PL218617B1 - Pochodne hydroksy-1-azobenzenu i zawierające je kompozycje - Google Patents

Pochodne hydroksy-1-azobenzenu i zawierające je kompozycje

Info

Publication number
PL218617B1
PL218617B1 PL393259A PL39325901A PL218617B1 PL 218617 B1 PL218617 B1 PL 218617B1 PL 393259 A PL393259 A PL 393259A PL 39325901 A PL39325901 A PL 39325901A PL 218617 B1 PL218617 B1 PL 218617B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dihydropyrazol
hydroxybiphenyl
oxo
reference example
ylidene
Prior art date
Application number
PL393259A
Other languages
English (en)
Other versions
PL393259A1 (pl
Inventor
Kevin J. Duffy
Connie L. Erickson-Miller
Daniel F. Eppley
Julian Jenkins
Juan I. Luengo
Nannan Liu
Alan T. Price
Antony N. Shaw
Sophie Visonneau
Kenneth Wiggall
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26901947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL218617(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL393259A1 publication Critical patent/PL393259A1/pl
Publication of PL218617B1 publication Critical patent/PL218617B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C07D231/48—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4 with hydrocarbon radicals attached to said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Vehicle Body Suspensions (AREA)
  • Information Transfer Systems (AREA)
  • Hard Magnetic Materials (AREA)

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne hydroksy-1-azobenzenu i kompozycja zawierająca je.
Związki te są mimetykami trombopoetyny (TPO) i mają zastosowanie jako promotory trombopoezy i megakariocytopoezy.
Megakariocyty są komórkami pochodzącymi ze szpiku kostnego, odpowiedzialnymi za wytwarzanie płytek krwi. Chociaż stanowią <25% komórek szpiku kostnego u większości gatunków, mają objętość 10 razy większą od typowych komórek szpiku kostnego. Zobacz Kuter i inni Proc. Natl. Acad. USA 91: 11104-11108 (1994). Megakariocyty przechodzą proces znany jako endomitoza, w którym powielają one swoje jądra komórkowe, ale nie przechodzą podziałów komórkowych, i dlatego przekształcają się w komórki poliploidalne. W odpowiedzi na zmniejszoną liczbę płytek zwiększa się częstotliwość endomitozy, powstają megakariocyty o zwiększonej poliploidalności, a ich liczba może wzrosnąć 3-krotnie. Zobacz Harker J. Clin. Invest. 47: 458-465 (1968). Przeciwnie, w odpowiedzi na zwiększoną liczbę płytek zmniejsza się częstotliwość endomitozy, powstają megakariocyty o zmniejszonej poliploidalności, a liczba megakariocytów może zmniejszyć się o 50%.
Nie jest znany dokładny mechanizm sprzężenia zwrotnego, dzięki któremu krążące płytki krwi regulują częstotliwość endomitozy megakariocytów szpiku kostnego i ich ilości. Obecnie sądzi się, że krążącym czynnikiem trombopoetycznym pośredniczącym w tej pętli sprzężenia zwrotnego jest trombopoetyna (TPO). Dokładniej, okazało się, że TPO jest głównym regulatorem humoralnym w sytuacjach związanych z małopłytkowością. Zobacz np. Metcalf Nature 369:519-520 (1994). W kilku badaniach wykazano, że TPO zwiększa liczbę płytek, zwiększa rozmiar płytek i zwiększa wbudowywanie izotopu do płytek zwierząt-biorców. W szczególności, sądzi się, że TPO wpływa na megakariocytopoezę na kilka sposobów: (1) zwiększa wielkość i liczbę megakariocytów; (2) zwiększa zawartość DNA, w postaci poliploidalności, w megakariocytach; (3) przyspiesza endomitozę megakariocytów; (4) przyspiesza dojrzewanie megakariocytów; oraz (5) zwiększa zawartość procentową komórek prekursorowych, w postaci małych komórek acetylocholinoesterazo-dodatnich, w szpiku kostnym.
Ponieważ płytki (trombocyty) są niezbędne w procesie krzepnięcia krwi i gdy ich ilość jest bardzo mała, pacjent jest zagrożony śmiercią z powodu katastrofalnego krwotoku, możliwe jest zastosowanie TPO zarówno przy diagnozowaniu, jak i w leczeniu różnych zaburzeń hematologicznych, na przykład, chorób spowodowanych głównie defektami płytek (zobacz Harker i inni Blood 91: 4427-4433 (1998)). Prowadzone badania kliniczne nad TPO wykazały, że TPO może być bezpiecznie podawana pacjentom (zobacz Basser i inni Blood 89: 3118-3128 (1997); Fanucchi i inni New Engl. J. Med. 336: 404-409 (1997)). Ponadto, prowadzone ostatnio badania dały podstawę do wykazania skuteczności terapii TPO w leczeniu małopłytkowości, a w szczególności małopłytkowości spowodowanej przez chemioterapię, radioterapię lub transplantację szpiku kostnego jako leczenie raka lub chłoniaka. (Zobacz Harker, Curr. Opin. Hematol. 6: 127-134 (1999)).
Sklonowano i scharakteryzowano gen kodujący TPO. Zobacz Kuter i inni, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11104-11108 (1994); Barley i inni, Cell 77: 1117-1124 (1994); Kaushansky i inni, Nature 369:568-571 (1994); Wendling i inni Nature 369: 571-574 (1994); oraz Sauvage i inni, Nature 369: 533-538 (1994).
Trombopoetyna jest glikoproteiną o przynajmniej dwóch formach, odpowiadających pozornej masie cząsteczkowej 25 kDa i 31 kDa, ze standardową N-końcową sekwencją aminokwasową. Zobacz Baatout, Haemostasis 27: 1-8 (1997); Kaushansky, New Engl. J. Med. 339: 746-754 (1998). Okazuje się, że trombopoetyna zbudowana jest z dwóch odrębnych regionów oddzielonych od siebie potencjalnym miejscem cięcia Arg-Arg. Region amino-końcowy jest wysoce konserwowany u ludzi i u myszy i jest w pewnym stopniu homologiczny z erytropoetyną i interferonem-a oraz interferonem-b. Region karboksy-końcowy wykazuje duże zróżnicowanie międzygatunkowe.
Opisane zostały sekwencje DNA i kodowane sekwencje peptydowe ludzkiego receptora TPO (TPO-R; znanego również jako c-mpl) . (Zobacz, Vigon i inni, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 56405644 (1992)). TPO-R należy do rodziny receptorów czynnika wzrostu hematopoetycznego, rodziny charakteryzującej się wspólnym wzorcem strukturalnym domeny zewnątrzkomórkowej, włączając w to konserwowane regiony C- i N-końcowe i motyw WSXWS podobny do regionu transbłonowego. (Zobacz Bazan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6934-6938 (1990)). Dowodem, że receptor ten odgrywa czynnościową rolę w hemopoezie jest stwierdzenie, że jego ekspresja jest ograniczona do śledziony, szpiku kostnego lub wątroby płodowej myszy (zobacz Souyri i in., Cell 63: 1137-1147 (1990)) oraz do
PL 218 617 B1 megakariocytów, płytek i komórek CD34+ u ludzi (zobacz Methia i inni, Blood 82: 1395-1401 (1993)). Kolejnym dowodem, że TPO-R jest kluczowym regulatorem megakariopoezy jest fakt, że poddanie komórek CD34+ działaniu syntetycznych antysensownych oligonukleotydów TPO-R RNA znacząco hamuje tworzenie kolonii megakariocytów, natomiast nie wpływa na tworzenie kolonii erytroidalnych lub mieloidalnych. Niektórzy naukowcy twierdzą, że receptor ten działa jak homo-dimer, podobnie jak w sytuacji z receptorami dla G-CSF i erytropoetyny. (Zobacz Alexander i inni, EMBO J. 14: 5569-5578 (1995)).
Powolne odzyskiwanie odpowiedniego poziomu płytek u pacjentów cierpiących na małopłytkowość jest poważnym problemem, powodującym potrzebę poszukiwania agonisty czynnika wzrostu krwi zdolnego do przyspieszenia regeneracji płytek (zobacz Kuter, Seminars in Hematology, 37: supl. 4: 41-49 (2000)).
Pożądane byłoby dostarczenie związków, które umożliwią leczenie małopłytkowości, działając jako mimetyki TPO.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że pewne pochodne hydroksy-1-azobenzenu są skuteczne jako agoniści receptora TPO, są one silnymi mimetykami TPO.
Pochodne hydroksy-1-azobenzenu według wynalazku określone są poniższym wzorem:
w którym:
R oznacza pierścień karboksyfenylowy lub tetrazolofenylowy;
1
R1 oznacza wodór;
2
R2 oznacza wodór, C1-6alkil lub halogen;
3
R3 oznacza wodór lub halogen;
R15 jest wybrany z grupy obejmującej C1-6alkil ewentualnie podstawiony przez C1-3alkil, C1-3alkoksyl lub halogen; C1-3alkoksyl ewentualnie podstawiony przez C1-3alkil; halogen; pirydynę; tiofen; furan; pirol ewentualnie podstawiony przez C1-3alkil; oraz fenyl; a
Y jest wybrany z grupy obejmującej fenyl ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej halogen oraz C1-6alkil i C1-3alkoksyl, które same mogą być ewentualnie podstawione przez halogen; pirymidynyl podstawiony przez C1-3alkil, który sam może być ewentualnie podstawiony przez halogen; oraz 2-etoksy-2-oksoetyl;
Wynalazek obejmuje również swym zakresem farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i solwaty związku o wzorze (I).
2 3
Korzystnie, R1, R2 i R3 oznaczają wodór.
Korzystny jest związek, w którym R15 oznacza C1-4alkil, a Y oznacza fenyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-6alkil, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i solwaty.
W zakres wynalazku wchodzi ponadto kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako substancję aktywną, związek o wzorze (I) określony powyżej albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, hydrat lub solwat.
Korzystna kompozycja jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze (I), w którym R1, R2 3 i R3 oznaczają wodór.
PL 218 617 B1
Wytworzono następujące związki:
Kwas 4'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-3'-hydroksybifenylo-4-karboksylowy;
Kwas 4'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 2-aza-3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-5'-chloro-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 2-aza-3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3-aza-3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-5-karboksylowy;
Kwas 2-aza-5'-chloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 2-aza-3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksy-5'-metylobifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 2-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksy-5'-metylobifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksy-5'-metylobifenylo-3-karboksylowy;
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-5'-fluoro-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 7-({N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksyfenylo)chinolin-4[1H]-ono-3-karboksylowy;
Kwas 7-({N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksyfenylo)chinolin-4[1H]-ono-3-karboksylowy;
Kwas 3-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-5-karboksylowy;
Kwas 3-aza-3'-(N'-[1-{3-metylo-[4-(1-metyloetylo)fenylo]-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno}-hydrazyno)-2'-hydroksybifenylo-5-karboksylowy;
Kwas 3-aza-3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]-hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-5-karboksylowy;
Kwas 5'-chloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksyIowy;
Kwas 3'-{N'[1-(3,4-dimetylofenylo)-3,5-diokso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'{N'-[1-(2-etoksy-2-oksoetylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
3-{N'[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-4'-(tetrazol-5-ilo)-bifenyl;
Kwas 3'(N'-{1-[2-(N-tert-butylo)amino-2-oksoetylo]-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno}hydrazyno)-2'-hydroksybifenylo-3-karboksyIowy;
Kwas 3'-{N'[3-chloro-1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
5-chloro-3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-4'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3,5-dikarboksylowy;
Kwas 3-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksy-5'-metylobifenylo-5-karboksyIowy;
PL 218 617 B1
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-4-karboksyIowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metoksy-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(4-metoksyfenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
(3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-bifenylo)-1,1,1,-trifluorometanosulfonoamid;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dichlorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(3-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 8-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihyropirazol-4-ilideno]hydrazyno}chinolin-4[1H]-ono-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-trifluorofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-N-metylokarboksyamidolofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksyIowy;
N-[1-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)-metanoilo]metanosulfonoamid;
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-fenylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-1-(4-metylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(4-chlorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(4-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-trifluorometoksyfenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-etoksy-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-(1-metyloetoksy)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[3-tert-butylo-1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-1-(4-metylo-2,3,5,6-tetrafluorofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-fenylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-fenylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metoksy-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilo-bifenyl;
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-etoksy-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-(1-metyloetoksy)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
3-{N'-[1-(4-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilo-bifenyl;
3-{N'-[1-(4-fluoro-3-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
3-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
PL 218 617 B1
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-(pirydyn-4-ylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-pirydyn-4-ylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-pirydyn-2-ylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-(pirydyn-2-ylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
3-{N'-[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
Kwas 3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-trifluorometylopirymidyn-2-ilo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy ;
3'-N-tert-butoksykarbonyloamino-3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksybifenyl;
3'-amino-3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksybifenyl;
3-{N'-[1-(3-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilo-bifenyl;
Kwas 3'-{N'-[1-(3-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
3-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy ;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-difluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metoksymetylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
3-{N'-[1-(3,4-difluorofenylo)-3-metoksymetylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
3-{N'-[1-(3,4-difluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilo-bifenyl;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-trifluorometylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksyIowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-6-fluoro-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-propylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-propylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-(1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksyIowy;
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-(1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
Kwas 3'-{N'[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-furan-2-ylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
3-{N'[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-furan-2-ylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
N-(2'-hydroksy-3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}bifenyl-3-ilo)-1,1,1-trifluorometanosulfonoamid;
N-(2'-hydroksy-3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}bifenyl-3-ilo)-1,1,1-trifluorometanosulfonoamid;
N-(2'-hydroksy-3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metylofenylo)3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}bifenyl-3-ilo)-1,1,1-trifluorometanosulfonoamid;
PL 218 617 B1
N-(2'-hydroksy-3'-{N'-[1-(3,4-difluorofenylo)3-metylo-5-okso-1,5-dihydro-pirazol-4-ilideno]hydrazyno}bifenyl-3-ilo)-1,1,1-trifluorometanosulfonoamid;
N-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)guanidyna;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-etylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-etylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-tien-2-ylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[3-cyklopropylo-1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-tiazol-2-ilo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-(1-metyloetylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy ;
Kwas 3'-{N'-[3-(benzyloksymetylo)-1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy:
Kwas 3'-{N'-[3-etylo-5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[-1-(3,4-dimetylofenylo)-3-hydroksymetylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[3-benzyloksymetylo-5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydra zyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[-1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylosulfanylometylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[-1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-tiofen-3-ylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksyIowy;
Kwas 3'-{N'-[5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-3-tiofen-3-ylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksyb-fenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-3-metylosulfanylometylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
N-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydro-pirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)metanosulfonoamid;
Kwas 3'-[N'-(1-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno)hydrazyno]-2'-hydroksybifenylo-3-karboksyIowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,5-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksyIowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-4'-hydroksybifenylo-4-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3-chloro-4-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-4'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-fosfonowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3,4-dikarboksylowy;
Kwas 2',6-dihydroksy-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}bifenylo-3-karboksyIowy;
Kwas 4-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-5-karboksylowy;
PL 218 617 B1
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-sulfonowy;
5-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenyl-3-ilometyleno)tiazolidyno-2,4-dion) w postaci wolnych związków lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub hydratów.
Stosowany tutaj termin „zabezpieczona grupa hydroksylowa lub „zabezpieczona grupa OH, oznacza alkoholowe lub karboksylowe grupy OH, które mogą być zabezpieczone konwencjonalnymi grupami zabezpieczającymi z tej dziedziny, tak jak opisane w publikacji „Protective Groups In Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1981, New York. Związki zawierające zabezpieczone grupy hydroksylowe mogą być również użyteczne jako produkty przejściowe w wytwarzaniu farmaceutycznie aktywnych związków według wynalazku.
Termin „alkil oznacza tutaj liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch węglowodorowy i, o ile nie podano inaczej, łańcuch węglowy zawiera od 1 do 6 atomów węgla. Przykłady podstawników alkilowych o tym znaczeniu obejmują -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -(CH2)3-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH=CH2 oraz -CC-CH3.
Termin „halogen oznacza tutaj podstawnik wybrany spośród bromu, jodu, chloru i fluoru.
Związki o Wzorze (I) są włączone w skład kompozycji farmaceutycznych według wynalazku i są stosowane w leczeniu mało-płytkowości.
Termin „leczenie i terminy od niego pochodzące oznaczają tutaj terapię profilaktyczną i leczniczą.
Związki, w których obecna jest grupa -COOH lub -OH, można stosować jako farmaceutycznie dopuszczalne estry, na przykład metylowy, etylowy, piwaloiloksymetylowy i podobne, w przypadku grupy -COOH, oraz maleinian, octan i podobne, w przypadku grupy -OH, oraz estry znane w technice do modyfikowania rozpuszczalności lub właściwości hydrolizy, do stosowania jako preparaty o przedłużonym uwalnianiu lub proleki.
Związki o Wzorze (I) wytwarza się tak, jak przedstawiono na Schematach I do IV poniżej lub analogicznymi sposobami, przy czym podstawniki R1, R2, R3 i Y mają znaczenie, jak określone dla Wzoru (I), i pod warunkiem, że podstawniki R1, R2, R3, i Y nie obejmują żadnych podstawników, które uniemożliwiają wykonanie procesów przedstawionych na Schematach I do IV. Wszystkie substancje wyjściowe są dostępne w handlu lub mogą być łatwo wytworzone przez specjalistów w tej dziedzinie z dostępnych w handlu substancji wyjściowych.
PL 218 617 B1
i) kwas azotowy, kwas siarkowy; ii) kwas 4-karboksyfenyloboronowy; Pd(PPh3)4, Na2CO3, dioksan, woda; iii) H2, Pd-C; iv) NaNO2, AR, NaHCO3, woda, EtOH
Schemat I przedstawia wytwarzanie związków o Wzorze (I). Tak jak wskazano na Schemacie I, 3-bromofenol (a) nitruje się kwasem azotowym lub azotanem sodu i kwasem siarkowym otrzymując nitrofenol (b). Sprzęgając (b) z podstawionym kwasem aryloboronowym, takim jak kwas 3-karboksyfenyloboronowy lub kwas 4-karboksyfenyloboronowy, w obecności katalizatora, korzystnie tetrakistrifenylofosfinopalladu i zasady, takiej jak węglan sodu lub trietyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór 1,4-dioksanu lub dimetyloformamidu, uzyskuje się podstawiony związek arylowy (c). W wyniku redukcji grupy nitrowej przez uwodornienie katalityczne lub za pomocą redukującego metalu, takiego jak dichlorek żelaza lub cyny, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, kwas octowy lub woda, otrzymuje się anilinę (d). Związek (d) diazuje się przez reakcję z azotanem sodu i odpowiednim kwasem, takim jak kwas azotowy, kwas siarkowy lub korzystnie kwas chlorowodorowy, w odpowiednim wodnym rozpuszczalniku, takim jak woda lub korzystnie mieszanina etanolu z wodą, otrzymując związki diazowe, które można przekształcić w związki (e) przez reakcję sprzęgania z odpowiednimi związkami arylowymi w obecności zasady, korzystnie wodorowęglanu sodu lub kwasu, korzystnie kwasu chlorowodorowego.
i) NaNO2, kwas siarkowy; ii) Mel, K2CO3, aceton; iii) kwas 3-karboksyfenyloboronowy; Pd(PPh3)4, Na2CO3, dioksan, woda; iv) 48% wodny HBr, AcOH; v) H2, Pd-C; vi) NaNO2, AR, NaHCO3, woda, EtOH.
PL 218 617 B1
Schemat II przedstawia alternatywną syntezę związków o Wzorze I. 2-bromofenol (taki jak 2-bromofenol lub 2-bromo-5-metylofenol) nitruje się kwasem azotowym lub azotanem sodu i kwasem siarkowym, otrzymując związek nitrowy (g). Fenol (g) następnie zabezpiecza się środkiem alkilującym, takim jak bromek benzylu lub, korzystnie, jodkiem metylu w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu lub węglan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, tetrahydrofuran lub aceton, otrzymując zabezpieczony nitrofenol (h) (Prot = grupa alkilowa lub podstawiona grupa alkilowa, na przykład metylowa, benzylowa). W wyniku sprzężenia (h) z podstawionym kwasem aryloboronowym, takim jak kwas 3-karboksyfenyloboronowy lub kwas 4-karboksyfenyloboronowy, w obecności katalizatora, korzystnie tetrakistrifenylofosfinopalladu i zasady, takiej jak węglan sodu lub trietyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór 1,4-dioksanu lub dimetyloformamidu otrzymuje się podstawiony związek arylowy (i). Grupę zabezpieczającą (Prot) usuwa się, stosując kwas protonowy lub kwas Lewisa; taki jak stężony kwas bromowodorowy, tribromek boru lub jodek trimetylosililu, otrzymując fenol (j). W wyniku redukcji grupy nitrowej przez uwodornienie katalityczne lub za pomocą redukującego metalu, takiego jak dichlorek żelaza lub cyny, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, kwas octowy lub woda, otrzymuje się anilinę (k). Związek (k) diazuje się przez reakcję z azotanem sodu i odpowiednim kwasem, takim jak kwas azotowy, kwas siarkowy lub, korzystnie, kwas chlorowodorowy, w odpowiednim wodnym rozpuszczalniku, takim jak woda lub korzystnie mieszanina etanolu z wodą, otrzymując związki diazowe, które można przekształcić w związek (1) przez reakcję sprzęgania z odpowiednimi związkami arylowymi w obecności zasady, korzystnie wodorowęglanu sodu lub kwasu, korzystnie kwasu chlorowodorowego.
i) 5-(3-bromofenylo)tetrazol, Pd(PPh3)4, Na2CO3, dioksan, woda; ii) 48% wodny HBr, AcOH; iii) HNO2, AcOH; iv) H2, Pd-C; v) NaNO2, AR, NaHCO3, woda, EtOH.
Schemat III przedstawia kolejną procedurę wytwarzania związków o Wzorze (I). Zabezpieczony kwas hydroksyfenyloboronowy (m) (Prot = grupa alkilowa lub podstawiona grupa alkilowa, na przykład metylowa, benzylowa), taki jak kwas 5-chloro-2-metoksyfenyloboronowy, kwas 5-fluoro-2-metoksyfenyloboronowy lub kwas 2-metoksy-5-formylofenyloboronowy, sprzęga się z podstawionym związkiem halogenoarylowym, takim jak 5-(3-bromofenylo)tetrazol lub kwas 5-bromonikotynowy, w obecności katalizatora, korzystnie tetrakistrifenylofosfinopalladu i zasady, takiej jak węglan sodu lub trietyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór 1,4-dioksanu lub dimetyloPL 218 617 B1 formamidu, otrzymując podstawiony związek arylowy (n). Grupę zabezpieczającą (Prot) usuwa się, stosując kwas protonowy lub kwas Lewisa; taki jak stężony kwas bromowodorowy, tribromek boru lub jodek trimetylosililu, otrzymując fenol (o). W wyniku nitrowania związku (o) kwasem azotowym lub azotanem sodu w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy lub kwas chlorowodorowy, otrzymuje się związek nitrowy (p). W wyniku redukcji grupy nitrowej przez uwodornienie katalityczne lub za pomocą redukującego metalu, takiego jak dichlorek żelaza lub cyny, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, kwas octowy lub woda otrzymuje się anilinę (q). Związek (q) diazuje się przez reakcję z azotanem sodu i odpowiednim kwasem, takim jak kwas azotowy, kwas siarkowy lub, korzystnie, kwas chlorowodorowy, w odpowiednim wodnym rozpuszczalniku, takim jak woda lub, korzystnie, mieszanina etanolu z wodą, otrzymując związki diazowe, które można przekształcić w związek (r) przez reakcję sprzęgania z odpowiednimi związkami arylowymi w obecności zasady, korzystnie wodorowęglanu sodu lub kwasu, korzystnie kwasu chlorowodorowego.
i) NaNO2, HCl, woda, a następnie SnCl2, woda; ii) AcOH, ciepło
Schemat IV przedstawia wytwarzanie pirazoli stosowanych w Schematach I-III. Aminę, taką jak
4-metyloanilina, związek (s), diazuje się działając na nią azotanem sodu i odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas azotowy lub kwas siarkowy, w odpowiednim wodnym rozpuszczalniku, takim jak mieszaniny etanolu z wodą, następnie redukuje się go in situ za pomocą chlorku cyny, otrzymując hydrazynę, związek (t). Następnie hydrazynę poddaje się kondensacji z elektrofilowymi związkami karbonylowymi, takimi jak acetylooctan etylu (u), cyjanooctan etylu lub malonian etylu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy lub etanol, w odpowiedniej temperaturze, zwykle 0-100°, otrzymując odpowiedni pirazol, związek (v), jak opisano powyżej.
Przy wytwarzaniu związków o Wzorze (I) wytworzono następujące nowe związki przejściowe:
Kwas 4'-amino-3'-hydroksybifenylo-4-karboksylowy;
Kwas 4'-amino-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-4-karboksylowy;
3-amino-2-hydroksy-3'-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenyl;
3-amino-2-hydroksy-4'-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenyl;
3-amino-5-chloro-2-hydroksy-4'-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenyl;
Kwas 6-(3-amino-2-hydroksyfenylo)pirydyno-2-karboksylowy;
Kwas 6-(3-amino-5-chloro-2-hydroksyfenylo)pirydyno-2-karboksylowy;
Kwas 6-(3-amino-2-hydroksy-5-metylofenylo)pirydyno-2-karboksylowy;
Kwas 5-(3-amino-2-hydroksyfenylo)nikotynowy;
Kwas 5-(3-amino-2-hydroksy-5-metylofenylo)nikotynowy;
Kwas 2-(3-amino-2-hydroksyfenylo)izonikotynowy;
Kwas 3'-amino-2'-hydroksy-5'-metylobifenlo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-amino-5'-fluoro-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-amino-5'-chloro-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3,5-dikarboksylowy;
N-[1-(3'-amino-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)metanoilo]metanosulfonoamid;
N-(3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-ilo)-1,1,1-trifluorometanosulfonoamid;
Kwas (3'-amino-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)fosfonowy;
Kwas 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3,4-dikarboksylowy;
Kwas 3'-amino-4,2'-dihydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-sulfonowy;
Kwas 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-sulfonowy;
PL 218 617 B1
Kwas 3'-hydroksy-4'-nitrobifenylo-4-karboksylowy;
Kwas 3'-hydroksy-4'-nitrobifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-4-karboksylowy;
5-chloro-2-hydroksy-3-nitro-3'-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenyl;
5-chloro-2-hydroksy-3-nitro-4'-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenyl;
Kwas 6-(5-chloro-2-hydroksy-3-nitrofenylo)pirydyno-2-karboksylowy;
Kwas 6-(2-hydroksy-5-metylo-3-nitrofenylo)pirydyno-2-karboksylowy;
Kwas 5-(5-chloro-2-hydroksy-3-nitrofenylo)nikotynowy;
Kwas 5-(5-chloro-2-hydroksy-5-metylo-3-nitrofenylo)nikotynowy;
Kwas 2-(5-chloro-2-hydroksy-3-nitrofenylo)izonikotynowy;
Kwas 5'-chloro-2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 5'-chloro-2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-3,5-dikarboksylowy;
N-[1-(5'-chloro-2'-hydroksy-3'-nitrobifenyl-3-ilo)metanoilo]metanosulfonoamid;
1,1,1-trifluoro-N-(2'-hydroksy-3'-nitrobifenyl-3-ilo)metanosulfonoamid;
Kwas (5'-chloro-2'-hydroksy-3'-nitrobifenyl-3-ilo)fosfonowy;
Kwas 5'-chloro-2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-3,4-dikarboksylowy;
Kwas 5'-chloro-4,2'-dihydroksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 5'-chloro-2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-3-sulfonowy;
Kwas 2'-metoksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 2'-metoksy-3'-nitrobifenylo-4-karboksylowy;
5-chloro-2-hydroksy-3'-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenyl;
5-chloro-2-hydroksy-4'-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenyl;
Kwas 6-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)pirydyno-2-karboksylowy;
Kwas 6-(2-hydroksy-5-metylofenylo)pirydyno-2-karboksylowy;
Kwas 6-(2-hydroksy-5-metylofenylo)pirydyno-2-karboksylowy;
Kwas 5-(5-chloro-2-hydroksy-5-metylofenylo)nikotynowy;
Kwas 2-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)izonikotynowy;
Kwas 5'-chloro-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 5'-chloro-2'-hydroksybifenylo-3,5-dikarboksylowy;
N-[1-(5'-chloro-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)metanoilo]metanosulfonoamid;
3'-amino-3-nitrobifenyl-2-ol;
Kwas (5'-chloro-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)fosfonowy;
Kwas 5'-chloro-2'-hydroksybifenylo-3,4-dikarboksylowy;
Kwas 5'-chloro-4,2'-dihydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 5'-chloro-2'-hydroksybifenylo-3-sulfonowy;
5-chloro-2-metoksy-3'-(1H-tetrazol-5-ilo-bifenyl;
5-chloro-2-metoksy-4'-(1H-tetrazol-5-ilo-bifenyl;
Kwas 6-(5-chloro-2-metoksyfenylo)pirydyno-2-karboksylowy;
Kwas 6-(2-metoksy-5-metylofenylo)pirydyno-2-karboksylowy;
Kwas 5-(5-chloro-2-metoksy-5-metylofenylo)nikotynowy;
Kwas 2-(5-chloro-2-metoksyfenylo)izonikotynowy;
Kwas 5'-chloro-2'-metoksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 5'-chloro-2'-metoksybifenylo-3,5-dikarboksylowy;
N-[1-(5'-chloro-2'-metoksybifenyl-3-ilo)metanoilo]metanosulfonoamid;
N-(2'-metoksy-3'-nitrobifenyl-3-ilo)acetamid;
Kwas (5'-chloro-2'-metoksybifenyl-3-ilo)fosfonowy;
Kwas 5'-chloro-2'-metoksybifenylo-3,4-dikarboksylowy;
Kwas 5'-chloro-4-hydroksy-2'-metoksybifenylo-3-karboksylowy; i
Kwas 5'-chloro-2'-metoksybifenylo-3-sulfonowy.
Jak już wspomniano powyżej, wymienione związki według wynalazku mają aktywność agonisty receptora TPO i są przydatne w leczeniu małopłytkowości oraz zwiększaniu ilości płytek krwi. Takie leczenie obejmuje podawanie osobnikowi, który tego potrzebuje, skutecznej ilości mimetyku TPO określonego powyżej, przy czym termin „leczenie”, i terminy od niego pochodzące, oznacza tutaj terapię profilaktyczną i leczniczą.
PL 218 617 B1
Mimetyki TPO według wynalazku można również podawać w połączeniu z innymi składnikami aktywnymi. Termin „współpodawanie i terminy od niego pochodzące oznacza tutaj równoczesne podawanie lub dowolny sposób oddzielnego podawania kolejno mimetyku TPO, takiego jak tutaj opisany, i następnego składnika lub składników aktywnych, o których wiadomo, że leczą małopłytkowość, w tym małopłytkowość wywołaną chemioterapią i przeszczepem szpiku kostnego oraz inne choroby ze zmniejszonym wytwarzaniem płytek krwi. Termin „następny składnik lub składniki aktywne” oznacza tutaj dowolny związek lub środek terapeutyczny, o którym wiadomo, że posiada lub który wykazuje korzystne właściwości, gdy jest podawany z TPO lub z mimetykiem TPO. Jeżeli podawanie nie jest równoczesne, zwykle podaje się je w niewielkim odstępie czasu.
Ponadto, nie ma znaczenia czy związki podaje się w ten sam sposób, na przykład jeden związek może być podawany miejscowo, a drugi doustnie.
Przykłady następnego składnika aktywnego lub składników aktywnych do stosowania w kombinacji z mimetykami TPO według niniejszego wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, środki chemoprotekcyjne lub mieloprotekcyjne, takie jak G-CSF, BB10010 (Clemons i inni, Breast Cancer Res. Treatment, 1999, 57, 127), amifostyna (Ethyol) (Fetscher i inni, Current Opinion in Hemat., 2000, 7, 255-60), SCF, IL-11, MCP-4, IL-1-beta, AcSDKP (Gaudron i inni, Stem Cells, 1999, 17, 100-6), TNF-a, TGF-b, MIP-1a (Egger i inni, Bone Marrow Transpl., 1998, 22 (Supl. 2), 34-35) oraz inne cząsteczki, o których wiadomo, że mają właściwości antyapoptyczne, wpływania na przeżywalność, albo proliferacyjne.
Stwierdzono, że TPO działa jako czynnik mobilizujący macierzyste komórki do krwi obwodowej (Neumann T. A. i inni, Cytokines, Cell. & Mol. Ther., 2000, 6, 47-56). Aktywność ta może współdziałać synergistycznie z czynnikami mobilizującymi komórki macierzyste, takimi jak G-CSF (Somolo i inni, Blood, 1999, 93, 2798-2806). Mimetyki TPO według wynalazku są zatem użyteczne w zwiększaniu ilości komórek macierzystych w obiegu u dawców przed leukoferezą do hematopoetycznej transplantacji komórek macierzystych u pacjentów poddanych chemioterapii niszczącej szpik kostny.
Podobnie, TPO stymuluje wzrost komórek szpiku, szczególnie komórek linii granulocytarnej/makrofagowej (Holly i inni, US-5989537). Komórki progenitorowe granulocytów/makrofagów są komórkami linii szpiku, które dojrzewając stają się neutrofilami, monocytami, bazofilami i eozynofilami. Związki opisane w wynalazku mają zatem zastosowanie terapeutyczne w stymulowaniu proliferacji neutrofili u pacjentów z neutropenia. Dodatkowe przykłady następnego składnika lub składników aktywnych do stosowania w kombinacji z mimetykami TPO według wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, komórki macierzyste, megakariocyty, czynniki mobilizujące neutrofile, takie jak chemioterapeutyki (to jest cytoksan, etoposid, cisplatynę, Ballestrero A. i inni, Oncology, 2000, 59, 7-13), chemokiny, IL-8, Gro-beta (King A. G. i inni, J. Immun., 2000, 164, 3774-82), przeciwciała wobec agonistów lub antagonistów receptorów, antagonistów lub agonistów receptorów lub małocząsteczkowej cytokiny, SCF, ligand Flt3, inhibitory lub przeciwciała wobec cząsteczek adhezyjnych, takie jak: anty-VLA-4 (Kikuta T. i inni, Exp. Hemat., 2000, 28, 311-7) lub anty-CD44 (Vermeluen M. i inni, Blood, 1998, 92, 894-900), przeciwciała wobec agonistów lub antagonistów receptorów lub cytokiny/chemokiny/interleukiny, MCP-4 (Berkhout TA. i inni, J. Biol. Chem., 1997, 272, 16404-16413; Uguccioni M. i inni, J. Exp. Med., 1996, 183, 2379-2384).
Ponieważ farmaceutycznie aktywne związki według wynalazku działają jako mimetyki TPO, wykazują one zastosowanie terapeutyczne w leczeniu małopłytkowości i innych chorób z obniżonym wytwarzaniem płytek krwi.
Termin „małopłytkowość”, i terminy od niego pochodzące, oznacza tutaj szeroko rozumiane zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej poziomu uważanego za prawidłowy lub pożądany u zdrowej osoby. Wiadomo, że małopłytkowość ma wiele przyczyn obejmujących, ale nie wyłącznie, radioterapię, chemioterapię, immunoterapię, immunizacyjną plamicę małopłytkową (ITP, Bussel J. B., Seminars in Hematology, 2000, 37, supl. 1, 1-49), syndrom mielodysplazji (MDS), anemię aplastyczną, AML, CML, infekcje wirusowe (obejmujące, ale nie wyłącznie, HIV, zapalenie wątroby typu C, parwowirusa), choroby wątroby, zniszczenie szpiku, przeszczep szpiku kostnego, transplantację komórek macierzystych, transplantację komórek macierzystych krwi obwodowej, defekt komórek progenitorowych, polimorfizm komórek macierzystych i komórek progenitorowych, defekty TPO, neutropenic (Sawai, N. J. Leukocyte Biol., 2000, 68, 137-43), mobilizację komórek dendrytycznych (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, supl. 4, 41-49), proliferację, aktywację lub różnicowanie komórek dendrytycznych. Farmaceutycznie aktywne związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu małopłytkowości niezależnie od czynnika lub czynników powodujących chorobę. Farmaceutycznie aktywne związki
PL 218 617 B1 według wynalazku są użyteczne w leczeniu małopłytkowości, gdy czynnik lub czynniki powodujące chorobę są nieznane lub muszą jeszcze zostać ustalone.
Przewiduje się profilaktyczne zastosowanie związków według wynalazku zawsze, gdy spodziewany jest spadek ilości krwi lub płytek krwi. Profilaktyczne zastosowanie związków według wynalazku powoduje odbudowanie płytek krwi lub rozpoczęcie wytwarzania płytek krwi przed spodziewaną utratą krwi lub płytek krwi. Profilaktyczne zastosowanie związków według wynalazku obejmuje, ale nie wyłącznie, transplantację, chirurgię, znieczulenie przed porodem i ochronę jelit.
Okazało się, że ludzkie komórki dendrytyczne wykazują ekspresję receptora TPO (Kumamoto i inni, Br. J. Haem, 1999, 105, 1025-1033), a TPO jest silnym czynnikiem mobilizującym komórki dendrytyczne. Mimetyki TPO według niniejszego wynalazku są również użyteczne jako adiuwant szczepionki, ponieważ zwiększają aktywność i ruchliwość komórek dendrytycznych. Farmaceutycznie aktywne związki według wynalazku są użyteczne jako adiuwant immunologiczny, podany w kombinacji z dostarczoną doustnie, przezskórnie lub podskórnie szczepionką i/lub immunomodulatorem, zwiększając działanie i ruchliwość komórek dendrytycznych.
Wiadomo, że TPO ma różne działanie, w tym antyapoptyczne/wpływ na przeżywalność, na megakariocyty, płytki oraz komórki macierzyste i ma wpływ na prolifercję komórek macierzystych i megakariocytów (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, 41-9). Ta aktywność TPO skutecznie zwiększa liczbę komórek macierzystych i progenitorowych, tak że występuje efekt synergiczny, gdy TPO jest stosowana łącznie z innymi cytokinami, które wywołują różnicowanie.
Mimetyki TPO według wynalazku są również użyteczne w działaniu na komórki, wpływając na ich przeżycie lub proliferację, w połączeniu z innymi środkami, o których wiadomo, że działają na komórki, wpływając na ich przeżycie lub poliferację. Takie inne środki obejmują, ale nie wyłącznie, G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, ligand FLT3, LIF, IL-3, IL-1, progenipoetynę, NESP, SD-01 lub IL-5, albo biologicznie aktywną pochodną dowolnego ze wspomnianych powyżej środków, KT6352 (Shiotsu Y. i inni, Exp. Hemat., 1998, 26, 1195-1201), uteroferynę (Laurenz JC, i inni, Comp. Biochem. & Phys., Part A. Physiology., 1997, 116, 369-77), FK23 (Hasegawa T., i inni Int. J. Immunopharm., 1996, 18 103-112) oraz inne cząsteczki wykazujące właściwości antyapoptyczne, wpływające na przeżywalność lub proliferację komórek macierzystych, komórek progenitorowych lub innych komórek wyrażających receptor TPO.
Przy określaniu siły związku jako mimetyku TPO przeprowadzono następujące testy.
Test lucyferazy
Związki według wynalazku testowano pod kątem siły działania jako mimetyki receptora TPO w teście lucyferazy, tak jak to opisano w Lamb i inni, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 92: 3041-3045 (1995), przez zastąpienie komórek linii BaF3 reagujących na TPO (Vigon i inni Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5640-5644) zastosowanymi tutaj komórkami HepG2. Mysie komórki BaF3 wyrażają receptory TPO i ściśle dopasowują wzór aktywacji STAT (transduktory sygnału i aktywatory transkrypcji) obserwowany w pierwotnych komórkach szpiku kostnego u ludzi i myszy.
Test proliferacji
Związki według wynalazku były aktywne w teście proliferacji in vitro z zastosowaniem ludzkich komórek linii UT7TPO. Komórki UT7TPO są ludzkimi komórkami linii megakariocytoblas-tycznej wyrażającymi Tpo-R, których przeżycie i wzrost jest zależny od obecności TPO (Komatsu i inni Blood 1996, 87, 4552).
Test różnicowania
Podobnie, związki według wynalazku stymulowały dojrzewanie megakariocytów z ludzkich komórek szpiku kostnego. W tym teście, oczyszczone ludzkie komórki progenitorowe CD34+ inkubowano w płynnej hodowli z testowanymi związkami przez 10 dni, następnie zmierzono liczbę komórek wyrażających przezbłonową glikoproteinę CD41 (gpllb), marker megakariocytów, metodą cytometrii przepływowej (zobacz Cwirla, S. E. i inni Science, 1997, 276, 1696).
Farmaceutycznie aktywne związki według wynalazku są użyteczne jako mimetyki TPO u ssaków, w szczególności u ludzi.
Korzystne związki według wynalazku wykazały aktywność od około 4% do 100% kontroli, przy stężeniu 0,001-10 gM, w teście lucyferazy. Korzystne związki według wynalazku stymulowały również proliferację komórek UT7TPO i 32D-mpl, przy stężeniu 0,003 do 30 gM. Korzystne związki według
PL 218 617 B1 wynalazku wykazały również aktywność w teście z markerem megakariocytowym CD41, jako markerem megakariocytów przy stężeniu 0,003 do 30 μM.
Związki według wynalazku są skuteczne w leczeniu małopłytkowości i innych chorób z obniżonym wytwarzaniem płytek, obejmującym podawanie związku o Wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, hydratu lub solwatu w ilości wystarczającej, aby zwiększyć wytwarzanie płytek. Związki o Wzorze (I) umożliwiają również leczenie wyżej wymienionych chorób, ponieważ wykazały zdolność do działania jako mimetyki TPO. Lek można podawać pacjentowi w dowolny konwencjonalny sposób obejmujący, ale nie wyłącznie, podawanie dożylne, domięśniowe, doustne, podskórne, śródskórne i pozajelitowe.
Farmaceutycznie aktywne związki według wynalazku włącza się do konwencjonalnych postaci użytkowych takich jak, kapsułki, tabletki lub preparaty do wstrzykiwania. Stosuje się stałe lub ciekłe farmaceutyczne nośniki. Nośniki stałe obejmują skrobię, laktozę, dihydrat siarczanu wapnia, terra alba, sacharozę, talk, żelatynę, agar, pektynę, gumę arabską, stearynian magnezu i kwas stearynowy. Nośniki ciekłe obejmują syrop, olej arachidowy, oliwę z oliwek, roztwór soli fizjologicznej i wodę. Podobnie, nośnik lub rozcieńczalnik może zawierać dowolną substancję spowolniającą uwalnianie, taką jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu, osobno lub z woskiem. Ilość nośnika stałego może być różna, korzystnie wynosi od około 25 mg do około 1 g na jedną dawkę. Gdy stosuje się ciekły nośnik, preparat ma postać syropu, eliksiru, emulsji, miękkiej, żelatynowej kapsułki, sterylnego płynu do wstrzykiwania w ampułce, albo wodnej lub niewodnej płynnej zawiesiny.
Farmaceutyczne preparaty wytwarza się konwencjonalnymi technikami obejmującymi mieszanie, granulowanie i, w razie potrzeby, wytłaczanie tabletek lub mieszanie, wypełnianie i rozpuszczanie składników, aby uzyskać żądane produkty do podawania doustnego lub pozajelitowego.
Dawki farmaceutycznie aktywnych związków według wynalazku w farmaceutycznej dawce jednostkowej, opisanej powyżej, stanowią skuteczną, nietoksyczną ilość, korzystnie wybraną z zakresu 0,001-100 mg/kg, korzystnie 0,001-50 mg/kg. Podczas leczenia pacjenta-człowieka potrzebującego mimetyku8 TPO, wybraną dawkę korzystnie podaje się od 1 do 6 razy dziennie, doustnie lub pozajelitowo. Korzystne sposoby podawania pozajelitowego obejmują podawanie miejscowe, doodbytnicze, przezskórne, przez wstrzyknięcie oraz w sposób ciągły, za pomocą kroplówki. Dawki jednostkowe do podawania doustnego dla ludzi korzystnie zawierają od 0,05 do 3500 mg aktywnego związku. Podawanie doustne, przy którym stosuje się niższe dawki, jest korzystne. Jednakże można również stosować podawanie pozajelitowe, w wysokich dawkach, jeżeli jest ono dla pacjenta bezpieczne i wygodne.
Optymalne dawki do podawania mogą być łatwo określone przez specjalistów w tej dziedzinie i będą się różnić w zależności od zastosowanego mimetyku TPO, siły działania preparatu, sposobu podawania i zaawansowania choroby. Dodatkowe czynniki zależne od konkretnego pacjenta poddanego leczeniu, obejmujące jego wiek, ciężar ciała, dietę i czas podawania, powodują konieczność dostosowania dawek.
Gdy związki według wynalazku są podawane zgodnie z wynalazkiem nie należy oczekiwać żadnych niedopuszczalnych toksykologicznie skutków.
Ponadto, jak wskazano powyżej, farmaceutycznie aktywne związki według wynalazku mogą być współpodawane z następnymi składnikami aktywnymi, takimi jak inne związki, o których wiadomo, że leczą małopłytkowość, w tym małopłytkowość spowodowaną chemioterapią i przeszczepem szpiku kostnego oraz innymi chorobami ze zmniejszonym wytwarzaniem płytek krwi lub ze związkami, o których wiadomo, że są użyteczne, gdy stosuje się je w kombinacji z mimetykiem TPO.
Uwzględnione równoważniki
Dla przeciętnego specjalisty w tej dziedzinie będzie jasne, że związki o Wzorze (I) mogą również występować w postaciach tautomerycznych. Na przykład podwójne wiązanie we Wzorze (I), które jest zaznaczone pomiędzy dwoma atomami azotu, występuje pomiędzy niższym atomem azotu a podstawnikiem AR. Tautomeryczne postaci związków o Wzorze (I) są zilustrowane poniższym wzorem:
PL 218 617 B1
2 3
Wzór (II) w którym podstawniki R, R1, R2 i R3 mają takie znaczenie, jak podano powyżej dla Wzoru (I). Wszystkie te związki są objęte definicją związków o Wzorze (I).
Poniższe przykłady oznaczone jako „Referencyjny Przykład” nie dotyczą wytwarzania związków według wynalazku.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie kwasu 4'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-3'-hydroksybifenylo-4-karboksylowego
a) 5-bromo-2-nitrofenol
3-bromofenol (32,9 g, 0,19 mol) dodano powoli do zimnego (10°C) roztworu azotanu sodu (29,0 g, 0,34 mol) w stężonym kwasie siarkowym (40 g) i wodzie (70,0 ml), a powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godz. Dodano wodę (200 ml) powstałą mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym, a ekstrakt wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, 10% octan etylu/heksany), otrzymując najpierw związek tytułowy (8,1 g, 20%), temp. topnienia 40-42°C, następnie niepożądany izomer, 3-bromo-4-nitrofenol, w postaci żółtego ciała stałego (12,7 g, 31%). Temp. topnienia 125-127°C.
b) Kwas 3'-hydroksy-4'-nitrobifenylo-4-karboksylowy
Roztwór związku z Referencyjnego Przykładu 1a) (2,18 g, 0,01 mol), kwasu 4-karboksyfenyloboronowego (1,74 g, 0,0105 mol), 2M roztworu wodnego węglanu sodu (10,0 ml; 0,02 mol) i roztworu tetrakistrifenylofosfinopalladu(0) (0,5 g) w 1,4-dioksanie (60,0 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 24 godziny.
Mieszaninę reakcyjną schłodzono i odparowano, a na pozostałość działano 6 M kwasem chlorowodorowym (100 ml). Szary osad przesączono i przemyto solidnie wodą, a następnie eterem dietylowym, otrzymując związek tytułowy (2,3 g, 88%) jako bezbarwne ciało stałe.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,5-10,5 (br s, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H).
c) Kwas 4'-amino-3'-hydroksybifenylo-4-karboksylowy, chlorowodorek
Roztwór związku z Referencyjnego Przykładu 1b) (1,6 g, 0,0062 mol) w etanolu (75,0 ml), wody (50,0 ml) i 3 M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (2,0 ml, 0,0062 mol) uwodorniono nad 10% palladem na węglu (0,2 g) w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 344,74 kPa (50 psi) przez 2 godz.
Mieszaninę reakcyjną przesączono i działano na nią 3 M kwasem chlorowodorowym (25,0 ml), następnie odparowano ją, a pozostałość roztarto na proszek z małą ilością wody, by uzyskać tytułowy związek (1,18 g; 72%) w postaci białego ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,90 (s, 1H), 10,5-8,5 (br s, 3H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H).
d) 1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-3-pirazolin-5-on
Roztwór chlorowodorku 3,4-dimetylofenylohydrazyny (17,7 g; 0,1 mol), acetylooctanu etylu (13,0 g; 0,1 mol) i octanu sodu (8,2 g; 0,1 mol) w kwasie octowym lodowatym; (250 ml) mieszano
PL 218 617 B1 i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę schłodzono i odparowano, a pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym (1 l) i ostrożnie przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (5 x 200 ml). Warstwę eterową odparowano, otrzymując tytułowy związek (15,4 g; 76%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,30 (br s, 1H), 7,49 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); MS(ES) m/z 203
[M+H].
e) Kwas 4'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-3'-hydroksybifenylo-4-karboksylowy, hemihydrat
Zawiesinę związku z Referencyjnego Przykładu 1c) (1,0 g, 0,0044 mol) w 1 M kwasie chlorowodorowym (15,0 ml) schłodzono do 5°C, a następnie wkroplono do roztworu azotynu sodu (0,32 g,
0,0046 mol) w wodzie (5,0 ml). Żółtą mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez kolejne 10 min, a następnie potraktowano w jednej porcji związkiem z Referencyjnego Przykładu 1d) (0,882 g, 0,0044 mol), po czym dodano porcjami wodorowęglan sodu (1,8 g, 0,22 mol) i etanol (20 ml), ustalając ostatecznie pH mieszaniny reakcyjnej na około 7-8. Czerwony roztwór mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 24 godz.
Mieszaninę przesączono otrzymując czerwone ciało stałe, które zawieszono w wodzie (50 ml), a następnie zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym. Po przesączeniu otrzymano tytułowy związek (0,68 g, 35%) w postaci pomarańczowego proszku, temp. topnienia = 280°C (rozkład).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,62 (s, 1H), 13,2-12,2 (br s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73-7,69 (m, 5H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,2 (s, 3H);
Analiza (C25H22N4O4.0,5 H2O) Obliczono: C, 66,51; H, 5,13; N, 12,41.
Stwierdzono: C, 66,74; H, 5,08; N, 12,36.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie kwasu 4'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego
a) Kwas 3'-hydroksy-4'-nitrobifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), zastępując kwas 3-karboksyfenyloboronowy kwasem 4-karboksyfenyloboronowym; tytułowy związek wytworzono (1,75 g, 68%) w postaci brązowego proszku.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,16 (br s, 1H), 11,18 (s, 1H), 8,20 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,96 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
b) Kwas 4-amino-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy, chlorowodorek
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1c), zastępując kwas 3'-hydroksy-4'-nitrobifenylo-4-karboksylowy kwasem 3'-hydroksy-4'-nitrobifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek wytworzono (1,32 g, 38%) w postaci beżowego ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,96 (s, 1H), 10,5-9,5 (br s, 3H), 8,12 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H).
c) Kwas 4'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), zastępując kwas 4-amino-3'-hydroksybifenylo-4-karboksylowy, w postaci chlorowodorku kwasem 4-amino-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym, w postaci chlorowodorku; tytułowy związek otrzymano (1,04 g, 62%) w postaci pomarańczowego ciała stałego. Temp. topnienia 282°C (rozkład).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,66 (s, 1H), 13,15 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H);
Analiza (C25H22N4O4.0,25 H2O) Obliczono: C, 67,18; H, 4,97; N, 12,53.
Stwierdzono: C, 67,26; H, 4,96; N, 12,46.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie kwasu 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego
PL 218 617 B1
a) 2-bromo-6-nitrofenol
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1a), zastępując 3-bromofenol 2-bromofenolem; tytułowy związek otrzymano (10,9 g, 25%) w postaci jasnego, żółtego ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, CDCfe) δ 11,10 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,9 Hz, 1H).
b) 2-bromo-6-nitroanizol
Mieszaninę związku z Referencyjnego Przykładu 2a) (10,8 g, 0,0495 mol), jodku metylu (3,4 ml, 0,00545 mol) i węglanu potasu (8,2 g, 0,0592 mol) w acetonie (250 ml) mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w przez 24 godziny.
Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto na proszek z wodą otrzymując tytułowy związek (8,7 g, 76%). Temp. topnienia 55-56°C.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,81-7,74 (m, 2H), 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H);
Analiza (C7H6NO3Br) Obliczono: C, 36,24; H, 2,61; N, 6,04.
Stwierdzono: C, 36,30; H, 2, 59; N, 5,73.
c) Kwas 2'-metoksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), zastępując 5-bromo-2-nitrofenol związkiem z Referencyjnego Przykładu 3b) oraz kwas 4-karboksyfenyloboronowy kwasem 3-karboksyfenyloboronowym; tytułowy związek otrzymano (2,13 g, 47%) w postaci beżowego proszku.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H).
d) Kwas 2' -hydroksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy
Roztwór związku z Przykładu 3c) (2,13 g, 0,0077 mol) w lodowatym kwasie octowym; (25 ml) i 48% wodnym kwasie bromowodorowym (25 ml) mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin.
Mieszaninę schłodzono i przesączono otrzymując tytułowy związek (1,57 g; 79%) w postaci beżowego proszku.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,90 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dt, 7,8 1,5 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (T, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H).
e) Kwas 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy, chlorowodorek
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1c), zastępując kwas 3'-hydroksy-4'-nitrobifenylo-4-karboksylowy związkiem z Przykładu 3d); tytułowy związek otrzymano (1,51 g, 100%) w postaci brązowego ciała stałego. 11,3-8,7 (br s, 4H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
f) Kwas 3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy, hydrat.
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), zastępując chlorowodorek kwasu 4'-amino-3'-hydroksybifenylo-4-karboksylowego związkiem z Przykładu 3e); tytułowy związek otrzymano (0,055 g, 32%) w postaci pomarańczowego ciała stałego. Temp. topnienia 228°C (rozkład).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,76 (s, 1H), 13,12 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74-7,60 (m, 5H), 7,22-7,13 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Analiza (C25H22N4O4.1,0 H2O) Obliczono: C, 65,21; H, 5,25; N, 12,17.
Stwierdzono: C, 65,60; H, 4,96; N, 12,04.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie kwasu 3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego, hemihydratu
a) 1-(4-tert-butylo)-3-metylo-3-pirazolin-5-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), zastępując chlorowodorek 3,4-dimetylofenylohydrazyny chlorowodorkiem 4-tert-butylofenylohydrazyny; otrzymano tytułowy związek (13,8 g, 60%).
PL 218 617 B1 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,32 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 2H),
5,32 (s, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
b) Kwas 3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy, hemihydrat
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że chlorowodorek kwasu 4'-amino-3'-hydroksybifenylo-4-karboksylowego zastąpiono związkiem z Przykładu 3e), a 1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-3-pirazolin-5-on zastąpiono związkiem z Przykładu 4a); tytułowy związek otrzymano (0,391 g, 42%) w postaci pomarańczowego ciała stałego, temp. topnienia 145°C (rozkład).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,76 (s, 1H), 13,07 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 6,4, 3,1 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
Analiza (C27H26N4O4.0,5 H2O) Obliczono: C, 67,63; H, 5,67; N, 11,68.
Stwierdzono: C, 67,53; H, 5,46; N, 11,66.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 5
Kwas 2-aza-3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-5'-chloro-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 8, z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d zastąpiono związkiem z Przykładu 4a; tytułowy związek otrzymano w postaci czerwonego proszku (0,08 g, 44%). MS(ES) m/z 506 [M+H].
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 6
Kwas 2-aza-3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) Kwas 6-(5-chloro-2-metoksyfenylo)pirydyno-2-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), z tym, że kwas 4-karboksyfenyloboronowy zastąpiono kwasem 2-metoksy-5-chlorofenyloboronowym, a związek z Referencyjnego Przykładu 1a) zastąpiono kwasem 6-bromopirydyno-2-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano (6,7 g, 100%) w postaci białego proszku. MS(ES) m/z 264 [M+H].
b) Kwas 6-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)pirydyno-2-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3d), z tym, że związki z 3c) zastąpiono związkiem z 6a); tytułowy związek otrzymano (3,5 g, 74%) w postaci szarego proszku. MS(ES) m/z 250 [M+H].
c) Kwas 6-(5-chloro-2-hydroksy-3-nitrofenylo)pirydyno-2-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7c), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 7b) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 6b); tytułowy związek otrzymano (1,3 g, 73%) w postaci proszku.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,71 (d, J = 9Hz, 1H), 8,6 (d, J = 3,4Hz, 1H), 8,33 (t, J = 8,6Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,6Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3,4Hz, 1H).
d) Kwas 2-aza-3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy.
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1c), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1b) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 6c), wyizolowano surowy produkt. Zawiesinę surowego produktu (0,0033 mol) w 1M kwasie chlorowodorowym (25 ml) schłodzono do 5°C, a następnie wkroplono do roztworu azotynu sodu (0,22 g, 0,0033 mol) w wodzie (5,0 ml). Żółtą mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez kolejne 10 min, a następnie w jednej porcji poddano ją reakcji ze związkiem z Przykładu 4a) (0,68 g, 0,003 mol), po czym dodawano stopniowo wodorowęglan sodu i etanol, aż do ustalenia pH mieszaniny reakcyjnej na poziomie około 7-8. Czerwony roztwór mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 24 godz.
Mieszaninę przesączono otrzymując czerwone ciało stałe, które zawieszono w wodzie (50,0 ml), a następnie zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym. Po przesączeniu otrzymano tytułowy związek (0,95 g, 67%) w postaci proszku. MS(ES) m/z 472 (M+H)+.
P r z y k ł a d 7
Kwas 3-aza-3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-5-karboksylowy
PL 218 617 B1
a) Kwas 5-(5-chloro-2-metoksyfenylo)nikotynowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), z tym, że kwas 4-karboksyfenyloboronowy zastąpiono kwasem 2-metoksy-5-chlorofenyloboronowym; a związek z 1a) zastąpiono kwasem 5-bromonikotynowym, otrzymano tytułowy związek. MS(ES) m/z 264 [M+H].
b) Kwas 6-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-pirydyno-2-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3d), z tym, że związki z 3c) zastąpiono związkiem z 7a); otrzymano tytułowy związek. MS(ES) m/z 250 [M+H].
c) Kwas 6-(5-chloro-2-hydroksy-3-nitrofenylo)-pirydyno-2-karboksylowy
Do roztworu kwasu 6-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-pirydyno-2-karboksylowego (2,3 g, 10,1 mol) w 100 ml kwasu octowego dodano 1 ml kwasu azotowego dymiącego; i mieszano w temperaturze 35°C do 40°C przez pół godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i dostosowano pH do 2,5. Powstały osad zebrano, przemyto i wysuszono, otrzymując ciało stałe (2,74 g, 78%, trzy stopnie). MS(ES) m/z 295 [M+H].
d) Kwas 3-aza-3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-5-karboksyIowy;
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1c), z tym, że związek z 1b) zastąpiono związkiem z 7c), wyizolowano surowy produkt. Zawiesinę surowego produktu (0,0015 mol) w 1 M kwasie chlorowodorowym (25,0 ml) schłodzono do temperatury 5°C, a następnie wkroplono do roztworu azotynu sodu (0,11 g, 0,0015 mol) w wodzie (5,0 ml). Żółtą mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez kolejne 10 min, a następnie w jednej porcji poddano reakcji ze związkiem z Przykładu 4a) (0,34 g, 0,0015 mol), po czym dodawano wodorowęglan sodu i etanol, aż do ustalenia pH mieszaniny reakcyjnej na poziomie około 7-8. Czerwony roztwór mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 24 godz.
Mieszaninę przesączono otrzymując czerwone ciało stałe, które zawieszono w wodzie (50,0 ml), a następnie zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym. Po przesączeniu otrzymano tytułowy związek (0,2 g, 29%) w postaci proszku.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,8 (br, 2H), 9,9 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,7Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,0Hz, 2H), 7,20 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,32 (s, 9H) MS(ES) m/z 472 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y Pr z y k ł a d 8
Kwas 2-aza-5'-chloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Związek z Referencyjnego Przykładu 6c) (1 g, 3,39 mol) w etanolu potraktowano chlorkiem cyny (3,2 g, 17 mol) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po wygaszeniu reakcji 3 N chlorowodorkiem, osad zebrano i przemyto eterem. Wyizolowano 1,1 g surowego produktu. Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono powyższym surowym produktem; tytułowy związek otrzymano w postaci proszku (75%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,42 (d, J = 9,2Hz, 1H), 8,2 (t, J = 8,0Hz, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,2 (d, J = 9,2Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 9
Kwas 2-aza-3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksy-5'-metylobifenylo-3-karboksylowy
a) Kwas 6-(2-hydroksy-5-metylofenylo)-pirydyno-2-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 6a) i 6b), z tym, że kwas 2-metoksyboronowy zastąpiono kwasem 5-metylo-2-metoksyboronowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,26 g, 31%, dwa etapy).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,42 (d, J = 8,5Hz, 1H), 8,2 (t, J = 8,2Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,2Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,2Hz, 1H), 2,22 (s, 3H).
b) Kwas 6-(2-hydroksy-3-amino-5-metylofenylo)-pirydyno-2-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7c), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 7b) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 9a). Wyizolowano surowy produkt, rozpuszczono go ponownie w etanolu i wodzie i potraktowano 10% Pd/C. Mieszaninę
PL 218 617 B1 reakcyjną wytrząsano pod ciśnieniem 344,74 kPa (50 psi) wodoru przez 3 godziny, po czym przesączono ją i zatężono otrzymując zielony proszek (80%). MS(ES) m/z 245 (M+H)+.
c) Kwas 2-aza-3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksy-5'-metylobifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 4b), z tym, że związek z Przykładu 3e) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 9b); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (26%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,25 (d, J = 7,7Hz, 1H), 8,15 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,9 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,5 (d, J = 7,7Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 10
Kwas 2-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksy-5'-metylobifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 9), z tym, że 1-(4-tert-butylo)-3-metylo-3-pirazolin-5-on zastąpiono 1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-3-pirazolin-5-onem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (40%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,45 (d, J = 8,0Hz, 1H), 8,25 (t, J = 8,0Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,0Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
P r z y k ł a d 11
Kwas 3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksy-5'-metylobifenylo-3-karboksylowy
a) Kwas 2'-hydroksy-5'-metylobifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), z tym, że kwas 4-karboksyfenyloboronowy zastąpiono kwasem 2-metoksy-5-metylofenyloboronowym, a związek z Referencyjnego Przykładu 1a) zastąpiono kwasem 3-bromofenylokarboksylowym, surowy produkt wyizolowano i potraktowano bromowodorkiem i kwasem octowym w stosunku 1:1. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Dodano wodę i powstałą mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, uzyskując tytułowy produkt (50%, dwa etapy).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,23 (s, 1H), 8,1 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8Hz, 1H), 7,1 (s, 8,2Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,85 (d, J = 7,8Hz, 1H), 2,15 (s, 3H).
b) Kwas 2'-hydroksy-3-nitro-5'-metylobifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7c), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 7b) zastąpiono związkiem z Przykładu 11a); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,4 g, 77%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,13 (s, 1H), 8,0 (d, J = 6,9Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,8 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,6 (m, 2H), 2,3 (s, 3H).
c) Kwas 3'-{N'-[1-(4-tert-butylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksy-5'-metylobifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7d), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 7c) zastąpiono związkiem z Przykładu 11b); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,003 g, <10%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,5 (d, 8,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H), 1,22 (s, 9H). MS(ES) m/z 485 (M+H)+.
P r z y k ł a d 12
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl
a) 5-(5'-chloro-2'-metoksybifenyl-3-ilo)-1H-tetrazol
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), z tym, że kwas 4-karboksyfenyloboronowy zastąpiono kwasem 2-metoksy-5-chlorofenyloboronowym, a związek z 1a) zastąpiono 5-(3-bromofenylo)-1H-tetrazolem; tytułowy związek otrzymano (1,36 g, 100%) w postaci białego ciała stałego.
PL 218 617 B1 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,7 (d, J = 6,6Hz, 1H),
7,67 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,2 (d, J = 9,1Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), MS(ES) m/z 287 [M+H].
b) 5-(5'-chloro-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)-1H-tetrazol
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3d), z tym, że związki z 3c) zastąpiono związkiem z 12a), otrzymano tytułowy związek. MS(ES) m/z 250 [M+H].
c) 5-(5'-chloro-2'-hydroksybifenylo-3'-nitro-3-ilo)-1H-tetrazol
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7c), z tym, że związek z 7c) zastąpiono związkiem z 12b); tytułowy związek otrzymano w postaci żółtego ciała stałego (0,5 g, 84%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,2 (s, 1H), 8,1 (d, J = 5,9Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,4Hz, 1H), 7,8 (d, J = 2,7Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), MS(ES) m/z 295 [M+H].
d) 3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1c), z tym, że związek z 1b) zastąpiono związkiem z 12c), wyizolowano surowy produkt. Zawiesinę surowego produktu (0,0015 mol) w 1 M kwasie chlorowodorowym; (25,0 ml) schłodzono do 5°C, a następnie wkroplono do roztworu azotynu sodu (0,11 g, 0,0015 mol) w wodzie (5,0 ml). Żółtą mieszaninę mieszano w 5°C przez kolejne 10 min, a następnie potraktowano w jednej porcji związkiem z Referencyjnego Przykładu 1d) (0,34 g, 0,0015 mol), po czym dodano porcjami wodorowęglan sodu (1,8 g, 0,22 mol) i etanol (20 ml) ustalając ostatecznie pH mieszaniny reakcyjnej na około 7-8. Czerwony roztwór mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 24 godz.
Mieszaninę przesączono otrzymując czerwone ciało stałe, które zawieszono w wodzie (50,0 ml), a następnie zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym. Po przesączeniu otrzymano tytułowy związek (0,14 g, 20%) w postaci proszku.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,1 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,6 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (d, J = 2,2 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 13
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-5'-fluoro-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) Kwas 5'-fluoro-2'-metoksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), z tym, że kwas 4-karboksyfenyloboronowy zastąpiono kwasem 5-fluoro-2-metoksyfenyloboronowym, a związek z 1a) zastąpiono kwasem 3-bromofenylokarboksylowym; tytułowy związek otrzymano (1,59 g, 100%) w postaci białego ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,26 (s, 1H), 8,1 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,0, 3,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,0, 3,4 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 9,0, 4,6Hz, 1H), 3,8 (s, 3H).
b) Kwas 5'-fluoro-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), z tym, że związek z 1a) zastąpiono związkiem z 13a); tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego (1,0 g, 71%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,7 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6,9Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,9Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 3,4Hz, 1H), 6,9 (dd, J = 9,2, 4,6 Hz, 1H).
c) Kwas 5'fluoro-2'-hydroksy-3'-aminofenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7c), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 7b) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 13b). Wyizolowano surowy produkt, następnie rozpuszczono go w 10 ml etanolu, potraktowano 5% Pd/C i wytrząsano pod ciśnieniem 344,74 kPa (50 psi) wodoru przez 1,5 godziny. Po zatężeniu; tytułowy związek otrzymano w postaci ciemnej gumy (0,047 g, 36%, dwa etapy). MS(ES) m/z 248 [M+H].
d) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-5'-fluoro-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 13c); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,03 g, 41%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,28 (s, 1H), 7,91 (m, 4H), 7,59 (t, J = 8,0, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,9 (dd, J = 9,2, 3,4Hz, 1H), 2,35 (s, 1), 2,2 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), MS(ES) m/z 461 [M+H].
PL 218 617 B1
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 14
Kwas 7-({N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksyfenylo)chinolino-4[1H]-on-3-karboksylowy
a) Kwas 7-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), z tym, że kwas 4-karboksyfenyloboronowy zastąpiono kwasem 2-metoksy-5-chlorofenyloboronowym, a związek z 1a) zastąpiono kwasem 7-bromo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowym, wyizolowano surowy produkt. Powyższy surowy produkt potraktowano kwasem octowym lodowatym (25,0 ml) i 48% wodnym roztworem kwasu bromowodorowego (25,0 ml), a następnie mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Mieszaninę schłodzono i przesączono, otrzymując tytułowy związek (1,85 g, 73%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,4 (d, J = 6,5Hz, 1H), 10,2 (s, 1H), 8,9 (d, J = 6,8Hz, 1H), 8,3 (d, J = 8,6Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,8 (dd, J = 8,5Hz, 1,5Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,7, 1H), 7,35 (dd, J = 7,7, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7Hz, 1H).
b) Kwas 7-(5-chloro-2-hydroksy-3-nitrofenylo)-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7c), z tym, że związek z 7b) zastąpiono związkiem z 14a); tytułowy związek otrzymano (0,84 g, 90%) w postaci proszku. MS(ES) m/z 361 [M+H].
c) Kwas 7-({N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksyfenylo)chinolino-4[1H]-on-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1c), z tym, że związek z 1b) zastąpiono związkiem z 14b), wyizolowano surowy produkt. Następnie postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z 1c) zastąpiono powyższym surowym produktem, a związek z 1d) zastąpiono 1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-3-pirazolin-5-onem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,04 g, 8%) 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 15,3 (s, 1H), 13,8 (s, 1H), 13,4 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,92 (d, J = 6,6Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,15 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). MS(ES) m/z 510 [M+H].
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 15
Kwas 7-({N'-[1-(4-tert-butylo-fenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksyfenylo)chinolino-4[1H]-on-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 14, z tym, że związek z 1d) zastąpiono związkami z 4a), tytułowy związek wytworzono (0,24 g, 40%) w postaci ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,68 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,68 (m, 5H), 7,48 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 16
Kwas 3-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-5-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7, z tym, że związek 4a) zastąpiono związkami z 1d); tytułowy związek otrzymano (0,51 g, 78%) w postaci ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,16 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,7 (t, J = 4,8Hz, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,13 (d, J = 4,8Hz, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), MS(ES) m/z 444 [M+H].
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 17
Kwas 3-aza-3'-(N'-[1 -{3-metylo-[4-(1 -metyloetylo)fenylo]-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno}hydrazyno)-2'-hydroksybifenylo-5-karboksylowy
a) 1-(4-izopropylofenylo)-3-metylo-3-pirazolin-5-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że chlorowodorek 3,4-dimetylofenylohydrazyny zastąpiono chlorowodorkiem 4-izopropylofenylohydrazyny; otrzymano tytułowy związek (3,2 g, 89%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,7 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), MS(ES) m/z 217 [M+H].
PL 218 617 B1
b) Kwas 3-aza-3'-(N'-[1-{3-metylo-[4-(1-metyloetylo)fenylo]-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno}hydrazyno)-2'-hydroksybifenylo-5-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7, z tym, że związek z 4a) zastąpiono związkami z 17a); tytułowy związek otrzymano (0,16 g, 23%) w postaci ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13,7 (br s, 1H), 9,9 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,2 (d, J = 6,7 Hz, 6H), MS(ES) m/z 458 [M+H].
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 18
Kwas 3-aza-3'-{N'-[1-(3-tert-butylofenylo-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno-2'-hydroksybifenylo-5-karboksylowy
a) 1-(3-tert-butylofenylo)-3-metylo-3-pirazolin-5-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że chlorowodorek 3,4-dimetylofenylohydrazyny zastąpiono chlorowodorkiem 3-tert-butylofenylohydrazyny; otrzymano tytułowy związek (0,8 g, 70%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,9 (s, 1H), 7,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 3,4 (s, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
b) Kwas 3-aza-3'-{N'-[1-(3-tertbutylofenylo-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-5-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7, z tym, że związek z 4a) zastąpiono związkami z 18a); tytułowy związek otrzymano (0,2 g, 25%) w postaci ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13,7 (br s, 1H), 9,9 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5 Hz, 1,9 Hz, 2H), 7,4 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,3 (s, 9H), MS(ES) m/z 472 [N+H].
P r z y k ł a d 19
Kwas 5'-chloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) Kwas 5'-chloro-2'-metoksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), z tym, że kwas 4-karboksyfenyloboronowy zastąpiono kwasem 2-metoksy-5-chlorofenyloboronowym, a związek z 1a) zastąpiono kwasem 3-bromokarboksylowym; tytułowy związek otrzymano (2,82 g, 75%) w postaci białego proszku.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
b) Kwas 5'-chloro-2'-hydroksyfenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3d), z tym, że związki z 3c) zastąpiono związkiem z 20a); tytułowy związek otrzymano (2,33 g, 90%) w postaci ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 9,0 Hz, 3,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
c) Kwas 5'-chloro-2'-hydroksy-3'-nitrofenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7c), z tym, że związek z 7b) zastąpiono związkiem z 20b); tytułowy związek otrzymano w postaci żółtego proszku (0,4 g, 68%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,8 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,1 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,1 Hz, 1H).
d) Kwas 5'-chloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 8, z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 6c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 20c); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,0 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,0 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,2 (s, 1H), 2,33 (s, 1H), 2,28 (s, 1H), 2,25 (s, H), MS(ES) m/z 477 [M+H].
PL 218 617 B1
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 20
Wytwarzanie kwasu 3'-{N'[1-(3,4-dimetylofenylo)-3,5-diokso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego
Zawiesinę chlorowodorku kwasu 3-amino-2-hydroksybifenylo-3'-karboksylowego, (0,057 g, 0,0002 mol) w 1 M kwasie chlorowodorowym (3,0 ml) schłodzono do 5°C, a następnie wkroplono do roztworu azotynu sodu (0,017 g, 0,00024 mol) w wodzie (2,0 ml). Żółtą mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez kolejne 10 min, a następnie potraktowano 1-(3,4-dimetylofenylo)-pirazolidyno-3,5-dionem (44 mg, 0,0002 mol), po czym dodano porcjami wodorowęglan sodu, ustalając ostatecznie pH mieszaniny reakcyjnej na około 7-8, oraz etanol (3,0 ml), by polepszyć rozpuszczalność. Czerwony roztwór mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 24 godz.
Mieszaninę rozcieńczono wodą, zakwaszono 1M kwasem chlorowodorowym, mieszano przez kolejne 30 minut i przesączono otrzymując brązowe ciało stałe, które przemyto wodą, otrzymując związek tytułowy (0,04 g, 42%) w postaci brązowego proszku, MS m/e 445 [M+H]+.
P r z y k ł a d 21
Wytwarzanie kwasu 3'{N'-[1-(2-etoksy-2-oksoetylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego
a) 3-metylo-3-pirazolin-5-ono-1-octan etylu
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że 3,4-dimetylofenylohydrazynę zastąpiono chlorowodorkiem hydrazynooctanu etylu; tytułowy związek otrzymano (1,2 g, 20%) w postaci jasno żółtego ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,90 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
b) Kwas 3'{N'-[1-(2-etoksy-2-oksoetylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy.
Do zawiesiny kwasu 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego; chlorowodorku soli (0,050 g, 0,188 mmol) w 1 M kwasie chlorowodorowym (2,5 ml) wkroplono mieszając 0,23 M wodnego roztworu azotynu sodu (1 ml, 0,23 mmol) w temperaturze 5°C. Mieszaninę mieszano 10 minut, po czym dodano roztwór 3-metylo-3-pirazolin-5-ono-1-octanu etylu (0,35 g, 0,188 mmol) w etanolu (3 ml). Wodorowęglan sodu dodawano do momentu, gdy pH wynosiło 8, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, następnie mieszano ją przez 18 godzin i przelano do wodnego roztworu kwasu octowego (0,5M, 50 ml). Mieszaninę ekstrahowano (2 x 10 ml octanu etylu), a ekstrakty przemyto wodą (2 x 5 ml), solanką (5 ml) i wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (ODS-krzemionka, 10-90% acetonitryl/woda-0,1%TFA), otrzymując tytułowy związek (0,024 g, 30%) w postaci pomarańczowego ciała stałego. MS(ES) m/z 425 (M+H)+.
P r z y k ł a d 22
3-{N'[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-4'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 25d); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,08 g, 10%) po oczyszczeniu metodą preparatywnej HPLC (ODS-krzemionka, 10-90% acetonitryl/woda-0,1%TFA).
1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (br s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 2,3 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). MS(ES) m/z 467 [M+H].
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 23
Wytwarzanie kwasu 3'(N'-{1-[2-(N-tert-butylo)amino-2-oksoetylo]-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno}hydrazyno)-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego
a) 3-metylo-N-tert-butylo-3-pirazolin-5-on-1-acetamid
Roztwór trimetyloglinu w toluenie (2 M, 1 ml, 2,00 mmol) wstrzyknięto do oziębionego lodem, wymieszanego roztworu tert-butyloaminy (0,210 ml, 2,00 mmol) w dichlorometanie (3 ml) pod argonem. Po 5 minutach dodano w jednej porcji 3-metylo-3-pirazolin-5-ono-1-octan etylu (0,092 g, 0,500 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godz. W k roplono wodę (0,67 ml, 37,2 mmol) i kontynuowano mieszanie, aż oddzieliło się bezpostaciowe ciało stałe. Dodano
PL 218 617 B1 octan etylu (5 ml), a następnie w nadmiarze wodorowęglan sodu, mieszaninę mieszano przez 15 min, po czym przesączono ją przez wkładkę Celite®. Placek filtracyjny przemyto wielokrotnie octanem etylu i usunięto rozpuszczalnik z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (0,106 g, 100%) jako bezpostaciowe ciało stałe odpowiednie do zastosowania w następnym etapie.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,52 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).
b) Kwas 3'(N'-{1-[2-(N-tert-butylo)amino-2-oksoetylo]-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno}hydrazyno)-2'-hydroksybifenylo-3-karboksyIowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 21b), z tym, że 3-metylo-3-pirazolin-5-on-1-octan etylu zastąpiono 3-metylo-N-tert-butylo-3-pirazolin-5-on-1-acetamidem; tytułowy związek otrzymano (0,05 g, 29%) w postaci pomarańczowego ciała stałego. MS(ES) m/z 452 (M+H)+.
P r z y k ł a d 24
Wytwarzanie kwasu 3'-{N'[3-chloro-1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego
a) 2-acetylo(3,4-dimetylofenylo)hydrazyna
Wytworzono sposobem z E. C. Taylor and J. S. Hinkle, J. Org. Chem., 1987, 52(18), 4107.
b) 1-(3,4-dimetylofenylo)pirazolidyno-3,5-dione
Wytworzono według Chemical Abstracts 1964, 60, 15880 (M Yokoyama, T Kurihara i T Takahashi, Japan 2872 (1964).
c) 1-(3,4-dimetylofenylo)-5-chloro-3-okso-pirazolidyna
Wytworzono według Chemical Abstracts 1964, 60, 15880 (M Yokoyama, T Kurihara i T Takahashi, Japan 2872 (1964). Dwa produkty, 1-(3,4-dimetylofenylo)-5-chloro-3-okso-pirazolidynę i 1-(3,4-dimetylofenylo)-3,5-dichloropirazolidynę oddzielono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, dichlorometan-heksan do 1% metanolu w dichlorometanie). MS m/e 241 [M+H]+ (pochodna dichlorowa) i MS m/e 223 [M+H]+ (pochodna monochlorowa).
d) Kwas 3'-{N'[3-chloro-1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Zawiesinę chlorowodorku kwasu 3-amino-2-hydroksybifenylo-3'-karboksylowego (0,2 g, 0,00076 mol) w 1 M kwasie chlorowodorowym (3,0 ml) i tetrahydrofuranie (3,0 ml) schłodzono do 5°C, a następnie wkroplono do roztworu azotynu sodu (0,57 g, 0,00083 mol) w wodzie (1,0 ml). Żółtą mieszaninę mieszano w 5°C przez kolejne 10 min, a następnie potraktowano roztworem 1-(3,4-dimetylofenylo)-5-chloro-3-okso-pirazolidyny (0,168 g, 0,00076 mol) w tetrahydrofuranie (3,0 ml), po czym dodano porcjami roztwór wodorowęglanu sodu ustalając ostatecznie pH mieszaniny reakcyjnej na około 7-8. Czerwony roztwór mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 24 godz.
Mieszaninę rozcieńczono wodą i zakwaszono 1M kwasem chlorowodorowym, mieszano przez kolejne 30 minut i przesączono otrzymując brązowe ciało stałe, które przemyto wodą uzyskując tytułowy związek (0,3 g, 85%) w postaci brązowego proszku, temp. topnienia = 210°C (rozkład). MS m/e 463 [M+H]+.
P r z y k ł a d 25
5-chloro-3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-4'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl
a) 5-(5'-chloro-2-metoksybifenyl-4-ilo)-1H-tetrazol
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), z tym, że kwas 4-karboksyfenyloboronowy zastąpiono kwasem 2-metoksy-5-chlorofenyloboronowym, a związek z 1a) zastąpiono 5-(4-bromofenylo)-1H-tetrazolem; tytułowy związek otrzymano (1,4 g, 100%) w postaci ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,1 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H).
b) 5-(5'-chloro-2-hydroksybifenyl-4-ilo)-1H-tetrazol
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3d), z tym, że związki z 3c) zastąpiono związkiem z 29a), otrzymano tytułowy związek.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,1 (s, 1H), 8,1 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,2 (dd, J = 2,7 Hz, 8,7 Hz, 1H).
PL 218 617 B1
c) 5-(5'-chloro-2'-hydroksybifenylo-3'-nitro-3-ilo)-1H-tetrazol
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1a), z tym, że 3-bromofenol zastąpiono związkiem z 29b); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,95 g, 86%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,12 (m, 3H), 7,8 (m, 3H).
d) 5-chloro-3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-4'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1c), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1b) zastąpiono związkiem z 29c). Otrzymano mieszaninę (1:1) 5-(5'-chloro-2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazolu i 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazolu. MS m/e 254 i 288 [M+H]+.
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z 1c) zastąpiono powyższą mieszaniną; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,12 g, 14%) po oczyszczeniu metodą preparatywnej HPLC (ODS-krzemionka, 10-90% acetonitryl/woda-0,1%TFA).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,6 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). MS(ES) m/z 501 [M+H].
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 26
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3,5-dikarboksylowy
a) Kwas 5'-chloro-2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-3,5-dikarboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), z tym, że kwas 4-karboksyfenyloboronowy zastąpiono kwasem 2-metoksy-5-chlorofenyloboronowym, a związek z 1a) zastąpiono kwasem 5-bromoizoftalowym, wyizolowano surowy produkt i potraktowano go kwasem octowym lodowatym (25,0 ml) i 48% kwasem bromowodorowym (25,0 ml), następnie mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Mieszaninę schłodzono i przesączono, otrzymując surowy produkt w postaci proszku. Następnie postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1a), z tym, że 3-bromofenol zastąpiono powyższym surowym produktem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,58 g, 33%, trzy etapy).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,5 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 8,1 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
b) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3,5-dikarboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 12d), z tym, że związek z 12c) zastąpiono związkiem z 30c); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,5 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), MS(ES) m/z 487 [M+H].
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 27
Kwas 3-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}- 2'-hydroksy-5'-metylobifenylo-5-karboksylowy
a) Kwas 5-metylo-2-metoksyfenyloboronowy
Do roztworu 2-bromo-1-metoksy-4-metylobenzenu (1,39 g, 15 mmol) w THF w temperaturze -78°C w atmosferze azotu wkroplono n-butylolit (15 mmol). Po mieszaniu przez godzinę w temperaturze -78°C roztwór dodano do trimetyloboranu (15 mmol) w THF (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano bez przerwy przez cztery godziny przed przelaniem jej do 3 N chlorowodorku (125 ml), następnie trzy razy ekstrahowano ją octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad magnezem i zatężono, otrzymując żółto-białe ciało stałe (2,2 g, 89%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,6 (s, 1H), 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,2 (s, 3H).
b) Kwas 5-(metoksy-5-metylofenylo)-nikotynowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7a), z tym, że kwas 4-karboksyfenyloboronowy zastąpiono związkiem z 31a); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (2,88 g, 90%).
PL 218 617 B1 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,0 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,3 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
c) Kwas 5-(2-hydroksy-5-metylofenylo)-nikotynowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3d), z tym, że związki z 3c) zastąpiono związkiem z 31b), otrzymano tytułowy związek.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,98 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,4 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H).
d) Kwas 5-(2-metoksy-5-metylo-3-nitrofenylo)-nikotynowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7c), z tym, że związek z 7c) zastąpiono związkiem z 31c), otrzymano tytułowy związek (0,7 g ,31%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,0 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,4 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 2,36 (s, 3H).
e) Kwas 3-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksy-5'-metylobifenylo-5-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7d), z tym, że kwas 6-(5-chloro-2-hydroksy-3-nitrofenylo)pirydyno-2-karboksylowy zastąpiono związkiem z 31d), a związek z 4a) zastąpiono związkiem z 1d); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,66 g, 90%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,14 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,9 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
P r z y k ł a d 28
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-4-karboksylowy
a) Kwas 5'-chloro-2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-4-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7a), 7b) i 7c), z tym, że kwas 5-bromonikotynowy zastąpiono kwasem 4-bromofenylokarboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1,0 g, 77%, trzy etapy).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,1 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
b) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-4-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7d), z tym, że kwas 6-(5-chloro-2-hydroksy-3-nitrofenylo)-pirydyno-2-karboksylowy zastąpiono związkiem z 32a), a związek z 4a) zastąpiono związkiem z 1d); tytułowy związek otrzymano w postaci pomarańczowego ciała stałego (0,23 g, 24%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (s, 1H), 12,9 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). MS(ES) m/z 442 [M+H].
P r z y k ł a d 29
Wytwarzanie kwasu 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metoksy-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego
a) 1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metoksy-3-pirazolino-5-on
Roztwór 1-(3,4-dimetylofenylo)pirazolidyno-3,5-dionu (0,675 g, 0,0033 mol) w metanolu (40,0 ml) potraktowano stężonym kwasem siarkowym (10 kropli), a następnie mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny.
Dodano wodę (20,0 ml) i mieszaninę odparowano. Pozostałość roztarto na proszek z wodą otrzymując tytułowy związek (0,428 g, 60%) w postaci pomarańczowego proszku.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO), MS(ES) m/z 219 [M+H] mieszanina tautomerów hydroksypirazol:pirazolon w stosunku około 1:1.
b) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metoksy-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono związkiem z Przykładu 3e), a związek z Referencyjnego PrzyPL 218 617 B1 kładu 1d) zastąpiono związkiem z Przykładu 29a); tytułowy związek otrzymano w postaci pomarańczowego ciała stałego (0,142 g, 41%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (s, 1H), 13,1 (br s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 3H), 7,22-7,11 (m,3H), 4,06 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H);
Analiza (C25H22N4O5, 0,66 H2O) Obliczono: C, 63,82; H, 5,00; N, 11,91.
Stwierdzono: C, 63,53; H, 4,95; N, 11,49.
P r z y k ł a d 30
Wytwarzanie kwasu 3'-{N'-[1-(4-metoksyfenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego
a) 1-(4-metoksyfenylo)-3-metylo-3-pirazolin-5-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że chlorowodorek
3,4-dimetylofenylohydrazyny zastąpiono chlorowodorkiem 4-metoksyfenylohydrazyny; tytułowy związek otrzymano w postaci kremowego proszku (2,2 g, 27%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,3 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,32 (br s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
b) Kwas 3'-{N'-[1-(4-metoksyfenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono związkiem z Przykładu 3e), a związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 30a); tytułowy związek otrzymano w postaci pomarańczowego ciała stałego (0,146 g, 49%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (s, 1H), 13,1 (br s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,14 (t, J = 1,4 Hz,
1H), 7,97 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,84-7,60 (m, 5H), 7,19-7,15 (m, 2H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,79
(s, 3H), 2,34 (s, 3H); Analiza (C24H20N4O5, 0,5 H2O; 0,5 CHCl3) Obliczono: C, 57,35; H, 4,22; N, 10,91.
Stwierdzono: C, 57,69; H, 4,35; N, 10,80.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 31
(3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-bifenylo)-1,1,1,-trifluorometanosulfonoamidobifenyl
a) N-(2'-metoksy-3'-nitrobifenyl-3-ilo)-acetamid
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), z tym, że kwas 4-karboksyfenyloboronowy zastąpiono kwasem 3-acetamidobenzenoboronowym, a związek z Referencyjnego Przykładu 1a) zastąpiono 1-bromo-2-metoksylo-3-nitrobenzenem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1,16 g, 98%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,73 (dd, J = 1,7 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
b) 3'-amino-3-nitrobifenyl-2-ol bromowodorek
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3d), z tym, że związek z 3c) zastąpiono związkiem z 31a); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,7 g, 56%). MS(ES) m/z 231 [M+H].
c) 1,1,1-trifluoro-N-(2'-hydroksy-3'-nitrobifenyl-3-ilo)-metanosulfonoamid
Związek z Referencyjnego Przykładu 31a) w octanie etylu dodano do 5% roztworu wodorotlenku sodu i mieszano przez 10 min, a następnie zneutralizowano wodny roztwór 3 N HCl do pH = 7 i ekstrahowano octanem etylu. Po zatężeniu, otrzymano 0,25 g neutralnego związku.
Neutralny związek (0,25 g) rozpuszczono w chloroformie (25 ml), potraktowano bezwodnikiem kwasu trifluorometanosulfonowego w temperaturze 0°C i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano 3 N chlorowodorku, by dostosować pH do 4 i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i zatężono, otrzymując żółte ciało stałe (0,39 g, 100%). MS(ES) m/z 340 [M+H].
d) (3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-bifenylo)-1,1,1,-trifluorometanosulfonamidobifenyl
PL 218 617 B1
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7d), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 7c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 31b), a 1-(4-tertbutylofenylo)-3-metylo-3-pirazolin-5-on zastąpiono 1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-3-pirazolin-5-onem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (34%). MS(ES) m/z 546 [M+H].
P r z y k ł a d 32
Wytwarzanie kwasu 3'-{N'-[1-(3,4-dichlorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego
a) 1-(3,4-dichlorofenylo)-3-metylo-3-pirazolin-5-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że chlorowodorek
3,4-dimetylofenylohydrazyny zastąpiono chlorowodorkiem 3,4-dichlorofenylohydrazyny; tytułowy związek otrzymano w postaci kremowego proszku (7,5 g, 65%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8,9, 1H), 5,31 (s, 1H), 2,1 (s, 3H).
b) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dichlorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono związkiem z Przykładu 3e), a związek z Przykładu 1d) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 37a), przemywając surowy produkt chloroformem otrzymano tytułowy związek w postaci pomarańczowego ciała stałego (0,253 g, 78%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,6 (s, 1H), 13,1 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,68-7,60 (m, 3H), 7,17-7,09 (m, 2H), 2,31 (s, 3H);
Analiza (C23H16Cl2N4O4, 0,5 H2O) Obliczono: C, 56,11; H, 3,48; N, 11,38.
Stwierdzono: C, 56,14; H, 3,47; N, 11,24.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 33
Wytwarzanie kwasu 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(3-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego
a) 1-(3-trifluorometylofenylo)-3-metylo-3-pirazolin-5-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że chlorowodorek
3,4-dimetylofenylohydrazyny zastąpiono chlorowodorkiem 3-trifluorometylofenylohydrazyny; otrzymano tytułowy związek (5,1 g, 91%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 8,1 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,5 (t, J = 7,7, 1H), 7,45 (d, J = 7,7, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,2 (s, 3H).
b) kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(3-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono związkiem z Przykładu 3e), a związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 38a), przemywając surowy produkt chloroformem otrzymano tytułowy związek w postaci pomarańczowego ciała stałego (0,241 g, 66%). MS(ES) m/z 483 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 34
Kwas 8-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}chinolin-4[1 H]-on-3-karboksylowy
a) Kwas 8-nitro-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy
Do roztworu 2-nitroaniliny (41,4 g, 0,3 mol) w 200 ml eteru difenylowego dodano kwas 2-etoksymetylenomalonowy; eter dietylowy (64,8 g, 0,3 mol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez pół godziny, schłodzono do 70°C i przelano do heksanów (600 ml). Powstałe ciało stałe zebrano i przemyto heksanami otrzymując surowy produkt. Surowy związek (49 g, 0,19 mol) rozpuszczono w 10% NaOH (1 l) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dwie godziny. Po schłodzeniu do 60°C, mieszaninę reakcyjną wygaszono 6 N chlorowodorkiem, powstały osad zebrano i przemyto wodą otrzymując tytułowy związek w postaci beżowego ciała stałego (22,6 g, 47%).
PL 218 617 B1 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,9 (s, 1H), 8,84 (dd, J = 8,0 Hz, 1,5Hz, 1H), 8,83 (t, J = 7,9
Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1H).
b) Kwas 8-amino-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1c), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1b) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 34a); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1 g, 51%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,7 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
c) Kwas 8-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihyropirazol-4-ilideno]hydrazyno}chinolin-4[1H]-ono-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 34b); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,4 g, 83%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) 2,25 (s, 2,25).
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 35
Wytwarzanie kwasu 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-trifluorofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego
a) 1-(4-trifluorometylofenylo)-3-metylo-3-pirazolin-5-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że chlorowodorek
3,4-dimetylofenylohydrazyny zastąpiono chlorowodorkiem 4-trifluorometylofenylohydrazyny; otrzymano tytułowy związek (2,6, g, 46%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,0 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,4 (s, 1H), 2,1 (s, 3H).
b) Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-trifluorofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono związkiem z Przykładu 3e), a związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 36a), przemywając surowy produkt chloroformem otrzymano tytułowy związek (0,21 g, 58%) w postaci pomarańczowego ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (s, 1H), 13,1 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,8-(s, 1H), 7,75 (dd, J = 7,3, 2,4, 1H), 7,64 (t, J = 5,5, 1H), 7,2 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 36
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-N-metylokarboksyamidolofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) Kwas 4-(3-metylo-5-okso-4,5-dihydropirazol-1-ilo)-benzoesowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że chlorowodorek
3,4-dimetylofenylohydrazyny zastąpiono kwasem 4-hydrazynobenzoesowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1,91 g, 90%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,9 (s, 1H), 11,1 (s, 1H), 8,07 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 5,4 (s, 1H), 2,13 (s, 3H).
b) Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-N-metylokarboksyamidolofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Do roztworu kwasu 4-(3-metylo-5-okso-4,5-dihydropirazol-1-ilo)-benzoesowego (0,218 g, 1 mmol), w DMF hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (0,149 g, 1,1 mmol) i metyloaminy (1,1 mmol) dodano chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,211 g, 1,1 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano wodę i powstałą mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, a ekstrakt wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt wyizolowano w postaci ciała stałego.
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że chlorowodorek kwasu 4-amino-3'-hydroksybifenylo-4-karboksylowego zastąpiono związkiem z Przykładu 3e), a zwią32
PL 218 617 B1 zek z Referencyjnego Przykład u 1d) zastąpiono powyższym surowym produktem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,056 g, 34%, dwa stopnie).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (brs, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,46 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,9, 2,6 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). MS (ES) m/z 487 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 37
N-[1-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)metanoilo]metanosulfonoamid
a) N-[1-(5'-chloro-2'-metoksybifenyl-3-ilo)metanoilo]metanosulfonoamid
Metanosulfonoamid (1,74 g, 18,3 mmol) w CH2Cl2 (20 ml) potraktowano pirydyną (1,44 g, 18,2 mmol) chlorkiem 3-bromobenzoilu (4,0 g, 9,11 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano wodę, roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono do surowego produktu. Roztwór powyższego surowego produktu (2,85 g, 10,2 mmol), kwasu 2-metoksy-5-chlorofenyloborowego (1,91 g, 10,2 mmol), 2M wodnego roztworu węglanu sodu (5,1 ml, 10,2 mmol) i tetrakistrifenylofosfinopalladu(0) (0,5 g) w 1,4-dioksanie (60,0 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i odparowano, a pozostałość potraktowano 6M kwasem chlorowodorowym (100 ml). Szary osad przesączono i przemyto solidnie wodą, a następnie eterem dietylowym otrzymując tytułowy związek (2,3 g, 88%) w postaci bezbarwnego ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,8 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (s, 3H).
b) N-[1-(5'-chloro-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)metanoilo]metanosulfonoamid
Związek z Referencyjnego Przykładu 37a) rozpuszczono w jodotrimetylosilanie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a następnie utrzymywano w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej wlano wodę z lodem, powodując wytworzenie się osadu. Ciało stałe zebrano i dalej oczyszczono metodą chromatografii SiO2 (3%MeOH/CH2Cl2). Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtej gumy (0,12 g, 30%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,0 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,6 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,5 (s, 3H).
c) N-[1-(5'-chloro-3'-nitro-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)-metanoilo]metanosulfonoamid
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7c), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 7b) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 37b); tytułowy związek otrzymano w postaci żółtego ciała stałego (0,1 g, 87%). MS(ES) m/z 371 (M+H)+.
d) N-[1-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)metanoilo]metanosulfonoamid
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że kwas 4'-amino-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym, a związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 5-metylo-2-fenylo-2,4-dihydropirazol-3-onem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,15 g, 65%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 14,9 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,0 (m, 3H), 2,34 (s, 3H).
R e f e r e n c y j n y Pr z y k ł a d 38
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-fenylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e, z tym, że kwas 4'-amino-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym, a związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 5-metylo-2-fenylo-2,4-dihydropirazol-3-onem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,15 g, 65%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 14,9 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H, 2,34 (s, 3H).
P r z y k ł a d 39
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-1-(4-metylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
PL 218 617 B1
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że kwas 4'-amino-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym, a związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 5-metylo-2-p-tolilo-2,4-dihydropirazol-3-onem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,11 g, 46%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,9 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). MS (ES) m/z 429 (M+H)+.
P r z y k ł a d 40
Kwas 3'-{N'-[1-(4-chlorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że kwas 4'-amino-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym, a związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 5-metylo-2-chlorofenylo-2,4-dihydropirazol-3-onem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,22 g, 88%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,21 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H).
P r z y k ł a d 41
Kwas 3'-{N'-[1-(4-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 2-(4-fluorofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że 3,4-dimetylofenylohydrazynę zastąpiono 4-fluorofenylohydrazyną; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (3,0 g, 64%). MS(ES) m/z 193 (M+H)+.
b) Kwas 3'-{N'-[1-(4-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że chlorowodorek kwasu 4-amino-3'-hydroksybifenylokarboksylowy zastąpiono 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazolem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono związkiem z Przykładu 45a), otrzymano tytułowy związek (0,16 g, 59%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,25 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,1 Hz, 8,2 Hz, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,25 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). MS (ES) m/z 457 (M+H)+.
P r z y k ł a d 42
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-trifluorometoksyfenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 5-metylo-2-(4-trifluorometoksyfenylo)-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że 3,4-dimetylofenylohydrazynę zastąpiono 5-metylo-2-(4-trifluorometoksyfenylohydrazyną; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (2,0 g, 49%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,85 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H), 2,12 (s, 3H). MS(ES) m/z 259 (M+H)+.
b) Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-trifluorometoksyfenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że chlorowodorek kwasu 4-amino-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym, a związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono związkiem z Przykładu 49a), otrzymano tytułowy związek (0,185 g, 60%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (br s, 1H), 13,1 (br s, 1H), 9,76 (br s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). MS(ES) m/z 499 (M+H)+.
P r z y k ł a d 43
Kwas_3-{N-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-etoksy-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
PL 218 617 B1
a) Kwas octowy; N'-(3,4-dimetylofenylo)hydrazyd
3,4-dimetylofenylohydrazyd (5 g, 29 mmol) rozdzielono pomiędzy rozcieńczony wodorotlenek sodu i eter, roztwór eteru wysuszono i odparowano do ciała stałego. Ciało stałe rozpuszczono ponownie w eterze i potraktowano bezwodnikiem octowym (8 ml, 78 mmol). Po mieszaniu przez 18 godzin w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano do suchości i następnie przemyto zarówno eterem jak i heksanem otrzymując ciało stałe (3 g, 60%). MS(ES) m/z 179 (M+H)+.
b) 1-(3,4-dimetylofenylo)-pirazolidyn-3,5-dion
Związek z Przykładu 47a) (3,1 g, 17,7 mmol) w trichlorku fosforu (1,75 ml) potraktowano kwasem malonowym (1,84 g, 17,7 mmol) i utrzymywano w temperaturze 100°C od czasu, gdy mieszanina przestała się pienić. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę rozpuszczono w roztworze wodorowęglanu sodu i ekstrahowano eterem. Wodny roztwór zakwaszono 60% chlorowodorkiem do uzyskania pH 6 do 6,5, a następnie ekstrahowano octanem etylu (4 razy). Połączone wyciągi wysuszono i odparowano do ciała stałego, które rekrystalizowano z etanolu, otrzymując tytułowy związek (0,9 g, 26%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,29 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,2 (s, 3H).
c) 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-etoksy-2,4-dihydropirazol-3-on
Do roztworu związku z Przykładu 43b) (0,8 g, 4 mmol) w etanolu (15 ml) dodano stężony kwas siarkowy (0,1 ml ilość katalityczna). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Do mieszaniny dodano węglan potasu i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na SiO2 otrzymując tytułowy związek (0,25 g, 27%) w postaci ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,65 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,4 (t, J = 8,6 Hz, 3H).
d) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-etoksy-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że kwas 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy, w postaci chlorowodorku, zastąpiono kwasem 4-amino-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym, w postaci chlorowodorku soli, a związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono związkiem z Przykładu 43c), otrzymując tytułowy związek (0,015 g, 8%).
1H NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 9,69 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,35 (t, J = 8,6 Hz, 3H) . MS(ES) m/z 473 (M+H)+.
P r z y k ł a d 44
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-(1-metyloetoksy)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-izopropoksy-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 43c), z tym, że etanol zastąpiono alkoholem izopropylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,28 g, 28%).
1H NMR (300 MHz, d6-CDCl3) δ 7,64 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,1 (m, 1H), 3,4 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
b) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-(1-metyloetoksy)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 43d), z tym, że związek z Przykładu 43c) zastąpiono związkiem z Przykładu 44a); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,005 g, 5%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,65 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H). MS(ES) m/z 487 (M+H)+.
P r z y k ł a d 45
Kwas 3'-{N'-[3-tert-butylo-1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 5-tert-butylo-2-(3,4-dimetylofenylo)-2,4-dihydropirazol-3-on
PL 218 617 B1
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono piwaloilooctanem metylu; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (4,1 g,
60%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,3 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).
b) Kwas 3'-{N'-[3-tert-butylo-1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że chlorowodorek kwasu 4-amino-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym, a związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono związkiem z Przykładu 49a), otrzymano tytułowy związek (0,06 g, 20%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 2,6 Hz, 7,1 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,8, 1H), 7,1 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,5 (s, 9H). MS(ES) m/z 485 (M+H)+.
P r z y k ł a d 46
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-1-(4-metylo-2,3,5,6-tetrafluorofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 5-metylo-2-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-metylofenylo)-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że 3,4-dimetylofenylohydrazynę zastąpiono 2,3,5,6-tetrafluoro-4-metyloenylo hydrazyną; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1,68 g, 35%). MS(ES) m/z 261 (M+H)+.
b) Kwas 3'-{N'-[3-metylo-1-(4-metylo-2,3,5,6-tetrafluorofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że kwas 4-amino-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym, a związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono związkiem z Przykładu 46a), otrzymano tytułowy związek (0,07 g, 18%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,4 (br s, 1H), 9,78 (s, 1H), 7,98 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,2 Hz, 7,4 Hz, 1H), 7,61 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 2,33 (s, 6H).
P r z y k ł a d 47
Kwas 3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że 3,4-dimetylofenylohydrazynę zastąpiono 4-fluoro-3-metylofenylohydrazyną; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1,3 g, 73%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,17 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,29 (br s, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,09 (S, 3H).
b) Kwas 3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że kwas 4-amino-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym, a związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono związkiem z Przykładu 47a), otrzymano tytułowy związek (0,17 g, 60%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (br s, 1H), 13,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). MS(ES) m/z 445 (M+H)+.
P r z y k ł a d 48
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-fenylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 53, z tym, że 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazol zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym w postaci chlorowodorku, tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,186 g, 96%).
PL 218 617 B1 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,80 (br s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4, Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,6 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), MS(ES) m/z 505 (M+H)+.
P r z y k ł a d 49
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-fenylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
a) 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-fenylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono benzyloacetylooctanem etylu; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (2,5 g, 52%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,84 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 3,2 Hz, 6,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
b) 3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-fenylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że kwas 4-amino-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy, chlorowodorek, sól zastąpiono 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazolem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1 d) zastąpiono związkiem z Przykładu 49a), otrzymano tytułowy związek (0,008 g, 4%). MS(ES) m/z 529 (M+H)+.
P r z y k ł a d 50
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metoksy-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
a) 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazol
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1c), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1b) zastąpiono związkiem z Przykładu 12c); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1,2 g, 60%).
1H NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 8,23 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,7 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,46 (dd, 1,6 Hz, 7,9 Hz, 2H), 7,1 (t, J = 7,8 Hz, 1H), MS (ES) m/z 254 (M+H)+.
b) 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-metoksy-2, 4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 43c), z tym, że etanol zastąpiono metanolem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,45 g, 56%). MS(ES) m/z 219 (M+H)+.
c) 3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metoksy-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 43d), z tym, że chlorowodorek kwasu 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego zastąpiono związkiem z Przykładu 50a), a związek z Przykładu 47c) zastąpiono związkiem z Przykładu 50b); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego.
MS(ES) m/z 483 (M+H)+.
P r z y k ł a d 51
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-etoksy-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 50c), z tym, że związek z Przykładu 50b) zastąpiono związkiem z Przykładu 43c); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,008 g, 4%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,79 (br s, 1H), 8,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,7 (m, J = 7,7 Hz, 5H), 7,2 (m, 3H), 4,4 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H), MS(ES) m/z 497 (M+H)+.
P r z y k ł a d 52
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-(1-metyloetoksy)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 50c), z tym, że związek z Przykładu 50b) zastąpiono związkiem z Przykładu 44a); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,008 g, 4%). MS(ES) m/z 511 (M+H)+.
P r z y k ł a d 53
3-{N'-[1-(4-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
PL 218 617 B1
a) 2-(4-fluorofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że 3,4-dimetylofenylohydrazynę zastąpiono 4-fluorofenylohydrazyną; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (3,0 g, 64%). MS(ES) m/z 192 (M+H)+.
b) 3-{N'-[1-(4-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że chlorowodorek kwasu 4-amino-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego zastąpiono 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3ilo)-1H-tetrazolem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono związkiem z Przykładu 53a); otrzymano tytułowy związek (0,16 g, 60%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,2 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,1 Hz, 9,2 Hz, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,2 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). MS(ES) m/z 457 (M+H)+.
P r z y k ł a d 54
3-{N'-[1-(4-fluoro-3-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilo-bifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 47b), z tym, że kwas 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy zastąpiono 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazolem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,1 g, 37%).
1H NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 13,7 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,8 (m, 5H), 7,25 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). MS(ES) m/z 471 (M+H)+.
P r z y k ł a d 55
3-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilo-bifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 54), z tym, że związek z Przykładu 47a) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 35a); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,115 g, 41%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,08 (s, J = 6,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 2,38 (s, 3H). MS(ES) m/z 505 (M+H)+.
P r z y k ł a d 56
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-(pirydyn-4-ylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-pirydyno-4-ylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono benzyloacetylooctanem etylu; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1,0 g, 29%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,9 (br s, 1H), 8,5 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 2,1 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,1 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono związkiem z Przykładu 60a), a kwas 4-amino-3'-hydrobifenylo-3-karboksylowy zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym, otrzymano tytułowy związek (0,13 g, 68%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 14,4 (br s, 1H), 8,9 (s, 2H), 8,5 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), MS(ES) m/z 506 (M+H)+.
P r z y k ł a d 57
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-pirydyn-4-ylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 56, z tym, że kwas 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy zastąpiono 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazolem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,13 g, 61%).
PL 218 617 B1 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 14,4 (br s, 1H), 10,1 (br s, 1H), 8,9 (s, 2H), 8,65 (s, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,8 (m, 6H), 7,32 (m,3H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), MS(ES) m/z 530 (M+H)+.
P r z y k ł a d 58
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-pirydyn-2-ylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
a) 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-pirydyn-2-ylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono pikolinylooctanem etylu; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1,5 g, 44%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,7 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
b) 3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-pirydyn-2-ylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono związkiem z Przykładu 58a), a kwas 4-amino-3'-hydrobifenylo-3karboksylowy zastąpiono 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazolem, otrzymano tytułowy związek (0,17 g, 68%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,9 (br s, 1H), 8,43 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,80 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). MS(ES) m/z 530 (M+H)+.
P r z y k ł a d 59
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-(pirydyn-4-ylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 58b), z tym, że 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazol zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,08 g, 83%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,8 (br s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,1 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). MS(ES) m/z 506 (M+H)+.
P r z y k ł a d 60
3-{N'-[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
a) 3-fluoro-4-metylofenylohydrazyna
3-fluoro-4-metyloanilinę (5,0 g, 40 mmol) połączono z mieszaniną kwasu octowego (125 ml), wody (50 ml) i stężonego kwasu chlorowodorowego (50 ml). Powstały roztwór schłodzono w łaźni lodowej i potraktowano porcjami NaNO2 (3,1 g, 45 mmol) w wodzie (50 ml). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w niskiej temperaturze przez 15 minut dodano ją do roztworu chlorku cyny (45 g, 200 mmol) w 100 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, który także został schłodzony w łaźni lodowej. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 30 minut. Powstałą zawiesinę ekstrahowano octanem etylu (400 ml), fazę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu. Następnie roztwór przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane w ten sposób żółte ciało stałe podzielono miedzy 1M wodorotlenek sodu (200 ml) i octan etylu (600 ml) i tę dwufazową mieszaninę przesączono i oddzielono. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono w eterze dietylowym, potraktowano gazowym chlorowodorem, powstałą zawiesinę przesączono, a osad wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorowodorek żądanego produktu w postaci ciała stałego (3,25 g, 50%). %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,3 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 7,17 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2,2 Hz, 8,2 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H).
b) 2-(3-fluoro-4-metylofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że 3,4-dimetylofenylohydrazynę zastąpiono związkiem z 60a); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1,6 g, 76%).
PL 218 617 B1 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,6 (br s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,3 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,1 (s, 3H). MS(ES) m/z 207 (M+H).
c) 3-{N'-[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 64b), a kwas 4-amino-3'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy zastąpiono 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazolem; otrzymano tytułowy związek (0,07 g, 44%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,7 (m, 5H), 7,38 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). MS(ES) m/z 471 (M+H)+.
P r z y k ł a d 61
Kwas 3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 60c), z tym, że 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazol zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,09 g, 33%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (br s, 1H), 13,1 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,38 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H) . MS(ES) m/z 447 (M+H)+.
P r z y k ł a d 62
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-trifluorometylopirymidyn-2-ylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 3-metylo-1-(4-trifluorometylo-2-pirymidylo)-3-pirazolin-5-on
3-oksobutanonian etylu (0,745 g, 5,73 mmol) dodano mieszając do mieszaniny 2-hydrazyno-4-trifluorometylopirymidyny (1,02 g, 5,73 mmol), octanu sodu (0,47 g, 5,73 mmol) i kwasu octowego (15 ml), następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Po schłodzeniu kwas octowy usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono między wodę i octan etylu. Fazę wodną przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu) otrzymując nieoczyszczony produkt, który rozdzielono między wodny roztwór K2CO3 i octan etylu. Fazę wodną przemyto octanem etylu, następnie zakwaszono do pH 1 HCl i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (0,403 g, 29%) w postaci jasnożółtego ciała stałego. MS(ES) m/z 245 (M+H)+.
b) Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-trifluorometylo-2-pirymidylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Do roztworu chlorowodorku kwasu 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego (0,100 g, 0,376 mmol) w 1M kwasie chlorowodorowym (1 ml)/etanolu (5 ml) wkroplono mieszając 1M wodny roztwór azotynu sodu (0,45 ml, 0,45 mmol) w temperaturze 5°C. Mieszaninę mieszano 10 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano 3-metylo-1-(4-trifluorometylo-2-pirymidylo)-3-pirazolin-5-on (0,092 g, 0,376 mmol), a następnie wodorowęglan sodu, do ustalenia pH na poziomie 8. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin, następnie rozdzielono ją między kwas chlorowodorowy i octan etylu. Ekstrakty przemyto wodnym roztworem Na2CO3. Fazę wodną przemyto octanem etylu, następnie zakwaszono do pH 1 kwasem chlorowodorowym. Ciało stałe odsączono, następnie oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (ODS-krzemionka, 10-90% acetonitryl/woda-0,1%TFA) otrzymując tytułowy związek (0,035 g, 19%) w postaci pomarańczowego ciała stałego. MS(ES) m/z 485 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 63
3'-N-tert-butoksykarbonyloamino-3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksybifenyl
a) Ester tert-butylowy kwasu 2'-hydroksy-3'-nitrobifenyl-3-ilo-karbaminowego
Związek z Referencyjnego Przykładu 31b) (0,75 g, 3,3 mmol), 3'-amino-3-nitrobifenyl-2-ol w chlorku metylenu (10 ml) potraktowano diwęglanem tert-butylu (0,78 g, 3,6 mmol) w temperaturze
PL 218 617 B1
0°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 48 godzin. Dodano 10% wodorotlenek sodu, po mieszaniu przez 10 min, dodano 3 N chlorowodorku, żeby zneutralizować roztwór do pH = 7. Warstwy oddzielono, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono do brązowej gumy (0,77 g, 72%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,08 (J = 8,7 Hz, 1H), 6,58 (br s, 1H), 1,32 (s, 6H), 1,28 (s, 3H).
b) 3'-N-tert-butoksykarbonyloamino-3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksybifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1c), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1b) zastąpiono estrem tert-butylowym kwasu 2'-hydroksy-3'-nitrobifenyl-3-ilo karbaminowego; otrzymano surowy produkt. Powyższy surowy produkt (0,1 g, 0,33 mmol) w 1M kwasie chlorowodorowym (0,35 ml) schłodzono do 5°C, następnie wkroplono do roztworu azotynu sodu (0,035 g, 0,5 mmol) w wodzie (5,0 ml). Żółtą mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez kolejne 10 min, następnie w jednej porcji potraktowano związkiem z Referencyjnego Przykładu 1d) (0,067 g, 0,3 mol), po czym porcjami dodawano wodorowęglan sodu i etanol aż do ostatecznego ustalenia pH na poziomie 7-8. Czerwony roztwór mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę przesączono, otrzymując czerwone ciało stałe, które zawieszono w wodzie, a następnie zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym. Po przesączeniu otrzymano tytułowy związek (0,12 g, 71%) w postaci czerwonego proszku. MS(ES) m/z 514 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 64
3'-amino-3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksybifenyl
Związek z Referencyjnego Przykładu 63b) (0,03 g, 0,06 mmol) potraktowano 0,45 ml kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu (5 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny mieszaninę reakcyjną zatężono i przemyto eterem dietylowym, otrzymując tytułowy związek w postaci czerwonego proszku (0,02 g, 65%). MS(ES) m/z 414 (M+H)+.
P r z y k ł a d 65
3-{N'-[1-(3-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
a) 2-(3-fluorofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że chlorowodorek
3,4-dimetylofenylohydrazyny zastąpiono chlorowodorkiem 3-fluorofenylohydrazyny; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (4,6 g, 73%). MS(ES) m/z 193 (M+H)+.
b) 3-{N'-[1-(3-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z 1d) zastąpiono 2-(3-fluorofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z 1c) zastąpiono 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazolem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,03 g, 18%), 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (br s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,8 (m, 5H), 7,53 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H). MS(ES) m/z 457 (M+H)+.
P r z y k ł a d 66
Kwas 3'-{N'-[1-(3-fluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że kwas 4'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym, a związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3-fluorofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-onem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,07 g, 45%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (br s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,8 (m, 4H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,07 (t, J = 7,2, 1H), 2,35 (s, 3H). MS(ES) m/z 433 (M+H)+.
PL 218 617 B1
P r z y k ł a d 67
3-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
a) Metylo-pentafluorofenylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że chlorowodorek
3,4-dimetylofenylohydrazyny zastąpiono chlorowodorkiem pentafluorofenylohydrazyny; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1,7 g, 25%). MS(ES) m/z 265 (M+H)+.
b) 3-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z 1d) zastąpiono metylopentafluorofenylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z 1c) zastąpiono 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazolem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,04 g, 23%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,9 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 2,34 (s, 3H). MS(ES) m/z 529 (M+H)+.
P r z y k ł a d 68
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono metylo-pentafluorofenylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,1 g, 51%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,8 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 2,34 (s, 3H). MS(ES) m/z 505 (M+H)+.
P r z y k ł a d 69
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-difluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 2-(3,4-difluorofenylo-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że chlorowodorek
3,4-dimetylofenylohydrazyny zastąpiono chlorowodorkiem 3,4-difluorofenylohydrazyny; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,82 g, 70%). MS(ES) m/z 211 (M+H)+.
b) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-difluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-difluorofenylo-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z 1d) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,11 g, 57%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,6 (br s, 1H), 13,1 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,5 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 2,34 (s, 3H). MS(ES) m/z 451 (M+H)+.
P r z y k ł a d 70
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metoksymetylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-metoksymetylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono 4-metoksyacetylooctanem metylu; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (2,7 g, 58%). MS(ES) m/z 233 (M+H)+.
b) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metoksymetylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-metoksymetylo-2,4-dihydropirazol-342
PL 218 617 B1
-onem, a związek z 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,189 g, 64%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,9 (br s, 1H), 13,1 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). MS(ES) m/z 473 (M+H)+.
P r z y k ł a d 71
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metoksymetylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-metoksymetylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z 1c) zastąpiono 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3'-ylo)-1H-tetrazolem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,126 g, 67%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,9 (br s, 1H), 9,9 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 2,1 Hz i 7,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). MS(ES) m/z 497 (M+H)+.
P r z y k ł a d 72
3-{N'-[1-(3,4-difluorofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-difluorofenylo-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z 1c) zastąpiono 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazolem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,095 g, 56%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,25 (s, 1H), 8,1 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,58 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 2,37 (s, 3H). MS(ES) m/z 475 (M+H)+.
P r z y k ł a d 73
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-trifluorometylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 3,4-dimetylofenylotrifluorometylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że chlorowodorek
3,4-dimetylofenylohydrazyny zastąpiono kwasem 4,4,4-trifluoro-3-okso-masłowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (4,0 g, 52%). MS(ES) m/z 257 (M+H)+.
b) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-trifluorometylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 3,4-dimetylofenylotrifluorometylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,012 g, 4%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,1 (br s, 1H), 10,1 (br s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,2 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). MS(ES) m/z 497 (M+H)+.
P r z y k ł a d 74
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-6-fluoro-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) Kwas 5'-chloro-6-fluoro-2'-metoksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), poza tym, kwas 4-karboksyfenyloboronowy zastąpiono kwasem 2-metoksy-5-chlorofenyloboronowym, a kwas 3-bromo-4-fluorobenzoesowy; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,2 g, 16%). MS(ES) m/z 281 (M+H)+, 561 (2M+H)+.
b) kwas 5'-chloro-6-fluoro-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3d), z tym, że związek z Przykładu 3c) zastąpiono kwasem 5'-chloro-6-fluoro-2'-metoksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1,1 g, 59%). MS(ES) m/z 276 (M+H)+.
c) Kwas 5'-chloro-6-fluoro-2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy
PL 218 617 B1
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7c), z tym, że kwas 6-(5-chloro-2-hydroksybifeno)-pirydyno-2-karboksylowy zastąpiono kwasem 5'-chloro-6-fluoro-2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1 g, 86%). MS(ES) m/z 312 (M+H)+, 623 (2M+H)+.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,8 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,0 (dd,
J = 7,1 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 9,0, 1H).
d) Kwas 5'-chloro-6-fluoro-2'-hydroksy-3'-aminobifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1c), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1b) zastąpiono kwasem 5'-chloro-6-fluoro-2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowym, wyizolowano produkt surowy. MS(ES) m/z 248 (M+H)+.
e) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-6-fluoro-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 5'-chloro-6-fluoro-2'-hydroksy-3'-aminobifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,25 g, 42%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (br s, 1H), 13,1 (br s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 7,0 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (dd, J - 2,1 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). MS(ES) m/z 461 (M+H)+.
P r z y k ł a d 75
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-propylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-propylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono butyrylooctanem etylu; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (3,0 g, 64%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,61 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,3 Hz i 8,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,64 (m, 2H), 0,99 (t, J =
7,4 Hz, 3H).
b) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-propylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-propylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,145 g, 93%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (br s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,62 (m, 3H), 2,7 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,1 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 76
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-propylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-propylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazolem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,06 g, 36%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,27 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (m, 4H), 2,7 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS(ES) m/z 495 (M+H)+.
P r z y k ł a d 77
Kwas 3'-{N'[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-(1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksyIowy
a) ester etylowy kwasu 3-(1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-3-okso-propionowego
Do zawiesiny 60% wodorku sodu (5,1 g, 128 mmol) i węglanu dietylu (10,3 ml, 85 mmol) w benzenie wkroplono przez 45 minut roztwór 3-acetylo-1-metylopirolu (5,25 g, 43 mmol) w benzenie. Następnie mieszaninę ogrzewano przez 30 min, pod koniec reakcji mieszaninę zagęszczono do pasty.
PL 218 617 B1
Mieszaninę schłodzono, rozcieńczono octanem etylu i ostrożnie zakwaszono kwasem octowym. Dodano wodę, warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 razy). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt. Następnie surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na SiO2 (50% octan etylu/heksan), otrzymując tytułowy związek (7,4 g, 89%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,26 (s, 1H), 6,5 (s, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,2 (t, 7,2 Hz, 3H).
b) 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-(1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono estrem etylowym kwasu 3-(1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-3-okso-propionowego; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (3,0 g, 62%) . MS (ES) m/z 268 (M+H)+.
c) Kwas 3'-{N'[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-(1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-propylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,099 g, 43%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 14,0 (br s, 1H), 9,6 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 2,1 Hz i 8,1 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 6,89 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s,3H). MS(ES) m/z 508 (M+H)+.
P r z y k ł a d 78
3-{N'[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-(1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-(1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono 5-(2'-hydroksybifenylo-3'amino-3-ilo)-1H-tetrazolem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,078 g, 35%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 14,0 (br s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,1 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,24 (s, 3H), 6,9 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). MS(ES) m/z 532 (M+H)+.
P r z y k ł a d 79
Kwas 3'-{N'[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-furan-2-ylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-furan-2-ylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono β-okso-furanopropionianem etylu; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (2,0 g, 48%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,2 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,8 (s, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 1H).
b) Kwas 3'-{N'[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-furan-2-ylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-furan-2-ylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,22 g, 11%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 14,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 2,0 Hz i 8,0 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,1 (s, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H). MS(ES) m/z 495 (M+H)+.
P r z y k ł a d 80
3-{N'[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-furan-2-ylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
PL 218 617 B1
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-furan-2-ylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazolem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,022 g, 11%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 14,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,1 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,0 Hz i 7,7 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,1 (s, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H). MS(ES) m/z 495 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 81
N-(2'-hydroksy-3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}bifenyl-3-ilo)-1,1,1-trifluorometanosulfonoamid
a) 1,1,1-trifluoro-N-(2'-hydroksy-3'-aminobifenyl-3-ylo)-metanosulfonoamid
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1c), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1b) zastąpiono 1,1,1-trifluoro-N-(2'-hydroksy-3'-nitrobifenyl-3-ilo)-metanosulfonoamidem, otrzymano tytułowy związek (100%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,4 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H).
b) N-(2'-hydroksy-3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]-hydrazyno}bifenyl-3-ilo)-1,1,1-trifluorometanosulfonoamid
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono 1,1,1-trifluoro-N-(2'-hydroksy-3'-aminobifenyl-3ilo)-metanosulfonoamidem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,41 g, 18%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 2,8 Hz i 6,9 Hz, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,3 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). MS (ES) m/z 586 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 82
N-(2'-hydroksy-3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}bifenyl-3-ilo)-1,1,1-trifluorometanosulfonoamid
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono 2-(3-fluoro-4-metylofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-onem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,38 g, 17%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,54 (t, d = 7,8 Hz, 1H),
7,5 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,3 (s, 3H). MS(ES) m/z 550 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 83
N-(2'-hydroksy-3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metylofenylo)3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}bifenyl-3-ilo)-1,1,1-trifluorometanosulfonoamid
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono 2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-onem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,42 g, 18%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 1,8 Hz i 7,5 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 2,0 i 7,8 Hz, 1H), 7,53 (t, d = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,2 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,3 (s, 3H). MS(ES) m/z 550 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 84
N-(2'-hydroksy-3'-{N'-[1-(3,4-difluorofenylo)3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}bifenyl-3-ilo)-1,1,1-trifluorometanosulfonoamid
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)-2,4-dihydopirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono 2-(3,4-difluorofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-onem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,045 g, 20%).
PL 218 617 B1 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 2,7 i 7,0 Hz, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,3 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). MS(ES) m/z 554 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 85
N-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)guanidyna
3'-amino-3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksybifenyl (0,065 g, 0,16 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) potraktowano 1,3-di-Boc-2-metyloizotiomocznikiem (0,055 g, 0,19 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie dodano 1,5 ml kwasu trifluorooctowego w 20 ml chlorku metylenu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejne 18 godzin. Po zatężeniu, powstałą żywicę przemyto eterem dietylowym otrzymując tytułowy związek w postaci czerwonego proszku (0,03 g, 58%). MS(ES) m/z 456 (M+H)+.
P r z y k ł a d 86
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-etylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-etylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono propionylooctanem etylu; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (3,4 g, 46%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,6 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,2 Hz i 8,4 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,4 (s, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,2 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
b) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-etylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-etylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,035 g, 19%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,8 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,1 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,3 (t, J =
7,5 Hz, 3H). MS(ES) m/z 457 (M+H)+.
P r z y k ł a d 87
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-etylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-etylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono 5-(2'-hydroksybifenylo-3'-amino-3-ilo)-1H-tetrazolem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,055 g, 29%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,8 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,3 (t, J =
7,5 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 88
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-tien-2-ylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) Ester etylowy kwasu 3-okso-3-tiofen-2-ylo-propionowego
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 77a), z tym, że 3-acetylo-1-metylopirol zastąpiono 2-acetylotiofenem; tytułowy związek otrzymano w postaci oleju (7 g, 64%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,1 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (s, 2H), 1,2 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
b) 2-(3,4-dimetylofenylo-5-tiofen-2-ylo-2, 4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono estrem etylowym kwasu 3-okso-3-tiofen-2-ylo-propionowego; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (3,4 g, 48%)
PL 218 617 B1 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,2 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,1 (t, J = 3,8
Hz, 1H), 5,9 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
c) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-tien-2-ylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-tiofen-2-ylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,09 g, 44%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 14,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,65 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). MS(ES) m/z 511 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 89
Kwas 3'-{N'-[3-cyklopropylo-1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) Ester etylowy kwasu 3-cyklopropylo-3-okso-propionowego
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 77a), z tym, że 3-acetylometylopirol zastąpiono cyklopropylometyloketonem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (5,5 g, 90%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,2 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,2 (m, 2H), 1,0 (m, 2H).
b) 2-(3,4-dimetylofenylo-5-tiofen-2-ylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono estrem etylowym kwasu 3-cyklopropylo-3-okso-propionowego; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (3,9 g, 64%). MS(ES) m/z 229 (M+H)+.
c) Kwas 3'-{N'-[3-cyklopropylo-1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-dimetylofenylo-5-tiofen-2-ylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,07 g, 29%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,8 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,7 (m, 4H), 7,01 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,19 (m, 2H), 1,18 (m, 2H). MS(ES) m/z 469 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 90
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-tiazol-2-ilo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) Ester etylowy kwasu 3-okso-3-tiazol-2-ilo-propionowego
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 77a), z tym, że 3-acetylo-1-metylopirol zastąpiono 2-acetylotiazonem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1,7 g, 21%). MS(ES) m/z 200 (M+H)+.
b) 2-metylo-5-tiazol-2-ilo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono estrem etylowym kwasu 3-okso-3-tiazol-2-ilo-propionowego; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,35 g, 15%). MS(ES) m/z 272 (M+H)+.
c) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-tiazol-2-ilo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-metylo-5-tiazol-2-ilo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (60 mg, 32%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,0 (br s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,7 (m, 5H), 7,2 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). MS(ES) m/z 512 (M+H)+.
PL 218 617 B1
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 91
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo- 3-karboksylowy
a) Ester etylowy kwasu 1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-4,5-dihydro-1H-pirazolo-4-karboksylowego
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono etoksymetylenomalonianem dietylu; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (2,68 g, 89%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,7 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,5 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,3 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,4 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS(ES) m/z 261 (M+H)+.
b) 2-(3,4-dimetylofenylo)-2,4-dihydropirazol-3-on
Związek z Referencyjnego Przykładu 91c) (1,34 g, 5,15 mmol) w 10 ml metanolu potraktowano 10% roztworem wodorotlenku sodu. Po mieszaniu przez trzy godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną podgrzano do 100°C i mieszano w tej temperaturze przez 48 godzin. Dodano 3 N chlorowodorek w celu zakwaszenia mieszaniny do pH = 4. Dodano octan etylu i oddzielono fazy. Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono, otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego proszku (1,5 g, 87%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,6 (s, 1H), 7,4 (dd, J = 2,4 Hz i 8,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H).7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,5 (s, 2H), 2,39 (s, 2H) 2,37 (s, 3H). MS (ES) m/z 377 (2M+H) 7,4 (dd, J = 2,4 Hz i 8,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,5 (s, 2H), 2,39 (s, 2H), 2,37 (s, 3H). MS(ES) m/z 377 (2M+H)+.
c) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-dimetylofenylo)-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,927 g, 88%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,19 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). MS(ES) m/z 429 (M+H)+.
P r z y k ł a d 92
Kwas 3'-{N'-[1(3,4-dimetylofenylo)-3-(1-metyloetylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-izopropylo-2, 4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono izobutyrylooctanem etylu; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (3,8 g, 66%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,67 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,5 (s, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
b) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-(1-metyloetylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-izopropylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,15 g, 71%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,8 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 3,17 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). MS(ES) m/z 471 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 93
Kwas 3'-{N'-[3-(benzyloksymetylo)-1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksyIowy
a) Ester etylowy kwasu 4-benzyloksy-3-okso-masłowego
Zawiesinę wodorku sodu (60% w oleju) w toluenie (200 ml) mieszano mechanicznie w temperaturze pokojowej pod argonem i wkroplono alkohol benzylowy w toluenie (40 ml) w czasie 40 minut.
PL 218 617 B1
Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, potraktowano 4-chlorooctanem etylu, a następnie mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej.
Na końcu reakcji dodano kwas cytrynowy i oddzielono warstwy. Warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono, otrzymując tytułowy związek (7,2 g, 20%). MS(ES) m/z 273 (M+H)+.
b) 5-benzyloksymetylo-2-(3,4-dimetylofenylo)-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono estrem etylowym kwasu 4-benzyloksy-3-okso-butanowego; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1,7 g, 37%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,58 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,5 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
c) Kwas 3'-{N'-[3-(benzyloksymetylo)-1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 5-benzyloksymetylo-2-(3,4-dimetylofenylo)-2,4-dihydro-pirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,023 g, 12%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,1 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,40 (m, 5H), 7,18 (m, 3H), 4,69 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). MS(ES) m/z 549 (M+H)+.
P r z y k ł a d 94
Kwas 3'-{N'-[3-etylo-5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 5-etylo-2-(4-trifluorometylofenylo)-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono propionylooctanem etylu, a chlorowodorek 3,4-dimetylofenylohydrazyny zastąpiono
4-(trifluorometylo)fenylohydrazyną; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (9,6 g, 99%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
b) Kwas 3'-{N'-[3-etylo-5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 5-etylo-2-(4-trifluorometylofenylo)-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,1 g, 12%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,6 (br s, 1H), 13,1 (br s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 95
Kwas 3'-{N'-[5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) Ester etylowy kwasu 1-(4-trifluorometylofenylo)-5-okso-4,5-dihydro-1H-pirazolo-4-karboksylowego
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), acetylooctan etylu zastąpiono etoksymetylenomalonianem dietylu, a 3,4-dimetylofenylohydrazynę zastąpiono trifluorometylohydrazyną; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,0 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,18 (m, 2H), 1,25 (m, 3H). MS(ES) m/z 301 (M+H)+.
b) 2-(4-trifluorometylofenylo)-2,4-dihydropirazlolo-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 91b), z tym, że ester etylowy kwasu 1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-4,5-dihydro-1H-pirazolo-4-karboksylowego zastąpiono estrem etylowym kwasu 1-(4-trifluorometylofenylo)-5-okso-4,5-di-hydro-1H-pirazolo-4-karboksylowego; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,0 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 3,56 (s, 2H). MS(ES) m/z 229 (M+H)+.
PL 218 617 B1
c) Kwas 3'-{N'-[5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(4-trifluorometylofenylo)-2,4-dihydropirazolo-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykład u 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,25 g, 61%). MS(ES) m/z 469 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 96
Kwas 3'-{N'-[-1-(3,4-dimetylofenylo)-3-hydroksymetylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
5-benzyloksymetylo-2-(3,4-dimetylofenylo)-2,4-dihydropirazolo-3-on (0,5 g, 0,002 mol) w THF potraktowano 10% Pd/C (katalityczna ilość). Mieszaninę reakcyjną wstrząsano przez 4 godziny pod wodorem 344,74 kPa (50 psi). Na końcu reakcji mieszaninę zatężono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na SiO2, otrzymując surowy produkt w postaci żywicy (0,15 g, 34%).
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono powyższym surowym produktem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,11 g, 65%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) . MS(ES) m/z 459 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 97
Kwas 3'-{N'-[3-benzyloksymetylo-5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 5-benzyloksymetylo-2-(4-trifluorometylofenylo)-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono estrem etylowym kwasu 4-benzyloksy-3-okso-masłowego, a 3,4-dimetylohydrazynę zastąpiono 4-trifluorometylofenylohydrazyną; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1,6 g, 32%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,0 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (m, 5H),
5.6 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,41 (s, 2H) . MS (ES) m/z 349 (M+H)+.
b) Kwas 3'-{N'-[3-benzyloksymetylo-5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksyIowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 5-benzyloksymetylo-2-(4-trifluorometylofenylo)-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,018 g, 8%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,8 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (d, J =
7.7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,21 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,68 (s, 2H). MS(ES) m/z 589 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 98
Kwas 3'-{N'-[-1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylosulfanylometylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksyIowy
a) Ester etylowy kwasu 4-metylosulfanylo-3-okso-masłowego
Do roztworu tiometanolanu sodu (5,0 g, 0,071 mol) w metanolu (100 ml), mieszanego w temperaturze 5°C pod powolnym strumieniem azotu, dodano roztwór 4-chloroacetylooctanu etylu (6,76 ml, 0,05 mol) w metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 18 godzin. Na końcu reakcji odparowano metanol i roztwór wodny ekstrahowano eterem (3 razy). Połączone warstwy organiczne wysuszono i zatężono. Pozostałość następnie oczyszczono przez destylację w temperaturze 70-80°C (0,1 mmHg) otrzymując tytułowy związek. MS(ES) m/z 163 (M+H)+, 177 (M+H)+. (mieszanina estru metylowego i estru etylowego).
b) 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-metylosulfanylometylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono estrem etylowym kwasu 4-metylosulfanylo-3-okso-masłowego; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,16 g, 16%).
PL 218 617 B1 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
5,48 (s, 1H), 3,5 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
c) Kwas 3'-{N'-[-1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylosulfanylometylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-metylosulfanylometylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,09 g, 49%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (br s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 3,79 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). MS(ES) m/z 489 (M+H)+.
P r z y k ł a d 99
Kwas 3'-{N'-[-1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-tiofen-3-ylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) Ester etylowy kwasu 3-okso-3-tiofen-3-ylo-propionowego
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 77a), z tym, że 3-acetylo-1-metylopirazol zastąpiono 3-acetylotiofenem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (9,8 g, 74%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 1,28 (m, 3H).
b) 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-tiofenyl-3-ylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono kwasem 3-okso-3-tiofen-3-ylo-propionowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,95 g, 27%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,8 (s, 1H), 7,57 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
c) Kwas 3'-{N'-[-1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-3-tiofen-3-ylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,4-dimetylofenylo)-5-tiofenyl-3-ylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,09 g, 46%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,9 (br s, 1H), 13,1 (br s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
P r z y k ł a d 100
Kwas 3'-{N'-[5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-3-tiofen-3-ylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3 -karboksylowy
a) 5-tiofen-3-ylo-2-(4-trifluorometylo)-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono estrem etylowym kwasu 3-okso-3-tiofen-3-ylo-propionowego, a 3,4-dimetylofenylohydrazynę zastąpiono 4-trifluorometylohydrazyną; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (2,7 g, 67%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H).
b) Kwas 3'-{N'-[5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-3-tiofen-3-ylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 5-tiofen-3-ylo-2-(4-trifluorometylo)-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,025 g, 13%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,9 (br s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 7H), 7,6 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H). MS(ES) m/z 551 (M+H)+.
PL 218 617 B1
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 101
Kwas 3'-{N'-[5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-3-metylosulfanylometylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 5-metylosulfanylo-2-(4-trifluorometylofenylo)-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że acetylooctan etylu zastąpiono estrem etylowym kwasu 4-metylosulfanylo-3-okso-masłowego, a 3,4-dimetylofenylohydrazynę zastąpiono 4-trifluorometylofenylohydrazyną; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,9 g, 21%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 3,5 (s, 2H), 2,05 (s, 3H).
b) Kwas 3'-{N'-[5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-3-metylosulfanylometylo-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 5-metylosulfanylo-2-(4-trifluorometylofenylo)-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,065 g, 35%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (br s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,8 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 3,9 (s, 2H), 2,23 (s, 3H). MS (ES) m/z 529 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 102
N-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)metanosulfonoamid
a) N-(3'-nitro-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)-metanosulfonoamid
3'-amino-3-nitrobifenyl-2-ol (0,37 g, 1,62 mmol) w chloroformie (10 ml) potraktowano chlorkiem metylosulfonowym (2,4 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę. Warstwy oddzielono, warstwę organiczną wysuszono i zatężono. Powst ałą gumę rozpuszczono w THF, dodano 10% wodorotlenek sodu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Osad zebrano i przemyto eterem otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (0,45 g, 90%). MS(ES) m/z 309 (M+H)+.
b) N-(3' -amino-2' -hydroksybifenyl-3-ilo)-metanosulfonoamid
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3d), z tym, że kwas 2'-metoksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy zastąpiono N-(3'-nitro-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)metanosulfonoamidem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego. MS(ES) m/z 279 (M+H)+.
c) N-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)metanosulfonoamid
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono N-(3'-amino-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)-metanosulfonoamidem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,053 g, 13%). MS(ES) m/z 492 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 103
Kwas 3'-[N'-(1-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno)hydrazyno]-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 2-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Wodny roztwór azotynu sodu (0,69 g, 10 mmol) dodano powoli, mieszając, do roztworu [1,3]dioksol-5-fenyloaniliny (1,27 g, 10 mmol) w kwasie chlorowodorowym (0,5 ml) w temperaturze od -10°C do -20°C przez 20 min. Następnie dodano szybko roztwór chlorku cyny w kwasie chlorowodorowym. Po 30 min, w temperaturze -20°C, zebrano ciało stałe i przemyto je eterem dietylowym otrzymując surowy produkt.
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 1d), z tym, że 3 ,4-dimetylofenylohydrazynę zastąpiono powyższym surowym produktem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,035 g, 8%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,38 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,2 (s, 3H).
PL 218 617 B1
b) Kwas 3'-[N'-(1-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno)hydrazyno]-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,051 g, 66%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,9 (br s, 1H), 13,1 (br s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,07 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). MS(ES) m/z 458 (M+H)+.
P r z y k ł a d 104
Kwas 3'-{N'-[1-(3,5-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'hydroksybifenylo-3-karboksyl owy
a) 2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że 3,4-dimetylofenylohydrazynę zastąpiono 3,5-dimetylofenylohydrazyną; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (2,62 g, 52%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,46 (s, 2H), 6,8 (s, 1H).3,4 (s, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,18 (s, 3H).
b) Kwas 3'-{N'-[1-(3,5-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,22 g, 50%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (br s, 1H), 13,1 (br s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,9 Hz i 6,8 Hz, 1H), 7, 62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H).6,87 (s, 1H).2,33 (s, 9H). MS(ES) m/z 443 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 105
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-4'-hydroksybifenylo-4-karboksylowy
a) Kwas 3'-nitro-4'-hydroksybifenylo-4-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7c), z tym, że kwas 6-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)pirydyno-2-karboksylowy zastąpiono kwasem 4'-hydroksybifenylo-4-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1 g, 84%). MS(ES) m/z 260 (M+H)+.
b) Kwas 3'-amino-4'-hydroksybifenylo-4-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3e), z tym, że kwas 2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy zastąpiono kwasem 3'-nitro-4'-hydroksybifenylo-4-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,88 g, 40%). MS (ES) m/z 230 (M+H)+.
c) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-4'-hydroksybifenylo-4-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-4'-hydroksybifenylo-4-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,067 g, 74%). MS(ES) m/z 443 (M+H)+.
P r z y k ł a d 106
Kwas 3'-{N'-[1-(3-chloro-4-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 2-(3-chloro-4-metylofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-on
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1d), z tym, że 3,4-dimetylofenylohydrazynę zastąpiono 3-chloro-4-metylofenylohydrazyną; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (3,5 g, 63%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,84 (s, 1H), 7,65 (d, J - 8,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,29 (br s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
PL 218 617 B1
b) Kwas 3'-{N'-[1-(3-chloro-4-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1d) zastąpiono 2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazol-3-onem, a związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,22 g, 47%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,7 (br s, 1H), 13,1 (br s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,7 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 2,23 (s, 6H). MS(ES) m/z 463 (M+H)+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 107
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-4'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) Kwas 3'-amino-4'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7c), z tym, że kwas 6-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)pirydyno-2-karboksylowy zastąpiono kwasem 3'-nitro-4'-metoksybifenylo-3-karboksylowym; wyizolowano surowy produkt.
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3d), z tym, że kwas 2'-metoksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy zastąpiono powyższym surowym produktem; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
b) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-4'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono kwasem 3'-amino-4'-hydroksybifenylo-3-karboksylowym; tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,05 g, 63%). MS(ES) m/z 443 (M+H)+.
P r z y k ł a d 108
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-fosfonowy
a) Tetrafluoroboran 3-bromobenzenodiazoniowy
3-bromoanilinę (17,2 g, 0,1 mol) dodano do roztworu tetrafluoroboranu litu (12,0 g, 0,128 mol) w stężonym kwasie chlorowodorowym (20 ml) i wodzie (80,0 ml), a powstałą zawiesinę schłodzono do temperatury 5°C i wkroplono do niej roztwór azotynu sodu (6,9 g, 0,1 mol) w wodzie (20,0 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez 1 godzinę, następnie przesączono, a osad przemyto zimną wodą (20,0 ml), zimnym metanolem (2 x 20,0 ml) i eterem dietylowym (3 x 20,0 ml) uzyskując tytułowy związek (25,1 g, 93%).
b) Kwas (3-bromofenylo)fosfonowy
Zawiesinę związku z Referencyjnego Przykładu 109a) (25,0 g, 0,093 mol) w octanie etylu (140 ml) potraktowano trichlorkiem fosforu (8,2 ml, 0,094 mol), następnie bromkiem miedzi (I) (2,07 g, 0,014 mol). Mieszaninę ogrzano, by zapoczątkować reakcję (wydzielanie się gazu), następnie mieszano ją w temperaturze pokojowej (w razie potrzeby stosuje się chłodzenie łaźnią lodową, by uniknąć nadmiernego wydzielenia ciepła), gdy ustało wydzielanie się gazu mieszaninę miesza się i utrzymuje w temperaturze 50°C przez kolejne 40 min. Po schłodzeniu, powoli dodano wodę (30,0 ml) i zmniejszono objętość mieszaniny reakcyjnej do około 50 ml przez odparowanie. Osad w postaci ciała stałego usunięto, następnie potraktowano go 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu (100 ml) i przesączono, żeby usunąć nierozpuszczalną substancję. Przesącz zakwaszono do pH=4 stężonym kwasem chlorowodorowym, następnie pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc, przesączono i wykrystalizowano z 6 M kwasu chlorowodorowego (60 ml), otrzymując tytułowy związek (5,21 g, 24%) w postaci bezbarwnego ciała stałego. Temperatura topnienia 144-149°C.
c) Kwas (5'-chloro-2'-metoksybifenyl-3-ilo) fosfonowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), z tym, że kwas 4-karboksyfenyloboronowy zastąpiono kwasem 2-metoksy-5-chlorofenyloboronowym, a związek z ReferencyjnePL 218 617 B1 go Przykładu 1a) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 108b); tytułowy związek otrzymano w postaci białego proszku (0,95 g, 76%). MS(ES) m/z 299 [M+H].
d) Kwas (5'-chloro-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)-fosfonowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3d), z tym, że związek z Przykładu 3c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 108c); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,83 g, 90%). MS(ES) m/z 285 [M+H].
e) Kwas (5'-chloro-2'-hydroksy-3'-nitrobifenyl-3-ilo)fosfonowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7c), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 7c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 108d); otrzymano tytułowy związek (0,76 g, 69%). MS(ES) m/z 330 [M+H].
f) Kwas (3'-amino-2'-hydroksybifenyl-3-ilo)fosfonowy, chlorowodorek
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3e), z tym, że kwas 2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 108e); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,33 g, 88%). MS(ES) m/z 266 (M+H).
g) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-fosfonowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 108f); tytułowy związek otrzymano w postaci czerwonego ciała stałego (0,092 g, 18%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,8 (br s, 1H), 10,5-9,5 (br s, 1H), 7,89-7,53 (m, 7H), 7,23-7,10 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 109
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3,4-dikarboksylowy
a) Kwas 5'-chloro-2'-metoksybifenylo-3,4-dikarboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), z tym, że kwas 4-karboksyfenyloboronowy zastąpiono kwasem 2-metoksy-5-chlorofenyloboronowym, a związek z 1a) zastąpiono kwasem 4-bromoftalowym; tytułowy związek otrzymano w postaci białego proszku (4,5 g, 82%). MS(ES) m/z 307 [M+H].
b) Kwas 5'-chloro-2'-hydroksybifenylo-3,4-dikarboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3d), z tym, że związek z Przykładu 3c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 109a); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (4,9 g, 98%). MS(ES) m/z 293 [M+H].
c) Kwas 5'-chloro-2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-3,4-dikarboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7c), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 7c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 109b); otrzymano tytułowy związek (4,7 g, 98%). MS(ES) m/z 338 [M+H].
d) Kwas 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3,4-dikarboksylowy, chlorowodorek
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3e), z tym, że kwas 2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 109c); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (4,1 g, 99%). MS(ES) m/z 274 (M+H).
e) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3,4-dikarboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 109d); tytułowy związek otrzymano w postaci czerwonego ciała stałego (0,05 g, 63%).
Analiza obliczona dla (C26H22N4O6.0,75 H2O) wymaga: C, 62,46; H, 4,74; N, 11,21.
Stwierdzone: C, 62,63; H, 4,86; N, 10,84.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 110
Kwas 2',6-dihydroksy-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}bifenylo-3-karboksylowy
PL 218 617 B1
a) Kwas 5'-chloro-4-hydroksy-2'-metoksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), z tym, że kwas 4-karboksyfenyloboronowy zastąpiono kwasem 2-metoksy-5-chlorofenyloboronowym, a związek z Referencyjnego Przykładu 1a) zastąpiono kwasem 5-bromo-2-hydroksybenzoesowym; tytułowy związek otrzymano w postaci białego proszku (4,5 g, 70%). MS (ES) m/z 297 [M+H] .
b) Kwas 5'-chloro-4,2'-dihydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3d), z tym, że związek z Przykładu 3c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 110a); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (2,9 g, 69%). MS(ES) m/z 265 [M+H].
c) Kwas 5'-chloro-4,2'-dihydroksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7c), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 7c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 110b); otrzymano tytułowy związek. MS(ES) m/z 310 [M+H].
d) Kwas 3'-amino-4,2'-dihydroksybifenylo-3-karboksylowy, chlorowodorek
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3e), z tym, że kwas 2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 110c); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,9 g, 33%). MS(ES) m/z 246 (M+H).
e) Kwas 2',6-dihydroksy-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}bifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 110d); tytułowy związek otrzymano w postaci czerwonego ciała stałego.
Analiza obliczona dla (C25H22N4O5.0,5 H2O) wymaga: C, 64,23; H, 4,96; N, 11,98.
Stwierdzone: C, 64,37; H, 4,97; N, 11,85.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 111
Kwas 4-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-5-karboksylowy
a) Kwas 2-(5-chloro-2-metoksyfenylo)izonikotynowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), z tym, że kwas 4-karboksyfenyloboronowy zastąpiono 2-metoksy-5-chlorofenyloboronowym, a związek z Referencyjnego Przykładu 1a) zastąpiono kwasem 2-chloroizonikotynowym; tytułowy związek otrzymano w postaci szarego proszku (2,3 g, 87%) w postaci białego proszku. MS(ES) m/z 264 [M+H].
b) Kwas 2-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)izonikotynowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3d), z tym, że związek z Przykładu 3c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 111a); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (1,55 g, 82%). MS(ES) m/z 250 [M+H].
c) Kwas 2-(5-chloro-2-hydroksy-3-nitrofenylo)izonikotynowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7c), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 7c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 111b); tytułowy związek otrzymano w postaci pomarańczowego proszku (1,1 g, 65%). MS(ES) m/z 296 [M+H].
d) Kwas 2-(3-amino-2-hydroksyfenylo)izonikotynowy, sól sodowa:
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3e), z tym, że kwas 2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 111c); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,81 g, 94%). MS(ES) m/z 246 (M+H).
e) Kwas 4-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-5-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 111d); tytułowy związek otrzymano w postaci czrwonego ciała stałego (0,19 g, 43%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,8 (br s, 1H), 8,74 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,78-7,64 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
PL 218 617 B1
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 112
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
a) 1-(3,4-dimetylofenylo)-1,2-dihydropirazol-3-on
Do zawiesiny chlorowodorku 3,4-dimetylofenylohydrazyny (2,0 g, 0,012 mol) i węglanu potasu (3,2 g, 0,023 mol) w bezwodnym etanolu (40,0 ml) wkroplono etoksymetylenomalonian dietylu (2,5 g, 0,012 mol), mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po schłodzeniu mieszaninę odparowano, a pozostałość zawieszono w wodzie i zakwaszono do pH 2, następnie ekstrahowano octanem etylu. Po osuszeniu i odparowaniu powstały produkt przejściowy w postaci estru etylowego kwasu 1-(3,4-dimetylofenylo)-3-okso-2,3-dihydro-1H-pirazolo-4-karboksylowego rozpuszczono w metanolu (10,0 ml) i 10% wodnym wodorotlenku sodu (10,0 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, by spowodować hydrolizę. Roztwór schłodzono i zakwaszono do pH 4 3 M kwasem chlorowodorowym i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, by spowodować dekarboksylację. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, wysuszono i odparowano, otrzymując tytułowy związek (87%) w postaci żółtego ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,2 i 2,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 1,3 Hz, 2H).
b) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 112d); tytułowy związek otrzymano w postaci czerwonych igiełek. Temperatura topnienia: 226-228 C° (etanol).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,73-7,61 (m, 4H), 7,26-7,13 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Analiza obliczona dla (C24H20N4O4.1,0 CH3CH2OH) wymaga: C, 65,87; H, 5,52; N, 11,81.
Stwierdzone: C, 65,17; H, 5,73; N, 11,58.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 113
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-sulfonowy
a) Kwas 5'-chloro-2'-metoksybifenylo-3-sulfonowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1b), z tym, że kwas 4-karboksyfenyloboronowy zastąpiono kwasem 2-metoksy-5-chlorofenyloboronowym, a związek z Referencyjnego Przykładu 1a) zastąpiono kwasem bromobenzenosulfonowym; tytułowy związek otrzymano w postaci białego proszku (0,41 g). MS (ES) m/z 299 [M+H].
b) Kwas 5'-chloro-2'-hydroksybifenylo-3-sulfonowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3d), z tym, że związek z Przykładu 3c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 113a); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego (0,87 g, 99%). MS(ES) m/z 285 [M+H].
c) Kwas 5'-chloro-2'-metoksy-3'-nitrobifenylo-3-sulfonowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 7c), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 7c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 113b); tytułowy związek otrzymano w postaci żółtego ciała stałego. MS (ES) m/z 330 [M+H] zastosowano bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
d) Kwas 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-sulfonowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 3e), z tym, że kwas 2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 113c); tytułowy związek otrzymano w postaci ciała stałego. MS(ES) m/z 266 (M+H) zastosowano bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
e) Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-sulfonowy
PL 218 617 B1
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 110d); tytułowy związek otrzymano w postaci czerwonego ciała stałego (0,01 g). MS(ES) m/z 479 (M+H).
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 114
5-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'hydroksybifenyl-3-ilometyleno)tiazolidyno-2,4-dion
a) 3-metoksy-4'-nitrobifenylo-4-karboaldehyd
Roztwór 1-bromo-2-metoksy-3-nitrobenzenu (2,30 g, 9,9 mmol) w dioksanie 1,4 (80,0 ml) potraktowano tetrakis-trifenylofosfinopalladem(0) (0,15 g). Po dwóch minutach dodano kwas 3-formylobenzenoboronowy (1,48 g, 9,9 mmol), następnie 2M wodny roztwór węglanu sodu (9,9 ml, 19,8 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy octan etylu i 3 M kwas chlorowodorowy. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2x). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono i odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, 5% octan etylu/heksany) otrzymując tytułowy związek (1,62 g, 63%) w postaci żółtego oleju. MS(ES+) m/e 258 [M+H]+.
b) 5-(2'-metoksy-3'-nitrobifenyl-3-ilometyleno)tiazolidyn-2,4-dion
Roztwór 3-metoksy-4'-nitrobifenylo-4-karboaldehydu (1,62 g, 6,3 mmol) w etanolu (35,0 ml) potraktowano 2,4-tiazolidynodionem (738 mg, 6,3 mmol), następnie piperydyna (100 gl). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Dodano dodatkowy 4-tiazolidynodion (370 mg, 3,1 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez kolejną godzinę, z wytworzeniem żółtego osadu. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, przesączono , a osad przemyto etanolem, otrzymując tytułowy związek (880 mg, 40%) w postaci żółtego ciała stałego.
c) 5-(2'-hydroksy-3'-nitro-bifenyl-3-ilometyleno)tiazolidyno-2,4-dion
Roztwór 5-(2'-metoksy-3'-nitrobifenyl-3-ilometyleno)tiazolidyno-2,4-dionu (875 mg, 2,45 mmol) w kwasie octowym lodowatym (25,0 ml) potraktowano 48% wodnym roztworem kwasu bromowodorowego (25,0 ml), roztwór mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i przesączono otrzymując 400 mg (48%) 5-(2'-hydroksy-3'-nitrobifenyl-3-ilometyleno)tiazolidyno-2,4-dionu w postaci jasnozółtego ciała stałego.
d) 5-(3'-amino-2'-hydroksybifenyl-3-ilometyleno)tiazolidyno-2,4-dion
Do roztworu 5-(2'-hydroksy-3'-nitrobifenyl-3-ilometyleno)tiazolidyno-2,4-dionu (400 mg, 1,17 mmol) w stężonym kwasie chlorowodorowym (20,0 ml) dodano dichlorek cyny (640 mg, 3,36 mmol) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, przesączono, a osad przemyto wodą otrzymując ciało stałe, które oczyszczono metodą chromatografii (krzemionka ODS, elucja gradientowa, [10-90% acetonitryl/woda (0,1% TFA)]), otrzymując tytułowy związek (120 mg, 33%) w postaci pomarańczowego ciała stałego. MS(ES+) m/e 313 [M+H]+.
e) 5-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenyl-3-ilometyleno)tiazolidyno-2,4-dion
Postępowano zgodnie z procedurą z Referencyjnego Przykładu 1e), z tym, że związek z Referencyjnego Przykładu 1c) zastąpiono związkiem z Referencyjnego Przykładu 114d); tytułowy związek otrzymano w postaci brązowego ciała stałego (52 mg, 100%). MS(ES+) m/e 526 [M+H]+.
P r z y k ł a d 115 - kompozycja kapsułki
Postać użytkową do podawania doustnego agonisty receptora TPO według wynalazku wytwarza się wypełniając standartową, dwuczęściową twardą żelatynową kapsułkę składnikami w ilościach przedstawionych w Tabeli I, poniżej.
T a b e l a I
SKŁADNIKI ILOŚCI
Składnik aktywny o Wzorze (I) 25 mg
Laktoza 55 mg
Talk 16 mg
Stearynian Magnezu 4 mg
PL 218 617 B1
P r z y k ł a d 116 - kompozycja do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie
Postać użytkową do podawania przez wstrzykiwanie agonisty receptora TPO według wynalazku wytwarza się przez zmieszanie 1,5% wag. składnika aktywnego w 10% obj. glikolu propylenowego w wodzie.
P r z y k ł a d 117 - kompozycja w postaci tabletki
Sacharozę, dihydrat siarczanu wapnia oraz agonistę receptora TPO według wynalazku, jak wymienione Tabeli II poniżej, miesza się i granuluje w przedstawionych proporcjach z 10% roztworem żelatyny. Mokre granulki przesiewa się, suszy, miesza ze skrobią, talkiem i kwasem stearynowym, przesiewa i sprasowuje w tabletki.
T a b e l a II
SKŁADNIKI ILOŚCI kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy 20 mg (Związek z Przykładu 3) dihydrat siarczanu wapnia 30 mg sacharoza 4 mg skrobia 2 mg talk 1 mg kwas stearynowy 0,5 mg
Korzystne są następujące związki:
Kwas [1-(4-fluoro-3-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
Kwas 3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-etylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksyIowy;
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-etylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
Kwas 3'-{N'-[1-(3-chloro-4-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-5'-fluoro-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metoksy-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-1-(4-metylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,5-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
(3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-bifenylo)-1,1,1-trifluorometanosulfonoamid; oraz
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy.
Szczególnie korzystne są zwłaszcza następujące związki:
Kwas [1-(4-fluoro-3-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksyIowy;
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
PL 218 617 B1
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
Kwas 3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-etylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-etylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
Kwas 3'-{N'-[1-(3-chloro-4-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-5'-fluoro-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metoksy-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy; oraz
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-1-(4-metylofenylo)-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy.
Szczególnie korzystne są zwłaszcza następujące związki:
Kwas [1-(4-fluoro-3-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[3-metylo-5-okso-1-(4-trifluorometylofenylo)-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy;
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-etylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy; oraz
3-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-etylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2-hydroksy-3'-tetrazol-5-ilobifenyl.
Najbardziej korzystnym wśród związków według wynalazku jest kwas
3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy.
W powyższym teście proliferacji kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy wykazał aktywność EC50 = 0,03 μΜ, 100% TPO.

Claims (5)

1. Pochodna hydroksy-1-azobenzenu o wzorze:
w którym:
R oznacza pierścień karboksyfenylowy lub tetrazolofenylowy;
1
R1 oznacza wodór;
2
R2 oznacza wodór, C1-6alkil lub halogen;
3
R3 oznacza wodór lub halogen;
R15 jest wybrany z grupy obejmującej C1-6alkil ewentualnie podstawiony przez C1-3alkil, C1-3alkoksyl lub halogen; C1-3alkoksyl ewentualnie podstawiony przez C1-3alkil; halogen; pirydynę; tiofen; furan; pirol ewentualnie podstawiony przez C1-3alkil; i fenyl; a
Y jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej halogen oraz C1-6alkil i C1-3alkoksyl, które same mogą być ewentualnie podstawione przez halogen; pirymidynyl podstawiony przez C1-3alkil, który sam może być ewentualnie podstawiony przez halogen; i 2-etoksy-2-oksoetyl;
oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i solwaty.
123
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1, R2 i R3 oznaczają wodór.
3. Związek według zastrz. 1, w którym R15 oznacza C1-4alkil; a
Y oznacza fenyl podstawiony przez 1 do 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej C1-6alkil, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i solwaty.
4. Kompozycja farmaceutyczna obejmująca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o Wzorze (I) określonym w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, hydrat lub solwat.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że jako substancję aktywną
1, 2 3 zawiera związek o Wzorze (I), w którym R1, R2 i R3 oznaczają wodór.
PL393259A 2000-05-25 2001-05-24 Pochodne hydroksy-1-azobenzenu i zawierające je kompozycje PL218617B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20708400P 2000-05-25 2000-05-25
US22892900P 2000-08-30 2000-08-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL393259A1 PL393259A1 (pl) 2011-07-04
PL218617B1 true PL218617B1 (pl) 2015-01-30

Family

ID=26901947

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL393259A PL218617B1 (pl) 2000-05-25 2001-05-24 Pochodne hydroksy-1-azobenzenu i zawierające je kompozycje
PL359270A PL216528B1 (pl) 2000-05-25 2001-05-24 Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL359270A PL216528B1 (pl) 2000-05-25 2001-05-24 Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie

Country Status (30)

Country Link
US (9) US7160870B2 (pl)
EP (3) EP1294378B1 (pl)
JP (2) JP3813875B2 (pl)
KR (2) KR100847172B1 (pl)
CN (4) CN101343251B (pl)
AR (2) AR030696A1 (pl)
AT (2) ATE374772T1 (pl)
AU (2) AU7493801A (pl)
BE (1) BE2010C018I2 (pl)
BR (1) BRPI0111116B8 (pl)
CA (1) CA2411468C (pl)
CY (4) CY2010012I2 (pl)
CZ (1) CZ303176B6 (pl)
DE (4) DE60139354D1 (pl)
DK (3) DK1864981T3 (pl)
ES (3) ES2294000T3 (pl)
FR (1) FR10C0034I2 (pl)
HK (1) HK1056114A1 (pl)
HU (3) HU227476B1 (pl)
IL (5) IL152988A0 (pl)
LU (1) LU91681I2 (pl)
MX (1) MXPA02011621A (pl)
MY (1) MY136707A (pl)
NO (3) NO324246B1 (pl)
NZ (2) NZ533308A (pl)
PL (2) PL218617B1 (pl)
PT (3) PT1864981E (pl)
SI (3) SI1864981T1 (pl)
TW (1) TWI305207B (pl)
WO (1) WO2001089457A2 (pl)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001245532B2 (en) * 2000-03-08 2005-08-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
EP1370252A4 (en) * 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
US7659409B2 (en) 2002-03-19 2010-02-09 Mitsubishi Chemical Corporation 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same
AR040083A1 (es) 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac
US7414040B2 (en) * 2002-06-06 2008-08-19 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2004016264A1 (ja) 2002-08-14 2004-02-26 Nissan Chemical Industries, Ltd. トロンボポエチンレセプター活性化剤ならびにそれらの製造方法
TWI324593B (en) 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
WO2004096154A2 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20100004302A1 (en) * 2003-04-29 2010-01-07 Connie Erickson-Miller Methods for Treating Degenerative Diseases/Injuries
US7753958B2 (en) * 2003-08-05 2010-07-13 Gordon Charles R Expandable intervertebral implant
SE0302486D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200526638A (en) * 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
AU2005286593A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
CA2583764C (en) * 2004-10-25 2009-06-09 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
CA2588979C (en) 2004-12-08 2013-01-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-ethylidenehydrazino substituted heterocyclic compounds as thrombopoietin receptor activators
WO2006064957A1 (ja) 2004-12-14 2006-06-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. アミド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
PE20070083A1 (es) 2005-06-08 2007-01-27 Smithkline Beecham Corp (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona
WO2007010954A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thiophene compounds and thrombopoietin receptor activators
WO2007011056A1 (en) 2005-07-20 2007-01-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazole compounds and thrombopoietin receptor activators
JP2009511603A (ja) * 2005-10-13 2009-03-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 貯蔵中の血小板の有効性を維持する方法
EP1947101A4 (en) 2005-11-07 2009-09-16 Nissan Chemical Ind Ltd HYDRAZIDE COMPOUND AND THROMBOPOIETIN RECEPTOR ACTIVATOR
JP5157900B2 (ja) 2006-06-07 2013-03-06 日産化学工業株式会社 含窒素ヘテロ環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
EP2086551A4 (en) * 2006-12-01 2011-06-08 Stategics Inc Thrombopoietin mimetics
UY30915A1 (es) * 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
US20110129550A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
JP2010525072A (ja) * 2007-04-24 2010-07-22 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｔｐｏ模倣薬としてのヒドロキシ−１−アゾ−誘導体の新規な製造方法
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
CN101888841B (zh) * 2007-10-09 2012-09-26 宾夕法尼亚大学理事会 血小板生成素受体激动剂(TpoRA)杀死急性人骨髓样白血病细胞
CN101481352A (zh) * 2008-01-10 2009-07-15 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US8236838B2 (en) 2008-04-21 2012-08-07 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US8207205B2 (en) 2008-04-21 2012-06-26 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009151862A1 (en) * 2008-05-15 2009-12-17 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
US20120149749A1 (en) * 2008-10-16 2012-06-14 Michael Arning Method of treating thrombocytopenia
PE20100362A1 (es) 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
KR20140138349A (ko) * 2009-04-01 2014-12-03 플리바 흐르바츠카 디.오.오. 엘트롬보팩 및 엘트롬보팩 염의 다형체 및 이의 제조 방법
US8343976B2 (en) 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
US8476249B2 (en) 2009-05-07 2013-07-02 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
WO2010129738A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
US8680150B2 (en) * 2009-05-28 2014-03-25 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Small molecule hematopoietic growth factor mimetic compounds that activate hematopoietic growth factor receptors
CA2763768A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Glaxosmithkline Llc Methods of administration of thrombopoietin agonist compounds
CN101921232A (zh) * 2009-06-11 2010-12-22 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
CA2782010A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Basf Se Polyurethane-based pultrusion resin system
CN101805291A (zh) * 2010-04-26 2010-08-18 西北大学 1-(4-异丙苯基)-3-甲基-5-吡唑啉酮及其制备方法和应用
JP2013538810A (ja) 2010-09-01 2013-10-17 ノバルティス アーゲー Ｈｄａｃ阻害剤と血小板減少症薬との組合せ
WO2012102937A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Irm Llc Compounds that expand hematopoietic stem cells
WO2012121957A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2012121958A2 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
WO2013006806A1 (en) * 2011-07-06 2013-01-10 Cellerant Therapeutics, Inc. Megakaryocyte progenitor cells for production of platelets
US9981918B2 (en) * 2011-08-30 2018-05-29 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2013072921A2 (en) 2011-09-13 2013-05-23 Glenmark Generics Limited Process for preparation of substituted 3'-hydrazino-biphenyl-3-carboxylic acid compounds
WO2013049605A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of an intermediate in the synthesis of eltrombopag
US9303024B2 (en) 2011-10-11 2016-04-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrazol-3-ones that activate pro-apoptotic BAX
JP6072058B2 (ja) 2011-11-14 2017-02-01 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 顆粒球コロニー刺激因子受容体と結合する方法および組成物
US9834755B2 (en) 2011-12-08 2017-12-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for enhanced generation of hematopoietic stem/progenitor cells
PL2807165T3 (pl) 2012-01-27 2019-09-30 Université de Montréal Pochodne pirymido[4,5-b]indolu i ich zastosowanie do namnażania hematopoetycznych komórek macierzystych
CN103360317B (zh) * 2012-04-11 2016-12-14 齐鲁制药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途
JP2015154715A (ja) * 2012-05-22 2015-08-27 国立大学法人旭川医科大学 ヒト単核球由来の新規血管再生細胞群及びその分化誘導法
US20140047572A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-13 University Of Rochester Thrombopoietin mimetics for the treatment of radiation or chemical induced bone marrow injury
US9962370B2 (en) 2013-03-15 2018-05-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
EP2799425A1 (en) 2013-04-29 2014-11-05 Esteve Química, S.A. Preparation process of an agonist of the thrombopoietin receptor
US9770437B2 (en) 2013-09-02 2017-09-26 Hetero Research Foundation Compositions of eltrombopag
ITMI20131782A1 (it) * 2013-10-25 2015-04-26 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un agonista della trombopoietina
CN104628647A (zh) * 2013-11-12 2015-05-20 上海医药工业研究院 3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法
CN104725318A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 一种爱曲伯帕的合成方法
WO2015111085A2 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof
CN103819406B (zh) * 2014-03-17 2015-04-08 苏州明锐医药科技有限公司 艾曲波帕的制备方法
US10647718B2 (en) 2014-04-22 2020-05-12 Universitéde Montréal Compounds and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells and/or hematopoietic progenitor cells
CN105085287A (zh) * 2014-05-12 2015-11-25 上海医药工业研究院 3`-氨基-2`-羟基-[1,1`-联苯]-3-羧酸的制备方法
CN105085276A (zh) * 2014-05-12 2015-11-25 上海医药工业研究院 艾曲波帕中间体及其制备方法和应用
KR20170026633A (ko) 2014-07-17 2017-03-08 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 Hiv-관련 장애의 치료 방법 및 치료용 조성물
EP3188737A4 (en) 2014-09-05 2018-05-02 Hetero Research Foundation Crystalline form of eltrombopag free acid
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
TW201615228A (zh) 2014-10-31 2016-05-01 Nissan Chemical Ind Ltd 配體結合纖維及使用該纖維之細胞培養基材
CN104829593B (zh) * 2015-03-26 2017-08-25 苏州福来兹检测科技有限公司 一种用于检测溶液中金属离子含量的有机化合物及其应用
WO2017042839A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Actavis Group Ptc Ehf. Novel eltrombopag salt and preparation thereof
MX2018012870A (es) 2016-04-21 2019-03-28 Basf Se Metodo para la produccion de productos pultruidos a base de poliuretano.
CA3029450C (en) 2016-06-27 2021-07-13 The General Hospital Corp Dba Massachusetts General Hospital Stimulating platelet generation by activating mitochondrial biogenesis
EP3592793A1 (en) 2017-03-09 2020-01-15 Basf Se Polyurethane formulations for the production of composite elements
CN107021928B (zh) * 2017-04-01 2022-11-18 常州制药厂有限公司 艾曲波帕新的中间体及其制备方法和应用
EP3395331B1 (en) 2017-04-26 2019-08-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
EP3692021A1 (en) 2017-10-06 2020-08-12 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of eltrombopag choline
EP3409272B1 (en) * 2018-03-07 2020-06-24 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder
CN110467531B (zh) * 2018-05-09 2022-04-19 新发药业有限公司 一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法
WO2019229572A1 (en) * 2018-06-01 2019-12-05 Aurobindo Pharma Ltd An improved process for the preparation of eltrombopag olamine and its intermediates
EP3604284B1 (en) 2018-08-02 2020-11-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d
EP3604285B1 (en) 2018-08-02 2020-06-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Highly stable crystalline form d1 of the eltrombopag monoethanolamine salt
CN113226463A (zh) * 2019-01-08 2021-08-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的给药方案
CA3143873C (en) 2019-07-04 2023-09-19 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of eltrombopag or salt thereof
JP7083793B2 (ja) * 2019-09-10 2022-06-13 Ｊｆｅケミカル株式会社 パラターフェニルテトラカルボン酸およびパラターフェニルテトラカルボン酸二無水物の製造方法
US20210169854A1 (en) 2019-09-20 2021-06-10 Novartis Ag 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
WO2021078077A1 (zh) * 2019-10-21 2021-04-29 广东东阳光药业有限公司 乙酰化艾曲波帕的新晶型及其制备方法
WO2021078076A1 (zh) * 2019-10-21 2021-04-29 广东东阳光药业有限公司 乙酰化艾曲波帕的新晶型及其制备方法
EP4069203A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
BR112022010875A2 (pt) 2019-12-06 2022-08-23 Synthon Bv Comprimido deglutível revestido por película, processo para preparar o comprimido, e, uso de um comprimido
TR202014694A1 (tr) 2020-09-16 2022-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Eltrombopag olami̇n i̇çeren bi̇r kati oral farmasöri̇k formülasyon
WO2022201087A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Novartis Ag 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
CN113336704B (zh) * 2021-06-11 2022-10-11 上海大学 丹参素衍生物及其制备方法和医药用途
CN114507186A (zh) * 2021-12-02 2022-05-17 天津力生制药股份有限公司 一种艾曲波帕的制备方法
EP4436554A1 (en) 2021-12-15 2024-10-02 Galenicum Health SLU Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag
CN116354885A (zh) * 2021-12-27 2023-06-30 苏州特瑞药业股份有限公司 一种艾曲波帕新晶型及其制备方法
WO2025140275A1 (zh) * 2023-12-25 2025-07-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 取代吡唑啉偶氮衍生物的磷酸酯化合物或其可药用盐

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (pl)
US851444A (en) 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
GB779880A (en) 1953-02-27 1957-07-24 Ciba Ltd Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them
US2809963A (en) * 1954-10-26 1957-10-15 Ciba Ltd Azo-dyestuffs
DE1046220B (de) * 1956-04-21 1958-12-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen
GB826207A (en) 1956-07-23 1959-12-31 Bayer Ag ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds
US2950273A (en) 1956-11-20 1960-08-23 Agfa Ag Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds
US3366619A (en) 1965-04-09 1968-01-30 Interchem Corp Disazo pyrazolone pigments
US4435417A (en) 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
ES8503669A1 (es) 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
FR2559483B1 (fr) * 1984-02-10 1986-12-05 Sandoz Sa Composes heterocycliques contenant des groupes basiques et/ou cationiques, leur preparation et leur utilisation comme colorants
FI91869C (fi) 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4880788A (en) 1987-10-30 1989-11-14 Baylor College Of Medicine Method for preventing and treating thrombosis
WO1993017681A1 (en) 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
EP0638617A1 (de) 1993-08-13 1995-02-15 Ciba-Geigy Ag Pigmentsalze
DE69412987T2 (de) 1993-12-28 1999-05-27 Dai Nippon Printing Co., Ltd., Tokio/Tokyo Thermische Übertragungsschicht
SG47030A1 (en) * 1994-01-03 1998-03-20 Genentech Inc Thrombopoietin
AU691828B2 (en) 1994-02-14 1998-05-28 University Of Washington Hematopoietic protein and materials and methods for making it
US5482546A (en) 1994-03-30 1996-01-09 Canon Kabushiki Kaisha Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink
US5760038A (en) 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5746821A (en) 1995-02-13 1998-05-05 Engelhard Corporation Pigment compositions
ES2303338T3 (es) 1995-06-07 2008-08-01 Glaxo Group Limited Peptidos y compuestos que se unen a un receptor de trombopoyetina.
US5622818A (en) * 1995-11-29 1997-04-22 Eastman Kodak Company Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers
US5669967A (en) 1996-05-30 1997-09-23 Engelhard Corporation Pigment compositions
US5932546A (en) 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB9715830D0 (en) 1997-07-25 1997-10-01 Basf Ag Reactive dyes containing piperazine
WO1999011262A1 (en) 1997-09-02 1999-03-11 Roche Diagnostics Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing them and their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
ES2284217T3 (es) 1997-10-31 2007-11-01 Smithkline Beecham Corporation Complejos metalicos novedosos.
DE19851389A1 (de) 1998-11-07 2000-05-11 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung
GC0000177A (en) * 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
US6750342B1 (en) * 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7026334B1 (en) * 1999-07-26 2006-04-11 Shionogi & Co., Ltd. Thiazolidine compounds and pharmaceutical compositions exhibiting thrombopoietin receptor agonism
ES2256038T3 (es) 1999-09-10 2006-07-16 Smithkline Beecham Corporation Mimeticos de trombopoyetina.
DE60032783T2 (de) * 1999-09-24 2007-12-06 Smithkline Beecham Corp. Thrombopoietinmimetika
WO2001034585A1 (en) 1999-11-05 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
EP1104674A1 (de) 1999-11-10 2001-06-06 Curacyte AG O,o'-Dihydroxyazofarbstoffe als Bestandteile von Arzneimitteln mit TPO-Agonistischer oder -Synergetischer Wirkung
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
MY133845A (en) * 2000-03-10 2007-11-30 Smithkline Beecham Corp Il-8 receptor antagonists
US6214813B1 (en) 2000-04-07 2001-04-10 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
US6436915B1 (en) 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US6642265B1 (en) * 2000-09-08 2003-11-04 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
EP1349613A4 (en) 2000-12-19 2005-09-21 Smithkline Beecham Corp MIMETICS OF THROMBOPOIETINE
JP2004532614A (ja) 2000-12-21 2004-10-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 金属キレート化アゴニストによる細胞膜受容体の活性化の調節
CA2435143A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Halogen compounds having thrombopoietin receptor agonism
US7169931B2 (en) 2001-01-26 2007-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Cyclic compounds exhibiting thrombopoietin receptor agonism
EP1370252A4 (en) 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
JP3927001B2 (ja) 2001-06-15 2007-06-06 三菱化学株式会社 色素セット、インクセット並びに記録方法
US6560161B1 (en) * 2001-08-30 2003-05-06 Micron Technology, Inc. Synchronous flash memory command sequence
EP1450791A1 (en) 2001-11-30 2004-09-01 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
US20040176372A1 (en) 2002-03-01 2004-09-09 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
AR040083A1 (es) 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac
US7414040B2 (en) * 2002-06-06 2008-08-19 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
TWI324593B (en) * 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
EP1581527A4 (en) 2002-12-13 2006-11-22 Smithkline Beecham Corp MIMETICS OF THROMBOPOIETINE
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
WO2004096154A2 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for treating degenerative diseases/injuries
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
CA2583764C (en) * 2004-10-25 2009-06-09 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
JP2009511603A (ja) * 2005-10-13 2009-03-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 貯蔵中の血小板の有効性を維持する方法
EP2086551A4 (en) * 2006-12-01 2011-06-08 Stategics Inc Thrombopoietin mimetics

Also Published As

Publication number Publication date
DE60139354D1 (de) 2009-09-03
DE60130760T2 (de) 2008-07-17
HUP0302257A2 (hu) 2003-10-28
IL152988A0 (en) 2003-06-24
KR100847172B1 (ko) 2008-07-17
IL152988A (en) 2009-02-11
CY1109730T1 (el) 2014-09-10
HUP0302257A3 (en) 2007-03-28
AU2001274938B2 (en) 2006-01-19
EP1864981B1 (en) 2009-07-22
US20090176746A1 (en) 2009-07-09
PL216528B1 (pl) 2014-04-30
HUP0800710A2 (hu) 2003-10-28
US20090155203A1 (en) 2009-06-18
HU0800710D0 (en) 2009-01-28
AR030696A1 (es) 2003-09-03
ES2328179T3 (es) 2009-11-10
DK1889838T3 (da) 2010-02-08
MXPA02011621A (es) 2004-05-17
US20080090996A1 (en) 2008-04-17
NO2010017I2 (no) 2012-06-11
IL193617A (en) 2013-06-27
HK1055561A1 (en) 2004-01-16
ES2334843T3 (es) 2010-03-16
HU230387B1 (hu) 2016-03-29
PT1864981E (pt) 2009-08-31
HU230487B1 (hu) 2016-08-29
CN101343251B (zh) 2011-11-09
CY1109435T1 (el) 2014-08-13
BR0111116B1 (pt) 2013-10-08
KR20030060773A (ko) 2003-07-16
CY2010012I2 (el) 2020-05-29
CA2411468A1 (en) 2001-11-29
SI1864981T1 (sl) 2009-12-31
CA2411468C (en) 2008-04-15
BRPI0111116B8 (pt) 2021-05-25
IL193618A0 (en) 2009-02-11
HK1056114A1 (zh) 2004-02-06
CY2010012I1 (el) 2012-01-25
KR100798568B1 (ko) 2008-01-28
AU7493801A (en) 2001-12-03
US20070129338A1 (en) 2007-06-07
US20040019190A1 (en) 2004-01-29
WO2001089457A3 (en) 2002-03-07
EP1864981B8 (en) 2009-11-11
SI1294378T1 (sl) 2008-02-29
EP1889838A1 (en) 2008-02-20
US20070179192A1 (en) 2007-08-02
NO2010017I1 (no) 2010-09-20
JP4546919B2 (ja) 2010-09-22
AR066036A2 (es) 2009-07-22
CN101343250B (zh) 2011-09-21
EP1294378A4 (en) 2004-01-28
DK1864981T3 (da) 2009-09-07
EP1294378B1 (en) 2007-10-03
NO20025566D0 (no) 2002-11-20
US7160870B2 (en) 2007-01-09
CN101343250A (zh) 2009-01-14
CN101342169A (zh) 2009-01-14
NZ522474A (en) 2004-10-29
NO324246B1 (no) 2007-09-17
US20080090787A1 (en) 2008-04-17
CN1444477A (zh) 2003-09-24
CN101343251A (zh) 2009-01-14
ATE445606T1 (de) 2009-10-15
DE60130760D1 (de) 2007-11-15
US7335649B2 (en) 2008-02-26
JP3813875B2 (ja) 2006-08-23
JP2003534257A (ja) 2003-11-18
DE60140224D1 (de) 2009-11-26
US20080214640A1 (en) 2008-09-04
NO20025566L (no) 2003-01-22
LU91681I9 (pl) 2019-01-03
US7332481B2 (en) 2008-02-19
TWI305207B (en) 2009-01-11
PT1294378E (pt) 2008-01-09
HU0800310D0 (en) 2008-07-28
WO2001089457A2 (en) 2001-11-29
ES2294000T3 (es) 2008-04-01
BR0111116A (pt) 2003-04-08
PL393259A1 (pl) 2011-07-04
NO2020040I1 (no) 2020-11-19
DK1294378T3 (da) 2008-01-28
LU91681I2 (fr) 2010-06-21
KR20070087255A (ko) 2007-08-27
IL193617A0 (en) 2009-02-11
IL193619A0 (en) 2009-02-11
FR10C0034I2 (fr) 2011-04-29
CY1107087T1 (el) 2012-01-25
CN100423721C (zh) 2008-10-08
PT1889838E (pt) 2010-01-19
DE122010000037I1 (de) 2011-01-27
US7674887B2 (en) 2010-03-09
BE2010C018I2 (pl) 2020-08-20
CZ303176B6 (cs) 2012-05-16
US7452874B2 (en) 2008-11-18
MY136707A (en) 2008-11-28
US7439342B2 (en) 2008-10-21
AU2001274938C1 (en) 2006-09-28
US7648971B2 (en) 2010-01-19
JP2006137764A (ja) 2006-06-01
HU227476B1 (en) 2011-07-28
CZ20023852A3 (cs) 2003-05-14
HK1117825A1 (en) 2009-01-23
SI1889838T1 (sl) 2010-02-26
US7790704B2 (en) 2010-09-07
NZ533308A (en) 2005-10-28
PL359270A1 (pl) 2004-08-23
EP1889838B1 (en) 2009-10-14
EP1294378A2 (en) 2003-03-26
HK1113057A1 (en) 2008-09-19
FR10C0034I1 (pl) 2010-06-08
US7473686B2 (en) 2009-01-06
US20090176973A1 (en) 2009-07-09
ATE374772T1 (de) 2007-10-15
EP1864981A1 (en) 2007-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4546919B2 (ja) トロンボポエチン摸倣物
AU2001274938A1 (en) Thrombopoietin mimetics
JP4562523B2 (ja) トロンボポエチン疑似体
US20130078213A1 (en) Thrombopoietin mimetics
HK1117825B (en) Thrombopoietin mimetics
HK1113057B (en) Thrombopoietin mimetics