JP3120075B2 - 化合物 - Google Patents
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、血小板活性化因子
に対して拮抗活性を有する化合物の製造において中間体
となり得る化合物に関する。
に対して拮抗活性を有する化合物の製造において中間体
となり得る化合物に関する。
【0002】
【従来の技術】血小板活性化因子(PAF)は、1−O
−ヘキサデシル/オクタデシル−2−アセチル−sn−
グリセリル−3−ホスホリルコリンとして同定されてい
る生物活性リン脂質である。PAFは細胞膜から直接放
出され、標的細胞の強力な特異的作用範囲を仲介して低
血圧症、血小板減少症、気管支狭窄、循環性ショック及
び血管透過性亢進(水腫/紅斑)を含む種々の生理的応
答を生じる。これらの生理的作用範囲を仲介して低血圧
症、血小板減少症、気管支狭窄、循環性ショック及び血
管透過性亢進(水腫/紅斑)を含む種々の生理的応答を
生じる。これらの生理的作用が多くの炎症及びアレルギ
ー疾患を生じることは知られており、PAFが喘息、エ
ンドトキシンショック、成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎
炎、免疫調節、移植片拒否反応、胃潰瘍形成、乾癬、
脳、心及び腎虚血のような多くの疾患に関係しているこ
とは判明している。従って、PAF作用を拮抗する能力
を持つ化合物によって、上記症状のいずれか及びPAF
が関係している他のいかなる症状(例えば胚着床)の治
療にも有効である。開示されているPAF拮抗剤として
活性を有する化合物としては、グリセロール誘導体(欧
州特許出願第 0238202号) のようなPAF分子に構造上
関連した化合物及び2、5−ジアリールテトラヒドロフ
ラン(欧州特許出願第 0144804号)やイミダゾピリジン
誘導体(欧州特許出願第 0260613号及び特許協力条約出
願第8908653 号)のような複素環式化合物が挙げられ
る。
−ヘキサデシル/オクタデシル−2−アセチル−sn−
グリセリル−3−ホスホリルコリンとして同定されてい
る生物活性リン脂質である。PAFは細胞膜から直接放
出され、標的細胞の強力な特異的作用範囲を仲介して低
血圧症、血小板減少症、気管支狭窄、循環性ショック及
び血管透過性亢進(水腫/紅斑)を含む種々の生理的応
答を生じる。これらの生理的作用範囲を仲介して低血圧
症、血小板減少症、気管支狭窄、循環性ショック及び血
管透過性亢進(水腫/紅斑)を含む種々の生理的応答を
生じる。これらの生理的作用が多くの炎症及びアレルギ
ー疾患を生じることは知られており、PAFが喘息、エ
ンドトキシンショック、成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎
炎、免疫調節、移植片拒否反応、胃潰瘍形成、乾癬、
脳、心及び腎虚血のような多くの疾患に関係しているこ
とは判明している。従って、PAF作用を拮抗する能力
を持つ化合物によって、上記症状のいずれか及びPAF
が関係している他のいかなる症状(例えば胚着床)の治
療にも有効である。開示されているPAF拮抗剤として
活性を有する化合物としては、グリセロール誘導体(欧
州特許出願第 0238202号) のようなPAF分子に構造上
関連した化合物及び2、5−ジアリールテトラヒドロフ
ラン(欧州特許出願第 0144804号)やイミダゾピリジン
誘導体(欧州特許出願第 0260613号及び特許協力条約出
願第8908653 号)のような複素環式化合物が挙げられ
る。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規で有効
なPAF拮抗剤である置換アミノ酸誘導体の中間体とな
る化合物を提供する。
なPAF拮抗剤である置換アミノ酸誘導体の中間体とな
る化合物を提供する。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物から誘導
され得るPAF拮抗作用を有する置換アミノ酸誘導体
は、下記一般式Iで示され、その薬学的又は獣医学的に
許容しうる酸付加塩又は水和物も有効である。
され得るPAF拮抗作用を有する置換アミノ酸誘導体
は、下記一般式Iで示され、その薬学的又は獣医学的に
許容しうる酸付加塩又は水和物も有効である。
【0005】
【化3】
【0006】式中:A1 は=N−、=CH−又は=CR
1 −であり;A2 は−N=、−CH=又は−CR2 =で
あり;但しA1 及びA2 の一方が窒素原子である場合、
A1 及びA2 のもう一方は窒素原子以外であり;Rは水
素、−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6 アルケニル、
ハロゲン又は−OC1 −C6 アルキルを表し;R1 及び
R2 の各々は独立して水素、−C1 −C6 アルキル、−
C2 −C6 アルケニル、ハロゲン、−CN、−CO2
H、−CO2 C1 −C6 アルキル、−CONH2 、−C
HO、−CH2 OH、−CF3 、−OC1 −C6 アルキ
ル、−SC 1 −C6 アルキル、−SOC1 −C6 アルキ
ル、−SO2 C1 −C6 アルキル、−NH2 、−NHC
OMe 又は−NO2 を表すか又はR1 及びR2 はそれら
が結合している炭素原子と一緒に縮合フェニル環を形成
し;R3 は水素、−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6
アルケニル、−C2 −C6 アルキニル、−OC1 −C6
アルキル、−SC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6ア
ルキル)OC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6 アルキ
ル)SC1 −C6 アルキル、−CF3 、−(C1 −C6
アルキル)フェニル、−C3 −C8 シクロアルキル、−
C4 −C8 シクロアルケニル、−(C1 −C6 アルキ
ル)C3 −C8 シクロアルキル、−(C1 −C6 アルキ
ル)C4 −C8 シクロアルケニル又はチオフェニルを表
し;R4 は水素、−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6
アルケニル、−C2 −C6 アルキニル、−CO2 C1 −
C6 アルキル、−SC1 −C6 アルキル、−(C1 −C
6 アルキル)SC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6 ア
ルキル)OC1 −C6アルキル、−(C1 −C6 アルキ
ル)フェニル又はチオフェニルを表し;R5 は水素、−
C1 −C6 アルキル、−C2 −C6 アルケニル、−C2
−C6 アルキニル、−COC1 −C6 アルキル、−CO
2 C1 −C6 アルキル、−(COC1 −C6 アルキル)
フェニル、−(CO2 C1 −C6 アルキル)フェニル、
−(C1 −C6 アルキル)OC1 −C6 アルキル、−
(C1 −C6 アルキル)SC 1 −C6 アルキル、−(C
1 −C6 アルキル)CO2 C1 −C6 アルキル、−C 3
−C8 シクロアルキル、−C4 −C8 シクロアルケニル
又は基−D、ここでDは基:
1 −であり;A2 は−N=、−CH=又は−CR2 =で
あり;但しA1 及びA2 の一方が窒素原子である場合、
A1 及びA2 のもう一方は窒素原子以外であり;Rは水
素、−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6 アルケニル、
ハロゲン又は−OC1 −C6 アルキルを表し;R1 及び
R2 の各々は独立して水素、−C1 −C6 アルキル、−
C2 −C6 アルケニル、ハロゲン、−CN、−CO2
H、−CO2 C1 −C6 アルキル、−CONH2 、−C
HO、−CH2 OH、−CF3 、−OC1 −C6 アルキ
ル、−SC 1 −C6 アルキル、−SOC1 −C6 アルキ
ル、−SO2 C1 −C6 アルキル、−NH2 、−NHC
OMe 又は−NO2 を表すか又はR1 及びR2 はそれら
が結合している炭素原子と一緒に縮合フェニル環を形成
し;R3 は水素、−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6
アルケニル、−C2 −C6 アルキニル、−OC1 −C6
アルキル、−SC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6ア
ルキル)OC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6 アルキ
ル)SC1 −C6 アルキル、−CF3 、−(C1 −C6
アルキル)フェニル、−C3 −C8 シクロアルキル、−
C4 −C8 シクロアルケニル、−(C1 −C6 アルキ
ル)C3 −C8 シクロアルキル、−(C1 −C6 アルキ
ル)C4 −C8 シクロアルケニル又はチオフェニルを表
し;R4 は水素、−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6
アルケニル、−C2 −C6 アルキニル、−CO2 C1 −
C6 アルキル、−SC1 −C6 アルキル、−(C1 −C
6 アルキル)SC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6 ア
ルキル)OC1 −C6アルキル、−(C1 −C6 アルキ
ル)フェニル又はチオフェニルを表し;R5 は水素、−
C1 −C6 アルキル、−C2 −C6 アルケニル、−C2
−C6 アルキニル、−COC1 −C6 アルキル、−CO
2 C1 −C6 アルキル、−(COC1 −C6 アルキル)
フェニル、−(CO2 C1 −C6 アルキル)フェニル、
−(C1 −C6 アルキル)OC1 −C6 アルキル、−
(C1 −C6 アルキル)SC 1 −C6 アルキル、−(C
1 −C6 アルキル)CO2 C1 −C6 アルキル、−C 3
−C8 シクロアルキル、−C4 −C8 シクロアルケニル
又は基−D、ここでDは基:
【0007】
【化4】
【0008】を表し、式中nは0〜3の整数であり、R
8 及びR9 の各々は独立して水素、−C1 −C6 アルキ
ル、−C2 −C6 アルケニル、−C2 −C6 アルキニ
ル、ハロゲン、−CN、−CO2 H、−CO2 C1 −C
6 アルキル、−CONH2 、−CONHC1 −C6 アル
キル、−CONH(C1 −C6 アルキル)2 、−CH
O、−CH2 OH、−CF3 、−OC1 −C6 アルキ
ル、−SC1 −C6 アルキル、−SOC1 −C6 アルキ
ル、−SO2 C1 −C6 アルキル、−NH2 又は−NH
COMe である、を表し;R6 及びR7 の各々は独立し
て水素、ハロゲン、場合によっては1個以上のハロゲン
原子で置換された−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6
アルケニル、−C2−C6 アルキニル、−(C1 −C6
アルキル)CO2 C1 −C6 アルキル、−(C1 −C6
アルキル)SC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6 アル
キル)OC 1 −C6 アルキル、−(C1 −C6 アルキ
ル)N(C1 −C6 アルキル)2 、−C3 −C8 シクロ
アルキル、−C4 −C8 シクロアルケニル、−(C1 −
C6 アルキル)C3 −C8 シクロアルキル、−(C1 −
C6 アルキル)C4 −C8 シクロアルケニル、−(C1
−C6 アルキル)OC3 −C8 シクロアルキル、−(C
1 −C6 アルキル)OC4 −C8 シクロアルケニル、−
(C1 −C6 アルキル)SC3 −C8 シクロアルキル、
−(C1 −C6 アルキル)SC4 −C8 シクロアルケニ
ル、天然アミノ酸の側鎖、上で定義した基−D又は−
(C1 −C6 アルキル)OD基、ここでDは上で定義し
た通りである、を表すか;又はR6 はR5 とそれらが結
合している原子と一緒に5〜8員環の窒素含有複素環を
形成するか;又はR6 及びR7 はそれらが結合している
炭素原子と一緒にC3 −C8 シクロアルキル環を形成
し、
8 及びR9 の各々は独立して水素、−C1 −C6 アルキ
ル、−C2 −C6 アルケニル、−C2 −C6 アルキニ
ル、ハロゲン、−CN、−CO2 H、−CO2 C1 −C
6 アルキル、−CONH2 、−CONHC1 −C6 アル
キル、−CONH(C1 −C6 アルキル)2 、−CH
O、−CH2 OH、−CF3 、−OC1 −C6 アルキ
ル、−SC1 −C6 アルキル、−SOC1 −C6 アルキ
ル、−SO2 C1 −C6 アルキル、−NH2 又は−NH
COMe である、を表し;R6 及びR7 の各々は独立し
て水素、ハロゲン、場合によっては1個以上のハロゲン
原子で置換された−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6
アルケニル、−C2−C6 アルキニル、−(C1 −C6
アルキル)CO2 C1 −C6 アルキル、−(C1 −C6
アルキル)SC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6 アル
キル)OC 1 −C6 アルキル、−(C1 −C6 アルキ
ル)N(C1 −C6 アルキル)2 、−C3 −C8 シクロ
アルキル、−C4 −C8 シクロアルケニル、−(C1 −
C6 アルキル)C3 −C8 シクロアルキル、−(C1 −
C6 アルキル)C4 −C8 シクロアルケニル、−(C1
−C6 アルキル)OC3 −C8 シクロアルキル、−(C
1 −C6 アルキル)OC4 −C8 シクロアルケニル、−
(C1 −C6 アルキル)SC3 −C8 シクロアルキル、
−(C1 −C6 アルキル)SC4 −C8 シクロアルケニ
ル、天然アミノ酸の側鎖、上で定義した基−D又は−
(C1 −C6 アルキル)OD基、ここでDは上で定義し
た通りである、を表すか;又はR6 はR5 とそれらが結
合している原子と一緒に5〜8員環の窒素含有複素環を
形成するか;又はR6 及びR7 はそれらが結合している
炭素原子と一緒にC3 −C8 シクロアルキル環を形成
し、
【0009】Bはa)−ZR10基、ここでZは−C(=
O)−、−C(=O)O−、−C(=S)−又は−C
(=S)O−であり、R10は場合によっては1個以上の
ハロゲン原子で置換された−C1 −C18アルキル、−C
2 −C18アルケニル、−C2 −C 18アルキニル、−(C
1 −C6 アルキル)OC1 −C6 アルキル、−(C1 −
C 6 アルキル)SC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6
アルキル)O(C1 −C6アルキル)OC1 −C6 アル
キル、−C3 −C8 シクロアルキル、−C4 −C8シク
ロアルケニル、ピリジル、上で定義した基−D又は−
(C1 −C6 アルキル)OD基、ここでDは上で定義し
た通りである、である; b)−CONR11R12基、ここでR11及びR12の各々は
独立して水素、場合によっては1個以上のハロゲン原子
で置換された−C1 −C18アルキル、−C2 −C 18アル
ケニル、−C2 −C18アルキニル、−C3 −C8 シクロ
アルキル、−C4−C8 シクロアルケニル、ピリジル、
上で定義した基−Dであるか又はR11及びR12はそれら
が結合している窒素原子と一緒に5〜8員環の窒素含有
複素環を形成する、を表す。
O)−、−C(=O)O−、−C(=S)−又は−C
(=S)O−であり、R10は場合によっては1個以上の
ハロゲン原子で置換された−C1 −C18アルキル、−C
2 −C18アルケニル、−C2 −C 18アルキニル、−(C
1 −C6 アルキル)OC1 −C6 アルキル、−(C1 −
C 6 アルキル)SC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6
アルキル)O(C1 −C6アルキル)OC1 −C6 アル
キル、−C3 −C8 シクロアルキル、−C4 −C8シク
ロアルケニル、ピリジル、上で定義した基−D又は−
(C1 −C6 アルキル)OD基、ここでDは上で定義し
た通りである、である; b)−CONR11R12基、ここでR11及びR12の各々は
独立して水素、場合によっては1個以上のハロゲン原子
で置換された−C1 −C18アルキル、−C2 −C 18アル
ケニル、−C2 −C18アルキニル、−C3 −C8 シクロ
アルキル、−C4−C8 シクロアルケニル、ピリジル、
上で定義した基−Dであるか又はR11及びR12はそれら
が結合している窒素原子と一緒に5〜8員環の窒素含有
複素環を形成する、を表す。
【0010】上記一般式Iの化合物の中間体となり得る
本発明の化合物は、上記一般式Iにおいて、Bが−CO
OHである。すなわち本発明の化合物は、下記一般式で
示される化合物、その塩又は水和物である。
本発明の化合物は、上記一般式Iにおいて、Bが−CO
OHである。すなわち本発明の化合物は、下記一般式で
示される化合物、その塩又は水和物である。
【0011】
【化5】
【0012】式中:A1 は=N−、=CH−又は=CR
1 −であり;A2 は−N=、−CH=又は−CR2 =で
あり;但しA1 及びA2 の一方が窒素原子である場合、
A1 及びA2 のもう一方は窒素原子以外であり;Rは水
素、−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6 アルケニル、
ハロゲン又は−OC1 −C6 アルキルを表し;R1 及び
R2 の各々は独立して水素、−C1 −C6 アルキル、−
C2 −C6 アルケニル、ハロゲン、−CN、−CO2
H、−CO2 C1 −C6 アルキル、−CONH2 、−C
HO、−CH2 OH、−CF3 、−OC1 −C6 アルキ
ル、−SC 1 −C6 アルキル、−SOC1 −C6 アルキ
ル、−SO2 C1 −C6 アルキル、−NH2 、−NHC
OMe 又は−NO2 を表すか又はR1 及びR2 はそれら
が結合している炭素原子と一緒に縮合フェニル環を形成
し;R3 は水素、−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6
アルケニル、−C2 −C6 アルキニル、−OC1 −C6
アルキル、−SC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6ア
ルキル)OC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6 アルキ
ル)SC1 −C6 アルキル、−CF3 、−(C1 −C6
アルキル)フェニル、−C3 −C8 シクロアルキル、−
C4 −C8 シクロアルケニル、−(C1 −C6 アルキ
ル)C3 −C8 シクロアルキル、−(C1 −C6 アルキ
ル)C4 −C8 シクロアルケニル又はチオフェニルを表
し;
1 −であり;A2 は−N=、−CH=又は−CR2 =で
あり;但しA1 及びA2 の一方が窒素原子である場合、
A1 及びA2 のもう一方は窒素原子以外であり;Rは水
素、−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6 アルケニル、
ハロゲン又は−OC1 −C6 アルキルを表し;R1 及び
R2 の各々は独立して水素、−C1 −C6 アルキル、−
C2 −C6 アルケニル、ハロゲン、−CN、−CO2
H、−CO2 C1 −C6 アルキル、−CONH2 、−C
HO、−CH2 OH、−CF3 、−OC1 −C6 アルキ
ル、−SC 1 −C6 アルキル、−SOC1 −C6 アルキ
ル、−SO2 C1 −C6 アルキル、−NH2 、−NHC
OMe 又は−NO2 を表すか又はR1 及びR2 はそれら
が結合している炭素原子と一緒に縮合フェニル環を形成
し;R3 は水素、−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6
アルケニル、−C2 −C6 アルキニル、−OC1 −C6
アルキル、−SC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6ア
ルキル)OC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6 アルキ
ル)SC1 −C6 アルキル、−CF3 、−(C1 −C6
アルキル)フェニル、−C3 −C8 シクロアルキル、−
C4 −C8 シクロアルケニル、−(C1 −C6 アルキ
ル)C3 −C8 シクロアルキル、−(C1 −C6 アルキ
ル)C4 −C8 シクロアルケニル又はチオフェニルを表
し;
【0013】R4 は水素、−C1 −C6 アルキル、−C
2 −C6 アルケニル、−C2 −C6 アルキニル、−CO
2 C1 −C6 アルキル、−SC1 −C6 アルキル、−
(C1 −C6 アルキル)SC1 −C6 アルキル、−(C
1 −C6 アルキル)OC1 −C6アルキル、−(C1 −
C6 アルキル)フェニル又はチオフェニルを表し;R5
は水素、−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6 アルケニ
ル、−C2 −C6 アルキニル、−COC1 −C6 アルキ
ル、−CO2 C1 −C6 アルキル、−(COC1 −C6
アルキル)フェニル、−(CO2 C1 −C6 アルキル)
フェニル、−(C1 −C6 アルキル)OC1 −C6 アル
キル、−(C1 −C6 アルキル)SC 1 −C6 アルキ
ル、−(C1 −C6 アルキル)CO2 C1 −C6 アルキ
ル、−C 3−C8 シクロアルキル、−C4 −C8 シクロ
アルケニル又は基−D、ここでDは基:
2 −C6 アルケニル、−C2 −C6 アルキニル、−CO
2 C1 −C6 アルキル、−SC1 −C6 アルキル、−
(C1 −C6 アルキル)SC1 −C6 アルキル、−(C
1 −C6 アルキル)OC1 −C6アルキル、−(C1 −
C6 アルキル)フェニル又はチオフェニルを表し;R5
は水素、−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6 アルケニ
ル、−C2 −C6 アルキニル、−COC1 −C6 アルキ
ル、−CO2 C1 −C6 アルキル、−(COC1 −C6
アルキル)フェニル、−(CO2 C1 −C6 アルキル)
フェニル、−(C1 −C6 アルキル)OC1 −C6 アル
キル、−(C1 −C6 アルキル)SC 1 −C6 アルキ
ル、−(C1 −C6 アルキル)CO2 C1 −C6 アルキ
ル、−C 3−C8 シクロアルキル、−C4 −C8 シクロ
アルケニル又は基−D、ここでDは基:
【0014】
【化6】
【0015】を表し、式中nは0〜3の整数であり、R
8 及びR9 の各々は独立して水素、−C1 −C6 アルキ
ル、−C2 −C6 アルケニル、−C2 −C6 アルキニ
ル、ハロゲン、−CN、−CO2 H、−CO2 C1 −C
6 アルキル、−CONH2 、−CONHC1 −C6 アル
キル、−CONH(C1 −C6 アルキル)2 、−CH
O、−CH2 OH、−CF3 、−OC1 −C6 アルキ
ル、−SC1 −C6 アルキル、−SOC1 −C6 アルキ
ル、−SO2 C1 −C6 アルキル、−NH2 又は−NH
COMe である、を表し;R6 及びR7 の各々は独立し
て水素、ハロゲン、場合によっては1個以上のハロゲン
原子で置換された−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6
アルケニル、−C2−C6 アルキニル、−(C1 −C6
アルキル)CO2 C1 −C6 アルキル、−(C1 −C6
アルキル)SC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6 アル
キル)OC 1 −C6 アルキル、−(C1 −C6 アルキ
ル)N(C1 −C6 アルキル)2 、−C3 −C8 シクロ
アルキル、−C4 −C8 シクロアルケニル、−(C1 −
C6 アルキル)C3 −C8 シクロアルキル、−(C1 −
C6 アルキル)C4 −C8 シクロアルケニル、−(C1
−C6 アルキル)OC3 −C8 シクロアルキル、−(C
1 −C6 アルキル)OC4 −C8 シクロアルケニル、−
(C1 −C6 アルキル)SC3 −C8 シクロアルキル、
−(C1 −C6 アルキル)SC4 −C8 シクロアルケニ
ル、天然アミノ酸の側鎖、上で定義した基−D又は−
(C1 −C6 アルキル)OD基、ここでDは上で定義し
た通りである、を表すか;又はR6 はR5 とそれらが結
合している原子と一緒に5〜8員環の窒素含有複素環を
形成するか;又はR6 及びR7 はそれらが結合している
炭素原子と一緒にC3 −C8 シクロアルキル環を形成す
る。
8 及びR9 の各々は独立して水素、−C1 −C6 アルキ
ル、−C2 −C6 アルケニル、−C2 −C6 アルキニ
ル、ハロゲン、−CN、−CO2 H、−CO2 C1 −C
6 アルキル、−CONH2 、−CONHC1 −C6 アル
キル、−CONH(C1 −C6 アルキル)2 、−CH
O、−CH2 OH、−CF3 、−OC1 −C6 アルキ
ル、−SC1 −C6 アルキル、−SOC1 −C6 アルキ
ル、−SO2 C1 −C6 アルキル、−NH2 又は−NH
COMe である、を表し;R6 及びR7 の各々は独立し
て水素、ハロゲン、場合によっては1個以上のハロゲン
原子で置換された−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6
アルケニル、−C2−C6 アルキニル、−(C1 −C6
アルキル)CO2 C1 −C6 アルキル、−(C1 −C6
アルキル)SC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6 アル
キル)OC 1 −C6 アルキル、−(C1 −C6 アルキ
ル)N(C1 −C6 アルキル)2 、−C3 −C8 シクロ
アルキル、−C4 −C8 シクロアルケニル、−(C1 −
C6 アルキル)C3 −C8 シクロアルキル、−(C1 −
C6 アルキル)C4 −C8 シクロアルケニル、−(C1
−C6 アルキル)OC3 −C8 シクロアルキル、−(C
1 −C6 アルキル)OC4 −C8 シクロアルケニル、−
(C1 −C6 アルキル)SC3 −C8 シクロアルキル、
−(C1 −C6 アルキル)SC4 −C8 シクロアルケニ
ル、天然アミノ酸の側鎖、上で定義した基−D又は−
(C1 −C6 アルキル)OD基、ここでDは上で定義し
た通りである、を表すか;又はR6 はR5 とそれらが結
合している原子と一緒に5〜8員環の窒素含有複素環を
形成するか;又はR6 及びR7 はそれらが結合している
炭素原子と一緒にC3 −C8 シクロアルキル環を形成す
る。
【0016】
【発明の実施の形態】以下、本発明を説明するが、本発
明の化合物、さらに、本発明の化合物から誘導され得る
PAF拮抗作用を有する化合物についても言及する。本
明細書において“化合物”とは、特にことわらない限り
“塩”又は“水和物”を含む。本明細書で用いられる
“ハロゲン”又はその略語“ハロ”とは、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ又はヨードを意味する。本明細書で用いら
れる“C1 −C6 アルキル”とは、1〜6個の炭素原子
を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。そのよ
うなアルキル基の具体例は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert- ブチル、ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルで
ある。
明の化合物、さらに、本発明の化合物から誘導され得る
PAF拮抗作用を有する化合物についても言及する。本
明細書において“化合物”とは、特にことわらない限り
“塩”又は“水和物”を含む。本明細書で用いられる
“ハロゲン”又はその略語“ハロ”とは、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ又はヨードを意味する。本明細書で用いら
れる“C1 −C6 アルキル”とは、1〜6個の炭素原子
を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。そのよ
うなアルキル基の具体例は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert- ブチル、ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルで
ある。
【0017】本明細書で用いられる“C1 −C18アルキ
ル”とは、1〜18個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖炭化水素基を意味する。そのようなアルキル基の具体
例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシル、トリ
デシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、
ヘプタデシル及びオクタデシルである。1〜6個の炭素
原子が好ましい。本明細書で用いられる“C2 −C18ア
ルケニル”とは、2〜18個の炭素原子有し、更にE又
はZ立体化学があてはまる1個以上の二重結合を有する
直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。この用語には、
例えばビニル、1−プロペニル、1−及び2−ブテニル
及び2−メチル−2−プロペニル、ゲラニル及びファル
ネシルが含まれる。2〜6個の炭素原子が好ましい。
ル”とは、1〜18個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖炭化水素基を意味する。そのようなアルキル基の具体
例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシル、トリ
デシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、
ヘプタデシル及びオクタデシルである。1〜6個の炭素
原子が好ましい。本明細書で用いられる“C2 −C18ア
ルケニル”とは、2〜18個の炭素原子有し、更にE又
はZ立体化学があてはまる1個以上の二重結合を有する
直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。この用語には、
例えばビニル、1−プロペニル、1−及び2−ブテニル
及び2−メチル−2−プロペニル、ゲラニル及びファル
ネシルが含まれる。2〜6個の炭素原子が好ましい。
【0018】本明細書で用いられる“C2 −C6 アルキ
ニル”とは、2〜6個の炭素原子を有し、更に1個の三
重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。
この用語には、例えばエチニル、1−プロピニル、1−
及び2−ブチニル、2−メチル−2−プロピニル、2−
ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、2−ヘ
キシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル及び5−ヘ
キシニルが含まれる。本明細書で用いられる“C2 −C
18アルキニル”とは、2〜18個の炭素原子を有し、更
に1個以上の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素
基を意味する。この用語には、例えばエチニル、1−プ
ロピニル、1−及び2−ブチニル、2−メチル−2−プ
ロピニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペン
チニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシ
ニル、5−ヘキシニル、10−ウンデシニル、4−エチ
ル−1−オクチン−3−イル、7−ドデシニル、9−ド
デシニル、10−ドデシニル、3−メチル−1−ドデシ
ン−3−イル、2−トリデシニル、11−トリデシニ
ル、3−テトラデシニル、7−ヘキサデシニル及び3−
オクタデシニルが含まれる。2〜6個の炭素原子が好ま
しい。
ニル”とは、2〜6個の炭素原子を有し、更に1個の三
重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。
この用語には、例えばエチニル、1−プロピニル、1−
及び2−ブチニル、2−メチル−2−プロピニル、2−
ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、2−ヘ
キシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル及び5−ヘ
キシニルが含まれる。本明細書で用いられる“C2 −C
18アルキニル”とは、2〜18個の炭素原子を有し、更
に1個以上の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素
基を意味する。この用語には、例えばエチニル、1−プ
ロピニル、1−及び2−ブチニル、2−メチル−2−プ
ロピニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペン
チニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシ
ニル、5−ヘキシニル、10−ウンデシニル、4−エチ
ル−1−オクチン−3−イル、7−ドデシニル、9−ド
デシニル、10−ドデシニル、3−メチル−1−ドデシ
ン−3−イル、2−トリデシニル、11−トリデシニ
ル、3−テトラデシニル、7−ヘキサデシニル及び3−
オクタデシニルが含まれる。2〜6個の炭素原子が好ま
しい。
【0019】本明細書で用いられる“OC1 −C6 アル
キル”とは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖アルコキシ基を意味する。そのようなアルコキシ基の
具体例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert
- ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ及びヘキソキ
シである。本明細書で用いられる“SC1 −C6 アルキ
ル”とは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖
アルキルチオ基を意味する。そのようなアルキルチオ基
の具体例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-
ブチルチオ、tert- ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペ
ンチルチオ及びヘキシルチオである。本明細書で用いら
れる“C3 −C8 シクロアルキル”とは、3〜8個の炭
素原子を有する脂環式基を意味する。そのようなシクロ
アルキル基の具体例は、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。本明細
書で用いられる“C4 −C8 シクロアルケニル”とは、
4〜8個の炭素原子を有し、更に1個以上の2重結合を
有する脂環式基を意味する。そのようなシクロアルケニ
ル基の具体例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニ
ル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルである。
キル”とは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖アルコキシ基を意味する。そのようなアルコキシ基の
具体例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert
- ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ及びヘキソキ
シである。本明細書で用いられる“SC1 −C6 アルキ
ル”とは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖
アルキルチオ基を意味する。そのようなアルキルチオ基
の具体例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-
ブチルチオ、tert- ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペ
ンチルチオ及びヘキシルチオである。本明細書で用いら
れる“C3 −C8 シクロアルキル”とは、3〜8個の炭
素原子を有する脂環式基を意味する。そのようなシクロ
アルキル基の具体例は、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。本明細
書で用いられる“C4 −C8 シクロアルケニル”とは、
4〜8個の炭素原子を有し、更に1個以上の2重結合を
有する脂環式基を意味する。そのようなシクロアルケニ
ル基の具体例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニ
ル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルである。
【0020】本明細書で用いられる“天然アミノ酸”と
しては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパ
ラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グリ
シン、ヒスチジン、5−ヒドロキシリシン、4−ヒドロ
キシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチ
オニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオ
ニン、トリプトファン、チロシン、バリン、α−アミノ
アジピン酸、α−アミノ−n−酪酸、3、4−ジヒドロ
キシフェニルアラニン、ホモセリン、α−メチルセリ
ン、オルニチン、ピペコール酸及びチロキシンが挙げら
れる。アミノ酸はそれらの保護された側鎖を有してよ
く、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸及びα−アミ
ノアジピン酸はエステル化されてよく(例えばC1 −C
6 アルキルエステルのように)、リシン、オルニチン、
5−ヒドロキシリシン、4−ヒドロキシプロリンのアミ
ノ基はアミド(例えばCOC1 −C6 アルキルアミドの
ように)又はカルバメート(例えばC(=O)OC1 −
C6 アルキル又はC(=O)OCH2 Ph カルバメート
のように) に変換されてよく、5−ヒドロキシリシン、
4−ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、チロシ
ン、3、4−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモセリ
ン、α−メチルセリン及びチロキシンのヒドロキシル基
はエーテル(例えばC1 −C6 アルキル又は(C1 −C
6 アルキル)フェニルエーテル)又はエステル(例えば
C(=O)C1 −C6 アルキルエステル)に変換されて
よく、システインのチオール基はチオエーテル(例えば
C1 −C6アルキルチオエーテル)又はチオエステル
(例えばC(=O)C1 −C6 アルキルチオエステル)
に変換されてよい。
しては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパ
ラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グリ
シン、ヒスチジン、5−ヒドロキシリシン、4−ヒドロ
キシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチ
オニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオ
ニン、トリプトファン、チロシン、バリン、α−アミノ
アジピン酸、α−アミノ−n−酪酸、3、4−ジヒドロ
キシフェニルアラニン、ホモセリン、α−メチルセリ
ン、オルニチン、ピペコール酸及びチロキシンが挙げら
れる。アミノ酸はそれらの保護された側鎖を有してよ
く、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸及びα−アミ
ノアジピン酸はエステル化されてよく(例えばC1 −C
6 アルキルエステルのように)、リシン、オルニチン、
5−ヒドロキシリシン、4−ヒドロキシプロリンのアミ
ノ基はアミド(例えばCOC1 −C6 アルキルアミドの
ように)又はカルバメート(例えばC(=O)OC1 −
C6 アルキル又はC(=O)OCH2 Ph カルバメート
のように) に変換されてよく、5−ヒドロキシリシン、
4−ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、チロシ
ン、3、4−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモセリ
ン、α−メチルセリン及びチロキシンのヒドロキシル基
はエーテル(例えばC1 −C6 アルキル又は(C1 −C
6 アルキル)フェニルエーテル)又はエステル(例えば
C(=O)C1 −C6 アルキルエステル)に変換されて
よく、システインのチオール基はチオエーテル(例えば
C1 −C6アルキルチオエーテル)又はチオエステル
(例えばC(=O)C1 −C6 アルキルチオエステル)
に変換されてよい。
【0021】本明細書で用いられる“窒素含有複素環”
とは、1個以上の窒素原子及び場合によっては1個以上
の他のヘテロ原子を含む芳香族又は脂環式環を意味す
る。そのような環の具体例は、ピロリジン、ピペリジ
ン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、モ
ルホリン及びピペラジンである。本発明の化合物におい
て、いくつかの不斉炭素原子の存在はジアステレオマー
を生じ、その各々が各不均斉中心に適切なR又はS立体
化学を有する2つの鏡像異性体からなる。本発明は、そ
のようなジアステレオマー、それらの光学活性鏡像異性
体及びその混合物を全て包含すると理解される。“薬学
的に又は獣医学的に許容しうる酸付加塩”とは、そのア
ニオンがヒト又は動物摂取に適切であると一般に考えら
れる酸と式(I)の化合物を接触させることによって調
製された塩を意味する。薬学的に及び/又は獣医学的に
許容しうる酸付加塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、コハク酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。
とは、1個以上の窒素原子及び場合によっては1個以上
の他のヘテロ原子を含む芳香族又は脂環式環を意味す
る。そのような環の具体例は、ピロリジン、ピペリジ
ン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、モ
ルホリン及びピペラジンである。本発明の化合物におい
て、いくつかの不斉炭素原子の存在はジアステレオマー
を生じ、その各々が各不均斉中心に適切なR又はS立体
化学を有する2つの鏡像異性体からなる。本発明は、そ
のようなジアステレオマー、それらの光学活性鏡像異性
体及びその混合物を全て包含すると理解される。“薬学
的に又は獣医学的に許容しうる酸付加塩”とは、そのア
ニオンがヒト又は動物摂取に適切であると一般に考えら
れる酸と式(I)の化合物を接触させることによって調
製された塩を意味する。薬学的に及び/又は獣医学的に
許容しうる酸付加塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、コハク酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。
【0022】好ましい化合物としては、式中独立してあ
るいは適合しうるいかなる組み合わせにおいても:A1
が=N−、=CH−又は=CR1 −を表し;A2 が−N
=、−CH=又は−CR2 =を表し;Rがハロゲン(例
えば塩素)原子又は水素原子を表し;R1 がハロゲン
(例えばフッ素)原子又は水素原子を表し;R2 がハロ
ゲン(例えばフッ素)原子又は水素原子を表し;R3 が
水素原子又は−C1 −C6 アルキル(例えばメチル、エ
チル又はn-ペンチル) 基を表し;R4 が水素原子を表
し;R5 が水素原子、−C1 −C6 アルキル(例えばメ
チル又はプロピル)基、−C2 −C6 アルケニル(例え
ばアリル)基、−COC1 −C6 アルキル(例えばアセ
チル)基、−CO2 C1 −C6 アルキル(例えばエトキ
シカルボニル)基又は−(C1 −C6 アルキル)CO2
C1 −C6 アルキル(例えばメトキシカルボニルメチ
ル、エトキシアルボニルメチル又はt-ブトキシカルボニ
ルメチル) 基を表し;
るいは適合しうるいかなる組み合わせにおいても:A1
が=N−、=CH−又は=CR1 −を表し;A2 が−N
=、−CH=又は−CR2 =を表し;Rがハロゲン(例
えば塩素)原子又は水素原子を表し;R1 がハロゲン
(例えばフッ素)原子又は水素原子を表し;R2 がハロ
ゲン(例えばフッ素)原子又は水素原子を表し;R3 が
水素原子又は−C1 −C6 アルキル(例えばメチル、エ
チル又はn-ペンチル) 基を表し;R4 が水素原子を表
し;R5 が水素原子、−C1 −C6 アルキル(例えばメ
チル又はプロピル)基、−C2 −C6 アルケニル(例え
ばアリル)基、−COC1 −C6 アルキル(例えばアセ
チル)基、−CO2 C1 −C6 アルキル(例えばエトキ
シカルボニル)基又は−(C1 −C6 アルキル)CO2
C1 −C6 アルキル(例えばメトキシカルボニルメチ
ル、エトキシアルボニルメチル又はt-ブトキシカルボニ
ルメチル) 基を表し;
【0023】R6 が水素原子、−C1 −C6 アルキル
(例えばメチル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル
又は2−メチルプロピル)基、−C2 −C6 アルケニル
(例えばアリル)基、−(C1 −C6 アルキル)CO2
C1 −C6 アルキル(例えばエチル3−プロピオネー
ト)基、−(C1 −C6 アルキル)SC1 −C6 アルキ
ル(例えばメチルチオエチレン)基、天然アミノ酸の側
鎖、基−D又は−(C1 −C6 アルキル)OD基を表す
か又はR5 及びR6 とそれらが結合している原子が5〜
8員環の窒素含有複素環(例えばピロリジン)を形成
し;R7 が水素原子又は−C1 −C6 アルキル(例えば
メチル)基を表すか又はR6とそれらが結合している炭
素原子と一緒にC3 −C8 シクロアルキル(例えばシク
ロヘキシル)環を形成し、R6 が天然アミノ酸の側鎖を
表す場合、R6 とR7 が結合している炭素原子の好まし
い立体化学が天然アミノ酸と同じであり;nが0又は1
の整数を表し;R8 が水素原子又は−OC1 −C6 アル
キル(例えばメトキシ)基を表し;R9 が水素原子を表
し;
(例えばメチル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル
又は2−メチルプロピル)基、−C2 −C6 アルケニル
(例えばアリル)基、−(C1 −C6 アルキル)CO2
C1 −C6 アルキル(例えばエチル3−プロピオネー
ト)基、−(C1 −C6 アルキル)SC1 −C6 アルキ
ル(例えばメチルチオエチレン)基、天然アミノ酸の側
鎖、基−D又は−(C1 −C6 アルキル)OD基を表す
か又はR5 及びR6 とそれらが結合している原子が5〜
8員環の窒素含有複素環(例えばピロリジン)を形成
し;R7 が水素原子又は−C1 −C6 アルキル(例えば
メチル)基を表すか又はR6とそれらが結合している炭
素原子と一緒にC3 −C8 シクロアルキル(例えばシク
ロヘキシル)環を形成し、R6 が天然アミノ酸の側鎖を
表す場合、R6 とR7 が結合している炭素原子の好まし
い立体化学が天然アミノ酸と同じであり;nが0又は1
の整数を表し;R8 が水素原子又は−OC1 −C6 アル
キル(例えばメトキシ)基を表し;R9 が水素原子を表
し;
【0024】Zが−C(=O)−基又は−C(=O)O
−基を表し;R10が−C1 −C18アルキル(例えばメチ
ル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、se
c-ブチル、tert- ブチル又はオクタデシル) 基、−C2
−C18アルケニル( 例えばアリル) 基、−(C1 −C6
アルキル)OC1 −C6 アルコキシ( 例えば2−エトキ
シエチル、1−メチル−2−メトキシエチル)基、−
(C1 −C6 アルキル)O(C1 −C6 アルキル)OC
1 −C6 アルキル(例えば2−(2−エトキシエトキシ
エチル)基、基−D又は−(C1 −C6 アルキル)OD
(例えば2−ベンゾキシエチル)基を表し;R11が−C
1 −C6 アルキル(例えばメチル)基又はピリジル(例
えば2−ピリジル)基を表すか又はR12とそれらが結合
している窒素原子と一緒に5〜8員環の窒素含有複素環
(例えばピロリジン又はモルホリン)を形成し;R12が
水素原子を表す;ものを含む。好ましい天然アミノ酸の
側鎖としては、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイ
シン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、メチオニ
ン及びアスパラギン酸の側鎖が挙げられる。
−基を表し;R10が−C1 −C18アルキル(例えばメチ
ル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、se
c-ブチル、tert- ブチル又はオクタデシル) 基、−C2
−C18アルケニル( 例えばアリル) 基、−(C1 −C6
アルキル)OC1 −C6 アルコキシ( 例えば2−エトキ
シエチル、1−メチル−2−メトキシエチル)基、−
(C1 −C6 アルキル)O(C1 −C6 アルキル)OC
1 −C6 アルキル(例えば2−(2−エトキシエトキシ
エチル)基、基−D又は−(C1 −C6 アルキル)OD
(例えば2−ベンゾキシエチル)基を表し;R11が−C
1 −C6 アルキル(例えばメチル)基又はピリジル(例
えば2−ピリジル)基を表すか又はR12とそれらが結合
している窒素原子と一緒に5〜8員環の窒素含有複素環
(例えばピロリジン又はモルホリン)を形成し;R12が
水素原子を表す;ものを含む。好ましい天然アミノ酸の
側鎖としては、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイ
シン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、メチオニ
ン及びアスパラギン酸の側鎖が挙げられる。
【0025】特に好ましい化合物としては、式中独立し
てあるいは適合しうるいかなる組み合わせにおいても:
A1 が−N=を表し;A2 が=CH−を表し;Rがハロ
ゲン(例えば塩素)原子又は水素原子を表し;R1 が水
素原子を表し;R2 が水素原子を表し;R3 が−C1 −
C6 アルキル(例えばメチル、エチル又はn-ペンチル)
基を表し;R4 が水素原子を表し;
てあるいは適合しうるいかなる組み合わせにおいても:
A1 が−N=を表し;A2 が=CH−を表し;Rがハロ
ゲン(例えば塩素)原子又は水素原子を表し;R1 が水
素原子を表し;R2 が水素原子を表し;R3 が−C1 −
C6 アルキル(例えばメチル、エチル又はn-ペンチル)
基を表し;R4 が水素原子を表し;
【0026】R5 が水素原子又は−C1 −C6 アルキル
(例えばメチル又はプロピル)基、−C2 −C6 アルケ
ニル(例えばアリル)基、−CO2 C1 −C6 アルキル
(例えばエトキシカルボニル)基又は−(C1 −C6 ア
ルキル)CO2 C1 −C6 アルキル(例えばメトキシカ
ルボニルメチル、エトキシアルボニルメチル又はt-ブト
キシカルボニルメチル) 基を表し;R6 が−C1 −C6
アルキル(例えばメチル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル又は2−メチルプロピル)基、−C2 −C6 ア
ルケニル(例えばアリル)基、−(C1 −C6 アルキ
ル)CO2 C1 −C6 アルキル(例えばエチル3−プロ
ピオネート)基、−(C1 −C6 アルキル)SC1 −C
6 アルキル(例えばメチルチオエチレン)基又は天然ア
ミノ酸の側鎖を表し;R7 が水素原子を表し、R6 が天
然アミノ酸の側鎖を表す場合、R6 とR7 が結合してい
る炭素原子の好ましい立体化学が天然アミノ酸と同じで
あり;nが1の整数を表し;R8 が水素原子を表し;R
9 が水素原子を表し;
(例えばメチル又はプロピル)基、−C2 −C6 アルケ
ニル(例えばアリル)基、−CO2 C1 −C6 アルキル
(例えばエトキシカルボニル)基又は−(C1 −C6 ア
ルキル)CO2 C1 −C6 アルキル(例えばメトキシカ
ルボニルメチル、エトキシアルボニルメチル又はt-ブト
キシカルボニルメチル) 基を表し;R6 が−C1 −C6
アルキル(例えばメチル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル又は2−メチルプロピル)基、−C2 −C6 ア
ルケニル(例えばアリル)基、−(C1 −C6 アルキ
ル)CO2 C1 −C6 アルキル(例えばエチル3−プロ
ピオネート)基、−(C1 −C6 アルキル)SC1 −C
6 アルキル(例えばメチルチオエチレン)基又は天然ア
ミノ酸の側鎖を表し;R7 が水素原子を表し、R6 が天
然アミノ酸の側鎖を表す場合、R6 とR7 が結合してい
る炭素原子の好ましい立体化学が天然アミノ酸と同じで
あり;nが1の整数を表し;R8 が水素原子を表し;R
9 が水素原子を表し;
【0027】Bが−ZR10基を表し;Zが−C(=O)
O−基を表し;R10が−C1 −C18アルキル(例えばメ
チル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、
sec-ブチル、tert- ブチル又はオクタデシル) 基、−C
2 −C18アルケニル( 例えばアリル) 基、−(C1 −C
6 アルキル)OC1 −C6 アルキル( 例えば2−エトキ
シエチル、1−メチル−2−メトキシエチル)基、−
(C 1 −C6 アルキル)O(C1 −C6 アルキル)OC
1 −C6 アルキル(例えば2−(2−エトキシエトキシ
エチル)基、基−D又は−(C1 −C6 アルキル)OD
(例えば2−ベンゾキシエチル)基を表す;ものを含
む。特に好ましい天然アミノ酸の側鎖としては、イソロ
イシン、ロイシン及びメチオニンの側鎖が挙げられる。
O−基を表し;R10が−C1 −C18アルキル(例えばメ
チル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、
sec-ブチル、tert- ブチル又はオクタデシル) 基、−C
2 −C18アルケニル( 例えばアリル) 基、−(C1 −C
6 アルキル)OC1 −C6 アルキル( 例えば2−エトキ
シエチル、1−メチル−2−メトキシエチル)基、−
(C 1 −C6 アルキル)O(C1 −C6 アルキル)OC
1 −C6 アルキル(例えば2−(2−エトキシエトキシ
エチル)基、基−D又は−(C1 −C6 アルキル)OD
(例えば2−ベンゾキシエチル)基を表す;ものを含
む。特に好ましい天然アミノ酸の側鎖としては、イソロ
イシン、ロイシン及びメチオニンの側鎖が挙げられる。
【0028】一般式Iで示される具体的な化合物として
は: 1.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニルグリシンメチルエステル、 2.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−2、2−ジメチルグリシン
メチルエステル、 3.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−1−アミノシクロヘキサン
カルボン酸メチルエステル、 4.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−2−フェニルグリシン
メチルエステル、 5.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−バリンメチルエステ
ル、
は: 1.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニルグリシンメチルエステル、 2.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−2、2−ジメチルグリシン
メチルエステル、 3.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−1−アミノシクロヘキサン
カルボン酸メチルエステル、 4.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−2−フェニルグリシン
メチルエステル、 5.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−バリンメチルエステ
ル、
【0029】6.N−4−(1H−2−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−イソロイ
シンメチルエステル、 7.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンメチルエステ
ル、 8.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−D−ロイシンメチルエステ
ル、 9.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ノルロイシンメチルエ
ステル、 10. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラニンメチ
ルエステル、
ミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−イソロイ
シンメチルエステル、 7.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンメチルエステ
ル、 8.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−D−ロイシンメチルエステ
ル、 9.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ノルロイシンメチルエ
ステル、 10. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラニンメチ
ルエステル、
【0030】11.N−4−(1H−2−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−O−メチル−
L−チロシンメチルエステル、 12.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−O−ベンジル−L−セリン
メチルエステル、 13.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−メチオニンメチルエス
テル、 14. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ル、 15.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラニンエチ
ルエステル、
ミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−O−メチル−
L−チロシンメチルエステル、 12.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−O−ベンジル−L−セリン
メチルエステル、 13.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−メチオニンメチルエス
テル、 14. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ル、 15.N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラニンエチ
ルエステル、
【0031】16. N−4−(1H−2−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−メチオニ
ンエチルエステル、 17. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−アスパラギン酸ジエチ
ルエステル、 18. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンイソプロピル
エステル、 19. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンn−ブチルエ
ステル、 20. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−アラニンtert−ブチル
エステル、
ミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−メチオニ
ンエチルエステル、 17. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−アスパラギン酸ジエチ
ルエステル、 18. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンイソプロピル
エステル、 19. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンn−ブチルエ
ステル、 20. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−アラニンtert−ブチル
エステル、
【0032】21. N−4−(1H−2−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニル
アラニンtert−ブチルエステル、 22. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンベンジルエス
テル、 23. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラニンベン
ジルエステル、 24. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−イソロイシンメチルア
ミド、 25. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラニンメチ
ルアミド、
ミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニル
アラニンtert−ブチルエステル、 22. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンベンジルエス
テル、 23. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラニンベン
ジルエステル、 24. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−イソロイシンメチルア
ミド、 25. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラニンメチ
ルアミド、
【0033】26. N−4−(1H−2−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニル
アラニン2−ピリジルアミド、 27. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラニンモル
ホリノアミド、 28. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンピロリジノア
ミド、 29. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−プロリニルメチルエス
テル、 30. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−プロリニルベンジルエ
ステル、
ミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニル
アラニン2−ピリジルアミド、 27. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラニンモル
ホリノアミド、 28. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンピロリジノア
ミド、 29. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−プロリニルメチルエス
テル、 30. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−プロリニルベンジルエ
ステル、
【0034】31. (A)N−4−(3H−イミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンメチルエステル、(B)N−4−(1H−
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンメチルエステル、 32. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシンメチルエステル、(B)N−4−(1H−2−メ
チルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニル
スルホニル−L−ロイシンメチルエステル、 33. (A)N−4−(3H−イミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラ
ニンメチルエステル、(B)N−4−(1H−イミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−フェニルアラニンメチルエステル、 34. (A)N−4−(3H−イミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−O−ベンジル−L
−セリンメチルエステル、(B)N−4−(1H−イミ
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−O−ベンジル−L−セリンメチルエステル、 35. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシンエチルエステル、(B)N−4−(1H−2−メ
チルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニル
スルホニル−L−ロイシンエチルエステル、
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンメチルエステル、(B)N−4−(1H−
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンメチルエステル、 32. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシンメチルエステル、(B)N−4−(1H−2−メ
チルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニル
スルホニル−L−ロイシンメチルエステル、 33. (A)N−4−(3H−イミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラ
ニンメチルエステル、(B)N−4−(1H−イミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−フェニルアラニンメチルエステル、 34. (A)N−4−(3H−イミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−O−ベンジル−L
−セリンメチルエステル、(B)N−4−(1H−イミ
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−O−ベンジル−L−セリンメチルエステル、 35. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシンエチルエステル、(B)N−4−(1H−2−メ
チルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニル
スルホニル−L−ロイシンエチルエステル、
【0035】36. (A)N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンn−プロピルエステル、(B)N−
4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジ
ルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンn−プロ
ピルエステル、 37. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシンアリルエステル、(B)N−4−(1H−2−メ
チルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニル
スルホニル−L−ロイシンアリルエステル、 38. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシンi−プロピルエステル、(B)N−4−(1H−
2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フ
ェニルスルホニル−L−ロイシンi−プロピルエステ
ル、 39. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシンn−ブチルエステル、(B)N−4−(1H−2
−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−ロイシンn−ブチルエステル、 40. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシン1−メチルプロピルエステル、(B)N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシン1−メチルプ
ロピルエステル、
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンn−プロピルエステル、(B)N−
4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジ
ルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンn−プロ
ピルエステル、 37. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシンアリルエステル、(B)N−4−(1H−2−メ
チルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニル
スルホニル−L−ロイシンアリルエステル、 38. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシンi−プロピルエステル、(B)N−4−(1H−
2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フ
ェニルスルホニル−L−ロイシンi−プロピルエステ
ル、 39. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシンn−ブチルエステル、(B)N−4−(1H−2
−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−ロイシンn−ブチルエステル、 40. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシン1−メチルプロピルエステル、(B)N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシン1−メチルプ
ロピルエステル、
【0036】41. (A)N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンベンジルエステル、(B)N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンベンジルエス
テル、 42. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシン2−エトキシエチルエステル、(B)N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシン2−エトキシ
エチルエステル、 43. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシン2−ベンゾキシエチルエステル、(B)N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシン2−ベンゾキ
シエチルエステル、 44. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシン1−メチル−2−メトキシエチルエステル、
(B)N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ン1−メチル−2−メトキシエチルエステル、 45. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシン2−(2−エトキシエトキシ)エチルエステル、
(B)N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ン2−(2−エトキシエトキシ)エチルエステル、
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンベンジルエステル、(B)N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンベンジルエス
テル、 42. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシン2−エトキシエチルエステル、(B)N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシン2−エトキシ
エチルエステル、 43. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシン2−ベンゾキシエチルエステル、(B)N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシン2−ベンゾキ
シエチルエステル、 44. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシン1−メチル−2−メトキシエチルエステル、
(B)N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ン1−メチル−2−メトキシエチルエステル、 45. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシン2−(2−エトキシエトキシ)エチルエステル、
(B)N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ン2−(2−エトキシエトキシ)エチルエステル、
【0037】46. (A)N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−D、L−アリルグリシンエチルエステル、(B)
N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−D、L−アリルグ
リシンエチルエステル、 47. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−メ
チオニンエチルエステル、(B)N−4−(1H−2−
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−メチオニンエチルエステル、 48. (A)N−4−(1H−2−メチル−5−フルオロ
ベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−
ロイシンメチルエステル、(B)N−4−(1H−2−
メチル−6−フルオロベンズイミダゾリルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−ロイシンメチルエステル、 49. (A)N−4−(1H−2−メチル−5−フルオロ
ベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−
ロイシンエチルエステル、(B)N−4−(1H−2−
メチル−6−フルオロベンズイミダゾリルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル、 50. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−2−ケト−3−アミノ−4
−メチルペンタン、
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−D、L−アリルグリシンエチルエステル、(B)
N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−D、L−アリルグ
リシンエチルエステル、 47. (A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−メ
チオニンエチルエステル、(B)N−4−(1H−2−
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−メチオニンエチルエステル、 48. (A)N−4−(1H−2−メチル−5−フルオロ
ベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−
ロイシンメチルエステル、(B)N−4−(1H−2−
メチル−6−フルオロベンズイミダゾリルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−ロイシンメチルエステル、 49. (A)N−4−(1H−2−メチル−5−フルオロ
ベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−
ロイシンエチルエステル、(B)N−4−(1H−2−
メチル−6−フルオロベンズイミダゾリルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル、 50. N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−2−ケト−3−アミノ−4
−メチルペンタン、
【0038】51. (A)N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタン、
(B)N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−2−ケト−
3−アミノ−4−メチルペンタン、 52. N−メチル−N−4−(1H−2−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシン
メチルエステル、 53. (A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンエチルエステル、(B)N−メチル
−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]
ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエ
チルエステル、 54. N−メチル−N−4−(1H−2−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシン
エチルエステル、 55. (A)N−メチル−N−4−(3H−イミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステル、(B)N−メチル−N−
4−(1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル、
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタン、
(B)N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−2−ケト−
3−アミノ−4−メチルペンタン、 52. N−メチル−N−4−(1H−2−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシン
メチルエステル、 53. (A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンエチルエステル、(B)N−メチル
−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]
ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエ
チルエステル、 54. N−メチル−N−4−(1H−2−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシン
エチルエステル、 55. (A)N−メチル−N−4−(3H−イミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステル、(B)N−メチル−N−
4−(1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル、
【0039】56. (A)N−メチル−N−4−(3H−
2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フ
ェニルスルホニル−L−ロイシンi−プロピルエステ
ル、(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンi−プロピルエステル、 57. (A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンn−ブチルエステル、(B)N−メ
チル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ンn−ブチルエステル、 58. (A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンベンジルエステル、(B)N−メチ
ル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ンベンジルエステル、 59. (A)N−アリル−N−4−(3H−イミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステル、(B)N−アリル−N−
4−(1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル、 60. (A)N−アリル−N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンエチルエステル、(B)N−アリル
−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]
ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエ
チルエステル、
2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フ
ェニルスルホニル−L−ロイシンi−プロピルエステ
ル、(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンi−プロピルエステル、 57. (A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンn−ブチルエステル、(B)N−メ
チル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ンn−ブチルエステル、 58. (A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンベンジルエステル、(B)N−メチ
ル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ンベンジルエステル、 59. (A)N−アリル−N−4−(3H−イミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステル、(B)N−アリル−N−
4−(1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル、 60. (A)N−アリル−N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンエチルエステル、(B)N−アリル
−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]
ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエ
チルエステル、
【0040】61. (A)N−メチル−N−4−(3H−
2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フ
ェニルスルホニル−D、L−アリルグリシンメチルエス
テル、(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−D、L−アリルグリシンメチルエステル、 62. (A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−D、L−アリルグリシンエチルエステル、(B)
N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
D、L−アリルグリシンエチルエステル、 63. (A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−イソロイシンアリルエステル、(B)N−メ
チル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−イソロ
イシンアリルエステル、 64. (A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンモルホリノアミド、(B)N−メチ
ル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ンモルホリノアミド、 65. N−プロピル−N−4−(3H−イミダゾ[4、5
−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイ
シンエチルエステル、
2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フ
ェニルスルホニル−D、L−アリルグリシンメチルエス
テル、(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−D、L−アリルグリシンメチルエステル、 62. (A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−D、L−アリルグリシンエチルエステル、(B)
N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
D、L−アリルグリシンエチルエステル、 63. (A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−イソロイシンアリルエステル、(B)N−メ
チル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−イソロ
イシンアリルエステル、 64. (A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンモルホリノアミド、(B)N−メチ
ル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ンモルホリノアミド、 65. N−プロピル−N−4−(3H−イミダゾ[4、5
−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイ
シンエチルエステル、
【0041】66. N−プロピル−N−4−(3H−2−
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル、 67. N−プロピル−N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル、 68. (A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタン、
(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタン、 69. (A)N−t−ブトキシカルボニルメチル−N−4
−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエス
テル、(B)N−t−ブトキシカルボニルメチル−N−
4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジ
ルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエ
ステル、 70. (A)N−エトキシカルボニルメチル−N−4−
(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ル、(B)N−エトキシカルボニルメチル−N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ル、
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル、 67. N−プロピル−N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル、 68. (A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタン、
(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタン、 69. (A)N−t−ブトキシカルボニルメチル−N−4
−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエス
テル、(B)N−t−ブトキシカルボニルメチル−N−
4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジ
ルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエ
ステル、 70. (A)N−エトキシカルボニルメチル−N−4−
(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ル、(B)N−エトキシカルボニルメチル−N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ル、
【0042】71. (A)N−メトキシカルボニルメチル
−N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]
ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエ
チルエステル、(B)N−メトキシカルボニルメチル−
N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチ
ルエステル、 72. (A)N−メチル−N−3−クロロ−4−(3H−
2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フ
ェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル、
(B)N−メチル−N−3−クロロ−4−(1H−2−
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル、 73. N−メチル−N−4−(1H−2−エチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステル、 74. N−メチル−N−4−(1H−2−n−ペンチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンエチルエステル、 75. N−アセチル−N−4−(3H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル、
−N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]
ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエ
チルエステル、(B)N−メトキシカルボニルメチル−
N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチ
ルエステル、 72. (A)N−メチル−N−3−クロロ−4−(3H−
2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フ
ェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル、
(B)N−メチル−N−3−クロロ−4−(1H−2−
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル、 73. N−メチル−N−4−(1H−2−エチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステル、 74. N−メチル−N−4−(1H−2−n−ペンチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンエチルエステル、 75. N−アセチル−N−4−(3H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル、
【0043】76. (A)N−エトキシカルボニル−N−
4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジ
ルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエ
ステル、(B)N−エトキシカルボニル−N−4−(1
H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチ
ル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ル、 77. N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンオクタデシルエステルが挙げられる。
4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジ
ルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエ
ステル、(B)N−エトキシカルボニル−N−4−(1
H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチ
ル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ル、 77. N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンオクタデシルエステルが挙げられる。
【0044】一般式Iの化合物は、当業界で既知のあら
ゆる適切な方法及び/又は下記方法によって製造され得
る。本明細書中において、上で定義した一般式Iの化合
物の製造方法が提供され、その方法は、(a)一般式II
ゆる適切な方法及び/又は下記方法によって製造され得
る。本明細書中において、上で定義した一般式Iの化合
物の製造方法が提供され、その方法は、(a)一般式II
【0045】
【化7】
【0046】式中A1 、A2 、R1 、R2 及びR3 は一
般式Iで定義した通りである、で表されるイミダゾール
誘導体を適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、水素化
カリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
又は水酸化カリウム)、次いで一般式III
般式Iで定義した通りである、で表されるイミダゾール
誘導体を適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、水素化
カリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
又は水酸化カリウム)、次いで一般式III
【0047】
【化8】
【0048】式中R、R4 、R5 、R6 、R7 及びBは
一般式Iで定義した通りであり、Lはクロロ、ブロモ、
ヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホ
ニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシで
ある、を有する化合物で処理するか又は(b)一般式 I
V
一般式Iで定義した通りであり、Lはクロロ、ブロモ、
ヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホ
ニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシで
ある、を有する化合物で処理するか又は(b)一般式 I
V
【0049】
【化9】
【0050】式中A1 、A2 、R、R1 、R2 、R4 、
R5 、R6 、R7 及びBは一般式Iで定義した通りであ
る、を有する置換ジアミノ化合物を一般式V R3CO2H V 式中R3 は一般式Iで定義した通りである、を有するカ
ルボン酸又はその適切な誘導体で処理し、(c)場合に
よっては工程(a)又は(b)後、1工程又は複数の工
程で、一般式Iの化合物を一般式Iのもう1つの化合物
に変換することを含む。
R5 、R6 、R7 及びBは一般式Iで定義した通りであ
る、を有する置換ジアミノ化合物を一般式V R3CO2H V 式中R3 は一般式Iで定義した通りである、を有するカ
ルボン酸又はその適切な誘導体で処理し、(c)場合に
よっては工程(a)又は(b)後、1工程又は複数の工
程で、一般式Iの化合物を一般式Iのもう1つの化合物
に変換することを含む。
【0051】工程(a)の反応は、一般式Iの化合物を
得るために非プロトン性溶媒(例えばテトラヒドロフラ
ン、N、N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリ
ル)中で行われることが好ましい。非対称的に置換され
たイミダゾール誘導体が用いられる場合には、反応物は
異性体混合物であり、これは一般式Iの化合物を得るた
めにクロマトグラフィーで分離される。工程(b)にお
いて、反応に適切な基質である一般式Vのカルボン酸誘
導体としては、一般式VI R3CO2X VI 式中R3 は一般式Iで定義した通りであり、Xはフッ
素、塩素、臭素又はヨウ素である、を有する酸ハロゲン
化物、一般式VII (R3CO)2O VII 式中R3 は一般式Iで定義した通りである、を有する酸
無水物、一般式VIII
得るために非プロトン性溶媒(例えばテトラヒドロフラ
ン、N、N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリ
ル)中で行われることが好ましい。非対称的に置換され
たイミダゾール誘導体が用いられる場合には、反応物は
異性体混合物であり、これは一般式Iの化合物を得るた
めにクロマトグラフィーで分離される。工程(b)にお
いて、反応に適切な基質である一般式Vのカルボン酸誘
導体としては、一般式VI R3CO2X VI 式中R3 は一般式Iで定義した通りであり、Xはフッ
素、塩素、臭素又はヨウ素である、を有する酸ハロゲン
化物、一般式VII (R3CO)2O VII 式中R3 は一般式Iで定義した通りである、を有する酸
無水物、一般式VIII
【0052】
【化10】
【0053】式中R3 は一般式Iで定義した通りであ
り、R13は−C1 −C6 アルキルである、を有するトリ
アルキルオルトエステル又は一般式IX
り、R13は−C1 −C6 アルキルである、を有するトリ
アルキルオルトエステル又は一般式IX
【0054】
【化11】
【0055】式中R3 は一般式Iで定義した通りであ
り、R13は−C1 −C6 アルキルであり、Xはフッ素、
塩素、臭素又はヨウ素である、を有するイミノエーテル
塩がある。一般式Vのカルボン酸、一般式VIの酸ハロ
ゲン化物、一般式VIIの酸無水物、一般式VIII のトリ
アルキルオルトエステル及び一般式IXのイミノエーテ
ル塩は当業界で入手可能でありあるいは当業界で既知の
方法によって製造することができる。工程(c)によっ
て一般式IのBが−CONR11R12基、ここでR11及び
R12は一般式Iで定義した通りである、である化合物
は、下記方法によって調製される; i)一般式IのBが−CO2R10基、ここでR10はベン
ジル基である、である化合物を貴金属触媒(例えば10
%パラジウム/木炭)の存在下水素で処理してカルボン
酸(本発明の化合物)を得、次いでこれをカップリング
試薬(例えば1、3−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド)の存在下一般式HNR11R12のアミンで処理する; ii) 一般式IのBが−CO2R10基、ここでR10は低級
アルキルである、である化合物をトリメチルアルミニウ
ムと一般式HNR11R12のアミンからその場で製造され
る一般式X (Me)2AlNR11R12 X 式中R11及びR12は一般式Iで定義した通りである、を
有するジメチルアルミニウムアミドで処理する。
り、R13は−C1 −C6 アルキルであり、Xはフッ素、
塩素、臭素又はヨウ素である、を有するイミノエーテル
塩がある。一般式Vのカルボン酸、一般式VIの酸ハロ
ゲン化物、一般式VIIの酸無水物、一般式VIII のトリ
アルキルオルトエステル及び一般式IXのイミノエーテ
ル塩は当業界で入手可能でありあるいは当業界で既知の
方法によって製造することができる。工程(c)によっ
て一般式IのBが−CONR11R12基、ここでR11及び
R12は一般式Iで定義した通りである、である化合物
は、下記方法によって調製される; i)一般式IのBが−CO2R10基、ここでR10はベン
ジル基である、である化合物を貴金属触媒(例えば10
%パラジウム/木炭)の存在下水素で処理してカルボン
酸(本発明の化合物)を得、次いでこれをカップリング
試薬(例えば1、3−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド)の存在下一般式HNR11R12のアミンで処理する; ii) 一般式IのBが−CO2R10基、ここでR10は低級
アルキルである、である化合物をトリメチルアルミニウ
ムと一般式HNR11R12のアミンからその場で製造され
る一般式X (Me)2AlNR11R12 X 式中R11及びR12は一般式Iで定義した通りである、を
有するジメチルアルミニウムアミドで処理する。
【0056】また工程(c)によって一般式IのBが−
CO2R10基、ここでR10は一般式Iで定義した通りで
ある、である特定の化合物は、塩基触媒加水分解して一
般式IのBが−CO2H基である化合物(本発明の化合
物)を得、引き続きカップリング試薬(例えば1、3−
ジシクロヘキシルカルボジイミド)の存在下一般式HO
R10のアルコールでエステル化することによって製造さ
れる。また工程(c)によって一般式IのBが−CO2
R10基、ここでR10は一般式Iで定義した通りである、
又はCONR11R12基、ここでR11及びR12は一般式I
で定義した通りであるが水素原子ではない、である特定
の化合物は、一般式IのR5 が水素である化合物を塩
基、次いで一般式XI LR5 XI 式中R5 は一般式Iで定義した通りであるが水素原子、
フェニル又は置換フェニル基ではなく、Lはクロロ、ブ
ロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエン
スルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオ
キシである、を有する求電子試薬で処理することによっ
て製造される。一般式VIIの求電子試薬は当業界で入手
可能でありあるいは当業者に既知の方法によって製造す
ることができる。
CO2R10基、ここでR10は一般式Iで定義した通りで
ある、である特定の化合物は、塩基触媒加水分解して一
般式IのBが−CO2H基である化合物(本発明の化合
物)を得、引き続きカップリング試薬(例えば1、3−
ジシクロヘキシルカルボジイミド)の存在下一般式HO
R10のアルコールでエステル化することによって製造さ
れる。また工程(c)によって一般式IのBが−CO2
R10基、ここでR10は一般式Iで定義した通りである、
又はCONR11R12基、ここでR11及びR12は一般式I
で定義した通りであるが水素原子ではない、である特定
の化合物は、一般式IのR5 が水素である化合物を塩
基、次いで一般式XI LR5 XI 式中R5 は一般式Iで定義した通りであるが水素原子、
フェニル又は置換フェニル基ではなく、Lはクロロ、ブ
ロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエン
スルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオ
キシである、を有する求電子試薬で処理することによっ
て製造される。一般式VIIの求電子試薬は当業界で入手
可能でありあるいは当業者に既知の方法によって製造す
ることができる。
【0057】また工程(c)によって一般式IのR5 が
一般式Iで定義した通りであるが水素原子ではなく、B
が−CO2R10基、ここでR10は一般式Iで定義した通
りである、又は−CONR11R12基、ここでR11及びR
12は一般式Iで定義した通りであるが水素原子ではな
い、である特定の化合物は、一般式IのR4 が水素原子
である化合物を非プロトン性溶媒(例えばテトラヒドロ
フラン)中適切な塩基(例えばナトリウムビス(トリメ
チルシリル)アミド)、次いで一般式LR4 、ここでR
4 は−C1 −C6 −アルキル、−C3 −C6 アルケニ
ル、−C3 −C6 アルキニル、−CO2 C1 −C6 −ア
ルキル、−(C1 −C6 −アルキル)SC1−C6 −ア
ルキル、−(C1 −C6 −アルキル)OC1 −C6 −ア
ルコキシ又は−(C1 −C6 −アルキル)フェニルであ
り、Lはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオ
キシ、p−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロ
メタンスルホニルオキシである求電子試薬又はC1 −C
6 −アルキルジスルフィド又はフェニルジスルフィド求
電子試薬で処理することによって製造することができ
る。一般式LR4 の求電子試薬及びジスルフィド求電子
試薬は当業界で入手可能でありあるいは当業者に既知の
方法によって製造することができる。一般式 II のイミ
ダゾール誘導体は多くの方法によって製造される。第1
の方法は一般式XII
一般式Iで定義した通りであるが水素原子ではなく、B
が−CO2R10基、ここでR10は一般式Iで定義した通
りである、又は−CONR11R12基、ここでR11及びR
12は一般式Iで定義した通りであるが水素原子ではな
い、である特定の化合物は、一般式IのR4 が水素原子
である化合物を非プロトン性溶媒(例えばテトラヒドロ
フラン)中適切な塩基(例えばナトリウムビス(トリメ
チルシリル)アミド)、次いで一般式LR4 、ここでR
4 は−C1 −C6 −アルキル、−C3 −C6 アルケニ
ル、−C3 −C6 アルキニル、−CO2 C1 −C6 −ア
ルキル、−(C1 −C6 −アルキル)SC1−C6 −ア
ルキル、−(C1 −C6 −アルキル)OC1 −C6 −ア
ルコキシ又は−(C1 −C6 −アルキル)フェニルであ
り、Lはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオ
キシ、p−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロ
メタンスルホニルオキシである求電子試薬又はC1 −C
6 −アルキルジスルフィド又はフェニルジスルフィド求
電子試薬で処理することによって製造することができ
る。一般式LR4 の求電子試薬及びジスルフィド求電子
試薬は当業界で入手可能でありあるいは当業者に既知の
方法によって製造することができる。一般式 II のイミ
ダゾール誘導体は多くの方法によって製造される。第1
の方法は一般式XII
【0058】
【化12】
【0059】式中A1 、A2 、R1 及びR2 は一般式I
で定義した通りである、を有する1、2−ジアミンを一
般式Vのカルボン酸、一般式VI の酸ハロゲン化物、一
般式VIIの酸無水物、一般式VIII のトリアルキルオル
トエステル又は一般式IXのイミノエーテル塩で処理す
ることを含む。一般式XIIの1、2−ジアミンは、当業
界で入手可能でありあるいは一般式XIII
で定義した通りである、を有する1、2−ジアミンを一
般式Vのカルボン酸、一般式VI の酸ハロゲン化物、一
般式VIIの酸無水物、一般式VIII のトリアルキルオル
トエステル又は一般式IXのイミノエーテル塩で処理す
ることを含む。一般式XIIの1、2−ジアミンは、当業
界で入手可能でありあるいは一般式XIII
【0060】
【化13】
【0061】式中A1 、A2 、R1 及びR2 は一般式I
の通りである、を有する1、2−ニトロアミンを例えば
水素及びパラジウム又は白金のような触媒の存在下で還
元することによって製造される。一般式XIII の1、2
−ニトロアミンは当業界で入手可能でありあるいは当業
界で既知の方法によって製造することができる。第2の
方法において一般式 II のイミダゾール誘導体は一般式
XIV
の通りである、を有する1、2−ニトロアミンを例えば
水素及びパラジウム又は白金のような触媒の存在下で還
元することによって製造される。一般式XIII の1、2
−ニトロアミンは当業界で入手可能でありあるいは当業
界で既知の方法によって製造することができる。第2の
方法において一般式 II のイミダゾール誘導体は一般式
XIV
【0062】
【化14】
【0063】式中A1 、A2 、R1 、R2 及びR3 は一
般式Iの通りである、を有する1、2−ニトロアミドを
適切な還元剤(例えば酢酸中スズ)で処理することによ
って製造される。一般式XIVの1、2−ニトロアミド
は、一般式XIII の1、2−ニトロアミンを非プロトン
性溶媒中、例えばトリエチルアミンのような適切な塩基
の存在下一般式VI、式中R3 は一般式Iで定義した通
りである、の酸クロリドで処理することによって製造さ
れる。また、この反応は一般式VII、式中R3 は一般式
Iで定義した通りである、の酸無水物を用いて行われ
る。一般式XIVの1、2−ニトロアミドのもう1つの
製造方法は、一般式XIIIの1、2−ニトロアミンを一
般式V、式中R3 は一般式Iで定義した通りである、の
カルボン酸とカップリング試薬(例えば1、3−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド)の存在下で反応させること
を含む。一般式 IIIの化合物は、一般式XV
般式Iの通りである、を有する1、2−ニトロアミドを
適切な還元剤(例えば酢酸中スズ)で処理することによ
って製造される。一般式XIVの1、2−ニトロアミド
は、一般式XIII の1、2−ニトロアミンを非プロトン
性溶媒中、例えばトリエチルアミンのような適切な塩基
の存在下一般式VI、式中R3 は一般式Iで定義した通
りである、の酸クロリドで処理することによって製造さ
れる。また、この反応は一般式VII、式中R3 は一般式
Iで定義した通りである、の酸無水物を用いて行われ
る。一般式XIVの1、2−ニトロアミドのもう1つの
製造方法は、一般式XIIIの1、2−ニトロアミンを一
般式V、式中R3 は一般式Iで定義した通りである、の
カルボン酸とカップリング試薬(例えば1、3−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド)の存在下で反応させること
を含む。一般式 IIIの化合物は、一般式XV
【0064】
【化15】
【0065】式中R5 、R6 、R7 及びBは一般式Iで
定義した通りである、を有するアミンを適切な塩基(例
えばトリエチルアミン)の存在下一般式XVI
定義した通りである、を有するアミンを適切な塩基(例
えばトリエチルアミン)の存在下一般式XVI
【0066】
【化16】
【0067】式中R及びR4 は一般式Iで定義した通り
であり、Lはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニ
ルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ又はトリフル
オロメタンスルホニルオキシであり、Halはハライドで
ある、を有するスルホニルハライドで処理することによ
って製造される。一般式XVのアミン及び一般式XVI
のスルホニルハライドは当業界で既知であり、当業界で
既知の方法によって調製される。一般式IVの置換1、
2−ジアミンは、一般式XVII
であり、Lはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニ
ルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ又はトリフル
オロメタンスルホニルオキシであり、Halはハライドで
ある、を有するスルホニルハライドで処理することによ
って製造される。一般式XVのアミン及び一般式XVI
のスルホニルハライドは当業界で既知であり、当業界で
既知の方法によって調製される。一般式IVの置換1、
2−ジアミンは、一般式XVII
【0068】
【化17】
【0069】式中A1 、A2 、R、R1 、R2 、R4 、
R5 、R6 、R7 及びBは一般式Iで定義した通りであ
る、を有する置換1、2−ニトロアミンを例えば水素及
びパラジウム又は白金のような触媒の存在下で還元する
ことによって製造される。一般式XVIIの置換1、2−
ニトロアミンは多くの方法によって製造される。これら
の方法の第1の方法は、一般式XVIII
R5 、R6 、R7 及びBは一般式Iで定義した通りであ
る、を有する置換1、2−ニトロアミンを例えば水素及
びパラジウム又は白金のような触媒の存在下で還元する
ことによって製造される。一般式XVIIの置換1、2−
ニトロアミンは多くの方法によって製造される。これら
の方法の第1の方法は、一般式XVIII
【0070】
【化18】
【0071】式中A1 、A2 、R1 及びR2 は一般式I
で定義した通りであり、Gはハロ又は−OC1 −C6 −
アルキルである、を有するニトロ化合物を一般式XIX
で定義した通りであり、Gはハロ又は−OC1 −C6 −
アルキルである、を有するニトロ化合物を一般式XIX
【0072】
【化19】
【0073】式中R、R4 、R5 、R6 、R7 及びBは
一般式Iで定義した通りである、を有するアミノ化合物
で処理することを含む。一般式XVIII のニトロ化合物
は当業界で入手可能でありあるいは当業界で既知の方法
によって製造することができる。一般式XIXのアミノ
化合物は、一般式 IIIの化合物をヘキサメチレンテトラ
アミン、次いでエタノール性塩酸で処理するか又は一般
式 IIIの化合物をアジドナトリウム、次いでトリフェニ
ルホスフィンで順次処理するか又は適切な触媒により水
素化することによって製造することができる。一般式X
VIIの置換1、2−ニトロアミンの第2の製造方法は、
一般式XX
一般式Iで定義した通りである、を有するアミノ化合物
で処理することを含む。一般式XVIII のニトロ化合物
は当業界で入手可能でありあるいは当業界で既知の方法
によって製造することができる。一般式XIXのアミノ
化合物は、一般式 IIIの化合物をヘキサメチレンテトラ
アミン、次いでエタノール性塩酸で処理するか又は一般
式 IIIの化合物をアジドナトリウム、次いでトリフェニ
ルホスフィンで順次処理するか又は適切な触媒により水
素化することによって製造することができる。一般式X
VIIの置換1、2−ニトロアミンの第2の製造方法は、
一般式XX
【0074】
【化20】
【0075】式中A1 、A2 、R、R1 、R2 、R4 、
R5 、R6 、R7 及びBは一般式Iで定義した通りであ
る、を有するイミノニトロ化合物を例えばナトリウムシ
アノボロヒドリドの作用によって還元することを含む。
式XXのイミノニトロ化合物は、一般式XIII の1、2
−ニトロアミンを一般式XXI
R5 、R6 、R7 及びBは一般式Iで定義した通りであ
る、を有するイミノニトロ化合物を例えばナトリウムシ
アノボロヒドリドの作用によって還元することを含む。
式XXのイミノニトロ化合物は、一般式XIII の1、2
−ニトロアミンを一般式XXI
【0076】
【化21】
【0077】式中R、R5 、R6 、R7 及びBは一般式
Iで定義した通りであり、R4 は一般式Iで定義した通
りであるがC1 −C6 −アルキルチオ基ではない、を有
する置換カルボニル誘導体で処理することによって製造
される。一般式XXIの置換カルボニル誘導体は、一般
式 IIIの化合物を酸化剤(例えばジメチルスルホキシ
ド)で処理することによって製造される。また一般式X
VII、ここでR4 は水素である、の置換1、2−ニトロ
アミンは、一般式XXII
Iで定義した通りであり、R4 は一般式Iで定義した通
りであるがC1 −C6 −アルキルチオ基ではない、を有
する置換カルボニル誘導体で処理することによって製造
される。一般式XXIの置換カルボニル誘導体は、一般
式 IIIの化合物を酸化剤(例えばジメチルスルホキシ
ド)で処理することによって製造される。また一般式X
VII、ここでR4 は水素である、の置換1、2−ニトロ
アミンは、一般式XXII
【0078】
【化22】
【0079】式中A1 、A2 、R、R1 、R2 、R4 、
R5 、R6 、R7 及びBは一般式Iで定義した通りであ
る、を有する1、2−ニトロアミドを例えば水素化アル
ミニウムリチウムのような適切な金属水素化物還元剤で
還元することによって製造される。一般式XXIIの1、
2−ニトロアミンは、一般式XIII の1、2−ニトロア
ミンを一般式XXIII
R5 、R6 、R7 及びBは一般式Iで定義した通りであ
る、を有する1、2−ニトロアミドを例えば水素化アル
ミニウムリチウムのような適切な金属水素化物還元剤で
還元することによって製造される。一般式XXIIの1、
2−ニトロアミンは、一般式XIII の1、2−ニトロア
ミンを一般式XXIII
【0080】
【化23】
【0081】式中R、R5 、R6 、R7 及びBは一般式
Iで定義した通りである、を有する酸クロリドと非プロ
トン性溶媒中、例えばトリエチルアミンのような適切な
塩基の存在下でカップリングすることによって製造され
る。また、この反応は一般式XXIV
Iで定義した通りである、を有する酸クロリドと非プロ
トン性溶媒中、例えばトリエチルアミンのような適切な
塩基の存在下でカップリングすることによって製造され
る。また、この反応は一般式XXIV
【0082】
【化24】
【0083】式中R、R5 、R6 、R7 及びBは一般式
Iで定義した通りである、を有する酸無水物を用いて行
われる。一般式XXIIの1、2−ニトロアミドのもう1
つの製造方法は、一般式XIII の1、2−ニトロアミン
を一般式XXV
Iで定義した通りである、を有する酸無水物を用いて行
われる。一般式XXIIの1、2−ニトロアミドのもう1
つの製造方法は、一般式XIII の1、2−ニトロアミン
を一般式XXV
【0084】
【化25】
【0085】式中R、R5 、R6 、R7 及びBは一般式
Iで定義した通りである、を有するカルボン酸とカップ
リング試薬(例えば1、3−ジシクロヘキシルアルボジ
イミド)の存在下で反応させることを含む。一般式XX
III の酸クロリド、一般式XXIVの酸無水物及び一般
式XXVのカルボン酸は、一般式XXI、式中R4 は水
素である、のカルボニル誘導体から当業者に既知の方法
によって製造することができる。
Iで定義した通りである、を有するカルボン酸とカップ
リング試薬(例えば1、3−ジシクロヘキシルアルボジ
イミド)の存在下で反応させることを含む。一般式XX
III の酸クロリド、一般式XXIVの酸無水物及び一般
式XXVのカルボン酸は、一般式XXI、式中R4 は水
素である、のカルボニル誘導体から当業者に既知の方法
によって製造することができる。
【0086】上記反応で用いられる適切な溶媒は、反応
物が可溶であるが反応物と反応しない溶媒である。好ま
しい溶媒は、反応によって異なり、当業者によって容易
に明らかにされる。一般式 II 、III 及びIV、XVII
は本明細書で個々に又は一般的に開示した他の新規な化
合物であるように、一般式Iの化合物の製造において有
効な中間体である。従って本明細書において、一般式 I
I の化合物、一般式 IIIの化合物、一般式IVの化合物
及び一般式XVIIの化合物が提供される。また、前記P
AFに起因する障害又は疾患に罹っている患者(又は酪
農、食肉又は毛皮業において又はペットとして飼ってい
る哺乳動物を含む動物)の治療方法、更に詳細には一般
式IのPAF拮抗剤を有効成分として投与することを含
む治療方法について言及する。一般式Iの化合物は、マ
ウス、ラット、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ
等の温血動物の治療の他にヒトの治療に有効である。
物が可溶であるが反応物と反応しない溶媒である。好ま
しい溶媒は、反応によって異なり、当業者によって容易
に明らかにされる。一般式 II 、III 及びIV、XVII
は本明細書で個々に又は一般的に開示した他の新規な化
合物であるように、一般式Iの化合物の製造において有
効な中間体である。従って本明細書において、一般式 I
I の化合物、一般式 IIIの化合物、一般式IVの化合物
及び一般式XVIIの化合物が提供される。また、前記P
AFに起因する障害又は疾患に罹っている患者(又は酪
農、食肉又は毛皮業において又はペットとして飼ってい
る哺乳動物を含む動物)の治療方法、更に詳細には一般
式IのPAF拮抗剤を有効成分として投与することを含
む治療方法について言及する。一般式Iの化合物は、マ
ウス、ラット、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ
等の温血動物の治療の他にヒトの治療に有効である。
【0087】特にPAFが仲介した疾患の治療において
ヒト又は動物薬に使用するための一般式Iの化合物が提
供され、一般式Iの化合物は、特に炎症及び疼痛の軽
減、呼吸、心臓血管及び脈管内変調又は障害の治療及び
血小板の活性化又は凝固の調節、ショック、免疫複合体
沈着の病因及び平滑筋収縮での低血圧症の治療に使用す
ることができる。別の態様によれば、リウマチ様関節
炎、変形性関節症及び眼炎症、心臓血管障害、血小板減
少症、喘息、エンドトキシンショック、成人呼吸窮迫症
候群、糸球体腎炎、免疫調節、胃潰瘍、移植片拒否反
応、乾癬、アレルギー性皮膚炎、蕁麻疹、多発性硬化
症、脳、心及び腎虚血及びPAFが関係している他の症
状のようなPAF仲介疾患及び/又は炎症性障害の治療
用薬剤の製造における一般式Iの化合物の用途が提供さ
れる。
ヒト又は動物薬に使用するための一般式Iの化合物が提
供され、一般式Iの化合物は、特に炎症及び疼痛の軽
減、呼吸、心臓血管及び脈管内変調又は障害の治療及び
血小板の活性化又は凝固の調節、ショック、免疫複合体
沈着の病因及び平滑筋収縮での低血圧症の治療に使用す
ることができる。別の態様によれば、リウマチ様関節
炎、変形性関節症及び眼炎症、心臓血管障害、血小板減
少症、喘息、エンドトキシンショック、成人呼吸窮迫症
候群、糸球体腎炎、免疫調節、胃潰瘍、移植片拒否反
応、乾癬、アレルギー性皮膚炎、蕁麻疹、多発性硬化
症、脳、心及び腎虚血及びPAFが関係している他の症
状のようなPAF仲介疾患及び/又は炎症性障害の治療
用薬剤の製造における一般式Iの化合物の用途が提供さ
れる。
【0088】一般式Iの化合物は、慣用的な非毒性の薬
学的に許容しうる担体、佐剤及び賦形剤を含む投薬単位
処方で経口、局所、非経口、吸入スプレー又は直腸投与
される。本明細書で用いられる非経口としては皮下注
射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入法がある。別
の態様によれば、一般式Iの化合物及び薬学的及び/又
は獣医学的に許容しうる担体を含む医薬又は動物用処方
が提供される。一般式Iの1種以上の化合物は、1種以
上の非毒性の薬学的及び/又は獣医学的に許容しうる担
体及び/又は希釈剤及び/又は佐剤及び所望により他の
有効成分と共に存在させることができる。一般式Iの化
合物を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロ
ゼンジ剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒
剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤又はシロップ剤又はエリ
キシル剤のような経口用に適切な剤形とすることができ
る。
学的に許容しうる担体、佐剤及び賦形剤を含む投薬単位
処方で経口、局所、非経口、吸入スプレー又は直腸投与
される。本明細書で用いられる非経口としては皮下注
射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入法がある。別
の態様によれば、一般式Iの化合物及び薬学的及び/又
は獣医学的に許容しうる担体を含む医薬又は動物用処方
が提供される。一般式Iの1種以上の化合物は、1種以
上の非毒性の薬学的及び/又は獣医学的に許容しうる担
体及び/又は希釈剤及び/又は佐剤及び所望により他の
有効成分と共に存在させることができる。一般式Iの化
合物を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロ
ゼンジ剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒
剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤又はシロップ剤又はエリ
キシル剤のような経口用に適切な剤形とすることができ
る。
【0089】経口用組成物は、医薬組成物の製造として
当業界で既知のいかなる方法によっても調製することが
でき、そのような組成物は、薬学的に優雅で味のよい製
剤を供給するために甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤
からなる群から選ばれた1種以上の薬剤を含んでもよ
い。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容
しうる賦形剤と混合させた有効成分を含有する。これら
の賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムの
ような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸の
ような顆粒及び崩壊剤、スターチ、ゼラチン又はアラビ
アゴムのような結合剤及びステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤であることがで
きる。錠剤は被覆されないか又は胃腸管における崩壊及
び吸収を遅らせて長時間にわたって持続作用を与えるた
めに既知の手法によって被覆されてもよい。例えば一ス
テアリン酸グリセリン又は二ステアリン酸グリセリンの
ような時間遅延物質を用いることができる。
当業界で既知のいかなる方法によっても調製することが
でき、そのような組成物は、薬学的に優雅で味のよい製
剤を供給するために甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤
からなる群から選ばれた1種以上の薬剤を含んでもよ
い。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容
しうる賦形剤と混合させた有効成分を含有する。これら
の賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムの
ような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸の
ような顆粒及び崩壊剤、スターチ、ゼラチン又はアラビ
アゴムのような結合剤及びステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤であることがで
きる。錠剤は被覆されないか又は胃腸管における崩壊及
び吸収を遅らせて長時間にわたって持続作用を与えるた
めに既知の手法によって被覆されてもよい。例えば一ス
テアリン酸グリセリン又は二ステアリン酸グリセリンの
ような時間遅延物質を用いることができる。
【0090】経口用処方はまた、有効成分を不活性固形
希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又は
カオリンと混合する硬ゼラチンカプセル又は有効成分を
水又は油媒体、例えば落花生油、流動パラフィン又はオ
リーブ油と混合する軟ゼラチンカプセルとして存在させ
ることもできる。水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造
に適切な賦形剤と混合させた有効物質を含む。そのよう
な賦形剤は沈澱防止剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニ
ルピロリドン、トラガントゴム及びアラビアゴムであ
り、分散又は湿潤剤は天然ホスファチド、例えばレシチ
ン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオ
キシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば
ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸とヘ
キシトールから得た部分エステルとエチレンオキシドと
の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトール
モノオレエート、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から
得た部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、
例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであるこ
とができる。水性懸濁液剤はまた、1種以上の保存剤、
例えばエチル又はn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエ
ート、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤及び1種以
上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含んで
もよい。
希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又は
カオリンと混合する硬ゼラチンカプセル又は有効成分を
水又は油媒体、例えば落花生油、流動パラフィン又はオ
リーブ油と混合する軟ゼラチンカプセルとして存在させ
ることもできる。水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造
に適切な賦形剤と混合させた有効物質を含む。そのよう
な賦形剤は沈澱防止剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニ
ルピロリドン、トラガントゴム及びアラビアゴムであ
り、分散又は湿潤剤は天然ホスファチド、例えばレシチ
ン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオ
キシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば
ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸とヘ
キシトールから得た部分エステルとエチレンオキシドと
の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトール
モノオレエート、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から
得た部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、
例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであるこ
とができる。水性懸濁液剤はまた、1種以上の保存剤、
例えばエチル又はn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエ
ート、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤及び1種以
上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含んで
もよい。
【0091】油性懸濁液剤は、有効成分を植物油、例え
ば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油又は鉱油、
例えば流動パラフィンに懸濁させることによって処方さ
れる。油性懸濁液剤は、濃厚化剤、例えばみつろう、固
形パラフィン又はセチルアルコールを含んでよい。上述
のような甘味剤及び香味剤は、味のよい経口製剤を供給
するために加えられる。これらの組成物は、アスコルビ
ン酸のような抗酸化剤を加えることによって保存され
る。水を加えて水性懸濁液を調製するのに適する分散性
散剤及び顆粒剤は、分散又は湿潤剤、沈澱防止剤及び1
種以上の保存剤と混合させた有効成分を供給する。適切
な分散又は湿潤剤及び沈澱防止剤は上記で例示されてい
る。他の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤を存
在させてもよい。
ば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油又は鉱油、
例えば流動パラフィンに懸濁させることによって処方さ
れる。油性懸濁液剤は、濃厚化剤、例えばみつろう、固
形パラフィン又はセチルアルコールを含んでよい。上述
のような甘味剤及び香味剤は、味のよい経口製剤を供給
するために加えられる。これらの組成物は、アスコルビ
ン酸のような抗酸化剤を加えることによって保存され
る。水を加えて水性懸濁液を調製するのに適する分散性
散剤及び顆粒剤は、分散又は湿潤剤、沈澱防止剤及び1
種以上の保存剤と混合させた有効成分を供給する。適切
な分散又は湿潤剤及び沈澱防止剤は上記で例示されてい
る。他の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤を存
在させてもよい。
【0092】医薬組成物はまた、水中油型エマルジョン
とすることができる。油相は植物油、例えばオリーブ油
又は落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン又はこ
れらの混合液であることができる。適切な乳化剤は、天
然ゴム、例えばアラビアゴム、トラガントゴム、天然ホ
スファチド、例えば大豆、レシチン及び脂肪酸とヘキシ
トール無水物から得られたエステル又は部分エステル、
例えばソルビタンモノオレエート、及び該部分エステル
とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエートであることができ
る。乳剤もまた、甘味剤及び香味剤を含めることができ
る。
とすることができる。油相は植物油、例えばオリーブ油
又は落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン又はこ
れらの混合液であることができる。適切な乳化剤は、天
然ゴム、例えばアラビアゴム、トラガントゴム、天然ホ
スファチド、例えば大豆、レシチン及び脂肪酸とヘキシ
トール無水物から得られたエステル又は部分エステル、
例えばソルビタンモノオレエート、及び該部分エステル
とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエートであることができ
る。乳剤もまた、甘味剤及び香味剤を含めることができ
る。
【0093】シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤、例
えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトー
ル又はスクロースと処方される。そのような処方もま
た、保護剤、保存剤及び香味及び着色剤を含むことがで
きる。医薬組成物は、注射用水性又は油性無菌懸濁液と
することができる。この懸濁液は、上述した適切な分散
又は湿潤剤及び沈澱防止剤を用いて既知の手法に従って
処方される。注射用無菌製剤もまた、例えば1、3−ブ
タンジオールの溶液のように非毒性の非経口的に許容し
うる希釈剤又は溶剤の注射用無菌溶液又は懸濁液である
ことができる。用いられる許容しうる賦形剤及び溶剤に
は水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液がある。更
に滅菌不揮発油が溶剤又は懸濁媒体として慣用的に用い
られる。この目的のために合成モノ又はジグリセリドの
ようなあらゆる無刺激な不揮発油が用いられる。更に、
オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に用いられ
る。
えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトー
ル又はスクロースと処方される。そのような処方もま
た、保護剤、保存剤及び香味及び着色剤を含むことがで
きる。医薬組成物は、注射用水性又は油性無菌懸濁液と
することができる。この懸濁液は、上述した適切な分散
又は湿潤剤及び沈澱防止剤を用いて既知の手法に従って
処方される。注射用無菌製剤もまた、例えば1、3−ブ
タンジオールの溶液のように非毒性の非経口的に許容し
うる希釈剤又は溶剤の注射用無菌溶液又は懸濁液である
ことができる。用いられる許容しうる賦形剤及び溶剤に
は水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液がある。更
に滅菌不揮発油が溶剤又は懸濁媒体として慣用的に用い
られる。この目的のために合成モノ又はジグリセリドの
ようなあらゆる無刺激な不揮発油が用いられる。更に、
オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に用いられ
る。
【0094】一般式Iの化合物はまた、薬剤の直腸投与
に坐薬として投与される。これらの組成物は、常温では
固体であるが直腸温度で液体であるので直腸で溶融して
薬剤を放出する適切な無刺激な賦形剤と薬剤を混合する
ことによって調製することができる。そのような物質は
カカオ脂及びポリエチレングリコールである。皮膚に局
所適用する場合、一般式Iの化合物はクリーム、軟膏、
ゼリー、溶液又は懸濁液等に調製される。薬用に用いら
れるクリーム又は軟膏処方は、例えば英国薬局方のよう
な医薬品の規格書に記載されているように当業界でよく
知られた慣用的な処方である。眼に局所適用する場合、
一般式Iの化合物は適切な滅菌水性又は非水性賦形剤の
溶液又は懸濁液に調製される。添加剤、例えば緩衝剤、
酢酸フェニル水銀又は硝酸フェニル水銀、塩化ベンザル
コニウム又はクロロヘキシジンのような殺菌剤及び殺真
菌剤を含む保存剤及びハイプロメロースのような濃厚化
剤も含められる。
に坐薬として投与される。これらの組成物は、常温では
固体であるが直腸温度で液体であるので直腸で溶融して
薬剤を放出する適切な無刺激な賦形剤と薬剤を混合する
ことによって調製することができる。そのような物質は
カカオ脂及びポリエチレングリコールである。皮膚に局
所適用する場合、一般式Iの化合物はクリーム、軟膏、
ゼリー、溶液又は懸濁液等に調製される。薬用に用いら
れるクリーム又は軟膏処方は、例えば英国薬局方のよう
な医薬品の規格書に記載されているように当業界でよく
知られた慣用的な処方である。眼に局所適用する場合、
一般式Iの化合物は適切な滅菌水性又は非水性賦形剤の
溶液又は懸濁液に調製される。添加剤、例えば緩衝剤、
酢酸フェニル水銀又は硝酸フェニル水銀、塩化ベンザル
コニウム又はクロロヘキシジンのような殺菌剤及び殺真
菌剤を含む保存剤及びハイプロメロースのような濃厚化
剤も含められる。
【0095】一般式Iの化合物は無菌媒体中で非経口的
に投与される。薬剤は用いられる賦形剤及び濃度によっ
て賦形剤に懸濁又は溶解することができる。局所麻酔
剤、保存剤及び緩衝剤のような佐剤を賦形剤に溶解する
ことができることは有利である。一般式Iの化合物は、
例えば、薬理的に活性な成分を粉末として又は溶液又は
懸濁液の点滴剤として分散させることができるエアロゾ
ル剤又は噴霧剤の経鼻又はバッカル投与によって気道の
治療に用いられる。粉体分散特性を有する医薬組成物
は、通常有効成分の他に室温以下の沸点を有する液状噴
射剤及び所望により液状又は固形非イオン又はアニオン
界面活性剤及び/又は希釈剤を含有する。薬理的に活性
な成分が溶液である医薬組成物は、これの他に適切な噴
射剤、更に必要とされる場合、他の溶剤及び/又は安定
剤を含有する。噴射剤の代わりに圧縮空気を用いること
もでき、これは適切な圧縮及び膨脹器具によって必要に
応じて発生させることができる。
に投与される。薬剤は用いられる賦形剤及び濃度によっ
て賦形剤に懸濁又は溶解することができる。局所麻酔
剤、保存剤及び緩衝剤のような佐剤を賦形剤に溶解する
ことができることは有利である。一般式Iの化合物は、
例えば、薬理的に活性な成分を粉末として又は溶液又は
懸濁液の点滴剤として分散させることができるエアロゾ
ル剤又は噴霧剤の経鼻又はバッカル投与によって気道の
治療に用いられる。粉体分散特性を有する医薬組成物
は、通常有効成分の他に室温以下の沸点を有する液状噴
射剤及び所望により液状又は固形非イオン又はアニオン
界面活性剤及び/又は希釈剤を含有する。薬理的に活性
な成分が溶液である医薬組成物は、これの他に適切な噴
射剤、更に必要とされる場合、他の溶剤及び/又は安定
剤を含有する。噴射剤の代わりに圧縮空気を用いること
もでき、これは適切な圧縮及び膨脹器具によって必要に
応じて発生させることができる。
【0096】体重1kg当たり1日約0.1〜140mgの
投薬レベルは、上記で示した症状の治療に有効である
(患者1人当たり1日約0.5mg〜7g)。例えば炎症は
体重1kg当たり1日約0.01〜50mg(患者1人当た
り1日約1.0mg〜3.5g)の化合物を投与することに
よって効果的に治療される。局所投与用に用いられる用
量は、治療される面積のサイズに左右されることは当然
である。眼の場合、各々の投与量は典型的には薬剤10
〜100mgの範囲である。単一剤形を製造するために担
体物質と混合される有効成分の量は、治療される宿主及
び個々の投与方法によって異なる。例えば、ヒトの経口
投与用処方は、全組成物の約5から95%まで異なって
よい適切で便利な量と配合された活性薬剤0.5mg〜5
g を含有することができる。投薬単位剤形は通常は有効
成分約1〜500mgを含有する。しかしながら、個々の
いずれの患者に対しても個々の投与量レベルは、用いら
れる個々の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状
態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤
併用及び治療を受ける個々の疾患の重篤度のような種々
の要因に左右されることが理解されるであろう。
投薬レベルは、上記で示した症状の治療に有効である
(患者1人当たり1日約0.5mg〜7g)。例えば炎症は
体重1kg当たり1日約0.01〜50mg(患者1人当た
り1日約1.0mg〜3.5g)の化合物を投与することに
よって効果的に治療される。局所投与用に用いられる用
量は、治療される面積のサイズに左右されることは当然
である。眼の場合、各々の投与量は典型的には薬剤10
〜100mgの範囲である。単一剤形を製造するために担
体物質と混合される有効成分の量は、治療される宿主及
び個々の投与方法によって異なる。例えば、ヒトの経口
投与用処方は、全組成物の約5から95%まで異なって
よい適切で便利な量と配合された活性薬剤0.5mg〜5
g を含有することができる。投薬単位剤形は通常は有効
成分約1〜500mgを含有する。しかしながら、個々の
いずれの患者に対しても個々の投与量レベルは、用いら
れる個々の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状
態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤
併用及び治療を受ける個々の疾患の重篤度のような種々
の要因に左右されることが理解されるであろう。
【0097】一般式Iの化合物は、試験管内でPAFに
対して拮抗活性を示すことが判明した。一般式Iの化合
物は、PAFがその特異的受容体部位に結合することを
変えることによって細胞及び組織レベルの両方でPAF
による機能を阻害する。PAFがヒト血小板血漿膜上の
特異的受容体結合部位に結合することを阻害する一般式
Iの能力は薬理実験例1に従って測定した。ラットにお
けるPAFの注入による低血圧を逆転させる一般式Iの
化合物の能力は薬理実験例2に従って測定した。
対して拮抗活性を示すことが判明した。一般式Iの化合
物は、PAFがその特異的受容体部位に結合することを
変えることによって細胞及び組織レベルの両方でPAF
による機能を阻害する。PAFがヒト血小板血漿膜上の
特異的受容体結合部位に結合することを阻害する一般式
Iの能力は薬理実験例1に従って測定した。ラットにお
けるPAFの注入による低血圧を逆転させる一般式Iの
化合物の能力は薬理実験例2に従って測定した。
【0098】以下、参考例1〜76でPAF拮抗活性を
有する化合物を示し、次いで実施例1にて本発明の化合
物の調製、及び本発明の化合物から一般式Iの化合物へ
の誘導を示す。下記実施例は本発明を具体的に説明する
ものであるが、いずれも範囲を限定するものではない。
下記略語は、以下の例において用いられている。 DCM−ジクロロメタン DIPE−ジイソプロピルエーテル DMF−N、N−ジメチルホルムアミド NBS−N−ブロモスクシンイミド THF−テトラヒドロフラン 特にことわらない限り 1H NMR及び13C NMRスペ
クトルは、Bruker AC-250 分光計により溶媒としてCD
Cl3及び内部標準を用いて各々250MHz及び62.
9MHz において記録され、TMSからのδppm として
報告される。
有する化合物を示し、次いで実施例1にて本発明の化合
物の調製、及び本発明の化合物から一般式Iの化合物へ
の誘導を示す。下記実施例は本発明を具体的に説明する
ものであるが、いずれも範囲を限定するものではない。
下記略語は、以下の例において用いられている。 DCM−ジクロロメタン DIPE−ジイソプロピルエーテル DMF−N、N−ジメチルホルムアミド NBS−N−ブロモスクシンイミド THF−テトラヒドロフラン 特にことわらない限り 1H NMR及び13C NMRスペ
クトルは、Bruker AC-250 分光計により溶媒としてCD
Cl3及び内部標準を用いて各々250MHz及び62.
9MHz において記録され、TMSからのδppm として
報告される。
【0099】
【参考例1】N−4−(1H−2−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル)フェニルスルホニルグリシンメチルエス
テル
ゾリルメチル)フェニルスルホニルグリシンメチルエス
テル
【0100】
【化26】
【0101】(a)4−ブロモメチルフェニルスルホニ
ルクロリド 加熱還流したベンゼン(150ml)及びNBS(46.
7g 、0.26モル)中p−トルエンスルホニルクロリ
ド(50g 、0.26モル)の溶液に2、2′−アゾビ
ス(2−メチルプロピオニトリル)(100mg)を加え
た。この混合液を12時間加熱還流し、室温に冷却し
た。生成したスクシンイミドの白色沈澱を分離し、捨て
た。ろ液をDCM(200ml)に取り、水(100mlず
つ3回)、次に食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、次に結晶化
(DIPEで)して2生成物4−ブロモメチルフェニル
スルホニルクロリド(46.3g 、66%)を白色結晶
性固形物として得た。 m.p.75−76℃ δH 8.02(2H 、d 、J 8.5 Hz) 、7.64(2H 、d 、J 8.5
Hz) 、4.52(2H 、s)
ルクロリド 加熱還流したベンゼン(150ml)及びNBS(46.
7g 、0.26モル)中p−トルエンスルホニルクロリ
ド(50g 、0.26モル)の溶液に2、2′−アゾビ
ス(2−メチルプロピオニトリル)(100mg)を加え
た。この混合液を12時間加熱還流し、室温に冷却し
た。生成したスクシンイミドの白色沈澱を分離し、捨て
た。ろ液をDCM(200ml)に取り、水(100mlず
つ3回)、次に食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、次に結晶化
(DIPEで)して2生成物4−ブロモメチルフェニル
スルホニルクロリド(46.3g 、66%)を白色結晶
性固形物として得た。 m.p.75−76℃ δH 8.02(2H 、d 、J 8.5 Hz) 、7.64(2H 、d 、J 8.5
Hz) 、4.52(2H 、s)
【0102】(b)N−4−ブロモメチルフェニルスル
ホニル−グリシンメチルエステル 乾燥THF(150ml)中トリエチルアミン(13.3
ml、0.096モル)の溶液に粉末グリシンメチルエス
テルヒドロクロリド(6.0g 、0.048モル)を1
度に加えた。この混合液を室温で0.5時間攪拌し、粉
末4−ブロモメチルフェニルスルホニルクロリド(1
2.9g 、0.048モル)を1度に加えた。この混合
液を室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム(10
0ml)を加え、この混合液を酢酸エチル(100mlずつ
3回)で抽出し、有機分を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、蒸発させた。得られた油状物をクロマトグ
ラフィー処理(シリカ:1:2ヘキサン:酢酸エチル)
してN−4−ブロモメチルフェニルスルホニルグリシン
メチルエステル(4.6g 、28%)を薄黄色油状物と
して得た。 δH 7.80(2H 、d)、7.44(2H 、d)、5.66-5.60(1H、m)、
4.43(2H 、s)、3.79(2H、d)、3.58(3H 、s)
ホニル−グリシンメチルエステル 乾燥THF(150ml)中トリエチルアミン(13.3
ml、0.096モル)の溶液に粉末グリシンメチルエス
テルヒドロクロリド(6.0g 、0.048モル)を1
度に加えた。この混合液を室温で0.5時間攪拌し、粉
末4−ブロモメチルフェニルスルホニルクロリド(1
2.9g 、0.048モル)を1度に加えた。この混合
液を室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム(10
0ml)を加え、この混合液を酢酸エチル(100mlずつ
3回)で抽出し、有機分を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、蒸発させた。得られた油状物をクロマトグ
ラフィー処理(シリカ:1:2ヘキサン:酢酸エチル)
してN−4−ブロモメチルフェニルスルホニルグリシン
メチルエステル(4.6g 、28%)を薄黄色油状物と
して得た。 δH 7.80(2H 、d)、7.44(2H 、d)、5.66-5.60(1H、m)、
4.43(2H 、s)、3.79(2H、d)、3.58(3H 、s)
【0103】(c)N−4−(1H−2−メチルベンズ
イミダゾリルメチル)フェニルスルホニルグリシンメチ
ルエステル 水素化ナトリウム(油中60%分散液)(204mg、
5.1ミリモル)を乾燥THF(25ml)中2−メチル
ベンズイミダゾール(637mg、4.8ミリモル) の攪
拌溶液にアルゴン下室温で加えた。1時間後乾燥THF
(8ml)中N−4−ブロモメチルフェニルスルホニルグ
リシンメチルエステル(820mg、2.6ミリモル)の
溶液を加えた。この混合液を8時間攪拌し、飽和塩化ア
ンモニウム(60ml)を加え、生成物を酢酸エチル(6
0mlずつ3回)で抽出した。合わせた有機層を水洗(5
0mlずつ2回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、溶媒を除去した。クロマトグラフィー処理(シリ
カ:クロロホルム中5%メタノール)してN−4−(1
H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニル−
スルホニルグリシンメチルエステル(193mg、20
%)を白色結晶性固形物として得た。 m.p.135℃ C18H19N3 SO4 .0.9H2Oに対する分析 計算値 C55.49 H5.38 N10.78 実測値 C55.48 H5.05 N10.70 i.r.(KBr)1740、1325、1150cm-1 δH 7.82-7.68(3H、m)、7.30-7.14(5H、m)、5.65-5.50
(1H、m)、5.37(2H 、s)、3.78(2H 、d 、J 5.2 Hz) 、
3.59(3H 、s)、2.56(3H 、s)
イミダゾリルメチル)フェニルスルホニルグリシンメチ
ルエステル 水素化ナトリウム(油中60%分散液)(204mg、
5.1ミリモル)を乾燥THF(25ml)中2−メチル
ベンズイミダゾール(637mg、4.8ミリモル) の攪
拌溶液にアルゴン下室温で加えた。1時間後乾燥THF
(8ml)中N−4−ブロモメチルフェニルスルホニルグ
リシンメチルエステル(820mg、2.6ミリモル)の
溶液を加えた。この混合液を8時間攪拌し、飽和塩化ア
ンモニウム(60ml)を加え、生成物を酢酸エチル(6
0mlずつ3回)で抽出した。合わせた有機層を水洗(5
0mlずつ2回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、溶媒を除去した。クロマトグラフィー処理(シリ
カ:クロロホルム中5%メタノール)してN−4−(1
H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニル−
スルホニルグリシンメチルエステル(193mg、20
%)を白色結晶性固形物として得た。 m.p.135℃ C18H19N3 SO4 .0.9H2Oに対する分析 計算値 C55.49 H5.38 N10.78 実測値 C55.48 H5.05 N10.70 i.r.(KBr)1740、1325、1150cm-1 δH 7.82-7.68(3H、m)、7.30-7.14(5H、m)、5.65-5.50
(1H、m)、5.37(2H 、s)、3.78(2H 、d 、J 5.2 Hz) 、
3.59(3H 、s)、2.56(3H 、s)
【0104】
【参考例2】N−4−(1H−2−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−2、2−ジメチル
グリシンメチルエステル
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−2、2−ジメチル
グリシンメチルエステル
【0105】
【化27】
【0106】(a)2、2−ジメチルグリシンメチルエ
ステルヒドロクロリド メタノール(200ml)中2、2−ジメチルグリシン
(10.0g 、0.097モル)の攪拌溶液にトリメチ
ルシリルクロリド(37ml、0.29モル)を加えた。
室温で14時間攪拌した後、この混合液を蒸発乾固して
粗2、2−ジメチルグリシンメチルエステルヒドロクロ
リドを白色固形物として得、これを直接次の工程で用い
た。 δH (CD3OD) 4.80(2H 、br s) 、3.81(3H 、s)、1.49(6
H 、s) (b)N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリル
メチル)フェニルスルホニル−2、2−ジメチルグリシ
ンメチルエステル 粗2、2−ジメチルグリシンメチルエステルヒドロクロ
リドから出発して参考例1の方法によってN−4−(1
H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニルス
ルホニル−2、2−ジメチルグリシンメチルエステルを
製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後最終工程の収率20
%):m.p.200℃(分解) C20H23N3 SO4 に対する分析 計算値 C58.26 H5.92 N10.19 実測値 C58.21 H5.71 N9.93 i.r.(KBr)1735、1325、1145cm-1 δH 7.85-7.72(3H、m)、7.31-7.10(5H、m)、5.39(3H 、
br s) 、3.64(3H 、s)、2.57(3H 、s)、1.43(6H 、s)
ステルヒドロクロリド メタノール(200ml)中2、2−ジメチルグリシン
(10.0g 、0.097モル)の攪拌溶液にトリメチ
ルシリルクロリド(37ml、0.29モル)を加えた。
室温で14時間攪拌した後、この混合液を蒸発乾固して
粗2、2−ジメチルグリシンメチルエステルヒドロクロ
リドを白色固形物として得、これを直接次の工程で用い
た。 δH (CD3OD) 4.80(2H 、br s) 、3.81(3H 、s)、1.49(6
H 、s) (b)N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリル
メチル)フェニルスルホニル−2、2−ジメチルグリシ
ンメチルエステル 粗2、2−ジメチルグリシンメチルエステルヒドロクロ
リドから出発して参考例1の方法によってN−4−(1
H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニルス
ルホニル−2、2−ジメチルグリシンメチルエステルを
製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後最終工程の収率20
%):m.p.200℃(分解) C20H23N3 SO4 に対する分析 計算値 C58.26 H5.92 N10.19 実測値 C58.21 H5.71 N9.93 i.r.(KBr)1735、1325、1145cm-1 δH 7.85-7.72(3H、m)、7.31-7.10(5H、m)、5.39(3H 、
br s) 、3.64(3H 、s)、2.57(3H 、s)、1.43(6H 、s)
【0107】
【参考例3】N−4−(1H−2−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−1−アミノシクロ
ヘキサンカルボン酸メチルエステル
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−1−アミノシクロ
ヘキサンカルボン酸メチルエステル
【0108】
【化28】
【0109】1−アミノシクロヘキサンカルボン酸から
出発して参考例2の方法によってN−4−(1H−2−
メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル
−1−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
を製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後最終工程の収率26
%):m.p.226℃(昇華) C23H27N3 SO4. 0.9H2Oに対する分析 計算値 C60.35 H6.34 N9.18 実測値 C60.29 H5.98 N9.10 i.r.(KBr)1735、1325、1160cm-1 δH 7.84-7.73(3H、m)、7.32-7.13(5H、m)、5.40(2H 、
s)、4.80(1H 、s)、3.49(3H 、s)、2.57(3H 、s)、1.90
-1.78(4H、m)、1.50-1.23(6H、m)
出発して参考例2の方法によってN−4−(1H−2−
メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル
−1−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
を製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後最終工程の収率26
%):m.p.226℃(昇華) C23H27N3 SO4. 0.9H2Oに対する分析 計算値 C60.35 H6.34 N9.18 実測値 C60.29 H5.98 N9.10 i.r.(KBr)1735、1325、1160cm-1 δH 7.84-7.73(3H、m)、7.32-7.13(5H、m)、5.40(2H 、
s)、4.80(1H 、s)、3.49(3H 、s)、2.57(3H 、s)、1.90
-1.78(4H、m)、1.50-1.23(6H、m)
【0110】
【参考例4】N−4−(1H−2−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−2−フェニル
グリシンメチルエステル
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−2−フェニル
グリシンメチルエステル
【0111】
【化29】
【0112】L−2−フェニルグリシンから出発して参
考例2の方法によってN−4−(1H−2−メチルベン
ズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−2−
フェニルグリシンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後最終工程の収率42
%):m.p.50℃ C24H23N3 SO4. 0.8H2Oに対する分析 計算値 C62.13 H5.34 N9.06 実測値 C62.19 H5.26 N8.81 i.r.(KBr)1740、1325、1160cm-1 δH 7.79-7.73(1H、m)、7.65-7.58(2H、m)、7.32-6.98
(10H 、m)、5.83(1H 、d、J 7.0 Hz) 、5.32(2H 、s)、
5.08(1H 、d 、J 7.0 Hz) 、3.55(3H 、s)、2.56(3H 、
s)
考例2の方法によってN−4−(1H−2−メチルベン
ズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−2−
フェニルグリシンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後最終工程の収率42
%):m.p.50℃ C24H23N3 SO4. 0.8H2Oに対する分析 計算値 C62.13 H5.34 N9.06 実測値 C62.19 H5.26 N8.81 i.r.(KBr)1740、1325、1160cm-1 δH 7.79-7.73(1H、m)、7.65-7.58(2H、m)、7.32-6.98
(10H 、m)、5.83(1H 、d、J 7.0 Hz) 、5.32(2H 、s)、
5.08(1H 、d 、J 7.0 Hz) 、3.55(3H 、s)、2.56(3H 、
s)
【0113】
【参考例5】N−4−(1H−2−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−バリンメチル
エステル
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−バリンメチル
エステル
【0114】
【化30】
【0115】(a)N−4−ブロモメチルフェニルスル
ホニル−L−バリンメチルエステル 乾燥THF(75ml)中L−バリンメチルエステル
(2.2g 、0.019モル)とトリエチルアミン
(3.2ml、0.023モル)の攪拌溶液に4−ブロモ
メチルフェニルスルホニルクロリド(5.5g 、0.0
20モル)を1度に加えた。この混合液を室温で一晩攪
拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル
(150ml)に溶解し、水(80mlずつ2回)及び食塩
水(80ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフィー処理(シリ
カ:1:2ヘキサン:酢酸エチル)してN−4−ブロモ
メチルフェニルスルホニル−L−バリンメチルエステル
(4.1g 、76%)を溥黄色油状物として得た。 δH 7.83(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.52(2H 、d 、J 8.3
Hz) 、5.05(1H 、d 、J10.1 Hz)、4.63(2H 、s)、3.76
(1H 、m)、3.44(3H 、s)、2.06(1H 、m)、0.97(3H 、d
、J 6.6 Hz) 、0.89(3H 、d 、J 6.6 Hz)
ホニル−L−バリンメチルエステル 乾燥THF(75ml)中L−バリンメチルエステル
(2.2g 、0.019モル)とトリエチルアミン
(3.2ml、0.023モル)の攪拌溶液に4−ブロモ
メチルフェニルスルホニルクロリド(5.5g 、0.0
20モル)を1度に加えた。この混合液を室温で一晩攪
拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル
(150ml)に溶解し、水(80mlずつ2回)及び食塩
水(80ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフィー処理(シリ
カ:1:2ヘキサン:酢酸エチル)してN−4−ブロモ
メチルフェニルスルホニル−L−バリンメチルエステル
(4.1g 、76%)を溥黄色油状物として得た。 δH 7.83(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.52(2H 、d 、J 8.3
Hz) 、5.05(1H 、d 、J10.1 Hz)、4.63(2H 、s)、3.76
(1H 、m)、3.44(3H 、s)、2.06(1H 、m)、0.97(3H 、d
、J 6.6 Hz) 、0.89(3H 、d 、J 6.6 Hz)
【0116】(b)N−4−(1H−2−メチルベンズ
イミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−バリン
メチルエステル ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中
1M溶液:15.5ml、0.015モル)を乾燥THF
(80ml)中2−メチルベンズイミダゾール(1.86
g 、0.014モル)の攪拌溶液にアルゴン下室温で加
えた。10分後THF(25ml)中N−4−ブロモメチ
ルフェニルスルホニル−L−バリンメチルエステルの溶
液を加えた。この混合液を一晩攪拌し、溶媒を減圧下で
除去した。残留物をDCM(200ml)と水(60ml)
に分配した。有機分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、蒸発させた。クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)した後、酢酸エチルで結晶化
してN−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−バリンメチルエステル
(0.48g 、8%)を白色結晶性固形物として得た。 m.p.189℃ C21H25N3 SO4 に対する分析 計算値 C60.70 H6.06 N10.11 実測値 C60.50 H6.11 N9.88 δH 8.20(1H 、br d) 、7.72(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.
56(1H 、m)、7.33(1H 、m)、7.19(4H 、m)、5.52(2H 、
s)、3.57(1H 、d 、J 6.4 Hz) 、3.16(3H 、s)、2.54(3
H 、s)、1.19(1H 、m)、0.84(3H 、d 、J 6.7 Hz) 、0.
83(3H 、d 、J 6.8 Hz)
イミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−バリン
メチルエステル ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中
1M溶液:15.5ml、0.015モル)を乾燥THF
(80ml)中2−メチルベンズイミダゾール(1.86
g 、0.014モル)の攪拌溶液にアルゴン下室温で加
えた。10分後THF(25ml)中N−4−ブロモメチ
ルフェニルスルホニル−L−バリンメチルエステルの溶
液を加えた。この混合液を一晩攪拌し、溶媒を減圧下で
除去した。残留物をDCM(200ml)と水(60ml)
に分配した。有機分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、蒸発させた。クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)した後、酢酸エチルで結晶化
してN−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−バリンメチルエステル
(0.48g 、8%)を白色結晶性固形物として得た。 m.p.189℃ C21H25N3 SO4 に対する分析 計算値 C60.70 H6.06 N10.11 実測値 C60.50 H6.11 N9.88 δH 8.20(1H 、br d) 、7.72(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.
56(1H 、m)、7.33(1H 、m)、7.19(4H 、m)、5.52(2H 、
s)、3.57(1H 、d 、J 6.4 Hz) 、3.16(3H 、s)、2.54(3
H 、s)、1.19(1H 、m)、0.84(3H 、d 、J 6.7 Hz) 、0.
83(3H 、d 、J 6.8 Hz)
【0117】
【参考例6】N−4−(1H−2−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−イソロイシン
メチルエステル
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−イソロイシン
メチルエステル
【0118】
【化31】
【0119】L−イソロイシンから出発して参考例2の
方法によってN−4−(1H−2−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−イソロイシン
メチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後最終工程の収率20
%):m.p.197℃ C22H27N3 SO4 に対する分析 計算値 C61.52 H6.34 N9.78 実測値 C61.16 H6.31 N9.73 i.r.(KBr)2960、1735、1325、11
65cm-1 δH 7.81-7.72(3H、m)、7.33-7.10(5H、m)、5.39(2H 、
s)、5.14(1H、d、J 10.0Hz)、3.77(1H 、dd、J 10.0、
5.4 Hz) 、3.33(3H 、s)、2.58(3H 、s)、1.82-1.70(1
H、m)、1.24-1.04(2H、m)、0.95-0.80(6H、m)
方法によってN−4−(1H−2−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−イソロイシン
メチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後最終工程の収率20
%):m.p.197℃ C22H27N3 SO4 に対する分析 計算値 C61.52 H6.34 N9.78 実測値 C61.16 H6.31 N9.73 i.r.(KBr)2960、1735、1325、11
65cm-1 δH 7.81-7.72(3H、m)、7.33-7.10(5H、m)、5.39(2H 、
s)、5.14(1H、d、J 10.0Hz)、3.77(1H 、dd、J 10.0、
5.4 Hz) 、3.33(3H 、s)、2.58(3H 、s)、1.82-1.70(1
H、m)、1.24-1.04(2H、m)、0.95-0.80(6H、m)
【0120】
【参考例7】N−4−(1H−2−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンメチ
ルエステル
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンメチ
ルエステル
【0121】
【化32】
【0122】L−ロイシンメチルエステルから出発して
参考例5の方法によってN−4−(1H−2−メチルベ
ンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)及び酢酸エチル/ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率8%):m.p.201.5−
203℃ C22H27N3 SO4 に対する分析 計算値 C61.52 H6.34 N9.78 実測値 C61.16 H6.31 N9.64 i.r.(CHCl3) 3360、1740、1350、
1160cm-1 δH 7.80-7.74(3H、m)、7.31-7.08(5H、m)、5.39(2H 、
s)、5.08(1H 、d 、J10.0 Hz)、3.92(1H 、dt、J 10.
0、7.3 Hz) 、3.34(3H 、s)、2.58(3H 、s)、1.82-1.67
(1H、m)、1.50(2H 、t 、J 7.3 Hz) 、0.88(3H 、d 、J
6.6 Hz) 、0.85(3H 、d 、J 6.5 Hz)
参考例5の方法によってN−4−(1H−2−メチルベ
ンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)及び酢酸エチル/ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率8%):m.p.201.5−
203℃ C22H27N3 SO4 に対する分析 計算値 C61.52 H6.34 N9.78 実測値 C61.16 H6.31 N9.64 i.r.(CHCl3) 3360、1740、1350、
1160cm-1 δH 7.80-7.74(3H、m)、7.31-7.08(5H、m)、5.39(2H 、
s)、5.08(1H 、d 、J10.0 Hz)、3.92(1H 、dt、J 10.
0、7.3 Hz) 、3.34(3H 、s)、2.58(3H 、s)、1.82-1.67
(1H、m)、1.50(2H 、t 、J 7.3 Hz) 、0.88(3H 、d 、J
6.6 Hz) 、0.85(3H 、d 、J 6.5 Hz)
【0123】
【参考例8】N−4−(1H−2−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−D−ロイシンメチ
ルエステル
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−D−ロイシンメチ
ルエステル
【0124】
【化33】
【0125】D−ロイシンメチルエステルから出発して
参考例5の方法によってN−4−(1H−2−メチルベ
ンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−D−ロ
イシンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)及び酢酸エチルで結晶化後最
終工程の収率6%):m.p.204.5−206.5
℃ C22H27N3 SO4 に対する分析 計算値 C61.51 H6.34 N9.78 実測値 C61.55 H6.38 N9.73 δH 7.80-7.74(3H、m)、7.31-7.08(5H、m)、5.39(2H 、
s)、5.08(1H 、d 、J10.0 Hz)、3.92(1H 、dt、J 10.
0、7.3 Hz) 、3.34(3H 、s)、2.58(3H 、s)、1.82-1.67
(1H、m)、1.50(2H 、t 、J 7.3 Hz) 、0.88(3H 、d 、J
6.6 Hz) 、0.85(3H 、d 、J 6.5 Hz)
参考例5の方法によってN−4−(1H−2−メチルベ
ンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−D−ロ
イシンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)及び酢酸エチルで結晶化後最
終工程の収率6%):m.p.204.5−206.5
℃ C22H27N3 SO4 に対する分析 計算値 C61.51 H6.34 N9.78 実測値 C61.55 H6.38 N9.73 δH 7.80-7.74(3H、m)、7.31-7.08(5H、m)、5.39(2H 、
s)、5.08(1H 、d 、J10.0 Hz)、3.92(1H 、dt、J 10.
0、7.3 Hz) 、3.34(3H 、s)、2.58(3H 、s)、1.82-1.67
(1H、m)、1.50(2H 、t 、J 7.3 Hz) 、0.88(3H 、d 、J
6.6 Hz) 、0.85(3H 、d 、J 6.5 Hz)
【0126】
【参考例9】N−4−(1H−2−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ノルロイシン
メチルエステル
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ノルロイシン
メチルエステル
【0127】
【化34】
【0128】L−ノルロイシンから出発して参考例2の
方法によってN−4−(1H−2−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ノルロイシン
メチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中5%メタノール)及び酢酸エチルで結晶化後最
終工程の収率10%):m.p.172℃ C22H27N3 SO4 に対する分析 計算値 C61.52 H6.34 N9.78 実測値 C61.49 H6.23 N10.01 i.r.(KBr)1750、1330、1160cm-1 δH 7.80-7.65(3H、m)、7.30-7.06(5H、m)、5.70(1H 、
br d、J 8.4 Hz) 、5.34(2H 、s)、3.95-3.80(1H、m)、
3.37(3H 、s)、2.55(3H 、s)、1.75-1.50(2H、m)、1.32
-1.16(4H、m)、0.81(3H 、t 、J 6.8 Hz)
方法によってN−4−(1H−2−メチルベンズイミダ
ゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ノルロイシン
メチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中5%メタノール)及び酢酸エチルで結晶化後最
終工程の収率10%):m.p.172℃ C22H27N3 SO4 に対する分析 計算値 C61.52 H6.34 N9.78 実測値 C61.49 H6.23 N10.01 i.r.(KBr)1750、1330、1160cm-1 δH 7.80-7.65(3H、m)、7.30-7.06(5H、m)、5.70(1H 、
br d、J 8.4 Hz) 、5.34(2H 、s)、3.95-3.80(1H、m)、
3.37(3H 、s)、2.55(3H 、s)、1.75-1.50(2H、m)、1.32
-1.16(4H、m)、0.81(3H 、t 、J 6.8 Hz)
【0129】
【参考例10】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニンメチルエステル
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニンメチルエステル
【0130】
【化35】
【0131】L−フェニルアラニンメチルエステルから
出発して参考例5の方法によってNー4−(1H−2−
メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル
−L−フェニルアラニンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中2%メタノール)後最終工程の収率27%):
m.p.126℃ C25H25N3 SO4 に対する分析 計算値 C64.77 H5.44 N9.07 実測値 C64.60 H5.51 N9.04 i.r.(KBr)1735、1340、1150cm-1 δH 7.80-7.63(3H、m)、7.34-6.99(10H 、m)、5.37(2H
、s)、5.04(1H 、d 、J9.2 Hz) 、4.24-4.13(1H、m)、
3.45(3H 、s)、3.04(1H 、dd、J 13.8、5.8 Hz)、2.98
(1H 、dd、J 13.8、6.3 Hz) 、2.57(3H 、s)
出発して参考例5の方法によってNー4−(1H−2−
メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル
−L−フェニルアラニンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中2%メタノール)後最終工程の収率27%):
m.p.126℃ C25H25N3 SO4 に対する分析 計算値 C64.77 H5.44 N9.07 実測値 C64.60 H5.51 N9.04 i.r.(KBr)1735、1340、1150cm-1 δH 7.80-7.63(3H、m)、7.34-6.99(10H 、m)、5.37(2H
、s)、5.04(1H 、d 、J9.2 Hz) 、4.24-4.13(1H、m)、
3.45(3H 、s)、3.04(1H 、dd、J 13.8、5.8 Hz)、2.98
(1H 、dd、J 13.8、6.3 Hz) 、2.57(3H 、s)
【0132】
【参考例11】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−O−メチル−L
−チロシンメチルエステル
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−O−メチル−L
−チロシンメチルエステル
【0133】
【化36】
【0134】(a)N−ベンジルオキシカルボニル−O
−メチル−L−チロシン N−ベンジルオキシカルボニル−L−チロシン(31.
5g 、0.1モル)を水性水酸化ナトリウム(H2O10
0ml中10g)に溶解し、ジメチルスルフェート(1
0.5ml、0.11モル)をこの攪拌溶液に滴下した。
反応物を一晩攪拌し、追加のジメチルスルフェート(2
ml)を1度に加え、反応物を更に48時間攪拌した。2
M塩酸を白色沈澱が生じるまで加えた。これをろ別し、
酢酸エチルに取り、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル
で結晶化してN−ベンジルオキシカルボニル−O−メチ
ル−L−チロシン(5.8g 、18%)を白色結晶性固
形物として得た。 m.p.106−108℃ δH 7.26-6.96(7H、m)、6.98(2H 、d 、J 8.0 Hz) 、5.
61(1H 、s)、5.00(1H 、br d) 、4.77(1H 、br d) 、4.
40(1H 、br m) 、3.63(3H 、s)、3.09(1H 、br m) 、2.
84(1H 、br m)
−メチル−L−チロシン N−ベンジルオキシカルボニル−L−チロシン(31.
5g 、0.1モル)を水性水酸化ナトリウム(H2O10
0ml中10g)に溶解し、ジメチルスルフェート(1
0.5ml、0.11モル)をこの攪拌溶液に滴下した。
反応物を一晩攪拌し、追加のジメチルスルフェート(2
ml)を1度に加え、反応物を更に48時間攪拌した。2
M塩酸を白色沈澱が生じるまで加えた。これをろ別し、
酢酸エチルに取り、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル
で結晶化してN−ベンジルオキシカルボニル−O−メチ
ル−L−チロシン(5.8g 、18%)を白色結晶性固
形物として得た。 m.p.106−108℃ δH 7.26-6.96(7H、m)、6.98(2H 、d 、J 8.0 Hz) 、5.
61(1H 、s)、5.00(1H 、br d) 、4.77(1H 、br d) 、4.
40(1H 、br m) 、3.63(3H 、s)、3.09(1H 、br m) 、2.
84(1H 、br m)
【0135】(b)O−メチル−L−チロシン N−ベンジルオキシカルボニル−O−メチル−L−チロ
シン(5.7g 、17.3ミリモル)をエタノール(5
0ml)に溶解し、この溶液をシクロヘキセン(10ml)
中10%パラジウム/木炭(100mg)の懸濁液に加え
た。次いでこの反応物を1時間加熱還流し、室温まで冷
却し、ろ過し、ろ液を濃縮してO−メチルーL−チロシ
ン(1.4g 、43%)を白色固形物として得、これを
直接次の工程で用いた。
シン(5.7g 、17.3ミリモル)をエタノール(5
0ml)に溶解し、この溶液をシクロヘキセン(10ml)
中10%パラジウム/木炭(100mg)の懸濁液に加え
た。次いでこの反応物を1時間加熱還流し、室温まで冷
却し、ろ過し、ろ液を濃縮してO−メチルーL−チロシ
ン(1.4g 、43%)を白色固形物として得、これを
直接次の工程で用いた。
【0136】(c)O−メチル−L−チロシンメチルエ
ステル メタノール(30ml)中O−メチル−L−チロシン
(1.44g、7.4ミリモル)の溶液を0℃で攪拌
し、塩化チオニル(1ml、13.4ミリモル)を滴下し
た。室温で15分間攪拌した後、反応物を2時間加熱還
流した。冷却した後、溶媒を蒸発させて粗O−メチル−
L−チロシンメチルエステルヒドロクロリド塩を黄色固
形物として得た。これを飽和水性炭酸水素ナトリウム
(80ml)と酢酸エチル(150ml)に分配し、水層を
酢酸エチル(80mlずつ2回)で逆抽出した。合わせた
有機分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し
てO−メチル−L−チロシンメチルエステルを黄色油状
物として得た。 δH 7.07(2H 、d 、J 8.5 Hz) 、6.80(2H 、d 、J 8.5
Hz) 、3.75(3H 、s)、3.68(3H 、s)、3.67(1H 、m)、2.
99(1H 、dd、J 13.6、5.2 Hz) 、2.79(1H 、dd、J 13.
6、7.7 Hz) 、1.85(2H 、br s)
ステル メタノール(30ml)中O−メチル−L−チロシン
(1.44g、7.4ミリモル)の溶液を0℃で攪拌
し、塩化チオニル(1ml、13.4ミリモル)を滴下し
た。室温で15分間攪拌した後、反応物を2時間加熱還
流した。冷却した後、溶媒を蒸発させて粗O−メチル−
L−チロシンメチルエステルヒドロクロリド塩を黄色固
形物として得た。これを飽和水性炭酸水素ナトリウム
(80ml)と酢酸エチル(150ml)に分配し、水層を
酢酸エチル(80mlずつ2回)で逆抽出した。合わせた
有機分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し
てO−メチル−L−チロシンメチルエステルを黄色油状
物として得た。 δH 7.07(2H 、d 、J 8.5 Hz) 、6.80(2H 、d 、J 8.5
Hz) 、3.75(3H 、s)、3.68(3H 、s)、3.67(1H 、m)、2.
99(1H 、dd、J 13.6、5.2 Hz) 、2.79(1H 、dd、J 13.
6、7.7 Hz) 、1.85(2H 、br s)
【0137】(d)N−4−(1H−2−メチルベンズ
イミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−O−メチル
−L−チロシンメチルエステル 参考例5と同様の手順によってO−メチル−L−チロシ
ンメチルエステルからN−4−(1H−2−メチルベン
ズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−O−メチ
ル−L−チロシンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)後最終工程の収率4%):
m.p.168−170℃ δH 7.75-7.60(3H、m)、7.27-7.04(7H、m)、6.70(2H 、
d 、J 6.8 Hz) 、5.70(1H 、br d) 、5.32(2H 、s)、4.
15(1H 、m)、3.71(3H 、s)、3.41(3H 、s)、2.93(2H 、
dd、J 6.4 、3.5 Hz) 、2.54(3H 、s)
イミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−O−メチル
−L−チロシンメチルエステル 参考例5と同様の手順によってO−メチル−L−チロシ
ンメチルエステルからN−4−(1H−2−メチルベン
ズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−O−メチ
ル−L−チロシンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)後最終工程の収率4%):
m.p.168−170℃ δH 7.75-7.60(3H、m)、7.27-7.04(7H、m)、6.70(2H 、
d 、J 6.8 Hz) 、5.70(1H 、br d) 、5.32(2H 、s)、4.
15(1H 、m)、3.71(3H 、s)、3.41(3H 、s)、2.93(2H 、
dd、J 6.4 、3.5 Hz) 、2.54(3H 、s)
【0138】
【参考例12】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−O−ベンジル−
L−セリンメチルエステル
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−O−ベンジル−
L−セリンメチルエステル
【0139】
【化37】
【0140】O−ベンジル−L−セリンメチルエステル
から出発して参考例5の方法によってN−4−(1H−
2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホ
ニル−O−ベンジル−L−セリンメチルエステルを製造
した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中1%メタノール)後最終工程の収率7%):
m.p.125℃ C26H27N3 SO4 .0.6H2 Oに対する分析 計算値 C61.91 H5.64 N8.33 実測値 C61.87 H5.52 N8.27 i.r.(KBr)1745、1325、1160cm-1 δH 7.80-7.70(3H、m)、7.31-7.04(10H 、m)、5.70-5.6
(1H 、m)、5.36(2H 、s)、4.42(2H 、dd、J 12.1 Hz)、
4.18-4.06(1H、m)、3.76(1H 、dd、J 9.5 、3.4Hz) 、
3.60(1H 、dd、J 9.5 、3.5 Hz) 、3.49(3H 、s)、2.55
(3H 、s)
から出発して参考例5の方法によってN−4−(1H−
2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホ
ニル−O−ベンジル−L−セリンメチルエステルを製造
した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中1%メタノール)後最終工程の収率7%):
m.p.125℃ C26H27N3 SO4 .0.6H2 Oに対する分析 計算値 C61.91 H5.64 N8.33 実測値 C61.87 H5.52 N8.27 i.r.(KBr)1745、1325、1160cm-1 δH 7.80-7.70(3H、m)、7.31-7.04(10H 、m)、5.70-5.6
(1H 、m)、5.36(2H 、s)、4.42(2H 、dd、J 12.1 Hz)、
4.18-4.06(1H、m)、3.76(1H 、dd、J 9.5 、3.4Hz) 、
3.60(1H 、dd、J 9.5 、3.5 Hz) 、3.49(3H 、s)、2.55
(3H 、s)
【0141】
【参考例13】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−メチオニン
メチルエステル
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−メチオニン
メチルエステル
【0142】
【化38】
【0143】L−メチオニンメチルエステルヒドロクロ
リドから出発して参考例1の方法によってN−4−(1
H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニルス
ルホニル−L−メチオニンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後最終工程の収率4
%):m.p.144℃(分解) C21H25N3 S2 O4 .1.0H2Oに対する分析 計算値 C54.17 H5.85 N9.03 実測値 C54.16 H5.53 N8.86 i.r.(KBr)1740、1325、1115cm-1 δH 7.86-7.71(3H、m)、7.30-7.12(5H、m)、5.57(1H 、
d 、J 9.1 Hz) 、5.38( 2H、s)、4.07(1H 、m)、3.45(3
H 、s)、2.58(3H 、s)、2.61-2.41(2H、m)、2.03(3H 、
s)、2.03-1.80(2H、m)
リドから出発して参考例1の方法によってN−4−(1
H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニルス
ルホニル−L−メチオニンメチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後最終工程の収率4
%):m.p.144℃(分解) C21H25N3 S2 O4 .1.0H2Oに対する分析 計算値 C54.17 H5.85 N9.03 実測値 C54.16 H5.53 N8.86 i.r.(KBr)1740、1325、1115cm-1 δH 7.86-7.71(3H、m)、7.30-7.12(5H、m)、5.57(1H 、
d 、J 9.1 Hz) 、5.38( 2H、s)、4.07(1H 、m)、3.45(3
H 、s)、2.58(3H 、s)、2.61-2.41(2H、m)、2.03(3H 、
s)、2.03-1.80(2H、m)
【0144】
【参考例14】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエ
チルエステル
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエ
チルエステル
【0145】
【化39】
【0146】L−ロイシンとエタノールから出発して参
考例11工程(c)及び工程(d)の手順によってN−
4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フ
ェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステルを製造
した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)及び酢酸エチル/ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率2%):m.p.205.5−
207℃ C23H29N3 SO4 に対する分析 計算値 C62.28 H6.59 N9.47 実測値 C62.09 H6.59 N9.34 δH 7.79(2H, d, J 8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J 1.1 Hz),
7.20 (5H, m), 5.38 (2H, S), 5.11 (1H, d, J 10.0 H
z), 3.89 (1H, dt, J 10.0, 7.2 Hz), 3.75 (2H,dq, J
7.3, 3.5 Hz), 2.58 (3H, s), 1.75 (1H, m), l.46 (2
H, t, J 7.2 Hz),0.97 (3H, t, J 7.2 Hz), 0.88 (3H,
d. J 6.8 Hz), 0.86 (3H, d, J 6.8 Hz).
考例11工程(c)及び工程(d)の手順によってN−
4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フ
ェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステルを製造
した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)及び酢酸エチル/ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率2%):m.p.205.5−
207℃ C23H29N3 SO4 に対する分析 計算値 C62.28 H6.59 N9.47 実測値 C62.09 H6.59 N9.34 δH 7.79(2H, d, J 8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J 1.1 Hz),
7.20 (5H, m), 5.38 (2H, S), 5.11 (1H, d, J 10.0 H
z), 3.89 (1H, dt, J 10.0, 7.2 Hz), 3.75 (2H,dq, J
7.3, 3.5 Hz), 2.58 (3H, s), 1.75 (1H, m), l.46 (2
H, t, J 7.2 Hz),0.97 (3H, t, J 7.2 Hz), 0.88 (3H,
d. J 6.8 Hz), 0.86 (3H, d, J 6.8 Hz).
【0147】
【参考例15】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニンエチルエステル
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニンエチルエステル
【0148】
【化40】
【0149】L−フェニルアラニンとエタノールから出
発して参考例11工程(c)及び工程(d)の手順によ
ってN−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラニンエチ
ルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)及び酢酸エチル/ヘキサンで
結晶化後の収率5%):m.p.219−220.5℃ C26H27N3 SO4 .0.5H2Oに対する分析 計算値 C64.18 H5.80 N8.64 実測値 C64.26 H5.67 N8.57 δH 7.75(1H 、dd、J 7.0 、1.3 Hz) 、7.67(2H 、d 、
J 8.4 Hz) 、7.16(10H、m)、5.35(2H 、s)、5.25(1H 、
d 、J 9.3 Hz) 、4.16(1H 、dt、J 9.2 、6.2 Hz) 、3.
81(2H 、dq、J 7.2 、4.3 Hz) 、2.98(2H 、d 、J 6.3
Hz、2.56(3H 、s)、 1.00(3H 、t 、J 7.1 Hz)
発して参考例11工程(c)及び工程(d)の手順によ
ってN−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメ
チル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラニンエチ
ルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)及び酢酸エチル/ヘキサンで
結晶化後の収率5%):m.p.219−220.5℃ C26H27N3 SO4 .0.5H2Oに対する分析 計算値 C64.18 H5.80 N8.64 実測値 C64.26 H5.67 N8.57 δH 7.75(1H 、dd、J 7.0 、1.3 Hz) 、7.67(2H 、d 、
J 8.4 Hz) 、7.16(10H、m)、5.35(2H 、s)、5.25(1H 、
d 、J 9.3 Hz) 、4.16(1H 、dt、J 9.2 、6.2 Hz) 、3.
81(2H 、dq、J 7.2 、4.3 Hz) 、2.98(2H 、d 、J 6.3
Hz、2.56(3H 、s)、 1.00(3H 、t 、J 7.1 Hz)
【0150】
【参考例16】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−メチオニン
エチルエステル
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−メチオニン
エチルエステル
【0151】
【化41】
【0152】L−メチオニンエチルエステルヒドロクロ
リドから出発して参考例1の方法によってN−4−(1
H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニルス
ルホニル−L−メチオニンエチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後最終工程の収率13
%):m.p.78℃ i.r.(KBr)1740、1320、1155cm-1 δH 7.80-7.70(3H、m)、7.27-7.10(5H、m)、5.80(1H 、
d 、J 9.0 Hz) 、5.35(2H 、s)、4.02(1H 、m)、3.93-
3.78(2H、m)、2.55(3H 、s)、2.60-2.42(2H、m)、2.01
(3H 、s)、2.03-1.78(2H、m)、1.02(3H 、t 、J 7.2 H
z)
リドから出発して参考例1の方法によってN−4−(1
H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニルス
ルホニル−L−メチオニンエチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後最終工程の収率13
%):m.p.78℃ i.r.(KBr)1740、1320、1155cm-1 δH 7.80-7.70(3H、m)、7.27-7.10(5H、m)、5.80(1H 、
d 、J 9.0 Hz) 、5.35(2H 、s)、4.02(1H 、m)、3.93-
3.78(2H、m)、2.55(3H 、s)、2.60-2.42(2H、m)、2.01
(3H 、s)、2.03-1.78(2H、m)、1.02(3H 、t 、J 7.2 H
z)
【0153】
【参考例17】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−アスパラギ
ン酸ジエチルエステル
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−アスパラギ
ン酸ジエチルエステル
【0154】
【化42】
【0155】L−アスパラギン酸ジエチルエステルヒド
ロクロリドから出発して参考例1の方法によってN−4
−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−アスパラギン酸ジエチルエステル
を製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後の収率13%):
m.p.140℃ C24H29N3 SO6 に対する分析 計算値 C59.12 H6.00 N8.62 実測値 C58.94 H5.98 N8.50 δH 7.78-7.69(3H、m)、7.30-7.11(5H、m)、5.72(1H 、
d 、J 9.3 Hz) 、5.35(2H 、s)、4.10(2H 、q 、J 7.2
Hz) 、4.00-3.73(3H、m)、2.55(3H 、s)、2.48-2.38(2H
、m)、2.18-2.02(1H、m)、1.93-1.78(1H、m)、1.23(3H
、t 、J 7.2 Hz) 、0.99(3H 、t 、J 7.2 Hz)
ロクロリドから出発して参考例1の方法によってN−4
−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−アスパラギン酸ジエチルエステル
を製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後の収率13%):
m.p.140℃ C24H29N3 SO6 に対する分析 計算値 C59.12 H6.00 N8.62 実測値 C58.94 H5.98 N8.50 δH 7.78-7.69(3H、m)、7.30-7.11(5H、m)、5.72(1H 、
d 、J 9.3 Hz) 、5.35(2H 、s)、4.10(2H 、q 、J 7.2
Hz) 、4.00-3.73(3H、m)、2.55(3H 、s)、2.48-2.38(2H
、m)、2.18-2.02(1H、m)、1.93-1.78(1H、m)、1.23(3H
、t 、J 7.2 Hz) 、0.99(3H 、t 、J 7.2 Hz)
【0156】
【参考例18】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンイ
ソプロピルエステル
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンイ
ソプロピルエステル
【0157】
【化43】
【0158】L−ロイシンとイソプロパノールから出発
して参考例11工程(c)及び工程(d)の手順によっ
てN−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメチ
ル)フェニルスルホニル−L−ロイシンイソプロピルエ
ステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)及び酢酸エチル/ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率11%):m.p.191−1
92℃ C24H31N3 SO4 に対する分析 計算値 C62.75 H6.85 N9.23 実測値 C62.73 H6.81 N9.23 δH 7.82-7.70(3H、m)、7.30-7.10(5H、m)、5.37(2H 、
s)、5.13(1H 、d 、J 10.0 Hz)、4.62-4.51(1H、m)、3.
86(1H 、dt、J 10.0、7.4 Hz) 、2.57(3H 、s)、1.84-
1.72(1H、m)、1.44(2H 、t 、J 7.4 Hz) 、1.03(3H 、d
、J 6.3 Hz) 、0.93-0.81(9H、m)
して参考例11工程(c)及び工程(d)の手順によっ
てN−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメチ
ル)フェニルスルホニル−L−ロイシンイソプロピルエ
ステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)及び酢酸エチル/ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率11%):m.p.191−1
92℃ C24H31N3 SO4 に対する分析 計算値 C62.75 H6.85 N9.23 実測値 C62.73 H6.81 N9.23 δH 7.82-7.70(3H、m)、7.30-7.10(5H、m)、5.37(2H 、
s)、5.13(1H 、d 、J 10.0 Hz)、4.62-4.51(1H、m)、3.
86(1H 、dt、J 10.0、7.4 Hz) 、2.57(3H 、s)、1.84-
1.72(1H、m)、1.44(2H 、t 、J 7.4 Hz) 、1.03(3H 、d
、J 6.3 Hz) 、0.93-0.81(9H、m)
【0159】
【参考例19】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンn
−ブチルエステル
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンn
−ブチルエステル
【0160】
【化44】
【0161】L−ロイシン及びn−ブタノールから出発
して参考例11工程(c)及び工程(d)の方法によっ
てN−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメチ
ル)フェニルスルホニル−L−ロイシンn−ブチルエス
テルを製造した。 白色固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:DCM
中3%メタノール)後最終工程の収率43%):m.
p.111−113℃ i.r.(CHCl3) 3020、1735、1345、
1185cm-1 δH 7.78-7.70 (3H, m), 7.25-7,11 (5H, m), 5.36 (2
H, s), 5.01 (1H, d, J 9.9 Hz), 3.88 (1H, m), 3.77-
3.58 (2H, m), 2.54 (3H, s), l.73 (1H, m), 1.46-1.l
0 (6H, m), 0.88-0.79 (9H, m). δc 172.13, 151.47, 145.39, 140.67, 139.77, 128.0
3, 126.77, 122.71, 122.52, 119.33, 109.02, 65.32,
54.46, 46.66, 42.36, 30.23, 24.29, 22.67, 21.40, 1
6.93, 13.63.
して参考例11工程(c)及び工程(d)の方法によっ
てN−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメチ
ル)フェニルスルホニル−L−ロイシンn−ブチルエス
テルを製造した。 白色固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:DCM
中3%メタノール)後最終工程の収率43%):m.
p.111−113℃ i.r.(CHCl3) 3020、1735、1345、
1185cm-1 δH 7.78-7.70 (3H, m), 7.25-7,11 (5H, m), 5.36 (2
H, s), 5.01 (1H, d, J 9.9 Hz), 3.88 (1H, m), 3.77-
3.58 (2H, m), 2.54 (3H, s), l.73 (1H, m), 1.46-1.l
0 (6H, m), 0.88-0.79 (9H, m). δc 172.13, 151.47, 145.39, 140.67, 139.77, 128.0
3, 126.77, 122.71, 122.52, 119.33, 109.02, 65.32,
54.46, 46.66, 42.36, 30.23, 24.29, 22.67, 21.40, 1
6.93, 13.63.
【0162】
【参考例20】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−アラニンte
rt−ブチルエステル
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−アラニンte
rt−ブチルエステル
【0163】
【化45】
【0164】L−アラニンtert−ブチルエステルヒドロ
クロリドから出発して参考例1の方法によってN−4−
(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−アラニンtert−ブチルエステルを製
造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中5%メタノール)後最終工程の収率6%):
m.p.81℃ i.r.(KBr)1735、1325、1160cm-1 δH 7.83-7.72 (3H, m), 7.33-7.11 (5H, m), 5.40 (2
H, s), 5.37 (1H, d, 14.3 Hz), 3.86 (1H, dt, J 14.
3, 7.2 Hz), 2.56 (3H, s), l.34 (3H, d, J 7.2Hz) 1.
25 (s, 9H). δc 169.73, 151.37, 141.5l, 140.50, 140.17, 134.7
9, 128.02, 126 .77, 122.98, 122. 82, 119.10, 109.1
6, 51.99, 46.66, 27.66, 18.63, 12.24.
クロリドから出発して参考例1の方法によってN−4−
(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−アラニンtert−ブチルエステルを製
造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中5%メタノール)後最終工程の収率6%):
m.p.81℃ i.r.(KBr)1735、1325、1160cm-1 δH 7.83-7.72 (3H, m), 7.33-7.11 (5H, m), 5.40 (2
H, s), 5.37 (1H, d, 14.3 Hz), 3.86 (1H, dt, J 14.
3, 7.2 Hz), 2.56 (3H, s), l.34 (3H, d, J 7.2Hz) 1.
25 (s, 9H). δc 169.73, 151.37, 141.5l, 140.50, 140.17, 134.7
9, 128.02, 126 .77, 122.98, 122. 82, 119.10, 109.1
6, 51.99, 46.66, 27.66, 18.63, 12.24.
【0165】
【参考例21】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニンtert−ブチルエステル
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニンtert−ブチルエステル
【0166】
【化46】
【0167】L−フェニルアラニンtert−ブチルエステ
ルから出発して参考例5の方法によってN−4−(1H
−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニルスル
ホニルーL−フェニルアラニンtert−ブチルエステルを
製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)及び酢酸エチル/ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率7%):m.p.165.5−
166.5℃ C28H31N3 SO4 に対する分析 計算値 C66.51 H6.18 N8.31 実測値 C66.16 H6.22 N8.29 i.r.(CDCl3) 3040、1740、1345、
1160cm-1 δH 7.72(3H 、m)、7.19(10H、m)、5.35(2H 、s)、5.18
(1H 、d 、J 9.3 Hz) 、4.07(1H 、dt、J 9.3 、6.2 H
z) 、2.99(2H 、d 、J 6.1 Hz) 、2.55(3H 、s)、1.17
(9H 、s)
ルから出発して参考例5の方法によってN−4−(1H
−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニルスル
ホニルーL−フェニルアラニンtert−ブチルエステルを
製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)及び酢酸エチル/ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率7%):m.p.165.5−
166.5℃ C28H31N3 SO4 に対する分析 計算値 C66.51 H6.18 N8.31 実測値 C66.16 H6.22 N8.29 i.r.(CDCl3) 3040、1740、1345、
1160cm-1 δH 7.72(3H 、m)、7.19(10H、m)、5.35(2H 、s)、5.18
(1H 、d 、J 9.3 Hz) 、4.07(1H 、dt、J 9.3 、6.2 H
z) 、2.99(2H 、d 、J 6.1 Hz) 、2.55(3H 、s)、1.17
(9H 、s)
【0168】
【参考例22】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンベ
ンジルエステル
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンベ
ンジルエステル
【0169】
【化47】
【0170】L−ロイシンベンジルエステルから出発し
て参考例5の方法によってN−4−(1H−2−メチル
ベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−
ロイシンベンジルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール) 及び酢酸エチル/ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率4%):m.p.130.5−
133℃ C28H31N3 SO4 .0.2H2Oに対する分析 計算値 C66.04 H6.22 N8.25 実測値 C66.02 H6.21 N8.19 δH 7.75(3H 、m)、7.22(10H、m)、5.37(2H 、s)、5.03
(1H 、d 、J 10.1 Hz)、4.81(1H 、d 、J 12.3 Hz)、4.
72(1H 、d 、J 12.2 Hz)、3.98(1H 、dt、J 10.1、7.4
Hz) 、2.56(3H 、s)、1.74(1H 、m)、1.48(2H 、t 、J
7.3 Hz) 、0.87(3H 、d 、J 6.6 Hz) 、0.84(3H 、d 、
J 6.7 Hz)
て参考例5の方法によってN−4−(1H−2−メチル
ベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−
ロイシンベンジルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール) 及び酢酸エチル/ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率4%):m.p.130.5−
133℃ C28H31N3 SO4 .0.2H2Oに対する分析 計算値 C66.04 H6.22 N8.25 実測値 C66.02 H6.21 N8.19 δH 7.75(3H 、m)、7.22(10H、m)、5.37(2H 、s)、5.03
(1H 、d 、J 10.1 Hz)、4.81(1H 、d 、J 12.3 Hz)、4.
72(1H 、d 、J 12.2 Hz)、3.98(1H 、dt、J 10.1、7.4
Hz) 、2.56(3H 、s)、1.74(1H 、m)、1.48(2H 、t 、J
7.3 Hz) 、0.87(3H 、d 、J 6.6 Hz) 、0.84(3H 、d 、
J 6.7 Hz)
【0171】
【参考例23】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニンベンジルエステル
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニンベンジルエステル
【0172】
【化48】
【0173】L−フェニルアラニン及びベンジルアルコ
ールから出発して参考例11工程(c)及び工程(d)
の手順によってN−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニンベンジルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)及び酢酸エチル/ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率3%):m.p.114℃ C31H29N3 SO4 に対する分析 計算値 C68.29 H5.54 N7.96 実測値 C68.77 H5.43 N7.74 δH 7.75(1H 、dd、J 6.8 、1.4 Hz) 、7.66(2H 、m)、
7.21(15H、m)、5.35(2H、s)、5.13(1H 、d 、J 9.27 H
z)、4.83(2H 、dd、J 12.1、7.4 Hz) 、4.24(1H、dt、J
9.3 、6.0 Hz) 、3.02(2H 、d 、J 6.0 Hz) 、2.56(3H
、s)
ールから出発して参考例11工程(c)及び工程(d)
の手順によってN−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニンベンジルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中3%メタノール)及び酢酸エチル/ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率3%):m.p.114℃ C31H29N3 SO4 に対する分析 計算値 C68.29 H5.54 N7.96 実測値 C68.77 H5.43 N7.74 δH 7.75(1H 、dd、J 6.8 、1.4 Hz) 、7.66(2H 、m)、
7.21(15H、m)、5.35(2H、s)、5.13(1H 、d 、J 9.27 H
z)、4.83(2H 、dd、J 12.1、7.4 Hz) 、4.24(1H、dt、J
9.3 、6.0 Hz) 、3.02(2H 、d 、J 6.0 Hz) 、2.56(3H
、s)
【0174】
【参考例24】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−イソロイシ
ンメチルアミド
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−イソロイシ
ンメチルアミド
【0175】
【化49】
【0176】L−イソロイシンメチルアミドから出発し
て参考例5の方法によってN−4−(1H−2−メチル
ベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−
イソロイシンメチルアミドを製造した。 無色の油状物(クロマトグラフィー処理(シリカ:DC
M中1%メタノール)後最終工程の収率0.3%) δH 7.84-7.70(3H、m)、7.38-7.12(6H、m)、5.37(2H 、
s)、5.36-5.24(1H、m)、3.84-3.74(1H、m)、3.33(3H 、
s)、2.57(3H 、s)、1.84-1.70(1H、m)、1.46-1.04 (2H
、m)、0.98-0.80(6H、m)
て参考例5の方法によってN−4−(1H−2−メチル
ベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−
イソロイシンメチルアミドを製造した。 無色の油状物(クロマトグラフィー処理(シリカ:DC
M中1%メタノール)後最終工程の収率0.3%) δH 7.84-7.70(3H、m)、7.38-7.12(6H、m)、5.37(2H 、
s)、5.36-5.24(1H、m)、3.84-3.74(1H、m)、3.33(3H 、
s)、2.57(3H 、s)、1.84-1.70(1H、m)、1.46-1.04 (2H
、m)、0.98-0.80(6H、m)
【0177】
【参考例25】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニンメチルアミド
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニンメチルアミド
【0178】
【化50】
【0179】(a)N−ベンジルオキシカルボニル−L
−フェニルアラニンメチルアミド 0℃においてDCM中N−ベンジルオキシカルボニル−
L−フェニルアラニンp−ニトロフェニルエステル
(5.0g 、11.9ミリモル)の攪拌溶液にエタノー
ル中8Mメチルアミン(1.5ml、11.9ミリモル)
の溶液を加えた。反応物は直ちに鮮黄色に変わり、0.
5時間攪拌した。この反応物をDCM(50ml)で希釈
し、10%炭酸ナトリウム(50mlで1回)、食塩水
(50mlずつ2回)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。ろ過し、蒸発させて白色残留物を得、これを
酢酸エチル/ヘキサンで結晶化してN−ベンジルオキシ
カルボニル−L−フェニルアラニンメチルアミド(3.
0g 、81%)を白色結晶性固形物として得た。 m.p.153−154℃ δH 7.38-7.17(10H 、m)、5.62(1H 、br s) 、5.32(1H
、br s) 、5.09(2H 、s)、4.35(1H 、dd、J 14.4、7.5
Hz) 、3.12-2.99(2H、m)、2.72(3H 、d 、J 4.9Hz)
−フェニルアラニンメチルアミド 0℃においてDCM中N−ベンジルオキシカルボニル−
L−フェニルアラニンp−ニトロフェニルエステル
(5.0g 、11.9ミリモル)の攪拌溶液にエタノー
ル中8Mメチルアミン(1.5ml、11.9ミリモル)
の溶液を加えた。反応物は直ちに鮮黄色に変わり、0.
5時間攪拌した。この反応物をDCM(50ml)で希釈
し、10%炭酸ナトリウム(50mlで1回)、食塩水
(50mlずつ2回)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。ろ過し、蒸発させて白色残留物を得、これを
酢酸エチル/ヘキサンで結晶化してN−ベンジルオキシ
カルボニル−L−フェニルアラニンメチルアミド(3.
0g 、81%)を白色結晶性固形物として得た。 m.p.153−154℃ δH 7.38-7.17(10H 、m)、5.62(1H 、br s) 、5.32(1H
、br s) 、5.09(2H 、s)、4.35(1H 、dd、J 14.4、7.5
Hz) 、3.12-2.99(2H、m)、2.72(3H 、d 、J 4.9Hz)
【0180】(b)L−フェニルアラニンメチルアミド N−ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニン
メチルアミドから出発して参考例11工程(b)の方法
によってL−フェニルアラニンメチルアミドを製造し
た。 茶−赤色固形物(1.6g 、97%) δH 7.36-7.21(6H、m)、3.61(1H 、dd、J 9.5 、4.0 H
z) 、3.30(1H 、dd、J13.7、4.0 Hz) 、2.82(3H 、d 、
J 5.0 Hz) 、2.68(1H 、dd、J 13.7、9.5 Hz)、1.48(2H
、br s) (c)N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリル
メチル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラニンメ
チルアミド L−フェニルアラニンメチルアミドから参考例5と同様
の手順によってN−4ー(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニンメチルアミドを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中5%メタノール)及び酢酸エチル/ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率3%):m.p.204℃ i.r.(CHCl3) 3450、1760、1345、
1165cm-1 δH 7.77(1H 、br d) 、7.56(2H 、br d) 、7.32-7.06
(8H、m)、6.89(2H 、m)、6.05(1H 、br d) 、5.39(2H
、s)、5.01(1H 、br d) 、3.78(1H 、dd、J 13.5、6.7
Hz) 、2.91(2H 、m)、2.68(3H 、d 、J 4.9 Hz) 、2.6
0(3H 、s)
メチルアミドから出発して参考例11工程(b)の方法
によってL−フェニルアラニンメチルアミドを製造し
た。 茶−赤色固形物(1.6g 、97%) δH 7.36-7.21(6H、m)、3.61(1H 、dd、J 9.5 、4.0 H
z) 、3.30(1H 、dd、J13.7、4.0 Hz) 、2.82(3H 、d 、
J 5.0 Hz) 、2.68(1H 、dd、J 13.7、9.5 Hz)、1.48(2H
、br s) (c)N−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリル
メチル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラニンメ
チルアミド L−フェニルアラニンメチルアミドから参考例5と同様
の手順によってN−4ー(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニンメチルアミドを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中5%メタノール)及び酢酸エチル/ヘキサンで
結晶化後最終工程の収率3%):m.p.204℃ i.r.(CHCl3) 3450、1760、1345、
1165cm-1 δH 7.77(1H 、br d) 、7.56(2H 、br d) 、7.32-7.06
(8H、m)、6.89(2H 、m)、6.05(1H 、br d) 、5.39(2H
、s)、5.01(1H 、br d) 、3.78(1H 、dd、J 13.5、6.7
Hz) 、2.91(2H 、m)、2.68(3H 、d 、J 4.9 Hz) 、2.6
0(3H 、s)
【0181】
【参考例26】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニン2−ピリジルアミド
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニン2−ピリジルアミド
【0182】
【化51】
【0183】N−ベンジルオキシカルボニル−L−フェ
ニルアラニンp−ニトロフェニルエステル及び2−アミ
ノピリジンから出発して参考例25の方法によってN−
4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フ
ェニルスルホニル−L−フェニルアラニン2−ピリジル
アミドを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中5%メタノール)後最終工程の収率7%):
m.p.205−207℃ i.r.(KBr)1675、1330、1160cm-1 δH 8.58(1H 、br s) 、8.26(1H 、br d) 、8.06(1H 、
br d) 、6.92-7.78(15H、m)、5.55(1H 、br d) 、5.30
(2H 、s)、4.04(1H 、br d) 、3.05(2H 、m)、2.51(3H
、s)
ニルアラニンp−ニトロフェニルエステル及び2−アミ
ノピリジンから出発して参考例25の方法によってN−
4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フ
ェニルスルホニル−L−フェニルアラニン2−ピリジル
アミドを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中5%メタノール)後最終工程の収率7%):
m.p.205−207℃ i.r.(KBr)1675、1330、1160cm-1 δH 8.58(1H 、br s) 、8.26(1H 、br d) 、8.06(1H 、
br d) 、6.92-7.78(15H、m)、5.55(1H 、br d) 、5.30
(2H 、s)、4.04(1H 、br d) 、3.05(2H 、m)、2.51(3H
、s)
【0184】
【参考例27】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニンモルホリノアミド
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルア
ラニンモルホリノアミド
【0185】
【化52】
【0186】(a)N−tert−ブトキシカルボニル−L
−フェニルアラニンモルホリノアミド N−tert−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニン
p−ニトロフェニルエステル及びモルホリンから出発し
て参考例25工程(a)の手順によってN−tert−ブト
キシカルボニル−L−フェニルアラニンモルホリノアミ
ドを製造した。 δH 7.33-7.18(5H、m)、5.48(1H 、d J 8.6 Hz) 、4.83
-4.74(1H、m)、3.61-3.20 (6H 、m)、3.05-2.80(4H、
m)、1.41(9H 、s) (b)L−フェニルアラニンモルホリノアミド 0℃においてDCM(20ml)中N−tert−ブトキシカ
ルボニル−L−フェニルアラニンp−ニトロフェニルエ
ステル(1.0g 、3.0ミリモル)の攪拌溶液にトリ
フルオロ酢酸(2.5ml)を加えた。10分後この混合
液を室温まで温め、2.5時間攪拌し、濃縮した。残留
物をメタノール(100ml)に溶解し、塩基性 AMBERLI
TE樹脂(IR-45) で処理し、10分間攪拌し、ろ過し、濃
縮した。( AMBERLITEは商標である。)酢酸エチルで結
晶化してL−フェニルアラニンモルホリノアミドを白色
結晶性固形物として得た。 δH 7.40-7.12(5H、m)、4.60(2H 、s)、4.30-2.87(11H
、m)
−フェニルアラニンモルホリノアミド N−tert−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニン
p−ニトロフェニルエステル及びモルホリンから出発し
て参考例25工程(a)の手順によってN−tert−ブト
キシカルボニル−L−フェニルアラニンモルホリノアミ
ドを製造した。 δH 7.33-7.18(5H、m)、5.48(1H 、d J 8.6 Hz) 、4.83
-4.74(1H、m)、3.61-3.20 (6H 、m)、3.05-2.80(4H、
m)、1.41(9H 、s) (b)L−フェニルアラニンモルホリノアミド 0℃においてDCM(20ml)中N−tert−ブトキシカ
ルボニル−L−フェニルアラニンp−ニトロフェニルエ
ステル(1.0g 、3.0ミリモル)の攪拌溶液にトリ
フルオロ酢酸(2.5ml)を加えた。10分後この混合
液を室温まで温め、2.5時間攪拌し、濃縮した。残留
物をメタノール(100ml)に溶解し、塩基性 AMBERLI
TE樹脂(IR-45) で処理し、10分間攪拌し、ろ過し、濃
縮した。( AMBERLITEは商標である。)酢酸エチルで結
晶化してL−フェニルアラニンモルホリノアミドを白色
結晶性固形物として得た。 δH 7.40-7.12(5H、m)、4.60(2H 、s)、4.30-2.87(11H
、m)
【0187】(c)N−4−(1H−2−メチルベンズ
イミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニ
ルアラニンモルホリノアミド L−フェニルアラニンモルホリノアミドから出発して参
考例5の方法によってN−4−(1H−2−メチルベン
ズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェ
ニルアラニンモルホリノアミドを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中1%メタノール)後最終工程の収率9%):
m.p.90℃ i.r.(KBr)1635、1325、1115cm-1 δH 7.80-7.64 (3H, m), 7.30-7.03 (l0H, m), 6.28 (1
H, d, J 9.6 Hz), 5.34(2H, s), 4.40-4.30 (1H, m),
3.40-2.51 (l0H, m), 2.57 (3H, s). δc 168.78, 151.44, 142.17, 140.81, 140.08, 135.2
3, 134.79, 129.42, 128.65, 127.74, 127.37, 126.62,
122.70, 122.52, 119.25, l09.02, 53.09, 46.51, 45.
57, 41.97, 40.73.
イミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニ
ルアラニンモルホリノアミド L−フェニルアラニンモルホリノアミドから出発して参
考例5の方法によってN−4−(1H−2−メチルベン
ズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−フェ
ニルアラニンモルホリノアミドを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中1%メタノール)後最終工程の収率9%):
m.p.90℃ i.r.(KBr)1635、1325、1115cm-1 δH 7.80-7.64 (3H, m), 7.30-7.03 (l0H, m), 6.28 (1
H, d, J 9.6 Hz), 5.34(2H, s), 4.40-4.30 (1H, m),
3.40-2.51 (l0H, m), 2.57 (3H, s). δc 168.78, 151.44, 142.17, 140.81, 140.08, 135.2
3, 134.79, 129.42, 128.65, 127.74, 127.37, 126.62,
122.70, 122.52, 119.25, l09.02, 53.09, 46.51, 45.
57, 41.97, 40.73.
【0188】
【参考例28】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンピ
ロリジノアミド
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンピ
ロリジノアミド
【0189】
【化53】
【0190】L−ロイシンピロリジノアミドから出発し
て参考例5工程(a)及び参考例1工程(c)の方法に
よってN−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンピロリジノ
アミドを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中5%メタノール)後最終工程の収率6%):
m.p.126℃ i.r.(CDCl3) 1635、1340、1160cm
-1 δH 7.80-7.70 (3H, m), 7.30-7.l0 (5H, m), 5.56 (1
H, d, J 9.9 Hz), 5.39-5.30 (2H, m), 4.00-3.83 (1H,
m), 3.20-3.02 (3H, m), 2.78-2.60 (1H, m), 2.58 (3
H, s), 2.00-1.l0 (7H, m), 0.95-0.83 (6H, m). δc 169.29, 151.43, 142.7l, 140.86, 139.82, 135.0
l, 128.00, 126.55, 122.58, 122.41, 119.48, 108.88,
53.12 , 46.58, 45.88, 45.73, 42.03, 25.79,24.07,
23.79, 23.28, 21.09.
て参考例5工程(a)及び参考例1工程(c)の方法に
よってN−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンピロリジノ
アミドを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中5%メタノール)後最終工程の収率6%):
m.p.126℃ i.r.(CDCl3) 1635、1340、1160cm
-1 δH 7.80-7.70 (3H, m), 7.30-7.l0 (5H, m), 5.56 (1
H, d, J 9.9 Hz), 5.39-5.30 (2H, m), 4.00-3.83 (1H,
m), 3.20-3.02 (3H, m), 2.78-2.60 (1H, m), 2.58 (3
H, s), 2.00-1.l0 (7H, m), 0.95-0.83 (6H, m). δc 169.29, 151.43, 142.7l, 140.86, 139.82, 135.0
l, 128.00, 126.55, 122.58, 122.41, 119.48, 108.88,
53.12 , 46.58, 45.88, 45.73, 42.03, 25.79,24.07,
23.79, 23.28, 21.09.
【0191】
【参考例29】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ピロリニル
メチルエステル
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ピロリニル
メチルエステル
【0192】
【化54】
【0193】L−ピロリニルメチルエステルヒドロクロ
リドから出発して参考例1の手順によってN−4−(1
H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニルス
ルホニル−L−ピロリニルメチルエステルを製造した。 無色の粘稠油状物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後最終工程の収率30
%) δH 7.83-7.70 (3H, m), 7.31-7.12 (5H, m), 5.37 (2
H, s), 4.31 (1H, dd, J7.7, 4.0 Hz), 3.65 (3H, s),
3.48-3.24 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.12-1.72(4H, m). δc 172.32, 151.56, 142.55, 140.92, 138.30, 129.4
0, 128.12, 126.74, 122.51, 122.29, 119.26,109.02,
60.25, 52.27, 48.20, 46.54, 30.80, 24.56.
リドから出発して参考例1の手順によってN−4−(1
H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニルス
ルホニル−L−ピロリニルメチルエステルを製造した。 無色の粘稠油状物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後最終工程の収率30
%) δH 7.83-7.70 (3H, m), 7.31-7.12 (5H, m), 5.37 (2
H, s), 4.31 (1H, dd, J7.7, 4.0 Hz), 3.65 (3H, s),
3.48-3.24 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.12-1.72(4H, m). δc 172.32, 151.56, 142.55, 140.92, 138.30, 129.4
0, 128.12, 126.74, 122.51, 122.29, 119.26,109.02,
60.25, 52.27, 48.20, 46.54, 30.80, 24.56.
【0194】
【参考例30】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ピロリニル
ベンジルエステル
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ピロリニル
ベンジルエステル
【0195】
【化55】
【0196】L−ピロリニルベンジルエステルヒドロク
ロリドから出発して参考例1の手順によってN−4−
(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ピロリニルベンジルエステルを製造
した。 無色の粘稠油状物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後最終工程の収率13
%) δH 7.82-7.73 (3H, m), 7.36-7.08 (10H, m), 5.35
(2H, s), 5,10(2H, s), 4.40 (1H, dd, J 8.0, 3.8 H
z), 3.47-3.26 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.17-1.76(4H,
m). δc 171.67, 151.54, 142.64, 140.89, 138.41, 135.2
9, 135.13, 128.50, 128.31, 128.17, 128.03, 126.68,
122.49, 122.28, 119.32, l09.02, 66.98, 60.35, 48.
17, 46.54, 30.83, 24.60.
ロリドから出発して参考例1の手順によってN−4−
(1H−2−メチルベンズイミダゾリルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ピロリニルベンジルエステルを製造
した。 無色の粘稠油状物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
クロロホルム中5%メタノール)後最終工程の収率13
%) δH 7.82-7.73 (3H, m), 7.36-7.08 (10H, m), 5.35
(2H, s), 5,10(2H, s), 4.40 (1H, dd, J 8.0, 3.8 H
z), 3.47-3.26 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.17-1.76(4H,
m). δc 171.67, 151.54, 142.64, 140.89, 138.41, 135.2
9, 135.13, 128.50, 128.31, 128.17, 128.03, 126.68,
122.49, 122.28, 119.32, l09.02, 66.98, 60.35, 48.
17, 46.54, 30.83, 24.60.
【0197】
【参考例31】(A)N−4−(3H−イミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシンメチルエステル及び(B)N−4−(1H−イミ
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−L−ロイシンメチルエステル
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシンメチルエステル及び(B)N−4−(1H−イミ
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−L−ロイシンメチルエステル
【0198】
【化56】
【0199】2−メチルベンズイミダゾールの代わりに
イミダゾ[4、5−c]ピリジンを最終工程で用い、溶
媒として1:1のDMF:THFを用いて参考例7の方
法によってN−4−(3H−イミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンメチ
ルエステル及びN−4−(1H−イミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ンメチルエステルを製造した。クロマトグラフィー処理
(シリカ:DCM中8%メタノール)して最初に溶離し
たN−4−(3H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンメチルエステ
ル(領域異性体A)、次にN−4−(1H−イミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンメチルエステル(領域異性体B)を得た。 領域異性体(A):橙色の無定形固形物(クロマトグラ
フィー処理後最終工程の収率3%) i.r.(CHCl3) 3020、1740、1420、
1190cm-1 δH 8.71(1H 、br s) 、8.48(1H 、br d) 、8.13(1H 、
s)、7.74-7.82(3H、m)、7.31(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、6.
00(1H 、br s) 、5.52(2H 、s)、3.93(1H 、br m) 、3.
34(3H 、s)、1.74(1H 、m)、1.49(2H 、dd、J 7.3 、6.
2 Hz) 、0.87(3H、d 、J 6.9 Hz) 、0.84(3H 、d 、J
7.2 Hz) 領域異性体(B):白色の無定形固形物(収率10%) i.r.(CHCl3) 3015、1740、1420、
1185cm-1 δH 9.14 (1H, br s), 8.40 (1H, br d), 8.06 (1H,
S), 7.78 (2H, d, J 8.4Hz), 7.25 (2H, d, J 8.4 Hz),
7.17 (1Hr dr J 5.5 Hz), 6.08 (1H, br s), 5.45 (2
H, s), 3.93 (1H, br d), 3.33 (3H, s), 1.73 (1H,
m), 1.48 (2H, dd, J7.3, 7.0 Hz), 0.86 (3H, d, J 6.
7 Hz), 0.82 (3H, d, J 6.5 Hz).
イミダゾ[4、5−c]ピリジンを最終工程で用い、溶
媒として1:1のDMF:THFを用いて参考例7の方
法によってN−4−(3H−イミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンメチ
ルエステル及びN−4−(1H−イミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ンメチルエステルを製造した。クロマトグラフィー処理
(シリカ:DCM中8%メタノール)して最初に溶離し
たN−4−(3H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンメチルエステ
ル(領域異性体A)、次にN−4−(1H−イミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンメチルエステル(領域異性体B)を得た。 領域異性体(A):橙色の無定形固形物(クロマトグラ
フィー処理後最終工程の収率3%) i.r.(CHCl3) 3020、1740、1420、
1190cm-1 δH 8.71(1H 、br s) 、8.48(1H 、br d) 、8.13(1H 、
s)、7.74-7.82(3H、m)、7.31(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、6.
00(1H 、br s) 、5.52(2H 、s)、3.93(1H 、br m) 、3.
34(3H 、s)、1.74(1H 、m)、1.49(2H 、dd、J 7.3 、6.
2 Hz) 、0.87(3H、d 、J 6.9 Hz) 、0.84(3H 、d 、J
7.2 Hz) 領域異性体(B):白色の無定形固形物(収率10%) i.r.(CHCl3) 3015、1740、1420、
1185cm-1 δH 9.14 (1H, br s), 8.40 (1H, br d), 8.06 (1H,
S), 7.78 (2H, d, J 8.4Hz), 7.25 (2H, d, J 8.4 Hz),
7.17 (1Hr dr J 5.5 Hz), 6.08 (1H, br s), 5.45 (2
H, s), 3.93 (1H, br d), 3.33 (3H, s), 1.73 (1H,
m), 1.48 (2H, dd, J7.3, 7.0 Hz), 0.86 (3H, d, J 6.
7 Hz), 0.82 (3H, d, J 6.5 Hz).
【0200】
【参考例32】(A)N−4−(3H−2−メチルイミ
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−L−ロイシンメチルエステル及び(B)N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンメチルエステ
ル
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−L−ロイシンメチルエステル及び(B)N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンメチルエステ
ル
【0201】
【化57】
【0202】2−メチルベンズイミダゾールの代わりに
2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジンを最終工程
で用い、溶媒として1:1のDMF:THFを用いて参
考例7の方法によってN−4−(3H−2−メチルイミ
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−L−ロイシンメチルエステル及びN−4−(1H−
2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フ
ェニルスルホニル−L−ロイシンメチルエステルを製造
した。クロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中2%
メタノール)して最初に溶離したN−4−(3H−2−
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシンメチルエステル(領域異性
体A)、次にN−4−(1H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンメチルエステル(領域異性体B)を得、ク
ロロホルム/ヘキサンで結晶化した。 領域異性体(A):白色結晶性固形物;m.p.198
℃(分解) C21H26N4 O4 Sに対する分析 計算値 C58.58 H6.09 N13.02 実測値 C58.56 H6.09 N12.95 i.r.(CDCl3) 2960、2240、1735、
1345、1160cm-1δH 8.85 (1H, br s), 8.46 (1
H, d, J 7.9 Hz), 7.83 (2H, d. J 8.3 Hz), 7.76 (1H,
d, J 5.6 Hz), 7.21 (2H, d, J 8.3 Hz), 5.56 (2H,
s), 5.31 (1H, d,J l0.1 Hz), 3.93 (1H, m), 3.42 (3
H, s), 2.67 (3H, s), 1.74(1H, m), l.50(2H, dd, J
7.3, 7.0 Hz), 0.89 (3H, d, J 6.7Hz), 0.86 (3H, d,
J 6.5 Hz).
2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジンを最終工程
で用い、溶媒として1:1のDMF:THFを用いて参
考例7の方法によってN−4−(3H−2−メチルイミ
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−L−ロイシンメチルエステル及びN−4−(1H−
2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フ
ェニルスルホニル−L−ロイシンメチルエステルを製造
した。クロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中2%
メタノール)して最初に溶離したN−4−(3H−2−
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシンメチルエステル(領域異性
体A)、次にN−4−(1H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンメチルエステル(領域異性体B)を得、ク
ロロホルム/ヘキサンで結晶化した。 領域異性体(A):白色結晶性固形物;m.p.198
℃(分解) C21H26N4 O4 Sに対する分析 計算値 C58.58 H6.09 N13.02 実測値 C58.56 H6.09 N12.95 i.r.(CDCl3) 2960、2240、1735、
1345、1160cm-1δH 8.85 (1H, br s), 8.46 (1
H, d, J 7.9 Hz), 7.83 (2H, d. J 8.3 Hz), 7.76 (1H,
d, J 5.6 Hz), 7.21 (2H, d, J 8.3 Hz), 5.56 (2H,
s), 5.31 (1H, d,J l0.1 Hz), 3.93 (1H, m), 3.42 (3
H, s), 2.67 (3H, s), 1.74(1H, m), l.50(2H, dd, J
7.3, 7.0 Hz), 0.89 (3H, d, J 6.7Hz), 0.86 (3H, d,
J 6.5 Hz).
【0203】領域異性体(B):白色の結晶性固形物
(93mg、収率3%):m.p.191℃(分解) C21H26N4 O4 S.0.75CHCl3に対する分析 計算値 C50.23 H5.18 N10.77 実測値 C50.38 H5.29 N10.61 i.r.(CDCl3) 1725、1375、1160cm
-1 δH 9.06 (1H, s), 8.39 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.80 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.20-7.l0 (3H, m), 5.40 (2H, s),
5.04 (1H, d, J 9.6 Hz), 4.00-3.90 (1H, m), 3.38 (3
H, s), 2.61 (3H, s), 1.80-1.67 (1H, m), l.48 (2H,
t, J 7.2 Hz), 0.88 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.86 (3H, d,
6.4 Hz) .
(93mg、収率3%):m.p.191℃(分解) C21H26N4 O4 S.0.75CHCl3に対する分析 計算値 C50.23 H5.18 N10.77 実測値 C50.38 H5.29 N10.61 i.r.(CDCl3) 1725、1375、1160cm
-1 δH 9.06 (1H, s), 8.39 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.80 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.20-7.l0 (3H, m), 5.40 (2H, s),
5.04 (1H, d, J 9.6 Hz), 4.00-3.90 (1H, m), 3.38 (3
H, s), 2.61 (3H, s), 1.80-1.67 (1H, m), l.48 (2H,
t, J 7.2 Hz), 0.88 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.86 (3H, d,
6.4 Hz) .
【0204】
【参考例33】(A)N−4−(3H−イミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−フ
ェニルアラニンメチルエステル及び(B)N−4−(1
H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニル
スルホニル−L−フェニルアラニンメチルエステル
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−フ
ェニルアラニンメチルエステル及び(B)N−4−(1
H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニル
スルホニル−L−フェニルアラニンメチルエステル
【0205】
【化58】
【0206】(A)N−4−(3H−イミダゾ[4、5
−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−フェ
ニルアラニンメチルエステル及び(B)N−4−(1H
−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルス
ルホニル−L−フェニルアラニンメチルエステルを参考
例10の方法によって製造した。最終工程で2−メチル
ベンズイミダゾールの代わりにイミダゾ[4、5−c]
ピリジンを用いた。 領域異性体(A):薄黄色の結晶性固形物(クロマトグ
ラフィー処理(シリカ:DCM中5%メタノール)後最
終工程の収率0.5%):m.p.136℃(分解) i.r.(CDCl3) 1740、1340、1155cm
-1 δH 8.71(1H 、s)、8.47(1H 、br d、J 5.6 Hz) 、8.11
(1H 、s)、7.76(1H 、d、J 5.5 Hz) 、7.75-7.64(2H、
m)、7.30-7.00(7H、m)、5.82-5.62(1H、m)、5.49(2H 、
s)、4.24-4.14(1H、m)、3.46(3H 、s)、3.13-2.91(2H、
m) 領域異性体(B):白色の結晶性固形物(収率0.6
%) δH 9.17(1H 、s)、8.43(1H 、d 、J 5.5 Hz) 、8.05(1
H 、s)、7.75-7.64(2H、m)、7.25-7.00(8H、m)、5.44(2
H 、s)、4.26-4.18(1H、m)、3.46(3H 、s)、3.12- 2.94
(2H 、m)
−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−フェ
ニルアラニンメチルエステル及び(B)N−4−(1H
−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルス
ルホニル−L−フェニルアラニンメチルエステルを参考
例10の方法によって製造した。最終工程で2−メチル
ベンズイミダゾールの代わりにイミダゾ[4、5−c]
ピリジンを用いた。 領域異性体(A):薄黄色の結晶性固形物(クロマトグ
ラフィー処理(シリカ:DCM中5%メタノール)後最
終工程の収率0.5%):m.p.136℃(分解) i.r.(CDCl3) 1740、1340、1155cm
-1 δH 8.71(1H 、s)、8.47(1H 、br d、J 5.6 Hz) 、8.11
(1H 、s)、7.76(1H 、d、J 5.5 Hz) 、7.75-7.64(2H、
m)、7.30-7.00(7H、m)、5.82-5.62(1H、m)、5.49(2H 、
s)、4.24-4.14(1H、m)、3.46(3H 、s)、3.13-2.91(2H、
m) 領域異性体(B):白色の結晶性固形物(収率0.6
%) δH 9.17(1H 、s)、8.43(1H 、d 、J 5.5 Hz) 、8.05(1
H 、s)、7.75-7.64(2H、m)、7.25-7.00(8H、m)、5.44(2
H 、s)、4.26-4.18(1H、m)、3.46(3H 、s)、3.12- 2.94
(2H 、m)
【0207】
【参考例34】(A)N−4−(3H−イミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−O−ベ
ンジル−L−セリンメチルエステル及び(B)N−4−
(1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェ
ニルスルホニル−O−ベンジル−L−セリンメチルエス
テル
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−O−ベ
ンジル−L−セリンメチルエステル及び(B)N−4−
(1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェ
ニルスルホニル−O−ベンジル−L−セリンメチルエス
テル
【0208】
【化59】
【0209】参考例12の方法によって(A)N−4−
(3H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−フェニルアラニンメチルエステル
及び(B)N−4−(1H−イミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラ
ニンメチルエステルを製造した。最終工程で2−メチル
ベンズイミダゾールの代わりにイミダゾ[4、5−c]
ピリジンを用いた。 領域異性体(A):白色結晶性固形物(クロマトグラフ
ィー処理(シリカ:DCM中2%メタノール)後最終工
程の収率5%):m.p.160℃ i.r.(CDCl3) 1750、1340、1160cm
-1 δH 8.69 (1H, s), 8.48 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.08 (1
H, s), 7.84-7.75 (3H, m), 7.38-7.14 (7H, m), 6.l0
(1H, br s), 5.48 (2H, s), 4.46 (1H, d, J 12.0Hz),
4.39 (1H, d, J 12.0 Hz), 4.20-4.l0 (1H, m), 4.19-
4.l0 (1H, br s),3.79 (1H, dd, J 9.3, 3.4 Hz), 3.63
(1H, dd, J 9.3, 3.5 Hz), 3.51 (3H, s).
(3H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−フェニルアラニンメチルエステル
及び(B)N−4−(1H−イミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−フェニルアラ
ニンメチルエステルを製造した。最終工程で2−メチル
ベンズイミダゾールの代わりにイミダゾ[4、5−c]
ピリジンを用いた。 領域異性体(A):白色結晶性固形物(クロマトグラフ
ィー処理(シリカ:DCM中2%メタノール)後最終工
程の収率5%):m.p.160℃ i.r.(CDCl3) 1750、1340、1160cm
-1 δH 8.69 (1H, s), 8.48 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.08 (1
H, s), 7.84-7.75 (3H, m), 7.38-7.14 (7H, m), 6.l0
(1H, br s), 5.48 (2H, s), 4.46 (1H, d, J 12.0Hz),
4.39 (1H, d, J 12.0 Hz), 4.20-4.l0 (1H, m), 4.19-
4.l0 (1H, br s),3.79 (1H, dd, J 9.3, 3.4 Hz), 3.63
(1H, dd, J 9.3, 3.5 Hz), 3.51 (3H, s).
【0210】領域異性体(B):白色結晶性固形物(収
率3%):m.p.156℃ i.r.(KBr)1740、1335、1160cm-1 δH 9.16(1H 、s)、8.40(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、8.03(1
H 、s)、7.79(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.33-7.12(8H、
m)、6.22(1H 、br s) 、5.41(2H 、s)、4.41(2H 、dd、
J 12、12 Hz)、3.79(1H 、dd、J 9.4 、3.4 Hz) 、3.62
(1H 、dd、J 9.4 、3.5 Hz) 、3.48(3H 、s)
率3%):m.p.156℃ i.r.(KBr)1740、1335、1160cm-1 δH 9.16(1H 、s)、8.40(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、8.03(1
H 、s)、7.79(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.33-7.12(8H、
m)、6.22(1H 、br s) 、5.41(2H 、s)、4.41(2H 、dd、
J 12、12 Hz)、3.79(1H 、dd、J 9.4 、3.4 Hz) 、3.62
(1H 、dd、J 9.4 、3.5 Hz) 、3.48(3H 、s)
【0211】
【参考例35】(A)N−4−(3H−2−メチルイミ
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−L−ロイシンエチルエステル及び(B)N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ル
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−L−ロイシンエチルエステル及び(B)N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ル
【0212】
【化60】
【0213】(a)N−4−ブロモメチルフェニルスル
ホニル−L−ロイシンエチルエステル L−ロイシンエチルエステルヒドロクロリド(1)(7
5.0g 、0.403モル)を0℃でTHF(300m
l)に懸濁させ、トリエチルアミン(67ml、0.48
4モル)を徐々に加えた。15分間攪拌した後、乾燥T
HF(100ml)中4−ブロモメチルスルホニルクロリ
ド(108.4g 、0.403モル)の溶液をカニュー
レによって加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌し
た。低圧下で溶媒を除去し、有機分を酢酸エチル(20
0ml)に抽出し、水(100ml)及び食塩水(100m
l)で洗浄した。有機分を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、溶媒を低圧下で蒸発させた。生成物をDI
PE(500ml)で再結晶してN−4−ブロモメチルフ
ェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル(13
4g 、85%)を白色結晶性固形物として得た。 [α]D 20+21.8(c2.2、DCM) i.r.(DCM) 3325、1735、1340、1
160cm-1 δH 7.84(2H 、d 、J 8.3 Hz) 、7.52(2H 、d 、J 8.3
Hz) 、5.06(1H 、d 、J10.1 Hz)、4.61(2H 、s)、3.97-
3.82(3H、m)、1.85-1.79(1H、m)、1.49(2H 、t、J 7.1
Hz) 、1.08(3H 、t 、J 7.1 Hz) 、0.92(3H 、d 、J 6.
7 Hz) 、0.91(3H 、d 、J 6.5 Hz)
ホニル−L−ロイシンエチルエステル L−ロイシンエチルエステルヒドロクロリド(1)(7
5.0g 、0.403モル)を0℃でTHF(300m
l)に懸濁させ、トリエチルアミン(67ml、0.48
4モル)を徐々に加えた。15分間攪拌した後、乾燥T
HF(100ml)中4−ブロモメチルスルホニルクロリ
ド(108.4g 、0.403モル)の溶液をカニュー
レによって加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌し
た。低圧下で溶媒を除去し、有機分を酢酸エチル(20
0ml)に抽出し、水(100ml)及び食塩水(100m
l)で洗浄した。有機分を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、溶媒を低圧下で蒸発させた。生成物をDI
PE(500ml)で再結晶してN−4−ブロモメチルフ
ェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル(13
4g 、85%)を白色結晶性固形物として得た。 [α]D 20+21.8(c2.2、DCM) i.r.(DCM) 3325、1735、1340、1
160cm-1 δH 7.84(2H 、d 、J 8.3 Hz) 、7.52(2H 、d 、J 8.3
Hz) 、5.06(1H 、d 、J10.1 Hz)、4.61(2H 、s)、3.97-
3.82(3H、m)、1.85-1.79(1H、m)、1.49(2H 、t、J 7.1
Hz) 、1.08(3H 、t 、J 7.1 Hz) 、0.92(3H 、d 、J 6.
7 Hz) 、0.91(3H 、d 、J 6.5 Hz)
【0214】(b)(A)N−4−(3H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンエチルエステル及び(B)N−4
−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエス
テル 乾燥アセトニトリル(200ml)中2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジン(3.52g 、26ミリモ
ル)、水酸化カリウム(1.48g 、26ミリモル)及
びトリス(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミ
ン(3滴)の攪拌混合液をアルゴン下100℃で3時間
加熱した。温度を40℃に下げ、乾燥アセトニトリル
(50ml)中N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル(10.0g 、26ミリ
モル)の溶液を加えた。この混合液を40℃で一晩攪拌
した。溶媒を除去し、残留物をシリカのショートパッド
でろ過(溶離剤:DCM中10%メタノール)して未反
応出発物質を取り除いた。クロマトグラフィー処理(シ
リカ:DCM中6%メタノール)して最初に溶離したN
−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリ
ジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチル
エステル(領域異性体A)、次のN−4−(1H−2−
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル(領域異性
体B)を得た。
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンエチルエステル及び(B)N−4
−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエス
テル 乾燥アセトニトリル(200ml)中2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジン(3.52g 、26ミリモ
ル)、水酸化カリウム(1.48g 、26ミリモル)及
びトリス(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミ
ン(3滴)の攪拌混合液をアルゴン下100℃で3時間
加熱した。温度を40℃に下げ、乾燥アセトニトリル
(50ml)中N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル(10.0g 、26ミリ
モル)の溶液を加えた。この混合液を40℃で一晩攪拌
した。溶媒を除去し、残留物をシリカのショートパッド
でろ過(溶離剤:DCM中10%メタノール)して未反
応出発物質を取り除いた。クロマトグラフィー処理(シ
リカ:DCM中6%メタノール)して最初に溶離したN
−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリ
ジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチル
エステル(領域異性体A)、次のN−4−(1H−2−
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル(領域異性
体B)を得た。
【0215】領域異性体(A):酢酸エチルから白色結
晶性固形物(0.58g 、収率5%):m.p.193
℃(分解) C22H28N4 O4 Sに対する分析 計算値 C59.44 H6.35 N12.60 実測値 C59.22 H6.27 N12.56 i.r.(CHCl3) 3015、1735、1420、
1185cm-1 δH 8.71 (1H, s), 8.30 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.76 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.60(1H, d, J 5.5 Hz), 7.30 (2H,
d, J 8.4 Hz), 5.66 (2H, s), 3.82-3.74 (1H,m), 3.59
(2H, q, J 7.2 Hz), 2.65 (3H, s), 1.90-1.74 (1H,
m), 1.43-1.31 (2H, m), 0.88 (3H, t, J 7.0 Hz), 0.8
2 (3H, d, J 6.7 Hz), 0.75 (3H, d, J 6.5 Hz). 領域異性体(B):酢酸エチルから白色結晶性固形物
(0.59g 、収率5%):m.p.173℃(分解) C22H28N4 O4 Sに対する分析 計算値 C59.44 H6.35 N12.60 実測値 C59.41 H6.36 N12.57 i.r.(CHCl3) 3005、1735、1415、
1170cm-1 δH 8.99 (1H, s), 8.33 (1H, d, J 5.0 Hz), 7.73 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.12-7.07 (3H, m), 6.50 (1H, d, J
9.4 Hz), 5.35 (2H, s), 3.94-3.68 (3H, m), 2.56 (3
H, s), 1.72 (1H, m), 1.45 (2H, dd, J7.4, 5.7 Hz),
0.95 (3H t J 7 1Hz), 0.83 (3H d J 6 8 Hz), 0.80 (3
H, d. J 6.7 Hz).
晶性固形物(0.58g 、収率5%):m.p.193
℃(分解) C22H28N4 O4 Sに対する分析 計算値 C59.44 H6.35 N12.60 実測値 C59.22 H6.27 N12.56 i.r.(CHCl3) 3015、1735、1420、
1185cm-1 δH 8.71 (1H, s), 8.30 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.76 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.60(1H, d, J 5.5 Hz), 7.30 (2H,
d, J 8.4 Hz), 5.66 (2H, s), 3.82-3.74 (1H,m), 3.59
(2H, q, J 7.2 Hz), 2.65 (3H, s), 1.90-1.74 (1H,
m), 1.43-1.31 (2H, m), 0.88 (3H, t, J 7.0 Hz), 0.8
2 (3H, d, J 6.7 Hz), 0.75 (3H, d, J 6.5 Hz). 領域異性体(B):酢酸エチルから白色結晶性固形物
(0.59g 、収率5%):m.p.173℃(分解) C22H28N4 O4 Sに対する分析 計算値 C59.44 H6.35 N12.60 実測値 C59.41 H6.36 N12.57 i.r.(CHCl3) 3005、1735、1415、
1170cm-1 δH 8.99 (1H, s), 8.33 (1H, d, J 5.0 Hz), 7.73 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.12-7.07 (3H, m), 6.50 (1H, d, J
9.4 Hz), 5.35 (2H, s), 3.94-3.68 (3H, m), 2.56 (3
H, s), 1.72 (1H, m), 1.45 (2H, dd, J7.4, 5.7 Hz),
0.95 (3H t J 7 1Hz), 0.83 (3H d J 6 8 Hz), 0.80 (3
H, d. J 6.7 Hz).
【0216】
【参考例36−47】適切なN−4−ブロモメチルフェ
ニルスルホニルアミノ酸エステルから出発し、2−メチ
ルベンズイミダゾールの代わりに2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジン及び溶媒として1:3のDMF
/THFを用いて参考例1工程(c)の方法によって参
考例36−47の化合物を製造した。適切なアミノ酸エ
ステルヒドロクロリド又はp−トルエンスルホネート塩
から参考例1工程(b)の方法によってN−4−ブロモ
メチルフェニルスルホニルアミノ酸エステルを製造し
た。市販のアミノ酸エステル塩でない場合には、適切な
アミノ酸とアルコールから参考例2工程(a)の方法に
よって製造した。 36.(A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンn−プロピルエステル及び(B)N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンn−プロピル
エステル
ニルスルホニルアミノ酸エステルから出発し、2−メチ
ルベンズイミダゾールの代わりに2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジン及び溶媒として1:3のDMF
/THFを用いて参考例1工程(c)の方法によって参
考例36−47の化合物を製造した。適切なアミノ酸エ
ステルヒドロクロリド又はp−トルエンスルホネート塩
から参考例1工程(b)の方法によってN−4−ブロモ
メチルフェニルスルホニルアミノ酸エステルを製造し
た。市販のアミノ酸エステル塩でない場合には、適切な
アミノ酸とアルコールから参考例2工程(a)の方法に
よって製造した。 36.(A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンn−プロピルエステル及び(B)N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンn−プロピル
エステル
【0217】
【化61】
【0218】領域異性体(A)及び(B)はクロマトグ
ラフィー(シリカ:DCM中7%メタノール)で分離し
た。 領域異性体(B):白色結晶(クロマトグラフィー処理
及び酢酸エチルで結晶化後最終工程の収率4%):m.
p.159℃ C23H30N4 O4 Sに対する分析 計算値 C60.24 H6.60 N12.22 実測値 C60.09 H6.62 N12.17 i.r.(KBr)1735、1150cm-1 δH 9.04(1H 、s)、8.38(1H 、d 、J 5.5 Hz) 、7.79(2
H 、d 、J 8.3 Hz) 、7.13(3H 、m)、5.50(1H 、d 、J
9.9 Hz) 、5.38(2H ,s) 、3.93(1H 、m)、3.75- 3.61(2
H 、m)、2.59(3H 、s)、1.76(1H 、m)、1.53-1.36(4H、
m)、0.95-0.73(9H、m) 37.(A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンアリルエステル及び(B)N−4−(1H
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンアリルエステル
ラフィー(シリカ:DCM中7%メタノール)で分離し
た。 領域異性体(B):白色結晶(クロマトグラフィー処理
及び酢酸エチルで結晶化後最終工程の収率4%):m.
p.159℃ C23H30N4 O4 Sに対する分析 計算値 C60.24 H6.60 N12.22 実測値 C60.09 H6.62 N12.17 i.r.(KBr)1735、1150cm-1 δH 9.04(1H 、s)、8.38(1H 、d 、J 5.5 Hz) 、7.79(2
H 、d 、J 8.3 Hz) 、7.13(3H 、m)、5.50(1H 、d 、J
9.9 Hz) 、5.38(2H ,s) 、3.93(1H 、m)、3.75- 3.61(2
H 、m)、2.59(3H 、s)、1.76(1H 、m)、1.53-1.36(4H、
m)、0.95-0.73(9H、m) 37.(A)N−4−(3H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンアリルエステル及び(B)N−4−(1H
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンアリルエステル
【0219】
【化62】
【0220】領域異性体(A):白色結晶性固形物(ク
ロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中8%メタノー
ル)及び酢酸エチルで結晶化後最終工程の収率5%):
m.p.173℃ C23H28N4 O4 S.0.4H2 Oに対する分析 計算値 C59.57 H6.26 N12.08 実測値 C59.87 H6.16 N11.95 i.r.(KBr)1740cm-1 δH 8.62 (1H, S), 8.46 (1H, d, J 5.3 Hz), 7.82
(2H, d, J 8.4 Hz), 7.66(1H, d, J 5.6 Hz), 7.14 (2
H, d, J 8.3 Hz), 5.73-5.58 (1H, m), 5.46 (2H,s),
5.35-5.25 (1H, m), 5.21-5.08 (2H, m), 4.26 (2H, t,
J 6.8 Hz), 3.96(1H, m), 2.62 (3H, s), 1.85-1.65
(1H, m), l.50 (2H, t, J 7.2 Hz), 0.83 (3H, d, J 6.
6 Hz), 0.74 (3H, d, J 6.8 Hz).
ロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中8%メタノー
ル)及び酢酸エチルで結晶化後最終工程の収率5%):
m.p.173℃ C23H28N4 O4 S.0.4H2 Oに対する分析 計算値 C59.57 H6.26 N12.08 実測値 C59.87 H6.16 N11.95 i.r.(KBr)1740cm-1 δH 8.62 (1H, S), 8.46 (1H, d, J 5.3 Hz), 7.82
(2H, d, J 8.4 Hz), 7.66(1H, d, J 5.6 Hz), 7.14 (2
H, d, J 8.3 Hz), 5.73-5.58 (1H, m), 5.46 (2H,s),
5.35-5.25 (1H, m), 5.21-5.08 (2H, m), 4.26 (2H, t,
J 6.8 Hz), 3.96(1H, m), 2.62 (3H, s), 1.85-1.65
(1H, m), l.50 (2H, t, J 7.2 Hz), 0.83 (3H, d, J 6.
6 Hz), 0.74 (3H, d, J 6.8 Hz).
【0221】領域異性体(B):酢酸エチルから白色結
晶性固形物(収率5%):m.p.158℃ C23H28N4 O4 S.0.2H2 Oに対する分析 計算値 C60.03 H6.22 N12.18 実測値 C60.04 H6.19 N12.08 i.r.(KBr)1735、1150cm-1 δH 9.02 (1H, s), 8.36 (1H, d, J 4.8 Hz), 7.76 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.11 (3H, m), 6.21 (1H, s), 5.70-
5.55 (1H,m), 5.37 (2H, s), 5.16-5.09 (2H, m),4.23
(2H, t, J 5.6 Hz), 3.95 (1H, m), 2.58 (3H, s), 1.7
4 (1H, m), 1.48(2H, t, J 7.0 Hz), 0.85 (3H, d, J
6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J 6.5 Hz).
晶性固形物(収率5%):m.p.158℃ C23H28N4 O4 S.0.2H2 Oに対する分析 計算値 C60.03 H6.22 N12.18 実測値 C60.04 H6.19 N12.08 i.r.(KBr)1735、1150cm-1 δH 9.02 (1H, s), 8.36 (1H, d, J 4.8 Hz), 7.76 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.11 (3H, m), 6.21 (1H, s), 5.70-
5.55 (1H,m), 5.37 (2H, s), 5.16-5.09 (2H, m),4.23
(2H, t, J 5.6 Hz), 3.95 (1H, m), 2.58 (3H, s), 1.7
4 (1H, m), 1.48(2H, t, J 7.0 Hz), 0.85 (3H, d, J
6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J 6.5 Hz).
【0222】38.(A)N−4−(3H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンi−プロピルエステル及び(B)
N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンi−
プロピルエステル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンi−プロピルエステル及び(B)
N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンi−
プロピルエステル
【0223】
【化63】
【0224】領域異性体(A):白色結晶性固形物(ク
ロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中4%メタノー
ル)後最終工程の収率4%):m.p.194−195
℃ i.r.(CDCl3) 2970、1730、1340、
1165cm-1 δH 8.66 (1H, s), 8.45 (1H, S), 7.82 (2H, d, J 8.
4 Hz), 7.67 (1H, d, J5.6 Hz), 7.18 (2H, d, J 8.4 H
z), 5.46 (2H, s), 5.35 (1H, d, J 9.9 Hz), 4.63 (1
H, m), 3.88 (1H, m), 2.61 (3H, s), 1.78 (1H, m),
1.45 (2H, t, J 7.1 Hz), 1.05 (3H, d, J 6.3 Hz), 0.
90 (3H, d, J 6.3 Hz). 0.89 (3H, d, J 6.3 Hz), 0.87
(3H, d, J 6.3 Hz). δc 171.58, 154.99, 147.88, 142.37, 140.46, 139.8
7, 132.13, 128.16, 126.78, 114.16, 69.26, 54.51, 4
6.99, 42.29, 24.26, 22.69, 21.32, 13.91
ロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中4%メタノー
ル)後最終工程の収率4%):m.p.194−195
℃ i.r.(CDCl3) 2970、1730、1340、
1165cm-1 δH 8.66 (1H, s), 8.45 (1H, S), 7.82 (2H, d, J 8.
4 Hz), 7.67 (1H, d, J5.6 Hz), 7.18 (2H, d, J 8.4 H
z), 5.46 (2H, s), 5.35 (1H, d, J 9.9 Hz), 4.63 (1
H, m), 3.88 (1H, m), 2.61 (3H, s), 1.78 (1H, m),
1.45 (2H, t, J 7.1 Hz), 1.05 (3H, d, J 6.3 Hz), 0.
90 (3H, d, J 6.3 Hz). 0.89 (3H, d, J 6.3 Hz), 0.87
(3H, d, J 6.3 Hz). δc 171.58, 154.99, 147.88, 142.37, 140.46, 139.8
7, 132.13, 128.16, 126.78, 114.16, 69.26, 54.51, 4
6.99, 42.29, 24.26, 22.69, 21.32, 13.91
【0225】領域異性体(B):白色結晶性固形物(収
率4%)m.p.172℃ C23H30N4 SO4 .0.2H2 Oに対する分析 計算値 C59.77 H6.63 N12.12 実測値 C59.85 H6.72 N11.76 i.r.(CHCl3) 3020、1740、1350、
1230cm-1 δH 9.03(1H 、s)、8.38(1H 、d 、J 5.5 Hz) 、7.79(2
H 、d 、 8.3 Hz)、7.15- 7.11(3H 、m)、6.31(1H 、d
、J 6.9 Hz) 、5.37(2H 、s)、4.59(1H 、m)、3.86(1H
、m)、2.58(3H 、s)、1.77(1H 、m)、1.44(2H 、t 、J
7.1 Hz) 、1.03(3H 、d 、J 6.3 Hz) 、0.89-0.84(9
H、m)
率4%)m.p.172℃ C23H30N4 SO4 .0.2H2 Oに対する分析 計算値 C59.77 H6.63 N12.12 実測値 C59.85 H6.72 N11.76 i.r.(CHCl3) 3020、1740、1350、
1230cm-1 δH 9.03(1H 、s)、8.38(1H 、d 、J 5.5 Hz) 、7.79(2
H 、d 、 8.3 Hz)、7.15- 7.11(3H 、m)、6.31(1H 、d
、J 6.9 Hz) 、5.37(2H 、s)、4.59(1H 、m)、3.86(1H
、m)、2.58(3H 、s)、1.77(1H 、m)、1.44(2H 、t 、J
7.1 Hz) 、1.03(3H 、d 、J 6.3 Hz) 、0.89-0.84(9
H、m)
【0226】39.(A)N−4−(3H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンn−ブチルエステル及び(B)N
−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリ
ジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンn−ブ
チルエステル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンn−ブチルエステル及び(B)N
−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリ
ジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンn−ブ
チルエステル
【0227】
【化64】
【0228】領域異性体(A):白色結晶性固形物(ク
ロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中4%メタノー
ル)及び酢酸エチルで結晶化後最終工程の収率2%): δH 8.68(1H 、s)、8.43(1H 、s)、7.78(2H 、d 、J 8.
2 Hz) 、7.65(1H 、m)、7.15(2H 、d 、J 8.2 Hz) 、5.
89(1H 、d 、J 、9.3 Hz) 、5.47(2H 、s)、3.95- 3.64
(3H 、m)、2.61(3H 、s)、1.75-1.65(1H、m)、1.53-1.3
4(4H、m)、1.28-1.14 (2H 、m)、0.98-0.78(9H、m) 領域異性体(B):酢酸エチルから白色結晶性固形物
(収率2%): δH 9.05(1H 、S)、8.39(1H 、s)、7.79(2H 、d 、J 8.
2 Hz) 、7.18-7.11(3H、m)、5.75(1H 、s)、5.38(2H 、
s)、3.91(1H 、m)、3.64-3.62(2H、m)、2.58(3H、s)、
1.74(1H 、m)、1.50-1.34(4H、m)、1.27-1.14(2H、m)、
0.88-0.65(9H、m)
ロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中4%メタノー
ル)及び酢酸エチルで結晶化後最終工程の収率2%): δH 8.68(1H 、s)、8.43(1H 、s)、7.78(2H 、d 、J 8.
2 Hz) 、7.65(1H 、m)、7.15(2H 、d 、J 8.2 Hz) 、5.
89(1H 、d 、J 、9.3 Hz) 、5.47(2H 、s)、3.95- 3.64
(3H 、m)、2.61(3H 、s)、1.75-1.65(1H、m)、1.53-1.3
4(4H、m)、1.28-1.14 (2H 、m)、0.98-0.78(9H、m) 領域異性体(B):酢酸エチルから白色結晶性固形物
(収率2%): δH 9.05(1H 、S)、8.39(1H 、s)、7.79(2H 、d 、J 8.
2 Hz) 、7.18-7.11(3H、m)、5.75(1H 、s)、5.38(2H 、
s)、3.91(1H 、m)、3.64-3.62(2H、m)、2.58(3H、s)、
1.74(1H 、m)、1.50-1.34(4H、m)、1.27-1.14(2H、m)、
0.88-0.65(9H、m)
【0229】40.(A)N−4−(3H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシン1−メチルプロピルエステル及び
(B)N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ン1−メチルプロピルエステル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシン1−メチルプロピルエステル及び
(B)N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ン1−メチルプロピルエステル
【0230】
【化65】
【0231】領域異性体(A):白色結晶性固形物(ク
ロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中8%メタノー
ル)及び酢酸エチルで結晶化後最終工程の収率1.5
%):m.p.130℃ C24H32N4 O4 Sに対する分析 計算値 C60.99 H6.83 N11.86 実測値 C60.75 H6.80 N11.95 i.r.(KBr)1735cm-1 δH 8.62(1H 、s)、8.47(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、7.83(2
H 、d 、J 7.2 Hz) 、7.66(1H 、d 、J 5.7 Hz) 、7.19
(2H 、d 、J 6.9 Hz) 、5.45(2H 、s)、5.16(1H 、m)、
4.52(1H 、m)、3.89(1H 、m)、2.61(3H 、s)、1.84-1.6
3(1H、m)、1.50- 1.26(4H 、m)、1.04-0.61(12H 、m)
ロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中8%メタノー
ル)及び酢酸エチルで結晶化後最終工程の収率1.5
%):m.p.130℃ C24H32N4 O4 Sに対する分析 計算値 C60.99 H6.83 N11.86 実測値 C60.75 H6.80 N11.95 i.r.(KBr)1735cm-1 δH 8.62(1H 、s)、8.47(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、7.83(2
H 、d 、J 7.2 Hz) 、7.66(1H 、d 、J 5.7 Hz) 、7.19
(2H 、d 、J 6.9 Hz) 、5.45(2H 、s)、5.16(1H 、m)、
4.52(1H 、m)、3.89(1H 、m)、2.61(3H 、s)、1.84-1.6
3(1H、m)、1.50- 1.26(4H 、m)、1.04-0.61(12H 、m)
【0232】領域異性体(B):酢酸エチルから白色結
晶性固形物(収率1%):m.p.165℃ C24H32N4 O4 S.0.2H2 Oに対する分析 計算値 C60.53 H6.86 N11.77 実測値 C60.66 H6.78 N11.73 i.r.(KBr)1730、1320、1145cm-1 δH 9.00(1H 、s)、8.33(1H 、d 、J 5.5 Hz) 、7.73(2
H 、d 、J 8.3 Hz) 、7.09(3H 、m)、6.47(1H 、d 、J
8.2 Hz) 、5.34(2H 、s)、4.45(1H 、m)、3.85(1H 、
m)、2.54(3H 、s)、1.74(1H 、m)、1.50-1.19(4H、m)、
0.98-0.57(12H 、m)
晶性固形物(収率1%):m.p.165℃ C24H32N4 O4 S.0.2H2 Oに対する分析 計算値 C60.53 H6.86 N11.77 実測値 C60.66 H6.78 N11.73 i.r.(KBr)1730、1320、1145cm-1 δH 9.00(1H 、s)、8.33(1H 、d 、J 5.5 Hz) 、7.73(2
H 、d 、J 8.3 Hz) 、7.09(3H 、m)、6.47(1H 、d 、J
8.2 Hz) 、5.34(2H 、s)、4.45(1H 、m)、3.85(1H 、
m)、2.54(3H 、s)、1.74(1H 、m)、1.50-1.19(4H、m)、
0.98-0.57(12H 、m)
【0233】41.(A)N−4−(3H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンベンジルエステル及び(B)N−
4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジ
ルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンベンジル
エステル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンベンジルエステル及び(B)N−
4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジ
ルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンベンジル
エステル
【0234】
【化66】
【0235】領域異性体(A):黄色結晶性固形物(ク
ロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中5%メタノー
ル)後最終工程の収率4%):m.p.108−110
℃ C27H30N4 SO4 .0.4H2 Oに対する分析 計算値 C63.11 H6.04 N10.90 実測値 C63.18 H5.99 N10.84 i.r.(CHCl3) 2960、1740、1340、
1170cm-1 δH 8.61 (1H, s), 8.40 (1H, d, J 5.1 Hz), 7.74 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.32-7.20
(3H, m), 7.14-7.07 (4H, m), 6.31 (1H, d, J 8.4 H
z), 5.38 (2H, s), 4.83 (1H, d, J 12.a Hz), 4.76 (1
H, d, J 12.4 Hz),4.00 (1H, m), 2.57 (3H, s), 1.72
(1H, m), l.48 (2H, t, J 7.1 Hz), 0.83 (3H, d. J 6.
8 Hz), 0.80 (3H, d, J 6.7 Hz).
ロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中5%メタノー
ル)後最終工程の収率4%):m.p.108−110
℃ C27H30N4 SO4 .0.4H2 Oに対する分析 計算値 C63.11 H6.04 N10.90 実測値 C63.18 H5.99 N10.84 i.r.(CHCl3) 2960、1740、1340、
1170cm-1 δH 8.61 (1H, s), 8.40 (1H, d, J 5.1 Hz), 7.74 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.32-7.20
(3H, m), 7.14-7.07 (4H, m), 6.31 (1H, d, J 8.4 H
z), 5.38 (2H, s), 4.83 (1H, d, J 12.a Hz), 4.76 (1
H, d, J 12.4 Hz),4.00 (1H, m), 2.57 (3H, s), 1.72
(1H, m), l.48 (2H, t, J 7.1 Hz), 0.83 (3H, d. J 6.
8 Hz), 0.80 (3H, d, J 6.7 Hz).
【0236】領域異性体(B):白色結晶性固形物(収
率4%)m.p.180−181℃ C27H30N4 SO4 .0.2H2 Oに対する分析 計算値 C63.34 H6.02 N10.94 実測値 C63.42 H5.98 N10.95 i.r.(CHCl3) 2960、1740、1340、
1140cm-1 δH 9.03 (1H, s), 8.36 (1H, d, J 5.1 Hz), 7.78 (2
H, d, J 8.5 Hz), 7.34-7.26 (3H, m), 7.19-7.13 (3H,
m), 7.12 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.52 (1H, d, J9.9 H
z), 5.35 (2H, s), 4.84 (1H, d, J 12.3 Hz), 4.78 (1
H, d, J 12 2 Hz),400 (1H dt J 9.8, 7.3 Hz), 2.57
(3H, s), 1.74 (1H, m), 1.49 (2H, t, J 7.1 Hz), 0.8
6 (3H d J 6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J 6.5 Hz).
率4%)m.p.180−181℃ C27H30N4 SO4 .0.2H2 Oに対する分析 計算値 C63.34 H6.02 N10.94 実測値 C63.42 H5.98 N10.95 i.r.(CHCl3) 2960、1740、1340、
1140cm-1 δH 9.03 (1H, s), 8.36 (1H, d, J 5.1 Hz), 7.78 (2
H, d, J 8.5 Hz), 7.34-7.26 (3H, m), 7.19-7.13 (3H,
m), 7.12 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.52 (1H, d, J9.9 H
z), 5.35 (2H, s), 4.84 (1H, d, J 12.3 Hz), 4.78 (1
H, d, J 12 2 Hz),400 (1H dt J 9.8, 7.3 Hz), 2.57
(3H, s), 1.74 (1H, m), 1.49 (2H, t, J 7.1 Hz), 0.8
6 (3H d J 6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J 6.5 Hz).
【0237】42.(A)N−4−(3H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシン2−エトキシエチルエステル及び
(B)N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ン2−エトキシエチルエステル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシン2−エトキシエチルエステル及び
(B)N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ン2−エトキシエチルエステル
【0238】
【化67】
【0239】領域異性体(A):黄色結晶性固形物(ク
ロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中6%メタノー
ル)後最終工程の収率8%):m.p.98℃ C24H32N4 O5 S.0.8H2Oに対する分析 計算値 C57.31 H6.73 N11.14 実測値 C57.30 H6.46 N10.97 δH 8.80 (1H, s), 8.60 (1H, s), 7.78 (2H, d, J 8.
3 Hz), 7.69 (1H, d, J4.8 Hz), 7.18 (2H, d, J 8.4 H
z), 6.12 (1H, d, J 9.7 Hz), 5.51 (2H, S), 4.00-3.8
7 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.44-3.30 (4H, m), 2.63
(3H, s), 1.77 (1H, m), 1.49 (2H, t, J 7.1 Hz), 1.1
1 (3H, t, J 7.0 Hz), 0.86 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.82
(3H, d, J 6.5 Hz). 領域異性体(B):白色結晶性固形物(収率8%):
m.p.176℃ C24H32N4 O5 S.1.0H2 Oに対する分析 計算値 C56.90 H6.76 N11.06 実測値 C56.63 H6.38 N10.86 i.r.(CHCl3) 3010、1725、1340、
1100cm-1 δH 9.02 (1H, s), 8.37 (1H, d, J 4.6 Hz), 7.77 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7,17-7.11 (3H, m), 5.98 (1H, d, J
9.8 Hz), 5.38 (2H, s), 4.00-3.84 (2H, m), 3.74 (1
H, m), 3.43-3.30 (4H, m), 2.58 (3H, S) l.75 (1H,
m), 1.48 (2H, t,J 7.1 Hz), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz),
0.86 (3H, d, J 6.7 Hz). 0.82 (3H, d,J 6.5 Hz).
ロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中6%メタノー
ル)後最終工程の収率8%):m.p.98℃ C24H32N4 O5 S.0.8H2Oに対する分析 計算値 C57.31 H6.73 N11.14 実測値 C57.30 H6.46 N10.97 δH 8.80 (1H, s), 8.60 (1H, s), 7.78 (2H, d, J 8.
3 Hz), 7.69 (1H, d, J4.8 Hz), 7.18 (2H, d, J 8.4 H
z), 6.12 (1H, d, J 9.7 Hz), 5.51 (2H, S), 4.00-3.8
7 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.44-3.30 (4H, m), 2.63
(3H, s), 1.77 (1H, m), 1.49 (2H, t, J 7.1 Hz), 1.1
1 (3H, t, J 7.0 Hz), 0.86 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.82
(3H, d, J 6.5 Hz). 領域異性体(B):白色結晶性固形物(収率8%):
m.p.176℃ C24H32N4 O5 S.1.0H2 Oに対する分析 計算値 C56.90 H6.76 N11.06 実測値 C56.63 H6.38 N10.86 i.r.(CHCl3) 3010、1725、1340、
1100cm-1 δH 9.02 (1H, s), 8.37 (1H, d, J 4.6 Hz), 7.77 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7,17-7.11 (3H, m), 5.98 (1H, d, J
9.8 Hz), 5.38 (2H, s), 4.00-3.84 (2H, m), 3.74 (1
H, m), 3.43-3.30 (4H, m), 2.58 (3H, S) l.75 (1H,
m), 1.48 (2H, t,J 7.1 Hz), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz),
0.86 (3H, d, J 6.7 Hz). 0.82 (3H, d,J 6.5 Hz).
【0240】43.(A)N−4−(3H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシン2−ベンゾキシエチルエステル及
び(B)N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5
−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイ
シン2−ベンゾキシエチルエステル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシン2−ベンゾキシエチルエステル及
び(B)N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5
−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイ
シン2−ベンゾキシエチルエステル
【0241】
【化68】
【0242】領域異性体(A)及び(B)はクロマトグ
ラフィー(シリカ:DCM中5%メタノール)で分離し
た。 領域異性体(B):無色油状物(クロマトグラフィー処
理後最終工程の収率2%) i.r.(CDCl3) 2960、1735、1340、
1155cm-1 δH 9.05 (1H, s), 8.37 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.75 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.40-7.25 (5H, m), 7.14-7.04 (3H,
m), 5.32 (2H, s), 5.15 (1H, br, d, J 9.7 Hz), 4.4
3 (2H, dd, J 13.0, 12.2 Hz), 4.04-3.73 (3H, m), 3.
50-3.36 (2H, m),2.57 (3H, s), 1.78-1.62 (1H, m),
1.60-1.42 (2H m), 0.88 (3H, d J 6.7 Hz), 0.86 (3H
d, J 6.7 Hz). δc 172.00, 153.21, 145.52, 142.15, 140.04, 139.9
0, 137.60, 132.25, 128.49, 128.19, 127.92, 127.7l,
126.69, 104.61, 73.11, 67.35, 64.43, 54.46,46.84,
42.27, 24.28, 22.68, 21.34.
ラフィー(シリカ:DCM中5%メタノール)で分離し
た。 領域異性体(B):無色油状物(クロマトグラフィー処
理後最終工程の収率2%) i.r.(CDCl3) 2960、1735、1340、
1155cm-1 δH 9.05 (1H, s), 8.37 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.75 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.40-7.25 (5H, m), 7.14-7.04 (3H,
m), 5.32 (2H, s), 5.15 (1H, br, d, J 9.7 Hz), 4.4
3 (2H, dd, J 13.0, 12.2 Hz), 4.04-3.73 (3H, m), 3.
50-3.36 (2H, m),2.57 (3H, s), 1.78-1.62 (1H, m),
1.60-1.42 (2H m), 0.88 (3H, d J 6.7 Hz), 0.86 (3H
d, J 6.7 Hz). δc 172.00, 153.21, 145.52, 142.15, 140.04, 139.9
0, 137.60, 132.25, 128.49, 128.19, 127.92, 127.7l,
126.69, 104.61, 73.11, 67.35, 64.43, 54.46,46.84,
42.27, 24.28, 22.68, 21.34.
【0243】44.(A)N−4−(3H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシン1−メチル−2−メトキシエチル
エステル及び(B)N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシン1−メチル−2−メトキシエチルエステ
ル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシン1−メチル−2−メトキシエチル
エステル及び(B)N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシン1−メチル−2−メトキシエチルエステ
ル
【0244】
【化69】
【0245】領域異性体(A)及び(B)はクロマトグ
ラフィー処理(シリカ:DCM中6%メタノール)で分
離した。 領域異性体(B):白色結晶性固形物(クロマトグラフ
ィー処理後最終工程の収率2%):m.p.148−1
50℃ C24H32N4 SO5 に対する分析 計算値 C58.99 H6.61 N11.47 実測値 C58.95 H6.71 N11.06 i.r.(CHCl3) 3015、1735、1340、
1115cm-1 δH 9.02 (1H, s), 8.37 (1H, d. J 5.5 Hz), 7.80-7.7
5 (2,H, m), 7.12 (3H,br, d, J 7.9 Hz), 5.83 (0.5H,
d, J 9.4 Hz), 5.74 (0.5H, d, J 9.8 Hz), 5.36 (2H,
s), 4.71 (0.5H, m), 4.59 (0.5H, m), 3.92 (1H, m),
3.24 (3H, s),3.19-3.06 (2H, m), 2.58 (3H, s), 1.7
8 (1H, m), 1.48 (2H, t, J 7.1 Hz), 0.98 (1.5H, d,
J 6.4 Hz), 0.89-0.84 (7.5H, m).
ラフィー処理(シリカ:DCM中6%メタノール)で分
離した。 領域異性体(B):白色結晶性固形物(クロマトグラフ
ィー処理後最終工程の収率2%):m.p.148−1
50℃ C24H32N4 SO5 に対する分析 計算値 C58.99 H6.61 N11.47 実測値 C58.95 H6.71 N11.06 i.r.(CHCl3) 3015、1735、1340、
1115cm-1 δH 9.02 (1H, s), 8.37 (1H, d. J 5.5 Hz), 7.80-7.7
5 (2,H, m), 7.12 (3H,br, d, J 7.9 Hz), 5.83 (0.5H,
d, J 9.4 Hz), 5.74 (0.5H, d, J 9.8 Hz), 5.36 (2H,
s), 4.71 (0.5H, m), 4.59 (0.5H, m), 3.92 (1H, m),
3.24 (3H, s),3.19-3.06 (2H, m), 2.58 (3H, s), 1.7
8 (1H, m), 1.48 (2H, t, J 7.1 Hz), 0.98 (1.5H, d,
J 6.4 Hz), 0.89-0.84 (7.5H, m).
【0246】45.(A)N−4−(3H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシン2−(2−エトキシエトキシ)エ
チルエステル及び(B)N−4−(1H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシン2−(2−エトキシエトキシ)エチ
ルエステル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシン2−(2−エトキシエトキシ)エ
チルエステル及び(B)N−4−(1H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシン2−(2−エトキシエトキシ)エチ
ルエステル
【0247】
【化70】
【0248】領域異性体(A):無色油状物(クロマト
グラフィー処理(DCM中4%メタノ−ル)後最終工程
の収率2%) i.r.(CHCl3) 2080、1735、1340、
1160cm-1 δH 8.62 (1H, s), 8.44 (1H, d, J 5.5Hz), 7.82 .(2
H, d, J 8.5Hz), 7.64 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.20(2H,
d, J 8.5 Hz), 5.46 (2H, s), 5.41 (1H, br, s),3.98-
3.75 (3H, m), 3.53-3.38 (8H, m), 2.62 (3H, s), 1.7
7 (1H, m), 1.49(2H, t, J 7.1 Hz), 1.18 (3H, t, J
7.0 Hz), 0.88 (3H, d, J 7.1 Hz), 0.86(3H, d, J 7.0
Hz). δC 171.96, 155.03, 147.89, 142.38, 140.28, 139.8
5, 132.99, 132.27, 128.17, 126.92, 114.12, 70.44,
69.64, 68.39, 66.60, 64.3l, 63.60, 54.48, 42.11, 2
4.26, 22.65, 21.33, 15.10, 13.94.
グラフィー処理(DCM中4%メタノ−ル)後最終工程
の収率2%) i.r.(CHCl3) 2080、1735、1340、
1160cm-1 δH 8.62 (1H, s), 8.44 (1H, d, J 5.5Hz), 7.82 .(2
H, d, J 8.5Hz), 7.64 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.20(2H,
d, J 8.5 Hz), 5.46 (2H, s), 5.41 (1H, br, s),3.98-
3.75 (3H, m), 3.53-3.38 (8H, m), 2.62 (3H, s), 1.7
7 (1H, m), 1.49(2H, t, J 7.1 Hz), 1.18 (3H, t, J
7.0 Hz), 0.88 (3H, d, J 7.1 Hz), 0.86(3H, d, J 7.0
Hz). δC 171.96, 155.03, 147.89, 142.38, 140.28, 139.8
5, 132.99, 132.27, 128.17, 126.92, 114.12, 70.44,
69.64, 68.39, 66.60, 64.3l, 63.60, 54.48, 42.11, 2
4.26, 22.65, 21.33, 15.10, 13.94.
【0249】領域異性体(B):白色結晶性固形物(収
率1%) δH 9.05 (1H, s), 8.39 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.81 (2
H, d. J 8.4 Hz), 7.19-7.15 (3H, m), 5.40 (2H, s),
5.34 (1H, d, J l0.0 Hz), 4.01-3.74 (3H, m),3.64-3.
44 (8H, m), 2.60 (3H, s), 1.77 (1H, m), 1.49 (2H,
t, J 7.1 Hz), 1.19 (3H, J 7.0 Hz), 0.88 (3H d J 6.
6Hz), 0.86 (3H, d, J 6.6 Hz). δC 172.07, 153.54, 142.09, 142.02, 140.36, 140.2
6, 139.99, 128.15, 127.03, 104.83, 71.70, 70.62, 7
0.39, 69.78, 68.49, 66.74, 64.45, 54.62, 47.01, 4
2.29, 24.38, 22.78, 21.47, 15.24, 14.09.
率1%) δH 9.05 (1H, s), 8.39 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.81 (2
H, d. J 8.4 Hz), 7.19-7.15 (3H, m), 5.40 (2H, s),
5.34 (1H, d, J l0.0 Hz), 4.01-3.74 (3H, m),3.64-3.
44 (8H, m), 2.60 (3H, s), 1.77 (1H, m), 1.49 (2H,
t, J 7.1 Hz), 1.19 (3H, J 7.0 Hz), 0.88 (3H d J 6.
6Hz), 0.86 (3H, d, J 6.6 Hz). δC 172.07, 153.54, 142.09, 142.02, 140.36, 140.2
6, 139.99, 128.15, 127.03, 104.83, 71.70, 70.62, 7
0.39, 69.78, 68.49, 66.74, 64.45, 54.62, 47.01, 4
2.29, 24.38, 22.78, 21.47, 15.24, 14.09.
【0250】46.(A)N−4−(3H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−D、L−アリルグリシンエチルエステル及び
(B)N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−D、L−ア
リルグリシンエチルエステル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−D、L−アリルグリシンエチルエステル及び
(B)N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−D、L−ア
リルグリシンエチルエステル
【0251】
【化71】
【0252】領域異性体(A):無色油状物(クロマト
グラフィー処理(DCM中2%メタノ−ル)後最終工程
の収率1.5%) δH 8.62(1H 、s)、8.44(1H 、d 、J 5.4 Hz) 、7.80(2
H 、d 、J 8.1 Hz) 、7.64(1H 、d 、J 5.4 Hz) 、7.17
(2H 、d 、J 8.1 Hz) 、5.80-5.50(2H、m)、5.45(2H 、
s)、5.15-5.00(2H、m)、4.20-3.80(3H、m)、2.61(3H 、
s)、2.46(2H、t 、J 6.5 Hz) 、1.06(3H 、t、J 7.0 H
z) 領域異性体(B):白色結晶性固形物(収率0.4
%):m.p.138℃ i.r.(CDCl3) 1735、1340、1160cm
-1 δH 9.05(1H 、s)、8.39(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、7.80(2
H 、d 、J 8.2 Hz) 、7.23-7.04(3H、m)、5.70-5.45(4
H、m)、5.15-5.00(2H、m)、4.10-3.80(3H、m)、2.60(3H
、s)、2.47(2H 、t 、J 6.3 Hz) 、1.07(3H 、t 、J
7.0 Hz)
グラフィー処理(DCM中2%メタノ−ル)後最終工程
の収率1.5%) δH 8.62(1H 、s)、8.44(1H 、d 、J 5.4 Hz) 、7.80(2
H 、d 、J 8.1 Hz) 、7.64(1H 、d 、J 5.4 Hz) 、7.17
(2H 、d 、J 8.1 Hz) 、5.80-5.50(2H、m)、5.45(2H 、
s)、5.15-5.00(2H、m)、4.20-3.80(3H、m)、2.61(3H 、
s)、2.46(2H、t 、J 6.5 Hz) 、1.06(3H 、t、J 7.0 H
z) 領域異性体(B):白色結晶性固形物(収率0.4
%):m.p.138℃ i.r.(CDCl3) 1735、1340、1160cm
-1 δH 9.05(1H 、s)、8.39(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、7.80(2
H 、d 、J 8.2 Hz) 、7.23-7.04(3H、m)、5.70-5.45(4
H、m)、5.15-5.00(2H、m)、4.10-3.80(3H、m)、2.60(3H
、s)、2.47(2H 、t 、J 6.3 Hz) 、1.07(3H 、t 、J
7.0 Hz)
【0253】47.(A)N−4−(3H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−メチオニンエチルエステル及び(B)N−
4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジ
ルメチル)フェニルスルホニル−L−メチオニンエチル
エステル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−メチオニンエチルエステル及び(B)N−
4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジ
ルメチル)フェニルスルホニル−L−メチオニンエチル
エステル
【0254】
【化72】
【0255】領域異性体(A):黄色結晶性固形物(ク
ロマトグラフィー処理(DCM中5%メタノール)後最
終工程の収率6%):m.p.187−189℃ C21H26N4 O4 S2. 1.0H2 Oに対する分析 計算値 C52.48 H5.87 N11.66 実測値 C52.50 H5.50 N11.29 i.r.(CHCl3) 3015、1735、1350、
1160cm-1 δH 8.62 (1H, s), 8.43 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.78 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.63(1H, d, J 5.3 Hz), 7,16 (2H,
d, J 8.4 Hz), 6.27 (1H, s), 5.44 (2H, s), 4.05 (1
H, br s), 3.95-3.81 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.59-2.
42 (2H, m), 2.01(3H, s), 1.99-1.82 (2H, m), 1.02
(3H, t, J 7.2 Hz) . 領域異性体(B):黄色結晶性固形物(収率6%):
m.p.137−138℃ C21H26N4 O4 S2.に対する分析 計算値 C53.69 H5.75 N11.93 実測値 C53.70 H5.63 N11.79 i.r.(CHCl3) 3020、1730、1330、
1180cm-1 δH 9.06(1H 、s) 、8.40(1H 、s)、7.83(2H 、d 、J
8.4 Hz) 、7.19-7.13(3H、m)、5.48(1H 、d 、J 9.0 H
z) 、5.39(2H 、s)、4.06(1H 、m)、3.98-3.81(2H、
m)、2.60(3H 、s)、2.57-2.43(2H、m)、2.05(3H 、s)、
2.01-1.77(2H、m)、1.06(3H 、t 、J 7.1 Hz)
ロマトグラフィー処理(DCM中5%メタノール)後最
終工程の収率6%):m.p.187−189℃ C21H26N4 O4 S2. 1.0H2 Oに対する分析 計算値 C52.48 H5.87 N11.66 実測値 C52.50 H5.50 N11.29 i.r.(CHCl3) 3015、1735、1350、
1160cm-1 δH 8.62 (1H, s), 8.43 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.78 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.63(1H, d, J 5.3 Hz), 7,16 (2H,
d, J 8.4 Hz), 6.27 (1H, s), 5.44 (2H, s), 4.05 (1
H, br s), 3.95-3.81 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.59-2.
42 (2H, m), 2.01(3H, s), 1.99-1.82 (2H, m), 1.02
(3H, t, J 7.2 Hz) . 領域異性体(B):黄色結晶性固形物(収率6%):
m.p.137−138℃ C21H26N4 O4 S2.に対する分析 計算値 C53.69 H5.75 N11.93 実測値 C53.70 H5.63 N11.79 i.r.(CHCl3) 3020、1730、1330、
1180cm-1 δH 9.06(1H 、s) 、8.40(1H 、s)、7.83(2H 、d 、J
8.4 Hz) 、7.19-7.13(3H、m)、5.48(1H 、d 、J 9.0 H
z) 、5.39(2H 、s)、4.06(1H 、m)、3.98-3.81(2H、
m)、2.60(3H 、s)、2.57-2.43(2H、m)、2.05(3H 、s)、
2.01-1.77(2H、m)、1.06(3H 、t 、J 7.1 Hz)
【0256】
【参考例48】(A)N−4−(1H−2−メチル−5
−フルオロベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンメチルエステル及び(B)N−4−
(1H−2−メチル−6−フルオロベンズイミダゾリル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンメチルエス
テル
−フルオロベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンメチルエステル及び(B)N−4−
(1H−2−メチル−6−フルオロベンズイミダゾリル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンメチルエス
テル
【0257】
【化73】
【0258】(a)2−メチル−5−フルオロベンズイ
ミダゾ−ル 0℃においてエタノール(150ml)中4−フルオロ−
o−フェニレンジアミン(12.6g 、0.1モル)の
攪拌懸濁液にエチルアセチミデートヒドロクロリド(3
7.1g 、0.3モル)を加えた。この混合液を室温ま
で温め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物
を酢酸エチル(100ml)に抽出し、水洗(100mlず
つ3回)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
蒸発させた。酢酸エチルで結晶化して2−メチル−5−
フルオロベンズイミダゾ−ル(7.7g 、51%)を褐
色結晶性固形物として得た。 m.p.177−178℃ δH 7.46 (1H、dd J 8.8、4.7 Hz) 、7.22(1H 、dd、
J 8.9 、2.4 Hz) 、6.98(1H 、ddd 、J 9.7 、8.9 、2.
4 Hz) 、2.65(3H 、s)
ミダゾ−ル 0℃においてエタノール(150ml)中4−フルオロ−
o−フェニレンジアミン(12.6g 、0.1モル)の
攪拌懸濁液にエチルアセチミデートヒドロクロリド(3
7.1g 、0.3モル)を加えた。この混合液を室温ま
で温め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物
を酢酸エチル(100ml)に抽出し、水洗(100mlず
つ3回)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
蒸発させた。酢酸エチルで結晶化して2−メチル−5−
フルオロベンズイミダゾ−ル(7.7g 、51%)を褐
色結晶性固形物として得た。 m.p.177−178℃ δH 7.46 (1H、dd J 8.8、4.7 Hz) 、7.22(1H 、dd、
J 8.9 、2.4 Hz) 、6.98(1H 、ddd 、J 9.7 、8.9 、2.
4 Hz) 、2.65(3H 、s)
【0259】(b)N−4−(1H−2−メチル−5−
フルオロベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニ
ル−L−ロイシンメチルエステル及びN−4−(1H−
2−メチル−6−フルオロベンズイミダゾリルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンメチルエステル 最終工程で2−メチルベンズイミダゾールの代わりに2
−メチル−5−フルオロベンズイミダゾ−ルを用いて参
考例7の方法によってN−4−(1H−2−メチル−5
−フルオロベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンメチルエステル(A)及びN−4−
(1H−2−メチル−6−フルオロベンズイミダゾリル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンメチルエス
テル(B)を製造した。領域異性体(A)及び(B)を
混合物として得た。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中4%メタノール)及び酢酸エチルで結晶化後最
終工程の収率2%):m.p.196−197℃ C22H26FN3 O4 Sに対する分析 計算値 C59.04 H5.86 N9.39 実測値 C59.19 H5.90 N9.39 δH (CD3OD) 7.74 (2H, dd. J 8.3, 1.6 Hz), 7.52 (0.
6H, dd, J 8.8, 4.7 Hz), 7.35-7.22 (2.8H, m), 7.13
(0.6H, dd. J 8.9, 2.4 Hz), 6.97 (1H, m), 5.54 (0.8
H, s), 5.51 (1.2H, s), 3.80 (1H, m). 3.23(1.8H,s),
3.22 (1.2H,s ),2.55 (1.2H, s), 2.54 (1.8H, s), 1.
60 (1H, m), 1.43-1.34 (2H, m). 0.82 (3H, d. J 6.6
Hz). 0.74 (3H d J 6.6 Hz)
フルオロベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニ
ル−L−ロイシンメチルエステル及びN−4−(1H−
2−メチル−6−フルオロベンズイミダゾリルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンメチルエステル 最終工程で2−メチルベンズイミダゾールの代わりに2
−メチル−5−フルオロベンズイミダゾ−ルを用いて参
考例7の方法によってN−4−(1H−2−メチル−5
−フルオロベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンメチルエステル(A)及びN−4−
(1H−2−メチル−6−フルオロベンズイミダゾリル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンメチルエス
テル(B)を製造した。領域異性体(A)及び(B)を
混合物として得た。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中4%メタノール)及び酢酸エチルで結晶化後最
終工程の収率2%):m.p.196−197℃ C22H26FN3 O4 Sに対する分析 計算値 C59.04 H5.86 N9.39 実測値 C59.19 H5.90 N9.39 δH (CD3OD) 7.74 (2H, dd. J 8.3, 1.6 Hz), 7.52 (0.
6H, dd, J 8.8, 4.7 Hz), 7.35-7.22 (2.8H, m), 7.13
(0.6H, dd. J 8.9, 2.4 Hz), 6.97 (1H, m), 5.54 (0.8
H, s), 5.51 (1.2H, s), 3.80 (1H, m). 3.23(1.8H,s),
3.22 (1.2H,s ),2.55 (1.2H, s), 2.54 (1.8H, s), 1.
60 (1H, m), 1.43-1.34 (2H, m). 0.82 (3H, d. J 6.6
Hz). 0.74 (3H d J 6.6 Hz)
【0260】
【参考例49】(A)N−4−(1H−2−メチル−5
−フルオロベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンエチルエステル及び(B)N−4−
(1H−2−メチル−6−フルオロベンズイミダゾリル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエス
テル
−フルオロベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンエチルエステル及び(B)N−4−
(1H−2−メチル−6−フルオロベンズイミダゾリル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエス
テル
【0261】
【化74】
【0262】L−ロイシンエチルエステルヒドロクロリ
ドから出発して参考例48の方法によってN−4−(1
H−2−メチル−5−フルオロベンズイミダゾリルメチ
ル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル
及び(B)N−4−(1H−2−メチル−6−フルオロ
ベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−
ロイシンエチルエステルを製造した。領域異性体(A)
及び(B)を1:1の混合物として得た。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中4%メタノール)後最終工程の収率14%):
m.p.159−161℃ C23H28FN3 O4 S. 0.2H2 Oに対する分析 計算値 C59.39 H6.15 N9.03 実測値 C59.36 H6.11 N9.01 i.r.(CDCl3) 2960、1740、1350、
1160cm-1 δH 7.79 (2H, dd, J 8.3, 1.5 Hz), 7.65 (0.5H, dd,
J 8.8, 4.8 Hz), 7.41 (0.5H, dd, J 9.3, 2.3 Hz), 7.
15 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.07-6.91 (1.5H, m), 6.81
(0.5H, dd, J 8.5, 2.4 Hz), 5.36 (1H, s), 5.33 (1H,
s), 5.15 (1H, m),3.95-3.71 (3H, m), 2.57 (1.5H,
s), 2.56 (1.5H, s), 1.77 (1H, m), 1.47 (2H, t, J
7.1 Hz), 1.03-0.97 (3H, m), 0.89 (3H, d, J 6.8 H
z), 0.86 (3H, d, J 6.7 Hz).
ドから出発して参考例48の方法によってN−4−(1
H−2−メチル−5−フルオロベンズイミダゾリルメチ
ル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル
及び(B)N−4−(1H−2−メチル−6−フルオロ
ベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−
ロイシンエチルエステルを製造した。領域異性体(A)
及び(B)を1:1の混合物として得た。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中4%メタノール)後最終工程の収率14%):
m.p.159−161℃ C23H28FN3 O4 S. 0.2H2 Oに対する分析 計算値 C59.39 H6.15 N9.03 実測値 C59.36 H6.11 N9.01 i.r.(CDCl3) 2960、1740、1350、
1160cm-1 δH 7.79 (2H, dd, J 8.3, 1.5 Hz), 7.65 (0.5H, dd,
J 8.8, 4.8 Hz), 7.41 (0.5H, dd, J 9.3, 2.3 Hz), 7.
15 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.07-6.91 (1.5H, m), 6.81
(0.5H, dd, J 8.5, 2.4 Hz), 5.36 (1H, s), 5.33 (1H,
s), 5.15 (1H, m),3.95-3.71 (3H, m), 2.57 (1.5H,
s), 2.56 (1.5H, s), 1.77 (1H, m), 1.47 (2H, t, J
7.1 Hz), 1.03-0.97 (3H, m), 0.89 (3H, d, J 6.8 H
z), 0.86 (3H, d, J 6.7 Hz).
【0263】
【参考例50】N−4−(1H−2−メチルベンズイミ
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−2−ケト−3−
アミノ−4−メチルペンタン
ダゾリルメチル)フェニルスルホニル−2−ケト−3−
アミノ−4−メチルペンタン
【0264】
【化75】
【0265】(a)N−アセチル−2−ケト−3−アミ
ノ−4−メチルペンタン L−バリン(25.0g 、0.21モル)、酢酸無水物
(60.5ml、0.64モル)、ピリジン(52ml、
0.64モル)及び4−ジメチルアミノピリジン(2.
0g 、16.6ミリモル)の混合液を一晩加熱還流し
た。反応混合液を室温まで冷却し、急速に攪拌しながら
メタノールを加えた。この混合液を減圧下で濃縮して油
状物を得、これをジエチルエーテル(250ml)に溶解
し、2M塩酸(150ml)、飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム(150ml)及び食塩水(150ml)で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。減圧
蒸留してN−アセチル−2−ケト−3−アミノ−4−メ
チルペンタン(6.3g 、19%)を深紅色の粘稠油状
物として得た(76−78℃@1.5mmHg)。 δH 6.92(1H 、br d) 、4 .41(1H、dd) 、2.09(1H 、
m)、2.03(3H 、s)、1.84(3H 、s)、0.80(3H 、d)、0.64
(3H 、d)
ノ−4−メチルペンタン L−バリン(25.0g 、0.21モル)、酢酸無水物
(60.5ml、0.64モル)、ピリジン(52ml、
0.64モル)及び4−ジメチルアミノピリジン(2.
0g 、16.6ミリモル)の混合液を一晩加熱還流し
た。反応混合液を室温まで冷却し、急速に攪拌しながら
メタノールを加えた。この混合液を減圧下で濃縮して油
状物を得、これをジエチルエーテル(250ml)に溶解
し、2M塩酸(150ml)、飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム(150ml)及び食塩水(150ml)で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。減圧
蒸留してN−アセチル−2−ケト−3−アミノ−4−メ
チルペンタン(6.3g 、19%)を深紅色の粘稠油状
物として得た(76−78℃@1.5mmHg)。 δH 6.92(1H 、br d) 、4 .41(1H、dd) 、2.09(1H 、
m)、2.03(3H 、s)、1.84(3H 、s)、0.80(3H 、d)、0.64
(3H 、d)
【0266】(b)2−ケト−3−アミノ−4−メチル
ペンタンヒドロクロリド N−アセチル−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペン
タン(6.33g 、40.3ミリモル)及び6M塩酸
(65ml)の混合液を一晩加熱還流した。反応混合液を
室温まで冷却し、エタノール(100ml)を加え、この
混合液を減圧下で濃縮した。この混合液をエーテルで摩
砕して沈澱を得、これをろ過によって集めた。アセトン
で結晶化して2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタ
ンヒドロクロリド(2.9g 、63%)を白色結晶性固
形物として得た。 m.p.134−135℃ δH 8.41(3H 、br s) 、4.01(1H 、m)、3.72(br s)、2.
34(1H 、m)、2.24(3H 、s)、1.02(3H 、d)、0.87(3H 、
s)
ペンタンヒドロクロリド N−アセチル−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペン
タン(6.33g 、40.3ミリモル)及び6M塩酸
(65ml)の混合液を一晩加熱還流した。反応混合液を
室温まで冷却し、エタノール(100ml)を加え、この
混合液を減圧下で濃縮した。この混合液をエーテルで摩
砕して沈澱を得、これをろ過によって集めた。アセトン
で結晶化して2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタ
ンヒドロクロリド(2.9g 、63%)を白色結晶性固
形物として得た。 m.p.134−135℃ δH 8.41(3H 、br s) 、4.01(1H 、m)、3.72(br s)、2.
34(1H 、m)、2.24(3H 、s)、1.02(3H 、d)、0.87(3H 、
s)
【0267】(c)N−4−(1H−2−メチルベンズ
イミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−2−ケト−
3−アミノ−4−メチルペンタン 2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタンヒドロクロ
リドから出発して参考例1工程(b)及び(c)の方法
によってN−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリ
ルメチル)フェニルスルホニル−2−ケト−3−アミノ
−5−メチルヘキサンを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中5%メタノール)後最終工程の収率5%) i.r.(CDCl3) 1720、1345、1160cm
-1 δH 7.72-7.62 (3H, m), 7.30-7.00 (5H, m), 5.76 (1
H, d, J 8.8 Hz), 5.30(2H, s), 3.75 (1H, dd, J 8.8,
3.8 Hz), 2.50 (3H, s), 2.12-2.00 (1H, m),1.90 (3
H, s), 0.95 (3H, d, J 6.7 Hz), 0.65 (3H, d, J 6.7
Hz). δC 2.05.41, 151.56, 142.48, 140.89, 139.51, 134.
99, 127.77, 126.74, 122.42, 122. 20, 119.19, 109.0
0, 66.95, 46.50, 29.82, 27.29, 19.74, 16.05.
イミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−2−ケト−
3−アミノ−4−メチルペンタン 2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタンヒドロクロ
リドから出発して参考例1工程(b)及び(c)の方法
によってN−4−(1H−2−メチルベンズイミダゾリ
ルメチル)フェニルスルホニル−2−ケト−3−アミノ
−5−メチルヘキサンを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中5%メタノール)後最終工程の収率5%) i.r.(CDCl3) 1720、1345、1160cm
-1 δH 7.72-7.62 (3H, m), 7.30-7.00 (5H, m), 5.76 (1
H, d, J 8.8 Hz), 5.30(2H, s), 3.75 (1H, dd, J 8.8,
3.8 Hz), 2.50 (3H, s), 2.12-2.00 (1H, m),1.90 (3
H, s), 0.95 (3H, d, J 6.7 Hz), 0.65 (3H, d, J 6.7
Hz). δC 2.05.41, 151.56, 142.48, 140.89, 139.51, 134.
99, 127.77, 126.74, 122.42, 122. 20, 119.19, 109.0
0, 66.95, 46.50, 29.82, 27.29, 19.74, 16.05.
【0268】
【参考例51】(A)N−4−(3H−2−メチルイミ
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタン及び
(B)N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−2−ケト−
3−アミノ−4−メチルペンタン
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタン及び
(B)N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−2−ケト−
3−アミノ−4−メチルペンタン
【0269】
【化76】
【0270】最終工程で2−メチルベンズイミダゾール
の代わりに2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジン
を用いて参考例50の方法によって(A)N−4−(3
H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチ
ル)フェニルスルホニル−2−ケト−3−アミノ−4−
メチルペンタン及び(B)N−4−(1H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタンを
製造し、領域異性体(A)及び(B)の1:1の混合物
として得た。 橙色粘稠油状物(クロマトグラフィー処理(シリカ:D
CM中5%メタノール)後最終工程の収率4%) i.r.(CDCl3) 1720、1340、1160cm
-1 δH 9.04 (0.5H, br s), 8.58 (0.5H, br s), 8.45
(0.5H, br d), 8.39 (0.5H, br d), 7.78 (2H, m), 7.2
0-7.07 (3H, m), 5.49-5.37 (3H, m), 3.89-3.77 (1H,
m), 2.60 (1.5H, s), 2.57 (1.5H, s), 2.20-2.06 (1H,
m), 1.94 (1.5H, s), 1.92 (1.5H, s), 1.04 (3H, d
d), 0.70 (3H, d).
の代わりに2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジン
を用いて参考例50の方法によって(A)N−4−(3
H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチ
ル)フェニルスルホニル−2−ケト−3−アミノ−4−
メチルペンタン及び(B)N−4−(1H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタンを
製造し、領域異性体(A)及び(B)の1:1の混合物
として得た。 橙色粘稠油状物(クロマトグラフィー処理(シリカ:D
CM中5%メタノール)後最終工程の収率4%) i.r.(CDCl3) 1720、1340、1160cm
-1 δH 9.04 (0.5H, br s), 8.58 (0.5H, br s), 8.45
(0.5H, br d), 8.39 (0.5H, br d), 7.78 (2H, m), 7.2
0-7.07 (3H, m), 5.49-5.37 (3H, m), 3.89-3.77 (1H,
m), 2.60 (1.5H, s), 2.57 (1.5H, s), 2.20-2.06 (1H,
m), 1.94 (1.5H, s), 1.92 (1.5H, s), 1.04 (3H, d
d), 0.70 (3H, d).
【0271】
【参考例52】N−メチル−N−4−(1H−2−メチ
ルベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L
−ロイシンメチルエステル
ルベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L
−ロイシンメチルエステル
【0272】
【化77】
【0273】乾燥THF(50ml)中4−(2−メチル
ベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−
ロイシンメチルエステル(0.94g 、2.2ミリモ
ル)の攪拌溶液に水素化ナトリウム(油中60%分散
液;96mg、2.4ミリモル)をアルゴン下室温で加え
た。1時間後ヨウ化メチル(0.41ml、6.6ミリモ
ル)を加え、反応混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(100ml)に抽
出し、水(100ml)及び食塩水(100ml)で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ
た。クロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中4%メ
タノール)してN−メチル−N−4−(1H−2−メチ
ルベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L
−ロイシンメチルエステル(220mg、23%)を白色
結晶性固形物として得た。 m.p.149℃ C23H29N3 O4 S. 0.2H2 Oに対する分析 計算値 C61.78 H6.63 N9.40 実測値 C61.76 H6.62 N9.33 i.r.(CHCl3) 3010、1730、1340、
1150cm-1 δH 7.68-7.62(3H、m)、7.21-7.06(5H、m)、5.27(2H 、
s)、4.57(1H 、m)、3.28(3H 、s)、2.76(3H 、s)、2.48
(3H 、s)、1.55-1.52(3H、m)、0.89-0.86(6H、m)
ベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−
ロイシンメチルエステル(0.94g 、2.2ミリモ
ル)の攪拌溶液に水素化ナトリウム(油中60%分散
液;96mg、2.4ミリモル)をアルゴン下室温で加え
た。1時間後ヨウ化メチル(0.41ml、6.6ミリモ
ル)を加え、反応混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(100ml)に抽
出し、水(100ml)及び食塩水(100ml)で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ
た。クロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中4%メ
タノール)してN−メチル−N−4−(1H−2−メチ
ルベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L
−ロイシンメチルエステル(220mg、23%)を白色
結晶性固形物として得た。 m.p.149℃ C23H29N3 O4 S. 0.2H2 Oに対する分析 計算値 C61.78 H6.63 N9.40 実測値 C61.76 H6.62 N9.33 i.r.(CHCl3) 3010、1730、1340、
1150cm-1 δH 7.68-7.62(3H、m)、7.21-7.06(5H、m)、5.27(2H 、
s)、4.57(1H 、m)、3.28(3H 、s)、2.76(3H 、s)、2.48
(3H 、s)、1.55-1.52(3H、m)、0.89-0.86(6H、m)
【0274】
【参考例53】(A)N−メチル−N−4−(3H−2
−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル及び
(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル
−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル及び
(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル
【0275】
【化78】
【0276】(a)N−メチル−N−4−ブロモメチル
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル アルゴン下、N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル(2.0g 、5.1ミリ
モル)を乾燥THF(30ml)に溶解し、0℃に冷却し
た。水素化ナトリウム(油中60%分散液:200mg、
5.1ミリモル)を加え、5分後にヨウ化メチル(0.
64ml、10.2ミリモル)を加えた。反応混合液を室
温まで温め、一晩攪拌した。この反応混合液を飽和水性
塩化アンモニウム(30ml)で急冷し、酢酸エチル(5
0mlずつ2回)で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩
水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、蒸発させてN−メチル−N−4−ブロモメチル
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステルを橙
色油状物として得、これを精製せずに直接次の工程で用
いた。
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル アルゴン下、N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル(2.0g 、5.1ミリ
モル)を乾燥THF(30ml)に溶解し、0℃に冷却し
た。水素化ナトリウム(油中60%分散液:200mg、
5.1ミリモル)を加え、5分後にヨウ化メチル(0.
64ml、10.2ミリモル)を加えた。反応混合液を室
温まで温め、一晩攪拌した。この反応混合液を飽和水性
塩化アンモニウム(30ml)で急冷し、酢酸エチル(5
0mlずつ2回)で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩
水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、蒸発させてN−メチル−N−4−ブロモメチル
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステルを橙
色油状物として得、これを精製せずに直接次の工程で用
いた。
【0277】(b)(A)N−メチル−N−4−(3H
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル及び
(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル 2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジン(1.00
g 、7.5ミリモル)を乾燥DMF(4ml)に溶解し、
この混合液をアルゴン下で攪拌しながら乾燥THF(5
0ml)で希釈した。この溶液を0℃まで冷却し、水素化
ナトリウム(油中60%分散液)(300mg、7.5ミ
リモル)を加えた。1時間後、乾燥THF(10ml)中
N−メチル−N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル(3.05g 、7.5ミ
リモル)を加えた。この混合液を室温まで温め、一晩攪
拌した。飽和塩化アンモニウム(100ml)を加え、生
成物をDCM(100mlずつ3回)を用いて抽出した。
合わせた有機層を水洗(50mlずつ2回)し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去した。クロマ
トグラフィー処理(シリカ:DCM中4%メタノール)
して最初に溶離したN−メチル−N−4−(3H−2−
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル(領域異性
体A)、次のN−メチル−N−4−(1H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンエチルエステル(領域異性体B)
を得た。
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル及び
(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル 2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジン(1.00
g 、7.5ミリモル)を乾燥DMF(4ml)に溶解し、
この混合液をアルゴン下で攪拌しながら乾燥THF(5
0ml)で希釈した。この溶液を0℃まで冷却し、水素化
ナトリウム(油中60%分散液)(300mg、7.5ミ
リモル)を加えた。1時間後、乾燥THF(10ml)中
N−メチル−N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル(3.05g 、7.5ミ
リモル)を加えた。この混合液を室温まで温め、一晩攪
拌した。飽和塩化アンモニウム(100ml)を加え、生
成物をDCM(100mlずつ3回)を用いて抽出した。
合わせた有機層を水洗(50mlずつ2回)し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去した。クロマ
トグラフィー処理(シリカ:DCM中4%メタノール)
して最初に溶離したN−メチル−N−4−(3H−2−
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル(領域異性
体A)、次のN−メチル−N−4−(1H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンエチルエステル(領域異性体B)
を得た。
【0278】領域異性体(A):無色油状物(収率6
%) i.r.(CDCl3) 2210、1725、1330cm
-1 δH 8.41 (1H, s), 8.22 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.52 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J 6.1 Hz), 6.99 (2H,
d, J 8.3 Hz), 5.28 (2H, s), 4.41 (1H t J 6.6Hz)
3.59 (2H, q, J 7.1 Hz), 2.62 (3H, s), 2.42(3H, s),
1.49-1.33 (3H m),0.80-0.63 (9H, m). δC 170.22, 154.70, 147.37, 141.80, 139.58, 138.6
4, 132.55, 131.99, 127.63, 126.33, 113.50, 60.41,
56.73, 46.57, 37.56, 29.37, 23.91, 22.56, 20.59, 1
3.48, 13.40. 領域異性体(B):酢酸エチルから白色結晶性固形物
(収率8%):m.p.105℃ C23H30N4 O4 Sに対する分析 計算値 C60.24 H6.60 N12.22 実測値 C60.21 H6.59 N12.08 i.r.(KBr)2960、1730、1330、11
50cm-1 [α]D 20−6.7(c2.0、CDCl3) δH 9.03 (1H, s), 8.37 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.76 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.18-7.11 (3H, m), 5.39 (2H, s),
4.65-4.59 (1H, m), 3.83 (2H, q, J 7.1 Hz), 2.82 (3
H, s), 2.59 (3H, s), 1.69-1.55 (3H, m), l.02.(3H,
t, J 7.1 Hz), 0.97 (3H, d, J 6.1 Hz), 0.95 (3H, d,
J 6.2 Hz). 別の領域選択的合成は、全収率が改良された領域異性体
(B)を単独で生じ、下記工程を含む。
%) i.r.(CDCl3) 2210、1725、1330cm
-1 δH 8.41 (1H, s), 8.22 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.52 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J 6.1 Hz), 6.99 (2H,
d, J 8.3 Hz), 5.28 (2H, s), 4.41 (1H t J 6.6Hz)
3.59 (2H, q, J 7.1 Hz), 2.62 (3H, s), 2.42(3H, s),
1.49-1.33 (3H m),0.80-0.63 (9H, m). δC 170.22, 154.70, 147.37, 141.80, 139.58, 138.6
4, 132.55, 131.99, 127.63, 126.33, 113.50, 60.41,
56.73, 46.57, 37.56, 29.37, 23.91, 22.56, 20.59, 1
3.48, 13.40. 領域異性体(B):酢酸エチルから白色結晶性固形物
(収率8%):m.p.105℃ C23H30N4 O4 Sに対する分析 計算値 C60.24 H6.60 N12.22 実測値 C60.21 H6.59 N12.08 i.r.(KBr)2960、1730、1330、11
50cm-1 [α]D 20−6.7(c2.0、CDCl3) δH 9.03 (1H, s), 8.37 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.76 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.18-7.11 (3H, m), 5.39 (2H, s),
4.65-4.59 (1H, m), 3.83 (2H, q, J 7.1 Hz), 2.82 (3
H, s), 2.59 (3H, s), 1.69-1.55 (3H, m), l.02.(3H,
t, J 7.1 Hz), 0.97 (3H, d, J 6.1 Hz), 0.95 (3H, d,
J 6.2 Hz). 別の領域選択的合成は、全収率が改良された領域異性体
(B)を単独で生じ、下記工程を含む。
【0279】(c)N−4−アジドメチルフェニルスル
ホニル−L−ロイシンエチルエステル 水(150ml)中アジドナトリウム(75.0g 、1.
054モル)の溶液をジクロロメタン(150ml)中N
−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシン
エチルエステル(89.0g 、0.221モル)の溶液
に加えた。ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
(10g 、0.044モル)を加え、不均一反応混合液
を60時間激しく攪拌した。有機分を分離し、十分水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して
金色の油状物を得、これは放置時に結晶化した。得られ
た白色固形物を一晩凍結乾燥してN−4−アジドメチル
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル(7
8.2g 、97%)を得た。 m.p.75−77℃ C15H22N4 O4 Sに対する分析 計算値 C50.83 H6.26 N15.81 実測値 C50.80 H6.28 N15.82 i.r.(DCM) 2930、2100、1730、1
335、1150cm-1 [α]D 25−16.4(c2.0、DCM) δH (CDCl3) 7.86(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.45(2H
、d 、J 8.6 Hz) 、5.13(1H 、d 、J 10.0 Hz)、4.43
(2H 、s)、3.98-3.84(3H、m)、1.83-1.75(1H、m)、1.49
(2H 、dd、J 7.7 、6.7 Hz) 、1.09(3H 、t 、J 7.1 H
z) 、0.91(3H 、d 、J 6.7 Hz) 、0.89(3H 、d 、J 6.5
Hz)
ホニル−L−ロイシンエチルエステル 水(150ml)中アジドナトリウム(75.0g 、1.
054モル)の溶液をジクロロメタン(150ml)中N
−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシン
エチルエステル(89.0g 、0.221モル)の溶液
に加えた。ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
(10g 、0.044モル)を加え、不均一反応混合液
を60時間激しく攪拌した。有機分を分離し、十分水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して
金色の油状物を得、これは放置時に結晶化した。得られ
た白色固形物を一晩凍結乾燥してN−4−アジドメチル
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル(7
8.2g 、97%)を得た。 m.p.75−77℃ C15H22N4 O4 Sに対する分析 計算値 C50.83 H6.26 N15.81 実測値 C50.80 H6.28 N15.82 i.r.(DCM) 2930、2100、1730、1
335、1150cm-1 [α]D 25−16.4(c2.0、DCM) δH (CDCl3) 7.86(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.45(2H
、d 、J 8.6 Hz) 、5.13(1H 、d 、J 10.0 Hz)、4.43
(2H 、s)、3.98-3.84(3H、m)、1.83-1.75(1H、m)、1.49
(2H 、dd、J 7.7 、6.7 Hz) 、1.09(3H 、t 、J 7.1 H
z) 、0.91(3H 、d 、J 6.7 Hz) 、0.89(3H 、d 、J 6.5
Hz)
【0280】(d)N−メチル−N−4−アジドメチル
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル 鉱油中水素化ナトリウムの60%分散液(9.68g 、
0.242モル)を0℃においてTHF(200ml)中
N−4−アジドメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステル(78.0g 、0.220モル)の溶
液に少しずつ加えた。20分間攪拌した後、ヨードメタ
ン(28ml、0.44モル)を徐々に加え、反応物を室
温まで一晩温めた。塩化アンモニウム飽和溶液(約15
ml)を加え、THFを減圧下で除去した。得られた残留
物をジクロロメタンに取り、炭酸水素飽和溶液、次に水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃
縮してN−メチル−N−4−アジドメチルフェニルスル
ホニル−L−ロイシンエチルエステルを橙色油状物(7
6.0g 、94%)として得た。 C16H24N4 O4 Sに対する分析 計算値 C52.16 H6.57 N15.21 実測値 C52.20 H6.54 N15.12 i.r.(DCM) 2100、1735、1340、1
160cm-1 [α]D 20−15.3(c2.2、DCM) δH (CDCl3) 7.83(2H 、dd、J 8.2 、1.6 Hz) 、7.
45(2H 、d 、J 8.3 Hz)、4.71-4.65(1H、m)、4.44(2H
、s)、3.96-3.86(2H、m)、2.86(3H 、s)、1.67-1.58(3
H 、m)、1.09(3H 、t 、J 7.1 Hz) 、0.99(3H 、d 、J
5.0 Hz) 、0.97(3H 、d 、J 6.1 Hz)
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル 鉱油中水素化ナトリウムの60%分散液(9.68g 、
0.242モル)を0℃においてTHF(200ml)中
N−4−アジドメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステル(78.0g 、0.220モル)の溶
液に少しずつ加えた。20分間攪拌した後、ヨードメタ
ン(28ml、0.44モル)を徐々に加え、反応物を室
温まで一晩温めた。塩化アンモニウム飽和溶液(約15
ml)を加え、THFを減圧下で除去した。得られた残留
物をジクロロメタンに取り、炭酸水素飽和溶液、次に水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃
縮してN−メチル−N−4−アジドメチルフェニルスル
ホニル−L−ロイシンエチルエステルを橙色油状物(7
6.0g 、94%)として得た。 C16H24N4 O4 Sに対する分析 計算値 C52.16 H6.57 N15.21 実測値 C52.20 H6.54 N15.12 i.r.(DCM) 2100、1735、1340、1
160cm-1 [α]D 20−15.3(c2.2、DCM) δH (CDCl3) 7.83(2H 、dd、J 8.2 、1.6 Hz) 、7.
45(2H 、d 、J 8.3 Hz)、4.71-4.65(1H、m)、4.44(2H
、s)、3.96-3.86(2H、m)、2.86(3H 、s)、1.67-1.58(3
H 、m)、1.09(3H 、t 、J 7.1 Hz) 、0.99(3H 、d 、J
5.0 Hz) 、0.97(3H 、d 、J 6.1 Hz)
【0281】(e)N−メチル−N−4−アミノメチル
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル THFと水(4:1、200ml)の混合液中N−メチル
−N−4−アジドメチルフェニルスルホニル−L−ロイ
シンエチルエステル(71.5g 、0.194モル)の
溶液にトリフェニルホスフィン(101.80g 、0.
388モル)を加え、この反応混合液を室温で一晩攪拌
した。THFを減圧下で除去し、生成物を酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮
して橙色の油状物を得た。これをシリカによるクロマト
グラフィー(1:2Et OAc −ヘキサン; Et OAc
;10%Me OH−Et OAc )で精製してN−メチ
ル−N−4−アミノメチルフェニルスルホニル−L−ロ
イシンエチルエステル(38g 、58%)を黄色油状物
として得た。 δH (CDCl3) 7.76(2H 、dd、J 8.5 、1.7 Hz) 、7.
45(2H 、d 、J 8.3 Hz)、4.71-4.65(1H、m)、3.95(2H
、s)、3.95-3.85(2H、m)、2.83(3H 、s)、1.95(2H 、b
r s) 、1.68-1.57(3H、m)、1.06(3H 、t 、J 7.1 Hz)
、0.97(3H 、d 、J5.4 Hz) 、0.95(3H 、d 、J 5.9 H
z)
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル THFと水(4:1、200ml)の混合液中N−メチル
−N−4−アジドメチルフェニルスルホニル−L−ロイ
シンエチルエステル(71.5g 、0.194モル)の
溶液にトリフェニルホスフィン(101.80g 、0.
388モル)を加え、この反応混合液を室温で一晩攪拌
した。THFを減圧下で除去し、生成物を酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮
して橙色の油状物を得た。これをシリカによるクロマト
グラフィー(1:2Et OAc −ヘキサン; Et OAc
;10%Me OH−Et OAc )で精製してN−メチ
ル−N−4−アミノメチルフェニルスルホニル−L−ロ
イシンエチルエステル(38g 、58%)を黄色油状物
として得た。 δH (CDCl3) 7.76(2H 、dd、J 8.5 、1.7 Hz) 、7.
45(2H 、d 、J 8.3 Hz)、4.71-4.65(1H、m)、3.95(2H
、s)、3.95-3.85(2H、m)、2.83(3H 、s)、1.95(2H 、b
r s) 、1.68-1.57(3H、m)、1.06(3H 、t 、J 7.1 Hz)
、0.97(3H 、d 、J5.4 Hz) 、0.95(3H 、d 、J 5.9 H
z)
【0282】(f)N−メチル−N−4−(N′−3−
ニトロピリド−4−イル)アミノメチルフェニルスルホ
ニル−L−ロイシンエチルエステル 室温においてクロロホルム(150ml)中N−メチル−
N−4−アミノメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステル(13.0g 、38ミリモル)とトリ
エチルアミン(・3ml、38ミリモル)の攪拌溶液に4
−クロロ−3−ニトロピリジン(・0g 、38ミリモ
ル)を加えた。この反応混合液を60時間攪拌し、次に
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒
を減圧下で除去すると褐色油状物が残った。これをシリ
カによるクロマトグラフィー(勾配溶離33%Et OA
c −ヘキサン、Et OAc )で精製してN−メチル−N
−4−(N′−3−ニトロピリド−4−イル)アミノメ
チルフェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル
(1・9g 、62%)を黄色の無定形固形物として得
た。 m.p.71−75℃ i.r.(DCM) 3390、1730、1510、1
330cm-1 [α]D 25−13.8(c2.0、DCM) δH (CDCl3) 9.00 (1H, s) 8.55 (1H, t, J 5.9 Hz),
8.04 (1H, d, J 6.1 Hz),7.60 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.3
2 (2H, d, J 8.3 Hz), 6.50 (1H, d, J 6.2 Hz),4.57
(2H, d, J 5.9 Hz), 4.50-4.44 (1H, m), 3.75-3.62 (2
H, m), 2.69 (3H,s), 1.45 (3H, br d), 0.86 (3H, t.
J 7.1 Hz) 0.77 (6H, d, J 5.9 Hz).
ニトロピリド−4−イル)アミノメチルフェニルスルホ
ニル−L−ロイシンエチルエステル 室温においてクロロホルム(150ml)中N−メチル−
N−4−アミノメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステル(13.0g 、38ミリモル)とトリ
エチルアミン(・3ml、38ミリモル)の攪拌溶液に4
−クロロ−3−ニトロピリジン(・0g 、38ミリモ
ル)を加えた。この反応混合液を60時間攪拌し、次に
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒
を減圧下で除去すると褐色油状物が残った。これをシリ
カによるクロマトグラフィー(勾配溶離33%Et OA
c −ヘキサン、Et OAc )で精製してN−メチル−N
−4−(N′−3−ニトロピリド−4−イル)アミノメ
チルフェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル
(1・9g 、62%)を黄色の無定形固形物として得
た。 m.p.71−75℃ i.r.(DCM) 3390、1730、1510、1
330cm-1 [α]D 25−13.8(c2.0、DCM) δH (CDCl3) 9.00 (1H, s) 8.55 (1H, t, J 5.9 Hz),
8.04 (1H, d, J 6.1 Hz),7.60 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.3
2 (2H, d, J 8.3 Hz), 6.50 (1H, d, J 6.2 Hz),4.57
(2H, d, J 5.9 Hz), 4.50-4.44 (1H, m), 3.75-3.62 (2
H, m), 2.69 (3H,s), 1.45 (3H, br d), 0.86 (3H, t.
J 7.1 Hz) 0.77 (6H, d, J 5.9 Hz).
【0283】(g)N−メチル−N−4−(N′−3−
アミノピリド−4−イル)アミノメチルフェニルスルホ
ニル−L−ロイシンエチルエステル エタノール(40ml)中N−メチル−N−4−(N′−
3−ニトロピリド−4−イル)アミノメチルフェニルス
ルホニル−L−ロイシンエチルエステル(10.9g 、
0.023モル)の溶液を10%パラジウム/木炭
(1.0g )の存在下100p.s.i.で一晩水素化
した。触媒をGF/Fろ紙でろ過して除去し、ろ液を減
圧下で蒸発させてN−メチル−N−4−(N′−3−ア
ミノピリド−4−イル)アミノメチルフェニルスルホニ
ル−L−ロイシンエチルエステル(8.90g 、87
%)を褐色の泡状物として得た。 δH (CDCl3) 7.86 (1H, s) 7.83 (1H, s, J 5.5 Hz),
7.73 (2H, d, J 8.3 Hz),7.41 (2H, d, J 8.3 Hz), 6.2
9 (1H, d, J 5.4 Hz), 5.04 (1H, m), 4.67-4.61(1H,
m), 4.44 (2H, d, J 5.6 Hz), 3.90-3.81 (2H, m), 2.8
4 (3H, s), 1.62-1.57 (5Hr m), 1.04 (3H, t, J 7.1 H
z), 0.96 (3H, d, J 6.0 Hz), 0.95 (3H,d, J 6.1 Hz).
アミノピリド−4−イル)アミノメチルフェニルスルホ
ニル−L−ロイシンエチルエステル エタノール(40ml)中N−メチル−N−4−(N′−
3−ニトロピリド−4−イル)アミノメチルフェニルス
ルホニル−L−ロイシンエチルエステル(10.9g 、
0.023モル)の溶液を10%パラジウム/木炭
(1.0g )の存在下100p.s.i.で一晩水素化
した。触媒をGF/Fろ紙でろ過して除去し、ろ液を減
圧下で蒸発させてN−メチル−N−4−(N′−3−ア
ミノピリド−4−イル)アミノメチルフェニルスルホニ
ル−L−ロイシンエチルエステル(8.90g 、87
%)を褐色の泡状物として得た。 δH (CDCl3) 7.86 (1H, s) 7.83 (1H, s, J 5.5 Hz),
7.73 (2H, d, J 8.3 Hz),7.41 (2H, d, J 8.3 Hz), 6.2
9 (1H, d, J 5.4 Hz), 5.04 (1H, m), 4.67-4.61(1H,
m), 4.44 (2H, d, J 5.6 Hz), 3.90-3.81 (2H, m), 2.8
4 (3H, s), 1.62-1.57 (5Hr m), 1.04 (3H, t, J 7.1 H
z), 0.96 (3H, d, J 6.0 Hz), 0.95 (3H,d, J 6.1 Hz).
【0284】(h)N−メチル−N−4−(1H−2−
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル N−メチル−N−4−(N′−3−アミノピリド−4−
イル)アミノメチルフェニルスルホニル−L−ロイシン
エチルエステル(8.90g 、20.5ミリモル)を酢
酸無水物(90ml)中で一晩還流した。反応混合液を冷
却し、次いでメタノールを泡立ちが止むまで注意して加
えた。揮発分を減圧下で除去し、残留物を炭酸水素ナト
リウム飽和溶液と酢酸エチルに分配した。有機分を飽和
炭酸水素ナトリウム(3回)及び水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して褐色油状物を得
た。これをシリカパッド(DCM中3%メタノール)に
通過させてベースライン物質を除去し、生成物を更に中
圧液体クロマトグラフィー(シリカ:DCM中3%メタ
ノールと微量のトリエチルアミン)で精製して薄黄色の
油状物(5.12g 、55%)を得、これは放置時に徐
々に固化した。酢酸エチル/DIPEで再結晶して上記
工程(b)で得たものと同一のN−メチル−N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ルを白色固形物として得た。
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル N−メチル−N−4−(N′−3−アミノピリド−4−
イル)アミノメチルフェニルスルホニル−L−ロイシン
エチルエステル(8.90g 、20.5ミリモル)を酢
酸無水物(90ml)中で一晩還流した。反応混合液を冷
却し、次いでメタノールを泡立ちが止むまで注意して加
えた。揮発分を減圧下で除去し、残留物を炭酸水素ナト
リウム飽和溶液と酢酸エチルに分配した。有機分を飽和
炭酸水素ナトリウム(3回)及び水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して褐色油状物を得
た。これをシリカパッド(DCM中3%メタノール)に
通過させてベースライン物質を除去し、生成物を更に中
圧液体クロマトグラフィー(シリカ:DCM中3%メタ
ノールと微量のトリエチルアミン)で精製して薄黄色の
油状物(5.12g 、55%)を得、これは放置時に徐
々に固化した。酢酸エチル/DIPEで再結晶して上記
工程(b)で得たものと同一のN−メチル−N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ルを白色固形物として得た。
【0285】
【参考例54】N−メチル−N−4−(1H−2−メチ
ルベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L
−ロイシンエチルエステル
ルベンズイミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L
−ロイシンエチルエステル
【0286】
【化79】
【0287】工程(b)の2−メチルイミダゾ[4、5
−c]ピリジンの代わりに2−メチルベンズイミダゾー
ルを用いて参考例53工程(a)及び(b)の方法によ
ってN−メチル−N−4−(1H−2−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシン
エチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中6%メタノール)後最終工程の収率22%):
m.p.104℃ C24H31N3 O4 Sに対する分析 計算値 C63.00 H6.83 N9.18 S7.01 実測値 C62.87 H6.81 N9.04 S7.13 i.r.(CHCl3) 1760、1340、1145cm
-1 δH 7.73(3H 、m)、7.31-7.14(5H、m)、5.39(2H 、s)、
4.66-4.60(1H、m)、3.80(2H 、q 、J 7.1 Hz) 、2.83(3
H 、s)、2.58(3H 、s)、1.70-1.54(3H、m)、1.01- 0.93
(9H 、m)
−c]ピリジンの代わりに2−メチルベンズイミダゾー
ルを用いて参考例53工程(a)及び(b)の方法によ
ってN−メチル−N−4−(1H−2−メチルベンズイ
ミダゾリルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシン
エチルエステルを製造した。 白色結晶性固形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:
DCM中6%メタノール)後最終工程の収率22%):
m.p.104℃ C24H31N3 O4 Sに対する分析 計算値 C63.00 H6.83 N9.18 S7.01 実測値 C62.87 H6.81 N9.04 S7.13 i.r.(CHCl3) 1760、1340、1145cm
-1 δH 7.73(3H 、m)、7.31-7.14(5H、m)、5.39(2H 、s)、
4.66-4.60(1H、m)、3.80(2H 、q 、J 7.1 Hz) 、2.83(3
H 、s)、2.58(3H 、s)、1.70-1.54(3H、m)、1.01- 0.93
(9H 、m)
【0288】
【参考例55】(A)N−メチル−N−4−(3H−イ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンエチルエステル及び(B)N−メチ
ル−N−4−(1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエス
テル
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンエチルエステル及び(B)N−メチ
ル−N−4−(1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエス
テル
【0289】
【化80】
【0290】工程(b)の2−メチルイミダゾ[4、5
−c]ピリジンの代わりにイミダゾ[4、5−c]ピリ
ジンを用いて参考例53工程(a)及び(b)の方法に
よって(A)N−メチル−N−4−(3H−イミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステル及び(B)N−メチル−N
−4−(1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチ
ル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル
を製造した。 領域異性体(A):白色結晶性固形物(クロマトグラフ
ィー処理(シリカ:DCM中5%メタノール)後最終工
程の収率7%):m.p.94℃ C22H28N4 O4 S.0.9H2 Oに対する分析 計算値 C57.35 H6.52 N12.16 S6.96 実測値 C57.42 H6.16 N11.83 S7.04 i.r.(CHCl3) 1730、1335、1150cm
-1 δH 8.58(1H 、s)、8.34(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、8.06(1
H 、s)、7.66-7.58(3H、m)、7.19(2H 、d 、J 8.4 Hz)
、5.44(2H 、s)、4.55-4.46(1H、m)、3.66(2H 、q 、J
7.2 Hz) 、2.71(3H 、s)、1.56-1.43(3H、m)、0.90-0.
76(9H、m)
−c]ピリジンの代わりにイミダゾ[4、5−c]ピリ
ジンを用いて参考例53工程(a)及び(b)の方法に
よって(A)N−メチル−N−4−(3H−イミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステル及び(B)N−メチル−N
−4−(1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチ
ル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル
を製造した。 領域異性体(A):白色結晶性固形物(クロマトグラフ
ィー処理(シリカ:DCM中5%メタノール)後最終工
程の収率7%):m.p.94℃ C22H28N4 O4 S.0.9H2 Oに対する分析 計算値 C57.35 H6.52 N12.16 S6.96 実測値 C57.42 H6.16 N11.83 S7.04 i.r.(CHCl3) 1730、1335、1150cm
-1 δH 8.58(1H 、s)、8.34(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、8.06(1
H 、s)、7.66-7.58(3H、m)、7.19(2H 、d 、J 8.4 Hz)
、5.44(2H 、s)、4.55-4.46(1H、m)、3.66(2H 、q 、J
7.2 Hz) 、2.71(3H 、s)、1.56-1.43(3H、m)、0.90-0.
76(9H、m)
【0291】領域異性体(B):白色結晶性固形物(収
率9%):m.p.133℃ C22H28N4 O4 S.0.2H2 Oに対する分析 計算値 C58.96 H6.39 N12.50 S7.07 実測値 C59.00 H6.31 N12.47 S7.07 i.r.(CHCl3) 1730、1335、1150cm
-1 δH 8.99(1H 、s)、8.24(1H 、d 、J 5.7 Hz) 、7.98(1
H 、s)、7.59(2H 、d 、J 8.3 Hz) 、7.18-7.05(3H、
m)、5.36(2H 、s)、4.52-4.43(1H、m)、3.65(2H 、q 、
7.1 Hz) 、2.70(3H 、s)、1.58-1.39(3H、m)、0.88-0.7
6(9H、m)
率9%):m.p.133℃ C22H28N4 O4 S.0.2H2 Oに対する分析 計算値 C58.96 H6.39 N12.50 S7.07 実測値 C59.00 H6.31 N12.47 S7.07 i.r.(CHCl3) 1730、1335、1150cm
-1 δH 8.99(1H 、s)、8.24(1H 、d 、J 5.7 Hz) 、7.98(1
H 、s)、7.59(2H 、d 、J 8.3 Hz) 、7.18-7.05(3H、
m)、5.36(2H 、s)、4.52-4.43(1H、m)、3.65(2H 、q 、
7.1 Hz) 、2.70(3H 、s)、1.58-1.39(3H、m)、0.88-0.7
6(9H、m)
【0292】
【参考例56−63】適切な4−ブロモメチルスルホニ
ルアミノ酸誘導体から出発して参考例53工程(a)及
び(b)の方法によって参考例56−63の化合物を製
造した。 56.(A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンi−プロピルエステル及び(B)
N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンi−プロピルエステル
ルアミノ酸誘導体から出発して参考例53工程(a)及
び(b)の方法によって参考例56−63の化合物を製
造した。 56.(A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンi−プロピルエステル及び(B)
N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンi−プロピルエステル
【0293】
【化81】
【0294】領域異性体(A):白色結晶性固形物(ク
ロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中6%メタノー
ル)後最終工程の収率7%):m.p.133−135
℃ C24H32N4 O4 S.0.5H2 Oに対する分析 計算値 C59.85 H6.91 N11.63 実測値 C59.96 H6.77 N11.42 i.r.(CHCl3) 3020、1740、1340、
1190cm-1 δH 8.65(1H 、s)、8.41(1H 、s)、7.75(2H 、d 、J 8.
3 Hz) 、7.64(1H 、d 、J 5.0 Hz) 、7.16(2H 、d 、J
8.3 Hz) 、5.46(2H 、s)、4.72-4.54(2H、m)、2.80(3H
、s)、2.59(3H 、s)、1.63-1.52(3H、m)、0.99-0.91(1
2H 、m) 領域異性体(B):黄色油状物(収率7%) C24H32N4 O4 S.0.2H2 Oに対する分析 計算値 C59.85 H6.91 N11.63 実測値 C59.81 H6.81 N11.42 i.r.(CDCl3) 3010、1760、1170cm
-1 δH 9.01(1H 、s)、8.35(1H 、d 、J 5.3 Hz) 、7.73(2
H 、d 、J 8.3 Hz) 、7.11(3H 、br d 、J 7.8 Hz) 、
5.36(2H 、s)、4.69-4.53(2H、m)、2.81(3H 、s)、2.57
(3H 、s)、1.63-1.52(3H、m)、1.00-0.91(12H 、m)
ロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中6%メタノー
ル)後最終工程の収率7%):m.p.133−135
℃ C24H32N4 O4 S.0.5H2 Oに対する分析 計算値 C59.85 H6.91 N11.63 実測値 C59.96 H6.77 N11.42 i.r.(CHCl3) 3020、1740、1340、
1190cm-1 δH 8.65(1H 、s)、8.41(1H 、s)、7.75(2H 、d 、J 8.
3 Hz) 、7.64(1H 、d 、J 5.0 Hz) 、7.16(2H 、d 、J
8.3 Hz) 、5.46(2H 、s)、4.72-4.54(2H、m)、2.80(3H
、s)、2.59(3H 、s)、1.63-1.52(3H、m)、0.99-0.91(1
2H 、m) 領域異性体(B):黄色油状物(収率7%) C24H32N4 O4 S.0.2H2 Oに対する分析 計算値 C59.85 H6.91 N11.63 実測値 C59.81 H6.81 N11.42 i.r.(CDCl3) 3010、1760、1170cm
-1 δH 9.01(1H 、s)、8.35(1H 、d 、J 5.3 Hz) 、7.73(2
H 、d 、J 8.3 Hz) 、7.11(3H 、br d 、J 7.8 Hz) 、
5.36(2H 、s)、4.69-4.53(2H、m)、2.81(3H 、s)、2.57
(3H 、s)、1.63-1.52(3H、m)、1.00-0.91(12H 、m)
【0295】57.(A)N−メチル−N−4−(3H
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンn−ブチルエステル
及び(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンn−ブチルエステル
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンn−ブチルエステル
及び(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンn−ブチルエステル
【0296】
【化82】
【0297】領域異性体(A):無色油状物(クロマト
グラフィー処理(シリカ:DCM中4%メタノール)後
最終工程の収率6%): C25H34N4 O4 S.0.3H2 Oに対する分析 計算値 C61.03 H7.09 N11.39 実測値 C60.94 H7.01 N11.10 i.r.(CHCl3) 1730、1340、1145cm
-1 δH 8.56 (1H, s), 8.38 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.68 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.57 (1H, d, J 5 .4 Hz), 7.11 (2
H, d, J 8.3 Hz), 5.40 (2H, s), 4.57 (1H, t, J7.1 H
z), 3.68-3.78 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.54 (3H, s),
1.55 (3H, m), 1.35 (2H, m), 1.17 (2H, m), 0.88 (3
H, d. J 6.1Hz), 0.87 (3H, d, J S.9 Hz),0.78 (3H,
t, J 7.2 Hz). 領域異性体(B):無色油状物(収率9%) C25H34N4 O4 S.0.3H2 Oに対する分析 計算値 C61.03 H7.09 N11.39 S6.52 実測値 C61.05 H7.03 N11.33 S6.80 i.r.(CHCl3) 1730、1335、1145cm
-1 δH 8.94(1H 、s)、8.28(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、7.64(2
H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.09-7.04(3H、m)、5.32(2H 、
s)、4.55(1H 、m)、3.76-3.65(2H、m)、2.75(3H 、s)、
2.50(3H 、s)、1.53(3H 、m)、1.33(2H 、m)、1.15(2H
、m)、0.87(6H 、brd 、J 4.6 Hz) 、0.76(3H 、t 、J
7.2 Hz)
グラフィー処理(シリカ:DCM中4%メタノール)後
最終工程の収率6%): C25H34N4 O4 S.0.3H2 Oに対する分析 計算値 C61.03 H7.09 N11.39 実測値 C60.94 H7.01 N11.10 i.r.(CHCl3) 1730、1340、1145cm
-1 δH 8.56 (1H, s), 8.38 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.68 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.57 (1H, d, J 5 .4 Hz), 7.11 (2
H, d, J 8.3 Hz), 5.40 (2H, s), 4.57 (1H, t, J7.1 H
z), 3.68-3.78 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.54 (3H, s),
1.55 (3H, m), 1.35 (2H, m), 1.17 (2H, m), 0.88 (3
H, d. J 6.1Hz), 0.87 (3H, d, J S.9 Hz),0.78 (3H,
t, J 7.2 Hz). 領域異性体(B):無色油状物(収率9%) C25H34N4 O4 S.0.3H2 Oに対する分析 計算値 C61.03 H7.09 N11.39 S6.52 実測値 C61.05 H7.03 N11.33 S6.80 i.r.(CHCl3) 1730、1335、1145cm
-1 δH 8.94(1H 、s)、8.28(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、7.64(2
H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.09-7.04(3H、m)、5.32(2H 、
s)、4.55(1H 、m)、3.76-3.65(2H、m)、2.75(3H 、s)、
2.50(3H 、s)、1.53(3H 、m)、1.33(2H 、m)、1.15(2H
、m)、0.87(6H 、brd 、J 4.6 Hz) 、0.76(3H 、t 、J
7.2 Hz)
【0298】58.(A)N−メチル−N−4−(3H
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンベンジルエステル及
び(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミ
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−L−ロイシンベンジルエステル
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンベンジルエステル及
び(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミ
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−L−ロイシンベンジルエステル
【0299】
【化83】
【0300】領域異性体(A):無色油状物(クロマト
グラフィー処理(シリカ:DCM中5%メタノール)後
最終工程の収率5%): i.r.(CDCl3) 1735、1340、1150cm
-1 δH 8.99(1H 、br s) 、8.40(1H 、d 、J 5.4 Hz) 、7.
76-7.65(3H、m)、7.30-7.21(3H 、m)、7.20-7.12(2H、
m)、7.07(2H 、br d、J 8.3 Hz) 、5.57(2H 、s)、4.89
(2H 、s)、4.78-4.70(1H、m)、2.78(3H 、s)、2.62(3H
、s)、1.68-1.57(3H、m)、0.98-0.89(6H、m) 領域異性体(B):薄黄色油状物(収率2%) C28H32N4 O4 S.1.6H2 Oに対する分析 計算値 C61.21 H6.46 N10.20 実測値 C61.10 H6.06 N10.15 i.r.(CDCl3) 1735、1340、1160cm
-1 δH 9.06 (1H, br s), 8.38 (1H, d, J 5.0 Hz), 7.72
(2H, d, J 8.5 Hz), 7.33-7.25 (3H, m), 7.20-7.10 (3
H, m), 7.04 (2H, d, J 8.3 Hz), 5.36 (2H, s),4.88
(1H, d, J 12.5 Hz), 4.85 (1H, d. J 12.8 Hz), 4.80-
4.70 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2 58 (3H s) 1.70-1.58
(3H, m) l.00-0.90 (6H, m).
グラフィー処理(シリカ:DCM中5%メタノール)後
最終工程の収率5%): i.r.(CDCl3) 1735、1340、1150cm
-1 δH 8.99(1H 、br s) 、8.40(1H 、d 、J 5.4 Hz) 、7.
76-7.65(3H、m)、7.30-7.21(3H 、m)、7.20-7.12(2H、
m)、7.07(2H 、br d、J 8.3 Hz) 、5.57(2H 、s)、4.89
(2H 、s)、4.78-4.70(1H、m)、2.78(3H 、s)、2.62(3H
、s)、1.68-1.57(3H、m)、0.98-0.89(6H、m) 領域異性体(B):薄黄色油状物(収率2%) C28H32N4 O4 S.1.6H2 Oに対する分析 計算値 C61.21 H6.46 N10.20 実測値 C61.10 H6.06 N10.15 i.r.(CDCl3) 1735、1340、1160cm
-1 δH 9.06 (1H, br s), 8.38 (1H, d, J 5.0 Hz), 7.72
(2H, d, J 8.5 Hz), 7.33-7.25 (3H, m), 7.20-7.10 (3
H, m), 7.04 (2H, d, J 8.3 Hz), 5.36 (2H, s),4.88
(1H, d, J 12.5 Hz), 4.85 (1H, d. J 12.8 Hz), 4.80-
4.70 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2 58 (3H s) 1.70-1.58
(3H, m) l.00-0.90 (6H, m).
【0301】59.(A)N−アリル−N−4−(3H
−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルス
ルホニル−L−ロイシンエチルエステル及び(B)N−
アリル−N−4−(1H−イミダゾ[4、5−c]ピリ
ジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチル
エステル
−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルス
ルホニル−L−ロイシンエチルエステル及び(B)N−
アリル−N−4−(1H−イミダゾ[4、5−c]ピリ
ジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチル
エステル
【0302】
【化84】
【0303】領域異性体(A):白色結晶性固形物(ク
ロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中5−7%メタ
ノール)及び酢酸エチルで結晶化後最終工程の収率9
%):m.p.83−84℃ C24H30N4 O4 Sに対する分析 計算値 C61.26 H6.43 N11.91 実測値 C60.92 H6.45 N11.76 i.r.(CHCl3) 2960、1730、1340、
1150cm-1 δH 8.52 (1H, s), 8.29 (1H, d, J 5.5 Hz), 8.04 (1
H, s), 7.59-7.54 (3H, m), 7.14 (2H, d, J 8.3 Hz),
5.76-5.60 (1H, m), 5.40 (2H, s), 5.03-4.90 (2H,
m), 4.37 (1H, dd, J 9.3, 5.4 Hz), 3.71 (1H, dd, J
16.7, 5.4 Hz), 3.57-3.46 (3H, m), 1.54-1.41 (3H,
m), 0.77 (3H, t, J 7.1 Hz), 0.75 (3H, d, J7.1 Hz),
0.70 (3H, d, J 6.1 Hz). 領域異性体(B):黄色油状物(収率15%) i.r.(CHCl3) 2960、1730、1340、
1150cm-1 δH 8.85 (1H, s), 8.09 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.92 (1
H, s), 7.43 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.02 (2H, d, J 8.3
Hz), 6.98 (1H, d, J 5.5 Hz), 5.67-5.51 (1H, m), 5.
26 (2H, s), 4.95-4.81 (2H m,), 4.37 (1H, dd, J 9.
3, 5.4 Hz), 3.79 (1H, dd, J 16.7, 5.4 Hz), 3.65-3.
55 (3H, m) l.44-1.32 (3H, m), 0.66 (3H,t, J 7.0 H
z), 0.65 (3H, d, J 6.9 Hz), 0.60 (3H, d, J 6.0 H
z). δC 170.30, 144.18, 142.47, 141.63, 140.38, 139.3
8, 139.20, 137.83 , 134.75, 127. 44, 126.89, 116.7
9, l04.95, 60.34, 57.53, 47.52, 38.21, 23.46,21.9
3, 20.47, 13.17.
ロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中5−7%メタ
ノール)及び酢酸エチルで結晶化後最終工程の収率9
%):m.p.83−84℃ C24H30N4 O4 Sに対する分析 計算値 C61.26 H6.43 N11.91 実測値 C60.92 H6.45 N11.76 i.r.(CHCl3) 2960、1730、1340、
1150cm-1 δH 8.52 (1H, s), 8.29 (1H, d, J 5.5 Hz), 8.04 (1
H, s), 7.59-7.54 (3H, m), 7.14 (2H, d, J 8.3 Hz),
5.76-5.60 (1H, m), 5.40 (2H, s), 5.03-4.90 (2H,
m), 4.37 (1H, dd, J 9.3, 5.4 Hz), 3.71 (1H, dd, J
16.7, 5.4 Hz), 3.57-3.46 (3H, m), 1.54-1.41 (3H,
m), 0.77 (3H, t, J 7.1 Hz), 0.75 (3H, d, J7.1 Hz),
0.70 (3H, d, J 6.1 Hz). 領域異性体(B):黄色油状物(収率15%) i.r.(CHCl3) 2960、1730、1340、
1150cm-1 δH 8.85 (1H, s), 8.09 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.92 (1
H, s), 7.43 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.02 (2H, d, J 8.3
Hz), 6.98 (1H, d, J 5.5 Hz), 5.67-5.51 (1H, m), 5.
26 (2H, s), 4.95-4.81 (2H m,), 4.37 (1H, dd, J 9.
3, 5.4 Hz), 3.79 (1H, dd, J 16.7, 5.4 Hz), 3.65-3.
55 (3H, m) l.44-1.32 (3H, m), 0.66 (3H,t, J 7.0 H
z), 0.65 (3H, d, J 6.9 Hz), 0.60 (3H, d, J 6.0 H
z). δC 170.30, 144.18, 142.47, 141.63, 140.38, 139.3
8, 139.20, 137.83 , 134.75, 127. 44, 126.89, 116.7
9, l04.95, 60.34, 57.53, 47.52, 38.21, 23.46,21.9
3, 20.47, 13.17.
【0304】60.(A)N−アリル−N−4−(3H
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル及び
(B)N−アリル−N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル及び
(B)N−アリル−N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル
【0305】
【化85】
【0306】領域異性体(A):黄色油状物(クロマト
グラフィー処理(シリカ:DCM中6%メタノール)後
最終工程の収率8%) i.r.(CHCl3) 2960、1730、1340、
1160cm-1 δH 8.48 (1H, s), 8.30 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.62 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.50 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.04 (2H,
d, J 8.4 Hz), 5.79-5.63 (1H, m), 5.34 (2H, s), 5.
06-4.93 (2Hr m), 4.41 (1H, dd, J 9.3, 5.3 Hz), 3.8
2 (1H, dd, J 16.7, 5.4 Hz)r 3.73~3.59 (3H, m), 2.4
8 (3H,s), 1.57-1.42 (3H, m), 0.85 (3H,t, J 7.0 H
z), 0.79 (3H, d, J 6 1Hz), 0.75 (3H, d, J 6.2 Hz). δC 170.56, 154.79, 147.43, 141.78, 139.64, 139.4
7, 132.59, 131.97, 127.83, 126.36, 116. 99, 113.5
7, 60.57, 57.72, 47.76, 46.63, 38.47, 23.69, 22.1
6, 20.71, 13.55. 領域異性体(B):酢酸エチルから白色結晶性固形物
(収率12%):m.p.132−133℃ i.r.(CHCl3) 2960、1730、1340、
1150cm-1 δH 8.97 (1H, s), 8.30 (1H, d, J 5.5 Hz)r 7.69 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.11-7.06 (3H, m), 5.87-5.71 (1H,
m), 5.34 (2H, s), 5.14-5.01 (2H, m), 4.48 (1H, d
d, J 9.4, 5.3 Hz), 3.89 (1H, dd, J 16.7, 5.4 Hz),
3.81-3.67 (3H, m),2.53 (3H, s), 1.65-1.51 (3H, m),
0.95 (3H, t, J 7.2 Hz), 0.87 (3H, d, J6.1 Hz), 0.
82 (3H, d. J 6.3 Hz). δC 169.35, 151.96, 140.29, 140.03, 138.56, 138.2
4, 138.12, 133.82, 126.53, 125.22, 115.76, 103.36,
59.35, 56.53, 46.57, 45.20, 37.28, 22.51, 20.97,
19.51, 12.33.
グラフィー処理(シリカ:DCM中6%メタノール)後
最終工程の収率8%) i.r.(CHCl3) 2960、1730、1340、
1160cm-1 δH 8.48 (1H, s), 8.30 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.62 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.50 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.04 (2H,
d, J 8.4 Hz), 5.79-5.63 (1H, m), 5.34 (2H, s), 5.
06-4.93 (2Hr m), 4.41 (1H, dd, J 9.3, 5.3 Hz), 3.8
2 (1H, dd, J 16.7, 5.4 Hz)r 3.73~3.59 (3H, m), 2.4
8 (3H,s), 1.57-1.42 (3H, m), 0.85 (3H,t, J 7.0 H
z), 0.79 (3H, d, J 6 1Hz), 0.75 (3H, d, J 6.2 Hz). δC 170.56, 154.79, 147.43, 141.78, 139.64, 139.4
7, 132.59, 131.97, 127.83, 126.36, 116. 99, 113.5
7, 60.57, 57.72, 47.76, 46.63, 38.47, 23.69, 22.1
6, 20.71, 13.55. 領域異性体(B):酢酸エチルから白色結晶性固形物
(収率12%):m.p.132−133℃ i.r.(CHCl3) 2960、1730、1340、
1150cm-1 δH 8.97 (1H, s), 8.30 (1H, d, J 5.5 Hz)r 7.69 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.11-7.06 (3H, m), 5.87-5.71 (1H,
m), 5.34 (2H, s), 5.14-5.01 (2H, m), 4.48 (1H, d
d, J 9.4, 5.3 Hz), 3.89 (1H, dd, J 16.7, 5.4 Hz),
3.81-3.67 (3H, m),2.53 (3H, s), 1.65-1.51 (3H, m),
0.95 (3H, t, J 7.2 Hz), 0.87 (3H, d, J6.1 Hz), 0.
82 (3H, d. J 6.3 Hz). δC 169.35, 151.96, 140.29, 140.03, 138.56, 138.2
4, 138.12, 133.82, 126.53, 125.22, 115.76, 103.36,
59.35, 56.53, 46.57, 45.20, 37.28, 22.51, 20.97,
19.51, 12.33.
【0307】61.(A)N−メチル−N−4−(3H
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−D、L−アリルグリシンメチルエ
ステル及び(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メ
チルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニル
スルホニル−D、L−アリルグリシンメチルエステル
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−D、L−アリルグリシンメチルエ
ステル及び(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メ
チルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニル
スルホニル−D、L−アリルグリシンメチルエステル
【0308】
【化86】
【0309】領域異性体(A):オフホワイト結晶性固
形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中5%
メタノール)後最終工程の収率5%) i.r.(CDCl3) 1740、1340、1155cm
-1 δH 8.61 (1H, s), 8.43 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.76 (2
H, d, J 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.17 (2H,
d. J 8.4 Hz), 5.76-5.58 (1H, m), 5.46 (2H, s), 5.
18-5.03 (2H, m), 4.66 (1H, dd, J 9.9, 5.9 Hz), 3.4
5 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.72-2.56 (1H, m), 2.61
(3H, s), 2.45-2.29 (1H, m). 領域異性体(B):オフホワイト結晶性固形物(収率5
%):m.p.138℃ C21H24N4 O4 に対する分析 計算値 C58.86 H5.65 N13.07 実測値 C58.70 H5.69 N12.98 i.r.(CDCl3) 1740、1340、1170cm
-1 δH 9.03(1H 、s)、8.37(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、7.76(2
H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.18-7.12(3H、m)、5.76-5.58(1
H、m)、5.39(2H 、s)、5.18-5.04(2H、m)、4.67(1H 、d
d、J 9.8 、5.9 Hz) 、3.46(3H 、s)、2.81(3H 、s)、
2.72-2.54(1H、m)、2.59(3H 、s)、2.46-2.30(1H、m)
形物(クロマトグラフィー処理(シリカ:DCM中5%
メタノール)後最終工程の収率5%) i.r.(CDCl3) 1740、1340、1155cm
-1 δH 8.61 (1H, s), 8.43 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.76 (2
H, d, J 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.17 (2H,
d. J 8.4 Hz), 5.76-5.58 (1H, m), 5.46 (2H, s), 5.
18-5.03 (2H, m), 4.66 (1H, dd, J 9.9, 5.9 Hz), 3.4
5 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.72-2.56 (1H, m), 2.61
(3H, s), 2.45-2.29 (1H, m). 領域異性体(B):オフホワイト結晶性固形物(収率5
%):m.p.138℃ C21H24N4 O4 に対する分析 計算値 C58.86 H5.65 N13.07 実測値 C58.70 H5.69 N12.98 i.r.(CDCl3) 1740、1340、1170cm
-1 δH 9.03(1H 、s)、8.37(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、7.76(2
H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.18-7.12(3H、m)、5.76-5.58(1
H、m)、5.39(2H 、s)、5.18-5.04(2H、m)、4.67(1H 、d
d、J 9.8 、5.9 Hz) 、3.46(3H 、s)、2.81(3H 、s)、
2.72-2.54(1H、m)、2.59(3H 、s)、2.46-2.30(1H、m)
【0310】62.(A)N−メチル−N−4−(3H
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−D、L−アリルグリシンエチルエ
ステル及び(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メ
チルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニル
スルホニル−D、L−アリルグリシンエチルエステル
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−D、L−アリルグリシンエチルエ
ステル及び(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メ
チルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニル
スルホニル−D、L−アリルグリシンエチルエステル
【0311】
【化87】
【0312】領域異性体(A):薄黄色油状物(クロマ
トグラフィー処理(シリカ:DCM中5%メタノール)
後最終工程の収率1%) C22H26N4 O4 S.1.3H2 Oに対する分析 計算値 C56.71 H6.19 N12.02 実測値 C56.80 H5.87 N11.66 i.r.(CDCl3) 1735cm-1 δH 8.76 (1H, br s), 8.45 (1H, d, J 5.3 Hz), 7.80
(2H, d, J 8.4 Hz), 7.71 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.19 (2
H, d, J 8.3 Hz), 5.80-5.60 (1H, m), 5.52 (2H, s),
5.20-5.05 (2H, m), 4.66 (1H, dd, J 9.8, 5.8 Hz),
3.93 (2H, q, J 7.1 Hz), 2.82 (3H, s), 2.74-2.60 (1
H., m), 2.65 (3H, s), 2.50-2.32 (1H, m), 1.05 (3H,
t, J 6.9 Hz) 領域異性体(B):薄黄色油状物(収率1%): C22H26N4 O4 S.0.4H2 Oに対する分析 計算値 C58.75 H6.01 N12.46 実測値 C58.68 H5.99 N12.14 i.r.(CDCl3) 1730cm-1 δH 9.04 (1H, s), 8.38 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.78 (2
H, d, J 8.5 Hz), 7.20-7.12 (3H, m), 5.80-5.60 (1H,
m), 5.41 (2H, s), 5.20-5.04 (2H, m), 4.67 (1H, d
d, J l0.0, 5.8 Hz), 3.90 (2H, q, J 7.1 Hz), 2.82
(3H, s), 2.76-2.60(1H, m), 2.61 (3H, s), 2.47-2.30
(1H, m), l.04 (3H, t, J 7.3 Hz).
トグラフィー処理(シリカ:DCM中5%メタノール)
後最終工程の収率1%) C22H26N4 O4 S.1.3H2 Oに対する分析 計算値 C56.71 H6.19 N12.02 実測値 C56.80 H5.87 N11.66 i.r.(CDCl3) 1735cm-1 δH 8.76 (1H, br s), 8.45 (1H, d, J 5.3 Hz), 7.80
(2H, d, J 8.4 Hz), 7.71 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.19 (2
H, d, J 8.3 Hz), 5.80-5.60 (1H, m), 5.52 (2H, s),
5.20-5.05 (2H, m), 4.66 (1H, dd, J 9.8, 5.8 Hz),
3.93 (2H, q, J 7.1 Hz), 2.82 (3H, s), 2.74-2.60 (1
H., m), 2.65 (3H, s), 2.50-2.32 (1H, m), 1.05 (3H,
t, J 6.9 Hz) 領域異性体(B):薄黄色油状物(収率1%): C22H26N4 O4 S.0.4H2 Oに対する分析 計算値 C58.75 H6.01 N12.46 実測値 C58.68 H5.99 N12.14 i.r.(CDCl3) 1730cm-1 δH 9.04 (1H, s), 8.38 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.78 (2
H, d, J 8.5 Hz), 7.20-7.12 (3H, m), 5.80-5.60 (1H,
m), 5.41 (2H, s), 5.20-5.04 (2H, m), 4.67 (1H, d
d, J l0.0, 5.8 Hz), 3.90 (2H, q, J 7.1 Hz), 2.82
(3H, s), 2.76-2.60(1H, m), 2.61 (3H, s), 2.47-2.30
(1H, m), l.04 (3H, t, J 7.3 Hz).
【0313】63.(A)N−メチル−N−4−(3H
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−イソロイシンアリルエステル
及び(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−イソロイシンアリルエステル
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−イソロイシンアリルエステル
及び(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−イソロイシンアリルエステル
【0314】
【化88】
【0315】領域異性体(A):黄色油状物(クロマト
グラフィー処理(シリカ:DCM中5−7%メタノー
ル)後最終工程の収率3%) i.r.(CDCl3) 2950、2220、1735、
1610、1400、1340、1150cm-1 δH 8.53 (1H, s), 8.36 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.66 (2
H, d, J 7.9 Hz), 7.56 (1H, d. J 5.5 Hz), 7.08 (2H,
d, J 8.1 Hz), 5.61-5.45 (1H, m), 5.39 (2H, s), 5.
07-4.98 (2H, m), 4.24-3.97 (3H, m), 2.78 (3H, s),
2.54 (3H, s), 1.92-1.72 (1H, m), 1.58-1.49 (1H,
m), 1.16-0.95 (1H, m), 0.89-0.72 (6H, m)δC 169.4
4, 154.88, 147.68, 142.24, 139.73, 138.83, 132.82,
132.10, 130.93, 128.03, 126.52, 118.63, 113.94, 6
4.91, 63.13, 46.85, 33.50, 29.98, 24.75, 15.08, 1
3.80, l0.17. 領域異性体(B):黄色油状物(収率3%): i.r.(CDCl3) 2950、2220、1735、
1610、1340、1150cm-1 δH 8.83 (1H, s), 8.17 (1H, d, J 5.0 Hz), 7.51 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.00-6.93 (3H, m), 5.50-5.31 (1H,
m), 5.24 (2H, s), 4.97-4.88 (2H, m), 4.12-4.02 (2
H, m), 3.96-3.86 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.41 (3H,
s), 1.82-1.62 (1H, m), 1.48-1.30 (1H, m), 1.06-0.8
6 (1H, m), 0.75-0.69 (6H, m). δC 169.18, 153.l0, 141.58, 141.34, 139.74, 139.6
4, 139.39, 138.32, 130.65, 127.65, 126.31, 118.47,
104.43, 64.64, 62.86, 46.35, 33.24, 29.76, 24.5l,
14.82, 13.52, 9.88.
グラフィー処理(シリカ:DCM中5−7%メタノー
ル)後最終工程の収率3%) i.r.(CDCl3) 2950、2220、1735、
1610、1400、1340、1150cm-1 δH 8.53 (1H, s), 8.36 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.66 (2
H, d, J 7.9 Hz), 7.56 (1H, d. J 5.5 Hz), 7.08 (2H,
d, J 8.1 Hz), 5.61-5.45 (1H, m), 5.39 (2H, s), 5.
07-4.98 (2H, m), 4.24-3.97 (3H, m), 2.78 (3H, s),
2.54 (3H, s), 1.92-1.72 (1H, m), 1.58-1.49 (1H,
m), 1.16-0.95 (1H, m), 0.89-0.72 (6H, m)δC 169.4
4, 154.88, 147.68, 142.24, 139.73, 138.83, 132.82,
132.10, 130.93, 128.03, 126.52, 118.63, 113.94, 6
4.91, 63.13, 46.85, 33.50, 29.98, 24.75, 15.08, 1
3.80, l0.17. 領域異性体(B):黄色油状物(収率3%): i.r.(CDCl3) 2950、2220、1735、
1610、1340、1150cm-1 δH 8.83 (1H, s), 8.17 (1H, d, J 5.0 Hz), 7.51 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.00-6.93 (3H, m), 5.50-5.31 (1H,
m), 5.24 (2H, s), 4.97-4.88 (2H, m), 4.12-4.02 (2
H, m), 3.96-3.86 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.41 (3H,
s), 1.82-1.62 (1H, m), 1.48-1.30 (1H, m), 1.06-0.8
6 (1H, m), 0.75-0.69 (6H, m). δC 169.18, 153.l0, 141.58, 141.34, 139.74, 139.6
4, 139.39, 138.32, 130.65, 127.65, 126.31, 118.47,
104.43, 64.64, 62.86, 46.35, 33.24, 29.76, 24.5l,
14.82, 13.52, 9.88.
【0316】
【参考例64】(A)N−メチル−N−4−(3H−2
−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−ロイシンモルホリノアミド及び
(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンモルホリノアミド
−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−ロイシンモルホリノアミド及び
(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンモルホリノアミド
【0317】
【化89】
【0318】N−ベンジルオキシカルボニル−L−ロイ
シンp−ニトロフェニルエステル及びモルホリンから出
発して参考例25工程(a)、参考例11工程(b)、
参考例5工程(a)及び参考例35工程(b)の方法に
よって(A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンモルホリノアミド及び(B)N−
メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5
−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイ
シンモルホリノアミドを製造した。
シンp−ニトロフェニルエステル及びモルホリンから出
発して参考例25工程(a)、参考例11工程(b)、
参考例5工程(a)及び参考例35工程(b)の方法に
よって(A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンモルホリノアミド及び(B)N−
メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5
−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイ
シンモルホリノアミドを製造した。
【0319】領域異性体(A):薄黄色油状物(クロマ
トグラフィー処理(シリカ:DCM中5%メタノール)
後最終工程の収率3%) i.r.(CDCl3) 1635、1340、1150cm
-1 δH 8.68 (1H, br s), 8.43 (1H, br s), 7.73 (2H,
d, J 8.3 Hz), 7.66 (1H,d, J.5.2 Hz), 7.19 (2H, d,
J 8.4 Hz), 5.49 (2H, s), 4.85 (1H, t, J 7.4Hz), 3.
80-3.34 (8H, m), 2.85 (3H, s), 2.61 (3H, s), l.70-
1.57 (1H, m), 1.50-1.33 (1H, m), 1.15-0.99 (1H,
m), 0.84 (3H, d, J 6.3 Hz), 0.83 (3H, d, J 6.5 H
z). 領域異性体(B):薄黄色油状物(収率3%): i.r.(CDCl3) 1640、1340、1155cm
-1 δH 9.02 (1H, s), 8.35 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.69 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7,16-7.08 (3H, m), 5.39 (2H, s),
4.83 (1H, t, J 7.3 Hz), 3.80-3.34 (8H, m), 2.85 (3
H, s), 2.57 (3H, s), 1.68-1.56 (1H, m), l.48-1.34
(1H, m), 1.l0-0.92 (1H, m), 0.83 (3H d J 6.6 Hz),
0.82 (3H, d, J 6.7 Hz).
トグラフィー処理(シリカ:DCM中5%メタノール)
後最終工程の収率3%) i.r.(CDCl3) 1635、1340、1150cm
-1 δH 8.68 (1H, br s), 8.43 (1H, br s), 7.73 (2H,
d, J 8.3 Hz), 7.66 (1H,d, J.5.2 Hz), 7.19 (2H, d,
J 8.4 Hz), 5.49 (2H, s), 4.85 (1H, t, J 7.4Hz), 3.
80-3.34 (8H, m), 2.85 (3H, s), 2.61 (3H, s), l.70-
1.57 (1H, m), 1.50-1.33 (1H, m), 1.15-0.99 (1H,
m), 0.84 (3H, d, J 6.3 Hz), 0.83 (3H, d, J 6.5 H
z). 領域異性体(B):薄黄色油状物(収率3%): i.r.(CDCl3) 1640、1340、1155cm
-1 δH 9.02 (1H, s), 8.35 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.69 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7,16-7.08 (3H, m), 5.39 (2H, s),
4.83 (1H, t, J 7.3 Hz), 3.80-3.34 (8H, m), 2.85 (3
H, s), 2.57 (3H, s), 1.68-1.56 (1H, m), l.48-1.34
(1H, m), 1.l0-0.92 (1H, m), 0.83 (3H d J 6.6 Hz),
0.82 (3H, d, J 6.7 Hz).
【0320】
【参考例65】N−プロピル−N−4−(3H−イミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル
【0321】
【化90】
【0322】N−アリル−N−4−(3H−イミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステル(100mg、0.21ミリ
モル)をエタノール(15ml)に溶解し、アルゴン下酢
酸エチル(10ml)中10%パラジウム/炭素(100
mg)の懸濁液に加えた。フラスコを真空にし、水素バル
ンを取り付けた。この混合液を室温で3時間攪拌し、触
媒をろ別し、溶液を減圧下で濃縮して黄色油状物を得
た。クロマトグラフィー(シリカ:DCM中4%メタノ
ール)で精製してN−プロピル−N−4−(3H−イミ
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−L−ロイシンエチルエステル(7mg、7%)を無色
油状物として得た。 i.r.(CHCl3) 2960、1730、1340、
1145cm-1 δH 8.71 (1H, s), 8.49 (1H, d, J 5.3 Hz), 8.09 (1
H, s), 7.84 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J 5.7
Hz), 7.31 (2H, d, J 8.3 Hz), 5.52 (2H, s), 4.52 (1
H, dd, J 9.4, 5.2 Hz), 3.81 (2H, q, J 7.1Hz), 3.24
-2.96 (2H, m), 1.82-1.46 (5H, m), 0.97 (3H, t, J
7.3 Hz), 0.95 (3H, d, J 5.7 Hz), 0.93 (3H, d, J 6.
3 Hz), 0.84 (3H, t, J 7.3 Hz). δC 171.07, 149.06, 145.68, 142.40, 140.48, 139.l
0, 133.42, 128.43, 122.33, 115.29, 60.99, 58.29, 4
8.77, 47.83, 39.40, 24.40, 22.78, 21.42, 13.85, 1
1.38.
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステル(100mg、0.21ミリ
モル)をエタノール(15ml)に溶解し、アルゴン下酢
酸エチル(10ml)中10%パラジウム/炭素(100
mg)の懸濁液に加えた。フラスコを真空にし、水素バル
ンを取り付けた。この混合液を室温で3時間攪拌し、触
媒をろ別し、溶液を減圧下で濃縮して黄色油状物を得
た。クロマトグラフィー(シリカ:DCM中4%メタノ
ール)で精製してN−プロピル−N−4−(3H−イミ
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−L−ロイシンエチルエステル(7mg、7%)を無色
油状物として得た。 i.r.(CHCl3) 2960、1730、1340、
1145cm-1 δH 8.71 (1H, s), 8.49 (1H, d, J 5.3 Hz), 8.09 (1
H, s), 7.84 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J 5.7
Hz), 7.31 (2H, d, J 8.3 Hz), 5.52 (2H, s), 4.52 (1
H, dd, J 9.4, 5.2 Hz), 3.81 (2H, q, J 7.1Hz), 3.24
-2.96 (2H, m), 1.82-1.46 (5H, m), 0.97 (3H, t, J
7.3 Hz), 0.95 (3H, d, J 5.7 Hz), 0.93 (3H, d, J 6.
3 Hz), 0.84 (3H, t, J 7.3 Hz). δC 171.07, 149.06, 145.68, 142.40, 140.48, 139.l
0, 133.42, 128.43, 122.33, 115.29, 60.99, 58.29, 4
8.77, 47.83, 39.40, 24.40, 22.78, 21.42, 13.85, 1
1.38.
【0323】
【参考例66及び67】参考例60の領域異性体(A)
及び(B)から出発して参考例65の方法によって各々
参考例66及び67の化合物を製造した。 66.N−プロピル−N−4−(3H−2−メチルイミ
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−L−ロイシンエチルエステル
及び(B)から出発して参考例65の方法によって各々
参考例66及び67の化合物を製造した。 66.N−プロピル−N−4−(3H−2−メチルイミ
ダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニ
ル−L−ロイシンエチルエステル
【0324】
【化91】
【0325】オフホワイト結晶性固形物(収率80
%):m.p.90−91℃ i.r.(CHCl3) 2960、1730、1340、
1145cm-1 δH 8.57 (1H, s), 8.39 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.73 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.59 (1H, d, J 4.4 Hz), 7.12 (2H,
d, J 8.3 Hz), 5.41 (2H, s), 4.48-4.42 (1H, m), 3.
76 (2Hf q, J 7.1 Hz), 3.18-2.91 (2H, m), 2.57 (3H,
s), 1.76-1.41 (5H, m), 0.93 (3H, t, J 7.1 Hz), 0.
87 (6H, br d. J 4.9 Hz), 0.79 (3H, t J7.4 Hz). δC 170.96, 155.00, 147.81, 142.26, 140.l0, 139.5
4, 132.9l, 132.16, 128.26, 114.02, 60.87, 58.15, 4
7.69, 47.00, 39.30, 24.30, 22.68, 21.33, 13.88, 1
3.76, 11.28.
%):m.p.90−91℃ i.r.(CHCl3) 2960、1730、1340、
1145cm-1 δH 8.57 (1H, s), 8.39 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.73 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.59 (1H, d, J 4.4 Hz), 7.12 (2H,
d, J 8.3 Hz), 5.41 (2H, s), 4.48-4.42 (1H, m), 3.
76 (2Hf q, J 7.1 Hz), 3.18-2.91 (2H, m), 2.57 (3H,
s), 1.76-1.41 (5H, m), 0.93 (3H, t, J 7.1 Hz), 0.
87 (6H, br d. J 4.9 Hz), 0.79 (3H, t J7.4 Hz). δC 170.96, 155.00, 147.81, 142.26, 140.l0, 139.5
4, 132.9l, 132.16, 128.26, 114.02, 60.87, 58.15, 4
7.69, 47.00, 39.30, 24.30, 22.68, 21.33, 13.88, 1
3.76, 11.28.
【0326】67.N−プロピル−N−4−(3H−2
−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル
−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル
【0327】
【化92】
【0328】オフホワイト結晶性固形物(収率75
%):m.p.107−108℃ i.r.(CHCl3) 2960、1730、1340、
1140cm-1 δH 8.96 (1H, s), 8.30 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.69 (2
H, d,. J 8.4 Hz), 7.l0-7.06 (3H, m), 5.34 (2H, s),
4.46-4.40 (1H, m), 3.74 (2H, q, J 7.0 Hz), 3.15-
2.91 (2H, m), 2.53 (3H, s), 1.73-1.40 (5H, m), 0.9
3 (3H, t, J 7.2 Hz), 0.88 (3H, d, J 6.0 Hz), 0.86
(3H, d, J 6.1Hz), 0.78 (3H, t, J 7.4 Hz). δC 170.88, 153.27, 141.83, 141.71, 140.02, 139.8
8, 139.54, 128.09, 126.44, 104.60, 60.75, 58.04, 4
7.6l, 46.69, 39.22, 24.23, 22.60, 21.25, 13.76, 1
3.71, 11.20.
%):m.p.107−108℃ i.r.(CHCl3) 2960、1730、1340、
1140cm-1 δH 8.96 (1H, s), 8.30 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.69 (2
H, d,. J 8.4 Hz), 7.l0-7.06 (3H, m), 5.34 (2H, s),
4.46-4.40 (1H, m), 3.74 (2H, q, J 7.0 Hz), 3.15-
2.91 (2H, m), 2.53 (3H, s), 1.73-1.40 (5H, m), 0.9
3 (3H, t, J 7.2 Hz), 0.88 (3H, d, J 6.0 Hz), 0.86
(3H, d, J 6.1Hz), 0.78 (3H, t, J 7.4 Hz). δC 170.88, 153.27, 141.83, 141.71, 140.02, 139.8
8, 139.54, 128.09, 126.44, 104.60, 60.75, 58.04, 4
7.6l, 46.69, 39.22, 24.23, 22.60, 21.25, 13.76, 1
3.71, 11.20.
【0329】
【参考例68】(A)N−メチル−N−4−(3H−2
−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェ
ニルスルホニル−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペ
ンタン及び(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メ
チルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニル
スルホニル−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタ
ン
−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェ
ニルスルホニル−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペ
ンタン及び(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メ
チルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニル
スルホニル−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタ
ン
【0330】
【化93】
【0331】2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタ
ンヒドロクロリドから出発して参考例1工程(b)、次
いで参考例53工程(a)及び(b)の方法によって
(A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタン及び
(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタンを製造し
た。領域異性体(A)及び(B)をカラムクロマトグラ
フィー(シリカ:DCM中5%メタノール)で分離し
た。 領域異性体(B):無色油状物(クロマトグラフィー処
理後最終工程の収率4%): i.r.(CDCl3) 1715、1340、1160cm
-1 δH 8.94 (1H, s), 8.26 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.66 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.13-7.00 (3H, m), 5.33 (2H, s),
4.04 (1H, d, J 10.4 Hz), 2.65 (3H, s), 2.49 (3H,
s), 2.07 (3H, s), 2.l0-1.92 (1H, m), 0.76 (3H, d,
J 6.6 Hz), 0.53 (3H, d, J 6.8 Hz). δC 205.06, 153.20, 141.87, 141.70, 139.98, 139.8
6, 139.59, 127.74, 126.70, 104.54, 68.30, 46.60, 2
9.89, 29.48, 25.97, 19.20, 19.08 .
ンヒドロクロリドから出発して参考例1工程(b)、次
いで参考例53工程(a)及び(b)の方法によって
(A)N−メチル−N−4−(3H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタン及び
(B)N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−2−ケト−3−アミノ−4−メチルペンタンを製造し
た。領域異性体(A)及び(B)をカラムクロマトグラ
フィー(シリカ:DCM中5%メタノール)で分離し
た。 領域異性体(B):無色油状物(クロマトグラフィー処
理後最終工程の収率4%): i.r.(CDCl3) 1715、1340、1160cm
-1 δH 8.94 (1H, s), 8.26 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.66 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.13-7.00 (3H, m), 5.33 (2H, s),
4.04 (1H, d, J 10.4 Hz), 2.65 (3H, s), 2.49 (3H,
s), 2.07 (3H, s), 2.l0-1.92 (1H, m), 0.76 (3H, d,
J 6.6 Hz), 0.53 (3H, d, J 6.8 Hz). δC 205.06, 153.20, 141.87, 141.70, 139.98, 139.8
6, 139.59, 127.74, 126.70, 104.54, 68.30, 46.60, 2
9.89, 29.48, 25.97, 19.20, 19.08 .
【0332】
【参考例69】(A)N−t−ブトキシカルボニルメチ
ル−N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステル及び(B)N−t−ブトキシカルボニ
ルメチル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシンエチルエステル
ル−N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステル及び(B)N−t−ブトキシカルボニ
ルメチル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、
5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロ
イシンエチルエステル
【0333】
【化94】
【0334】(a)N−t−ブトキシカルボニルメチル
−N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイ
シンエチルエステル N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステル(1.0g 、2.6ミリモル)をTH
F(50ml)に溶解し、得られた攪拌溶液を0℃に冷却
し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF
中0.5M、5ml)で処理した。反応混合液を15分間
攪拌し、t−ブチルブロモアセテート(0.75ml、
0.51ミリモル)で処理し、一晩室温まで温めた。次
いで反応混合液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリ
カ:ヘキサン中15%酢酸エチル)で精製してN−t−
ブトキシカルボニルメチル−N−4−ブロモメチルフェ
ニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル(0.8
g 、54%)を無色油状物として得た。 δH 7.89 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J 8.3 H
z), 4.60 (2H, s), 4.39-4.30 (1H, m), 4.11 (1H, d,
J 18.5 Hz), 3.96 (1H, d, J 18.5 Hz), 3.90 (2H,q, J
7.1 Hz), 1.90-1.73 (1H, m), 1.60-1.39 (2H, m), 1.
47 (9H, s) 1.08 (3H, t, J 7.0 Hz), 0.88 (3H, d, J
6.7 Hz), 0.83 (3H, d. J 6.5 Hz).
−N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイ
シンエチルエステル N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステル(1.0g 、2.6ミリモル)をTH
F(50ml)に溶解し、得られた攪拌溶液を0℃に冷却
し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF
中0.5M、5ml)で処理した。反応混合液を15分間
攪拌し、t−ブチルブロモアセテート(0.75ml、
0.51ミリモル)で処理し、一晩室温まで温めた。次
いで反応混合液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリ
カ:ヘキサン中15%酢酸エチル)で精製してN−t−
ブトキシカルボニルメチル−N−4−ブロモメチルフェ
ニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル(0.8
g 、54%)を無色油状物として得た。 δH 7.89 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J 8.3 H
z), 4.60 (2H, s), 4.39-4.30 (1H, m), 4.11 (1H, d,
J 18.5 Hz), 3.96 (1H, d, J 18.5 Hz), 3.90 (2H,q, J
7.1 Hz), 1.90-1.73 (1H, m), 1.60-1.39 (2H, m), 1.
47 (9H, s) 1.08 (3H, t, J 7.0 Hz), 0.88 (3H, d, J
6.7 Hz), 0.83 (3H, d. J 6.5 Hz).
【0335】(b)(A)N−t−ブトキシカルボニル
メチル−N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5
−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイ
シンエチルエステル及び(B)N−t−ブトキシカルボ
ニルメチル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステル N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステルの代わりにN−t−ブトキシカルボニ
ルメチル−N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステルを用いて参考例35工程
(b)で記載した手順によって(A)N−t−ブトキシ
カルボニルメチル−N−4−(3H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル及び(B)N−t−ブト
キシカルボニルメチル−N−4−(1H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンエチルエステルを製造した。
メチル−N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5
−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイ
シンエチルエステル及び(B)N−t−ブトキシカルボ
ニルメチル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステル N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステルの代わりにN−t−ブトキシカルボニ
ルメチル−N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステルを用いて参考例35工程
(b)で記載した手順によって(A)N−t−ブトキシ
カルボニルメチル−N−4−(3H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル及び(B)N−t−ブト
キシカルボニルメチル−N−4−(1H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシンエチルエステルを製造した。
【0336】領域異性体(A):黄色油状物(クロマト
グラフィー処理(シリカ:DCM中7%メタノール)後
の収率6%) C28H38N4 O6 S.0.8H2 Oに対する分析 計算値 C58.68 H6.96 N9.78 実測値 C58.76 H6.72 N9.73 i.r.(CHCl3) 2215、1740cm-1 δH8.51 (1H, s) 8.33 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.78 (2H,
d, J 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.09 (2H, d,
J 8.2 Hz), 5.38 (2H, s), 4.18 (1H, t, J 8.0Hz),
4.01 (1H, d, J 22.0 Hz), 3.85 (1H, d, J 22.0 Hz),
3.82-3.68 (2H, m), 2.52 (3H, s), 1.72-1.61 (1H,
m), l.45-1.28 (2H, m), 1.35 (9H, s), 0.92 (3H, t,
J 7.1 Hz), 0.74 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.68 (3H, d, J
6.5 Hz). 領域異性体(B):黄色油状物(収率5%): C28H38N4 O6 S.0.9H2 Oに対する分析 計算値 C58.50 H6.98 N9.75 実測値 C58.45 H6.68 N9.74 i.r.(CHCl3) 2210、1735cm-1 δH 8.95 (1H, s), 8.28 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.79 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.08 (3H, d, J 7.9 Hz), 5.33 (2H,
s), 4.20 (1H, t, 8.2 Hz), 4.03 (1H, d, J 22.0 H
z), 3.87 (1H, d, 22.0 Hz) 3.83-3.71 (2H, m), 2.51
(3H, s), 1.73-1.62(1H, m), 1.51-1.32 (2H, m), 1.37
(9H, s), 0.95 (3H, t, J 7.1 Hz), 0.76 (3H, d, J
6.6 Hz), 0.70 (3H, d, J 6.5 Hz).
グラフィー処理(シリカ:DCM中7%メタノール)後
の収率6%) C28H38N4 O6 S.0.8H2 Oに対する分析 計算値 C58.68 H6.96 N9.78 実測値 C58.76 H6.72 N9.73 i.r.(CHCl3) 2215、1740cm-1 δH8.51 (1H, s) 8.33 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.78 (2H,
d, J 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.09 (2H, d,
J 8.2 Hz), 5.38 (2H, s), 4.18 (1H, t, J 8.0Hz),
4.01 (1H, d, J 22.0 Hz), 3.85 (1H, d, J 22.0 Hz),
3.82-3.68 (2H, m), 2.52 (3H, s), 1.72-1.61 (1H,
m), l.45-1.28 (2H, m), 1.35 (9H, s), 0.92 (3H, t,
J 7.1 Hz), 0.74 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.68 (3H, d, J
6.5 Hz). 領域異性体(B):黄色油状物(収率5%): C28H38N4 O6 S.0.9H2 Oに対する分析 計算値 C58.50 H6.98 N9.75 実測値 C58.45 H6.68 N9.74 i.r.(CHCl3) 2210、1735cm-1 δH 8.95 (1H, s), 8.28 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.79 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.08 (3H, d, J 7.9 Hz), 5.33 (2H,
s), 4.20 (1H, t, 8.2 Hz), 4.03 (1H, d, J 22.0 H
z), 3.87 (1H, d, 22.0 Hz) 3.83-3.71 (2H, m), 2.51
(3H, s), 1.73-1.62(1H, m), 1.51-1.32 (2H, m), 1.37
(9H, s), 0.95 (3H, t, J 7.1 Hz), 0.76 (3H, d, J
6.6 Hz), 0.70 (3H, d, J 6.5 Hz).
【0337】
【参考例70】(A)N−エトキシカルボニルメチル−
N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチ
ルエステル及び(B)N−エトキシカルボニルメチル−
N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチ
ルエステル
N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチ
ルエステル及び(B)N−エトキシカルボニルメチル−
N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチ
ルエステル
【0338】
【化95】
【0339】(a)N−エトキシカルボニルメチル−N
−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシン
エチルエステル N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステル(2.0g 、5.1ミリモル)を乾燥
THF(50ml)に溶解し、この攪拌溶液を水素化カリ
ウム(油中35%分散液、0.583g )で処理した。
20分後、エチルブロモアセテート(1.70g 、1
0.2ミリモル)を加え、得られた混合液を一晩攪拌し
た。酢酸エチル及び食塩水を加え、有機層を分離し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し
た。残留物をクロマトグラフィー(シリカ:1:3の酢
酸エチル/ヘキサン)で精製してN−エトキシカルボニ
ルメチル−N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステル(1.89g 、77%)を
無色油状物として得た。 δH 7.91 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.52 (2H, d, J 8.2 H
z), 4.61, 4.49(2H, 2s),4.38, (1H. br t, J 7.2 Hz),
4.28-4.03 (4H, m), 3.92 (2H, q, J 7.1 Hz), 1.90-
1.70 (1H, m), 1.60-1.48 (2H, m), 1.40-1.22 (3H,
m), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz), 0.88 (3H, d, J 6.6 H
z), 0.84 (3H, d, J 6.6 Hz)
−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシン
エチルエステル N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステル(2.0g 、5.1ミリモル)を乾燥
THF(50ml)に溶解し、この攪拌溶液を水素化カリ
ウム(油中35%分散液、0.583g )で処理した。
20分後、エチルブロモアセテート(1.70g 、1
0.2ミリモル)を加え、得られた混合液を一晩攪拌し
た。酢酸エチル及び食塩水を加え、有機層を分離し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し
た。残留物をクロマトグラフィー(シリカ:1:3の酢
酸エチル/ヘキサン)で精製してN−エトキシカルボニ
ルメチル−N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステル(1.89g 、77%)を
無色油状物として得た。 δH 7.91 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.52 (2H, d, J 8.2 H
z), 4.61, 4.49(2H, 2s),4.38, (1H. br t, J 7.2 Hz),
4.28-4.03 (4H, m), 3.92 (2H, q, J 7.1 Hz), 1.90-
1.70 (1H, m), 1.60-1.48 (2H, m), 1.40-1.22 (3H,
m), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz), 0.88 (3H, d, J 6.6 H
z), 0.84 (3H, d, J 6.6 Hz)
【0340】(b)(A)N−エトキシカルボニルメチ
ル−N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステル及び(B)N−エトキシカルボニルメ
チル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステル N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステルの代わりにN−エトキシカルボニルメ
チル−N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−
ロイシンエチルエステルを用いて参考例35工程(b)
で記載した手順によって(A)N−エトキシカルボニル
メチル−N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5
−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイ
シンエチルエステル及び(B)N−エトキシカルボニル
メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5
−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイ
シンエチルエステルを製造した。
ル−N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステル及び(B)N−エトキシカルボニルメ
チル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−
c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステル N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステルの代わりにN−エトキシカルボニルメ
チル−N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−
ロイシンエチルエステルを用いて参考例35工程(b)
で記載した手順によって(A)N−エトキシカルボニル
メチル−N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5
−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイ
シンエチルエステル及び(B)N−エトキシカルボニル
メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5
−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイ
シンエチルエステルを製造した。
【0341】領域異性体(A):黄色油状物(クロマト
グラフィー処理(シリカ:DCM中5%メタノール)後
の収率4%) C26H34N4 O6 S.0.5H2 Oに対する分析 計算値 C57.86 H6.35 N10.39 実測値 C58.01 H6.38 N10.19 i.r.(CHCl3) 3690、2960、1735、
1600、1390、1155cm-1 δH 8.58 (1H, s), 8.41 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.88 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.61 (1H, d, J 5.3 Hz), 7,16 (2H,
d, J 8.3 Hz), 5.44 (2H, s), 4.30-3.78 (7H, m), 2.
58 (3H, s), 1.73-1.65 (1H, m), 1.54-1.44 (2H, m),
1.23 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.01 (3H, t, J 7.1 Hz). 0.
80 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.74 (3H, d, 6.5Hz). 領域異性体(B):黄色油状物(収率4%): C26H34N4 O6 S.0.5H2 Oに対する分析 計算値 C57.86 H6.35 N10.39 実測値 C58.05 H6.39 N10.35 i.r.(CHCl3) 3680、2960、1735、
1610、1585、1340、1280、1155cm
-1 δH 8.98 (1H, s), 8.31 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.83 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.13-7.09 (3H, m), 5.36 (2H, s),
4.27-3.78 (7H, m), 2.55 (3H, s), 1.71-1.66 (1H,
m), 1.50-1.43 (2H, m), 1.21 (3H, dt, J 7.0, 1.5 H
z), 0.99 (3H, dt, J7.1, 1.8 Hz), 0.79 (3H, d. J 6.
5 Hz), 0.72 (3H, d. J 6.5 Hz)
グラフィー処理(シリカ:DCM中5%メタノール)後
の収率4%) C26H34N4 O6 S.0.5H2 Oに対する分析 計算値 C57.86 H6.35 N10.39 実測値 C58.01 H6.38 N10.19 i.r.(CHCl3) 3690、2960、1735、
1600、1390、1155cm-1 δH 8.58 (1H, s), 8.41 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.88 (2
H, d, J 8.3 Hz), 7.61 (1H, d, J 5.3 Hz), 7,16 (2H,
d, J 8.3 Hz), 5.44 (2H, s), 4.30-3.78 (7H, m), 2.
58 (3H, s), 1.73-1.65 (1H, m), 1.54-1.44 (2H, m),
1.23 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.01 (3H, t, J 7.1 Hz). 0.
80 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.74 (3H, d, 6.5Hz). 領域異性体(B):黄色油状物(収率4%): C26H34N4 O6 S.0.5H2 Oに対する分析 計算値 C57.86 H6.35 N10.39 実測値 C58.05 H6.39 N10.35 i.r.(CHCl3) 3680、2960、1735、
1610、1585、1340、1280、1155cm
-1 δH 8.98 (1H, s), 8.31 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.83 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.13-7.09 (3H, m), 5.36 (2H, s),
4.27-3.78 (7H, m), 2.55 (3H, s), 1.71-1.66 (1H,
m), 1.50-1.43 (2H, m), 1.21 (3H, dt, J 7.0, 1.5 H
z), 0.99 (3H, dt, J7.1, 1.8 Hz), 0.79 (3H, d. J 6.
5 Hz), 0.72 (3H, d. J 6.5 Hz)
【0342】
【参考例71】(A)N−メトキシカルボニルメチル−
N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチ
ルエステル及び(B)N−メトキシカルボニルメチル−
N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチ
ルエステル
N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチ
ルエステル及び(B)N−メトキシカルボニルメチル−
N−4−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピ
リジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチ
ルエステル
【0343】
【化96】
【0344】メチルブロモアセテートから出発して参考
例70で記載した手順によって(A)N−メトキシカル
ボニルメチル−N−4−(3H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステル及び(B)N−メトキシカ
ルボニルメチル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステルを製造した。
例70で記載した手順によって(A)N−メトキシカル
ボニルメチル−N−4−(3H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステル及び(B)N−メトキシカ
ルボニルメチル−N−4−(1H−2−メチルイミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステルを製造した。
【0345】領域異性体(A):無色油状物(クロマト
グラフィー処理(DCM中5%メタノ−ル)後の収率3
%) i.r.(CHCl3) 2960、2220、1735、
1610、1345、1155cm-1 δH 8.56 (1H, s), 8.39 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.84 (2H
f d, J 8.4 Hz), 7.59 (1H, d, J 5.5 Hz), 7,15 (2H,
d, J 8.2 Hz), 5.43 (2H, s), 4.25 (1H, dd, J8.2, 6.
6 Hz), 4.18 (1H, d, J 18.9 Hz), 4.03 (1H, d, J 18.
4 Hz), 3.89-3.78 (2H, m), 3.66 (3H, s), 2.57 (3H,
s), l.70-1.65 (1H, m), 1.49-1.42 (2H,m), 0.98 (3H,
t, J 7.2 Hz), 0.79 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.72 (3H,
d, 6.4 Hz). δC 169.45, 168.52, 153.80, 146.40, 141.03, 138.8
9, 138.00, 131.61, 130.85, 127.46, 125.46, 125.26,
112.69, 59.79, 56.06, 50.84, 45.64, 44.80, 43.93,
37.95, 22.70, 21.08, 20.04, 12.52, 12.43.
グラフィー処理(DCM中5%メタノ−ル)後の収率3
%) i.r.(CHCl3) 2960、2220、1735、
1610、1345、1155cm-1 δH 8.56 (1H, s), 8.39 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.84 (2H
f d, J 8.4 Hz), 7.59 (1H, d, J 5.5 Hz), 7,15 (2H,
d, J 8.2 Hz), 5.43 (2H, s), 4.25 (1H, dd, J8.2, 6.
6 Hz), 4.18 (1H, d, J 18.9 Hz), 4.03 (1H, d, J 18.
4 Hz), 3.89-3.78 (2H, m), 3.66 (3H, s), 2.57 (3H,
s), l.70-1.65 (1H, m), 1.49-1.42 (2H,m), 0.98 (3H,
t, J 7.2 Hz), 0.79 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.72 (3H,
d, 6.4 Hz). δC 169.45, 168.52, 153.80, 146.40, 141.03, 138.8
9, 138.00, 131.61, 130.85, 127.46, 125.46, 125.26,
112.69, 59.79, 56.06, 50.84, 45.64, 44.80, 43.93,
37.95, 22.70, 21.08, 20.04, 12.52, 12.43.
【0346】領域異性体(B):黄色油状物(収率2
%) i.r.(CHCl3) 2960、2220、1735、
1610、1340、1155cm-1 δH 9.03 (1H, s), 8.36 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.88 (2
H, dr J 8.5 Hz), 7,17-7.11 (3H, m), 5.39 (2H, s),
4.28 (1H, dd, J 8.2, 6.5 Hz), 4.22 (1H, d, J18.3 H
z), 4.06 (1H, d, J 18.5 Hz), 3.93-3.77 (2H, m), 3.
70 (3H, s), 2.58(3H, s), 1.76-1.64 (1H, m), 1.53-
1.45 (2H, m), 1.03 (3H, t, J 7.1 Hz),0.82 (3H, d,
J 6.6 Hz), 0.76 (3H, d, J 6.5 Hz). δC 169.60, 168.61, 151.82,140.74,140.69,138.80,13
8.03,127.50, 126.80,125.22, 103.25, 59.79, 56.07,
50.85, 45.46, 43.92, 37.99, 22.73, 21.10, 20.09, 1
2.49.
%) i.r.(CHCl3) 2960、2220、1735、
1610、1340、1155cm-1 δH 9.03 (1H, s), 8.36 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.88 (2
H, dr J 8.5 Hz), 7,17-7.11 (3H, m), 5.39 (2H, s),
4.28 (1H, dd, J 8.2, 6.5 Hz), 4.22 (1H, d, J18.3 H
z), 4.06 (1H, d, J 18.5 Hz), 3.93-3.77 (2H, m), 3.
70 (3H, s), 2.58(3H, s), 1.76-1.64 (1H, m), 1.53-
1.45 (2H, m), 1.03 (3H, t, J 7.1 Hz),0.82 (3H, d,
J 6.6 Hz), 0.76 (3H, d, J 6.5 Hz). δC 169.60, 168.61, 151.82,140.74,140.69,138.80,13
8.03,127.50, 126.80,125.22, 103.25, 59.79, 56.07,
50.85, 45.46, 43.92, 37.99, 22.73, 21.10, 20.09, 1
2.49.
【0347】
【参考例72】(A)N−メチル−N−3−クロロ−4
−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエス
テル及び(B)N−メチル−N−3−クロロ−N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ル
−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエス
テル及び(B)N−メチル−N−3−クロロ−N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ル
【0348】
【化97】
【0349】(a)3−クロロ−4−ブロモメチルフェ
ニルスルホニルクロリド アルゴン下CCl4 (120ml)中3−クロロ−4−トル
エンスルホニルクロリド(12g 、76ミリモル)の攪
拌溶液にN−ブロモスクシンイミド(13.76g 、7
6ミリモル)を加えた。1時間後、ベンゾイルパーオキ
シド(0.92g 、3.8ミリモル)を加え、この反応
混合液を一晩還流した。この混合液を冷却し、得られた
白色沈澱をろ別し、ろ液を蒸発させて黄色油状物を得
た。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘ
キサン中3%酢酸エチル)で精製して3−クロロ−4−
ブロモメチルフェニルスルホニルクロリド(3.3g、
14%)を無色の油状物として得た。 δH 8.30-7.05(3H、m)、4.62(2H 、s)
ニルスルホニルクロリド アルゴン下CCl4 (120ml)中3−クロロ−4−トル
エンスルホニルクロリド(12g 、76ミリモル)の攪
拌溶液にN−ブロモスクシンイミド(13.76g 、7
6ミリモル)を加えた。1時間後、ベンゾイルパーオキ
シド(0.92g 、3.8ミリモル)を加え、この反応
混合液を一晩還流した。この混合液を冷却し、得られた
白色沈澱をろ別し、ろ液を蒸発させて黄色油状物を得
た。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘ
キサン中3%酢酸エチル)で精製して3−クロロ−4−
ブロモメチルフェニルスルホニルクロリド(3.3g、
14%)を無色の油状物として得た。 δH 8.30-7.05(3H、m)、4.62(2H 、s)
【0350】(b)N−3−クロロ−4−ブロモメチル
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル 4−ブロモメチルフェニルスルホニルクロリドの代わり
に3−クロロ−4−ブロモメチルフェニルスルホニルク
ロリドを用いて参考例35工程(a)の手順によってN
−3−クロロ−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステルを製造した。 無色油状物(シリカゲルによるクロマトグラフィー(溶
離剤1:6酢酸エチル/ヘキサン)で精製後収率20
%): δH 7.88(1H 、d 、J 3.0 Hz) 、7.77-7.72(1H、m)、7.
62(1H 、d 、J 8.2 Hz)、5.40(1H 、d 、J 9.4 Hz) 、
4.71(2H 、s)、4.04-3.84(3H、m)、1.90-1.71(1H、m)、
1.60-1.46(2H、m)、1.17-1.09(3H、m)、0.93(6H 、m)
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル 4−ブロモメチルフェニルスルホニルクロリドの代わり
に3−クロロ−4−ブロモメチルフェニルスルホニルク
ロリドを用いて参考例35工程(a)の手順によってN
−3−クロロ−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−
L−ロイシンエチルエステルを製造した。 無色油状物(シリカゲルによるクロマトグラフィー(溶
離剤1:6酢酸エチル/ヘキサン)で精製後収率20
%): δH 7.88(1H 、d 、J 3.0 Hz) 、7.77-7.72(1H、m)、7.
62(1H 、d 、J 8.2 Hz)、5.40(1H 、d 、J 9.4 Hz) 、
4.71(2H 、s)、4.04-3.84(3H、m)、1.90-1.71(1H、m)、
1.60-1.46(2H、m)、1.17-1.09(3H、m)、0.93(6H 、m)
【0351】(c)N−メチル−N−3−クロロ−4−
ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシンエチル
エステル N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステルの代わりにN−3−クロロ−4−ブロ
モメチルフェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエス
テルを用いて参考例53工程(a)の手順によってN−
メチル−N−3−クロロ−4−ブロモメチルフェニルス
ルホニル−L−ロイシンエチルエステルを油状物として
製造し、これを直接次の工程で用いた。
ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシンエチル
エステル N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステルの代わりにN−3−クロロ−4−ブロ
モメチルフェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエス
テルを用いて参考例53工程(a)の手順によってN−
メチル−N−3−クロロ−4−ブロモメチルフェニルス
ルホニル−L−ロイシンエチルエステルを油状物として
製造し、これを直接次の工程で用いた。
【0352】(d)(A)N−メチル−N−3−クロロ
−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリ
ジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチル
エステル及び(B)N−メチル−N−3−クロロ−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ル N−メチル−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L
−ロイシンエチルエステルの代わりにN−メチル−3−
クロロ−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロ
イシンエチルエステル及び溶媒として3:1のTHF/
DMFを用いて参考例53工程(b)の方法によって
(A)N−メチル−N−3−クロロ−4−(3H−2−
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル及び(B)
N−メチル−N−3−クロロ−4−(1H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンエチルエステルを製造した。
−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリ
ジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチル
エステル及び(B)N−メチル−N−3−クロロ−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ル N−メチル−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L
−ロイシンエチルエステルの代わりにN−メチル−3−
クロロ−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロ
イシンエチルエステル及び溶媒として3:1のTHF/
DMFを用いて参考例53工程(b)の方法によって
(A)N−メチル−N−3−クロロ−4−(3H−2−
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル及び(B)
N−メチル−N−3−クロロ−4−(1H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンエチルエステルを製造した。
【0353】領域異性体(A):無色油状物(クロマト
グラフィー処理(DCM中6%メタノ−ル)後の収率2
%): i.r.(CHCl3) 2960、1730、1610、
1335cm-1 δH 8.54 (1H, s), 8.43 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.88 (1
H, d, J 1.5 Hz), 7.63 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.52 (1H,
dd, J 8.2, 1.4 Hz), 6.58 (1H, d, J 8.2 Hz),5.49
(2H, s), 4.61 (1H, m), 3.87 (2H, q, J 7.1Hz), 2.79
(3H, s), 2.57 (3H, s), 1.61-1.59 (3H, m), 1.03 (3
H, t, J 7.1 Hz), 0.98-0.91 (6H, m). δC 170.63, 155.17, 147.87, 142.51, 140.62, 137.0
1, 132.94, 132.12, 128.74, 127.11, 126.32, 114.17,
61.03, 57.31, 45.10, 37.93, 29.81, 24.3l, 22.97,
20.93, 13.86,13.74. 領域異性体(B):無色油状物(収率5%) i.r.(CHCl3) 2940、1730、1610、
1350cm-1 δH 8.97 (1H, s), 8.28 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.81 (1
H, d, J 1.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J 8.2, 1.8 Hz), 7.0
4 (1H, dd, J 5.4, 0.8 Hz), 6.50 (1H, d, J 8.2Hz),
5.39 (2H, s), 4.56 (1H, m), 3.82 (2H, q, J 7.1 H
z), 2.75 (3H, s),2.51 (3H, s), 1.55 (3H, m), 1.00
(3H, t, J 7.2 Hz), 0.90 (3H, d, J 6.1 Hz), 0.89 (3
H, d, J 6.1 Hz). δC 170.50, 153.28, 142.08, 141.90, 140.36, 139.6
7, 139.59, 136.95, 132.84, 128.52, 127.02, 126.11,
104.50, 60.67, 57.18, 44.75, 37.84, 29.70, 24.22,
22.87, 20.81, 13.78, 13.63.
グラフィー処理(DCM中6%メタノ−ル)後の収率2
%): i.r.(CHCl3) 2960、1730、1610、
1335cm-1 δH 8.54 (1H, s), 8.43 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.88 (1
H, d, J 1.5 Hz), 7.63 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.52 (1H,
dd, J 8.2, 1.4 Hz), 6.58 (1H, d, J 8.2 Hz),5.49
(2H, s), 4.61 (1H, m), 3.87 (2H, q, J 7.1Hz), 2.79
(3H, s), 2.57 (3H, s), 1.61-1.59 (3H, m), 1.03 (3
H, t, J 7.1 Hz), 0.98-0.91 (6H, m). δC 170.63, 155.17, 147.87, 142.51, 140.62, 137.0
1, 132.94, 132.12, 128.74, 127.11, 126.32, 114.17,
61.03, 57.31, 45.10, 37.93, 29.81, 24.3l, 22.97,
20.93, 13.86,13.74. 領域異性体(B):無色油状物(収率5%) i.r.(CHCl3) 2940、1730、1610、
1350cm-1 δH 8.97 (1H, s), 8.28 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.81 (1
H, d, J 1.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J 8.2, 1.8 Hz), 7.0
4 (1H, dd, J 5.4, 0.8 Hz), 6.50 (1H, d, J 8.2Hz),
5.39 (2H, s), 4.56 (1H, m), 3.82 (2H, q, J 7.1 H
z), 2.75 (3H, s),2.51 (3H, s), 1.55 (3H, m), 1.00
(3H, t, J 7.2 Hz), 0.90 (3H, d, J 6.1 Hz), 0.89 (3
H, d, J 6.1 Hz). δC 170.50, 153.28, 142.08, 141.90, 140.36, 139.6
7, 139.59, 136.95, 132.84, 128.52, 127.02, 126.11,
104.50, 60.67, 57.18, 44.75, 37.84, 29.70, 24.22,
22.87, 20.81, 13.78, 13.63.
【0354】
【参考例73−74】最終工程で酢酸無水物の代わりに
適切なカルボン酸無水物を用いて参考例53工程(c)
−(h)の方法によって参考例73−74を製造した。 73.N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル
適切なカルボン酸無水物を用いて参考例53工程(c)
−(h)の方法によって参考例73−74を製造した。 73.N−メチル−N−4−(1H−2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホニル
−L−ロイシンエチルエステル
【0355】
【化98】
【0356】オフホワイト結晶性固形物(クロマトグラ
フィー処理(シリカ:DCM中4%メタノール)後最終
工程の収率45%):m.p.107−108℃ i.r.(CDCl3 ) 2960、1730、134
0、1150cm-1 [α]D 25−14.2(c1.5、Et OH)δH 9.09
(1H, s), 8.38 (1H, d,J 5.6 Hz), 7.77 (2H, d, J 8.
5 Hz), 7.14 (3H, m), 5.41 (2H, s), 4.64 (1H, m),
3.84 (2H, q. J 7.2 Hz), 2.86 (2H, q, J 7.4 Hz), 2.
83 (3H, s), 1.61(3H, m), 1.46 (3H, t, J 7.4 Hz),
1.02 (3H, t, J 7.2 Hz), 0.96 (3H, d, J6.0 Hz), 0.9
5 (3H, d, J 6.2 Hz). δC 170.70, 157.67, 141.98, 140.11, 139.76, 139.1
4, 128.06, 126.43, 104.61, 60.73, 57.06, 46.41, 3
7.96, 29.70, 24.28, 22.91, 20.94, 20.78, 11.12.
フィー処理(シリカ:DCM中4%メタノール)後最終
工程の収率45%):m.p.107−108℃ i.r.(CDCl3 ) 2960、1730、134
0、1150cm-1 [α]D 25−14.2(c1.5、Et OH)δH 9.09
(1H, s), 8.38 (1H, d,J 5.6 Hz), 7.77 (2H, d, J 8.
5 Hz), 7.14 (3H, m), 5.41 (2H, s), 4.64 (1H, m),
3.84 (2H, q. J 7.2 Hz), 2.86 (2H, q, J 7.4 Hz), 2.
83 (3H, s), 1.61(3H, m), 1.46 (3H, t, J 7.4 Hz),
1.02 (3H, t, J 7.2 Hz), 0.96 (3H, d, J6.0 Hz), 0.9
5 (3H, d, J 6.2 Hz). δC 170.70, 157.67, 141.98, 140.11, 139.76, 139.1
4, 128.06, 126.43, 104.61, 60.73, 57.06, 46.41, 3
7.96, 29.70, 24.28, 22.91, 20.94, 20.78, 11.12.
【0357】74.N−メチル−N−4−(1H−2−
n−ペンチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル
n−ペンチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル
【0358】
【化99】
【0359】黄色油状物(クロマトグラフィー処理(シ
リカ:DCM中12%メタノール)後最終工程の収率1
2%): i.r.(CDCl3 ) 2960、1730、134
0、1145cm-1 δH 9.07 (1H, s), 8.39 (1H, d, J 5.1 Hz), 7.76 (2
H, d, J 8.7Hz), 7.11 (3H, m), 5.41 (2H, s), 4.63
(1H, m), 3.84 (2H, q, J 7.lHz), 2.83 (1H, t J7.7 H
z), 2.82 (3H, s), 2.35 (1H, t, J 7.5 Hz), 1.86 (1
H, m), l.64 (2H, m), 1.33 (6H, m), 1.02 (3H, t, J
7,2 Hz), 0.95 (9H, m). δC 170.85, 157.39, 141.35, 140.36, 139.61, 139.3
9, 128.28, l26.43, 104.95, 60.87, 57.16, 46.64, 3
8.06, 31.45, 29.76, 24.38, 23.02, 22.91, 22.31, 2
2.25, 21.03, 13.84.
リカ:DCM中12%メタノール)後最終工程の収率1
2%): i.r.(CDCl3 ) 2960、1730、134
0、1145cm-1 δH 9.07 (1H, s), 8.39 (1H, d, J 5.1 Hz), 7.76 (2
H, d, J 8.7Hz), 7.11 (3H, m), 5.41 (2H, s), 4.63
(1H, m), 3.84 (2H, q, J 7.lHz), 2.83 (1H, t J7.7 H
z), 2.82 (3H, s), 2.35 (1H, t, J 7.5 Hz), 1.86 (1
H, m), l.64 (2H, m), 1.33 (6H, m), 1.02 (3H, t, J
7,2 Hz), 0.95 (9H, m). δC 170.85, 157.39, 141.35, 140.36, 139.61, 139.3
9, 128.28, l26.43, 104.95, 60.87, 57.16, 46.64, 3
8.06, 31.45, 29.76, 24.38, 23.02, 22.91, 22.31, 2
2.25, 21.03, 13.84.
【0360】
【参考例75】N−アセチル−N−4−(3H−2−メ
チルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニル
スルホニル−L−ロイシンエチルエステル
チルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニル
スルホニル−L−ロイシンエチルエステル
【0361】
【化100】
【0362】アルゴン下、乾燥THF(60ml)中N−
4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジ
ルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエ
ステル(0.70g 、1.6ミリモル)の攪拌溶液にナ
トリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.6ml、
1.6ミリモル)の1M THF溶液を加えた。この溶
液を0℃に冷却し、塩化アセチル(0.11ml)を加え
た。この混合液を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィ−(シリ
カ:DCM中5%メタノール)で精製してN−アセチル
−N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]
ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエ
チルエステル(0.36g 、48%)を無色の油状物と
して得た。 i.r.(CDCl3) 2210、1735、1710、
1350、1165cm-1 δH 8.57 (1H, s), 8.41 (1H, d, J 5.5 Hz), 8.03 (2
H, d, J 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.21 (2H,
d, J 8.3 Hz), 5.47 (2H, s), 4.95-4 90 (1H m), 4.0
7 (2H q J 7.1 Hz) 2.58 (3H s) 2.17 (3H,s), 2.18-2.
04 (1H, m), 1.82-1.63 (2H, m), 1.11 (3H, t, J 7.2
Hz) 0.96 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.92 (3H, d, J 6.5 H
z). δC 169.57, 169.16, 154.85, 147.63, 142.18, 141.2
8, 139.31, 132.68, 131.97, 128.93, 126.68, 113. 9
1, 61.39, 58.67, 46.70, 39.22, 25.04, 24.79, 22.6
6, 21.82, 13.69.
4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジ
ルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエ
ステル(0.70g 、1.6ミリモル)の攪拌溶液にナ
トリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.6ml、
1.6ミリモル)の1M THF溶液を加えた。この溶
液を0℃に冷却し、塩化アセチル(0.11ml)を加え
た。この混合液を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィ−(シリ
カ:DCM中5%メタノール)で精製してN−アセチル
−N−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]
ピリジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエ
チルエステル(0.36g 、48%)を無色の油状物と
して得た。 i.r.(CDCl3) 2210、1735、1710、
1350、1165cm-1 δH 8.57 (1H, s), 8.41 (1H, d, J 5.5 Hz), 8.03 (2
H, d, J 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.21 (2H,
d, J 8.3 Hz), 5.47 (2H, s), 4.95-4 90 (1H m), 4.0
7 (2H q J 7.1 Hz) 2.58 (3H s) 2.17 (3H,s), 2.18-2.
04 (1H, m), 1.82-1.63 (2H, m), 1.11 (3H, t, J 7.2
Hz) 0.96 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.92 (3H, d, J 6.5 H
z). δC 169.57, 169.16, 154.85, 147.63, 142.18, 141.2
8, 139.31, 132.68, 131.97, 128.93, 126.68, 113. 9
1, 61.39, 58.67, 46.70, 39.22, 25.04, 24.79, 22.6
6, 21.82, 13.69.
【0363】
【参考例76】(A)N−エトキシカルボニル−N−4
−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエス
テル及び(B)N−エトキシカルボニル−N−4−(1
H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチ
ル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル
−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエス
テル及び(B)N−エトキシカルボニル−N−4−(1
H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチ
ル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル
【0364】
【化101】
【0365】(a)N−エトキシカルボニル−N−4−
ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシンエチル
エステル アルゴン下室温で乾燥THF(150ml)中N−4−ブ
ロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエ
ステル(15.0g 、38.2ミリモル)の攪拌溶液に
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中
1M、39ml、39ミリモル)の溶液を加えた。この反
応混合液を0℃に冷却し、エチルクロロホーメート
(3.7ml、38.3ミリモル)を加えた。この混合液
を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去
し、残留物を酢酸エチル(150ml)に取り、水性塩化
アンモニウム(100ml)を加えた。有機層を分離し、
食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグ
ラフィー(シリカ:ヘキサン中15%酢酸エチル)で精
製してN−エトキシカルボニル−N−4−ブロモメチル
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル
(6.1g 、34%)を無色の油状物として得た。 δH 8.06(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.55(2H 、d 、J 8.4
Hz) 、5.14(1H 、dd、J8.6 、5.6 Hz) 、4.63(3H 、
s)、4.22-4.03(4H、m)、2.07-1.97(2H、m)、1.78(1H 、
m)、1.20(3H 、t 、J 7.1 Hz) 、1.10(3H 、t 、J 7.2
Hz) 、1.05(3H 、d 、J 6.4 Hz) 、1.00(3H 、d 、J 6.
4 Hz)
ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシンエチル
エステル アルゴン下室温で乾燥THF(150ml)中N−4−ブ
ロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエ
ステル(15.0g 、38.2ミリモル)の攪拌溶液に
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中
1M、39ml、39ミリモル)の溶液を加えた。この反
応混合液を0℃に冷却し、エチルクロロホーメート
(3.7ml、38.3ミリモル)を加えた。この混合液
を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去
し、残留物を酢酸エチル(150ml)に取り、水性塩化
アンモニウム(100ml)を加えた。有機層を分離し、
食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグ
ラフィー(シリカ:ヘキサン中15%酢酸エチル)で精
製してN−エトキシカルボニル−N−4−ブロモメチル
フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル
(6.1g 、34%)を無色の油状物として得た。 δH 8.06(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.55(2H 、d 、J 8.4
Hz) 、5.14(1H 、dd、J8.6 、5.6 Hz) 、4.63(3H 、
s)、4.22-4.03(4H、m)、2.07-1.97(2H、m)、1.78(1H 、
m)、1.20(3H 、t 、J 7.1 Hz) 、1.10(3H 、t 、J 7.2
Hz) 、1.05(3H 、d 、J 6.4 Hz) 、1.00(3H 、d 、J 6.
4 Hz)
【0366】(b)(A)N−エトキシカルボニル−N
−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリ
ジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチル
エステル及び(B)N−エトキシカルボニル−N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ル N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステルの代わりにN−エトキシカルボニル−
N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステルを用いて参考例35工程(b)で記載
した手順によって(A)N−エトキシカルボニル−N−
4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジ
ルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエ
ステル及び(B)N−エトキシカルボニル−N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ルを製造した。
−4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリ
ジルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチル
エステル及び(B)N−エトキシカルボニル−N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ル N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステルの代わりにN−エトキシカルボニル−
N−4−ブロモメチルフェニルスルホニル−L−ロイシ
ンエチルエステルを用いて参考例35工程(b)で記載
した手順によって(A)N−エトキシカルボニル−N−
4−(3H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジ
ルメチル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエ
ステル及び(B)N−エトキシカルボニル−N−4−
(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメ
チル)フェニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステ
ルを製造した。
【0367】領域異性体(A):白色泡状物(クロマト
グラフィー処理(DCM中5%メタノ−ル)後最終工程
の収率2%) i.r.(CDCl3 )2220、1730、1600、
1235、1155cm-1δH 8.55 (1H, s), 8.35 (1H,
d, J 5.6 Hz), 7.94 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.57 (1H, d,
J 6.2 Hz), 7.13 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.42 (2H, s),
5.03 (1H, dd, J8.6, 5.7 Hz), 4.11-3.91 (4H, m), 2.
54 (3H, s), l.91 (2H, m), 1.67 (1H, m), 1.05 (3H,
t, J 7.1 Hz), 0.99 (3H, t, J 7.1 Hz), 0.94 (3H, d,
J 6.4 Hz), 0.89 (3H, d, J 6.6 Hz). 領域異性体(B):白色泡状物(収率2%): i.r.(CDCl 3 ) 2220、1730、124
5、1170cm-1 δH 8.91 (1H, s), 8.24 (1H, d, J 5,1 Hz), 7.90 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.l0-7.03 (3H, m), 5.33 (2H, s),
5.01 (1H, dd, J 8.6, 5.7 Hz), 4.09-3.87 (4H,m), 2.
48 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.64 (1H, m), l.04 (3H,
t, J 7.1 Hz), 0.97 (3H, t, J 7,1 Hz), 0.92 (3H, d,
J 6.4 Hz), 0.87 (3H, d, J 6.6 Hz). δC 169.72, 153.25, 151.00, 141.65, 141.48, 140.7
7, 139.98, 138.92, 129.69, 128.96, 125.96, 104.55,
63.32, 61.47, 58.02, 46.55, 39.04, 24.66, 22.97,
21.34, 13.73, 13.68, 13.57.
グラフィー処理(DCM中5%メタノ−ル)後最終工程
の収率2%) i.r.(CDCl3 )2220、1730、1600、
1235、1155cm-1δH 8.55 (1H, s), 8.35 (1H,
d, J 5.6 Hz), 7.94 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.57 (1H, d,
J 6.2 Hz), 7.13 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.42 (2H, s),
5.03 (1H, dd, J8.6, 5.7 Hz), 4.11-3.91 (4H, m), 2.
54 (3H, s), l.91 (2H, m), 1.67 (1H, m), 1.05 (3H,
t, J 7.1 Hz), 0.99 (3H, t, J 7.1 Hz), 0.94 (3H, d,
J 6.4 Hz), 0.89 (3H, d, J 6.6 Hz). 領域異性体(B):白色泡状物(収率2%): i.r.(CDCl 3 ) 2220、1730、124
5、1170cm-1 δH 8.91 (1H, s), 8.24 (1H, d, J 5,1 Hz), 7.90 (2
H, d, J 8.4 Hz), 7.l0-7.03 (3H, m), 5.33 (2H, s),
5.01 (1H, dd, J 8.6, 5.7 Hz), 4.09-3.87 (4H,m), 2.
48 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.64 (1H, m), l.04 (3H,
t, J 7.1 Hz), 0.97 (3H, t, J 7,1 Hz), 0.92 (3H, d,
J 6.4 Hz), 0.87 (3H, d, J 6.6 Hz). δC 169.72, 153.25, 151.00, 141.65, 141.48, 140.7
7, 139.98, 138.92, 129.69, 128.96, 125.96, 104.55,
63.32, 61.47, 58.02, 46.55, 39.04, 24.66, 22.97,
21.34, 13.73, 13.68, 13.57.
【0368】
【実施例1】N−メチル−N−4−(1H−2−メチル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンオクタデシルエステル
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスル
ホニル−L−ロイシンオクタデシルエステル
【0369】
【化102】
【0370】(a)N−メチル−N−4−(1H−2−
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシン エタノール(2ml)中N−メチル−N−4−(1H−2
−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル(500
mg、1.1ミリモル)の攪拌溶液に2M水酸化カリウム
水溶液(2.5ml、5ミリモル)を加えた。この反応混
合液を室温で一晩攪拌した。この混合液をDCMで洗浄
し、pH5.2まで酸性にし、DCMで抽出した。有機
抽出液を蒸発させて無色の油状物を得た。メタノールで
結晶化してN−メチル−N−4−(1H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシン(191mg、40%)を白色結晶性
固形物として得た。 i.r.(KBr)3660−3150、1720−16
95、1610、1325、1145cm-1 δH (CD3 OD)8.36(1H 、s)、8.29(1H 、d 、J 5.
7 Hz) 、7.77(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.56(1H 、d 、J
5.7 Hz) 、7.27(2H 、d 、J 8.3 Hz) 、5.61(2H、s)、
4.55-4.49(1H、m)、2.79(3H 、s)、2.59(3H 、s)、1.64
-1.46(3H、m)、0.89(3H 、d 、J 6.0 Hz) 、0.88(3H 、
d 、J 5.8 Hz)
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシン エタノール(2ml)中N−メチル−N−4−(1H−2
−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェ
ニルスルホニル−L−ロイシンエチルエステル(500
mg、1.1ミリモル)の攪拌溶液に2M水酸化カリウム
水溶液(2.5ml、5ミリモル)を加えた。この反応混
合液を室温で一晩攪拌した。この混合液をDCMで洗浄
し、pH5.2まで酸性にし、DCMで抽出した。有機
抽出液を蒸発させて無色の油状物を得た。メタノールで
結晶化してN−メチル−N−4−(1H−2−メチルイ
ミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルスルホ
ニル−L−ロイシン(191mg、40%)を白色結晶性
固形物として得た。 i.r.(KBr)3660−3150、1720−16
95、1610、1325、1145cm-1 δH (CD3 OD)8.36(1H 、s)、8.29(1H 、d 、J 5.
7 Hz) 、7.77(2H 、d 、J 8.4 Hz) 、7.56(1H 、d 、J
5.7 Hz) 、7.27(2H 、d 、J 8.3 Hz) 、5.61(2H、s)、
4.55-4.49(1H、m)、2.79(3H 、s)、2.59(3H 、s)、1.64
-1.46(3H、m)、0.89(3H 、d 、J 6.0 Hz) 、0.88(3H 、
d 、J 5.8 Hz)
【0371】(b)N−メチル−N−4−(1H−2−
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシンオクタデシルエステル 0℃において乾燥DMF(5ml)中N−メチル−N−4
−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシン(240m
g、0.6ミリモル)の攪拌溶液に1−(3−ジメチル
アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロク
ロリド(139mg、0.7ミリモル)、ペンタフルオロ
フェノール(205mg、1.1ミリモル)及びN−メチ
ルモルホリン(80μl 、0.7ミリモル)を加えた。
この混合液を0℃で1.5時間攪拌した。オクタデカノ
ール(300mg、1.1ミリモル)を加え、この混合液
を室温まで温め、60時間攪拌した。ジエチルエーテル
を加え、生じた混合液を水洗(2回)し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して褐色
の固形物を得た。クロマトグラフィー処理(シリカ:D
CM中5%メタノール)してN−メチル−N−4−(1
H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチ
ル)フェニルスルホニル−L−ロイシンオクタデシルエ
ステル(125mg、33%)を褐色の油状物として得
た。 i.r.(CDCl3 ) 2930、1735、134
0、1150cm-1 δH 9.00 (1H, br s), 8.33 (1H, br s), 7.70 (2H, d,
J 8.3 Hz), 7,10 (3H,m), 5.36 (2H, s), 4.63-4.57
(1H, m), 3.83-3.66 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.55 (3
H, s), 1.58-1.55 (3H, m), 1.41-1.31 (2H, m) l.30-
1.22 (30H, m), 0.92-0.82 (9H, m). δC 170.89, 153.30, 141.96, 141.86, 140.14, 139.6
1, 139.24, 128,12, 126.55, 104.62, 65.02, 57.12, 4
6.79, 38.11, 31.80, 29.73, 29.57, 29.45, 29.36, 2
9.23, 29.04, 28.23, 25.70, 24.35, 22.92, 22.56, 2
1.00, 13.99.
メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニ
ルスルホニル−L−ロイシンオクタデシルエステル 0℃において乾燥DMF(5ml)中N−メチル−N−4
−(1H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジル
メチル)フェニルスルホニル−L−ロイシン(240m
g、0.6ミリモル)の攪拌溶液に1−(3−ジメチル
アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロク
ロリド(139mg、0.7ミリモル)、ペンタフルオロ
フェノール(205mg、1.1ミリモル)及びN−メチ
ルモルホリン(80μl 、0.7ミリモル)を加えた。
この混合液を0℃で1.5時間攪拌した。オクタデカノ
ール(300mg、1.1ミリモル)を加え、この混合液
を室温まで温め、60時間攪拌した。ジエチルエーテル
を加え、生じた混合液を水洗(2回)し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して褐色
の固形物を得た。クロマトグラフィー処理(シリカ:D
CM中5%メタノール)してN−メチル−N−4−(1
H−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチ
ル)フェニルスルホニル−L−ロイシンオクタデシルエ
ステル(125mg、33%)を褐色の油状物として得
た。 i.r.(CDCl3 ) 2930、1735、134
0、1150cm-1 δH 9.00 (1H, br s), 8.33 (1H, br s), 7.70 (2H, d,
J 8.3 Hz), 7,10 (3H,m), 5.36 (2H, s), 4.63-4.57
(1H, m), 3.83-3.66 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.55 (3
H, s), 1.58-1.55 (3H, m), 1.41-1.31 (2H, m) l.30-
1.22 (30H, m), 0.92-0.82 (9H, m). δC 170.89, 153.30, 141.96, 141.86, 140.14, 139.6
1, 139.24, 128,12, 126.55, 104.62, 65.02, 57.12, 4
6.79, 38.11, 31.80, 29.73, 29.57, 29.45, 29.36, 2
9.23, 29.04, 28.23, 25.70, 24.35, 22.92, 22.56, 2
1.00, 13.99.
【0372】
【比較例】N−シクロヘキシル−N−メチル−4−(1
H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)ベンズア
ミド この化合物は一般式Iの範囲内ではなく、比較例として
ここに含められている。この化合物は欧州特許出願第 0
260613号に記載されている。
H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)ベンズア
ミド この化合物は一般式Iの範囲内ではなく、比較例として
ここに含められている。この化合物は欧州特許出願第 0
260613号に記載されている。
【0373】
【化103】
【0374】比較例 (a)N−シクロヘキシル−N−メチル−4−メチルベ
ンズアミド アルゴン下乾燥THF(100ml)中N−メチルシクロ
ヘキシルアミン(20ml、0.15モル)とトリエチル
アミン(22ml)の氷冷攪拌溶液に塩化p−トルイル
(20ml、0.15モル)を徐々に加えた。白色沈澱が
生じた。氷浴を取り除き、混合液を室温で24時間攪拌
した。氷冷2M塩酸(100ml)を加え、有機層を分離
した。水層を酢酸エチル(100mlずつ3回)抽出し
た。合わせた有機分を食塩水(100mlずつ3回)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ
て粗アミドを得、これをヘキサンで結晶化してN−シク
ロヘキシル−N−メチル−4−メチルベンズアミド(3
0.9g 、87%)を白色結晶性固形物として得た。 m.p.70−71℃ i.r.(ヌジョール)2920、1640cm-1 δH 7 .26(2H、d 、J 8.0 Hz) 、7.18(2H 、d 、J 8.3
Hz) 、4.50、3.50(1H 、2br m)、3.08-2.68(3H、br m)
、2.37(3H 、s)、1.93-0.93(10H 、br m)
ンズアミド アルゴン下乾燥THF(100ml)中N−メチルシクロ
ヘキシルアミン(20ml、0.15モル)とトリエチル
アミン(22ml)の氷冷攪拌溶液に塩化p−トルイル
(20ml、0.15モル)を徐々に加えた。白色沈澱が
生じた。氷浴を取り除き、混合液を室温で24時間攪拌
した。氷冷2M塩酸(100ml)を加え、有機層を分離
した。水層を酢酸エチル(100mlずつ3回)抽出し
た。合わせた有機分を食塩水(100mlずつ3回)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ
て粗アミドを得、これをヘキサンで結晶化してN−シク
ロヘキシル−N−メチル−4−メチルベンズアミド(3
0.9g 、87%)を白色結晶性固形物として得た。 m.p.70−71℃ i.r.(ヌジョール)2920、1640cm-1 δH 7 .26(2H、d 、J 8.0 Hz) 、7.18(2H 、d 、J 8.3
Hz) 、4.50、3.50(1H 、2br m)、3.08-2.68(3H、br m)
、2.37(3H 、s)、1.93-0.93(10H 、br m)
【0375】(b)N−シクロヘキシル−N−メチル−
4−ブロモメチルベンズアミド p−トルエンスルホニルクロリドの代わりにN−シクロ
ヘキシル−N−メチル−4−メチルベンズアミド及び溶
媒としてテトラクロロメタンを用いて参考例1(a)で
記載した手順によって粗N−シクロヘキシル−N−メチ
ル−4−ブロモメチルベンズアミド(67%)を橙色ろ
う状固形物として得た。 i.r.(CH2 Cl2) 2935、1720cm-1 δH 7.46(2H 、d 、J 8.1 Hz) 、7.34(2H 、d 、J 8.1
Hz) 、4.51(2H 、s)、3.78、3.50(1H 、2br m)、2.97(3
H 、br s) 、1.89-0.98(10H 、br m)
4−ブロモメチルベンズアミド p−トルエンスルホニルクロリドの代わりにN−シクロ
ヘキシル−N−メチル−4−メチルベンズアミド及び溶
媒としてテトラクロロメタンを用いて参考例1(a)で
記載した手順によって粗N−シクロヘキシル−N−メチ
ル−4−ブロモメチルベンズアミド(67%)を橙色ろ
う状固形物として得た。 i.r.(CH2 Cl2) 2935、1720cm-1 δH 7.46(2H 、d 、J 8.1 Hz) 、7.34(2H 、d 、J 8.1
Hz) 、4.51(2H 、s)、3.78、3.50(1H 、2br m)、2.97(3
H 、br s) 、1.89-0.98(10H 、br m)
【0376】(c)N−シクロヘキシル−N−メチル−
4−(1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
ベンズアミド アルゴン下乾燥THF(200ml)中イミダゾ[4、5
−c]ピリジン(2.60g 、0.02モル)の攪拌溶
液にナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(TH
F中1M溶液22ml)を加えた。微細な白色沈澱が生じ
た。90分後、この混合液を乾燥THF(50ml)に溶
解したN−シクロヘキシル−N−メチル−4−ブロモメ
チルベンズアミド(6.20g 、0.02モル)で処理
した。この混合液を室温まで温め、一晩攪拌した。メタ
ノール(1ml)、次に水を加え、酢酸エチル(150ml
ずつ3回)を用いて生成物を抽出した。合わせた有機層
を水洗(100mlずつ2回)し、無水炭酸カリウムで乾
燥し、溶媒を除去して粗生成物を得た。フラッシュクロ
マトグラフィー処理(フラッシュシリカ:酢酸エチル中
10%メタノール)し、次いで分別結晶(酢酸エチル/
DIPEで6回)を繰り返して所望の領域異性体N−シ
クロヘキシル−N−メチル−4−(1H−イミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)ベンズアミド(0.3
9g 、5%)をオフホワイト結晶性固形物として得た。 m.p.121−123℃ C21H24N4 O.0.6H2 Oに対する分析 計算値 C70.21 H7.07 N15.60 実測値 C70.08 H6.91 N15.37 i.r.(KBr)3080、2930、1615cm-1 δH 9.17(1H 、s)、8.42(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、8.03(1
H 、s)、7.37(2H 、d 、J 7.8 Hz) 、7.27-7.19(3H、
m)、5.42(2H 、s)、4.50、3.37(1H 、2br m)、2.96、2.
76(3H 、2br s)、2.05-1.02(10H 、br m)
4−(1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)
ベンズアミド アルゴン下乾燥THF(200ml)中イミダゾ[4、5
−c]ピリジン(2.60g 、0.02モル)の攪拌溶
液にナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(TH
F中1M溶液22ml)を加えた。微細な白色沈澱が生じ
た。90分後、この混合液を乾燥THF(50ml)に溶
解したN−シクロヘキシル−N−メチル−4−ブロモメ
チルベンズアミド(6.20g 、0.02モル)で処理
した。この混合液を室温まで温め、一晩攪拌した。メタ
ノール(1ml)、次に水を加え、酢酸エチル(150ml
ずつ3回)を用いて生成物を抽出した。合わせた有機層
を水洗(100mlずつ2回)し、無水炭酸カリウムで乾
燥し、溶媒を除去して粗生成物を得た。フラッシュクロ
マトグラフィー処理(フラッシュシリカ:酢酸エチル中
10%メタノール)し、次いで分別結晶(酢酸エチル/
DIPEで6回)を繰り返して所望の領域異性体N−シ
クロヘキシル−N−メチル−4−(1H−イミダゾ
[4、5−c]ピリジルメチル)ベンズアミド(0.3
9g 、5%)をオフホワイト結晶性固形物として得た。 m.p.121−123℃ C21H24N4 O.0.6H2 Oに対する分析 計算値 C70.21 H7.07 N15.60 実測値 C70.08 H6.91 N15.37 i.r.(KBr)3080、2930、1615cm-1 δH 9.17(1H 、s)、8.42(1H 、d 、J 5.6 Hz) 、8.03(1
H 、s)、7.37(2H 、d 、J 7.8 Hz) 、7.27-7.19(3H、
m)、5.42(2H 、s)、4.50、3.37(1H 、2br m)、2.96、2.
76(3H 、2br s)、2.05-1.02(10H 、br m)
【0377】領域化学の帰属に関する注解 イミダゾ[4、5−c]ピリジン及び2−メチルイミダ
ゾ[4、5−c]ピリジン部分を有する典型的な化合物
を製造するために用いられる多くの反応から、2つの領
域異性体が単離され、これらの領域異性体は通常、クロ
マトグラフィー(シリカゲル:DCM中1−10%メタ
ノール)で分離した。溶離する第1の領域異性体は、3
H−イミダゾ[4、5−c]ピリジル又は3H−2−メ
チルイミダゾ[4、5−c]ピリジル誘導体であり、領
域異性体(A)と表されており、溶離する第2の領域異
性体は1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジル又は1H
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジル誘導体で
あり、領域異性体(B)と表されている。領域化学の帰
属は、参考例35領域異性体(B)の500MHzで行
われた示差 n. O.e. NMR実験によるものである。ベ
ンジルプロトン(δ5.39ppm)の照射は、2−メチル
イミダゾピリジンH−7二重線シグナル(9%)とメチ
ルプロトン(2%)及びフェニルメタプロトン(8%)
に増大した。他の参考例の領域異性体は、1H NMRス
ペクトルを参考例35領域異性体(A)及び(B)と比
較して帰属させた。
ゾ[4、5−c]ピリジン部分を有する典型的な化合物
を製造するために用いられる多くの反応から、2つの領
域異性体が単離され、これらの領域異性体は通常、クロ
マトグラフィー(シリカゲル:DCM中1−10%メタ
ノール)で分離した。溶離する第1の領域異性体は、3
H−イミダゾ[4、5−c]ピリジル又は3H−2−メ
チルイミダゾ[4、5−c]ピリジル誘導体であり、領
域異性体(A)と表されており、溶離する第2の領域異
性体は1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジル又は1H
−2−メチルイミダゾ[4、5−c]ピリジル誘導体で
あり、領域異性体(B)と表されている。領域化学の帰
属は、参考例35領域異性体(B)の500MHzで行
われた示差 n. O.e. NMR実験によるものである。ベ
ンジルプロトン(δ5.39ppm)の照射は、2−メチル
イミダゾピリジンH−7二重線シグナル(9%)とメチ
ルプロトン(2%)及びフェニルメタプロトン(8%)
に増大した。他の参考例の領域異性体は、1H NMRス
ペクトルを参考例35領域異性体(A)及び(B)と比
較して帰属させた。
【0378】薬理実験例1 ヒト血小板血漿膜に対する 3H−PAF結合の一般式I
の化合物による阻害は、同位元素標識及びろ過手法によ
って求めた。血小板濃縮物を病院の血液銀行から入手し
た。これらの血小板濃縮物(500−2500ml)をSO
RVALL RC3B 遠心機で800rpm において10分間遠心
して存在する赤血球細胞を除去した。(SORVALL は商標
である。) 引き続き上清をSORVALL RC3B 遠心機で3,
000rpm において遠心して存在する血小板を沈降させ
た。血小板を多く含んだ沈降物を最少量のバッファ(1
50mM NaCl、10mM Tris、2mM EDT
A、 pH7.5)に懸濁させ、Ficoll-Paque勾配、Fico
ll2mlに対して血小板濃縮物9mlに加層し、SORVALL RT
6000遠心機で1,900rpm において15分間遠心し
た。この工程は残留赤血球細胞及び標品からリンパ球の
ような他の非特異的物質を除去する。血漿とFicollの間
にバンドを生じる血小板を取り出し、上記バッファに懸
濁させ、SORVALL RT6000遠心機で3,000rpm におい
て10分間遠心した。沈降した血小板をバッファ(10
mM Tris、5mM MgCl2、2mMEDTA、 pH
7.0)に懸濁させ、液体N2 で瞬間凍結し、血小板を
溶解させるために室温で徐々に解凍した。後者の工程を
少なくとも3回繰り返して適切な溶解物とした。溶解し
た血小板をSORVALL RT6000遠心機で3,000rpmにお
いて10分間遠心し、バッファに懸濁させた。血小板活
性化因子(PAF)レセプターを加水分解することがで
きるあらゆる細胞質タンパク質を除去するために後者の
工程を繰り返した。調製した血小板膜を−70℃で貯蔵
してもよい。解凍後、調製膜をSORVALL RT6000遠心機で
3,000rpm において10分間遠心し、アッセイバッ
ファに懸濁させた。
の化合物による阻害は、同位元素標識及びろ過手法によ
って求めた。血小板濃縮物を病院の血液銀行から入手し
た。これらの血小板濃縮物(500−2500ml)をSO
RVALL RC3B 遠心機で800rpm において10分間遠心
して存在する赤血球細胞を除去した。(SORVALL は商標
である。) 引き続き上清をSORVALL RC3B 遠心機で3,
000rpm において遠心して存在する血小板を沈降させ
た。血小板を多く含んだ沈降物を最少量のバッファ(1
50mM NaCl、10mM Tris、2mM EDT
A、 pH7.5)に懸濁させ、Ficoll-Paque勾配、Fico
ll2mlに対して血小板濃縮物9mlに加層し、SORVALL RT
6000遠心機で1,900rpm において15分間遠心し
た。この工程は残留赤血球細胞及び標品からリンパ球の
ような他の非特異的物質を除去する。血漿とFicollの間
にバンドを生じる血小板を取り出し、上記バッファに懸
濁させ、SORVALL RT6000遠心機で3,000rpm におい
て10分間遠心した。沈降した血小板をバッファ(10
mM Tris、5mM MgCl2、2mMEDTA、 pH
7.0)に懸濁させ、液体N2 で瞬間凍結し、血小板を
溶解させるために室温で徐々に解凍した。後者の工程を
少なくとも3回繰り返して適切な溶解物とした。溶解し
た血小板をSORVALL RT6000遠心機で3,000rpmにお
いて10分間遠心し、バッファに懸濁させた。血小板活
性化因子(PAF)レセプターを加水分解することがで
きるあらゆる細胞質タンパク質を除去するために後者の
工程を繰り返した。調製した血小板膜を−70℃で貯蔵
してもよい。解凍後、調製膜をSORVALL RT6000遠心機で
3,000rpm において10分間遠心し、アッセイバッ
ファに懸濁させた。
【0379】アッセイは、所定濃度の選択拮抗剤の一連
のTris 緩衝化溶液を調製することによって行った。こ
れらの溶液の各々は、3H−PAF(0.5nM;比活
性132Ci/ミリモル) を有する1−O−[3H]オク
タデシル−2−アセチル−sn−グリセロ−3−ホスホリ
ルコリン)、非標識PAF(1000nM)、既知量の
試験拮抗剤及び十分量のTris バッファ溶液(10mM
Tris 、5mM MgCl2 、 pH7.0、0.25%B
SA)を含めて最終容量1mlにした。0℃において上記
溶液の各々に単離膜画分100μg を加えてインキュベ
ーションを開始した。1つ(C1)は拮抗剤を除いて上
記成分の全てを含み、もう1つ(C2)はC1と100
0倍過剰量の非標識PAFを含む2つの対照試料も調製
し、試験試料と同時にインキュベートした。1時間イン
キュベーションの後、結合PAFから非結合PAFを分
離するために減圧下WHATMAN GF/Cガラス繊維フィルター
で急速にろ過した。( WHATMAN は商標である。)各場合
の残留物を冷却(4℃)Tris バッファ溶液5mlで4回
急速に洗浄した。各洗浄残留物をサンプリングマニホル
ドで真空乾燥し、OPTIPHASE MPシンチレーション液20
mlを含むバイアルに入れ、液体シンチレーションカウン
ターで放射能を計数した。(OPTIPHASE は商標であ
る。)
のTris 緩衝化溶液を調製することによって行った。こ
れらの溶液の各々は、3H−PAF(0.5nM;比活
性132Ci/ミリモル) を有する1−O−[3H]オク
タデシル−2−アセチル−sn−グリセロ−3−ホスホリ
ルコリン)、非標識PAF(1000nM)、既知量の
試験拮抗剤及び十分量のTris バッファ溶液(10mM
Tris 、5mM MgCl2 、 pH7.0、0.25%B
SA)を含めて最終容量1mlにした。0℃において上記
溶液の各々に単離膜画分100μg を加えてインキュベ
ーションを開始した。1つ(C1)は拮抗剤を除いて上
記成分の全てを含み、もう1つ(C2)はC1と100
0倍過剰量の非標識PAFを含む2つの対照試料も調製
し、試験試料と同時にインキュベートした。1時間イン
キュベーションの後、結合PAFから非結合PAFを分
離するために減圧下WHATMAN GF/Cガラス繊維フィルター
で急速にろ過した。( WHATMAN は商標である。)各場合
の残留物を冷却(4℃)Tris バッファ溶液5mlで4回
急速に洗浄した。各洗浄残留物をサンプリングマニホル
ドで真空乾燥し、OPTIPHASE MPシンチレーション液20
mlを含むバイアルに入れ、液体シンチレーションカウン
ターで放射能を計数した。(OPTIPHASE は商標であ
る。)
【0380】試験試料の拮抗剤との全結合のカウントを
“TBA”;対照試料C1の全結合のカウントを“T
B”及び対照試料C2の非特異的結合のカウントを“N
SB”と定義して、各試験拮抗剤の阻害%を次の等式に
よって求めることができる: 阻害%=[(TB−TBA)/SB]×100 式中特異的結合SB=TB−NSB 表1は、一般式Iの化合物の具体例に対する 3H−PA
Fレセプター結合の本アッセイからの阻害結果を示す。
比較例(N−シクロヘキシル−N−メチル−4(1H−
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)ベンズアミ
ド)の結果も表1に示される。この化合物(欧州特許出
願第 0260613号に記載されているPAF拮抗剤)は、一
般式Iの化合物の範囲内ではない。
“TBA”;対照試料C1の全結合のカウントを“T
B”及び対照試料C2の非特異的結合のカウントを“N
SB”と定義して、各試験拮抗剤の阻害%を次の等式に
よって求めることができる: 阻害%=[(TB−TBA)/SB]×100 式中特異的結合SB=TB−NSB 表1は、一般式Iの化合物の具体例に対する 3H−PA
Fレセプター結合の本アッセイからの阻害結果を示す。
比較例(N−シクロヘキシル−N−メチル−4(1H−
イミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)ベンズアミ
ド)の結果も表1に示される。この化合物(欧州特許出
願第 0260613号に記載されているPAF拮抗剤)は、一
般式Iの化合物の範囲内ではない。
【0381】
【表1】 3H−PAFレセプター結合の阻害結果
【0382】薬理実験例2 一般式Iの化合物の活性はまた、ラットにおけるPAF
の注入に起因する低血圧を逆転させる能力によって試験
管内において示される。雄のSprague-Dawleyラット(3
00−350g)をナトリウムペントバルビトン22.
5mg/kg及びチオペンタール62.5mg/kgの混合液で
麻酔した。頸の中央を切開することにより気管にカニュ
ーレを挿入し、動物に自発的に呼吸させた。血圧を測定
するために頸動脈にカニューレを挿入し、このシグナル
を用いて心搏数を測定する速度計とした。両頸静脈にカ
ニューレを挿入し、一方にPAFを注入し、もう一方に
試験化合物をボラス投与した。PAF、100ng/kg/分
を平均血圧50mmHg の持続した降下が得られるまで静
脈内に注入した。試験化合物をボラスとして静脈内投与
し、PAFによる低血圧の投与量依存逆転を生じた。こ
の逆転のピークを測定し、血圧降下PAF応答を50%
逆転させる投与量(ED50) を直線にあてはめて計算
し、結果を表2に示す。比較例(N−シクロヘキシル−
N−メチル−4−(1H−イミダゾ[4、5−c]ピリ
ジルメチル)ベンズアミド)の結果も表1に示される。
この化合物(欧州特許出願第 0260613号に記載されてい
るPAF拮抗剤)は、一般式Iの範囲内ではない。
の注入に起因する低血圧を逆転させる能力によって試験
管内において示される。雄のSprague-Dawleyラット(3
00−350g)をナトリウムペントバルビトン22.
5mg/kg及びチオペンタール62.5mg/kgの混合液で
麻酔した。頸の中央を切開することにより気管にカニュ
ーレを挿入し、動物に自発的に呼吸させた。血圧を測定
するために頸動脈にカニューレを挿入し、このシグナル
を用いて心搏数を測定する速度計とした。両頸静脈にカ
ニューレを挿入し、一方にPAFを注入し、もう一方に
試験化合物をボラス投与した。PAF、100ng/kg/分
を平均血圧50mmHg の持続した降下が得られるまで静
脈内に注入した。試験化合物をボラスとして静脈内投与
し、PAFによる低血圧の投与量依存逆転を生じた。こ
の逆転のピークを測定し、血圧降下PAF応答を50%
逆転させる投与量(ED50) を直線にあてはめて計算
し、結果を表2に示す。比較例(N−シクロヘキシル−
N−メチル−4−(1H−イミダゾ[4、5−c]ピリ
ジルメチル)ベンズアミド)の結果も表1に示される。
この化合物(欧州特許出願第 0260613号に記載されてい
るPAF拮抗剤)は、一般式Iの範囲内ではない。
【0383】
【表2】 ラットにおけるPAFによる低血圧の阻害結
果
果
【0384】薬理実験例3 ラットをナトリウムペントバルビトン22.5mg/kg及
びチオペンタール62.5mg/kgの混合液で麻酔した。
動物を自発的に呼吸させ、空気に酸素を多く含ませ、血
圧及び心搏数の測定のために頸動脈にカニューレを挿入
した。E.Coli アセトン末血清型No.0111:B4(エンド
トキシン)100mg/kgを頸静脈により投与し、これが
約50mmHg の低血圧を生じ、2時間まで維持した。試
験化合物をもう1つの頸静脈によりボラスとして静脈内
投与した。エンドトキシンによる低血圧の50%逆転を
生じる投与量(ED50) を範囲投与量から計算した平均
応答の直線にあてはめて計算し、1動物につき1化合物
当たりの投与量を得た。結果を表3に示す。
びチオペンタール62.5mg/kgの混合液で麻酔した。
動物を自発的に呼吸させ、空気に酸素を多く含ませ、血
圧及び心搏数の測定のために頸動脈にカニューレを挿入
した。E.Coli アセトン末血清型No.0111:B4(エンド
トキシン)100mg/kgを頸静脈により投与し、これが
約50mmHg の低血圧を生じ、2時間まで維持した。試
験化合物をもう1つの頸静脈によりボラスとして静脈内
投与した。エンドトキシンによる低血圧の50%逆転を
生じる投与量(ED50) を範囲投与量から計算した平均
応答の直線にあてはめて計算し、1動物につき1化合物
当たりの投与量を得た。結果を表3に示す。
【0385】
【表3】 ラットにおけるエンドトキシンによる低血圧
の阻害結果
の阻害結果
【0386】薬理実験例4 PAFによる気管支狭窄の阻害を Konzett-R ssler手法
(Konzett M及び Rssler R、Naunym-Schmiedeb.Arch.Ex
p.Pathol.Pharmakol.、1940、197、71)の変法を用いて
麻酔した人工呼吸モルモット(450−500g )にお
いて測定した。雄のDunkin-Hartleyモルモットをウレタ
ン1.6g/kgで麻酔した。頸の中央を切開することによ
り気管にカニューレを挿入し、動物に一定の呼吸量5〜
15mlを通気して1分当たり40の数の気管膨張圧15
mmHg を得た。血圧及び心搏数の測定のために頸動脈に
カニューレを挿入し、両頸静脈にカニューレを挿入し、
一方はPAFを注入し、もう一方は試験化合物を投与し
た。0.25%ウシ血清アルブミンを含む食塩水中PA
F40ng/kg/分を注入すると気管膨張圧が100%上昇
され、気管支収縮作用を求めた。試験化合物を経口投与
(10mg/kg)して1時間後、動物の意識がある間にPA
Fの注入を開始した。PAFによる気管支狭窄の阻害%
(ED50) を求め、結果を表4に示す。
(Konzett M及び Rssler R、Naunym-Schmiedeb.Arch.Ex
p.Pathol.Pharmakol.、1940、197、71)の変法を用いて
麻酔した人工呼吸モルモット(450−500g )にお
いて測定した。雄のDunkin-Hartleyモルモットをウレタ
ン1.6g/kgで麻酔した。頸の中央を切開することによ
り気管にカニューレを挿入し、動物に一定の呼吸量5〜
15mlを通気して1分当たり40の数の気管膨張圧15
mmHg を得た。血圧及び心搏数の測定のために頸動脈に
カニューレを挿入し、両頸静脈にカニューレを挿入し、
一方はPAFを注入し、もう一方は試験化合物を投与し
た。0.25%ウシ血清アルブミンを含む食塩水中PA
F40ng/kg/分を注入すると気管膨張圧が100%上昇
され、気管支収縮作用を求めた。試験化合物を経口投与
(10mg/kg)して1時間後、動物の意識がある間にPA
Fの注入を開始した。PAFによる気管支狭窄の阻害%
(ED50) を求め、結果を表4に示す。
【0387】
【表4】 モルモットにおけるPAFによる気管支狭窄
の阻害結果
の阻害結果
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61K 31/437 A61K 31/437 31/5377 31/5377 A61P 7/02 A61P 7/02 9/02 9/02 (72)発明者 ミラー アンドリュー イギリス オックスフォード オーエッ クス3 8エヌピー ヘディングトン ヨーク ロード 60 (72)発明者 ボールズ スティーヴン アーサー イギリス ハートフォードシャー エイ チピー23 5ピーエックス トリング グローヴ ガーデンス 17 (56)参考文献 欧州特許出願公開260613(EP,A 1) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 235/08 C07D 471/04 107 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (2)
- 【請求項1】 一般式; 【化1】 式中:A1 は=N−、=CH−又は=CR1 −であり;
A2 は−N=、−CH=又は−CR2 =であり;但しA
1 及びA2 の一方が窒素原子である場合、A1 及びA2
のもう一方は窒素原子以外であり;Rは水素、−C1 −
C6 アルキル、−C2 −C6 アルケニル、ハロゲン又は
−OC1 −C6 アルキルを表し;R1 及びR2 の各々は
独立して水素、−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6 ア
ルケニル、ハロゲン、−CN、−CO2 H、−CO2 C
1 −C6 アルキル、−CONH2 、−CHO、−CH2
OH、−CF3 、−OC1 −C6 アルキル、−SC 1 −
C6 アルキル、−SOC1 −C6 アルキル、−SO2 C
1 −C6 アルキル、−NH2 、−NHCOMe 又は−N
O2 を表すか又はR1 及びR2 はそれらが結合している
炭素原子と一緒に縮合フェニル環を形成し;R3 は水
素、−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6 アルケニル、
−C2 −C6 アルキニル、−OC1 −C6 アルキル、−
SC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6アルキル)OC1
−C6 アルキル、−(C1 −C6 アルキル)SC1 −
C6 アルキル、−CF3 、−(C1 −C6 アルキル)フ
ェニル、−C3 −C8 シクロアルキル、−C4 −C8 シ
クロアルケニル、−(C1 −C6 アルキル)C3 −C8
シクロアルキル、−(C1 −C6 アルキル)C4 −C8
シクロアルケニル又はチオフェニルを表し;R4 は水
素、−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6 アルケニル、
−C2 −C6 アルキニル、−CO2 C1 −C6 アルキ
ル、−SC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6 アルキ
ル)SC1 −C6 アルキル、−(C1 −C6 アルキル)
OC1 −C6アルキル、−(C1 −C6 アルキル)フェ
ニル又はチオフェニルを表し;R5 は水素、−C1 −C
6 アルキル、−C2 −C6 アルケニル、−C2 −C6 ア
ルキニル、−COC1 −C6 アルキル、−CO2 C1 −
C6 アルキル、−(COC1 −C6 アルキル)フェニ
ル、−(CO2 C1 −C6 アルキル)フェニル、−(C
1 −C6 アルキル)OC1 −C6 アルキル、−(C1 −
C6 アルキル)SC 1 −C6 アルキル、−(C1 −C6
アルキル)CO2 C1 −C6 アルキル、−C 3 −C8 シ
クロアルキル、−C4 −C8 シクロアルケニル又は基−
D、ここでDは基: 【化2】 を表し、式中nは0〜3の整数であり、R8 及びR9 の
各々は独立して水素、−C1 −C6 アルキル、−C2 −
C6 アルケニル、−C2 −C6 アルキニル、ハロゲン、
−CN、−CO2 H、−CO2 C1 −C6 アルキル、−
CONH2 、−CONHC1 −C6 アルキル、−CON
H(C1 −C6 アルキル)2 、−CHO、−CH2 O
H、−CF3 、−OC1 −C6 アルキル、−SC1 −C
6 アルキル、−SOC1 −C6 アルキル、−SO2 C1
−C6 アルキル、−NH2 又は−NHCOMe である、
を表し;R6 及びR7 の各々は独立して水素、ハロゲ
ン、場合によっては1個以上のハロゲン原子で置換され
た−C1 −C6 アルキル、−C2 −C6 アルケニル、−
C2−C6 アルキニル、−(C1 −C6 アルキル)CO2
C1 −C6 アルキル、−(C1 −C6 アルキル)SC1
−C6 アルキル、−(C1 −C6 アルキル)OC1−C
6 アルキル、−(C1 −C6 アルキル)N(C1 −C6
アルキル)2 、−C 3 −C8 シクロアルキル、−C4 −
C8 シクロアルケニル、−(C1 −C6 アルキル)C3
−C8 シクロアルキル、−(C1 −C6 アルキル)C4
−C8 シクロアルケニル、−(C1 −C6 アルキル)O
C3 −C8 シクロアルキル、−(C1−C6 アルキル)
OC4 −C8 シクロアルケニル、−(C1 −C6 アルキ
ル)SC3 −C8 シクロアルキル、−(C1 −C6 アル
キル)SC4 −C8 シクロアルケニル、天然アミノ酸の
側鎖、上で定義した基−D又は−(C1 −C6 アルキ
ル)OD基、ここでDは上で定義した通りである、を表
すか;又はR6 はR5 とそれらが結合している原子と一
緒に5〜8員環の窒素含有複素環を形成するか;又はR
6 及びR7 はそれらが結合している炭素原子と一緒にC
3 −C8 シクロアルキル環を形成する;を有する化合物
又はその塩又は水和物。 - 【請求項2】 N−メチル−N−4−(1H−2−メチ
ルイミダゾ[4、5−c]ピリジルメチル)フェニルス
ルホニル−L−ロイシンである請求項1記載の化合物。
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---|---|---|---|
GB909017878A GB9017878D0 (en) | 1990-08-15 | 1990-08-15 | Compounds |
GB909018040A GB9018040D0 (en) | 1990-08-16 | 1990-08-16 | Compounds |
GB9018040:7 | 1991-06-06 | ||
GB9017878:1 | 1991-06-06 | ||
GB9112214:3 | 1991-06-06 | ||
GB919112214A GB9112214D0 (en) | 1991-06-06 | 1991-06-06 | Compounds |
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---|---|
JPH11315070A JPH11315070A (ja) | 1999-11-16 |
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Family
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Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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JP11094507A Expired - Fee Related JP3120075B2 (ja) | 1990-08-15 | 1999-04-01 | 化合物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3513676A Expired - Fee Related JP2976004B2 (ja) | 1990-08-15 | 1991-08-15 | 化合物 |
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FI (1) | FI103409B1 (ja) |
GR (1) | GR3035511T3 (ja) |
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IE (1) | IE70217B1 (ja) |
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PT (1) | PT98673B (ja) |
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GB9116056D0 (en) * | 1991-07-24 | 1991-09-11 | British Bio Technology | Compounds |
GB9122308D0 (en) * | 1991-10-21 | 1991-12-04 | British Bio Technology | Compounds |
GB9200245D0 (en) * | 1992-01-07 | 1992-02-26 | British Bio Technology | Compounds |
GB9200209D0 (en) * | 1992-01-07 | 1992-02-26 | British Bio Technology | Compounds |
GB9201755D0 (en) * | 1992-01-28 | 1992-03-11 | British Bio Technology | Compounds |
GB9202791D0 (en) * | 1992-02-11 | 1992-03-25 | British Bio Technology | Compounds |
DE4206042A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl-substituierte imidazopyridine |
DE4327256A1 (de) * | 1993-08-13 | 1995-02-16 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl-substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
GB2298138B (en) * | 1993-11-10 | 1997-07-09 | British Biotech Pharm | 4-(1h-2-methylimidazo 4,5-c pyridinylmethyl)phenyl sulphonamide carboxylic acid derivatives as antagonists |
GB9323162D0 (en) * | 1993-11-10 | 1994-01-05 | British Bio Technology | 4-(1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinylmethyl)phenylsulphonamid e derivatives as antagonists of paf |
EP0775134A4 (en) | 1994-08-04 | 1997-08-13 | Synaptic Pharma Corp | NEW BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES |
US5567711A (en) * | 1995-04-19 | 1996-10-22 | Abbott Laboratories | Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists |
GB9508748D0 (en) * | 1995-04-28 | 1995-06-14 | British Biotech Pharm | Benzimidazole derivatives |
ES2104513B1 (es) * | 1995-10-11 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados del acido 5-aminosalicilico. |
EP0790998B1 (en) * | 1995-09-08 | 2001-01-17 | J. URIACH & CIA. S.A. | Azo derivatives of 5-aminosalicylic acid for treatment of inflammatory bowel disease |
ES2106682B1 (es) * | 1995-09-08 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados azo del acido 5-aminosalicilico. |
US6495583B1 (en) | 1997-03-25 | 2002-12-17 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Benzimidazole derivatives |
AU2079901A (en) * | 1999-12-06 | 2001-06-12 | Smithkline Beecham Corporation | Thrombopoietin mimetics |
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