ES2275567T3 - Mimeticos de4 trombopoietina. - Google Patents
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Abstract
Un medicamento para el uso en terapia, fabricado usando y comprendiendo un compuesto que tiene la siguiente fórmula (II): en la que R1, R2, R3, R4 y R5 están cada uno independientemente seleccionados del grupo constituido por: ácido carboxílico, ácido sulfónico, hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 y halógeno: R6 es hidrógeno; R7 se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C1-C12 y alquilo sustituido: m es 0-3; y AR es C3-C14 aromático ciclico o policiclico, opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos, con la condición de que cuando C es 3 el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando C es 4 el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C1-C12, cicloalquilo sustituido, arilo C1-C12, sustituido, ariloxi, -NR11R11, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, amino, nitro, ciano y halógeno, donde R11 se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C1-C12, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C1-C12 sustituido; y en el que el termino "alquilo" y derivados del mismo, significa una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado, que a menos que se haya definido de otra manera tiene C1-C12 átomos de carbono; y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Miméticos de trombopoietina.
Esta invención se refiere a los miméticos de
trombopoietina (TPO) y su uso como promotores de trombopoiesis y
megacariocitopoiesis.
Los megacariocitos son células derivadas de la
médula ósea, que son los responsables de producir la circulación de
las plaquetas de la sangre. Aunque comprenden <0,25% de las
células de la médula ósea en la mayoría de las especies, tienen >
10 veces el volumen de las células de médula normales. Véase Kuter y
col. Proc. Natl. Acad. Aci. USA
91:11104-11108 (1994). Los megacariocitos sufren un
procedimiento conocido como endocitosis a través del cual se replica
su núcleo pero falla al sufrir la división celular y de ese modo se
administra para aumentar las células polipoides. En respuesta a la
disminución en el recuento de plaquetas, los aumentos en el índice
endomitótico, se forman los megacariocitos de ploidia superiores y
el número de megacariocitos puede aumentar hasta 3 veces. Véase
Harker J. Clin. Invest. 47:158-465 (1968). En
contraste, en respuesta a un recuento elevado de plaquetas,
disminuye el índice de endomitocitos, se forman megacariocitos de
ploidia inferiores y el número de megacariocitos puede disminuir en
un 50%.
El mecanismo de reacción fisiológica exacto por
el que la masa de la circulación de la plaqueta regula la tasa
endomitótica y el número de megacariocitos de médula ósea no se
conoce. El factor de circulación trombopoietico implicado en mediar
este buce de realimentación que se piensa ahora que es
trombopoietina (TPO). Más específicamente, la TPO ha mostrado ser el
principal regulador humoral en situaciones que implican
trombocitopenia. Véase, por ejemplo, Metcalf Nature
369:519-520 (1994). La TPO ha mostrado en varios
estudios que aumenta el recuento de plaquetas, aumenta el tamaño de
las plaquetas y aumenta la incorporación de isotopo en plaquetas de
animales receptores. Específicamente, se piensa que la TPO afecta a
la megacariocitopoiesis en diversos formas: (1) produce el aumento
en el tamaño y número de megacariocitos; (2) produce un aumento del
contenido de ADN, en la forma de poliproidia, en los
megacariocitos; (3) aumenta la endocitosis megacariocito; (4)
produce la maduración de megacariocitos y (5) produce un aumento en
el porcentaje de células precursoras, en la forma de pequeñas
células positivas de acetilcolinesterasa, en la médula ósea.
Debido a que las plaquetas (trombocitos) son
necesarias para la coagulación de la sangre y cuando sus números son
muy bajos en un paciente es un riesgo de muerte por hemorragia
catastrófica, la TPO tiene una aplicación útil potencial en la
diagnosis y el tratamiento de varios trastornos hematologicos, por
ejemplo, enfermedades primariamente debidas a los defectos
plaquetarios. Un ensayo clínico actual con TPO indica que la TPO se
puede administrar sin incidentes a los pacientes. Además, estudios
recientes han proporcionado unas bases para la proyección de la
eficacia de la terapia de TPO en el tratamiento de trombocitopenia y
particularmente la trombocitopenia resultante desde la
quimioterapia, terapia de radiación o trasplante de médula ósea
como tratamiento del cáncer o linfoma. Véase por ejemplo, McDonald
(1992) Am J. Ped. Hematology/Oncology 14:
8-21 (1992).
El gen codificado de TPO se ha clonado y
caracterizado. Véase Kuter y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
91:11104-11108 (1994); Barley y col., Cell 77:
1117-1124 (1994); Kaushansky y col., Nature
369:568-571 (1994); Wendling y col., Nature 369: 574
(1994); y Sauvage y col., Nature 369:533-538 (1994).
La trombopoietina es una glicoproteina con dos regiones distintas
separadas por un potencial Arg-Arg de puntos de
corte. La región amino terminal se conserva altamente en hombres y
ratones y tiene alguna homología con la eritropoietina e
interferon-alfa e interferon-beta.
La región carboxi-terminal muestra especies
divergentes amplias.
Se han descrito las secuencias de ADN y las
secuencias de péptido codificado para el receptor TPO humano
(TPO-R; también conocido como
c-mpl). Véase, Vigon y col. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 89:5640-5644 (1992). La TPO-R es
un miembro de la familia receptora del factor de crecimiento de la
hematopoietina, una familia caracterizada por un diseño estructural
común del dominio extracelular, que incluye para la conservación los
residuos C en la porción N-terminal y un WSXWS
motivo final para la región transmembrana. Véase Bazan Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 87:6934:6938 (1990). La evidencia de que este
receptor juega un papel funcional en la hematopoyesis incluye las
observaciones que su expresión si limita al bazo, médula ósea o
hígado fetal en ratones (véase Souyri y col. Cell 63:
1137-1147 (1990)) y a megacariocitos, plaquetas y
células CD34+ en humanos (véase Methia y col. Blood 82:
1395-1401 (1993)). Una evidencia adicional de la
TPO-R como un regulador clave de megacariopoiesis es
el hecho de que la exposición de las células CD34+ para el
antisentido de oligonucleótidos sintéticos para
TPO-R el ARN inhibe significantemente el aspecto de
las colonias de megacariocito sin afectar a la colonia de eritroide
o mieloide. Algunos autores postularon que las funciones del
receptor como un homodímero, parecido a la situación con los
receptores para la G-CSF y eritropoietina.
El descubrimientos lento de los niveles
plaquetarios en pacientes que sufren de la trombocitopenia es un
serio problema y presta urgencia a la búsqueda para un agonista del
factor de crecimiento de la sangre capaz de acelerar la regeneración
plaquetaria.
Sería deseable proporcionar compuestos que
permitieran el tratamiento de trombocitopenia para actuar como un
mimético de la TPO.
Tal como se describe en el presente documento
se ha descubierto de manera inesperada que ciertos derivados de
naftimidazol sustituidos son efectivos como agonistas del receptor
de TPO, son potentes miméticos de TPO.
Un primer aspecto de esta invención se refiere a
un medicamento para el uso en terapia, fabricado usando y
comprendiendo un compuesto que tiene Fórmula (II):
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
están cada uno independientemente seleccionados a partir del grupo
constituido por; ácido carboxílico, ácido sulfónico, hidrógeno,
alcóxido C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} y halógeno;
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} se selecciona del grupo constituido por:
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo
C_{1}-C_{6} y alquilo sustituido;
m es 0-3; y
AR es C_{3}-C_{14}
aromático cíclico o policíclico, opcionalmente que contienen de uno
a tres heteroátomos, con la condición de que cuando C es 3 el
anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando C es 4
el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo y opcionalmente
está sustituido con y o no más sustituyentes seleccionados a partir
del grupo constituido por, alquilo, alquilo sustituido, arilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo
C_{1}-C_{12}, ariloxi, -NR^{11}R^{11},
hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, amino, nitro, ciano y halógeno,
donde
R^{11} se selecciona a partir del grupo
constituido por; hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo
C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo
sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido; y
en el que por el término "alquilo" y en los derivados del
mismo, se designa una cadena de hidrocarbono saturado o insaturado,
lineal o ramificado, a no ser que a menos que se haya definido de
otra manera tiene C_{1}-C_{12} átomos de
carbono;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo.
Entre los compuestos preferidos de la presente
invención de la Fórmula II son aquellos en los que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} están cada uno independientemente
seleccionados a partir de ácido carboxílico, ácido sulfónico,
hidrógeno, alcoxi C_{1-3}, alquilo
C_{1-3} y halógeno; R^{6} es hidrógeno; R^{7}
se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; m es 0; y
AR se selecciona de naftaleno, fenilo, piridina y pirazol y es
opcionalmente sustituido con desde uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquilo
sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo
C_{1}-C_{12} sustituido, hidroxi, amino,
-NR^{11}R^{11}, alcoxi y halógeno,
donde
R^{11} se selecciona a partir del grupo
constituido por: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo
C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo
sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un segundo aspecto de la invención proporciona
un compuesto que tiene la siguiente fórmula (IIA):
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
están cada uno independientemente seleccionados a partir del grupo
constituido por; ácido carboxílico, ácido sulfónico, hidrógeno,
alcóxido C_{1-3}, alquilo
C_{1-3} y halógeno;
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} se selecciona del grupo constituido por:
hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido;
m es 0; y
AR se selecciona a partir del naftaleno, fenilo,
piridina y pirazol y está opcionalmente sustituido de uno a tres
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por; alquilo,
alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo
C_{1}-C_{12} sustituido, hidroxi, alcoxi y
halógeno;
y en el que por el término "alquilo", y en
derivados del mismo, se quiere significar una cadena de hidrocarbono
saturado o insaturado, lineal o ramificado, que a menos que se haya
definido de otra manera tiene C_{1}-C_{12}
átomos de carbono;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos se pueden usar en un
procedimiento para tratar la trombocitopenia, que comprende la
administración a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad
efectiva de un compuesto mimético de TPO de Fórmula (II) o
(IIA).
La presente invención también se refiere al
descubrimiento de que los compuestos de la Fórmula (II) y (IIA) son
activos como agonistas del receptor TPO.
En un aspecto adicional de la invención se
proporciona un procedimiento novedoso útil en la preparación de los
compuestos miméticos TPO inventados ahora.
Se incluyen en la presente invención las
composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéutico
y compuestos útiles en los procedimientos descritos en la
invención.
La presente invención también describe los
procedimientos de co-administración de los
compuestos miméticos TPO inventados ahora con ingredientes activos
adicionales.
Los compuestos preferidos entre los inventados
ahora son los compuestos siguientes; y un tercer aspecto de la
invención proporciona un compuesto que se selecciona a partir de los
siguientes compuestos:
Clorhidrato del ácido
2-(3-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3',
4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[3'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-fenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[3'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-([3-fenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-fenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-fenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-fenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3',
4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-fenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[3'-hidroxifenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-fenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[3'-hidroxifenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(4-fenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido
2-(3-fenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato de ácido
2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]-imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato de ácido
2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]-imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato de ácido
2-(1-[3,4-dimetilfenil]-3-metil-5-hidroxi-1H-pirridazol-4-il)-9-hidroxi-3H-naft[1,2-d]
imidazol-7-carboxílico;
imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato de ácido
2-(1-hidroxi-2-naftalenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato ácido
2-(2-piridinil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Clorhidrato de ácido
2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato de ácido
2-(3',4'-dimetilbifenil-4-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato de ácido
2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido
2-[3-(4-terc-butilbenciloxi)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido
2-[3-(3-trifluorometilbenciloxi)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido
2-[3-(3,4-dimetilbenciloxi)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido
2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido
2-bifenil-4-il-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato de ácido
2-(3',4'-dimetilbifenil-4-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato de ácido
2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato de ácido
9-hidroxi-2-(3-fenoxifenil)-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
3-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonilamino]-benzoico;
Ácido
1-[2-(3',4'-dimetilfenilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonil]-piperidina-3-carboxílico;
Ácido
(S)-1-[2-(3',4'-dimetil-bifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido
({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-acético;
Ácido
(S)-2-({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-propionico;
Ácido
({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-metilamino)-acético;
Ácido
(S)-1-{1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido
(S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-pentanodioico;
Ácido
2-[6-(4-terc-butilfenil)-piridin-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(3,4-diclorofenil)furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-benzo[b]tiofen-2-il-furan-2-il]-9-hidroxi-3-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
9-hidroxi-2-[5-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
9-hidroxi-2-[4-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4'-terc-butil-6-metoxibifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4'-terc-butil-6-fluoro-bifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4'-terc-butil-4-fluorobifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[6-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4'-trifluorometilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
9-hidroxi-2-[5-(3-isopropilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
9-hidroxi-2-[4-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
9-hidroxi-2[5-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(3,4-diclorofenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-benzo[b]tiofen-2-il-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4'-terc-butil-6-metoxibifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[6-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4'-terc-butil-4-fluorobifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4'-trifluorometilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4'-terc-butil-6-fluoro-bifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(4-terc-butilfenil)-piridin-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[2-fluoro-4-trifluorometilbifenil-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[(2,5-di-fluoro-4-trifluorometilbifenil-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-fluoro-4'-trifluorometilbifenil-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(4-trifluorometilfenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-(4-trifluorometilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-(4'-etilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-(4'-propilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-(4'-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-(4'-carboxi-3'-metilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-(4'-ciano-3'-metilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-(4'-fluoro-3'-metilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirazol-4-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-(3',4'-difluorobifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
y
Ácido
2-[3-(9H-fluoren-2-il)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables
del mismo.
Por el término "arilo" como se usa en el
presente documento, a menos que se haya definido de otra manera, se
quiere significar un anillo aromático cíclico o policíclico que
contiene de 1 a 14 átomos de carbono y opcionalmente contiene de uno
a cinco heteroátomos, con la condición de que cuando el número de
átomos de carbono es 1 el anillo aromático contiene al menos tres
heteroátomos, cuando el número de carbonos es 3 el anillo aromático
contiene al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de
carbono es 4 el anillo aromático contiene al menos un
heteroátomo.
Por el término "arilo
C_{1}-C_{12}" como se usa en el presente
documento, a menos que se haya definido de otra manera, se quiere
significar un fenilo, naftaleno,
3,4-metilendioxifenilo, piridina, bifenilo,
quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrol,
pirazol, imidazol y tetrazol.
Por el término "sustituido" se usa en el
presente documento, a menos que se haya definido de otra manera, se
quiere significar que el resto de materia química tiene uno o más
sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por:
hidroxialquilo, alcoxi, aciloxi, alquilo, amino,
N-acilamino, hidroxi,
-(CH_{2})_{g}C(O)OR^{6},
-S(O)_{n}R^{7}, nitro, ciano, halógeno,
trifluormetil y -OH protegido, donde g es 0-6,
R^{6} es hidrógeno o alquilo, n es 0-2 y R^{7}
es hidrógeno o alquilo.
Por el término "alcoxi" como se usa en el
presente documento se quiere significar un -O alquilo donde alquilo
es tal como se ha descrito en el presente documento incluyendo
-OCH_{3} y -OC(CH_{3})_{2}CH_{3}.
El término "cicloalquilo" como se usa en el
presente documento a menos que se haya definido de otra manera,
significa un C_{3}-C_{12} cíclico o policíclico,
saturado o insaturado, no aromático.
Los ejemplos de sustituyentes de cicloalquilo y
cicloalquilo sustituido como se usa en el presente documento
incluyen: ciclohexilo,
4-hidroxi-ciclohexilo,
2-etilciclohexilo, propilo
4-metoxiciclohexilo,
4-metoxciclohexilo,
4-carboxiciclohexilo y ciclopentilo.
Por el término "aciloxi" como se usa en el
presente documento se quiere significar -=C(O) alquilo
donde alquilo es tal como se describió en el presente documento.
Ejemplos de sustituyentes aciloxi tan usados en el presente
documento incluyen: -C(O)CH_{3},
-OC(O)CH(CH_{3})_{2} y
-OC(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Por el término
"N-acilamino" como se usa en el presente
documento se quiere decir
-N(H)C(O)alquilo, donde alquilo es tal
como se describió en el presente documento. Ejemplos de
sustituyentes N-acilamino tan usados en el presente
documento incluyen: -N(H)C(O)CH_{3},
-N(H)C(O)CH(CH_{3})_{2}
y -N(H)C(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Por el término "ariloxi" como se usa en el
presente documento se quiere significar
-OC_{6}-C_{12}arilo donde arilo
C_{6}-C_{12} es un fenilo, naftilo,
3,4-metilendioxifenilo, piridilo o bifenilo
opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxi,
trifluorometilo, aciloxi, amino, N-acilamino,
hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{6},
-S(O)_{n}R^{7}, nitro, ciano, halógeno y -OH
protegido, donde g es 0-6, R^{6} es hidrógeno o
alquilo, n es 0-2 y R^{7} es hidrógeno o alquilo.
Ejemplos de sustituyentes ariloxi tan usados en el presente
documento incluyen: fenoxi, 4-fluorofeniloxi y
bifeniloxi.
Por el término "heteroátomo" como se usa en
el presente documento significa oxigeno, nitrogeno o azufre.
Por el término "halógeno" como se usa en el
presente documento se quiere significar un sustituyente seleccionado
de bromuro, yoduro, cloruro y fluoruro.
Por el término "alquilo" y derivados del
mismo y en todas las cadenas de carbono tan usadas en el presente
documento se quiere significar una cadena de hidrocarburo saturada o
insaturada, lineal o ramificada que tiene
C_{1}-C_{12} átomos de carbono. Ejemplos de
sustituyentes alquilo tan usados en el presente documento incluyen:
-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3},
-(CH_{2})_{3}-CH_{3},
-CH_{2}-CH(CH_{3})_{2} y
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3}
y -CH=CH_{2}.
Por el término "tratando" y los derivados
del mismo como se uso en el presente documento, significa
profilactivo o terapia terapéutica
Todas las publicaciones, incluyen sin limitación
a patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta memoria están
en el presente documento incorporadas mediante referencia como si se
incluyeran completamente.
Se incluyen compuestos de la fórmula (II) en las
composiciones farmacéuticas de la invención y se usan en los
procedimientos descritos en el presente documento. Cuando esté
presente un grupo -COOH o -OH, se pueden emplear ésteres
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo metilo, etilo,
pivaloiloximetilo y similares por -COOH, y acetato de maleato y
similares por -OH, y estos ésteres son conocidos en la técnica por
modificar la solubilidad o la hidrólisis se caracterizan por el uso
como liberación sostenida o formulaciones de profármacos.
Como se usa anteriormente y en el resto de la
memoria y las reivindicaciones los anillos de los derivados del
naftimidazol se rotulan como sigue:
Los compuestos de Fórmula II o IIA se preparan
análogamente al procedimiento de los esquemas I a III mostrados más
abajo en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, m y AR son como se definen según la
Fórmula II o IIA y cuando "R", m o los sustituyentes AR no
incluyan cualquiera de dichos sustituyentes que hacen inoperativo
los procedimientos de los esquemas I a II. Todos los materiales de
partida están comercialmente disponibles o se hacen fácilmente
materiales de partida disponibles comercialmente por los expertos en
la técnica.
Esquema
1
Cuando R= SO3H i) ácido
4-amino-1-benzenosulfónico,
NaNO_{2}, NaHCO_{3} agua, ii) HCl, helado; iii)
Na_{2}S_{2}O_{4} caliente.
Cuando R=CO_{2}H i) ácido
4-amino-1-benzensulfónico,
NaNO_{2}, NaHCO_{3}, agua, ii) HCl, helado; iii) SnCl_{2}, Ac.
HCl, caliente.
El esquema 1 resume la preparación de las
diaminas usadas en la formación de los compuestos de la Fórmula II o
IIA según se muestra en el esquema 3. Los compuestos diamino se
preparan por unión diazo a sulfato de
4-bencenodiazonio con el ácido nafataleno
aminohidroxilo adecuado bajo condiciones ácidas acuosas. Los
compuestos diazo resultantes luego se reducen por sulfito de
hidrógeno sodio en agua para producir las diaminas correspondientes
como sus sales de dihidrocloruro.
Esquema
2
i) ArB(OH)_{2},
Na_{2}CO_{3}, agua, Pd(PPh_{3})_{4}, dioxano,
caliente; ii) BBr_{3},
CH_{2}Cl_{2}
El esquema II resume la formación del aldehídos
metoxi (o hidroxi) biarilo para uso en la preparación de compuestos
de fórmula II o IIA según se muestra en el esquema 3. Un aldehído
metoxibromo se somete a las condiciones de unión Suzuki usando un
ácido bórico adecuado tal como ácido
4-metilfenilbórico, en un sistema disolvente
adecuado tal como dioxano y carbonato de sodio acuoso 1N. La fosfina
trifeniltetraquispaladio se usó como un catalizador en la reacción
de unión. Luego una porción de aldehído metoxibiarilo se somete a
condiciones de dimetilación usando tribromuro de boro en cloruro de
metileno a temperatura ambiente.
Como son en el esquema II, el resto de benceno
anterior se puede reemplazar por otro resto tal como: furano,
tiofeno, piridina, pirazol y tiazol.
Esquema
3
i) ArCHO, EtOH, NaHSO_{3},
agua.
El esquema III resume una preparación de
compuestos de fórmula II o IIA. Se preparó un ácido
diamino-hidroxi naftaleno sulfónico por el
procedimiento del esquema I se trató con 1,1 eq. de un aldehído
hidroxi o metoxi biarilo preparado mediante el procedimiento del
esquema 2. La reacción se realiza en presencia de un reactivo de
deshidrogenación tal como pirosulfito de sodio en un disolvente
adecuado tal como un etanol acuoso a 50ºC durante toda la noche para
permitir el naftimidazol deseado. Normalmente el naftimidazol
precipitado luego se puede precipitar y lavando sucesivamente con
agua (para eliminar las sales de sodio no deseadas) seguido por
acetato de etilo (para eliminar el aldehído no reactivo)
proporcionar compuestos de la fórmula I en una pureza >80%.
El tratamiento de trombocitopenia, según se
describe en el presente documento, se llevó a cabo para aumentar la
producción de plaquetas.
Por el término
"co-administración" y derivados del mismo usado
en el presente documento que significar bien la administración
simultanea o cualquier forma de de administración secuencial
separada de un compuesto TPO mimético, según se describe en el
presente documento y además un ingrediente o ingredientes activos,
conocidos para tratar la trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia
inducida por quimioterapia y transplante de la médula ósea y otras
afecciones con la producción de plaquetas deprimidas.
Preferiblemente, si la administración no es simultánea, los
compuestos se administran en un tiempo cercano próximo el uno al
otro. Además, no ocurre si se administran los compuestos en la misma
forma de dosificación, por ejemplo uno de los compuestos se puede
administrar tópicamente y se puede administrar otro compuesto
oralmente.
Debido a que los compuestos activos
farmacéuticamente de la presente invención son activos como
miméticos de TPO exhiben utilidad terapeútica en el tratamiento de
trombocitopenia y otras afecciones con la producción de plaquetas
deprimidas.
En la determinación de la potencia como
miméticos de TPO, se emplearon los siguientes ensayos:
Los compuestos de la presente invención se
probaron para conocer su potencia como miméticos del receptor TPO
en un ensayo de Luciferasa tal como se describe por Lamb, y col.
Nucleic Acids Research 23: 3283-3289 (1995) y
Seidel, y col., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 92:
3041-3045 (1995) por sustitución de un linea celular
BaF_{3} receptora de TPO (Vigon y col. Proc. Natl. Acad.Sci. USA
1992, 89, 5640-5644) por las células HepG2
utilizadas aquí. Las células BaF_{3} murina expresan receptores
TPO y estrechamente encaja el modelo de STAT (señal de transductores
y activadores de transcripción) activación observada en murina
primaria y en células de médula ósea primaria.
Alguno de los compuestos más preferidos de esta
invención también son activos en un ensayo de proliferación in
Vitro usando la línea de célula 32D-mpl murina
(Bartley, T.D. y col., Cell, 1994,77, 1117-1124).
Células 32D-mpl expresan Tpo-R y su
supervivencia depende de la presencia de TPO. Asimismo, alguno de
los compuestos más preferidos de esta invención también son
positivos en la estimulación de la maduración de las megacariocitas
desde las células de médula ósea humanas. En este ensayo, la células
progenitoras CD34+ humanas purificadas se incuban en cultivo de
líquido con compuestos de prueba durante 10 días y el número de
células expresa la transmembrana de glicoproteina CD41 (gpllb), una
marca megacariocitica, luego se midió por citometria de flujo (véase
Cwirla, S.E. y col. Science, 1997,276,
1696-1699).
Los compuestos activos farmacéuticamente dentro
del alcance de esta invención son útiles como miméticos de TPO en
mamíferos, incluyendo humanos, en necesidad del mismo.
Alguno de los compuestos preferidos dentro del
alcance de la invención mostraron activación desde aproximadamente
4% a 130% control a una concentración de 0,01-10 uM
en el ensayo de luciferasa. Los ensayos preferidos de la invención
también mostraron actividad en el ensayo de megacariociticos CD41 a
una concentración de 0,01 a 30 uM.
Dentro del alcance de la invención el compuesto
14 mostró activación de aproximadamente 25% de control (control es
la máxima respuesta de TPO) a una concentración de 2 uM en el ensayo
de luciferasa.
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar en un procedimiento para tratar la trombocitopenia y
otras afecciones con producción de plaquetas deprimidas, que
comprende la administración de un compuesto de fórmula (II) o (IIA),
según se describió anteriormente, en una cantidad efectiva para
aumentar la producción de plaquetas. Los compuestos de fórmula (II)
o (IIA) se pueden usar en un procedimiento para tratar los estados
de enfermedad indicados anteriormente por su demostrada habilidad
para actuar como miméticos TPO. El fármaco se puede administrar a un
paciente en necesidad del mismo por cualquier vía de administración
convencional, incluye, pero sin limitación, intravenosa,
intramuscular, oral, subcutánea, intradermal y parenteral.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la
presente invención se incorporaron en formas de dosificación
conveniente tales como cápsulas, comprimidos o preparaciones
inyectables. Se emplearon vehículos farmacéuticos sólidos o
líquidos. Los vehículos sólidos incluyen, almidón, lactosa,
dihidrato sulfato de calcio, terra alba, sacarosa, talco, gelatina,
agar, pectina, acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los
vehículos líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de
oliva, disolución salina y agua. De forma similar, el vehículo o
diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada,
tales como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo,
solo o como una cera. La cantidad de vehículo sólido varia
ampliamente, preferiblemente, sería desde aproximadamente 25 mg a
aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Cuando se usa un
vehículo líquido, la preparación sería de la forma de un jarabe,
elixir, emulsion, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable
estéril tales como una ampolla, o una suspensión líquida acuosa o no
acuosa.
Las preparaciones farmacéuticas se hacen
siguiendo las técnicas convencionales que implican química
farmacéutica, mezclando, granulando u comprimiendo, cuando sea
necesario, para formar comprimidos, o mezclar, rellenar y disolver
los ingredientes, según sea apropiado, para obtener los productos
orales o parentales deseados.
Las dosis de los compuestos activos
farmacéuticamente de la presente invención en unidad de dosificación
farmacéutica tal como se describió anteriormente sería una cantidad
no tóxica, eficaz preferiblemente seleccionada desde el intervalo
de 0,001-100 mg/kg de compuesto activo,
preferiblemente 0,001-50 mg/kg. Cuando se trata un
paciente humano en necesidad de un mimético de TPO, la dosis
seleccionada se administró preferiblemente de 1-6
veces diariamente, oralmente o parentalmente. Las formas preferidas
de la administración parental incluyen tópicamente, rectalmente,
transdérmicamente, por inyección y continuamente por infusión.
Unidades de dosificación oral para la administración en humanos
contienen preferiblemente desde 0,05 a 3500 mg de compuesto activo.
Se prefieren dosificaciones mas bajas que se administra de forma
oral. La administración parenteral, a dosificaciones altas, sin
embargo se usa cuando es seguro y conveniente para el paciente.
Dosificaciones óptimas para ser administradas
pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica y
variarían con el mimético TPO particular en uso, la fuerza de
preparación, el modo de administración y el avance de la afección de
la enfermedad. Los factores adicionales dependen del paciente
particular que se trata que resultarán en una necesidad para ajustar
las dosificaciones, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y
tiempo de administración.
Los compuestos se pueden usar en un
procedimiento de inducción de actividad mimética TPO en mamíferos,
incluyendo humanos, que comprenden la administración a un sujeto en
necesidad de dicha actividad en cantidad mimética TPO efectiva de un
compuesto activo farmacéuticamente de la presente invención.
La invención proporciona el uso de un compuesto
de fórmula (II) o (IIA) en la fabricación de un medicamento para el
uso como un mimético TPO.
El compuesto de fórmula (II) o (IIA) se puede
usar en la fabricación de un medicamento para el uso en terapia.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (II) o (IIA) en la fabricación de un
medicamento, en el que el medicamento es para el uso en la
administración a un mamífero una cantidad efectiva terapéuticamente
del compuesto y se usa para aumentar la producción de plaquetas en
mamíferos, y en el que el mamífero, incluyendo un humano, está en la
necesidad de aumentar la producción de plaquetas.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (II) o (IIA) en la fabricación de un
medicamento para el uso en el tratamiento de trombocitopenia.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica para el uso como un mimético TPO que comprende un
compuesto de fórmula (II) o (IIA) y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica para el uso en el tratamiento de trombocitopenia que
comprende un compuesto de fórmula (II) o (IIA) y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica para el uso en la administración y aumentar la
producción de plaquetas en un mamífero, incluyendo un humano, en
necesidad de aumentar la producción de plaquetas, cuya composición
comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de
fórmula (II) o (IIA) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
No se esperan efectos toxicologicos inaceptables
cuando los compuestos de esta invención se administran de acuerdo
con la presente invención.
Además, los compuestos farmacéuticamente activos
de la presente invención se pueden co-administrar
con ingredientes activos adicionales, tales como otros compuestos
conocidos para tratar la trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia
inducida por quimioterapia y el transplante de médula ósea y otras
afecciones con la producción de plaquetas deprimidas, o compuestos
conocidos que tienen utilidad cuando se usaron en combinación con un
mimético TPO.
Sin elaboración adicional, se cree que un
experto en la técnica puede, usando la descripción precedente,
utilizar la presente invención hasta el límite. Los siguientes
ejemplos son, por tanto, para ser construidos como meramente
ilustrativos y no una limitación del alcance de la presente
invención de cualquier modo.
Se agitó una solución de
3-bromo-2-metoxibenzaldehído
(0,43 g, 2 mmoles), ácido 2-metilfenilbórico (0,326
g, 2,4 mmoles), carbonato de sodio ac. 2M (2 ml, 4 mmoles) y
tetraquistrifenilfosfinopaladio(0) (0,025 g) en
1,4-dioxano (30 ml) y se calentó a reflujo bajo una
atmósfera de nitrógeno durante 24 h.
Se enfrió la mezcla de reacción y se suspendió
entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 3M (30 ml). Se
separaron las fases y se extrajo la fase acuosa adicional con
acetato de etilo (3 veces). Se secaron las capas orgánicas
combinadas sobre MgSO_{4} anhídrido y se concentró bajo presión
reducida dando el compuesto del título. (0,42 g, 80%). EM(ES)
m/z 227 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a),
excepto la sustitución
Ácido 4-metilfenilbórico
Ácido
3,4-dimetilfenilbóronico
Ácido 3-metoxifenilbórico
Ácido
3-trifluorometilfenilbórico
Ácido 4-fluorofenilbórico
Ácido 4-clorofenilbórico
Ácido 1-dibenzofuranilbórico
Ácido 1-naftalenilbórico
Ácido 3-clorofenilbórico
Ácido 3-nitrofenilbórico
Ácido 3-fenilbórico por ácido
4-metilfenilbórico, se generaron los siguientes
compuestos:
2-metoxi-3-(4'-metilfenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 227 [M+H].
2-metoxi-3-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 241 [M+H].
2-metoxi-3-(3'-metoxifenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 243 [M+H].
2-metoxi-3-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 281 [M+H].
2-metoxi-3-(4'-fluorofenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 231 [M+H].
2-metoxi-3-(4'-clorofenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 247 [M+H].
2-metoxi-3-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 303 [M+H], 605 [2M+H].
2-metoxi-3-(1'-naftalenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 263 [M+H].
2-metoxi-3-(3'-clorofenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 247 [M+H].
2-metoxi-3-(3'-nitrofenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 258 [M+H].
2-metoxi-3-fenilbenzaldehído,
EM(ES) m/z 213 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó por adición de sulfanilato de sodio
(1,10 g, 5,2 mmoles) a nitrito de sodio (0,40 g, 5,7 mmoles) en agua
(10 ml) seguido por adición a hielo (6,0 g) y se concentró HCl (1,1
ml, 37%) a una solución agitada de ácido
p-bencenodiazonio sulfónico. Después de 30 minutos
de permanecer a 0ºC se añadió el ácido
4-amino-5-hidroxi-1-naftalen
sulfónico (1,2 g, 5,2 mmoles) en agua (10 ml) y se agitó la reacción
a temperatura ambiente durante 18 horas. Se calentó la mezcla de
reacción a 50ºC y se añadió hidrosulfito de sodio (3,0 g, 15,6
mmoles) y se agitó la reacción durante 4 horas. La reacción se
filtró y el precipitado se lavó con agua, metanol y éter dando el
compuesto del título (0,64 g; 53%) como un sólido rojo.
EM(ES) m/z 255 [M+H].
Se añadió clorhidrato del ácido
3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen
sulfónico (0,033 g, 0,10 mmoles) y bisulfito de sodio (30 mg) en
agua (0,20 ml) a una solución agitada de
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
(0,030 g, 0,14 mmoles) en EtOH (0,80 ml). La solución se calentó a
60ºC y se agitó durante toda la noche. Se enfrió la solución a
temperatura ambiente, se aisló el precipitado canela por filtración
y se lavó con agua y acetato de etilo proporcionando el compuesto
del título (0,039 g, 78%) EM(ES) m/z 459
[M-H].
Siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo
1b), excepto la sustitución:
2-metoxi-3-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-metoxifenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-metoxi-3-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-fenilbenzaldehído
por
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 2: clorhidrato de ácido
2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,030 g, 60%) MS (ES) m/z 459 [M-H].
Compuesto 3: clorhidrato de ácido
2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,020 g, 39%) MS (ES) m/z 473 [M-H].
Compuesto 4: clorhidrato de ácido
2-(3-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,028 g, 55%) MS (ES) m/z 475 [M-H].
Compuesto 5: clorhidrato de ácido
2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,018 g, 33%) MS (ES) m/z 513 [M-H].
Compuesto 6: clorhidrato de ácido
2-(3-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,032 g, 64%) MS (ES) m/z 463 [M-H].
Compuesto 7: clorhidrato de ácido
2-(3-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,029 g, 56%).^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,46 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,13 (d, J=6,5 Hz,
1H), 7,68 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,5 Hz, 2H),
7,55 (m, 2H), 7,14 (d, J=7,7 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H). MS (ES) m/z 479,
481 [M-H].
Compuesto 8: clorhidrato de ácido
2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,035 g, 61%) MS (ES) m/z 535 [M-H].
Compuesto 9: clorhidrato de ácido
2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,034 g, 64%) MS (ES) m/z 495 [M-H].
Compuesto 10: clorhidrato de ácido
2-(3-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,031 g, 60%) MS (ES) m/z 479, 481 [M-H].
Compuesto 11: clorhidrato de ácido
2-(3-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,035 g, 66%) MS (ES) m/z 490 [M-H].
Compuesto 12: clorhidrato de ácido
2-(3-fenil-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,028 g, 58%) MS (ES) m/z 445 [M-H]. ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,49 (d, J=8,5 Hz,
1H), 8,36 (s, 1H), 8,13 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,49 (m,
5H), 7,15 (d, J=7,4 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H).
Se preparó por la adición de sulfanilato de
sodio (1,10 g, 5,2 mmoles) a nitrito de sodio (0,40 g, 5,7 mmoles)
en agua (10 ml) seguido por adición de hielo (6,0 g) a una solución
agitada de ácido p-bencenodiazonio y se concentró
HCl (1,2 ml, 37%). Después de 30 minutos de permanecer en reposo a
0ºC el ácido
7-amino-1-hidroxi-3-naftalen
sulfónico (1,2 g, 5,2 mmoles) se añadió en agua (10 ml) y se agitó
la reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla
de la reacción se calentó a 50ºC y se añadió hidrosulfito de sodio
(3,0 g, 15,6 mmoles) y se agitó la reacción durante 4 horas. La
reacción se filtró y el precipitado se lavó con agua, metanol y
éter dando el compuesto del título (0,54 g, 45%) como un sólido
rojo. EM(ES) m/z 255 [M+H].
Se añadió diclorhidrato de ácido
7,8-diamino-1-hidroxi-3-naftalen
sulfónico (0,033 g, 0,10 mmoles) y bisulfito de sodio (0,03 g) en
agua (0,20 ml) a una solución agitada de
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
(0,030 g, 0,14 mmoles) en EtOH (0,80 ml). La solución se calentó a
60ºC y se agitó durante toda la noche. La solución se enfrió a
temperatura ambiente, se aisló el precipitado canela por filtración
y se lavó con agua y acetato de etilo proporcionando el compuesto
del título (0,015 g, 30%) EM(ES) m/z 459
[M-H].
Siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo
2b), excepto la sustitución:
2-metoxi-3-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-metoxifenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-metoxi-3-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-fenilbenzaldehído
por
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 14: clorhidrato de ácido
2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,020 g, 40%) MS (ES) m/z 459 [M-H].
Compuesto 15: clorhidrato de ácido
2-(3-[3'-4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,030 g, 59%) MS (ES) m/z 473 [M-H].
Compuesto 16: clorhidrato de ácido
2-(3-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,030 g, 58%) MS (ES) m/z 475 [M-H].
Compuesto 17: clorhidrato de ácido
2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,025 g, 45%) MS (ES) m/z 513 [M-H].
Compuesto 18: clorhidrato de ácido
2-(3-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,030 g, 60%) MS (ES) m/z 463 [M-H].
Compuesto 19: clorhidrato de ácido
2-(3-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,020 g, 39%) MS (ES) m/z 479,481 [M-H].
Compuesto 20: clorhidrato de ácido
2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,035 g, 61%) MS (ES) m/z 535 [M-H].
\newpage
Compuesto 21: clorhidrato de ácido
2-(3-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,032 g, 60%) MS (ES) m/z 495 [M-H].
Compuesto 22: clorhidrato de ácido
2-(3-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,010 g, 19%) MS (ES) m/z 479, 481 [M-H].
Compuesto 23: clorhidrato de ácido
2-(3-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,020 g, 38%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,5 (s, 1H), 8,33 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J=7,8 Hz,
1H), 8,14 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,9 (m, 4H),
7,58 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,44(s, 1H), 3,38 (s, 3H). MS (ES)
m/z 490 [M-H].
Compuesto 24: clorhidrato de ácido
2-(3-fenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,005 g, 10%) MS (ES) m/z 445 [M-H].
Se agitó una solución de
4-bromo-2-metoxibenzaldehído
(0,43 g, 2 mmoles), ácido 2-metilfenilbórico (0,326
g, 2,4 mmoles), carbonato de sodio acuoso 2M (2 ml, 4 mmoles) y
tetraquistrifenilfosfinopaladio (0) (0,025 g) en
1,4-dioxano (30 ml) y se calentó a reflujo bajo una
atmósfera de nitrogeno durante 24 horas.
Se enfrió la mezcla de la reacción y se
suspendió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 3M (30
ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa adicional
con acetato de etilo (3 veces). Se secaron las fases orgánicas sobre
MgSO_{4} anhídrido y se concentró bajo presión reducida dando el
producto del título. (0,42 g, 80%). EM(ES) m/z 227 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1 a),
excepto la sustitución
Ácido 4-metilfenilbórico
Ácido
3,4-dimetilfenilbóronico
Ácido 3-metoxifenilbórico
Ácido
3-trifluorometilfenilbórico
Ácido 4-fluorofenilbórico
Ácido 4-clorofenilbórico
Ácido 1-dibenzofuranilbórico
Ácido 1-naftalenilbórico
Ácido 3-clorofenilbórico
Ácido 3-nitrofenilbórico
Ácido 3-fenilbórico por ácido
4-metilfenilbórico, se generaron los siguientes
compuestos:
2-metoxi-4-(4'-metilfenil)benzaldehído.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 10,5 (s, 1H), 7,9 (d, J=7,2
Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 4,0 (s,
3H), 2,4 (s, 3H).
2-metoxi-4-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 10,5 (s, 1H), 7,9 (d, J=7,2
Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,2 Hz,
2H), 7,09(s, 1H), 4,0 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s,
3H).
2-metoxi-4-(3'-metoxifenil)benzaldehído.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 10,5 (s, 1H), 7,9 (d, J=7,2 Hz,
1H), 7,4 (t, J=6,5 Hz, 1H), 7,25(m, 4H), 7,0 (d, J=7,0 Hz,
1H), 4,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H).
2-metoxi-4-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 281 [M+H].
2-metoxi-4-(4'-fluorofenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 231 [M+H].
2-metoxi-4-(4'-clorofenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 247 [M+H].
2-metoxi-4-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 303 [M+H], 605 [2M+H].
2-metoxi-4-(1'-naftalenil)benzaldehído.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 10,5 (s, 1H), 7,9 (m, 4H),
7,55 (m, 5H), 7,18 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,1 (s, 1H), 4,0 (s, 3H).
2-metoxi-4-(3'-clorofenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 247 [M+H].
2-metoxi-4-(3'-nitrofenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 258 [M+H].
2-metoxi-4-fenilbenzaldehído,
EM(ES) m/z 213 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
2-metoxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído
(0,030 g, 0,14 mmoles) en EtOH (0:80 ml) se añadió clorhidrato de
ácido
1,2-diamino-8-hidroxi-naftalen-4-sulfónico
(0,033 g, 0,10 mmoles) y el bisulfito de sodio (0,03 g) en agua
(0,20 ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante toda la
noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se aisló el
precipitado canela por filtración y se lavó con agua y acetato de
etilo proporcionando el compuesto del título (0,025 g, 50%).
EM(ES) m/z 459 [M-H].
Siguiendo el mismo procedimiento de Ejemplo 3b),
excepto la sustitución:
2-metoxi-4-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-metoxifenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-metoxi-4-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-fenilbenzaldehído
para
2-metoxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído
se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 26: clorhidrato de ácido
2-(4-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,021 g, 42%) MS (ES) m/z 459 [M-H].
Compuesto 27: clorhidrato de ácido
2-(4-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,035 g, 68%) MS (ES) m/z 473 [M-H].
Compuesto 28: clorhidrato de ácido
2-(4-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,045 g, 88%) MS (ES) m/z 475 [M-H].
Compuesto 29: clorhidrato de ácido
2-(4-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,038 g, 69%) MS (ES) m/z 513 [M-H].
Compuesto 30: clorhidrato de ácido
2-(4-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,037 g, 74%) MS (ES) m/z 463 [M-H].
Compuesto 31: clorhidrato de ácido
2-(4-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,023 g, 44%) MS(ES) m/z 479, 481 [M-H].
\newpage
Compuesto 32: clorhidrato de ácido
2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,049 g, 86%) MS (ES) m/z 535 [M-H].
Compuesto 33: clorhidrato de ácido
2-(4-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,018 g, 34%) MS (ES) m/z 495 [M-H].
Compuesto 34: clorhidrato de ácido
2-(4-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,025 g, 48%) MS (ES) m/z 479, 481 [M-H].
Compuesto 35: clorhidrato de ácido
2-(4-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,038 g, 72%) MS (ES) m/z 490 [M-H].
Compuesto 36: clorhidrato de ácido
2-(4-fenil-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,033 g, 68%) MS (ES) m/z 445 [M-H].
A una solución agitada de
2-metoxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído
(0,030 g, 0,14 mmoles) en EtOH (0,80 ml) se añadió clorhidrato
ácido
1,2-diamino-8-hidroxi-naftalen-6-sulfónico
(0,033 g, 0,10 mmoles) y bisulfito sódico (0,03 g) en agua (0,20
ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. Se
enfrió la solución a temperatura ambiente, se aisló el precipitado
canela por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo
proporcionando el compuesto del título (0,010 g, 20%) EM(ES)
m/z 459 [M-H].
Siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 4,
excepto la sustitución:
2-metoxi-4-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-metoxifenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-metoxi-4-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-fenilbenzaldehído
por
2-metoxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído
se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 38: clorhidrato de ácido
2-(4-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,015 g, 30%) MS (ES) m/z 459 [M-H].
Compuesto 39: clorhidrato de ácido
2-(4-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,020 g, 39%) MS (ES) m/z 473 [M-H]. ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,33 (d, J=7,6 Hz,
1H), 7,85 (m, 3H), 7,85 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,56 (m, 3H),
7,36(s, 1H), 7,28 (d, J=7,7 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s,
3H). MS (ES) m/z 473 [M-H].
Compuesto 40: clorhidrato de ácido
2-(4-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,031 g, 60%) EM(ES) 475 m/z [M-H]
Compuesto 41: clorhidrato de ácido
2-(4-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,027 g, 49%) MS (ES) m/z 513 [M-H].
Compuesto 42: clorhidrato de ácido
2-(4-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,028 g, 56%) MS (ES) m/z 463 [M-H].
\newpage
Compuesto 43: clorhidrato de ácido
2-(4-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,008 g, 15%).MS (ES) m/z 479, 481 [M-H].
Compuesto 44: clorhidrato de ácido
2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,050 g, 87%) MS (ES) m/z 535 [M-H].
Compuesto 45: clorhidrato de ácido
2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,013 g, 24%) MS (ES) m/z 495 [M-H].
Compuesto 46: clorhidrato de ácido
2-(4-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,031 g, 60%) MS (ES) m/z 479, 481 [M-H].
Compuesto 47: clorhidrato de ácido
2-(4-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,0326 g, 49%) MS (ES) m/z 490 [M-H].
Compuesto 48: clorhidrato de ácido
2-(4-fenil-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,020 g, 41%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,17 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,0 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,86 (d,
J=7,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,45 (m, 2H),
4,14 (s, 3H). MS (ES) m/z 445 [M-H].
La solución de
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
(0,226 g, 1 mmol) se enfrió a -78ºC en cloruro de metileno y se
añadió tribromuro de boro (3 ml, 3 mmoles). La solución se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de
reacción se inactivó con CH2Cl2/H2O (2:1), las capas se separaron y
la capa orgánica se lavó además con agua y salmuera. Los orgánicos
se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y concentraron a sequedad
dando el compuesto del título (0,047 g, 21%). EM(ES) m/z 213
[M+H].
Se siguió el procedimiento del ejemplo 5a),
excepto la sustitución
2-metoxi-3-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-metoxifenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-metoxi-3-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-fenilbenzaldehído
por
2-metoxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído
se generaron los siguientes compuestos:
2-hidroxi-3-(4'-metilfenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 213 [M+H].
2-hidroxi-3-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 227 [M+H].
2-hidroxi-3-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 267 [M+H].
2-hidroxi-3-(4'-fluorofenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 217 [M+H].
2-hidroxi-3-(4'-clorofenil)benzaldehído.
Ref: Bull. Chem. Soc. Jpn., EN, 40,
1967,385-388.
2-hidroxi-3-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído.
Ref: Bull. Chem. Soc. Jpn., EN, 40,
1967,385-388.
2-hidroxi-3-(1'-naftalenil)benzaldehído.
Ref: Bull. Chem. Soc. Jpn., EN, 40,
1967,385-388.
2-hidroxi-3-(3'-clorofenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 233 [M+H].
2-hidroxi-3-(3'-nitrofenil)benzaldehído,
EM(ES) m/z 244 [M+H].
2-hidroxi-3-fenilbenzaldehído.
^{1}H RNM (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,5 (s, 1H), 9,9 (s,
1H), 7,6 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,09 (t, J=7,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
2-hidroxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
(0,030 g, 0,14 mmoles) en EtOH (0,80 ml) se añadió dihidrocloruro de
ácido
1,2-diamino-8-hidroxi-naftalen-4-sulfónico
(0,033 g, 0,10 mmoles) y bisulfito de sodio (0,03 g) en agua (0,20
ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. La
solución se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado canela se
aisló por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo
proporcionando el compuesto del título (0,043 g, 89%) EM(ES)
m/z 445 [M-Z].
Siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 5,
excepto la sustitución:
2-hidroxi-3-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3'-nitrofenil)benzaldehído,
2-hidroxi-3-fenilbenzaldehído
por
2-hidroxi-3(2-metilfenil)benzaldehído
se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 50: clorhidrato de ácido
2-(3-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,048 g, 99%) MS (ES) m/z 445 [M-H].
Compuesto 51: clorhidrato de ácido
2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,046 g, 93%) MS (ES) m/z 459 [M-H].
Compuesto 52: clorhidrato de ácido
2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,054 g, 100%) MS (ES) m/z 499 [M-H].
Compuesto 53: clorhidrato de ácido
2-(3-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,049 g, 100%) MS (ES) m/z 449 [M-H].
Compuesto 54: clorhidrato de ácido
2-(3-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,050 g, 100%) MS (ES) m/z 465, 467 [M-H].
Compuesto 55: clorhidrato de ácido
2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,056 g, 100%) MS (ES) m/z 521 [M-H].
Compuesto 56: clorhidrato de ácido
2-(3-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,051 g, 100%) MS (ES) m/z 481 [M-H].
Compuesto 57: clorhidrato de ácido
2-(3-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,050 g, 100%) MS (ES) m/z 465, 467 [M-H].
Compuesto 58: clorhidrato de ácido
2-(3-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,051 g, 100%) MS (ES) m/z 476 [M-H].
\newpage
Compuesto 59: clorhidrato de ácido
2-(3-fenil-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,032 g, 68%) MS (ES) m/z 431 [M-H].
A una solución agitada de
2-hidroxi-3-(2'-metilfenil)
benzaldehído (0,030 g, 0,14 mmoles) en EtOH (0,80 ml) se añadió
diclorhidrato de ácido
1,2-diamino-8-hidroxi-naftalen-6-sulfónico
(0,033 g, 0,10 mmoles) y bisulfito de sodio (0,03 g) en agua (0,20
ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. La
solución se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado canela se
aisló por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo
proporcionando el compuesto del título (0,048 g, 100%) EM(ES)
m/z 445 [M-H].
Siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 6,
excepto la sustitución:
2-hidroxi-3-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-fenilbenzaldehído
por
2-hidroxi-3(2'-metilfenil)benzaldehído
se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 61: clorhidrato de ácido
2-(3-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,044 g, 92%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 7,78 (m, 4H), 7,53 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J= 7,2 Hz,
1H), 7,33 (s, 1H), 7,26 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,15 (t, J=7,6 Hz, 1H),
2,5 (s, 3H). MS (ES) m/z 445 [M-H].
Compuesto 62: clorhidrato de ácido
2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,050 g, 100%) ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 7,75 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,21 (d, J=7,8
Hz, 1H), 7,08 (t, J=7,6 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27(s, 3H).
MS (ES) m/z 459 [M-H].
Compuesto 63: clorhidrato de ácido
2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,049 g, 91%) MS (ES) m/z 499 [M-H].
Compuesto 64: clorhidrato de ácido
2-(3-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,043 g, 89%) MS (ES) m/z 449 [M-H].
Compuesto 65: clorhidrato de ácido
2-(3-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,047 g, 93%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,27 (br s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,1 Hz, 2H), 7,68
(D, J=8,5 Hz, 2H), 7,5 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J=6,5 Hz, 1H),
7,35 (s, 1H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H). MS (ES) m/z 465, 467
[M-H].
Compuesto 66: clorhidrato de ácido
2-(3-(1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico
(0,053 g, 95%) EM(ES) m/z 521 [M-H].
Compuesto 67: clorhidrato de ácido
2-(3-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,049 g, 95%) EM(ES) m/z 481 [M-H].
Compuesto 68: clorhidrato de ácido
2-(3-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico
(0,050 g, 100%) EM(ES) m/z 465,467 [M-H].
Compuesto 69: clorhidrato de ácido
2-(3-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,042 g, 82%), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,54 (s, 1H), 8,23 (d, J=6,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J=7,0 Hz,
1H), 7,76 (m, 4H), 7,55 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,16 (t,
J=7,7 Hz, 1H). EM(ES) m/z 476 [M-H].
Compuesto 70: clorhidrato de
2-(3-fenil-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico
(0,013 g, 29%) EM(ES) 431 m/z [M-H].
La solución de
2-metoxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído
(0,226 g, 1 mmol) en cloruro de metileno se enfrió a -78ºC y se
añadió tribromuro de boro (3 ml, 3 mmoles). La solución se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de la
reacción se inactivó con CH2Cl2/H2O (2:1), las capas se separaron y
la capa orgánica se lavó además con agua y salmuera. Los orgánicos
se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentró a sequedad
dando el compuesto del título (0,047 g, 21%). EM(ES) m/z 213
[M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 5a),
excepto la sustitución
2-metoxi-4-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-metoxifenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-metoxi-4-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-fenilbenzaldehído
por
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
se generaron los siguientes compuestos:
2-hidroxi-4-(4'-metilfenil)benzaldehído
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,1 (s, 1H), 9,9 (s,
1H), 7,6 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,3 (d, J=7,5 Hz, 2H),
7,28 (d, J=7,5 Hz, 2H), 2,5 (s, 3H).
2-hidroxi-4-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,1 (s, 1H), 9,9 (s,
1H), 7,6 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J=7,5
Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,9 (d, J=7,2 Hz, 1H).
2-hidroxi-4-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído,
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,1 (s, 1H), 9,9 (s,
1H), 7,6 (br m, 5H), 7,2 (m, 2H).
2-hidroxi-4-(4'-fluorofenil)benzaldehído,
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,1 (s, 1H), 9,9 (s,
1H), 7,6 (m, 3H), 7,15 (m, 4H).
2-hidroxi-4-(4-clorofenil)benzaldehído,
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,1 (s, 1H), 9,9 (s,
1H), 7,6 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,4 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J=7,5
Hz, 1H), 7,20 (s, 1H).
2-hidroxi-4-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
EM(ES) m/z 289 [M+H].
2-hidroxi-4-(1'-naftalenil)benzaldehído
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,1 (s, 1H), 9,9 (s,
1H), 7,95 (m, 2H), 7,45 (m, 7H), 7,1 (s, 1H).
2-hidroxi-4-(3'-clorofenil)benzaldehído
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,1 (s, 1H), 9,9 (s,
1H), 8,45 (s, 1H), 8,25 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,0 (d, J=7,2 Hz, 1H),
7,6 (m, 2H), 7,23 (m, 2H).
2-hidroxi-4-fenilbenzaldehído.
^{1}H NMr (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,5 (s, 1H), 9,9 (s,
1H), 7,6 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,09 (m, 1H).
A una solución agitada de
2-hidroxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído
(0,030 g, 0,14 mmoles) en EtOH (0.80 ml) se añadió diclorhidrato
ácido de
1,2-diamino-8-hidroxi-naftalen-4-sulfónico
(0,033 g, 0,10 mmoles) y bisulfito sódico (0,03 g) en agua (0,20
ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. La
solución se enfrió a temperatura ambiente, luego el precipitado
canela se aisló por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo
proporcionando el compuesto del título (0,029 g, 60%) EM(ES)
m/z 445 [M-H].
Siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 7,
excepto la sustitución:
2-hidroxi-4-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(3'-hidroxifenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-fenilbenzaldehído
2-hidroxi-4-(3',4'-dimetilfenil)benzaldehído
por
2-hidroxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído
se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 72: clorhidrato de ácido
2-(4-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,013 g, 26%) MS (ES) m/z 445 [M-H].
Compuesto 73: clorhidrato de ácido
2-(4-[3-hidroxifenil-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,048 g, 100%) MS (ES) m/z 447 [M-H].
Compuesto 74: clorhidrato de ácido
2-(4-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,028 g, 57%) MS (ES) m/z 499 [M-H].
Compuesto 75: clorhidrato de ácido
2-(4-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,026 g, 51%) MS (ES) m/z 465,467 [M-H].
Compuesto 76: clorhidrato de ácido
2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,051 g, 91%) MS (ES) m/z 521 [M-H].
Compuesto 77: clorhidrato de ácido
2-(4-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,051 g, 100%) MS (ES) m/z 481 [M-H].
Compuesto 78: clorhidrato de ácido
2-(4-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,040 g, 80%) MS (ES) m/z 465,467 [M-H].
Compuesto 79: clorhidrato de ácido
2-(4-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,043 g, 83%) MS (ES) m/z 476 [M-H].
Compuesto 80: clorhidrato de ácido
2-(4-fenil-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,047 g, 100%) MS (ES) m/z 431 [M-H].
A una solución agitada de
2-hidroxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído
(0,030 g, 0,14 mmoles) en EtOH (0,80 ml) se añadió diclorhidrato
ácido
1,2-diamino-8-hidroxi-naftalen-6-sulfónico
(0,033 g, 0,10 mmoles) y bisulfito de sodio (0,03 g) en agua (0,20
ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante toda la noche.
La solución se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado canela
se aisló por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo
proporcionando el compuesto del título (0,027 g, 55%) EM(ES)
m/z 445 [M-H].
Siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 8,
excepto la sustitución:
2-hidroxi-4-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(3',4'-metilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(3'-hidroxifenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-fenilbenzaldehído
por
2-hidroxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído
se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 82: clorhidrato de ácido
2-(4-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,024 g, 49%). ^{1}H RMN (400 Hz, DMSO-d_{6})
\delta 8,34 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,62 (d, J=7,9 Hz,
2H), 7,35 (m, 5H), 2,35 (s, 3H). MS (ES) m/z 445
[M-H].
Compuesto 83: clorhidrato de ácido
2-(4-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,052 g, 74%) MS (ES) m/z 460 [M-H].
Compuesto 84: clorhidrato de ácido
2-(4-[3'-hidroxifenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,045 g, 93%) MS (ES) m/z 461 [M-H].
Compuesto 85: clorhidrato de ácido
2-(4-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,031 g, 63%) EM(ES) m/z 449 [M-H].
Compuesto 86: clorhidrato de ácido
2-(4-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,023 g, 46%) MS (ES) m/z 465,467 [M-H].
Compuesto 87: clorhidrato de ácido
2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,027 g, 48%) MS (ES) m/z 521 [M-H].
Compuesto 88: clorhidrato de ácido
2-(4-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,007 g, 14%) MS (ES) m/z 481 [M-H].
Compuesto 89: clorhidrato de ácido
2-(4-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,022 g, 43%) MS (ES) m/z 465,467 [M-H].
Compuesto 90: clorhidrato de ácido
2-(4-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,017 g, 33%) MS (ES) m/z 476 [M-H].
Compuesto 91: clorhidrato de ácido
2-(4-fenil-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico,
(0,034 g, 73%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,33 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,83 (m, 4H), 7,71 (d, J=7,5 Hz,
2H), 7,50 (m, 2H), 7,36 (m, 3H). MS (ES) m/z 431
[M-H].
A una solución a reflujo de
terc-butóxido de potasio en
terc-butanol se añadió
4-ftalimidobencilaldehído y succinato de dietilo
durante 15 minutos. La reacción se llevó a reflujo durante 45
minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se
acidificó con HCl 3N y se concentró a presión reducida. La pasta
marrón se trató con agua helada y se extrajo varias veces con éter
de dietilo. Los extractos de éter luego se extrajeron con
bicarbonato de sodio frío (saturado). La solución acuosa se
acidificó lentamente con HCl concentrado. Y el producto del título
(3,0 g, 70%) se recogió por filtración. EM(ES) m/z 397
[M+H+H2O].
A una suspensión del compuesto de 9a) (3,0 g,
7,9 mmoles) en anhídrido acético (25 ml) a temperatura ambiente se
añadió acetato de sodio (1,5 g, 20 mmoles). La mezcla se calentó a
reflujo durante 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El
producto se precipitó a partir de ácido acético, se recogió y se
lavó con metanol.
El producto bruto anterior (2,0 g, 5,0 mmoles)
se tomó una mezcla 1:1 de cloroformo y etanol (20 ml). A temperatura
ambiente, se añadió un exceso de hidracina y la reacción se llevó a
agitación durante 6 h. La mezcla se diluyó en cloroformo, se lavó
con agua y salmuera y se concentró dando el producto deseado como un
aceite rojo (69%). ^{1}H RMN (300 Hz, CDCl3) \delta 8,05 (s,
1H), 7,7 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,35(s, 1H), 7,0
(dd, J=9,0 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,4 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 1,5(s,
3H). EM(ES) m/z 273[M+H].
El compuesto del ejemplo 9b) se puso en HCl 6N
(70 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después se enfrió a
temperatura ambiente, el sólido se recogió y se lavó con acetato de
etilo. El compuesto de título se obtuvo como un sólido claro (4,5 g,
64%). ^{1}H RMN (300 Hz, CDCl3) \delta 10,7 (br s, 1H),
8,08(s, 2H), 7,95(s, 1H), 7,45 (d, J=9,0 Hz, 2H).MS
(ES) m/z 204 [M+H].
Una solución agitada de sulfonamida de
p-bencenodiazonio, se preparó por adición de
sulfanilamida (0,07 g, 0,4 mmoles) en HCl acuoso al 10% (2,5 ml) a
nitrito sódico (0,07 g, 0,5 mmoles) en agua (0,5 ml) a 0ºC. Después
de 15 min de permanecer a 0ºC, se añadió el ácido
7-amino-1-hidroxi-3-naftoico
(0,07 g, 0,325 mmoles) en agua (1,0 ml) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se
añadió a SnCl_{2} en HCl concentrado (2 ml) y se calentó a 95ºC
durante 18 horas. La reacción se filtró dando el compuesto del
título (0,04 g; 43%) como un sólido blanco EM(ES) m/z 219
[M+H].
Se trató una suspensión de
2-(3,4-dimetilfenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona
(8,7 g, 43 mmoles) en DMF con oxicloruro de fósforo (4,82 ml, 52
mmoles) a 0ºC. Después de calentarlo a 90ºC durante dos horas, la
mezcla se vertió en agua helada y se agitó durante 18 horas, el
sólido resultante se filtró dando el compuesto del título como un
sólido gris (7,83 g, 79%). MS (ES) m/z 231 [M+H].
A una solución agitada de
2-metoxi-3-fenilbenzaldehído
(0,020 g, 0,07 mmoles) en EtOH (0,80 ml) se añadió ácido
diclorhidrato
7,8-diamino-1-hidroxi-3-naftoico
(0,02 g, 0,07 mmoles) y bisulfito sodio (0,02 g) en agua (0,20 ml).
La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. La
solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo
presión reducida. El residuo canela está expuesto a HPLC
(ODS-A, gradiente 10-90% CH3CN/agua
0,1% TFA) proporcionando el compuesto del título (0,008 g, 20%)
EM(ES) m/z 411 [M+H].
Siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 9,
excepto la sustitución:
2-metoxi-3-(3',4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3',4'-dimetilfenil)benzaldehído
1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-hidroxi-4-pirrazolecarboxaldehído
1-hidroxi-2-naftaldehído
2-hidroxi-2-naftaldehído
2-piridincarboxaldehído para
2-metoxi-3-fenilbenzaldehído
se generaron los siguientes ejemplos:
Compuesto 93: trifluoroacetato del ácido
2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico,
(0,004 g, 8%) EM(ES) m/z 439 [M+H].
Compuesto 94: trifluoroacetato del ácido
2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico,
(0,005 g, 11%) EM(ES) m/z 425 [M+H].
Compuesto 95: trifluoroacetato del ácido
2-(1-[3,4-dimetilfenil]-3-metil-5-hidroxi-1H-pirrazol-4-il)-9-hidroxi-3H-naft[1,2-d]-imidazol-7-carboxílico
(0,004 g, 13%) EM(ES) m/z 429 [M+H].
\newpage
Compuesto 96: trifluoroacetato del ácido
2-(1-hidroxi-2-maftalenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
(0,003 g, 7%) EM(ES) 306 [M+H].
Compuesto 97: trifluoroacetato del ácido
2-(2-hidroxi-1-naftalenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico,
(0,02 g, 10%). ^{1}H RMN (400 Hz, DMSO-d_{6})
\delta 8,15 (d, J=9,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,98 (d,
J=8,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,46 (m,
3H). EM(ES) m/z 306 [M+H].
Compuesto 98: trifluoroacetato de ácido
2-(2-piridinil)-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico,
(0,005 g, 16%) EM(ES) m/z 306 [M+H].
Se agitó una solución de
4-bromo-1,2-dimetilbenzeno
(0,225 g, 1,67 mmoles), ácido 4-formilfenilbórico
(0,25 g, 1,67 mmoles), carbonato de sodio acuoso 2M (1,67 ml, 3,34
mmoles) y tetraquistrifenilfosfinopaladio(0) (0,025 g) en
1,4-dioxano (30 ml) y se calentó bajo reflujo bajo
una atmósfera de nitrógeno durante 24 h.
La mezcla de la reacción se enfrió y se
suspendió entre acetato de etilo y el ácido clorhídrico acuoso 3M.
Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo además con
acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4} anhídrido y se concentró bajo presión
reducida dando el producto del título. (0,26 g, 74%). EM(ES)
m/z 211 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 10a),
excepto la sustitución, ácido 3-formilfenilbórico
para ácido 4-formilfenilbórico y
4-terc-butilfenilbromuro
3,4-dimetilfenilbromuro para
4-bromo-1,2-dimetilbenceno,
se generaron los siguientes compuestos:
4-terc-butilbifenil-3-carbaldehído,
EM(ES) m/z 239 [M+H].
3',4'-dimetilbifenil-3-carbaldehído,
EM(ES) m/z 211 [M+H].
Se trató el
3-hidroxibenzaldehído (0,5 g, 4,1 mmoles) en DMF (5
ml) con carbonato potásico (0,56 g, 4,1 mmoles) y
4-terc-butilbencilbromuro (0,9 g,
4,1 mmoles). La solución se calentó a 90ºC durante 36 horas. Después
se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se vertió
en agua y se extrajo con éter dietílico dos veces. Se combinaron las
capas orgánicas, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
sequedad. El producto en bruto se pasó a través de una bujía de
SiO_{2} con acetato de etilo al 5% en hexano (250 ml). El
compuesto del título se obtuvo como un sólido (0,7 g, 64%).
EM(ES) m/z 269 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 10b),
excepto la sustitución de
3-trifluorometilbencilbromuro para
4-terc-butilbencilbromuro, se
obtuvieron los siguientes compuestos:
3-(3-trifluorometilbenciloxi)benzaldehído,
EM(ES) m/z 281 [M+H].
El polímero enlazado trifenilfosfina (2,1 g, 6
mmoles), DEAD (0,97 ml, 6 mmoles),
3,4-dimetilfenilmetanol (0,8 g, 6 mmoles),
3-hidroxibenzaldehído (0,5 g, 4 mmoles) en cloruro
de metileno se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La
resina se filtró y el filtrado se concentró bajo un aceite. El
aceite en bruto se pasó a través de una bujía de SiO_{2} del 5% de
acetato de etilo en hexano (250 ml). El compuesto del título se
obtuvo como un sólido (0,24 g, 25%). EM(ES) m/s 241
[M+H].
A una solución agitada de
3',4'-dimetilbifenil-3-carbaldehído
(0,030 g, 0,14 mmoles) de etanol (0,80 ml) se añadió diclorhidrato
ácido
1,2-diamino-8-hidroxi-naftalen-6-sulfónico
(0,33 g, 0,10 mmoles) y bisulfito de sodio (0,03 g) en agua (0,20
ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. La
solución se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado canela se
aisló por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo
proporcionando el compuesto del título (0,035 g, 85%) EM(ES)
m/s 443 [M-H].
\newpage
Siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 10,
excepto la sustitución:
Bifenil-4-carbaldehído
3',4'-dimetilbifenil-4-carbaldehído
4'-terc-butilfenil-3-carbaldehído
3-(4-terc-butilbenciloxi)-benzaldehído
3-(3-trifluorometilbenciloxi)benzaldehído
3-(3,4-dimetilbenciloxi)-benzaldehído
por
3',4'-dimetilbifenil-3-carbaldehído,
se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 100: clorhidrato de ácido
2-bifenil-4-il-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,024 g, 62%) EM(ES) 415 [M-H].
Compuesto 101: trifluoroacetato ácido
2-(3',4'-dimetilbifenil-4-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico
(0,003 g, 7%) EM(ES) m/z 445 [M+H].
Compuesto 102: trifluoroacetato del ácido
2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,001 g, 3%) EM(ES) m/z 473 [M+H].
Compuesto 103: clorhidrato de ácido
2-[3-(4-terc-butilbenciloxi)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,020 g, 44%) EM(ES) m/z 501 [M-H].
Compuesto 104: clorhidrato del ácido
2-[3-(3-trifluorometilbenciloxi)-fenil]-9-hidroxi-3H-afto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,024 g, 51%) EM(ES) m/z 513 [M-H].
Compuesto 105: clorhidrato de ácido
2-[3-(3,4-dimetilbenciloxi)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico,
(0,018 g, 41%) EM(ES) m/z 473 [M-H].
A una solución agitada de
3,4-dimetilbifenil-3-carbaldehído
(0,019 g, 0,09 mmoles) en EtOH (0,80 ml) se añadió diclorhidrato
ácido
7,8-diamino-1-hidroxi-3-naftoico
(0,024 g, 0,08 mmoles) y bisulfito sódico (0,02 g) en agua (0,20
ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante toda la noche.
La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo
presión reducida. El residuo canela se somete a HPLC
(ODS-A, gradiente 10-90%
CH_{3}CN/agua 0,1% TFA) proporcionando el compuesto del título
(0,015 g, 33%) EM(ES) m/z 409 [M+H].
Siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 11,
excepto la sustitución:
3',4'-dimetilbifenil-4-carbaldehído
4'-terc-butilbifenil-3-carbaldehído,
3-fenoxibenzaldehído para
3,4-dimetilbifenil-3-carbaldehído,
se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 107: trifluoroacetato ácido
2-(3',4'-dimetilbifenil-4-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico,
(0,012 g, 28%) EM(ES) m/z 409 [M+H].
Compuesto 108: trifluoroacetato del ácido
2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico,
(0,015 g, 33%) EM(ES) m/z 435 [M-H].
Compuesto 109: trifluoroacetato del ácido
9-hidroxi-2-(3-fenoxifenil)-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico,
(0,004 g, 12%) EM(ES) m/z 397 [M+H].
(0,004 g, 12%) EM(ES) m/z 397 [M+H].
Se suspendió clorhidrato del ácido
2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico
(0,08 g, 0,18 mmoles) en 1 ml de tionil cloruro conteniendo una
cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La
mezcla de la reacción se calentó a 60ºC durante 3 horas luego se
concentró a sequedad dando el cloruro
2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonilo.
A una suspensión agitada de ácido
3-aminobenzoico (0,028 g, 0,2 mmoles) en THF (1 ml)
se añadió cloruro
2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonilo
(0,083 g, 0,18 mmoles) e hidróxido sódico (0,018 g, 0,4 mmoles) en
agua (0,5 ml). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de
reacción se añadió clorhidrato 6N (2 ml) y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se sometió a HPLC (ODS-A,
gradiente 10-90% CH3CN/agua 0,1% TFA) proporcionar
el compuesto del título (0,005 g, 4%) EM(ES) m/z
564[M+H].
Siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 12,
excepto la sustitución:
Ácido
piperidina-3-carboxílico por ácido
3-aminobenzoico, se generó el siguiente
compuesto:
Compuesto 111: ácido
1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonil]-piperidina-3-carboxílico,
(0,015 g, 8%) EM(ES) m/z 556 [M+H].
A una suspensión agitada de éster
terc-butílico del ácido
(S)-pirrolidina-2-carboxílico
(0,036 g, 0,21 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió cloruro
2-(3',4'-dimetilfbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonilo
(0,064 g, 0,14 mmoles) y trietilamina (0,022 g, 0,21 mmoles).
Después de agitar durante 15 horas, la mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida dando éster
terc-butílico del ácido
(S)-1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico.
El producto en bruto se trató con ácido trifluoroacético al 90% (2
ml). Después se agitó durante 1 hora, la mezcla se concentró bajo
presión reducida, luego se sometió a HPLC (ODS-A,
gradiente 10-90% CH\cdotCN/agua 0,1%TFA)
proporcionando el compuesto del título (0,006 g, 8%) EM(ES)
m/z 542 [M+H].
A una solución agitada de ácido
2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
(0,1 g, 0,25 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió éster terc butílico de
glicerina (0,046 g, 0,27 mmoles), trietil amina (0,058 g, 0,75
mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (0,035 g, 0,26
mmoles) y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,05 g, 0,26 mmoles). Después de agitar durante 15 horas, la mezcla
de la reacción se concentró bajo presión reducida a sequedad. El
residuo se trató con ácido trifluoroacético al 90% (1 ml). Después
de agitar durante 1 hora, la mezcla se concentró bajo presión
reducida, luego se sometió a HPLC (ODS-A, gradiente
10-90% CH3CN/agua 0,1% TFA) proporcionando el
compuesto del título (0,020 g, 18%) EM(ES) m/z 466 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 13,
excepto la sustitución:
Éster terc-butílico de
L-alanina
Éster terc-butílico de
sarcosina
Éster terc-butílico de
L-prolina por éster terc-butílico de
glicina, se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 114: ácido
(S)-2-({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]metanoil}-amino)-propionico
(0,025 g, 21%) EM(ES) m/z 480 [M+H].
Compuesto 115: ácido
({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]metanoil}-metil-
amino)-acético (0,015 g, 13%) EM(ES) m/z 480 [M+H].
amino)-acético (0,015 g, 13%) EM(ES) m/z 480 [M+H].
Compuesto 116: ácido
(S)-1-{1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]metanoil}-pirrolidina-2-carboxílico
(0,016 g, 22%) EM(ES) m/z 506 [M+H].
\newpage
Al ácido
2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
(0,05 g, 0,1 mmoles) en DMF (0,5 ml) a temperatura ambiente se
añadió clorhidrato éster terc-butílico de
fenilalanina (0,1 mmoles). Se añadió una solución cóctel de
clorhidrato de
1-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,021 g, 0,11 mmoles), trietilamina (0,3 mmoles) en DMF (0,5 ml) y
la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
añadió 1 ml de agua a la mezcla de reacción resultante en la
formación de un precipitado canela, la mezcla se filtró y se llevó a
sequedad. La masa sólida se transfirió en vial y se disolvió en
ácido trifluoroacético al 90% (1 ml). Las soluciones se agitaron
durante 6 horas luego se concentró bajo presión reducido. Los
residuos se pusieron en DMSO y se sometió a purificación HPLC
Wilson. El compuesto del título se obtuvo como un sólido (0,006 g,
10%). EM(ES) m/z 556 [M+H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15,
excepto la sustitución
H-Tyr-OtBu
HCl
H-lle-OtBu
HCl
H-Leu-OtBu
HCl
H-Asp(OtBu)-OtBu
HCl
H-Val-OtBu
HCl
H-Trp-OtBu
HCl
H-PhG-OtBu HCl
para clorhidrato del éster terc-butílico de
fenilalanina, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto 118: ácido
(S)-2-({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-3-(4-hidroxifenil)-propionico.
EM(ES) m/z 572 [M+H].
Compuesto 119: ácido
(S)-2-({1-(2-(3',4-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-3-metilpentanoico.
EM(ES) m/z 522 [M+H].
Compuesto 120: ácido
(S)-2-({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-4-metilpentanoíco.
EM(ES) m/z 522 [M+H].
Compuesto 121: ácido
(S)-2-({1-[2-(3',4-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-succínico
EM(ES) m/z 524 [M+H].
Compuesto 122: ácido
(S)-2-({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-2-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-3-metilbutírico.
EM(ES) m/z 508 [M+H].
Compuesto 123: ácido
(S)-2-({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-3-(1H-indol-3-il)-propiónico.
EM(ES) m/z 595 [M+H].
Compuesto 124: ácido
(S)-2-({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino-2-fenilacético.
EM(ES) m/z 542 [M+H].
Se añadió al ácido
2-(4'-terc-butilfenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
(0,047 g, 0,1 mmoles) en dimetilformamida (0,5 ml) a temperatura
ambiente clorhidrato del éster terc-butílico de
fenilalanina (0,11 mmoles). Se añadió una solución cóctel de
clorhidrato
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,021 g, 0,11 mmoles), trietilamina (0,3 mmoles) en DMF (0,5 ml) y
la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
añadió 1 ml de agua a la mezcla de la reacción en la formación del
precipitado canela, la mezcla se filtró y se llevó a sequedad. La
masa del sólido se transfirió en un vial y se disolvió en 1 ml de
ácido trifluoroacético a 90%. Las soluciones se agitaron durante 6
horas luego se concentró bajo presión reducida. Los residuos se
pusieron en DMSO y se sometieron a la purificación HPLC Wilson. El
compuesto del título se obtuvo como un sólido (0,016 g, 28%).
EM(ES) m/z 584 [M+H].
\newpage
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 16,
excepto la sustitución
H-Tyr-OtBu
HCl
H-lle-OtBu
HCl
H-Leu-OtBu
HCl
H-Asp(OtBu)-OtBu
HCl
H-Val-OtBu
HCl
H-Trp-OtBu
HCl
H-PhG-OtBu
HCl
H-Glu(OTB
U)-OTBU
Éster terc-butílico del ácido
3-aminopropiónico para clorhidrato del éster
terc-butílico de fenilalanina, se prepararon los
siguientes compuestos:
Compuesto 126: ácido
(S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-3-(4-hidroxifenil)-propiónico.
EM(ES) m/z 600 [H+H].
Compuesto 127: ácido
(S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-3-metilpentanoíco.
EM(ES) m/z 550 [M+H].
Compuesto 128: ácido
(S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-4-metilpentanoíco.
EM(ES) m/z 550[M+H].
Compuesto 129: ácido
(S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-succínico.
EM(ES) m/z 552 [M+H].
Compuesto 130: ácido
(S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-3-metilbutírico.
EM(ES) m/z 536 [M+H].
Compuesto 131: ácido
(S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-3-(1H-indol-3-il)-propiónico.
EM(ES) m/z 623 [M+H].
Compuesto 132: ácido
(S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilfenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-
amino)-2-fenilacético. EM(ES) m/z 570 [M+H].
amino)-2-fenilacético. EM(ES) m/z 570 [M+H].
Compuesto 133: ácido
(S)-2-({1-[2-(4'-terc-butibifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-pentanedioíco.
EM(ES) m/z 566 [M+H].
Compuesto 134: ácido
3-({1-[2-(4'-tercbutilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-ami-
no)-propiónico, EM(ES) m/Z 508 [M+H].
no)-propiónico, EM(ES) m/Z 508 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 16,
excepto la sustitución del ácido
2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
para ácido
2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
y se sustituye
H-Glu(OTBU)-OTBU para
clorhidrato del éster tercbutílico fenilalanina, el compuesto del
título se preparó como un sólido (0,019 g, 35%) EM(ES) m/z
538 [M+H].
Se agitó una solución de ácido
6-bromopiridina-2-carboxílico
(1,0 g, 5,0 mmoles), carbonato de sodio acuoso 2M (5,0 ml, 10,0
mmoles) y tetraquistrifenilfosfinopaladio(0) (0,075 g) en
1,4-dioxano (30 ml) y se calentó bajo reflujo bajo
una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas.
La mezcla de la reacción se enfrió y suspendió
entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 3M (30 ml). Las
fases se separaron y la fase acuosa se extrajo además con acetato
de etilo (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4} anhídrido y se concentró bajo presión reducida dando el
producto bruto.
Al producto bruto anterior (1,3 g, 5 mmoles) en
THF (20 ml) se añadió lentamente tetrahidrofurano de borano (20 ml,
20,0 mmols) a 0ºC y se continuó la agitación durante media hora a
0ºC, luego 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
neutralizó con metanol y se concentró a presión reducida. El residuo
se puso con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (3 veces).
Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró a sequedad. El sólido bruto se purificó además a través de
una columna de cromatografía en SiO_{2} (acetato de
etilo/hexano=1:4) dando el compuesto del título (0,65 g, 50%).
EM(ES) m/z 242 [M+H].
Se añadió una solución de dimetil sulfóxido
(0,47 ml, 6,2 mmoles) en cloruro de metileno a una solución de
cloruro de oxalilo (0,2 ml, 3,1 mmoles) en 20 ml cloruro de metileno
a -78ºC. Después se agitó durante 5 minutos, luego se añadió
trietilamina (1,76 ml, 12,45 mmoles). Mientras se calentaba a
temperatura ambiente, se agitó continuamente durante 1 hora. La
mezcla de la reacción se lavó con agua (3 veces), los orgánicos
combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
bajo presión reducida dando el producto bruto.
A una solución del producto anterior (0,054 g,
0,2 mmoles) en EtOH (2 ml) se añadió clorhidrato de diclorhidrato de
ácido
7,8-diamino-1-hidroxi-3-naftoico
(0,058 g, 0,20 mmoles) y bisulfito sódico (0,04 g) en agua (0,40
ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante toda la noche.
La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo
presión reducida. Los residuos se pusieron DMSO y se sometió a
purificación HPLC Wilson. El compuesto del título se obtuvo como un
sólido (0,004 g, 4%). EM(ES) m/z 438 [M+H].
Se agitó una solucion de
5-bromofurano-2-carbaldehído
(0,23 g, 1,33 mmoles), ácido 3,4-dimetilfenilbórico
(0,2 g, 1,33 mmoles), carbonato de sodio acuoso 2 M (1,33 ml, 2,66
mmoles) y tetraquistrifenilfosfinopaladio (0) (0,025 g) en
1,4-dioxano (30 ml) y se calentó bajo reflujo bajo
una atmósfera de nitrógeno durante 24 h.
La mezcla de la reacción se enfrió y se
suspendió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 3M (30
ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo además con
acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentró bajo presión reducida dando
el compuesto del título. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,6 (s, 1H), 7,68 (s, 1H),
7,65 (d, J=4 Hz, 1H), 7,62 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,3 (d, J=4,4 Hz, 1H),
7,25 (d, J=4 Hz, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
A una solución de
5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído
(0,03 g, 0,15 mmoles) en EtOH (0,80 ml) se añadió clorhidrato de
ácido
7,8-diamino-1-hidroxi-3-naftoico
(0,029 g, 0,10 mmoles) y bisulfito sódico (30 mg) en agua (0,20 ml).
La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante toda la noche. La
solución se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado canela se
aisló por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo
proporcionando el compuesto del título (0,007 g, 15%) EM(ES)
m/z 399 [M-H].
Se sigue el procedimiento del experimento 19a),
excepto la sustitución del
4-bromofuran-2-carbaldehído
para
5-bromofuran-2-carbaldehído,
se obtuvo el producto bruto. Se siguió el procedimiento del
experimento 19 b), excepto la sustitución del producto bruto
anterior para
5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído,
el compuesto del título se preparó como un sólido amarillo. (0,03 g,
56%). MS (ES) m/z 399 [M+H].
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 19a),
excepto sustitución ácido 3-isopropilfenil bórico
para ácido 3,4-dimetilfenil, se preparó el compuesto
del título. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 9,65 (s, 1H), 7,7
(s, 1H), 7,65 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,38 ( t, J=7,7 Hz, 1H),
7,32(d, J=3,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J=6,2 Hz, 1H), 6,8 (d, J=3,8
Hz, 1H), 3,0 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b),
excepto la sustitución
5-(3-isopropilfenil)-furan-2-carbaldehído
para
5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído,
se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo (0,03 g,
66%). EM(ES) m/z 413 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a),
excepto la sustitución del ácido
4-terc-butilfenil bórico por ácido
3,4-dimetilfenilbórico y
4-bromofurano-2-carbaldehído
por
5-bromofuran-2-carbaldehído,
se preparó el compuesto del título (0,022 g, 2,5%). ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl3) \delta 9,69 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),
7,45 (s, 4H), 1,32 (s, 9H).
Se siguió el procedimiento del ejemplo 19b),
excepto la sustitución
4-(4-terc-butilfenil)-furan-2-carbaldehído
por
5-(3,4-dimetifenil)-furan-2-carbaldehído,
se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo. (0,036
g, 84%). EM(ES) m/z 427 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a),
excepto la sustitución del ácido
4-terc-butilfenil bórico por ácido
3,4-dimetilfenilbórico, se preparó el compuesto del
título (0,05 g, 8,5%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 9,62
(s, 1H), 7,75 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,31 (d,
J=7,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,0 Hz, 1H), 1,32 (s, 9H).
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19 b),
excepto la sustitución del
5-(4-terc-butilfenil)-furan-2-carbaldehído
por
5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído,
se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo (0,035 g,
83%). EM(ES) m/z 427 [m+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a),
excepto la sustitución del
5-bromotiofen-2-carbaldehído
por
5-bromo-furan-2-carbaldehído,
se preparó el compuesto del título (0,35 g, 81%). ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl3) \delta 9,87 (s, 1H), 7,72 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,45 (s,
1H), 7,42 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J=7,8
Hz, 1H), 7,18 (d, J=7,8 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b),
excepto la sustitución del
5-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-carbaldehído
por
5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído
y se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo (0,035
g, 83%). EM(ES) m/z 427 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a),
excepto la sustitución
4-bromotiofen-2-carbaldehído
por
5-bromo-furan-2-carbaldehído,
se preparó el compuesto del título (0,24 g, 55%). ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl3) \delta 9,87 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8(s, 1H),
7,38 (s, 1H), 7,33 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J=7,9 Hz, 1H), 2,33
(s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b),
excepto la sustitución del
4-(3,4-dimetilfenil)tiofen-2-carbaldehído
por
5-bromo-furan-2-carbaldehído,
se preparó el compuesto del título como un sólido (0,04 g, 89%).
EM(ES) m/z 415 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a),
excepto la sustitución
4-bromotiofen-2-carbaldehído
por
5-bromo-furan-2-carbaldehído
y ácido 4-terc-butilfenilbórico por
ácido 3,4-dimetilfenilbórico, se preparó el
compuesto del título. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 9,95 (s,
1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,45
(s, 2H), 1,34 (s, 9H).
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b),
excepto la sustitución del
4-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-carbaldehído
por
5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído,
se preparó el compuesto del título como un sólido (0,035 g, 79%).
EM(ES) m/z 443 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a),
excepto la sustitución del
5-bromotiofen-2-carbaldehído
por
5-bromo-furan-2-carbaldehído
y ácido 4-terc-butilfenilbórico por
ácido 3,4-dimetilfenilbórico, se preparó el
compuesto de título. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 9,85 (s,
1H), 7,72 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,4
Hz, 2H), 7,32 (d, J=5,0, 1H), 1,31 (s, 9H).
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b),
excepto la sustitución del
5-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-carbaldehído
por
5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído,
el compuesto del título se preparó como un sólido (0,04 g, 90%).
EM(ES) m/z 443 [M+H].
Una solución de
5-bromo-2-furaldehído
(5,0 g, 0,028 mmoles), trimetilortoformato (3,9 g, 0,036 mmoles) y
piridino-p-toluensulfato (0,01 g)
en 20 ml de metanol se calentó a reflujo bajo argón durante 18
horas. La solución se concentró dejando un aceite amarillo
pálido.
El aceite se diluyó con acetato de etilo y se
pasó a través de alumina básica que se volvió a lavar con acetato de
etilo. La porción orgánica se concentró bajo presión reducida dando
aceite amarillo pálido (6,0 g, 97%).^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3)
\delta 6,38 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,29 (d, J=3,2 Hz, 1H), 3,3 (s,
6H).
Se disolvió
2-bromo-5-(1,1-dimetoximetil)furano
(3 g, 0,013 moles) en 35 ml de THF se enfrió a -78ºC y luego se
añadió lentamente n-butilitio 1,6 M en hexano (0,96
g, 0,015 moles). Después de agitar a -78ºC durante 10 minutos, se
añadió cloruro de tributilestaño (4,42 g, 0,013 moles) y se calentó
a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se calentó con
metanol y se lavó con agua. Los orgánicos se combinaron, se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron bajo presión reducida dando el
compuesto del título como un aceite amarillo (5,95 g, 99%). ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 6,5 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,4 (d, J=3,2
Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,32 (s, 6H), 1,6 (m, 6H), 1,35 (m, 6H), 1,15
(m, 6H), 0,9 (m, 9H).
A una solución de
2-tri-n-butilestanil-5-(1,1-dimetoximetil)furano
(5,85 g, 0,013 moles) y
1-bromo-3,4-diclorobenceno
(2,56 g, 0,011 moles) en 25 ml THF destilado se añadió cloruro de
bis trifenilfosfina de paladio (II) (0,56 mmoles) y se calentó a
reflujo durante 18 horas. Después la mezcla de la reacción se enfrió
a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo dos veces
con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a un aceite oscuro. El
aceite oscuro además se purificó a través de una columna de
cromatografía en SiO_{2} (hexano:EtOAc=9:1) dando el compuesto del
título como un aceite amarillo pálido. (2,16 g, 68%). ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl3) \delta 7,8 (s, 1H), 7,5 (dd, J=1,9 Hz, 8,3 Hz,
1H), 7,48 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,5 (d, J=3,2
Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,4 (s, 6H).
Se añadió
2-(3,4-diclorofenil)-5-(1,1-dimetoximetil)furano
(2,15 g, 7,5 mmoles) en 35 ml de acetona se añadió
piridino-p-toluensulfonato y se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se concentró
bajo presión reducida, la mezcla se puso con acetato de etilo, se
lavó con agua y salmuera. Las orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}
filtrado y se concentraron dando el compuesto del título como un
sólido amarillo (1,56 g, 92%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,55 (d,
J=8,3 Hz, 1H), 7,3 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J=3,2 Hz, 1H).
EM(ES) m/z 241 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b),
excepto la sustitución del
5-(3,4-diclorofenil)furan-2-carbaldehído
por
5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído,
el compuesto del título se preparó como un sólido amarillo. (0,06 g,
91%). EM(ES) m/z 439 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a),
excepto la sustitución del
2-bromo-5-(1,1-dimetoxifenil)furano
por
5-bromofuran-2-carbaldehído
y ácido tionaften-2-bórico por ácido
3,4-dimetilfenilbórico, el compuesto del título se
preparó como un sólido amarillo (2,16 g, 52%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,8 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,4 Hz, 1H),
7,78 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,6 (d, J=3,2 Hz,
1H), 6,5 (d, J=3,1 Hz, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,4 (s, 6H).
Se sigue el procedimiento del ejemplo 28d),
excepto la sustitución del
2-benzo[b]tiofen-2-il-5-(1,1-dimetoximetil)furano
por
2-(3,4-diclorofenil)-5-(1,1-dimetoxifenilmetil)furano,
se preparó el compuesto del título como un sólido (1,65 g, 92%).
EM(ES) m/z 229 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b),
excepto la sustitución 5
-benzo[b]tiofen-2-il-furano-2-carbaldehído
por
5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído,
se preparó el compuesto del título como un sólido. (0,06 g, 91%).
EM(ES) m/z 427 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a),
excepto la sustitución
1-bromo-4-terc-butilbenceno
por
5-bromofuran-2-carbaldehído
y ácido
5-formil-2-metoxifenilbórico
por ácido 3,4-dimetilfenilbórico, el compuesto del
título se preparó como un sólido. EM(ES) m/z 269 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b),
excepto la sustitución
4'-terc-butil-6-metoxibifenil-3-carbaldehído
por
5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído,
el compuesto del título se preparó como un sólido (0,011 g, 12%)
EM(ES) m/z 467 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a),
excepto en la sustitución del
3-bromo-4-fluorobenzaldehído
por
5-bromofuran-2-carbaldehído,
el compuesto del título se preparó como un sólido EM(ES) m/z
229 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b),
excepto la sustitución del
6-fluoro-3',4'dimetilbifenil-3-carbaldehído
por
5-(3,4-dimetilbifenil)-furan-2-carbaldehído,
el compuesto del título se preparó como un sólido. (0,004 g, 5%).
EM(ES) m/z 427 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a),
excepto la sustitución
5-bromo-2-fluorobenzaldehído
por
5-bromofuran-2-carbaldehído,
el compuesto del título se preparó como un sólido. ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 10,3 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,5 (m, 2H),
7,4 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,5 Hz, 1H).
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b),
excepto la sustitución
4-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-carbaldehído
por
5-(3,4-dimetilbifenil)-furan-2-carbaldehído,
el compuesto del título se preparó como un sólido (0,006 g, 6%).
EM(ES) m/z 427 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a),
excepto la sustitución del
5-bromo-2-fluorobenzaldehído
por
5-bromofuran-2-carbaldehído
y ácido 4-terc-butilfenil bórico por
ácido 3,4-dimetilfenilbórico, el compuesto del
título se preparó como un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,2 (s, 1H), 8,1 (m, 2H),
7,65 (d, J=5,0 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H) 7,55 (d, J=5,0 Hz, 2H), 1,35
(s, 9H).
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b),
excepto la sustitución del
4'-terc-butil-4-flurobifenil-3-carbaldehído
por
5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído,
el compuesto del título se preparó como un sólido. (0,002 g, 3%).
EM(ES) m/z 455 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a),
excepto la sustitución del
5-bromo-2-fluorobenzaldehído
por
5-bromofuran-2-carbaldehído
y ácido 4-terc-butilfenil bórico por
ácido 3,4-dimetilfenilbórico, el compuesto del
título se preparó como un sólido EM(ES) m/z 251 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b),
excepto la sustitución del
4'-trifluorometilbifenil-3-carbaldehído
por
5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído,
el compuesto del título se preparó como un sólido (0,0016 g, 22%).
EM(ES) m/z 449 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a),
excepto la sustitución del
3-bromo-4-fluorobenzaldehído
por
5-bromofuran-2-carbaldehído
y ácido 4-terc-butilfenil bórico por
ácido 3,4-dimetilfenilbórico, el compuesto del
título se preparó como un sólido EM(ES) m/z 257 [M+H], 513
[2M +H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b),
excepto la sustitución del
4'-terc-butil-6-fluorobifenil-3-carbaldehído
por
5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído,
el compuesto del título se preparó como un sólido (0,039 g, 86%).
EM(ES) m/z 455 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a)
excepto la sustitución del
5-bromopiridina-3-carbaldehído
por
3-bromo-2-metoxibenzaldehído
y ácido 4-terc-butilfenilbórico por
ácido 2-metilfenilbórico, el compuesto del título se
preparó como un sólido. EM(ES) m/z 240 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c),
excepto la sustitución del
5-(4-butilfenil)-piridina-3-carbaldehído
por
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
y ácido
5,6-diamino-4-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
por clorhidrato de ácido
3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftaleno
sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,025
g, 57%). EM(ES) m/z 438 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a)
excepto la sustitución
4-trifluorometil-2-fluorobromobenzeno
por
3-bromo-2-metoxibenzaldehído
y ácido 3-formilfenilbórico por ácido
2-metilfenilbórico, el compuesto del título se
preparó como un sólido. EM(ES) m/z 269 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c)
excepto la sustitución de
2'-fluoro-3'-trifluorometilbifenil-3-carbaldehído
por
2-metoxi-3-(2'-metil
fenil)benzaldehído y ácido
5,6-diamino-4-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
por clorhidrato de ácido
3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftaleno
sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,035
g, 57%). EM(ES) m/z 467 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a)
excepto la sustitución del
4-trifluorometil-2,5-difluorobromobenceno
por
3-bromo-2-metoxibenzaldehído
y ácido 3-formilfenilbórico por ácido
2-metilfenilbórico, el compuesto del título se
preparó como un sólido. EM(ES) m/z 287 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c)
excepto la sustitución del
2',5'-difluoro-3'-trifluorometilbifenil-3-carbaldehído
por
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
y ácido
5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico
por clorhidrato de ácido
3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftaleno
sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,035
g, 67%) EM(ES) m/485 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a)
excepto la sustitución de
3-bromo-4fluorobenzaldehído por
3-bromo-2-metoxibenzaldehído
y ácido 4-trofluorometilbencenobórico por ácido
2-metilfenilbórico, el compuesto del título se
preparó como un sólido. EM(ES) m/z 269 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c)
excepto la sustitución
4-fluoro-4'-trifluorometilbifenil-3-carbaldehído
por
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
y ácido
5,6-diamino-4-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
por diclorhidrato de ácido
3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen
sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,042
g, 90%). EM(ES) m/z 467 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a)
excepto la sustitución del
5-bromofurano-2-carbaldehído
por
3-bromo-2-metoxibenzaldehído
y ácido trifluoro metilfenil bórico por ácido
2-metilfenilbórico, el compuesto del título se
preparó como un sólido. EM(ES) m/z 227 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c)
excepto la sustitución
5-(4-trifluorometilfenil)-furan-2-carbaldehído
por
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
y ácido
5,6-diamino-4-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
por diclorhidrato de ácido
3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen
sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,044
g, 94%). EM(ES) m/z 439 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a)
excepto la sustitución del
4-bromotiofen-2-carbaldehído
por
3-bromo-2-metoxibenzaldehído
y ácido trifluorometilfenil bórico por ácido
2-metilfenilbórico, el compuesto del título se
preparó como un sólido EM(ES) m/z 257 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c)
excepto la sustitución
4-(4-trifluorometilfenil)-tiofen-2-carbaldehído
por
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)
benzaldehído y ácido
5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico
por ácido diclorhidrato de ácido
3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen
sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,041
g, 84%). EM(ES) m/z 455 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a)
excepto la sustitución del
4-etil-bromobenceno por
3-bromo-2-metoxibenzaldehído
y ácido 3-formilbenceno bórico por ácido
2-metilfenilbórico, el compuesto del título se
preparó como un sólido EM(ES) m/z 211 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c)
excepto la sustitución del
4'-etilbifenil-3-carbaldehído
por
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
y ácido
5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico
por diclorhidrato de ácido
3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen
sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,046
g, 99%). EM(ES) m/z 409 [M+H].
Se sigue el ejemplo 1a) excepto la sustitución
del 4-propil-bromobenceno por
3-bromo-2-metoxibenzaldehído
y ácido 3-formilbórico por ácido
2-metilfenilbórico, el compuesto del título se
preparó como un sólido. EM(ES) m/z 225 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c)
excepto la sustitución del
4'-propilbifenil-3-carbaldehído
por
2-metoxi-3(2'-metilfenil)benzaldehído
y ácido
5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico
por diclorhidrato de ácido
3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen
sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,015
g, 99%). EM(ES) m/z 423 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a)
excepto la sustitución del
4-butil-bromobenceno por
3-bromo-2-metoxibenzaldehído
y ácido 3-formilbenceno bórico por ácido
2-metilfenilbórico, el compuesto del título se
preparó como un sólido. EM(ES) m/z 239 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c)
excepto la sustitución
4'-butilbifenil-3-carbaldehído
por
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
y ácido
5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico
por diclorhidrato de ácido
3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen
sulfónico, el compuesto del título se preparó como un
sólido(0,048 g, 99%). EM(ES) m/z 437 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a)
excepto la sustitución del ácido
4-bromo-2-metilbenzoico
por
3-bromo-2-metoxibenzaldehído
y ácido 3-formilbenceno bórico por ácido
2-metilfenilbórico, el compuesto del título se
preparó como un sólido. EM(ES) m/z 241 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c)
excepto la sustitución del ácido
3'-formil-3-metilbifenil-4-carboxílico
por
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
y ácido
5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico
por diclorhidrato de ácido
3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen
sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,060
g, 99%). EM(ES) m/z 439 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a)
excepto la sustitución del
4-ciano-3-metilbromobenceno
por
3-bromo-2-metoxibenzaldehído
y ácido 3-formilbenceno bórico por ácido
2-metilfenilbórico, el compuesto del título se
preparó como un sólido. EM(ES) m/z 222 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c)
excepto la sustitución
3'-formil-3-metilbifenil-4-carbonitrilo
por
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
y ácido
5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico
por diclorhidrato ácido
3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen
sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,065
g, 99%).EM(ES) m/z 420 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a)
excepto la sustitución de 3-bromobenzaldehído por
4-bromo-2-metoxibenzaldehído
y ácido
4-fluoro-3-metilbenceno
bórico por ácido 2-metilfenilbórico, el compuesto
del título se preparó como un sólido. EM(ES) m/z 215
[M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c)
excepto la sustitución del
4'-fluoro-3'-metilbifenil-3-carbaldehído
por
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
y ácido
5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico
por diclorhidrato de ácido
3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen
sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,057
g, 99%). EM(ES) m/z 413 [M+H].
A la mezcla de ácido 4-terc
butil benceno bórico (0,1 g, 0,56 mmoles), pirazol (0,02 g, 0,28
mmoles), acetato cúprico anhídrido (0,1 g, 0,56 mmoles) y piridina
en cloruro de metileno (10 ml), se añadió un tamiz molecular de
4\ring{A} en polvo (0,15 g). La reacción se agitó bajo un
procedimiento reducido a sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía de gel de sílice dando el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 7,9 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65
(d, J=6,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J=6,8 Hz, 2H), 6,45 (s, 1H), 1,3 (s,
9H),. EM(ES) m/z 201 [M+H].
Se añadió oxicloruro de fósforo (0,075 ml, 0,5
mmoles) por goteo lentamente a una solución agitada de
dimetilformamida destilada reciente (0,075 ml, 1,0 mmoles) que
contenía
1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirazol
(0,1 g, 0,5 mmoles) a 90-100ºC. Después de adición
completa, la mezcla de reacción se agita durante otras 4 horas bajo
las mismas condiciones. La mezcla de la reacción se enfrió y se
añadió agua helada. Se ajustó el pH a 4 con una solución de
hidróxido sódico diluido y luego se extrajo con etanol. La solución
orgánica se lavó con ácido clorhídrico (1N), con una solución
diluida de bicarbonato de sodio y luego se secó sobre sulfato de
sodio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel
de sílice dando el compuesto del título como un sólido (0,035 g,
44%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 9,9 (s, 1H), 8,41 (s, 1H),
8,16 (s, 1H), 7,65 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J=6,8 Hz, 2H), 1,38
(s, 9H). EM(ES) m/z 229 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c)
excepto la sustitución
1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído
por
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
y ácido
5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico
por diclorhidrato de ácido
3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen
sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,030
g, 70%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) 10,9
(s, 1H), 9,4 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,53 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,24 (d,
J=7,7 Hz, 1H), 7,89 (m, 4H), 7,82 (d, J=6,8 Hz), 1,38 (s, 9H).
EM(ES) m/z 427 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a)
excepto la sustitución 3-bromobenzaldehído por
3-bromo-2-metoxibenzaldehído
y ácido 3,4-difluorofenil bórico por ácido
2-metilfenilbórico, el compuesto del título se
preparó como un sólido (0,305 g, 44%). EM(ES) m/z 219
[M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c)
excepto la sustitución
3',4'-difluorobifenil-3-carbaldehído
por
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
y ácido
5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico
por diclorhidrato ácido
3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen
sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,038
g, 91%). EM(ES) m/z 417 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a)
excepto la sustitución
2-bromo-9H-fluoreno
por
3-bromo-2-metoxibenzaldehído
y ácido 3-formilfenilbórico por ácido
2-metilfenilbórico, el compuesto del título se
preparó como un sólido (0,475 g, 53%). EM(ES) m/z 271
[M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c)
excepto la sustitución
3-(9H-fluoren-2-il)-benzaldehído
por
2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
y ácido
5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico
por diclorhidrato ácido
3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen
sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,004
g, 8%). EM(ES) m/z 469 [M+H].
Una forma de dosificación oral para administrar
un agonista recientemente inventado del receptor TPO se produce por
clasificación de dos piezas estándar de cápsula de gelatina dura con
los ingredientes en las proporciones mostrada en la Tabla I, de
abajo.
| Ingredientes | Cantidades |
| Clorhidrato Ácido 2-(3-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]Imidazol-5-sulfónico | 25 mg |
| (Compuesto 1) | |
| Lactosa | 55 mg |
| Talco | 16 mg |
| Estearato de magnesio | 4 mg |
Una forma inyectable para administrar un
agonista recientemente inventado del receptor TPO se produce por
agitación del 1,5% en peso del clorhidrato de ácido
2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico
(Compuesto 2) en 10% en volumen de propilenglicol en agua.
La sacarosa, el dihidrato de sulfato de calcio y
un agonista inventado ahora del receptor TPO, tal como se muestra en
la Tabla II a continuación, son mezcladas y granuladas en las
proporciones mostradas con una solución de gelatina al 10%. Los
gránulos húmedos se taparon, secaron, mezclaron con el almidón,
talco y ácido esteárico, tapados y comprimidos en un comprimido.
| Ingredientes | Cantidades |
| Clorhidrato de ácido 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5- | |
| sulfónico (compuesto 3) | 20 mg |
| Dihidrato de sulfato de calcio | 30 mg |
| Sacarosa | 4 mg |
| Almidón | 2 mg |
| Talco | 1 mg |
| Ácido esteárico | 0,5 mg |
Entre los compuestos preferidos de la invención
presente están los siguientes.
Clorhidrato de ácido
2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido
2-(3-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato de ácido
2-(4-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido
2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato de ácido
2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato de ácido
2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido
2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato de ácido
2-(3-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido
2-(4-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
y
Clorhidrato de ácido
2-(4-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico.
Entre los compuestos más preferidos de la
presente invención son los siguientes.
Trifluoroacetato de ácido
2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato de ácido
2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
9-hidroxi-2-[5-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
y
Ácido
2-[4'-terc-butil-4-fluorobifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico.
Mientras las realizaciones preferidas de la
invención se ilustran mediante lo anterior, se entiende que la
invención no se limita a las instrucciones precisas aquí descritas y
que lo correcto a todas las modificaciones próximas ser reservan
dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Claims (12)
1. Un medicamento para el uso en
terapia, fabricado usando y comprendiendo un compuesto que tiene la
siguiente fórmula (II):
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
están cada uno independientemente seleccionados del grupo
constituido por: ácido carboxílico, ácido sulfónico, hidrógeno,
alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
y halógeno:
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} se selecciona del grupo constituido por:
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo
C_{1}-C_{12} y alquilo sustituido:
m es 0-3; y
AR es C_{3}-C_{14} aromático
cíclico o policiclico, opcionalmente contiene de uno a tres
heteroátomos, con la condición de que cuando C es 3 el anillo
aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando C es 4 el
anillo aromático contiene al menos un heteroátomo y opcionalmente
está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo
C_{1}-C_{12}, sustituido, ariloxi,
-NR^{11}R^{11}, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, amino,
nitro, ciano y halógeno,
donde R^{11} se selecciona del grupo
constituido por: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo
C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo
sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido;
y en el que el termino "alquilo" y
derivados del mismo, significa una cadena de hidrocarburo saturado
o insaturado, lineal o ramificado, que a menos que se haya definido
de otra manera tiene C_{1}-C_{12} átomos de
carbono;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un medicamento según se reivindica en
la reivindicación 1, en el que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
están cada uno independientemente seleccionados de: ácido
carboxílico, ácido sulfónico, hidrógeno, alcoxi
C_{1-3}, alquilo C_{1-3} y
halógeno:
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} se selecciona de: hidrógeno, alquilo y
alquilo sustituido:
m es 0; y
AR se selecciona de nafataleno, fenilo, piridina
y pirazol, y está opcionalmente sustituido con desde uno a tres
sustituyentes seleccionado del grupo constituido por: alquilo,
alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo
C_{1}-C_{12}, sustituido, hidroxilo, amino,
-NR^{11}R^{11}, alcoxilo y halógeno,
donde R^{11} se selecciona del grupo
constituido por: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo
C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo
sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido.
3. Un compuesto que tiene la siguiente
fórmula (IIA):
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
están cada uno independientemente seleccionados de: ácido
carboxílico, ácido sulfónico, hidrógeno, alcoxi
C_{1-3}, alquilo C_{1-3} y
halógeno:
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} se selecciona de: hidrógeno, alquilo y
alquilo sustituido:
m es 0; y
AR se selecciona de naftaleno, fenilo, piridina
y pirazol, y está opcionalmente sustituido con desde uno a tres
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo,
alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo
C_{1}-C_{12}, sustituido, hidróxilo, alcoxilo y
halógeno;
Y en el que por el término "alquilo" y en
derivados del mismo, significa una cadena de hidrocarburo saturado o
insaturado, lineal o ramificado, la cual a menos que se haya
definido de otra manera tiene C_{1}-C_{12}
átomos de carbono;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. Un compuesto o medicamento según se
reivindica en la reivindicación 1, 2 o 3, en el que:
por el termino "alquilo" y en derivados del
mismo, significa -CH_{3},
-CH_{2}-CH_{3},-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3},
-(CH_{2})_{3}-CH_{3},
-CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, o
CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3};
"cicloalquilo" significa ciclohexilo o
ciclopentilo;
"cicloalquilo sustituido" significa
4-hidroxi-ciclohexilo,
2-etilciclohexilo,
4-metoxiciclohexilo de propilo,
4-metoxiciclohexilo o
4-carboxicilohexilo; y
"ariloxi" significa fenoxi,
4-fluorofeniloxi o bifeniloxi.
5. Un compuesto o medicamento según lo
reivindicado en la reivindicaciones 1, 2, 3, o 4, en el que por el
termino "sustituido" significa que el resto de sujeto químico
tiene un sustituyente seleccionado del grupo constituido por:
hidroxialquilo, alcoxi, aciloxi, alquilo, amino,
N-acilamino, hidroxilo,
-(CH_{2})_{g}C(O)OR^{6},
-S(O)_{n}R^{7}, nitro, ciano, halogeno y
trifluorometil, donde g es 0, R^{6} es hidrógeno o alquilo, n es
0-2 y R^{7} es hidrógeno o alquilo.
6. Un compuesto seleccionado de:
Clorhidrato ácido de
2-(3-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3',
4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-fenil-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-fenil-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-fenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-fenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[3'-trifluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-fenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[3'-trifluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(3-fenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[3'-hidroxifenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-fenil-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[3'-hidroxifenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[1'-Dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2(4-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de
2-(4-fenil-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico
Clorhidrato ácido de
2-(3-fenil-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato ácido de
2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato ácido de
2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato ácido
2-(1-[3,4-dimetilfenil]-3-metil-5-hidroxi-1H-pirrazol-4-il)-9-hidroxi-3H-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato ácido
2-(1-hidroxi-2-naftalenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato
2-(2-piridinil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Clorhidrato ácido
2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato
ácido2-bifenil-4-il-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato ácido
2-(3',4'-dimetilbifenil-4-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato ácido
2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido
2-[3-(4-terc-butilbenciloxi)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidizol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido
2-[3-(3-trifluorometilbenciloxi)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato
2-[3-(3,4-dimetilbenciloxi)-fenil]-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato
2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato ácido
2-(3',4'-dimetilbifenil-4-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato ácido
2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato ácido
9-hidroxi-2-(3-fenoxifenil)-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
3-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonilamino]-benzoico;
Ácido
1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonil-piperidin-3-carboxílico;
Ácido
(S)-1-[2-(3',4'-dimetil-bifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido
({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-acético;
Ácido
(S)-2-({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]metanoil}-amino)-propionico;
Ácido
({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-metilamino)-acético;
Ácido
(S)-1-{1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-2-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido
(S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-pentanodioico;
Ácido
2-[6-(4-terc-butilfenil)-piridin-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(3,4-diclorofenil)furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-benzo[b]tiofen-2-il-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
9-hidroxi-2-[5-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
9-hidroxi-2-[4-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4'-terc-butil-6-metoxibifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4'-terc-butil-6-fluoro-bifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4'-terc-butil-4-fluorobifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[6-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4'-trifluorometilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
9-Hidroxi-2-[5-(3-isopropilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
9-hidroxi-2-[4-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
9-hidroxi-2-[5-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(3,4-diclorofenil)fruan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-benzo[b]tiofen-2-il-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4'-terc-butil-6-metoxibifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[6-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4'-terc-butil-4-fluorobifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4'-trifluorometilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4'-terc-butil-6-fluoro-bifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(4-terc-butilfenil)-piridin-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílixo;
Ácido
2-[(2-fluoro-4-trifluorometilbifenil)-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[(2,5-difluoro-4-trifluorometilbifenil)-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[(4-fluoro-4'-trifluorometilbifenil)-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[5-(4-trifluorometilfenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[4-(4-trifluorometilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-(4'-etilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-(4'-propilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-(4'-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-(4'-carboxi-3'-metilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-(4'-ciano-3'-metilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-(4'-fluoro-3'-metilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-[1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirazol-4-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido
2-(3',4'-difluorobifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
y
Ácido
2-[3-(9H-fluoren-2-il)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
y
sales, hidratos, solvatos y ésteres
del mismo farmacéuticamente
aceptables.
7. Una composición farmacéutica para el
uso en el tratamiento de trobocitopenia que comprende un compuesto
tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica para uso
en la administración y aumento de la producción de plaquetas en un
mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad de aumentar la
producción de plaquetas, cuya composición comprende una cantidad
efectiva terapéuticamente de un compuesto como el definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica
aceptable según lo reivindicado en cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 8, siendo una dosificación oral unitaria para
la administración humana.
10. Una composición farmacéutica según lo
reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8 para
administración parental.
11. Uso de un compuesto, así definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un
medicamento para el uso del tratamiento de la trombocitopenia.
12. Uso de un compuesto, así definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un
medicamento, en el que el medicamento se usa en la administración a
un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto
y se usa en la potenciación de la producción de plaquetas en el
mamífero, y en el que el mamífero, incluyendo un humano, está en
necesidad de una producción aumentada de plaquetas.
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