HU227476B1 - Hydrazine derivative as thrombopoietin mimetic, pharmaceutical compositions containing it, process for producing it and its intermediates - Google Patents

Hydrazine derivative as thrombopoietin mimetic, pharmaceutical compositions containing it, process for producing it and its intermediates Download PDF

Info

Publication number
HU227476B1
HU227476B1 HU0302257A HUP0302257A HU227476B1 HU 227476 B1 HU227476 B1 HU 227476B1 HU 0302257 A HU0302257 A HU 0302257A HU P0302257 A HUP0302257 A HU P0302257A HU 227476 B1 HU227476 B1 HU 227476B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cells
pharmaceutically acceptable
compound
compound according
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
HU0302257A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Duffy
Connie L Erickson-Miller
Daniel F Eppley
Julian Jenkins
Juan I Luengo
Nannan Liu
Alan T Price
Antony N Shaw
Sophie Visonneau
Kenneth Wiggal
Original Assignee
Glaxosmithkline Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26901947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227476(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxosmithkline Llc filed Critical Glaxosmithkline Llc
Publication of HUP0302257A2 publication Critical patent/HUP0302257A2/hu
Publication of HUP0302257A3 publication Critical patent/HUP0302257A3/hu
Publication of HU227476B1 publication Critical patent/HU227476B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C07D231/48—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4 with hydrocarbon radicals attached to said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Hard Magnetic Materials (AREA)
  • Information Transfer Systems (AREA)
  • Vehicle Body Suspensions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány thrombopoetin (íPö) mimetikumokra, valamint a 1FO mimé ti kantoknak a thromfcopoesis és a megakaryocyto-poesis promotereiként történő felhasználására vonatkozik,
A megaka ryocyták csontvelő-eredetű, a. keringési vériemezkék termeléséért felelés sejtek. Bár a legtöbb speciesben a csontvelősejtek kevesebb, mint 0,25 %-ának megfelelő mennyiségben vannak jelen, a megakaryocyták több, mint tízszer nagyobbak, mint a tipikus csontvelősejlek (lásd: Kuter et ai,f Broc. N&tl. Actt. Scii 05A, 91, 11104-11108 (1994)}, A megakaryocytak az enoomitézis néven ismert folyamat révén megkettőzik (replikáijak) a sejtmagjukat, azonban nem nem mennek keresztül sejtosztódáson, miáltal poiypoid sejtek megjelenését eredményezik. A csökkenő vérlemezkeszámra adott válaszreakcióban fokozódik az endomitÓ2is sebessége, nagyobb pioid megakaryocyták alakulnak ki, és megakaryocyták száma akár a háromszorosára is növekedhet [lásd: Harker et al., J. Ctin. Iböest., -47, 458-485 (1968)}, Ezzel szemben, a megnövekedett vériemezkeszámra adott válaszreakcióban mérséklődik az endomitözís sebessége, kisebb pioid megakaryocyták alakulnak ki, és a megakaryocyták száma akár 50 %-kai is csökkenhet.
Ma még nem ismert pontosan az a fiziológiai visszacsatolási (feedback) mechanizmus, amelynek révén a keringésben lévő vérlemezkék mennyisége szabályozza az endcmitroticus sebességet. és a csontvelő megakaryocyták számát. Valószínűsíthető, hogy az említett visszacsatolási ciklus szabályozásában szere♦ X
XX* φφ pet játszó keringési thrombopoeticus faktor a thrombopoet.in (TPO.) , Konkrétabban a korábbiakban már kimutatták, hogy a thrcmbocytopeniát magukban foglaló szituációkban a TPO az elsődleges humoralis regulator (lásd például: Metcalf, Natüke, 369, 519-520 (1994)1. Számos vizsgálatban kimutatták továbbá, hogy a recípiens állatokban a TPO fokozza a vérlemezkeszámot, növeli a vérlemezkeméretet és elősegíti a vérlemezkékbe történő izotőpbeépülést. Feltételezhető, hogy a TPO többféle mőo<
befolyásolja a megakaryocytopoesiat: (1) kiváltja a mega.· karyocyták méretének és. számának a növekedését; {2} növeli a polyploid formában levő 0KB mennyiséget a mega.karyocytákba.n:
(3) fokozza a megakaryocyta endomitőzist; (4) fokozza a megakaryocyták érését (maturációját); és (5) a csontvelőben növeli a kis acetiikolin-észteráz-pozitiv sejtek formájában lévé prekurzor sejtek százalékos arányát.
Mivel a vérlsmez'kék (thrcmbocyták) elengedhetetlenek a véralvadáshoz, és ha a számuk nagyon alacsony, jelentős kockázata van az elvérzés okozta elhalálozásnak, a TPO tényleges felhasználást nyerhet különféle hematológiai rendellenességek, például az elsődlegesen a vérlemezke-defaktusok miatt fellépő betegségek diagnosztizálásában és kezelésében (lásd: Harker et a)., Buoor, jfl, 4427-4433 (1996)1, A jelenleg is folyamatban lévő klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a TPO biztonságosan beadható a betegeknek [lásd: Basser st al., Broor, 89, 3118-3128 {1997); Fanucchi et al., htw Etor, J. Mao., 336, 404-409 (1997)]. Ezenkívül bizonyos közelmúltbeli vizsgálatok alapot nyújtanak arra, hogy a TPO tarapia hatásosan alkalmazható
TPO lehet «·>
thrcmtbocyf.openia, különösen a rák vagy lymphoma kezelésére al~ k a1 ma ζott kemoterápis, s u g á rteráp1a vagy osοntve1ö-transzplantáciö következtében fellépő thrombocytopenía kezelésére is [lásd: Harker et a-1, Corr. Of»?. Hbmatol. , 6, 127-134 (1999)).
A ’l'PO-t kódoló gént már kiónizták és karakterizálták (lásd: Kútár et al.,· Proc. Nm. Acms. Sci. USA, 91, 11104-111Ö8 (1994); öarzev zr al., Czti.·, >,· lel ·' il24 (itük et al., Hatsre, 369, 568-571 (19945; We.ndl.ing et al, Kators,
369, 571-574 (1994); valamint Sauvage et al., 'Natúré, 369, 533538 (1994)}. A thromfoopoetin egy olyan giikoprotein, amely legalább két, 24 kDa és 31 kDa látszólagos molekulatömegű, köz Ö s M--1 e rm 1 n á 1 i s am inoaav- s z e kvéne iá j ú £ormá v a 1 ren de 1 ke z i k [lásd: Baatout, Hremostasis, 27, 1-8 (1997); Kaushansky, Nsz Eret. J. Mse,, 339, 746-754 (1998)j. Úgy tűnik, hogy a thrombopoetínnek két eltérő, egy potenciális Arg-Arg hasítási hellyel elválasztott szakasza (régiója) van. Az amino-terminális szakasz emberben és egérben nagymértékben konzervatív, és bizonyos bemoiógiát mutat, az erythropoetinnel, valamint az interferon-a-vai és az inter.feron~p-val. A karboxi-terminális szakasz szeles species divergenciát- mutat.
A korábbiakban már leírták, a humán TPO receptor (TPO-R, más néven c-mpi.) esetén a GbS-szekven.oiákat és a kódolt péptidszekvenciákat (lásd: Vígon et al., Proc. Nrti,. Agad. Sgs. USA, 89, 5640-5644 (1992;}. A TPO-R a haematopoetin növekedési faktor receptor család tagja, amely családra az extreceiiuláris dómén közös szerkezete, ezen beiül as (V-termínál is régióban léve konzervált C-csoportok jelenléte, valamint a transsmemb™
rác régióhoz közeli dSXWS ismétlődés jellemző (lesd; Bazan, Paoc. Natl. Acna. Sex. USA, fel, 6934-6938 (1830)} . A receptor funkcionális szerepet játszik a haematopoesisben, amit — egyebek mellett ~ azok a megfigyelések is bizonyítanak, amelyek szerint az expressziója egerekben a lápra, a csontvelőre vagy a magzati májra [lásd; Soary et a.l., Cttt, 63, 1137-1147 (1390)1, illetve emberekben a megakaryocytákra, a vériemezkékre és CD.í-b sejtekre [lásd; Methia et ab, Blool, 82, 1395-1401 (1393)1 korlátozódik. Arra, hogy a TPG--R a megakaryopoesis kulcsfontosságú regulatora, további bizonyítékot jelent az a tény, hogy a TFO-R RNS-.re antiszenz szintetikus oiígonukleotídók hatásának kitett CD34 sejtek esetén szignifikáns mértékben gátolt a megakaryocyta telepek megjelenése, anélkül, hogy közben az említett oiígonnkleotidak befolyásolnák a erythroid vagy a myeloíd telopképződést. Néhány szerző jacaslata szerint a receptor homodímerként funkcionál, hasonlóan ahhoz., ahogyan a G-CSF és az erytbropoetin receptorok, működnek [lásd; Alexander, EÍ4BO J., 14, 5563-5578 (1995)1.
A thrombocytopeniában szenvedő betegek esetén a vérlemezke-mennyiség lassú regenerációja súlyos problémát jelent, és ezért sürgősen ki kell fejleszteni van olyan vér növekedési, faktor agonistákat, amelyek képesek felgyorsítnai a vérlemezke-regenerációt [lásd; Kuter, D, 3«, Ssmikars in Hsmatolögy, 37,
Supp 4, 41-99 (2000)j.
Az említett probléma megoldására igen előnyös lenne, ha volnának olyan, vegyületek, amelyek hatásukat TFo mímetíkumokként kifejtve felhasználhatok lennének a thromboeytopenla ke«»♦ φ **
Amint azt az alábbiakban ismertetjük, váratlanul felismertűk, hogy bizonyos hidroxi-l-azo-foenzol-származékok a TRQ receptor hatásos agonistái, és a vegyületek hatásos TPO mimétikomé k.
A találmány 3f ~{R<-(1-(3,4-dimetil-fenil)-3~metil-5-oxc1,5 -~dihídro-pirazolilidén) -hídrazino} ~2f -hidroxi-3~b.ifen.ilkarbonsavra (továbbiakban „A vegyület) és ennek gyógyászatilag elfogadható sóira, hidrátjaira, valamint észtereire vonatkozik. Ez a vegyület az (1) általános kápietű vegyületek körébe
saelyek képletében
...3
R, R , R és R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül
... 4 hidrogénatom, 1-6 szénatomos arkiicsoport, -(CHyípüR , -C(O)OR4 általános képletű csoport, -formil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, arilcsoport, szubsztituált árucsoport, szubsztituált alkilcsoport,· ~SU)n^ általános képletű csoport,· cikloalkilcsoport, UR'üÓ általános képletű csoport, véoett nidroxxosoport, -CONR .R' autalános képletű. csoport, foszfonssv-, szulfonsav-, foszfinsavcso£ 4port, -SOaNR^R0 általános képletű csoport, vagy egy (Ifi) általános képletű heterociklusos metilén-szubsztituens?
♦ ♦4 φ* φ < X φ·Φ
(XXI)
L, 2, 3, 4, 5 vagy δ;
η értéke Ο, I vagy 2;
V, W, X és 2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül oxigén-, kénatom, >üíc'' általános képletű csoport, amelyben
P?' jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, ciklosikilosoport, 1-12 szénatomos a r i 1 c s op o r t, s z u b s z t i t u á 11 a 1 k i .1 c s o port, szubsztituált cikíoalkilesepert vagy szubsztituált 1-12 szénatomos arilcsoport,
R'* jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikic-alkilcsoport, 1-12 szénatomos arilcsoport, szub~ sztituált alkilcsoport, szubsztituált cifcloaikilcsoport vagy szubsztituált 1-12 szénatomos ar ί1csopo rt, va1amin t
R~ és R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált a 1 k i 1 c s ο p or t, 3 - 6 s z é na t omo s c 1 k 1 o a 1 k i 1 c s op o r t vagy arilcsoport, vagy
R'> és 22' azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy öt- vagy hattagú, az oxigén- és #'♦ w φ φφ do? V kénatom közül kiválasztott legfeljebb egy további heteroatomot tartalmazó, telített gyűrűs csoportot képez;
z, , o v agy 5, jelentése 3-15 szénatomot és adott esetben egy vagy több heteroatomot tartalmazó ciklusos vagy poiicikiusos aromás csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha a szénatomok száma 3, akkor az aromás gyűrű legalább két heteroatomot tartalmaz, és ha a szénatomok száma 4, akkor az aromás gyűrű legalább egy heteroatomot tartalmaz, ahol az aromás csoport adott esetben egy vagy több, a következő csoportbői kiválasztott szubsztituenst hordozhat; alkilcsoport, szabsztitnált alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált cikioal ki lesöpört, szubsztituált arilcsoport, ar il.~ox.i-, oxo~, bidroxi-, alkoxi-, cikloalkil-, acii-oxi-, amino-, N-acilΛ
-amino-, nitro-, cianocsoport, halogénatcm, ~C(O)OH , - C (Ö) N Fi 'J R1, ·· S (0) 2 5 k «. , - S (0) n F? á 11 a 1 á η o s k é p .1 e t ű csoport vagy védett bidroxiesoport, ihoi n értéke 0, 1 vagy 2,
F? jelentése hidrogénatom, alkil-, cikioalkiicsoport, 1-12 szénatomos arilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, szubsztituált oikloaikiiosoport vagy szubsztituált 1-12 szénatomos arilcsoport, valamint
RJ'’ és F~~ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, eiklosikíicsocort, 1-12 szénatomom aril„ θ ...
csoport, szubsztituált cikloalkilcsoport, szub.sztituá.lt 1-12 szénatomos ariicscport, alkiicsoport vagy a következő csoportból kiválasztott agy vagy több szubsztífuenst hordozó alkilcsoport; alkoxi-, acil-oxi-, aril-oxi--, amino-, P-acil-amino-, oxo-, hidroxicsoport, -C(0)0R\ -S(O>nR4, -C(ö)RR4R4, -S(O/2NR4R4 általános képletű csoport, rrítro-, ciano-, ci.kl.c-al ki lesöpört, szubsztituált cikloalkilcsoport, halogénatom, arllcsoport, szubsztituált arllcsoport vagy védet t hidroxicsoport, vagy
Rxí*' és R'1'* azzal a nltrogénatommai, amelyhez kapcsolódik, egy öt- vagy hattagú, legfeljebb egy, az oxigén- és nítrogénatom kiválasztott további heteroatomot tartalmazó telített gyűrűs csoportot képez, ahol
R jelentess a fentiekben meghatározott, és n érték 0, 1 vagy 2;
2 ' azzal a megkötéssel, hogy R, R , R és R2' közül legalább egynek a jelentése szubsztituált arllcsoport vagy (Ili! általános képletű heterociklusos metilén-szuhsztituens — és gyógyászatilag elfogadható sóik, hiörátjaik, szoivátjalk és észtereik, é találmány tárgyát képezi ezenkívül az A vegyületek alkalmazása thrombocytopenia kezelésére szolgáló gyógyszerkészitmények előállítására.
φ«
A találmány tárgyét képezi az a felismerés is, hegy az A vegyület a TPO receptor aktív agonistja.
A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti TPÖ mimetíkus vegyület előállítási eljárásai, valamint, az ezekben az eljárásokban felhasználható űj intermedierek is.
A találmány kiterjed azokra a gyógyszerkészítményekre is, amelyek gyógyászatilag elfogadhatő hordozó mellett a találmány szerinti beadási eljárásokban használható vegyületeket tartalmazzák,
A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti T?o mimetíkus vegyületek további hatóanyagokkal történő együttes beadási eljárásai is.
A találmány tehát elsődlegesen a fentiekben ismertetett (1) általános képletű vegyületekre vonatkozik.
A találmány a fenti A vegyületre vonatkozik. Az A vegyület a (11; általános képletű vegyületek körébe tartozik
— amelyek képletében.
R? RR, RR és RR núndegylkenek jelentése sewástől függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -(CHylpOR*,
Λ
-C(O}O.RA általános képletű csoport, formil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, arilcsoport, szubsztituált arilφ φ csoport, szubsztituált alkilcsoport, ~3{0}πΚ általán^» <1 g képletű csoport, cikioalkilcsoport, -RR^R' általános képletű csoport, védett hidroxicsoport, -COKR^r'3 általános képletű csoport, foszfonsav-, ssulfonsav-, foszfinsavcsoport, általános képletű csoport, vagy egy (111) általános képletű heterociklusos metilén-szubszfcituens;
(XIX) ahol értéke 0, 1, 2, t, 5 vagy r;
P n
'f f értéke 0, 1 vagy 2;
W, χ és 2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül oxigén-, kénatom, >NR~fc általános képleté. csoport, amelyben
X í' . ...
R j-srentése nrcrogénatom, alkilcsoport, oíkloalkilcsoport, 1-12 szénatomos aríle-soport, szubsztituált aikilcsoport, szubsztituált cikioalkilcsoport vagy szubsztituált 1-12 szénatomos arilcsopor.t·, jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcscport, 1~12 szénatomos árilesöpört, szubsztítuált alkilcsoport, szubsztituált cikloalkilesöpört vagy szubsztituált 1-12 szénatomos árilesepert, valamint
R”' és mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, 3-Ű szénatomos cikioaikiicsoport vagy arilcsoport, vagy
R° és R° azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy öt- vagy hattagú, az oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb egy további heteroatomot tartalmazó, telített gyűrűs csöpörtot képez?
jelentése alkilcsoport, 1-12 szénatomos arilcsoport, hidroxi·, alkoxicsoport, szubsztituált alkilcsoport, szubsztituált 1-12. szénatomos arilcsoport. vagy haiogénatom;
m értéké 0, , 2, 3, 4, o vagy 3,
Y jelentése alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, vagy 3-14 szénatomot és adott esetben 1-3 heteroatomot tartalmazó ciklusos vagy policiklusos aromás csoport, azzal a megkötéssel, nogy ha a szénatomok szarná 3, akKor az a.rom.ás gyűrű legalább két heteroatomot tartalmaz, és ha a szénatomok száma 4, akkor az aromás gyűrű legalább egy heteroatomot tartalmaz, ahol az aromás csoport adott esetben egy vagy több, a kővetkező csoportból kiválasztott szubsztituenst hordozhat: alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, 1-12 szénatomos arilcsoport, szubsztituált cikioaikiicsoport, szubsztituált 1-12 szénatomos arilcsoport, hidroxi-, aril-oxi-, alkoxi-, cikloalkil-, nitro-, cianocsoport., halogénatom vagy védett hidroxicsoport;
azzal a megkötéssel, hogy R, H', R*- és R' közül legalább egynek a jelentése szubsztituált arilcsoport vagy (III) általános képletű heterociklusos roetilén-ssubsztituens — és gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaík, szolvátjaik és észtereik.
Az A vegyületet a találmány szerinti gyógyszerkészítményekbe építjük be és a találmány szerinti, eljárásokban alkalmazzuk.
A jelen leírásban alkalmazott „védett hidroxicsoport'7 kifejezés olyan alkoholos hidroxíosoportra vagy egy karboxicsoport hidroxicsoportjára vonatkozik, amely a szakterületen szokásosan alkalmazott blokkolóosopertokkai védett (lásd például; „Proteetive Groups In Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Wiiey-lnterseience, New York (1981)]. A védett hid.rcxicsopo.rtokát tartalmazó vegyületeket intermedierekként felhasználhatjuk a találmány szerinti gyógyászatilag aktív' vegyületek előállítására Is.
Amennyiben másképpen nem jelezzük, a jelen leírásban alkalmazott „arilcsoport'1 kifejezés 1-14 szénatomot és adott esetben 1-5 heteroatomot tartalmazó ciklusos vagy policikiusos aromás csoportokat jelei, aszal a megkötéssel, hogy ha a szénatomok száma 1, akkor az aromás gyűrű legalább négy heteroatomot tartalmaz, ha a szénatomok száma; 2, akkor az aromás gyűrű legalább három heteroatomot tartalmaz, ha a szénatomok száma 3, akkor az aromás gyűrű legalább két heteroatomot tartalmaz, és ha a szénatomok száma 4, akkor az aromás gyűrű legalább egy heteroatomot tartalmaz.
Amennyiben másképpen nem jelezzük, az „1-12 szénatomos φ φ altaranos képretü csororc.
arilcsoport kifejezés feni!-, naftil-, 3, 4™ (metilén-dioxi,·-feni!-, piridil-, bifenilíl-, ki.no.lil-, pirimidinil-, kínasolinil™, tienil-, furil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil- és tefcrazolilcsoportot jelöl.
Amennyiben másképpen nem jelezzük, a leírásban az (Ij és (II; általános képletű vegyületekkel kapcsolatban alkalmazott „szubsztituált* kifejezés azt jelenti, hogy az adott kémiai egység egy vagy több szubsztituenst hordoz, amely szubsztituensek a kővetkező csoportból kerülhetnek kiválasztásra: -CO^R20 20 arilcsoport,
-C(ö)NHS!Ö)?K
-NHS(Ο)2^ν általános képletű csoport, hidroxl-slkil-, alkoxi™ csoport, általános képletű csoport, acíl-oxi™, alkil-, amino-, S-acil-amíno-, hidroxicsoport, -(CHg)aC(O)OR8, -SlOlnR*5 általános képleté csoport, nitro-, tetrazol.il-, ciano™, oxocsoport, halogénatom, trífluor-metil-csoport, védett hidroxicsoport és/vagy egy (III) általános képleté heterociklusos me tűén-szubsztituens,
X ί
'i ahol g értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; R'5 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R*b jelentése hidrogénatom, 1-9 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy trifluor-metí1-csoport; RZ'A és R'' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy trifluor-metí1-csoport; V, W, χ és 2 mindegy!kének jelentése egymástól független ül oxigén.-, kénatom vagy >NR^' általános képletű csoport, amelyben Rlfe jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkilcsoport, 1-12 szénatomos arilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, szubsztituált cikloalkilcsoport vagy szubsztituált 1-12 szénatornos arilcsoport; és· n értéke 0, 1 vagy 2.
A jelen leírásban alkalmazott „alkoxicsopcrt” kifejezés egy olyan alkii-oxi-csoportot (alkil-O-csoportot) jelent, amelyben sz alkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott, például metoxi- vagy terc-butoxi-csoport.
Amennyiben másképpen nem jelezzük, a jelen leírásban alkalmazott „cikloalkilcsoport” kifejezés egy 3-12 szénatomos, nem aromás, telítetlen vagy telített, ciklusos vagy policiklusós csoportra vonatkozik.
A cikloalkil- és a szubsztituált cikloalkíl-szubsztituensek példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következő csoportok: ciklohexil-, 4-hidroxi-ciklohexil-, 2-etil-ciklohexil~, propíÍ-4-metoxi-cik.lohexil~, 4-metoxi-cí.klohexil-, 4--karboxí-ciklohexi 1-, ciklopropil- és ciklopentílesöpört.
A jelen leírásban alkalmazott „acil-oxí-csoport” kifejezés olyan (alkil-karbonil)-oxí-csoportokra vonatkozik, amelyekben az alkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az aciloxi-szübsstítuensek példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következő csoportok; acetoxi-, (izopropil-karboníl)-oxi- és valeril-0'X.Í-csoport.
A jelen leírásban alkalmazott „N-acil-amino-csoport” kifejezés olyan (alkil-karboníl)-amino-csoportokra vonatkozik, amelyekben az alkilcsoport jelentése a fentiekben meghatáro™ φ * zott. A jelen leírásban alkalmazott acii-amino-szubsztítnensek példái közé tartoznak - egyebek mellett — a következő csoportok: N-acetiI.-ard.no~-, N- (izopropíi-karbonil) -amino- és N-vaieri.l -amino-csoport,
A jelen leírásban alkalmazott „aril-oxi-csoporf kifejezésben az arilcsoport jelentése fenil-, naftíi-, 3,4-(metíién-dioxi)-feni 1-, píridíl- vagy bifeniiilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több, a következő csoportból kiválasztott szubsztituenst hordozhat; alkil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-, trifluor-metil-, acil-oxi-, amino-, N-ací .l-aroino-, hidroxiesoport, -(0¾) gC (0)OR, -S(O)r.R általános képletű csoport, nit.ro-, cisnocsoport, halogénatom vagy védett hidroxicsoport, ahol a értéke 0, i, 2, 3, 4, 5 vagy hidrogénatom, vagy alkilcsoport, és n értéke 0, len leírásban alkalmazott aril-oxl-szubsztituensek példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: fenoxi-, 4-fiuorfenoxí- és bifenilí1-oxi-esoport.
A jelen leírásban alkalmazott „hetaroatom kifejezés oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot jelent.
A jelen leírásban szubsztituensként alkalmazott „halogénatom kifejezés bróm-, jód-, klór- vagy fl.uoratomot jelent.
Amennyiben másképpen nem, jelezzük, a jelen, leírásban alkalmazott „alkilcsoport'7 és származékai, valamint valamennyi szénlánc 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen szénhidrogénlánoot jelent. A jelen leírásban alkalmazott alkii-szubsztitusnsek példái közé tartoznak — egyebek mellett - a következő csoportok: metil-, etil·-, propil-, izo~8 ...
6, h 3ecentese vagy 2. A jépropii-, terc-butii-, butái-, isobutil-, szék-buti 1-, vinilés propargilesöpörtA jelen leírásban, alkalmazott „kezelés’ kifejezés profilaktikus és terápiás kezelést, jelent.
Az A vegyületeket a találmány szerinti gyógyszerkészítményekbe építjük be és a találmány szerinti eljárásokban alkalmazzuk. Ahol egy karboxi- vagy hidroxiesoport van a molekulában, tartós hatóanyag-felszabaditásű vagy prodrug készítményekben történő felhasználás esetén gyógyászatileg elfogadható észtereket, például karboxi csoport esetén jnet.il-, etil-, CpivalóiΙ-oxi)~metil~észterekét stb., illetve hiároxiesoport
esetén ciC·
vaov a
szascerujii
tetett. i
ahol a r<c
lentése
megható ro:
enseK, AR
:or ismer· s Y jelentése, valamint m értéke csak olyan szubsztituenseket foglal magában, amelyek nem akadályozzák meg az 1-ΧΙΊ. reakcióvázlat szerinti eljárásokat alkotó reakciókat. A kiindulási vegyületek kereskedelmi termékek, illetve kereskedelmi termékekből az ezen a területen jártas szakember által egyszerűen előállítható vegyületek.
OH
X.
y^OH
HiX
b)
(F 'OH pŐsH
fi»vM lyt.
$
AH
i) salétromsav, kémsav,? 11} Fd(FPh3>4, NagCOs, diossán, víz; FaHCÖg, víz , etanol i-fenil) -1 WC; xv} FaFOg,
Az X. reakcióváslat az (I) általános képletű vegyületek élőéilátását mutatja be> Az I. reakciővázlat szerinti eljárás során egy (a) általános képletű 3-bróm~.fenolt salétromsavval vagy nátrium-nitráttal és kénsavval ultráivá egy (b) általános képletű nitto-fénéit állítunk elő, A (b) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, például vizes .1,4-dioxánban vagy F, N-dimetil-formamidban, katalizátor, előnyösen tefrak.isz {trifenil-foszfin) -palládium(0) reagens, valamint bázis, például nátrium-karbonát- vagy trietil-amin jelenlétében egy szubsztituált aril-boronsavval, például 3-(karboxí-fenil)-boronssvval vagy (4-karboxi-fen.il)-boronsavval kapcsolva egy szubsztituált (c) általános képletű vegyületet nyerünk, A,
Φ * nitrecsopertot alkalmas oldószerben, például etanolban, ecetsavban vagy vízben katalitikus hiörogénezéssel vagy egy alkalmas redukáló íémvegyülettel, például vas- vagy őn-dí kloridda.l .redukálva egy (d) általános képletű anilint állítunk elé, A (d) általános képleté vegyületet alkalmas vizes oldószerben, például vízben vagy előnyösen, etanol/viz oidőszereiegyhen nátrium-n.itréttel és egy megfelelő savval, például salétromsavval, kénsavvai vagy előnyösen sósavval diazotálva egy diazóniumszármazékot nyerünk, amit egy bázis, előnyösen nátrium-hidrogén- karbonát, illetve egy sav, előnyösen hidrogén-klorid jelenlétében végzett kapcsolási reakcióban közvetlenül átalakítunk egy (e) általános képletű vegyületté.
fc *wwrrtxx««5t(*·
4)
&
Γ
Η/ .ίθχ„ a $ h hos m
co
C5 ; ii) Mól,
Cd
(b
,. aceton; iii.) ( , dioxán, víz? ív)
x) HáUGy, nil) “bows.
vizes hídrögdn-brosd.d-oXdat, ecefcsav; v) ky, Pd/C; vi) vxz, etanol
A IL reakcióvázlat az (Ij általános képletű vegyületek egyik alternatív előállítási eljárását mutatja be. Egy (is általános képletű .2-brőm-fenolt (például 2-faréit-fenolt vagy 2-bróm-5-metil-fe.no.lt) HűCu-vel vagy nátríum-nitríttél és kénsavval ultráivá egy (g) általános képletű nitro-vegyületet állítunk elő. A (g) általános képlete fenolt ezt követően alkal*** más oldószerben, például Aj,.tV-dimetil-formamidban, tetrahld.rofuránban vagy acetonban, bázis, például nátrium-bidrid vagy kálium-karbonát jelenlétében egy alkiiezöszerrel, például benzi.l~bromiddal vagy előnyösen metil-jodiddai reagáltatva védjük, és igy egy (hl általános képletű védett nitro-féneit nyerünk (érőt - alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport, például metil-, benzilcsoport). A (h.) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, például vizes 1,4-d.ioxánban vagy A/, A?-dímetil-förmamídban, katalizátor, előnyösen tetrakisz(trifehil-foszfinl-palládium(ö) reagens, valamint bázis, például nátrium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében egy szubsztituált aril-boronsavval, például (3~karbGxi~fen.il}-boronsavvai vagy (4-fcarboxi-fenil;-boronsavval kapcsolva agy {1} általános képletű szubsztituált ári ivegyül etet. nyerünk. Protíkas vagy Lewí s-savva '1, például tömény bldrogén-bromid-oldat
-tribromiddal vagy (trímetíi-szilli-jodiddal eltávolítjuk a védöesoportot (Proti, amelynek eredményeként egy (j| általános képletű fenolt állítunk elő. A nítroosoportot alkalmas oldószerben, például etanolban, ecetsavban vagy vízben katalitikus hidrogénezáesel vagy egy alkalmas redukáló fémvegyülettel, például vas- vagy őn-dikloriddal redukálva egy (k) általános képletű anliint állítunk elő. A ikj általános képletű vegyületet alkalmas vizes oldószerben, például vízben vagy előnyösen etanol/viz oidószerelegyben nátrium-nífríttel és egy megfelelő savval, például salétromsavval, kénsavval vagy előnyösen sósavval díazotálva egy diazóníamsxármazékot nyerünk, amit egy bázis, előnyösen nátrium-hidrogén-karbonát, illetve egy sav.
svvai vagy
dános kép-
í kas vagy
Φ V dv 1· f bőr-
·} · . '
UK π
φφ *·* ψ > φ arcrónaη gyűlette.
hidrogén-klorid jelenlétében végzett kapcsolási re· közvetlenül átalakítunk egy (1) általános képletű vé-
HC1, viz, , melegítés
A. III. reakcíővázlat az I--11. reakcióvázlat szerinti eljárásokban. alkalmazott, pirazoiok előállítási eljárását mutatja be. Sgy (s) képletű amint, például 4-metil-anilixit megfelelő: vizes oldószerrendszerben, például vízben vagy etanol/víz oldöszerelegyekben nátrium-nitrittel és egy megfelelő savval, példán! sósavval, sálét romsavval vagy kénsavval díazotálunk, majd a diazóniumvegyületet ón (II)-kloríddal in síén a megfelelő (t) képletű hídrszinná read'ukáljuk. A hidrazint ezt követően megfelelő oldószerben, például ecetsavban vagy etanolban, alkalmas hőmérsékleten, jellegzetesen ö ÜC és 100 nC közötti h ömö r s é k 1 e t -1 a r t omá n yb a n ko n d en z á c lés r e a k e 1 é e g y e .1 e k t r o £ 11 karbonéi-származékkal, például ín) képletű etil-acetoacetáttál, vagy etil-(ciano-acetát)-tál vagy dietí1-malenáttal reagáltál va a megfelelő (v) képletű vegyületet nyerjük.
A thrombocytopenía találmány szerinti kezelése a vérlemezke-kénzödés fokozása révén valósul esc.
Λ < **
A jelen leírásban alkalmazott „együttes beadás („co-administering) kifejezés egy jelen leírásban ismertetett TPO mimetikus vegyüleinek és egy vagy több további, a thrombocytoperáa, ezen beiül kemoterápia által Indukált throa&ocytopenia, valamint csontvelő-transzplantáció és más, depresszált vérle™ mezke-termeléssel együtt járó állapotok kezelésére szokásosan alkalmazott .hatóanyagnak az egyidejű beadására, illetve szeparált, tetszőleges sorrendben végzett beadására vonatkozik. A jelen leírásban alkalmazott „további egy vegy több hatóanyag*’ kifejezés magában foglal minden olyan vegyületet vagy terápiás szert, amelyről ismert, hogy a TPÖ-val vagy egy TPö mimetikus vegyülettel történő beadáskor előnyös hatást, fejt ki. Amennyiben a beadás nem egyidejűleg történik, a vegyületeket előnyösen egymáshoz képest közeli időpontokban adjuk be. Ezenkívül az sem jelent problémát, ha a vegyületeket eltérő dózisforrnákben adjuk be, például az egyik vegyületet topikálisan alkalmazzuk, míg a másik vegyületet orális úton adjuk be.
A találmány szerinti TPÖ mimetikus vegyületekkel alkotott kombinációban történő felhasználásra szolgáló további egy vagy több hatóanyag példái közé tartoznak - egyebek mellett — a következő hatóanyagok; kemoprote.kt.iv vagy myeloprotektiv hatóanyagok, például G-CBF, BB10010 [Clemons et al., Brsast Cmcsb. kés. Treatment, 5 ?, 12? (1999) j, amiíostine (Ethyoi) [Fltecher et el., CüzzsuT Opinion in Hsm&t., 7, 255-260 (2000)], SCF, IL-11, MCP-4, IL-l-beta, AcSDKP (Gaudron et al., Stsu Cstts, 17, 100106 (1999) 1, TbF-a, TGE-fo, MlP-la [Egger et al., Bont Marroü Transrl., 22 {Suppl. 2), 34-35 (1398) ], valamint más, apoptooi...< Φφ ** «X* 4* cys, túlélési vagy proiíferatiy tulajdonságúként azonosított molekulák.
A korábbiakban kimutatták, hogy a ?P0 az őssejteknek (stem cells) a perifériális vérbe történő bejutásánál az őssejtek mobilizátoraként fejt ki hatást [Neumann, T. A, et al., Cytokinss, Cell. & Mól. T.her. , 6, 4?~56 (2000)j. Ez az aktivitás az Őssejtmobiiizátorokkal, például a G-SCE-fei szinergizáihat [Somolo et ai«, Blood, 93, 2798-2806 (1993) ) < így a találmány szerinti T'PÖ mimetikus vegyületek felhasználhatok a myelo-ab~ latív kemoterápiával kezelt betegek esetén a haematopoeticus őssejt-transzplantációra szolgáló ieukapharesis előtt a donorokban a vérkeringésben lévő őssejtek számának a növelésére.
Hasonló módon a TPO stimulálja a myeloid sejtek, különösen a granulociia/makrofág eredetű myeloid sejtek növekedését (5 989 537. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) . A granuiocita/makrofág progenitorok olyan myeloid eredetű sejtek, amelyek neutrofílekként, monocifákként, bazofilekként és eozinofilekként érnek meg. A találmány szerinti vegyületek ily módon terápiás felhasználást nyerhetnek neutropenicus 'állapotokban szenvedő betegékben a héutrofílek proliié™ rációjának a stimulánsában,
A találmány szerinti TPO mimetikus vegyületekkel alkotott kombinációban történő felhasználásra szolgáló további egy vagy több hatóanyag egyéb példái közé tartoznak - egyebek mellett — a következő hatóanyagok; őssejt-, megakaryocyta-, neutx'ofílmobilizátorok, például kemoterápiás szerek {például cytoxan, etoposide, cisplatín [Ballestrero et al., Ouooroor, 53, 7-13 φ ν » Φ φ A X Φ * Ψ Φ
Λ Α' φ Φ φ φ Φ X Α ♦ φ (2000) 1 , kexnokinek, IL-8, Gro-beta [King, A. G. et el., 0» Xmmon, , 164, 3774-3782 (2000)1 , receptor a gon ista vagy antagonista antitestek, kis molekulájú eitokin vagy receptor agonisták vagy antagonisták, SCE, Elt3 ligand, adhéziós molekula inhibi-
torok vagy antitestek, például un t í—VLn-a (Kikúta T. et a1.,
EXP < r (smat., 28, 311-317 (2000)j vagy anti-C □44 [Vermenlen M< et
BtOOD, 92, 894-90 0 (1938 !j, eitokin / k eme k i. n / i ni. e r 1 e u kin
vagy receptor agonista vagy antagonista ant i t e s t e k, MCP-4
tv'V hibát, 1, A. et a 2,, J. Biot. ömm. , 272, 16404-164013
(1397 ); Ogucoioní M. et ai<, j. Ext. M SD„, 183, 2379-2384
(1936)1.
Mivel a találmány szerinti gyógyászatilag aktív vegyületek TPO mimet iramokként fejtik ki a hatásukat, a vegyületek terápiás felhasználást nyerhetnek a throusbocytopenía és más, deprosszait vériexzezke-tsrmeiéssel kapcsolatos állapotok kezelésében .
A. jelen leírásban alkalmazott „thromboeytopenla kifejezés széleskörűen, értelmezendő, ami magában foglal minden olyan állapotot, amelyben a vérlemezkék száma a normálisnak tekintett, illetve egészséges egyebekben a kívánatosnak tekintett érték alá csökken. Ismert, hogy a thromboeytopéniát számos tényező kiválthatja, amilyenek ..... egyebek mellett - például a következők; sugárterápia, kemoterápia, immuntsrápia, immun thromboeytopeníous purpuré (ITP) [Bnssei, J. ü., Ssminass isí RmatotosY, 37j, Suppi, 1, 1-49 (2000)1, mye.lodysp.lasr.icns szindróma (MOS), aplasticus anaemia, AML, CML, vírusfertőzések (ezen belül — egyebek mellett ···· HÍV, hepatitis C, parvovirua) , májbetegség.
φχφ >χ φ ♦ ί, *φ
myeloab'iatio, csontvelő-transzplantáció, őssejt-transzplantáció, perifériális vér ősséjt-transzpiantáoiő, prooenífor sejt defektus, őssejt és progenífor sejt polimorfizmusok, Tpo defektusok, neutropenia [Savai, N.( J. Levkoczts Biot., 69, 1.37-143 (2000) ], dendritikus sejtmofoilíráció [Kuter, D. ü., Szmikars ϊν
Hskatowgy, 37, Suppi. 1, 41-49 (zöOO)], proiiferáoiő, aktiválódás vagy differenciálódás. A találmány szerinti gyógyászatilag aktív vegyületek az állapotot okozó egy vagy több tényezőtől függetlenül felhasználhatók a thrombocytopenia. kezelésére. A találmány szerinti gyógyászatilag aktív vegyületek akkor is felhasználhatók a thrombooytopenia kezelésére, ha az állapotot okozó egy vagy több tényező nem ismert, illetve még nem azonosított.
A találmány szerinti vegyületek profHektikus felhasználása minden olyan esetben szóba jöhet, ahol vérveszteség vagy a vérlemezkék számának a csökkenésére lehet, illetve kell számítani. A találmány szerinti vegyületek profiíaktikus alkalmazása felerősíti a vérlemezkékeé, illetve megkezdi a vériemenke-termelést még a várható vérveszteség vagy vérlemezkészám-csökkenés előtt. A. találmány szerinti vegyületek profíiaktíkus felhasználása kiterjed — egyebek mellett - például a transzplantációs műtétekre, az egyéb sebészeti beavatkozásokra, a szülés előtti anesztéziára, valamint a bélprotekciórs.
A korábbiakban már kimutatták, hogy a humán dendritikus sejtek expresszálják a TPO receptort [Kumamoto efc al., öt. J. ΗΆΕΗ., 105, 1025-1033 {1999)), és a TPO a dendritikus sejtek hatásos mobilizáróra, A találmány szerinti TPO mimetikus veφ φ
ΦΑφ VX ΨΦ» ΦΦΦ gyűletek vakcina adjuvánsként is felhasználhatók, ahol a vegyületek fokozzák a dendritikus sejtek aktivitását és mobilitását, A dendritikus sejtek aktivitásának és mobilitásának a növelése révén a találmány szerinti gyógyászatilag aktív vegyületek orálisan, transderxnalísan vagy szubkután bejuttatott vakcinával és/vagy immunmodulátorral alkotott kombinációban beadva immunológiai adjuvánsként is felhasználhatők.
Ismert, hogy a Tpo különféle hatásokat, például anti-spoptopious/túiéiésl hatásokat gyakorol a megakaryocytákra, a vériemezkékre és az őssejtekre, továbbá proliferativ hatással van az őssejtekre és a megakaryooyta sejtekre [.Kuter, D> J., Ssstnars ra Hzm&towgy, 37, Supp 4, 41-49 (2000)]. A Tpo ezen hatásai hatékonyan növelik az őssejtek és a progenitor sejtek számát, és igy szinergetikus hatások lépnek, fel, ha a Tpo-t más, differenoiáiódást indukáló eitokinekkel együtt alkalmazzuk.
A találmány szerinti TPO mimetikus vegyületek felhasználhatók a sejtek túlélésére vagy proiiferácíojára is más olyan hatoanyagokkal együtt, amelyekről Ismert, hogy elősegítik a sejtek túlélését vagy pxoiiterációját. ilyen hatóanyagok egyebek mellett - például a következők; G-CSF, GM-CSF, TPO, G-CSF, EPO, Sro-beta, IL-11, SCF, FLT3 ligsnd, L1F, IL-3, IL-6, IL-1 vagy l.h-5, illetve az előbbiekben említett hatóanyagok biológiailag aktív származékai,, KT6352 [Shiotsu Y. et al,, Exp. Hsm&t. , 2j5, 1195-1201 {1998}], nteroferrín (Laurenz, ül C. et ai<, Comp . Biochem. & Phys. , Fasz
377 (1997)], FK23 (Hasegaw;
103-112 (1993)] és őssejtek.
A, PHYSTOLOGY, .1 .ί. ύ, 3oU·
Int. ül leneeorssan., 18, progenitor sejtek vagy Tpo recep~ *φ * ♦ * * *
torokat expresszáló egyéb sejtek esetén anti-apoptoticus, túlélési vagy proliferafív tulajdonságúként azonosított ásás molekulák.
A TPO mímetíkuziok hatékonyságát a következő vizsgálatok alkalmazásával határoztuk meg.
Luciferáz vizsgalat
A találmány szerinti vegyCl.lets.knek mint a 10? receptor mimetikumsinak a hatékonyságát az ismert luciferáz vizsgálattal ÍLamb et az., NsüLidc Atxts Pxswch, 23, 3283-3289 (1995); és Seidei et ai<, Paoc. Natl. Ágas. Sex. USA, 92, 3041-3045 (1995)] határoztuk meg, azzal az eltéréssel, hogy a HepG2 sejtek helyett ebben az esetben egy TPO-reszponziv Ba?3 sejtvonalt (Vígon et al., Pucc. Natl. Acad. Sex. USA, 39, 5040-5094 (1992)1 alkalmaztunk. A B.fa3 sejtek a primer rágcsáló és humán csontvelősejLekben megfigyelt STAT {szignál transzduktorok és transzkripciós aktxvátorok) aktiválás jellegének igen jel megfelelő TPO receptorokat expresszálnak.
Broiiféráciőa vizsgálat
Az előnyösebb találmány szerinti vegyületek közűi .néhány aktív volt egy hintán UT'íTPo sejt vonal alkalmazásával végzett in vitro proiiferáeiós vizsgálatban. Az OT7TPO sejtek egy olyan humán megakaryocytious sejtvonalat alkotnak, amely egy olyan ϊρο-R-t expresszál, amelynek túlélése és növekedése a
TPO jeleniétői függ (Komatsu et al., Broun, 87, 4552 (1996)}.
Différéneiáiódásl vizsgálat
A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek közül néhány pozitív eredményt adott a humán csontvelősejtekből származó φ φ XX Φ Φ > φ φ ΦΧ ΧΦ Φ
ΧφΦ Φ Φ #*Φ * Φ Φ megakaryocyfák niaturációj ában is, Ebben a. vizsgálatban tisztított humán CD34 + progenitor sejteket a tesztvegyületeket tartalmazó folyékony közegben 10 napon keresztül inkufeáltunk, majd áramlásos (flow) citometriával mértük a megakaryoeyticus markor transzmembrán glikoprotain CD41-et (gpllb) expresszáló sejtek számát [lásd: üuiria, S. £, et al,, Scxsncs, 276, 1696 (1997)j ,
A találmány oltalmi körébe tartozó gyógyászatilag aktív vegyületek ezt igénylő emlősökben, köztük emberekben TPO mimé™ tíkumokként alkalmazhatók,
A luciferáz vizsgálatban. ö,081 μΜ és lö μΜ közötti konoenf ráció-tartományban néhány előnyös találmány szerinti vegyület a kontroll körülbelül 4-100 %~ának megfelelő aktivációt mutatott, A.z előnyös találmány szerinti vegyületek 0,003-30 μΜ koncentrációban ziz UT7TPO és a 32D~mpi sejtek proliferácxöját is elősegítették, áz előnyös találmány szerinti vegyületek 0,003-30 μΜ koncentrációban a CD41 megakaryocyticus vizsgáiatb a n i s a k. t i v x t á s fc m.n fc a. 11 a k..
Az ilyen kezelést igénylő betegeknek a gyógyszer hatóanyagok hagyományos beadási módszerekkel, ezen beiül — egyebek mellett - intravénás, intramuszkuláris, orális, szubkután, intradermalis és parenterális úton adhatók be,
A találmány szerinti, gyógyászatilag aktív vegyületeket szokásos dózisformákba, például kapszulákba, tablettákba vagy injektálható készítményekbe építjük be. Szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hordozókat alkalmazunk. A. szilárd hordozók körébe tartoznak — egyebek mellett — oéldául a következők; keΦΦ X* Αφ «♦ χ X Φ Φ Φ X Φ * *» *** *** Φ * X Λ ♦
Χφ Φφ Φ ΑΦ ményító, laktóz, kaicíum-szuifát—dihídrát, gipsz, szacharóz, tálkám, zselatin, agar, pektin, akáemézga, magnózium~sztearét és sztearinsav. A folyékony hordozók — egyebek mellett — például a következőket foglalják magokban: cukorszirup, mogyoróolaj, olívaolaj, fiziológiás söeldat és víz. A hordozók vagy hígítók önmagukban vagy egy viasszal együtt a hatóanyag késleltetett felszabadítására szolgáló anyagokat, példán?;, giiceril-monosztearátot vagy giiceríi-disztearátot is tartalmazhatnak. A szilárd hordozó mennyisége széles határok között változtatható, általában azonban dózisegységenként körülbelül 25 mg és körülbelül 1 g közötti értékű, Amennyiben folyékony hordozót használunk, a készítmény például. szirup, elixír, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril injektálható folyadék, illetve vizes vagy nemvízes folyékony szuszpenzió formájában leA gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkémia szokásos módszereinek alkalmazásával állítjuk elő, például a komponensek keverésével, granulálásával és tabletták esetén kívánt esetben préselésével, illetve az Összetevők keverésével, töltésével és oldásával nyerjük a kívánt orális vagy parenterális termékeke t *
Egy találmány szerinti, gyógyászatilag aktív vegyületnek egy fentiekben ismertetett gyógyszerészet?, dözissgységben lévő dózisa hatásos, .nemtoxikus mennyiségű, előnyösén 0,001 mg/~ testtömeg-kg és 100,0 mg/testtömeg-kg, még előnyösebben 0,001 mg/testtömeg-kg és S0 mg/testtömeg-kg között?, értékű. A 'TPO mimet.íkumot igénylő beteg kezelése esetén a kiválasztott dóφ φ zist előnyösen naponként 1-6 alkalomxsai, orálisaxi vagy parenteralis úton adhatjuk be. A parenterális beadás előnyös formái közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: topikális, rectalis, transdermalis, injekciós vagy infúzióval végzett folyamatos beadás. A humán betegeknek orális úton beadandó dózisegységek előnyösen 0,05-3500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Előnyösen a kisebb dózisokat alkalmazó orális beadást használjuk. Amennyiben azonban biztonságos és a beteg számára kényelmesebb, nagyobb dózisé parenterális beadást is alkalmazhatunk.
A beadandó optimális dózisokat az ezen a területen jártas szakember egyszerűen meg tudja határozni. Ennek értékét többféle tényező befolyásolja, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: az alkalmazott konkrét TeO mimetikaxn, a készítmény erőssége, a beadás módja, valamint a betegáilapot előrehaladottságának a mértéke, A kezelt egyedi betegtől függő további tényezőket is figyelembe kell venni a dózisok boái irtásánál, -amilyen például a beteg kora, testtömege, táplálkozása, valamint a kezelés időtartama.
A találmány magában foglalja égy A képletű vegyületnek egy TPO mimetikumként alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására történő felhasználását is.
A találmány magában foglalja egy A képletű vegyüfetnek egy terápiás felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására történő felhasználását Is.
A találmány magában foglalja egy A képletű vegyüietnek egy vérlemezka-termeiés fokozására szolgáló gyógyszerkészítmény φ φ X X Φ Φ φ >Φφ ΦΧΧ φί φφ előállítására történő felhasználását is.
A találmány magában foglalja egy A képletű vegyületnek egy thrombocytopenia kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításéra történő felhasználását is.
Ezenkívül a találmány tárgyát képezi egy TEO mimet!kémként történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény is, amely egy A képleté vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy thrombocy topén iá. kezelésében történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény is, amely egy A képleté vegyületet és egy gyógyászatiiag elfogadható hordozót tartalmaz.
A találmány tárgyát, képezi továbbá egy vériemeske-termelés fokozására szolgáló gyógyszerkészítmény is, amely egy A képleté vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületeket a találmány szerinti eljárásnak megfelelően adjuk be, el nem fogadható toxikológiai hatások nem várhatók.
A találmány szerinti, gyógyászatilag aktív vegyületeket más hatóanyagokkal, például más, thrombocytopenia, ezen beiül kemoterápia által indukált thromhocytopenia, valamint csontvelő-transzplantáció kezelésére, valamint más, depresszált vérlemezke-termeléesei együtt járó állapotok kezelésére szokásosan alkalmazott vegyüietekkei, illetve más olyan vegyöletekkel együtt is beadhatjuk, amelyeket TEO mimetikumokkai kombinálva szokásosan alkalmaznak.
XXX ♦ V » * * * φ « * ♦χ * X *
«. * « > * ».*
Figy elembe veendő ekvivaiensek
Az ezen a területen jártas szakember számára könnyen felismerhető, Hogy az {X} és (II) általános képletű vegyületek tautomer formákban is lehetnek. Például az (X) általános képletű vegyületben a két nitrogénatom közötti kettős kötés átkerülhet az alsó nitrogénatom. és az AR szubsztituens közé. Az (X) és (XI) általános képletű vegyületek egyik tautomer formáját a (IV) általános képletű vegyületként ábrázolhatjuk,
ahol az „P. csoportok jelentése a fentiekben meghatározott. Valamennyi ilyen vegyület a találmány oltalmi körébe, illetve az (X) és (11) általános képletű vegyületek körébe tartozik.
véleményünk szerint a fenti leírás ismeretében az ezen a területen jártas szakember teljes terjedelmében meg tudja valósítani a találmányt, A következő példák csak a találmány illusztrálását szolgálják. A példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
A > <· « X* Λ *** « < X * * ♦ « «« * **
KÍSÉKAETX RÁ8Ű
a) S-Bxóm-S-nitre-fenoX
29.,0 g (0,34 mól) nátrium-nitrát 40,0 g tömény kénsav és 70,0 ml víz elegyével készített és 10 °C~ra hűtött oldatához lassan hozzáadtunk 32,9 g (0,19 mól) 3-bróm-fenolt. A reakciékeveréket keverés kézben 2 óra alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd hozzáadtunk 200 mi vizet. Az igy nyert keveréket dietil-éterrel extraháltuk, ezt követően a szerves fázist vízmentes .magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrietet betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografáiva tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Először 20 %-os kitermeléssel 8,1 g címvegyületet Izoláltunk (olvadáspont: 40-42 °C), majd sárga, szilárd anyag formájában és 12,7 g mennyiségben (31 %-os kitermeléssel) a nemkivánt izomert, a 3-bróm-4-nitro-fenoit különítettük el (olvadáspont; 125-127 ’'C) .
b) 3?-Hidroxi-4#-nitro-4-bífeníIkarbonsav
2,13 g (0,01 mól) I. referencia példa a) lépés, szerinti termék, 1,74 g (0,0105 mól) .(4-karbox.í-fenil) -fooronsav, 10,0 mi (0,02 mól) 2 A vizes nátrium-karbonát-oidat, 0,5 g tetrakisz (trifeníl-fgszfin)-pall.ádium(O) reagens és 60,0 ml 1,4™ dioxán oldatát nitrogénatmoszférában keverés közben 24 órán «•i X Χ νχ keresztül visszafolyató hütő alatt forraltuk.
A reakciókeveréket lehűtötték, azt követően bepároltuk, majd a maradókhoz hozzáadtunk .1.00 ml 6 M sósavoidatot. & szürke csapadékot kiszűrtük, vízzel, majd dietil-éterrel alaposan mostuk. Szürke, szilárd anyag formájában és 2,3 g mennyiségben 1 (88 %-os kitermeléssel) a cxmvegyületet nyerték. H-NMR (300 \k >·' \ & ί> ί·\ t . i • / / / 'J V v \
MHz,
- 8,4 Hz,
8,6, 1,8 Hz, IH).
DMSO-dg) ó (ppm); 13,5-Xo,5 (szeles
8,4 hz# 2H) , 8,83 (d, J - 8,6 Hz, IH), 7,83 (d,
IH), 7,45 (d, J -1,8 Hz, IH), 7,35 (dd, J
o) 4' -Am.ino-3 f -hidroxi-4-bif enilkarbonsav-bidxoklorid
1,6 g (0,0062 mól) I. referencia példa b) lépés szerinti vegyület, 73,0 ml etanol, 50,0 mi viz és 2,0 ml (0,0062 mól) 3 M vizes nátr.ium-hidroxíd-oldat elegyet 0,2 g 10 tömeg!-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 2 órán keresztéi 345 kPa (50 psl) nyomás alatt hidrogéneztük.
Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, a szűrlethez hozzáadtunk 25,0 ml 3 H sósavoldatot, majd a keveréket bepáröltük. A maradékot kevés vízzel eldörzsöltük, amelynek eredményeként barna, szilárd anyag formájában, és 1,18 g mennyiségben (72 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületét. “Ή-NMR (300 MHz, DMSQ~d§) δ (ppm): 10,90 (s, IH), 10,5-8,5 (széles s, 3H), 8,03 (d, J - 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J - 8,2 Hz, 2H) , 7,41 (d, J - 8,2 Hz, IH), 7,36 (d, 0 ===1,6 Hz, IH) , 7,22 (dd, J - 8,2, 1,6
Hz, IH).
d) 1— (3,4“Dim@fcil~fe»il) ™3“mefcil~5~o3so~3-pirazolin
17,7 g (0,1 mól) (.3, 4-dimetil-feníl) -hidrazin—hidroklorid, .Ú ? \~f kJ ( v if. 1- iitO..'. / θ L 1. .
Φφ ΦΦ
Φ.Χ XV φ * Φ -Φ X
Χφφ Φ» Φ·*φ φ φ φφ. φ* * ΦΦ cetét 2S0 ml jégecettel· készített oldatát keverés közben 24 őrán keresztül, vissza folyató bűtő alatt forraltuk.
Szt követően a. reá ke:iő ke ver éket lehűtettük, majd bénáróltok. A maradékot feloldottuk 1 liter díetil-éterben, majd as oldatot ötször 200 mi telített, vizes nátriüm-hidrogén-karbonát-oldattal óvatosan mostuk. A dietii-éteres fázist bepároltuk, amelynek eredményeként. 76 %-os kitermeléssel 15,4 g cím™
vegyületet nyertünk. H-bl 4R (300 MHz, DMSO· ~dg) δ (ppm) ;
(széles s, 1H), 7,40 (d, 0 1,4 K 2, j.lí} , 7,43 (dd, J
ff e-s { ff \ · g x / ,.d Γ ... iU. í .Ifi./ í f y -i-'-i V · : 8,2 Hz, 1H), 5,31 (s, lü), ; 8, z 0 (s,
2,22 (s, 3HJ, 2,06 (s , 3H) . MS(ES) m/z 203 ( MeH j .
l? ~ (1- (3,4~Plmetll-fen.il} -S-metíl-S-oxo-X, S“öihídro-~4-pirazolllidén} -hidrazino}-3' -hidroxi~4-bífenílkarbonsav~~
1,0 g (0,0044 mól) X. referencia példa c) lépés szerinti vegyület 15,0 mi 1 d sosavoldattál készített szuszpenziéjét 5 “C-ra hűtöttük, majd cseppenként hozzáadtuk 0,32 g (0,0046 rnolj nátrium-nitrit 5,0 ml vízzel készített oldatát, A sárga keveréket további 10 percen keresztül 5 °C~on kevertettük, ezt követően hozzáadtunk előbb egyszerre 0,862 g (0,0044 mól) I. referencia példa d) lépés szerinti vegyületet, majd részletekben 1,8 g (0,022 mól) nátrium-híörogén-karbonátot és 20,0 mi etanolt, ezáltal biztosítva, hogy a reakciókeverék végső pHértéke hozzávetőleg 7-8 legyen. A vörös oldatot 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.
A reakciőkeveréket szűrtük, ezt kővetően a kiszűrt vörös, szilárd anyagot 50,0 ml vízben sznszpendáitnk, majd tömény sóχ φ -<· Φ ·« χ φ χ φ X « φφ φ ψ Φ Φ S
Φ,φ. * Φ Φ savval megsavanyitottuk, Szűrést követően narancssárga por
formájában és 0,63 g mennyi régben (35 %-os kitér me Iess g \ e.i i
nyertük a cimvegyüietet. 01vadáspont: 280 “C (bomlik HMR
(300 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 13,62 (s, IH), 13,2-12,2 ( széles s,
IH), 10,92 : ís, IH), 8,02 (d, ,J ™ 8,2 Hz, 2H}, 7,73- -7,69 (m,
5H), '7, 63 (d, 8,2 Hz , IH) , 7,31 (d, >J ~ 8, 4 Hz, IH), 7,29 (s.
IH), 7,19 (d, J =» 8,· 4 Hz, IH) , 2, 30 (s, 3H) 3H) , 2,2
(s, 8H>.
Siementáranaiízis C25H22N9O4 ’ 0,5 HgO összegképletre:
számított (%}: C 66,51; H 5,13; N 12,41;
mért . (%}: C 66,74; H 5,08; N 12,36.
a) 2~bröm~6~nifsro“
Megísmételtük ar I. referencia példa a; lépés szerinti el
sarast, a zz a.z asz eltéréssel,
az esetben 2-bróm -fenolt alk;
anyag forrnáj ába.n és 10,9 g
sel) nyertük a cimvegyületet
11,10 (s, IH), 8, .X i?· v kJ f ki
IH), 6,90 (t, J ~ 7,9 Hz, IH)
g Μ·-.·' f 1
b) 2~bröm-6-~nitro-an.izol
10,8 g (0,0495 mól; 1. példa a) lépés szerinti vegyület,
3,4 ml (0,00545 mól) metil-jodid, 3,2 g (0,0592 mól} kálium< « Φ Φ jí ♦ * χ * * X φ X Φ X Φ φφ φ*. * XX
-karbonát és 250 ml aqeton keverékét 24 érán keresztül keverés közben visszafoiyatő hütő alatt forraltuk.
Ezt követően a reakciőkeveréket bepároltuk, a maradékot pedig viszel eldörzsőltük, amelynek eredményeként 76 %-os kitermeléssel 8,7 g cimvegyületet nyertünk.. (300 MHz,
CDCi^) δ (ppm;: 7,81-7,74 (m, 2H) , 7,13 (t, J - 8,1 Hz, 1H) ,
4,02 (s, 3H.) .
JSIementáranaiisis CgHgNO'jBr összegképletre:
számított (%): C 36,24; H 2,61; N 6,04;
mért (%; : C 36,30; H 2,59; R 5,73.
c) 2'’ -Metoxi-3f -nitro-3-bifenilkarbonsav
Megismételtük az X. referencia példa b) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy az 5-br0m~2~nitro-.fen.o3. helyett ebben az esetben az 1. példa b) lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Cserszínű por formájában és 2,13 g mennyiségben (47 %-os kitermeléssel.} nyertük a cimvegyületet. Ή-ΝΜΗ (s, IS) , 8,03 <d, J - 7,9 Hz,
(300 MHz, DMSÖ-dg) 8 (ppm); 8,:
1H) , 7,94 (dd, 0 : - 7,9 Hz, 1,
IH) , 7,76 (dd, J - 7,5, 1,5 Hz
7,4 6 (t, J :« 7,9 H Z , .1. n f .5 , 4 6
d) 2’ “Hidr©xi-3? “üitro-3-bifs
2,13 g (0,00.7 ’7 mól) 1. p;
23,0 ml. jégecet és ; 25,0 mi 48
ol da t elegyét kev érés közben
hűtő a 1 a 11 f 0 r r a 11 ük.
Lh) , <, öv ·.r, u
A reakciókeveréket lekötöttük, majd szűrtük, amelynek eredményeként cserszinö por formáiéban 7 9 %-os kitermeléssel * φ * *χ
1,57 g címvegyületet nyertünk, H~FMR (300 MHz, DMSQ-d.g) 6 (ppm); 13,90 (s# 1H), 10,66 (s, 1H) , 8,12 (t, J ~ 1,7 Hz, 1H), 7,98 (át, J
Hz, 1H), 7,74 (de
8,4, 1 f 7 Hz, 1H)
7,8, 1,5 Hz, j “ /, 5,
8,4, 7,5 Hz
8,07 (dd, J “
1H), 7,7 9 (dt, J ~
Hz, 1H) # 7,62 (fc, J
1H) .
e> 3™AmlnO'2f -hldrossi-S-feifen.l.lkvrbonsav-'hiávoklorid
Megismételtük az I. referencia példa o) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 3' -hidroxi-4f -nitrö-4-bi·f enil. karbonsav helyett ebben az esetben az 1. példa d) lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Barna, szilárd anyag formájában és 1,51 g mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. ^H-NMH (300 MHz, DM-SO-dg) δ (ppm); 11,3-8,7 (széles s, 4HJ, 8,08 (s, 1H) , 7,95 (d, J - 7,8 Hz, 1H) , 7,-74
M,
7,8 Hz, IK), 7,17 (dd, (d, J - 7,8 HZ, IB) , 7,61 (t, J ~ 7,8 Hz, 1H) ~ 7 8 13 «>·- ϊ?-·} 7 ná ív t v f <..< .i. ? A .1;; ? y ” ? cí \ d- y a..·
7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (dd,
7,8 Hz, 1H) .
£) 3? - - (1- (3,4-bimeti.l-fenll)
-plrazolíIádén] -hldrazino) -2'
Megismételtük az I. referencia példa e) lépes szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 4-amino-3f-hidroxi-4-bifeni lkarbonsav helyett, ebben az esetben az 1» példa e) lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Narancssárga, szilárd anyag -formájában és 0,055 g mennyiségben (32 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet« Olvadáspont: 228 eC (bomlik). ^H-NMR (308 MHz, OMSO-dg) S (ppm); 13,76 ís, 18),15,12 (s, l.H) , 9,70 (s,
1H), 8,14 (s, In), 7,97 idd, J - 7,7 Hz, IH) , 7,81 (dd, J 7,7 Hz, 1H), 7,74-7,60 (m, 5H) , 7,22-7,13 (m,
3.H) , 2,27 (s, 3H) , 2,23 is, 3H) .
3H), 2,34 (:
Elementáránálíz is C25H22N4O4 • 1,0 h20 ösö:
számított {%} : C 65,21; H 5,25; N 12,
mért (%) ; C 65,60; H 4,96; K 12,
Az 1. táblázatban felsorolt és az ott megadott részarányú komponensek standard kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltésével a találmány szerinti TP0 receptor agonisták beadására alkalmas orális dózisformát állítunk elő.
1v táblázat
Komponensek
Mennyiség
4f -· { ff - Γ1 - (3,4 -di met i 1 - fen i.l) 3 -mse t i 1 - 5 - o xo -1,5- d i h i d r o - 4 -pirazoiiiidénj-hidrasino}-3' -hídroxi-4-bifen11karbonsav (1. referencia pé1da s z e r i n t i ve g y η 1 e t) laktóz mg mq tálkám mg mai
..om-sztearát mg χ χ * χ * >
Ο «*·¥ **£
Α 2. táblázatban megadott részarányban összekeverjük a szacharózt, a kalcium-szulfát—dihídrátot és a a találmány szerinti TPO receptor agónia tát, majd a keveréket 1.0 t ömegé--os zseiatínoidattal granuláljuk. A nedves granulátumokat ezitáljuk, szárítjuk, majd összekeverjük a keményítővel, a talkummal és a sztearínsavvai„ Az igy nyert keveréket szitáljuk, majd tablettává préseljük.
táblázat
Komnonensek g>... {^-(1-(3,4~dimatil~fenil) “Ü-Kiotil-S-oxo-l, S-dihidro'4~ -pírazöiilidénl~hidrazino}~2'- h id r ο χ. í - 3—b i f e η ί 1 ka r b on s a v (1, példa szerinti vegyület) kaiéinm-szu1íát—dihldrát szacharóz keményítő t a t mm s z t e a r ί n s av
Mennyiség mg .50 mg mg mg mo
A proliteráeíös vizsgálatban a 3z-{ΖΆ -[1-(3,4-dlmetil- feníl) -3 - e t ί 1 -·· 5 - ο χ ο -1, S ~ d .1 h 1 d r o ~ 4 -p 1 r a ζ ο 1 i 1 i dén} - h i d r a z í n o} -2Z'•'hidroxi“3~bifenilkarfaonsav ECSÖ ™ 0,03 μΜ aktivitást mutató rf i 10 χκ νΦ *.
φ s φ Φ * Φ ..-.Φ...
*?»Φ $χ «ΦΦ Φ,φ» .' . * * „ * * / Φ ?

Claims (18)

  1. SZABADALMI XGBMIPONTŐR
    X. A 3f - ί ók - [1- (3,4-dimetil-feni 1) -3~metil-5-oxö-l, 5-dihidro-4-pi.razolíiidén] -hi.drazin.ol -2' -hídroxi-3-bifsnilkarbonsav, valamint gyógyászatilag elfogadható sói, hidrátjai, szolvátjai és észterei.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti 3'-[1-(3,4-dimetíi-feníl)-3-metí .1.---5 -oxo-1,5-dí-hidro~4-p.irazolilidén] -hidrazino} -2f -hidroxi-3-bif eni lka rbon sav, szabad karbonsav for-fiá j ában.
  3. 3. Az I. igénypont szerinti3f-i Μ'-ίI-{3,
  4. 4-dimetil-fenii5 -3-met 1.1-5-oxo-l, 5-di-hidro-4 ~pí rázol Ilidén] -hidrazi.no} -2' -hidroxi-3-bifenilkarbonsav hidrát 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazásával előállított, azok bármelyikét tartalmazó gyógyszer készítmény.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyászatilag elfogadható hordozót és egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény szükség esetén vérlemezke termelődés növelésére emberben, mely tartalmaz valamely, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet, gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt, és az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület embernek történő beadására szolgál.
  7. 7. Gyógyszerkészítmény thrombocytopenía kezelésére, mely tartalmaz valamely, az 1-3< igénypontok bármelyike szerinti vegyületet, gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt.
  8. 8. Az 5., 6. vagy 7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerfcészítménv, orális adaoolásra.
    X *·.· s Λ «. Λ Φ
    ΧΦ ΦφΧ ν ·< ' X
    Ά * >·φ
  9. 9. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása a thrombocytopenia kezelésében történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
  10. 10. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása emberben szükség esetén vérlemezka termelődést növelő gyógyszer előállítására, ahol a gyógyszer gyógyászatilag hatásos mennyiségű, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz, embernek történő beadásra.
    IX. A 9. vagy 10. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer orális alkalmazásra szolgái.
  11. 12. Eljárás gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót és hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, hidrátját, szolváfját vagy észterét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, a«z«2 jelleaezre, hogy egv 1. igénypont szerinti vegyületet összekeverünk egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval.
  12. 13. Egy 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, egy, a következő csoportból kiválasztott hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyiségével történő együttes beadásával: egy kolóniastimuláló faktor, oitokin, kemokín, interleukin vagy /eit-komn··:
    í ·.:< vvi< r receptor '^ö/öüM. '' ' '
  13. 14. A 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a. hatóanyag a következő csoportból kerül kiválasztásra: G-CSF, ώα-γ<?« T-O Μ-Γςρ vno. Τΐ~Ή nem wmx i f„s«rí v* í \.·<ν'f i. .·. j . λ i—x.' L / x4 x w f tv? -x· w x^x. ...ίλ .x xj .χ X db· x. f χ .χ,· ·.? .x
    LIF, IL-3, IL-6, I1.-1 vagy 11.-5, illetve az előbbiekben említett hatóanyagok biológiailag aktív származékai.
  14. 15. in vitro eljárás megakaryociták kialakulása és/vagy vé reme z ke t e rme lő dé s »tí ®«1 á 1 á s á r a , jelleaezre, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét TPO-t expresszáló tenyészközeg sejtjeihez adjuk.
  15. 16. In vitro eljárás megakaryoclták kialakulása és/vagy véremezke termelődés növekedésének stimulálására, ássál jelleaexre,hogy az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét őssejtek, csontvelő sejtek, kőldökszinőr-vér sejtek vagy perifériás vérsejtek, tápközegéhez adjuk.
  16. 17. In vitro eljárás őssejtek, csontvelő sejtek, köldökzsinór-sejtek, perifériás vérsejtek vagy más, TPO receptort expresszáló sejtek túlélésének és/vagy prollferációjának fokozására tenyészetben, azzal j alleaazTe, hogy az említett sejteket az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét tartalmazó közegben tenyésztjük,
  17. 18. Λ 17, igénypont szerinti eljárás, axxal jelleaexve, hogy kolónia stimuláló faktor,. citokln, kemok.in, interleukin, vagy citokln recept hatóanyag gyógyászatílag elfogadható mennyiségét is a tápközeghez adjuk,
  18. 20. A 19. igénypont szerinti vegyül az immunológiai adjuváns egy vakcinával és/vagy immunomodulátorral együtt van adagolva.
HU0302257A 2000-05-25 2001-05-24 Hydrazine derivative as thrombopoietin mimetic, pharmaceutical compositions containing it, process for producing it and its intermediates HU227476B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20708400P 2000-05-25 2000-05-25
US22892900P 2000-08-30 2000-08-30
PCT/US2001/016863 WO2001089457A2 (en) 2000-05-25 2001-05-24 Thrombopoietin mimetics

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302257A2 HUP0302257A2 (hu) 2003-10-28
HUP0302257A3 HUP0302257A3 (en) 2007-03-28
HU227476B1 true HU227476B1 (en) 2011-07-28

Family

ID=26901947

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0800710A HU230487B1 (hu) 2000-05-25 2001-05-24 Thrombopoetin mimetikumok
HU0800310A HU230387B1 (hu) 2000-05-25 2001-05-24 TPO mimetikumként alkalmazható 3-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-4-pirazolilidén]hidrazino}-2-hidroxi-3'-(5-tetrazolil)-bifenil
HU0302257A HU227476B1 (en) 2000-05-25 2001-05-24 Hydrazine derivative as thrombopoietin mimetic, pharmaceutical compositions containing it, process for producing it and its intermediates

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0800710A HU230487B1 (hu) 2000-05-25 2001-05-24 Thrombopoetin mimetikumok
HU0800310A HU230387B1 (hu) 2000-05-25 2001-05-24 TPO mimetikumként alkalmazható 3-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-4-pirazolilidén]hidrazino}-2-hidroxi-3'-(5-tetrazolil)-bifenil

Country Status (30)

Country Link
US (9) US7160870B2 (hu)
EP (3) EP1864981B8 (hu)
JP (2) JP3813875B2 (hu)
KR (2) KR100798568B1 (hu)
CN (4) CN101343251B (hu)
AR (2) AR030696A1 (hu)
AT (2) ATE374772T1 (hu)
AU (2) AU2001274938C1 (hu)
BE (1) BE2010C018I2 (hu)
BR (1) BRPI0111116B8 (hu)
CA (1) CA2411468C (hu)
CY (4) CY2010012I2 (hu)
CZ (1) CZ303176B6 (hu)
DE (4) DE60139354D1 (hu)
DK (3) DK1864981T3 (hu)
ES (3) ES2334843T3 (hu)
FR (1) FR10C0034I2 (hu)
HK (4) HK1113057A1 (hu)
HU (3) HU230487B1 (hu)
IL (5) IL152988A0 (hu)
LU (1) LU91681I2 (hu)
MX (1) MXPA02011621A (hu)
MY (1) MY136707A (hu)
NO (3) NO324246B1 (hu)
NZ (2) NZ533308A (hu)
PL (2) PL218617B1 (hu)
PT (3) PT1294378E (hu)
SI (3) SI1889838T1 (hu)
TW (1) TWI305207B (hu)
WO (1) WO2001089457A2 (hu)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4553201A (en) * 2000-03-08 2001-09-17 Metabasis Therapeutics Inc Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
EP1370252A4 (en) * 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
US7659409B2 (en) 2002-03-19 2010-02-09 Mitsubishi Chemical Corporation 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same
TWI280128B (en) * 2002-05-22 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp 3'-[(2Z)-[1-(3,4- dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
WO2003103686A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2004016264A1 (ja) 2002-08-14 2004-02-26 Nissan Chemical Industries, Ltd. トロンボポエチンレセプター活性化剤ならびにそれらの製造方法
TWI324593B (en) 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
EP2387998A1 (en) * 2003-04-29 2011-11-23 Glaxosmithkline LLC Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20100004302A1 (en) * 2003-04-29 2010-01-07 Connie Erickson-Miller Methods for Treating Degenerative Diseases/Injuries
US7753958B2 (en) * 2003-08-05 2010-07-13 Gordon Charles R Expandable intervertebral implant
SE0302486D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200526638A (en) * 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
EP1805142A4 (en) * 2004-09-23 2009-06-10 Reddy Us Therapeutics Inc PYRIDINE-BASED COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME
KR100958337B1 (ko) * 2004-10-25 2010-05-17 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 트롬보포이에틴 활성 조절 화합물 및 방법
KR101215225B1 (ko) 2004-12-08 2012-12-26 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 트롬보포이에틴 수용체 활성화제로서의3-에틸리덴히드라지노 치환 헤테로시클릭 화합물
TWI399368B (zh) 2004-12-14 2013-06-21 Nissan Chemical Ind Ltd Amide compounds and thrombopoietin receptor activators
TW200716580A (en) 2005-06-08 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp (5Z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-one
TWI368617B (en) 2005-07-15 2012-07-21 Nissan Chemical Ind Ltd Thiophene compounds and thrombopoietin receptor activators
US7960425B2 (en) 2005-07-20 2011-06-14 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazole compounds and thrombopoietin receptor activators
EP1942906A2 (en) * 2005-10-13 2008-07-16 SmithKline Beecham Corporation Methods for the preservation of platelet efficacy during storage
WO2007052808A1 (ja) 2005-11-07 2007-05-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. ヒドラジド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
US8093251B2 (en) 2006-06-07 2012-01-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and thrombopoietin receptor activators
US7786159B2 (en) 2006-12-01 2010-08-31 Stategics, Inc. Thrombopoietin mimetics
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20110129550A1 (en) 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
UY30915A1 (es) * 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
EP2152811A4 (en) * 2007-04-24 2011-03-16 Glaxosmithkline Llc NEW METHODS OF PREPARING HYDROXY-1-AZODEIVATES AS TPO MIMETIKA
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
KR101530402B1 (ko) * 2007-10-09 2015-06-19 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 급성 인간 골수성 백혈병 세포를 죽이는 트롬보포이에틴 수용체 효능제 (ｔｐｏｒａ)
CN101481352A (zh) 2008-01-10 2009-07-15 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2009131957A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131951A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
WO2009151862A1 (en) * 2008-05-15 2009-12-17 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
EP2348858A4 (en) * 2008-10-16 2013-06-12 Glaxosmithkline Llc PROCESS FOR THE TREATMENT OF THROMBOCYTOPENIA
PE20100362A1 (es) 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
KR20140138349A (ko) 2009-04-01 2014-12-03 플리바 흐르바츠카 디.오.오. 엘트롬보팩 및 엘트롬보팩 염의 다형체 및 이의 제조 방법
US8343976B2 (en) 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
WO2010129738A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
US8476249B2 (en) 2009-05-07 2013-07-02 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
US8680150B2 (en) * 2009-05-28 2014-03-25 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Small molecule hematopoietic growth factor mimetic compounds that activate hematopoietic growth factor receptors
CA2763768A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Glaxosmithkline Llc Methods of administration of thrombopoietin agonist compounds
CN101921232A (zh) * 2009-06-11 2010-12-22 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
EP2507041B1 (de) 2009-12-01 2014-02-26 Basf Se Pultrusionsharzsystem auf basis von polyurethan
CN101805291A (zh) * 2010-04-26 2010-08-18 西北大学 1-(4-异丙苯基)-3-甲基-5-吡唑啉酮及其制备方法和应用
JP2013538810A (ja) 2010-09-01 2013-10-17 ノバルティス アーゲー Ｈｄａｃ阻害剤と血小板減少症薬との組合せ
WO2012102937A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Irm Llc Compounds that expand hematopoietic stem cells
WO2012121957A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2012121958A2 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
EP2729560A4 (en) * 2011-07-06 2014-12-03 Cellerant Therapeutics Inc MEGAKARYOCYTE PRE-PROVIDER CELLS FOR THE PRODUCTION OF BLOOD PLATES
KR102181011B1 (ko) 2011-08-30 2020-11-20 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법
EP2755955A4 (en) 2011-09-13 2015-08-19 Glenmark Generics Ltd METHOD FOR PRODUCING SUBSTITUTED 3'-HYDRAZIN BIPHENYL-3-CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS
WO2013049605A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of an intermediate in the synthesis of eltrombopag
CA2851788C (en) 2011-10-11 2022-11-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrazol-3-ones that activate pro-apoptotic bax
CN109293551A (zh) 2011-11-14 2019-02-01 利亘制药公司 与粒细胞集落刺激因子受体相关的方法和组合物
EP2788476B1 (en) 2011-12-08 2019-05-22 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for enhanced generation of hematopoietic stem/progenitor cells
PT2807165T (pt) 2012-01-27 2019-07-12 Univ Montreal Derivados de pirimido[4,5-b]indole e sua utilização na expansão de células estaminais hematopoiéticas
CN103360317B (zh) * 2012-04-11 2016-12-14 齐鲁制药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途
JP2015154715A (ja) * 2012-05-22 2015-08-27 国立大学法人旭川医科大学 ヒト単核球由来の新規血管再生細胞群及びその分化誘導法
US20140047572A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-13 University Of Rochester Thrombopoietin mimetics for the treatment of radiation or chemical induced bone marrow injury
WO2014150252A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
EP2799425A1 (en) 2013-04-29 2014-11-05 Esteve Química, S.A. Preparation process of an agonist of the thrombopoietin receptor
EP3041511B1 (en) 2013-09-02 2021-06-02 Hetero Research Foundation Compositions of eltrombopag
ITMI20131782A1 (it) * 2013-10-25 2015-04-26 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un agonista della trombopoietina
CN104628647A (zh) * 2013-11-12 2015-05-20 上海医药工业研究院 3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法
CN104725318A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 一种爱曲伯帕的合成方法
WO2015111085A2 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof
CN103819406B (zh) * 2014-03-17 2015-04-08 苏州明锐医药科技有限公司 艾曲波帕的制备方法
CN111620870B (zh) 2014-04-22 2023-01-03 蒙特利尔大学 化合物及其在扩增造血干细胞和/或造血祖细胞中的应用
CN105085287A (zh) * 2014-05-12 2015-11-25 上海医药工业研究院 3`-氨基-2`-羟基-[1,1`-联苯]-3-羧酸的制备方法
CN105085276A (zh) * 2014-05-12 2015-11-25 上海医药工业研究院 艾曲波帕中间体及其制备方法和应用
EP3169684B1 (en) 2014-07-17 2019-06-26 CHDI Foundation, Inc. Combination of kmo inhibitor 6-(3-chloro-4-cyclopropoxyphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid with antiviral agent for treating hiv related neurological disorders
EP3188737A4 (en) 2014-09-05 2018-05-02 Hetero Research Foundation Crystalline form of eltrombopag free acid
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
WO2016068270A1 (ja) 2014-10-31 2016-05-06 日産化学工業株式会社 リガンド結合繊維及び当該繊維を用いた細胞培養基材
CN104829593B (zh) * 2015-03-26 2017-08-25 苏州福来兹检测科技有限公司 一种用于检测溶液中金属离子含量的有机化合物及其应用
WO2017042839A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Actavis Group Ptc Ehf. Novel eltrombopag salt and preparation thereof
MX2018012870A (es) 2016-04-21 2019-03-28 Basf Se Metodo para la produccion de productos pultruidos a base de poliuretano.
JP7104636B2 (ja) 2016-06-27 2022-07-21 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション ドゥーイング ビジネス アズ マサチューセッツ ジェネラル ホスピタル ミトコンドリア生物の活性化による血小板産生刺激
EP3592793A1 (en) 2017-03-09 2020-01-15 Basf Se Polyurethane formulations for the production of composite elements
CN107021928B (zh) * 2017-04-01 2022-11-18 常州制药厂有限公司 艾曲波帕新的中间体及其制备方法和应用
EP3395331B1 (en) 2017-04-26 2019-08-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
US11072586B2 (en) 2017-10-06 2021-07-27 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of eltrombopag choline
EP3409272B1 (en) * 2018-03-07 2020-06-24 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder
CN110467531B (zh) * 2018-05-09 2022-04-19 新发药业有限公司 一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法
EP3802651A4 (en) * 2018-06-01 2022-05-04 Aurobindo Pharma Limited IMPROVED PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF ELTROMBOPAG OLAMINE AND ITS INTERMEDIATE PRODUCTS
EP3604284B1 (en) 2018-08-02 2020-11-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d
EP3604285B1 (en) 2018-08-02 2020-06-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Highly stable crystalline form d1 of the eltrombopag monoethanolamine salt
CN113226463A (zh) * 2019-01-08 2021-08-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的给药方案
EP3994126A1 (en) 2019-07-04 2022-05-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of eltrombopag or salt thereof
JP7083793B2 (ja) * 2019-09-10 2022-06-13 Ｊｆｅケミカル株式会社 パラターフェニルテトラカルボン酸およびパラターフェニルテトラカルボン酸二無水物の製造方法
US20210169854A1 (en) 2019-09-20 2021-06-10 Novartis Ag 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
WO2021078077A1 (zh) * 2019-10-21 2021-04-29 广东东阳光药业有限公司 乙酰化艾曲波帕的新晶型及其制备方法
WO2021078076A1 (zh) * 2019-10-21 2021-04-29 广东东阳光药业有限公司 乙酰化艾曲波帕的新晶型及其制备方法
WO2021110942A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
US20230022228A1 (en) 2019-12-06 2023-01-26 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
TR202014694A1 (tr) 2020-09-16 2022-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Eltrombopag olami̇n i̇çeren bi̇r kati oral farmasöri̇k formülasyon
WO2022201087A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Novartis Ag 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
CN113336704B (zh) * 2021-06-11 2022-10-11 上海大学 丹参素衍生物及其制备方法和医药用途
CN114507186A (zh) * 2021-12-02 2022-05-17 天津力生制药股份有限公司 一种艾曲波帕的制备方法
WO2023111187A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Galenicum Health, S.L.U Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (hu)
US851444A (en) 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
GB779880A (en) 1953-02-27 1957-07-24 Ciba Ltd Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them
US2809963A (en) * 1954-10-26 1957-10-15 Ciba Ltd Azo-dyestuffs
DE1046220B (de) * 1956-04-21 1958-12-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen
GB826207A (en) 1956-07-23 1959-12-31 Bayer Ag ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds
US2950273A (en) 1956-11-20 1960-08-23 Agfa Ag Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds
US3366619A (en) 1965-04-09 1968-01-30 Interchem Corp Disazo pyrazolone pigments
US4435417A (en) 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
ES523609A0 (es) 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
FR2559483B1 (fr) * 1984-02-10 1986-12-05 Sandoz Sa Composes heterocycliques contenant des groupes basiques et/ou cationiques, leur preparation et leur utilisation comme colorants
FI91869C (fi) 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4880788A (en) 1987-10-30 1989-11-14 Baylor College Of Medicine Method for preventing and treating thrombosis
WO1993017681A1 (en) 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
EP0638617A1 (de) 1993-08-13 1995-02-15 Ciba-Geigy Ag Pigmentsalze
DE69423661T2 (de) 1993-12-28 2000-11-23 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Thermische Übertragungsaufzeichnungsschicht, die einen bestimmten Farbstoff verwendet
GB2285446B (en) * 1994-01-03 1999-07-28 Genentech Inc Thrombopoietin
CA2183266A1 (en) 1994-02-14 1995-08-17 Richard D. Holly Hematopoietic protein and materials and methods for making it
US5482546A (en) 1994-03-30 1996-01-09 Canon Kabushiki Kaisha Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink
US5760038A (en) 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5746821A (en) 1995-02-13 1998-05-05 Engelhard Corporation Pigment compositions
EP0885242B1 (en) 1995-06-07 2008-03-26 Glaxo Group Limited Peptides and compounds that bind to a thrombopoietin receptor
US5622818A (en) * 1995-11-29 1997-04-22 Eastman Kodak Company Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers
US5669967A (en) 1996-05-30 1997-09-23 Engelhard Corporation Pigment compositions
US5932546A (en) 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB9715830D0 (en) 1997-07-25 1997-10-01 Basf Ag Reactive dyes containing piperazine
AU9265698A (en) 1997-09-02 1999-03-22 Boehringer Mannheim Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing themand their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
DE69837279T2 (de) 1997-10-31 2007-11-15 Smithkline Beecham Corp. Neue metall-komplexe
DE19851389A1 (de) 1998-11-07 2000-05-11 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung
GC0000177A (en) * 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
US6750342B1 (en) * 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
CN1376150A (zh) * 1999-07-26 2002-10-23 盐野义制药株式会社 具有血栓形成素受体拮抗作用的药物组合物
ATE315934T1 (de) * 1999-09-10 2006-02-15 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin-mimetika
US6552008B1 (en) * 1999-09-24 2003-04-22 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2001034585A1 (en) 1999-11-05 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
ES2160560T1 (es) 1999-11-10 2001-11-16 Curacyte Ag Colorantes o,o'-dihidroxi-azoicos como constituyentes de medicamentos para el tratamiento de trombopenias.
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
AR030273A1 (es) * 2000-03-10 2003-08-20 Smithkline Beecham Corp Compuestos de hidroxifenil urea sustituidos con sulfonamidas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar una enfermedad mediada por una quimioquina
US6214813B1 (en) 2000-04-07 2001-04-10 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
US6436915B1 (en) 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US6642265B1 (en) * 2000-09-08 2003-11-04 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
JP2004520302A (ja) 2000-12-19 2004-07-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポエチン模倣物
EP1351979B1 (en) 2000-12-21 2008-01-16 Smithkline Beecham Corporation Regulated activation of cell-membrane receptors by metal-chelating agonists
EP1361220A4 (en) 2001-01-26 2005-09-07 Shionogi & Co CYCLIC COMPOUNDS WITH THROMBOPOIETIN RECEPTAGONISM
CA2435143A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Halogen compounds having thrombopoietin receptor agonism
EP1370252A4 (en) 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
JP3927001B2 (ja) 2001-06-15 2007-06-06 三菱化学株式会社 色素セット、インクセット並びに記録方法
US6560161B1 (en) * 2001-08-30 2003-05-06 Micron Technology, Inc. Synchronous flash memory command sequence
CA2468562C (en) 2001-11-30 2011-12-20 Zaihui Zhang Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
AU2003213673A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
TWI280128B (en) 2002-05-22 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp 3'-[(2Z)-[1-(3,4- dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
WO2003103686A1 (en) 2002-06-06 2003-12-18 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
TWI324593B (en) * 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
AU2003297925A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
EP2387998A1 (en) * 2003-04-29 2011-11-23 Glaxosmithkline LLC Methods for treating degenerative diseases/injuries
TW200526638A (en) * 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
KR100958337B1 (ko) * 2004-10-25 2010-05-17 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 트롬보포이에틴 활성 조절 화합물 및 방법
EP1942906A2 (en) * 2005-10-13 2008-07-16 SmithKline Beecham Corporation Methods for the preservation of platelet efficacy during storage
US7786159B2 (en) * 2006-12-01 2010-08-31 Stategics, Inc. Thrombopoietin mimetics

Also Published As

Publication number Publication date
PL218617B1 (pl) 2015-01-30
PT1864981E (pt) 2009-08-31
HU230387B1 (hu) 2016-03-29
JP2006137764A (ja) 2006-06-01
US7332481B2 (en) 2008-02-19
HK1055561A1 (en) 2004-01-16
PL359270A1 (en) 2004-08-23
EP1864981A1 (en) 2007-12-12
US7790704B2 (en) 2010-09-07
CY1107087T1 (el) 2012-01-25
CA2411468A1 (en) 2001-11-29
EP1294378A4 (en) 2004-01-28
BR0111116A (pt) 2003-04-08
US7452874B2 (en) 2008-11-18
KR100798568B1 (ko) 2008-01-28
US20090176746A1 (en) 2009-07-09
IL193617A0 (en) 2009-02-11
HUP0302257A3 (en) 2007-03-28
US7674887B2 (en) 2010-03-09
US20080090996A1 (en) 2008-04-17
WO2001089457A3 (en) 2002-03-07
CN100423721C (zh) 2008-10-08
CN101343250A (zh) 2009-01-14
CZ303176B6 (cs) 2012-05-16
ES2294000T3 (es) 2008-04-01
JP2003534257A (ja) 2003-11-18
NO2010017I1 (no) 2010-09-20
US7648971B2 (en) 2010-01-19
NZ522474A (en) 2004-10-29
SI1864981T1 (sl) 2009-12-31
EP1889838B1 (en) 2009-10-14
BRPI0111116B8 (pt) 2021-05-25
DK1294378T3 (da) 2008-01-28
CA2411468C (en) 2008-04-15
IL193619A0 (en) 2009-02-11
ATE374772T1 (de) 2007-10-15
NO2010017I2 (no) 2012-06-11
US20090176973A1 (en) 2009-07-09
WO2001089457A2 (en) 2001-11-29
EP1864981B1 (en) 2009-07-22
CY2010012I2 (el) 2020-05-29
DK1889838T3 (da) 2010-02-08
NO20025566L (no) 2003-01-22
FR10C0034I2 (fr) 2011-04-29
DE60130760D1 (de) 2007-11-15
TWI305207B (en) 2009-01-11
ES2328179T3 (es) 2009-11-10
PL393259A1 (pl) 2011-07-04
NO20025566D0 (no) 2002-11-20
NO2020040I1 (no) 2020-11-19
PT1294378E (pt) 2008-01-09
PT1889838E (pt) 2010-01-19
HK1056114A1 (zh) 2004-02-06
ES2334843T3 (es) 2010-03-16
HK1117825A1 (en) 2009-01-23
MXPA02011621A (es) 2004-05-17
SI1294378T1 (sl) 2008-02-29
DE60130760T2 (de) 2008-07-17
DK1864981T3 (da) 2009-09-07
AR030696A1 (es) 2003-09-03
AU7493801A (en) 2001-12-03
KR100847172B1 (ko) 2008-07-17
HUP0800710A2 (hu) 2003-10-28
KR20070087255A (ko) 2007-08-27
AU2001274938B2 (en) 2006-01-19
LU91681I9 (hu) 2019-01-03
CY1109730T1 (el) 2014-09-10
CY1109435T1 (el) 2014-08-13
AR066036A2 (es) 2009-07-22
US7335649B2 (en) 2008-02-26
DE60139354D1 (de) 2009-09-03
CN101343251B (zh) 2011-11-09
EP1889838A1 (en) 2008-02-20
DE60140224D1 (de) 2009-11-26
MY136707A (en) 2008-11-28
US20090155203A1 (en) 2009-06-18
AU2001274938C1 (en) 2006-09-28
EP1294378B1 (en) 2007-10-03
IL152988A0 (en) 2003-06-24
KR20030060773A (ko) 2003-07-16
US20040019190A1 (en) 2004-01-29
CN101343251A (zh) 2009-01-14
HU0800310D0 (en) 2008-07-28
NZ533308A (en) 2005-10-28
PL216528B1 (pl) 2014-04-30
BE2010C018I2 (hu) 2020-08-20
DE122010000037I1 (de) 2011-01-27
IL193618A0 (en) 2009-02-11
CY2010012I1 (el) 2012-01-25
BR0111116B1 (pt) 2013-10-08
US20070129338A1 (en) 2007-06-07
NO324246B1 (no) 2007-09-17
EP1294378A2 (en) 2003-03-26
HK1113057A1 (en) 2008-09-19
HU230487B1 (hu) 2016-08-29
FR10C0034I1 (hu) 2010-06-08
CN101342169A (zh) 2009-01-14
JP4546919B2 (ja) 2010-09-22
IL193617A (en) 2013-06-27
US20070179192A1 (en) 2007-08-02
CZ20023852A3 (cs) 2003-05-14
US7160870B2 (en) 2007-01-09
SI1889838T1 (sl) 2010-02-26
CN101343250B (zh) 2011-09-21
ATE445606T1 (de) 2009-10-15
US7439342B2 (en) 2008-10-21
HUP0302257A2 (hu) 2003-10-28
JP3813875B2 (ja) 2006-08-23
CN1444477A (zh) 2003-09-24
US7473686B2 (en) 2009-01-06
IL152988A (en) 2009-02-11
HU0800710D0 (en) 2009-01-28
US20080090787A1 (en) 2008-04-17
LU91681I2 (fr) 2010-06-21
EP1864981B8 (en) 2009-11-11
US20080214640A1 (en) 2008-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227476B1 (en) Hydrazine derivative as thrombopoietin mimetic, pharmaceutical compositions containing it, process for producing it and its intermediates
EP1213965B1 (en) Thrombopoietin mimetics
JP4562523B2 (ja) トロンボポエチン疑似体
AU771460B2 (en) Thrombopoietin mimetics
US20060084682A1 (en) Thrombopoietin mimetics
US6498155B1 (en) Methods of treating thrombocytopenia
EP1228051A1 (en) Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
AU2482300A (en) Thrombopoietin mimetics
EP1370252A1 (en) Thrombopoietin mimetics
US20030083361A1 (en) Thrombopoietin mimetics
US6875786B2 (en) Thrombopoietin mimetics
US6642265B1 (en) Thrombopoietin mimetics

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, US

Free format text: FORMER OWNER(S): SMITHKLINE BEECHAM CORP., US; GLAXO GROUP LIMITED, GB

GB9A Succession in title

Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, US

Free format text: FORMER OWNER(S): SMITHKLINE BEECHAM CORP., US; GLAXO GROUP LIMITED, GB; SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, US

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ELTROMBOPAG; REG. NO/DATE: EU/1/10/612/001-006 20100311

Spc suppl protection certif: S1100023

Filing date: 20111114

Expiry date: 20210524

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ELTROMBOPAG; REG. NO/DATE: EU/1/10/612/001-006 20100311

Spc suppl protection certif: S1100023

Filing date: 20111114

Expiry date: 20210524

Extension date: 20250311

GB9A Succession in title

Owner name: NOVARTIS AG, CH

Free format text: FORMER OWNER(S): SMITHKLINE BEECHAM CORP., US; GLAXO GROUP LIMITED, GB; GLAXOSMITHKLINE LLC, US; SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, US