ES2294000T3 - Mimeticos de trombopoyetina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que es: ácido 3''-{N''-[1-(3, 4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1, 5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2''-hidroxibifenil-3-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos del mismo.
Description
Miméticos de trombopoyetina.
Esta invención se refiere a miméticos de
trombopoyetina (TPO) y su uso como promotores de trombopoyesis y
megacariocitopoyesis.
Los megacariocitos son células derivadas de
médula ósea, que son responsables de la producción de las plaquetas
de la sangre en circulación. Aunque comprende < 0,25% de las
células de médula ósea en la mayoría de las especies, tienen >
10 veces el volumen de las células de médula típicas. Véase Kuter
et al. Proc. Natl. Acad. Aci. USA 91:
11104-11108 (1994). Los megacariocitos experimentan
un procedimiento conocido como endomitosis por el que replican sus
núcleos pero fallan a la hora de experimentar la división celular y
dan lugar, de esta manera, a células polipoides. En respuesta a la
disminución en el recuento de plaquetas, la tasa endomitótica
aumenta, se forman más megacariocitos ploides, y el número de
megacariocitos puede aumentar hasta 3 veces. Véase Harker J. Clin.
Invest. 47: 458-465 (1968). En contraste, en
respuesta a un recuento elevado de plaquetas, la tasa endomitótica
disminuye, se forman menos megacariocitos ploides, y el número de
megacariocitos puede disminuir en un 50%.
El mecanismo fisiológico de retroalimentación
exacto por el que la masa de las plaquetas en circulación regula la
tasa endomitótica y el número de megacariocitos de médula ósea no se
conoce. El factor trombopoyético en circulación implicado en mediar
este bucle de retroalimentación ahora se cree que es la
trombopoyetina (TPO). Más específicamente, se ha demostrado que la
TPO es el principal regulador humoral en situaciones que implican
trombocitopenia. Véase, por ejemplo, Metcalf Nature
369:519-520 (1994). Se ha demostrado en diversos
estudios que la TPO aumenta los recuentos de plaquetas, aumenta el
tamaño de las plaquetas, y aumenta la incorporación de isótopos a
las plaquetas de animales receptores. Específicamente, se cree que
la TPO afecta a la megacariocitopoyesis de diversas maneras: (1)
produce un aumento en el tamaño y el número de megacariocitos; (2)
produce un aumento en el contenido de ADN, en forma de poliploide,
en megacariocitos; (3) aumenta la endocitosis de megacariocitos;
(4) produce un aumento de la maduración de megacariocitos; y (5)
produce un aumento en el porcentaje de células precursoras, en
forma de pequeñas células positivas a acetilcolinesterasa, en la
médula ósea.
Debido a que las plaquetas (trombocitos) son
necesarias para la coagulación de la sangre y cuando su número es
muy bajo en un paciente, este está en riesgo de muerte por
hemorragia catastrófica, la TPO tiene una aplicación potencialmente
útil en el diagnóstico y en el tratamiento de diversos trastornos
hematológicos, por ejemplo, enfermedades debidas principalmente a
defectos plaquetarios (véase Harker et al. Blood 91:
4427-4433 (1998)). Los ensayos clínicos en
desarrollo con TPO han indicado que la TPO puede administrarse de
forma segura a los pacientes (véase Basser et al. Blood 89:
3118-3128 (1997); Fanucchi et al. New Engl.
J. Med. 336: 404-409 (1997)). Además, recientes
estudios han proporcionado una base para la proyección de la
eficacia de la terapia con TPO en el tratamiento de
trombocitopenia, y particularmente la trombocitopenia resultante de
quimioterapia, radioterapia, o transplante de médula ósea como
tratamiento para el cáncer o el linfoma. (Véase Harker, Curr. Opin.
Hematol. 6:
127-134 (1999)).
127-134 (1999)).
El gen que codifica para TPO se ha clonado y
caracterizado. Véase Kuter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
91: 11104-11108 (1994); Barley et al., Cell
77: 1117-1124 (1994); Kaushansky et al.,
Nature 369:568-571 (1994); Wendling et al.,
Nature 369: 571-574 (1994); y Sauvage et al.,
Nature 369: 533-538 (1994). La trombopoyetina es
una glicoproteína con al menos dos formas, con masas moleculares
aparentes de 25 kDa y 31 kDa, con una secuencia aminoacídica
N-terminal común. Véase, Baatout, Haemostasis 27:
1-8 (1997); Kaushansky, New Engl. J. Med. 339:
746-754 (1998). La trombopoyetina parece tener dos
regiones distintas separadas por un sitio de escisión
Arg-Arg potencial. La región
amino-terminal está altamente conservada en el
hombre y en ratón, y tiene alguna homología con eritropoyetina e
interferón-a e interferón-b. La
región carboxi-terminal muestra una amplia
divergencia entre las especies.
Se han descrito las secuencias de ADN y
secuencias peptídicas codificadas para el receptor humano de TPO
(TPO-R; conocido también como
c-mpl). (Véase, Vigon et al. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 89: 5640-5644 (1992)).
TPO-R es un miembro de la familia del receptor del
factor de crecimiento hematopoyetina, una familia caracterizada por
un diseño estructural común del dominio extracelular, incluyendo los
restos C conservados en la parte N-terminal y un
motivo WSXWS cerca de la región transmembrana. (Véase, Bazan Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 87: 6934-6938 (1990)). La
evidencia de que este receptor desempeña un papel funcional en la
hematopoyesis incluye observaciones de si su expresión está
restringida a bazo, médula ósea, o hígado fetal en ratones (véase
Souyri et al. Cell 63: 1137-1147 (1990)) y a
megacariocitos, plaquetas, y células CD34^{+} en seres humanos
(véase Metia et al. Blood 82: 1395-1401
(1993)). Evidencia adicional para TPO-R como
regulador clave de la megacariopoyesis es el hecho de que la
exposición de las células CD34^{+} a oligonucleótidos sintéticos
antisentido para el ARN de TPO-R inhibe
significativamente la aparición de colonias de megacariocitos sin
afectar a la formación de colonias eritroides o mieloides. Algunos
investigadores postulan que el receptor funciona como homodímero,
similar a la situación con los receptores para G-CSF
y eritropoyetina, (véase Alexander et al. EMBO J. 14:
5569-5578 (1995)).
La lenta recuperación de los niveles de
plaquetas en pacientes que padecen trombocitopenia es un problema
grave, y ha conferido urgencia a la búsqueda de un agonista del
factor de crecimiento sanguíneo capaz de acelerar la regeneración
de plaquetas (véase Kuter, Seminars in Hematology, 37: Sup 4:
41-49 (2000)).
Sería deseable proporcionar compuestos que
permitan el tratamiento de la trombocitopenia actuando como un
mimético de TPO.
Como se describe en este documento, se ha
descubierto inesperadamente que ciertos derivados de
hidroxi-1-azobenceno son eficaces
como agonistas del receptor de TPO, y son potentes miméticos de
TPO.
Esta invención se refiere al compuesto:
ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
(denominado posteriormente en este documento "Compuesto A"); y
sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y ésteres del
mismo.
Este compuesto se incluye dentro del alcance de
Fórmula de Referencia (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
cada uno de R, R^{1}, R^{2} y R^{3} se
selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}OR^{4},
-C(O)OR^{4}, formilo, nitro, ciano, halógeno, arilo,
arilo sustituido, alquilo sustituido,
-S(O)_{n}R^{4}, cicloalquilo, -NR^{5}R^{6},
OH-protegido, -CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico,
ácido sulfónico, ácido fosfínico, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, y un
sustituyente metileno heterocíclico como se representa mediante la
Fórmula de Referencia (III).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde.
p es 0-6, n es
0-2.
cada uno de V, W, X y Z se selecciona
independientemente entre O, S y NR^{16}, donde R^{16} se
selecciona entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo
C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo
sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido,
R^{4} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo
C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo
sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido,
y
cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona
independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,
cicloalquilo C_{3-6}, y arilo, o R^{5} y R^{6}
tomados junto con el nitrógeno al que están unidos representan un
anillo saturado de 5 a 6 miembros que contiene hasta un heteroátomo
distinto seleccionado entre oxígeno y nitrógeno;
m es 0-6; y
AR es anillo aromático cíclico o policíclico que
contiene de 3 a 16 átomos de carbono y que opcionalmente contiene
uno o más heteroátomos, con la condición de que cuando el número de
átomos de carbono es 3 el anillo aromático contiene al menos dos
heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono es 4 el anillo
aromático contiene al menos un heteroátomo, y está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo
constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo
sustituido, arilo sustituido, ariloxi, oxo, hidroxi, alcoxi,
cicloalquilo, aciloxi, amino, N-acilamino, nitro,
ciano, halógeno, -C(O)OR^{4},
-C(O)NR^{10}R^{11},
-S(O)_{2}NR^{10}R^{11},
-S(O)_{n}R^{4} y OH-protegido,
donde n es 0-2.
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido,
cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12}
sustituido, y
R^{10} y R^{11} son independientemente
hidrógeno, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12},
cicloalquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}
sustituido, alquilo o alquilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por: alcoxi, aciloxi,
ariloxi, amino, N-acilamino, oxo, hidroxi,
-C(O)OR^{4}, -S(O)_{n}R^{4},
-C(O)NR^{4}R^{4},
-S(O)_{2}NR^{4}R^{4}, nitro, ciano,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo
sustituido y OH-protegido.
o R^{10} y R^{11} tomados junto con el
nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a
6 miembros que contiene hasta un heteroátomo distinto seleccionado
entre oxígeno y nitrógeno, donde R^{4} es como se ha descrito
anteriormente y n es 0-2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
hidratos, solvatos y ésteres;
con la condición de que al menos uno de R,
R^{1}, R^{2} y R^{3} sea un grupo arilo sustituido o un
sustituyente metileno heterocíclico como se representa en la
Fórmula de Referencia (III);
Esta invención se refiere al uso del Compuesto A
en la preparación de un medicamento para tratar la
trombocitopenia.
La presente invención también se refiere al
descubrimiento de que el Compuesto A es activo como agonista del
receptor de TPO.
En un aspecto más de la invención se
proporcionan nuevos procedimientos y nuevos intermedios útiles en la
preparación del compuesto mimético de TPO de la presente
invención.
En la presente invención se incluyen
composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéutico
y compuestos útiles en los procedimientos de la invención.
En la presente invención se incluyen también
procedimientos de co-administración de los
compuestos miméticos de TPO de la presente invención con otros
ingredientes activos.
Esta invención se refiere al Compuesto A como se
ha descrito anteriormente:
El Compuesto A se incluye también dentro del
alcance de la Fórmula de Referencia (II):
en la
que:
cada uno de R, R^{1}, R^{2} y R^{3} se
selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}OR^{4},
-C(O)OR^{4}, formilo, nitro, ciano, halógeno, arilo,
arilo sustituido, alquilo sustituido,
-S(O)_{n}R^{4}, cicloalquilo, -NR^{5}R^{6},
OH-protegido, -CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico,
ácido sulfónico, ácido fosfínico, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, y un
sustituyente metileno heterocíclico como se representa mediante la
Fórmula de Referencia (III).
donde
p es 0-6.
n es 0-2.
cada uno de V, W, X y Z se selecciona
independientemente entre O, S y NR^{16}, donde R^{16} se
selecciona entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo
C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo
sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido.
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido,
cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12}
sustituido, y
cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona
independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,
cicloalquilo C_{3-6}, y arilo.
o R^{5} y R^{6} tomados junto con el
nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a
6 miembros que contiene hasta un heteroátomo distinto seleccionado
entre oxígeno y nitrógeno;
R^{15} se selecciona entre el grupo
constituido por alquilo, arilo C_{1}-C_{12},
hidroxi, alcoxi, alquilo sustituido, arilo
C_{1}-C_{12} sustituido y halógeno;
m es 0-6; y
Y se selecciona entre alquilo, alquilo
sustituido y anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de
3 a 14 átomos de carbono y que opcionalmente contiene de uno a tres
heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de
carbono es 3 el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos
y cuando el número de átomos de carbono es 4 el anillo aromático
contiene al menos un heteroátomo, y está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido
por: alquilo, alquilo sustituido, arilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo
C_{1}-C_{12} sustituido, hidroxi, ariloxi,
alcoxi, cicloalquilo, nitro, ciano, halógeno y
OH-protegido;
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
hidratos, solvatos y ésteres;
con la condición de que al menos uno de R,
R^{1}, R^{2} y R^{3} es un grupo arilo sustituido o un
sustituyente metileno heterocíclico como se representa en la Fórmula
de Referencia (III).
El Compuesto A se incluye en las composiciones
farmacéuticas de la invención y se usa en los procedimientos de la
invención.
Por el término "hidroxi protegido" u
"OH-protegido" como se usa en este documento,
se entiende los grupos OH alcohólico o carboxílico que pueden
protegerse por grupos de bloqueo convencionales en la técnica tales
como los descritos en "Protective Groups In Organic Synthesis"
de Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1981,
Nueva York. Los compuestos que contienen grupos hidroxi protegidos
pueden ser útiles también como intermedios en la preparación de los
compuestos farmacéuticamente activos de la invención.
Por el término "arilo" como se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, se entiende un anillo
aromático cíclico o policíclico que contiene de 1 a 14 átomos de
carbono y que opcionalmente contiene de uno a cinco heteroátomos,
con la condición de que cuando el número de átomos de carbono es 1
el anillo aromático contiene al menos cuatro heteroátomos, cuando
el número de átomos de carbono es 2 el anillo aromático contiene al
menos tres heteroátomos, cuando el número de carbonos es 3 el anillo
aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando el número de
átomos de carbono es 4 el anillo aromático contiene al menos un
heteroátomo.
Por el término "arilo
C_{1}-C_{12}" como se usa en este documento,
a menos que se indique otra cosa, se entiende fenilo, naftaleno,
3,4-metilendioxifenilo, piridina, bifenilo,
quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrol,
pirazol, imidazol y tetrazol.
Cuando se hace referencia a los compuestos de
Fórmula de Referencia (I) y (II), por el término "sustituido"
como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se
entiende que el presente resto químico tiene uno o más
sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por:
-CO_{2}R^{20}, arilo,
-C(O)NHS(O)_{2}R^{20},
-NHS(O)_{2}
R^{20}, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR^{21}R^{22}, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8}, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno, trifluorometilo, OH-protegido y un sustituyente metileno heterocíclico como se representa mediante la Fórmula de Referencia (III).
R^{20}, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR^{21}R^{22}, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8}, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno, trifluorometilo, OH-protegido y un sustituyente metileno heterocíclico como se representa mediante la Fórmula de Referencia (III).
donde g es 0-6;
R^{8} es hidrógeno o alquilo; R^{20} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y
trifluorometilo; R^{21} y R^{22} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo; cada uno
de V, W, X y Z se selecciona independientemente entre O, S y
NR^{16}, donde R^{16} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo
sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo
C_{1}-C_{12} sustituido; y n es
0-2.
Por el término "alcoxi" como se usa en este
documento se entiende -Oalquilo donde alquilo es como se ha descrito
en este documento incluyendo -OCH_{3} y
-OC(CH_{3})_{2}CH_{3}.
Por el término "cicloalquilo" como se usa
en este documento a menos que se indique otra cosa, se entiende un
alquilo C_{3}-C_{12} cíclico o policíclico no
aromático, insaturado o saturado.
Los ejemplos de sustituyentes cicloalquilo y
cicloalquilo sustituido como se usa en este documento incluyen:
ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo,
2-etilciclohexilo, propil
4-metoxiciclohexilo,
4-metoxiciclohexilo,
4-carboxiciclohexilo, ciclopropilo y
ciclopentilo.
Por el término "aciloxi" como se usa en
este documento se entiende -OC(O)alquilo donde alquilo
es como se ha descrito en este documento. Los ejemplos de
sustituyentes aciloxi como se usa en este documento incluyen:
-OC(O)CH_{3},
-OC(O)CH(CH_{3})_{2} y
-OC(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Por el término
"N-acilamino" como se usa en este documento se
entiende -N(H)C(O)alquilo, donde alquilo
es como se ha descrito en este documento. Los ejemplos de
sustituyentes N-acilamino como se usa en este
documento incluyen: -N(H)C(O)CH_{3},
-N(H)C(O)CH(CH_{3})_{2}
y -N(H)C(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Por el término "ariloxi" como se usa en
este documento se entiende -Oarilo donde arilo es fenilo, naftilo,
3,4-metilendioxifenilo, piridilo o bifenilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo constituido por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxi,
trifulorometilo, aciloxi, amino, N-acilamino,
hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8},
-S(O)_{n}R^{8}, nitro, ciano, halógeno y
OH-protegido, donde g es 0-6,
R^{8} es hidrógeno o alquilo, y n es 0-2. Los
ejemplos de sustituyentes ariloxi como se usa en este documento
incluyen: fenoxi, 4-fluorofeniloxi y bifeniloxi.
Por el término "heteroátomo" como se usa en
este documento se entiende oxígeno, nitrógeno o azufre.
Por el término "halógeno" como se usa en
este documento se entiende un sustituyente seleccionado entre
bromuro, yoduro, cloruro y fluoruro.
Por el término "alquilo" y derivados del
mismo y en todas las cadenas de carbono como se usa en este
documento se entiende una cadena de hidrocarburo lineal o
ramificado, saturado o insaturado, y a menos que se indique otra
cosa, la cadena de carbono contendrá de 1 a 12 átomos de carbono.
Los ejemplos de sustituyentes alquilo como se usa en este documento
incluyen: -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-CH(CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})_{3},
-(CH_{2})_{3}-CH_{3},
-CH_{2}-CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3},
-CH=CH_{2}, y -C\equivC-CH_{3}.
Por el término "tratar" y derivados del
mismo como se usa en este documento, se entiende terapia
profiláctica y terapéutica.
El Compuesto A se incluye en las composiciones
farmacéuticas de la invención y se usa en los procedimientos de la
invención. Cuando está presente un grupo -COOH o -OH, pueden
emplearse los ésteres farmacéuticamente aceptable, por ejemplo
metilo, etilo, pivaloiloximetilo, y similares para -COOH, y acetato,
maleato y similares para -OH, y aquellos ésteres que se sabe en la
técnica que modifican las características de solubilidad o
hidrólisis, para usar como formulaciones de liberación sostenida o
de profármaco.
El Compuesto A se prepara como se muestra en los
Esquemas I a III a continuación, o por procedimientos análogos, en
los que los sustituyentes 'R', AR, Y y m son como se han definido en
las Fórmulas de Referencia I y II respectivamente y con la
condición de que los sustituyentes 'R' y m, AR e Y no incluyan
ningún sustituyente que haga inoperativo a los procedimientos de
los Esquemas I a III. Todos los materiales de partida están
disponibles en el mercado o los especialistas en la técnica pueden
prepararlos fácilmente a partir de materiales de partida disponibles
en el mercado.
Esquema
I
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\vskip1.000000\baselineskip
i) ácido nítrico; ácido sulfúrico;
ii) ácido 4-carboxifenilbórico;
Pd(PPh_{3})_{4}, Na_{2}CO_{3}, dioxano, agua;
iii) H_{2}, Pd-C; iv) NaNO_{2}, AR, NaHCO_{3},
agua,
EtOH.
El Esquema I resume la formación de los
compuestos de Fórmula de Referencia I. Como se usa en el esquema I,
un 3-bromofenol (a) se nitra con ácido nítrico o
nitrato sódico y ácido sulfúrico dando nitro fenol (b). El
acoplamiento de (b) con un ácido arilbórico sustituido, tal como
ácido 3-carboxifenilbórico o ácido
4-carboxifenilbórico en presencia de un
catalizador, preferiblemente tetraquistrifenilfosfino paladio y una
base tal como carbonato sódico o trietilamina en un disolvente
adecuado tal como 1,4-dioxano acuoso o
dimetilformamida dio el compuesto arilo sustituido (c). La
reducción del grupo nitro por hidrogenación catalítica o mediada por
un metal reductor tal como hierro o dicloruro de estaño en un
disolvente adecuado tal como etanol, ácido acético o agua da la
anilina (d). El compuesto (d) se diazota por reacción con nitrito
sódico y un ácido apropiado, tal como ácido nítrico, ácido
sulfúrico o, preferiblemente, ácido clorhídrico, en un disolvente
acuoso apropiado, tal como agua o, preferiblemente una mezcla
etanol-agua para producir una especie diazonio que
se convierte directamente en el compuesto (e) en una reacción de
acoplamiento con una especie arilo apropiada en presencia de una
base, preferiblemente hidrogenocarbonato sódico, o un ácido,
preferiblemente ácido clorhídrico.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
II
i) NaNO_{2}, ácido sulfúrico; ii)
MeI, K_{2}CO_{3}, acetona; iii) ácido
3-carboxifenilbórico;
Pd(PPh_{3})_{4}, Na_{2}CO_{3}, dioxano, agua;
iv) HBr ac. al 48%, AcOH; v) H_{2}, Pd-C; vi)
NaNO_{2}, AR, NaHCO_{3}, agua,
EtOH.
El Esquema II resume una síntesis alternativa de
los compuestos de Fórmula de Referencia I. Un
2-bromofenol (f) (tal como
2-bromofenol o
2-bromo-5-metilfenol)
se nitra con ácido nítrico o nitrato sódico y ácido sulfúrico,
dando el nitro compuesto (g). El fenol (g) se protege después por
reacción con un agente de alquilación tal como bromuro de bencilo o
preferiblemente yoduro de metilo en presencia de una base tal como
hidruro sódico o carbonato potásico en un disolvente adecuado tal
como dimetilformamida, tetrahidrofurano o acetona dando el
nitrofenol protegido (h) (Prot = alquilo o alquilo sustituido, por
ejemplo metilo, bencilo). Acoplando (h) con un ácido arilbórico
sustituido, tal como ácido 3-carboxifenilbórico o
ácido 4-carboxifenilbórico, en presencia de un
catalizador, preferiblemente tetraquistrifenilfosfino paladio y una
base tal como carbonato sódico o trietilamina en un disolvente
adecuado tal como 1,4-dioxano acuoso o
dimetilformamida dio el compuesto arilo sustituido (i). La retirada
del grupo protector (Prot) se realiza usando un ácido prótico o de
Lewis tal como ácido bromhídrico concentrado, tribromuro de boro o
yoduro de trimetilsililo para dar el fenol (j). La reducción del
grupo nitro por hidrogenación catalítica o mediada por un metal
reductor tal como hierro o dicloruro de estaño en un disolvente
adecuado tal como etanol, ácido acético; o agua da la anilina (k).
El compuesto (k) se diazota por reacción con nitrito sódico y un
ácido apropiado, tal como ácido nítrico, ácido sulfúrico o,
preferiblemente, ácido clorhídrico, en un disolvente acuoso
apropiado, tal como agua o, preferiblemente, una mezcla
etanol-agua para producir una especie diazonio que
se convierte directamente en el compuesto (1) en una reacción de
acoplamiento con una especie arilo apropiada en presencia de una
base, preferiblemente hidrogenocarbonato sódico, o un ácido,
preferiblemente ácido clorhídrico.
\newpage
Esquema
III
i) NaNO_{2}, HCl, agua después
SnCl_{2}, agua; ii) AcOH,
calor.
El Esquema III resume la formación de pirazoles
para usar en los esquemas I-II. Una amina tal como
4-metilanilina, compuesto (s), se diazota por la
acción de nitrito sódico y un ácido apropiado, tal como ácido
clorhídrico, ácido nítrico o ácido sulfúrico, en un sistema
disolvente acuoso apropiado, tal como agua o mezclas
etanol-agua, después se reduce in situ
mediante cloruro de estaño para dar la hidrazina, compuesto (t). La
hidrazina se condensa después con una especie carbonilo electrófila
tal como acetoacetato de etilo (u), cianoacetato de etilo o
malonato de dietilo, en un disolvente apropiado tal como ácido
acético o etanol a una temperatura apropiada, típicamente
0-100º dando el pirazol correspondiente, compuesto
(v) como se ha descrito en este documento.
El tratamiento de la trombocitopenia, como se ha
descrito en este documento, se realiza aumentando la producción de
plaquetas.
Por el término
"co-administrar" y derivados del mismo como se
usa en este documento se entiende administración simultánea o
cualquier manera de administración secuencial por separado de un
compuesto mimético de TPO, como se ha descrito en este documento, y
otro ingrediente o ingredientes activos, conocidos para tratar la
trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia inducida por
quimioterapia y trasplante de médula ósea y otras afecciones con
producción reducida de plaquetas. El término ingrediente o
ingredientes activos adicionales, como se usa en este documento,
incluye cualquier compuesto o agente terapéutico que se sabe que
tiene o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra
con TPO o un mimético de TPO. Preferiblemente, si la administración
no es simultánea, los compuestos se administran en una estrecha
proximidad temporal entre sí. Adicionalmente, no importa si los
compuestos se administran en la misma forma de dosificación, por
ejemplo un compuesto puede administrarse por vía tópica y otro
compuesto puede administrarse por vía oral.
Los ejemplos de un ingrediente o ingredientes
activos adicionales para usar junto con los compuestos miméticos de
TPO de la presente invención incluyen, aunque sin limitación:
agentes quimioprotectores o mieloprotectores tales como
G-CSF, BB10010 (Clemons et al., Breast Cancer
Res. Treatment, 1999, 57, 127), arnifostina (Ethyol) (Fetscher
et al., Current Opinion in Hemat., 2000, 7,
255-60), SCF, IL-11,
MCP-4, IL-1-beta,
AcSDKP (Gaudron et al., Stem Cells. 1999, 17,
100-6), TNF-a,
TGF-b, MIP-1a (Egger et al.,
Bone Marrow Transpl., 1998, 22 (Suppl. 2), 34-35),
y otras moléculas identificadas por tener propiedades
anti-apoptóticas, de supervivencia o
proliferativas.
Se ha demostrado que TPO actúa como movilizador
de células madre en la sangre periférica (Neumann T. A. et
al., Cytokines, Cell. & Mol. Ther., 2000, 6,
47-56). Esta actividad puede sinergizar con los
movilizadotes de células madre tales como G-CSF
(Somolo et al., Blood, 1999, 93, 2798-2806).
Los compuestos miméticos de TPO de la presente invención, por lo
tanto, son útiles para aumentar los números de células madre en
circulación en donantes antes de leucaferesis para transplante
hematopoyético de células madre en pacientes que están recibiendo
quimioterapia mieloablativa.
Análogamente, la TPO estimula el crecimiento de
células mieloides, particularmente aquellas del linaje
granulocito/macrófago (Holly et al., documento
US-5989537). Los progenitores de
granulocito/macrófago son células del linaje mieloide que maduran
en forma de neutrófilos, monocitos, basófilos y eosinófilos. Los
compuestos descritos en la presente invención tiene, por lo tanto,
utilidad terapéutica para estimular la proliferación de neutrófilos
en pacientes con afecciones neutropénicas.
Los ejemplos adicionales de un ingrediente o
ingredientes activos adicionales para usar junto con los compuestos
miméticos de TPO de la presente invención incluyen, aunque sin
limitación: células madre, megacariocitos, movilizadotes de
neutrófilos tales como agentes quimioterapéuticos (es decir,
citoxano, etopósido, cisplatino, Ballestrero A. et al.,
Oncology, 2000, 59, 7-13), quimioquinas,
IL-8, Gro-beta (King, A. G. et
al. J. Immun., 2000, 164, 3774-82), anticuerpos
agonistas o antagonistas del receptor, pequeña molécula de citoquina
o agonistas o antagonistas del receptor, SCF, ligando Flt3,
inhibidores de la molécula de adhesión o anticuerpos tales como:
anti-VLA-4 (Kikuta T. et al.,
Exp. Hemat., 2000, 28, 311-7) o
anti-CD44 (Vermeulen M. et al., Blood, 1998,
92, 894-900), citoquina/quimioquina/interleuquina o
anticuerpos agonistas o antagonistas del receptor,
MCP-4 (Berkhout TA., et al., J. Biol. Chem.,
1997, 272, 16404-16413; Uguccioni M. et al.,
J. Exp. Med., 1996,183, 2379-2384).
Debido a que los compuestos farmacéuticamente
activos de la presente invención son activos como miméticos de TPO
presentan utilidad terapéutica en el tratamiento de trombocitopenia
y otras afecciones con producción reducida de plaquetas.
Por el término "trombocitopenia" y
derivados del mismo como se usa en este documento se interpreta en
líneas generales cualquier disminución en el número de plaquetas en
sangre por debajo de lo que se considera normal o deseado para un
individuo sano. Se sabe que la trombocitopenia tiene muchos factores
causantes, incluyendo, aunque sin limitación, radioterapia,
quimioterapia, inmunoterapia, púrpura trombocitopénica inmune (ITP,
Bussel J. B., Seminars in Hematology, 2000, 37, Supl 1,
1-49), síndrome mielodisplásico (MDS), anemia
aplásica, AML, CML, infecciones virales (incluyendo, aunque sin
limitación; VIH, hepatitis C, parvovirus), enfermedad hepática,
mieloablación, transplante de médula ósea, transplante de células
madre, transplante de células madre de sangre periférica, defecto
de célula progenitora, polimorfismos en células madre y células
progenitoras, defectos en TPO, neutropenia (Sawai, N. J. Leukocito
Biol., 2000, 68, 137-43), movilización de células
dendríticas (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, Supl 4,
41-49), proliferación, activación o diferenciación.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención son
útiles en el tratamiento de la trombocitopenia independientemente
del factor o factores que provoquen la afección. Los compuestos
farmacéuticamente activos de esta invención también son útiles para
tratar la trombocitopenia cuando el factor o factores causantes de
la afección son desconocidos o aún tienen que identificarse.
El uso profiláctico de los compuestos de esta
invención se contempla siempre que se prevé una disminución en
sangre o de plaquetas en sangre. El uso profiláctico de los
compuestos de esta invención da como resultado una acumulación de
plaquetas o el comienzo de la producción de plaquetas antes de la
pérdida prevista de sangre o plaquetas en sangre. Los usos
profilácticos de los compuestos de esta invención incluyen, aunque
sin limitación, cirugía de transplante, cirugía, anestesia antes
del parto y protección intestinal.
Se ha demostrado que las células dendríticas
humanas expresan el receptor de TPO (Kumamoto et al., Br. J.
Haem, 1999, 105, 1025-1033) y TPO es un movilizador
potente de las células dendríticas. Los compuestos miméticos de TPO
de la presente invención también son útiles como un adyuvante para
vacuna puesto que aumentan la actividad y movilidad de las células
dendríticas. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta
invención son útiles como adyuvante inmunológico, dados junto con
una vacuna y/o inmunomodulador suministrado por vía oral,
transdérmica o subcutánea, aumentando la actividad y movilidad de
las células dendríticas.
Se sabe que TPO tiene diversos efectos
incluyendo efectos anti-apotóticos/de supervivencia
sobre megacariocitos, plaquetas y células madre, y efectos
proliferativos sobre células madre y células megacariocíticas (Kuter
D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, 41-9).
Estas actividades de TPO aumentan eficazmente el número de células
madre y progenitoras de manera que hay efectos sinérgicos cuando a
se usa junto con otras citoquinas que inducen la diferenciación.
Los compuestos miméticos de TPO de la presente
invención son útiles también para actuar sobre las células para
supervivencia o proliferación junto con otros agentes que se sabe
que actúan sobre las células para supervivencia o proliferación.
Dichos otros agentes incluyen, aunque sin limitación:
G-CSF, GM-CSF, TPO,
M-CSF, EPO, Gro-beta,
IL-11, SCF, ligando FLT3, LIF, IL-3,
IL-6, IL-1, Progenipoyetina, NESP,
SD-01, o IL-5 o un derivado
biológicamente activo de cualquiera de los agentes mencionados
anteriormente, KT6352 (Shiotsu Y. et al., Exp. Hemat. 1998,
26, 1195-1201), uteroferrina (Laurenz JC., et
al. Comp. Biochem. & Phys., Parte A. Physiology., 1997, 116,
369-77), FK23 (Hasegawa T., et al. Int. J.
Immunopharm., 1996, 18 103-112) y otras moléculas
identificadas por tener propiedades
anti-apoptóticas, de supervivencia o proliferativas
para células madre, células progenitoras, u otras células que
expresan receptores de TPO.
Para determinar la potencia como miméticos de
TPO, se emplearon los siguientes ensayos:
Los compuestos de la presente invención se
ensayaron para potencia como miméticos del receptor de TPO en un
ensayo con Luciferasa tal como el descrito en Lamb, et al.,
Nucleic Acids Research 23: 3283-3289 (1995) y
Seidel, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 92:
3041-3045 (1995) sustituyendo una línea celular BaF3
sensible a TPO (Vigon et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
1992, 89, 5640-5644) por las células HepG2 allí
utilizadas. Las células BaF3 murinas expresan receptores de TPO y
se ajustan mucho al patrón de activación de STAT (transductores de
señal y activadores de la transcripción) observado en células
primarias murinas y humanas de médula ósea.
Algunos de los compuestos más preferidos de esta
invención fueron activos en un ensayo de proliferación in
vitro usando la línea celular humana UT7TPO. Las células UT7TPO
son una línea celular humana megacarioblástica que expresa
TPO-R, cuya supervivencia y crecimiento depende de
la presencia de TPO (Komatsu et al. Blood 1996, 87,
4552).
Análogamente, algunos de los compuestos más
preferidos de esta invención también fueron positivos a la hora de
estimular la maduración de megacariocitos a partir de células
humanas de médula ósea. En este ensayo, se incubaron células
progenitoras humana CD34+ purificadas en un cultivo líquido con
compuestos de ensayo durante 10 días y después se midió el número
de células que expresaban la glicoproteína transmembrana CD41
(gpIIb), un marcador megacariocítico, por citometría de flujo (véase
Cwirla, S. E. et al Science, 1997, 276, 1696).
Los compuestos farmacéuticamente activos dentro
del alcance de esta invención son útiles como miméticos de TPO en
mamíferos, particularmente seres humanos, en necesidad de los
mismos.
Algunos de los compuestos preferidos dentro del
alcance de la invención mostraron una activación de aproximadamente
el 4% al 100% del control a una concentración de
0,001-10 uM en el ensayo con luciferasa. Los
compuestos preferidos de la invención promovían también la
proliferación de células UT7TPO y 32D-mpl a una
concentración de 0,003 a 30 uM. Los compuestos preferidos de la
invención mostraron también actividad en el ensayo megacariocítico
de CD41 a una concentración de 0,003 a 30 uM.
El fármaco puede administrarse a un paciente en
necesidad del mismo por cualquier vía de administración
convencional, incluyendo, aunque sin limitación, por vía
intravenosa, intramuscular, oral, subcutánea, intradérmica, y
parenteral.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la
presente invención se incorporan en formas de dosificación
adecuadas tales como cápsulas, comprimidos, o preparaciones
inyectables. Se emplean vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos.
Los vehículos sólidos incluyen, almidón, lactosa, sulfato cálcico
dihidrato, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, goma de agar,
pectina, goma arábiga, magnesio estearato, y ácido esteárico. Los
vehículos líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de
oliva, solución salina, y agua. Análogamente, el vehículo o
diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada,
tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo,
solo o con una cera. La cantidad de vehículo sólido varía
ampliamente aunque, preferiblemente, será de aproximadamente 25 mg
a aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Cuando se usa un
vehículo líquido, la preparación estará en forma de jarabe, elixir,
emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal
como una ampolla, o una suspensión líquida acuosa o no acuosa.
Las preparaciones farmacéuticas se preparan
siguiendo técnicas convencionales de la química farmacéutica que
implican mezclar, granular, y comprimir, cuando sea necesario, para
los comprimidos, o mezclar, rellenar y disolver los ingredientes,
cuando sea apropiado, dando los productos orales o parenterales
deseados.
Las dosis de los compuestos farmacéuticamente
activos de la presente invención en una dosificación unitaria
farmacéutica como se ha descrito anteriormente será una cantidad
eficaz, no tóxica, seleccionada preferiblemente entre el intervalo
de 0,001 - 100 mg/kg de compuesto activo, preferiblemente 0,001 - 50
mg/kg. Cuando se trata a un paciente humano en necesidad de un
mimético de TPO, la dosis seleccionada se administra preferiblemente
1-6 veces al día, por vía oral o parenteral. Las
formas preferidas de administración parenteral incluyen por vía
tópica, rectal, transdérmica, por inyección y continuamente por
infusión. Las dosificaciones unitarias orales para administración
humana contienen preferiblemente de 0,05 a 3500 mg de compuesto
activo. Se prefiere la administración oral, que usa menores
dosificaciones. La administración parenteral, a mayores
dosificaciones, sin embargo, puede usarse también cuando sea seguro
y conveniente para el paciente.
Las dosificaciones óptimas a administrar pueden
determinarlas fácilmente los especialistas en la técnica, y
variarán con el mimético de TPO particular que se esté usando, la
potencia de la preparación, el modo de administración, y el
progreso de la patología. Los factores adicionales que dependen del
paciente particular que se está tratando darán como resultado una
necesidad para ajustar las dosificaciones, incluyendo la edad del
paciente, el peso, la dieta, y el tiempo de administración.
La invención proporciona también el uso del
Compuesto A en la preparación de un medicamento para usar como
mimético de TPO.
La invención proporciona también el uso del
Compuesto A en la preparación de un medicamento para usar en
terapia.
La invención proporciona también el uso del
Compuesto A en la preparación de un medicamento para usar en la
potenciación de la producción de plaquetas.
La invención proporciona también el uso del
Compuesto A en la preparación de un medicamento para usar en el
tratamiento de la trombocitopenia.
La invención proporciona también una composición
farmacéutica para usar como mimético de TPO que comprende el
Compuesto A y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona también una composición
farmacéutica para usar en el tratamiento de la trombocitopenia que
comprende el Compuesto A y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La invención proporciona también una composición
farmacéutica para usar en la potenciación de la producción de
plaquetas que comprende el Compuesto A y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables
cuando los compuestos de la invención se administran de acuerdo con
la presente invención.
Además, los compuestos farmacéuticamente activos
de la presente invención pueden co-administrarse con
ingredientes activos adicionales, tales como otros compuestos
conocidos para tratar la trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia
inducida por quimioterapia y trasplante de médula ósea y otras
afecciones con producción reducida de plaquetas, o compuestos que
se sabe que tienen utilidad cuando se usan junto con un mimético de
TPO.
Equivalentes Contemplados - Una persona
especialista en la técnica entenderá que los compuestos de Fórmulas
de Referencia I y II pueden existir también en formas tautoméricas.
Por ejemplo, en la Fórmula de Referencia I, el doble enlace que se
dibuja entre los dos átomos de nitrógeno existe entre el átomo de
nitrógeno inferior y el sustituyente AR. Las formas tautoméricas de
los compuestos de Fórmulas de Referencia I y II se ejemplifican
mediante la siguiente Fórmula de Referencia (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los grupos 'R' son como se
han definido anteriormente. Todos estos compuestos se incluyen en el
alcance de la invención y se incluyen de forma inherente en la
definición de los compuestos de Fórmulas de Referencia I y
II.
Sin mayor elaboración, se cree que un
especialista en la técnica, usando la descripción anterior, puede
utilizar la presente invención en toda su extensión.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
I
Se añadió 3-bromofenol (32,9 g,
0,19 mol) lentamente a una solución fría (10ºC) de nitrato sódico
(29,0 g, 0,34 mol) en ácido sulfúrico conc.; (40,0 g) y agua (70,0
ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura
ambiente durante 2 h. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla resultante
se extrajo con éter dietílico y el extracto se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 10%/hexanos) dando
en primer lugar el compuesto del título (8,1 g, 20%), p.f.
40-42ºC, después el isómero no deseado,
3-bromo-4-nitrofenol,
en forma de un sólido amarillo (12,7 g, 31%). p.f.
125-127ºC.
Una solución del compuesto del Ejemplo de
Referencia 1a) (2,18 g, 0,01 mol), ácido
4-carboxifenilbórico; (1,74 g, 0,0105 mol),
carbonato sódico ac. 2 M (10,0 ml; 0,02 mol) y
tetraquistrifenilfosfino paladio (0) (0,5 g) en
1,4-dioxano (60,0 ml) se agitó y se calentó a
reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 24 h.
La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó y
el residuo se trató con ácido clorhídrico ac. 6 M; (100 ml). El
precipitado gris se filtró y se lavó bien con agua y después con
éter dietílico dando el compuesto del título (2,3 g; 88%) en forma
de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 13,5-10,5 (s
a, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,83
(d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,6,
1,8 Hz, 1 H).
Una solución del compuesto del Ejemplo de
Referencia 1b) (1,6 g, 0,0062 mol) en etanol (75,0 ml), agua (50,0
ml) e hidróxido sódico ac. 3 M (2,0 ml, 0,0062 mol) se hidrogenó
sobre paladio al 10% sobre carbono (0,2 g) a temperatura ambiente y
0,34 MPa (50 psi) durante 2 h.
La mezcla de reacción se filtró, se trató con
ácido clorhídrico ac. 3 M; (25,0 ml), después se evaporó y el
residuo se trituró con un poco de agua dando el compuesto del título
(1,18 g; 72%) en forma de un sólido pardo. ^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,90 (s, 1 H),
10,5-8,5 (s a, 3 H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2 H),
7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,36 (d, J =
1,6 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de clorhidrato de
3,4-dimetilfenilhidrazina (17,7 g; 0,1 mol),
acetoacetato de etilo (13,0 g; 0,1 mol) y acetato sódico (8,2 g;
0,1 mol) en ácido acético glacial; (250 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 24 h.
La mezcla se enfrió y se evaporó y el residuo se
disolvió en éter dietílico (1 l) y se lavó cuidadosamente con
hidrogenocarbonato sódico ac. sat. (5 x 200 ml). La fase etérea se
evaporó dando el compuesto del título (15,4 g; 76%). ^{1}H RMN
(300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,30 (s a, 1 H),
7,49 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J =
8,2 Hz, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,08 (s,
3 H); EM(EN) m/z 203 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del compuesto del Ejemplo de
Referencia 1c) (1,0 g; 0,0044 mol) en ácido clorhídrico ac. 1 M
(15,0 ml) se enfrió a 5ºC y después se trató gota a gota con una
solución de nitrito sódico (0,32 g; 0,0046 mol) en agua (5,0 ml).
La mezcla amarilla se agitó a 5ºC durante 10 min. más y después se
trató en una porción con el compuesto del Ejemplo de Referencia 1d)
(0,882 g, 0,0044 mol) seguido de la adición en porciones de
hidrogenocarbonato sódico (1,8 g; 0,022 mol) y etanol (20,0 ml)
asegurando que el pH final de la mezcla de reacción es de
aproximadamente 7-8. La solución roja se agitó
después a temperatura ambiente durante 24 h.
La mezcla se filtró dando un sólido rojo que se
suspendió en agua (50,0 ml) y después se acidificó con ácido
clorhídrico concentrado. La filtración dio el compuesto del título
(0,68 g; 35%) en forma de un polvo de color naranja, p.f. = 280ºC
(desc.) ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta
13,62 (s, 1 H), 13,2-12,2 (s a, 1 H), 10,92 (s, 1
H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,73-7,69 (m, 5 H),
7,63 (d, 8,2 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H),
7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,2 (s, 3
H); Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O)
calculado: C, 66,51; H, 5,13; N, 12,41, encontrado: C, 66,74; H,
5,08; N, 12,36.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 1 a) excepto que se sustituye
2-bromofenol por 3-bromofenol, el
compuesto del título se preparó (10,9 g; 25%) en forma de un sólido
amarillo brillante. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
11,10 (S, 1 H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1
H), 6,90 (t, J = 7,9 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 1a) (10,8
g; 0,0495 mol), yoduro de metilo (3,4 ml; 0,00545 mol) y carbonato
potásico (8,2 g; 0,0592 mol) en acetona (250 ml) se agitó y se
calentó a reflujo durante 24 h.
La mezcla se evaporó y el residuo se trituró con
agua dando el compuesto del título (8,7 g; 76%). p.f.
55-56ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,81-7,74 (m, 2 H), 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,02
(s, 3 H); Anál. (C_{7}H_{6}NO_{3}Br) calculado: C, 36,24; H,
2,61; N, 6,04, encontrado: C, 36,30; H, 2,59; N, 5,73.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 1b), excepto que se sustituye el compuesto del Ejemplo
1b) por
5-bromo-2-nitrofenol
y sustituyendo ácido 3-carboxifenilbórico por ácido
4-carboxifenilbórico, el compuesto del título se
preparó (2,13 g; 47%) en forma de un polvo tostado. ^{1}H RMN (300
MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,12 (s, 1 H), 8,03 (d,
J = 7,9 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J =
7,9 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz,
1 H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,46 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto del Ejemplo 1c) (2,13
g; 0,0077 mol) en ácido acético glacial; (25,0 ml) y ácido
bromhídrico ac. al 48%; (25,0 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante 5 h.
La mezcla se enfrió y se filtró dando el
compuesto del título (1,57 g; 79%) en forma de un polvo tostado.
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,90
(s, 1 H), 10,66 (s, 1 H), 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J =
8,4, 1,7 Hz, 1 H), 7,98 (dt, 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,79 (dt, J = 8,1,
1,7 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz,
1 H), 7,17 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 1c), excepto que se sustituye el compuesto del Ejemplo
1d) por ácido
3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-4-carboxílico,
el compuesto del título se preparó (1,51 g; 100%) en forma de un
sólido pardo. 11,3-8,7 (s a, 4 H), 8,08 (s, 1 H),
7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,61 (t, J =
7,8 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 7,8,
1,3 Hz, 1 H), 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 1e), excepto que se sustituye el compuesto del Ejemplo
1e) por ácido
4'-amino-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico,
sal clorhidrato, el compuesto del título se preparó (0,055 g; 32%)
en forma de un sólido naranja. p.f. 228ºC (desc.). ^{1}H RMN (300
MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,76 (s, 1 H), 13,12
(s, 1 H), 9,70 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,97 (dd, J = 7,7 Hz, 1 H),
7,81 (dd, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,74-7,60 (m, 5 H),
7,22-7,13 (m, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H),
2,23 (s, 3 H); Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}\cdot1,0
H_{2}O) calculado: C, 65,21; H, 5,25; N, 12,17, encontrado: C,
65,60; H, 4,96; N, 12,04.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
Una forma de dosificación oral para administrar
un agonista del receptor de TPO de la presente invención se produce
llenando una cápsula de gelatina dura convencional de dos piezas con
los ingredientes en las proporciones mostradas en la Tabla I, a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La sacarosa, sulfato cálcico dihidrato y un
agonista del receptor de TPO de la presente invención, como se
muestra en la Tabla II a continuación, se mezclan y se granulan en
las proporciones mostradas con una solución de gelatina al 10%. Los
gránulos húmedos se tamizan, se secan, se mezclan con el almidón,
talco y ácido esteárico, se tamizan y se comprimen en un
comprimido.
El compuesto ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
demostró una actividad de CE50 = 0,03 uM, TPO al 100% en el ensayo
de proliferación anterior.
Claims (20)
1. Un compuesto que es:
ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos,
y solvatos del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es:
ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es:
ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico,
hidrato.
4. Un medicamento para usar en terapia,
fabricado usando, y que comprende, un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica para usar en la
potenciación de la producción de plaquetas en un ser humano que lo
necesite que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
y en la que la composición es para
administración al ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz
del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3.
7. Una composición farmacéutica para usar en el
tratamiento de trombocitopenia que comprende un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 5, 6 o 7, que es para administración oral.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un
medicamento para usar en el tratamiento de trombocitopenia.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un
medicamento para usar en la potenciación de la producción de
plaquetas en un ser humano que lo necesite, y en el que el
medicamento es para administración al ser humano en una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 o
10, en el que el medicamento es para administración oral.
12. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica que contiene un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente
aceptable, hidrato o solvato del mismo, comprendiendo dicho
procedimiento asociar el compuesto de la reivindicación 1 con el
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 6, para co-administrar con una
cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado entre el
grupo constituido por: un factor estimulante de colonia, citoquina,
quimioquina, interleuquina o agonista del receptor de citoquina.
14. La composición de acuerdo con la
reivindicación 13 en la que el agente se selecciona entre el grupo
constituido por: G-CSF, GM-CSF, TPO,
M-CSF, EPO, Gro-beta,
IL-11, SCF, ligando FLT3, LIF, IL-3,
IL-6, IL-1, o IL-5 o
un derivado biológicamente activo de cualquiera de dichos
agentes.
15. Un procedimiento in vitro para
potenciar la estimulación de la maduración de megacariocitos y/o
producción de plaquetas que comprende añadir una cantidad eficaz de
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 al medio de cultivo
de las células que expresan el receptor de TPO.
16. Un procedimiento in vitro para
potenciar la estimulación de maduración de megacariocitos y/o la
producción de plaquetas que comprende añadir una cantidad eficaz de
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 al medio de cultivo
de células madre, células de médula ósea, células sanguíneas del
cordón umbilical o células de sangre periférica.
17. Un procedimiento in vitro para
potenciar la supervivencia y/o proliferación de células madre,
células de médula ósea, células sanguíneas del cordón umbilical,
células de sangre periférica o otros tipos de células que expresan
el receptor de TPO en un cultivo que comprende cultivar dicha célula
en un medio que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1.
18. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17 que comprende adicionalmente la
co-administración de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un factor estimulante de colonia, citoquina, quimioquina,
interleuquina o agonista del receptor de citoquina.
19. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, para usar como adyuvante inmunológico.
20. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 19, para usar como un adyuvante inmunológico y para
administración con una vacuna y/o inmunomodulador.
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