NO301228B1

NO301228B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater, samt mellomproduktforbindelser

Info

Publication number: NO301228B1
Application number: NO930498A
Authority: NO
Inventors: Mark Whittaker; Andrew Miller; Stephen Arthur Bowles
Original assignee: British Bio Technology
Priority date: 1990-08-15
Filing date: 1993-02-12
Publication date: 1997-09-29
Also published as: AU658337B2; NO972615D0; NO972615L; AU8426891A; IE70217B1; AU655595B2; WO1992003423A1; FI103409B1; HK1012336A1; HUT67289A; CA2088761A1; IE912875A1; JP3120075B2; AU5309094A; US5180723A; JPH06500316A; DE69132497T2; DE69132497D1; HU9300389D0; ES2153820T3

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye forbindelser som er antagonister for blodplateaktiverende faktor, samt nye mellom-produkt forbindelser .

Blodplateaktiverende faktor (PAF) er et bioaktivt fosfolipid som er blitt identifisert som 1-0-heksadecyl/oktadecyl-2-acetyl-sn-glyseryl-3-fosforylkolin. PAF frigjøres direkte fra cellemembraner og medierer en rekke sterke og spesifikke virkninger på målceller, noe som resulterer i mange forskjellige fysiologiske responser som omfatter hypotensjon, trombocytopeni, bronkokonstriksjon, blodomløpssjokk og økt vaskulær permeabilitet (ødem/erytem). Det er kjent at disse fysiologiske virkningene opptrer ved mange inflammatoriske og allergiske sykdommer og PAF er funnet å være involvert i en rekke slike sykdommer, inkludert astma, endotoksinsjokk, ånde-nødsyndrom hos voksne, glomerulonefritt, immunregulering, transplantasjonsawisning, magesårdannelse, psoriasis og cerebral, myokardial og renal ischemi. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen burde således, i kraft av sin evne til å anta-gonisere virkningene av PAF, være av verdi ved behandlingen av hvilken som helst av de ovenfor nevnte tilstander og alle andre tilstander hvor PAF er implisert (f.eks. embryoimplan-tasjon).

Forbindelser som er blitt beskrevet å ha aktivitet som PAF-antagonister, omfatter forbindelser som er strukturelt beslektet med PAF-molekylet, slik som glyserolderivater (EP-A-0238202) og heterosykliske forbindelser, slik som 2,5-diaryl-tetrahydrofuraner (EP-A-0144804) og imidazopyridinderivater (EP-A-0260613 og WO-A-8908653).

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I:

hvor:

A<1> er =N-, =CH- eller M3R<1->,

A<2> er -N=, -CH= eller -CR<2>=,

forutsatt at når én av A<1> og A2 er et nitrogenatom, er den andre av A<1> og A2 forskjellig fra et nitrogenatom,

R er hydrogen eller halogen,

R<1> og R<2> er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller

halogen,

R<3> er -Ci-Cg-alkyl,

R<4> er hydrogen,

R<5> er hydrogen, -C^-Cg-alkyl, -C2-C6-alkenyl, -C2-C6-alkynyl, -COC^-Cg-alkyl, -CO^-Cg-alkyl, -COC^-C,;-alkylfenyl, -CO^-Cg-alkylfenyl, -(Ci-Cg-alkyl ) C02C1-C6-alkyl, -C3-C8-sykloalkyl eller -C4-C8-sykloalkenyl, R<6> og R<7> er uavhengig av hverandre hydrogen, -C^-Cg-alkyl,

-C2-C6-alkenyl, -C2-C6-alkynyl, -(Ci-Ce-alkyl jCO^-Cg-alkyl, -(Ci-Cg-alkylJSCi-Cg-alkyl, -(Ci-Cg-alkyl ) OC1- C6-alkyl, -C3-C8-sykloalkyl, -C4-C8-s<y>kloalkenyl, en gruppe -D hvor D er en gruppe:

hvor n er et helt tall fra 0 til 3, R<8> er hydrogen eller -OCi-Cg-alkyl og R<9> er hydrogen, eller en -(C^-Cg-alkyl )OD-gruppe hvor D er som definert ovenfor,

eller R<6> danner sammen med R<5> og atomene som de er bundet til, en pyrrolidino- eller morfolinoring,

eller R<6> og R7 danner sammen med karbonatomet som de

er bundet til, en C3-C8-sykloalkylring,

B er

a) en -ZR<10>-gruppe hvor Z er -C(=0)- eller -C(=0)0-, og R<10> er -C^-C^-alkyl, -C2-C18-alkenyl, -C2-C6-alkynyl, - (C^-Cg-alkyl ) OC1- C6-alkyl, -(Ci-Cg-alkylJSCi-Cg-alkyl, -(C^-Cg-alkyDOCCi-Cg-alkyDOCi-C^alkyl, -C3-C8-sykloalkyl, -C4-C8-sykloalkenyl, en gruppe -D som definert ovenfor eller en - (C^-Cg-alkyl )0D-gruppe hvor D er som definert ovenfor, b) en -CONR11R12-gruppe hvor hver av R<11> og R<12 >uavhengig av hverandre er hydrogen, - Cr- Cie-alkyl, pyridyl, en gruppe -D som definert ovenfor, eller R<11> og R12 danner sammen med nitrogen-atomet som de er bundet til, en pyrrolidino-eller morfolinoring, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt syreaddisjonssalt eller hydrat derav, kjennetegnet ved at: (a) et imidazolderivat med den generelle formel II hvor A<1>, A2, R<1>, R2 og R3 er som definert for den generelle formel I, behandles med en egnet base (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid eller natrium-bis(trimetylsilyl)amid, etterfulgt av en forbindelse med den generelle formel III hvor R, R<4>, R5, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I, og L er klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy, eller (b) en substituert diaminoforbindelse med den generelle formel IV hvor A<1>, A<2>, R, R<1>, R<2>, R<4>, R5, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I, behandles med en karboksylsyre med den generelle formel V

hvor R<3> er som definert for den generelle formel I, eller et egnet derivat derav, og eventuelt

omdannes en forbindelse med den generelle formel I etter trinn (a) eller trinn (b) i ett eller flere trinn til en annen forbindelse med den generelle formel I.

I denne beskrivelsen vil heretter uttrykket "forbindelse" omfatte "salt" eller "hydrat" med mindre sammen-hengen krever noe annet.

Slik det her er brukt betyr uttrykket "halogen" eller dets forkortelse "halo", fluor, klor, brom eller jod.

Slik det her er brukt henviser uttrykket "C^-Cs-alkyl" til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med fra ett til seks karbonatomer. Illustrerende for slike alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, neopentyl og heksyl.

Slik det her er brukt henviser uttrykket " C^ C^-alkyl" til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper som har fra ett til 18 karbonatomer. Illustrerende for slike alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, heksadecyl, heptadecyl og oktadecyl. Fra ett til 6 karbonatomer kan være foretrukket.

Slik det her er brukt henviser uttrykket "C2-C6-alkenyl" til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med fra to til seks karbonatomer, og som i tillegg har én dobbeltbinding enten av E- eller Z-stereokjemi. Dette uttrykket vil omfatte f.eks. vinyl, 1-propenyl, 1- og 2-butenyl og 2-metyl-2-propenyl.

Slik det her er brukt henviser uttrykket "C2-C18-alkenyl" til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med fra 2 til 18 karbonatomer som i tillegg har én eller flere dobbeltbindinger, enten med E- eller Z-stereokjemi. Dette uttrykket vil f.eks. omfatte vinyl, 1-propenyl, 1- og 2-butenyl, 2-metyl-2-propenyl, geranyl og farnesyl. Fra 2 til 6 karbonatomer kan være foretrukket.

Slik det her er brukt henviser uttrykket "C2-C6-alkynyl" til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med fra to til seks karbonatomer, og som i tillegg har én trippelbinding. Dette uttrykket vil f.eks. omfatte" etynyl, 1-propynyl, 1- og 2-butynyl, 2-metyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentyny1, 2-heksyny1, 3-heksynyl, 4-heksynyl og 5-heksynyl.

Slik det her er brukt henviser uttrykket "OC^-Cg-alkyl" til rettkjedede eller forgrenede alkoksygrupper med fra ett til seks karbonatomer. Illustrerende for slike alkoksygrupper er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek.-butoksy, tert.-butoksy, pentoksy, neopentoksy og heksoksy.

Slik det her er brukt henviser uttrykket " SC^C^ alkyl" til rettkjedede eller forgrenede alkyltiogrupper med fra ett til seks karbonatomer. Illustrerende for slike alkylgrupper er metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyl-tio, isobutyltio, sek.-butyltio, tert.-butyltio, pentyltio, neopentyltio og heksyltio.

Slik det her er brukt henviser uttrykket "C3-C8-sykloalkyl" til en alisyklisk gruppe med 3-8 karbonatomer. Illustrerende for slike sykloalkylgrupper er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl.

Slik det her er brukt henviser uttrykket "C4-C8-sykloalkenyl" til en alisyklisk gruppe med 4-8 karbonatomer og som i tillegg har én eller flere dobbeltbindinger. Illustrerende for slike sykloalkenylgrupper er syklopentenyl, syklo-heksenyl, sykloheptenyl og syklooktenyl.

I forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen gir til-stedeværelsen av flere asymmetriske karbonatomer opphav til diastereoisomerer som hver består av to enantiomerer med den respektive R- eller S-stereokjemi i hvert kiralt senter. Oppfinnelsen skal forstås å omfatte fremstilling av alle slike diastereoisomerer, deres optisk aktive enantiomerer og blandinger derav.

Uttrykket "farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt syreaddisjonssalt" henviser til et salt fremstilt ved å bringe en forbindelse med formel (I) i kontakt med en syre, hvis anion generelt anses for å være egnet som menneske-eller dyreføde.

Eksempler på farmasøytisk og/eller veterinærmedisinsk akseptable syreaddisjonssalter omfatter hydroklorid-, sulfat-, fosfat-, acetat-, propionat-, laktat-, maleat-, succinat- og tartratsaltene.

Foretrukne forbindelser omfatter de hvor, uavhengig av hverandre eller i enhver forenlig kombinasjon:

A<1> er -N=,

A<2> er =CH-,

R<1> er et hydrogenatom,

R<2> er et hydrogenatom,

R<5> er et hydrogenatom eller en -C^-Cg-alkylgruppe (f.eks. metyl eller propyl), en -C2-C6-alkenylgruppe (f.eks. allyl), en -CX^C^-Cg-alkylgruppe (f.eks. etoksykarbonyl) eller en -(C^-Cg-alkyl JCO^-Cg-alkyl-gruppe (f.eks. metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl eller t-butoksykarbonylmetyl),

R<6> er en -C^-Cg-alkylgruppe (f.eks. metyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller 2-metylpropyl), en -C2-C6-alkenylgruppe (f. eks. allyl), en -(C^-Cg-alkyl ) C02C1-C6-alkylgruppe (f.eks. etyl-3-propionat), eller en -((^-Cg-alkyl JSC^-Cg-alkylgruppe (f. eks. metyltio-etylen),

R<7> er et hydrogenatom,

n er 1,

R<8> er et hydrogenatom,

B er en -ZR<10>-gruppe,

Z er en -C(=0)O-gruppe,

R10 er en -C^-C-Le-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl eller oktadecyl), en -C2-C18-alkenylgruppe (f.eks. allyl), en -(C^-Cg-alkyl JOC^-Cg-alkylgruppe (f. eks. 2-etoksyetyl, l-metyl-2-metoksyetyl), en -(C^-Cg-alkyl)0(C1-C6-alkyl)OC1-C6-alkylgruppe [f.eks. 2-(2-etoksyetoksyetyl)], en gruppe -D eller en -(C^-Cg-alkyl)OD-gruppe (f.eks. 2-benzoksyetyl).

En særlig foretrukket forbindelse er: N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridyl-metyl)-fenylsulfonyl-L-leucinetylester.

Det er foretrukket at reaksjonen i trinn (a) utføres i et aprotisk oppløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid eller acetonitril), hvorved man får forbindelser med den generelle formel I. I tilfellet hvor det brukes et usymmetrisk substituert imidazolderivat, kan reaksjonen gi en isomer blanding som separeres ved kromatografi, hvorved man får forbindelser med den generelle formel I.

I trinn (b) omfatter derivater av karboksylsyrer med den generelle formel V, som er egnede substrater for reaksjonen, syrehalogenider med den generelle formel VI

hvor R<3> er som definert for den generelle formel I og X er fluorid, klorid, bromid eller jodid, syreanhydrider med den generelle formel VII hvor R3 er som definert for den generelle formel I, trialkylortoestere med den generelle formel VIII ivor R3 er som definert for den generelle formel I, og R<13> er -Ci-Cg-alkyl, eller iminoetersalter med den generelle formel IX

hvor R<3> er som definert for den generelle formel I, R<13> er - C^ C6-alkyl og X er fluorid, klorid, bromid eller jodid. Karboksylsyrer med den generelle formel V, syrehalogenider med den generelle formel VI, syreanhydrider med den generelle formel VII, trialkylortoestere med den generelle formel VIII og iminoetersalter med den generelle formel IX er tilgjengelige innen teknikken eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge med de som er kjent innen teknikken.

Ved hjelp av omdannelsesreaksjonen kan forbindelser med den generelle formel I hvor B er en -C0NRX1R<12>-gruppe, hvor R<11> og R<12> er som definert for den generelle formel I, fremstilles ved hjelp av de følgende fremgangsmåter: i) ved behandling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor B er en -C02R<10>-gruppe hvor R<10> er en benzylgruppe, med hydrogen i nærvær av en edelmetall-katalysator (f.eks. 10 % palladium-på-karbon), hvorved man får en karboksylsyre som så behandles med et amin med den generelle formel HNRnR<12> i nærvær av et koblingsreagens (f.eks. 1,3-disykloheksylkarbodiimid), ii) ved behandling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor B er en -C02<R10>-gruppe hvor R<10> er lavere alkyl, med et dimetylaluminiumamid med den generelle formel X hvor R11 og R<12> er som definert for den generelle formel I, som er fremstilt in situ fra trimetyl-aluminium og et amin med den generelle formel HNRX1R12. Også ved hjelp av omdannelsesreaksjonen kan visse forbindelser med den generelle formel I hvor B er en -CO2R<10>-gruppe hvor R<10> er som definert for den generelle formel I, fremstilles ved basekatalysert hydrolyse, hvorved man får en forbindelse med den generelle formel I hvor B er en -C02H-gruppe, som deretter forestres med en alkohol med den generelle formel HOR<10> i nærvær av et koblingsreagens (f.eks. 1,3-disykloheksylkarbodiimid). Også ved hjelp av omdannelsesreaksjonen kan visse forbindelser med den generelle formel I hvor B er en -C02R<10->gruppe, hvor R<10> er som definert for den generelle formel I, eller en CONRnR<12->gruppe hvor R<11> og R<12> er som definert for den generelle formel I, men ikke er hydrogenatomer, fremstilles ved behandling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R<5> er hydrogen, med base etterfulgt av en elektrofil med den generelle formel XI

hvor R<5> er som definert for den generelle formel I, men ikke er et hydrogenatom, en fenyl- eller en substituert fenylgruppe, og L er klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy. Elektrofiler med den generelle formel VII er tilgjengelig innen teknikken eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.

Imidazolderivater med den generelle formel II kan fremstilles ved hjelp av en rekke fremgangsmåter. Den første fremgangsmåten omfatter behandling av et 1,2-diamin med den generelle formel XII hvor A<1>, A<2>, R<1> og R2 er som definert for den generelle formel I, med en karboksylsyre med den generelle formel V, et syre-halogenid med den generelle formel VI, et syreanhydrid med den generelle formel VII, en trialkylortoester med den generelle formel VIII eller et iminoetersalt med den generelle formel

IX.

1,2-diaminer med den generelle formel XII er tilgjengelig innen teknikken eller kan fremstilles ved reduksjon av et 1,2-nitroamin med den generelle formel XIII

hvor A<1>, A<2>, R<1> og R<2> er som for den generelle formel I, f.eks. i nærvær av hydrogen og en katalysator, slik som palladium eller platina. 1,2-nitroaminer med den generelle formel XIII er tilgjengelig innen teknikken eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge med de som er kjent innen teknikken. Ved en andre fremgangsmåte kan imidazolderivater med den generelle formel II fremstilles ved behandling av et 1,2-nitroamid med den generelle formel XIV

hvor A1, A2, R<1>, R2 og R3 er som definert for den generelle formel I, med et egnet reduksjonsmiddel (f.eks. tinn i eddik-syre).

1,2-nitroamider med den generelle formel XIV kan fremstilles ved behandling av et 1,2-nitroamin med den generelle formel XIII med et syreklorid med den generelle formel VI hvor R<3> er som definert for den generelle formel I, i et aprotisk oppløsningsmiddel og i nærvær av en egnet base,

slik som f.eks. trietylamin. Alternativt kan reaksjonen ut-føres ved å benytte et syreanhydrid med den generelle formel VII hvor R3 er som definert for den generelle formel I.

En annen fremgangsmåte for fremstilling av 1,2-nitroamider med den generelle formel XIV omfatter omsetning av et 1.2- nitroamin med den generelle formel XIII med en karboksylsyre med den generelle formel V, hvor R3 er som definert for den generelle formel I, i nærvær av et koblingsreagens (f.eks. 1.3- disykloheksylkarbodiimid).

Forbindelser med den generelle formel III kan fremstilles ved behandling av et amin med den generelle formel XV

hvor R<5>, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I, med et sulfonylhalogenid med den generelle formel XVI

hvor R og R<4> er som definert for den generelle formel I, L er klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy og Hal er et halogenid (f.eks. fluor, klor eller brom), i nærvær av en egnet base (f.eks. trietylamin). Aminer med den generelle formel XV og sulfonyl-halogenider med den generelle formel XVI er kjent innen teknikken eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent innen teknikken.

Substituerte 1,2-diaminer med den generelle formel IV kan fremstilles ved reduksjon av et substituert 1,2-nitroamin med den generelle formel XVII

hvor A<1>, A<2>, R, R<1>, R<2>, R<4>, R5, R6, R<7> og B er som definert for den generelle formel I, f.eks. i nærvær av hydrogen og en katalysator, slik som palladium eller platina. Substituerte 1,2-nitroaminer med den generelle formel XVII kan fremstilles ved en rekke fremgangsmåter. Den første av disse fremgangsmåtene omfatter behandling av en nitro-forbindelse med den generelle formel XVIII hvor A<1>, A<2>, R<1> og R2 er som definert for den generelle formel I, og G er halogen eller -OCi-Cg-alkyl, med en aminoforbindelse med den generelle formel XIX

hvor R, R<4>, R5, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I. Nitroforbindelser med den generelle formel XVIII er tilgjengelige innen teknikken eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge med de som er kjent innen teknikken. Aminoforbindelser med den generelle formel XIX kan

fremstilles ved behandling av en forbindelse med den generelle formel III med heksametylentetramin, etterfulgt av behandling med etanolisk saltsyre eller ved sekvensvis behandling av en forbindelse med den generelle formel III med natriumazid etterfulgt av enten trifenylfosfin eller hydrogenering over en egnet katalysator.

En andre fremgangsmåte for fremstilling av substituerte 1,2-nitroaminer med den generelle formel XVII omfatter reduksjon av en iminonitroforbindelse med den generelle formel

XX

hvor A<1>, A<2>, R, R<1>, R<2>, R<4>, R5, R6, R7 og B som definert for den generelle formel I, f.eks. ved virkningen av natriumcyanbor-hydrid. Iminonitroforbindelsene med den generelle formel XX kan fremstilles ved behandling av et 1,2-nitroamin med den generelle formel XIII med et substituert karbonylderivat med den generelle formel XXI hvor R, R<4>, R5, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I. Substituerte karbonylderivater med den generelle formel XXI kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med den generelle formel III med et oksidasjonsmiddel (f.eks. dimetylsulfoksid). Alternativt kan substituerte 1,2-nitroaminer med den generelle formel XVII fremstilles ved reduksjon av et 1,2-nitroamid med den generelle formel XXII hvor A<1>, A<2>, R, R<1>, R2, R5, R6, R7 og B er som definert for den generelle formel I, med et egnet metallhydrid som reduksjonsmiddel, slik som f.eks. litiumaluminiumhydrid. 1,2-nitroamidene med den generelle formel XXII kan fremstilles ved kobling av et 1,2-nitroamin med den generelle formel XIII med et syreklorid med den generelle formel XXIII hvor R, R<5>, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I, i et aprotisk oppløsningsmiddel og i nærvær av en egnet base, slik som f.eks. trietylamin. Alternativt kan reaksjonen utføres ved å benytte et syreanhydrid med den generelle formel XXIV hvor R, R<5>, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I. En annen fremgangsmåte for fremstilling av 1,2-nitroamider med den generelle formel XXII omfatter omsetning av et 1,2-nitroamin med den generelle formel XIII med en karboksylsyre med den generelle formel XXV

hvor R, R<5>, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I, i nærvær av et koblingsreagens (f.eks. 1,3-disykloheksylkarbodiimid). Syreklorider med den generelle formel XXIII, syreanhydrider med den generelle formel XXIV og karboksylsyrer med den generelle formel XXV, kan fremstilles fra karbonylderivater med den generelle formel XXI ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.

De passende oppløsningsmidler som anvendes i reak-sjonene ovenfor, er oppløsningsmidler hvor reaktantene er opp-løselige, men ikke reagerer med reaktantene. De foretrukne oppløsningsmidler varierer fra reaksjon til reaksjon og fast-legges lett av en person med gjennomsnittlige fagkunnskaper.

Forbindelser med de generelle formlene II, III og IV, XVII er verdifulle mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I, noe som også gjelder for andre nye forbindelser som her er spesifikt eller generisk beskrevet.

Ifølge et andre aspekt av oppfinnelsen er det derfor tilveiebrakt en forbindelse kjennetegnet ved at den har den generelle formel III

hvor R, R4, R5, R6, R7 og B er som definert for den generelle formel I, og L er klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy. Ifølge et tredje aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en substituert diaminoforbindelse kjennetegnet ved at den har den generelle formel IV

hvor A<1>, A<2>, R, R1, R<2>, R<4>, R5, R6, R7 og B er som definert for den generelle formel I.

Forbindelsene med formel I kan anvendes ved en fremgangsmåte for behandling av pasienter (eller dyr, inkludert pattedyr oppdrettet innen meieri-, kjøtt- eller pelsdyr-

næringen eller som kjæledyr) som lider av unormale tilstander eller sykdommer som kan tilskrives PAF som tidligere be-

skrevet, eller nærmere bestemt en fremgangsmåte for behandling som omfatter administrasjon av PAF-antagonister med den generelle formel I som den aktive bestanddel. I tillegg til behandlingen av varmblodige dyr, slik som mus, rotter, hester,

kveg, griser, sauer, hunder, katter etc, er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen effektive ved behandlingen av mennesker.

Det er således tilveiebrakt en forbindelse med den generelle formel I for anvendelse innen human- eller veteri-nærmedisinen, særlig ved håndteringen av sykdommer mediert av PAF; forbindelser med den generelle formel I kan brukes blant andre ting for å redusere betennelse og smerte, for å korrigere åndedretts-, kardiovaskulære og intravaskulære endringer eller unormale tilstander, eller for å regulere aktiveringen eller koaguleringen av blodplater, for å korrigere hypotensjon under sjokk, patogenesen ved immunkompleksavsetning og glatt-muskelkontraksj oner.

En forbindelse med den generelle formel I kan anvendes ved fremstillingen av et middel for behandling av PAF-medierte sykdommer, og/eller behandling av betennelses-sykdommer; slik som reumatoid artritt, osteoartritt og øye-betennelse, kardiovaskulær sykdom, trombocytopeni, astma, endotoksinsjokk, åndenødsyndrom hos voksne, glomerulonefritt, immunregulering, magesårdannelse, transplantatawisning, psoriasis, allergisk dermatitt, urticaria, multippel sklerose, cerebral, myokardial og renal ischemi og enhver annen tilstand hvor PAF er implisert.

Forbindelser med den generelle formel (I) kan administreres oralt, topisk, parenteralt, ved inhaleringsspray eller rektalt i éndosepreparater inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser og vehikler. Uttrykket parenteralt omfatter slik det her er brukt, subkutane injeksjoner, intravenøse, intramuskulære, intrasternale injeksjons- eller infusjonsteknikker.

Et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat omfatter således en forbindelse med den generelle formel I og en farmasøytisk og/eller veterinærmedisinsk akseptabel bærer. Én eller flere forbindelser med den generelle formel I kan være til stede sammen med én eller flere ikke-toksiske, farma-søytisk og/eller veterinærmedisinsk akseptable bærere og/eller fortynningsmidler og/eller adjuvanser og, om ønsket, andre aktive bestanddeler. De farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser med den generelle formel I, kan være i en form egnet for oral bruk, f.eks. som tabletter, runde, flate pastiller, drops, vann- eller oljesuspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjon, harde eller myke kapsler eller siruper eller eliksirer.

Preparater ment for oral bruk kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode som er kjent innen teknikken for fremstilling av farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og preserveringsmidler for å gi farmasøytisk elegante og velsmakende preparater. Tabletter inneholder den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser som er egnet for fremstilling av tabletter. Disse eksipiensene kan f.eks. være inerte fortynningsmidler, slik som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granulerings- og desintegrasjonsmidler, f.eks. maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, f.eks. stivelse, gelatin eller akasie; og smøre-midler, f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ubelagte eller de kan være belagt ved hjelp av kjente teknikker for å forsinke desintegrasjon og absorpsjon i mage- og tarmkanalen og derved gi en vedvarende virkning over et lengre tidsrom. F.eks. kan det anvendes et tidsforsinkende materiale, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat.

Preparater for oral bruk kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med vann eller et oljemedium, f.eks. peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.

Vandige suspensjoner inneholder de aktive materialene i blanding med eksipienser egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Slike eksipienser er oppslemmingsmidler, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, gummi tragant og gummi akasie; dispergerings- eller fuktemidler kan være et naturlig forekommende fosfatid, f.eks. lecitin, eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksid med fettsyrer, f.eks. polyoksyetylenstearat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med langkjedede alifatiske alkoholer, f.eks. heptadekaetylenoksycetanol, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med delestere avledet fra fettsyrer og en heksitol, slik som polyoksyetylensorbitolmonooleat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid og delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. polyetylensorbitan-monooleat. De vandige suspensjoner kan også inneholde ett eller flere preserveringsmidler, f.eks. etyl- eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smaksmidler og ett eller flere søtningsmidler, slik som sukrose eller sakkarin.

Oljesuspensjoner kan utformes ved å oppslemme de aktive bestanddeler i en vegetabilsk olje, f.eks. arachinolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en slik mineralolje som flytende parafin. Oljesuspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, f.eks. bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtningsmidler, slik som de som er angitt ovenfor, og smaksmidler kan tilsettes for å gi velsmakende orale preparater. Disse preparatene kan preserveres ved tilsetning av en slik antioksidant som askorbinsyre.

Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann gir den aktive bestanddel i blanding med et dispergerings- eller fuktemiddel, oppslemmingsmiddel og ett eller flere preser-ver ingsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler er eksemplifisert av de som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienser, f.eks. søtnings-, smaks- og fargemidler, kan også være til stede.

Farmasøytiske preparater kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, f.eks. olivenolje eller arachinolje, eller en mineral olje, f.eks. flytende parafin eller blandinger av disse. Egnede emulgeringsmidler kan være naturlig forekommende gum-mier, f.eks. gummi akasie eller gummi tragant, naturlig forekommende fosfatider, f.eks. soyabønne, lecitin, og estere eller delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. sorbitanmonooleat, og kondensasjonsprodukter av del-esterne med etylenoksid, f.eks. polyoksyetylensorbitanmono-oleat. Emulsjonene kan også inneholde søtnings- og smaksmidler.

Siruper og eliksirer kan utformes med søtningsmidler, f.eks. glyserol, propylenglykol, sorbitol eller sukrose. Slike preparater kan også inneholde et lindrende middel, et preser-veringsmiddel og smaks- og fargemidler. De farmasøytiske preparatene kan være i form av en steril, injiserbar vann-eller oljesuspensjon. Denne suspensjonen kan utformes i henhold til kjent teknikk under anvendelse av de egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler som er nevnt ovenfor. Det sterile, injiserbare preparat kan også være en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynnings- eller opp-løsningsmiddel, f.eks. som en oppløsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og oppløsningsmidler som kan anvendes, er vann, Ringer's oppløsning og isoton natrium-kloridoppløsning. I tillegg anvendes vanligvis sterile fett-oljer som oppløsningsmiddel eller oppslemmingsmedium. For dette formål kan enhver blandet fettolje anvendes, inkludert syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg finner slike fettsyrer som oljesyre anvendelse ved fremstillingen av injiserbare preparater.

Forbindelsene med den generelle formel I kan også administreres i form av suppositorier for rektal administrasjon av legemidlet. Disse preparatene kan fremstilles ved å blande legemidlet med en egnet ikke-irriterende eksipiens som er fast ved vanlige temperaturer, men flytende ved den rektale temperatur og derfor vil smelte i rektum slik at legemidlet frigjøres. Slike materialer er kokossmør og polyetylen-glykoler.

For topisk applikasjon til huden kan forbindelser med den generelle formel I innarbeides i en krem, salve, gelé, oppløsning eller suspensjon etc. Krem- eller salvepreparater som kan anvendes for legemidlet, er vanlige preparater som er godt kjent innen teknikken, f.eks. som beskrevet i standard farmasøytiske lærebøker, slik som den britiske farmakope.

For topiske applikasjoner til øyet kan forbindelser med den generelle formel I innarbeides i en oppløsning eller suspensjon i en egnet steril, vandig eller ikke-vandig bærer. Additiver, f.eks. buffere, preserveringsmidler, inkludert bakteriedrepende og soppdrepende midler, slik som fenylkvikk-sølvacetat eller -nitrat, benzalkoniumklorid eller klor-heksidin, og fortykningsmidler, slik som hypromellose, kan også være inkludert.

Forbindelser med den generelle formel I kan administreres parenteralt i et sterilt medium. Legemidlet kan, avhengig av den anvendte bærer og konsentrasjonen, enten være oppslemmet eller oppløst i bæreren. Det er fordelaktig at slike adjuvanser som et lokalanestetikum, preserverings- og buffermidler, kan være oppløst i bæreren.

Forbindelser med den generelle formel I kan brukes for behandling av åndedrettskanalen ved nasal eller bukal administrasjon av f.eks. aerosoler eller sprayer som kan dispergere den farmakologisk aktive bestanddel i form av et pulver eller i form av dråper av en oppløsning eller suspensjon. Farmasøytiske preparater med pulverdispergerende egen-skaper inneholder vanligvis i tillegg til den aktive bestanddel, et flytende drivmiddel med et kokepunkt under romtemperatur og, om ønsket, slike hjelpestoffer som flytende eller faste ikke-ioniske eller anioniske overflateaktive midler og/eller fortynningsmidler. Farmasøytiske preparater hvor den farmakologisk aktive bestanddel er i oppløsning, inneholder i tillegg til denne et egnet drivmiddel og dessuten, om nødvendig, et ytterligere oppløsningsmiddel og/eller et stabiliseringsmiddel. I stedet for drivmidlet kan det også anvendes komprimert luft ettersom det er mulig for denne å bli produsert etter behov ved hjelp av en egnet kompresjons-og ekspansj onsanordning.

Doseringsnivåer i størrelsesorden fra ca. 0,1 mg til ca. 140 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag kan anvendes ved behandlingen av de ovenfor angitte tilstander (ca. 0,5 mg til ca. 7 g pr. pasient pr. dag). F.eks. kan betennelse effektivt behandles ved administrering av ca. 0,01-50 mg av forbindelsen pr. kg kroppsvekt pr. dag (ca. 1,0 mg til ca. 3,5 g pr. pasient pr. dag). Den anvendte dosering for den topiske administrasjon vil selvsagt avhenge av størrelsen på området som behandles. For øynene vil hver dose typisk være i området fra 10 til 100 mg av legemidlet.

Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialene for å fremstille en éndoseform, vil variere avhengig av den behandlede vert og den bestemte administra-sjonsmåte. F.eks. kan et preparat ment for oral administrasjon til mennesker inneholde fra 0,5 mg til 5 g aktivt middel blandet med en passende og bekvem mengde bærermateriale som kan variere fra ca. 5 til ca. 95 % av det totale preparat. Éndoseformene vil generelt inneholde mellom ca. 1 mg og ca. 500 mg av en aktiv bestanddel.

Det vil imidlertid forstås at det bestemte dosenivå for enhver bestemt pasient vil avhenge av mange forskjellige faktorer, inkludert aktiviteten av den bestemte forbindelse som anvendes, alderen, kroppsvekten, den generelle helse-tilstand, kjønn, kost, administrasjonstid, administrasjonsvei, utskillelseshastighet, legemiddelkombinasjon og alvorligheten av den bestemte sykdom som gjennomgår behandling.

Det er blitt funnet at forbindelsene med den generelle formel I oppviser ln vitro-antagonistiske aktiviteter med hensyn til PAF. Forbindelser med den generelle formel I inhiberer PAF-induserte funksjoner både på celle- og vevsnivå ved å endre PAF-bindingen til dens spesifikke reseptorsete. Evnen til forbindelser med den generelle formel I når det gjelder å inhibere bindingen av PAF til dens spesifikke reseptorbindingssete på humane blodplateplasmamembraner, ble målt i henhold til det farmakologiske eksempel 1- Evnen til forbindelser med den generelle formel I når det gjelder å reversere hypotensjonen forårsaket av en infusjon av PAF hos rotter, ble målt i henhold til farmakologieksempel 2.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

De følgende forkortelser er blitt brukt i eksemplene:

DCM - diklormetan

DIPE - diisopropyleter

DMF - N,N-dimetylformamid

NBS - N-bromsuccinimid

THF - tetrahydrofuran

Med mindre annet er angitt ble ^-NMR- og <13>C-NMR-spektra målt på et "Bruker AC-250"-spektrometer ved hhv.

250 og 62,9 MHz under anvendelse av CDC13 som oppløsnings-middel og intern referanse, og er rapportert som delta ppm fra

TMS.

Eksempel 1

N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolvlmetyl) fenvlsulfonylglvsin-metvlester

(a) 4- brommetylfenvlsulfonylklorid

Til en oppløsning av p-toluensulfonylklorid (50 g, 0,26 mol) i benzen (150 ml) og NBS (46,7 g, 0,26 mol) opp-varmet ved refluks ble det tilsatt 2,2'-azobis(2-metylpropio-nitril) (100 mg). Blandingen ble varmet opp ved refluks i 12 t og fikk avkjøles til romtemperatur. Den hvite utfelling av succinimid som ble dannet, ble fraskilt og kastet. Filtratet ble tatt opp i DCM (200 ml) og vasket med vann (3 x 100 ml) etterfulgt av saltoppløsning (100 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering, oppkonsentrering og etterfølgende utkrystallisering (fra DIPE) ga 4-brommetylfenylsulfonylklorid (46,3 g, 66 %) i to mengder som et hvitt, krystallinsk stoff.

Smp.: 75-76°C,

DeltaH 8,02 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,64 (2 H, d,

J 8,5 Hz), 4,52 (2 H, s).

(b) N- 4- brommetvlfenvlsulfonvl- glvsinmetylester

Til en oppløsning av trietylamin (13,3 ml, 0,096 mol) i tørt THF (150 ml) ble det tilsatt pulverisert glysinmetyl-ester-hydroklorid (6,0 g, 0,048 mol) i én porsjon. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 t og pulverisert 4-brommetylfenylsulfonylklorid (12,9 g, 0,048 mol) ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Mettet ammoniumklorid (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml), det organiske stoff tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den resulterende olje ble kromatografert (silika: 1:2 heksan:etylacetat), hvorved man fikk N-4-brommetylfenyl-sulfonylglysin-metylester (4,6 g, 28 %) som en lysegul olje.

DeltaH 7,80 (2 H, d), 7,44 (2 H, d), 5,66-5,60 (1 H, m), 4,43 (2 H, s), 3,79 (2 H, d), 3,58 (3 H, s).

(c) N- 4-( lH- 2- metvlbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl-glysin- metylester

Natriumhydrid (.60 % dispersjon i olje) (204 mg,

5,1 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2-metylbenzimidazol (637 mg, 4,8 mmol) i tørt THF (25 ml) under argon ved romtemperatur. Etter 1 t ble en oppløsning av N-4-brommetyl-fenylsulfonylglysin-metylester (820 mg, 2,6 mmol) i tørt THF (8 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i-8 t og mettet ammoniumklorid (60 ml) ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 60 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørket over vannfritt natrium-sulf at, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet. Kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform) ga N-4-(lH-2-metylbenz-

imidazolylmetyl)fenyl-sulfonylglysin-metylester (193 mg, 20 %) som et hvitt, krystallinsk stoff.

Smp.: 135°C,

Analyse beregnet for C18H19N3S04-0, 9 H20

Krever: C 55,49, H 5,38, N 10,78

Funnet: C 55,48, H 5,05, N 10,70

i.r. (KBr) 1740, 1325, 1150 cm"<1>, DeltaH 7,82-7,68 (3 H, m), 7,30-7,14 (5 H, m), 5,65-5,50 (1 H, m), 5,37 (2 H, s), 3,78 (2 H, d, J 5,2 Hz), 3,59 (2 H, s), 2,56 (3 H, s). Eksempel 2 N-4-( lH- 2- metvlbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- 2, 2- dimetyl- qlysinmetvlester

(a) 2, 2- dimetylqlvsinmetvlesterhydroklorid

Til en omrørt oppløsning av 2,2-dimetylglysin

(10,0 g, 0,097 mol) i metanol (200 ml) ble det tilsatt tri-metylsilylklorid (37 ml, 0,29 mol). Etter omrøring ved romtemperatur i 14 t ble blandingen inndampet til tørrhet, hvorved man fikk urenset 2,2-dimetylglysin-metylesterhydroklorid som et hvitt faststoff som ble brukt direkte i det neste trinn.

DeltaH (CD30D) 4,80 (2 H, br s), 3,81 (3 H, s), 1,49 (6 H, s).

(b) N- 4- ( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) f enylsulf onyl- 2, 2-dimetylglysinmetylester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-2,2-dimetylglysinmetylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å starte fra urenset 2,2-dimetyl-glysinmetylesterhydroklorid.

Hvitt, krystallinsk stoff (20 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]: smp.: 200°C (dek.).

Analyse beregnet for: C20H23N3SO4

Krever: C 58,26, H 5,92, N 10,19

Funnet: C 58,21, H 5,71, N 9,93 i.r. (KBr) 1735, 1325, 1145 cm"<1>,

DeltaH 7,85-7,72 (3 H, m), 7,31-7,10 (5 H, m), 5,39 (3 H, br s), 3,64 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,43 (6 H, s).

Eksempel 3

N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolvlmetyl) f enylsulf onyl- l- aminosyklo-heksankarboksvlsvre- metylester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-1-aminosykloheksankarboksylsyre-metylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 2 ved å starte fra 1-aminosykloheksankarboksylsyre.

Hvitt, krystallinsk stoff (26 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]: smp.: 226°C (sub.).

Analyse beregnet for: C23H27N3S04-0,9 H20

Krever: C 60,35, H 6,34, N 9,18

Funnet: C 60,29, H 5,98, N 9,10 i.r. (KBr) 1735, 1325, 1160 cm'<1>,

DeltaH 7,84-7,73 (3 H, m), 7,32-7,13 (5 H, m), 5,40 (2 H, s), 4,80 (1 H, s), 3,49 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,90-1,78 (4 H, m), 1,50-1,23 (6 H, m).

Eksempel 4

N-4-( lH- 2- metvlbenzimidazolvlmetvl) fenylsulfonyl- L- 2- fenvl-glysinmetylester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-2-fenylglysinmetylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 2 ved å starte fra L-2-fenylglysin.

Hvitt, krystallinsk stoff (42 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]:

smp.: 50°C.

Analyse beregnet for: C24H23N3S04-0, 8 H20

Krever: C 62,13, H 5,34, N 9,06

Funnet: C 62,19, H 5,26, N 8,81 i.r. (KBr) 1740, 1325, 1160 cm<*1>,

DeltaH 7,79-7,73 (1 H, m), 7,65-7,58 (2 H, m), 7,32-6,98 (10 H, m), 5,83 (1 H, d, J 7,0 Hz), 5,32 (2 H, s), 5,08 (1 H, d, J 7,0 Hz), 3,55 (3 H, s), 2,56 (3 H, s).

Eksempel 5

N- 4-( lH- 2- metvlbenzimidazolvlmetvl) fenylsulfonyl- L- valin-met<y>lester

(a) N- 4- brommetylfenylsulfonyl- L- valinmetylester

Til en omrørt oppløsning av L-valinmetylester (2,2 g, 0,019 mol) og trietylamin (3,2 ml, 0,023 mol) i tørt THF

(75 ml) ble det tilsatt 4-brommetylfenylsulfonylklorid (5,5 g, 0,020 mol) i én porsjon. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, resten oppløst i etylacetat (150 ml), vasket med vann (2 x 80 ml) og saltoppløsning (80 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Kromatografi (silika: 1:2 heksan:etylacetat) ga N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-valinmetylester (4,1 g, 76 %) som en lysegul olje.

DeltaH 7,83 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,52 (2 H, d, J

8,3 Hz), 5,05 (1 H, d, J 10,1 Hz), 4,63 (2 H, s), 3,76 (1 H, m), 3,44 (3 H, s), 2,06 (1 H, m), 0,97 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,6 Hz).

(b) N-4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L-valinmetylester

Natrium-bis(trimetylsilyl)amid (1 M oppløsning i THF; 15,5 ml, 0,015 mol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2-metylbenzimidazol (1,86 g, 0,014 mol) i tørt THF (80 ml) under argon ved romtemperatur. Etter 10 min ble en oppløsning av N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-valinmetylester (4,0 g, 0,014 mol) i THF (25 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom DCM (200 ml) og vann (60 ml). De organiske stoffer ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) etterfulgt av utkrystallisering fra etylacetat, ga N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-valinmetylester (0,48 g, 8 %) som et hvitt, krystallinsk stoff.

Smp.: 189°C,

Analyse beregnet for C21H25N3S04

Krever: C 60,70, H 6,06, N 10,11

Funnet: C 60,50, H 6,11, N 9,88

DeltaH 8,20 (1 H, br d), 7,72 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7.56 (1 H, m), 7,33 (1 H, m), 7,19 (4 H, m), 5,52 (2 H, s), 3.57 (1 H, d, J 6,4 Hz), 3,16 (3 H, s), 2,54 (3 H, s), 1,91 (1 H, m), 0,84 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3 H, d, J 6,8 Hz).

Eksempel 6

N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetvl) fenylsulfonyl- L- isoleucin-metylester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-isoleucin-metylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 2 ved å starte fra L-isoleucin.

Hvitt, krystallinsk stoff (20 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]: smp.: 197°C.

Analyse beregnet for: C22H27N3S04

Krever: C 61,52, H 6,34, N 9,78

Funnet: C 61,16, H 6,31, N 9,73

i.r. (KBr) 2960, 1735, 1325, 1165 cm-<1>, DeltaH 7,81-7,72 (3 H, m), 7,33-7,10 (5 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,14 (1 H, d, J 10,0 Hz), 3,77 (1 H, dd, J 10,0, 5,4 Hz), 3,33 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,82-1,70 (1 H, m), 1,24-1,04 (2 H, m), 0,95-0,80 (6 H, m). Eksempel 7 N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-metylester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucinmetylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ved å starte fra L-leucinmetylester.

Hvitt, krystallinsk stoff [8 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat/heksan]: smp.: 201,5-203°C.

Analyse beregnet for: C22H27N3S04

Krever: C 61,52, H 6,34, N 9,78

Funnet: C 61,16, H 6,31, N 9,64 i.r. (CHC13) 3360, 1740, 1350, 1160 cm"<1>,

DeltaH 7,80-7,74 (3 H, m), 7,31-7,08 (5 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,08 (1 H, d, J 10,0 Hz), 3,92 (1 H, dt, J 10,0, 7,3 Hz), 3,34 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,82-1,67 (1 H, m), 1,50 (2 H, t, J 7,3 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,85 (3 H, d, J 6,5 Hz).

Eksempel 8

N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonvl- D- leucin-metylester

N-4-( lH-2-metylbenzimidazolylmetyl) f enylsulf onyl-D-leucin-metylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ved å starte fra D-leucin-metylester.

Hvitt, krystallinsk stoff [6 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat]: smp;: 204,5-206,5°C.

Analyse beregnet for: C22H27N3S04

Krever: C 61,51, H 6,34, N 9,78

Funnet: C 61,55, H 6,38, N 9,73

Eksempel 9

N-4- ( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) f enylsulf onyl- L- norleucin-metylester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-norleucinmetylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 2 ved å starte fra L-norleucin.

Hvitt, krystallinsk stoff [10 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat]: smp.: 172°C.

Analyse beregnet for: C22H27N3S04

Krever: C 61,52, H 6,34, N 9,78

Funnet: C 61,49, H 6,23, N 10,01 i.r. (KBr) 1750, 1330, 1160 cm"<1>,

DeltaH 7,80-7,65 (3 H, m), 7,30-7,06 (5 H, m), 5,70 (1 H, br d, J 8,4 Hz), 5,34 (2 H, s), 3,95-3,80 (1 H, m), 3,37 (3 H, s), 2,55 (3 H, s), 1,75-1,50 (2 H, m), 1,32-1,16 (4 H, m), 0,81 (3 H, t, J 6,8 Hz).

Eksempel 10

N-4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenvlsulfonvl- L- fenylalanin- metvlester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenyla-lahixir-metylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ved å starte fra L-fenylalanin-metylester.

Hvitt, krystallinsk stoff [27 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 2 % metanol i DCM)]:

smp.: 126°C.

Analyse beregnet for: C25H25N304S

Krever: C 64,77, H 5,44, N 9,07

Funnet: C 64,60, H 5,51, N 9,04 i.r. (KBr) 1735, 1340, 1150 cm'<1>,

DeltaH 7,80-7,63 (3 H, m), 7,34-6,99 (10 H, m), 5,37 (2 H, s), 5,04 (1 H, d, J 9,2 Hz), 4,24-4,13 (1 H, m), 3,45 (3 H, s), 3,04 (1 H, dd, J 13,8, 5,8 Hz), 2,98 (1 H, dd,

J 13,8, 6,3 Hz), 2,57 (3 H, s).

Eksempel 11

N-4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetvl) fenylsulfonyl- O- metyl- L-tyrosin- metylester

(a) N- benzyloksvkarbonyl- O- metyl- L- tyrosin

N-benzyloksykarbonyl-L-tyrosin (31,5 g, 0,1 mol) ble oppløst i vandig natriumhydroksid (10 g i 100 ml H20) og dimetylsulfat (10,5 ml, 0,11 mol) ble dråpevis tilsatt til den omrørte oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, ytterligere dimetylsulfat (2 ml) ble tilsatt i én porsjon og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 48 t. 2 M saltsyre ble tilsatt inntil det ble dannet en hvit utfelling. Denne ble frafiltrert, tatt opp i etylacetat, vasket med saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble utkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk N-benzyloksykarbonyl-O-metyl-L-tyrosin (5,8 g, 18 %) som et hvitt, krystallinsk stoff.

Smp.: 106-108°C,

DeltaH 7,26-6,96 (7 H, m), 6,98 (2 H, d, J 8,0 Hz), 5,61 (1 H, s), 5,00 (1 H, br d), 4,77 (1 H, br d), 4,40 (1 H, br m), 3,63 (3 H, s), 3,09 (1 H, br m), 2,84 (1 H, br m).

(b) 0- metyl- L- tyrosin

N-benzyloksykarbonyl-O-metyl-L-tyrosin (5,7 g,

17.3 mmol) ble oppløst i etanol (50 ml) og oppløsningen ble tilsatt til en suspensjon av 10 % palladium-på-karbon (100 mg) i sykloheksen (10 ml). Reaksjonsblandingen ble så varmet opp ved refluks ilt, fikk avkjøles til omgivelsestemperatur, filtrert og filtratet oppkonsentrert, hvorved man fikk 0-metyl-L-tyrosin (1,4 g, 43 %) som et hvitt faststoff som ble brukt direkte i det neste trinn.

(c) O- metyl- L- tyrosin- metylester

En oppløsning av O-metyl-L-tyrosin (1,44 g, 7,4 mmol) i metanol (30 ml) ble omrørt ved 0°C og tionylklorid (1 ml, 13.4 mmol) ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring i 15 min ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen varmet opp ved refluks i 2 t. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet avdampet, hvorved man fikk urenset O-metyl-L-tyrosin-metylester-hydrokloridsalt som et gult faststoff. Dette ble fordelt mellom mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat (80 ml) og etylacetat (150 ml), og vannlaget ble tilbakeekstrahert med etylacetat (2 x 80 ml). De kombinerte organiske oppløsninger ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk O-metyl-L-tyrosin-metylester som en gul olje.

DeltaH 7,07 (2 H, d, J 8,5 Hz), 6,80 (2 H, d, J

8,5 Hz), 3,75 (3 H, s), 3,68 (3 H, s), 3,67 (1 H, m), 2,99

(1 H, dd, J 13,6, 5,2 Hz), 2,79 (1 H, dd, J 13,6, 7,7 Hz), 1,85 (2 H, br s).

(d) N- 4-( lH- 2- metvlbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- 0-metyl- L- tvrosin- metylester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-O-metyl-L-tyrosinmetylester ble fremstilt fra O-metyl-L-tyrosin-metylester ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som brukt i eksempel 5.

Hvitt, krystallinsk stoff [4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM)]: smp.: 168-170°C. DeltaH 7,75-7,60 (3 H, m), 7,27-7,04 (7 H, m), 6,70 (2 H, d, J 6,8 Hz), 5,70 (1 H, br d), 5,32 (2 H, s), 4,15 (1 H, m), 3,71 (3 H, s), 3,41 (3 H, s), 2,93 (2 H, dd, J 6,4, 3,5 Hz), 2,54 (3 H, s). Eksempel 12 N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- O- benzyl- L-serin- metylester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-O-benzyl-L-serin-metylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ved å starte fra O-benzyl-L-serin-metylester.

Hvitt, krystallinsk stoff [7 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 1 % metanol i DCM)]:

smp.: 125°C.

Analyse beregnet for: C26H27N3S04-0,6 H20

Krever: C 61,91, H 5,64, N 8,33

Funnet: C 61,87, H 5,52, N 8,27 i.r. (KBr) 1745, 1325, 1160 cm'<1>,

DeltaH 7,80-7,70 (3 H, m), 7,31-7,04 (10 H, m), 5,70-5,60 (1 H, m), 5,36 (2 H, s), 4,42 (2 H, dd, J 12,1 Hz), 4,18-4,06 (1 H, m), 3,76 (1 H, dd, J 9,5, 3,4 Hz), 3,60 (1 H, dd,

J 9,5, 3,5 Hz), 3,49 (3 H, s), 2,55 (3 H, s).

Eksempel 13

N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- metionin-metvlester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-metionin-metylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å starte fra L-metioninmetylester-hydroklorid.

Hvitt, krystallinsk stoff [4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]: smp.: 144°C (dek.).

Analyse beregnet for: C21H25N3S204'1,0 H20

Krever: C 54,17, H 5,85, N 9,03

Funnet: C 54,16, H 5,53, N 8,86 i.r. (KBr) 1740, 1325, 1115 cm"<1>,

DeltaH 7,86-7,71 (3 H, m), 7,30-7,12 (5 H, m), 5,57 (1 H, d, J 9,1 Hz), 5,38 (2 H, s), 4,07 (1 H, m), 3,45 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 2,61-2,41 (2 H, m), 2,03 (3 H, s), 2,03-1,80 (2 H, m).

Eksempel 14

N- 4- ( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-etylester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 11, trinn (c) og trinn (d), ved å starte fra L-leucin og etanol.

Hvitt, krystallinsk stoff [2 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat/heksan]: smp.: 205,5-207°C.

Analyse beregnet for: C23H29N3S04

Krever: C 62,28, H 6,59, N 9,47

Funnet: C 62,09, H 6,59, N 9,34

DeltaH 7,79 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,76 (1 H, d,

J 1,1 Hz), 7,20 (5 H, m), 5,38 (2 H, s), 5,11 (1 H, d,

J 10,0 Hz), 3,89 (1 H, dt, J 10,0, 7,2 Hz), 3,75 (2 H, dq,

J 7,3, 3,5 Hz), 2,58 (3 H, s), 1,75 (1 H, m), 1,46 (2 H, t, J 7,2 Hz), 0,97 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,8 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,8 Hz).

Eksempel 15

N- 4-( lH- 2- metvlbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- fenylalanin- etylester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-etylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, trinn (c) og trinn (d), ved å starte fra L-fenylalanin og etanol.

Hvitt, krystallinsk stoff [5 % utbytte etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat/heksan]: smp.: 219-220,5°C.

Analyse beregnet for: C26H27N3S04<*> 0,5 H20

Krever: C 64,18, H 5,80, N 8,64

Funnet: C 64,26, H 5,67, N 8,57

DeltaH 7,75 (1 H, dd, J 7,0, 1,3 Hz), 7,67 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,16 (10 H, m), 5,35 (2 H, s), 5,25 (1 H, d,

J 9,3 Hz), 4,16 (1 H, dt, J 9,2, 6,2 Hz), 3,81 (2 H, dq,

J 7,2, 4,3 Hz), 2,98 (2 H, d, J 6,3 Hz), 2,56 (3 H, s), 1,00 (3 H, t, J 7,1 Hz).

Eksempel 16

N-4-( lH- 2- metvlbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonvl- L- metionin-etylester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-metionin-etylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å starte fra L-metionin-etylesterhydroklorid.

Hvitt, krystallinsk stoff [13 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]: smp.: 78°C. i.r. (KBr) 1740, 1320, 1155 cm"<1>,

DeltaH 7,80-7,70 (3 H, m), 7,27-7,10 (5 H, m), 5,80 (1 H, d, J 9,0 Hz), 5,35 (2 H, s), 4,02 (1 H, m), 3,93-3,78 (2 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,60-2,42 (2 H, m), 2,01 (3 H, s), 2,03-1,78 (2 H, m), 1,02 (3 H, t, J 7,2 Hz).

Eksempel 17

N- 4-( lH- 2- metvlbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- asparaqin-svre- dietylester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-asparaginsyre-dietylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å starte fra L-asparaginsyre-dietyl-esterhydroklorid.

Hvitt, krystallinsk stoff [13 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]: smp.: 140°C.

Analyse beregnet for: C24H29N3S06

Krever: C 59,12, H 6,00, N 8,62

Funnet: C 58,94, H 5,98, N 8,50

DeltaH 7,78-7,69 (3 H, m), 7,30-7,11 (5 H, m), 5,72 (1 H, d, J 9,3 Hz), 5,35 (2 H, s), 4,10 (2 H, q, J 7,2 Hz), 4,00-3,73 (3 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,48-2,38 (2 H, m), 2,18-2,02 (1 H, m), 1,93-1,78 (1 H, m), 1,23 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,99 (3 H, t, J 7,2 Hz).

Eksempel 18

N- 4-( lH- 2- metvlbenzimidazolylmetvl) fenylsulfonyl- L- leucin-isopropylester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-isopropylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, trinn (c) og trinn (d), ved å starte fra L-leucin og isopropanol.

Hvitt, krystallinsk stoff [11 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat/heksan]: smp.: 191-192°C.

Analyse beregnet for: C24H31N3S04

Krever: C 62,75, H 6,85, N 9,23

Funnet: C 62,73, H 6,81, N 9,23

DeltaH 7,82-7,70 (3 H, m), 7,30-7,10 (5 H, m), 5,37 (2 H, s), 5,13 (1 H, d, J 10,0 Hz), 4,62-4,51 (1 H, m), 3,86 (1 H, dt, J 10,0, 7,4 Hz), 2,57 (3 H, s), 1,84-1,72 (1 H, m), 1,44 (2 H, t, J 7,4 Hz), 1,03 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,93-0,81

(9 H, m).

Eksempel 19

N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- n-butvlester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-n-butylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, trinn (c) og trinn (d), ved å starte fra L-leucin og n-butanol.

Hvitt faststoff [43 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM)]: smp.: 111-113°C. i.r. (CHC13) 3020, 1735, 1345, 1185 cm"<1>,

DeltaH 7,78-7,70 (3 H, m), 7,25-7,11 (5 H, m), 5,36

(2 H, s), 5,01 (1 H, d, J 9,9 Hz), 3,88 (1 H, m), 3,77-3,58 (2 H, m), 2,54 (3 H, s), 1,73 (1 H, m), 1,46-1,10 (6 H, m), 0,88-0,79 (9 H, m).

Deltac 172,13, 151,47, 145,39, 140,67, 139,77, 128,03, 126,77, 122,71, 122,52, 119,33, 109,02, 65,32, 54,46, 46,66, 42,36, 30,23, 24,29, 22,67, 21,40, 16,93, 13,63.

Eksempel 20

N- 4- ( lH- 2- metylbenzimidazolylmetvl) fenylsulfonyl- L- alanin-tert.- butylester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-alanin-tert.-butylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å starte fra L-alanin-tert.-butylester-hydroklorid.

Hvitt, krystallinsk stoff [6 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 81°C. i.r. (KBr) 1735, 1325, 1160 cm"<1>,

DeltaH 7,83-7,72 (3 H, m), 7,33-7,11 (5 H, m), 5,40 (2 H, s), 5,37 (1 H, d, 14,3 Hz), 3,86 (1 H, dt, J 14,3,

7,2 Hz), 2,56 (3 H, s), 1,34 (3 H, d, J 7,2 Hz), 1,25 (s,

9 H),

Deltac 169,73, 151,37, 141,51, 140,50, 140,17, 134,79, 128,02, 126,77, 122,98, 122,82, 119,10, 109,16, 51,99, 46,66, 27,66, 18,63, 12,24.

Eksempel 21

N-4- ( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- fenylalanin- tert.- butylester

N-4- (lH-2-metylbenzimidazolylmetyl) f enylsulf onyl-L-fenylalanin-tert.-butylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ved å starte fra L-fenylalanin-tert.-butylester.

Hvitt, krystallinsk stoff [7 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat/heksan]: smp.: 165, 5-166,5°C.

Analyse beregnet for: C28H31N3S04

Krever: C 66,51, H 6,18, N 8,31

Funnet: C 66,16, H 6,22, N 8,29 i.r. (CDC13) 3040, 1740, 1345, 1160 cm-<1>,

DeltaH 7,72 (3 H, m), 7,19 (10 H, m), 5,35 (2 H, s), 5,18 (1 H, d, J 9,3 Hz), 4,07 (1 H, dt, J 9,3, 6,2 Hz), 2,99 (2 H, d, J 6,1 Hz), 2,55 (3 H, s), 1,17 (9 H, s).

Eksempel 22

N- 4- ( lH- 2- metvlbenzimidazolylmetvl) fenylsulfonyl- L- leucin-benzvlester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-benzylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ved å starte fra L-leucin-benzylester.

Hvitt, krystallinsk stoff [4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat/heksan]: smp.: 130,5-133°C.

Analyse beregnet for: C28H31N3S04* 0, 2 H20

Krever: C 66,04, H 6,22, N 8,25

Funnet: C 66,02, H 6,21, N 8,19

DeltaH 7,75 (3 H, m), 7,22 (10 H, m), 5,37 (2 H, s), 5,03 (1 H, d, J 10,1 Hz), 4,81 (1 H, d, J 12,3 Hz), 4,72 (1 H, d, J 12,2 Hz), 3,98 (1 H, dt, J 10,1, 7,4 Hz), 2,56 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,48 (2 H, t, J 7,3 Hz), 0,87 (3 H, d, J

6,6 Hz), 0,84 (3 H, d, J 6,7 Hz).

Eksempel 23

N-4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetvl) fenylsulfonvl- L- fenylalanin- benzylester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-benzylester ble fremstilt ved fremgangsmåtene ifølge eksempel 11, trinn (c) og trinn (d), ved å starte fra L-fenylalanin og benzylalkohol.

Hvitt, krystallinsk stoff [3 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat/heksan]: smp.: 114°C.

Analyse beregnet for: C31H29N3S04

Krever: C 68,29, H 5,54, N 7,96

Funnet: C 68,77, H 5,43, N 7,74

DeltaH 7,75 (1 H, dd, J 6,8, 1,4 Hz), 7,66 (2 H, m), 7,21 (15 H, m), 5,35 (2 H, s), 5,13 (1 H, d, J 9,27 Hz), 4,83 (2 H, dd, J 12,1, 7,4 Hz), 4,24 (1 H, dt, J 9,3, 6,0 Hz), 3,02 (2 H, d, J 6,0 Hz), 2,56 (3 H, s).

Eksempel 24

N- 4- ( lH- 2- metvlbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- isoleucin-metylamid

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-isoleucin-metylamid ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ved å starte fra L-isoleucin-metylamid.

Fargeløs olje [0,3 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 1 % metanol i DCM)].

DeltaH 7,84-7,70 (3 H, m), 7,38-7,12 (6 H, m), 5,37 (2 H, s), 5,36-5,24 (1 H, m), 3,84-3,74 (1 H, m), 3,33 (3 H,. s), 2,57 (3 H, s), 1,84-1,70 (1 H, m), 1,46-1,04 (2 H, m), 0,98-0,80 (6 H, m).

Eksempel 25

N-4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- fenylalanin- metylamid

(a) N- benzyloksvkarbonvl- L- fenylalanin- metvlamid

Til en omrørt oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin-p-nitrofenylester (5,0 g, 11,9 mmol) i DCM ved 0°C ble det sakte tilsatt en oppløsning av 8 M metylamin (1,5 ml, 11,9 mmol) i etanol. Reaksjonsblandingen ble øyeblikkelig lysegul og ble omrørt i 0,5 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM (50 ml), vasket med 10 % natriumkarbonat (1 x 50 ml), saltoppløsning (2 x 50 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering og inndamping ga en hvit rest som ble utkrystallisert fra etylacetat/heksan, hvorved man fikk N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin-metylamid (3,0 g, 81 %) som et hvitt, krystallinsk stoff.

Smp.: 153-154°C,

DeltaH 7,38-7,17 (10 H, m), 5,62 (1 H, br s), 5,32 (1 H, br s), 5,09 (2 H, s), 4,35 (1 H, dd, J 14,4, 7,5 Hz), 3,12-2,99 (2 H, m), 2,72 (3 H, d, J 4,9 Hz).

(b) L- fenvlalanin- metylamid

L-fenylalanin-metylamid ble fremstilt ved å følge .^fremgangsmåten ifølge eksempel 11, trinn (b), ved å starte fra '^fJ-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin-metylamid.

Brunrødt faststoff (1,6 g, 97 %).

DeltaH 7,36-7,21 (6 H, m), 3,61 (1 H, dd, J 9,5,

4,0 Hz), 3,30 (1 H, dd, J 13,7, 4,0 Hz), 2,82 (3 H, d, J

5,0 Hz), 2,68 (1 H, dd, J 13,7, 9,5 Hz), 1,48 (2 H, br s).

(c) N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonvl- L-fenvlalanin- metylamid

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-metylamid ble fremstilt fra L-fenylalanin-metylamid ved en lignende fremgangsmåte som den brukt i eksempel 5.

Hvitt, krystallinsk stoff [3 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat/heksan]: smp.: 204°C. i.r. (CHC13) 3450, 1760, 1345, 1165 cm'<1>,

DeltaH 7,77 (1 H, br d), 7,56 (2 H, br d), 7,32-7,06 (8 H, m), 6,89 (2 H, m), 6,05 (1 H, br d), 5,39 (2 H, s), 5,01 (1 H, br d), 3,78 (1 H, dd, J 13,5, 6,7 Hz), 2,91 (2 H, m), 2,68 (3 H, d, J 4,9 Hz), 2,60 (3 H, s).

Eksempel 26

N- 4- ( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- fenylalanin- 2- pvridylamid

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-2-pyridylamid ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 25 ved å starte fra N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin-p-nitrofenylester og 2-aminopyridin.

Hvitt, krystallinsk stoff [7 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 205-207°C. i.r. (KBr) 1675, 1330, 1160 cm:<1>,

DeltaH 8,58 (1 H, br s), 8,26 (1 H, br d), 8,06 (1 H, br d), 6,92-7,78 (15 H, m), 5,55 (1 H, br d), 5,30 (2 H, s), 4,04 (1 H, br d), 3,05 (2 H, m), 2,51 (3 H, s).

Eksempel 27

N- 4-( lH- 2- metvlbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- fenylalanin- morfolinoamid

(a) N- tert.- butoksykarbonyl- L- fenylalanin- morfolinoamid

N-tert.-butoksykarbonyl-L-fenylalanin-morfolinoamid ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 25, trinn (a), ved å starte fra N-tert.-butoksykarbonyl-L-fenylalanin-p-nitrofenylester og morfolin.

DeltaH 7,33-7,18 (5 H, m), 5,48 (1 H, d, J 8,6 Hz), 4,83-4,74 (1 H, m), 3,61-3,20 (6 H, m), 3,05-2,80 (4 H, m), 1,41 (9 H, s).

(b) L- fenylalanin- morfolinoamid

Trifluoreddiksyre (2,5 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-tert.-butoksykarbonyl-L-fenylalanin-p-nitro-fenylester (1,0 g, 3,0 mmol) i DCM (20 ml) ved 0°C. Etter 10 min fikk blandingen varmes opp til romtemperatur, ble omrørt i 2,5 t og oppkonsentrert. Resten ble oppløst i metanol (100 ml) og behandlet med basisk "AMBERLITE"-harpiks (IR-45), det ble omrørt i 10 min, filtrert og oppkonsentrert. Utkrystallisering fra etylacetat ga L-fenylalanin-morfolinoamid som et hvitt, krystallinsk stoff.

DeltaH 7,40-7,12 (5 H, m), 4,60 (2 H, s), 4,30-2,87 (11 H, m).

(c) N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L-fenylalanin- morfolinoamid

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-fenylalanin-morfolinoamid ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ved å starte fra L-fenylalanin-morfolinoamid.

Hvitt, krystallinsk stoff [9 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 1 % metanol i DCM)]: smp.: 90°C. i.r. (KBr) 1635, 1325, 1115 cm"<1>,

DeltaH 7,80-7,64 (3 H, m), 7,30-7,03 (10 H, m), 6,28 (1 H, d, J 9,6 Hz), 5,34 (2 H, s), 4,40-4,30 (1 H, m), 3,40-2,51 (10 H, m), 2,57 (3 H, s).

Deltac 168,78, 151,44, 142,17, 140,81, 140,08, 135,23, 134,79, 129,42, 128,65, 127,74, 127,37, 126,62, 122,70, 122,52, 119,25, 109,02, 53,09, 46,51, 45,57, 41,97, 40,73.

Eksempel 28

N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-pyrrolidinoamid

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl) f enylsulf onyl-L-leucin-pyrrolidinoamid ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5, trinn (a), og eksempel 1, trinn (c), ved å starte fra L-leucin-pyrrolidinoamid.

Hvitt, krystallinsk stoff [6 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]:

smp.: 126°C.

i.r. (CDC13) 1635, 1340, 1160 cnf<1>,

DeltaH 7,80-7,70 (3 H, m), 7,30-7,10 (5 H, m), 5,56

(1 H, d, J 9,9 Hz), 5,39-5,30 (2 H, m), 4,00-3,83 (1 H, m), 3,20-3,02 (3 H, m), 2,78-2,60 (1 H, m), 2,58 (3 H, s), 2,00-1,10 (7 H, m), 0,95-0,83 (6 H, m),

Deltac 169,29, 151,43, 142,71, 140,86, 139,82, 135,01, 128,00, 126,55, 122,58, 122,41, 119,48, 108,88, 53,12, 46,58, 45,88, 45,73, 42,03, 25,79, 24,07, 23,79, 23,28, 21,09.

Eksempel 29

N- 4-( lH- 2- metvlbenzimidazolylmetvl) fenylsulfonyl- L- prolinyl-metylester

N-4- (lH-2-metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl-L-prolinyl-metylester ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å starte fra L-prolinylmetylester-hydroklorid.

Fargeløs, viskøs olje [30 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)].

DeltaH 7,83-7,70 (3 H, m), 7,31-7,12 (5 H, m), 5,37 (2 H, s), 4,31 (1 H, dd, J 7,7, 4,0 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,48-3,24 (2 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,12-1,72 (4 H, m).

Deltac 172,32, 151,56, 142,55, 140,92, 138,30, 129,40, 128,12, 126,74, 122,51, 122,29, 119,26, 109,02, 60,25, 52,27, 48,20, 46,54, 30,80, 24,56.

Eksempel 30

N-4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) f enylsulf onyl- L- prolinyl-benzylester

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-prolinyl-benzylester ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å starte fra L-prolinyl-benzylester-hydroklorid.

Fargeløs, viskøs olje [13 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)].

DeltaH 7,82-7,73 (3 H, m), 7,36-7,08 (10 H, m), 5,35 (2 H, s), 5,10 (2 H, s), 4,40 (1 H, dd, J 8,0, 3,8 Hz), 3,47-3,26 (2 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,17-1,76 (4 H, m),

Deltac 171,67, 151,54, 142,64, 140,89, 138,41, 135,29, 135,13, 128,50, 128,31, 128,17, 128,03, 126,68, 122,49, 122,28, 119,32, 109,02, 66,98, 60,35, 48,17, 46,54, 30,83, 24,60.

Eksempel 31

( A) N- 4-( 3H- imidazor4. 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-metylester og ( B) N- 4-( lH- imidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- metylester

N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-metylester og N-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-metylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7 ved å anvende i sluttrinnet imidazo[4,5-c]-pyridin i stedet for 2-metylbenzimidazol og anvende 1:1 DMF:THF som oppløsningsmiddel. Kromatografi (silika: 8 % metanol i DCM) ga N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-metylester (regioisomer A) som eluerte først, etterfulgt av N-4-(lH-imidazo[4, 5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-metylester (regioisomer B).

Regioisomer (A): orange, amorft stoff (3 % utbytte for siste trinn etter kromatografi). i.r. (CHC13) 3020, 1740, 1420, 1190 cm"<1>,

DeltaH 8,71 (1 H, br s), 8,48 (1 H, br d), 8,13 (1 H, s), 7,74-7,82 (3 H, m), 7,31 (2 H, d, J 8,4 Hz), 6,00 (1 H, br s), 5,52 (2 H, s), 3,93 (1 H, br m), 3,34 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,49 (2 H, dd, J 7,3, 6,2 Hz), 0,87 (3 H, d, J 6,9 Hz),

0,84 (3 H, d, J 7,2 Hz).

Regioisomer (B): Hvitt, amorft stoff (10 % utbytte), i.r. (CHCI3) 3015, 1740, 1420, 1185 cm"<1>,

DeltaH 9,14 (1 H, br s), 8,40 (1 H, br d), 8,06 (1 H, s), 7,78 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,25 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,17

(1 H, d, J 5,5 Hz), 6,08 (1 H, br s), 5,45 (2 H, s), 3,93

(1 H, br d), 3,33 (3 H, s), 1,73 (1 H, m), 1,48 (2 H, dd,

J 7,3, 7,0 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,5 Hz).

Eksempel 32

( A) N- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4t 5- c] pyridylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- metylester og ( B) N- 4-( lH- 2- metylimidazof4, 5- clpyridylmetyl ) fenylsulfonvl- L- leucin- metylester

N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-metylester og N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-metylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7 under anvendelse i sluttrinnet av 2-metylimidazo[4,5-c]pyridin i stedet for 2-metylbenzimidazol og ved å bruke 1:1 DMF:THF som oppløsningsmiddel. Kromatografi (silika: 2 % metanol i DCM) ga N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-metylester (regioisomer A) som eluerte først, etterfulgt av N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-metylester (regioisomer B) som ble utkrystallisert fra kloroform/- heksan.

Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff;

smp.: 198°C (dek.).

Analyse beregnet for C21H26N404S

Krever: C 58,58, H 6,09, N 13,02

Funnet: C 58,56, H 6,09, N 12,95 i.r. (CDC13) 2960, 2240, 1735, 1345, 1160 cm"<1>,

DeltaH 8,85 (1 H, br s), 8,46 (1 H, d, J 7,9 Hz), 7,83 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,76 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,21 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,56 (2 H, s), 5,31 (1 H, d, J 10,1 Hz), 3,93

(1 H, m), 3,42 (3 H, s), 2,67 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,50

(2 H, dd, J 7,3, 7,0 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,5 Hz).

Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (93. mg,

3 % utbytte): smp.: 191°C (dek.).

Analyse beregnet for C21H26N404S* 0, 75 CHC13

Krever: C 50,23, H 5,18, N 10,77

Funnet: C 50,38, H 5,29, N 10,61 i.r. (CDCI3) 1725, 1375, 1160 cm"<1>,

DeltaH 9,06 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,80 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,20-7,10 (3 H, m), 5,40 (2 H, s), 5,04

(1 H, d, J 9,6 Hz), 4,00-3,90 (1 H, m), 3,38 (3 H, s), 2,61

(3 H, s), 1,80-1,67 (1 H, m), 1,48 (2 H, t, J 7,2 Hz), 0,88

(3 H, d, J 6,6 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,4 Hz).

Eksempel 33

( A) N- 4-( 3H- imidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- fenyl-

alanin- metvlester og ( B) N— 4-( lH- imidazor4, 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- fenylalanin- metylester (A) N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-f enylalanin-metylester og (B) N-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl ) f enylsulf onyl-L-f enylalanin-metylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 10. I sluttrinnet ble imidazo[4,5-c]pyridin anvendt i stedet for 2-metylbenzimidazol.

Regioisomer (A): lysegult, krystallinsk stoff [0,5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 136°C (dek.). i.r. (CDC13) 1740, 1340, 1155 cm"<1>,

DeltaH 8,71 (1 H, s), 8,47 (1 H, br d, J 5,6 Hz), 8,11 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,75-7,64 (2 H, m), 7,30-7,00 (7 H, m), 5,82-5,62 (1 H, m), 5,49 (2 H, s), 4,24-4,14 (1 H, m), 3,46 (3 H, s), 3,13-2,91 (2 H, m).

Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (0,6 % utbytte).

DeltaH 9,17 (1 H, s), 8,43 (1 H, d, J 5,5 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,75-7,64 (2 H, m), 7,25-7,00 (8 H, m), 5,44 (2 H, s), 4,26-4,18 (1 H, m), 3,46 (3 H, s), 3,12-2,94 (2 H, m).

Eksempel 34

( A) N- 4-( 3H- imidazoT4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- 0- benzyl-L- serin- metylester og ( B) N- 4-( lH- imidazo\ 4, 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- O- benzyl- L- serin- metylester

(A) N-4-(3H-imidazo[4, 5-c] pyridylmetyl) f enylsulf onyl-L-f enylalanin-metylester og (B) N-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl) f enylsulf onyl-L-f enylalanin-metylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 12. I sluttrinnet ble imidazo[4,5-c]pyridin anvendt i stedet for 2-metylbenzimidazol.

Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff [5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 2 % metanol i DCM)]: smp.: 160°C. i.r. (CDC13) 1750, 1340, 1160 cm"<1>,

DeltaH 8,69 (1 H, s), 8,48 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,08 (1 H, s), 7,84-7,75 (3 H, m), 7,38-7,14 (7 H, m), 6,10 (1 H, br s), 5,48 (2 H, s), 4,46 (1 H, d, J 12,0 Hz), 4,39 (1 H, d, J 12,0 Hz), 4,20-4,10 (1 H, m), 4,19-4,10 (1 H, br s), 3,79

(1 H, dd, J 9,3, 3,4 Hz), 3,63 (1 H, dd, J 9,3, 3,5 Hz), 3,51 (3 H, s).

Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (3 % utbytte): smp.: 156°C. i.r. (KBr) 1740, 1335, 1160 cm"<1>,

DeltaH 9,16 (1 H, s), 8,40 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,79 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,33-7,12 (8 H, m), 6,22

(1 H, br s), 5,41 (2 H, s), 4,41 (2 H, dd, J 12, 12 Hz), 3,79 (1 H, dd, J 9,4, 3,4 Hz), 3,62 (1 H, dd, J 9,4, 3,5 Hz), 3,48 (3 H, s).

Eksempel 35

( A) N- 4- ( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonvl- L-leucin- etvlester og ( B) N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- cl - pyridyl-

metyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester

(a) N- 4- brommetylfenylsulfonyl- L- leucin- etylester L-leucin-etylesterhydroklorid (1) (75,0 g, 0,403 mol) ble oppslemmet i THF (300 ml) ved 0°C og trietylamin (67 ml, 0,484 mol) ble sakte tilsatt. Etter omrøring i 15 min ble en oppløsning av 4-brommetylsulfonylklorid (108,4 g, 0,403 mol) i tørt THF (100 ml) tilsatt via et rør. Reaksjonsblandingen fikk omrøres over natten ved omgivelsestemperatur. Oppløsnings-midlet ble fjernet under lavt trykk og de organiske stoffene ble ekstrahert over i etylacetat (200 ml) og vasket med vann (100 ml) og saltoppløsning (100 ml). Den organiske del ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og opp-løsningsmidlet avdampet under lavt trykk. Produktet ble re-krystallisert fra DIPE (500 ml), hvorved man fikk N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (134 g, 85 %) som et hvitt, krystallinsk stoff. [a]D<20> + 21,8 (c 2,2, DCM), i.r. (DCM) 3325, 1735, 1340, 1160 cm"<1>,

DeltaH 7,84 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,52 (2 H, d, J

8,3 Hz), 5,06 (1 H, d, J 10,1 Hz), 4,61 (2 H, s), 3,97-3,82

(3 H, m), 1,85-1,79 (1 H, m), 1,49 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,08

(3 H, t, J 7,1 Hz), 0,92 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,91 (3 H, d,

J 6,5 Hz).

(b) ( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazof4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- etylester og ( B) N-4-(lH-2-metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-et<y>lester

En omrørt blanding av 2-metylimidazo[4,5-c]pyridin (3,52 g, 26 mmol), kaliumhydroksid (1,48 g, 26 mmol) og tris-( 2-(2-metoksyetoksy)etyl)amin (3 dråper) i tørt acetonitril (200 ml) ble varmet opp ved 100°C i 3 t under argon. Tempera-turen ble redusert til 40°C og en oppløsning av N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (10,0 g, 26 mmol) i tørt acetonitril (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40°C over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten filtrert gjennom en kort pute av silika (elueringsmiddel: 10 % metanol i DCM) for å fjerne uomsatte utgangsmaterialer. Kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM) ga N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (regioisomer A) som eluerte først, etterfulgt av N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (regioisomer B).

Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff fra etylacetat (0,58 g, 5 % utbytte): smp.: 193°C (dek.).

Analyse beregnet for C22H28N404S

Krever: C 59,44, H 6,35, N 12,60

Funnet: C 59,22, H 6,27, N 12,56 i.r. (CHC13) 3015, 1735, 1420, 1185 cm"<1>,

DeltaH 8,71 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,60 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,30 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,66 (2 H, s), 3,82-3,74 (1 H, m), 3,59 (2 H, q, J 7,2 Hz), 2,65 (3 H, s), 1,90-1,74 (1 H, m), 1,43-1,31 (2 H, m), 0,88 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,75

(3 H, d, J 6,5 Hz).

Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff fra etylacetat (0,59 g, 5 % utbytte): smp.: 173°C (dek.).

Analyse beregnet for C22H28N404S

Krever: C 59,44, H 6,35, N 12,60

Funnet: C 59,41, H 6,36, N 12,57 i.r. (CHCI3) 3005, 1735, 1415, 1170 cm'<1>,

DeltaH 8,99 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J 5,0 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,12-7,07 (3 H, m), 6,50 (1 H, d, J 9,4 Hz), 5,35 (2 H, s), 3,94-3,68 (3 H, m), 2,56 (3 H, s), 1,72 (1 H, m), 1,45 (2 H, dd, J 7,4, 5,7 Hz), 0,95 (3 H, t,

J 7,1 Hz), 0,83 (3 H, d, J 6,8 Hz), 0,80 (3 H, d, J 6,7 Hz).

Eksempler 36- 47

Forbindelsene ifølge eksemplene 36-47 ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (c), ved å starte fra den respektive N-4-brommetylfenylsulfonyl-aminosyreester og benytte 2-metylimidazo[4,5-c]pyridin i stedet for 2-metylbenzimidazol og 1:3 DMF/THF som oppløsnings-middel. N-4-brommetylfenylsulfonylaminosyreesterne ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (b), fra de respektive aminosyreesterhydroklorid- eller p-toluensulfonatsaltene. Dersom ikke kommersielt tilgjengelige, ble aminosyreestersaltene fremstilt fra den respektive amino-syre og alkohol i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 2, trinn (a).

36. ( A) N- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onvl- L- leucin- n- propylester og ( B) N-4-(1H-2-metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- n- propylester

Regioisomerene (A) og (B) ble separert ved kromatografi (silika: 7 % metanol i DCM).

Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi og utkrystallisering fra etylacetat): smp.: 159°C.

Analyse beregnet for C23H30N4O4S

Krever: C 60,24, H 6,60, N 12,22

Funnet: C 60,09, H 6,62, N 12,17 i.r. (KBr) 1735, 1150 cm"<1>,

DeltaH 9,04 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,79

(2 H, d, J 8,3 Hz), 7,13 (3 H, m), 5,50 (1 H, d, J 9,9 Hz), 5,38 (2 H, s), 3,93 (1 H, m), 3,75-3,61 (2 H, m), 2,59 (3 H, s), 1,76 (1 H, m), 1,53-1,36 (4 H, m), 0,95-0,73 (9 H, m).

37 . ( A) N- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- allylester og ( B) N-4-(lH-2-metylimidazo[ 4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-allylester

Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff (5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 8 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat): smp.: 173°C.

Analyse beregnet for C23H28N404S* 0,4 H20

Krever: C 59,57, H 6,26, N 12,08

Funnet: C 59,87, H 6,16, N 11,95

i.r. (KBr) 1740 cm"<1>,

DeltaH 8,62 (1 H, s), 8,46 (1 H, d, J 5,3 Hz), 7,82 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,66 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,14 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 5,73-5,58 (1 H, m), 5,46 (2 H, s), 5,35-5,25 (1 H, m), 5,21-5,08 (2 H, m), 4,26 (2 H, t, J 6,8 Hz), 3,96 (1 H, m), 2,62 (3 H, s), 1,85-1,65 (1 H, m), 1,50 (2 H, t, J

7,2 Hz), 0,83 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,74 (3 H, d, J 6,8 Hz).

Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff fra etylacetat (5 % utbytte): smp.: 158°C.

Analyse beregnet for C23H28N404S-0, 2 H20

Krever: C 60,03, H 6,22, N 12,18

Funnet: C 60,04, H 6,19, N 12,08 i.r. (KBr) 1735, 1150 cm'<1>,

DeltaH 9,02 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J 4,8 Hz), 7,76

(2 H, d, J 8,3 Hz), 7,11 (3 H, m), 6,21 (1 H, s), 5,70-5,55 (1 H, m), 5,37 (2 H, s), 5,16-5,09 (2 H, m), 4,23 (2 H, t,

J 5,6 Hz), 3,95 (1 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,48 (2 H, t, J 7,0 Hz), 0,85 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,81 (3 H, d,

J 6,5 Hz).

38. ( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazof 4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onvl- L- leucin- i- propylester og ( B) N-4-(1H-2-metylimidazoT 4 , 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- i- propylester

Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff [4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM)]: smp.: 194-195°C. i.r. (CDC13) 2970, 1730, 1340, 1165 cm"<1>,

DeltaH 8,66 (1 H, s), 8,45 (1 H, s), 7,82 (2 H, d,

J 8,4 Hz), 7,67 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,18 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,46 (2 H, s), 5,35 (1 H, d, J 9,9 Hz), 4,63 (1 H, m), 3,88 (1 H, m), 2,61 (3 H, s), 1,78 (1 H, m), 1,45 (2 H, t, J

7,1 Hz), 1,05 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,90 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,87 (3 H, d, J 6,3 Hz).

Deltac 171,58, 154,99, 147,88, 142,37, 140,46, 139,87, 132,13, 128,16, 126,78, 114,16, 69,26, 54,51, 46,99, 42,29, 24,26, 22,69, 21,32, 13,91.

Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (4 % utbytte): smp.: 172°C.

Analyse beregnet for C23H30N4S04* 0, 2 H20

Krever: C 59,77, H 6,63, N 12,12

Funnet: C 59,85, H 6,72, N 11,76

i.r. (CHCI3) 3020, 1740, 1350, 1230 cm"<1>, DeltaH 9,03 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,79 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,15-7,11 (3 H, m), 6,31 (1 H, d, J 6,9 Hz), 5,37 (2 H, s), 4,59 (1 H, m), 3,86 (1 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,77 (1 H, m), 1,44 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,03 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,89-0,84 (9 H, m). 39 . ( A) N- 4-( 3H- 2- metvlimidazof4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- n- butylester og ( B) N-4-(1H-2-metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- n- butylester

Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff [2 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat]:

DeltaH 8,68 (1 H, s), 8,43 (1 H, s), 7,78 (2 H, d,

J 8,2 Hz), 7,65 (1 H, m), 7,15 (2 H, d, J 8,2 Hz), 5,89 (1 H, d, J 9,3 Hz), 5,47 (2 H, s), 3,95-3,64 (3 H, m), 2,61 (3 H, s), 1,75-1,65 (1 H, m), 1,53-1,34 (4 H, m), 1,28-1,14 (2 H, m), 0,98-0,78 (9 H, m).

Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff fra etylacetat (2 % utbytte):

DeltaH 9,05 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 7,79 (2 H, d,

J 8,2 Hz), 7,18-7,11 (3 H, m), 5,75 (1 H, s), 5,38 (2 H, s), 3,91 (1 H, m), 3,64-3,62 (2 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,50-1,34 (4 H, m), 1,27-1,14 (2 H, m), 0,88-0,65 (9 H, m).

40. ( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4. 5- clpyridylmetyl) fenyl-

sulfonyl- L- leucin- l- metylpropylester og ( B) N-4-(1H-2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- 1 - mety lpropyles ter

Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff [1,5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 8 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat]: smp.: 130°C.

Analyse beregnet for C24H32N404S

Krever: C 60,99, H 6,83, N 11,86

Funnet: C 60,75, H 6,80, N 11,95

i.r. (KBr) 1735 cm-<1>,

DeltaH 8,62 (1 H, s), 8,47 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,83 (2 H, d, J 7,2 Hz), 7,66 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,19 (2 H, d,

J 6,9 Hz), 5,45 (2 H, s), 5,16 (1 H, m), 4,52 (1 H, m), 3,89 (1 H, m), 2,61 (3 H, s), 1,84-1,63 (1 H, m), 1,50-1,26 (4 H, m), 1,04-0,61 (12 H, m).

Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff fra etylacetat (1 % utbytte): smp.: 165°C.

Analyse beregnet for C24H32N404S-0,2 H20

Krever: C 60,53, H 6,86, N 11,77

Funnet: C 60,66, H 6,78, N 11,73 i.r. (KBr) 1730, 1320, 1145 cm"<1>,

DeltaH 9,00 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,09 (3 H, m), 6,47 (1 H, d, J 8,2 Hz), 5,34 (2 H, s), 4,45 (1 H, m), 3,85 (1 H, m), 2,54 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,50-1,19 (4 H, m), 0,98-0,57 (12 H, m).

41. ( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazo r 4, 5- cl pyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- benzylester og ( B) N-4-(lH-2-metvl-

imidazo T4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-benzylester

Regioisomer (A): gult, krystallinsk stoff [4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 108-110°C.

Analyse beregnet for C27H30N4SO4-0, 4 H20

Krever: C 63,11, H 6,04, N 10,90

Funnet: C 63,18, H 5,99, N 10,84 i.r. (CHC13) 2960, 1740, 1340, 1170 cm"<1>,

DeltaH 8,61 (1 H, s), 8,40 (1 H, d, J 5,1 Hz), 7,74 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,61 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,32-7,20 (3 H, m), 7,14-7,07 (4 H, m), 6,31 (1 H, d, J 8,4 Hz), 5,38 (2 H, s), 4,83 (1 H, d, J 12,a Hz), 4,76 (1 H, d, J 12,4 Hz), 4,00 (1 H, m), 2,57 (3 H, s), 1,72 (1 H, m), 1,48 (2 H, t, J

7,1 Hz), 0,83 (3 H, d, J 6,8 Hz), 0,80 (3 H, d, J 6,7 Hz).

Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (4 % utbytte): smp.: 180-181°C.

Analyse beregnet for C27H30N4SO4 -0,2 H20

Krever: C 63,34, H 6,02, N 10,94

Funnet: C 63,42, H 5,98, N 10,95 i. r. (CHC13) 2960, 1740, 1340, 1140 cm"<1>,

DeltaH 9,03 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J 5,1 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,34-7,26 (3 H, m), 7,19-7,13 (3 H, m), 7,12 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,52 (1 H, d, J 9,9 Hz), 5,35 (2 H, s), 4,84 (1 H, d, J 12,3 Hz), 4,78 (1 H, d, J 12,2 Hz), 4,00 (1 H, dt, J 9,8, 7,3 Hz), 2,57 (3 H, s), 1,74 (1 H, m), 1,49 (2 H, t, J 7,1 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,83 (3 H, d,

J 6,5 Hz).

42. ( A) N- 4- ( 3H- 2- metylimidazo [ 4. 5- cl pyridylmetyl) f enylsulf onvl- L- leucin- 2- etoksyetylester og ( B) N-4-(1H-2-metylimidazo T4, 5- cl pyridylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- 2- etoksyetylester

Regioisomer (A): gult, krystallinsk stoff [8 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM)]: smp.: 98°C.

Analyse beregnet for C24H32N405S-0, 8 H20

Krever: C 57,31, H 6,73, N 11,14

Funnet: C 57,30, H 6,46, N 10,97

DeltaH 8,80 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 7,78 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 7,69 (1 H, d, J 4,8 Hz), 7,18 (2 H, d, J 8,4 Hz), 6,12 (1 H, d, J 9,7 Hz), 5,51 (2 H, s), 4,00-3,87 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,44-3,30 (4 H, m), 2,63 (3 H, s), 1,77 (1 H, m), 1,49 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,11 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,86

(3 H, d, J 6,6 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,5 Hz).

Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (8 % utbytte): smp.: 176°C.

Analyse beregnet for C24H32N405S-1,0 H20

Krever: C 56,90, H 6,76, N 11,06

Funnet: C 56,63, H 6,38, N 10,86

i.r. (CHC13) 3010, 1725, 1340, 1100 cm"<1>, DeltaH 9,02 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 4,6 Hz), 7,77 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,17-7,11 (3 H, m), 5,98 (1 H, d, J 9,8 Hz), 5,38 (2 H, s), 4,00-3,84 (2 H, m), 3,74 (1 H, m), 3,43-3,30 (4 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,75 (1 H, m), 1,48 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,10 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,5 Hz). 43. ( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazo T 4, 5- cl pyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- 2- benzoksvetylester og ( B) N-4-(1H-2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- 2- benzoksyetylester

Regioisomerene (A) og (B) ble separert ved kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM).

Regioisomer (B): fargeløs olje (2 % utbytte for siste trinn etter kromatografi). i.r. (CDC13) 2960, 1735, 1340, 1155 cm"<1>,

DeltaH 9,05 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,75 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,40-7,25 (5 H, m), 7,14-7,04 (3 H, m), 5,32 (2 H, s), 5,15 (1 H, br d, J 9,7 Hz), 4,43 (2 H, dd,

J 13,0, 12,2 Hz), 4,04-3,73 (3 H, m), 3,50-3,36 (2 H, m), 2,57 (3 H, s), 1,78-1,62 (1 H, m), 1,60-1,42 (2 H, m), 0,88 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,7 Hz),

Deltac 172,00, 153,21, 145,52, 142,15, 140,04, 139,90, 137,60, 132,25, 128,49, 128,19, 127,92, 127,71, 126,69, 104,61, 73,11, 67,35, 64,43, 54,46, 46,84, 42,27, 24,28, 22,68, 21,34.

44. ( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazo T 4, 5- cl pyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- l- metyl- 2- metoksvetylester og ( B) N-4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl - L- leucin- 1- metyl- 2- metoksyetylester

Regioisomerene (A) og (B) ble separert ved kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM).

Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (2 % utbytte for siste trinn etter kromatografi): smp.: 148-150°C.

Analyse beregnet for C24H32N4S05

Krever: C 58,99, H 6,61, N 11,47

Funnet: C 58,95, H 6,71, N 11,06 i.r. (CHC13) 3015, 1735, 1340, 1115 cm'<1>,

DeltaH 9,02 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,80-7,75 (2 H, m), 7,12 (3 H, br d, J 7,9 Hz), 5,83 (0,5 H, d,

J 9,4 Hz), 5,74 (0,5 H, d, J 9,8 Hz), 5,36 (2 H, s), 4,71 (0,5 H, m), 4,59 (0,5 H, m), 3,92 (1 H, m), 3,24 (3 H, s), 3,19-3,06 (2 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,78 (1 H, m), 1,48 (2 H, ^t> J 7,1 Hz), 0,98 (1,5 H, d, J 6,4 Hz), 0,89-0,84 (7,5 H, m).

45. ( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- 2-( 2- etoksyetoksy) etylester og ( B) N-4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- 2-( 2- etoksyetoksy) etvlester

Regioisomer (A): fargeløs olje [2 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM)]. i.r. (CHCI3) 2080, 1735, 1340, 1160 cm"<1>,

DeltaH 8,62 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,82 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,64 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,20 (2 H, d,

J 8,5 Hz), 5,46 (2 H, s), 5,41 (1 H, br s), 3,98-3,75 (3 H, m), 3,53-3,38 (8 H, m), 2,62 (3 H, s), 1,77 (1 H, m), 1,49

(2 H, t, J 7,1 Hz), 1,18 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,88 (3 H, d,

J 7,1 Hz), 0,86 (3 H, d, J 7,0 Hz).

Deltac 171,96, 155,03, 147,89, 142,38, 140,28, 139,85, 132,99, 132,27, 128,17, 126,92, 114,12, 70,44, 69,64, 69,39, 66,60, 64,31, 63,60, 54,48, 42,11, 24,26, 22,65, 21,33, 15,10, 13,94.

Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (1 % utbytte).

DeltaH 9,05 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,81 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,19-7,15 (3 H, m), 5,40 (2 H, s), 5,34 (1 H, d, J 10,0 Hz), 4,01-3,74 (3 H, m), 3,64-3,44 (8 H, m), 2,60 (3 H, s), 1,77 (1 H, m), 1,49 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,19 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,86 (3 H, d,

J 6,6 Hz).

Deltac 172,07, 153,54, 142,09, 142,02, 140,36, 140,26, 139,99, 128,15, 127,03, 104,83, 71,70, 70,62, 70,39, 69,78, 68,49, 66,74, 64,45, 54,62, 47,01, 42,29, 24,38, 22,78, 21,47, 15,24, 14,09.

46. ( A) N- 4- ( 3H- 2- metylimidazo \ 4, 5- cl pyridylmetyl) f enylsulf onyl- D, L- allylqlvsin- etvlester og ( B) N-4-(1H-2-metylimidazor4. 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- D, L-allylglysin- etylester

Regioisomer (A): fargeløs olje [1,5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 2 % metanol i DCM)].

DeltaH 8,62 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,80 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,64 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,17 (2 H, d,

J 8,1 Hz), 5,80-5,50 (2 H, m), 5,45 (2 H, s), 5,15-5,00 (2 H, m), 4,20-3,80 (3 H, m), 2,61 (3 H, s), 2,46 (2 H, t, J

6,5 Hz), 1,06 (3 H, t, J 7,0 Hz).

Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (0,4 % utbytte): smp.: 138°C. i.r. (CDC13) 1735, 1340, 1160 cm"<1>,

DeltaH 9,05 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,80 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,23-7,04 (3 H, m), 5,70-5,45 (4 H, m), 5,15-5,00 (2 H, m), 4,10-3,80 (3 H, m), 2,60 (3 H, s), 2,47 (2 H, t, J 6,3 Hz), 1,07 (3 H, t, J 7,0 Hz).

47. ( A) N- 4-( 3H- 2- metvlimidazof4. 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onvl- L- metionin- etylester og ( B) N-4-(lH-2-metylimidazo f4. 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- metionin-etylester

Regioisomer (A): gult, krystallinsk stoff [6 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 187-189°C.

Analyse beregnet for C21H26N404S2-1,0 H20

Krever: C 52,48, H 5,87, N 11,66

Funnet: C 52,50, H 5,50, N 11,29 i.r. (CHCI3) 3015, 1735, 1350, 1160 cm"<1>,

DeltaH 8,62 (1 H, s), 8,43 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,63 (1 H, d, J 5,3 Hz), 7,16 (2 H, d,

J 8,4 Hz), 6,27 (1 H, s), 5,44 (2 H, s), 4,05 (1 H, br s), 3,95-3,81 (2 H, m), 2,60 (3 H, s), 2,59-2,42 (2 H, m), 2,01 (3 H, s), 1,99-1,82 (2 H, m), 1,02 (3 H, t, J 7,2 Hz).

Regioisomer (B): gult, krystallinsk stoff (6 % utbytte): smp.: 137-138°C,

Analyse beregnet for C21H26N404S2

Krever: C 53,69, H 5,75, N 11,93

Funnet: C 53,70, H 5,63, N 11,79 i.r. (CHC13) 3020, 1730, 1330, 1180 cm"<1>,

DeltaH 9,06 (1 H, s), 8,40 (1 H, s), 7,83 (2 H, d,

J 8,4 Hz), 7,19-7,13 (3 H, m), 5,48 (1 H, d, J 9,0 Hz), 5,39 (2 H, s), 4,06 (1 H, m), 3,98-3,81 (2 H, m), 2,60 (3 H, s), 2,57-2,43 (2 H, m), 2,05 (3 H, s), 2,01-1,77 (2 H, m), 1,06 (3 H, t, J 7,1 Hz).

Eksempel 48

( A) N-4-( lH- 2- metyl- 5- f luorbenzimidazolylmetyl) f enylsulf onyl-L- leucin- metylester og ( B) N- 4-( lH- 2- metyl- 6- fluorbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- metylester

(a) 2- metyl- 5- fluorbenzimidazol

Etylacetimidathydroklorid (37,1 g, 0,3 mol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 4-fluor-orto-fenylendiamin (12,6 g, 0,1 mol) i etanol (150 ml) ved 0°C. Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ekstrahert over i etylacetat (100 ml), det ble vasket med vann (3 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Utkrystallisering fra etylacetat ga 2-metyl-5-fluorbenzimidazol (7,7 g, 51 %) som et brunt, krystallinsk stoff.

Smp.: 177-178°C,

DeltaH 7,46 (1 H, dd, J 8,8, 4,7 Hz), 7,22 (1 H, dd, J 8,9, 2,4 Hz), 6,98 (1 H, ddd, J 9,7, 8,9, 2,4 Hz), 2,65

(3 H, s).

(b) N-4-( lH- 2- metyl- 5- fluorbenzimidazolylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- metylester og N- 4-( lH- 2- metvl- 6-fluorbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-metylester

N-4-(lH-2-metyl-5-fluorbenzimidazolylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-metylester (A) og N-4-(lH-2-metyl-6-fluorbenzimidazolylmetyl ) f enylsulf onyl-L-leucin-metylester (B) ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7 under anvendelse av 2-metyl-5-fluorbenzimidazol i stedet for 2-metylbenzimidazol i sluttrinnet.

Regioisomerene (A) og (B) ble erholdt som en blanding.

Hvitt, krystallinsk stoff [2 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat]: smp.: 196-197°C.

Analyse beregnet for C22H26FN304S

Krever: C 59,04, H 5,86, N 9,39

Funnet: C 59,19, H 5,90, N 9,39

DeltaH (CD30D) 7,74 (2 H, dd, J 8,3, 1,6 Hz), 7,52 (0,6 H, dd, J 8,8, 4,7 Hz), 7,35-7,22 (2,8 H, m), 7,13 (0,6 H, dd, J 8,9, 2,4 Hz), 6,97 (1 H, m), 5,54 (0,8 H, s), 5,51

(1,2 H, s), 3,80 (1 H, m), 3,23 (1,8 H, s), 3,22 (1,2 H, s), 2,55 (1,2 H, s), 2,54 (1,8 H, s), 1,60 (1 H, m), 1,43-1,34

(2 H, m), 0,82 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,74 (3 H, d, J 6,6 Hz).

Eksempel 49

( A) N- 4-( lH- 2- metyl- 5- fluorbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl-L- leucin- etylester og ( B) N- 4-( lH- 2- metyl- 6- fluorbenzimidazolylmetyl ) fenylsulfonvl- L- leucin- etylester

(A) N-4-(lH-2-metyl-5-fluorbenzimidazolylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-etylester og (B) N-4-(lH-2-metyl-6-fluorbenzimidazolylmetyl ) f enylsulf onyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 48 ved å starte fra L-leucin-etylesterhydroklorid.

Regioisomerene (A) og (B) ble erholdt som en 1:1-blanding.

Hvitt, krystallinsk stoff [14 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM)]: smp.: 159-161°C.

Analyse beregnet for C23H28FN304S-0, 2 H20

Krever: C 59,39, H 6,15, N 9,03

Funnet: C 59,36, H 6,11, N 9,01 i.r. (CDC13) 2960, 1740, 1350, 1160 cm"<1>,

DeltaH 7,79 (2 H, dd, J 8,3, 1,5 Hz), 7,65 (0,5 H, dd, J 8,8, 4,8 Hz), 7,41 (0,5 H, dd, J 9,3, 2,3 Hz), 7,15

(2 H, d, J 8,3 Hz), 7,07-6,91 (1,5 H, m), 6,81 (0,5 H, dd,

J 8,5, 2,4 Hz), 5,36 (1 H, s), 5,33 (1 H, s), 5,15 (1 H, m), 3,95-3,71 (3 H, m), 2,57 (1,5 H, s), 2,56 (1,5 H, s), 1,77

(1 H, m), 1,47 (2 H, t, J 7,1 Hz), 1,03-0,97 (3 H, m), 0,89

(3 H, d, J 6,8 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,7 Hz).

Eksempel 50

N-4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- 2- keto- 3-amino- 4- metylpentan

(a) N- acetyl- 2- keto- 3- amino- 4- metylpentan

En blanding av L-valin (25,0 g, 0,21 mol), eddiksyreanhydrid (60,5 ml, 0,64 mol), pyridin (52 ml, 0,64 mol) og 4-dimetylaminopyridin (2,0 g, 16,6 mmol) ble varmet opp ved refluks over natten. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og metanol ble tilsatt med hurtig omrøring. Blandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en olje som ble oppløst i dietyleter (250 ml), vasket med 2 M saltsyre (150 ml), mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat (150 ml) og saltoppløsning (150 ml), den ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Destillasjon under redusert trykk ga N-acetyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan (6,3 g, 19 %) som en viskøs, stråfarget olje (76-78°C ved 1,5 mm Hg).

DeltaH 6,92 (1 H,.br d), 4,41 (1 H, dd), 2,09 (1 H, m), 2,03 (3 H, s), 1,84 (3 H, s), 0,80 (3 H, d), 0,64 (3 H,

d).

(b) 2- keto- 3- amino- 4- metylpentan- hydroklorid

En blanding av N-acetyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan (6,33 g, 40,3 mmol) og 6 M saltsyre (65 ml) ble varmet opp ved refluks over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, etanol (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk. Blandingen ble triturert med eter, hvorved man fikk en utfelling som ble samlet opp ved filtrering. Utkrystallisering fra aceton ga 2-keto-3-amino-4-metylpentanhydroklorid (2,9 g, 63 %) som et hvitt, krystallinsk stoff.

Smp.: 134-135°C,

DeltaH 8,41 (3 H, br s), 4,01 (1 H, m), 3,72 (br s), 2,34 (1 H, m), 2,24 (3 H, s), 1,02 (3 H, d), 0,87 (3 H, s).

(c) N- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- 2-keto- 3- amino- 4- metylpentan

N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-2-keto-3-amino-5-metylheksan ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (b) og trinn (c), ved å starte fra 2-keto-3-amino-4-metylpentanhydroklorid.

Hvitt, krystallinsk stoff [5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp. 140°C. i.r. (CDC13) 1720, 1345, 1160 cm"<1>,

DeltaH 7,72-7,62 (3 H, m), 7,30-7,00 (5 H, m), 5,76 (1 H, d, J 8,8 Hz), 5,30 (2 H, s), 3,75 (1 H, dd, J 8,8,

3,8 Hz), 2,50 (3 H, s), 2,12-2,00 (1 H, m), 1,90 (3 H, s), 0,95 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,65 (3 H, d, J 6,7 Hz),

Deltac 205,41, 151,56, 142,48, 140,89, 139,51, 134,99, 127,77, 126,74, 122,42, 122,20, 119,19, 109,00, 66,95, 46,50, 29,82, 27,29, 19,74, 16,05.

Eksempel 51

( A) N- 4-( 3H- 2- metylimidazoT4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- 2-keto- 3- amino- 4- metylpentan og ( B) N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5-clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- 2- keto- 3- amino- 4- metylpentan

(A) N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan og (B) N-4-(lH-2-métyl-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-

metylperrtan ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 50 under anvendelse av 2-metylimidazo[4,5-c]pyridin i stedet for 2-metylbenzimidazol i sluttrinnet og erholdt som en 1:1-blanding av regioisomerene (A) og (B).

Orange, viskøs olje [4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]. i.r (CDC13) 1720, 1340, 1160 cm"<1>, DeltaH 9,04 (0,5 H, br s), 8,58 (0,5 H, br s), 8,45 (0,5 H, br d), 8,39 (0,5 H, br d), 7,78 (2 H, m), 7,20-7,07 (3 H, m), 5,49-5,37 (3 H, m), 3,89-3,77 (1 H, m), 2,60 (1,5 H, s), 2,57 (1,5 H, s), 2,20-2,06 (1 H, m), 1,94 (1,5 H, s), 1,92 (1,5 H, s), 1,04 (3 H, dd), 0,70 (3 H, d). Eksempel 52 N-metyl-N-4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- metylester

Til en omrørt oppløsning av 4-(2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-metylester (0,94 g, 2,2 mmol) i tørt THF (50 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60 % dispersjon i olje, 96 mg, 2,4 mmol) ved romtemperatur under argon. Etter 1 t ble metyljodid (0,41 ml, 6,6 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ekstrahert over i etylacetat (100 ml), det ble vasket med vann (100 ml) og saltoppløsning (100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM) ga N-metyl-N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-metylester (220 mg, 23 %) som et hvitt, krystallinsk stoff.

Smp.: 149°C,

Analyse beregnet for C23H29N304S-0, 2 H20

Krever: C 61,78, H 6,63, N 9,40

Funnet: C 61,76, H 6,62, N 9,33 i.r. (CHC13) 3010, 1730, 1340, 1150 cm'<1>,

DeltaH 7,68-7,62 (3 H, m), 7,21-7,06 (5 H, m), 5,27 (2 H, s), 4,57 (1 H, m), 3,28 (3 H, s), 2,76 (3 H, s), 2,48 (3 H, s), 1,55-1,52 (3 H, m), 0,89-0,86 (6 H, m).

Eksempel 53

( A) N- metyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazo[ 4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- etylester og ( B) N- metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazo f 4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester

(a) N- metyl- N- 4- brommetylfenylsulfonyl- L- leucin- etylester

N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (2,0 g, 5,1 mmol) ble oppløst i tørt THF (30 ml) under argon og det ble avkjølt til 0°C. Natriumhydrid (60 % dispersjon i olje: 200 mg, 5,1 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av metyljodid (0,64 ml, 10,2 mmol) etter 5 min. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble hurtig tilsatt mettet, vandig ammoniumklorid (30 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (50 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk N-metyl-N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester som en orange olje som ble

brukt direkte i det neste trinn uten ytterligere rensing.

(b) ( A) N- metyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpvridyl-metyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N-metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin- etylester

2-metylimidazo[4,5-c]pyridin (1,00 g, 7,5 mmol) ble oppløst i tørt DMF (4 ml) og blandingen ble fortynnet med tørt THF (50 ml) med omrøring under argon. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og natriumhydrid (60 % dispersjon i olje) (300 mg,

7,5 mmol) ble tilsatt. Etter 1 t ble en oppløsning av N-metyl-N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (3,05 g,

7,5 mmol) i tørt THF (10 ml) tilsatt. Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Mettet ammoniumklorid (100 ml) ble tilsatt og produktet ekstrahert under anvendelse av DCM (3 x 100 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet. Kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM) ga N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (regioisomer A) som eluerte først, etterfulgt av N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (regioisomer B).

Regioisomer (A): fargeløs olje (6 % utbytte).

i.r. (CDC13) 2210, 1725, 1330 cm"<1>,

DeltaH 8,41 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,52 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,42 (1 H, d, J 6,1 Hz), 6,99 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 5,28 (2 H, s), 4,41 (1 H, t, J 6,6 Hz), 3,59 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,62 (3 H, s), 2,42 (3 H, s), 1,49-1,33 (3 H, m), 0,80-0,63 (9 H, m),

Deltac 170,22, 154,70, 147,37, 141,80, 139,58, 138,64, 132,55, 131,99, 127,63, 126,33, 113,50, 60,41, 56,73, 46,57, 37,56, 29,37, 23,91, 22,56, 20,59, 13,48, 13,40.

Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff fra etylacetat (8 % utbytte): smp.: 105°C.

Analyse beregnet for C23H30N4O4S

Krever: C 60,24, H 6,60, N 12,22

Funnet: C 60,21, H 6,59, N 12,08 i.r. (KBr) 2960, 1730, 1330, 1150 cm"<1>,

[a]D<20> -6,7 (c 2,0, CDC13),

DeltaH 9,03 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,18-7,11 (3 H, m), 5,39 (2 H, s), 4,65-4,59 (1 H, m), 3,83 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,82 (3 H, s), 2,59

(3 H, s), 1,69-1,55 (3 H, m), 1,02 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,97

(3 H, d, J 6,1 Hz), 0,95 (3 H, d, J 6,2 Hz).

En alternativ regioselektiv syntese gir regioisomer (B) alene i et forbedret totalutbytte og omfatter de følgende trinn.

(c) N- 4- azidometylfenylsulfonyl- L- leucin- etylester

En oppløsning av natriumazid (75,0 g, 1,054 mol) i vann (150 ml) ble tilsatt til en oppløsning av N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylesteren (89,0 g, 0,221 mol) i diklormetan (150 ml). Benzyltrietylammoniumklorid (10 g,

0,044 mol) ble tilsatt og den heterogene reaksjonsblanding ble kraftig omrørt i 60 t. Den organiske del ble fraskilt, grundig vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppkonsentrert til en gylden olje, som utkrystal-liserte etter å ha stått. Det resulterende hvite faststoff ble frysetørket over natten, hvorved man fikk N-4-azidometylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (78,2 g, 97 %).

Smp.: 75-77°C,

Analyse beregnet for C15H22N404S

Krever: C 50,83, H 6,26, N 15,81

Funnet: C 50,80, H 6,28, N 15,82 i.r. (DCM) 2930, 2100, 1730, 1335, 1150 cm"<1>,

[a]D<25> -16,4 (c 2,0, DCM),

DeltaH (CDCI3) 7,86 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,45 (2 H, d, J 8,6 Hz), 5,13 (1 H, d, J 10,0 Hz), 4,43 (2 H, s), 3,98-3,84 (3 H, m), 1,83-1,75 (1 H, m), 1,49 (2 H, dd, J 7,7, 6,7 Hz), 1,09 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,91 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,5 Hz).

(d) N- metyl- N- 4- azidometylfenylsulfonyl- L- leucin- etylester

En 60 % dispersjon av natriumhydrid i mineralolje

(9,68 g, 0,242 mol) ble tilsatt i porsjoner til en oppløsning av N-4-azidometylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (78,0 g, 0,220 mol) i THF (200 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 20 min ble jodmetan (28 ml, 0,44 mol) sakte tilsatt og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til omgivelsestemperatur over natten. Mettet ammoniumkloridoppløsning (ca. 15 ml) ble tilsatt og THF ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende rest ble tatt opp i diklormetan, vasket med mettet hydrogenkarbonat-oppløsning og så vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk N-metyl-N-4-azidometylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester som en orange olje (76,0 g, 94 %).

Analyse beregnet for C16H24N404S

Krever: C 52,16, H 6,57, N 15,21

Funnet: C 52,20, H 6,54, N 15,12 i.r. (DCM) 2100, 1735, 1340, 1160 cm"<1>,

[a]D2<0> -15,3 (c 2,2, DCM),

DeltaH (CDC13) 7,83 (2 H, dd, J 8,2, 1,6 Hz), 7,45

(2 H, d, J 8,3 Hz), 4,71-4,65 (1 H, m), 4,44 (2 H, s), 3,96-3,86 (2 H, m), 2,86 (3 H, s), 1,67-1,58 (3 H, m), 1,09 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,99 (3 H, d, J 5,0 Hz), 0,97 (3 H, d, J

6,1 Hz).

(e) N- metyl- N- 4- aminometylfenylsulfonyl- L- leucin-etylester

Trifenylfosfin (101,80 g, 0,388 mol) ble tilsatt til en oppløsning^åv^^métyl-N-4-azidometylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (71,5 g, 0,194 mol) i en blanding av THF og vann (4:1, 200 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. THF ble fjernet under redusert trykk og produktet ekstrahert med etylacetat, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppkonsentrert til en orange olje. Denne ble renset ved kromatografi over silika (1:2 EtOAc - heksan; EtOAc; 10 % MeOH-EtOAc), hvorved man fikk N-metyl-N-4-aminometylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (38 g, 58 %) som en gul olje.

DeltaH (CDCI3) 7,76 (2 H, dd, J 8,5, 1,7 Hz), 7,45

(2 H, d, J 8,3 Hz), 4,71-4,65 (1 H, m), 3,95 (2 H, s), 3,95-

3,85 (2 H, m), 2,83 (3 H, s), 1,95 (2 H, br s), 1,68-1,57

(3 H, m), 1,06 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,97 (3 H, d, J 5,4 Hz), 0,95 (3 H, d, J 5,9 Hz).

( f) N- metyl- N- 4-( N'- 3- nitropyrid- 4- yl) aminometylfenyl-sulf onyl - L- leucin- etylester

4-klor-3-nitropyridin (6,0 g, 38 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-metyl-N-4-aminometylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (13,0 g, 38 mmol) og trietylamin (5,3 ml, 38 mmol) i kloroform (150 ml) ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 60 t, så vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk en brun olje. Denne ble renset ved kromatografi over silika (gradienteluering 33 % EtOAc-heksan, EtOAc), hvorved man fikk N-metyl-N-4-(N'-3-nitropyrid-4-yl)aminometylfenyl-sulf onyl-L-leucin-etylester (10,9 g, 62 %) som et gult, amorft faststoff.

Smp.: 71-75°C,

i.r. (DCM) 3390, 1730, 1510, 1330 cm"<1>,

[a]D<25> -13,8 (c 2,0, DCM),

DeltaH (CDC13) 9,00 (1 H, s), 8,55 (1 H, t, J

5,9 Hz), 8,04 (1 H, d, J 6,1 Hz), 7,60 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,32 (2 H, d, J 8,3 Hz), 6,50 (1 H, d, J 6,2 Hz), 4,57 (2 H, d, J 5,9 Hz), 4,50-4,44 (1 H, m), 3,75-3,62 (2 H, m), 2,69

(3 H, s), 1,45 (3 H, br d), 0,86 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,77

(6 H, d, J 5,9 Hz).

(g) N- metyl- N- 4-( N'- 3- aminopyrid- 4- yl) aminometylfenyl-sulf onyl- L- leucin- etvlester

En oppløsning av N-metyl-N-4-(N'-3-nitropyrid-4-yl )-aminometylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (10,9 g, 0,023 mol) i etanol (40 ml) ble hydrogenert ved 7,03 kg/cm<2> over natten i nærvær av 10 % palladium-på-karbon (1,0 g). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom GF/F-filterpapir og filtratet inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk N-metyl-N-4-(N'-3-aminopyrid-4-yl)aminometylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (8,90 g, 87 %) som et brunt skum.

DeltaH (CDCI3) 7,86 (1 H, s), 7,83 (1 H, s, J

5,5 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,41 (2 H, d, J 8,3 Hz), 6,29 (1 H, d, J 5,4 Hz), 5,04 (1 H, m), 4,67-4,61 (1 H, m), 4,44 (2 H, d, J 5,6 Hz), 3,90-3,81 (2 H, m), 2,84 (3 H, s), 1,62-1,57 (5 H, m), 1,04 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,96 (3 H, d,

J 6,0 Hz), 0,95 (3 H, d, J 6,1 Hz).

(h) N- metyl- N- 4-( lH- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl )-fenylsulfonyl- L- leucin- etylester

N-mety1-N-4-(N'-3-aminopyrid-4-y1)aminomety1fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (8,90 g, 20,5 mmol) ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten i eddiksyreanhydrid (90 ml). Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og så ble metanol forsiktig tilsatt inntil brusing stanset. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk og resten fordelt mellom mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og etylacetat. Den organiske del ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat (x 3) og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en brun olje. Denne ble sendt ned gjennom en pute av silika (3 % metanol i DCM) for å fjerne utgangsmateriale, og produktet ble ytterligere renset ved væskekromatografi ved middels trykk (silikagel: 3 % metanol i DCM pluss spor av trietylamin), hvorved man fikk en lysegul olje (5,12 g, 55 %) som størknet sakte etter hensetting. Rekrystallisering fra etylacetat/DIPE ga N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester som et hvitt faststoff som var identisk med det som ble erholdt ovenfor i trinn (b).

Eksempel 54

N- metyl- N- 4-( lH- 2- metvlbenzimidazolylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- etvlester

N-metyl-N-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 53, trinnene (a) og (b), under anvendelse av 2-metylbenzimidazol i stedet for 2-metylimidazo-[4,5-c]pyridin i trinn (b).

Hvitt, krystallinsk stoff [22 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM)]: smp.: 104°C.

Analyse beregnet for C24H31N304S

Krever: C 63,00, H 6,83, N 9,18, S 7,01

Funnet: C 62,87, H 6,81, N 9,04, S 7,13 i.r. (CHC13) 1760, 1340, 1145 cm"<1>,

DeltaH 7,73 (3 H, m), 7,31-7,14 (5 H, m), 5,39 (2 H, s), 4,66-4,60 (1 H, m), 3,80 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,83 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,70-1,54 (3 H, m), 1,01-0,93 (9 H, m).

Eksempel 55

( A) N- metyl- N- 4-( 3H- imidazor4, 5- cl pyridylmetyl) f enylsulf onyl-L- leucin- etylester og ( B) N- metyl- N- 4-( lH- imidazor4, 5- clpyridylmetyl) f enylsulf onyl- L- leucin- etylester

(A) N-metyl-N-4-(3H-imidazo[4, 5-c]pyridylmetyl )fenylsulfonyl-L-leucin-etylester og (B) N-metyl-N-4-(lH-imidazo-[4, 5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 53, trinnene (a) og (b), under anvendelse av imidazo[4,5-c]pyridin i stedet for 2-metylimidazo[4,5-c]pyridin i trinn (b).

Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff [7 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 94°C.

Analyse beregnet for C22H28N404S • 0, 9 H20

Krever: C 57,35, H 6,52, N 12,16 S 6,96

Funnet: C 57,42, H 6,16, N 11,83 S 7,04 i.r. (CHC13) 1730, 1335, 1150 cm"<1>,

DeltaH 8,58 (1 H, s), 8,34 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,66-7,58 (3 H, m), 7,19 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,44 (2 H, s), 4,55-4,46 (1 H, m), 3,66 (2 H, q, J 7,2 Hz), 2,71 (3 H, s), 1,56-1,43 (3 H, m), 0,90-0,76 (9 H, m).

Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff (9 % utbytte): smp.: 133°C.

Analyse beregnet for C22H28N404S'0, 2 H20

Krever: C 58,96, H 6,39, N 12,50 S 7,07

Funnet: C 59,00, H 6,31, N 12,47 S 7,07 i.r. (CHCI3) 1730, 1335, 1150 cm"<1>,

DeltaH 8,99 (1 H, s), 8,24 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,98 (1 H, s), 7,59 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,18-7,05 (3 H, m), 5,36 ( 2 H,.._s) , 4,52-4,43 (1 H, m), 3,65 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,70 (3 H, s), 1,58-1,39 (3 H, m), 0,88-0,76 (9 H, m).

Eksempler 56- 63

Forbindelsene ifølge eksemplene 56-63 ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 53, trinnene (a) og (b), ved å starte fra det respektive 4-brommetylfenyl-sulf onylaminosyrederivat .

56. ( A) N- metvl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazof4, 5- clpyridylmetyl) f enylsulf onyl- L- leucin- i- propylester og ( B) N-metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl )-fenylsulfonyl- L- leucin- i- propylester

Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff [7 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM)]: smp.: 133-135°C.

Analyse beregnet for C24H32N404S-0, 5 H20

Krever: C 59,85, H 6,91, N 11,63

Funnet: C 59,96, H 6,77, N 11,42 i.r. (CHC13) 3020, 1740, 1340, 1190 cm'<1>,

DeltaH 8,65 (1 H, s), 8,41 (1 H, s), 7,75 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,64 (1 H, d, J 5,0 Hz), 7,16 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,46 (2 H, s), 4,72-4,54 (2 H, m), 2,80 (3 H, s), 2,59 (3 H, s), 1,63-1,52 (3 H, m), 0,99-0,91 (12 H, m).

Regioisomer (B): gul olje (7 % utbytte).

Analyse beregnet for C24H32N404S • 0,2 H20

Krever: C 59,85, H 6,91, N 11,63

Funnet: C 59,81, H 6,81, N 11,42 i.r. (CDC13) 3010, 1760, 1170 cm"<1>,

DeltaH 9,01 (1 H, s), 8,35 (1 H, d, J 5,3 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,11 (3 H, br d, J 7,8 Hz), 5,36 (2 H, s), 4,69-4,53 (2 H, m), 2,81 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,63-1,52 (3 H, m), 1,00-0,91 (12 H, m).

57. ( A) N- metyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazo[ 4, 5- clpyridylmetyl ) f enylsulf onyl- L- leucin- n- butylester og ( B) N-metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin- n- butylester

Regioisomer (A): fargeløs olje [6 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM)]:

Analyse beregnet for C25H34N404S-0,3 H20

Krever: C 61,03, H 7,09, N 11,39

Funnet: C 60,94, H 7,01, N 11,10 i.r. (CHC13) 1730, 1340, 1145 cm"<1>,

DeltaH 8,56 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,68 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,57 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,11 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,40 (2 H, s), 4,57 (1 H, t, J 7,1 Hz), 3,68-3,78

(2 H, m), 2,76 (3 H, s), 2,54 (3 H, s), 1,55 (3 H, m), 1,35 (2 H, m), 1,17 (2 H, m), 0,88 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,87 (3 H, d, J 5,9 Hz), 0,78 (3 H, t, J 7,2 Hz).

Regioisomer (B): fargeløs olje (9 % utbytte):

Analyse beregnet for C25H34N404S-0,3 H20

Krever: C 61,03, H 7,09, N 11,39, S 6,52

Funnet: C 61,05, H 7,03, N 11,33, S 6,80 i.r. (CHCI3) 1730, 1335, 1145 cm"<1>,

DeltaH 8,94 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,64 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,09-7,04 (3 H, m), 5,32 (2 H, s), 4,55 (1 H, m), 3,76-3,65 (2 H, m), 2,75 (3 H, s), 2,50 (3 H, s), 1,53 (3 H, m), 1,33 (2 H, m), 1,15 (2 H, m), 0,87 (6 H, br d, J 4,6 Hz), 0,76 (3 H, t, J 7,2 Hz).

58. ( A) N- metyl- N- 4-( 3H- 2- metvlimidazo[ 4, 5- clpyridylmetyl ) fenylsulfonyl- L- leucin- benzvlester og ( B) N-metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl )-fenylsulfonyl- L- leucin- benzvlester

Regioisomer (A): fargeløs olje [5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: i.r. (CDCI3) 1735, 1340, 1150 cm"<1>,

DeltaH 8,99 (1 H, br s), 8,40 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,76-7,65 (3 H, m), 7,30-7,21 (3 H, m), 7,20-7,12 (2 H, m), 7,07 (2 H, br d, J 8,3 Hz), 5,57 (2 H, s), 4,89 (2 H, s), 4,78-4,70 (1 H, m), 2,78 (3 H, s), 2,62 (3 H, s), 1,68-1,57

(3 H, m), 0,98-0,89 (6 H, m).

Regioisomer (B): lysegul olje (2 % utbytte):

Analyse beregnet for C28H32N404S-1, 6 H20

Krever: C 61,21, H 6,46, N 10,20

Funnet: C 61,10, H 6,06, N 10,15 i.r. (CDCI3) 1735, 1340, 1160 cnf<1>,

DeltaH 9,06 (1 H, br s), 8,38 (1 H, d, J 5,0 Hz), 7,72 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,33-7,25 (3 H, m), 7,20-7,10 (3 H, m), 7,04 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,36 (2 H, s), 4,88 (1 H, d, J 12,5 Hz), 4,85 (1 H, d, J 12,8 Hz), 4,80-4,70 (1 H, m), 2,81 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,70-1,58 (3 H, m), 1,00-0,90 (6 H, m).

59. ( A) N-allvl-N-4-( 3H- imidazor 4. 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- etylester og ( B) N-allyl-N-4-(1H-imidazo T 4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-etylester

Regioisomer (A): hvitt, krystallinsk stoff [9 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5-7 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat]: smp.: 83-84°C.

Analyse beregnet for C24H30N4O4S

Krever: C 61,26, H 6,43, N 11,91

Funnet: C 60,92, H 6,45, N 11,76 i.r. (CHC13) 2960, 1730, 1340, 1150 cm"<1>,

DeltaH 8,52 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J 5,5 Hz), 8,04 (1 H, s), 7,59-7,54 (3 H, m), 7,14 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,76-5,60 (1 H, m), 5,40 (2 H, s), 5,03-4,90 (2 H, m), 4,37 (1 H, dd, J 9,3, 5,4 Hz), 3,71 (1 H, dd, J 16,7, 5,4 Hz), 3,57-3,46 (3 H, m), 1,54-1,41 (3 H, m), 0,77 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,75 (3 H, d, J 7,1 Hz), 0,70 (3 H, d, J 6,1 Hz).

Regioisomer (B): gul olje (15 % utbytte).

i.r. (CHCI3) 2960, 1730, 1340, 1150 cm"<1>,

DeltaH 8,85 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,92 (1 H, s), 7,43 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,02 (2 H, d, J 8,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J 5,5 Hz), 5,67-5,51 (1 H, m), 5,26 (2 H, s), 4,95-4,81 (2 H, m), 4,37 (1 H, dd, J 9,3, 5,4 Hz), 3,79 (1 H, dd, J 16,7, 5,4 Hz), 3,65-3,55 (3 H, m), 1,44-1,32 (3 H, m), 0,66 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,65 (3 H, d, J 6,9 Hz), 0,60 (3 H, d, J 6,0 Hz),

Deltac 170,30, 144,18, 142,47, 141,63, 140,38, 139,38, 139,20, 137,83, 134,75, 127,44, 126,89, 116,79, 104,95, 60,34, 57,53, 47,52, 38,21, 23,46, 21,93, 20,47, 13,17.

60. ( A) N- allvl- N- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridvl-

metyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N-allyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin- etylester

Regioisomer (A): gul olje [8 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM)]. i.r. (CHCI3) 2960, 1730, 1340, 1160 cm"<1>,

DeltaH 8,48 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,62 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,50 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,04 (2 H, d,

J 8,4 Hz), 5,79-5,63 (1 H, m), 5,34 (2 H, s), 5,06-4,93 (2 H, m), 4,41 (1 H, dd, J 9,3, 5,3 Hz), 3,82 (1 H, dd, J 16,7,

5,4 Hz), 3,73-3,59 (3 H, m), 2,48 (3 H, s), 1,57-1,42 (3 H, m), 0,85 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,79 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,75

(3 H, d, J 6,2 Hz),

Deltac 170,56, 154,79, 147,43, 141,78, 139,64, 139,47, 132,59, 131,97, 127,83, 126,36, 116,99, 113,57, 60,57, 57,72, 47,76, 46,63, 38,47, 23,69, 22,16, 20,71, 13,55.

Regioisomer (B): hvitt, krystallinsk stoff fra etylacetat (12 % utbytte): smp.: 132-133°C. i.r. (CHCI3) 2960, 1730, 1340, 1150 cm'<1>,

DeltaH 8,97 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,69 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,11-7,06 (3 H, m), 5,87-5,71 (1 H, m), 5,34 (2 H, s), 5,14-5,01 (2 H, m), 4,48 (1 H, dd, J 9,4,

5,3 Hz), 3,89 (1 H, dd, J 16,7, 5,4 Hz), 3,81-3,67 (3 H, m), 2,53 (3 H, s), 1,65-1,51 (3 H, m), 0,95 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,87 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,3 Hz),

Deltac 169,35, 151,96, 140,29, 140,03, 138,56, 138,24, 138,12, 133,82, 126,53, 125,22, 115,76, 103,36, 59,35, 56,53, 46,57, 45,20, 37,28, 22,51, 20,97, 19,51, 12,33.

61. ( A) N-metyl-N-4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl ) fenylsulfonyl- D, L- allylqlysin- metylester og ( B) N- metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- D, L- allylglysin- metylester

Regioisomer (A): gråhvitt, krystallinsk stoff [5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 142°C. i.r. (CDC13) 1740, 1340, 1155 cm'<1>,

DeltaH 8,61 (1 H, s), 8,43 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,63 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,17 (2 H, d,

J 8,4 Hz), 5,76-5,58 (1 H, m), 5,46 (2 H, s), 5,18-5,03 (2 H, m), 4,66 (1 H, dd, J 9,9, 5,9 Hz), 3,45 (3 H, s), 2,80 (3 H, S), 2,72-2,56 (1 H, m), 2,61 (3 H, s), 2,45-2,29 (1 H, m).

Regioisomer (B): gråhvitt, krystallinsk stoff (5 % utbytte): smp.: 138°C.

Analyse beregnet for C21H24N404S

Krever: C 58,86, H 5,65, N 13,07

Funnet: C 58,70, H 5,69, N 12,98

i.r. (CDCI3) 1740, 1340, 1170 cm'<1>, DeltaH 9,03 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,18-7,12 (3 H, m), 5,76-5,58 (1 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,18-5,04 (2 H, m), 4,67 (1 H, dd, J 9,8, 5,9 Hz), 3,46 (3 H, s), 2,81 (3 H, s), 2,72-2,54 (1 H, m), 2,59 (3 H, s), 2,46-2,30 (1 H, m). 62. ( A) N- metyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl ) fenylsulfonyl- D, L- allylglysin- etylester og ( B) N- metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- cl pyridylmetyl)- fenylsulfonyl- D, L- allylglysin- etylester

Regioisomer (A): lysegul olje [1 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]:

Analyse beregnet for C22H26N404S-1, 3 H20

Krever: C 56,71, H 6,19, N 12,02

Funnet: C 56,80, H 5,87, N 11,66

i.r. (CDC13) 1735 cm-<1>,

DeltaH 8,76 (1 H, br s), 8,45 (1 H, d, J 5,3 Hz), 7,80 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,71 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,19 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,80-5,60 (1 H, m), 5,52 (2 H, s), 5,20-5,05 (2 H, m), 4,66 (1 H, dd, J 9,8, 5,8 Hz), 3,93 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,82 (3 H, s), 2,74-2,60 (1 H, m), 2,65 (3 H, s), 2,50-2,32 (1 H, m), 1,05 (3 H, t, J 6,9 Hz).

Regioisomer (B): lysegul olje (1 % utbytte):

Analyse beregnet for C22H26N404S* 0,4 H20

Krever: C 58,75, H 6,01, N 12,46

Funnet: C 58,68, H 5,99, N 12,14

i.r. (CDCI3) 1730 cm"<1>,

DeltaH 9,04 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,20-7,12 (3 H, m), 5,80-5,60 (1 H, m), 5,41 (2 H, s), 5,20-5,04 (2 H, m), 4,67 (1 H, dd, J 10,0, 5,8 Hz), 3,90 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,82 (3 H, s), 2,76-2,60 (1 H, m), 2,61 (3 H, s), 2,47-2,30 (1 H, m), 1,04 (3 H, t,

J 7,3 Hz).

63. ( A) N- metvl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazof4, 5- clpyridylmetyl ) f enylsulf onyl- L- isoleucin- allylester og ( B) N-metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl)-

fenylsulfonyl- L- isoleucin- allylester

Regioisomer (A): gul olje [3 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5-7 % metanol i DCM)]: i.r. (CDCI3) 2950, 2220, 1735, 1610, 1400, 1340, 1150 cm"<1>,

DeltaH 8,53 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,66 (2 H, d, J 7,9 Hz), 7,56 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,08 (2 H, d,

J 8,1 Hz), 5,61-5,45 (1 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,07-4,98 (2 H, m), 4,24-3,97 (3 H, m), 2,78 (3 H, s), 2,54 (3 H, s), 1,92-1,72 (1 H, m), 1,58-1,49 (1 H, m), 1,16-0,95 (1 H, m), 0,89-0,72 (6 H, m),

Deltac 169,44, 154,88, 147,68, 142,24, 139,73, 138,83, 132,82, 132,10, 130,93, 128,03, 126,52, 118,63, 113,94, 64,91, 63,13, 46,85, 33,50, 29,98, 24,75, 15,08, 13,80, 10,17.

Regioisomer (B): gul olje (3 % utbytte):

i.r. (CDCI3) 2950, 2220, 1735, 1610, 1340, 1150 cm"<1>,

DeltaH 8,83 (1 H, s), 8,17 (1 H, d, J 5,0 Hz), 7,51 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,00-6,93 (3 H, m), 5,50-5,31 (1 H, m), 5,24 (2 H, s), 4,97-4,88 (2 H, m), 4,12-4,02 (2 H, m), 3,96-3,86 (1 H, m), 2,68 (3 H, s), 2,41 (3 H, s), 1,82-1,62 (1 H, m), 1,48-1,30 (1 H, m), 1,06-0,86 (1 H, m), 0,75-0,69 (6 H, m),

Deltac 169,18, 153,10, 141,58, 141,34, 139,74, 139,64, 139,39, 138,32, 130,65, 127,65, 126,31, 118,47, 104,43, 64,64, 62,86, 46,35, 33,24, 29,76, 24,51, 14,82, 13,52, 9,88.

Eksempel 64

( A) N- metyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onvl- L- leucin- morf olinoamid og ( B) N-metyl-N-4-(1H-2-metylimidazo T4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-morfolinoamid

(A) N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl ) f enylsulf onyl-L-leucin-morf olinoamid og (B) N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-morf olinoamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 25, trinn (a), eksempel 11, trinn (b), eksempel 5, trinn (a) og eksempel 35, trinn (b), ved å starte fra N-benzyloksykarbonyl-L-leucin-p-nitrofenylester og morfolin.

Regioisomer (A): lysegul olje [3 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]. i.r. (CDC13) 1635, 1340, 1150 cm"<1>,

DeltaH 8,68 (1 H, br s), 8,43 (1 H, br s), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,66 (1 H, d, J 5,2 Hz), 7,19 (2 H, d, J

8,4 Hz), 5,49 (2 H, s), 4,85 (1 H, t, J 7,4 Hz), 3,80-3,34

(8 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,61 (3 H, s), 1,70-1,57 (1 H, m), 1,50-1,33 (1 H, m), 1,15-0,99 (1 H, m), 0,84 (3 H, d, J

6,3 Hz), 0,83 (3 H, d, J 6,5 Hz).

Regioisomer (B): lysegul olje (3 % utbytte).

i.r. (CDCI3) 1640, 1340, 1155 cm"<1>, DeltaH 9,02 (1 H, s), 8,35 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,69 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,16-7,08 (3 H, m), 5,39 (2 H, s), 4,83 (1 H, t, J 7,3 Hz), 3,80-3,34 (8 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,68-1,56 (1 H, m), 1,48-1,34 (1 H, m), 1,10-0,92 (1 H, m), 0,83 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,7 Hz). Eksempel 65 N- propyl- N- 4-( 3H- imidazoT4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L-leucin- etylester

N-allyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-etylester (100 mg, 0,21 mmol) ble oppløst i etanol (15 ml) og tilsatt til en suspensjon av 10 % palladium-på-karbon (100 mg) i etylacetat (10 ml) under argon. Kolben ble evakuert og en ballong med hydrogen ble tilkoblet. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t, katalysatoren frafiltrert og oppløsningen konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en gul olje. Rensing ved kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM) ga N-propyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (7 mg, 7 %) som en fargeløs olje. i.r. (CHC13) 2960, 1730, 1340, 1145 cm'<1>,

DeltaH 8,71 (1 H, s), 8,49 (1 H, d, J 5,3 Hz), 8,09 (1 H, s), 7,84 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,76 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,31 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,52 (2 H, s), 4,52 (1 H, dd, J 9,4, 5,2 Hz), 3,81 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,24-2,96 (2 H, m), 1,82-1,46 (5 H, m), 0,97 (3 H, t, J 7,3 Hz), 0,95 (3 H, d, J

5,7 Hz), 0,93 (3 H, d, J 6,3 Hz), 0,84 (3 H, t, J 7,3 Hz),

Deltac 171,07, 149,06, 145,68, 142,40, 140,48, 139,10, 133,42, 128,43, 122,33, 115,29, 60,99, 58,29, 48,77, 47,83, 39,40, 24,40, 22,78, 21,42, 13,85, 11,38.

Eksempler 66 og 67

Forbindelsene ifølge eksemplene 66 og 67 ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 65 ved å starte fra hhv. regioisomerene (A) og (B) ifølge eksempel 60.

66 . N- propyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazof 4, 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin- etylester

Gråhvitt, krystallinsk stoff (80 % utbytte): smp.: 90-91°C. i.r. (CHCI3) 2960, 1730, 1340, 1145 cm"<1>,

DeltaH 8,57 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,59 (1 H, d, J 4,4 Hz), 7,12 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 5,41 (2 H, s), 4,48-4,42 (1 H, m), 3,76 (2 H, q,

J 7,1 Hz), 3,18-2,91 (2 H, m), 2,57 (3 H, s), 1,76-1,41 (5 H, m), 0,93 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,87 (6 H, br d, J 4,9 Hz), 0,79 (3 H, t, J 7,4 Hz),

Deltac 170,96, 155,00, 147,81, 142,26, 140,10, 139,54, 132,91, 132,16, 128,26, 114,02, 60,87, 58,15, 47,69, 47,00, 39,30, 24,30, 22,68, 21,33, 13,88, 13,76, 11,28.

67. N- propyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin- etylester

Gråhvitt, krystallinsk stoff (75 % utbytte): smp.: 107-108°C. i.r. (CHCI3) 2960, 1730, 1340, 1140 cm"<1>,

DeltaH 8,96 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,69 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,10-7,06 (3 H, m), 5,34 (2 H, s), 4,46-4,40 (1 H, m), 3,74 (2 H, q, J 7,0 Hz), 3,15-2,91 (2 H, m), 2,53 (3 H, s), 1,73-1,40 (5 H, m), 0,93 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,0 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,78 (3 H, t, J 7,4 Hz),

Deltac 170,88, 153,27, 141,83, 141,71, 140,02, 139,88, 139,54, 128,09, 126,44, 104,60, 60,75, 58,04, 47,61, 46,69, 39,22, 24,23, 22,60, 21,25, 13,76, 13,71, 11,20.

Eksempel 68

( A) N- metyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- cl pyridylmetyl) fenyl-sulf onvl- 2- keto- 3- amino- 4- metylpentan og ( B) N- metyl- N- 4-( 1H-2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- 2- keto- 3-amino- 4- metylpentan

(A) N-metyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl ) f enylsulf onyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan og (B) N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-metylpentan ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (b), etterfulgt av eksempel 53, trinnene (a) og (b), ved å starte fra 2-keto-3-amino-4-metylpentan-hydroklorid.

Regioisomerene (A) og (B) ble separert ved kolonne-kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM).

Regioisomer (B): fargeløs olje (4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi): i.r. (CDC13) 1715, 1340, 1160 cm"<1>,

DeltaH 8,94 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,66

(2 H, d, J 8,3 Hz), 7,13-7,00 (3 H, m), 5,33 (2 H, s), 4,04 (1 H, d, J 10,4 Hz), 2,65 (3 H, s), 2,49 (3 H, s), 2,07 (3 H, s), 2,10-1,92 (1 H, m), 0,76 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,53 (3 H, d, J 6,8 Hz).

Deltac 205,06, 153,20, 141,87, 141,70, 139,98, 139,86, 139,59, 127,74, 126,70, 104,54, 68,30, 46,60, 29,89, 29,48, 25,97, 19,20, 19,08.

Eksempel 69

( A) N- t- butoksykarbonylmetyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4,5-clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N- t-butoksykarbonylmetyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl ) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester

(a) N- t- butoksykarbonylmetyl- N- 4- brommetylf enylsulf onyl-L- leucin- etylester

N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (1,0 g, 2,6 mmol) ble oppløst i THF (50 ml) og den omrørte, resulterende oppløsning ble avkjølt til 0°C og behandlet med kalium-bis(trimetylsilyl)amid (0,5 M i THF, 5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min, behandlet med t-butyl-bromacetat (0,75 ml, 0,51 mmol) og fikk varmes opp til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med etylacetat og vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Rensing av resten ved kromatografi (silika: 15 % etylacetat i heksan) ga N-t-butoksykarbonylmetyl-N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (0,8 g, 54 %) som en fargeløs olje.

DeltaH 7,89 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,50 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 4,60 (2 H, s), 4,39-4,30 (1 H, m), 4,11 (1 H, d,

J 18,5 Hz), 3,96 (1 H, d, J 18,5 Hz), 3,90 (2 H, q, J 7,1 Hz), 1,90-1,73 (1 H, m), 1,60-1,39 (2 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,08

(3 H, t, J 7,0 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3 H, d,

J 6,5 Hz).

(b) ( A) N- t- butoksykarbonylmetyl- N- 4-( 3H- 2- metvlimidazor 4, 5- c1pyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N- t- butoksvkarbonylmetvl- N- 4-( lH- 2- metylimidazo r 4. 5- c1pyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin-etylester (A) N-t-butoksykarbonylmetyl-N-4-(3H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester og (B) N-t-butoksykarbonylmetyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 35, trinn (b), under anvendelse av N-t-butoksykarbonylmetyl-N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester i stedet for N-4-brommetylfenyl-sulf onyl-L-leucin-etylester .

Regioisomer (A): gul olje [6 % utbytte etter kromatografi (silika: 7 % metanol i DCM)]:

Analyse beregnet for C28H38N406S-0, 8 H20

Krever: C 58,68, H 6,96, N 9,78

Funnet: C 58,76, H 6,72, N 9,73 i.r. (CHC13) 2215, 1740 cm'<1>,

DeltaH 8,51 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,53 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,09 (2 H, d,

J 8,2 Hz), 5,38 (2 H, s), 4,18 (1 H, t, J 8,0 Hz), 4,01 (1 H, d, J 22,0 Hz), 3,85 (1 H, d, J 22,0 Hz), 3,82-3,68 (2 H, m), 2,52 (3 H, s), 1,72-1,61 (1 H, m), 1,45-1,28 (2 H, m), 1,35

(9 H, s), 0,92 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,74 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,68 (3 H, d, J 6,5 Hz).

Regioisomer (B): gul olje (5 % utbytte):

Analyse beregnet for C28H38N4OeS* 0, 9 H20

Krever: C 58,50, H 6,98, N 9,75

Funnet: C 58,45, H 6,68, N 9,74 i.r. (CHC13) 2210, 1735 cm"<1>,

DeltaH 8,95 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,79 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,08 (3 H, d, J 7,9 Hz), 5,33 (2 H, s), 4,20 (1 H, t, J 8,2 Hz), 4,03 (1 H, d, J 22,0 Hz), 3,87 (1 H, d, J 22,0 Hz), 3,83-3,71 (2 H, m), 2,51 (3 H, s), 1,73-1,62

(1 H, m), 1,51-1,32 (2 H, m), 1,37 (9 H, s), 0,95 (3 H, t,

J 7,1 Hz), 0,76 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,70 (3 H, d, J 6,5 Hz).

Eksempel 70

( A) N- etoksvkarbonylmetvl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4> 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N- etoksykarbonylmetyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- etylester

(a) N- etoksykarbonylmetyl- N- 4- brommetylf enylsulf onyl- L-leucin- etylester

N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (2,0 g, 5,1 mmol) ble oppløst i tørt THF (50 ml) og den omrørte opp-løsning ble behandlet med kaliumhydrid (35 % dispersjon i olje, 0,583 g). Etter 20 min ble etylbromacetat (1,70 g,

10,2 mmol) tilsatt og den resulterende blanding fikk omrøres over natten. Etylacetat og saltoppløsning ble tilsatt og det organiske lag ble fraskilt, tørket over vannfritt magnesium-sulf at, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Rensing av resten ved kromatografi (silika: 1:3 etylacetat/heksan) ga N-etoksykarbonylmetyl-N-4-brommety1fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (1,89 g, 77 %) som en fargeløs olje.

DeltaH 7,91 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,52 (2 H, d,

J 8,2 Hz), 4,61, 4,49 (2 H, 2s), 4,38 (1 H, br t, J 7,2 Hz), 4,28-4,03 (4 H, m), 3,92 (2 H, q, J 7,1 Hz), 1,90-1,70 (1 H, m), 1,60-1,48 (2 H, m), 1,40-1,22 (3 H, m), 1,10 (3 H, t,

J 7,0 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,84 (3 H, d, J 6,6 Hz).

(b) ( A) N- etoksykarbonylmetyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5-clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N- etoksykarbonylmetyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5-clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester (A) N-etoksykarbonylmetyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester og (B) N-etoksykarbonylmetyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl) f enylsulf onyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 35, trinn (b), under anvendelse av N-etoksykarbonyImetyl-N-4-brommetylfenyl-sulf onyl-L-leucin-etylester i stedet for N-4-brommetylfenyl-sulf onyl-L-leucin-etylester.

Regioisomer (A): gul olje [4 % utbytte etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]:

Analyse beregnet for C26H34N406S* 0, 5 H20

Krever: C 57,86, H 6,35, N 10,39

Funnet: C 58,01, H 6,38, N 10,19 i.r. (CHC13) 3690, 2960, 1735, 1600, 1390, 1155 cm"<1>,

DeltaH 8,58 (1 H, s), 8,41 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,88 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,61 (1 H, d, J 5,3 Hz), 7,16 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 5,44 (2 H, s), 4,30-3,78 (7 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,73-1,65 (1 H, m), 1,54-1,44 (2 H, m), 1,23 (3 H, t, J

7,1 Hz), 1,01 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,80 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,74 (3 H, d, J 6,5 Hz).

Regioisomer (B): gul olje (4 % utbytte):

Analyse beregnet for C26H34N406S* 0, 5 H20

Krever: C 57,86, H 6,35, N 10,39

Funnet: C 58,05, H 6,39, N 10,35 i.r. (CHC13) 3680, 2960, 1735, 1610, 1585, 1340, 1280, 1155 cm"<1>,

DeltaH 8,98 (1 H, s), 8,31 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,83 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,13-7,09 (3 H, m), 5,36 (2 H, s), 4,27-3,78 (7 H, m), 2,55 (3 H, s), 1,71-1,66 (1 H, m), 1,50-1,43

(2 H, m), 1,21 (3 H, dt, J 7,0, 1,5 Hz), 0,99 (3 H, dt, J 7,1, 1,8 Hz), 0,79 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,72 (3 H, d, J 6,5 Hz).

Eksempel 71

( A) N- metoksykarbonylmetyl- N- 4- ( 3H- 2- metylimidazo f 4, 5- cl - pyridylmetyl) f enylsulf onyl- L- leucin- etylester og ( B) N-metoksykarbonylmetvl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- cl pyridylmetyl ) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester

(A) N-metoksykarbonylmetyl-N-4-(3H-2-metylimidazo-[4, 5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester og (B) N-metoksykarbonylmetyl-N-4-( lH-2-metylimidazo[4, 5-c]pyridylmetyl) f enylsulf onyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 70 ved å starte fra metylbromacetat.

Regioisomer (A): fargeløs olje [3 % utbytte etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: i.r. (CHC13) 2960, 2220, 1735, 1610, 1345, 1155 cm"<1>,

DeltaH 8,56 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,84 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,59 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,15 (2 H, d,

J 8,2 Hz), 5,43 (2 H, s), 4,25 (1 H, dd, J 8,2, 6,6 Hz), 4,18 (1 H, d, J 18,9 Hz), 4,03 (1 H, d, J 18,4 Hz), 3,89-3,78 (2 H, m), 3,66 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,70-1,65 (1 H, m), 1,49-1,42 (2 H, m), 0,98 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,79 (3 H, d,

J 6,6 Hz), 0,72 (3 H, d, J 6,4 Hz),

Deltac 169,45, 168,52, 153,80, 146,40, 141,03, 138,89, 138,00, 131,61, 130,85, 127,46, 125,46, 125,26, 112,69, 59,79, 56,06, 50,84, 45,64, 44,80, 43,93, 37,95, 22,70, 21,08, 20,04, 12,52, 12,43.

Regioisomer (B): gul olje (2 % utbytte):

i.r. (CHCI3) 2960, 2220, 1735, 1610, 1340, 1155 cm'<1>, DeltaH 9,03 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,88

(2 H, d, J 8,5 Hz), 7,17-7,11 (3 H, m), 5,39 (2 H, s), 4,28

(1 H, dd, J 8,2, 6,5 Hz), 4,22 (1 H, d, J 18,3 Hz), 4,06 (1 H, d, J 18,5 Hz), 3,93-3,77 (2 H, m), 3,70 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,76-1,64 (1 H, m), 1,53-1,45 (2 H, m), 1,03 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,82 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,76 (3 H, d, J 6,5 Hz),

Deltac 169,60, 168,61, 151,82, 140,74, 140,69, 138,80, 138,03, 127,50, 126,80, 125,22, 103,25, 59,79, 56,07, 50,85, 45,46, 43,92, 37,99, 22,73, 21,10, 20,09, 12,49.

Eksempel 72

( A) N- metvl- N- 3- klor- 4- ( 3H- 2- metylimidazo \ 4, 5- c] pyridylmetyl) - f enylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N- metyl- N- 3- klor- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4. 5- cl pyridylmetyl) f enylsulf onyl- L- leucin-etylester

( a) 3- klor- 4- brommetylfenylsulfonylklorid

N-bromsuccinimid (13,76 g, 76 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 3-klor-4-toluensulfonylklorid (12 g, 76 mmol) i CC14 (120 ml) under argon. Etter én time ble benzoylperoksid (0,92 g, 3,8 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Blandingen fikk avkjøles, den resulterende hvite utfelling ble frafiltrert og filtratet inndampet til en gul olje. Rensing av resten ved kromatografi over silikagel (3 % etylacetat i heksan) ga 3-klor-4-brommetylfenylsulfonylklorid (3,3 g, 14 %) som en fargeløs olje.

DeltaH 8,30-7,05 (3 H, m), 4,62 (2 H, s).

(b) N- 3- klor- 4- brommetylfenylsulfonyl- L- leucin- etylester

N-3-klor-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 35, trinn (a), under anvendelse av 3-klor-4-brommetylfenyl-sulf onylklorid i stedet for 4-brommetylfenylsulfonylklorid.

Fargeløs olje [20 % utbytte etter rensing ved kromatografi over silikagel (elueringsmiddel 1:6 etylacetat/- heksan)]: DeltaH 7,88 (1 H, d, J 3,0 Hz), 7,77-7,72 (1 H, m), 7,62 (1 H, d, J 8,2 Hz), 5,40 (1 H, d, J 9,4 Hz), 4,71 (2 H, s), 4,04-3,84 (3 H, m), 1,90-1,71 (1 H, m), 1,60-1,46 (2 H, m), 1,17-1,09 (3 H, m), 0,93 (6 H, m).

(c) N- metvl- N- 3- klor- 4- brommetylf enylsulf onyl- L- leucin-et<y>lester

N-metyl-N-3-klor-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 53, trinn (a), ved å benytte N-3-klor-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucinetylester i stedet for N-4-brommetyl-fenyl-L-leucin-etylester som en olje som ble brukt direkte i det neste trinn.

(d) ( A) N- metvl- N- 3- klor- 4-( 3H- 2- metvlimidazo X4 . 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N- metyl- N- 3- klor- 4-( lH- 2- metylimidazo\ 4, 5- clpyridylmetyl ) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester (A) N-metyl-N-3-klor-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]-pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester og (B) N-metyl-N-3-klor-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenyl-sulf onyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 53, trinn (b), ved å benytte N-mety1-3-klor-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucinetylester i stedet for N-metyl-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester og 3:1 THF/DMF som oppløsningsmiddel.

Regioisomer (A): fargeløs olje [2 % utbytte etter kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM)]: i.r. (CHC13) 2960, 1730, 1610, 1335 cm"<1>,

DeltaH 8,54 (1 H, s), 8,43 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,88 (1 H, d, J 1,5 Hz), 7,63 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,52 (1 H, dd,

J 8,2, 1,4 Hz), 6,58 (1 H, d, J 8,2 Hz), 5,49 (2 H, s), 4,61 (1 H, m), 3,87 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,79 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,61-1,59 (3 H, m), 1,03 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,98-0,91

(6 H, m),

Deltac 170,63, 155,17, 147,87, 142,51, 140,62, 137,01, 132,94, 132,12, 128,74, 127,11, 126,32, 114,17, 61,03, 57,31, 45,10, 37,93, 29,81, 24,31, 22,97, 20,93, 13,86, 13,74.

Regioisomer (B): fargeløs olje (5 % utbytte):

i.r. (CHC13) 2940, 1730, 1610, 1350 cm"<1>,

DeltaH 8,97 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,81 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,46 (1 H, dd, J 8,2, 1,8 Hz), 7,04 (1 H, dd, J 5,4, 0,8 Hz), 6,50 (1 H, d, J 8,2 Hz), 5,39 (2 H, s), 4,56 (1 H, m), 3,82 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,75 (3 H, s), 2,51 (3 H, s), 1,55 (3 H, m), 1,00 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,90 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,1 Hz),

Deltac 170,50, 153,28, 142,08, 141,90, 140,36, 139,67, 139,59, 136,95, 132,84, 128,52, 127,02, 126,11, 104,50, 60,67, 57,18, 44,75, 37,84, 29,70, 24,22, 22,87, 20,81, 13,78, 13,63.

Eksempler 73- 74

Forbindelsene ifølge eksemplene 73-74 ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 53, trinnene (c)-(h), under anvendelse av det respektive karboksylsyre-anhydrid i stedet for eddiksyreanhydrid i sluttrinnet.

73. N- metyl- N- 4-( lH- 2- etylimidazo[ 4, 5- clpyridylmetyl )-fenylsulfonyl- L- leucin- etylester

Gråhvitt, krystallinsk stoff [45 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM)]: smp.: 107-108°C. i.r. (CDCI3) 2960, 1730, 1340, 1150 cm"<1>,

[a]D<25> -14,2 (c 1,5, EtOH),

DeltaH 9,09 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,77 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,14 (3 H, m), 5,41 (2 H, s), 4,64 (1 H, m), 3,84 (2 H, q, J 7,2 Hz), 2,86 (2 H, q, J 7,4 Hz), 2,83 (3 H, s), 1,61 (3 H, m), 1,46 (3 H, t, J 7,4 Hz), 1,02 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,96 (3 H, d, J 6,0 Hz), 0,95 (3 H, d, J

6,2 Hz),

Deltac 170,70, 157,67, 141,98, 140,11, 139,76, 139,14, 128,06, 126,43, 104,61, 60,73, 57,06, 46,41, 37,96, 29,70, 24,28, 22,91, 20,94, 20,78, 11,12.

74. N- metyl- N- 4-( lH- 2- n- pentylimidazo T 4, 5- clpyridylmetyl ) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester

Gul olje [12 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 12 % metanol i DCM)]: i.r. (CDCI3) 2960, 1730, 1340, 1145 cm"<1>,

DeltaH 9,07 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,1 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,11 (3 H, m), 5,41 (2 H, s), 4,63 (1 H, m), 3,84 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,83 (1 H, t, J 7,7 Hz), 2,82

(3 H, s), 2,35 (1 H, t, J 7,5 Hz), 1,86 (1 H, m), 1,64 (2 H, m), 1,33 (6 H, m), 1,02 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,95 (9 H, m),

Deltac 170,85, 157,39, 141,35, 140,36, 139,61, 139,39, 128,28, 126,43, 104,95, 60,87, 57,16, 46,64, 38,06, 31,45, 29,76, 24,38, 23,02, 22,91, 22,31, 22,25, 21,03, 13,84.

Eksempel 75

N-acetyl-N-4-( 3H- 2- metylimidazo T4. 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- etylester

En 1 M THF-oppløsning av natrium-bis(trimetylsilyl)-amid (1,6 ml, 1,6 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (0,70 g, 1,6 mmol) i tørt THF (60 ml) under argon. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og acetylklorid (0,11 ml) ble tilsatt. Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten renset ved kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM), hvorved man fikk N-acetyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (0,36 g, 48 %) som en fargeløs olje. i.r. (CDC13) 2210, 1735, 1710, 1350, 1165 cm'<1>,

DeltaH 8,57 (1 H, s), 8,41 (1 H, d, J 5,5 Hz), 8,03 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,61 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,21 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,47 (2 H, s), 4,95-4,90 (1 H, m), 4,07 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,58 (3 H, s), 2,17 (3 H, s), 2,18-2,04 (1 H, m), 1,82-1,63 (2 H, m), 1,11 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,96 (3 H, d,

J 6,5 Hz), 0,92 (3 H, d, J 6,5 Hz),

Deltac 169,57, 169,16, 154,85, 147,63, 142,18, 141,28, 139,31, 132,68, 131,97, 128,93, 126,68, 113,91, 61,39, 58,67, 46,70, 39,22, 25,04, 24,79, 22,66, 21,82, 13,69.

Eksempel 76

( A) N- etoksykarbonyl- N- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) f enylsulf onyl- L- leucin- etylester og ( B) N- etoksykarbonyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenyl-

sulfonyl- L- leucin- etylester

(a) N- etoksykarbonvl- N- 4- brommetylf enylsulf onyl- L- leucin-etylester

En oppløsning av natriura-bis( trimetylsilyl)amid (IM i THF, 39 ml, 39 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (15,0 g,

38,2 mmol) i tørt THF (150 ml) ved romtemperatur under argon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og etylklorformiat (3,7 ml, 38,3 mmol) ble tilsatt. Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten tatt opp i etylacetat (150 ml) og vandig ammoniumklorid (100 ml) ble tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med saltoppløsning

(100 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi (silika: 15 % etylacetat i heksan), hvorved man fikk N-etoksykarbonyl-N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester (6,1 g, 34 %) som en fargeløs olje.

DeltaH 8,06 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,55 (2 H, d, J

8,4 Hz), 5,14 (1 H, dd, J 8,6, 5,6 Hz), 4,63 (3 H, s), 4,22-4.03 (4 H, m), 2,07-1,97 (2 H, m), 1,78 (1 H, m), 1,20 (3 H, t, J 7,1 Hz), 1,10 (3 H, t, J 7,2 Hz), 1,05 (3 H, d, J

6.4 Hz), 1,00 (3 H, d, J 6,4 Hz).

(b) ( A) N- etoksvkarbonvl- N- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester og ( B) N- etoksykarbonyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazoT4, 5- clpyridylmetyl) fenylsulfonyl- L- leucin- etylester (A) N-etoksykarbonyl-N-4-(3H-2-metylimidazo[4/5-c]-pyridylmetyl) f enylsulf onyl-L-leucin-etylester og (B) N-etoksykarbonyl-N-4-( lH-2-metylimidazo[4, 5-c] pyridylmetyl) f enylsulf onyl-L-leucin-etylester ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 35, trinn (b), under anvendelse av N-etoksykarbonyl-N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester i stedet for N-4-brommetylfenylsulfonyl-L-leucin-etylester.

Regioisomer (A): hvitt skum [2 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: i.r. (CDC13) 2220, 1730, 1600, 1235, 1155 cm'<1>,

DeltaH 8,55 (1 H, s), 8,35 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,94 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,57 (1 H, d, J 6,2 Hz), 7,13 (2 H, d, J 8.4 Hz), 5,42 (2 H, s), 5,03 (1 H, dd, J 8,6, 5,7 Hz), 4,11-3,91 (4 H, m), 2,54 (3 H, s), 1,91 (2 H, m), 1,67 (1 H, m), 1.05 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,99 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,94 (3 H, d, J 6,4 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,6 Hz).

Regioisomer (B): hvitt skum (2 % utbytte):

i.r. (CDCI3) 2220, 1730, 1245, 1170 cm"<1>,

DeltaH 8,91 (1 H, s), 8,24 (1 H, d, J 5,1 Hz), 7,90 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,10-7,03 (3 H, m), 5,33 (2 H, s), 5,01

(1 H, dd, J 8,6, 5,7 Hz), 4,09-3,87 (4 H, m), 2,48 (3 H, s), 1,89 (2 H, m), 1,64 (1 H, m), 1,04 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,97

(3 H, t, J 7,1 Hz), 0,92 (3 H, d, J 6,4 Hz), 0,87 (3 H, d,

J 6,6 Hz),

Deltac 169,72, 153,25, 151,00, 141,65, 141,48, 140,77, 139,98, 138,92, 129,69, 128,96, 125,96, 104,55, 63,32, 61,47, 58,02, 46,55, 39,04, 24,66, 22,97, 21,34, 13,73, 13,68, 13,57.

Eksempel 77

N- metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4. 5- clpyridylmetyl) fenyl-sulf onyl- L- leucin- oktadecvlester

(a) N- metyl- N- 4-( lH- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin

Vandig 2 M kaliumhydroksidoppløsning (2,5 ml, 5 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-metyl-N-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin-etylester (500 mg, 1,1 mmol) i etanol (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble vasket med DCM, surgjort til pH 5,2 og ekstrahert med DCM. De organiske ekstrakter ble inndampet, hvorved man fikk en fargeløs olje. Utkrystallisering fra metanol ga N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin (191 mg, 40 %) som et hvitt, krystallinsk stoff. i.r. (KBr) 3660-3150, 1720-1695, 1610, 1325,

1145 cm-<1>,

DeltaH (CD30D) 8,36 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J

5,7 Hz), 7,77 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,56 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,27 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,61 (2 H, s), 4,55-4,49 (1 H, m), 2,79 (3 H, s), 2,59 (3 H, s), 1,64-1,46 (3 H, m), 0,89 (3 H, d, J 6,0 Hz), 0,88 (3 H, d, J 5,8 Hz).

(b) N- metyl- N- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl)-fenylsulfonyl- L- leucin- oktadecylester l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,7 mmol), pentafluorfenol (205 mg,

1,1 mmol) og N-metylmorfolin (80 pl, 0,7 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]-pyridylmetyl)fenylsulfonyl-L-leucin (240 mg, 0,6 mmol) i tørt DMF (5 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 1,5 t ved 0°C. Oktadekanol (300 mg, 1,1 mmol) ble tilsatt og blandingen fikk

varmes opp til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 60 t. Dietyleter ble tilsatt og den resulterende blanding vasket med vann (x 2), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk et brunt faststoff. Kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM) ga N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-fenylsulfonyl-L-leucin-oktadecylester (125 mg, 33 %) som en brun olje. i.r. (CDC13) 2930, 1735, 1340, 1150 cm"<1>,

DeltaH 9,00 (1 H, br s), 8,33 (1 H, br s), 7,70 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,10 (3 H, m), 5,36 (2 H, s), 4,63-4,57 (1 H, m), 3,83-3,66 (2 H, m), 2,79 (3 H, s), 2,55 (3 H, s), 1,58-1,55 (3 H, m), 1,41-1,31 (2 H, m), 1,30-1,22 (30 H, m), 0,92-0,82 (9 H, m),

Deltac 170,89, 153,30, 141,96, 141,86, 140,14, 139,61, 139,24, 128,12, 126,55, 104,62, 65,02, 57,12, 46,79, 38,11, 31,80, 29,73, 29,57, 29,45, 29,36, 29,23, 29,04, 28,23, 25,70, 24,35, 22,92, 22,56, 21,00, 13,99.

Sammenliqninqseksempel

N- sykloheksyl- N- metyl- 4-( lH- imidazor4, 5- clpyridylmetyl)-benzamid

Denne forbindelsen er ikke innenfor omfanget av oppfinnelsen. Den er blitt tatt med her som et sammenligningseksempel. Denne forbindelsen ble beskrevet i EP-A-0260613.

Sammenligningseksempel

( a) N- sykloheksy1- N- metyl- 4- metylbenzamid Til en iskald omrørt oppløsning av N-metylsyklo-

heksylamin (20 ml, 0,15 mol) og trietylamin (22 ml) i tørt THF (100 ml) under argon ble det sakte tilsatt p-toluoylklorid (20 ml, 0,15 mol). En hvit utfelling ble dannet. Isbadet ble fjernet og blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 t. Iskald 2 M saltsyre (100 ml) ble tilsatt og det organiske lag fraskilt. Vannlaget ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte organiske stoffer ble vasket med salt-oppløsning (3 x 100 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk det urensede amid som ble utkrystallisert fra heksan, hvorved man fikk N-sykloheksyl-N-metyl-4-metylbenzamid (30,9 g, 87 %) som et hvitt, krystallinsk stoff.

Smp.: 70-71°C,

i.r. (nujol) 2920, 1640 cm-<1>,

DeltaH 7,26 (2 H, d, J 8,0 Hz), 7,18 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 4,50, 3,50 (1 H, 2 br m), 3,08-2,68 (3 H, br m), 2,37 (3 H, s), 1,93-0,93 (10 H, br m).

( b) N- sykloheksyl- N- metvl- 4- brommetylbenzamid

Ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i eksempel

l(a) under anvendelse av N-sykloheksyl-N-metyl-4-metylbenzamid i stedet for p-toluensulfonylklorid og tetraklormetan som opp-løsningsmiddel, fikk man urenset N-sykloheksyl-N-metyl-4-brommetylbenzamid (67 %) som et orange, voksaktig stoff. i.r. (CH2C12) 2935, 1720 cm-<1>,

DeltaH 7,46 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,34 (2 H, d, J 8,1 Hz), 4,51 (2 H, s), 3,78, 3,50 (1 H, 2 br m), 2,97 (3 H, br s), 1,89-0,98 (10 H, br m).

( c) N- sykloheksyl- N- metyl- 4-( lH- imidazo T4, 5- clpyridylmetyl ) benzamid

Natrium-bis(trimetylsilyl)amid (22 ml 1 M oppløsning i THF) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av imidazo[4,5-c]pyridin (2,60 g, 0,02 mol) i tørt THF (200 ml) under argon. En fin hvit utfelling ble dannet. Etter 90 min ble blandingen behandlet med N-sykloheksyl-N-metyl-4-brommetylbenzamid (6,20 g, 0,02 mol) oppløst i tørt THF (50 ml). Blandingen fikk varmes opp til omgivelsestemperatur og ble omrørt over natten. Metanol (1 ml) ble tilsatt, etterfulgt av vann og produktet ble ekstrahert under anvendelse av etylacetat (3 x 150 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (2 x 100 ml), tørket over vannfritt kaliumkarbonat og oppløsningsmidlet fjernet, hvorved man fikk det urensede produkt. Hurtigkromato-grafi ("flash"-silika: 10 % metanol i etylacetat) etterfulgt av gjentatt fraksjonen krystallisasjon (6 ganger fra etylacetat/DIPE) ga den ønskede regioisomer N-sykloheksyl-N-metyl-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzamid (0,39 g, 5 %) som et gråhvitt, krystallinsk stoff.

Smp.: 121-123°C,

Analyse beregnet for C21H24N40-0, 6 H20

Krever: C 70,21, H 7,07, N 15,60

Funnet: C 70,08, H 6,91, N 15,37 i.r. (KBr) 3080, 2930, 1615 cm-<1>,

DeltaH 9,17 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,37 (2 H, d, J 7,8 Hz), 7,27-7,19 (3 H, m), 5,42

(2 H, s), 4,50, 3,37 (1 H, 2 br m), 2,96, 2,76 (3 H, 2 br s), 2,05-1,02 (10 H, br m).

Anmerkning vedrørende bestemmelse av reqiokjemi

Fra en rekke reaksjoner brukt til å fremstille de eksempelvise forbindelser som har imidazo[4,5-c]pyridin- og 2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-resten, isoleres to regioisomerer; disse regioisomerene ble vanligvis separert ved kromatografi (silikagel: 1-10 % metanol i DCM). Den første regioisomer som eluerer er 3H-imidazo[4,5-c]pyridyl- eller 3H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridyl-derivatet og er blitt betegnet som regioisomer

(A), og den andre som eluerer er lH-imidazo[4,5-c]pyridyl-eller lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridyl-derivatet og er blitt

betegnet som regioisomer (B). Bestemmelsen av regiokjemi er basert på et differensial-n.O.e.-NMR-forsøk utført ved 500 MHz på regioisomer (B) ifølge eksempel 35. Bestråling av benzyl-protonene (delta 5,39 ppm) viste forøkninger til 2-metyl-imidazopyridin-H-7-dublettsignalet (9 %) og metylprotoner (2 %) og til fenyl-meta-protonene (8 %). Regioisomerene ifølge de øvrige eksemplene er blitt bestemt ved sammenligning mellom deres <x>H-NMR-spektra og spektraene til regioisomerene (A) og

(B) ifølge eksempel 35.

Farmakoloqieksempel 1

Inhiberingen av <3>H-PAF-binding til human blodplate-plasmamembran ved hjelp av forbindelser med den generelle formel I ble bestemt ved isotopmerking og filtreringsteknikk-er. Blodplatekonsentrater ble erholdt fra en sykehusblodbank. Disse blodplatekonsentrater (500-2.500 ml) ble sentrifugert ved 800 opm i 10 min i en "SORVALL" RC3B-sentrifuge for å fjerne de røde blodlegemene som er til stede. Supernatanten ble deretter sentrifugert ved 3.000 opm i en "SORVALL" RC3B-sentrifuge for å pelletere blodplatene som er til stede. De blodplaterike pellets ble på nytt oppslemmet i et minimalt volum buffer (150 mM NaCl, 10 mM Tris, 2 mM EDTA, pH 7,5) og lagt på Ficoll-Paque-gradienter, 9 ml blodplatekonsentrat til 2 ml Ficoll, og det ble sentrifugert ved 1.900 opm i 15 min i en "SORVALL" RT6000-sentrifuge. Dette trinn fjerner de gjen-værende røde blodlegemene og annet ikke-spesifikt materiale, slik som lymfocytter, fra blandingen. Blodplatene som danner et bånd mellom plasmaet og Ficoll, ble fjernet, på nytt oppslemmet i den ovenfor nevnte buffer og det ble sentrifugert ved 3.000 opm i 10 min i en "SORVALL" RT6000-sentrifuge. De pelleterte blodplater ble på nytt oppslemmet i buffer (10 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2 mM EDTA, pH 7,0), hurtig nedfryst i flytende N2 og fikk tine sakte ved romtemperatur for å lysere blodplatene. Det sist nevnte trinn ble gjentatt minst 3 ganger for å sikre skikkelig lyse. De lyserte blodplater ble sentrifugert ved 3.000 opm i 10 min i en "SORVALL" RT6000-sentrifuge og på nytt oppslemmet i buffer. Det sist nevnte trinn ble gjentatt to ganger for å fjerne eventuelle cytoplasmaproteiner som kan hydrolysere reseptoren for den blodplateaktiverende faktor (PAF). De preparerte blodplatemembraner kan lagres ved -70°C. Etter opptining ble de preparerte membraner sentrifugert i en "SORVALL" RT6000 ved 3.000 opm i 10 min og på nytt oppslemmet i analysebuffer.

Analysen ble utført ved å fremstille en serie Tris-buffrede oppløsninger av den utvalgte antagonist med forut-bestemte konsentrasjoner. Hver av disse oppløsningene inneholdt <3>H-PAF (0,5 nM; 1-0-[<3>H]oktadecyl-2-acetyl-sn-glysero-3-fosforylkolin med en spesifikk aktivitet på 132 Ci/mmol), umerket PAF (1.000 nM), en kjent mengde av testantagonisten og en tilstrekkelig mengde Tris-bufferoppløsning (10 mM Tris, 5 mM MgCl2, pH 7,0, 0,25 % BSA) til at sluttvolumet ble 1 ml. Inkubasjon ble startet ved tilsetning av 100 ug av den isolerte membranfraksjon til hver av de ovenfor nevnte opp-løsninger ved 0°C. To kontrollprøver, én (Cl) som inneholdt alle bestanddelene beskrevet ovenfor bortsett fra antagonist-en, og den andre (C2) som inneholdt Cl pluss et 1.000-gangers overskudd av umerket PAF, ble også fremstilt og inkubert samtidig med testprøvene. Etter 1 timers inkubasjon ble hver oppløsning filtrert hurtig under vakuum gjennom et "WHATMAN" GF/C-glassfiberfilter for å separere ubundet PAF fra bundet PAF. Resten i hvert tilfelle ble hurtig vasket 4 ganger med 5 ml kald (4°C) Tris-bufferoppløsning. Hver vasket rest ble tørket under vakuum på en prøvemanifold og plassert i ampuller som inneholdt 20 ml "OPTIPHASE" MP scintillasjonsvæske, og radioaktiviteten ble telt i en væskescintillasjonsteller. Ved å definere tellingene for total binding med antagonist fra en testprøve som "TBA", tellingene for total binding fra kontrollprøven Cl som "TB" og tellingene for ikke-spesifikk binding fra kontrollprøven C2 som "NSB", kan den prosentvise inhibering av hver testantagonist bestemmes ved hjelp av den følgende ligning:

hvor den spesifikke binding SB = TB-NSB.

Tabell 1 angir resultater fra denne analysen for inhibering av <3>H-PAF-reseptorbinding for illustrerende eksempler på forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. I tabell 1 er det også presentert resultatet for et sammenligningseksempel (N-sykloheksyl-N-metyl-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzamid). Denne forbindelsen (en PAF-antagonist beskrevet i EP-A-0260613) er ikke innenfor omfanget av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Farmakoloqieksempel 2

Aktiviteten til forbindelsene ved den generelle formel I er også vist in vlvo ved deres evne til å reversere hypotensjonen forårsaket av en innsprøyting av PAF i rotter. Sprague-Dawley-rotter av hannkjønn (300-350 g) ble bedøvd med en blanding av natriumpentobarbiton, 22,5 mg/kg, og tiopental, 62,5 mg/kg. Gjennom et midtlinjesnitt i halsen ble luftrøret kanylert og dyrene pustet spontant. En karotidarterie ble kanylert for måling av blodtrykk og dette signalet ble brukt til å utløse et måleapparat for å måle hjertevirksomhet. Begge halsvenene ble kanylert: én for innsprøyting av PAF og den andre for bolusadministrering av testforbindelser.

PAF, 100 ng/kg/min, ble sprøytet inn x. v. inntil et vedvarende fall i gjennomsnittlig blodtrykk på 50 mm Hg ble oppnådd. Testforbindelser ble administrert i. v. som en bolus og dette ga en doseavhengig reversering av den PAF-induserte hypotensjon. Toppen for denne reversering ble målt og dosen som forårsaket en 50 % reversering av den hypotensive PAF-respons (ED50) ble beregnet ved rettlinjeinterpolasjon, og resultatene er gjengitt i tabell 2. Også gjengitt i tabell 2 er resultatet for et sammenligningseksempel (N-sykloheksyl-N-metyl-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzamid). Denne forbindelsen (en PAF-antagonist beskrevet i EP-A-0260613) er ikke innenfor omfanget av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Farmakoloqieksempel 3

Rotter ble bedøvd med en blanding av natriumpentobarbiton, 22,5 mg/kg, og tiopental, 62,5 mg/kg. Dyrene pustet spontant luft anriket med oksygen, og en karotidarterie ble kanylert for måling av blodtrykk og hjertevirksomhet. E. Coli-acetonpulver serotype nr. 0111:B4 (endotoksin), 100 mg/kg, ble administrert via en halsvene; dette resultere i en hypotensjon på omtrent 50 mm Hg som ble opprettholdt i opp til 2 t. Testforbindelser ble administrert i. v. via den andre halsvenen som en bolus.

Dosen som resulterte i en 50 % reversering av den endotoksininduserte hypotensjon (ED50), ble beregnet ved hjelp av rettlinjeinterpolasjon mellom gjennomsnittsresponsene beregnet ut fra sammenstilte doser som ga én dose pr. forbindelse pr. dyr. Resultatene er gjengitt i tabell 3.

Farmakoloqieksempel 4

Inhiberingen av PAF-indusert bronkokonstriksjon ble målt i kunstig ventilerte marsvin (450-500 g) under narkose ved å bruke en modifisert versjon av Konzett-Rossler-teknikken (Konzett M og Rossler R, Naunym-Schmiedeb. Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., 1940, 197, s. 71). Dunkin-Hartley-marsvin av hann-kjønn fikk narkose med uretan, 1,6 g/kg. Gjennom et midtlinje-halssnitt ble luftrøret kanylert og dyret pustet med et konstant respirasjonsvolum innstilt mellom 5 og 15 ml, hvorved man fikk et luftrør innåndings trykk på 15 mm Hg ved en hastig-het på 40 pr. min. En karotidarterie ble kanylert for måling av blodtrykk og hjertevirksomhet og begge halsvenene ble kanylert, én for innsprøyting av PAF og den andre for administrering av testforbindelser. PAF, 40 ng/kg/min i saltopp-løsning med 0,25 % bovint serumalbumin, ble tilført i. v., hvorved man fikk en 100 % økning i luftrørinnåndingstrykk og bronkokonstriktoreffekter ble bestemt. Testforbindelser ble administrert p.o. (10 mg/kg) 1 t før innsprøytingen av PAF ble startet, mens dyrene var ved bevissthet. Den prosentvise inhibering av PAF-indusert bronkokonstriksjon (ED50) ble bestemt og resultatene er presentert i tabell 4.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I: hvor:A<1> er =N-, =CH- eller =0^-,A<2> er -N=, -CH= eller -CR<2>=, forutsatt at når én av A<1> og A<2> er et nitrogenatom, er den andre av A<1> og A<2> forskjellig fra et nitrogenatom, R er hydrogen eller halogen,R<1> og R<2> er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller halogen,R<3> er -Ci-Cg-alkyl,R<4> er hydrogen,R<5> er hydrogen, -C^-Cg-alkyl, -C2-C6-alkenyl, -C2-C6- alkynyl, -COCi-Cg-alkyl, -CO^-C^-alkyl, -COC^-Cg-alkylfenyl, -C02C1-C6-alkylfenyl, -(C^-Cg-alkyl ) C02C1~ C6-alkyl, -C3-C8-sykloalkyl eller -C4-C8-sykloalkenyl, R<6> og R<7> er uavhengig av hverandre hydrogen, -C^-Cs-alkyl, -C2-C6-alkenyl, -C2-C6-alkynyl, - (C^-Cg-alkyl jCO^-Cg-alkyl, -(Ci-Cg-alkyDSCi-Cg-alkyl, -(C^-Cs-alkyl ) 0C1- C6-alkyl, -C3-C8-sykloalkyl, -C4-C8-sykloalkenyl, en gruppe -D hvor D er en gruppe: hvor n er et helt tall fra 0 til 3, R<8> er hydrogen eller -OCi-Cg-alkyl og R<9> er hydrogen, eller en -(Ci-Cg-alkyl )OD-gruppe hvor D er som definert ovenfor, eller R<6> danner sammen med R5 og atomene som de er bundet til, en pyrrolidino- eller morfolinoring, eller R<6> og R7 danner sammen med karbonatomet som de er bundet til, en C3-C8-sykloalkylring, B er a) en -ZR1<0>-gruppe hvor Z er -C(=0)- eller -C(=0)0-, og R<10> er -Ci-C^-alkyl, -C2-C18-alkenyl, -C2-C6-alkynyl, - (Ci-Cg-alkyl JOCi-Cg-alkyl, - (Ci-Cg-alkyl)SCi-Cg-alkyl, - (CVCg-alkyl)0(Cx-C6-alkyl JOCj-Cg-alkyl, -C3-C8-sykloalkyl, -C4-C8-sykloalkenyl, en gruppe -D som definert ovenfor eller en -(Ci-Cg-alkyl)OD-gruppe hvor D er som definert ovenfor, b) en -CONR11R12-gruppe hvor hver av R11 og R12 uavhengig av hverandre er hydrogen, - C^C^-alkyl, pyridyl, en gruppe -D som definert ovenfor, eller R<11> og R<12> danner sammen med nitrogen-atomet som de er bundet til, en pyrrolidino-eller morfolinoring, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt syreaddisjonssalt eller hydrat derav, karakterisert ved at: (a) et imidazolderivat med den generelle formel II hvor A1, A2, R<1>, R2 og R<3> er som definert for den generelle formel I, behandles med en egnet base (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid eller natrium-bis(trimetylsilyl)amid, etterfulgt av en forbindelse med den generelle formel III hvor R, R<4>, R5, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I, og L er klor, brom, jod, metahsulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy, eller (b) en substituert diaminoforbindelse med den generelle formel IV hvor A<1>, A<2>, R, R<1>, R<2>, R<4>, R5, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I, behandles med en karboksylsyre med den generelle formel V hvor R3 er som definert for den generelle formel I, eller et egnet derivat derav, og eventuelt omdannes en forbindelse med den generelle formel I etter trinn (a) eller trinn (b) i ett eller flere trinn til en annen forbindelse med den generelle formel I.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor A<1> er =N- og A<2> er =CH-, R<3> er en metylgruppe, R<5> er et hydrogenatom eller en -Ci-Cg-alkylgruppe, R<6> er en -C^-C^-alkylgruppe, R<7> er et hydrogenatom og B er en -ZR<10>-gruppe hvor Z er -C(=0)0- og R<10> er -Ci-Cig-alkyl, -C2-C18-alkenyl, -(C^-Cgalkyl ) OC1- C6-alkyl, -(Ci-CgalkyDOCCi-CgalkylJOCi-Cg-alkyl, en gruppe -D som definert ovenfor, eller en -(Cj-C6-alkyl)OD-gruppe hvor D er som definert ovenfor, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt syreaddisjonssalt eller hydrat derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvar-ende utgangsforbindelser.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor A<1> er =N- og A<2> er =CH-, R<3> er en metylgruppe, R<5> er en metyl-, etyl- eller n-propylgruppe, R<6> er en isobutylgruppe, R<7> er et hydrogenatom og B er en -ZR<10>-gruppe hvor Z er -C(=0)0- og R10 er -Ci-C18-alkyl, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt syreaddisjonssalt eller et hydrat derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvar-ende utgangsforbindelser.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-metyl-N-4-(lH-2-metylimidazo[4, 5-c] pyridylmetyl) f enylsulf o-nyl-L-leucinetylester, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt syreaddisjonssalt eller hydrat derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvar-ende utgangsforbindelser.

5. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel III hvor R, R4, R<5>, R6, R7 og B er som definert for den generelle formel I, og L er klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy.

6. Substituert diaminoforbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel IV hvor A<1>, A<2>, R, R<1>, R2, R4, R5, R<6>, R7 og B er som definert for den generelle formel I.