ES2334843T3 - Mimeticos de trombopoyetina. - Google Patents

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Daniel F. Eppley
Connie L. Erickson-Miller
Julian Jenkins
Nannan Liu
Juan I. Luengo
Alan T. Price
Antony N. Shaw
Sophie Visonneau
Kenneth Wiggall
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Abstract

Un compuesto que tiene la Fórmula (VI): **(Ver fórmula)** en la que: R es un arilo sustituido; y R1 es hidrógeno; o: R es hidrógeno; y R1 es un arilo sustituido; y en cualquier caso: R2 y R3 cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, cicloalquilo, ácido fosfónico, ácido fosfínico y ácido sulfónico; R15 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo C1-C12, alcoxi y halógeno; m es 0-4; e Y se selecciona entre: fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridinilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C1-C12, arilo C1-C12 sustituido, alcoxi y halógeno; y donde: por el término arilo, como se usa en este documento, se entiende un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 1 a 14 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de uno a cinco heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono sea 1 el anillo aromático contenga al menos cuatro heteroátomos, cuando el número de átomos de carbono sea 2 el anillo aromático contenga al menos tres heteroátomos, cuando el número de carbonos sea 3 el anillo aromático contenga al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono sea 4 el anillo aromático contenga al menos un heteroátomo; por el término arilo C1-C12, como se usa en este documento, se entiende fenilo, naftaleno, 3,4-metilenodioxifenilo, piridina, bifenilo, quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol o tetrazol; y por el término sustituido, como se usa en este documento, se entiende que el resto químico sujeto tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: -CO2R20, arilo, -C(O)NHS(O)2R20, -NHS(O)2R20, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR21R22, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH2)gC(O)OR8, -S(O)nR8, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno, y trifluorometilo, donde g es 0-6, R8 es hidrógeno o alquilo, R20 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y trifluorometilo, y R21 y R22 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y trifluorometilo, y n es 0-2; y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Miméticos de trombopoyetina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a miméticos de trombopoyetina (TPO) y a su uso como promotores de la trombopoyesis y la megacariocitopoyesis.
Antecedentes de la invención
Los megacariocitos son células derivadas de la médula ósea, que son responsables de la producción de plaquetas sanguíneas circulantes. Aunque comprenden <0,25% de las células de la médula ósea en la mayor parte de las especies, tienen >10 veces el volumen de las células medulares típicas. Véase Kuter y col. Proc. Natl. Acad. Aci. USA 91: 11104-11108 (1994). Los megacariocitos experimentan un proceso conocido como endomitosis a través del cual replican sus núcleos pero fracasan al experimentar la división celular y por lo tanto dan lugar a células poliploides. En respuesta a un recuento plaquetario reducido, aumenta la proporción endomitótica, se forman megacariocitos de menor ploidía y el número de megacariocitos aumenta hasta 3 veces. Véase Harker J. Clin. Invest. 47: 458-465 (1968). Por el contrario, en respuesta a un nivel plaquetario elevado, disminuye la proporción endomitótica, se forman megacariocitos de menor ploidía y el número de megacariocitos puede disminuir en un 50%.
No se conoce el mecanismo exacto de retroalimentación fisiológica por el que la masa de plaquetas circulantes regula la proporción endomitótica y el número de megacariocitos de médula. Actualmente se cree que el factor trombopoyético circulante implicado en la mediación de este bucle de retroalimentación es la trombopoyetina (TPO). Más específicamente, se ha demostrado que TPO es el principal regulador humoral en situaciones que implican trombocitopenia. Véase, por ejemplo, Metcalf Nature 369:519-520 (1994). Se ha demostrado en varios estudios que TPO aumenta el recuento plaquetario, aumenta el tamaño de las plaquetas y aumenta la incorporación de isótopos en las plaquetas de los animales receptores. Específicamente, se cree que TPO afecta a la megacariocitopoyesis de varias formas: (1) produce aumentos en el tamaño y número de megacariocitos (2) produce un aumento en el contenido de ADN, en forma de poliploidía, en megacariocitos (3) aumenta la endomitosis de megacariocitos (4) produce una mayor maduración de los megacariocitos; y (5) produce un aumento en el porcentaje de células precursoras, en forma de células pequeñas acetilcolinesterasa positivas, en la médula ósea. Debido a que las plaquetas (trombocitos) son necesarias para la coagulación sanguínea y a que cuando sus miembros son muy pocos un paciente está en riesgo de muerte por hemorragia catastrófica, TPO tiene una aplicación útil potencial tanto en el diagnóstico como en el tratamiento de diversos trastornos hematológicos, por ejemplo, enfermedades debidas principalmente a defectos en las plaquetas (véase Harker y col. Blood 91: 4427-4433 (1998)). Los ensayos clínicos en curso con TPO han indicado que TPO puede administrarse de forma segura a pacientes (véase Basser y col. Blood 89: 3118-3128 (1997); Fanucchi y col. New Engl. J. Med. 336: 404-409 (1997)). Además, estudios recientes han proporcionado una base para la proyección de la eficacia de la terapia con TPO en el tratamiento de trombocitopenia, y dando como resultado particularmente trombocitopenia producida por quimioterapia, terapia de radiación o trasplante de médula ósea como tratamiento para el cáncer o linfoma. (Véase Harker, Curr. Opin. Hematol. 6: 127-134 (1999)).
El gen que codifica TPO se ha clonado y caracterizado. Véase Kuter y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11104-11108 (1994); Barley y col., Cell 77: 1117-1124 (1994); Kaushansky y col., Nature 369:568-571 (1994); Wendling y col., Nature 369: 571-574 (1994); y Sauvage y col., Nature 369: 533-538 (1994). La trombopoyetina es una glicoproteína con al menos dos formas, con masas moleculares aparentes de 25 kDa y 31 kDa, con una secuencia de aminoácidos N-terminales común. Véase Baatout, Haemostasis 27: 1-8 (1997); Kaushansky, New Engl. J. Med. 339: 746-754 (1998). La trombopoyetina parece tener dos regiones distintas separadas por un sitio de escisión Arg-Arg potencial. La región amino-terminal está muy conservada en seres humanos y ratones, y tiene cierta homología con la eritropo-
yetina y el interferón-\alpha y el interferón-\beta. La región carboxi-terminal muestra una amplia divergencia entre especies.
Se han descrito las secuencias de ADN y las secuencias peptídicas codificadas para el receptor de TPO humano (TPO-R; también conocido como c-mpl). (Véase Vigon y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5640-5644 (1992)). TPO-R es un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento de hematopoyetina, una familia caracterizada por un diseño estructural común del dominio extracelular, incluyendo para restos de C conservados en la porción N-terminal y un motivo WSXWS próximo a la región de transmembrana. (Véase Bazan Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6934-6938 (1990)). La prueba de que este receptor juega un papel funcional en la hematopoyesis incluye observaciones de que su expresión se restringe al bazo, médula ósea o hígado fetal en ratones (véase Souyri y col. Cell 63: 1137-1147 (1990)) y a megacariocitos, plaquetas y células CD34^{+} en seres humanos (véase Metia y col. Blood 82: 1395-1401 (1993)). Otra prueba de que TPO-R es un regulador clave de la megacariopoyesis es el hecho de que la exposición de células CD34^{+} a oligonucleótidos sintéticos antisentido para ARN de TPO-R inhibe selectivamente la aparición de colonias de megacariocitos sin afectar a la formación de colonias eritroides o mieloides. Algunos trabajadores postulan que el receptor funciona como un homodímero, de forma similar a la situación con los receptores para G-CSF y eritropoyetina. (véase Alexander y col. EMBO J. 14: 5569-5578 (1995)).
La lenta recuperación de los niveles plaquetarios en pacientes que padecen trombocitopenia es un problema grave, y ha convertido en urgente la búsqueda de un agonista del factor de crecimiento sanguíneo capaz de acelerar la regeneración plaquetaria (véase Kuter, Seminars in Hematology, 37: Supp 4: 41-49 (2000)).
Sería deseable proporcionar compuestos que permitieran el tratamiento de trombocitopenia actuando como un mimético de TPO.
Como se describe en este documento, se ha descubierto inesperadamente que ciertos derivados de hidroxi-l-azobenceno son eficaces como agonistas del receptor de TPO, y que son miméticos potentes de TPO.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que:
\quad
R es un arilo sustituido; y R^{1} es hidrógeno;
o:
\quad
R es hidrógeno; y R^{1} es un arilo sustituido;
y en cada caso:
\quad
cada uno de R^{2} y R^{3} de se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, cicloalquilo, ácido fosfónico, ácido fosfínico y ácido sulfónico;
\quad
R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, alcoxi y halógeno;
\quad
m es 0-4; e
\quad
Y se selecciona entre:
fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, el piridinilo y el pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alcoxi y halógeno;
y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos se sitúan dentro del alcance de la Fórmula de Referencia (I):
2
en la que:
cada uno de R, R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}OR^{4}, -C(O)OR^{4}, formilo, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, -S(O)_{n}R^{4}, cicloalquilo, -NR^{5}R^{6}, -OH protegido, -CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido fosfínico, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y un sustituyente de metileno heterocíclico como se representa en la Fórmula (III),
3
en la que,
p es 0-6,
n es 0-2,
cada uno de V, W, X y Z se selecciona independientemente entre O, S y NR^{16}, donde R^{16} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido, R^{4} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido y
cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo C_{3-6} y arilo,
o R^{5} y R^{6} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros que contiene hasta un heteroátomo distinto seleccionado entre oxígeno y nitrógeno;
\quad
m es 0-6; y
\quad
AR es un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 3 a 16 átomos de carbono y opcionalmente que contiene uno o más heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono sea 3 el anillo aromático contenga al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono sea 4 el anillo aromático contenga al menos un heteroátomo y esté opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, ariloxi, oxo, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, aciloxi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halógeno, -C(O)OR^{4}, -C(O)NR^{10}R^{11}, S(O)_{2}NR^{10}R^{11}, -S(O)_{n}R^{4} y -OH protegido,
\quad
donde n es 0-2,
\quad
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido, y
\quad
R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alquilo o alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alcoxi, aciloxi, ariloxi, amino, N-acilamino, oxo, hidroxi, -C(O)OR^{4}, -S(O)_{n}R^{4}, -C(O)NR^{4}R^{4}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{4}, nitro, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido y -OH protegido,
\quad
o R^{10} y R^{11} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros que contiene hasta un heteroátomo distinto seleccionado entre oxígeno y nitrógeno,
\quad
donde R^{4} es como se ha descrito anteriormente y n es 0-2;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos;
con la condición de que al menos uno de R, R^{1}, R^{2} y R^{3} sea un grupo arilo sustituido o un sustituyente de metileno heterocíclico como se representa en la Fórmula (III).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (VI) en la preparación de un medicamento para tratar trombocitopenia.
La presente invención también se refiere al descubrimiento de que los compuestos de Fórmula (VI) son activos como agonistas del receptor de TPO.
\newpage
En un aspecto más de la invención se proporciona nuevos procedimientos y nuevos intermedios útiles para preparar los compuestos TPO miméticos de la presente invención.
Se incluyen en la presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéutico y compuestos útiles en los procedimientos de la invención.
También se incluyen en la presente invención procedimientos para co-administrar los compuestos TPO miméticos de la presente invención con más ingredientes activos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (VI) como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de Fórmula (VI) de la presente invención se sitúan dentro del alcance de la Fórmula de Referencia (II):
\vskip1.000000\baselineskip
4
en la que:
\quad
cada uno de R, R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}OR^{4}, -C(O)OR^{4}, formilo, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, -S(O)_{n}R^{4}, cicloalquilo, -NR^{5}R^{6}, -OH protegido, -CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido fosfínico, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y un sustituyente metileno heterocíclico como se representa por la Fórmula (III),
\vskip1.000000\baselineskip
5
en la que
p es 0-6,
n es 0-2
cada uno de V, W, X y Z se selecciona independientemente entre O, S y NR^{16}, donde R^{16} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido,
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido,
y
cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo C_{3-6} y arilo,
o R^{5} y R^{6} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros que contiene hasta un heteroátomo más seleccionado entre oxígeno y nitrógeno;
\quad
R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, arilo C_{1}-C_{12}, hidroxi, alcoxi, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12} sustituido y halógeno;
\quad
m es 0-6; e
\quad
Y se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido y un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 3 a 14 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono sea 3 el anillo aromático contenga al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono sea 4 el anillo aromático contenga al menos un heteroátomo, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, hidroxi, ariloxi, alcoxi, cicloalquilo, nitro, ciano, halógeno y -OH protegido;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos;
con la condición de que al menos uno de R, R^{1}, R^{2} y R^{3} sea un grupo arilo sustituido o un sustituyente metileno heterocíclico como se representa en la Fórmula (III).
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Entre los compuestos de Fórmula de Referencia (II) de la presente invención se incluyen compuestos en los que R^{15} no es alcoxi.
Entre los compuestos de Fórmula de Referencia (II) de la presente invención se incluyen los que tienen la Fórmula (VI):
6
en la que:
R es un arilo sustituido; y R^{1} es hidrógeno;
o:
R es hidrógeno; y R^{1} es un arilo sustituido; y en cualquier caso:
\quad
cada uno de R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, cicloalquilo, ácido fosfónico, ácido fosfínico y ácido sulfónico;
\quad
se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1-}C_{12}, alcoxi y halógeno;
\quad
m es 0-4; e
\quad
Y se selecciona entre,
fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridinilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alcoxi y halógeno;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Entre los compuestos de Fórmula VI de la presente invención se prefiere particularmente aquellos en los que,
\quad
R es un arilo C_{1}-C_{12} sustituido;
\quad
y
\quad
R^{1} es hidrógeno;
\quad
cada uno de R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, halógeno, alquilo sustituido y cicloalquilo;
\quad
R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, alcoxi y halógeno;
\quad
m es 0-2; e
\quad
Y se selecciona entre, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridinilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alcoxi y halógeno;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula VI más preferidos de la presente invención son aquellos en los que,
\quad
R es un anillo fenilo o piridinilo sustituido; y
\quad
R^{1} es hidrógeno;
\quad
cada uno de R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo sustituido y halógeno;
\quad
R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, arilo C_{1}-C_{12} y halógeno;
\quad
m es 0; e
\quad
Y se selecciona entre,
\quad
fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridinilo y pirimidinilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alcoxi y halógeno;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de la presente invención se prefieren:
Ácido 4'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-5'-cloro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;
\newpage
Ácido 2-aza-5'-cloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metil-bifenil-3-carboxílico;
Ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino }-5'-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 7-({N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxifenil)quinolin-4[1H]-ona-3-carboxílico;
Ácido 7-({N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxifenil)quinolin-4 [1H]-ona-3-carboxílico;
Ácido 3-Aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;
Ácido 3-aza-3'-(N'-[1-{3-metil-[4-(1-metiletil)fenil]-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno}hidrazino)-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;
Ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;
Ácido 5'-cloro-3'-{N'-[1'-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3,5-dioxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-4'-(tetrazol-5-il)bifenilo;
Ácido 3'-(N'-{1-[2-(N-terc-butil)amino-2-oxoetil]-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno}hidrazino)-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[3-Cloro-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
5-cloro-3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-4'-(tetrazol-5-il)bifenilo;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3,5-dicarboxílico;
Ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-5-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-4-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(4-metoxifenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
(3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-bifenil)-1,1,1,-trifluorometanosulfonamida;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 8-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}quinolin-4[1H]-ona-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-N-metilcarboxamidolfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
N-[1-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il)metanoil]metanosulfonamida;
Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-fenil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[3-metil-1-(4-metilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(4-clorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometoxifenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metiletoxi)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[3-terc-butil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[3-metil-1-(4-metil-2,3,5,6-tetrafluorofenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-fenil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-fenil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-il-bifenilo;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metiletoxi)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
3-{N'-[1-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
3-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(piridin-4-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-piridin-4-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-piridin-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(piridin-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
Ácido 3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilpirimidin-2-il)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3'-N-terc-butoxicarbonilamino-3-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxibifenilo;
3'-amino-3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxibifenilo;
3-{N'-[1-(3-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
Ácido 3'-{N'-[1-(3-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoximetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoximetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
3-{N'-[1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-trifluorometil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-6-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-propil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-propil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-furan-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-furan-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
N-(2'-hidroxi-3'-{N'-1'3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino} bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
N-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il)guanidina;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tien-2-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[3-ciclopropil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tiazol-2-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metiletil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[3-(benciloximetil)-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[3-etil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-hidroximetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[3-benciloximetil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metilsulfanilmetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tiofen-3-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-3-tiofen-3-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-3-metilsulfanilmetil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
N-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il)metanosulfonamida;
Ácido 3'-[N'-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno)hidrazino]-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,5-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-4'-hidroxibifenil-4-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-4'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-fosfónico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3,4-dicarboxílico;
Ácido 2',6-dihidroxi-3'-{N'[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-carboxílico;
Ácido 4-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-sulfónico; y
5-(3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona;
y, hidratos, solvatos y ésteres sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los compuestos de Fórmula (VI) se incluyen en las composiciones farmacéuticas de la invención y se usan en los procedimientos de la invención.
Por el término "hidroxi protegido" o "-OH protegido", como se usa en este documento, se entienden los grupos-OH alcohólicos o carboxílicos que pueden protegerse con grupos bloqueantes convencionales en la técnica tal como se describe en "Protective Groups In Organic Synthesis" por Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1981, Nueva York. Los compuestos que contienen grupos hidroxi también pueden ser útiles como intermedios en la preparación de los compuestos farmacéuticamente activos de la invención.
Por el término "arilo", como se usa en este documento, se entiende un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 1 a 14 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de uno a cinco heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono sea 1 el anillo aromático contenga al menos cuatro heteroátomos, cuando el número de átomos de carbono sea 2 el anillo aromático contenga al menos tres heteroátomos, cuando el número de carbonos sea 3 el anillo aromático contenga al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono sea 4 el anillo aromático contenga al menos un heteroátomo.
Por el término "arilo C_{1}-C_{12}", como se usa en este documento, se entiende fenilo, naftaleno, 3,4-metilenodioxifenilo, piridina, bifenilo, quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol y tetrazol.
Cuando se hace referencia a compuestos de Fórmula de Referencia (I) y (II), el término "sustituido", como se usa en este documento, se refiere a que la entidad química sujeto tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: -CO_{2}R^{20}, arilo, -C(O)NHS(O)_{2}R^{20}, -NHS(O)_{2}R^{20}, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR^{21}R^{22}, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8}, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno, trifluorometilo, -OH protegido y un sustituyente metileno heterocíclico como se representa por la Fórmula (III),
7
en la que g es 0-6; R^{8} es hidrógeno o alquilo; R^{20} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo; R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo; cada uno de V, W, X y Z se selecciona independientemente entre O, S y NR^{16}, donde R^{16} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido: y n es 0-2.
Cuando se hace referencia a compuestos de Fórmula (VI), el término "sustituido", como se usa en este documento, se refiere a que el resto químico sujeto tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: -CO_{2}R^{20}, arilo, -C(O)NHS(O)_{2}R^{20}, -NHS(O)_{2}R^{20}, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR^{21}R^{22}, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8}, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno, trifluorometilo y -OH protegido, donde g es 0-6, R^{8} es hidrógeno o alquilo, R^{20} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo, y R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo, y n es
0-2.
Por el término "alcoxi", como se usa en este documento, se entiende -Oalquilo donde el alquilo es como se describe en este documento, incluyendo -OCH_{3} y -OC(CH_{3})_{2}CH_{3}.
El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo C_{3}-C_{12} no aromático, saturado o insaturado, cíclico o policíclico.
Los ejemplos de sustituyentes cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, como se usa en este documento, incluyen: ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 2-etilciclohexilo, propil-4-metoxiciclohexilo, 4-metoxiciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, ciclopropilo y ciclopentilo.
Por el término "aciloxi", como se usa en este documento, se entiende -OC(O)alquilo donde el alquilo es como se describe en este documento. Los ejemplos de sustituyentes aciloxi, como se usa en este documento, incluyen: -OC(O)CH_{3}, -OC(O)CH(CH_{3})_{2} y -OC(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Por el término "N-acilamino", como se usa en este documento, se entiende -N(H)C(O)alquilo, donde el alquilo es como se describe en este documento. Los ejemplos de N-sustituyentes acilamino, como se usa en este documento, incluyen: -N(H)C(O)CH_{3}, -N(H)C(O)CH(CH_{3})_{2} y -N(H)C(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
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Por el término "ariloxi", como se usa en este documento, se entiende -Oarilo donde el arilo es fenilo, naftilo, 3,4-metilenodioxifenilo, piridilo o bifenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, trifulorometilo, aciloxi, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8}, nitro, ciano, halógeno y -OH protegido, donde g es 0-6, R^{8} es hidrógeno o alquilo, y n es 0-2. Los ejemplos de sustituyentes ariloxi como se usa en este documento incluyen: fenoxi, 4-fluorofeniloxi y bifeniloxi.
Por el término "heteroátomo", como se usa en este documento, se entiende oxígeno, nitrógeno o azufre.
Por el término "halógeno", como se usa en este documento, se entiende un sustituyente seleccionado entre bromuro, yoduro, cloruro y fluoruro.
Por el término "alquilo" y derivados del mismo y en todas las cadenas de carbono, como se usa en este documento, se entiende una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada, y la cadena de carbono contendrá de 1 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de sustituyentes alquilo, como se usa en este documento, incluyen: -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3}, -CH=CH_{2}, y-CDC-CH_{3}.
Por el término "tratar" y derivados del mismo, como se usa en este documento, se entiende terapia profiláctica y terapéutica.
Los compuestos de Fórmula (VI) se incluyen en las composiciones farmacéuticas de la invención y se usan en los procedimientos de la invención. Cuando está presente un grupo -COOH o -OH, pueden emplearse ésteres farmacéuticamente aceptables, por ejemplo metilo, etilo, pivaloiloximetilo y similares para -COOH, y acetato, maleato y similares para -OH, y los ésteres conocidos en la técnica para modificar las características de solubilidad o hidrólisis, para uso como formulaciones de profármaco o de liberación sostenida.
Los nuevos compuestos de Fórmulas de Referencia I y II se preparan como se muestra en los Esquemas I a IV a continuación, o por procedimientos análogos, donde los sustituyentes 'R', AR, Y y m son como se definen en las Fórmulas de Referencia I y II, respectivamente, y con la condición de que los sustituyentes 'R' y m, AR e Y no incluyan ninguno de estos sustituyentes que hacen inoperantes los procedimientos de los Esquemas I a IV. Todos los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado por los especialistas en la técnica.
Esquema I
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i) Ácido nítrico; ácido sulfúrico; ii) ácido 4-carboxifenilborónico; Pd(PPh_{3})_{4}. Na_{2}CO_{3} dioxano, agua; iii) H_{2}, Pd-C; iv) NaNO_{2}, AR, NaHCO_{3}, agua, EtOH.
El Esquema I resume la formación de compuestos de Fórmula de Referencia I. Como se usa en el esquema I, un 3-bromofenol (a) se nitra con ácido nítrico o nitrato sódico y ácido sulfúrico para dar el nitro fenol (b). El acoplamiento de (b) con un ácido arilborónico sustituido, tal como ácido 3-carboxifenilborónico o ácido 4-carboxifenilborónico en presencia de un catalizador, preferiblemente tetraquistrifenilfosfina paladio y una base tal como carbonato sódico o trietilamina en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano acuoso o dimetilformamida produce el compuesto de arilo sustituido (c). La reducción del grupo nitro por hidrogenación catalítica o mediada por un metal reductor tal como hierro de dicloruro de estaño en un disolvente adecuado tal como etanol, ácido acético o agua da la anilina (d). El compuesto (d) se diazotiza por reacción con nitrito sódico y un ácido apropiado, tal como ácido nítrico, ácido sulfúrico o, preferiblemente, ácido clorhídrico, en un disolvente acuoso apropiado, tal como agua o, preferiblemente, una mezcla de etanol-agua para producir una especie de diazonio que se convierte directamente en el compuesto (e) en una reacción de acoplamiento con una especie de arilo apropiada en presencia de una base, preferiblemente carbonato ácido sódico, o un ácido, preferiblemente ácido clorhídrico.
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Esquema II
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i) NaNO_{2}, ácido sulfúrico; ii), MeI, K_{2}CO_{3}, acetona; iii) ácido 3-carboxifenilborónico; Pd(PPh_{3})_{4}, Na_{2}CO_{3}, dioxano, agua; iv) HBr ac. al 48%, AcOH; v) H_{2}, Pd-C; vi) NaNO_{2}, AR, NaHCO_{3}, agua, EtOH.
El Esquema II resume una síntesis alternativa de compuestos de Fórmula de Referencia I. Un 2-bromofenol (f) (tal como 2-bromofenol o 2-bromo-5-metilfenol) se nitra con ácido nítrico o nitrato sódico y ácido sulfúrico, para dar el compuesto de nitro (g). Después, el fenol (g) se protege por reacción con un agente de alquilación tal como bromuro de bencilo o preferiblemente yoduro de metilo en presencia de una base tal como hidruro sódico o carbonato potásico en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o acetona para dar el nitrofenol protegido (h) (Prot = alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo metilo, bencilo). El acoplamiento de (h) con un ácido arilborónico sustituido, tal como ácido 3-carboxifenilborónico o ácido 4-carboxifenilborónico, en presencia de un catalizador, preferiblemente tetraquistrifenilfosfina paladio y una base tal como carbonato sódico o trietilamina en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano acuoso o dimetilformamida produce el compuesto de arilo sustituido (i). La retirada del grupo protector (Prot) se realiza usando un ácido prótico o de Lewis; tal como ácido bromhídrico concentrado, tribromuro de boro o yoduro de trimetilsililo para producir el fenol (j). La reducción del grupo nitro por hidrogenación catalítica o mediada por un metal reductor tal como hierro de dicloruro de estaño en un disolvente adecuado tal como etanol, ácido acético; o agua da la anilina (k). El compuesto (k) se diazotiza por reacción con nitrito sódico y un ácido apropiado, tal como ácido nítrico, ácido sulfúrico o, preferiblemente, ácido clorhídrico, en un disolvente acuoso apropiado, tal como agua o, preferiblemente, una mezcla de etanol-agua para producir una especie de diazonio que se convierte directamente en el compuesto (1) en una reacción de acoplamiento con una especie de arilo apropiada en presencia de una base, preferiblemente carbonato ácido sódico, o un ácido, preferiblemente ácido clorhídrico.
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Esquema III
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i) 5-(3-bromofenil)tetrazol, Pd(PPh_{3})_{4}, Na2CO3, dioxano, agua; ii) HBr ac. al 48%, AcOH; iii) HNO_{2}, AcOH; iv) H_{2}, Pd-C; v) NaNO_{2}, AR, NaHCO_{3}, agua, EtOH.
El Esquema III resume un procedimiento adicional para la síntesis de compuestos de Fórmula de Referencia I. Un ácido hidroxifenilborónico protegido (m) (Prot = alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo metilo, bencilo) tal como ácido 5-cloro-2-metoxifenilborónico, 5-fluoro-2-metoxifenilo, ácido borónico o ácido 2-metoxi-5-formilfenilborónico, se acopla con una especie de halogenoarilo sustituida, tal como 5-(3-bromofenil)tetrazol o ácido 5-bromonicotínico, en presencia de un catalizador, preferiblemente tetraquistrifenilfosfina paladio, y una base, tal como carbonato sódico o trietilamina en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano acuoso o dimetilformamida, produciendo el compuesto de arilo sustituido (n). La retirada del grupo protector Prot se realiza usando un ácido prótico o de Lewis, tal como ácido bromhídrico concentrado, tribromuro de boro o yoduro de trimetilsililo para producir el fenol (o). La nitración de (o) con ácido nítrico, o nitrato sódico en presencia de un ácido, tal como acético o ácido clorhídrico, produce el compuesto de nitro (p). La reducción del grupo nitro por hidrogenación catalítica o mediada por un metal reductor tal como hierro de dicloruro de estaño en un disolvente adecuado tal como etanol, ácido acético o agua da la anilina (q). El compuesto (q) se diazotiza por reacción con nitrito sódico y un ácido apropiado, tal como ácido nítrico, ácido sulfúrico o, preferiblemente, ácido clorhídrico, en un disolvente acuoso apropiado, tal como agua o, preferiblemente, una mezcla de etanol-agua para producir una especie de diazonio que se convierte directamente en el compuesto (r) en una reacción de acoplamiento con una especie de arilo apropiada en presencia de una base, preferiblemente carbonato ácido sódico, o un ácido, preferiblemente ácido clorhídrico.
\newpage
Esquema IV
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i) NaNO_{2}, HCl, agua y después SnCl_{2}, agua; ii) AcOH, calor.
El Esquema IV resume la formación de pirazoles para uso en el esquema I-III. Una amina tal como 4-metilanilina, el compuesto (s), se diazotiza por la acción de nitrito sódico y un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico o ácido sulfúrico, en un sistema disolvente acuoso apropiado, tal como agua o mezclas de etanol-agua, y después se reduce in situ con cloruro de estaño para producir la hidrazina, compuesto (t). Después, la hidrazina se condensa con una especie de carbonilo electrófila tal como acetoacetato de etilo (u), cianoacetato de etilo o malonato de dietilo, en un disolvente apropiado tal como ácido acético o etanol a una temperatura apropiada, típicamente de 0-100ºC, para dar el pirazol correspondiente, compuesto (v) como se describe en este documento.
Se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (VI), comprendiendo el procedimiento reacción de un compuesto de Fórmula (VII)
12
o una forma protegida del mismo con un compuesto de Fórmula (VIII) o un equivalente tautomérico (IX)
13
donde:
\quad
R es un anillo fenilo o piridinilo sustituido con uno o más de los siguientes:
-C(O)OH, tetrazol, ácido sulfónico, hidroxi, metilo, fluoro, NHSO_{2}CF_{3} y C(O)NHSO_{2}CH_{3}; y R^{1} es hidrógeno,
o:
\quad
R es hidrógeno; y R^{1} es un anillo fenilo o piridinilo sustituido con uno o más de los siguientes: -C(O)OH, tetrazol, ácido sulfónico, hidroxi, metilo, fluoro, NHSO_{2}CF_{3}, y C(O)NHSO_{2}CH_{3};
y en cualquier caso:
\quad
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y halógeno;
\quad
R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por: alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo y halógeno; e
\quad
Y se selecciona entre,
\quad
fenilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, trifluorometilo y halógeno; y
seguido, si es necesario o se desea, de formación de la sal.
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En la preparación de los compuestos de Fórmula de Referencia (I) de la presente invención, se preparan los siguientes intermedios novedosos:
Ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico;
Ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-4-carboxílico;
3-amino-2-hidroxi-3'-(1H-tetrazol-5-il)bifenilo;
3-amino-2-hidroxi-4'-(1H-tetrazol-5-il)bifenilo;
3-amino-5-cloro-2-hidroxi-4'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenilo;
Ácido 6-(3-amino-2-hidroxifenil)piridina-2-carboxílico;
Ácido 6-(3-amino-5-cloro-2-hidroxifenil)piridina-2-carboxílico;
Ácido 6-(3-amino-2-hidroxi-5-metilfenil)piridina-2-carboxílico;
Ácido 5-(3-amino-2-hidroxifenil)nicotínico;
Ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-5-metilfenil)nicotínico;
Ácido 2-(3-amino-2-hidroxifenil)isonicotínico;
Ácido 3'-amino-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-amino-5'-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-amino-5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3,5-dicarboxílico;
N-[1-(3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-il)metanoil]metanosulfonamida;
N-(3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-il)-1,1,1-trifluoro-metanosulfonamida;
Ácido (3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-il)fosfónico;
Ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3,4-dicarboxílico;
Ácido 3'-amino-4,2'-dihidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-sulfónico;
Ácido 3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-4-carboxílico;
Ácido 3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-3-carboxílico;
Ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico;
Ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-4-carboxílico;
5-cloro-2-hidroxi-3-nitro-3'-(1H-tetrazol-5-il)bifenilo;
5-cloro-2-hidroxi-3-nitro-4'-(1H-tetrazol-5-il)bifenilo;
Ácido 6-(5-cloro-2-hidroxi-3-nitrofenil)piridina-2-carboxílico;
Ácido 6-(2-hidroxi-5-metil-3-nitrofenil)piridina-2-carboxílico;
Ácido 5-(5-cloro-2-hidroxi-3-nitrofenil)nicotínico;
Ácido 5-(5-cloro-2-hidroxi-5-metil-3-nitrofenil)nicotínico;
Ácido 2-(5-cloro-2-hidroxi-3-nitrofenil)isonicotínico;
Ácido 5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico;
Ácido 5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3,5-dicarboxílico;
N-[1-(5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-il)metanoil]metanosulfonamida;
1,1,1-Trifluoro-N-(2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-il)metanosulfonamida;
Ácido (5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-il)fosfónico;
Ácido 5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3,4-dicarboxílico;
Ácido 5'-cloro-4,2'-dihidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico;
Ácido 5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-sulfónico;
Ácido 2'-metoxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico;
Ácido 2'-metoxi-3'-nitrobifenil-4-carboxílico;
5-cloro-2-hidroxi-3'-(1H-tetrazol-5-il)bifenilo;
5-cloro-2-hidroxi-4'-(1H-tetrazol-5-il)bifenilo;
Ácido 6-(5-cloro-2-hidroxifenil)piridina-2-carboxílico;
Ácido 6-(2-hidroxi-5-metilfenil)piridina-2-carboxílico;
Ácido 6-(2-hidroxi-5-metilfenil)piridina-2-carboxílico;
Ácido 5-(5-cloro-2-hidroxi-5-metilfenil)nicotínico;
Ácido 2-(5-cloro-2-hidroxifenil)isonicotínico;
Ácido 5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3,5-dicarboxílico;
N-[1-(5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3-il)metanoil]metanosulfonamida;
3'-amino-3-nitrobifenil-2-ol;
Ácido (5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3-il)fosfónico;
Ácido 5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3,4-dicarboxílico;
Ácido 5'-cloro-4,2'-dihidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3-sulfónico;
5-cloro-2-metoxi-3'-(1H-tetrazol-5-il)bifenilo;
5-cloro-2-metoxi-4'-(1H-tetrazol-5-il)bifenilo;
Ácido 6-(5-cloro-2-metoxifenil)piridina-2-carboxílico;
Ácido 6-(2-metoxi-5-metilfenil)piridina-2-carboxílico;
Ácido 6-(2-metoxi-5-metilfenil)piridina-2-carboxílico;
Ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-5-metilfenil)nicotínico;
Ácido 2-(5-cloro-2-metoxifenil)isonicotínico;
Ácido 5'-cloro-2'-metoxibifenil-3-carboxílico;
Ácido 5'-cloro-2'-metoxibifenil-3,5-dicarboxílico;
N-[1-(5'-cloro-2'-metoxibifenil-3-il)metanoil]metanosulfonamida;
N-(2'-metoxi-3'-nitrobifenil-3-il)-acetamida;
Ácido (5'-cloro-2'-metoxibifenil-3-il)fosfónico;
Ácido 5'-cloro-2'-metoxibifenil-3,4-dicarboxílico;
Ácido 5'-cloro-4-hidroxi-2'-metoxibifenil-3-carboxílico; y
Ácido 5'-cloro-2'-metoxibifenil-3-sulfónico.
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El tratamiento de la trombocitopenia, como se describe en este documento, se realiza aumentando la producción del plaquetas.
Por el término "co-administración" y derivados del mismo, como se usa en este documento, pretende indicarse la administración simultánea o cualquier forma de administración secuencial por separado de un compuesto mimético de TPO, como se describe en este documento, y un ingrediente o ingredientes activos adicionales, conocidos para tratar la trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia inducida por quimioterapia y trasplante de médula ósea y otras afecciones con producción plaquetaria disminuida. El término ingrediente o ingredientes activos adicionales, como se usa en la presente memoria, incluye cualquier compuesto o agente terapéutico conocido por o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra con TPO o un mimético de TPO. Preferiblemente, si la administración no es simultánea, los compuestos se administran en una estrecha proximidad temporal entre sí. Además, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificación, por ejemplo un compuesto puede administrarse por vía tópica y otro compuesto puede administrarse por vía oral.
Los ejemplos de un ingrediente o ingredientes activos adicionales para usar junto con los compuestos miméticos de TPO de la presente invención incluyen, pero sin limitación:
agentes quimioprotectores o mieloprotectores tales como G-CSF, BB 10010 (Clemons y col., Breast Cancer Res. Treatment, 1999, 57, 127), amifostina (Ethyol) (Fetscher y col., Current Opinion in Hemat., 2000, 7, 255-60), SCF, IL-11, MCP-4, IL-1-beta, AcSDKP (Gaudron y col., Stem Cells, 1999, 17, 100-6), TNF-a, TGF-b, MIP-1a (Egger y col., Bone Marrow Transpl., 1998, 22 (Suppl. 2), 34-35) y otras moléculas identificadas como poseedoras de propiedades anti-apoptóticas, de supervivencia o proliferativas.
Se ha demostrado que TPO actúa como un movilizador de células madre en la sangre periférica (Neumann T. A. y col., Cytokines, Cell. & Mol. Ther., 2000, 6, 47-56). Esta actividad puede sinergizar con movilizadores de células madre tales como G-CSF (Somolo y col., Blood, 1999, 93, 2798-2806). Por lo tanto, los compuestos miméticos de TPO de la presente invención son útiles a la hora de aumentar el número de células madre en circulación en donadores antes de la leucoforesis para el trasplante de células madre hematopoyéticas en pacientes que reciben quimioterapia mieloablativa.
De forma análoga, TPO estimula el crecimiento de células mieloides, particularmente las del linaje de granulocitos/macrófagos (Holly y col., documento US-5989537). Los progenitores de granulocitos/macrófagos son células del linaje mieloide que maduran como neutrófilos, monocitos, basófilos y eosinófilos. Por lo tanto, los compuestos descritos en la presente invención tienen utilidad terapéutica en la estimulación de la proliferación de neutrófilos en pacientes con afecciones neutropénicas.
Otros ejemplos de un ingrediente o ingredientes activos adicionales para usar junto con los compuestos miméticos de TPO de la presente invención incluyen, pero sin limitación: células madre, megacariocito, movilizadores neutrófilos tales como agentes quimioterapéuticos (es decir, citoxano, etopósido, cisplatino, Ballestrero A. y col., Oncology, 2000, 59, 7-13), quimiocinas, IL-8, Gro-beta (King, A. G. y col. J. Immun., 2000, 164, 3774-82), anticuerpos agonistas o antagonistas de receptores, citocinas de moléculas pequeñas o agonistas o antagonistas de receptores, SCF, lingando Flt3, inhibidores de moléculas e adhesión o anticuerpos tales como: anti-VLA-4 (Kikuta T. y col., Exp. Hemat., 2000, 28, 311-7) o anti-CD44 (Vermeulen M. y col., Blood, 1998, 92, 894-900), citocina/quimiocina/interleucina o anticuerpos agonistas o antagonistas de receptores, MCP-4 (Berkhout TA., y col., J. Biol. Chem., 1997, 272, 16404-16413; Uguccioni M. y col., J. Exp. Med., 1996, 183, 2379-2384).
Como los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención son activos como miméticos de TPO, muestran utilidad terapéutica en el tratamiento de trombocitopenia y otras afecciones con producción de plaquetas disminuida.
Por el término "trombocitopenia" y derivados del mismo, como se usa en este documento, debe interpretarse ampliamente cualquier reducción en el número de plaquetas sanguíneas por debajo del considerado normal o deseado para un individuo saludable. Se sabe que la trombocitopenia tiene muchos factores causantes, incluyendo pero sin limitación, terapia de radiación, quimioterapia, inmunoterapia, púrpura trombocitopénica inmune (ITP, Bussel J. B., Seminars in Hematology, 2000, 37, Suppl 1,1-49), síndrome mielodisplásico (MDS), anemia aplásica, AML, CML, infecciones virales (incluyendo, pero sin limitación; VIH, hepatitis C, parvovirus), enfermedad hepática, mieloablación, trasplante de médula ósea, trasplante de células madre, trasplante de células de sangre periférica, defecto de células progenitoras, polimorfismos en células madre y células progenitoras, defectos en TPO, neutropenia (Sawai, N. J. Leukocyte Biol., 2000, 68, 137-43), movilización de células dendríticas (Kuter D. J. Seminars in Hematology. 2000, 37, Suppl 4, 41-49), proliferación, activación o diferenciación. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención son útiles en el tratamiento de trombocitopenia independientemente del factor o factores que provoquen la afección. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención también son útiles en el tratamiento de trombocitopenia cuando el factor o factores que provocan la afección se desconocen o aún deben ser identificados.
El uso profiláctico de los compuestos de esta invención se contempla cuando se anticipa una disminución de la sangre o de plaquetas en sangre. El uso profiláctico de los compuestos de esta invención da como resultado una acumulación de plaquetas o un comienzo de producción de plaquetas antes de una pérdida anticipada de sangre o de plaquetas en sangre. Los usos profilácticos de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, cirugía de trasplantes, cirugía, anestesia anterior al nacimiento de niños y protección intestinal.
Se ha demostrado que las células dendríticas humanas expresan el receptor de TPO (Kumamoto y col., Br. J. Haem, 1999, 105, 1025-1033) y TPO es un potente movilizador de células dendríticas. Los compuestos miméticos de TPO de la presente invención también son útiles como un adyuvante de vacuna en el que aumentan la actividad y la movilidad de las células dendríticas. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención son útiles como un adyuvante inmunológico, proporcionado junto con una vacuna y/o inmunomodulador administrado por vía oral, transdérmica o subcutánea, aumentando la actividad y movilidad de las células dendríticas.
Se sabe que TPO tiene varios efectos, incluyendo efectos anti-apoptóticos/de supervivencia sobre megacariocitos, plaquetas y células madre, y efectos proliferativos sobre las células madre y células megacariocíticas (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, 41-9). Estas actividades de TPO aumentan de forma eficaz el número de células madre y progenitoras de manera que hay un efecto sinergístico cuando se usa Tpo junto con otras citocinas que inducen la diferenciación.
Los compuestos miméticos de TPO de la presente invención también son útiles actuando en células para la supervivencia o proliferación junto con otros agentes que se sabe que actúan sobre células para la supervivencia o proliferación. Estos otros agentes incluyen, pero sin limitación: G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, ligando FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, Progenipoyetina, NESP, SD-01 o IL-5 o un derivado biológicamente activo de cualquiera de los agentes mencionados anteriormente, KT6352 (Shiotsu Y. y col., Exp. Hemat. 1998, 26, 1195-1201), uteroferrina (Laurenz JC., y col. Comp. Biochem. & Phys., Parte A. Physiology., 1997, 116, 369-77), FK23 (Hasegawa T., y col. Int. J. Immunopharm., 1996, 18 103-112) y otras moléculas identificadas como poseedoras de propiedades anti-apoptóticas, de supevivencia o proliferativas para las células madre, células progenitoras u otras células que expresan receptores de Tpo.
A la hora de determinar la potencia como miméticos de TPO, se emplearon los siguientes ensayos:
Ensayo de Luciferasa
Los compuestos de la presente invención se ensayaron para determinar su potencia como miméticos del receptor de TPO en un ensayo de Luciferasa tal como se describe en Lamb, y col., Nucleic Acids Research 23: 3283-3289 (1995) y Seidel, y col., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 92: 3041-3045 (1995) usando una línea celular BaF3 sensible a TPO (Vigon y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5640-5644) en vez de las células HepG2 utilizadas en ese documento. Las células BaF3 murinas expresan receptores de TPO y coinciden estrechamente con el patrón de activación de STAT (transductores de señal y activadores de la transcripción) observado en células de médula ósea murinas y humanas primarias.
Ensayo de Proliferación
Algunos de los compuestos más preferidos de esta invención eran activos en un ensayo de proliferación in vitro que usaba la línea celular UT7TPO humana. Las células UT7TPO son una línea celular magacarioblástica humana que expresa TPO-R, cuya supervivencia y crecimiento depende de la presencia de TPO (Komatsu y col. Blood 1996, 87,4552).
Ensayo de Diferenciación
De forma análoga, algunos de los compuestos más preferidos de esta invención también fueron positivos en la estimulación de la maduración de megacariocitos a partir de células de médula ósea humana. En este ensayo, se incubaron células progenitoras CD34+ humanas purificadas en cultivo líquido con compuestos de ensayo durante 10 días y después se midió el número de células que expresaban la glicoproteína transmembrana CD41 (gpIIb), un marcador megacariocítico, por citometría de flujo (véase Cwirla, S. E. y col. Science, 1997, 276, 1696).
Los compuestos farmacéuticamente activos dentro del alcance de esta invención son útiles como miméticos de TPO en mamíferos, particularmente en seres humanos, que los necesitan.
Algunos de los compuestos preferidos dentro del alcance de la invención mostraron activación de aproximadamente el 4% al 100% de control a una concentración de 0,001-10 \muM en el ensayo de luciferasa. Los compuestos preferidos de la invención también potenciaron la proliferación de células UT7TPO y 32D-mpl a una concentración de 0,003 a 30 \muM. Los compuestos preferidos de la invención también mostraron actividad en el ensayo megacariocítico de CD41 a una concentración de 0,003 a 30 \muM.
El fármaco puede administrarse a un paciente que lo necesita por cualquier vía de administración conveniente, incluyendo, pero sin limitación, intravenosa, intramuscular, oral, subcutánea, intradérmica y parenteral.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención se incorporan en formas de dosificación convenientes tales como cápsulas, comprimidos o preparaciones inyectables. Se emplean vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato cálcico dihidrato, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, goma de agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los vehículos líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, solución salina y agua. De forma análoga, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. La cantidad de vehículo sólido varía ampliamente pero, preferiblemente, será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla, o una suspensión líquida acuosa o no acuosa.
Las preparaciones farmacéuticas se fabrican siguiendo técnicas convencionales de una química farmacéutica que implica mezclado, granulación y compresión, cuando es necesario, para formas de comprimido, o mezclado, carga y disolución de los ingredientes, cuando sea apropiado, para dar los productos orales o parenterales deseados.
Las dosis de los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención en una unidad de dosificación farmacéutica como se ha descrito anteriormente serán una cantidad eficaz, no tóxica, seleccionada preferiblemente del intervalo de 0,001-100 mg/kg de compuesto activo, preferiblemente 0,001-50 mg/kg. Cuando se trate a un paciente humano en necesidad de un mimético de TPO, la dosis seleccionada se administra preferiblemente de 1-6 veces al día, por vía oral o parenteral. Las formas de administración parenteral preferidas incluyen vía tópica, rectal, transdérmica, por inyección y continua por infusión. Las unidades de dosificación oral para administración a seres humanos contienen preferiblemente de 0,05 a 3500 mg de compuesto activo. Se prefiere la administración oral, que usa dosis menores. Sin embargo, también puede usarse administración parenteral, a dosis elevadas, cuando es segura y conveniente para el paciente.
Las dosis óptimas a administrar se detearminarán fácilmente por los especialistas en la técnica, y variarán con el mimético de TPO particular en uso, la concentración de la preparación, la vía de administración y el avance de la patología. Otros factores que dependen del paciente particular que se trate darán como resultado la necesidad de ajustar las dosis, incluyendo la edad, peso y dieta del paciente, y el tiempo de administración.
El procedimiento de esta invención de incluir actividad mimética de TPO en mamíferos, incluyendo seres humanos, comprende administrar a un sujeto que necesita dicha actividad una cantidad mimética de TPO eficaz de un compuesto farmacéuticamente activo de la presente invención.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (VI) en la preparación de un medicamento para uso como un mimético de TPO.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (VI) en la preparación de un medicamento para uso en terapia.
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La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (VI) en la preparación de un medicamento para uso en la potenciación de la producción de plaquetas.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (VI) en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de trombocitopenia.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso como un mimético de TPO que comprende un compuesto de Fórmula (VI) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de trombocitopenia que comprende un compuesto de Fórmula (VI) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso en la potenciación de la producción de plaquetas que comprende un compuesto de Fórmula (VI) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
No se espera ningún efecto toxicológico inaceptable cuando se administran compuestos de la invención de acuerdo con la presente invención.
Además, los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención pueden co-administrarse con otros ingredientes activos, tales como otros compuestos conocidos para tratar trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia inducida por quimioterapia y trasplante de médula ósea y otras afecciones con producción de plaquetas disminuida, o compuestos que se sabe que tienen utilidad cuando se usan junto con un mimético de TPO.
Equivalentes Contemplados - Se apreciará por la persona especialista en la técnica que los compuestos de las Fórmulas de Referencia I y II también pueden existir en formas tautoméricas. Por ejemplo, en la Fórmula I, el doble enlace que se representa entre los dos átomos de nitrógeno existe entre el átomo de nitrógeno inferior y el sustituyente AR. Las formas tautoméricas de los compuestos de las Fórmulas de Referencia I y II se ejemplifican por la siguiente Fórmula (IV):
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en la que los grupos "R" son como se han definido anteriormente. Todos estos compuestos se incluyen en el alcance de la invención y se incluyen de forma inherente en la definición de los compuestos de las Fórmulas de Referencia I y II.
Sin elaboración adicional, se cree que un especialista en la técnica puede utilizar, usando la descripción anterior, la presente invención en su máxima extensión.
Detalles Experimentales
Ejemplo 1
Preparación de ácido 4'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico a) 5-bromo-2-nitrofenol
Se añadió lentamente 3-bromofenol (32,9 g, 0,19 mol) a una solución fría (10ºC) de nitrato sódico (29,0 g, 0,34 mol) en ácido sulfúrico conc. (40,0 g) y agua (70,0 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (200 ml), la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico y el extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 10%/hexanos) para producir primero el compuesto del título (8,1 g, 20%), p.f. 40-42ºC después el isómero indeseado, 3-bromo-4-nitrofenol, en forma de un sólido de color amarillo (12,7 g, 31%). p.f. 125-127ºC.
b) Ácido 3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-4-carboxílico
Una solución del compuesto del Ejemplo 1a) (2,18 g, 0,01 mol), ácido 4-carboxifenilborónico (1,74 g, 0,0105 mol), carbonato sódico ac. 2 M (10,0 ml; 0,02 mol) y tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,5 g) en 1,4-dioxano (60,0 ml), se agitó y se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 24 h.
La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó y el residuo se trató con ácido clorhídrico ac. 6 M (100 ml). El precipitado de color gris se filtró y se lavó bien con agua y después con éter dietílico para producir el compuesto del título (2,3 g; 88%) en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,5-10,5 (s a, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H).
c) Ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico, sal clorhidrato
Una solución del compuesto del Ejemplo 1b) (1,6 g, 0,0062 mol) en etanol (75,0 ml), agua (50,0 ml) y hidróxido sódico ac. 3 M (2,0 ml, 0,0062 mol) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (0,2 g) a temperatura ambiente y a 344,74 kPa (50 psi) durante 2 h.
La mezcla de reacción se filtró, se trató con ácido clorhídrico ac. 3 M (25,0 ml), después se evaporó y el residuo se trituró con una pequeña cantidad de agua para producir el compuesto del título (1,18 g; 72%) en forma de un sólido de color pardo. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,90 (s, 1H), 10,5-8,5 (s a, 3H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H).
d) 1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
Una solución de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina (17,7 g; 0,1 mol), acetoacetato de etilo (13,0 g; 0,1 mol) y acetato sódico (8,2 g; 0,1 mol) en ácido acético glacial (250 ml), se agitó y se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió y se evaporó y el residuo se disolvió en éter dietílico (1 l) y se lavó cuidadosamente con carbonato ácido sódico ac. sat. (5 x 200 ml). La capa etérea se evaporó para producir el compuesto del título (15,4 g; 76%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,30 (s a, 1H), 7,49 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); EM (EN) m/z 203 [M+H].
e) Ácido 4'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico; hemihidrato
Una suspensión del compuesto del Ejemplo 1c) (1,0 g; 0,0044 mol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (15,0 ml) se enfrió a 5ºC y después se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (0,32 g; 0,0046 mol) en agua (5,0 ml). La mezcla de color amarillo se agitó a 5ºC durante 10 min más y después se trató en una porción con el compuesto del Ejemplo 1d) (0,882 g, 0,0044 mol) seguido de la adición en porciones de carbonato ácido sódico (1,8 g; 0,022 mol) y etanol (20,0 ml) asegurando que el pH final de la mezcla de reacción fuera de aproximadamente 7-8. Después, la solución de color rojo se agitó a temperatura ambiente durante 24 h.
La mezcla se filtró para dar un sólido de color rojo que se suspendió en agua (50,0 ml) y después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La filtración produjo el compuesto del título (0,68 g; 35%) en forma de un polvo de color naranja, p.f. = 280ºC (desc.). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,62 (s, 1H), 13,2-12,2 (s a, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73-7,69 (m, 5H), 7,63 (d, 8,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,2 (s, 3H); Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O) calc.: C, 66,51; H, 5,13; N, 12,41, encontrado: C, 66,74; H, 5,08; N, 12,36.
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Ejemplo 2 Preparación de ácido 4'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) Ácido 3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 4-carboxifenilborónico en vez de ácido 3-carboxifenilborónico, se preparó el compuesto del título (1,75 g; 68%) en forma de un polvo de color pardo. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,16 (s a, 1H), 11,18 (s, 1H), 8,20 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,96 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
b) Ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c), con la excepción de que se usó ácido 3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-3-carboxílico en vez de ácido 3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-4-carboxílico, se preparó el compuesto del título (1,32 g; 83%) en forma de un sólido de color castaño. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,96 (s, 1H), 10,5-9,5 (s a, 3H), 8,12 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H).
c) Ácido 4'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico, sal clorhidrato, se preparó el compuesto del título (1,04 g; 62%) en forma de un sólido de color naranja. p.f. 282ºC (desc.). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,66 (s, 1H), 13,15 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}\cdot0,25 H_{2}O) calc.: C, 67,18; H, 4,97; N, 12,53, encontrado: C, 67,26; H, 4,96; N, 12,46.
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Ejemplo 3 Preparación de ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 2-bromo-6-nitrofenol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a) con la excepción de que se usó 2-bromofenol en vez de 3-bromofenol, se preparó el compuesto del título (10,9 g; 25%) en forma de un sólido de color amarillo brillante. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,10 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,9 Hz, 1H).
b) 2-bromo-6-nitroanisol
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 2a) (10,8 g; 0,0495 mol), yoduro de metilo (3,4 ml; 0,00545 mol) y carbonato potásico (8,2 g; 0,0592 mol) en acetona (250 ml), se agitó y se calentó a reflujo durante 24 h.
La mezcla se evaporó y el residuo se trituró con agua para producir el compuesto del título (8,7 g; 76%). p.f. 55-56ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81-7,74 (m, 2H), 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H); Anál. (C_{7}H_{6}NO_{3}Br) calc.: C, 36,24; H, 2,61; N, 6,04, encontrado: C, 36,30; H, 2,59; N, 5,73.
c) Ácido 2'-metoxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3b) durante 5-bromo-2-nitrofenol, y se usó ácido 3-carboxi fenilborónico en vez de ácido 4-carboxi borónico se preparó el compuesto del título (2,13 g; 47%) en forma de un polvo castaño. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H).
d) Ácido 2'-hidroxi-3'nitrobifenil-3-carboxílico
Una solución del compuesto del Ejemplo 3c) (2,13 g; 0,0077 mol) en ácido acético glacial (25,0 ml) y ácido bromhídrico ac. al 48% (25,0 ml), se agitó y se calentó a reflujo durante 5 h.
La mezcla se enfrió y se filtró para producir el compuesto del título (1,57 g; 79%) en forma de un polvo castaño. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,90 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dt, 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H).
e) Ácido 3-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3d) en vez de ácido 3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-4-carboxílico, se preparó el compuesto del título (1,51 g; 100%) en forma de un sólido de color pardo. 11,3-8,7 (s a, 4H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
f) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico, hidrato
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3e) en vez de ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico, sal clorhidrato, se preparó el compuesto del título (0,055 g; 32%) en forma de un sólido de color naranja. p.f. 228ºC (desc.). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,76 (s, 1H), 13,12 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74-7,60 (m, 5H), 7,22-7,13 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}\cdot1,0 H_{2}O) calc.: C, 65,21; H, 5,25; N, 12,17, encontrado: C, 65,60; H, 4,96; N, 12,04.
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Ejemplo 4 Preparación de ácido 3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico, hemihidrato a) 1-(4-terc-Butil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 4-terc-butilfenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título (13,8 g; 60%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,32 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,32 (s, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
b) Ácido 3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico, hemihidrato
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3e) en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato y el compuesto del Ejemplo 4a) en vez de 1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona, se preparó el compuesto del título (0,391 g; 42%) en forma de un sólido de color naranja, p.f. 145ºC (desc.). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,76 (s, 1H), 13,07 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 6,4, 3,1 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). Anál. (C_{27}H_{26}N_{4}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O) calc.: C, 67,63; H, 5,67; N, 11,68, encontrado: C, 67,53; H, 5,46; N, 11,66.
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Ejemplo 5 Ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 4a en vez del compuesto del Ejemplo 1d, se preparó el compuesto del título en forma de un polvo de color rojo (0,08 g, 44%). EM (EN) m/z 506 [M+H].
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Ejemplo 6 Ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) Ácido 6-(5-cloro-2-metoxifenil)-piridina-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 6-bromopiridina-2-carboxílico en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (6,7 g; 100%) en forma de un polvo de color blanco. EM (EN) m/z 264 [M+H].
b) Ácido 6-(5-cloro-2-hidroxifenil)-piridina-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto de 6a) en vez de los compuestos de 3c), se preparó el compuesto del título (3,5 g; 74%) en forma de un polvo de color gris. EM (EN) m/z 250 [M+H].
c) Ácido 6-(5-cloro-2-hidroxi-3-nitrofenil)-piridina-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto del ejemplo 6b) en vez del compuesto del ejemplo 7b), se preparó el compuesto del título (1,3 g; 73%) en forma de un polvo. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,6 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,33 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3,4 Hz, 1H).
\newpage
d) Ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c), con la excepción de que se usó el compuesto de 6c) en vez del compuesto de 1b), se aisló el producto en bruto. Una suspensión del producto en bruto (0,0033 mol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (25,0 ml) se enfrió a 5ºC y después se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (0,22 g; 0,0033 mol) en agua (5,0 ml). La mezcla de color amarillo se agitó a 5ºC durante 10 min más y después se trató en una porción con el compuesto del Ejemplo 4a) (0,68 g, 0,003 mol) seguido de la adición en porciones de carbonato ácido sódico y etanol asegurando que el pH final de la mezcla de reacción fuera de aproximadamente 7-8. Después, la solución de color rojo se agitó a temperatura ambiente durante 24 h.
La mezcla se filtró para dar un sólido de color rojo que se suspendió en agua (50,0 ml) y después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La filtración produjo el compuesto del título (0,95 g; 67%) en forma de un polvo. EM (EN) m/z 472 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 7 Ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico a) Ácido 5-(5-cloro-2-metoxifenil)-nicotínico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 5-bromonicotínico en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título. EM (EN) m/z 264 [M+H].
b) Ácido 6-(5-cloro-2-hidroxifenil)-piridina-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto de 7a) en vez de los compuestos de 3c), se preparó el compuesto del título. EM (EN) m/z 250 [M+H].
c) Ácido 6-(5-cloro-2-hidroxi-3-nitrofenil)-piridina-2-carboxílico
A la solución de ácido 6-(5-cloro-2-hidroxifenil)-piridina-2-carboxílico (2,3 g, 10,1 mmol) en 100 ml de ácido acético; se le añadió 1 ml de ácido nítrico fumante; y se agitó de 35ºC a 40ºC durante media hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el pH se ajustó a 2,5, La precipitación resultante se recogió, se lavó y se secó para dar un sólido (2,74 g; 78%, tres etapas). EM (EN) m/z 295 [M+H].
d) Ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c), con la excepción de que se usó el compuesto de 7c) en vez del compuesto de 1b), se aisló el producto en bruto. Una suspensión del producto en bruto (0,0015 mol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (25,0 ml) se enfrió a 5ºC y después se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (0,11 g; 0,0015 mol) en agua (5,0 ml). La mezcla de color amarillo se agitó a 5ºC durante 10 min más y después se trató en una porción con el compuesto del Ejemplo 4a) (0,34 g, 0,0015 mol) seguido de la adición en porciones de carbonato ácido sódico y etanol asegurando que el pH final de la mezcla de reacción fuera de aproximadamente 7-8. Después, la solución de color rojo se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se filtró para dar un sólido de color rojo que se suspendió en agua (50,0 ml) y después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La filtración produjo el compuesto del título (0,2 g; 29%) en forma de un polvo. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,8 (a, 2H), 9,9 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,20 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,32 (s, 9H) EM (EN) m/z 472 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 8 Ácido 2-aza-5'-cloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 6c) (1 g, 3,39 mmol) en etanol se trató con cloruro de estaño (3,2 g, 17 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de inactivar con clorhidrato 3 N, el precipitado se recogió y se lavó con éter. Se aislaron 1,1 g del producto en bruto. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el producto en bruto anterior en vez del compuesto del Ejemplo 1c), se preparó el compuesto del título en forma de polvo (75%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,2 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,2 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
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Ejemplo 9 Ácido 2-aza-3'-{N'[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico a) Ácido 6-(2-hidroxi-5-metilfenil)-piridina-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6a) y 6b), con la excepción de que se usó ácido 5-metil-2-metoxi borónico en vez de ácido 2-metoxi borónico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,26 g, 31%, dos etapas). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,2 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H).
b) Ácido 6-(2-hidroxi-3-amino-5-metilfenil)-piridina-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto del ejemplo 9a) en vez del compuesto del ejemplo 7b), se aisló producto en bruto, se disolvió de nuevo en etanol y agua y se trató con Pd al 10%/C. La mezcla de reacción se agitó a 344,74 kPa (50 psi) de hidrógeno durante 3 horas antes de filtrarse y concentrarse para dar un polvo de color verde (80%). EM (EN) m/z 245 (M+H)^{+}.
c) Ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4b), con la excepción de que se usó el compuesto del ejemplo 9b) en vez del compuesto del ejemplo 3e), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (26%), ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,9 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,5 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).
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Ejemplo 10 Ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9), con la excepción de que se usó 1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona en vez de 1-(4-terc-butil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (40%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
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Ejemplo 11 Ácido 3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico a) Ácido 2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-metilfenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico; y ácido 3-bromofenilcarboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1a), el compuesto en bruto se aisló y se trató con 1:1 de bromhidrato y ácido acético. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El exacto se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, dando el producto del título (50%, dos etapas). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,23 (s, 1H), 8,1 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,1 (s, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H).
b) Ácido 2'-hidroxi-3-nitro-5'-metilbifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 11a) en vez del compuesto de ejemplo 7b), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,4 g, 77%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,13 (s, 1H), 8,0 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,8 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,6 (m, 2H), 2,3 (s, 3H).
c) Ácido 3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7d), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 11b) en vez del compuesto de ejemplo 7c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,003 g, <10%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,5 (d, 8,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H), 1,22 (s, 9H). EM (EN) m/z 485 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 12 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-(tetrazol-5-il)bifenilo a) 5-(5'-cloro-2-metoxibifenil-3-il)-1H-tetrazol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó 5-(3-bromofenil)-1H-tetrazol en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (1,36 g; 100%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,2 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), EM (EN) m/z 287 [M+H].
b) 5-(5'-cloro-2-hidroxibifenil-3-il)-1H-tetrazol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto de 12a) en vez de los compuestos de 3c), se preparó el compuesto del título. EM (EN) m/z 250 [M+H].
c) 5-(5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3'-nitro-3-il)-1H-tetrazol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 12b) en vez del compuesto de 7c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,5 g; 84%,). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,2 (s, 1H), 8,1 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), EM (EN) m/z 295 [M+H].
d) 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-(tetrazol-5-il)bifenilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c), con la excepción de que se usó el compuesto de 12c) en vez del compuesto de I b), se aisló el producto en bruto. Una suspensión del producto en bruto (0,0015 mol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (25,0 ml) se enfrió a 5ºC y después se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (0,11 g; 0,0015 mol) en agua (5,0 ml). La mezcla de color amarillo se agitó a 5ºC durante 10 min más y después se trató en una porción con el compuesto del Ejemplo 1d) (0,34 g, 0,0015 mol) seguido de la adición en porciones de carbonato ácido sódico y etanol asegurando que el pH final de la mezcla de reacción fuera de aproximadamente 7-8. Después, la solución de color rojo se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se filtró para dar un sólido de color rojo que se suspendió en agua (50,0 ml) y después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La filtración produjo el compuesto del título (0,14 g; 20%) en forma de un polvo. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,1 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,6 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 2,35 (s,3H), 2,25 (d, J = 2,2 Hz, 6H).
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Ejemplo 13 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) Ácido 5'-fluoro-2'-metoxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 b), con la excepción de que se usó ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 3-bromofenil carboxílico en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (1,59 g; 100%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,26 (s, 1H), 8,1 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10(dd, J = 9,0, 3,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,0, 3,4 Hz 1H), 6,95 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H).
b) Ácido 5'-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 13a) en vez del compuesto del Ejemplo 1a), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g, 71%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,7 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19(dd, J = 9,2, 3,4 Hz 1H), 6,9 (dd, J = 9,2, 4,6 Hz, 1H).
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c) Ácido 5'-fluoro-2'-hidroxi-3'-aminobifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 13b) en vez del compuesto del Ejemplo 7b). El producto en bruto se aisló y después se disolvió en 10 ml de etanol, se trató con Pd al 5%/C y se agitó a 344,74 kPa (50 psi) hidrógeno durante 1,5 horas. Después de la concentración, se preparó el compuesto del título en forma de una goma de color oscuro (0,047 g, 36%, dos etapas). EM (EN) m/z 248 [M+H].
d) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 13c) en vez del compuesto del Ejemplo 1c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,03 g, 41%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,28 (s, 1H), 7,91 (m, 4H), 7,59 (t, J = 8,0, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,9 (dd, J = 9,2, 3,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). EM (EN) m/z 461 [M+H].
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Ejemplo 14 Ácido 7-({N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxifenil)quinolin-4 [1H]-ona-3-carboxílico a) Ácido 7-(5-cloro-2-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 7-bromo-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico en vez del compuesto de 1a), se aisló el producto en bruto. El producto en bruto anterior se trató con ácido acético glacial (25,0 ml) y ácido bromhídrico ac. al 48% (25,0 ml), se agitó y se calentó a reflujo durante 5 h.
La mezcla se enfrió y se filtró para producir el compuesto del título (1,85 g; 73%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,4 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 10,2 (s, 1H), 8,9 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,3 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,8 (dd, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,7, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
b) Ácido 7-(5-cloro-2-hidroxi-3-nitrofenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 14a) en vez del compuesto de 7b), se preparó el compuesto del título (0,84 g; 90%) en forma de un polvo. EM (EN) m/z 361 [M+H].
c) Ácido 7-({N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxifenil)quinolin-4 [1H]-ona-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c), con la excepción de que se usó el compuesto de 14b) en vez del compuesto de 1b), se aisló el producto en bruto. Después, siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el producto en bruto anterior en vez del compuesto de 1c) y se usó 1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona en vez del compuesto de 1d), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,04 g; 8%,). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 15,3 (s, 1H), 13,8 (s, 1H), 13,4 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,92 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,15 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). EM (EN) m/z 510 [M+H].
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Ejemplo 15 Ácido 7-({N'-[1-(4-terc-butil-fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxifenil)quinolin-4 [1H]-ona-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, con la excepción de que se usaron los compuestos de 4a) en vez del compuesto de 1d), se preparó el compuesto del título (0,24 g, 40%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,68 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (m, 5H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
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Ejemplo 16 Ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, con la excepción de que se usaron los compuestos de 1d) en vez del compuesto de 4a), se preparó el compuesto del título (0,51 g, 78%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,16 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,7 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), EM (EN) m/z 444 [M+H].
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Ejemplo 17 Ácido 3-aza-3'-(N'-[1{3-metil-[4-(1-metiletil)fenil]-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno}hidrazino)-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico a) 1-(4-isopropilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 4-isopropilfenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título (3,2 g; 89%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,7 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), EM (EN) m/z 217 [M+H].
b) Ácido 3-aza-3'-(N'-[1-{3-metil-[4-(1-metiletil)fenil]-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno}hidrazino)-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, con la excepción de que se usaron los compuestos de 17a) en vez del compuesto de 4a), se preparó el compuesto del título (0,16 g, 23%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,9 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,2 (m. 2H), 2,35 (s, 3H), 1,2 (d, J = 6,7 Hz, 6H), EM (EN) m/z 458 [M+H].
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Ejemplo 18 Ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(3-terc-butilfenil-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico a) 1-(3-terc-Butilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 3-terc-butilfenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título (0,8 g; 70%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,9 (s, 1H), 7,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 3,4 (s, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
b) Ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(3-terc-butilfenil-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, con la excepción de que se usaron los compuestos de 18a) en vez del compuesto de 4a), se preparó el compuesto del título (0,2 g, 25%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,9 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5 Hz, 1,9 Hz, 2H), 7,4 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,3 (s, 9H), EM (EN) m/z 472 [M+H].
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Ejemplo 19 Ácido 5'-cloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) Ácido 5'-cloro-2'-metoxibifenil)-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 3-bromocarboxílico en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (2,82 g; 75%) en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32(dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
b) Ácido 5'-cloro-2'-hidroxifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto de 20a) en vez de los compuestos de 3c), se preparó el compuesto del título (2,33 g; 90%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,25(dd, J = 9,0 Hz, 3,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
c) Ácido 5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitrofenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 20b) en vez del compuesto de 7b), se preparó el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (0,4 g, 68%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,8 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,1 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,1 Hz, 1H).
d) Ácido 5'-cloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8, con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 20c) en vez del compuesto de ejemplo 6c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,0 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,0 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,2 (s, 1H), 2,33 (s, 1H), 2,28 (s, 1H), 2,25 (s, 1H), EM (EN) m/z 477 [M+H].
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Ejemplo 20 Preparación de ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3,5-dioxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Una suspensión de ácido 3-amino-2-hidroxibifenil-3'-carboxílico, sal clorhidrato (0,057 g; 0,0002 mol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (3,0 ml) se enfrió a 5ºC y después se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (0,017 g; 0,00024 mol) en agua (2,0 ml). La mezcla de color amarillo se agitó a 5ºC durante 10 min más y después se trató con 1-(3,4-dimetilfenil)pirazolidina-3,5-diona (44 mg; 0,0002 mol), seguido de la adición en porciones de una solución de carbonato ácido sódico asegurando que el pH final de la mezcla de reacción fuera de aproximadamente 7-8, y etanol (3,0 ml) para mejorar la solubilidad. Después, la solución de color rojo se agitó a temperatura ambiente durante 24 h.
La mezcla se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico ac. 1 M, se agitó durante 30 minutos más y se filtró para dar un sólido de color pardo que se lavó con agua para producir el compuesto del título (0,04 g; 42%) en forma de un polvo de color pardo, EM m/e 445 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 21 Preparación de ácido 3'-{N'-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 3-Metil-3-pirazolin-5-ona-1-acetato de etilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de hidrazino-acetato de etilo en lugar de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título (1,12 g; 20%) en forma de un sólido de color amarillo pálido, ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,90 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
b) Ácido 3'-{N'-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Se añadió gota a gota nitrito sódico ac. 0,23 M (1 ml, 0,23 mmol) a una suspensión agitada de ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato (0,050 g, 0,188 mmol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (2,5 ml) a 5ºC. La mezcla se agitó 10 min y se añadió una solución de 3-metil-3-pirazolin-5-ona-1-acetato de etilo (0,035 g, 0,188 mmol) en etanol (3 ml). Se añadió carbonato ácido sódico hasta que el pH fue de 8 y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 18 h y se vertió en ácido acético ac. (0,5 M, 50 ml). La mezcla se extrajo (2 x 10 ml de acetato de etilo) y los extractos se lavaron con agua (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml) y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por hplc preparativa (ODS-sílice, acetonitrilo al 10-90%/agua-TFA al 0,1%) para producir el compuesto del título (0,024 g; 30%) en forma de un sólido de color naranja. EM (EN) m/z 425 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 22 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-4'-(tetrazol-5-il)bifenilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 25d), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,08 g, 10%) después de la purificación por hplc preparativa (ODS-sílice, acetonitrilo al 10-90%/agua-TFA al 0,1%) ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,64(dd, J = 2,3 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 467 [M+H].
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Ejemplo 23 Preparación de ácido 3'-(N'-{1-[2-(N-terc-butil)amino-2-oxoetil]-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno} hidrazino)-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 3-Metil-N-terc-butil-3-pirazolin-5-ona-1-acetamida
Una solución de trimetilaluminio en tolueno (2 M, 1 ml, 2,00 mmol) se inyectó en una solución agitada enfriada con hielo de terc-butilamina (0,210 ml, 2,00 mmol) en diclorometano (3 ml) en atmósfera de argón. Después de 5 min, se añadió en una porción 3-metil-3-pirazolin-5-ona-1-acetato de etilo (0,092 g, 0,500 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió gota a gota agua (0,67 ml, 37,2 mmol) y la agitación se continuó hasta que el sólido amorfo se separó. Se añadió acetato de etilo (5 ml) seguido de un exceso de carbonato ácido sódico y la mezcla se agitó durante 15 min y después se filtró a través de un lecho de Celite®. La torta se lavó repetidamente con acetato de etilo y el disolvente se retiró del filtrado a presión reducida para dar el compuesto del título (0,106 g; 100%) en forma de un sólido amorfo adecuado para el uso en la siguiente etapa. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,52 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).
b) Ácido 3'-(N'-{1-[2-(N-terc-butil)amino-2-oxoetil]-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno}hidrazino)-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21b), con la excepción de que se usó 3-metil-N-terc-butil-3-pirazolin-5-ona-1-acetamida en lugar de 3-metil-3-pirazolin-5-ona-1-acetato de etilo, se preparó el compuesto del título (0,05 g; 29%) en forma de un sólido de color naranja. EM (EN) m/z 452 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 24 Preparación de ácido 3'-{N'-[3-cloro-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 2-Acetil(3,4-dimetilfenil)hidrazina
Se preparó de acuerdo con el procedimiento de E.C. Taylor y J. S. Hinkle, J. Org. Chem., 1987, 52(18), 4107.
b) 1-(3,4-Dimetilfenil) pirazolidina-3,5-diona
Se preparó de acuerdo con Chemical Abstracts 1964, 60, 15880 (M Yokoyama, T Kurihara y T Takahashi, Japón 2872 (1964).
c) 1-(3,4-Dimetilfenil)-5-cloro-3-oxo-pirazolidina
Se preparó de acuerdo con Chemical Abstracts 1964, 60, 15880 (M Yokoyama, T Kurihara y T Takahashi, Japón 2872 (1964).
Los dos productos, 1-(3,4-dimetilfenil)-5-cloro-3-oxo-pirazolidina y 1-(3,4-dimetilfenil)-3,5-dicloropirazolidina se separaron por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, de diclorometano-hexano a metanol al 1% en diclorometano). EM m/e 241 [M+H]^{+} (derivado de dicloro) y EM m/e 223 [M+H]^{+} (derivado de monocloro).
d) Ácido 3'-{N'-[3-cloro-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Una suspensión de ácido 3-amino-2-hidroxibifenil-3'-carboxílico, sal clorhidrato (0,2 g; 0,00076 mol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (3,0 ml) y tetrahidrofurano (3,0 ml) se enfrió a 5ºC y después se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (0,057 g; 0,00083 mol) en agua (1,0 ml). La mezcla de color amarillo se agitó a 5ºC durante 10 min más y después se trató con una solución de 1-(3,4-dimetilfenil)-5-cloro-3-oxo-pirazolidina (0,168 g; 0,00076 mol) en tetrahidrofurano (3,0 ml), seguido de la adición en porciones de una solución de carbonato ácido sódico asegurando que el pH final de la mezcla de reacción fuera de aproximadamente 7-8. Después, la solución de color rojo se agitó a temperatura ambiente durante 24 h.
La mezcla se diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico ac. 1 M, se agitó durante 30 minutos más y se filtró para dar un sólido de color pardo que se lavó con agua para producir el compuesto del título (0,3 g; 85%) en forma de un polvo de color pardo, p.f. = 210ºC (desc.). EM m/e 463 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 25 5-cloro-3-{N'-[{1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-4'-(tetrazol-5-il)bifenilo a) 5-(5'-cloro-2-metoxibifenil-4-il)-1H-tetrazol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó 5-(4-bromofenil)-1H-tetrazol en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (1,4 g; 100%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,1 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H).
b) 5-(5'-cloro-2-hidroxibifenil-4-il)-1H-tetrazol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto de 29a) en vez de los compuestos de 3c), se preparó el compuesto del título. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,1 (s, 1H), 8,1 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,2 (dd, J = 2,7 Hz, 8,7 Hz, 1H).
c) 5-(5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3'-nitro-3-il)-1H-tetrazol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a), con la excepción de que se usó el compuesto de 29b) en vez de 3-bromofenol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,95 g; 86%,). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,12 (m, 3H), 7,8 (m, 3H).
d) 5-cloro-3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino[-2-hidroxi-4'-(tetrazol-5-il)bifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c), con la excepción de que se usó el compuesto de 29c) en vez del compuesto de ejemplo 1b), se obtuvo una mezcla de productos (1:1) de 5-(5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol. EM m/e 254 y 288 [M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó la mezcla anterior de productos en vez del compuesto de 1c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,12 g, 14%) después de la purificación por hplc preparativa (ODS-sílice, acetonitrilo al 10-90%/agua-TFA al 0,1%) ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,6 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 501 [M+H].
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Ejemplo 26 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3,5-dicarboxílico a) Ácido 5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3,5-dicarboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 5-bromo-isoftálico en vez del compuesto de 1a), el producto en bruto se aisló y se trató con ácido acético glacial (25,0 ml) y ácido bromhídrico acuoso al 48% (25,0 ml), se agitó y se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió y se filtró para producir el compuesto en bruto en forma de un polvo. Después, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a), con la excepción de que se usó el compuesto en bruto anterior en vez de 3-bromofenol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,58 g; 33%, tres etapas) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,5 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 8,1 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
b) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3,5-dicarboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12d), con la excepción de que se usó el compuesto de 30c) en vez del compuesto de 12c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,5 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 487 [M+H].
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Ejemplo 27 Ácido 3-aza-3'-{N'-{1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-5-carboxílico a) Ácido 5-metil-2-metoxifenilborónico
A la solución en THF de 2-bromo-1-metoxi-4-metilbenceno (1,39 g, 15 mmol) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota n-butil litio (15 mmol). Después de agitar a -78ºC durante una hora, la solución se añadió a trimetilborato (15 mmol) en THF (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante cuatro horas antes de verterse en clorhidrato 3 N (125 ml) y después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre magnesio y se concentraron para dar un sólido de color amarillo-blanco (2,2 g, 89%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,6 (s, 1H), 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,19(dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,2 (s, 3H).
b) Ácido 5-(2-metoxi-5-metilfenil)-nicotínico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7a), con la excepción de que se usó el compuesto de 31 a) en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,88 g, 90%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,0 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,3 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
c) Ácido 5-(2-hidroxi-5-metilfenil)-nicotínico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto de 31b) en vez de los compuestos de 3c), se preparó el compuesto del título. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,98 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,4 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H).
d) Ácido 5-(2-Metoxi-5-metil-3-nitrofenil)-nicotínico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 31c) en vez del compuesto de 7c), se preparó el compuesto del título (0,7 g; 31%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,0 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,4 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 2,36 (s, 3H).
e) Ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metil-bifenil-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7d), con la excepción de que se usó el compuesto de 31d) en vez de ácido 6-(5-cloro-2-hidroxi-3-nitrofenil)-piridina-2-carboxílico y se usó el compuesto de 1d) en vez del compuesto de 4a), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,66 g, 90%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,14 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,9 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
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Ejemplo 28 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-4-carboxílico a) Ácido 5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-4-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7a), 7b) y 7c), con la excepción de que se usó ácido 4-bromofenilcarboxílico en vez de ácido 5-bromonicotínico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,0 g, 77%, tres etapas). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,1 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
b) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-4-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7d), con la excepción de que se usó el compuesto de 32a) en vez de ácido 6-(5-cloro-2-hidroxi-3-nitrofenil)-piridina-2-carboxílico y el compuesto de 1d) en vez del compuesto de 4a), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (0,23 g, 24%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 12,9 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 442 [M+H].
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Ejemplo 29 Preparación de ácido 3'-{N'-[1-3,4-dimetilfenil)-3-metoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metoxi-3-pirazolin-5-ona
Una solución de 1-(3,4-dimetilfenil)pirazolidina-3,5-diona (0,675 g; 0,0033 mol) en metanol (40,0 ml) se trató con ácido sulfúrico conc. (10 gotas), se agitó y se calentó a reflujo durante 24 h.
Se añadió agua (20,0 ml) y la mezcla se evaporó. El residuo se trituró con agua para producir el compuesto del título (0,428 g; 60%) en forma de un polvo de color naranja. La ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) reveló una mezcla aproximadamente 1:1 de tautómeros de hidroxipirazol:pirazolona. EM (EN) m/z 219 [M+H].
b) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3e) en vez del compuesto del Ejemplo 1c) y el compuesto del Ejemplo 29a) en vez del compuesto del Ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,142 g; 41%) en forma de un sólido de color naranja. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 13,1 (s a, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 3H), 7,22-7,11 (m, 3H), 4,06 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{5}\cdot0,66 H_{2}O) calc.: C, 63,82; H, 5,00; N, 11,91, encontrado: C, 63,53; H, 4,95; N, 11,49.
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Ejemplo 30 Preparación de ácido 3'-{N'-[1-(4-metoxifenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 1-(4-Metoxifenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título (2,2 g; 27%) en forma de un polvo de color crema. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,3 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,32 (s a, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
b) Ácido 3'-{N'-[1-(4-metoxifenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3e) en vez del compuesto del Ejemplo 1c) y el compuesto del Ejemplo 30a) en vez del compuesto del Ejemplo 1d) y lavando el producto en bruto con cloroformo, se preparó el compuesto del título (0,146 g; 49%) en forma de un sólido de color naranja. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 13,1 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,14 4 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,84-7,60 (m, 5H), 7,19-7,15 (m, 2H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); Anál. (C_{24}H_{20}N_{4}O_{5}.0,5 H_{2}O; 0,5 CHCl_{3}) calc.: C, 57,35; H, 4,22; N, 10,91, encontrado: C, 57,69; H, 4,35; N, 10,80,
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Ejemplo 31 3-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-trifluorometanosulfonamidobifenilo a) N-(2'-metoxi-3'-nitrobifenil-3-il)-acetamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 3-acetamidobencenoborónico en vez del compuesto de ácido 4-carboxifenilborónico y 1-bromo-2-metoxil-3-nitrobenceno en vez del compuesto de ejemplo 1a), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido. (1,16 g, 98%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,73 (dd, J = 1,7 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,7 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
b) Sal bromhidrato de 3'-amino-3-nitrobifenil-2-ol
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto de 31a) en vez del compuesto de 3c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,7 g, 56%). EM (EN) m/z 231 [M+H].
c) 1,1,1-trifluoro-N-(2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-il)-metanosulfonamida
El compuesto de ejemplo 31a) en acetato de etilo se añadió a una solución al 5% de hidroxi sodio y se agitó durante 10 min, y después la solución acuosa se neutralizó con HCl 3 N a pH = 7 y se extrajo con acetato de etilo. Después de la concentración, se obtuvieron 0,25 g de compuesto neutro.
El compuesto neutro (0,25 g) se disolvió en cloroformo (25 ml), se trató con anhídrido tríflico a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió clorhidrato 3 N para ajustar el pH a 4 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar un sólido de color amarillo (0,39 g, 100%). EM (EN) m/z 340 [M+H].
d) 3-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino-2-hidroxi-3'-trifluorometanosulfonamidobifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7d), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 31b) en vez del compuesto de ejemplo 7c) y 1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona en vez de 1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (34%). EM (EN) m/z 546 [M+H].
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Ejemplo 32 Preparación de ácido 3'-{N'-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 1-(3,4-Diclorofenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 3,4-diclorofenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título (7,5 g; 65%) en forma de un polvo de color crema. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8,9, 1H), 5,31 (s, 1H), 2,1 (s, 3H).
b) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3e) en vez del compuesto del Ejemplo 1c) y el compuesto del Ejemplo 37a) en vez del compuesto del Ejemplo 1d) y lavando el producto en bruto con cloroformo, se preparó el compuesto del título (0,253 g; 78%) en forma de un sólido de color naranja. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,6 (s, 1H), 13,1 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,68-7,60 (m, 3H), 7,17-7,09 (m, 2H), 2,31 (s, 3H); Anál. (C_{23}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O) calc.: C, 56,11; H, 3,48; N, 11,38, encontrado: C, 56,14; H, 3,47; N, 11,24.
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Ejemplo 33 Preparación de ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico a) 1-(3-trifluorometilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 3-trifuorometilfenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título (5,1 g; 91%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (s, 1H), 8,1 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,5 (t, J = 7,7, 1H), 7,45 (d, J = 7,7, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,2 (s, 3H).
b) Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno}hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3e) en vez del compuesto del Ejemplo 1c) y el compuesto del Ejemplo 38a) en vez del compuesto del Ejemplo 1d) y lavando el producto en bruto con cloroformo, se preparó el compuesto del título (0,241 g; 66%) en forma de un sólido de color naranja. EM (EN) m/z 483 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 34 Ácido 8-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}quinolin-4[1H]-ona-3-carboxílico a) Ácido 8-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
A la suspensión de 2-nitroanilina (41,4 g, 0,3 mol) en 200 ml de éter difenílico se le añadió éter dietílico del ácido 2-etoximetileno-malónico (64,8 g, 0,3 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante media hora, se enfrió a 70ºC y se vertió en hexanos (600 ml). El sólido resultante se recogió y se lavó con hexanos para dar el producto en bruto. El compuesto en bruto (49 g, 0,19 mol) se disolvió en NaOH al 10% (1 l) y se calentó a reflujo durante dos horas. Después de enfriar a 60ºC, la mezcla de reacción se inactivó con clorhidrato 6 N, el precipitado resultante se recogió y se lavó con agua para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (22,6 g, 47%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,9 (s, 1H), 8,84 (dd, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1H).
b) Ácido 8-amino-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c), con la excepción de que se usó el compuesto del ejemplo 34a) en vez del compuesto del ejemplo 1b), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1 g, 51%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,7 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,33 (t. J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
c) Ácido 8-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}quinolin-4[1H]-ona-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 e), con la excepción de que se usó el compuesto del ejemplo 34b) en vez del compuesto del ejemplo 1c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,4 g, 83%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 2,25).
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Ejemplo 35 Preparación de ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico a) 1-(4-trifluorometilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 4-trifuorometilfenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título (2,6 g; 46%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,0 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,4 (s, 1H), 2,1 (s, 3H).
b) Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3e) en vez del compuesto del Ejemplo 1c) y el compuesto del Ejemplo 36a) en vez del compuesto del Ejemplo 1d) y lavando el producto en bruto con cloroformo, se preparó el compuesto del título (0,21 g; 58%) en forma de un sólido de color naranja. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 13,1 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,8- (s, 1H), 7,75 (dd, J = 7,3, 2,4, 1H), 7,64 (t, J = 5,5, 1H), 7,2 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
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Ejemplo 36 Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-N-metilcarboxamidolfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) Ácido 4-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazol-1-il)-benzoico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 4-hidrazinobenzoico en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenil-hidrazina, se preparó el compuesto del título (1,91 g; 90%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,9 (s, 1H),11,1 (s, 1H), 8,07 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 5,4 (s, 1H), 2,13 (s, 3H).
b) Ácido 3'-N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-N-metilcarboxamidolfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
A la solución en DMF de ácido 4-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazol-1-il)-benzoico (0,218 g, 1 mmol), 1-hidroxi-benzotriazol hidrato (0,149 g, 1,1 mmol) y metilamina (1,1 mmol) se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,211, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto en bruto se aisló en forma de un sólido. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e) con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3e) en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico, sal clorhidrato y el producto en bruto anterior en vez del compuesto del Ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,056 g, 34%, dos etapas). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,46 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,9, 2,6 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). EM (EN) m/z 487 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 37 N-[1-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il) metanoil]metanosulfonamida a) N-[1-(5'-Cloro-2'-metoxibifenil-3-il)-metanoil]-metanosulfonamida
Se trató metanosulfonamida (1,74 g, 18,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) con piridina (1,44 g, 18,2 mmol) y cloruro de 3-bromobenzoílo (4,0 g, 9,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua y la solución orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, dando el producto en bruto. Una solución del compuesto en bruto anterior (2,85 g, 10,2 mmol), ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico (1,91 g, 10,2 mmol), carbonato sódico ac. 2 M (5,1 ml; 10,2 mmol) y tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,5 g) en 1,4-dioxano (60,0 ml), se agitó y se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó y el residuo se trató con ácido clorhídrico ac. 6 M (100 ml). El precipitado de color gris se filtró y se lavó bien con agua y después con éter dietílico para producir el compuesto del título (2,3 g; 88%) en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,8 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (s, 3H).
b) N-[1-(5'-Cloro-2'-hidroxibifenil-3-il)-metanoil]metanosulfonamida
El compuesto del ejemplo 37a) se disolvió en yodotrimetilsilano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se calentó a 60ºC durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vertió agua enfriada con hielo, lo que provocó la precipitación. El sólido se recogió y se purificó adicionalmente por cromatografía sobre SiO_{2} (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}). El compuesto del título se preparó en forma de una goma de color amarillo (0,12 g, 30%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,0 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,6 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,5 (s, 3H).
c) N-[1-(5'-Cloro-3'-nitro-2'-hidroxibifenil-3-il)-metanoil]metanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 37b) en vez del compuesto de ejemplo 7b), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,1 g, 87%). EM (EN) m/z 371 (M+H)^{+}.
d) N-[1-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il)metanoil]metanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12d), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 37c) en vez del compuesto de ejemplo 12c) se preparó el compuesto del título en forma de un polvo de color oscuro (0,04 g, 48%). EM (EN) m/z 520 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 38 Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-fenil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico; y 5-metil-2-fenil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,15 g, 65%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 14,9 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,0 (m, 3H), 2,34 (s, 3H).
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Ejemplo 39 Ácido 3'-{N'-[3-metil-1-(4-metilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico; y 5-metil-2-p-tolil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,11 g, 46%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,9 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 429 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 40 Ácido 3'-{N'-[1-(4-clorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico; y 5-metil-2-clorofenil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,22 g, 88%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,21 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H).
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Ejemplo 41 Ácido 3'-{N'-[1-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 2-(4-Fluorofenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó 4-Fluorofenilhidrazina en vez de 3,4-dimetilfenil-hidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,0 g, 64%). EM (EN) m/z
193 (M+H)^{+}.
b) Ácido 3'-{N'-[1-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato y el compuesto del ejemplo 45a) en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,16 g, 59%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,25 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75(dd, J = 2,1 Hz, 8,2 Hz, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,25 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). EM (EN) m/z 457 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 42 Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometoxifenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 5-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó 5-metil-2-(4-trifluorometoxifenilhidrazina en vez de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,0 g, 49%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,85 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H), 2,12 (s, 3H). EM (EN) m/z 259 (M+H)^{+}.
b) Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometoxifenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidrobifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato y el compuesto del ejemplo 49aa) en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,185 g, 60%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 13,1 (s a, 1H), 9,76 (s a, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9, 1 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). EM (EN) m/z 499 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 43 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etoxi-5-oxo-1,5-dihidroprazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) Ácido acético, N'-(3,4-dimetilfenil)hidrazida
Se repartió 3,4-dimetilfenil hidrazina (5 g, 29 mmol) entre hidroxi sodio y éter, la solución de éter se secó y se evaporó, dando un sólido. El sólido se disolvió de nuevo en éter y se trató con anhídrido acético (8 ml, 78 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, el disolvente se evaporó a sequedad y se lavó adicionalmente con éter y hexano para dar un sólido (3 g, 60%). EM (EN) m/z 179 (M+H)^{+}.
b) 1-(3,4-dimetilfenil)-pirazolidina-3,5-diona
El compuesto del ejemplo 47a (3,1 g, 17,7 mmol) en tricloruro de fósforo (1,75 ml) se trató con ácido malónico (1,84 g, 17,7 mmol) y se calentó a 100ºC hasta que la mezcla dejó de formar espuma. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se disolvió en una solución de bicarbonato sódico y se extrajo con éter. La solución acuosa se acidificó con clorhidrato al 60% a pH de 6 a 6,5 y después se extrajo con acetato de etilo (4 veces). El extracto combinado se secó y se evaporó, dando un sólido que recristalizó en etanol para dar el compuesto del título.(0,9 g, 26%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,2 (s, 3H).
c) 2-(3,4-dimetilfenil)-5-etoxi-2,4-dihidropirazol-3-ona
A la suspensión del compuesto del ejemplo 43b) (0,8 g, 4 mmol) en etanol (15 ml) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (0,1 ml, cat.). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. A la mezcla se le añadió carbonato potásico, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO_{2} para producir el compuesto del título (0,25 g; 27%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,4 (t, J = 8,6 Hz, 3H).
d) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico; sal clorhidrato en vez de ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato y el compuesto del ejemplo 43c) en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,015 g, 8%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,69 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,35 (t, J = 8,6 Hz, 3H). EM (EN) m/z 473 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 44 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metiletoxi)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 2-(3,4-dimetilfenil)-5-isopropoxi-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 43c), con la excepción de que se usó isopropanol en vez de etanol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,28 g, 28%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,1 (m, 1H), 3,4 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
b) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metiletoxi)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 43d), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 44a) en vez del compuesto de ejemplo 43c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,005 g, 5%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,65 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).1,44 (s, 3H) EM (EN) m/z 487 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 45 Ácido 3'-{N'-[3-terc-butil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 5-terc-Butil-2-(3,4-dimetilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó pivaloilacetato de metilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (4,1 g, 60%). ^{1}H RMN (300 MHz,, d_{6}-DMSO) \delta 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,3 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).
b) Ácido 3'-{N'-[3-terc-butil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidrobifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico; sal clorhidrato y el compuesto del ejemplo 49aa) en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,06 g, 20%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,63(dd, J = 2,6 Hz, 7,1 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,8, 1H), 7,1 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,5 (s, 9H). EM (EN) m/z 485 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 46 Ácido 3'-{N'-[3-metil-1-(4-metil-2,3,5,6-tetrafluorofenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 5-Metil-2-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-metilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó 2,3,5,6-tetrafluoro-4-metilfenil hidrazina en vez de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,68 g, 35%). EM (EN) m/z 261 (M+H)^{+}.
b) Ácido 3'-{N'-[3-metil-1-(4-metil-2,3,5,6-tetrafluorofenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico y el compuesto de ejemplo 46a) en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,07 g, 18%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,4 (s a, 1H), 9,78 (s, 1H), 7,98 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,2 Hz, 7,4 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 2,33 (s, 6H).
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Ejemplo 47 Ácido 3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 2-(4-Fluoro-3-metilfenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó 4-fluoro-3-metilfenil hidrazina en vez de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,3 g, 73%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,17 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,29 (s a, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
b) Ácido 3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico y el compuesto de ejemplo 47a) en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,17 g, 60%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 13,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). EM (EN) m/z 445 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 48 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-fenil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 53, con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato en vez de 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,186 g, 96%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,80 (s a, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,6 (m, 4H), 7,25(m,3H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), EM (EN) m/z
505 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 49 3-{N'-1[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-fenil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo a) 2-(3,4-dimetilfenil)-5-fenil-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó bencilacetoacetato de etilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,5 g, 52%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 3,2 Hz, 6,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
b) 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-fenil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato y el compuesto del ejemplo 49a) en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,008 g, 4%). EM (EN) m/z 529 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 50 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino]-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo a) 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 12c) en vez del compuesto de ejemplo 1b), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,2 g, 60%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,23 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,7 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 1,6 Hz, 7,9 Hz, 2H), 7,1 (t, J = 7,8 Hz, 1H), EM (EN) m/z 254 (M+H)^{+}.
b) 2-(3,4-dimetilfenil)-5-metoxi-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 43c), con la excepción de que se usó metanol en vez de etanol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,45 g, 56%). EM (EN) m/z 219 (M+H)^{+}.
c) 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino[-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 43d), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 50a) en vez de ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato, y el compuesto del ejemplo 50b) en vez del compuesto de ejemplo 47c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido. EM (EN) m/z 483 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 51 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 50c), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 43c) en vez del compuesto de ejemplo 50b), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,008 g, 4%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,79 (s a, 1H), 8,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,7 (m, J = 7,7 Hz, 5H), 7,2 (m, 3H), 4,4 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz. 3H), EM (EN) m/z 497 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 52 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metiletoxi)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 50c), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 44a) en vez del compuesto de ejemplo 50b), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,008 g, 4%). EM (EN) m/z 511 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 53 3-{N'-[1-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino]-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo a) 2-(4-Fluorofenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó 4-fluorofenilhidrazina en vez de 3,4-dimetilfenil-hidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,0 g, 64%). EM (EN) m/z
192 (M+H)^{+}.
b) 3-{N'-[1-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico; sal clorhidrato y el compuesto del ejemplo 53a) en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,16 g, 60%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,2 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,1 Hz, 9,2 Hz, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,2 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). EM (EN) m/z 457 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 54 3-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 47b), con la excepción de que se usó 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez de ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,1 g, 37%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,9 (s a, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,8 (m, 5H), 7,25 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). EM (EN) m/z 471 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 55 3-{N'-[3-metil-5-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 54), con la excepción de que se usó el compuesto de 35a) en vez del compuesto de 47a), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,115 g, 41%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,08 (s, J = 6,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 2,38 (s, 3H). EM (EN) m/z 505 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 56 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(piridin-4-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 2-(3,4-Dimetilfenil)-5-piridin-4-il-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó bencilacetoacetato de etilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,0 g, 29%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,9 (s a, 1H), 8,5 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,50(dd, J = 2,1 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,1 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
b) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(piridin-4-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 60a) en vez del compuesto de ejemplo 1d) y se usó ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4-amino-3'-hidrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título (0,13 g, 68%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 14,4 (s a, 1H), 8,9 (s, 2H), 8,5 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). EM (EN) m/z 506 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 57 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenilpiridin-4-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 56, con la excepción de que se usó 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez de ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,13 g, 61%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 14,4 (s a, 1H), 10,1 (s a, 1H), 8,9 (s, 2H), 8,65 (s, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,8 (m, 6H), 7,32 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 530 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 58 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-piridin-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino]-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo a) 2-(3,4-dimetilfenil)-5-piridin-2-il-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó picolinilacetato de etilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,5 g, 44%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,7 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
b) 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-piridin-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 58a) en vez del compuesto de ejemplo 1d) y se usó 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez de ácido 4-amino-3'-hidrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título (0,17 g, 68%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,9 (s a, 1H), 8,43 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,80 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). EM (EN) m/z 530 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 59 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(piridin-2-il-5--oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 58b), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez de 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,08 g, 83%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,8 (s a, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,1 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). EM (EN) m/z 506 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 60 3-{N'-[1-(3-Fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo a) 3-Fluoro-4-metilfenilhidrazina
Se combinó 3-fluoro-4-metilanilina (5,0 g, 40 mmol) con una mezcla de ácido acético (125 ml), agua (50 ml) y ácido clorhídrico concentrado (50 ml).
La solución resultante se enfrió en un baño de hielo y se trató en porciones con NaNO_{2} (3,1 g, 45 mmol) en agua (50 ml). Después de que la mezcla de reacción se agitara a baja temperatura durante 15 minutos, se añadió a una solución de cloruro de estaño (45 g, 200 mmol) en 100 ml de ácido clorhídrico concentrado; que también se enfrió en un baño de hielo. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (400 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después, la solución se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido de color amarillo obtenido de esta manera se repartió entre hidróxido sódico 1 M (200 ml) y acetato de etilo (600 ml) y la mezcla de dos fases se filtró y se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se recogió en éter dietílico y se trató con gas cloruro de hidrógeno. La suspensión resultante se filtró y el precipitado se secó al vacío para dar la sal clorhidrato del producto deseado en forma de un sólido de color blanco (3,25 g, 50%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,3 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,17 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2,2 Hz, 8,2 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H).
b) 2-(3-Fluoro-4-metilfenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó el compuesto de 60a) en vez de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,6 g, 76%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,6 (s a, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,3 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,1 (s, 3H). EM (EN) m/z 207 (M+H)^{+}.
c) 3-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 64b) en vez del compuesto de ejemplo 1d) y se usó ácido 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol durante 4-amino-3'-hidrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título (0,07 g, 44%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,9 (s a, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,7 (m, 5H), 7,38 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). EM (EN) m/z 471 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 61 Ácido 3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 60c), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidrobifenil-3-carboxílico en vez de 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,09 g, 33%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 13,1 (s a, 1H), 9,9 (s a,1H), 8,13 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,38 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). EM (EN) m/z 447 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 62 Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilpirimidin-2-il)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 3-metil-1-(4-trifluorometil-2-pirimidil)-3-pirazolin-5-ona
Se añadió 3-oxobutanoato de etilo (0,745 g, 5,73 mmol) a una mezcla agitada de 2-hidrazino-4-trifluorometilpirimidina (1,02 g, 5,73 mmol), acetato sódico (0,47 g, 5,73 mmol) y ácido acético (15 ml) y después la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Después de un periodo de refrigeración, el ácido acético se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo) para dar un producto impuro, que se repartió entre K_{2}CO_{3} acuoso y acetato de etilo. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, después se acidificó a pH 1 con HCl acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título (0,403 g; 29%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM (EN) m/z 245 (M+H)^{+}.
b) Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometil-2-pirimidil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Se añadió gota a gota nitrito sódico ac. 1 M (0,45 ml, 0,45 mmol) a una solución agitada de ácido 3'-amino-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico; clorhidrato (0,100 g, 0,376 mmol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (1 ml)/etanol (5 ml) a 5ºC. La mezcla se agitó 10 min. a temperatura ambiente y se añadió 3-metil-1-(4-trifluorometil-2-pirimidil)-3-pirazolin-5-ona (0,092 g, 0,376 mmol), seguido de carbonato ácido sódico hasta que el pH fue 8. La reacción se agitó durante 18 h y después se repartió entre ácido clorhídrico ac. y acetato de etilo. Los extractos se lavaron con Na_{2}CO_{3} ac. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, después se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico ac. El sólido se filtró, después se purificó por hplc preparativa (ODS-sílice, acetonitrilo al 10-90%/agua-TFA al 0,1%) para producir el compuesto del título (0,035 g; 19%) en forma de un sólido de color naranja. EM (EN) m/z 485 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 63 3'-N-terc-butoxicarbonilamino-3-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxibifenilo a) Ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-il-carbámico; éster terc-butílico
El compuesto del ejemplo 31b) (0,75 g, 3,3 mmol), 3'-amino-3-nitrobifenil-2-ol, en cloruro de metileno (10 ml) se trató con dicarbonato de terc-butilo (0,78 g, 3,6 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. Se añadió hidroxi sodio al 10%, después se agitó durante 10 min y se añadió clorhidrato 3 N para neutralizar la solución a pH = 7. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando una goma de color pardo (0,77 g, 72%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,08(J = 8,7 Hz, 1H), 6,58 (s a, 1H), 1,32 (s, 6H), 1,28 (s, 3H).
b) 3'-N-terc-butoxicarbonilamino-3-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxibifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c), con la excepción de que se usó ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-il-carbámico, éster terc-butílico en vez del compuesto del ejemplo 1b), se obtuvo el producto en bruto. El producto en bruto anterior (0,1 g, 0,33 mmol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (0,35 ml) se enfrió a 5ºC y después se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (0,035 g; 0,5 mmol) en agua (5,0 ml). La mezcla de color amarillo se agitó a 5ºC durante 10 min más y después se trató en una porción con el compuesto del Ejemplo 1d) (0,067 g, 0,3 mol) seguido de la adición en porciones de carbonato ácido sódico y etanol asegurando que el pH final de la mezcla de reacción fuera de aproximadamente 7-8. Después, la solución de color rojo se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se filtró para dar un sólido de color rojo que se suspendió en agua y después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La filtración produjo el compuesto del título (0,12 g; 71%) en forma de un polvo de color rojo. EM (EN) m/z 514 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 64 3'-amino-3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxibifenilo
El compuesto del ejemplo 63b) (0,03 g, 0,06 mmol) se trató con 0,45 ml de ácido trifluoroacético en cloruro de metileno (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró y se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un polvo de color rojo (0,02 g, 65%). EM (EN) m/z 414 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 65 3-{N'-[1-(3-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo a) 2-(3-fluorofenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 3-fluorofenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (4,6 g, 73%). EM (EN) m/z 193 (M+H)^{+}.
b) 3-{N'-[1-(3-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3-fluorofenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de 1d) y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez del compuesto 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,03 g, 18%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,8 (m, 5H), 7,53 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H). EM (EN) m/z 457 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 66 Ácido 3'-{N'-[1-(3-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico y 2-(3-fluorofenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de ejemplo 1d), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,07 g, 45%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,8 (m, 4H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,07 (t, J = 7,2, 1H), 2,35 (s, 3H). EM (EN) m/z 433 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 67 3{N'-[3-metil-5-oxo-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}1-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo a) Metil-pentafluorofenil-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de pentafluorofenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,7 g, 25%). EM (EN) m/z 265 (M+H)^{+}.
b) 3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil),1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó metil pentafluorofenil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de 1 d) y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez del compuesto 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,04 g, 23%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,9 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 2,34 (s, 3H). EM (EN) m/z 529 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 68 Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó metil pentafluorofenil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,1 g, 51%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,8 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 2,34 (s, 3H). EM (EN) m/z 505 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 69 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 2-(3,4-difluorofenil-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 3,4-difluorofenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,82 g, 70%). EM (EN) m/z 211 (M+H)^{+}.
b) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-difluorofenil-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,11 g, 57%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,6 (s a, 1H), 13,1 (s a, 1H), 9,9 (s a, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,5 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 2,34 (s, 3H). EM (EN) m/z 451 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 70 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoximetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 2-(3,4-dimetilfenil)-5-metoximetil-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó 4-metoxiacetoacetato de metilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,7 g, 58%). EM (EN) m/z 233 (M+H)^{+}.
b) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoximetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-metoximetil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,189 g, 64%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,9 (s a, 1H), 13,1 (s a, 1H), 9,9 (s a, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). EM (EN) m/z 473 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 71 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoximetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-metoximetil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de 1d) y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez del compuesto 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,126 g, 67%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,9 (s a, 1H), 9,9 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 2,1 Hz y 7,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). EM (EN) m/z 497 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 72 3-{N'-[1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-difluorofenil-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de 1d) y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez del compuesto 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,095 g, 56%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,25 (s, 1H), 8, 1 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,58 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 2,37 (s, 3H). EM (EN) m/z 475 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 73 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-trifluorometil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 3,4-dimetilfeniltrifluorometil-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (4,0 g, 52%). EM (EN) m/z 257 (M+H)^{+}.
b) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-trifluorometil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 3,4-dimetilfeniltrifluorometil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,012 g, 4%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,1 (s a, 1H), 10,1(s a,1H), 8,1 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,2 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). EM (EN) m/z 497 (M+H)^{+}
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Ejemplo 74 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-6-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) Ácido 5'-cloro-6-fluoro-2'-metoxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico y ácido 3-bromo-4-fluorobenzoico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,2 g, 16%). EM (EN) m/z 281 (M+H)^{+}, 561 (2M+H)^{+}.
b) Ácido 5'-cloro-6-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó ácido 5'-cloro-6-fluoro-2'-metoxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 3c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,1 g, 59%). EM (EN) m/z 267 (M+H)^{+}.
c) Ácido 5'-cloro-6-fluoro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7c), con la excepción de que se usó ácido 5'-cloro-6-fluoro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico en vez de ácido 6-(5-cloro-2-hidroxifenil)-piridina-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1 g, 86%). EM (EN) m/z 312 (M+H)^{+}, 623(2M+H)^{+}. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,8 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,0 (dd, J = 7,1 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 9,0, 1H).
d) Ácido 5'-cloro-6-fluoro-2'-hidroxi-3'-aminobifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c), con la excepción de que se usó ácido 5'-cloro-6-fluoro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico en vez del compuesto de 1b), se aisló el producto en bruto. EM (EN) m/z 248 (M+H)^{+}.
e) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-6-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 5'-cloro-6-fluoro-2'-hidroxi-3'-aminobifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,25 g, 42%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 13,1 (s a,1H), 9,8 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,78(dd, J = 7,0 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 2, 1 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 461 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 75 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-propil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 2-(3,4-dimetilfenil)-5-propil-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó butirilacetato de etilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,0 g, 64%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61 (s, 1H), 7,56(dd, J = 2,3 Hz y 8,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,64 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
b) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-propil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-propil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,145 g, 93%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,62 (m, 3H), 2,7 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,1 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
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Ejemplo 76 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-propil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-propil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,06 g, 36%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,27 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (m, 4H), 2,7 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (EN) m/z 495 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 77 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico a) Ácido 3-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-3-oxo-propiónico, éster etílico
A una suspensión de 60% hidruro sódico (5,1 g, 128 mmol) y carbonato de dietilo (10,3 ml, 85 mmol) en benceno se le añadió gota a gota una solución de 3-acetil-1-metilpirrol (5,25 g, 43 mmol) en benceno durante 45 min. Después, la mezcla se calentó durante 30 min y la mezcla se espesó hasta obtener una pasta al final de la reacción. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se acidificó cuidadosamente con ácido acético. Se añadió agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 times). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron y se concentraron a presión reducida, dando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre SiO_{2} (acetato de etilo al 50%/hexano), dando el compuesto del título (7,4 g, 89%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26 (s, 1H), 6,5 (s, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,2 (t, 7,2 Hz, 3H).
b) 2-(3,4-dimetilfenil)-5-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 3-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-3-oxo-propiónico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,0 g, 62%). EM (EN) m/z 268 (M+H)^{+}.
c) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-propil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,099 g, 43%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 14,0 (s a, 1H), 9,6 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 2,1 Hz y 8,1 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 6,89 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). EM (EN) m/z 508 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 78 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,078 g, 35%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 14,0 (s a, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,1 (d, J = 7,5 Hz, H), 7,85 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,24 (s, 3H), 6,9 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). EM (EN) m/z 532 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 79 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-furan-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 2-(3,4-dimetilfenil)-5-furan-2-il-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó -oxo-3-furanpropionato de etilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,0 g, 48%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,2 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,8 (s, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 1H).
b) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-furan-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-furan-2-il-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,22 g, 11%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 14,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 2,0 Hz
y 8,0 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,1 (s, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H). EM (EN) m/z 495 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 80 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-furan-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-furan-2-il-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,022 g, 11%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 14,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,1 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,0 Hz y 7,7 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,1 (s, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H). EM (EN) m/z 495 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 81 N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida a) 1,1,1-trifluoro-N-(2'-hidroxi-3'-aminobifenil-3-il)-metanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c) con la excepción de que se usó 1,1,1-trifluoro-N-(2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-il)-metanosulfonamida en vez del compuesto de ejemplo 1b), se preparó el compuesto del título (100%). H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,4 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H).
b) N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y 1,1,1-trifluoro-N-(2'-hidroxi-3'-aminobifenil-3-il)-metanosulfonamida en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,041 g, 18%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 2,8 Hz y 6,9 Hz, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,3 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). EM (EN) m/z 586 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 82 N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y 2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,038 g, 17%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,3 (s, 3H). EM (EN) m/z 550 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 83 N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y 2-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,042 g, 18%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s. 1H), 9,8 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 1,8 Hz y 7,5 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,73(dd, J = 2,0 y 7,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,2 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,3 (s, 3H). EM (EN) m/z 550 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 84 N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y 2-(3,4-difluorofenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,045 g, 20%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 9,8 (s. 1H). 7,98 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,73(dd, J = 2,7 y 7,0 Hz, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,3 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). EM (EN) m/z 554 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 85 N-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il) guanidina
Se trató 3'-amino-3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxibifenilo (0,065 g, 0,16 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) con 1,3-di-Boc-2-metil isotiourea (0,055 g, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, se añadieron 1,5 ml de ácido trifluoroacético en 20 ml de cloruro de metileno y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h más. Después de la concentración, la goma resultante se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un polvo de color rojo (0,03 g, 58%). EM (EN) m/z 456 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 86 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 2-(3,4-dimetilfenil)-5-etil-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó acetato de etil propionilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,4 g, 46%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,6 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,2 Hz y 8,4 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,4 (s, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,2 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
b) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-etil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,035 g, 19%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,8 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,1 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,3 (t, J = 7,5 Hz, 3H). EM (EN) m/z 457 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 87 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-etil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,055 g, 29%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,8 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,3 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
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Ejemplo 88 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tien-2-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) Ácido 3-oxo-3-tiofen-2-il-propiónico, éster etílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 77a), con la excepción de que se usó 2-acetil tiofeno en vez de 3-acetil-1-metilpirrol, se preparó el compuesto del título en forma de un aceite (7 g, 64%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,1 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (s, 2H), 1,2 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
b) 2-(3,4-dimetilfenil-5-tiofen-2-il-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 3-oxo-3-tiofen-2-il-propiónico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,4 g, 48%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,2 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,1 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 5,9 (s. 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
c) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tien-2-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil-5-tiofen-2-il-2,4-dihidro-pirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,09 g, 44%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 14,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,65 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). EM (EN) m/z 511 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 89 Ácido 3'-{N'-[3-ciclopropil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) Ácido 3-ciclopropil-3-oxo-propiónico, éster etílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 77a), con la excepción de que se usó ciclopropilmetilcetona en vez de 3-acetil-1-metilpirrol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (5,5 g, 90%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,2 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,2 (m, 2H), 1,0 (m, 2H).
b) 2-(3,4-dimetilfenil-5-tiofen-2-il-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 d), con la excepción de que se usó ácido 3-ciclopropil-3-oxo-propiónico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,9 g, 64%). EM (EN) m/z 229 (M+H)^{+}.
c) Ácido 3'-{N'-[3-ciclopropil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil-5-tiofen-2-il-2,4-dihidro-pirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,07 g, 29%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,8 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,7 (m, 4H), 7,01 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,19 (m, 2H), 1,18 (m, 2H). EM (EN) m/z 469 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 90 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tiazol-2-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) Ácido 3-oxo-3-tiazol-2-il-propiónico, éster etílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 77a), con la excepción de que se usó 2-acetiltiazona en vez de 3-acetil-1-metilpirrol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,7 g, 21%). EM (EN) m/z 200 (M+H)^{+}.
b) 2-metil-5-tiazol-2-il-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 3-oxo-3-tiazol-2-il-propiónico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,35 g, 15%). EM (EN) m/z 272 (M+H)^{+}.
c) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tiazol-2-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-metil-5-tiazol-2-il-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (60 mg, 32%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,0 (s a, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,7 (m, 5H), 7,2 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 512 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 91 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) Ácido 1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-carboxílico, éster etílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó (etoximetileno)malonato de dietilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,68 g, 89%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,7 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,5 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,3 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,4 (t, J = 7,5 Hz, 3H). EM (EN) m/z 261 (M+H)^{+}.
b) 2-(3,4-dimetilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona
El compuesto del ejemplo 91 c) (1,34 g, 5,15 mmol) en 10 ml de metanol se trató con una solución al 10% de hidroxi sodio. Después de agitar a temperatura ambiente durante tres horas, la mezcla de reacción se calentó a 100ºC y se agitó a esta temperatura durante 48 h. Se añadió clorhidrato 3 N para acidificar la mezcla a pH = 4. Se añadió acetato de etilo y las fases se separaron. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron, dando el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (1,5 g, 87%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,6 (s, 1H), 7,4 (dd, J = 2,4 Hz y 8,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,5 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). EM (EN) m/z 377 (2M+H)^{+}.
c) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,927 g, 88%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,19 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 429 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 92 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metiletil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 2-(3,4-dimetilfenil)-5-isopropil-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó isobutiril acetato de etilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,8 g, 66%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,5 (s, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
b) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metiletil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino)-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-isopropil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,15 g, 71%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,8 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 3,17 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). EM (EN) m/z 471 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 93 Ácido 3'-{N'-[3-(benciloximetil)-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) Ácido 4-benciloxi-3-oxo-butírico, éster etílico
Una suspensión de hidruro sódico (al 60% en aceite) en tolueno (200 ml) se agitó mecánicamente a temperatura ambiente en atmósfera de argón y se trató gota a gota con alcohol bencílico en tolueno (40 ml) durante 40 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora, se trató con 4-cloroacetato de etilo y después se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente.
\newpage
Al final de la reacción, se añadió ácido cítrico y las fases se separaron. Las fases orgánicas se lavó agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando el compuesto del título (7,2 g, 20%). EM (EN) m/z 237 (M+H)^{+}.
b) 5-benciloximetil-2-(3,4-dimetilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 4-benciloxi-3-oxo-butírico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,7 g, 37%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,5 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
c) Ácido 3'-{N'-[3-(benciloximetil)-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-benciloximetil-2-(3,4-dimetilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,023 g, 12%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,1 (s a, 1H), 9,8 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,40 (m, 5H), 7,18 (m, 3H), 4,69 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). EM (EN) m/z 549 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 94 Ácido 3'-{N'-[3-etil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 5-etil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó propionil acetato de etilo en vez de acetoacetato de etilo y 4-(trifluorometil)fenil hidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (9,6 g, 99%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
b) Ácido 3'-{N'-[3-etil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-etil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,1 g, 12%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) 13,6 (s a, 1H), 13,1 (br s. 1H), 9,8 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
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Ejemplo 95 Ácido 3'-{N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) Ácido 1-(4-trifluorometilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-carboxílico, éster etílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó (etoximetileno)malonato de dietilo en vez de acetoacetato de etilo y trifluorometilhidrazina en vez de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,0 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,18 (m, 2H), 1,25 (m, 3H). EM (EN) m/z 301 (M+H)^{+}.
b) 2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 91b), con la excepción de que se usó ácido 1-(4-trifluorometilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-carboxílico, éster etílico en vez de ácido 1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-carboxílico, éster etílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,0 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 3,56 (s, 2H). EM (EN) m/z 229 (M+H)^{+}.
c) Ácido 3'-{N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,25 g, 61%). EM (EN) m/z 469 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 96 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-hidroximetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Se trató 5-benciloximetil-2-(3,4-dimetilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona (0,5 g, 0,002 mol) en THF con Pd al 10%/C (cat.). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas en atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa (50 psi)). Al final de la reacción, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre SiO_{2}, dando el producto en bruto en forma de una goma (0,15 g, 34%).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el producto en bruto anterior en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,11 g, 65%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). EM (EN) m/z 459 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 97 Ácido 3'-{N'-[3-benciloximetil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 5-benciloximetil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 4-benciloxi-3-oxo-butírico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo y 4-trifluorometilfenilhidrazina en vez de 3,4-dimetilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,6 g, 32%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,0 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (m, 5H), 5,6 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,41 (s, 2H). EM (EN) m/z 349 (M+H)^{+}.
b) Ácido 3'-{N'-[3-benciloximetil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-benciloximetil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,018 g, 8%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,8 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,21 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,68 (s, 2H). EM (EN) m/z 589 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 98 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metilsulfanilmetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) Ácido 4-metilsulfanil-3-oxo-butírico, éster etílico
A una solución de tiometóxido sódico (5,0 g, 0,071 mol) en metanol (100 ml), agitada a 5ºC en una corriente lenta de nitrógeno, se le añadió una solución de 4-cloroacetoacetato de etilo (6,76 ml, 0,05 mol) en metanol. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Al final de la reacción, el metanol se evaporó y la fase acuosa se extrajo con éter (3 times). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El residuo se purificó adicionalmente por destilación a 70-80ºC (0,1 mmHg), dando el compuesto del título. EM (EN) m/z 163 (M+H)^{+}, 177 (M+H)^{+}. (mezcla de éster metílico y éster etílico).
b) 2-(3,4-dimetilfenil)-5-metilsulfanilmetil-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 4-metilsulfanil-3-oxo-butírico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,6 g, 16%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,5 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
c) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metilsulfanilmetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-metilsulfanilmetil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,09 g, 49%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 3,79 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). EM (EN) m/z 489 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 99 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tiofen-3-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) Ácido 3-oxo-3-tiofen-3-il-propiónico, éster etílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 77a), con la excepción de que se usó 3-acetiltiofeno en vez de 3-acetil-1-metil-pirazol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (9,8 g, 74%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 1,28 (m, 3H).
b) 2-(3,4-dimetilfenil)-5-tiofen-3-il-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 3-oxo-3-tiofen-3-il-propiónico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,95 g, 27%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,8 (s, 1H), 7,57 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
c) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tiofen-3-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-tiofen-3-il-2,4-dihidro-pirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,09 g, 46%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,9 (s a, 1H), 13,1 (s a, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
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Ejemplo 100 Ácido 3'-{N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-3-tiofen-3-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 5-tiofen-3-il-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 3-oxo-3-tiofen-3-il-propiónico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo y 4-trifluorometilhidrazina en vez de 3,4-dimetilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,7 g, 67%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H).
b) Ácido 3'-(N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-3-tiofen-3-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-tiofen-3-il-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,025 g, 13%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,9 (s a, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 7H), 7,6 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H). EM (EN) m/z 551 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 101 3'-{N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-3-metilsulfanilmetil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico a) 5-metilsulfanil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 4-metilsulfanil-3-oxo-butírico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo y 4-trifluorometilfenilhidrazina en vez de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,9 g, 21%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 3,5 (s, 2H), 2,05 (s, 3H).
b) Ácido 3'-{N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-3-metilsulfanilmetil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-metilsulfanil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-di-hidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,065 g, 35%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,8 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 3,9 (s, 2H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 529 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 102 N-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il) metanosulfonamida a) N-(3'-nitro-2'-hidroxibifenil-3-il)-metanosulfonamida
Se trató 3'-amino-3-nitrobifenil-2-ol (0,37 g, 1,62 mmol) en cloroformo (10 ml) con cloruro metilsulfónico (2,4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se añadió agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó y se concentró. La goma resultante se disolvió en THF, se añadió hidroxi sodio al 10% y se calentó a reflujo durante 18 horas. El precipitado se recogió y se lavó con éter, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,45 g, 90%). EM (EN) m/z 309 (M+H)^{+}.
b) N-(3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-il)-metanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó N-(3'-nitro-2'-hidroxibifenil-3-il)-metanosulfonamida en vez de ácido 2'-metoxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido. EM (EN) m/z 279 (M+H)^{+}.
c) N-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il) metanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó N-(3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-il)-metanosulfonamida en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,053 g, 13%). EM (EN) m/z 492 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 103 Ácido 3'-[N'-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno)hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona
Se añadió lentamente nitrito sódico acuoso (0,69 g, 10 mmol) a una solución agitada de [1,3]dioxol-5-fenilanilina (1,27 g, 10 mmol) en HCl acuoso (0,5 ml) de -10ºC a -20ºC durante 20 min. Después, se añadió rápidamente una solución de cloruro de estaño en HCl acuoso. Después de 30 min. a -20ºC, el sólido se recogió y se lavó con éter dietílico para producir un producto en bruto.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó el producto en bruto anterior en vez de 3,4-dimetilfenil-hidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,035 g, 8%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,38 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,2 (s, 3H).
b) ácido 3'-[N'-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno) hidrazino]-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,051 g, 66%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,9 (s a, 1H), 13,1 (s a, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,07 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). EM (EN) m/z 458 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 104 Ácido 3'-{N'-[1-(3,5-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 2-(3,5-dimetilfenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó 3,5-dimetilfenilhidrazina en vez de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,62 g, 52%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 3,4 (s, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,18 (s, 3H).
b) Ácido 3'-{N'-[1-(3,5-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,5-dimetilfenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,22 g, 50%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 13,1 (s a,1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,9 Hz y 6,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,17 7 (m, 2H), 7,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 2,33 (s, 9H). EM (EN) m/z 443 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 105
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-4'-hidroxibifenil-4-carboxílico a) Ácido 3'-nitro-4'-hidroxibifenil-4-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7c), con la excepción de que se usó ácido 4'-hidroxibifenil-4-carboxílico en vez de ácido 6-(5-cloro-2-hidroxifenil)-piridina-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1 g, 84%). EM (EN) m/z 260 (M+H)^{+}.
b) Ácido 3'-amino-4'-hidroxibifenil-4-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3e) con la excepción de que se usó ácido 3'-nitro-4'-hidroxibifenil-4-carboxílico en vez de ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,88 g, 40%). EM (EN) m/z 230 (M+H)^{+}.
c) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-4'-hidroxibifenil-4-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-4'-hidroxibifenil-4-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,067 g, 74%). EM (EN) m/z 443 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 106 Ácido 3'-{N'-[1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 2-(3-cloro-4-metilfenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 d), con la excepción de que se usó 3-cloro-4-metilfenilhidrazina en vez de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,5 g, 63%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,84 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,29 (s a, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
b) Ácido 3'-{N'-[1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,5-dimetilfenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,22 g, 47%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 13,1 (s a,1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,7 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 2,23 (s, 6H). EM (EN) m/z 463 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 107
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-4'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) Ácido 3'-amino-4'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7c), con la excepción de que se usó ácido 3'-nitro-4'-metoxibifenil-3-carboxílico en vez de ácido 6-(5-cloro-2-hidroxifenil)-piridina-2-carboxílico, se aisló el producto en bruto.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el producto en bruto anterior en vez de ácido 2'-metoxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
b) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-4'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-4'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,05 g, 63%). EM (EN) m/z 443 (M+H).
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Ejemplo 108 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-fosfónico a) Tetrafluoroborato de 3-bromobencenodiazonio
Se añadió 3-bromoanilina (17,2 g; 0,1 mol) a una solución de tetrafluoroborato de litio (12,0 g; 0,128 mol) en ácido clorhídrico conc. (20,0 ml) y agua (80,0 ml) y la suspensión resultante se enfrió a 5ºC y se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (6,9 g; 0,1 mol) en agua (20,0 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 h, después se filtró y el precipitado se lavó con agua fría (20,0 ml), metanol frío (2 x 20,0 ml) y éter dietílico (3 x 20,0 ml), dando el compuesto del título (25,1 g; 93%).
b) Ácido (3-bromofenil)fosfónico
Una suspensión del compuesto del Ejemplo 109a) (25,0 g; 0,093 mol) en acetato de etilo (140 ml) se trató con tricloruro de fósforo (8,2 ml; 0,094 mol) seguido de bromuro de cobre (I) (2,07 g; 0,014 mol). La mezcla se calentó para iniciar la reacción (desprendimiento de gas) y después se dejó en agitación a temperatura ambiente (se aplicó refrigeración con un baño de hielo cuando fue necesario para evitar una exotermia excesiva) y después, cuando cesó el desprendimiento de gas, se agitó y se calentó a 50ºC durante 40 min más. Después de un periodo de refrigeración, se añadió lentamente agua (30,0 ml) y el volumen de la reacción se redujo hasta \sim 50 ml por evaporación. El precipitado sólido se retiró y después se trató con hidróxido sódico ac. al 10% (100 ml) y se filtró para retirar el material insoluble. El filtrado se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico conc. y después se dejó a temperatura ambiente durante una noche, se filtró y el sólido cristalizó en ácido clorhídrico ac. 6 M (60 ml), produciendo el compuesto del título (5,21 g; 24%) en forma de un sólido incoloro. p.f. 144-149ºC.
c) Ácido (5'-cloro-2'-metoxibifenil-3-il)fosfónico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó el compuesto del Ejemplo 108b) en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (0,95 g; 76%) en forma de un polvo de color blanco. EM (EN) m/z 299 [M+H].
d) Ácido (5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3-il)-fosfónico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 108c) en vez del compuesto del ejemplo 3c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,83 g; 90%). EM (EN) m/z 285 [M+H].
e) Ácido (5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-il)fosfónico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 108d) en vez del compuesto de 7c), se preparó el compuesto del título (0,76 g; 69%). EM (EN) m/z 330 [M+H].
f) Ácido (3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-il)fosfónico, sal clorhidrato
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3e) con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 108e) en vez de ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,33 g, 88%). EM (EN) m/z 266 (M+H).
g) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-fosfónico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 108f) en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título as un sólido de color rojo (0,092 g, 18%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,8 (s a, 1H), 10,5-9,5 (s a, 1H), 7,89-7,53 (m, 7H), 7,23-7,10 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
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Ejemplo 109 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3,4-dicarboxílico a) Ácido 5'-cloro-2'-metoxi-bifenil-3,4-dicarboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 4-bromoftálico en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (4,5 g; 82%) en forma de un polvo de color blanco. EM (EN) m/z 307 [M+H].
b) Ácido 5'-cloro-2'-hidroxi-bifenil-3,4-dicarboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 109a) en vez del compuesto del ejemplo 3c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (4,2 g; 98%). EM (EN) m/z 293 [M+H].
c) Ácido 5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitro-bifenil-3,4-dicarboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 109b) en vez del compuesto de 7c), se preparó el compuesto del título (4,7 g; 98%). EM (EN) m/z 338 [M+H].
d) Ácido 3'-amino-2'-hidroxi-bifenil-3,4-dicarboxílico, sal clorhidrato
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3e) con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 109c) en vez de ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (4,1 g, 99%). EM (EN) m/z 274 (M+H).
e) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3,4-dicarboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 109d) en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título as un sólido de color rojo (0,05 g, 63%). Anál. (C_{26}H_{22}N_{4}O_{6}\cdot0,75 H_{2}O) calc.: C, 62,46; H, 4,74; N, 11,21, encontrado: C, 62,63; H, 4,86; N, 10,84.
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Ejemplo 110 Ácido 2',6-dihidroxi-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-carboxílico a) Ácido 5'-cloro-4-hidroxi-2'-metoxi-bifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (4,5 g; 70%) en forma de un polvo de color blanco. EM (EN) m/z 279 [M+H].
b) Ácido 5'-cloro-4,2'-dihidroxi-bifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 110a) en vez del compuesto del ejemplo 3c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,9 g; 69%). EM (EN) m/z 265 [M+H].
c) Ácido 5'-cloro-4,2'-dihidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 110b) en vez del compuesto de 7c), se preparó el compuesto del título. EM (EN) m/z 310 [M+H].
d) Ácido 3'-amino-4,2'-dihidroxi-bifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3e) con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 110c) en vez de ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,9 g, 37%). EM (EN) m/z 246 (M+H).
e) Ácido 2',6-dihidroxi-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 110d) en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo. Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{5}\cdot0,5 H_{2}O) calc.: C, 64,23; H, 4,96; N, 11,98, encontrado: C, 64,37; H, 4,97; N, 11,85.
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Ejemplo 111 Ácido 4-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico a) Ácido 2-(5-cloro-2-metoxifenil)isonicotínico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 2-cloroisonicotínico en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título en forma de un polvo de color gris (2,3 g; 87%) como un polvo de color blanco. EM (EN) m/z 264 [M+H].
b) Ácido 2-(5-cloro-2-hidroxifenil)isonicotínico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 111a) en vez del compuesto del ejemplo 3c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,55 g; 82%). EM (EN) m/z 250 [M+H].
\newpage
c) Ácido 2-(5-cloro-2-hidroxi-3-nitrofenil)isonicotínico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 111b) en vez del compuesto de 7c), se preparó el compuesto del título en forma de un polvo de color naranja (1,1 g; 65%). EM (EN) m/z 296 [M+H].
d) Ácido 2-(3-Amino-2-hidroxifenil)isonicotínico, sal sódica
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3e) con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 111c) en vez de ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,81 g, 94%). EM (EN) m/z 246 (M+H).
e) Ácido 4-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 111d) en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título as un sólido de color rojo (0,19 g; 43%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,8 (s a, 1H), 8,74 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,97 (m,1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,78-7,64 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
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Ejemplo 112 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico a) 1-(3,4-dimetilfenil)-1,2-dihidropirazol-3-ona
Una suspensión de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina (2,0 g; 0,012 mol) y carbonato potásico (3,2 g; 0,023 mol) en etanol anhidro (40,0 ml) se trató gota a gota con (etoximetilen)malonato de dietilo (2,5 g; 0,012 mol) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar la mezcla se evaporó y el residuo se suspendió en agua y se acidificó a pH 2 seguido de la extracción con acetato de etilo. Después del secado y la evaporación, el intermedio resultante ácido 1-(3,4-dimetil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxílico, éster etílico se disolvió en metanol (10,0 ml) y hidróxido sódico acuoso al 10% (10,0 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se calentó a reflujo para realizar la hidrólisis. La solución se enfrió, se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico ac. 3 M y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h para realizar la descarboxilación. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó y se evaporó, dando el compuesto del título (87%) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,2 y 2,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 1,3 Hz, 2H).
b) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 112d) en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de agujas de color rojo. p.f. 226-228ºC (etanol). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,73-7,61 (m, 4H), 7,26-7,13 (m,3H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Anál. (C_{24}H_{20}N_{4}O_{4}\cdot1,0 CH_{3}CH_{2}OH) calc.: C, 65,87; H, 5,52; N, 11,81, encontrado: C, 65,17; H, 5,73; N, 11,58.
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Ejemplo 113 Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-sulfónico a) Ácido 5'-cloro-2'-metoxibifenil-3-sulfónico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 3-bromobencenosulfónico en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (0,41 g) en forma de un polvo de color blanco. EM (EN) m/z 299 [M+H].
b) Ácido 5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3-sulfónico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 113a) en vez del compuesto del ejemplo 3c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,87 g; 99%). EM (EN) m/z 285 [M+H].
c) Ácido 5'-cloro-2'-metoxi-3'-nitrobifenil-3-sulfónico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 113b) en vez del compuesto de 7c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN) m/z 330 [M+H] usado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
d) Ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-sulfónico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3e) con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 113c) en vez de ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido EM (EN) m/z 266 (M+H) usado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
e) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-sulfónico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 110d) en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título as un sólido de color rojo (0,01 g). EM (EN) m/z 479 (M+H).
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Ejemplo 114 5-(3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il-metileno)tiazolidina-2,4-diona a) 3-Metoxi-4'-nitrobifenil-4-carbaldehído
Una solución de 1-bromo-2-metoxi-3-nitrobenceno (2,30 g; 9,9 mmol) en 1,4-dioxano (80,0 ml) se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,15 g). Después de 2 min, se añadió ácido 3-formilbencenoborónico (1,48 g; 9,9 mmol) seguido de carbonato sódico ac. 2 M (9,9 ml; 19,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 3 M. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 5%/hexanos), dando el compuesto del título (1,62 g; 63%) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN+) m/e 258 [M+H]^{+}.
b) 5-(2'-Metoxi-3'-nitrobifenil-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
Una solución de 3-metoxi-4'-nitrobifenil-4-carbaldehído en (1,62 g; 6,3 mmol) en etanol (35,0 ml) se trató con 2,4-tiazolidindiona (738 mg; 6,3 mmol) y después con piperidina (100 \mul). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 12 h. Se añadió más cantidad de 4-tiazolidindiona (370 mg; 3,1 mmol) y la reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 1 h más con la formación de un precipitado de color amarillo. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el precipitado se lavó con etanol, dando el compuesto del título (880 mg; 40%) en forma de un sólido de color amarillo.
c) 5-(2'-Hidroxi-3'-nitro-bifenil-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
Una solución de 5-(2'-metoxi-3'-nitrobifenil-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona (875 mg; 2,45 mmol) en ácido acético glacial (25,0 ml) se trató con una solución acuosa al 48% de ácido bromhídrico (25,0 ml) y la solución se agitó y se calentó a reflujo durante 12 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, dando 400 mg (48%) de 5-(2'-hidroxi-3'-nitro-bifenil-3-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona en forma de un sólido de color amarillo brillante.
d) 5-(3'-Amino-2'-hidroxibifenil-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
A una solución de 5-(2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona en (400 mg; 1,17 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (20,0 ml) se le añadió dicloruro de estaño (640 mg; 3,36 mmol) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 12 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtró y el precipitado se lava con agua, dando un sólido que se purificó por cromatografía (ODS-sílice, gradiente de elución, [acetonitrilo al 10-90%/agua (TFA al 0,1%)], dando el compuesto del título (120 mg; 33%) en forma de un sólido de color naranja. EM (EN+) m/e 313 [M+H]'.
e) 5-(3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il-metileno)tiazolidina-2,4-diona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo I (e) con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 114(d) en vez del compuesto del Ejemplo 1(c), se preparó el compuesto del título (52 mg; 100%) en forma de un sólido de color pardo. EM (EN+) m/e 526 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 115 Composición en Cápsulas
Una forma de dosificación oral par administrar un agonista del receptor TPO de la presente invención rellenando una cápsula de gelatina dura de dos piezas convencional con los ingredientes en las proporciones mostradas en la Tabla I, a continuación.
TABLA I
15
Ejemplo 116 Composición Parenteral Inyectable
Una forma inyectable para administrar un agonista del receptor TPO de la presente invención se produce agitando un 1,5% en peso de ácido 4'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico (Compuesto del Ejemplo 2) en 10% en volumen de propilenglicol en agua.
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Ejemplo 117 Composición en Comprimidos
La sacarosa, el sulfato cálcico dihidrato y un agonista del receptor TPO de la presente invención, como se muestra en la Tabla II a continuación, se mezclan y se granulan en las proporciones mostradas con una solución al 10% de. Los gránulos húmedos se tamizan, se secan, se mezclan con el almidón, el talco y el ácido esteárico; se tamizan y se prensan dando un comprimido.
TABLA II
16
Entre los compuestos de la presente invención, se preparan los siguientes;
ácido 3'-{N'-[3-ciclopropil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido [1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
ácido 3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
ácido 3'-{N'-[1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3-Aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-metil-1-(4-metilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido [1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,5-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
(3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-bifenil)-1,1,1,-trifluorometanosulfonamida; y
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico.
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Entre los compuestos de la invención se prefieren particularmente los siguientes;
ácido 3'-{N'-[3-ciclopropil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido [1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-a-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
ácido 3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
ácido 3'-{N'-[1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino)-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3-Aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico; y
ácido 3'-{N'-[3-metil-1-(4-metilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico.
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Entre los compuestos de la invención se prefieren particularmente los siguientes;
ácido 3'-{N'-[3-ciclopropil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido [1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino)-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico; y
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo.
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El más preferido entre los compuestos de la invención es,
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico.
El compuesto ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico demostró una actividad de CE_{50} = 0,03 uM, 100% de TPO en el ensayo de proliferación anterior.
Aunque las realizaciones preferidas de la invención se ilustran en lo que antecede, debe apreciarse que la invención no se limita a las instrucciones precisas descritas en el presente documento y que se reserva el derecho a cualquier modificación que se encuentre dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (25)

1. Un compuesto que tiene la Fórmula (VI):
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17 
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en la que:
\quad
R es un arilo sustituido; y R^{1} es hidrógeno;
o:
\quad
R es hidrógeno; y R^{1} es un arilo sustituido;
y en cualquier caso:
\quad
R^{2} y R^{3} cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, cicloalquilo, ácido fosfónico, ácido fosfínico y ácido sulfónico;
\quad
R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, alcoxi y halógeno;
\quad
m es 0-4; e
\quad
Y se selecciona entre:
fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridinilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alcoxi y halógeno;
\quad
y donde:
por el término "arilo", como se usa en este documento, se entiende un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 1 a 14 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de uno a cinco heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono sea 1 el anillo aromático contenga al menos cuatro heteroátomos, cuando el número de átomos de carbono sea 2 el anillo aromático contenga al menos tres heteroátomos, cuando el número de carbonos sea 3 el anillo aromático contenga al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono sea 4 el anillo aromático contenga al menos un heteroátomo;
por el término "arilo C_{1}-C_{12}", como se usa en este documento, se entiende fenilo, naftaleno, 3,4-metilenodioxifenilo, piridina, bifenilo, quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol o tetrazol; y
por el término "sustituido", como se usa en este documento, se entiende que el resto químico sujeto tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por:
-CO_{2}R^{20}, arilo, -C(O)NHS(O)_{2}R^{20}, -NHS(O)_{2}R^{20}, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR^{21}R^{22}, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8}, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno, y trifluorometilo, donde g es 0-6, R^{8} es hidrógeno o alquilo, R^{20} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo, y R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo, y n es 0-2;
y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
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2. Un compuesto de Fórmula VI de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
R es un arilo C_{1}-C_{12} sustituido; y
\quad
R^{1} es hidrógeno;
\quad
cada uno de R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, halógeno, alquilo sustituido y cicloalquilo;
\quad
R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, alcoxi y halógeno;
\quad
m es 0-2; e
\quad
Y se selecciona entre,
fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridinilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alcoxi y halógeno;
y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de Fórmula VI de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
R es un arilo C_{1}-C_{12} sustituido; y
\quad
R^{1} es hidrógeno;
\quad
cada uno de R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo sustituido y halógeno;
\quad
R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, arilo C_{1}-C_{12} y halógeno;
\quad
m es 0; e
\quad
Y se selecciona entre:
fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridinilo y pirimidinilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alcoxi y halógeno;
y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
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4. Un compuesto de Fórmula VI de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que:
\quad
por el término "sustituido", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se entiende que el resto químico sujeto tiene un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por:
-CO_{2}R^{20}, arilo, -C(O)NHS(O)_{2}R^{20}, -NHS(O)_{2}R^{20}, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR^{21}R^{22}, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8}, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno y trifluorometilo, donde g es 0, R^{8} es hidrógeno o alquilo, R^{20} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo, y R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo, y n es 0-2.
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5. Un compuesto de Fórmula VI de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que:
\quad
por el término "alcoxi", como se usa en este documento, se entiende -OCH_{3} o -OC(CH_{3})_{2}CH_{3};
\quad
por el término "cicloalquilo" o "cicloalquilo sustituido", como se usa en este documento, se entiende:
ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 2-etilciclohexilo, propil-4-metoxiciclohexilo, 4-metoxiciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, ciclopropilo o ciclopentilo;
\quad
por el término "aciloxi", como se usa en este documento, se entiende -OC(O)CH_{3}, -OC(O)CH(CH_{3})_{2} o -OC(O)(CH_{2})_{3}CH_{3};
\newpage
\quad
por el término "N-acilamino", como se usa en este documento, se entiende -N(H)C(O)CH_{3}, -N(H)C(O)CH(CH_{3})_{2} o -N(H)C(O)(CH_{2})_{3}CH_{3};
\quad
por el término "ariloxi", como se usa en este documento, se entiende fenoxi, 4-fluorofeniloxi o bifeniloxi; y
\quad
un sustituyente alquilo es: -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -CH_{2}-CH (CH_{3})_{2} o -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3}.
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6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre:
ácido 4'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico;
ácido 4'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(4-terc-Butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;
ácido 2-aza-5'-cloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico;
ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(4-terc-Butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 7-({N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxifenil)quinolin-4[1H]-ona-3-carboxílico;
ácido 7-({N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxifenil)quinolin-4[1H]-ona-3-carboxílico;
ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;
ácido 3-aza-3'-(N'-[1-{3-metil-[4-(1-metiletil)fenil]-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno}hidrazino)-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;
ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;
ácido 5'-cloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3,5-dioxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(2-Etoxi-2-oxoetil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-4'-(tetrazol-5-il)bifenilo;
ácido 3'-(N'-{1-[2-(N-terc-butil) amino-2-oxoetil]-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno}hidrazino)-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-cloro-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
5-cloro-3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-4'-(tetrazol-5-il)bifenilo;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3,5-dicarboxílico;
ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-5-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-4-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(4-metoxifenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
(3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-bifenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Diclorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 8-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}quinolin-4[1H]-ona-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-N-metilcarboxamidolfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
N-[1-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il)metanoil]metanosulfonamida;
ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-fenil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-metil-1-(4-metilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(4-clorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometoxifenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metiletoxi)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-terc-butil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-metil-1-(4-metil-2,3,5,6-tetrafluorofenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-fenil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-fenil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metiletoxi)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
3-{N'-[1-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
3-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(piridin-4-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-piridin-4-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-piridin-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino }-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(piridin-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
ácido 3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilpirimidin-2-il)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
3'-N-terc-butoxicarbonilamino-3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxibifenilo;
3'-amino-3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxibifenilo;
3-{N'-[1-(3-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
ácido 3'-{N'-[1-(3-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoximetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoximetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
3-{N'-[1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino }-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-trifluorometil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-6-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-propil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-propil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-furan-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-furan-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
N-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il)guanidina;
ácido 3'-N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tien-2-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-ciclopropil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tiazol-2-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metiletil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-(benciloximetil)-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-etil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-hidroximetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-benciloximetil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metilsulfanilmetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tiofen-3-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-3-tiofen-3-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-3-metilsulfanilmetil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
N-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il)metanosulfonamida;
ácido 3'-[N'-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno)hidrazino]-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,5-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-fosfónico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3,4-dicarboxílico;
ácido 2',6-dihidroxi-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-carboxílico;
ácido 4-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno] hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-sulfónico; y
5-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona;
y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un medicamento para uso en terapia, fabricado usando y comprendiendo un compuesto de Fórmula (VI) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (VI), como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica para uso en la mejora de la producción de plaquetas en un ser humano que lo necesita que comprende un compuesto de Fórmula (VI), como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
\quad
y donde la composición es para la administración al ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (VI).
10. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de trombocitopenia que comprende un compuesto de Fórmula (VI), como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, 9 ó 10, que es para administración oral.
12. Uso de un compuesto de Fórmula (VI), como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de trombocitopenia.
13. Uso de un compuesto de Fórmula (VI), como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la preparación de un medicamento para uso en la mejora de la producción de plaquetas en un ser humano que lo necesita, y donde el medicamento es para la administración al ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (VI).
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en el que medicamento es para administración oral.
15. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que contiene un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (VI) como se ha descrito en la reivindicación 1 y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos del mismo, comprendiendo el procedimiento poner el compuesto de la Fórmula (VI) junto con el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
16. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (VI) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo el procedimiento la reacción de un compuesto de Fórmula (VII)
18
o una forma protegida del mismo con un compuesto de Fórmula (VIII) o un equivalente tautomérico (IX)
19
en la que:
\quad
R es un anillo fenilo o piridinilo sustituido con uno o más de los siguientes:
-C(O)OH, tetrazol, ácido sulfónico, hidroxi, metilo, fluoro, NHSO_{2}CF_{3} y C(O)NHSO_{2}CH_{3}; y R^{1} es hidrógeno,
o:
\quad
R es hidrógeno; y R^{1} es un anillo fenilo o piridinilo sustituido con uno o más de los siguientes:
-C(O)OH, tetrazol, ácido sulfónico, hidroxi, metilo, fluoro, NHSO_{2}CF_{3} y C(O)NHSO_{2}CH_{3};
y en cualquier caso:
\quad
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y halógeno;
\quad
R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo y halógeno; e
\quad
Y se selecciona entre,
\quad
fenilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por:
\quad
alquilo, alquilo sustituido, trifluorometilo y halógeno; y
seguido, si es necesario o se desea, de formación de sal.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, para la co-administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado entre el grupo constituido por: factor de estimulación de colonias, citocina, quimiocina, interleucina o agonista del receptor de citocina.
18. La composición de acuerdo con la reivindicación 17 en la que el agente se selecciona entre el grupo constituido por: G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, Ligando FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1 o IL-5 o un derivado biológicamente activo de cualquiera de dichos agentes.
19. Un procedimiento in vitro para potenciar la estimulación de la maduración de megacariocitos y/o la producción de plaquetas que comprende añadir una cantidad eficaz de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 al medio de cultivo de células que expresan el receptor TPO.
20. Un procedimiento in vitro para potenciar la estimulación de la maduración de megacariocitos y/o la producción de plaquetas que comprende añadir una cantidad eficaz de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 al medio de cultivo de células madre, células de médula ósea, células sanguíneas de cordón o células de sangre periférica.
21. Un procedimiento in vitro para potenciar la supervivencia y/o proliferación de células madre, células de médula ósea, células sanguíneas de cordón, células de sangre periférica u otros tipos de células que expresan el receptor TPO en cultivo que comprende cultivar dicha célula en un medio que contiene una cantidad eficaz de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1.
22. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21 que comprende adicionalmente la co-administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un factor de estimulación de colonias, citocinas, quimiocinas, interleucinas o un agonista del receptor de citocina.
23. Un compuesto de la reivindicación 1, para uso como un adyuvante inmunológico.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, para uso como un adyuvante inmunológico y para la administración con una vacuna y/o inmunomodulador.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 que se selecciona entre:
ácido 3'-{N'-[1-(4-terc-Butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico; y
ácido 3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico.
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