusiona 40 ng/kg/min fysiologisessa suolaliuoksessa, jossa oli 0,25 % naudan seerumin albumiinia, jotta henkitorvesta mitattu täyttymispaine saa-10 täisiin nousemaan 100 %, ja suoritettiin keuhkoputkien supistumiseen liittyvien vaikutusten määritys. Tutkittavia yhdisteitä annettiin p.o. (10mg/kg) 1 tunti ennen PAF:n infuusion aloittamista eläinten ollessa tajuissaan. Määritettiin PAF:n aiheuttaman keuhkoputkien supistumisen inhibition suuruus prosenttiyksiköissä (ED50) ja tulokset on esitetty taulukossa 4.
15 Taulukko 4
Tulokset PAF:n aiheuttaman keuhkoputkien supistumisen inhibitiosta marsuilla
Esimerkki Inhibitio-% (10 mg/kg p.o.) 53(B) 91 56(B) 72 60(B) 60 69(B) 60 ♦

Claims (3)

1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen bentsimidatsolijohdannaisen val mistamiseksi, jolla on yleinen kaava I: 103409 R1 I V-r3 a2*/ Jk. / 'N R2 I . |i | /Ά-ί'χ·, </ O r6 R I 5 jossa: A1 on =N-, =CH- tai CR1-; A2 on -N=, -CH= tai -CR2=, edellyttäen, että silloin kun jompikumpi ryhmistä A1 ja A2 on typpiatomi, niin toinen ryhmistä A1 ja A2 on tällöin jokin muu kuin typpiatomi; 10. on vety tai halogeeni; R ja R ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety tai halogeeni; R3 on vety tai -Ci-Ce-alkyyli; R4 on vety; R5 on vety, -CpCö-alkyyli, -C2-C6-alkenyyli, -COCi-C6-alkyyli, -C02Ci-C6-alkyyli 15 tai -(C ] -C6-alkyyli)C02C i -C6-alkyyli; . kumpikin tyhmistä R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, -Ci-C6- alkyyli, -C2-C6-alkenyyli, (Ci-C6-alkyyli)C02Ci-C6-alkyyli, (Ci-C6-alkyyli)SC]-C6-alkyyli, fenyyli, -(Ci-C6-alkyyli)fenyyli, -(Ci-C6-alkyyli)fenyyli-OCrC6-alkyyli, -(C i -C6-alkyyli)0(C i -C6-alkyyli)fenyyli; 20 tai R6 yhdessä R5:n ja niiden atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, muodostaa 5-8 -jäsenisen typpeä sisältävän heterosyklisen renkaan; ,* 103409 tai R ja R yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat C3-Cg-sykloalkyylirenkaan; B on a) ryhmä ZR10, jossa Z on -C(=0)- tai -C(=0)0- ja R10 on -C,-Ci8-alkyyli, -C2-Ci8-alkenyyli, (Cj-C6-alkyyli)OCi-C6-alkyyli, -(Ci-C6-alkyyli)fenyyli, (Ci-C6-5 alkyyli)0(C i -C6-alkyyli)fenyyli, -(C i -C6-alkyyli)0-(C i -C6-alkyyli)0(C i -C6-alkyy- H); b) ryhmä CONRnR12, jossa R11 ja R12 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety, -C]-C6-alkyyli, pyridyyli tai R11 ja R12 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat 5-8 -jäsenisen typpeä sisältävän heterosyklisen renkaan; 10 tai tämän farmaseuttisesti tai eläinlääkinnällisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai hydraatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää sen, että a) käsitellään imidatsolijohdannaista, jota edustaa yleinen kaava II: R1 A>^y\ I R3 av Jk. / R2 I H II i 2 1 2 3 jossa A , A , R , R ja R ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset, 15 sopivalla emäksellä (esim. natriumhydridillä, kaliumhydridillä, natriumbis(trimetyy-lisilyylijamidilla tai kaliumhydroksidilla), minkä jälkeen käsittelyä jatketaan yhdisteellä, jolla on yleinen kaava III: L Λ^\ , R5 : R cf %0 R6 R7 III jossa R, R4, R5, R6, R7 ja B ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset, 20 ja L on poistuva ryhmä; tai 103409 (b) käsitellään substituoitua diaminoyhdistettä, jolla on yleinen kaava IV: R1 A^\f^NH2 aV^>-nh R I ^ r4^T^ , R5 .n s R // V 6 R7 O o r6 R IV jossa A1, A2, R, R1, R2, R4, R5, R6, R7 ja B ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset, karboksyylihapolla, jolla on yleinen kaava V:
5 R3C02H V jossa R3 on yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukainen, tai tämän sopivalla johdannaisella; ja (c) vaihtoehtoisesti vaiheen (a) tai vaiheen (b) jälkeen muunnetaan yhdessä tai useassa vaiheessa yleisen kaavan I mukainen yhdiste toiseksi yleisen kaavan I mukai- 10 seksi yhdisteeksi.
2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att man framställer förenin-:· gen N-mety 1-N-4-( 1 H-2-mety limidazo [4,5 -c]pyridy lmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinety 1-20 ester. 131 103409
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N-metyyli-N-4-( 1 H-2-metyyli-imidatso[4,5-c]pyridyylimetyyli)fenyylisulfonyyli-L-leusiinietyyliesteri.
3. Substituoitu diaminoyhdiste, jolla on yleinen kaava: R1 ;· I A R4^l^l 5 R R |\r7 O O R6 R iv 128 103409 jossa A1, A2, R, R1, R2, R4, R5, R1, R2 ja B ovat yleisessä kaavassa I esitetyn kuvauksen mukaiset. 5 1. Förfarande för framställning av ett farmaceutiskt användbart bensimidazolde- rivat med den allmänna formeln I: R1 I R3 A2*/ Jk / R2 I R,k^i , R5 R // V O o R1 R I i vilken
10 A1 = N-, =CH- eller = CR1-; A2 = -N-, -CH= eller -CR2-, under förutsättning att, da nägondera av gruppema A och A är en kväveatom, sä är den ena av gruppema A1 och A2 nägot annat än en kväveatom; 15 . R är väte eller halogen; R1 och R2 är vardera oberoende av varandra väte eller halogen; R3 är väte eller -Ci-Cö-alkyl;
20 R4 är väte; R5 är väte, -Ci-C6-alkyl, -C2-C6-alkelnyl, -COCi-C6-alkyl, -C02Ci-C6-alkyl eller -(Ci-C6-alkyl)C02Ci-C6-alkyl; • · 7 2 vardera av gruppema R och R är oberoende av varandra väte, halogen, -Ci-C6-25 alkyl, -C2-C6-alkenyl, (CrC6-alkyl)C02Ci-C6-alkyl, (Ci-C6-alkyl)SCi-C6-alkyl, fe-ny 1-(C i -C6-alkyl)feny 1, -(C i -C6-alkyl)fenyl-OC i -C6-alkyl, -(C i -C6-alkyl)0(C i -C6-alkyljfenyl; 129 103409 eller R6 tillsammans med R5 och de atomer de är anslutna till bildar en 5-8-ledad heterocyklisk ring innehällande kväve; 6 7 eller R och R bildar tillsammans med den kolatom till vilken de är anslutna en C3-Cg-cykloalkylring; 5 B är a) gruppen ZR10, i vilken Z är -C(=0)- eller -C(=0)0- och R10 är -Ci-Qg-alkyl, -C2-C i8-alkenyl, (Ci-C6-alkyl)OCi-C6-alkyl, -(CrC6-alkyl)fenyl, (CrC6-alkyl)0(Ci-C6-alkyl)fenyl, -(C,-C6-alkyl)0-(CrC6-alkyl)0(C,-C6-alkyl); 111^ 11 1 -j 10 b) gruppen CONR R , i vilken R och R vardera oberoende av varandra är väte, -C]-C6-alkyl, pyridyl eller R och R tillsammans med den kväveatom till vilken de är anslutna bildar en 5-8-ledad heterocyklisk ring innehällande kväve; eller för framställning av ett farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt godtagbart sy-15 raadditionssalt av detta, kännetecknat av att förfarandet innefattar a) behandling av ett imidazolderivat som representeras av den allmänna formeln II: R1 ix T V*3 R2 I H II 20. vilken A1, A2, R1, R2 och R3 motsvarar beskrivningen i den allmänna formeln I, med en lämplig bas (t.ex. natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumbis(trimetylsilyl)-amid eller kaliumhydroxid), varefter behandlingen fortsätts med en förening med den allmänna formeln III: L R >Ας/νΒ R // V 6 R7
25. O R6 R III ^ c c n i vilken R, R , R , R , R och B motsvarar beskrivningen i den allmänna formeln I och L är en utgäende grupp; eller 130 103409 b) behandling av en substituerad diaminoförening med den allmänna formebi IV: R1 a>VnV'NHj a2*/ NH R2 I . r4^tY , R5 R //\ Yr7 O O r6 R IV i vilken A1, A2, R, R1, R2, R4, R5, R6, R7 och B motsvarar beskrivningen i den all-5 männa formeln I, med karboxylsyra med den allmänna formeln V: R3C02H V i vilken R3 motsvarar beskrivningen i den allmänna formeln I, eller med ett lämpligt 10 derivat av denna; och (c) altemativt omvandling efter steg (a) eller steg (b) i ett eller flera steg av en för-ening enligt den allmänna formeln I till en annan förening enligt den allmänna formeln I. 15
3. Substituerad diaminoförening med den allmänna formeln: R1 A.JfsV'NH2 A NH R2 I . 5 R5 R // % 6 R7 O O r6 R IY i vilken A1, A2, R, R1, R2, R4, R5, R6, R7 och B motsvarar beskrivningen i den all-5 männa formeln I.
FI930634A 1990-08-15 1993-02-12 Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi FI103409B1 (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909017878A GB9017878D0 (en) 1990-08-15 1990-08-15 Compounds
GB9017878 1990-08-15
GB909018040A GB9018040D0 (en) 1990-08-16 1990-08-16 Compounds
GB9018040 1990-08-16
GB9112214 1991-06-06
GB919112214A GB9112214D0 (en) 1991-06-06 1991-06-06 Compounds
PCT/GB1991/001392 WO1992003423A1 (en) 1990-08-15 1991-08-15 Benzimidazole derivatives, process for their preparation and application
GB9101392 1991-08-15

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI930634A0 FI930634A0 (fi) 1993-02-12
FI930634A FI930634A (fi) 1993-04-05
FI103409B true FI103409B (fi) 1999-06-30
FI103409B1 FI103409B1 (fi) 1999-06-30

Family

ID=27265233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI930634A FI103409B1 (fi) 1990-08-15 1993-02-12 Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5180723A (fi)
EP (1) EP0543858B1 (fi)
JP (2) JP2976004B2 (fi)
KR (1) KR0185959B1 (fi)
AT (1) ATE198197T1 (fi)
AU (2) AU655595B2 (fi)
CA (1) CA2088761C (fi)
DE (1) DE69132497T2 (fi)
ES (1) ES2153820T3 (fi)
FI (1) FI103409B1 (fi)
GR (1) GR3035511T3 (fi)
HK (1) HK1012336A1 (fi)
HU (1) HUT67289A (fi)
IE (1) IE70217B1 (fi)
NO (2) NO301228B1 (fi)
NZ (1) NZ239409A (fi)
PT (1) PT98673B (fi)
WO (1) WO1992003423A1 (fi)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274094A (en) * 1990-08-15 1993-12-28 British Bio-Technology Limited Production of heterobicyclic containing benzene sulfonamides
PT98674B (pt) * 1990-08-15 1999-01-29 British Bio Technology Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de imidazole e de seus intermedriarios
GB9116056D0 (en) * 1991-07-24 1991-09-11 British Bio Technology Compounds
GB9122308D0 (en) * 1991-10-21 1991-12-04 British Bio Technology Compounds
GB9200245D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
GB9200209D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
GB9201755D0 (en) * 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds
GB9202791D0 (en) * 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
DE4206042A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazopyridine
DE4327256A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
GB2298138B (en) * 1993-11-10 1997-07-09 British Biotech Pharm 4-(1h-2-methylimidazo 4,5-c pyridinylmethyl)phenyl sulphonamide carboxylic acid derivatives as antagonists
GB9323162D0 (en) * 1993-11-10 1994-01-05 British Bio Technology 4-(1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinylmethyl)phenylsulphonamid e derivatives as antagonists of paf
EP0775134A4 (en) 1994-08-04 1997-08-13 Synaptic Pharma Corp NEW BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
US5567711A (en) * 1995-04-19 1996-10-22 Abbott Laboratories Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists
GB9508748D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 British Biotech Pharm Benzimidazole derivatives
ES2104513B1 (es) * 1995-10-11 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados del acido 5-aminosalicilico.
ES2106682B1 (es) * 1995-09-08 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados azo del acido 5-aminosalicilico.
DE69611598T2 (de) * 1995-09-08 2001-06-07 Uriach & Cia Sa J Azoderivate von 5-aminosalicylsäure zur behandlung von enzündlichen darmerkrankungen
US6495583B1 (en) 1997-03-25 2002-12-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Benzimidazole derivatives
DE60031714T2 (de) * 1999-12-06 2007-09-06 Smithkline Beecham Corp. Thrombopoietin-mimetika
US6858630B2 (en) 1999-12-06 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Naphthimidazole derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
ES2165803B1 (es) 2000-04-10 2003-09-16 Uriach & Cia Sa J Nueva sal de un derivado azo del acido 5-aminosalicilico
JP4643907B2 (ja) * 2001-10-17 2011-03-02 クローダ，インコーポレイテッド 芳香族アルコキシル化アルコールおよび脂肪族カルボン酸のエステル
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
US7829589B2 (en) * 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
EP1893569A4 (en) * 2005-06-10 2009-08-05 Elixir Pharmaceuticals Inc SULPHONAMIDE COMPOUNDS AND ITS USES
RU2453312C1 (ru) * 2010-11-10 2012-06-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" Средство, проявляющее антиагрегантную и антитромбогенную активности
US20140335195A1 (en) * 2011-11-23 2014-11-13 Cell Therapy Limited Platelet lysate gel
GB201321735D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6715600A (fi) * 1966-12-02 1968-06-04
US4612323A (en) * 1983-06-27 1986-09-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Insecticidal and acaricidal derivatives of 1-benzylbenzimidazole
US4804658A (en) * 1986-09-15 1989-02-14 G. D. Searle & Co. Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4914108A (en) * 1988-03-14 1990-04-03 G. D. Searle & Co. 5-substituted(4,5-c)imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity
JPH03503889A (ja) * 1988-03-15 1991-08-29 ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー ＰＡＦ拮抗剤としての１Ｈ／３Ｈ‐［４‐（Ｎ，Ｎ‐ジシクロアルキル／分枝アルキルカルボキサミド）‐ベンジル］イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン類
GB8904174D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5157026A (en) * 1989-05-30 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Oxo-purines as angiotensin II antagonists
US5274094A (en) * 1990-08-15 1993-12-28 British Bio-Technology Limited Production of heterobicyclic containing benzene sulfonamides
PT98674B (pt) * 1990-08-15 1999-01-29 British Bio Technology Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de imidazole e de seus intermedriarios

Also Published As

Publication number Publication date
IE70217B1 (en) 1996-10-30
FI930634A0 (fi) 1993-02-12
KR930701413A (ko) 1993-06-11
AU655595B2 (en) 1995-01-05
NO301228B1 (no) 1997-09-29
IE912875A1 (en) 1992-02-26
CA2088761C (en) 1999-11-16
HK1012336A1 (en) 1999-07-30
FI103409B1 (fi) 1999-06-30
AU5309094A (en) 1994-03-17
HU9300389D0 (en) 1993-04-28
JP2976004B2 (ja) 1999-11-10
PT98673B (pt) 1999-01-29
US5180723A (en) 1993-01-19
AU8426891A (en) 1992-03-17
DE69132497T2 (de) 2001-06-13
NO930498L (no) 1993-04-14
GR3035511T3 (en) 2001-06-29
AU658337B2 (en) 1995-04-06
ATE198197T1 (de) 2001-01-15
WO1992003423A1 (en) 1992-03-05
JPH06500316A (ja) 1994-01-13
ES2153820T3 (es) 2001-03-16
JP3120075B2 (ja) 2000-12-25
KR0185959B1 (en) 1999-05-01
CA2088761A1 (en) 1992-02-16
NO972615D0 (no) 1997-06-06
JPH11315070A (ja) 1999-11-16
FI930634A (fi) 1993-04-05
EP0543858A1 (en) 1993-06-02
PT98673A (pt) 1992-07-31
NO972615L (no) 1997-06-06
NZ239409A (en) 1994-05-26
DE69132497D1 (de) 2001-01-25
EP0543858B1 (en) 2000-12-20
HUT67289A (en) 1995-03-28
NO930498D0 (no) 1993-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI103409B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsolijohdannaist en valmistamiseksi
EP0635018A1 (en) 4-(1H-2-METHYLIMIDAZO 4,5-c]PYRIDINYLMETHYL)PHENYLSULPHONAMIDE DERIVATIVES AS ANTAGONISTS OF PAF
EP0623116A1 (en) Amino acid derivatives as paf-receptor antagonists
US5451676A (en) Biphenyl ether heterobicyclic platelet activating factor antagonists
US5200412A (en) Heterobicyclic containing benzene sulfonamides which are platelet activating factor antagonists
US5741794A (en) Heterocyclic sulfonamide derivatives as antagonists of PAF and angiotensin II
US5180724A (en) Carboxamide amino acid heterobicyclic paf antagonists
SK136799A3 (en) Compounds and compositions for treating diseases associated with serine protease, particularly tryptase, activity
KR19990076616A (ko) 2,7-치환된 옥타하이드로-피롤로[1,2-에이]피라진 유도체
US5446032A (en) Imidazo (4,5-C) pyridine derivatives as PAF antagonists
GB2264115A (en) 1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinyl derivatives as paf antagonists
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
EP0619821A1 (en) HEXAHYDROFURO(2,3-b)FURANS AS PAF ANTAGONISTS

Legal Events

Date Code Title Description
HC Name/ company changed in application

Owner name: BRITISH BIOTECH PHARMACEUTICALS LIMITED

MA Patent expired