ES2294000T3 - Mimeticos de trombopoyetina. - Google Patents

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Connie L. Erickson-Miller
Daniel F. Eppley
Julian Jenkins
Juan I. Luengo
Nannan Liu
Alan T. Price
Antony N. Shaw
Sophie Visonneau
Kenneth Wiggall
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Abstract

Un compuesto que es: ácido 3''-{N''-[1-(3, 4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1, 5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2''-hidroxibifenil-3-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos del mismo.

Description

Miméticos de trombopoyetina.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a miméticos de trombopoyetina (TPO) y su uso como promotores de trombopoyesis y megacariocitopoyesis.
Antecedentes de la invención
Los megacariocitos son células derivadas de médula ósea, que son responsables de la producción de las plaquetas de la sangre en circulación. Aunque comprende < 0,25% de las células de médula ósea en la mayoría de las especies, tienen > 10 veces el volumen de las células de médula típicas. Véase Kuter et al. Proc. Natl. Acad. Aci. USA 91: 11104-11108 (1994). Los megacariocitos experimentan un procedimiento conocido como endomitosis por el que replican sus núcleos pero fallan a la hora de experimentar la división celular y dan lugar, de esta manera, a células polipoides. En respuesta a la disminución en el recuento de plaquetas, la tasa endomitótica aumenta, se forman más megacariocitos ploides, y el número de megacariocitos puede aumentar hasta 3 veces. Véase Harker J. Clin. Invest. 47: 458-465 (1968). En contraste, en respuesta a un recuento elevado de plaquetas, la tasa endomitótica disminuye, se forman menos megacariocitos ploides, y el número de megacariocitos puede disminuir en un 50%.
El mecanismo fisiológico de retroalimentación exacto por el que la masa de las plaquetas en circulación regula la tasa endomitótica y el número de megacariocitos de médula ósea no se conoce. El factor trombopoyético en circulación implicado en mediar este bucle de retroalimentación ahora se cree que es la trombopoyetina (TPO). Más específicamente, se ha demostrado que la TPO es el principal regulador humoral en situaciones que implican trombocitopenia. Véase, por ejemplo, Metcalf Nature 369:519-520 (1994). Se ha demostrado en diversos estudios que la TPO aumenta los recuentos de plaquetas, aumenta el tamaño de las plaquetas, y aumenta la incorporación de isótopos a las plaquetas de animales receptores. Específicamente, se cree que la TPO afecta a la megacariocitopoyesis de diversas maneras: (1) produce un aumento en el tamaño y el número de megacariocitos; (2) produce un aumento en el contenido de ADN, en forma de poliploide, en megacariocitos; (3) aumenta la endocitosis de megacariocitos; (4) produce un aumento de la maduración de megacariocitos; y (5) produce un aumento en el porcentaje de células precursoras, en forma de pequeñas células positivas a acetilcolinesterasa, en la médula ósea.
Debido a que las plaquetas (trombocitos) son necesarias para la coagulación de la sangre y cuando su número es muy bajo en un paciente, este está en riesgo de muerte por hemorragia catastrófica, la TPO tiene una aplicación potencialmente útil en el diagnóstico y en el tratamiento de diversos trastornos hematológicos, por ejemplo, enfermedades debidas principalmente a defectos plaquetarios (véase Harker et al. Blood 91: 4427-4433 (1998)). Los ensayos clínicos en desarrollo con TPO han indicado que la TPO puede administrarse de forma segura a los pacientes (véase Basser et al. Blood 89: 3118-3128 (1997); Fanucchi et al. New Engl. J. Med. 336: 404-409 (1997)). Además, recientes estudios han proporcionado una base para la proyección de la eficacia de la terapia con TPO en el tratamiento de trombocitopenia, y particularmente la trombocitopenia resultante de quimioterapia, radioterapia, o transplante de médula ósea como tratamiento para el cáncer o el linfoma. (Véase Harker, Curr. Opin. Hematol. 6:
127-134 (1999)).
El gen que codifica para TPO se ha clonado y caracterizado. Véase Kuter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11104-11108 (1994); Barley et al., Cell 77: 1117-1124 (1994); Kaushansky et al., Nature 369:568-571 (1994); Wendling et al., Nature 369: 571-574 (1994); y Sauvage et al., Nature 369: 533-538 (1994). La trombopoyetina es una glicoproteína con al menos dos formas, con masas moleculares aparentes de 25 kDa y 31 kDa, con una secuencia aminoacídica N-terminal común. Véase, Baatout, Haemostasis 27: 1-8 (1997); Kaushansky, New Engl. J. Med. 339: 746-754 (1998). La trombopoyetina parece tener dos regiones distintas separadas por un sitio de escisión Arg-Arg potencial. La región amino-terminal está altamente conservada en el hombre y en ratón, y tiene alguna homología con eritropoyetina e interferón-a e interferón-b. La región carboxi-terminal muestra una amplia divergencia entre las especies.
Se han descrito las secuencias de ADN y secuencias peptídicas codificadas para el receptor humano de TPO (TPO-R; conocido también como c-mpl). (Véase, Vigon et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5640-5644 (1992)). TPO-R es un miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento hematopoyetina, una familia caracterizada por un diseño estructural común del dominio extracelular, incluyendo los restos C conservados en la parte N-terminal y un motivo WSXWS cerca de la región transmembrana. (Véase, Bazan Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6934-6938 (1990)). La evidencia de que este receptor desempeña un papel funcional en la hematopoyesis incluye observaciones de si su expresión está restringida a bazo, médula ósea, o hígado fetal en ratones (véase Souyri et al. Cell 63: 1137-1147 (1990)) y a megacariocitos, plaquetas, y células CD34^{+} en seres humanos (véase Metia et al. Blood 82: 1395-1401 (1993)). Evidencia adicional para TPO-R como regulador clave de la megacariopoyesis es el hecho de que la exposición de las células CD34^{+} a oligonucleótidos sintéticos antisentido para el ARN de TPO-R inhibe significativamente la aparición de colonias de megacariocitos sin afectar a la formación de colonias eritroides o mieloides. Algunos investigadores postulan que el receptor funciona como homodímero, similar a la situación con los receptores para G-CSF y eritropoyetina, (véase Alexander et al. EMBO J. 14: 5569-5578 (1995)).
La lenta recuperación de los niveles de plaquetas en pacientes que padecen trombocitopenia es un problema grave, y ha conferido urgencia a la búsqueda de un agonista del factor de crecimiento sanguíneo capaz de acelerar la regeneración de plaquetas (véase Kuter, Seminars in Hematology, 37: Sup 4: 41-49 (2000)).
Sería deseable proporcionar compuestos que permitan el tratamiento de la trombocitopenia actuando como un mimético de TPO.
Como se describe en este documento, se ha descubierto inesperadamente que ciertos derivados de hidroxi-1-azobenceno son eficaces como agonistas del receptor de TPO, y son potentes miméticos de TPO.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere al compuesto:
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico (denominado posteriormente en este documento "Compuesto A"); y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y ésteres del mismo.
Este compuesto se incluye dentro del alcance de Fórmula de Referencia (I):
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1 
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en la que:
cada uno de R, R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}OR^{4}, -C(O)OR^{4}, formilo, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, -S(O)_{n}R^{4}, cicloalquilo, -NR^{5}R^{6}, OH-protegido, -CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido fosfínico, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, y un sustituyente metileno heterocíclico como se representa mediante la Fórmula de Referencia (III).
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
donde.
p es 0-6, n es 0-2.
cada uno de V, W, X y Z se selecciona independientemente entre O, S y NR^{16}, donde R^{16} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido, R^{4} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido, y
cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo C_{3-6}, y arilo, o R^{5} y R^{6} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros que contiene hasta un heteroátomo distinto seleccionado entre oxígeno y nitrógeno;
m es 0-6; y
AR es anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 3 a 16 átomos de carbono y que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono es 3 el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono es 4 el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, ariloxi, oxo, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, aciloxi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halógeno, -C(O)OR^{4}, -C(O)NR^{10}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{10}R^{11}, -S(O)_{n}R^{4} y OH-protegido, donde n es 0-2.
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido, y
R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alquilo o alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alcoxi, aciloxi, ariloxi, amino, N-acilamino, oxo, hidroxi, -C(O)OR^{4}, -S(O)_{n}R^{4}, -C(O)NR^{4}R^{4}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{4}, nitro, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido y OH-protegido.
o R^{10} y R^{11} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros que contiene hasta un heteroátomo distinto seleccionado entre oxígeno y nitrógeno, donde R^{4} es como se ha descrito anteriormente y n es 0-2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y ésteres;
con la condición de que al menos uno de R, R^{1}, R^{2} y R^{3} sea un grupo arilo sustituido o un sustituyente metileno heterocíclico como se representa en la Fórmula de Referencia (III);
Esta invención se refiere al uso del Compuesto A en la preparación de un medicamento para tratar la trombocitopenia.
La presente invención también se refiere al descubrimiento de que el Compuesto A es activo como agonista del receptor de TPO.
En un aspecto más de la invención se proporcionan nuevos procedimientos y nuevos intermedios útiles en la preparación del compuesto mimético de TPO de la presente invención.
En la presente invención se incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéutico y compuestos útiles en los procedimientos de la invención.
En la presente invención se incluyen también procedimientos de co-administración de los compuestos miméticos de TPO de la presente invención con otros ingredientes activos.
Descripción detallada de la invención
Esta invención se refiere al Compuesto A como se ha descrito anteriormente:
El Compuesto A se incluye también dentro del alcance de la Fórmula de Referencia (II):
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en la que:
cada uno de R, R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}OR^{4}, -C(O)OR^{4}, formilo, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, -S(O)_{n}R^{4}, cicloalquilo, -NR^{5}R^{6}, OH-protegido, -CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido fosfínico, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, y un sustituyente metileno heterocíclico como se representa mediante la Fórmula de Referencia (III).
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donde
p es 0-6.
n es 0-2.
cada uno de V, W, X y Z se selecciona independientemente entre O, S y NR^{16}, donde R^{16} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido.
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido, y
cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo C_{3-6}, y arilo.
o R^{5} y R^{6} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros que contiene hasta un heteroátomo distinto seleccionado entre oxígeno y nitrógeno;
R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, arilo C_{1}-C_{12}, hidroxi, alcoxi, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12} sustituido y halógeno;
m es 0-6; y
Y se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido y anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 3 a 14 átomos de carbono y que opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono es 3 el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono es 4 el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, hidroxi, ariloxi, alcoxi, cicloalquilo, nitro, ciano, halógeno y OH-protegido;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y ésteres;
con la condición de que al menos uno de R, R^{1}, R^{2} y R^{3} es un grupo arilo sustituido o un sustituyente metileno heterocíclico como se representa en la Fórmula de Referencia (III).
El Compuesto A se incluye en las composiciones farmacéuticas de la invención y se usa en los procedimientos de la invención.
Por el término "hidroxi protegido" u "OH-protegido" como se usa en este documento, se entiende los grupos OH alcohólico o carboxílico que pueden protegerse por grupos de bloqueo convencionales en la técnica tales como los descritos en "Protective Groups In Organic Synthesis" de Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1981, Nueva York. Los compuestos que contienen grupos hidroxi protegidos pueden ser útiles también como intermedios en la preparación de los compuestos farmacéuticamente activos de la invención.
Por el término "arilo" como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se entiende un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 1 a 14 átomos de carbono y que opcionalmente contiene de uno a cinco heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono es 1 el anillo aromático contiene al menos cuatro heteroátomos, cuando el número de átomos de carbono es 2 el anillo aromático contiene al menos tres heteroátomos, cuando el número de carbonos es 3 el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono es 4 el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo.
Por el término "arilo C_{1}-C_{12}" como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se entiende fenilo, naftaleno, 3,4-metilendioxifenilo, piridina, bifenilo, quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol y tetrazol.
Cuando se hace referencia a los compuestos de Fórmula de Referencia (I) y (II), por el término "sustituido" como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se entiende que el presente resto químico tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: -CO_{2}R^{20}, arilo, -C(O)NHS(O)_{2}R^{20}, -NHS(O)_{2}
R^{20}, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR^{21}R^{22}, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8}, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno, trifluorometilo, OH-protegido y un sustituyente metileno heterocíclico como se representa mediante la Fórmula de Referencia (III).
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donde g es 0-6; R^{8} es hidrógeno o alquilo; R^{20} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo; R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo; cada uno de V, W, X y Z se selecciona independientemente entre O, S y NR^{16}, donde R^{16} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido; y n es 0-2.
Por el término "alcoxi" como se usa en este documento se entiende -Oalquilo donde alquilo es como se ha descrito en este documento incluyendo -OCH_{3} y -OC(CH_{3})_{2}CH_{3}.
Por el término "cicloalquilo" como se usa en este documento a menos que se indique otra cosa, se entiende un alquilo C_{3}-C_{12} cíclico o policíclico no aromático, insaturado o saturado.
Los ejemplos de sustituyentes cicloalquilo y cicloalquilo sustituido como se usa en este documento incluyen: ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 2-etilciclohexilo, propil 4-metoxiciclohexilo, 4-metoxiciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, ciclopropilo y ciclopentilo.
Por el término "aciloxi" como se usa en este documento se entiende -OC(O)alquilo donde alquilo es como se ha descrito en este documento. Los ejemplos de sustituyentes aciloxi como se usa en este documento incluyen: -OC(O)CH_{3}, -OC(O)CH(CH_{3})_{2} y -OC(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Por el término "N-acilamino" como se usa en este documento se entiende -N(H)C(O)alquilo, donde alquilo es como se ha descrito en este documento. Los ejemplos de sustituyentes N-acilamino como se usa en este documento incluyen: -N(H)C(O)CH_{3}, -N(H)C(O)CH(CH_{3})_{2} y -N(H)C(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Por el término "ariloxi" como se usa en este documento se entiende -Oarilo donde arilo es fenilo, naftilo, 3,4-metilendioxifenilo, piridilo o bifenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, trifulorometilo, aciloxi, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8}, nitro, ciano, halógeno y OH-protegido, donde g es 0-6, R^{8} es hidrógeno o alquilo, y n es 0-2. Los ejemplos de sustituyentes ariloxi como se usa en este documento incluyen: fenoxi, 4-fluorofeniloxi y bifeniloxi.
Por el término "heteroátomo" como se usa en este documento se entiende oxígeno, nitrógeno o azufre.
Por el término "halógeno" como se usa en este documento se entiende un sustituyente seleccionado entre bromuro, yoduro, cloruro y fluoruro.
Por el término "alquilo" y derivados del mismo y en todas las cadenas de carbono como se usa en este documento se entiende una cadena de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o insaturado, y a menos que se indique otra cosa, la cadena de carbono contendrá de 1 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de sustituyentes alquilo como se usa en este documento incluyen: -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3}, -CH=CH_{2}, y -C\equivC-CH_{3}.
Por el término "tratar" y derivados del mismo como se usa en este documento, se entiende terapia profiláctica y terapéutica.
El Compuesto A se incluye en las composiciones farmacéuticas de la invención y se usa en los procedimientos de la invención. Cuando está presente un grupo -COOH o -OH, pueden emplearse los ésteres farmacéuticamente aceptable, por ejemplo metilo, etilo, pivaloiloximetilo, y similares para -COOH, y acetato, maleato y similares para -OH, y aquellos ésteres que se sabe en la técnica que modifican las características de solubilidad o hidrólisis, para usar como formulaciones de liberación sostenida o de profármaco.
El Compuesto A se prepara como se muestra en los Esquemas I a III a continuación, o por procedimientos análogos, en los que los sustituyentes 'R', AR, Y y m son como se han definido en las Fórmulas de Referencia I y II respectivamente y con la condición de que los sustituyentes 'R' y m, AR e Y no incluyan ningún sustituyente que haga inoperativo a los procedimientos de los Esquemas I a III. Todos los materiales de partida están disponibles en el mercado o los especialistas en la técnica pueden prepararlos fácilmente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado.
Esquema I
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i) ácido nítrico; ácido sulfúrico; ii) ácido 4-carboxifenilbórico; Pd(PPh_{3})_{4}, Na_{2}CO_{3}, dioxano, agua; iii) H_{2}, Pd-C; iv) NaNO_{2}, AR, NaHCO_{3}, agua, EtOH.
El Esquema I resume la formación de los compuestos de Fórmula de Referencia I. Como se usa en el esquema I, un 3-bromofenol (a) se nitra con ácido nítrico o nitrato sódico y ácido sulfúrico dando nitro fenol (b). El acoplamiento de (b) con un ácido arilbórico sustituido, tal como ácido 3-carboxifenilbórico o ácido 4-carboxifenilbórico en presencia de un catalizador, preferiblemente tetraquistrifenilfosfino paladio y una base tal como carbonato sódico o trietilamina en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano acuoso o dimetilformamida dio el compuesto arilo sustituido (c). La reducción del grupo nitro por hidrogenación catalítica o mediada por un metal reductor tal como hierro o dicloruro de estaño en un disolvente adecuado tal como etanol, ácido acético o agua da la anilina (d). El compuesto (d) se diazota por reacción con nitrito sódico y un ácido apropiado, tal como ácido nítrico, ácido sulfúrico o, preferiblemente, ácido clorhídrico, en un disolvente acuoso apropiado, tal como agua o, preferiblemente una mezcla etanol-agua para producir una especie diazonio que se convierte directamente en el compuesto (e) en una reacción de acoplamiento con una especie arilo apropiada en presencia de una base, preferiblemente hidrogenocarbonato sódico, o un ácido, preferiblemente ácido clorhídrico.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema II
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i) NaNO_{2}, ácido sulfúrico; ii) MeI, K_{2}CO_{3}, acetona; iii) ácido 3-carboxifenilbórico; Pd(PPh_{3})_{4}, Na_{2}CO_{3}, dioxano, agua; iv) HBr ac. al 48%, AcOH; v) H_{2}, Pd-C; vi) NaNO_{2}, AR, NaHCO_{3}, agua, EtOH.
El Esquema II resume una síntesis alternativa de los compuestos de Fórmula de Referencia I. Un 2-bromofenol (f) (tal como 2-bromofenol o 2-bromo-5-metilfenol) se nitra con ácido nítrico o nitrato sódico y ácido sulfúrico, dando el nitro compuesto (g). El fenol (g) se protege después por reacción con un agente de alquilación tal como bromuro de bencilo o preferiblemente yoduro de metilo en presencia de una base tal como hidruro sódico o carbonato potásico en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o acetona dando el nitrofenol protegido (h) (Prot = alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo metilo, bencilo). Acoplando (h) con un ácido arilbórico sustituido, tal como ácido 3-carboxifenilbórico o ácido 4-carboxifenilbórico, en presencia de un catalizador, preferiblemente tetraquistrifenilfosfino paladio y una base tal como carbonato sódico o trietilamina en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano acuoso o dimetilformamida dio el compuesto arilo sustituido (i). La retirada del grupo protector (Prot) se realiza usando un ácido prótico o de Lewis tal como ácido bromhídrico concentrado, tribromuro de boro o yoduro de trimetilsililo para dar el fenol (j). La reducción del grupo nitro por hidrogenación catalítica o mediada por un metal reductor tal como hierro o dicloruro de estaño en un disolvente adecuado tal como etanol, ácido acético; o agua da la anilina (k). El compuesto (k) se diazota por reacción con nitrito sódico y un ácido apropiado, tal como ácido nítrico, ácido sulfúrico o, preferiblemente, ácido clorhídrico, en un disolvente acuoso apropiado, tal como agua o, preferiblemente, una mezcla etanol-agua para producir una especie diazonio que se convierte directamente en el compuesto (1) en una reacción de acoplamiento con una especie arilo apropiada en presencia de una base, preferiblemente hidrogenocarbonato sódico, o un ácido, preferiblemente ácido clorhídrico.
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Esquema III
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i) NaNO_{2}, HCl, agua después SnCl_{2}, agua; ii) AcOH, calor.
El Esquema III resume la formación de pirazoles para usar en los esquemas I-II. Una amina tal como 4-metilanilina, compuesto (s), se diazota por la acción de nitrito sódico y un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico o ácido sulfúrico, en un sistema disolvente acuoso apropiado, tal como agua o mezclas etanol-agua, después se reduce in situ mediante cloruro de estaño para dar la hidrazina, compuesto (t). La hidrazina se condensa después con una especie carbonilo electrófila tal como acetoacetato de etilo (u), cianoacetato de etilo o malonato de dietilo, en un disolvente apropiado tal como ácido acético o etanol a una temperatura apropiada, típicamente 0-100º dando el pirazol correspondiente, compuesto (v) como se ha descrito en este documento.
El tratamiento de la trombocitopenia, como se ha descrito en este documento, se realiza aumentando la producción de plaquetas.
Por el término "co-administrar" y derivados del mismo como se usa en este documento se entiende administración simultánea o cualquier manera de administración secuencial por separado de un compuesto mimético de TPO, como se ha descrito en este documento, y otro ingrediente o ingredientes activos, conocidos para tratar la trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia inducida por quimioterapia y trasplante de médula ósea y otras afecciones con producción reducida de plaquetas. El término ingrediente o ingredientes activos adicionales, como se usa en este documento, incluye cualquier compuesto o agente terapéutico que se sabe que tiene o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra con TPO o un mimético de TPO. Preferiblemente, si la administración no es simultánea, los compuestos se administran en una estrecha proximidad temporal entre sí. Adicionalmente, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificación, por ejemplo un compuesto puede administrarse por vía tópica y otro compuesto puede administrarse por vía oral.
Los ejemplos de un ingrediente o ingredientes activos adicionales para usar junto con los compuestos miméticos de TPO de la presente invención incluyen, aunque sin limitación: agentes quimioprotectores o mieloprotectores tales como G-CSF, BB10010 (Clemons et al., Breast Cancer Res. Treatment, 1999, 57, 127), arnifostina (Ethyol) (Fetscher et al., Current Opinion in Hemat., 2000, 7, 255-60), SCF, IL-11, MCP-4, IL-1-beta, AcSDKP (Gaudron et al., Stem Cells. 1999, 17, 100-6), TNF-a, TGF-b, MIP-1a (Egger et al., Bone Marrow Transpl., 1998, 22 (Suppl. 2), 34-35), y otras moléculas identificadas por tener propiedades anti-apoptóticas, de supervivencia o proliferativas.
Se ha demostrado que TPO actúa como movilizador de células madre en la sangre periférica (Neumann T. A. et al., Cytokines, Cell. & Mol. Ther., 2000, 6, 47-56). Esta actividad puede sinergizar con los movilizadotes de células madre tales como G-CSF (Somolo et al., Blood, 1999, 93, 2798-2806). Los compuestos miméticos de TPO de la presente invención, por lo tanto, son útiles para aumentar los números de células madre en circulación en donantes antes de leucaferesis para transplante hematopoyético de células madre en pacientes que están recibiendo quimioterapia mieloablativa.
Análogamente, la TPO estimula el crecimiento de células mieloides, particularmente aquellas del linaje granulocito/macrófago (Holly et al., documento US-5989537). Los progenitores de granulocito/macrófago son células del linaje mieloide que maduran en forma de neutrófilos, monocitos, basófilos y eosinófilos. Los compuestos descritos en la presente invención tiene, por lo tanto, utilidad terapéutica para estimular la proliferación de neutrófilos en pacientes con afecciones neutropénicas.
Los ejemplos adicionales de un ingrediente o ingredientes activos adicionales para usar junto con los compuestos miméticos de TPO de la presente invención incluyen, aunque sin limitación: células madre, megacariocitos, movilizadotes de neutrófilos tales como agentes quimioterapéuticos (es decir, citoxano, etopósido, cisplatino, Ballestrero A. et al., Oncology, 2000, 59, 7-13), quimioquinas, IL-8, Gro-beta (King, A. G. et al. J. Immun., 2000, 164, 3774-82), anticuerpos agonistas o antagonistas del receptor, pequeña molécula de citoquina o agonistas o antagonistas del receptor, SCF, ligando Flt3, inhibidores de la molécula de adhesión o anticuerpos tales como: anti-VLA-4 (Kikuta T. et al., Exp. Hemat., 2000, 28, 311-7) o anti-CD44 (Vermeulen M. et al., Blood, 1998, 92, 894-900), citoquina/quimioquina/interleuquina o anticuerpos agonistas o antagonistas del receptor, MCP-4 (Berkhout TA., et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 16404-16413; Uguccioni M. et al., J. Exp. Med., 1996,183, 2379-2384).
Debido a que los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención son activos como miméticos de TPO presentan utilidad terapéutica en el tratamiento de trombocitopenia y otras afecciones con producción reducida de plaquetas.
Por el término "trombocitopenia" y derivados del mismo como se usa en este documento se interpreta en líneas generales cualquier disminución en el número de plaquetas en sangre por debajo de lo que se considera normal o deseado para un individuo sano. Se sabe que la trombocitopenia tiene muchos factores causantes, incluyendo, aunque sin limitación, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, púrpura trombocitopénica inmune (ITP, Bussel J. B., Seminars in Hematology, 2000, 37, Supl 1, 1-49), síndrome mielodisplásico (MDS), anemia aplásica, AML, CML, infecciones virales (incluyendo, aunque sin limitación; VIH, hepatitis C, parvovirus), enfermedad hepática, mieloablación, transplante de médula ósea, transplante de células madre, transplante de células madre de sangre periférica, defecto de célula progenitora, polimorfismos en células madre y células progenitoras, defectos en TPO, neutropenia (Sawai, N. J. Leukocito Biol., 2000, 68, 137-43), movilización de células dendríticas (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, Supl 4, 41-49), proliferación, activación o diferenciación. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención son útiles en el tratamiento de la trombocitopenia independientemente del factor o factores que provoquen la afección. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención también son útiles para tratar la trombocitopenia cuando el factor o factores causantes de la afección son desconocidos o aún tienen que identificarse.
El uso profiláctico de los compuestos de esta invención se contempla siempre que se prevé una disminución en sangre o de plaquetas en sangre. El uso profiláctico de los compuestos de esta invención da como resultado una acumulación de plaquetas o el comienzo de la producción de plaquetas antes de la pérdida prevista de sangre o plaquetas en sangre. Los usos profilácticos de los compuestos de esta invención incluyen, aunque sin limitación, cirugía de transplante, cirugía, anestesia antes del parto y protección intestinal.
Se ha demostrado que las células dendríticas humanas expresan el receptor de TPO (Kumamoto et al., Br. J. Haem, 1999, 105, 1025-1033) y TPO es un movilizador potente de las células dendríticas. Los compuestos miméticos de TPO de la presente invención también son útiles como un adyuvante para vacuna puesto que aumentan la actividad y movilidad de las células dendríticas. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención son útiles como adyuvante inmunológico, dados junto con una vacuna y/o inmunomodulador suministrado por vía oral, transdérmica o subcutánea, aumentando la actividad y movilidad de las células dendríticas.
Se sabe que TPO tiene diversos efectos incluyendo efectos anti-apotóticos/de supervivencia sobre megacariocitos, plaquetas y células madre, y efectos proliferativos sobre células madre y células megacariocíticas (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, 41-9). Estas actividades de TPO aumentan eficazmente el número de células madre y progenitoras de manera que hay efectos sinérgicos cuando a se usa junto con otras citoquinas que inducen la diferenciación.
Los compuestos miméticos de TPO de la presente invención son útiles también para actuar sobre las células para supervivencia o proliferación junto con otros agentes que se sabe que actúan sobre las células para supervivencia o proliferación. Dichos otros agentes incluyen, aunque sin limitación: G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, ligando FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, Progenipoyetina, NESP, SD-01, o IL-5 o un derivado biológicamente activo de cualquiera de los agentes mencionados anteriormente, KT6352 (Shiotsu Y. et al., Exp. Hemat. 1998, 26, 1195-1201), uteroferrina (Laurenz JC., et al. Comp. Biochem. & Phys., Parte A. Physiology., 1997, 116, 369-77), FK23 (Hasegawa T., et al. Int. J. Immunopharm., 1996, 18 103-112) y otras moléculas identificadas por tener propiedades anti-apoptóticas, de supervivencia o proliferativas para células madre, células progenitoras, u otras células que expresan receptores de TPO.
Para determinar la potencia como miméticos de TPO, se emplearon los siguientes ensayos:
Ensayo con Luciferasa
Los compuestos de la presente invención se ensayaron para potencia como miméticos del receptor de TPO en un ensayo con Luciferasa tal como el descrito en Lamb, et al., Nucleic Acids Research 23: 3283-3289 (1995) y Seidel, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 92: 3041-3045 (1995) sustituyendo una línea celular BaF3 sensible a TPO (Vigon et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5640-5644) por las células HepG2 allí utilizadas. Las células BaF3 murinas expresan receptores de TPO y se ajustan mucho al patrón de activación de STAT (transductores de señal y activadores de la transcripción) observado en células primarias murinas y humanas de médula ósea.
Ensayo de Proliferación
Algunos de los compuestos más preferidos de esta invención fueron activos en un ensayo de proliferación in vitro usando la línea celular humana UT7TPO. Las células UT7TPO son una línea celular humana megacarioblástica que expresa TPO-R, cuya supervivencia y crecimiento depende de la presencia de TPO (Komatsu et al. Blood 1996, 87, 4552).
Ensayo de Diferenciación
Análogamente, algunos de los compuestos más preferidos de esta invención también fueron positivos a la hora de estimular la maduración de megacariocitos a partir de células humanas de médula ósea. En este ensayo, se incubaron células progenitoras humana CD34+ purificadas en un cultivo líquido con compuestos de ensayo durante 10 días y después se midió el número de células que expresaban la glicoproteína transmembrana CD41 (gpIIb), un marcador megacariocítico, por citometría de flujo (véase Cwirla, S. E. et al Science, 1997, 276, 1696).
Los compuestos farmacéuticamente activos dentro del alcance de esta invención son útiles como miméticos de TPO en mamíferos, particularmente seres humanos, en necesidad de los mismos.
Algunos de los compuestos preferidos dentro del alcance de la invención mostraron una activación de aproximadamente el 4% al 100% del control a una concentración de 0,001-10 uM en el ensayo con luciferasa. Los compuestos preferidos de la invención promovían también la proliferación de células UT7TPO y 32D-mpl a una concentración de 0,003 a 30 uM. Los compuestos preferidos de la invención mostraron también actividad en el ensayo megacariocítico de CD41 a una concentración de 0,003 a 30 uM.
El fármaco puede administrarse a un paciente en necesidad del mismo por cualquier vía de administración convencional, incluyendo, aunque sin limitación, por vía intravenosa, intramuscular, oral, subcutánea, intradérmica, y parenteral.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención se incorporan en formas de dosificación adecuadas tales como cápsulas, comprimidos, o preparaciones inyectables. Se emplean vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos. Los vehículos sólidos incluyen, almidón, lactosa, sulfato cálcico dihidrato, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, goma de agar, pectina, goma arábiga, magnesio estearato, y ácido esteárico. Los vehículos líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, solución salina, y agua. Análogamente, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. La cantidad de vehículo sólido varía ampliamente aunque, preferiblemente, será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla, o una suspensión líquida acuosa o no acuosa.
Las preparaciones farmacéuticas se preparan siguiendo técnicas convencionales de la química farmacéutica que implican mezclar, granular, y comprimir, cuando sea necesario, para los comprimidos, o mezclar, rellenar y disolver los ingredientes, cuando sea apropiado, dando los productos orales o parenterales deseados.
Las dosis de los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención en una dosificación unitaria farmacéutica como se ha descrito anteriormente será una cantidad eficaz, no tóxica, seleccionada preferiblemente entre el intervalo de 0,001 - 100 mg/kg de compuesto activo, preferiblemente 0,001 - 50 mg/kg. Cuando se trata a un paciente humano en necesidad de un mimético de TPO, la dosis seleccionada se administra preferiblemente 1-6 veces al día, por vía oral o parenteral. Las formas preferidas de administración parenteral incluyen por vía tópica, rectal, transdérmica, por inyección y continuamente por infusión. Las dosificaciones unitarias orales para administración humana contienen preferiblemente de 0,05 a 3500 mg de compuesto activo. Se prefiere la administración oral, que usa menores dosificaciones. La administración parenteral, a mayores dosificaciones, sin embargo, puede usarse también cuando sea seguro y conveniente para el paciente.
Las dosificaciones óptimas a administrar pueden determinarlas fácilmente los especialistas en la técnica, y variarán con el mimético de TPO particular que se esté usando, la potencia de la preparación, el modo de administración, y el progreso de la patología. Los factores adicionales que dependen del paciente particular que se está tratando darán como resultado una necesidad para ajustar las dosificaciones, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta, y el tiempo de administración.
La invención proporciona también el uso del Compuesto A en la preparación de un medicamento para usar como mimético de TPO.
La invención proporciona también el uso del Compuesto A en la preparación de un medicamento para usar en terapia.
La invención proporciona también el uso del Compuesto A en la preparación de un medicamento para usar en la potenciación de la producción de plaquetas.
La invención proporciona también el uso del Compuesto A en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de la trombocitopenia.
La invención proporciona también una composición farmacéutica para usar como mimético de TPO que comprende el Compuesto A y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona también una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de la trombocitopenia que comprende el Compuesto A y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona también una composición farmacéutica para usar en la potenciación de la producción de plaquetas que comprende el Compuesto A y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la invención se administran de acuerdo con la presente invención.
Además, los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención pueden co-administrarse con ingredientes activos adicionales, tales como otros compuestos conocidos para tratar la trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia inducida por quimioterapia y trasplante de médula ósea y otras afecciones con producción reducida de plaquetas, o compuestos que se sabe que tienen utilidad cuando se usan junto con un mimético de TPO.
Equivalentes Contemplados - Una persona especialista en la técnica entenderá que los compuestos de Fórmulas de Referencia I y II pueden existir también en formas tautoméricas. Por ejemplo, en la Fórmula de Referencia I, el doble enlace que se dibuja entre los dos átomos de nitrógeno existe entre el átomo de nitrógeno inferior y el sustituyente AR. Las formas tautoméricas de los compuestos de Fórmulas de Referencia I y II se ejemplifican mediante la siguiente Fórmula de Referencia (IV):
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9 
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donde los grupos 'R' son como se han definido anteriormente. Todos estos compuestos se incluyen en el alcance de la invención y se incluyen de forma inherente en la definición de los compuestos de Fórmulas de Referencia I y II.
Sin mayor elaboración, se cree que un especialista en la técnica, usando la descripción anterior, puede utilizar la presente invención en toda su extensión.
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Detalles Experimentales
Ejemplo de Referencia I
Preparación de ácido 4'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico a) 5-bromo-2-nitrofenol
Se añadió 3-bromofenol (32,9 g, 0,19 mol) lentamente a una solución fría (10ºC) de nitrato sódico (29,0 g, 0,34 mol) en ácido sulfúrico conc.; (40,0 g) y agua (70,0 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico y el extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 10%/hexanos) dando en primer lugar el compuesto del título (8,1 g, 20%), p.f. 40-42ºC, después el isómero no deseado, 3-bromo-4-nitrofenol, en forma de un sólido amarillo (12,7 g, 31%). p.f. 125-127ºC.
b) ácido 3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-4-carboxílico
Una solución del compuesto del Ejemplo de Referencia 1a) (2,18 g, 0,01 mol), ácido 4-carboxifenilbórico; (1,74 g, 0,0105 mol), carbonato sódico ac. 2 M (10,0 ml; 0,02 mol) y tetraquistrifenilfosfino paladio (0) (0,5 g) en 1,4-dioxano (60,0 ml) se agitó y se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 24 h.
La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó y el residuo se trató con ácido clorhídrico ac. 6 M; (100 ml). El precipitado gris se filtró y se lavó bien con agua y después con éter dietílico dando el compuesto del título (2,3 g; 88%) en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,5-10,5 (s a, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H).
c) ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico; sal clorhidrato
Una solución del compuesto del Ejemplo de Referencia 1b) (1,6 g, 0,0062 mol) en etanol (75,0 ml), agua (50,0 ml) e hidróxido sódico ac. 3 M (2,0 ml, 0,0062 mol) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (0,2 g) a temperatura ambiente y 0,34 MPa (50 psi) durante 2 h.
La mezcla de reacción se filtró, se trató con ácido clorhídrico ac. 3 M; (25,0 ml), después se evaporó y el residuo se trituró con un poco de agua dando el compuesto del título (1,18 g; 72%) en forma de un sólido pardo. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,90 (s, 1 H), 10,5-8,5 (s a, 3 H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H).
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d) 1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
Una solución de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina (17,7 g; 0,1 mol), acetoacetato de etilo (13,0 g; 0,1 mol) y acetato sódico (8,2 g; 0,1 mol) en ácido acético glacial; (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 h.
La mezcla se enfrió y se evaporó y el residuo se disolvió en éter dietílico (1 l) y se lavó cuidadosamente con hidrogenocarbonato sódico ac. sat. (5 x 200 ml). La fase etérea se evaporó dando el compuesto del título (15,4 g; 76%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,30 (s a, 1 H), 7,49 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H); EM(EN) m/z 203 [M+H].
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e) ácido {N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico; hemihidrato
Una suspensión del compuesto del Ejemplo de Referencia 1c) (1,0 g; 0,0044 mol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (15,0 ml) se enfrió a 5ºC y después se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (0,32 g; 0,0046 mol) en agua (5,0 ml). La mezcla amarilla se agitó a 5ºC durante 10 min. más y después se trató en una porción con el compuesto del Ejemplo de Referencia 1d) (0,882 g, 0,0044 mol) seguido de la adición en porciones de hidrogenocarbonato sódico (1,8 g; 0,022 mol) y etanol (20,0 ml) asegurando que el pH final de la mezcla de reacción es de aproximadamente 7-8. La solución roja se agitó después a temperatura ambiente durante 24 h.
La mezcla se filtró dando un sólido rojo que se suspendió en agua (50,0 ml) y después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La filtración dio el compuesto del título (0,68 g; 35%) en forma de un polvo de color naranja, p.f. = 280ºC (desc.) ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,62 (s, 1 H), 13,2-12,2 (s a, 1 H), 10,92 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,73-7,69 (m, 5 H), 7,63 (d, 8,2 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,2 (s, 3 H); Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O) calculado: C, 66,51; H, 5,13; N, 12,41, encontrado: C, 66,74; H, 5,08; N, 12,36.
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Ejemplo 1 Preparación de ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibi-fenil-3-carboxílico a) 2-bromo-6-nitrofenol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1 a) excepto que se sustituye 2-bromofenol por 3-bromofenol, el compuesto del título se preparó (10,9 g; 25%) en forma de un sólido amarillo brillante. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,10 (S, 1 H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 7,9 Hz, 1 H).
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b) 2-bromo-6-nitroanisol
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 1a) (10,8 g; 0,0495 mol), yoduro de metilo (3,4 ml; 0,00545 mol) y carbonato potásico (8,2 g; 0,0592 mol) en acetona (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 h.
La mezcla se evaporó y el residuo se trituró con agua dando el compuesto del título (8,7 g; 76%). p.f. 55-56ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,81-7,74 (m, 2 H), 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,02 (s, 3 H); Anál. (C_{7}H_{6}NO_{3}Br) calculado: C, 36,24; H, 2,61; N, 6,04, encontrado: C, 36,30; H, 2,59; N, 5,73.
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c) ácido 2'-metoxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1b), excepto que se sustituye el compuesto del Ejemplo 1b) por 5-bromo-2-nitrofenol y sustituyendo ácido 3-carboxifenilbórico por ácido 4-carboxifenilbórico, el compuesto del título se preparó (2,13 g; 47%) en forma de un polvo tostado. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,12 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,46 (s, 3 H).
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d) ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico
Una solución del compuesto del Ejemplo 1c) (2,13 g; 0,0077 mol) en ácido acético glacial; (25,0 ml) y ácido bromhídrico ac. al 48%; (25,0 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 h.
La mezcla se enfrió y se filtró dando el compuesto del título (1,57 g; 79%) en forma de un polvo tostado. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,90 (s, 1 H), 10,66 (s, 1 H), 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1 H), 7,98 (dt, 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,79 (dt, J = 8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1 H).
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e) ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico; sal clorhidrato
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1c), excepto que se sustituye el compuesto del Ejemplo 1d) por ácido 3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-4-carboxílico, el compuesto del título se preparó (1,51 g; 100%) en forma de un sólido pardo. 11,3-8,7 (s a, 4 H), 8,08 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1 H).
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f) ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico, hidrato
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1e), excepto que se sustituye el compuesto del Ejemplo 1e) por ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico, sal clorhidrato, el compuesto del título se preparó (0,055 g; 32%) en forma de un sólido naranja. p.f. 228ºC (desc.). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,76 (s, 1 H), 13,12 (s, 1 H), 9,70 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,97 (dd, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,74-7,60 (m, 5 H), 7,22-7,13 (m, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H); Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}\cdot1,0 H_{2}O) calculado: C, 65,21; H, 5,25; N, 12,17, encontrado: C, 65,60; H, 4,96; N, 12,04.
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Ejemplo de Referencia 2
Composición de Cápsula
Una forma de dosificación oral para administrar un agonista del receptor de TPO de la presente invención se produce llenando una cápsula de gelatina dura convencional de dos piezas con los ingredientes en las proporciones mostradas en la Tabla I, a continuación.
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TABLA I 
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Ejemplo 2 Composición de Comprimido
La sacarosa, sulfato cálcico dihidrato y un agonista del receptor de TPO de la presente invención, como se muestra en la Tabla II a continuación, se mezclan y se granulan en las proporciones mostradas con una solución de gelatina al 10%. Los gránulos húmedos se tamizan, se secan, se mezclan con el almidón, talco y ácido esteárico, se tamizan y se comprimen en un comprimido.
TABLA II
11
El compuesto ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico demostró una actividad de CE50 = 0,03 uM, TPO al 100% en el ensayo de proliferación anterior.

Claims (20)

1. Un compuesto que es:
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico, hidrato.
4. Un medicamento para usar en terapia, fabricado usando, y que comprende, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica para usar en la potenciación de la producción de plaquetas en un ser humano que lo necesite que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
y en la que la composición es para administración al ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
7. Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de trombocitopenia que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, 6 o 7, que es para administración oral.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de trombocitopenia.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para usar en la potenciación de la producción de plaquetas en un ser humano que lo necesite, y en el que el medicamento es para administración al ser humano en una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en el que el medicamento es para administración oral.
12. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que contiene un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, comprendiendo dicho procedimiento asociar el compuesto de la reivindicación 1 con el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, para co-administrar con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado entre el grupo constituido por: un factor estimulante de colonia, citoquina, quimioquina, interleuquina o agonista del receptor de citoquina.
14. La composición de acuerdo con la reivindicación 13 en la que el agente se selecciona entre el grupo constituido por: G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, ligando FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, o IL-5 o un derivado biológicamente activo de cualquiera de dichos agentes.
15. Un procedimiento in vitro para potenciar la estimulación de la maduración de megacariocitos y/o producción de plaquetas que comprende añadir una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 al medio de cultivo de las células que expresan el receptor de TPO.
16. Un procedimiento in vitro para potenciar la estimulación de maduración de megacariocitos y/o la producción de plaquetas que comprende añadir una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 al medio de cultivo de células madre, células de médula ósea, células sanguíneas del cordón umbilical o células de sangre periférica.
17. Un procedimiento in vitro para potenciar la supervivencia y/o proliferación de células madre, células de médula ósea, células sanguíneas del cordón umbilical, células de sangre periférica o otros tipos de células que expresan el receptor de TPO en un cultivo que comprende cultivar dicha célula en un medio que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17 que comprende adicionalmente la co-administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un factor estimulante de colonia, citoquina, quimioquina, interleuquina o agonista del receptor de citoquina.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para usar como adyuvante inmunológico.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, para usar como un adyuvante inmunológico y para administración con una vacuna y/o inmunomodulador.
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