JP3120075B2 - 化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血小板活性化因子
に対して拮抗活性を有する化合物の製造において中間体
となり得る化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】血小板活性化因子（ＰＡＦ）は、１−Ｏ
−ヘキサデシル／オクタデシル−２−アセチル−ｓｎ−
グリセリル−３−ホスホリルコリンとして同定されてい
る生物活性リン脂質である。ＰＡＦは細胞膜から直接放
出され、標的細胞の強力な特異的作用範囲を仲介して低
血圧症、血小板減少症、気管支狭窄、循環性ショック及
び血管透過性亢進（水腫／紅斑）を含む種々の生理的応
答を生じる。これらの生理的作用範囲を仲介して低血圧
症、血小板減少症、気管支狭窄、循環性ショック及び血
管透過性亢進（水腫／紅斑）を含む種々の生理的応答を
生じる。これらの生理的作用が多くの炎症及びアレルギ
ー疾患を生じることは知られており、ＰＡＦが喘息、エ
ンドトキシンショック、成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎
炎、免疫調節、移植片拒否反応、胃潰瘍形成、乾癬、
脳、心及び腎虚血のような多くの疾患に関係しているこ
とは判明している。従って、ＰＡＦ作用を拮抗する能力
を持つ化合物によって、上記症状のいずれか及びＰＡＦ
が関係している他のいかなる症状（例えば胚着床）の治
療にも有効である。開示されているＰＡＦ拮抗剤として
活性を有する化合物としては、グリセロール誘導体（欧
州特許出願第 0238202号) のようなＰＡＦ分子に構造上
関連した化合物及び２、５−ジアリールテトラヒドロフ
ラン（欧州特許出願第 0144804号)やイミダゾピリジン
誘導体（欧州特許出願第 0260613号及び特許協力条約出
願第8908653 号）のような複素環式化合物が挙げられ
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規で有効
なＰＡＦ拮抗剤である置換アミノ酸誘導体の中間体とな
る化合物を提供する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物から誘導
され得るＰＡＦ拮抗作用を有する置換アミノ酸誘導体
は、下記一般式Ｉで示され、その薬学的又は獣医学的に
許容しうる酸付加塩又は水和物も有効である。

【０００５】

【化３】

【０００６】式中：Ａ¹ は＝Ｎ−、＝ＣＨ−又は＝ＣＲ
¹ −であり；Ａ² は−Ｎ＝、−ＣＨ＝又は−ＣＲ² ＝で
あり；但しＡ¹ 及びＡ² の一方が窒素原子である場合、
Ａ¹ 及びＡ² のもう一方は窒素原子以外であり；Ｒは水
素、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル、
ハロゲン又は−ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキルを表し；Ｒ¹ 及び
Ｒ² の各々は独立して水素、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−
Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ₂
Ｈ、−ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＣＯＮＨ₂ 、−Ｃ
ＨＯ、−ＣＨ₂ ＯＨ、−ＣＦ₃ 、−ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、−ＳＣ ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＳＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、−ＳＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＣ
ＯＭe 又は−ＮＯ₂ を表すか又はＲ¹ 及びＲ² はそれら
が結合している炭素原子と一緒に縮合フェニル環を形成
し；Ｒ³ は水素、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₆
アルケニル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキニル、−ＯＣ₁ −Ｃ₆
アルキル、−ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ア
ルキル）ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル）ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＣＦ₃ 、−（Ｃ₁ −Ｃ₆
アルキル）フェニル、−Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、−
Ｃ₄ −Ｃ₈ シクロアルケニル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル）Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル）Ｃ₄ −Ｃ₈ シクロアルケニル又はチオフェニルを表
し；Ｒ⁴ は水素、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₆
アルケニル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキニル、−ＣＯ₂ Ｃ₁ −
Ｃ₆ アルキル、−ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ
₆ アルキル）ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ア
ルキル）ＯＣ₁ −Ｃ₆アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル）フェニル又はチオフェニルを表し；Ｒ⁵ は水素、−
Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル、−Ｃ₂
−Ｃ₆ アルキニル、−ＣＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＣＯ
₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（ＣＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル）
フェニル、−（ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）フェニル、
−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−
（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＳＣ ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ
₁ −Ｃ₆ アルキル）ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−Ｃ ₃
−Ｃ₈ シクロアルキル、−Ｃ₄ −Ｃ₈ シクロアルケニル
又は基−Ｄ、ここでＤは基：

【０００７】

【化４】

【０００８】を表し、式中ｎは０〜３の整数であり、Ｒ
⁸ 及びＲ⁹ の各々は独立して水素、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキニ
ル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ₂ Ｈ、−ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ
₆ アルキル、−ＣＯＮＨ₂ 、−ＣＯＮＨＣ₁ −Ｃ₆ アル
キル、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）₂ 、−ＣＨ
Ｏ、−ＣＨ₂ ＯＨ、−ＣＦ₃ 、−ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、−ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＳＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、−ＳＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＮＨ₂ 又は−ＮＨ
ＣＯＭe である、を表し；Ｒ⁶ 及びＲ⁷ の各々は独立し
て水素、ハロゲン、場合によっては１個以上のハロゲン
原子で置換された−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₆
アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆ アルキニル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆
アルキル）ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆
アルキル）ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アル
キル）ＯＣ ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル）Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）₂ 、−Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロ
アルキル、−Ｃ₄ −Ｃ₈ シクロアルケニル、−（Ｃ₁ −
Ｃ₆ アルキル）Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、−（Ｃ₁ −
Ｃ₆ アルキル）Ｃ₄ −Ｃ₈ シクロアルケニル、−（Ｃ₁
−Ｃ₆ アルキル）ＯＣ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、−（Ｃ
₁ −Ｃ₆ アルキル）ＯＣ₄ −Ｃ₈ シクロアルケニル、−
（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＳＣ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、
−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＳＣ₄ −Ｃ₈ シクロアルケニ
ル、天然アミノ酸の側鎖、上で定義した基−Ｄ又は−
（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＯＤ基、ここでＤは上で定義し
た通りである、を表すか；又はＲ⁶ はＲ⁵ とそれらが結
合している原子と一緒に５〜８員環の窒素含有複素環を
形成するか；又はＲ⁶ 及びＲ⁷ はそれらが結合している
炭素原子と一緒にＣ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル環を形成
し、

【０００９】Ｂはａ）−ＺＲ¹⁰基、ここでＺは−Ｃ（＝
Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−又は−Ｃ
（＝Ｓ）Ｏ−であり、Ｒ¹⁰は場合によっては１個以上の
ハロゲン原子で置換された−Ｃ₁ −Ｃ₁₈アルキル、−Ｃ
₂ −Ｃ₁₈アルケニル、−Ｃ₂ −Ｃ ₁₈アルキニル、−（Ｃ
₁ −Ｃ₆ アルキル）ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −
Ｃ ₆ アルキル）ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆
アルキル）Ｏ（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）ＯＣ₁ −Ｃ₆ アル
キル、−Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、−Ｃ₄ −Ｃ₈シク
ロアルケニル、ピリジル、上で定義した基−Ｄ又は−
（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＯＤ基、ここでＤは上で定義し
た通りである、である； ｂ）−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²基、ここでＲ¹¹及びＲ¹²の各々は
独立して水素、場合によっては１個以上のハロゲン原子
で置換された−Ｃ₁ −Ｃ₁₈アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ ₁₈アル
ケニル、−Ｃ₂ −Ｃ₁₈アルキニル、−Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロ
アルキル、−Ｃ₄−Ｃ₈ シクロアルケニル、ピリジル、
上で定義した基−Ｄであるか又はＲ¹¹及びＲ¹²はそれら
が結合している窒素原子と一緒に５〜８員環の窒素含有
複素環を形成する、を表す。

【００１０】上記一般式Ｉの化合物の中間体となり得る
本発明の化合物は、上記一般式Ｉにおいて、Ｂが−ＣＯ
ＯＨである。すなわち本発明の化合物は、下記一般式で
示される化合物、その塩又は水和物である。

【００１１】

【化５】

【００１２】式中：Ａ¹ は＝Ｎ−、＝ＣＨ−又は＝ＣＲ
¹ −であり；Ａ² は−Ｎ＝、−ＣＨ＝又は−ＣＲ² ＝で
あり；但しＡ¹ 及びＡ² の一方が窒素原子である場合、
Ａ¹ 及びＡ² のもう一方は窒素原子以外であり；Ｒは水
素、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル、
ハロゲン又は−ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキルを表し；Ｒ¹ 及び
Ｒ² の各々は独立して水素、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−
Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ₂
Ｈ、−ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＣＯＮＨ₂ 、−Ｃ
ＨＯ、−ＣＨ₂ ＯＨ、−ＣＦ₃ 、−ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、−ＳＣ ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＳＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、−ＳＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＣ
ＯＭe 又は−ＮＯ₂ を表すか又はＲ¹ 及びＲ² はそれら
が結合している炭素原子と一緒に縮合フェニル環を形成
し；Ｒ³ は水素、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₆
アルケニル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキニル、−ＯＣ₁ −Ｃ₆
アルキル、−ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ア
ルキル）ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル）ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＣＦ₃ 、−（Ｃ₁ −Ｃ₆
アルキル）フェニル、−Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、−
Ｃ₄ −Ｃ₈ シクロアルケニル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル）Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル）Ｃ₄ −Ｃ₈ シクロアルケニル又はチオフェニルを表
し；

【００１３】Ｒ⁴ は水素、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−Ｃ
₂ −Ｃ₆ アルケニル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキニル、−ＣＯ
₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−
（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ
₁ −Ｃ₆ アルキル）ＯＣ₁ −Ｃ₆アルキル、−（Ｃ₁ −
Ｃ₆ アルキル）フェニル又はチオフェニルを表し；Ｒ⁵
は水素、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニ
ル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキニル、−ＣＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、−ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（ＣＯＣ₁ −Ｃ₆
アルキル）フェニル、−（ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）
フェニル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＯＣ₁ −Ｃ₆ アル
キル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＳＣ ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、−Ｃ ₃−Ｃ₈ シクロアルキル、−Ｃ₄ −Ｃ₈ シクロ
アルケニル又は基−Ｄ、ここでＤは基：

【００１４】

【化６】

【００１５】を表し、式中ｎは０〜３の整数であり、Ｒ
⁸ 及びＲ⁹ の各々は独立して水素、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキニ
ル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ₂ Ｈ、−ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ
₆ アルキル、−ＣＯＮＨ₂ 、−ＣＯＮＨＣ₁ −Ｃ₆ アル
キル、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）₂ 、−ＣＨ
Ｏ、−ＣＨ₂ ＯＨ、−ＣＦ₃ 、−ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、−ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＳＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、−ＳＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＮＨ₂ 又は−ＮＨ
ＣＯＭe である、を表し；Ｒ⁶ 及びＲ⁷ の各々は独立し
て水素、ハロゲン、場合によっては１個以上のハロゲン
原子で置換された−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₆
アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆ アルキニル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆
アルキル）ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆
アルキル）ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アル
キル）ＯＣ ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル）Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）₂ 、−Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロ
アルキル、−Ｃ₄ −Ｃ₈ シクロアルケニル、−（Ｃ₁ −
Ｃ₆ アルキル）Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、−（Ｃ₁ −
Ｃ₆ アルキル）Ｃ₄ −Ｃ₈ シクロアルケニル、−（Ｃ₁
−Ｃ₆ アルキル）ＯＣ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、−（Ｃ
₁ −Ｃ₆ アルキル）ＯＣ₄ −Ｃ₈ シクロアルケニル、−
（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＳＣ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、
−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＳＣ₄ −Ｃ₈ シクロアルケニ
ル、天然アミノ酸の側鎖、上で定義した基−Ｄ又は−
（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＯＤ基、ここでＤは上で定義し
た通りである、を表すか；又はＲ⁶ はＲ⁵ とそれらが結
合している原子と一緒に５〜８員環の窒素含有複素環を
形成するか；又はＲ⁶ 及びＲ⁷ はそれらが結合している
炭素原子と一緒にＣ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル環を形成す
る。

【００１６】

【発明の実施の形態】以下、本発明を説明するが、本発
明の化合物、さらに、本発明の化合物から誘導され得る
ＰＡＦ拮抗作用を有する化合物についても言及する。本
明細書において“化合物”とは、特にことわらない限り
“塩”又は“水和物”を含む。本明細書で用いられる
“ハロゲン”又はその略語“ハロ”とは、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ又はヨードを意味する。本明細書で用いら
れる“Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル”とは、１〜６個の炭素原子
を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。そのよ
うなアルキル基の具体例は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert- ブチル、ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルで
ある。

【００１７】本明細書で用いられる“Ｃ₁ −Ｃ₁₈アルキ
ル”とは、１〜１８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖炭化水素基を意味する。そのようなアルキル基の具体
例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシル、トリ
デシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、
ヘプタデシル及びオクタデシルである。１〜６個の炭素
原子が好ましい。本明細書で用いられる“Ｃ₂ −Ｃ₁₈ア
ルケニル”とは、２〜１８個の炭素原子有し、更にＥ又
はＺ立体化学があてはまる１個以上の二重結合を有する
直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。この用語には、
例えばビニル、１−プロペニル、１−及び２−ブテニル
及び２−メチル−２−プロペニル、ゲラニル及びファル
ネシルが含まれる。２〜６個の炭素原子が好ましい。

【００１８】本明細書で用いられる“Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキ
ニル”とは、２〜６個の炭素原子を有し、更に１個の三
重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。
この用語には、例えばエチニル、１−プロピニル、１−
及び２−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−
ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘ
キシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘ
キシニルが含まれる。本明細書で用いられる“Ｃ₂ −Ｃ
₁₈アルキニル”とは、２〜１８個の炭素原子を有し、更
に１個以上の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素
基を意味する。この用語には、例えばエチニル、１−プ
ロピニル、１−及び２−ブチニル、２−メチル−２−プ
ロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペン
チニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシ
ニル、５−ヘキシニル、１０−ウンデシニル、４−エチ
ル−１−オクチン−３−イル、７−ドデシニル、９−ド
デシニル、１０−ドデシニル、３−メチル−１−ドデシ
ン−３−イル、２−トリデシニル、１１−トリデシニ
ル、３−テトラデシニル、７−ヘキサデシニル及び３−
オクタデシニルが含まれる。２〜６個の炭素原子が好ま
しい。

【００１９】本明細書で用いられる“ＯＣ₁ −Ｃ₆ アル
キル”とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖アルコキシ基を意味する。そのようなアルコキシ基の
具体例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert
- ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ及びヘキソキ
シである。本明細書で用いられる“ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル”とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖
アルキルチオ基を意味する。そのようなアルキルチオ基
の具体例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-
ブチルチオ、tert- ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペ
ンチルチオ及びヘキシルチオである。本明細書で用いら
れる“Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル”とは、３〜８個の炭
素原子を有する脂環式基を意味する。そのようなシクロ
アルキル基の具体例は、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。本明細
書で用いられる“Ｃ₄ −Ｃ₈ シクロアルケニル”とは、
４〜８個の炭素原子を有し、更に１個以上の２重結合を
有する脂環式基を意味する。そのようなシクロアルケニ
ル基の具体例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニ
ル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルである。

【００２０】本明細書で用いられる“天然アミノ酸”と
しては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパ
ラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グリ
シン、ヒスチジン、５−ヒドロキシリシン、４−ヒドロ
キシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチ
オニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオ
ニン、トリプトファン、チロシン、バリン、α−アミノ
アジピン酸、α−アミノ−ｎ−酪酸、３、４−ジヒドロ
キシフェニルアラニン、ホモセリン、α−メチルセリ
ン、オルニチン、ピペコール酸及びチロキシンが挙げら
れる。アミノ酸はそれらの保護された側鎖を有してよ
く、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸及びα−アミ
ノアジピン酸はエステル化されてよく（例えばＣ₁ −Ｃ
₆ アルキルエステルのように）、リシン、オルニチン、
５−ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシプロリンのアミ
ノ基はアミド（例えばＣＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキルアミドの
ように）又はカルバメート（例えばＣ（＝Ｏ）ＯＣ₁ −
Ｃ₆ アルキル又はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ₂ Ｐh カルバメート
のように) に変換されてよく、５−ヒドロキシリシン、
４−ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、チロシ
ン、３、４−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモセリ
ン、α−メチルセリン及びチロキシンのヒドロキシル基
はエーテル（例えばＣ₁ −Ｃ₆ アルキル又は（Ｃ₁ −Ｃ
₆ アルキル）フェニルエーテル）又はエステル（例えば
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルエステル）に変換されて
よく、システインのチオール基はチオエーテル（例えば
Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルチオエーテル）又はチオエステル
（例えばＣ（＝Ｏ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルチオエステル）
に変換されてよい。

【００２１】本明細書で用いられる“窒素含有複素環”
とは、１個以上の窒素原子及び場合によっては１個以上
の他のヘテロ原子を含む芳香族又は脂環式環を意味す
る。そのような環の具体例は、ピロリジン、ピペリジ
ン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、モ
ルホリン及びピペラジンである。本発明の化合物におい
て、いくつかの不斉炭素原子の存在はジアステレオマー
を生じ、その各々が各不均斉中心に適切なＲ又はＳ立体
化学を有する２つの鏡像異性体からなる。本発明は、そ
のようなジアステレオマー、それらの光学活性鏡像異性
体及びその混合物を全て包含すると理解される。“薬学
的に又は獣医学的に許容しうる酸付加塩”とは、そのア
ニオンがヒト又は動物摂取に適切であると一般に考えら
れる酸と式（Ｉ）の化合物を接触させることによって調
製された塩を意味する。薬学的に及び／又は獣医学的に
許容しうる酸付加塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、コハク酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。

【００２２】好ましい化合物としては、式中独立してあ
るいは適合しうるいかなる組み合わせにおいても：Ａ¹
が＝Ｎ−、＝ＣＨ−又は＝ＣＲ¹ −を表し；Ａ² が−Ｎ
＝、−ＣＨ＝又は−ＣＲ² ＝を表し；Ｒがハロゲン（例
えば塩素）原子又は水素原子を表し；Ｒ¹ がハロゲン
（例えばフッ素）原子又は水素原子を表し；Ｒ² がハロ
ゲン（例えばフッ素）原子又は水素原子を表し；Ｒ³ が
水素原子又は−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル（例えばメチル、エ
チル又はn-ペンチル) 基を表し；Ｒ⁴ が水素原子を表
し；Ｒ⁵ が水素原子、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル（例えばメ
チル又はプロピル）基、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル（例え
ばアリル）基、−ＣＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル（例えばアセ
チル）基、−ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル（例えばエトキ
シカルボニル）基又は−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＣＯ₂
Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル（例えばメトキシカルボニルメチ
ル、エトキシアルボニルメチル又はt-ブトキシカルボニ
ルメチル) 基を表し；

【００２３】Ｒ⁶ が水素原子、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル
（例えばメチル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル
又は２−メチルプロピル）基、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル
（例えばアリル）基、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＣＯ₂
Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル（例えばエチル３−プロピオネー
ト）基、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル（例えばメチルチオエチレン）基、天然アミノ酸の側
鎖、基−Ｄ又は−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＯＤ基を表す
か又はＲ⁵ 及びＲ⁶ とそれらが結合している原子が５〜
８員環の窒素含有複素環（例えばピロリジン）を形成
し；Ｒ⁷ が水素原子又は−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル（例えば
メチル）基を表すか又はＲ⁶とそれらが結合している炭
素原子と一緒にＣ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル（例えばシク
ロヘキシル）環を形成し、Ｒ⁶ が天然アミノ酸の側鎖を
表す場合、Ｒ⁶ とＲ⁷ が結合している炭素原子の好まし
い立体化学が天然アミノ酸と同じであり；ｎが０又は１
の整数を表し；Ｒ⁸ が水素原子又は−ＯＣ₁ −Ｃ₆ アル
キル（例えばメトキシ）基を表し；Ｒ⁹ が水素原子を表
し；

【００２４】Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−基又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
−基を表し；Ｒ¹⁰が−Ｃ₁ −Ｃ₁₈アルキル（例えばメチ
ル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、se
c-ブチル、tert- ブチル又はオクタデシル) 基、−Ｃ₂
−Ｃ₁₈アルケニル( 例えばアリル) 基、−（Ｃ₁ −Ｃ₆
アルキル）ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルコキシ( 例えば２−エトキ
シエチル、１−メチル−２−メトキシエチル）基、−
（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）Ｏ（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＯＣ
₁ −Ｃ₆ アルキル（例えば２−（２−エトキシエトキシ
エチル）基、基−Ｄ又は−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＯＤ
（例えば２−ベンゾキシエチル）基を表し；Ｒ¹¹が−Ｃ
₁ −Ｃ₆ アルキル（例えばメチル）基又はピリジル（例
えば２−ピリジル）基を表すか又はＲ¹²とそれらが結合
している窒素原子と一緒に５〜８員環の窒素含有複素環
（例えばピロリジン又はモルホリン）を形成し；Ｒ¹²が
水素原子を表す；ものを含む。好ましい天然アミノ酸の
側鎖としては、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイ
シン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、メチオニ
ン及びアスパラギン酸の側鎖が挙げられる。

【００２５】特に好ましい化合物としては、式中独立し
てあるいは適合しうるいかなる組み合わせにおいても：
Ａ¹ が−Ｎ＝を表し；Ａ² が＝ＣＨ−を表し；Ｒがハロ
ゲン（例えば塩素）原子又は水素原子を表し；Ｒ¹ が水
素原子を表し；Ｒ² が水素原子を表し；Ｒ³ が−Ｃ₁ −
Ｃ₆ アルキル（例えばメチル、エチル又はn-ペンチル)
基を表し；Ｒ⁴ が水素原子を表し；

【００２６】Ｒ⁵ が水素原子又は−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル
（例えばメチル又はプロピル）基、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケ
ニル（例えばアリル）基、−ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル
（例えばエトキシカルボニル）基又は−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ア
ルキル）ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル（例えばメトキシカ
ルボニルメチル、エトキシアルボニルメチル又はt-ブト
キシカルボニルメチル) 基を表し；Ｒ⁶ が−Ｃ₁ −Ｃ₆
アルキル（例えばメチル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル又は２−メチルプロピル）基、−Ｃ₂ −Ｃ₆ ア
ルケニル（例えばアリル）基、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル）ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル（例えばエチル３−プロ
ピオネート）基、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＳＣ₁ −Ｃ
₆ アルキル（例えばメチルチオエチレン）基又は天然ア
ミノ酸の側鎖を表し；Ｒ⁷ が水素原子を表し、Ｒ⁶ が天
然アミノ酸の側鎖を表す場合、Ｒ⁶ とＲ⁷ が結合してい
る炭素原子の好ましい立体化学が天然アミノ酸と同じで
あり；ｎが１の整数を表し；Ｒ⁸ が水素原子を表し；Ｒ
⁹ が水素原子を表し；

【００２７】Ｂが−ＺＲ¹⁰基を表し；Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）
Ｏ−基を表し；Ｒ¹⁰が−Ｃ₁ −Ｃ₁₈アルキル（例えばメ
チル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、
sec-ブチル、tert- ブチル又はオクタデシル) 基、−Ｃ
₂ −Ｃ₁₈アルケニル( 例えばアリル) 基、−（Ｃ₁ −Ｃ
₆ アルキル）ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル( 例えば２−エトキ
シエチル、１−メチル−２−メトキシエチル）基、−
（Ｃ ₁ −Ｃ₆ アルキル）Ｏ（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＯＣ
₁ −Ｃ₆ アルキル（例えば２−（２−エトキシエトキシ
エチル）基、基−Ｄ又は−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＯＤ
（例えば２−ベンゾキシエチル）基を表す；ものを含
む。特に好ましい天然アミノ酸の側鎖としては、イソロ
イシン、ロイシン及びメチオニンの側鎖が挙げられる。

【００２８】一般式Ｉで示される具体的な化合物として
は： １．Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニルグリシンメチルエステル、 ２．Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−２、２−ジメチルグリシン
メチルエステル、 ３．Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−１−アミノシクロヘキサン
カルボン酸メチルエステル、 ４．Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−２−フェニルグリシン
メチルエステル、 ５．Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリンメチルエステ
ル、

【００２９】６．Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイ
シンメチルエステル、 ７．Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステ
ル、 ８．Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシンメチルエステ
ル、 ９．Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ノルロイシンメチルエ
ステル、 10. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル、

【００３０】11．Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチル−
Ｌ−チロシンメチルエステル、 12．Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン
メチルエステル、 13．Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−メチオニンメチルエス
テル、 14. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ
ル、 15．Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンエチ
ルエステル、

【００３１】16. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−メチオニ
ンエチルエステル、 17. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸ジエチ
ルエステル、 18. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンイソプロピル
エステル、 19. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−ブチルエ
ステル、 20. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−アラニンtert−ブチル
エステル、

【００３２】21. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニル
アラニンtert−ブチルエステル、 22. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンベンジルエス
テル、 23. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンベン
ジルエステル、 24. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシンメチルア
ミド、 25. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルアミド、

【００３３】26. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニル
アラニン２−ピリジルアミド、 27. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンモル
ホリノアミド、 28. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンピロリジノア
ミド、 29. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−プロリニルメチルエス
テル、 30. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−プロリニルベンジルエ
ステル、

【００３４】31. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンメチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、 32. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、
５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ
イシンメチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メ
チルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニル
スルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、 33. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピ
リジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−イミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、 34. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピ
リジルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ
−セリンメチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−イミ
ダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニ
ル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンメチルエステル、 35. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、
５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ
イシンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メ
チルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニル
スルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、

【００３５】36. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシンｎ−プロピルエステル、（Ｂ）Ｎ−
４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジ
ルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−プロ
ピルエステル、 37. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、
５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ
イシンアリルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メ
チルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニル
スルホニル−Ｌ−ロイシンアリルエステル、 38. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、
５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ
イシンｉ−プロピルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−
２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フ
ェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｉ−プロピルエステ
ル、 39. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、
５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ
イシンｎ−ブチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２
−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェ
ニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−ブチルエステル、 40. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、
５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ
イシン１−メチルプロピルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−
（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン１−メチルプ
ロピルエステル、

【００３６】41. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシンベンジルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−
（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンベンジルエス
テル、 42. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、
５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ
イシン２−エトキシエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−
（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン２−エトキシ
エチルエステル、 43. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、
５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ
イシン２−ベンゾキシエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−
（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン２−ベンゾキ
シエチルエステル、 44. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、
５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ
イシン１−メチル−２−メトキシエチルエステル、
（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ン１−メチル−２−メトキシエチルエステル、 45. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、
５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ
イシン２−（２−エトキシエトキシ）エチルエステル、
（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ン２−（２−エトキシエトキシ）エチルエステル、

【００３７】46. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシンエチルエステル、（Ｂ）
Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピ
リジルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグ
リシンエチルエステル、 47. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、
５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−メ
チオニンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−
メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニ
ルスルホニル−Ｌ−メチオニンエチルエステル、 48. （Ａ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチル−５−フルオロ
ベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−
ロイシンメチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−
メチル−６−フルオロベンズイミダゾリルメチル）フェ
ニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、 49. （Ａ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチル−５−フルオロ
ベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−
ロイシンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−
メチル−６−フルオロベンズイミダゾリルメチル）フェ
ニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 50. Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−２−ケト−３−アミノ−４
−メチルペンタン、

【００３８】51. （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタン、
（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−２−ケト−
３−アミノ−４−メチルペンタン、 52. Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン
メチルエステル、 53. （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−メチル
−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］
ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエ
チルエステル、 54. Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン
エチルエステル、 55. （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−
４−（１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）
フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、

【００３９】56. （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−
２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フ
ェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｉ−プロピルエステ
ル、（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシンｉ−プロピルエステル、 57. （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシンｎ−ブチルエステル、（Ｂ）Ｎ−メ
チル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ンｎ−ブチルエステル、 58. （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシンベンジルエステル、（Ｂ）Ｎ−メチ
ル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ンベンジルエステル、 59. （Ａ）Ｎ−アリル−Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−アリル−Ｎ−
４−（１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）
フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 60. （Ａ）Ｎ−アリル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−アリル
−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］
ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエ
チルエステル、

【００４０】61. （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−
２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フ
ェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシンメチルエス
テル、（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシンメチルエステル、 62. （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシンエチルエステル、（Ｂ）
Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−
Ｄ、Ｌ−アリルグリシンエチルエステル、 63. （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−イソロイシンアリルエステル、（Ｂ）Ｎ−メ
チル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロ
イシンアリルエステル、 64. （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシンモルホリノアミド、（Ｂ）Ｎ−メチ
ル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ンモルホリノアミド、 65. Ｎ−プロピル−Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４、５
−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ
シンエチルエステル、

【００４１】66. Ｎ−プロピル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−
メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニ
ルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 67. Ｎ−プロピル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダ
ゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル
−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 68. （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタン、
（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダ
ゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル
−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタン、 69. （Ａ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−４
−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジル
メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエス
テル、（Ｂ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−
４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジ
ルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエ
ステル、 70. （Ａ）Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−
（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ
ル、（Ｂ）Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−
（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ
ル、

【００４２】71. （Ａ）Ｎ−メトキシカルボニルメチル
−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］
ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエ
チルエステル、（Ｂ）Ｎ−メトキシカルボニルメチル−
Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピ
リジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチ
ルエステル、 72. （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−３−クロロ−４−（３Ｈ−
２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フ
ェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、
（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−３−クロロ−４−（１Ｈ−２−
メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニ
ルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 73. Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−エチルイミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンエチルエステル、 74. Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−ペンチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 75. Ｎ−アセチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダ
ゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル
−Ｌ−ロイシンエチルエステル、

【００４３】76. （Ａ）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−
４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジ
ルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエ
ステル、（Ｂ）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−４−（１
Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチ
ル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ
ル、 77. Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンオクタデシルエステルが挙げられる。

【００４４】一般式Ｉの化合物は、当業界で既知のあら
ゆる適切な方法及び／又は下記方法によって製造され得
る。本明細書中において、上で定義した一般式Ｉの化合
物の製造方法が提供され、その方法は、（ａ）一般式II

【００４５】

【化７】

【００４６】式中Ａ¹ 、Ａ² 、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は一
般式Ｉで定義した通りである、で表されるイミダゾール
誘導体を適切な塩基（例えば水素化ナトリウム、水素化
カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
又は水酸化カリウム）、次いで一般式III

【００４７】

【化８】

【００４８】式中Ｒ、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＢは
一般式Ｉで定義した通りであり、Ｌはクロロ、ブロモ、
ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシで
ある、を有する化合物で処理するか又は（ｂ）一般式 I
Ｖ

【００４９】

【化９】

【００５０】式中Ａ¹ 、Ａ² 、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、
Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＢは一般式Ｉで定義した通りであ
る、を有する置換ジアミノ化合物を一般式Ｖ Ｒ³ＣＯ₂Ｈ Ｖ 式中Ｒ³ は一般式Ｉで定義した通りである、を有するカ
ルボン酸又はその適切な誘導体で処理し、（ｃ）場合に
よっては工程（ａ）又は（ｂ）後、１工程又は複数の工
程で、一般式Ｉの化合物を一般式Ｉのもう１つの化合物
に変換することを含む。

【００５１】工程（ａ）の反応は、一般式Ｉの化合物を
得るために非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリ
ル）中で行われることが好ましい。非対称的に置換され
たイミダゾール誘導体が用いられる場合には、反応物は
異性体混合物であり、これは一般式Ｉの化合物を得るた
めにクロマトグラフィーで分離される。工程（ｂ）にお
いて、反応に適切な基質である一般式Ｖのカルボン酸誘
導体としては、一般式ＶI Ｒ³ＣＯ₂Ｘ ＶI 式中Ｒ³ は一般式Ｉで定義した通りであり、Ｘはフッ
素、塩素、臭素又はヨウ素である、を有する酸ハロゲン
化物、一般式ＶII (Ｒ³ＣＯ)₂Ｏ ＶII 式中Ｒ³ は一般式Ｉで定義した通りである、を有する酸
無水物、一般式ＶIII

【００５２】

【化１０】

【００５３】式中Ｒ³ は一般式Ｉで定義した通りであ
り、Ｒ¹³は−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルである、を有するトリ
アルキルオルトエステル又は一般式ＩＸ

【００５４】

【化１１】

【００５５】式中Ｒ³ は一般式Ｉで定義した通りであ
り、Ｒ¹³は−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルであり、Ｘはフッ素、
塩素、臭素又はヨウ素である、を有するイミノエーテル
塩がある。一般式Ｖのカルボン酸、一般式ＶＩの酸ハロ
ゲン化物、一般式ＶIIの酸無水物、一般式ＶIII のトリ
アルキルオルトエステル及び一般式ＩＸのイミノエーテ
ル塩は当業界で入手可能でありあるいは当業界で既知の
方法によって製造することができる。工程（ｃ）によっ
て一般式ＩのＢが−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²基、ここでＲ¹¹及び
Ｒ¹²は一般式Ｉで定義した通りである、である化合物
は、下記方法によって調製される； ｉ）一般式ＩのＢが−ＣＯ₂Ｒ¹⁰基、ここでＲ¹⁰はベン
ジル基である、である化合物を貴金属触媒（例えば１０
％パラジウム／木炭）の存在下水素で処理してカルボン
酸（本発明の化合物）を得、次いでこれをカップリング
試薬（例えば１、３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド）の存在下一般式ＨＮＲ¹¹Ｒ¹²のアミンで処理する； ii) 一般式ＩのＢが−ＣＯ₂Ｒ¹⁰基、ここでＲ¹⁰は低級
アルキルである、である化合物をトリメチルアルミニウ
ムと一般式ＨＮＲ¹¹Ｒ¹²のアミンからその場で製造され
る一般式Ｘ （Ｍｅ)₂ＡlＮＲ¹¹Ｒ¹² Ｘ 式中Ｒ¹¹及びＲ¹²は一般式Ｉで定義した通りである、を
有するジメチルアルミニウムアミドで処理する。

【００５６】また工程（ｃ）によって一般式ＩのＢが−
ＣＯ₂Ｒ¹⁰基、ここでＲ¹⁰は一般式Ｉで定義した通りで
ある、である特定の化合物は、塩基触媒加水分解して一
般式ＩのＢが−ＣＯ₂Ｈ基である化合物（本発明の化合
物）を得、引き続きカップリング試薬（例えば１、３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下一般式ＨＯ
Ｒ¹⁰のアルコールでエステル化することによって製造さ
れる。また工程（ｃ）によって一般式ＩのＢが−ＣＯ₂
Ｒ¹⁰基、ここでＲ¹⁰は一般式Ｉで定義した通りである、
又はＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²基、ここでＲ¹¹及びＲ¹²は一般式Ｉ
で定義した通りであるが水素原子ではない、である特定
の化合物は、一般式ＩのＲ⁵ が水素である化合物を塩
基、次いで一般式ＸＩ ＬＲ⁵ ＸＩ 式中Ｒ⁵ は一般式Ｉで定義した通りであるが水素原子、
フェニル又は置換フェニル基ではなく、Ｌはクロロ、ブ
ロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオ
キシである、を有する求電子試薬で処理することによっ
て製造される。一般式ＶIIの求電子試薬は当業界で入手
可能でありあるいは当業者に既知の方法によって製造す
ることができる。

【００５７】また工程（ｃ）によって一般式ＩのＲ⁵ が
一般式Ｉで定義した通りであるが水素原子ではなく、Ｂ
が−ＣＯ₂Ｒ¹⁰基、ここでＲ¹⁰は一般式Ｉで定義した通
りである、又は−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²基、ここでＲ¹¹及びＲ
¹²は一般式Ｉで定義した通りであるが水素原子ではな
い、である特定の化合物は、一般式ＩのＲ⁴ が水素原子
である化合物を非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロ
フラン）中適切な塩基（例えばナトリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド）、次いで一般式ＬＲ⁴ 、ここでＲ
⁴ は−Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキル、−Ｃ₃ −Ｃ₆ アルケニ
ル、−Ｃ₃ −Ｃ₆ アルキニル、−ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ −ア
ルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキル）ＳＣ₁−Ｃ₆ −ア
ルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキル）ＯＣ₁ −Ｃ₆ −ア
ルコキシ又は−（Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキル）フェニルであ
り、Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオ
キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロ
メタンスルホニルオキシである求電子試薬又はＣ₁ −Ｃ
₆ −アルキルジスルフィド又はフェニルジスルフィド求
電子試薬で処理することによって製造することができ
る。一般式ＬＲ⁴ の求電子試薬及びジスルフィド求電子
試薬は当業界で入手可能でありあるいは当業者に既知の
方法によって製造することができる。一般式 II のイミ
ダゾール誘導体は多くの方法によって製造される。第１
の方法は一般式ＸII

【００５８】

【化１２】

【００５９】式中Ａ¹ 、Ａ² 、Ｒ¹ 及びＲ² は一般式Ｉ
で定義した通りである、を有する１、２−ジアミンを一
般式Ｖのカルボン酸、一般式ＶI の酸ハロゲン化物、一
般式ＶIIの酸無水物、一般式ＶIII のトリアルキルオル
トエステル又は一般式ＩＸのイミノエーテル塩で処理す
ることを含む。一般式ＸIIの１、２−ジアミンは、当業
界で入手可能でありあるいは一般式ＸIII

【００６０】

【化１３】

【００６１】式中Ａ¹ 、Ａ² 、Ｒ¹ 及びＲ² は一般式Ｉ
の通りである、を有する１、２−ニトロアミンを例えば
水素及びパラジウム又は白金のような触媒の存在下で還
元することによって製造される。一般式ＸIII の１、２
−ニトロアミンは当業界で入手可能でありあるいは当業
界で既知の方法によって製造することができる。第２の
方法において一般式 II のイミダゾール誘導体は一般式
ＸＩＶ

【００６２】

【化１４】

【００６３】式中Ａ¹ 、Ａ² 、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は一
般式Ｉの通りである、を有する１、２−ニトロアミドを
適切な還元剤（例えば酢酸中スズ）で処理することによ
って製造される。一般式ＸＩＶの１、２−ニトロアミド
は、一般式ＸIII の１、２−ニトロアミンを非プロトン
性溶媒中、例えばトリエチルアミンのような適切な塩基
の存在下一般式ＶＩ、式中Ｒ³ は一般式Ｉで定義した通
りである、の酸クロリドで処理することによって製造さ
れる。また、この反応は一般式ＶII、式中Ｒ³ は一般式
Ｉで定義した通りである、の酸無水物を用いて行われ
る。一般式ＸＩＶの１、２−ニトロアミドのもう１つの
製造方法は、一般式ＸIIIの１、２−ニトロアミンを一
般式Ｖ、式中Ｒ³ は一般式Ｉで定義した通りである、の
カルボン酸とカップリング試薬（例えば１、３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド）の存在下で反応させること
を含む。一般式 IIIの化合物は、一般式ＸＶ

【００６４】

【化１５】

【００６５】式中Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＢは一般式Ｉで
定義した通りである、を有するアミンを適切な塩基（例
えばトリエチルアミン）の存在下一般式ＸＶＩ

【００６６】

【化１６】

【００６７】式中Ｒ及びＲ⁴ は一般式Ｉで定義した通り
であり、Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニ
ルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフル
オロメタンスルホニルオキシであり、Ｈalはハライドで
ある、を有するスルホニルハライドで処理することによ
って製造される。一般式ＸＶのアミン及び一般式ＸＶＩ
のスルホニルハライドは当業界で既知であり、当業界で
既知の方法によって調製される。一般式ＩＶの置換１、
２−ジアミンは、一般式ＸＶII

【００６８】

【化１７】

【００６９】式中Ａ¹ 、Ａ² 、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、
Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＢは一般式Ｉで定義した通りであ
る、を有する置換１、２−ニトロアミンを例えば水素及
びパラジウム又は白金のような触媒の存在下で還元する
ことによって製造される。一般式ＸＶIIの置換１、２−
ニトロアミンは多くの方法によって製造される。これら
の方法の第１の方法は、一般式ＸＶIII

【００７０】

【化１８】

【００７１】式中Ａ¹ 、Ａ² 、Ｒ¹ 及びＲ² は一般式Ｉ
で定義した通りであり、Ｇはハロ又は−ＯＣ₁ −Ｃ₆ −
アルキルである、を有するニトロ化合物を一般式ＸＩＸ

【００７２】

【化１９】

【００７３】式中Ｒ、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＢは
一般式Ｉで定義した通りである、を有するアミノ化合物
で処理することを含む。一般式ＸＶIII のニトロ化合物
は当業界で入手可能でありあるいは当業界で既知の方法
によって製造することができる。一般式ＸＩＸのアミノ
化合物は、一般式 IIIの化合物をヘキサメチレンテトラ
アミン、次いでエタノール性塩酸で処理するか又は一般
式 IIIの化合物をアジドナトリウム、次いでトリフェニ
ルホスフィンで順次処理するか又は適切な触媒により水
素化することによって製造することができる。一般式Ｘ
ＶIIの置換１、２−ニトロアミンの第２の製造方法は、
一般式ＸＸ

【００７４】

【化２０】

【００７５】式中Ａ¹ 、Ａ² 、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、
Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＢは一般式Ｉで定義した通りであ
る、を有するイミノニトロ化合物を例えばナトリウムシ
アノボロヒドリドの作用によって還元することを含む。
式ＸＸのイミノニトロ化合物は、一般式ＸIII の１、２
−ニトロアミンを一般式ＸＸＩ

【００７６】

【化２１】

【００７７】式中Ｒ、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＢは一般式
Ｉで定義した通りであり、Ｒ⁴ は一般式Ｉで定義した通
りであるがＣ₁ −Ｃ₆ −アルキルチオ基ではない、を有
する置換カルボニル誘導体で処理することによって製造
される。一般式ＸＸＩの置換カルボニル誘導体は、一般
式 IIIの化合物を酸化剤(例えばジメチルスルホキシ
ド）で処理することによって製造される。また一般式Ｘ
ＶII、ここでＲ⁴ は水素である、の置換１、２−ニトロ
アミンは、一般式ＸＸII

【００７８】

【化２２】

【００７９】式中Ａ¹ 、Ａ² 、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、
Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＢは一般式Ｉで定義した通りであ
る、を有する１、２−ニトロアミドを例えば水素化アル
ミニウムリチウムのような適切な金属水素化物還元剤で
還元することによって製造される。一般式ＸＸIIの１、
２−ニトロアミンは、一般式ＸIII の１、２−ニトロア
ミンを一般式ＸＸIII

【００８０】

【化２３】

【００８１】式中Ｒ、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＢは一般式
Ｉで定義した通りである、を有する酸クロリドと非プロ
トン性溶媒中、例えばトリエチルアミンのような適切な
塩基の存在下でカップリングすることによって製造され
る。また、この反応は一般式ＸＸＩＶ

【００８２】

【化２４】

【００８３】式中Ｒ、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＢは一般式
Ｉで定義した通りである、を有する酸無水物を用いて行
われる。一般式ＸＸIIの１、２−ニトロアミドのもう１
つの製造方法は、一般式ＸIII の１、２−ニトロアミン
を一般式ＸＸＶ

【００８４】

【化２５】

【００８５】式中Ｒ、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＢは一般式
Ｉで定義した通りである、を有するカルボン酸とカップ
リング試薬（例えば１、３−ジシクロヘキシルアルボジ
イミド）の存在下で反応させることを含む。一般式ＸＸ
III の酸クロリド、一般式ＸＸＩＶの酸無水物及び一般
式ＸＸＶのカルボン酸は、一般式ＸＸＩ、式中Ｒ⁴ は水
素である、のカルボニル誘導体から当業者に既知の方法
によって製造することができる。

【００８６】上記反応で用いられる適切な溶媒は、反応
物が可溶であるが反応物と反応しない溶媒である。好ま
しい溶媒は、反応によって異なり、当業者によって容易
に明らかにされる。一般式 II 、III 及びＩＶ、ＸＶII
は本明細書で個々に又は一般的に開示した他の新規な化
合物であるように、一般式Ｉの化合物の製造において有
効な中間体である。従って本明細書において、一般式 I
I の化合物、一般式 IIIの化合物、一般式ＩＶの化合物
及び一般式ＸＶIIの化合物が提供される。また、前記Ｐ
ＡＦに起因する障害又は疾患に罹っている患者（又は酪
農、食肉又は毛皮業において又はペットとして飼ってい
る哺乳動物を含む動物）の治療方法、更に詳細には一般
式ＩのＰＡＦ拮抗剤を有効成分として投与することを含
む治療方法について言及する。一般式Ｉの化合物は、マ
ウス、ラット、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ
等の温血動物の治療の他にヒトの治療に有効である。

【００８７】特にＰＡＦが仲介した疾患の治療において
ヒト又は動物薬に使用するための一般式Ｉの化合物が提
供され、一般式Ｉの化合物は、特に炎症及び疼痛の軽
減、呼吸、心臓血管及び脈管内変調又は障害の治療及び
血小板の活性化又は凝固の調節、ショック、免疫複合体
沈着の病因及び平滑筋収縮での低血圧症の治療に使用す
ることができる。別の態様によれば、リウマチ様関節
炎、変形性関節症及び眼炎症、心臓血管障害、血小板減
少症、喘息、エンドトキシンショック、成人呼吸窮迫症
候群、糸球体腎炎、免疫調節、胃潰瘍、移植片拒否反
応、乾癬、アレルギー性皮膚炎、蕁麻疹、多発性硬化
症、脳、心及び腎虚血及びＰＡＦが関係している他の症
状のようなＰＡＦ仲介疾患及び／又は炎症性障害の治療
用薬剤の製造における一般式Ｉの化合物の用途が提供さ
れる。

【００８８】一般式Ｉの化合物は、慣用的な非毒性の薬
学的に許容しうる担体、佐剤及び賦形剤を含む投薬単位
処方で経口、局所、非経口、吸入スプレー又は直腸投与
される。本明細書で用いられる非経口としては皮下注
射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入法がある。別
の態様によれば、一般式Ｉの化合物及び薬学的及び／又
は獣医学的に許容しうる担体を含む医薬又は動物用処方
が提供される。一般式Ｉの１種以上の化合物は、１種以
上の非毒性の薬学的及び／又は獣医学的に許容しうる担
体及び／又は希釈剤及び／又は佐剤及び所望により他の
有効成分と共に存在させることができる。一般式Ｉの化
合物を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロ
ゼンジ剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒
剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤又はシロップ剤又はエリ
キシル剤のような経口用に適切な剤形とすることができ
る。

【００８９】経口用組成物は、医薬組成物の製造として
当業界で既知のいかなる方法によっても調製することが
でき、そのような組成物は、薬学的に優雅で味のよい製
剤を供給するために甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤
からなる群から選ばれた１種以上の薬剤を含んでもよ
い。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容
しうる賦形剤と混合させた有効成分を含有する。これら
の賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムの
ような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸の
ような顆粒及び崩壊剤、スターチ、ゼラチン又はアラビ
アゴムのような結合剤及びステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤であることがで
きる。錠剤は被覆されないか又は胃腸管における崩壊及
び吸収を遅らせて長時間にわたって持続作用を与えるた
めに既知の手法によって被覆されてもよい。例えば一ス
テアリン酸グリセリン又は二ステアリン酸グリセリンの
ような時間遅延物質を用いることができる。

【００９０】経口用処方はまた、有効成分を不活性固形
希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又は
カオリンと混合する硬ゼラチンカプセル又は有効成分を
水又は油媒体、例えば落花生油、流動パラフィン又はオ
リーブ油と混合する軟ゼラチンカプセルとして存在させ
ることもできる。水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造
に適切な賦形剤と混合させた有効物質を含む。そのよう
な賦形剤は沈澱防止剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニ
ルピロリドン、トラガントゴム及びアラビアゴムであ
り、分散又は湿潤剤は天然ホスファチド、例えばレシチ
ン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオ
キシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば
ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸とヘ
キシトールから得た部分エステルとエチレンオキシドと
の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトール
モノオレエート、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から
得た部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、
例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであるこ
とができる。水性懸濁液剤はまた、１種以上の保存剤、
例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエ
ート、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及び１種以
上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含んで
もよい。

【００９１】油性懸濁液剤は、有効成分を植物油、例え
ば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油又は鉱油、
例えば流動パラフィンに懸濁させることによって処方さ
れる。油性懸濁液剤は、濃厚化剤、例えばみつろう、固
形パラフィン又はセチルアルコールを含んでよい。上述
のような甘味剤及び香味剤は、味のよい経口製剤を供給
するために加えられる。これらの組成物は、アスコルビ
ン酸のような抗酸化剤を加えることによって保存され
る。水を加えて水性懸濁液を調製するのに適する分散性
散剤及び顆粒剤は、分散又は湿潤剤、沈澱防止剤及び１
種以上の保存剤と混合させた有効成分を供給する。適切
な分散又は湿潤剤及び沈澱防止剤は上記で例示されてい
る。他の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤を存
在させてもよい。

【００９２】医薬組成物はまた、水中油型エマルジョン
とすることができる。油相は植物油、例えばオリーブ油
又は落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン又はこ
れらの混合液であることができる。適切な乳化剤は、天
然ゴム、例えばアラビアゴム、トラガントゴム、天然ホ
スファチド、例えば大豆、レシチン及び脂肪酸とヘキシ
トール無水物から得られたエステル又は部分エステル、
例えばソルビタンモノオレエート、及び該部分エステル
とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエートであることができ
る。乳剤もまた、甘味剤及び香味剤を含めることができ
る。

【００９３】シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤、例
えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトー
ル又はスクロースと処方される。そのような処方もま
た、保護剤、保存剤及び香味及び着色剤を含むことがで
きる。医薬組成物は、注射用水性又は油性無菌懸濁液と
することができる。この懸濁液は、上述した適切な分散
又は湿潤剤及び沈澱防止剤を用いて既知の手法に従って
処方される。注射用無菌製剤もまた、例えば１、３−ブ
タンジオールの溶液のように非毒性の非経口的に許容し
うる希釈剤又は溶剤の注射用無菌溶液又は懸濁液である
ことができる。用いられる許容しうる賦形剤及び溶剤に
は水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液がある。更
に滅菌不揮発油が溶剤又は懸濁媒体として慣用的に用い
られる。この目的のために合成モノ又はジグリセリドの
ようなあらゆる無刺激な不揮発油が用いられる。更に、
オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に用いられ
る。

【００９４】一般式Ｉの化合物はまた、薬剤の直腸投与
に坐薬として投与される。これらの組成物は、常温では
固体であるが直腸温度で液体であるので直腸で溶融して
薬剤を放出する適切な無刺激な賦形剤と薬剤を混合する
ことによって調製することができる。そのような物質は
カカオ脂及びポリエチレングリコールである。皮膚に局
所適用する場合、一般式Ｉの化合物はクリーム、軟膏、
ゼリー、溶液又は懸濁液等に調製される。薬用に用いら
れるクリーム又は軟膏処方は、例えば英国薬局方のよう
な医薬品の規格書に記載されているように当業界でよく
知られた慣用的な処方である。眼に局所適用する場合、
一般式Ｉの化合物は適切な滅菌水性又は非水性賦形剤の
溶液又は懸濁液に調製される。添加剤、例えば緩衝剤、
酢酸フェニル水銀又は硝酸フェニル水銀、塩化ベンザル
コニウム又はクロロヘキシジンのような殺菌剤及び殺真
菌剤を含む保存剤及びハイプロメロースのような濃厚化
剤も含められる。

【００９５】一般式Ｉの化合物は無菌媒体中で非経口的
に投与される。薬剤は用いられる賦形剤及び濃度によっ
て賦形剤に懸濁又は溶解することができる。局所麻酔
剤、保存剤及び緩衝剤のような佐剤を賦形剤に溶解する
ことができることは有利である。一般式Ｉの化合物は、
例えば、薬理的に活性な成分を粉末として又は溶液又は
懸濁液の点滴剤として分散させることができるエアロゾ
ル剤又は噴霧剤の経鼻又はバッカル投与によって気道の
治療に用いられる。粉体分散特性を有する医薬組成物
は、通常有効成分の他に室温以下の沸点を有する液状噴
射剤及び所望により液状又は固形非イオン又はアニオン
界面活性剤及び／又は希釈剤を含有する。薬理的に活性
な成分が溶液である医薬組成物は、これの他に適切な噴
射剤、更に必要とされる場合、他の溶剤及び／又は安定
剤を含有する。噴射剤の代わりに圧縮空気を用いること
もでき、これは適切な圧縮及び膨脹器具によって必要に
応じて発生させることができる。

【００９６】体重１kg当たり１日約０．１〜１４０mgの
投薬レベルは、上記で示した症状の治療に有効である
（患者１人当たり１日約０．５mg〜７g)。例えば炎症は
体重１kg当たり１日約０．０１〜５０mg（患者１人当た
り１日約１．０mg〜３．５g)の化合物を投与することに
よって効果的に治療される。局所投与用に用いられる用
量は、治療される面積のサイズに左右されることは当然
である。眼の場合、各々の投与量は典型的には薬剤１０
〜１００mgの範囲である。単一剤形を製造するために担
体物質と混合される有効成分の量は、治療される宿主及
び個々の投与方法によって異なる。例えば、ヒトの経口
投与用処方は、全組成物の約５から９５％まで異なって
よい適切で便利な量と配合された活性薬剤０．５mg〜５
g を含有することができる。投薬単位剤形は通常は有効
成分約１〜５００mgを含有する。しかしながら、個々の
いずれの患者に対しても個々の投与量レベルは、用いら
れる個々の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状
態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤
併用及び治療を受ける個々の疾患の重篤度のような種々
の要因に左右されることが理解されるであろう。

【００９７】一般式Ｉの化合物は、試験管内でＰＡＦに
対して拮抗活性を示すことが判明した。一般式Ｉの化合
物は、ＰＡＦがその特異的受容体部位に結合することを
変えることによって細胞及び組織レベルの両方でＰＡＦ
による機能を阻害する。ＰＡＦがヒト血小板血漿膜上の
特異的受容体結合部位に結合することを阻害する一般式
Ｉの能力は薬理実験例１に従って測定した。ラットにお
けるＰＡＦの注入による低血圧を逆転させる一般式Ｉの
化合物の能力は薬理実験例２に従って測定した。

【００９８】以下、参考例１〜７６でＰＡＦ拮抗活性を
有する化合物を示し、次いで実施例１にて本発明の化合
物の調製、及び本発明の化合物から一般式Ｉの化合物へ
の誘導を示す。下記実施例は本発明を具体的に説明する
ものであるが、いずれも範囲を限定するものではない。
下記略語は、以下の例において用いられている。 ＤＣＭ−ジクロロメタン ＤＩＰＥ−ジイソプロピルエーテル ＤＭＦ−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド ＮＢＳ−Ｎ−ブロモスクシンイミド ＴＨＦ−テトラヒドロフラン 特にことわらない限り ¹Ｈ ＮＭＲ及び¹³Ｃ ＮＭＲスペ
クトルは、Bruker AC-250 分光計により溶媒としてＣＤ
Ｃl₃及び内部標準を用いて各々２５０ＭＨz及び６２．
９ＭＨz において記録され、ＴＭＳからのδppm として
報告される。

【００９９】

【参考例１】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル）フェニルスルホニルグリシンメチルエス
テル

【０１００】

【化２６】

【０１０１】（ａ）４−ブロモメチルフェニルスルホニ
ルクロリド 加熱還流したベンゼン（１５０ml）及びＮＢＳ（４６．
７g 、０．２６モル）中ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド（５０g 、０．２６モル）の溶液に２、２′−アゾビ
ス（２−メチルプロピオニトリル）（１００mg）を加え
た。この混合液を１２時間加熱還流し、室温に冷却し
た。生成したスクシンイミドの白色沈澱を分離し、捨て
た。ろ液をＤＣＭ（２００ml）に取り、水（１００mlず
つ３回）、次に食塩水（１００ml）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、次に結晶化
（ＤＩＰＥで）して２生成物４−ブロモメチルフェニル
スルホニルクロリド（４６．３g 、６６％）を白色結晶
性固形物として得た。 ｍ．ｐ．７５−７６℃ δ_H 8.02(2H 、d 、J 8.5 Hz) 、7.64(2H 、d 、J 8.5
Hz) 、4.52(2H 、s)

【０１０２】（ｂ）Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスル
ホニル−グリシンメチルエステル 乾燥ＴＨＦ（１５０ml）中トリエチルアミン（１３．３
ml、０．０９６モル）の溶液に粉末グリシンメチルエス
テルヒドロクロリド（６．０g 、０．０４８モル）を１
度に加えた。この混合液を室温で０．５時間攪拌し、粉
末４−ブロモメチルフェニルスルホニルクロリド（１
２．９g 、０．０４８モル）を１度に加えた。この混合
液を室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム（１０
０ml）を加え、この混合液を酢酸エチル（１００mlずつ
３回）で抽出し、有機分を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、蒸発させた。得られた油状物をクロマトグ
ラフィー処理（シリカ：１：２ヘキサン：酢酸エチル）
してＮ−４−ブロモメチルフェニルスルホニルグリシン
メチルエステル（４．６g 、２８％）を薄黄色油状物と
して得た。 δ_H 7.80(2H 、d)、7.44(2H 、d)、5.66-5.60(1H、m)、
4.43(2H 、s)、3.79(2H、d)、3.58(3H 、s)

【０１０３】（ｃ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズ
イミダゾリルメチル）フェニルスルホニルグリシンメチ
ルエステル 水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（２０４mg、
５．１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２５ml）中２−メチル
ベンズイミダゾール（６３７mg、４．８ミリモル) の攪
拌溶液にアルゴン下室温で加えた。１時間後乾燥ＴＨＦ
（８ml）中Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニルグ
リシンメチルエステル（８２０mg、２．６ミリモル）の
溶液を加えた。この混合液を８時間攪拌し、飽和塩化ア
ンモニウム（６０ml）を加え、生成物を酢酸エチル（６
０mlずつ３回）で抽出した。合わせた有機層を水洗（５
０mlずつ２回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、溶媒を除去した。クロマトグラフィー処理（シリ
カ：クロロホルム中５％メタノール）してＮ−４−（１
Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニル−
スルホニルグリシンメチルエステル（１９３mg、２０
％）を白色結晶性固形物として得た。 ｍ.ｐ．１３５℃ Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃ ＳＯ₄ ．0.９Ｈ₂Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５５．４９ Ｈ５．３８ Ｎ１０．７８ 実測値 Ｃ５５．４８ Ｈ５．０５ Ｎ１０．７０ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１７４０、１３２５、１１５０cm^-1 δ_H 7.82-7.68(3H、m)、7.30-7.14(5H、m)、5.65-5.50
(1H、m)、5.37(2H 、s)、3.78(2H 、d 、J 5.2 Hz) 、
3.59(3H 、s)、2.56(3H 、s)

【０１０４】

【参考例２】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル）フェニルスルホニル−２、２−ジメチル
グリシンメチルエステル

【０１０５】

【化２７】

【０１０６】（ａ）２、２−ジメチルグリシンメチルエ
ステルヒドロクロリド メタノール（２００ml）中２、２−ジメチルグリシン
（１０．０g 、０．０９７モル）の攪拌溶液にトリメチ
ルシリルクロリド（３７ml、０．２９モル）を加えた。
室温で１４時間攪拌した後、この混合液を蒸発乾固して
粗２、２−ジメチルグリシンメチルエステルヒドロクロ
リドを白色固形物として得、これを直接次の工程で用い
た。 δ_H (CD₃OD) 4.80(2H 、br s) 、3.81(3H 、s)、1.49(6
H 、s) （ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリル
メチル）フェニルスルホニル−２、２−ジメチルグリシ
ンメチルエステル 粗２、２−ジメチルグリシンメチルエステルヒドロクロ
リドから出発して参考例１の方法によってＮ−４−（１
Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルス
ルホニル−２、２−ジメチルグリシンメチルエステルを
製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
クロロホルム中５％メタノール）後最終工程の収率２０
％）：ｍ．ｐ．２００℃（分解） Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₃ ＳＯ₄ に対する分析 計算値 Ｃ５８．２６ Ｈ５．９２ Ｎ１０．１９ 実測値 Ｃ５８．２１ Ｈ５．７１ Ｎ９．９３ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１７３５、１３２５、１１４５cm^-1 δ_H 7.85-7.72(3H、m)、7.31-7.10(5H、m)、5.39(3H 、
br s) 、3.64(3H 、s)、2.57(3H 、s)、1.43(6H 、s)

【０１０７】

【参考例３】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−アミノシクロ
ヘキサンカルボン酸メチルエステル

【０１０８】

【化２８】

【０１０９】１−アミノシクロヘキサンカルボン酸から
出発して参考例２の方法によってＮ−４−（１Ｈ−２−
メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル
−１−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
を製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
クロロホルム中５％メタノール）後最終工程の収率２６
％）：ｍ．ｐ．２２６℃（昇華） Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃ ＳＯ₄. 0.９Ｈ₂Ｏに対する分析 計算値 Ｃ６０．３５ Ｈ６．３４ Ｎ９．１８ 実測値 Ｃ６０．２９ Ｈ５．９８ Ｎ９．１０ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１７３５、１３２５、１１６０cm^-1 δ_H 7.84-7.73(3H、m)、7.32-7.13(5H、m)、5.40(2H 、
s)、4.80(1H 、s)、3.49(3H 、s)、2.57(3H 、s)、1.90
-1.78(4H、m)、1.50-1.23(6H、m)

【０１１０】

【参考例４】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−２−フェニル
グリシンメチルエステル

【０１１１】

【化２９】

【０１１２】Ｌ−２−フェニルグリシンから出発して参
考例２の方法によってＮ−４−（１Ｈ−２−メチルベン
ズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−２−
フェニルグリシンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
クロロホルム中５％メタノール）後最終工程の収率４２
％）：ｍ．ｐ．５０℃ Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₃ ＳＯ₄. 0.８Ｈ₂Ｏに対する分析 計算値 Ｃ６２．１３ Ｈ５．３４ Ｎ９．０６ 実測値 Ｃ６２．１９ Ｈ５．２６ Ｎ８．８１ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１７４０、１３２５、１１６０cm^-1 δ_H 7.79-7.73(1H、m)、7.65-7.58(2H、m)、7.32-6.98
(10H 、m)、5.83(1H 、d、J 7.0 Hz) 、5.32(2H 、s)、
5.08(1H 、d 、J 7.0 Hz) 、3.55(3H 、s)、2.56(3H 、
s)

【０１１３】

【参考例５】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリンメチル
エステル

【０１１４】

【化３０】

【０１１５】（ａ）Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスル
ホニル−Ｌ−バリンメチルエステル 乾燥ＴＨＦ（７５ml）中Ｌ−バリンメチルエステル
（２．２g 、０．０１９モル）とトリエチルアミン
（３．２ml、０．０２３モル）の攪拌溶液に４−ブロモ
メチルフェニルスルホニルクロリド（５．５g 、０．０
２０モル）を１度に加えた。この混合液を室温で一晩攪
拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル
（１５０ml）に溶解し、水（８０mlずつ２回）及び食塩
水（８０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフィー処理（シリ
カ：１：２ヘキサン：酢酸エチル）してＮ−４−ブロモ
メチルフェニルスルホニル−Ｌ−バリンメチルエステル
（４．１g 、７６％）を溥黄色油状物として得た。 δH 7.83(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.52(2H 、d 、J 8.3
Hz) 、5.05(1H 、d 、J10.1 Hz)、4.63(2H 、s)、3.76
(1H 、m)、3.44(3H 、s)、2.06(1H 、m)、0.97(3H 、d
、J 6.6 Hz) 、0.89(3H 、d 、J 6.6 Hz)

【０１１６】（ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズ
イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリン
メチルエステル ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中
１Ｍ溶液：１５．５ml、０．０１５モル）を乾燥ＴＨＦ
（８０ml）中２−メチルベンズイミダゾール（１．８６
g 、０．０１４モル）の攪拌溶液にアルゴン下室温で加
えた。１０分後ＴＨＦ（２５ml）中Ｎ−４−ブロモメチ
ルフェニルスルホニル−Ｌ−バリンメチルエステルの溶
液を加えた。この混合液を一晩攪拌し、溶媒を減圧下で
除去した。残留物をＤＣＭ（２００ml）と水（６０ml）
に分配した。有機分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、蒸発させた。クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中３％メタノール）した後、酢酸エチルで結晶化
してＮ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリンメチルエステル
（０．４８g 、８％）を白色結晶性固形物として得た。 ｍ．ｐ．１８９℃ Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₃ ＳＯ₄ に対する分析 計算値 Ｃ６０．７０ Ｈ６．０６ Ｎ１０．１１ 実測値 Ｃ６０．５０ Ｈ６．１１ Ｎ９．８８ δ_H 8.20(1H 、br d) 、7.72(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.
56(1H 、m)、7.33(1H 、m)、7.19(4H 、m)、5.52(2H 、
s)、3.57(1H 、d 、J 6.4 Hz) 、3.16(3H 、s)、2.54(3
H 、s)、1.19(1H 、m)、0.84(3H 、d 、J 6.7 Hz) 、0.
83(3H 、d 、J 6.8 Hz)

【０１１７】

【参考例６】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシン
メチルエステル

【０１１８】

【化３１】

【０１１９】Ｌ−イソロイシンから出発して参考例２の
方法によってＮ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシン
メチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
クロロホルム中５％メタノール）後最終工程の収率２０
％）：ｍ．ｐ．１９７℃ Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃ ＳＯ₄ に対する分析 計算値 Ｃ６１．５２ Ｈ６．３４ Ｎ９．７８ 実測値 Ｃ６１．１６ Ｈ６．３１ Ｎ９．７３ ｉ．ｒ．（ＫＢr)２９６０、１７３５、１３２５、１１
６５cm^-1 δ_H 7.81-7.72(3H、m)、7.33-7.10(5H、m)、5.39(2H 、
s)、5.14(1H、d、J 10.0Hz)、3.77(1H 、dd、J 10.0、
5.4 Hz) 、3.33(3H 、s)、2.58(3H 、s)、1.82-1.70(1
H、m)、1.24-1.04(2H、m)、0.95-0.80(6H、m)

【０１２０】

【参考例７】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチ
ルエステル

【０１２１】

【化３２】

【０１２２】Ｌ−ロイシンメチルエステルから出発して
参考例５の方法によってＮ−４−（１Ｈ−２−メチルベ
ンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ
イシンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中３％メタノール）及び酢酸エチル／ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率８％）：ｍ．ｐ．２０１．５−
２０３℃ Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃ ＳＯ₄ に対する分析 計算値 Ｃ６１．５２ Ｈ６．３４ Ｎ９．７８ 実測値 Ｃ６１．１６ Ｈ６．３１ Ｎ９．６４ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ３３６０、１７４０、１３５０、
１１６０cm^-1 δ_H 7.80-7.74(3H、m)、7.31-7.08(5H、m)、5.39(2H 、
s)、5.08(1H 、d 、J10.0 Hz)、3.92(1H 、dt、J 10.
0、7.3 Hz) 、3.34(3H 、s)、2.58(3H 、s)、1.82-1.67
(1H、m)、1.50(2H 、t 、J 7.3 Hz) 、0.88(3H 、d 、J
6.6 Hz) 、0.85(3H 、d 、J 6.5 Hz)

【０１２３】

【参考例８】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシンメチ
ルエステル

【０１２４】

【化３３】

【０１２５】Ｄ−ロイシンメチルエステルから出発して
参考例５の方法によってＮ−４−（１Ｈ−２−メチルベ
ンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロ
イシンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中３％メタノール）及び酢酸エチルで結晶化後最
終工程の収率６％）：ｍ．ｐ．２０４．５−２０６．５
℃ Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃ ＳＯ₄ に対する分析 計算値 Ｃ６１．５１ Ｈ６．３４ Ｎ９．７８ 実測値 Ｃ６１．５５ Ｈ６．３８ Ｎ９．７３ δ_H 7.80-7.74(3H、m)、7.31-7.08(5H、m)、5.39(2H 、
s)、5.08(1H 、d 、J10.0 Hz)、3.92(1H 、dt、J 10.
0、7.3 Hz) 、3.34(3H 、s)、2.58(3H 、s)、1.82-1.67
(1H、m)、1.50(2H 、t 、J 7.3 Hz) 、0.88(3H 、d 、J
6.6 Hz) 、0.85(3H 、d 、J 6.5 Hz)

【０１２６】

【参考例９】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ノルロイシン
メチルエステル

【０１２７】

【化３４】

【０１２８】Ｌ−ノルロイシンから出発して参考例２の
方法によってＮ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ノルロイシン
メチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中５％メタノール）及び酢酸エチルで結晶化後最
終工程の収率１０％）：ｍ．ｐ．１７２℃ Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃ ＳＯ₄ に対する分析 計算値 Ｃ６１．５２ Ｈ６．３４ Ｎ９．７８ 実測値 Ｃ６１．４９ Ｈ６．２３ Ｎ１０．０１ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１７５０、１３３０、１１６０cm^-1 δ_H 7.80-7.65(3H、m)、7.30-7.06(5H、m)、5.70(1H 、
br d、J 8.4 Hz) 、5.34(2H 、s)、3.95-3.80(1H、m)、
3.37(3H 、s)、2.55(3H 、s)、1.75-1.50(2H、m)、1.32
-1.16(4H、m)、0.81(3H 、t 、J 6.8 Hz)

【０１２９】

【参考例１０】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル

【０１３０】

【化３５】

【０１３１】Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから
出発して参考例５の方法によってＮー４−（１Ｈ−２−
メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中２％メタノール）後最終工程の収率２７％）：
ｍ．ｐ．１２６℃ Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃ ＳＯ₄ に対する分析 計算値 Ｃ６４．７７ Ｈ５．４４ Ｎ９．０７ 実測値 Ｃ６４．６０ Ｈ５．５１ Ｎ９．０４ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１７３５、１３４０、１１５０cm^-1 δ_H 7.80-7.63(3H、m)、7.34-6.99(10H 、m)、5.37(2H
、s)、5.04(1H 、d 、J9.2 Hz) 、4.24-4.13(1H、m)、
3.45(3H 、s)、3.04(1H 、dd、J 13.8、5.8 Hz)、2.98
(1H 、dd、J 13.8、6.3 Hz) 、2.57(3H 、s)

【０１３２】

【参考例１１】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチル−Ｌ
−チロシンメチルエステル

【０１３３】

【化３６】

【０１３４】（ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ
−メチル−Ｌ−チロシン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシン（３１．
５g 、０．１モル）を水性水酸化ナトリウム（Ｈ₂O１０
０ml中１０g）に溶解し、ジメチルスルフェート（１
０．５ml、０．１１モル）をこの攪拌溶液に滴下した。
反応物を一晩攪拌し、追加のジメチルスルフェート（２
ml）を１度に加え、反応物を更に４８時間攪拌した。２
Ｍ塩酸を白色沈澱が生じるまで加えた。これをろ別し、
酢酸エチルに取り、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル
で結晶化してＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチ
ル−Ｌ−チロシン（５．８g 、１８％）を白色結晶性固
形物として得た。 ｍ．ｐ．１０６−１０８℃ δ_H 7.26-6.96(7H、m)、6.98(2H 、d 、J 8.0 Hz) 、5.
61(1H 、s)、5.00(1H 、br d) 、4.77(1H 、br d) 、4.
40(1H 、br m) 、3.63(3H 、s)、3.09(1H 、br m) 、2.
84(1H 、br m)

【０１３５】（ｂ）Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロ
シン（５．７g 、１７．３ミリモル）をエタノール（５
０ml）に溶解し、この溶液をシクロヘキセン（１０ml）
中１０％パラジウム／木炭（１００mg）の懸濁液に加え
た。次いでこの反応物を１時間加熱還流し、室温まで冷
却し、ろ過し、ろ液を濃縮してＯ−メチルーＬ−チロシ
ン（１．４g 、４３％）を白色固形物として得、これを
直接次の工程で用いた。

【０１３６】（ｃ）Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンメチルエ
ステル メタノール（３０ml）中Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン
（１．４４g、７．４ミリモル）の溶液を０℃で攪拌
し、塩化チオニル（１ml、１３．４ミリモル）を滴下し
た。室温で１５分間攪拌した後、反応物を２時間加熱還
流した。冷却した後、溶媒を蒸発させて粗Ｏ−メチル−
Ｌ−チロシンメチルエステルヒドロクロリド塩を黄色固
形物として得た。これを飽和水性炭酸水素ナトリウム
（８０ml）と酢酸エチル（１５０ml）に分配し、水層を
酢酸エチル（８０mlずつ２回）で逆抽出した。合わせた
有機分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し
てＯ−メチル−Ｌ−チロシンメチルエステルを黄色油状
物として得た。 δ_H 7.07(2H 、d 、J 8.5 Hz) 、6.80(2H 、d 、J 8.5
Hz) 、3.75(3H 、s)、3.68(3H 、s)、3.67(1H 、m)、2.
99(1H 、dd、J 13.6、5.2 Hz) 、2.79(1H 、dd、J 13.
6、7.7 Hz) 、1.85(2H 、br s)

【０１３７】（ｄ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズ
イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチル
−Ｌ−チロシンメチルエステル 参考例５と同様の手順によってＯ−メチル−Ｌ−チロシ
ンメチルエステルからＮ−４−（１Ｈ−２−メチルベン
ズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチ
ル−Ｌ−チロシンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中３％メタノール）後最終工程の収率４％）：
ｍ．ｐ．１６８−１７０℃ δ_H 7.75-7.60(3H、m)、7.27-7.04(7H、m)、6.70(2H 、
d 、J 6.8 Hz) 、5.70(1H 、br d) 、5.32(2H 、s)、4.
15(1H 、m)、3.71(3H 、s)、3.41(3H 、s)、2.93(2H 、
dd、J 6.4 、3.5 Hz) 、2.54(3H 、s)

【０１３８】

【参考例１２】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−ベンジル−
Ｌ−セリンメチルエステル

【０１３９】

【化３７】

【０１４０】Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンメチルエステル
から出発して参考例５の方法によってＮ−４−（１Ｈ−
２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンメチルエステルを製造
した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中１％メタノール）後最終工程の収率７％）：
ｍ．ｐ．１２５℃ Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₃ ＳＯ₄ ．０．６Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ６１．９１ Ｈ５．６４ Ｎ８．３３ 実測値 Ｃ６１．８７ Ｈ５．５２ Ｎ８．２７ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１７４５、１３２５、１１６０cm^-1 δ_H 7.80-7.70(3H、m)、7.31-7.04(10H 、m)、5.70-5.6
(1H 、m)、5.36(2H 、s)、4.42(2H 、dd、J 12.1 Hz)、
4.18-4.06(1H、m)、3.76(1H 、dd、J 9.5 、3.4Hz) 、
3.60(1H 、dd、J 9.5 、3.5 Hz) 、3.49(3H 、s)、2.55
(3H 、s)

【０１４１】

【参考例１３】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−メチオニン
メチルエステル

【０１４２】

【化３８】

【０１４３】Ｌ−メチオニンメチルエステルヒドロクロ
リドから出発して参考例１の方法によってＮ−４−（１
Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルス
ルホニル−Ｌ−メチオニンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
クロロホルム中５％メタノール）後最終工程の収率４
％）：ｍ．ｐ．１４４℃（分解） Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₃ Ｓ₂ Ｏ₄ ．1.０Ｈ₂Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５４．１７ Ｈ５．８５ Ｎ９．０３ 実測値 Ｃ５４．１６ Ｈ５．５３ Ｎ８．８６ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１７４０、１３２５、１１１５cm^-1 δ_H 7.86-7.71(3H、m)、7.30-7.12(5H、m)、5.57(1H 、
d 、J 9.1 Hz) 、5.38( 2H、s)、4.07(1H 、m)、3.45(3
H 、s)、2.58(3H 、s)、2.61-2.41(2H、m)、2.03(3H 、
s)、2.03-1.80(2H、m)

【０１４４】

【参考例１４】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエ
チルエステル

【０１４５】

【化３９】

【０１４６】Ｌ−ロイシンとエタノールから出発して参
考例１１工程（ｃ）及び工程（ｄ）の手順によってＮ−
４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フ
ェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルを製造
した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中３％メタノール）及び酢酸エチル／ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率２％）：ｍ．ｐ．２０５．５−
２０７℃ Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₃ ＳＯ₄ に対する分析 計算値 Ｃ６２．２８ Ｈ６．５９ Ｎ９．４７ 実測値 Ｃ６２．０９ Ｈ６．５９ Ｎ９．３４ δ_H 7.79(2H, d, J 8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J 1.1 Hz),
7.20 (5H, m), 5.38 (2H, S), 5.11 (1H, d, J 10.0 H
z), 3.89 (1H, dt, J 10.0, 7.2 Hz), 3.75 (2H,dq, J
7.3, 3.5 Hz), 2.58 (3H, s), 1.75 (1H, m), l.46 (2
H, t, J 7.2 Hz),0.97 (3H, t, J 7.2 Hz), 0.88 (3H,
d. J 6.8 Hz), 0.86 (3H, d, J 6.8 Hz).

【０１４７】

【参考例１５】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルア
ラニンエチルエステル

【０１４８】

【化４０】

【０１４９】Ｌ−フェニルアラニンとエタノールから出
発して参考例１１工程（ｃ）及び工程（ｄ）の手順によ
ってＮ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンエチ
ルエステルを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中３％メタノール）及び酢酸エチル／ヘキサンで
結晶化後の収率５％）：ｍ．ｐ．２１９−２２０．５℃ Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₃ ＳＯ₄ ．0.５Ｈ₂Ｏに対する分析 計算値 Ｃ６４．１８ Ｈ５．８０ Ｎ８．６４ 実測値 Ｃ６４．２６ Ｈ５．６７ Ｎ８．５７ δ_H 7.75(1H 、dd、J 7.0 、1.3 Hz) 、7.67(2H 、d 、
J 8.4 Hz) 、7.16(10H、m)、5.35(2H 、s)、5.25(1H 、
d 、J 9.3 Hz) 、4.16(1H 、dt、J 9.2 、6.2 Hz) 、3.
81(2H 、dq、J 7.2 、4.3 Hz) 、2.98(2H 、d 、J 6.3
Hz、2.56(3H 、s)、 1.00(3H 、t 、J 7.1 Hz)

【０１５０】

【参考例１６】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−メチオニン
エチルエステル

【０１５１】

【化４１】

【０１５２】Ｌ−メチオニンエチルエステルヒドロクロ
リドから出発して参考例１の方法によってＮ−４−（１
Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルス
ルホニル−Ｌ−メチオニンエチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
クロロホルム中５％メタノール）後最終工程の収率１３
％）：ｍ．ｐ．７８℃ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１７４０、１３２０、１１５５cm^-1 δ_H 7.80-7.70(3H、m)、7.27-7.10(5H、m)、5.80(1H 、
d 、J 9.0 Hz) 、5.35(2H 、s)、4.02(1H 、m)、3.93-
3.78(2H、m)、2.55(3H 、s)、2.60-2.42(2H、m)、2.01
(3H 、s)、2.03-1.78(2H、m)、1.02(3H 、t 、J 7.2 H
z)

【０１５３】

【参考例１７】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−アスパラギ
ン酸ジエチルエステル

【０１５４】

【化４２】

【０１５５】Ｌ−アスパラギン酸ジエチルエステルヒド
ロクロリドから出発して参考例１の方法によってＮ−４
−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェ
ニルスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸ジエチルエステル
を製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
クロロホルム中５％メタノール）後の収率１３％）：
ｍ．ｐ．１４０℃ Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₃ ＳＯ₆ に対する分析 計算値 Ｃ５９．１２ Ｈ６．００ Ｎ８．６２ 実測値 Ｃ５８．９４ Ｈ５．９８ Ｎ８．５０ δ_H 7.78-7.69(3H、m)、7.30-7.11(5H、m)、5.72(1H 、
d 、J 9.3 Hz) 、5.35(2H 、s)、4.10(2H 、q 、J 7.2
Hz) 、4.00-3.73(3H、m)、2.55(3H 、s)、2.48-2.38(2H
、m)、2.18-2.02(1H、m)、1.93-1.78(1H、m)、1.23(3H
、t 、J 7.2 Hz) 、0.99(3H 、t 、J 7.2 Hz)

【０１５６】

【参考例１８】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンイ
ソプロピルエステル

【０１５７】

【化４３】

【０１５８】Ｌ−ロイシンとイソプロパノールから出発
して参考例１１工程（ｃ）及び工程（ｄ）の手順によっ
てＮ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチ
ル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンイソプロピルエ
ステルを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中３％メタノール）及び酢酸エチル／ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率１１％）：ｍ．ｐ．１９１−１
９２℃ Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₃ ＳＯ₄ に対する分析 計算値 Ｃ６２．７５ Ｈ６．８５ Ｎ９．２３ 実測値 Ｃ６２．７３ Ｈ６．８１ Ｎ９．２３ δ_H 7.82-7.70(3H、m)、7.30-7.10(5H、m)、5.37(2H 、
s)、5.13(1H 、d 、J 10.0 Hz)、4.62-4.51(1H、m)、3.
86(1H 、dt、J 10.0、7.4 Hz) 、2.57(3H 、s)、1.84-
1.72(1H、m)、1.44(2H 、t 、J 7.4 Hz) 、1.03(3H 、d
、J 6.3 Hz) 、0.93-0.81(9H、m)

【０１５９】

【参考例１９】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ
−ブチルエステル

【０１６０】

【化４４】

【０１６１】Ｌ−ロイシン及びｎ−ブタノールから出発
して参考例１１工程（ｃ）及び工程（ｄ）の方法によっ
てＮ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチ
ル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−ブチルエス
テルを製造した。 白色固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ
中３％メタノール）後最終工程の収率４３％）：ｍ．
ｐ．１１１−１１３℃ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ３０２０、１７３５、１３４５、
１１８５cm^-1 δ_H 7.78-7.70 (3H, m), 7.25-7,11 (5H, m), 5.36 (2
H, s), 5.01 (1H, d, J 9.9 Hz), 3.88 (1H, m), 3.77-
3.58 (2H, m), 2.54 (3H, s), l.73 (1H, m), 1.46-1.l
0 (6H, m), 0.88-0.79 (9H, m). δ_c 172.13, 151.47, 145.39, 140.67, 139.77, 128.0
3, 126.77, 122.71, 122.52, 119.33, 109.02, 65.32,
54.46, 46.66, 42.36, 30.23, 24.29, 22.67, 21.40, 1
6.93, 13.63.

【０１６２】

【参考例２０】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−アラニンte
rt−ブチルエステル

【０１６３】

【化４５】

【０１６４】Ｌ−アラニンtert−ブチルエステルヒドロ
クロリドから出発して参考例１の方法によってＮ−４−
（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニ
ルスルホニル−Ｌ−アラニンtert−ブチルエステルを製
造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中５％メタノール）後最終工程の収率６％）：
ｍ．ｐ．８１℃ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１７３５、１３２５、１１６０cm^-1 δ_H 7.83-7.72 (3H, m), 7.33-7.11 (5H, m), 5.40 (2
H, s), 5.37 (1H, d, 14.3 Hz), 3.86 (1H, dt, J 14.
3, 7.2 Hz), 2.56 (3H, s), l.34 (3H, d, J 7.2Hz) 1.
25 (s, 9H). δ_c 169.73, 151.37, 141.5l, 140.50, 140.17, 134.7
9, 128.02, 126 .77, 122.98, 122. 82, 119.10, 109.1
6, 51.99, 46.66, 27.66, 18.63, 12.24.

【０１６５】

【参考例２１】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルア
ラニンtert−ブチルエステル

【０１６６】

【化４６】

【０１６７】Ｌ−フェニルアラニンtert−ブチルエステ
ルから出発して参考例５の方法によってＮ−４−（１Ｈ
−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスル
ホニルーＬ−フェニルアラニンtert−ブチルエステルを
製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中３％メタノール）及び酢酸エチル／ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率７％）：ｍ．ｐ．１６５．５−
１６６．５℃ Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃ ＳＯ₄ に対する分析 計算値 Ｃ６６．５１ Ｈ６．１８ Ｎ８．３１ 実測値 Ｃ６６．１６ Ｈ６．２２ Ｎ８．２９ ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) ３０４０、１７４０、１３４５、
１１６０cm^-1 δ_H 7.72(3H 、m)、7.19(10H、m)、5.35(2H 、s)、5.18
(1H 、d 、J 9.3 Hz) 、4.07(1H 、dt、J 9.3 、6.2 H
z) 、2.99(2H 、d 、J 6.1 Hz) 、2.55(3H 、s)、1.17
(9H 、s)

【０１６８】

【参考例２２】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンベ
ンジルエステル

【０１６９】

【化４７】

【０１７０】Ｌ−ロイシンベンジルエステルから出発し
て参考例５の方法によってＮ−４−（１Ｈ−２−メチル
ベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−
ロイシンベンジルエステルを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中３％メタノール) 及び酢酸エチル／ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率４％）：ｍ．ｐ．１３０．５−
１３３℃ Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃ ＳＯ₄ ．0.２Ｈ₂Ｏに対する分析 計算値 Ｃ６６．０４ Ｈ６．２２ Ｎ８．２５ 実測値 Ｃ６６．０２ Ｈ６．２１ Ｎ８．１９ δ_H 7.75(3H 、m)、7.22(10H、m)、5.37(2H 、s)、5.03
(1H 、d 、J 10.1 Hz)、4.81(1H 、d 、J 12.3 Hz)、4.
72(1H 、d 、J 12.2 Hz)、3.98(1H 、dt、J 10.1、7.4
Hz) 、2.56(3H 、s)、1.74(1H 、m)、1.48(2H 、t 、J
7.3 Hz) 、0.87(3H 、d 、J 6.6 Hz) 、0.84(3H 、d 、
J 6.7 Hz)

【０１７１】

【参考例２３】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル

【０１７２】

【化４８】

【０１７３】Ｌ−フェニルアラニン及びベンジルアルコ
ールから出発して参考例１１工程（ｃ）及び工程（ｄ）
の手順によってＮ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステルを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中３％メタノール）及び酢酸エチル／ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率３％）：ｍ．ｐ．１１４℃ Ｃ₃₁Ｈ₂₉Ｎ₃ ＳＯ₄ に対する分析 計算値 Ｃ６８．２９ Ｈ５．５４ Ｎ７．９６ 実測値 Ｃ６８．７７ Ｈ５．４３ Ｎ７．７４ δ_H 7.75(1H 、dd、J 6.8 、1.4 Hz) 、7.66(2H 、m)、
7.21(15H、m)、5.35(2H、s)、5.13(1H 、d 、J 9.27 H
z)、4.83(2H 、dd、J 12.1、7.4 Hz) 、4.24(1H、dt、J
9.3 、6.0 Hz) 、3.02(2H 、d 、J 6.0 Hz) 、2.56(3H
、s)

【０１７４】

【参考例２４】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシ
ンメチルアミド

【０１７５】

【化４９】

【０１７６】Ｌ−イソロイシンメチルアミドから出発し
て参考例５の方法によってＮ−４−（１Ｈ−２−メチル
ベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−
イソロイシンメチルアミドを製造した。 無色の油状物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣ
Ｍ中１％メタノール）後最終工程の収率０．３％） δ_H 7.84-7.70(3H、m)、7.38-7.12(6H、m)、5.37(2H 、
s)、5.36-5.24(1H、m)、3.84-3.74(1H、m)、3.33(3H 、
s)、2.57(3H 、s)、1.84-1.70(1H、m)、1.46-1.04 (2H
、m)、0.98-0.80(6H、m)

【０１７７】

【参考例２５】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルアミド

【０１７８】

【化５０】

【０１７９】（ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルアミド ０℃においてＤＣＭ中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニンｐ−ニトロフェニルエステル
（５．０g 、１１．９ミリモル）の攪拌溶液にエタノー
ル中８Ｍメチルアミン（１．５ml、１１．９ミリモル）
の溶液を加えた。反応物は直ちに鮮黄色に変わり、０．
５時間攪拌した。この反応物をＤＣＭ（５０ml）で希釈
し、１０％炭酸ナトリウム（５０mlで１回）、食塩水
（５０mlずつ２回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。ろ過し、蒸発させて白色残留物を得、これを
酢酸エチル／ヘキサンで結晶化してＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルアミド（３．
０g 、８１％）を白色結晶性固形物として得た。 ｍ．ｐ．１５３−１５４℃ δ_H 7.38-7.17(10H 、m)、5.62(1H 、br s) 、5.32(1H
、br s) 、5.09(2H 、s)、4.35(1H 、dd、J 14.4、7.5
Hz) 、3.12-2.99(2H、m)、2.72(3H 、d 、J 4.9Hz)

【０１８０】（ｂ）Ｌ−フェニルアラニンメチルアミド Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルアミドから出発して参考例１１工程（ｂ）の方法
によってＬ−フェニルアラニンメチルアミドを製造し
た。 茶−赤色固形物（１．６g 、９７％） δ_H 7.36-7.21(6H、m)、3.61(1H 、dd、J 9.5 、4.0 H
z) 、3.30(1H 、dd、J13.7、4.0 Hz) 、2.82(3H 、d 、
J 5.0 Hz) 、2.68(1H 、dd、J 13.7、9.5 Hz)、1.48(2H
、br s) （ｃ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリル
メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルアミド Ｌ−フェニルアラニンメチルアミドから参考例５と同様
の手順によってＮ−４ー（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルアミドを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中５％メタノール）及び酢酸エチル／ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率３％）：ｍ．ｐ．２０４℃ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ３４５０、１７６０、１３４５、
１１６５cm^-1 δ_H 7.77(1H 、br d) 、7.56(2H 、br d) 、7.32-7.06
(8H、m)、6.89(2H 、m)、6.05(1H 、br d) 、5.39(2H
、s)、5.01(1H 、br d) 、3.78(1H 、dd、J 13.5、6.7
Hz) 、2.91(2H 、m)、2.68(3H 、d 、J 4.9 Hz) 、2.6
0(3H 、s)

【０１８１】

【参考例２６】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルア
ラニン２−ピリジルアミド

【０１８２】

【化５１】

【０１８３】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラニンｐ−ニトロフェニルエステル及び２−アミ
ノピリジンから出発して参考例２５の方法によってＮ−
４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フ
ェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン２−ピリジル
アミドを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中５％メタノール）後最終工程の収率７％）：
ｍ．ｐ．２０５−２０７℃ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１６７５、１３３０、１１６０cm^-1 δ_H 8.58(1H 、br s) 、8.26(1H 、br d) 、8.06(1H 、
br d) 、6.92-7.78(15H、m)、5.55(1H 、br d) 、5.30
(2H 、s)、4.04(1H 、br d) 、3.05(2H 、m)、2.51(3H
、ｓ）

【０１８４】

【参考例２７】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルア
ラニンモルホリノアミド

【０１８５】

【化５２】

【０１８６】（ａ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニンモルホリノアミド Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
ｐ−ニトロフェニルエステル及びモルホリンから出発し
て参考例２５工程（ａ）の手順によってＮ−tert−ブト
キシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンモルホリノアミ
ドを製造した。 δ_H 7.33-7.18(5H、m)、5.48(1H 、d J 8.6 Hz) 、4.83
-4.74(1H、m)、3.61-3.20 (6H 、m)、3.05-2.80(4H、
m)、1.41(9H 、s) （ｂ）Ｌ−フェニルアラニンモルホリノアミド ０℃においてＤＣＭ（２０ml）中Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニンｐ−ニトロフェニルエ
ステル（１．０g 、３．０ミリモル）の攪拌溶液にトリ
フルオロ酢酸（２．５ml）を加えた。１０分後この混合
液を室温まで温め、２．５時間攪拌し、濃縮した。残留
物をメタノール（１００ml）に溶解し、塩基性 AMBERLI
TE樹脂(IR-45) で処理し、１０分間攪拌し、ろ過し、濃
縮した。（ AMBERLITEは商標である。）酢酸エチルで結
晶化してＬ−フェニルアラニンモルホリノアミドを白色
結晶性固形物として得た。 δ_H 7.40-7.12(5H、m)、4.60(2H 、s)、4.30-2.87(11H
、m)

【０１８７】（ｃ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズ
イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニ
ルアラニンモルホリノアミド Ｌ−フェニルアラニンモルホリノアミドから出発して参
考例５の方法によってＮ−４−（１Ｈ−２−メチルベン
ズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェ
ニルアラニンモルホリノアミドを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中１％メタノール）後最終工程の収率９％）：
ｍ．ｐ．９０℃ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１６３５、１３２５、１１１５cm^-1 δ_H 7.80-7.64 (3H, m), 7.30-7.03 (l0H, m), 6.28 (1
H, d, J 9.6 Hz), 5.34(2H, s), 4.40-4.30 (1H, m),
3.40-2.51 (l0H, m), 2.57 (3H, s). δ_c 168.78, 151.44, 142.17, 140.81, 140.08, 135.2
3, 134.79, 129.42, 128.65, 127.74, 127.37, 126.62,
122.70, 122.52, 119.25, l09.02, 53.09, 46.51, 45.
57, 41.97, 40.73.

【０１８８】

【参考例２８】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンピ
ロリジノアミド

【０１８９】

【化５３】

【０１９０】Ｌ−ロイシンピロリジノアミドから出発し
て参考例５工程（ａ）及び参考例１工程（ｃ）の方法に
よってＮ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリル
メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンピロリジノ
アミドを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中５％メタノール）後最終工程の収率６％）：
ｍ．ｐ．１２６℃ ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) １６３５、１３４０、１１６０cm
^-1 δ_H 7.80-7.70 (3H, m), 7.30-7.l0 (5H, m), 5.56 (1
H, d, J 9.9 Hz), 5.39-5.30 (2H, m), 4.00-3.83 (1H,
m), 3.20-3.02 (3H, m), 2.78-2.60 (1H, m), 2.58 (3
H, s), 2.00-1.l0 (7H, m), 0.95-0.83 (6H, m). δ_c 169.29, 151.43, 142.7l, 140.86, 139.82, 135.0
l, 128.00, 126.55, 122.58, 122.41, 119.48, 108.88,
53.12 , 46.58, 45.88, 45.73, 42.03, 25.79,24.07,
23.79, 23.28, 21.09.

【０１９１】

【参考例２９】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ピロリニル
メチルエステル

【０１９２】

【化５４】

【０１９３】Ｌ−ピロリニルメチルエステルヒドロクロ
リドから出発して参考例１の手順によってＮ−４−（１
Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルス
ルホニル−Ｌ−ピロリニルメチルエステルを製造した。 無色の粘稠油状物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
クロロホルム中５％メタノール）後最終工程の収率３０
％） δ_H 7.83-7.70 (3H, m), 7.31-7.12 (5H, m), 5.37 (2
H, s), 4.31 (1H, dd, J7.7, 4.0 Hz), 3.65 (3H, s),
3.48-3.24 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.12-1.72(4H, m). δ_c 172.32, 151.56, 142.55, 140.92, 138.30, 129.4
0, 128.12, 126.74, 122.51, 122.29, 119.26,109.02,
60.25, 52.27, 48.20, 46.54, 30.80, 24.56.

【０１９４】

【参考例３０】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ピロリニル
ベンジルエステル

【０１９５】

【化５５】

【０１９６】Ｌ−ピロリニルベンジルエステルヒドロク
ロリドから出発して参考例１の手順によってＮ−４−
（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニ
ルスルホニル−Ｌ−ピロリニルベンジルエステルを製造
した。 無色の粘稠油状物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
クロロホルム中５％メタノール）後最終工程の収率１３
％） δ_H 7.82-7.73 (3H, m), 7.36-7.08 (10H, m), 5.35
(2H, s), 5,10(2H, s), 4.40 (1H, dd, J 8.0, 3.8 H
z), 3.47-3.26 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.17-1.76(4H,
m). δ_c 171.67, 151.54, 142.64, 140.89, 138.41, 135.2
9, 135.13, 128.50, 128.31, 128.17, 128.03, 126.68,
122.49, 122.28, 119.32, l09.02, 66.98, 60.35, 48.
17, 46.54, 30.83, 24.60.

【０１９７】

【参考例３１】（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４、
５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ
イシンメチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−イミ
ダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニ
ル−Ｌ−ロイシンメチルエステル

【０１９８】

【化５６】

【０１９９】２−メチルベンズイミダゾールの代わりに
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジンを最終工程で用い、溶
媒として１：１のＤＭＦ：ＴＨＦを用いて参考例７の方
法によってＮ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピ
リジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチ
ルエステル及びＮ−４−（１Ｈ−イミダゾ［４、５−
ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ンメチルエステルを製造した。クロマトグラフィー処理
（シリカ：ＤＣＭ中８％メタノール）して最初に溶離し
たＮ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステ
ル（領域異性体Ａ）、次にＮ−４−（１Ｈ−イミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンメチルエステル（領域異性体Ｂ）を得た。 領域異性体（Ａ）：橙色の無定形固形物（クロマトグラ
フィー処理後最終工程の収率３％） ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ３０２０、１７４０、１４２０、
１１９０cm^-1 δ_H 8.71(1H 、br s) 、8.48(1H 、br d) 、8.13(1H 、
s)、7.74-7.82(3H、m)、7.31(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、6.
00(1H 、br s) 、5.52(2H 、s)、3.93(1H 、br m) 、3.
34(3H 、s)、1.74(1H 、m)、1.49(2H 、dd、J 7.3 、6.
2 Hz) 、0.87(3H、d 、J 6.9 Hz) 、0.84(3H 、d 、J
7.2 Hz) 領域異性体（Ｂ）：白色の無定形固形物（収率１０％） ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ３０１５、１７４０、１４２０、
１１８５cm^-1 δ_H 9.14 (1H, br s), 8.40 (1H, br d), 8.06 (1H,
S), 7.78 (2H, d, J 8.4Hz), 7.25 (2H, d, J 8.4 Hz),
7.17 (1Hr dr J 5.5 Hz), 6.08 (1H, br s), 5.45 (2
H, s), 3.93 (1H, br d), 3.33 (3H, s), 1.73 (1H,
m), 1.48 (2H, dd, J7.3, 7.0 Hz), 0.86 (3H, d, J 6.
7 Hz), 0.82 (3H, d, J 6.5 Hz).

【０２００】

【参考例３２】（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミ
ダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニ
ル−Ｌ−ロイシンメチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−
（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステ
ル

【０２０１】

【化５７】

【０２０２】２−メチルベンズイミダゾールの代わりに
２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジンを最終工程
で用い、溶媒として１：１のＤＭＦ：ＴＨＦを用いて参
考例７の方法によってＮ−４−（３Ｈ−２−メチルイミ
ダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニ
ル−Ｌ−ロイシンメチルエステル及びＮ−４−（１Ｈ−
２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フ
ェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステルを製造
した。クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中２％
メタノール）して最初に溶離したＮ−４−（３Ｈ−２−
メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニ
ルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（領域異性
体Ａ）、次にＮ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンメチルエステル（領域異性体Ｂ）を得、ク
ロロホルム／ヘキサンで結晶化した。 領域異性体（Ａ）：白色結晶性固形物；ｍ．ｐ．１９８
℃（分解） Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓに対する分析 計算値 Ｃ５８．５８ Ｈ６．０９ Ｎ１３．０２ 実測値 Ｃ５８．５６ Ｈ６．０９ Ｎ１２．９５ ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) ２９６０、２２４０、１７３５、
１３４５、１１６０cm^-1δ_H 8.85 (1H, br s), 8.46 (1
H, d, J 7.9 Hz), 7.83 (2H, d. J 8.3 Hz), 7.76 (1H,
d, J 5.6 Hz), 7.21 (2H, d, J 8.3 Hz), 5.56 (2H,
s), 5.31 (1H, d,J l0.1 Hz), 3.93 (1H, m), 3.42 (3
H, s), 2.67 (3H, s), 1.74(1H, m), l.50(2H, dd, J
7.3, 7.0 Hz), 0.89 (3H, d, J 6.7Hz), 0.86 (3H, d,
J 6.5 Hz).

【０２０３】領域異性体（Ｂ）：白色の結晶性固形物
（９３mg、収率３％）：ｍ．ｐ．１９１℃（分解） Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ．0.７５ＣＨＣl₃に対する分析 計算値 Ｃ５０．２３ Ｈ５．１８ Ｎ１０．７７ 実測値 Ｃ５０．３８ Ｈ５．２９ Ｎ１０．６１ ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) １７２５、１３７５、１１６０cm
^-1 δ_H 9.06 (1H, s), 8.39 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.80 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.20-7.l0 (3H, m), 5.40 (2H, s),
5.04 (1H, d, J 9.6 Hz), 4.00-3.90 (1H, m), 3.38 (3
H, s), 2.61 (3H, s), 1.80-1.67 (1H, m), l.48 (2H,
t, J 7.2 Hz), 0.88 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.86 (3H, d,
6.4 Hz) .

【０２０４】

【参考例３３】（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４、
５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（１
Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニル
スルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル

【０２０５】

【化５８】

【０２０６】（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４、５
−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ
−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルス
ルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを参考
例１０の方法によって製造した。最終工程で２−メチル
ベンズイミダゾールの代わりにイミダゾ［４、５−ｃ］
ピリジンを用いた。 領域異性体（Ａ）：薄黄色の結晶性固形物（クロマトグ
ラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中５％メタノール）後最
終工程の収率０．５％）：ｍ．ｐ．１３６℃（分解） ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) １７４０、１３４０、１１５５cm
^-1 δ_H 8.71(1H 、s)、8.47(1H 、br d、J 5.6 Hz) 、8.11
(1H 、s)、7.76(1H 、d、J 5.5 Hz) 、7.75-7.64(2H、
m)、7.30-7.00(7H、m)、5.82-5.62(1H、m)、5.49(2H 、
s)、4.24-4.14(1H、m)、3.46(3H 、s)、3.13-2.91(2H、
m) 領域異性体（Ｂ）：白色の結晶性固形物（収率０．６
％） δ_H 9.17(1H 、s)、8.43(1H 、d 、J 5.5 Hz) 、8.05(1
H 、s)、7.75-7.64(2H、m)、7.25-7.00(8H、m)、5.44(2
H 、s)、4.26-4.18(1H、m)、3.46(3H 、s)、3.12- 2.94
(2H 、m)

【０２０７】

【参考例３４】（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４、
５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−セリンメチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−
（１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェ
ニルスルホニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンメチルエス
テル

【０２０８】

【化５９】

【０２０９】参考例１２の方法によって（Ａ）Ｎ−４−
（３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェ
ニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
及び（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピ
リジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルを製造した。最終工程で２−メチル
ベンズイミダゾールの代わりにイミダゾ［４、５−ｃ］
ピリジンを用いた。 領域異性体（Ａ）：白色結晶性固形物（クロマトグラフ
ィー処理（シリカ：ＤＣＭ中２％メタノール）後最終工
程の収率５％）：ｍ．ｐ．１６０℃ ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) １７５０、１３４０、１１６０cm
^-1 δ_H 8.69 (1H, s), 8.48 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.08 (1
H, s), 7.84-7.75 (3H, m), 7.38-7.14 (7H, m), 6.l0
(1H, br s), 5.48 (2H, s), 4.46 (1H, d, J 12.0Hz),
4.39 (1H, d, J 12.0 Hz), 4.20-4.l0 (1H, m), 4.19-
4.l0 (1H, br s),3.79 (1H, dd, J 9.3, 3.4 Hz), 3.63
(1H, dd, J 9.3, 3.5 Hz), 3.51 (3H, s).

【０２１０】領域異性体（Ｂ）：白色結晶性固形物（収
率３％）：ｍ．ｐ．１５６℃ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１７４０、１３３５、１１６０cm^-1 δ_H 9.16(1H 、s)、8.40(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、8.03(1
H 、s)、7.79(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.33-7.12(8H、
m)、6.22(1H 、br s) 、5.41(2H 、s)、4.41(2H 、dd、
J 12、12 Hz)、3.79(1H 、dd、J 9.4 、3.4 Hz) 、3.62
(1H 、dd、J 9.4 、3.5 Hz) 、3.48(3H 、s)

【０２１１】

【参考例３５】（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミ
ダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニ
ル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−
（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ
ル

【０２１２】

【化６０】

【０２１３】（ａ）Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル Ｌ−ロイシンエチルエステルヒドロクロリド（１）（７
５．０g 、０．４０３モル）を０℃でＴＨＦ（３００m
l）に懸濁させ、トリエチルアミン（６７ml、０．４８
４モル）を徐々に加えた。１５分間攪拌した後、乾燥Ｔ
ＨＦ（１００ml）中４−ブロモメチルスルホニルクロリ
ド（１０８．４g 、０．４０３モル）の溶液をカニュー
レによって加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌し
た。低圧下で溶媒を除去し、有機分を酢酸エチル（２０
０ml）に抽出し、水（１００ml）及び食塩水（１００m
l）で洗浄した。有機分を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、溶媒を低圧下で蒸発させた。生成物をＤＩ
ＰＥ（５００ml）で再結晶してＮ−４−ブロモメチルフ
ェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（１３
４g 、８５％）を白色結晶性固形物として得た。 ［α］_D ²⁰＋２１．８（ｃ２．２、ＤＣＭ） ｉ．ｒ．（ＤＣＭ) ３３２５、１７３５、１３４０、１
１６０cm^-1 δ_H 7.84(2H 、d 、J 8.3 Hz) 、7.52(2H 、d 、J 8.3
Hz) 、5.06(1H 、d 、J10.1 Hz)、4.61(2H 、s)、3.97-
3.82(3H、m)、1.85-1.79(1H、m)、1.49(2H 、t、J 7.1
Hz) 、1.08(3H 、t 、J 7.1 Hz) 、0.92(3H 、d 、J 6.
7 Hz) 、0.91(3H 、d 、J 6.5 Hz)

【０２１４】（ｂ）（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４
−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジル
メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエス
テル 乾燥アセトニトリル（２００ml）中２−メチルイミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジン（３．５２g 、２６ミリモ
ル）、水酸化カリウム（１．４８g 、２６ミリモル）及
びトリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミ
ン（３滴）の攪拌混合液をアルゴン下１００℃で３時間
加熱した。温度を４０℃に下げ、乾燥アセトニトリル
（５０ml）中Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル
−Ｌ−ロイシンエチルエステル（１０．０g 、２６ミリ
モル）の溶液を加えた。この混合液を４０℃で一晩攪拌
した。溶媒を除去し、残留物をシリカのショートパッド
でろ過（溶離剤：ＤＣＭ中１０％メタノール）して未反
応出発物質を取り除いた。クロマトグラフィー処理（シ
リカ：ＤＣＭ中６％メタノール）して最初に溶離したＮ
−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリ
ジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチル
エステル（領域異性体Ａ）、次のＮ−４−（１Ｈ−２−
メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニ
ルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（領域異性
体Ｂ）を得た。

【０２１５】領域異性体（Ａ）：酢酸エチルから白色結
晶性固形物（０．５８g 、収率５％）：ｍ．ｐ．１９３
℃（分解） Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓに対する分析 計算値 Ｃ５９．４４ Ｈ６．３５ Ｎ１２．６０ 実測値 Ｃ５９．２２ Ｈ６．２７ Ｎ１２．５６ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ３０１５、１７３５、１４２０、
１１８５cm^-1 δ_H 8.71 (1H, s), 8.30 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.76 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.60(1H, d, J 5.5 Hz), 7.30 (2H,
d, J 8.4 Hz), 5.66 (2H, s), 3.82-3.74 (1H,m), 3.59
(2H, q, J 7.2 Hz), 2.65 (3H, s), 1.90-1.74 (1H,
m), 1.43-1.31 (2H, m), 0.88 (3H, t, J 7.0 Hz), 0.8
2 (3H, d, J 6.7 Hz), 0.75 (3H, d, J 6.5 Hz). 領域異性体（Ｂ）：酢酸エチルから白色結晶性固形物
（０．５９g 、収率５％）：ｍ．ｐ．１７３℃（分解） Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓに対する分析 計算値 Ｃ５９．４４ Ｈ６．３５ Ｎ１２．６０ 実測値 Ｃ５９．４１ Ｈ６．３６ Ｎ１２．５７ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ３００５、１７３５、１４１５、
１１７０cm^-1 δ_H 8.99 (1H, s), 8.33 (1H, d, J 5.0 Hz), 7.73 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.12-7.07 (3H, m), 6.50 (1H, d, J
9.4 Hz), 5.35 (2H, s), 3.94-3.68 (3H, m), 2.56 (3
H, s), 1.72 (1H, m), 1.45 (2H, dd, J7.4, 5.7 Hz),
0.95 (3H t J 7 1Hz), 0.83 (3H d J 6 8 Hz), 0.80 (3
H, d. J 6.7 Hz).

【０２１６】

【参考例３６−４７】適切なＮ−４−ブロモメチルフェ
ニルスルホニルアミノ酸エステルから出発し、２−メチ
ルベンズイミダゾールの代わりに２−メチルイミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジン及び溶媒として１：３のＤＭＦ
／ＴＨＦを用いて参考例１工程（ｃ）の方法によって参
考例３６−４７の化合物を製造した。適切なアミノ酸エ
ステルヒドロクロリド又はｐ−トルエンスルホネート塩
から参考例１工程（ｂ）の方法によってＮ−４−ブロモ
メチルフェニルスルホニルアミノ酸エステルを製造し
た。市販のアミノ酸エステル塩でない場合には、適切な
アミノ酸とアルコールから参考例２工程（ａ）の方法に
よって製造した。 ３６．（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンｎ−プロピルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−
（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−プロピル
エステル

【０２１７】

【化６１】

【０２１８】領域異性体（Ａ）及び（Ｂ）はクロマトグ
ラフィー（シリカ：ＤＣＭ中７％メタノール）で分離し
た。 領域異性体（Ｂ）：白色結晶（クロマトグラフィー処理
及び酢酸エチルで結晶化後最終工程の収率４％）：ｍ．
ｐ．１５９℃ Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓに対する分析 計算値 Ｃ６０．２４ Ｈ６．６０ Ｎ１２．２２ 実測値 Ｃ６０．０９ Ｈ６．６２ Ｎ１２．１７ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１７３５、１１５０cm^-1 δ_H 9.04(1H 、s)、8.38(1H 、d 、J 5.5 Hz) 、7.79(2
H 、d 、J 8.3 Hz) 、7.13(3H 、m)、5.50(1H 、d 、J
9.9 Hz) 、5.38(2H ,s) 、3.93(1H 、m)、3.75- 3.61(2
H 、m)、2.59(3H 、s)、1.76(1H 、m)、1.53-1.36(4H、
m)、0.95-0.73(9H、m) ３７．（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンアリルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ
−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）
フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンアリルエステル

【０２１９】

【化６２】

【０２２０】領域異性体（Ａ）：白色結晶性固形物（ク
ロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中８％メタノー
ル）及び酢酸エチルで結晶化後最終工程の収率５％）：
ｍ．ｐ．１７３℃ Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ．0.４Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５９．５７ Ｈ６．２６ Ｎ１２．０８ 実測値 Ｃ５９．８７ Ｈ６．１６ Ｎ１１．９５ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１７４０cm^-1 δ_H 8.62 (1H, S), 8.46 (1H, d, J 5.3 Hz), 7.82
(2H, d, J 8.4 Hz), 7.66(1H, d, J 5.6 Hz), 7.14 (2
H, d, J 8.3 Hz), 5.73-5.58 (1H, m), 5.46 (2H,s),
5.35-5.25 (1H, m), 5.21-5.08 (2H, m), 4.26 (2H, t,
J 6.8 Hz), 3.96(1H, m), 2.62 (3H, s), 1.85-1.65
(1H, m), l.50 (2H, t, J 7.2 Hz), 0.83 (3H, d, J 6.
6 Hz), 0.74 (3H, d, J 6.8 Hz).

【０２２１】領域異性体（Ｂ）：酢酸エチルから白色結
晶性固形物（収率５％）：ｍ．ｐ．１５８℃ Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ．0.２Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ６０．０３ Ｈ６．２２ Ｎ１２．１８ 実測値 Ｃ６０．０４ Ｈ６．１９ Ｎ１２．０８ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１７３５、１１５０cm^-1 δ_H 9.02 (1H, s), 8.36 (1H, d, J 4.8 Hz), 7.76 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.11 (3H, m), 6.21 (1H, s), 5.70-
5.55 (1H,m), 5.37 (2H, s), 5.16-5.09 (2H, m),4.23
(2H, t, J 5.6 Hz), 3.95 (1H, m), 2.58 (3H, s), 1.7
4 (1H, m), 1.48(2H, t, J 7.0 Hz), 0.85 (3H, d, J
6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J 6.5 Hz).

【０２２２】３８．（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシンｉ−プロピルエステル及び（Ｂ）
Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピ
リジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｉ−
プロピルエステル

【０２２３】

【化６３】

【０２２４】領域異性体（Ａ）：白色結晶性固形物（ク
ロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中４％メタノー
ル）後最終工程の収率４％）：ｍ．ｐ．１９４−１９５
℃ ｉ．ｒ．（ＣＤＣl3) ２９７０、１７３０、１３４０、
１１６５cm^-1 δ_H 8.66 (1H, s), 8.45 (1H, S), 7.82 (2H, d, J 8.
4 Hz), 7.67 (1H, d, J5.6 Hz), 7.18 (2H, d, J 8.4 H
z), 5.46 (2H, s), 5.35 (1H, d, J 9.9 Hz), 4.63 (1
H, m), 3.88 (1H, m), 2.61 (3H, s), 1.78 (1H, m),
1.45 (2H, t, J 7.1 Hz), 1.05 (3H, d, J 6.3 Hz), 0.
90 (3H, d, J 6.3 Hz). 0.89 (3H, d, J 6.3 Hz), 0.87
(3H, d, J 6.3 Hz). δ_c 171.58, 154.99, 147.88, 142.37, 140.46, 139.8
7, 132.13, 128.16, 126.78, 114.16, 69.26, 54.51, 4
6.99, 42.29, 24.26, 22.69, 21.32, 13.91

【０２２５】領域異性体（Ｂ）：白色結晶性固形物（収
率４％）ｍ．ｐ．１７２℃ Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₄ ＳＯ₄ ．0.２Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５９．７７ Ｈ６．６３ Ｎ１２．１２ 実測値 Ｃ５９．８５ Ｈ６．７２ Ｎ１１．７６ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ３０２０、１７４０、１３５０、
１２３０cm^-1 δ_H 9.03(1H 、s)、8.38(1H 、d 、J 5.5 Hz) 、7.79(2
H 、d 、 8.3 Hz)、7.15- 7.11(3H 、m)、6.31(1H 、d
、J 6.9 Hz) 、5.37(2H 、s)、4.59(1H 、m)、3.86(1H
、m)、2.58(3H 、s)、1.77(1H 、m)、1.44(2H 、t 、J
7.1 Hz) 、1.03(3H 、d 、J 6.3 Hz) 、0.89-0.84(9
H、m)

【０２２６】３９．（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシンｎ−ブチルエステル及び（Ｂ）Ｎ
−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリ
ジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−ブ
チルエステル

【０２２７】

【化６４】

【０２２８】領域異性体（Ａ）：白色結晶性固形物（ク
ロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中４％メタノー
ル）及び酢酸エチルで結晶化後最終工程の収率２％）： δ_H 8.68(1H 、s)、8.43(1H 、s)、7.78(2H 、d 、J 8.
2 Hz) 、7.65(1H 、m)、7.15(2H 、d 、J 8.2 Hz) 、5.
89(1H 、d 、J 、9.3 Hz) 、5.47(2H 、s)、3.95- 3.64
(3H 、m)、2.61(3H 、s)、1.75-1.65(1H、m)、1.53-1.3
4(4H、m)、1.28-1.14 (2H 、m)、0.98-0.78(9H、m) 領域異性体（Ｂ）：酢酸エチルから白色結晶性固形物
（収率２％）： δ_H 9.05(1H 、S)、8.39(1H 、s)、7.79(2H 、d 、J 8.
2 Hz) 、7.18-7.11(3H、m)、5.75(1H 、s)、5.38(2H 、
s)、3.91(1H 、m)、3.64-3.62(2H、m)、2.58(3H、s)、
1.74(1H 、m)、1.50-1.34(4H、m)、1.27-1.14(2H、m)、
0.88-0.65(9H、m)

【０２２９】４０．（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシン１−メチルプロピルエステル及び
（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ン１−メチルプロピルエステル

【０２３０】

【化６５】

【０２３１】領域異性体（Ａ）：白色結晶性固形物（ク
ロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中８％メタノー
ル）及び酢酸エチルで結晶化後最終工程の収率１．５
％）：ｍ．ｐ．１３０℃ Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓに対する分析 計算値 Ｃ６０．９９ Ｈ６．８３ Ｎ１１．８６ 実測値 Ｃ６０．７５ Ｈ６．８０ Ｎ１１．９５ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１７３５cm^-1 δ_H 8.62(1H 、s)、8.47(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、7.83(2
H 、d 、J 7.2 Hz) 、7.66(1H 、d 、J 5.7 Hz) 、7.19
(2H 、d 、J 6.9 Hz) 、5.45(2H 、s)、5.16(1H 、m)、
4.52(1H 、m)、3.89(1H 、m)、2.61(3H 、s)、1.84-1.6
3(1H、m)、1.50- 1.26(4H 、m)、1.04-0.61(12H 、m)

【０２３２】領域異性体（Ｂ）：酢酸エチルから白色結
晶性固形物（収率１％）：ｍ．ｐ．１６５℃ Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ．0.２Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ６０．５３ Ｈ６．８６ Ｎ１１．７７ 実測値 Ｃ６０．６６ Ｈ６．７８ Ｎ１１．７３ ｉ．ｒ．（ＫＢr)１７３０、１３２０、１１４５cm^-1 δ_H 9.00(1H 、s)、8.33(1H 、d 、J 5.5 Hz) 、7.73(2
H 、d 、J 8.3 Hz) 、7.09(3H 、m)、6.47(1H 、d 、J
8.2 Hz) 、5.34(2H 、s)、4.45(1H 、m)、3.85(1H 、
m)、2.54(3H 、s)、1.74(1H 、m)、1.50-1.19(4H、m)、
0.98-0.57(12H 、m)

【０２３３】４１．（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシンベンジルエステル及び（Ｂ）Ｎ−
４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジ
ルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンベンジル
エステル

【０２３４】

【化６６】

【０２３５】領域異性体（Ａ）：黄色結晶性固形物（ク
ロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中５％メタノー
ル）後最終工程の収率４％）：ｍ．ｐ．１０８−１１０
℃ Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₄ ＳＯ₄ ．0.４Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ６３．１１ Ｈ６．０４ Ｎ１０．９０ 実測値 Ｃ６３．１８ Ｈ５．９９ Ｎ１０．８４ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ２９６０、１７４０、１３４０、
１１７０cm^-1 δ_H 8.61 (1H, s), 8.40 (1H, d, J 5.1 Hz), 7.74 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.32-7.20
(3H, m), 7.14-7.07 (4H, m), 6.31 (1H, d, J 8.4 H
z), 5.38 (2H, s), 4.83 (1H, d, J 12.a Hz), 4.76 (1
H, d, J 12.4 Hz),4.00 (1H, m), 2.57 (3H, s), 1.72
(1H, m), l.48 (2H, t, J 7.1 Hz), 0.83 (3H, d. J 6.
8 Hz), 0.80 (3H, d, J 6.7 Hz).

【０２３６】領域異性体（Ｂ）：白色結晶性固形物（収
率４％）ｍ．ｐ．１８０−１８１℃ Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₄ ＳＯ₄ ．0.２Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ６３．３４ Ｈ６．０２ Ｎ１０．９４ 実測値 Ｃ６３．４２ Ｈ５．９８ Ｎ１０．９５ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ２９６０、１７４０、１３４０、
１１４０cm^-1 δ_H 9.03 (1H, s), 8.36 (1H, d, J 5.1 Hz), 7.78 (2
H, d, J 8.5 Hz), 7.34-7.26 (3H, m), 7.19-7.13 (3H,
m), 7.12 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.52 (1H, d, J9.9 H
z), 5.35 (2H, s), 4.84 (1H, d, J 12.3 Hz), 4.78 (1
H, d, J 12 2 Hz),400 (1H dt J 9.8, 7.3 Hz), 2.57
(3H, s), 1.74 (1H, m), 1.49 (2H, t, J 7.1 Hz), 0.8
6 (3H d J 6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J 6.5 Hz).

【０２３７】４２．（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシン２−エトキシエチルエステル及び
（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ン２−エトキシエチルエステル

【０２３８】

【化６７】

【０２３９】領域異性体（Ａ）：黄色結晶性固形物（ク
ロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中６％メタノー
ル）後最終工程の収率８％）：ｍ．ｐ．９８℃ Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄ Ｏ₅ Ｓ．0.８Ｈ₂Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５７．３１ Ｈ６．７３ Ｎ１１．１４ 実測値 Ｃ５７．３０ Ｈ６．４６ Ｎ１０．９７ δ_H 8.80 (1H, s), 8.60 (1H, s), 7.78 (2H, d, J 8.
3 Hz), 7.69 (1H, d, J4.8 Hz), 7.18 (2H, d, J 8.4 H
z), 6.12 (1H, d, J 9.7 Hz), 5.51 (2H, S), 4.00-3.8
7 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.44-3.30 (4H, m), 2.63
(3H, s), 1.77 (1H, m), 1.49 (2H, t, J 7.1 Hz), 1.1
1 (3H, t, J 7.0 Hz), 0.86 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.82
(3H, d, J 6.5 Hz). 領域異性体（Ｂ）：白色結晶性固形物（収率８％）：
ｍ．ｐ．１７６℃ Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄ Ｏ₅ Ｓ．1.０Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５６．９０ Ｈ６．７６ Ｎ１１．０６ 実測値 Ｃ５６．６３ Ｈ６．３８ Ｎ１０．８６ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ３０１０、１７２５、１３４０、
１１００cm^-1 δ_H 9.02 (1H, s), 8.37 (1H, d, J 4.6 Hz), 7.77 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7,17-7.11 (3H, m), 5.98 (1H, d, J
9.8 Hz), 5.38 (2H, s), 4.00-3.84 (2H, m), 3.74 (1
H, m), 3.43-3.30 (4H, m), 2.58 (3H, S) l.75 (1H,
m), 1.48 (2H, t,J 7.1 Hz), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz),
0.86 (3H, d, J 6.7 Hz). 0.82 (3H, d,J 6.5 Hz).

【０２４０】４３．（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシン２−ベンゾキシエチルエステル及
び（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５
−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ
シン２−ベンゾキシエチルエステル

【０２４１】

【化６８】

【０２４２】領域異性体（Ａ）及び（Ｂ）はクロマトグ
ラフィー（シリカ：ＤＣＭ中５％メタノール）で分離し
た。 領域異性体（Ｂ）：無色油状物（クロマトグラフィー処
理後最終工程の収率２％） ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) ２９６０、１７３５、１３４０、
１１５５cm^-1 δ_H 9.05 (1H, s), 8.37 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.75 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.40-7.25 (5H, m), 7.14-7.04 (3H,
m), 5.32 (2H, s), 5.15 (1H, br, d, J 9.7 Hz), 4.4
3 (2H, dd, J 13.0, 12.2 Hz), 4.04-3.73 (3H, m), 3.
50-3.36 (2H, m),2.57 (3H, s), 1.78-1.62 (1H, m),
1.60-1.42 (2H m), 0.88 (3H, d J 6.7 Hz), 0.86 (3H
d, J 6.7 Hz). δ_c 172.00, 153.21, 145.52, 142.15, 140.04, 139.9
0, 137.60, 132.25, 128.49, 128.19, 127.92, 127.7l,
126.69, 104.61, 73.11, 67.35, 64.43, 54.46,46.84,
42.27, 24.28, 22.68, 21.34.

【０２４３】４４．（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシン１−メチル−２−メトキシエチル
エステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダ
ゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル
−Ｌ−ロイシン１−メチル−２−メトキシエチルエステ
ル

【０２４４】

【化６９】

【０２４５】領域異性体（Ａ）及び（Ｂ）はクロマトグ
ラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中６％メタノール）で分
離した。 領域異性体（Ｂ）：白色結晶性固形物（クロマトグラフ
ィー処理後最終工程の収率２％）：ｍ．ｐ．１４８−１
５０℃ Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄ ＳＯ₅ に対する分析 計算値 Ｃ５８．９９ Ｈ６．６１ Ｎ１１．４７ 実測値 Ｃ５８．９５ Ｈ６．７１ Ｎ１１．０６ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ３０１５、１７３５、１３４０、
１１１５cm^-1 δ_H 9.02 (1H, s), 8.37 (1H, d. J 5.5 Hz), 7.80-7.7
5 (2,H, m), 7.12 (3H,br, d, J 7.9 Hz), 5.83 (0.5H,
d, J 9.4 Hz), 5.74 (0.5H, d, J 9.8 Hz), 5.36 (2H,
s), 4.71 (0.5H, m), 4.59 (0.5H, m), 3.92 (1H, m),
3.24 (3H, s),3.19-3.06 (2H, m), 2.58 (3H, s), 1.7
8 (1H, m), 1.48 (2H, t, J 7.1 Hz), 0.98 (1.5H, d,
J 6.4 Hz), 0.89-0.84 (7.5H, m).

【０２４６】４５．（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシン２−（２−エトキシエトキシ）エ
チルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシン２−（２−エトキシエトキシ）エチ
ルエステル

【０２４７】

【化７０】

【０２４８】領域異性体（Ａ）：無色油状物（クロマト
グラフィー処理（ＤＣＭ中４％メタノ−ル）後最終工程
の収率２％） ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ２０８０、１７３５、１３４０、
１１６０cm^-1 δ_H 8.62 (1H, s), 8.44 (1H, d, J 5.5Hz), 7.82 .(2
H, d, J 8.5Hz), 7.64 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.20(2H,
d, J 8.5 Hz), 5.46 (2H, s), 5.41 (1H, br, s),3.98-
3.75 (3H, m), 3.53-3.38 (8H, m), 2.62 (3H, s), 1.7
7 (1H, m), 1.49(2H, t, J 7.1 Hz), 1.18 (3H, t, J
7.0 Hz), 0.88 (3H, d, J 7.1 Hz), 0.86(3H, d, J 7.0
Hz). δ_C 171.96, 155.03, 147.89, 142.38, 140.28, 139.8
5, 132.99, 132.27, 128.17, 126.92, 114.12, 70.44,
69.64, 68.39, 66.60, 64.3l, 63.60, 54.48, 42.11, 2
4.26, 22.65, 21.33, 15.10, 13.94.

【０２４９】領域異性体（Ｂ）：白色結晶性固形物（収
率１％） δ_H 9.05 (1H, s), 8.39 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.81 (2
H, d. J 8.4 Hz), 7.19-7.15 (3H, m), 5.40 (2H, s),
5.34 (1H, d, J l0.0 Hz), 4.01-3.74 (3H, m),3.64-3.
44 (8H, m), 2.60 (3H, s), 1.77 (1H, m), 1.49 (2H,
t, J 7.1 Hz), 1.19 (3H, J 7.0 Hz), 0.88 (3H d J 6.
6Hz), 0.86 (3H, d, J 6.6 Hz). δ_C 172.07, 153.54, 142.09, 142.02, 140.36, 140.2
6, 139.99, 128.15, 127.03, 104.83, 71.70, 70.62, 7
0.39, 69.78, 68.49, 66.74, 64.45, 54.62, 47.01, 4
2.29, 24.38, 22.78, 21.47, 15.24, 14.09.

【０２５０】４６．（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシンエチルエステル及び
（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ア
リルグリシンエチルエステル

【０２５１】

【化７１】

【０２５２】領域異性体（Ａ）：無色油状物（クロマト
グラフィー処理（ＤＣＭ中２％メタノ−ル）後最終工程
の収率１．５％） δ_H 8.62(1H 、s)、8.44(1H 、d 、J 5.4 Hz) 、7.80(2
H 、d 、J 8.1 Hz) 、7.64(1H 、d 、J 5.4 Hz) 、7.17
(2H 、d 、J 8.1 Hz) 、5.80-5.50(2H、m)、5.45(2H 、
s)、5.15-5.00(2H、m)、4.20-3.80(3H、m)、2.61(3H 、
s)、2.46(2H、t 、J 6.5 Hz) 、1.06(3H 、ｔ、J 7.0 H
z) 領域異性体（Ｂ）：白色結晶性固形物（収率０．４
％）：ｍ．ｐ．１３８℃ ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) １７３５、１３４０、１１６０cm
^-1 δ_H 9.05(1H 、s)、8.39(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、7.80(2
H 、d 、J 8.2 Hz) 、7.23-7.04(3H、m)、5.70-5.45(4
H、m)、5.15-5.00(2H、m)、4.10-3.80(3H、m)、2.60(3H
、s)、2.47(2H 、t 、J 6.3 Hz) 、1.07(3H 、t 、J
7.0 Hz)

【０２５３】４７．（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｌ−メチオニンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−
４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジ
ルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−メチオニンエチル
エステル

【０２５４】

【化７２】

【０２５５】領域異性体（Ａ）：黄色結晶性固形物（ク
ロマトグラフィー処理（ＤＣＭ中５％メタノール）後最
終工程の収率６％）：ｍ．ｐ．１８７−１８９℃ Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ₂. 1.０Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５２．４８ Ｈ５．８７ Ｎ１１．６６ 実測値 Ｃ５２．５０ Ｈ５．５０ Ｎ１１．２９ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ３０１５、１７３５、１３５０、
１１６０cm^-1 δ_H 8.62 (1H, s), 8.43 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.78 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.63(1H, d, J 5.3 Hz), 7,16 (2H,
d, J 8.4 Hz), 6.27 (1H, s), 5.44 (2H, s), 4.05 (1
H, br s), 3.95-3.81 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.59-2.
42 (2H, m), 2.01(3H, s), 1.99-1.82 (2H, m), 1.02
(3H, t, J 7.2 Hz) . 領域異性体（Ｂ）：黄色結晶性固形物（収率６％）：
ｍ．ｐ．１３７−１３８℃ Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ₂.に対する分析 計算値 Ｃ５３．６９ Ｈ５．７５ Ｎ１１．９３ 実測値 Ｃ５３．７０ Ｈ５．６３ Ｎ１１．７９ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ３０２０、１７３０、１３３０、
１１８０cm^-1 δ_H 9.06(1H 、ｓ) 、8.40(1H 、s)、7.83(2H 、d 、J
8.4 Hz) 、7.19-7.13(3H、m)、5.48(1H 、d 、J 9.0 H
z) 、5.39(2H 、s)、4.06(1H 、m)、3.98-3.81(2H、
m)、2.60(3H 、s)、2.57-2.43(2H、m)、2.05(3H 、s)、
2.01-1.77(2H、m)、1.06(3H 、t 、J 7.1 Hz)

【０２５６】

【参考例４８】（Ａ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチル−５
−フルオロベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−
（１Ｈ−２−メチル−６−フルオロベンズイミダゾリル
メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエス
テル

【０２５７】

【化７３】

【０２５８】（ａ）２−メチル−５−フルオロベンズイ
ミダゾ−ル ０℃においてエタノール（１５０ml）中４−フルオロ−
ｏ−フェニレンジアミン（１２．６g 、０．１モル）の
攪拌懸濁液にエチルアセチミデートヒドロクロリド（３
７．１g 、０．３モル）を加えた。この混合液を室温ま
で温め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物
を酢酸エチル（１００ml）に抽出し、水洗（１００mlず
つ３回）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
蒸発させた。酢酸エチルで結晶化して２−メチル−５−
フルオロベンズイミダゾ−ル（７．７g 、５１％）を褐
色結晶性固形物として得た。 ｍ．ｐ．１７７−１７８℃ δ_H 7.46 （1H、dd J 8.8、4.7 Hz) 、7.22(1H 、dd、
J 8.9 、2.4 Hz) 、6.98(1H 、ddd 、J 9.7 、8.9 、2.
4 Hz) 、2.65(3H 、s)

【０２５９】（ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチル−５−
フルオロベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニ
ル−Ｌ−ロイシンメチルエステル及びＮ−４−（１Ｈ−
２−メチル−６−フルオロベンズイミダゾリルメチル）
フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル 最終工程で２−メチルベンズイミダゾールの代わりに２
−メチル−５−フルオロベンズイミダゾ−ルを用いて参
考例７の方法によってＮ−４−（１Ｈ−２−メチル−５
−フルオロベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（Ａ）及びＮ−４−
（１Ｈ−２−メチル−６−フルオロベンズイミダゾリル
メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエス
テル（Ｂ）を製造した。領域異性体（Ａ）及び（Ｂ）を
混合物として得た。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中４％メタノール）及び酢酸エチルで結晶化後最
終工程の収率２％）：ｍ．ｐ．１９６−１９７℃ Ｃ₂₂Ｈ₂₆ＦＮ₃ Ｏ₄ Ｓに対する分析 計算値 Ｃ５９．０４ Ｈ５．８６ Ｎ９．３９ 実測値 Ｃ５９．１９ Ｈ５．９０ Ｎ９．３９ δ_H (CD₃OD) 7.74 (2H, dd. J 8.3, 1.6 Hz), 7.52 (0.
6H, dd, J 8.8, 4.7 Hz), 7.35-7.22 (2.8H, m), 7.13
(0.6H, dd. J 8.9, 2.4 Hz), 6.97 (1H, m), 5.54 (0.8
H, s), 5.51 (1.2H, s), 3.80 (1H, m). 3.23(1.8H,s),
3.22 (1.2H,s ),2.55 (1.2H, s), 2.54 (1.8H, s), 1.
60 (1H, m), 1.43-1.34 (2H, m). 0.82 (3H, d. J 6.6
Hz). 0.74 (3H d J 6.6 Hz)

【０２６０】

【参考例４９】（Ａ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチル−５
−フルオロベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−
（１Ｈ−２−メチル−６−フルオロベンズイミダゾリル
メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエス
テル

【０２６１】

【化７４】

【０２６２】Ｌ−ロイシンエチルエステルヒドロクロリ
ドから出発して参考例４８の方法によってＮ−４−（１
Ｈ−２−メチル−５−フルオロベンズイミダゾリルメチ
ル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル
及び（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチル−６−フルオロ
ベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−
ロイシンエチルエステルを製造した。領域異性体（Ａ）
及び（Ｂ）を１：１の混合物として得た。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中４％メタノール）後最終工程の収率１４％）：
ｍ．ｐ．１５９−１６１℃ Ｃ₂₃Ｈ₂₈ＦＮ₃ Ｏ₄ Ｓ. 0.２Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５９．３９ Ｈ６．１５ Ｎ９．０３ 実測値 Ｃ５９．３６ Ｈ６．１１ Ｎ９．０１ ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) ２９６０、１７４０、１３５０、
１１６０cm^-1 δ_H 7.79 (2H, dd, J 8.3, 1.5 Hz), 7.65 (0.5H, dd,
J 8.8, 4.8 Hz), 7.41 (0.5H, dd, J 9.3, 2.3 Hz), 7.
15 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.07-6.91 (1.5H, m), 6.81
(0.5H, dd, J 8.5, 2.4 Hz), 5.36 (1H, s), 5.33 (1H,
s), 5.15 (1H, m),3.95-3.71 (3H, m), 2.57 (1.5H,
s), 2.56 (1.5H, s), 1.77 (1H, m), 1.47 (2H, t, J
7.1 Hz), 1.03-0.97 (3H, m), 0.89 (3H, d, J 6.8 H
z), 0.86 (3H, d, J 6.7 Hz).

【０２６３】

【参考例５０】Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−２−ケト−３−
アミノ−４−メチルペンタン

【０２６４】

【化７５】

【０２６５】（ａ）Ｎ−アセチル−２−ケト−３−アミ
ノ−４−メチルペンタン Ｌ−バリン（２５．０g 、０．２１モル）、酢酸無水物
（６０．５ml、０．６４モル）、ピリジン（５２ml、
０．６４モル）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．
０g 、１６．６ミリモル）の混合液を一晩加熱還流し
た。反応混合液を室温まで冷却し、急速に攪拌しながら
メタノールを加えた。この混合液を減圧下で濃縮して油
状物を得、これをジエチルエーテル（２５０ml）に溶解
し、２Ｍ塩酸（１５０ml）、飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム（１５０ml）及び食塩水（１５０ml）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。減圧
蒸留してＮ−アセチル−２−ケト−３−アミノ−４−メ
チルペンタン（６．３g 、１９％）を深紅色の粘稠油状
物として得た（７６−７８℃＠１．５mmＨg)。 δ_H 6.92(1H 、br d) 、4 .41(1H、dd) 、2.09(1H 、
m)、2.03(3H 、s)、1.84(3H 、s)、0.80(3H 、d)、0.64
(3H 、d)

【０２６６】（ｂ）２−ケト−３−アミノ−４−メチル
ペンタンヒドロクロリド Ｎ−アセチル−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペン
タン（６．３３g 、４０．３ミリモル）及び６Ｍ塩酸
（６５ml）の混合液を一晩加熱還流した。反応混合液を
室温まで冷却し、エタノール（１００ml）を加え、この
混合液を減圧下で濃縮した。この混合液をエーテルで摩
砕して沈澱を得、これをろ過によって集めた。アセトン
で結晶化して２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタ
ンヒドロクロリド（２．９g 、６３％）を白色結晶性固
形物として得た。 ｍ．ｐ．１３４−１３５℃ δ_H 8.41(3H 、br s) 、4.01(1H 、m)、3.72(br s)、2.
34(1H 、m)、2.24(3H 、s)、1.02(3H 、d)、0.87(3H 、
s)

【０２６７】（ｃ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズ
イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−２−ケト−
３−アミノ−４−メチルペンタン ２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタンヒドロクロ
リドから出発して参考例１工程（ｂ）及び（ｃ）の方法
によってＮ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリ
ルメチル）フェニルスルホニル−２−ケト−３−アミノ
−５−メチルヘキサンを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中５％メタノール）後最終工程の収率５％） ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) １７２０、１３４５、１１６０cm
^-1 δ_H 7.72-7.62 (3H, m), 7.30-7.00 (5H, m), 5.76 (1
H, d, J 8.8 Hz), 5.30(2H, s), 3.75 (1H, dd, J 8.8,
3.8 Hz), 2.50 (3H, s), 2.12-2.00 (1H, m),1.90 (3
H, s), 0.95 (3H, d, J 6.7 Hz), 0.65 (3H, d, J 6.7
Hz). δ_C 2.05.41, 151.56, 142.48, 140.89, 139.51, 134.
99, 127.77, 126.74, 122.42, 122. 20, 119.19, 109.0
0, 66.95, 46.50, 29.82, 27.29, 19.74, 16.05.

【０２６８】

【参考例５１】（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミ
ダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニ
ル−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタン及び
（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−２−ケト−
３−アミノ−４−メチルペンタン

【０２６９】

【化７６】

【０２７０】最終工程で２−メチルベンズイミダゾール
の代わりに２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン
を用いて参考例５０の方法によって（Ａ）Ｎ−４−（３
Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチ
ル）フェニルスルホニル−２−ケト−３−アミノ−４−
メチルペンタン及び（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタンを
製造し、領域異性体（Ａ）及び（Ｂ）の１：１の混合物
として得た。 橙色粘稠油状物（クロマトグラフィー処理（シリカ：Ｄ
ＣＭ中５％メタノール）後最終工程の収率４％） ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) １７２０、１３４０、１１６０cm
^-1 δ_H 9.04 (0.5H, br s), 8.58 (0.5H, br s), 8.45
(0.5H, br d), 8.39 (0.5H, br d), 7.78 (2H, m), 7.2
0-7.07 (3H, m), 5.49-5.37 (3H, m), 3.89-3.77 (1H,
m), 2.60 (1.5H, s), 2.57 (1.5H, s), 2.20-2.06 (1H,
m), 1.94 (1.5H, s), 1.92 (1.5H, s), 1.04 (3H, d
d), 0.70 (3H, d).

【０２７１】

【参考例５２】Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチ
ルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ
−ロイシンメチルエステル

【０２７２】

【化７７】

【０２７３】乾燥ＴＨＦ（５０ml）中４−（２−メチル
ベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−
ロイシンメチルエステル（０．９４g 、２．２ミリモ
ル）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（油中６０％分散
液；９６mg、２．４ミリモル）をアルゴン下室温で加え
た。１時間後ヨウ化メチル（０．４１ml、６．６ミリモ
ル）を加え、反応混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ml）に抽
出し、水（１００ml）及び食塩水（１００ml）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ
た。クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中４％メ
タノール）してＮ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチ
ルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ
−ロイシンメチルエステル（２２０mg、２３％）を白色
結晶性固形物として得た。 ｍ．ｐ．１４９℃ Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₃ Ｏ₄ Ｓ. 0.２Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ６１．７８ Ｈ６．６３ Ｎ９．４０ 実測値 Ｃ６１．７６ Ｈ６．６２ Ｎ９．３３ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ３０１０、１７３０、１３４０、
１１５０cm^-1 δ_H 7.68-7.62(3H、m)、7.21-7.06(5H、m)、5.27(2H 、
s)、4.57(1H 、m)、3.28(3H 、s)、2.76(3H 、s)、2.48
(3H 、s)、1.55-1.52(3H、m)、0.89-0.86(6H、m)

【０２７４】

【参考例５３】（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２
−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェ
ニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び
（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダ
ゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル
−Ｌ−ロイシンエチルエステル

【０２７５】

【化７８】

【０２７６】（ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−ブロモメチル
フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル アルゴン下、Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル
−Ｌ−ロイシンエチルエステル（２．０g 、５．１ミリ
モル）を乾燥ＴＨＦ（３０ml）に溶解し、０℃に冷却し
た。水素化ナトリウム（油中６０％分散液：２００mg、
５．１ミリモル）を加え、５分後にヨウ化メチル（０．
６４ml、１０．２ミリモル）を加えた。反応混合液を室
温まで温め、一晩攪拌した。この反応混合液を飽和水性
塩化アンモニウム（３０ml）で急冷し、酢酸エチル（５
０mlずつ２回）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩
水（５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、蒸発させてＮ−メチル−Ｎ−４−ブロモメチル
フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルを橙
色油状物として得、これを精製せずに直接次の工程で用
いた。

【０２７７】（ｂ）（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ
−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）
フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び
（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダ
ゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル
−Ｌ−ロイシンエチルエステル ２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン（１．００
g 、７．５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（４ml）に溶解し、
この混合液をアルゴン下で攪拌しながら乾燥ＴＨＦ（５
０ml）で希釈した。この溶液を０℃まで冷却し、水素化
ナトリウム（油中６０％分散液）（３００mg、７．５ミ
リモル）を加えた。１時間後、乾燥ＴＨＦ（１０ml）中
Ｎ−メチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル
−Ｌ−ロイシンエチルエステル（３．０５g 、７．５ミ
リモル）を加えた。この混合液を室温まで温め、一晩攪
拌した。飽和塩化アンモニウム（１００ml）を加え、生
成物をＤＣＭ（１００mlずつ３回）を用いて抽出した。
合わせた有機層を水洗（５０mlずつ２回）し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去した。クロマ
トグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中４％メタノール）
して最初に溶離したＮ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−
メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニ
ルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（領域異性
体Ａ）、次のＮ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（領域異性体Ｂ）
を得た。

【０２７８】領域異性体（Ａ）：無色油状物（収率６
％） ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) ２２１０、１７２５、１３３０cm
^-1 δ_H 8.41 (1H, s), 8.22 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.52 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J 6.1 Hz), 6.99 (2H,
d, J 8.3 Hz), 5.28 (2H, s), 4.41 (1H t J 6.6Hz)
3.59 (2H, q, J 7.1 Hz), 2.62 (3H, s), 2.42(3H, s),
1.49-1.33 (3H m),0.80-0.63 (9H, m). δ_C 170.22, 154.70, 147.37, 141.80, 139.58, 138.6
4, 132.55, 131.99, 127.63, 126.33, 113.50, 60.41,
56.73, 46.57, 37.56, 29.37, 23.91, 22.56, 20.59, 1
3.48, 13.40. 領域異性体（Ｂ）：酢酸エチルから白色結晶性固形物
（収率８％）：ｍ．ｐ．１０５℃ Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓに対する分析 計算値 Ｃ６０．２４ Ｈ６．６０ Ｎ１２．２２ 実測値 Ｃ６０．２１ Ｈ６．５９ Ｎ１２．０８ ｉ．ｒ．（ＫＢr)２９６０、１７３０、１３３０、１１
５０cm^-1 ［α］_D ²⁰−６．７（ｃ２．０、ＣＤＣl₃) δ_H 9.03 (1H, s), 8.37 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.76 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.18-7.11 (3H, m), 5.39 (2H, s),
4.65-4.59 (1H, m), 3.83 (2H, q, J 7.1 Hz), 2.82 (3
H, s), 2.59 (3H, s), 1.69-1.55 (3H, m), l.02.(3H,
t, J 7.1 Hz), 0.97 (3H, d, J 6.1 Hz), 0.95 (3H, d,
J 6.2 Hz). 別の領域選択的合成は、全収率が改良された領域異性体
（Ｂ）を単独で生じ、下記工程を含む。

【０２７９】（ｃ）Ｎ−４−アジドメチルフェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル 水（１５０ml）中アジドナトリウム（７５．０g 、１．
０５４モル）の溶液をジクロロメタン（１５０ml）中Ｎ
−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン
エチルエステル（８９．０g 、０．２２１モル）の溶液
に加えた。ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
（１０g 、０．０４４モル）を加え、不均一反応混合液
を６０時間激しく攪拌した。有機分を分離し、十分水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して
金色の油状物を得、これは放置時に結晶化した。得られ
た白色固形物を一晩凍結乾燥してＮ−４−アジドメチル
フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（７
８．２g 、９７％）を得た。 ｍ．ｐ．７５−７７℃ Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓに対する分析 計算値 Ｃ５０．８３ Ｈ６．２６ Ｎ１５．８１ 実測値 Ｃ５０．８０ Ｈ６．２８ Ｎ１５．８２ ｉ．ｒ．（ＤＣＭ) ２９３０、２１００、１７３０、１
３３５、１１５０cm^-1 ［α］_D ²⁵−１６．４（ｃ２．０、ＤＣＭ) δH （ＣＤＣl₃) 7.86(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.45(2H
、d 、J 8.6 Hz) 、5.13(1H 、d 、J 10.0 Hz)、4.43
(2H 、s)、3.98-3.84(3H、m)、1.83-1.75(1H、m)、1.49
(2H 、dd、J 7.7 、6.7 Hz) 、1.09(3H 、t 、J 7.1 H
z) 、0.91(3H 、d 、J 6.7 Hz) 、0.89(3H 、d 、J 6.5
Hz)

【０２８０】（ｄ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−アジドメチル
フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル 鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散液（９．６８g 、
０．２４２モル）を０℃においてＴＨＦ（２００ml）中
Ｎ−４−アジドメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ンエチルエステル（７８．０g 、０．２２０モル）の溶
液に少しずつ加えた。２０分間攪拌した後、ヨードメタ
ン（２８ml、０．４４モル）を徐々に加え、反応物を室
温まで一晩温めた。塩化アンモニウム飽和溶液（約１５
ml）を加え、ＴＨＦを減圧下で除去した。得られた残留
物をジクロロメタンに取り、炭酸水素飽和溶液、次に水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃
縮してＮ−メチル−Ｎ−４−アジドメチルフェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルを橙色油状物（７
６．０g 、９４％）として得た。 Ｃ₁₆Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓに対する分析 計算値 Ｃ５２．１６ Ｈ６．５７ Ｎ１５．２１ 実測値 Ｃ５２．２０ Ｈ６．５４ Ｎ１５．１２ ｉ．ｒ．（ＤＣＭ) ２１００、１７３５、１３４０、１
１６０cm^-1 ［α］_D ²⁰−１５．３（ｃ２．２、ＤＣＭ) δ_H （ＣＤＣl₃) 7.83(2H 、dd、J 8.2 、1.6 Hz) 、7.
45(2H 、d 、J 8.3 Hz)、4.71-4.65(1H、m)、4.44(2H
、s)、3.96-3.86(2H、m)、2.86(3H 、s)、1.67-1.58(3
H 、m)、1.09(3H 、t 、J 7.1 Hz) 、0.99(3H 、d 、J
5.0 Hz) 、0.97(3H 、d 、J 6.1 Hz)

【０２８１】（ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−アミノメチル
フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル ＴＨＦと水（４：１、２００ml）の混合液中Ｎ−メチル
−Ｎ−４−アジドメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイ
シンエチルエステル（７１．５g 、０．１９４モル）の
溶液にトリフェニルホスフィン（１０１．８０g 、０．
３８８モル）を加え、この反応混合液を室温で一晩攪拌
した。ＴＨＦを減圧下で除去し、生成物を酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮
して橙色の油状物を得た。これをシリカによるクロマト
グラフィー（１：２Ｅt ＯＡc −ヘキサン; Ｅt ＯＡc
；１０％Ｍe ＯＨ−Ｅt ＯＡc ）で精製してＮ−メチ
ル−Ｎ−４−アミノメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロ
イシンエチルエステル（３８g 、５８％）を黄色油状物
として得た。 δ_H （ＣＤＣl₃) 7.76(2H 、dd、J 8.5 、1.7 Hz) 、7.
45(2H 、d 、J 8.3 Hz)、4.71-4.65(1H、m)、3.95(2H
、s)、3.95-3.85(2H、m)、2.83(3H 、s)、1.95(2H 、b
r s) 、1.68-1.57(3H、m)、1.06(3H 、t 、J 7.1 Hz)
、0.97(3H 、d 、J5.4 Hz) 、0.95(3H 、d 、J 5.9 H
z)

【０２８２】（ｆ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ′−３−
ニトロピリド−４−イル）アミノメチルフェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル 室温においてクロロホルム（１５０ml）中Ｎ−メチル−
Ｎ−４−アミノメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ンエチルエステル（１３．０g 、３８ミリモル）とトリ
エチルアミン（・３ml、３８ミリモル）の攪拌溶液に４
−クロロ−３−ニトロピリジン（・０g 、３８ミリモ
ル）を加えた。この反応混合液を６０時間攪拌し、次に
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒
を減圧下で除去すると褐色油状物が残った。これをシリ
カによるクロマトグラフィー（勾配溶離３３％Ｅt ＯＡ
c −ヘキサン、Ｅt ＯＡc ）で精製してＮ−メチル−Ｎ
−４−（Ｎ′−３−ニトロピリド−４−イル）アミノメ
チルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル
（１・９g 、６２％）を黄色の無定形固形物として得
た。 ｍ．ｐ．７１−７５℃ ｉ．ｒ．（ＤＣＭ) ３３９０、１７３０、１５１０、１
３３０cm^-1 ［α］_D ²⁵−１３．８（ｃ２．０、ＤＣＭ) δ_H (CDCl₃) 9.00 (1H, s) 8.55 (1H, t, J 5.9 Hz),
8.04 (1H, d, J 6.1 Hz),7.60 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.3
2 (2H, d, J 8.3 Hz), 6.50 (1H, d, J 6.2 Hz),4.57
(2H, d, J 5.9 Hz), 4.50-4.44 (1H, m), 3.75-3.62 (2
H, m), 2.69 (3H,s), 1.45 (3H, br d), 0.86 (3H, t.
J 7.1 Hz) 0.77 (6H, d, J 5.9 Hz).

【０２８３】（ｇ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ′−３−
アミノピリド−４−イル）アミノメチルフェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル エタノール（４０ml）中Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ′−
３−ニトロピリド−４−イル）アミノメチルフェニルス
ルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（１０．９g 、
０．０２３モル）の溶液を１０％パラジウム／木炭
（１．０g ）の存在下１００ｐ．ｓ．ｉ．で一晩水素化
した。触媒をＧＦ／Ｆろ紙でろ過して除去し、ろ液を減
圧下で蒸発させてＮ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ′−３−ア
ミノピリド−４−イル）アミノメチルフェニルスルホニ
ル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（８．９０g 、８７
％）を褐色の泡状物として得た。 δ_H (CDCl₃) 7.86 (1H, s) 7.83 (1H, s, J 5.5 Hz),
7.73 (2H, d, J 8.3 Hz),7.41 (2H, d, J 8.3 Hz), 6.2
9 (1H, d, J 5.4 Hz), 5.04 (1H, m), 4.67-4.61(1H,
m), 4.44 (2H, d, J 5.6 Hz), 3.90-3.81 (2H, m), 2.8
4 (3H, s), 1.62-1.57 (5Hr m), 1.04 (3H, t, J 7.1 H
z), 0.96 (3H, d, J 6.0 Hz), 0.95 (3H,d, J 6.1 Hz).

【０２８４】（ｈ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−
メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニ
ルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ′−３−アミノピリド−４−
イル）アミノメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン
エチルエステル（８．９０g 、２０．５ミリモル）を酢
酸無水物（９０ml）中で一晩還流した。反応混合液を冷
却し、次いでメタノールを泡立ちが止むまで注意して加
えた。揮発分を減圧下で除去し、残留物を炭酸水素ナト
リウム飽和溶液と酢酸エチルに分配した。有機分を飽和
炭酸水素ナトリウム（３回）及び水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して褐色油状物を得
た。これをシリカパッド（ＤＣＭ中３％メタノール）に
通過させてベースライン物質を除去し、生成物を更に中
圧液体クロマトグラフィー（シリカ：ＤＣＭ中３％メタ
ノールと微量のトリエチルアミン）で精製して薄黄色の
油状物（５．１２g 、５５％）を得、これは放置時に徐
々に固化した。酢酸エチル／ＤＩＰＥで再結晶して上記
工程（ｂ）で得たものと同一のＮ−メチル−Ｎ−４−
（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ
ルを白色固形物として得た。

【０２８５】

【参考例５４】Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチ
ルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ
−ロイシンエチルエステル

【０２８６】

【化７９】

【０２８７】工程（ｂ）の２−メチルイミダゾ［４、５
−ｃ］ピリジンの代わりに２−メチルベンズイミダゾー
ルを用いて参考例５３工程（ａ）及び（ｂ）の方法によ
ってＮ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン
エチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：
ＤＣＭ中６％メタノール）後最終工程の収率２２％）：
ｍ．ｐ．１０４℃ Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₄ Ｓに対する分析 計算値 Ｃ６３．００ Ｈ６．８３ Ｎ９．１８ Ｓ７．０１ 実測値 Ｃ６２．８７ Ｈ６．８１ Ｎ９．０４ Ｓ７．１３ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) １７６０、１３４０、１１４５cm
^-1 δ_H 7.73(3H 、m)、7.31-7.14(5H、m)、5.39(2H 、s)、
4.66-4.60(1H、m)、3.80(2H 、q 、J 7.1 Hz) 、2.83(3
H 、s)、2.58(3H 、s)、1.70-1.54(3H、m)、1.01- 0.93
(9H 、m)

【０２８８】

【参考例５５】（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−イ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−メチ
ル−Ｎ−４−（１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジル
メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエス
テル

【０２８９】

【化８０】

【０２９０】工程（ｂ）の２−メチルイミダゾ［４、５
−ｃ］ピリジンの代わりにイミダゾ［４、５−ｃ］ピリ
ジンを用いて参考例５３工程（ａ）及び（ｂ）の方法に
よって（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ
−４−（１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチ
ル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル
を製造した。 領域異性体（Ａ）：白色結晶性固形物（クロマトグラフ
ィー処理（シリカ：ＤＣＭ中５％メタノール）後最終工
程の収率７％）：ｍ．ｐ．９４℃ Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ．0.９Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５７．３５ Ｈ６．５２ Ｎ１２．１６ Ｓ６．９６ 実測値 Ｃ５７．４２ Ｈ６．１６ Ｎ１１．８３ Ｓ７．０４ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) １７３０、１３３５、１１５０cm
^-1 δ_H 8.58(1H 、s)、8.34(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、8.06(1
H 、s)、7.66-7.58(3H、m)、7.19(2H 、d 、J 8.4 Hz)
、5.44(2H 、s)、4.55-4.46(1H、m)、3.66(2H 、q 、J
7.2 Hz) 、2.71(3H 、s)、1.56-1.43(3H、m)、0.90-0.
76(9H、m)

【０２９１】領域異性体（Ｂ）：白色結晶性固形物（収
率９％）：ｍ．ｐ．１３３℃ Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ．0.２Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５８．９６ Ｈ６．３９ Ｎ１２．５０ Ｓ７．０７ 実測値 Ｃ５９．００ Ｈ６．３１ Ｎ１２．４７ Ｓ７．０７ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) １７３０、１３３５、１１５０cm
^-1 δ_H 8.99(1H 、s)、8.24(1H 、d 、J 5.7 Hz) 、7.98(1
H 、s)、7.59(2H 、d 、J 8.3 Hz) 、7.18-7.05(3H、
m)、5.36(2H 、s)、4.52-4.43(1H、m)、3.65(2H 、q 、
7.1 Hz) 、2.70(3H 、s)、1.58-1.39(3H、m)、0.88-0.7
6(9H、m)

【０２９２】

【参考例５６−６３】適切な４−ブロモメチルスルホニ
ルアミノ酸誘導体から出発して参考例５３工程（ａ）及
び（ｂ）の方法によって参考例５６−６３の化合物を製
造した。 ５６．（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシンｉ−プロピルエステル及び（Ｂ）
Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンｉ−プロピルエステル

【０２９３】

【化８１】

【０２９４】領域異性体（Ａ）：白色結晶性固形物（ク
ロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中６％メタノー
ル）後最終工程の収率７％）：ｍ．ｐ．１３３−１３５
℃ Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ．0.５Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５９．８５ Ｈ６．９１ Ｎ１１．６３ 実測値 Ｃ５９．９６ Ｈ６．７７ Ｎ１１．４２ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ３０２０、１７４０、１３４０、
１１９０cm^-1 δ_H 8.65(1H 、s)、8.41(1H 、s)、7.75(2H 、d 、J 8.
3 Hz) 、7.64(1H 、d 、J 5.0 Hz) 、7.16(2H 、d 、J
8.3 Hz) 、5.46(2H 、s)、4.72-4.54(2H、m)、2.80(3H
、s)、2.59(3H 、s)、1.63-1.52(3H、m)、0.99-0.91(1
2H 、m) 領域異性体（Ｂ）：黄色油状物（収率７％） Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ．0.２Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５９．８５ Ｈ６．９１ Ｎ１１．６３ 実測値 Ｃ５９．８１ Ｈ６．８１ Ｎ１１．４２ ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) ３０１０、１７６０、１１７０cm
^-1 δ_H 9.01(1H 、s)、8.35(1H 、d 、J 5.3 Hz) 、7.73(2
H 、d 、J 8.3 Hz) 、7.11(3H 、br d 、J 7.8 Hz) 、
5.36(2H 、s)、4.69-4.53(2H、m)、2.81(3H 、s)、2.57
(3H 、s)、1.63-1.52(3H、m)、1.00-0.91(12H 、m)

【０２９５】５７．（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ
−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）
フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−ブチルエステル
及び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシンｎ−ブチルエステル

【０２９６】

【化８２】

【０２９７】領域異性体（Ａ）：無色油状物（クロマト
グラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中４％メタノール）後
最終工程の収率６％）： Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ．0.３Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ６１．０３ Ｈ７．０９ Ｎ１１．３９ 実測値 Ｃ６０．９４ Ｈ７．０１ Ｎ１１．１０ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) １７３０、１３４０、１１４５cm
^-1 δ_H 8.56 (1H, s), 8.38 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.68 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.57 (1H, d, J 5 .4 Hz), 7.11 (2
H, d, J 8.3 Hz), 5.40 (2H, s), 4.57 (1H, t, J7.1 H
z), 3.68-3.78 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.54 (3H, s),
1.55 (3H, m), 1.35 (2H, m), 1.17 (2H, m), 0.88 (3
H, d. J 6.1Hz), 0.87 (3H, d, J S.9 Hz),0.78 (3H,
t, J 7.2 Hz). 領域異性体（Ｂ）：無色油状物（収率９％） Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ．0.３Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ６１．０３ Ｈ７．０９ Ｎ１１．３９ Ｓ６．５２ 実測値 Ｃ６１．０５ Ｈ７．０３ Ｎ１１．３３ Ｓ６．８０ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) １７３０、１３３５、１１４５cm
^-1 δ_H 8.94(1H 、s)、8.28(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、7.64(2
H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.09-7.04(3H、m)、5.32(2H 、
s)、4.55(1H 、m)、3.76-3.65(2H、m)、2.75(3H 、s)、
2.50(3H 、s)、1.53(3H 、m)、1.33(2H 、m)、1.15(2H
、m)、0.87(6H 、brd 、J 4.6 Hz) 、0.76(3H 、t 、J
7.2 Hz)

【０２９８】５８．（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ
−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）
フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンベンジルエステル及
び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミ
ダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニ
ル−Ｌ−ロイシンベンジルエステル

【０２９９】

【化８３】

【０３００】領域異性体（Ａ）：無色油状物（クロマト
グラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中５％メタノール）後
最終工程の収率５％）： ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) １７３５、１３４０、１１５０cm
^-1 δ_H 8.99(1H 、br s) 、8.40(1H 、d 、J 5.4 Hz) 、7.
76-7.65(3H、m)、7.30-7.21(3H 、m)、7.20-7.12(2H、
m)、7.07(2H 、br d、J 8.3 Hz) 、5.57(2H 、s)、4.89
(2H 、s)、4.78-4.70(1H、m)、2.78(3H 、s)、2.62(3H
、s)、1.68-1.57(3H、m)、0.98-0.89(6H、m) 領域異性体（Ｂ）：薄黄色油状物（収率２％） Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ．1.６Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ６１．２１ Ｈ６．４６ Ｎ１０．２０ 実測値 Ｃ６１．１０ Ｈ６．０６ Ｎ１０．１５ ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) １７３５、１３４０、１１６０cm
^-1 δ_H 9.06 (1H, br s), 8.38 (1H, d, J 5.0 Hz), 7.72
(2H, d, J 8.5 Hz), 7.33-7.25 (3H, m), 7.20-7.10 (3
H, m), 7.04 (2H, d, J 8.3 Hz), 5.36 (2H, s),4.88
(1H, d, J 12.5 Hz), 4.85 (1H, d. J 12.8 Hz), 4.80-
4.70 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2 58 (3H s) 1.70-1.58
(3H, m) l.00-0.90 (6H, m).

【０３０１】５９．（Ａ）Ｎ−アリル−Ｎ−４−（３Ｈ
−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルス
ルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−
アリル−Ｎ−４−（１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリ
ジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチル
エステル

【０３０２】

【化８４】

【０３０３】領域異性体（Ａ）：白色結晶性固形物（ク
ロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中５−７％メタ
ノール）及び酢酸エチルで結晶化後最終工程の収率９
％）：ｍ．ｐ．８３−８４℃ Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓに対する分析 計算値 Ｃ６１．２６ Ｈ６．４３ Ｎ１１．９１ 実測値 Ｃ６０．９２ Ｈ６．４５ Ｎ１１．７６ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ２９６０、１７３０、１３４０、
１１５０cm^-1 δ_H 8.52 (1H, s), 8.29 (1H, d, J 5.5 Hz), 8.04 (1
H, s), 7.59-7.54 (3H, m), 7.14 (2H, d, J 8.3 Hz),
5.76-5.60 (1H, m), 5.40 (2H, s), 5.03-4.90 (2H,
m), 4.37 (1H, dd, J 9.3, 5.4 Hz), 3.71 (1H, dd, J
16.7, 5.4 Hz), 3.57-3.46 (3H, m), 1.54-1.41 (3H,
m), 0.77 (3H, t, J 7.1 Hz), 0.75 (3H, d, J7.1 Hz),
0.70 (3H, d, J 6.1 Hz). 領域異性体（Ｂ）：黄色油状物（収率１５％） ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ２９６０、１７３０、１３４０、
１１５０cm^-1 δ_H 8.85 (1H, s), 8.09 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.92 (1
H, s), 7.43 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.02 (2H, d, J 8.3
Hz), 6.98 (1H, d, J 5.5 Hz), 5.67-5.51 (1H, m), 5.
26 (2H, s), 4.95-4.81 (2H m,), 4.37 (1H, dd, J 9.
3, 5.4 Hz), 3.79 (1H, dd, J 16.7, 5.4 Hz), 3.65-3.
55 (3H, m) l.44-1.32 (3H, m), 0.66 (3H,t, J 7.0 H
z), 0.65 (3H, d, J 6.9 Hz), 0.60 (3H, d, J 6.0 H
z). δ_C 170.30, 144.18, 142.47, 141.63, 140.38, 139.3
8, 139.20, 137.83 , 134.75, 127. 44, 126.89, 116.7
9, l04.95, 60.34, 57.53, 47.52, 38.21, 23.46,21.9
3, 20.47, 13.17.

【０３０４】６０．（Ａ）Ｎ−アリル−Ｎ−４−（３Ｈ
−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）
フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び
（Ｂ）Ｎ−アリル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダ
ゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル
−Ｌ−ロイシンエチルエステル

【０３０５】

【化８５】

【０３０６】領域異性体（Ａ）：黄色油状物（クロマト
グラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中６％メタノール）後
最終工程の収率８％） ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ２９６０、１７３０、１３４０、
１１６０cm^-1 δ_H 8.48 (1H, s), 8.30 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.62 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.50 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.04 (2H,
d, J 8.4 Hz), 5.79-5.63 (1H, m), 5.34 (2H, s), 5.
06-4.93 (2Hr m), 4.41 (1H, dd, J 9.3, 5.3 Hz), 3.8
2 (1H, dd, J 16.7, 5.4 Hz)r 3.73~3.59 (3H, m), 2.4
8 (3H,s), 1.57-1.42 (3H, m), 0.85 (3H,t, J 7.0 H
z), 0.79 (3H, d, J 6 1Hz), 0.75 (3H, d, J 6.2 Hz). δ_C 170.56, 154.79, 147.43, 141.78, 139.64, 139.4
7, 132.59, 131.97, 127.83, 126.36, 116. 99, 113.5
7, 60.57, 57.72, 47.76, 46.63, 38.47, 23.69, 22.1
6, 20.71, 13.55. 領域異性体（Ｂ）：酢酸エチルから白色結晶性固形物
（収率１２％）：ｍ．ｐ．１３２−１３３℃ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ２９６０、１７３０、１３４０、
１１５０cm^-1 δ_H 8.97 (1H, s), 8.30 (1H, d, J 5.5 Hz)r 7.69 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.11-7.06 (3H, m), 5.87-5.71 (1H,
m), 5.34 (2H, s), 5.14-5.01 (2H, m), 4.48 (1H, d
d, J 9.4, 5.3 Hz), 3.89 (1H, dd, J 16.7, 5.4 Hz),
3.81-3.67 (3H, m),2.53 (3H, s), 1.65-1.51 (3H, m),
0.95 (3H, t, J 7.2 Hz), 0.87 (3H, d, J6.1 Hz), 0.
82 (3H, d. J 6.3 Hz). δ_C 169.35, 151.96, 140.29, 140.03, 138.56, 138.2
4, 138.12, 133.82, 126.53, 125.22, 115.76, 103.36,
59.35, 56.53, 46.57, 45.20, 37.28, 22.51, 20.97,
19.51, 12.33.

【０３０７】６１．（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ
−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）
フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシンメチルエ
ステル及び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メ
チルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニル
スルホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシンメチルエステル

【０３０８】

【化８６】

【０３０９】領域異性体（Ａ）：オフホワイト結晶性固
形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中５％
メタノール）後最終工程の収率５％） ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) １７４０、１３４０、１１５５cm
^-1 δ_H 8.61 (1H, s), 8.43 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.76 (2
H, d, J 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.17 (2H,
d. J 8.4 Hz), 5.76-5.58 (1H, m), 5.46 (2H, s), 5.
18-5.03 (2H, m), 4.66 (1H, dd, J 9.9, 5.9 Hz), 3.4
5 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.72-2.56 (1H, m), 2.61
(3H, s), 2.45-2.29 (1H, m). 領域異性体（Ｂ）：オフホワイト結晶性固形物（収率５
％）：ｍ．ｐ．１３８℃ Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₄ に対する分析 計算値 Ｃ５８．８６ Ｈ５．６５ Ｎ１３．０７ 実測値 Ｃ５８．７０ Ｈ５．６９ Ｎ１２．９８ ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) １７４０、１３４０、１１７０cm
^-1 δ_H 9.03(1H 、s)、8.37(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、7.76(2
H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.18-7.12(3H、m)、5.76-5.58(1
H、m)、5.39(2H 、s)、5.18-5.04(2H、m)、4.67(1H 、d
d、J 9.8 、5.9 Hz) 、3.46(3H 、s)、2.81(3H 、s)、
2.72-2.54(1H、m)、2.59(3H 、s)、2.46-2.30(1H、m)

【０３１０】６２．（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ
−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）
フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシンエチルエ
ステル及び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メ
チルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニル
スルホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシンエチルエステル

【０３１１】

【化８７】

【０３１２】領域異性体（Ａ）：薄黄色油状物（クロマ
トグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中５％メタノール）
後最終工程の収率１％） Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ．1.３Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５６．７１ Ｈ６．１９ Ｎ１２．０２ 実測値 Ｃ５６．８０ Ｈ５．８７ Ｎ１１．６６ ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) １７３５cm^-1 δ_H 8.76 (1H, br s), 8.45 (1H, d, J 5.3 Hz), 7.80
(2H, d, J 8.4 Hz), 7.71 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.19 (2
H, d, J 8.3 Hz), 5.80-5.60 (1H, m), 5.52 (2H, s),
5.20-5.05 (2H, m), 4.66 (1H, dd, J 9.8, 5.8 Hz),
3.93 (2H, q, J 7.1 Hz), 2.82 (3H, s), 2.74-2.60 (1
H., m), 2.65 (3H, s), 2.50-2.32 (1H, m), 1.05 (3H,
t, J 6.9 Hz) 領域異性体（Ｂ）：薄黄色油状物（収率１％）： Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₄ Ｓ．0.４Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５８．７５ Ｈ６．０１ Ｎ１２．４６ 実測値 Ｃ５８．６８ Ｈ５．９９ Ｎ１２．１４ ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) １７３０cm^-1 δ_H 9.04 (1H, s), 8.38 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.78 (2
H, d, J 8.5 Hz), 7.20-7.12 (3H, m), 5.80-5.60 (1H,
m), 5.41 (2H, s), 5.20-5.04 (2H, m), 4.67 (1H, d
d, J l0.0, 5.8 Hz), 3.90 (2H, q, J 7.1 Hz), 2.82
(3H, s), 2.76-2.60(1H, m), 2.61 (3H, s), 2.47-2.30
(1H, m), l.04 (3H, t, J 7.3 Hz).

【０３１３】６３．（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ
−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）
フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシンアリルエステル
及び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−イソロイシンアリルエステル

【０３１４】

【化８８】

【０３１５】領域異性体（Ａ）：黄色油状物（クロマト
グラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中５−７％メタノー
ル）後最終工程の収率３％） ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) ２９５０、２２２０、１７３５、
１６１０、１４００、１３４０、１１５０cm^-1 δ_H 8.53 (1H, s), 8.36 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.66 (2
H, d, J 7.9 Hz), 7.56 (1H, d. J 5.5 Hz), 7.08 (2H,
d, J 8.1 Hz), 5.61-5.45 (1H, m), 5.39 (2H, s), 5.
07-4.98 (2H, m), 4.24-3.97 (3H, m), 2.78 (3H, s),
2.54 (3H, s), 1.92-1.72 (1H, m), 1.58-1.49 (1H,
m), 1.16-0.95 (1H, m), 0.89-0.72 (6H, m)δ_C 169.4
4, 154.88, 147.68, 142.24, 139.73, 138.83, 132.82,
132.10, 130.93, 128.03, 126.52, 118.63, 113.94, 6
4.91, 63.13, 46.85, 33.50, 29.98, 24.75, 15.08, 1
3.80, l0.17. 領域異性体（Ｂ）：黄色油状物（収率３％）： ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) ２９５０、２２２０、１７３５、
１６１０、１３４０、１１５０cm^-1 δ_H 8.83 (1H, s), 8.17 (1H, d, J 5.0 Hz), 7.51 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.00-6.93 (3H, m), 5.50-5.31 (1H,
m), 5.24 (2H, s), 4.97-4.88 (2H, m), 4.12-4.02 (2
H, m), 3.96-3.86 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.41 (3H,
s), 1.82-1.62 (1H, m), 1.48-1.30 (1H, m), 1.06-0.8
6 (1H, m), 0.75-0.69 (6H, m). δ_C 169.18, 153.l0, 141.58, 141.34, 139.74, 139.6
4, 139.39, 138.32, 130.65, 127.65, 126.31, 118.47,
104.43, 64.64, 62.86, 46.35, 33.24, 29.76, 24.5l,
14.82, 13.52, 9.88.

【０３１６】

【参考例６４】（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２
−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェ
ニルスルホニル−Ｌ−ロイシンモルホリノアミド及び
（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダ
ゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル
−Ｌ−ロイシンモルホリノアミド

【０３１７】

【化８９】

【０３１８】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シンｐ−ニトロフェニルエステル及びモルホリンから出
発して参考例２５工程（ａ）、参考例１１工程（ｂ）、
参考例５工程（ａ）及び参考例３５工程（ｂ）の方法に
よって（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシンモルホリノアミド及び（Ｂ）Ｎ−
メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５
−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ
シンモルホリノアミドを製造した。

【０３１９】領域異性体（Ａ）：薄黄色油状物（クロマ
トグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中５％メタノール）
後最終工程の収率３％） ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) １６３５、１３４０、１１５０cm
^-1 δ_H 8.68 (1H, br s), 8.43 (1H, br s), 7.73 (2H,
d, J 8.3 Hz), 7.66 (1H,d, J.5.2 Hz), 7.19 (2H, d,
J 8.4 Hz), 5.49 (2H, s), 4.85 (1H, t, J 7.4Hz), 3.
80-3.34 (8H, m), 2.85 (3H, s), 2.61 (3H, s), l.70-
1.57 (1H, m), 1.50-1.33 (1H, m), 1.15-0.99 (1H,
m), 0.84 (3H, d, J 6.3 Hz), 0.83 (3H, d, J 6.5 H
z). 領域異性体（Ｂ）：薄黄色油状物（収率３％）： ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) １６４０、１３４０、１１５５cm
^-1 δ_H 9.02 (1H, s), 8.35 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.69 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7,16-7.08 (3H, m), 5.39 (2H, s),
4.83 (1H, t, J 7.3 Hz), 3.80-3.34 (8H, m), 2.85 (3
H, s), 2.57 (3H, s), 1.68-1.56 (1H, m), l.48-1.34
(1H, m), 1.l0-0.92 (1H, m), 0.83 (3H d J 6.6 Hz),
0.82 (3H, d, J 6.7 Hz).

【０３２０】

【参考例６５】Ｎ−プロピル−Ｎ−４−（３Ｈ−イミダ
ゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル
−Ｌ−ロイシンエチルエステル

【０３２１】

【化９０】

【０３２２】Ｎ−アリル−Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンエチルエステル（１００mg、０．２１ミリ
モル）をエタノール（１５ml）に溶解し、アルゴン下酢
酸エチル（１０ml）中１０％パラジウム／炭素（１００
mg）の懸濁液に加えた。フラスコを真空にし、水素バル
ンを取り付けた。この混合液を室温で３時間攪拌し、触
媒をろ別し、溶液を減圧下で濃縮して黄色油状物を得
た。クロマトグラフィー（シリカ：ＤＣＭ中４％メタノ
ール）で精製してＮ−プロピル−Ｎ−４−（３Ｈ−イミ
ダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニ
ル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（７mg、７％）を無色
油状物として得た。 ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ２９６０、１７３０、１３４０、
１１４５cm^-1 δ_H 8.71 (1H, s), 8.49 (1H, d, J 5.3 Hz), 8.09 (1
H, s), 7.84 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J 5.7
Hz), 7.31 (2H, d, J 8.3 Hz), 5.52 (2H, s), 4.52 (1
H, dd, J 9.4, 5.2 Hz), 3.81 (2H, q, J 7.1Hz), 3.24
-2.96 (2H, m), 1.82-1.46 (5H, m), 0.97 (3H, t, J
7.3 Hz), 0.95 (3H, d, J 5.7 Hz), 0.93 (3H, d, J 6.
3 Hz), 0.84 (3H, t, J 7.3 Hz). δ_C 171.07, 149.06, 145.68, 142.40, 140.48, 139.l
0, 133.42, 128.43, 122.33, 115.29, 60.99, 58.29, 4
8.77, 47.83, 39.40, 24.40, 22.78, 21.42, 13.85, 1
1.38.

【０３２３】

【参考例６６及び６７】参考例６０の領域異性体（Ａ）
及び（Ｂ）から出発して参考例６５の方法によって各々
参考例６６及び６７の化合物を製造した。 ６６．Ｎ−プロピル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミ
ダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニ
ル−Ｌ−ロイシンエチルエステル

【０３２４】

【化９１】

【０３２５】オフホワイト結晶性固形物（収率８０
％）：ｍ．ｐ．９０−９１℃ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ２９６０、１７３０、１３４０、
１１４５cm^-1 δ_H 8.57 (1H, s), 8.39 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.73 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.59 (1H, d, J 4.4 Hz), 7.12 (2H,
d, J 8.3 Hz), 5.41 (2H, s), 4.48-4.42 (1H, m), 3.
76 (2Hf q, J 7.1 Hz), 3.18-2.91 (2H, m), 2.57 (3H,
s), 1.76-1.41 (5H, m), 0.93 (3H, t, J 7.1 Hz), 0.
87 (6H, br d. J 4.9 Hz), 0.79 (3H, t J7.4 Hz). δ_C 170.96, 155.00, 147.81, 142.26, 140.l0, 139.5
4, 132.9l, 132.16, 128.26, 114.02, 60.87, 58.15, 4
7.69, 47.00, 39.30, 24.30, 22.68, 21.33, 13.88, 1
3.76, 11.28.

【０３２６】６７．Ｎ−プロピル−Ｎ−４−（３Ｈ−２
−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェ
ニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル

【０３２７】

【化９２】

【０３２８】オフホワイト結晶性固形物（収率７５
％）：ｍ．ｐ．１０７−１０８℃ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ２９６０、１７３０、１３４０、
１１４０cm^-1 δ_H 8.96 (1H, s), 8.30 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.69 (2
H, d,. J 8.4 Hz), 7.l0-7.06 (3H, m), 5.34 (2H, s),
4.46-4.40 (1H, m), 3.74 (2H, q, J 7.0 Hz), 3.15-
2.91 (2H, m), 2.53 (3H, s), 1.73-1.40 (5H, m), 0.9
3 (3H, t, J 7.2 Hz), 0.88 (3H, d, J 6.0 Hz), 0.86
(3H, d, J 6.1Hz), 0.78 (3H, t, J 7.4 Hz). δ_C 170.88, 153.27, 141.83, 141.71, 140.02, 139.8
8, 139.54, 128.09, 126.44, 104.60, 60.75, 58.04, 4
7.6l, 46.69, 39.22, 24.23, 22.60, 21.25, 13.76, 1
3.71, 11.20.

【０３２９】

【参考例６８】（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２
−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェ
ニルスルホニル−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペ
ンタン及び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メ
チルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニル
スルホニル−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタ
ン

【０３３０】

【化９３】

【０３３１】２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタ
ンヒドロクロリドから出発して参考例１工程（ｂ）、次
いで参考例５３工程（ａ）及び（ｂ）の方法によって
（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダ
ゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル
−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタン及び
（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダ
ゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル
−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタンを製造し
た。領域異性体（Ａ）及び（Ｂ）をカラムクロマトグラ
フィー（シリカ：ＤＣＭ中５％メタノール）で分離し
た。 領域異性体（Ｂ）：無色油状物（クロマトグラフィー処
理後最終工程の収率４％）: ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) １７１５、１３４０、１１６０cm
^-1 δ_H 8.94 (1H, s), 8.26 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.66 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.13-7.00 (3H, m), 5.33 (2H, s),
4.04 (1H, d, J 10.4 Hz), 2.65 (3H, s), 2.49 (3H,
s), 2.07 (3H, s), 2.l0-1.92 (1H, m), 0.76 (3H, d,
J 6.6 Hz), 0.53 (3H, d, J 6.8 Hz). δ_C 205.06, 153.20, 141.87, 141.70, 139.98, 139.8
6, 139.59, 127.74, 126.70, 104.54, 68.30, 46.60, 2
9.89, 29.48, 25.97, 19.20, 19.08 .

【０３３２】

【参考例６９】（Ａ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、
５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ
イシンエチルエステル

【０３３３】

【化９４】

【０３３４】（ａ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル
−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイ
シンエチルエステル Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ンエチルエステル（１．０g 、２．６ミリモル）をＴＨ
Ｆ（５０ml）に溶解し、得られた攪拌溶液を０℃に冷却
し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ
中０．５Ｍ、５ml）で処理した。反応混合液を１５分間
攪拌し、ｔ−ブチルブロモアセテート（０．７５ml、
０．５１ミリモル）で処理し、一晩室温まで温めた。次
いで反応混合液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリ
カ：ヘキサン中１５％酢酸エチル）で精製してＮ−ｔ−
ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェ
ニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（０．８
g 、５４％）を無色油状物として得た。 δ_H 7.89 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J 8.3 H
z), 4.60 (2H, s), 4.39-4.30 (1H, m), 4.11 (1H, d,
J 18.5 Hz), 3.96 (1H, d, J 18.5 Hz), 3.90 (2H,q, J
7.1 Hz), 1.90-1.73 (1H, m), 1.60-1.39 (2H, m), 1.
47 (9H, s) 1.08 (3H, t, J 7.0 Hz), 0.88 (3H, d, J
6.7 Hz), 0.83 (3H, d. J 6.5 Hz).

【０３３５】（ｂ）（Ａ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５
−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ
シンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンエチルエステル Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ンエチルエステルの代わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンエチルエステルを用いて参考例３５工程
（ｂ）で記載した手順によって（Ａ）Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニルメチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダ
ゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル
−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニルメチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルを製造した。

【０３３６】領域異性体（Ａ）：黄色油状物（クロマト
グラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中７％メタノール）後
の収率６％） Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₄ Ｏ₆ Ｓ．0.８Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５８．６８ Ｈ６．９６ Ｎ９．７８ 実測値 Ｃ５８．７６ Ｈ６．７２ Ｎ９．７３ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ２２１５、１７４０cm^-1 δ_H8.51 (1H, s) 8.33 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.78 (2H,
d, J 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.09 (2H, d,
J 8.2 Hz), 5.38 (2H, s), 4.18 (1H, t, J 8.0Hz),
4.01 (1H, d, J 22.0 Hz), 3.85 (1H, d, J 22.0 Hz),
3.82-3.68 (2H, m), 2.52 (3H, s), 1.72-1.61 (1H,
m), l.45-1.28 (2H, m), 1.35 (9H, s), 0.92 (3H, t,
J 7.1 Hz), 0.74 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.68 (3H, d, J
6.5 Hz). 領域異性体（Ｂ）：黄色油状物（収率５％）： Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₄ Ｏ₆ Ｓ．0.９Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５８．５０ Ｈ６．９８ Ｎ９．７５ 実測値 Ｃ５８．４５ Ｈ６．６８ Ｎ９．７４ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ２２１０、１７３５cm^-1 δ_H 8.95 (1H, s), 8.28 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.79 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.08 (3H, d, J 7.9 Hz), 5.33 (2H,
s), 4.20 (1H, t, 8.2 Hz), 4.03 (1H, d, J 22.0 H
z), 3.87 (1H, d, 22.0 Hz) 3.83-3.71 (2H, m), 2.51
(3H, s), 1.73-1.62(1H, m), 1.51-1.32 (2H, m), 1.37
(9H, s), 0.95 (3H, t, J 7.1 Hz), 0.76 (3H, d, J
6.6 Hz), 0.70 (3H, d, J 6.5 Hz).

【０３３７】

【参考例７０】（Ａ）Ｎ−エトキシカルボニルメチル−
Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピ
リジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチ
ルエステル及び（Ｂ）Ｎ−エトキシカルボニルメチル−
Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピ
リジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチ
ルエステル

【０３３８】

【化９５】

【０３３９】（ａ）Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ
−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン
エチルエステル Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ンエチルエステル（２．０g 、５．１ミリモル）を乾燥
ＴＨＦ（５０ml）に溶解し、この攪拌溶液を水素化カリ
ウム（油中３５％分散液、０．５８３g ）で処理した。
２０分後、エチルブロモアセテート（１．７０g 、１
０．２ミリモル）を加え、得られた混合液を一晩攪拌し
た。酢酸エチル及び食塩水を加え、有機層を分離し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し
た。残留物をクロマトグラフィー（シリカ：１：３の酢
酸エチル／ヘキサン）で精製してＮ−エトキシカルボニ
ルメチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンエチルエステル（１．８９g 、７７％）を
無色油状物として得た。 δ_H 7.91 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.52 (2H, d, J 8.2 H
z), 4.61, 4.49(2H, 2s),4.38, (1H. br t, J 7.2 Hz),
4.28-4.03 (4H, m), 3.92 (2H, q, J 7.1 Hz), 1.90-
1.70 (1H, m), 1.60-1.48 (2H, m), 1.40-1.22 (3H,
m), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz), 0.88 (3H, d, J 6.6 H
z), 0.84 (3H, d, J 6.6 Hz)

【０３４０】（ｂ）（Ａ）Ｎ−エトキシカルボニルメチ
ル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−エトキシカルボニルメ
チル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ンエチルエステル Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ンエチルエステルの代わりにＮ−エトキシカルボニルメ
チル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−
ロイシンエチルエステルを用いて参考例３５工程（ｂ）
で記載した手順によって（Ａ）Ｎ−エトキシカルボニル
メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５
−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ
シンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−エトキシカルボニル
メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５
−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ
シンエチルエステルを製造した。

【０３４１】領域異性体（Ａ）：黄色油状物（クロマト
グラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中５％メタノール）後
の収率４％） Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₄ Ｏ₆ Ｓ．0.５Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５７．８６ Ｈ６．３５ Ｎ１０．３９ 実測値 Ｃ５８．０１ Ｈ６．３８ Ｎ１０．１９ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ３６９０、２９６０、１７３５、
１６００、１３９０、１１５５cm^-1 δ_H 8.58 (1H, s), 8.41 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.88 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.61 (1H, d, J 5.3 Hz), 7,16 (2H,
d, J 8.3 Hz), 5.44 (2H, s), 4.30-3.78 (7H, m), 2.
58 (3H, s), 1.73-1.65 (1H, m), 1.54-1.44 (2H, m),
1.23 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.01 (3H, t, J 7.1 Hz). 0.
80 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.74 (3H, d, 6.5Hz). 領域異性体（Ｂ）：黄色油状物（収率４％）： Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₄ Ｏ₆ Ｓ．0.５Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ５７．８６ Ｈ６．３５ Ｎ１０．３９ 実測値 Ｃ５８．０５ Ｈ６．３９ Ｎ１０．３５ ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ３６８０、２９６０、１７３５、
１６１０、１５８５、１３４０、１２８０、１１５５cm
^-1 δ_H 8.98 (1H, s), 8.31 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.83 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.13-7.09 (3H, m), 5.36 (2H, s),
4.27-3.78 (7H, m), 2.55 (3H, s), 1.71-1.66 (1H,
m), 1.50-1.43 (2H, m), 1.21 (3H, dt, J 7.0, 1.5 H
z), 0.99 (3H, dt, J7.1, 1.8 Hz), 0.79 (3H, d. J 6.
5 Hz), 0.72 (3H, d. J 6.5 Hz)

【０３４２】

【参考例７１】（Ａ）Ｎ−メトキシカルボニルメチル−
Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピ
リジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチ
ルエステル及び（Ｂ）Ｎ−メトキシカルボニルメチル−
Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピ
リジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチ
ルエステル

【０３４３】

【化９６】

【０３４４】メチルブロモアセテートから出発して参考
例７０で記載した手順によって（Ａ）Ｎ−メトキシカル
ボニルメチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−メトキシカ
ルボニルメチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンエチルエステルを製造した。

【０３４５】領域異性体（Ａ）：無色油状物（クロマト
グラフィー処理（ＤＣＭ中５％メタノ−ル）後の収率３
％） ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ２９６０、２２２０、１７３５、
１６１０、１３４５、１１５５cm^-1 δ_H 8.56 (1H, s), 8.39 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.84 (2H
f d, J 8.4 Hz), 7.59 (1H, d, J 5.5 Hz), 7,15 (2H,
d, J 8.2 Hz), 5.43 (2H, s), 4.25 (1H, dd, J8.2, 6.
6 Hz), 4.18 (1H, d, J 18.9 Hz), 4.03 (1H, d, J 18.
4 Hz), 3.89-3.78 (2H, m), 3.66 (3H, s), 2.57 (3H,
s), l.70-1.65 (1H, m), 1.49-1.42 (2H,m), 0.98 (3H,
t, J 7.2 Hz), 0.79 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.72 (3H,
d, 6.4 Hz). δ_C 169.45, 168.52, 153.80, 146.40, 141.03, 138.8
9, 138.00, 131.61, 130.85, 127.46, 125.46, 125.26,
112.69, 59.79, 56.06, 50.84, 45.64, 44.80, 43.93,
37.95, 22.70, 21.08, 20.04, 12.52, 12.43.

【０３４６】領域異性体（Ｂ）：黄色油状物（収率２
％） ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ２９６０、２２２０、１７３５、
１６１０、１３４０、１１５５cm^-1 δ_H 9.03 (1H, s), 8.36 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.88 (2
H, dr J 8.5 Hz), 7,17-7.11 (3H, m), 5.39 (2H, s),
4.28 (1H, dd, J 8.2, 6.5 Hz), 4.22 (1H, d, J18.3 H
z), 4.06 (1H, d, J 18.5 Hz), 3.93-3.77 (2H, m), 3.
70 (3H, s), 2.58(3H, s), 1.76-1.64 (1H, m), 1.53-
1.45 (2H, m), 1.03 (3H, t, J 7.1 Hz),0.82 (3H, d,
J 6.6 Hz), 0.76 (3H, d, J 6.5 Hz). δ_C 169.60, 168.61, 151.82,140.74,140.69,138.80,13
8.03,127.50, 126.80,125.22, 103.25, 59.79, 56.07,
50.85, 45.46, 43.92, 37.99, 22.73, 21.10, 20.09, 1
2.49.

【０３４７】

【参考例７２】（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−３−クロロ−４
−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジル
メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエス
テル及び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−３−クロロ−Ｎ−４−
（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ
ル

【０３４８】

【化９７】

【０３４９】（ａ）３−クロロ−４−ブロモメチルフェ
ニルスルホニルクロリド アルゴン下ＣＣl₄ (１２０ml）中３−クロロ−４−トル
エンスルホニルクロリド（１２g 、７６ミリモル）の攪
拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１３．７６g 、７
６ミリモル）を加えた。１時間後、ベンゾイルパーオキ
シド（０．９２g 、３．８ミリモル）を加え、この反応
混合液を一晩還流した。この混合液を冷却し、得られた
白色沈澱をろ別し、ろ液を蒸発させて黄色油状物を得
た。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘ
キサン中３％酢酸エチル）で精製して３−クロロ−４−
ブロモメチルフェニルスルホニルクロリド（３．３g、
１４％）を無色の油状物として得た。 δ_H 8.30-7.05(3H、m)、4.62(2H 、s)

【０３５０】（ｂ）Ｎ−３−クロロ−４−ブロモメチル
フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル ４−ブロモメチルフェニルスルホニルクロリドの代わり
に３−クロロ−４−ブロモメチルフェニルスルホニルク
ロリドを用いて参考例３５工程（ａ）の手順によってＮ
−３−クロロ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−
Ｌ−ロイシンエチルエステルを製造した。 無色油状物（シリカゲルによるクロマトグラフィー（溶
離剤１：６酢酸エチル／ヘキサン）で精製後収率２０
％）： δ_H 7.88(1H 、d 、J 3.0 Hz) 、7.77-7.72(1H、m)、7.
62(1H 、d 、J 8.2 Hz)、5.40(1H 、d 、J 9.4 Hz) 、
4.71(2H 、s)、4.04-3.84(3H、m)、1.90-1.71(1H、m)、
1.60-1.46(2H、m)、1.17-1.09(3H、m)、0.93(6H 、m)

【０３５１】（ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−３−クロロ−４−
ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチル
エステル Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ンエチルエステルの代わりにＮ−３−クロロ−４−ブロ
モメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエス
テルを用いて参考例５３工程（ａ）の手順によってＮ−
メチル−Ｎ−３−クロロ−４−ブロモメチルフェニルス
ルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルを油状物として
製造し、これを直接次の工程で用いた。

【０３５２】（ｄ）（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−３−クロロ
−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリ
ジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチル
エステル及び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−３−クロロ−４−
（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ
ル Ｎ−メチル−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ
−ロイシンエチルエステルの代わりにＮ−メチル−３−
クロロ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロ
イシンエチルエステル及び溶媒として３：１のＴＨＦ／
ＤＭＦを用いて参考例５３工程（ｂ）の方法によって
（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−３−クロロ−４−（３Ｈ−２−
メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニ
ルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）
Ｎ−メチル−Ｎ−３−クロロ−４−（１Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルを製造した。

【０３５３】領域異性体（Ａ）：無色油状物（クロマト
グラフィー処理（ＤＣＭ中６％メタノ−ル）後の収率２
％）： ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ２９６０、１７３０、１６１０、
１３３５cm^-1 δ_H 8.54 (1H, s), 8.43 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.88 (1
H, d, J 1.5 Hz), 7.63 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.52 (1H,
dd, J 8.2, 1.4 Hz), 6.58 (1H, d, J 8.2 Hz),5.49
(2H, s), 4.61 (1H, m), 3.87 (2H, q, J 7.1Hz), 2.79
(3H, s), 2.57 (3H, s), 1.61-1.59 (3H, m), 1.03 (3
H, t, J 7.1 Hz), 0.98-0.91 (6H, m). δ_C 170.63, 155.17, 147.87, 142.51, 140.62, 137.0
1, 132.94, 132.12, 128.74, 127.11, 126.32, 114.17,
61.03, 57.31, 45.10, 37.93, 29.81, 24.3l, 22.97,
20.93, 13.86,13.74. 領域異性体（Ｂ）：無色油状物（収率５％） ｉ．ｒ．（ＣＨＣl₃) ２９４０、１７３０、１６１０、
１３５０cm^-1 δ_H 8.97 (1H, s), 8.28 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.81 (1
H, d, J 1.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J 8.2, 1.8 Hz), 7.0
4 (1H, dd, J 5.4, 0.8 Hz), 6.50 (1H, d, J 8.2Hz),
5.39 (2H, s), 4.56 (1H, m), 3.82 (2H, q, J 7.1 H
z), 2.75 (3H, s),2.51 (3H, s), 1.55 (3H, m), 1.00
(3H, t, J 7.2 Hz), 0.90 (3H, d, J 6.1 Hz), 0.89 (3
H, d, J 6.1 Hz). δ_C 170.50, 153.28, 142.08, 141.90, 140.36, 139.6
7, 139.59, 136.95, 132.84, 128.52, 127.02, 126.11,
104.50, 60.67, 57.18, 44.75, 37.84, 29.70, 24.22,
22.87, 20.81, 13.78, 13.63.

【０３５４】

【参考例７３−７４】最終工程で酢酸無水物の代わりに
適切なカルボン酸無水物を用いて参考例５３工程（ｃ）
−（ｈ）の方法によって参考例７３−７４を製造した。 ７３．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダ
ゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル
−Ｌ−ロイシンエチルエステル

【０３５５】

【化９８】

【０３５６】オフホワイト結晶性固形物（クロマトグラ
フィー処理（シリカ：ＤＣＭ中４％メタノール）後最終
工程の収率４５％）：ｍ．ｐ．１０７−１０８℃ ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃ ) ２９６０、１７３０、１３４
０、１１５０cm^-1 ［α］_D ²⁵−１４．２（ｃ１．５、Ｅt ＯＨ）δ_H 9.09
(1H, s), 8.38 (1H, d,J 5.6 Hz), 7.77 (2H, d, J 8.
5 Hz), 7.14 (3H, m), 5.41 (2H, s), 4.64 (1H, m),
3.84 (2H, q. J 7.2 Hz), 2.86 (2H, q, J 7.4 Hz), 2.
83 (3H, s), 1.61(3H, m), 1.46 (3H, t, J 7.4 Hz),
1.02 (3H, t, J 7.2 Hz), 0.96 (3H, d, J6.0 Hz), 0.9
5 (3H, d, J 6.2 Hz). δ_C 170.70, 157.67, 141.98, 140.11, 139.76, 139.1
4, 128.06, 126.43, 104.61, 60.73, 57.06, 46.41, 3
7.96, 29.70, 24.28, 22.91, 20.94, 20.78, 11.12.

【０３５７】７４．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−
ｎ−ペンチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）
フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル

【０３５８】

【化９９】

【０３５９】黄色油状物（クロマトグラフィー処理（シ
リカ：ＤＣＭ中１２％メタノール）後最終工程の収率１
２％）： ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃ ) ２９６０、１７３０、１３４
０、１１４５cm^-1 δ_H 9.07 (1H, s), 8.39 (1H, d, J 5.1 Hz), 7.76 (2
H, d, J 8.7Hz), 7.11 (3H, m), 5.41 (2H, s), 4.63
(1H, m), 3.84 (2H, q, J 7.lHz), 2.83 (1H, t J7.7 H
z), 2.82 (3H, s), 2.35 (1H, t, J 7.5 Hz), 1.86 (1
H, m), l.64 (2H, m), 1.33 (6H, m), 1.02 (3H, t, J
7,2 Hz), 0.95 (9H, m). δ_C 170.85, 157.39, 141.35, 140.36, 139.61, 139.3
9, 128.28, l26.43, 104.95, 60.87, 57.16, 46.64, 3
8.06, 31.45, 29.76, 24.38, 23.02, 22.91, 22.31, 2
2.25, 21.03, 13.84.

【０３６０】

【参考例７５】Ｎ−アセチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メ
チルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニル
スルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル

【０３６１】

【化１００】

【０３６２】アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（６０ml）中Ｎ−
４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジ
ルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエ
ステル（０．７０g 、１．６ミリモル）の攪拌溶液にナ
トリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．６ml、
１．６ミリモル）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を加えた。この溶
液を０℃に冷却し、塩化アセチル（０．１１ml）を加え
た。この混合液を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィ−（シリ
カ：ＤＣＭ中５％メタノール）で精製してＮ−アセチル
−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］
ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエ
チルエステル（０．３６g 、４８％）を無色の油状物と
して得た。 ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃) ２２１０、１７３５、１７１０、
１３５０、１１６５cm^-1 δ_H 8.57 (1H, s), 8.41 (1H, d, J 5.5 Hz), 8.03 (2
H, d, J 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.21 (2H,
d, J 8.3 Hz), 5.47 (2H, s), 4.95-4 90 (1H m), 4.0
7 (2H q J 7.1 Hz) 2.58 (3H s) 2.17 (3H,s), 2.18-2.
04 (1H, m), 1.82-1.63 (2H, m), 1.11 (3H, t, J 7.2
Hz) 0.96 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.92 (3H, d, J 6.5 H
z). δ_C 169.57, 169.16, 154.85, 147.63, 142.18, 141.2
8, 139.31, 132.68, 131.97, 128.93, 126.68, 113. 9
1, 61.39, 58.67, 46.70, 39.22, 25.04, 24.79, 22.6
6, 21.82, 13.69.

【０３６３】

【参考例７６】（Ａ）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−４
−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジル
メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエス
テル及び（Ｂ）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−４−（１
Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチ
ル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル

【０３６４】

【化１０１】

【０３６５】（ａ）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−４−
ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチル
エステル アルゴン下室温で乾燥ＴＨＦ（１５０ml）中Ｎ−４−ブ
ロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエ
ステル（１５．０g 、３８．２ミリモル）の攪拌溶液に
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中
１Ｍ、３９ml、３９ミリモル）の溶液を加えた。この反
応混合液を０℃に冷却し、エチルクロロホーメート
（３．７ml、３８．３ミリモル）を加えた。この混合液
を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去
し、残留物を酢酸エチル（１５０ml）に取り、水性塩化
アンモニウム（１００ml）を加えた。有機層を分離し、
食塩水（１００ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグ
ラフィー（シリカ：ヘキサン中１５％酢酸エチル）で精
製してＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−４−ブロモメチル
フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル
（６．１g 、３４％）を無色の油状物として得た。 δH 8.06(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.55(2H 、d 、J 8.4
Hz) 、5.14(1H 、dd、J8.6 、5.6 Hz) 、4.63(3H 、
s)、4.22-4.03(4H、m)、2.07-1.97(2H、m)、1.78(1H 、
m)、1.20(3H 、t 、J 7.1 Hz) 、1.10(3H 、t 、J 7.2
Hz) 、1.05(3H 、d 、J 6.4 Hz) 、1.00(3H 、d 、J 6.
4 Hz)

【０３６６】（ｂ）（Ａ）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ
−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリ
ジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチル
エステル及び（Ｂ）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−４−
（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ
ル Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ンエチルエステルの代わりにＮ−エトキシカルボニル−
Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ
ンエチルエステルを用いて参考例３５工程（ｂ）で記載
した手順によって（Ａ）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−
４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジ
ルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエ
ステル及び（Ｂ）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−４−
（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメ
チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ
ルを製造した。

【０３６７】領域異性体（Ａ）：白色泡状物（クロマト
グラフィー処理（ＤＣＭ中５％メタノ−ル）後最終工程
の収率２％） ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃ )２２２０、１７３０、１６００、
１２３５、１１５５cm^-1δ_H 8.55 (1H, s), 8.35 (1H,
d, J 5.6 Hz), 7.94 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.57 (1H, d,
J 6.2 Hz), 7.13 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.42 (2H, s),
5.03 (1H, dd, J8.6, 5.7 Hz), 4.11-3.91 (4H, m), 2.
54 (3H, s), l.91 (2H, m), 1.67 (1H, m), 1.05 (3H,
t, J 7.1 Hz), 0.99 (3H, t, J 7.1 Hz), 0.94 (3H, d,
J 6.4 Hz), 0.89 (3H, d, J 6.6 Hz). 領域異性体（Ｂ）：白色泡状物（収率２％）： ｉ．ｒ．（ＣＤＣl 3 ) ２２２０、１７３０、１２４
５、１１７０cm-1 δ_H 8.91 (1H, s), 8.24 (1H, d, J 5,1 Hz), 7.90 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.l0-7.03 (3H, m), 5.33 (2H, s),
5.01 (1H, dd, J 8.6, 5.7 Hz), 4.09-3.87 (4H,m), 2.
48 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.64 (1H, m), l.04 (3H,
t, J 7.1 Hz), 0.97 (3H, t, J 7,1 Hz), 0.92 (3H, d,
J 6.4 Hz), 0.87 (3H, d, J 6.6 Hz). δ_C 169.72, 153.25, 151.00, 141.65, 141.48, 140.7
7, 139.98, 138.92, 129.69, 128.96, 125.96, 104.55,
63.32, 61.47, 58.02, 46.55, 39.04, 24.66, 22.97,
21.34, 13.73, 13.68, 13.57.

【０３６８】

【実施例１】Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシンオクタデシルエステル

【０３６９】

【化１０２】

【０３７０】（ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−
メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニ
ルスルホニル−Ｌ−ロイシン エタノール（２ml）中Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２
−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェ
ニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（５００
mg、１．１ミリモル）の攪拌溶液に２Ｍ水酸化カリウム
水溶液（２．５ml、５ミリモル）を加えた。この反応混
合液を室温で一晩攪拌した。この混合液をＤＣＭで洗浄
し、ｐＨ５．２まで酸性にし、ＤＣＭで抽出した。有機
抽出液を蒸発させて無色の油状物を得た。メタノールで
結晶化してＮ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ
ニル−Ｌ−ロイシン（１９１mg、４０％）を白色結晶性
固形物として得た。 ｉ．ｒ．（ＫＢr)３６６０−３１５０、１７２０−１６
９５、１６１０、１３２５、１１４５cm^-1 δ_H （ＣＤ₃ ＯＤ）8.36(1H 、s)、8.29(1H 、d 、J 5.
7 Hz) 、7.77(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.56(1H 、d 、J
5.7 Hz) 、7.27(2H 、d 、J 8.3 Hz) 、5.61(2H、s)、
4.55-4.49(1H、m)、2.79(3H 、s)、2.59(3H 、s)、1.64
-1.46(3H、m)、0.89(3H 、d 、J 6.0 Hz) 、0.88(3H 、
d 、J 5.8 Hz)

【０３７１】（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−
メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニ
ルスルホニル−Ｌ−ロイシンオクタデシルエステル ０℃において乾燥ＤＭＦ（５ml）中Ｎ−メチル−Ｎ−４
−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジル
メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン（２４０m
g、０．６ミリモル）の攪拌溶液に１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロク
ロリド（１３９mg、０．７ミリモル）、ペンタフルオロ
フェノール（２０５mg、１．１ミリモル）及びＮ−メチ
ルモルホリン（８０μl 、０．７ミリモル）を加えた。
この混合液を０℃で１．５時間攪拌した。オクタデカノ
ール（３００mg、１．１ミリモル）を加え、この混合液
を室温まで温め、６０時間攪拌した。ジエチルエーテル
を加え、生じた混合液を水洗（２回）し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して褐色
の固形物を得た。クロマトグラフィー処理（シリカ：Ｄ
ＣＭ中５％メタノール）してＮ−メチル−Ｎ−４−（１
Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチ
ル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンオクタデシルエ
ステル（１２５mg、３３％）を褐色の油状物として得
た。 ｉ．ｒ．（ＣＤＣl₃ ) ２９３０、１７３５、１３４
０、１１５０cm^-1 δ_H 9.00 (1H, br s), 8.33 (1H, br s), 7.70 (2H, d,
J 8.3 Hz), 7,10 (3H,m), 5.36 (2H, s), 4.63-4.57
(1H, m), 3.83-3.66 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.55 (3
H, s), 1.58-1.55 (3H, m), 1.41-1.31 (2H, m) l.30-
1.22 (30H, m), 0.92-0.82 (9H, m). δ_C 170.89, 153.30, 141.96, 141.86, 140.14, 139.6
1, 139.24, 128,12, 126.55, 104.62, 65.02, 57.12, 4
6.79, 38.11, 31.80, 29.73, 29.57, 29.45, 29.36, 2
9.23, 29.04, 28.23, 25.70, 24.35, 22.92, 22.56, 2
1.00, 13.99.

【０３７２】

【比較例】Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−（１
Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）ベンズア
ミド この化合物は一般式Ｉの範囲内ではなく、比較例として
ここに含められている。この化合物は欧州特許出願第 0
260613号に記載されている。

【０３７３】

【化１０３】

【０３７４】比較例 （ａ）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−メチルベ
ンズアミド アルゴン下乾燥ＴＨＦ（１００ml）中Ｎ−メチルシクロ
ヘキシルアミン（２０ml、０．１５モル）とトリエチル
アミン（２２ml）の氷冷攪拌溶液に塩化ｐ−トルイル
（２０ml、０．１５モル）を徐々に加えた。白色沈澱が
生じた。氷浴を取り除き、混合液を室温で２４時間攪拌
した。氷冷２Ｍ塩酸（１００ml）を加え、有機層を分離
した。水層を酢酸エチル（１００mlずつ３回）抽出し
た。合わせた有機分を食塩水（１００mlずつ３回）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ
て粗アミドを得、これをヘキサンで結晶化してＮ−シク
ロヘキシル−Ｎ−メチル−４−メチルベンズアミド（３
０．９g 、８７％）を白色結晶性固形物として得た。 ｍ．ｐ．７０−７１℃ ｉ．ｒ．（ヌジョール）２９２０、１６４０cm^-1 δ_H 7 .26(2H、d 、J 8.0 Hz) 、7.18(2H 、d 、J 8.3
Hz) 、4.50、3.50(1H 、2br m)、3.08-2.68(3H、br m)
、2.37(3H 、s)、1.93-0.93(10H 、br m)

【０３７５】（ｂ）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−
４−ブロモメチルベンズアミド ｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりにＮ−シクロ
ヘキシル−Ｎ−メチル−４−メチルベンズアミド及び溶
媒としてテトラクロロメタンを用いて参考例１（ａ）で
記載した手順によって粗Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチ
ル−４−ブロモメチルベンズアミド（６７％）を橙色ろ
う状固形物として得た。 ｉ．ｒ．（ＣＨ₂ Ｃl₂) ２９３５、１７２０cm^-1 δ_H 7.46(2H 、d 、J 8.1 Hz) 、7.34(2H 、d 、J 8.1
Hz) 、4.51(2H 、s)、3.78、3.50(1H 、2br m)、2.97(3
H 、br s) 、1.89-0.98(10H 、br m)

【０３７６】（ｃ）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−
４−（１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）
ベンズアミド アルゴン下乾燥ＴＨＦ（２００ml）中イミダゾ［４、５
−ｃ］ピリジン（２．６０g 、０．０２モル）の攪拌溶
液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨ
Ｆ中１Ｍ溶液２２ml）を加えた。微細な白色沈澱が生じ
た。９０分後、この混合液を乾燥ＴＨＦ（５０ml）に溶
解したＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−ブロモメ
チルベンズアミド（６．２０g 、０．０２モル）で処理
した。この混合液を室温まで温め、一晩攪拌した。メタ
ノール（１ml）、次に水を加え、酢酸エチル（１５０ml
ずつ３回）を用いて生成物を抽出した。合わせた有機層
を水洗（１００mlずつ２回）し、無水炭酸カリウムで乾
燥し、溶媒を除去して粗生成物を得た。フラッシュクロ
マトグラフィー処理（フラッシュシリカ：酢酸エチル中
１０％メタノール）し、次いで分別結晶（酢酸エチル／
ＤＩＰＥで６回）を繰り返して所望の領域異性体Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−イミダゾ
［４、５−ｃ］ピリジルメチル）ベンズアミド（０．３
９g 、５％）をオフホワイト結晶性固形物として得た。 ｍ．ｐ．１２１−１２３℃ Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ．0.６Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 Ｃ７０．２１ Ｈ７．０７ Ｎ１５．６０ 実測値 Ｃ７０．０８ Ｈ６．９１ Ｎ１５．３７ ｉ．ｒ．（ＫＢr)３０８０、２９３０、１６１５cm^-1 δ_H 9.17(1H 、s)、8.42(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、8.03(1
H 、s)、7.37(2H 、d 、J 7.8 Hz) 、7.27-7.19(3H、
m)、5.42(2H 、s)、4.50、3.37(1H 、2br m)、2.96、2.
76(3H 、2br s)、2.05-1.02(10H 、br m)

【０３７７】領域化学の帰属に関する注解 イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン及び２−メチルイミダ
ゾ［４、５−ｃ］ピリジン部分を有する典型的な化合物
を製造するために用いられる多くの反応から、２つの領
域異性体が単離され、これらの領域異性体は通常、クロ
マトグラフィー（シリカゲル：ＤＣＭ中１−１０％メタ
ノール）で分離した。溶離する第１の領域異性体は、３
Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジル又は３Ｈ−２−メ
チルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジル誘導体であり、領
域異性体（Ａ）と表されており、溶離する第２の領域異
性体は１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジル又は１Ｈ
−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジル誘導体で
あり、領域異性体（Ｂ）と表されている。領域化学の帰
属は、参考例３５領域異性体（Ｂ）の５００ＭＨzで行
われた示差 n. Ｏ.e. ＮＭＲ実験によるものである。ベ
ンジルプロトン（δ５．３９ppm)の照射は、２−メチル
イミダゾピリジンＨ−７二重線シグナル（９％）とメチ
ルプロトン（２％）及びフェニルメタプロトン（８％）
に増大した。他の参考例の領域異性体は、¹Ｈ ＮＭＲス
ペクトルを参考例３５領域異性体（Ａ）及び（Ｂ）と比
較して帰属させた。

【０３７８】薬理実験例１ ヒト血小板血漿膜に対する 3Ｈ−ＰＡＦ結合の一般式Ｉ
の化合物による阻害は、同位元素標識及びろ過手法によ
って求めた。血小板濃縮物を病院の血液銀行から入手し
た。これらの血小板濃縮物（５００−２５００ml）をSO
RVALL RC3B 遠心機で８００rpm において１０分間遠心
して存在する赤血球細胞を除去した。（SORVALL は商標
である。) 引き続き上清をSORVALL RC3B 遠心機で３，
０００rpm において遠心して存在する血小板を沈降させ
た。血小板を多く含んだ沈降物を最少量のバッファ（１
５０ｍＭ ＮａＣl、１０ｍＭ Ｔris、２ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、 pＨ７．５）に懸濁させ、Ficoll-Paque勾配、Fico
ll２mlに対して血小板濃縮物９mlに加層し、SORVALL RT
6000遠心機で１，９００rpm において１５分間遠心し
た。この工程は残留赤血球細胞及び標品からリンパ球の
ような他の非特異的物質を除去する。血漿とFicollの間
にバンドを生じる血小板を取り出し、上記バッファに懸
濁させ、SORVALL RT6000遠心機で３，０００rpm におい
て１０分間遠心した。沈降した血小板をバッファ（１０
ｍＭ Ｔris、５ｍＭ ＭgCl₂、２ｍＭＥＤＴＡ、 pＨ
７．０）に懸濁させ、液体Ｎ₂ で瞬間凍結し、血小板を
溶解させるために室温で徐々に解凍した。後者の工程を
少なくとも３回繰り返して適切な溶解物とした。溶解し
た血小板をSORVALL RT6000遠心機で３，０００rpmにお
いて１０分間遠心し、バッファに懸濁させた。血小板活
性化因子（ＰＡＦ）レセプターを加水分解することがで
きるあらゆる細胞質タンパク質を除去するために後者の
工程を繰り返した。調製した血小板膜を−７０℃で貯蔵
してもよい。解凍後、調製膜をSORVALL RT6000遠心機で
３，０００rpm において１０分間遠心し、アッセイバッ
ファに懸濁させた。

【０３７９】アッセイは、所定濃度の選択拮抗剤の一連
のＴris 緩衝化溶液を調製することによって行った。こ
れらの溶液の各々は、３Ｈ−ＰＡＦ（０．５ｎＭ；比活
性１３２Ｃi/ミリモル) を有する１−Ｏ−［３Ｈ］オク
タデシル−２−アセチル−sn−グリセロ−３−ホスホリ
ルコリン）、非標識ＰＡＦ（１０００ｎＭ）、既知量の
試験拮抗剤及び十分量のＴris バッファ溶液（１０ｍＭ
Ｔris 、５ｍＭ ＭgCl₂ 、 pＨ７．０、０．２５％Ｂ
ＳＡ）を含めて最終容量１mlにした。０℃において上記
溶液の各々に単離膜画分１００μg を加えてインキュベ
ーションを開始した。１つ（Ｃ１）は拮抗剤を除いて上
記成分の全てを含み、もう１つ（Ｃ２）はＣ１と１００
０倍過剰量の非標識ＰＡＦを含む２つの対照試料も調製
し、試験試料と同時にインキュベートした。１時間イン
キュベーションの後、結合ＰＡＦから非結合ＰＡＦを分
離するために減圧下WHATMAN GF/Cガラス繊維フィルター
で急速にろ過した。( WHATMAN は商標である。）各場合
の残留物を冷却（４℃）Ｔris バッファ溶液５mlで４回
急速に洗浄した。各洗浄残留物をサンプリングマニホル
ドで真空乾燥し、OPTIPHASE MPシンチレーション液２０
mlを含むバイアルに入れ、液体シンチレーションカウン
ターで放射能を計数した。（OPTIPHASE は商標であ
る。）

【０３８０】試験試料の拮抗剤との全結合のカウントを
“ＴＢＡ”；対照試料Ｃ１の全結合のカウントを“Ｔ
Ｂ”及び対照試料Ｃ２の非特異的結合のカウントを“Ｎ
ＳＢ”と定義して、各試験拮抗剤の阻害％を次の等式に
よって求めることができる： 阻害％＝［（ＴＢ−ＴＢＡ）／ＳＢ］×１００ 式中特異的結合ＳＢ＝ＴＢ−ＮＳＢ 表１は、一般式Ｉの化合物の具体例に対する 3Ｈ−ＰＡ
Ｆレセプター結合の本アッセイからの阻害結果を示す。
比較例（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４（１Ｈ−
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）ベンズアミ
ド）の結果も表１に示される。この化合物（欧州特許出
願第 0260613号に記載されているＰＡＦ拮抗剤）は、一
般式Ｉの化合物の範囲内ではない。

【０３８１】

【表１】 ³Ｈ−ＰＡＦレセプター結合の阻害結果

【０３８２】薬理実験例２ 一般式Ｉの化合物の活性はまた、ラットにおけるＰＡＦ
の注入に起因する低血圧を逆転させる能力によって試験
管内において示される。雄のSprague-Dawleyラット（３
００−３５０g）をナトリウムペントバルビトン２２．
５mg／kg及びチオペンタール６２．５mg／kgの混合液で
麻酔した。頸の中央を切開することにより気管にカニュ
ーレを挿入し、動物に自発的に呼吸させた。血圧を測定
するために頸動脈にカニューレを挿入し、このシグナル
を用いて心搏数を測定する速度計とした。両頸静脈にカ
ニューレを挿入し、一方にＰＡＦを注入し、もう一方に
試験化合物をボラス投与した。ＰＡＦ、１００ng/kg/分
を平均血圧５０mmＨg の持続した降下が得られるまで静
脈内に注入した。試験化合物をボラスとして静脈内投与
し、ＰＡＦによる低血圧の投与量依存逆転を生じた。こ
の逆転のピークを測定し、血圧降下ＰＡＦ応答を５０％
逆転させる投与量（ＥＤ₅₀) を直線にあてはめて計算
し、結果を表２に示す。比較例（Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリ
ジルメチル）ベンズアミド）の結果も表１に示される。
この化合物（欧州特許出願第 0260613号に記載されてい
るＰＡＦ拮抗剤）は、一般式Ｉの範囲内ではない。

【０３８３】

【表２】 ラットにおけるＰＡＦによる低血圧の阻害結
果

【０３８４】薬理実験例３ ラットをナトリウムペントバルビトン２２．５mg／kg及
びチオペンタール６２．５mg／kgの混合液で麻酔した。
動物を自発的に呼吸させ、空気に酸素を多く含ませ、血
圧及び心搏数の測定のために頸動脈にカニューレを挿入
した。Ｅ．Ｃoli アセトン末血清型Ｎo.0111:B4(エンド
トキシン）１００mg／kgを頸静脈により投与し、これが
約５０mmＨg の低血圧を生じ、２時間まで維持した。試
験化合物をもう１つの頸静脈によりボラスとして静脈内
投与した。エンドトキシンによる低血圧の５０％逆転を
生じる投与量（ＥＤ₅₀) を範囲投与量から計算した平均
応答の直線にあてはめて計算し、１動物につき１化合物
当たりの投与量を得た。結果を表３に示す。

【０３８５】

【表３】 ラットにおけるエンドトキシンによる低血圧
の阻害結果

【０３８６】薬理実験例４ ＰＡＦによる気管支狭窄の阻害を Konzett-R ssler手法
(Konzett M及び Rssler R、Naunym-Schmiedeb.Arch.Ex
p.Pathol.Pharmakol.、1940、197、71)の変法を用いて
麻酔した人工呼吸モルモット（４５０−５００g ）にお
いて測定した。雄のDunkin-Hartleyモルモットをウレタ
ン１．６g/kgで麻酔した。頸の中央を切開することによ
り気管にカニューレを挿入し、動物に一定の呼吸量５〜
１５mlを通気して１分当たり４０の数の気管膨張圧１５
mmＨg を得た。血圧及び心搏数の測定のために頸動脈に
カニューレを挿入し、両頸静脈にカニューレを挿入し、
一方はＰＡＦを注入し、もう一方は試験化合物を投与し
た。０．２５％ウシ血清アルブミンを含む食塩水中ＰＡ
Ｆ４０ng/kg/分を注入すると気管膨張圧が１００％上昇
され、気管支収縮作用を求めた。試験化合物を経口投与
（１０mg/kg)して１時間後、動物の意識がある間にＰＡ
Ｆの注入を開始した。ＰＡＦによる気管支狭窄の阻害％
（ＥＤ₅₀) を求め、結果を表４に示す。

【０３８７】

【表４】 モルモットにおけるＰＡＦによる気管支狭窄
の阻害結果

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/437 Ａ６１Ｋ 31/437 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/02 9/02 (72)発明者 ミラー アンドリュー イギリス オックスフォード オーエッ クス３ ８エヌピー ヘディングトン ヨーク ロード 60 (72)発明者 ボールズ スティーヴン アーサー イギリス ハートフォードシャー エイ チピー23 ５ピーエックス トリング グローヴ ガーデンス 17 (56)参考文献 欧州特許出願公開260613（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 235/08 C07D 471/04 107 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式； 【化１】 式中：Ａ¹ は＝Ｎ−、＝ＣＨ−又は＝ＣＲ¹ −であり；
   Ａ² は−Ｎ＝、−ＣＨ＝又は−ＣＲ² ＝であり；但しＡ
   ¹ 及びＡ² の一方が窒素原子である場合、Ａ¹ 及びＡ²
   のもう一方は窒素原子以外であり；Ｒは水素、−Ｃ₁ −
   Ｃ₆ アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル、ハロゲン又は
   −ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキルを表し；Ｒ¹ 及びＲ² の各々は
   独立して水素、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ ア
   ルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ₂ Ｈ、−ＣＯ₂ Ｃ
   1 −Ｃ₆ アルキル、−ＣＯＮＨ₂ 、−ＣＨＯ、−ＣＨ₂
   ＯＨ、−ＣＦ₃ 、−ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＳＣ ₁ −
   Ｃ₆ アルキル、−ＳＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＳＯ₂ Ｃ
   ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＣＯＭe 又は−Ｎ
   Ｏ₂ を表すか又はＲ¹ 及びＲ² はそれらが結合している
   炭素原子と一緒に縮合フェニル環を形成し；Ｒ³ は水
   素、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル、
   −Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキニル、−ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−
   ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）ＯＣ₁
   −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＳＣ₁ −
   Ｃ₆ アルキル、−ＣＦ₃ 、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）フ
   ェニル、−Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、−Ｃ₄ −Ｃ₈ シ
   クロアルケニル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）Ｃ₃ −Ｃ₈
   シクロアルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）Ｃ₄ −Ｃ₈
   シクロアルケニル又はチオフェニルを表し；Ｒ⁴ は水
   素、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル、
   −Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキニル、−ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
   ル、−ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
   ル）ＳＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）
   ＯＣ₁ −Ｃ₆アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）フェ
   ニル又はチオフェニルを表し；Ｒ⁵ は水素、−Ｃ₁ −Ｃ
   ₆ アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ ア
   ルキニル、−ＣＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＣＯ₂ Ｃ₁ −
   Ｃ₆ アルキル、−(ＣＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル）フェニ
   ル、−（ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）フェニル、−（Ｃ
   ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −
   Ｃ₆ アルキル）ＳＣ ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆
   アルキル）ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−Ｃ ₃ −Ｃ₈ シ
   クロアルキル、−Ｃ₄ −Ｃ₈ シクロアルケニル又は基−
   Ｄ、ここでＤは基： 【化２】 を表し、式中ｎは０〜３の整数であり、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ の
   各々は独立して水素、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−Ｃ₂ −
   Ｃ₆ アルケニル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキニル、ハロゲン、
   −ＣＮ、−ＣＯ₂ Ｈ、−ＣＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−
   ＣＯＮＨ₂ 、−ＣＯＮＨＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＣＯＮ
   Ｈ（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）₂ 、−ＣＨＯ、−ＣＨ₂ Ｏ
   Ｈ、−ＣＦ₃ 、−ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＳＣ₁ −Ｃ
   ₆ アルキル、−ＳＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＳＯ₂ Ｃ₁
   −Ｃ₆ アルキル、−ＮＨ₂ 又は−ＮＨＣＯＭe である、
   を表し；Ｒ⁶ 及びＲ⁷ の各々は独立して水素、ハロゲ
   ン、場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換され
   た−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル、−
   Ｃ₂−Ｃ₆ アルキニル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＣＯ₂
   Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＳＣ₁
   −Ｃ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）ＯＣ₁−Ｃ
   ₆ アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₆
   アルキル）₂ 、−Ｃ ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、−Ｃ₄ −
   Ｃ₈ シクロアルケニル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）Ｃ₃
   −Ｃ₈ シクロアルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）Ｃ₄
   −Ｃ₈ シクロアルケニル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）Ｏ
   Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）
   ＯＣ₄ −Ｃ₈ シクロアルケニル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
   ル）ＳＣ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アル
   キル）ＳＣ₄ −Ｃ₈ シクロアルケニル、天然アミノ酸の
   側鎖、上で定義した基−Ｄ又は−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
   ル）ＯＤ基、ここでＤは上で定義した通りである、を表
   すか；又はＲ⁶ はＲ⁵ とそれらが結合している原子と一
   緒に５〜８員環の窒素含有複素環を形成するか；又はＲ
   ⁶ 及びＲ⁷ はそれらが結合している炭素原子と一緒にＣ
   ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル環を形成する；を有する化合物
   又はその塩又は水和物。
2. 【請求項２】 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチ
   ルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルス
   ルホニル−Ｌ−ロイシンである請求項１記載の化合物。