JP4546919B2 - トロンボポエチン摸倣物 - Google Patents

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Description

本発明は、トロンボポエチン（ＴＰＯ）摸倣物、ならびにそれらの血小板形成および巨核球形成のプロモーターとしての使用に関する。
巨核球は、循環血小板の産生を引き起こす骨髄由来細胞である。それらは、ほとんどの種において骨髄細胞の＜０.２５％を構成するが、典型的な骨髄細胞の容量の＞１０倍である。Kuter et al. Proc. Natl. Acad. Aci. USA 91: 11104-11108 (1994)（非特許文献１）を参照のこと。巨核球は、それらがそれらの核を複製するが細胞分裂を受けない核内分裂として知られている過程を受け、これにより倍数細胞を生じる。血小板数の減少に応答して、核内分裂速度が増し、高倍数体巨核球が形成され、巨核球の数は３倍まで増加する可能性がある。Harker J. Clin. Invest. 47: 458-465 (1968)（非特許文献２）を参照のこと。対照的に、血小板数の増加に応答して、核内分裂速度が低下し、低倍数体巨核球が形成され、巨核球の数は５０％まで減少する可能性がある。
循環血小板の質量が骨髄巨核球の核内分裂速度および数を調節する正確な生理学的フィードバックメカニズムは知られていない。現在、このフィードバックループを媒介することに関与する循環血小板新生因子はトロンボポエチン（ＴＰＯ）であると考えられている。より詳細には、ＴＰＯは、血小板減少症を含む病状における主な体液調節物質であることが示されている。例えば、Metcalf Nature 369:519-520 (1994)（非特許文献３）を参照のこと。ＴＰＯは、いくつかの研究において、血小板数を増加させること、血小板の大きさを増大させること、およびレシピエント動物の血小板への同位体取込みを増大させることが示されている。具体的には、ＴＰＯは、以下のいくつかの方法で巨核球形成に影響を及ぼすと考えられている：（１）巨核球の大きさおよび数を増加させる；（２）巨核球中の倍数性形態のＤＮＡ含有量を増加させる；（３）巨核球核内分裂を増強する；（４）巨核球の成熟を増強する；および（５）骨髄中の小さいアセチルコリンエステラーゼ陽性細胞の形態の前駆細胞の割合を増加させる。
血小板は血液凝固に不可欠であり、それらの数が非常に少ない場合には患者が破局的な出血により死亡するおそれがあるため、ＴＰＯは、種々の血液疾患、例えば、主に血小板欠損による疾患の診断および治療の両方において有用な用途を有する可能性がある（Harker et al. Blood 91: 4427-4433 (1998)（非特許文献４）を参照のこと）。進行中のＴＰＯを用いた臨床試験により、患者にＴＰＯを安全に投与することができることが示されている（Basser et al. Blood 89: 3118-3128 (1997)（非特許文献５）；Fanucchi et al. New Engl. J. Med. 336: 404-409 (1997)（非特許文献６）を参照のこと）。加えて、最近の研究により、血小板減少症、特に、癌またはリンパ腫の治療としての化学療法、放射線療法、または骨髄移植により引き起こされる血小板減少症の治療におけるＴＰＯ療法の有効性の予測についての根拠が得られた（Harker, Curr. Opin. Hematol. 6: 127-134 (1999)（非特許文献７）を参照のこと）。
ＴＰＯをコードする遺伝子のクローン化および特徴付けが行われた。Kuter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11104-11108 (1994)（非特許文献１）；Barley et al., Cell 77: 1117-1124 (1994)（非特許文献８）；Kaushansky et al., Nature 369: 568-571 (1994)（非特許文献９）；Wendling et al., Nature 369: 571-574 (1994)（非特許文献１０）；およびSauvage et al., Nature 369: 533-538 (1994)（非特許文献１１）を参照のこと。トロンボポエチンは、共通のＮ末端アミノ酸配列を有する見掛の分子量２５ｋＤａおよび３１ｋＤａの少なくとも２つの形態を有する糖タンパク質である。Baatout, Haemostasis 27: 1-8 (1997)（非特許文献１２）；Kaushansky, New Engl. J. Med. 339: 746-754 (1998)（非特許文献１３）を参照のこと。トロンボポエチンは、潜在的Ａｒｇ−Ａｒｇ切断部位により分けられる２つの別個の領域を有すると考えられる。アミノ末端領域は、ヒトおよびマウスにおいて高度に保存されており、エリスロポエチンならびにインターフェロン−ａおよびインターフェロン−ｂとある程度の相同性を有する。カルボキシ末端領域は、広範囲に及ぶ種多様性を示す。
ヒトＴＰＯ受容体（ＴＰＯ−Ｒ；ｃ−ｍｐｌとしても知られている）についてのＤＮＡ配列およびコード化ペプチド配列が開示されている（Vigon et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5640-5644 (1992)（非特許文献１４）を参照のこと）。ＴＰＯ−Ｒは、Ｎ末端部分における保存されたＣ残基および膜貫通領域の近くにあるＷＳＸＷＳモチーフを包含する細胞外ドメインの一般的な構造設計によって特徴付けられるヘマトポエチン増殖因子受容体ファミリーの一員である（Bazan Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6934-6938 (1990)（非特許文献１５）を参照のこと）。この受容体が造血において機能的役割を果たすという証明としては、その発現が、マウスの脾臓、骨髄、または胎仔の肝臓に制限されるという観察結果（Souyri et al. Cell 63: 1137-1147 (1990)（非特許文献１６）を参照のこと）、ならびにヒトの巨核球、血小板、およびＣＤ３４+細胞に制限されるという観察結果（Methia et al. Blood 82: 1395-1401 (1993)（非特許文献１７）を参照のこと）が挙げられる。巨核球形成の重要な調節因子としてのＴＰＯ−Ｒについて、さらに、ＴＰＯ−Ｒ ＲＮＡに対してアンチセンスの合成オリゴヌクレオチドへＣＤ３４+細胞を暴露することにより、赤芽球系または骨髄球系コロニー形成に影響を及ぼすことなく巨核球コロニーの出現が有意に阻害されることが証明された。幾人かの研究者は、該受容体が、Ｇ−ＣＳＦおよびエリスロポエチンに対する受容体に関する状況と同様にホモ二量体として機能すると主張している（Alexander et al. EMBO J. 14: 5569-5578 (1995)（非特許文献１８）を参照のこと）。
血小板減少症に罹患している患者における血小板レベルの回復が遅いことは重大な問題であり、緊急に、血小板再生を促進することができる血液増殖因子アゴニストについての探求が必要となった（Kuter, Seminars in Hematology, 37: Supp 4: 41-49 (2000)（非特許文献１９））。
Kuter et al. Proc. Natl. Acad. Aci. USA 91: 11104-11108 (1994) Harker J. Clin. Invest. 47: 458-465 (1968) Metcalf Nature 369:519-520 (1994) Harker et al. Blood 91: 4427-4433 (1998) Basser et al. Blood 89: 3118-3128 (1997) Fanucchi et al. New Engl. J. Med. 336: 404-409 (1997) Harker, Curr. Opin. Hematol. 6: 127-134 (1999) Barley et al., Cell 77: 1117-1124 (1994) Kaushansky et al., Nature 369: 568-571 (1994) Wendling et al., Nature 369: 571-574 (1994) Sauvage et al., Nature 369: 533-538 (1994) Baatout, Haemostasis 27: 1-8 (1997) Kaushansky, New Engl. J. Med. 339: 746-754 (1998) Vigon et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5640-5644 (1992) Bazan Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6934-6938 (1990) Souyri et al. Cell 63: 1137-1147 (1990) Methia et al. Blood 82: 1395-1401 (1993) Alexander et al. EMBO J. 14: 5569-5578 (1995) Kuter, Seminars in Hematology, 37: Supp 4: 41-49 (2000)
ＴＰＯ模倣物として作用することにより血小板減少症を治療することができる化合物を提供することが望ましい。
本明細書に開示するように、意外にも、ある種のヒドロキシ−１−アゾ−ベンゼン誘導体がＴＰＯ受容体のアゴニストとして有効であり、強力なＴＰＯ摸倣物であるという知見を得た。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004546919
 ［式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)pＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ(Ｏ)nＲ4、シクロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、および式（ＩＩＩ）：
Figure 0004546919
 で示される複素環系メチレン置換基から選択され（ここで、
ｐは、０〜６であり、
ｎは、０〜２であり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、各々、独立して、Ｏ、ＳおよびＮＲ16から選択され（ここで、Ｒ16は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ1−Ｃ12アリールから選択される）、
Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ1−Ｃ12アリールから選択され、
Ｒ5およびＲ6は、各々、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、およびアリールから選択されるか、または、
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子１個までを含有する５〜６員飽和環を表す）；
ｍは、０〜６であり；
ＡＲは、炭素原子３〜１６個を含有しており、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく（ただし、炭素原子の数が３である場合、芳香環は、少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が４である場合、芳香環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）、アルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)nＲ4および保護−ＯＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい単環式または多環式芳香環である（ここで、
ｎは、０〜２であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ1−Ｃ12アリールであり、
Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ1−Ｃ12アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｓ(Ｏ)nＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ4、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルであるか、または
Ｒ10およびＲ11は、それらが結合している窒素と一緒になって酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子１個までを含有する５〜６員飽和環を表す（ここで、Ｒ4は、上記定義と同じであり、ｎは、０〜２である））；
ただし、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つは、置換アリール基または式（ＩＩＩ）で示される複素環系メチレン置換基である］
で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルに関する。
本発明は、血小板減少症の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象体に有効量の式（Ｉ）で示されるＴＰＯ摸倣化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物がＴＰＯ受容体のアゴニストとして活性であるという知見に関する。
本発明のさらなる態様において、本発明のＴＰＯ摸倣化合物の製造に有用な新規製造方法および新規中間体が提供される。
本発明には、医薬担体および本発明の方法に有用な化合物を含む医薬組成物が包含される。
また、本発明には、本発明のＴＰＯ摸倣化合物とさらなる活性成分との共投与方法もまた包含される。
（発明の詳細な記載）
本発明は、上記式（Ｉ）で示される化合物に関する。
式（Ｉ）で示される本発明の化合物には、式（Ｖ）：
Figure 0004546919
 ［式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−(ＣＨ2)pＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ(Ｏ)nＲ4、シクロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6から選択され（ここで、
ｐは、０〜６であり、
ｎは、０〜２であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ1−Ｃ12アリールから選択され、
Ｒ5およびＲ6は、各々、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、およびアリールから選択されるか、または、
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子１個までを含有する５〜６員飽和環を表す）；
ｍは、０〜６であり；
ＡＲは、炭素原子３〜１６個を含有しており、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく（ただし、炭素原子の数が３である場合、芳香環は、少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が４である場合、芳香環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）、アルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)nＲ4および保護−ＯＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式または多環式芳香環である（ここで、
ｎは、０〜２であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ1−Ｃ12アリールであり；
Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ1−Ｃ12アリール、アルキル、または、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、−Ｓ(Ｏ)nＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ4、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ4、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルであるか、または
Ｒ10およびＲ11は、それらが結合している窒素と一緒になって酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子１個までを含有する５〜６員飽和環を表す（ここで、
Ｒ4は、上記定義と同じであり、ｎは、０〜２である））；
ただし、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つは、置換アリール基である］
で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルが包含される。
式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、式（ＩＩ）：
Figure 0004546919
 ［式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)pＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ(Ｏ)nＲ4、シクロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、および式（ＩＩＩ）：
Figure 0004546919
 で示される複素環系メチレン置換基から選択され（ここで、
ｐは、０〜６であり、
ｎは、０〜２であり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、各々、独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ16から選択され（ここで、Ｒ16は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ1−Ｃ12アリールから選択される）、
Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ1−Ｃ12アリールであり、
Ｒ5およびＲ6は、各々、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、およびアリールから選択されるか、または
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子１個までを含有する５〜６員飽和環を表す）；
Ｒ15は、アルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、置換Ｃ1−Ｃ12アリールおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍは、０〜６であり；
Ｙは、アルキル、置換アルキル、ならびに、炭素原子３〜１４個を含有しており、ヘテロ原子１〜３個を含有していてもよく（ただし、炭素原子の数が３である場合、芳香環は、少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が４である場合、芳香環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）、アルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ1−Ｃ12アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式または多環式芳香環から選択される；
ただし、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つは、置換アリール基または式（ＩＩＩ）で示される複素環系メチレン置換基である］
で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルが好ましい。
式（ＩＩ）で示される本発明の化合物には、Ｒ15がアルコキシではない化合物が包含される。
式（ＩＩ）で示される本発明の化合物には、式（ＶＩ）：
Figure 0004546919
 ［式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−(ＣＨ2)pＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ(Ｏ)nＲ4、シクロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6から選択され（ここで、
ｐは、０〜６であり、
ｎは、０〜２であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ1−Ｃ12アリールであり、
Ｒ5およびＲ6は、各々、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、およびアリールから選択されるか、または
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子１個までを含有する５〜６員飽和環を表す）；
Ｒ15は、アルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、置換Ｃ1−Ｃ12アリールおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍは、０〜６であり；
Ｙは、アルキル、置換アルキル、ならびに、炭素原子３〜１４個を含有しており、ヘテロ原子１〜３個を含有していてもよく（ただし、炭素原子の数が３である場合、芳香環は、少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が４である場合、芳香環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）、アルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ1−Ｃ12アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式または多環式芳香環から選択される；
ただし、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つは、置換アリール基である］
で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルが包含される。
また、式（ＩＩ）で示される本発明の化合物には、Ｒ15がアルコキシではない式（ＶＩ）で示される化合物が包含される。
式ＶＩで示される本発明の化合物のうち、
Ｒが置換アリールであり；かつ、Ｒ1が水素であるか；
または
Ｒが水素であり；かつ、Ｒ1が置換アリールであり；
いずれの場合にも、
Ｒ2およびＲ3が、各々、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、シクロアルキル、ホスホン酸、ホスフィン酸およびスルホン酸から選択され；
Ｒ15がアルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍが０〜４であり；
Ｙがフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される（ここで、該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルがアルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換Ｃ1−Ｃ12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルが好ましい。
式ＶＩで示される本発明の化合物のうち、
Ｒが置換Ｃ1−Ｃ12アリールであり；
Ｒ1が水素であり；
Ｒ2およびＲ3が、各々、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換アルキルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｒ15がアルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍが０〜２であり；
Ｙがフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される（ここで、該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルがアルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換Ｃ1−Ｃ12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルが特に好ましい。
式ＶＩで示される本発明の化合物のうち、
Ｒが置換フェニルまたはピリジニル環であり；
Ｒ1が水素であり；
Ｒ2およびＲ3が、各々、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換アルキルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ15がＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ12アリールおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍが０であり；
Ｙがフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される（ここで、該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルがアルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換Ｃ1−Ｃ12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルが最も好ましい。
本発明の化合物のうち以下の化合物が好ましい：
４'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−３'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；
４'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
２−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−５'−クロロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
２−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
２−アザ−５'−クロロ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
２−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシ−５'−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
２−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシ−５'−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシ−５'−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−５'−フルオロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
７−(｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシフェニル)キノリン−４[１Ｈ]−オン−３−カルボン酸；
７−(｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシフェニル)キノリン−４[１Ｈ]−オン−３−カルボン酸；
３−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
３−アザ−３'−(Ｎ'−[１−｛３−メチル−[４−(１−メチルエチル)フェニル]−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝ヒドラジノ)−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
３−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
５'−クロロ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３,５−ジオキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−４'−(テトラゾール−５−イル)ビフェニル；
３'−(Ｎ'−｛１−[２−(Ｎ−tert−ブチル)アミノ−２−オキソエチル]−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝ヒドラジノ)−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[３−クロロ−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
５−クロロ−３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−４'−(テトラゾール−５−イル)ビフェニル；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３,５−ジカルボン酸；
３−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシ−５'−メチルビフェニル−５−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシ−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(４−メトキシフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
(３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−ビフェニル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジクロロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
８−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝キノリン−４[１Ｈ]−オン−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−Ｎ−メチルカルボキサミドールフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
Ｎ−[１−(３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)メタノイル]メタンスルホンアミド；
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−１−(４−メチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(４−クロロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エトキシ−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチルエトキシ)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[３−tert−ブチル−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−１−(４−メチル−２,３,５,６−テトラフルオロフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−フェニル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−フェニル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシ−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エトキシ−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチルエトキシ)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(ピリジン−４−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−ピリジン−４−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−ピリジン−２−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(ピリジン−２−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３'−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシビフェニル；
３'−アミノ−３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシビフェニル；
３−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３'−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシメチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシメチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−トリフルオロメチル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−６−フルオロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−プロピル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−プロピル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−フラン−２−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−フラン−２−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−(３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)グアニジン；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−チエン−２−イル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[３−シクロプロピル−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチルエチル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[３−(ベンジルオキシメチル)−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[３−エチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[−１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[３−ベンジルオキシメチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[−１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチルスルファニルメチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−チオフェン−３−イル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−３−チオフェン−３−イル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−３−メチルスルファニルメチル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
Ｎ−(３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)メタンスルホンアミド；
３'−[Ｎ'−(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン)ヒドラジノ]−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,５−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−４'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３−クロロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−４'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−ホスホン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３,４−ジカルボン酸；
２',６−ジヒドロキシ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝ビフェニル−３−カルボン酸；
４−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−スルホン酸；および
５−(３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチレン)チアゾリジン−２,４−ジオン；ならびに
その医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステル。
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法において使用される。
本明細書で使用する「保護ヒドロキシ」または「保護−ＯＨ」なる用語は、“Protective Groups In Organic Synthesis”by Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1981, New York に開示されているような当該技術分野において慣用的なブロッキング基によって保護され得るアルコール性またはカルボン酸性ＯＨ基を意味する。保護ヒドロキシ基を含有する化合物は、また、本発明の医薬的に活性な化合物の製造における中間体として有用である。
本明細書で使用する「アリール」なる用語は、他に定義しない限り、炭素原子１〜１４個を含有しており、ヘテロ原子１〜５個を含有していてもよい（ただし、炭素原子の数が１である場合、芳香環は、少なくとも４個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が２である場合、芳香環は、少なくとも３個のヘテロ原子を含有し、炭素の数が３である場合、芳香環は、少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が４である場合、芳香環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）単環式または多環式芳香環を意味する。
本明細書で使用する「Ｃ1−Ｃ12アリール」なる用語は、他に定義しない限り、フェニル、ナフタレン、３,４−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾールおよびテトラゾールを意味する。
式（Ｉ）で示される化合物および式（ＩＩ）で示される化合物に言及する場合、本明細書で使用する「置換された」なる用語は、他に定義しない限り、対象化学基が−ＣＯ2Ｒ20、アリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ20、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ20、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(ＣＨ2)gＣ(Ｏ)ＯＲ8、−Ｓ(Ｏ)nＲ8、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、保護−ＯＨ、および式（ＩＩＩ）：
Figure 0004546919
 で示される複素環系メチレン置換基からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有することを意味する（ここで、ｇは、０〜６であり；Ｒ8は、水素またはアルキルであり；Ｒ20は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｒ21およびＲ22は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、各々、独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ16から選択され、ここで、Ｒ16は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ1−Ｃ12アリールから選択され；ｎは、０〜２である）。
式（Ｖ）で示される化合物および式（ＶＩ）で示される化合物に言及する場合、本明細書で使用する「置換された」なる用語は、他に定義しない限り、対象化学基が−ＣＯ2Ｒ20、アリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ20、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ20、 ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(ＣＨ2)gＣ(Ｏ)ＯＲ8、−Ｓ(Ｏ)nＲ8、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有することを意味する（ここで、ｇは、０〜６であり、Ｒ8は、水素またはアルキルであり、Ｒ20は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ21およびＲ22は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、ｎは、０〜２である）。
本明細書で使用する「アルコキシ」なる用語は、−Ｏアルキルを意味し（ここで、アルキルは、本明細書に記載のとおりである）、−ＯＣＨ3および−ＯＣ(ＣＨ3)2ＣＨ3が挙げられる。
本明細書で使用する「シクロアルキル」なる用語は、他に定義されない限り、非芳香系の不飽和または飽和単環式または多環式Ｃ3−Ｃ12を意味する。
本明細書で使用するシクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例としては、シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピルおよびシクロペンチルが挙げられる。
本明細書で使用する「アシルオキシ」なる用語は、−ＯＣ(Ｏ)アルキルを意味し、ここで、アルキルは、本明細書に記載のとおりである。本明細書で使用するアシルオキシ置換基の例としては、−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ3)2および−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)3ＣＨ3が挙げられる。
本明細書で使用する「Ｎ−アシルアミノ」なる用語は、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)アルキルを意味し、ここで、アルキルは、本明細書に記載のとおりである。本明細書で使用するＮ−アシルアミノ置換基の例としては、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ3)2および−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)3ＣＨ3が挙げられる。
本明細書で使用する「アリールオキシ」なる用語は、−Ｏアリールを意味し、ここで、アリールは、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(ＣＨ2)gＣ(Ｏ)ＯＲ8、−Ｓ(Ｏ)nＲ8、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群から選択される置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、３,４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビフェニルである（ここで、ｇは、０〜６であり、Ｒ8は、水素またはアルキルであり、ｎは、０〜２である）。本明細書で使用するアリールオキシ置換基の例としては、フェノキシ、４−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシが挙げられる。
本明細書で使用する「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、窒素または硫黄を意味する。
本明細書で使用する「ハロゲン」なる用語は、臭素、ヨウ素、塩素およびフッ素から選択される置換基を意味する。
本明細書で使用する「アルキル」なる用語ならびにその派生語および全ての炭素鎖中にある派生語は、直鎖状または分枝状の飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、他に定義しない限り、炭素鎖は、炭素原子１〜１２個を含有する。本明細書で使用するアルキル置換基の例としては、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−Ｃ(ＣＨ3)3、−(ＣＨ2)3−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3が挙げられる。
本明細書で使用する「治療」なる用語およびその派生語は、予防的治療および治療的治療を意味する。
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、十分に開示されているかの如く出典明示により本明細書の一部とする。
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法において使用される。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステル、例えば、−ＣＯＯＨについてはメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルなど、−ＯＨについては酢酸エステル、マレイン酸エステルなど、また、徐放性処方物またはプロドラッグ処方物としての使用のために溶解性または加水分解特性を変更するために当該技術分野で知られているこれらのエステルを用いることができる。
式Ｉおよび式ＩＩで示される新規化合物は、下記スキームＩ〜ＩＶに示されるように、または、「Ｒ」置換基、ＡＲ、Ｙおよびｍが、各々、式Ｉおよび式ＩＩにおける定義と同じである場合（ただし、「Ｒ」およびｍ置換基、ＡＲおよびＹがスキームＩ〜ＩＶの方法を効力のないものにするような置換基を含まない）には類似の方法によって製造される。出発物質は全て、市販されているか、または、当業者により市販の出発物質から容易に製造される。
Figure 0004546919
スキームＩは、式Ｉで示される化合物の形成を概略記載する。スキームＩにおいて用いられるように、３−ブロモフェノール（ａ）を硝酸または硝酸ナトリウムおよび硫酸でニトロ化してニトロフェノール（ｂ）を得る。（ｂ）を、水性１,４−ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、触媒、好ましくは、テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム、および炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、３−カルボキシフェニルボロン酸または４−カルボキシフェニルボロン酸のような置換アリールボロン酸とカップリングさせて置換アリール化合物（ｃ）を得る。該ニトロ基を、接触水素添加によって、またはエタノール、酢酸または水のような適当な溶媒中にて鉄または二塩化スズのような還元性金属を介して還元してアニリン（ｄ）を得る。化合物（ｄ）を、水、または、好ましくは、エタノール−水混合液のような適当な水性溶媒中、亜硝酸ナトリウム、および硝酸、硫酸、または、好ましくは、塩酸のような適当な酸と反応させることによってジアゾ化してジアゾニウム種を生成し、塩基、好ましくは、炭酸水素ナトリウム、または酸、好ましくは、塩酸の存在下での適当なアリール種とのカップリング反応において、直接、化合物（ｅ）に転換する。
Figure 0004546919
スキームＩＩは、式Ｉで示される化合物の別の合成法を概略記載する。２−ブロモフェノール（ｆ）（例えば、２−ブロモフェノールまたは２−ブロモ−５−メチルフェノール）を硝酸または硝酸ナトリウムおよび硫酸でニトロ化して、ニトロ化合物（ｇ）を得る。次いで、該フェノール（ｇ）を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアセトンのような適当な溶媒中、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、臭化ベンジル、または、好ましくは、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤との反応によって保護して、保護ニトロフェノール（ｈ）を得る（Ｐｒｏｔは、アルキルまたは置換アルキル、例えば、メチル、ベンジルである）。（ｈ）を、水性１,４−ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、触媒、好ましくは、テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム、および炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、３−カルボキシフェニルボロン酸または４−カルボキシフェニルボロン酸のような置換アリールボロン酸とカップリングさせて、置換アリール化合物（ｉ）を得る。濃臭化水素酸、三臭化ホウ素またはトリメチルシリルヨージドのようなプロトン酸またはルイス酸を用いて保護基（Ｐｒｏｔ）を除去してフェノール（ｊ）を得る。該ニトロ基を、接触水素添加によって、または、エタノール、酢酸または水のような適当な溶媒中、鉄または二塩化スズのような還元性金属を介して還元してアニリン（ｋ）を得る。化合物（ｋ）を、水、または、好ましくは、エタノール−水混合液のような適当な水性溶媒中、亜硝酸ナトリウム、および硝酸、硫酸、または、好ましくは、塩酸のような適当な酸と反応させることによってジアゾ化して、ジアゾニウム種を生成し、塩基、好ましくは、炭酸水素ナトリウム、または酸、好ましくは、塩酸の存在下、適当なアリール種とのカップリング反応において化合物（Ｉ）に直接転換させる。
Figure 0004546919
スキームＩＩＩは、式Ｉで示される化合物の別の合成方法を概略記載する。５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸または２−メトキシ−５−ホルミルフェニルボロン酸のような保護ヒドロキシフェニルボロン酸（ｍ）（Ｐｒｏｔは、アルキルまたは置換アルキルであり、例えば、メチル、ベンジルである）を、水性１,４−ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、触媒、好ましくは、テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム、および炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、５−(３−ブロモフェニル)テトラゾールまたは５−ブロモニコチン酸のような置換ハロゲノアリール種とカップリングさせて置換アリール化合物（ｎ）を得る。濃臭化水素酸、三臭化ホウ素またはトリメチルシリルヨージドのようなプロトン酸またはルイス酸を用いて保護基Ｐｒｏｔを除去して、フェノール（ｏ）を得る。（ｏ）を、酢酸または塩酸のような酸の存在下、硝酸、または硝酸ナトリウムでニトロ化してニトロ化合物（ｐ）を得る。該ニトロ基を、接触水素添加によって、または、エタノール、酢酸または水のような適当な溶媒中、鉄または二塩化スズのような還元性金属を介して還元してアニリン（ｑ）を得る。化合物（ｑ）を、水、または、好ましくは、エタノール−水混合液のような適当な水性溶媒中、亜硝酸ナトリウム、および硝酸、硫酸、または、好ましくは、塩酸のような適当な酸と反応させることによって、ジアゾ化してジアゾニウム種を生成し、塩基、好ましくは、炭酸水素ナトリウム、または酸、好ましくは、塩酸の存在下、適当なアリール種とのカップリング反応において化合物（ｒ）に直接転換させる。
Figure 0004546919
スキームＩＶは、スキームＩ−ＩＩＩにおいて使用するためのピラゾールの形成を概略記載する。４−メチルアニリンのようなアミン化合物（ｓ）を、水またはエタノール−水混合液のような適当な水性溶媒系中、亜硝酸ナトリウム、および塩酸、硝酸または硫酸のような適当な酸の作用によりジアゾ化し、次いで、in situにて塩化スズによって還元してヒドラジン化合物（ｔ）を得る。次いで、該ヒドラジンを、適当な温度、典型的には、０〜１００℃で、酢酸またはエタノールのような適当な溶媒中、アセト酢酸エチル（ｕ）、シアノ酢酸エチルまたはマロン酸ジエチルのような求電子カルボニル種と縮合して、本明細書に記載する対応するピラゾール化合物（ｖ）を得る。
式（Ｉ）で示される本発明の化合物の製造において、以下の新規中間体が製造される：
４'−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；
４'−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；
３−アミノ−２−ヒドロキシ−３'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル；
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル；
３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−４'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル；
６−(３−アミノ−２−ヒドロキシフェニル)ピリジン−２−カルボン酸；
６−(３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ピリジン−２−カルボン酸；
６−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)ピリジン−２−カルボン酸；
５−(３−アミノ−２−ヒドロキシフェニル)ニコチン酸；
５−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)ニコチン酸；
２−(３−アミノ−２−ヒドロキシフェニル)イソニコチン酸；
３'−アミノ−２'−ヒドロキシ−５'−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
３'−アミノ−５'−フルオロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−アミノ−５'−クロロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３,５−ジカルボン酸；
Ｎ−[１−(３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)メタノイル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−(３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−１,１,１−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
(３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)ホスホン酸；
３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３,４−ジカルボン酸；
３'−アミノ−４,２'−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−スルホン酸；
３'−ヒドロキシ−４'−ニトロビフェニル−４−カルボン酸；
３'−ヒドロキシ−４'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸；
２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸；
２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−４−カルボン酸；
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−３'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル；
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−４'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル；
６−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)ピリジン−２−カルボン酸；
６−(２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロフェニル)ピリジン−２−カルボン酸；
５−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)ニコチン酸；
５−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロフェニル)ニコチン酸；
２−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)イソニコチン酸；
５'−クロロ−２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸；
５'−クロロ−２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３,５−ジカルボン酸；
Ｎ−[１−(５'−クロロ−２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−イル)メタノイル]メタンスルホンアミド；
１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−イル)メタンスルホンアミド；
(５'−クロロ−２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−イル)ホスホン酸；
５'−クロロ−２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３,４−ジカルボン酸；
５'−クロロ−４,２'−ジヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸；
５'−クロロ−２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−スルホン酸；
２'−メトキシ−３'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸；
２'−メトキシ−３'−ニトロビフェニル−４−カルボン酸；
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル；
５−クロロ−２−ヒドロキシ−４'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル；
６−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ピリジン−２−カルボン酸；
６−(２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)ピリジン−２−カルボン酸；
６−(２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)ピリジン−２−カルボン酸；
５−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)ニコチン酸；
２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)イソニコチン酸；
５'−クロロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
５'−クロロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３,５−ジカルボン酸；
Ｎ−[１−(５'−クロロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)メタノイル]メタンスルホンアミド；
３'−アミノ−３−ニトロビフェニル−２−オール；
(５'−クロロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)ホスホン酸；
５'−クロロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３,４−ジカルボン酸；
５'−クロロ−４,２'−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
５'−クロロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−スルホン酸；
５−クロロ−２−メトキシ−３'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル；
５−クロロ−２−メトキシ−４'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル；
６−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)ピリジン−２−カルボン酸；
６−(２−メトキシ−５−メチルフェニル)ピリジン−２−カルボン酸；
６−(２−メトキシ−５−メチルフェニル)ピリジン−２−カルボン酸；
５−(５−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル)ニコチン酸；
２−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)イソニコチン酸；
５'−クロロ−２'−メトキシビフェニル−３−カルボン酸；
５'−クロロ−２'−メトキシビフェニル−３,５−ジカルボン酸；
Ｎ−[１−(５'−クロロ−２'−メトキシビフェニル−３−イル)メタノイル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−(２'−メトキシ−３'−ニトロビフェニル−３−イル)−アセトアミド；
(５'−クロロ−２'−メトキシビフェニル−３−イル)ホスホン酸；
５'−クロロ−２'−メトキシビフェニル−３,４−ジカルボン酸；
５'−クロロ−４−ヒドロキシ−２'−メトキシビフェニル−３−カルボン酸；および
５'−クロロ−２'−メトキシビフェニル−３−スルホン酸。
本明細書に記載される血小板減少症の治療は、血小板の産生を増強させることによって行われる。
本明細書で使用する「共投与」なる用語およびその派生語は、本明細書に記載されるＴＰＯ摸倣化合物と、化学療法誘発性血小板減少症ならびに血小板産生の抑制を伴う骨髄移植および他の症状を包含する血小板減少症を治療することが知られているさらなる活性成分（複数も可）との同時投与または個別の連続投与のいずれかを意味する。また、本明細書で使用するさらなる活性成分（複数も可）なる用語は、ＴＰＯまたはＴＰＯ摸倣物と一緒に投与した場合に有利な特性を示すことが知られているかまたは該特性を示すいずれかの化合物または治療薬を包含する。好ましくは、投与が同時ではない場合、これらの化合物は、お互いに非常に近接した時間内に投与される。さらにまた、これらの化合物が同一の投与剤形で投与されるかは問題ではなく、例えば、１つの化合物が局所投与され、もう１つの化合物が経口投与されてもよい。
本発明のＴＰＯ摸倣化合物と併用するさらなる活性成分（複数も可）の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：化学的保護剤または骨髄保護剤、例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＢＢ１００１０（Clemons et al., Breast Cancer Res. Treatment, 1999, 57, 127）、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ）（Fetscher et al., Current Opinion in Hemat., 2000, 7, 255-60）、ＳＣＦ、ＩＬ−１１、ＭＣＰ−４、ＩＬ−１−ベータ、ＡｃＳＤＫＰ（Gaudron et al., Stem Cells, 1999, 17, 100-6）、ＴＮＦ−ａ、ＴＧＦ−ｂ、ＭＩＰ−１ａ（Egger et al., Bone Marrow Transpl., 1998, 22 (Suppl. 2), 34-35）、および抗アポトーシス特性、生存特性または増殖特性を有することが同定されている他の分子。
Ｔｐｏは、幹細胞の末梢血への動員剤として作用することが証明されている（Neumann T. A. et al., Cytokines, Cell. & Mol. Ther., 2000, 6, 47-56）。この活性は、Ｇ−ＣＳＦのような幹細胞動員剤との協力作用をもたらすことができる（Somolo et al., Blood, 1999, 93, 2798-2806）。かくして、本発明のＴＰＯ摸倣化合物は、骨髄切除的化学療法を受けている患者における造血幹細胞移植に対する白血球交換療法前にドナーの循環中の幹細胞の数を増加させるのに有用である。
同様に、ＴＰＯは、骨髄性細胞、特に、顆粒球／マクロファージ系列の骨髄性細胞の増殖を刺激する（Holly et al., 米国特許5989537）。顆粒球／マクロファージ前駆細胞は、好中球、単球、好塩基球および好酸球として成熟する骨髄系列の細胞である。かくして、本発明に記載されている化合物は、好中球減少症状を有する患者における好中球の増殖を刺激することにおける治療的有用性を有する。
本発明のＴＰＯ摸倣化合物と併用するさらなる活性成分（複数も可）のさらなる例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：幹細胞、巨核球、好中球動員剤、例えば、化学療法剤（すなわち、サイトキサン（cytoxan）、エトポシド、シスプラチン；Ballestrero A. et al., Oncology, 2000, 59, 7-13）、ケモカイン、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−ベータ（King, A. G. et al. J. Immun., 2000, 164, 3774-82）、受容体アゴニストまたはアンタゴニスト抗体、小分子サイトカインまたは受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ＳＣＦ、Ｆｌｔ３リガンド、接着分子阻害剤または抗体、例えば、抗−ＶＬＡ−４（Kikuta T. et al., Exp. Hemat., 2000, 28, 311-7）または抗−ＣＤ４４（Vermeulen M. et al., Blood, 1998, 92, 894-900）、サイトカイン／ケモカイン／インターロイキンまたは受容体アゴニストまたはアンタゴニスト抗体、ＭＣＰ−４（Berkhout TA., et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 16404-16413；Uguccioni M. et al., J. Exp. Med., 1996, 183, 2379-2384）。
本発明の医薬的に活性な化合物は、ＴＰＯ摸倣物として活性であるので、血小板減少症および血小板産生の抑制を伴う他の症状の治療における治療的有用性を示す。
本明細書で使用する「血小板減少症」なる用語およびその派生語は、広義には、血小板の数が健康な個体について正常または望ましいと考えられるものよりも少なくなっていることと解釈することができる。血小板減少症は、以下のものを包含するがこれらに限定されるものではない、多くの原因因子を有することが知られている：放射線療法、化学療法、免疫療法、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ、Bussel J. B., Seminars in Hematology, 2000, 37, Suppl 1, 1-49）、骨髄異形性症候群（ＭＤＳ）、再生不良性貧血、ＡＭＬ、ＣＭＬ、ウイルス感染（ＨＩＶ、Ｃ型肝炎、パルボウイルスを包含するがこれらに限定されるものではない）、肝疾患、骨髄切除、骨髄移植、幹細胞移植、末梢血幹細胞移植、前駆細胞欠損、幹細胞および前駆細胞の多型、Ｔｐｏの欠損、好中球減少症（Sawai, N. J. Leukocyte Biol., 2000, 68, 137-43）、樹状細胞動員（Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, Suppl 4, 41-49）、増殖、活性化または分化。本発明の医薬的に活性な化合物は、症状を引き起こす因子（複数も可）に関係なく血小板減少症の治療に有用である。本発明の医薬的に活性な化合物は、また、症状の原因因子（複数も可）が知られていないかまたは同定されていない場合の血小板減少症の治療に有用である。
血液または血小板の減少が予想される場合は常に本発明の化合物の予防的使用を計画する。本発明の化合物の予防的使用は、結果として、予想される血液または血小板の損失の前に血小板が構築されるか、または、血小板産生が開始される。本発明の化合物の予防的使用としては、移植手術、手術、出産前の麻酔および腸保護が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ヒト樹立細胞は、ＴＰＯ受容体を発現することが示されており（Kumamoto et al., Br. J. Haem, 1999, 105, 1025-1033）、ＴＰＯは、強力な樹立細胞動員剤である。本発明のＴＰＯ摸倣化合物は、また、それらが樹立細胞の活性および動員性を増強するという点でワクチンアジュバントとして有用である。本発明の医薬的に活性な化合物は、経口的、経皮的または皮下的に送達されるワクチンおよび／または免疫調節剤と併用したとすれば、樹立細胞の活性および動員性を増強することによる免疫増強剤として有用である。
Ｔｐｏは、巨核球、血小板および幹細胞に対する抗アポトーシス／生存効果、および幹細胞および巨核球に対する増殖効果を包含する種々の効果を有することが知られている（Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, 41-9）。これらのＴｐｏ活性は、幹細胞および前駆細胞の数を有効に増加させるので、Ｔｐｏを、分化を誘発する他のサイトカインと協同して使用すると協力効果が得られる。
本発明のＴＰＯ摸倣化合物は、また、細胞に対して生存または増殖について作用することが知られている他の薬剤と協同して細胞に対して生存または増殖について作用するのに有用である。かかる他の薬剤としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、Ｍ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、Ｇｒｏ−ベータ、ＩＬ−１１、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、ＬＩＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１、プロジェニポエチン、ＮＥＳＰ、ＳＤ−０１、またはＩＬ−５、または上記薬剤のいずれかの生物学的に活性な誘導体、ＫＴ６３５２（Shiotsu Y. et al., Exp. Hemat. 1998, 26, 1195-1201）、ウテロフェリン（Laurenz JC., et al. Comp. Biochem. & Phys., Part A. Physiology., 1997, 116, 369-77）、ＦＫ２３（Hasegawa T., et al. Int. J. Immunopharm., 1996, 18 103-112）、および幹細胞、前駆細胞、またはＴＰＯ受容体を発現する他の細胞について抗アポトーシス特性、生存特性または増殖特性を有すると同定された他の分子。
ＴＰＯ摸倣物としての効力の測定において、以下の検定を用いた：
ルシフェラーゼ検定
Lamb, et al., Nucleic Acids Research 23: 3283-3289 (1995)およびSeidel, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 92: 3041-3045 (1995)に記載されているようなルシフェラーゼ検定において、該文献にて用いられているＨｅｐＧ２細胞の代わりにＴＰＯ応答性ＢａＦ３細胞系（Vigon et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5640-5644）を用いることによってＴＰＯ受容体の摸倣物としての効力について本発明の化合物を試験した。ネズミＢａＦ３細胞は、ＴＰＯ受容体を発現し、主なネズミおよびヒト骨髄細胞において観察されるＳＴＡＴ（転写のシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター）活性化のパターンに厳密に適合する。
増殖検定
本発明のより好ましい化合物のいくつかは、ヒトＵＴ７ＴＰＯ細胞系を用いるインビトロ増殖検定において活性であった。ＵＴ７ＴＰＯ細胞は、Ｔｐｏ−Ｒを発現するヒト巨核芽球細胞系であり、その生存および増殖は、ＴＰＯの存在に依存している（Komatsu et al. Blood 1996, 87, 4552）。
分化検定
同様に、本発明の最も好ましい化合物のいくつかは、また、ヒト骨髄細胞由来の巨核球の成熟化を刺激するのに陽性であった。この検定では、精製したヒトＣＤ３４＋前駆細胞を試験化合物と一緒に液体培養物中で１０日間インキュベートし、次いで、巨核球マーカーである膜貫通型糖タンパク質ＣＤ４１（ｇｐＩＩｂ）を発現している細胞の数をフローサイトメトリーによって測定した（Cwirla, S. E. et al Science, 1997, 276, 1696を参照のこと）。
本発明の範囲内の医薬的に活性な化合物は、ＴＰＯ摸倣物を必要とする哺乳動物、特に、ヒトにおいてＴＰＯ摸倣物として有用である。
本発明の範囲内の好ましい化合物のいくつかは、ルシフェラーゼ検定において０.００１−１０ｕＭの濃度で約４％〜１００％の活性化抑制を示した。本発明の好ましい化合物は、また、０.００３〜３０ｕＭの濃度でＵＴ７ＴＰＯおよび３２Ｄ−ｍｐｌ細胞の増殖を促進した。本発明の好ましい化合物は、また、０.００３〜３０ｕＭの濃度でＣＤ４１巨核球検定において活性を示した。
したがって、本発明は、血小板減少症および血小板産生の抑制を伴う他の症状の治療方法であって、血小板産生の増強に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法を提供する。式（Ｉ）で示される化合物は、また、ＴＰＯ摸倣物として作用する能力を示すので、上記病態の治療方法をもたらす。該薬物は、これを必要とする患者に、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内および非経口を包含するがこれらに限定されるものではない慣用の投与経路によって投与され得る。
本発明の医薬的に活性な化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤のような慣用の投与剤形中に配合される。固体または液体医薬担体が用いられる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げられる。同様に、該担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような徐放性物質を単独でまたはワックスと一緒に含んでいてもよい。固体担体の量は、広範囲に様々な値をとるが、好ましくは、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を用いる場合、該製剤は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、滅菌注射溶液剤、例えば、アンプル剤、水性または非水性液体懸濁剤の剤形である。
医薬製剤は、所望の経口または非経口製品を得るために、適宜、該成分を混合し、造粒し、および、錠剤剤形について必要に応じて、圧縮するか、または、混合し、充填し、および溶解することを包含する薬化学者の慣用的な技法に従って調製される。
上記した医薬投与単位での本発明の医薬的に活性な化合物の投与量は、好ましくは、活性化合物０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０.００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される有効な非毒性量である。ＴＰＯ摸倣物を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された容量は、好ましくは、１日に１〜６回、経口または非経口投与される。好ましい非経口投与剤形としては、局所投与、直腸投与、経皮投与、吸入による投与、および注入による連続投与が挙げられる。ヒト投与用の経口投与単位は、好ましくは、活性化合物０.０５〜３５００ｍｇを含有する。低投与量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、患者に対して安全かつ好都合である場合には高投与量での非経口投与もまた使用することができる。
投与されるべき最適な投与量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される特定のＴＰＯ摸倣物、製剤の強度、投与形態、および病状の進行により様々な値をとる。患者の年齢、体重、食餌、および投与時間を包含する治療される患者に依存するさらなる因子により、投与量を調節することが必要となる。
ヒトを包含する哺乳動物におけるＴＰＯ摸倣活性を誘発する本発明の方法は、かかる活性を必要とする対象体に、有効なＴＰＯ摸倣量の本発明の医薬的に活性な化合物を投与することを含む。
本発明は、また、ＴＰＯ摸倣物として有用な医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
本発明は、また、治療において有用な医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
本発明は、また、血小板産生の増強に有用な医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
本発明は、また、血小板減少症の治療に有用な医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む、ＴＰＯ摸倣物として有用な医薬組成物を提供する。
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む、血小板減少症の治療に有用な医薬組成物を提供する。
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む、血小板産生の増強に有用な医薬組成物を提供する。
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的作用は全く予想されない。
さらに、本発明の医薬的に活性な化合物を、化学療法誘発性血小板減少症ならびに血小板産生の抑制を伴う骨髄移植および他の症状を包含する血小板減少症を治療することが知られている他の化合物、またはＴＰＯ摸倣物と併用した場合に利用性を有することが知られている化合物のようなさらなる活性成分と一緒に共投与することができる。
意図される等価物 − 式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物が、また、互変異性体形態で存在し得ることは、当業者によって理解されるであろう。例えば、式Ｉにおいて、２つの窒素原子間に引かれている二重結合が下部の窒素原子とＡＲ置換基との間に存在する。式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物の互変異性体は、下記式（ＩＶ）：
Figure 0004546919
 ［式中、「Ｒ」の基は、上記定義と同じである］
によって例示される。かかる化合物の全ては本発明の範囲に包含され、本質的に、式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物の定義に包含される。
さらに推敲することなく、当業者は、上記記載を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、単に例示的なものと解釈されるべきであり、如何なる場合も本発明の範囲の限定をなすものではない。
実験的詳細
実施例１
４'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−３'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸の製造
ａ）５−ブロモ−２−ニトロフェノール
３−ブロモフェノール（３２.９ｇ、０.１９ｍｏｌ）を硝酸ナトリウム（２９.０ｇ、０.３４ｍｏｌ）の濃硫酸（４０.０ｇ）および水（７０.０ｍＬ）中冷（１０℃）溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことによって精製して、まず、標記化合物（８.１ｇ、２０％；融点４０〜４２℃）を得、次いで、黄色固体として望ましくない異性体である３−ブロモ−４−ニトロフェノール（１２.７ｇ、３１％；融点１２５〜１２７℃）を得た。
ｂ）３'−ヒドロキシ−４'−ニトロビフェニル−４−カルボン酸
実施例１ａ）からの化合物（２.１８ｇ、０.０１ｍｏｌ)、４−カルボキシフェニルボロン酸（１.７４ｇ、０.０１０５ｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０.０ｍＬ；０.０２ｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム(０)（０.５ｇ）の１,４−ジオキサン（６０.０ｍＬ）中溶液を撹拌し、窒素雰囲気下にて還流させながら２４時間加熱した。
該反応混合物を冷却し、蒸発させ、残留物を６Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で処理した。灰色の沈澱物を濾過し、水、次いで、ジエチルエーテルで十分に洗浄して、無色の固体として標記化合物（２.３ｇ；８８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.５−１０.５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.８Ｈｚ，１Ｈ）。
ｃ）４−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・塩酸塩
実施例１ｂ）からの化合物（１.６ｇ、０.００６２ｍｏｌ）のエタノール（７５.０ｍＬ）、水（５０.０ｍＬ）および３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２.０ｍＬ、０.００６２ｍｏｌ）中溶液を１０％パラジウム−炭素（０.２ｇ）にて室温で５０ｐｓｉにて２時間水素添加した。
該反応混合物を濾過し、３Ｍ塩酸水溶液（２５.０ｍＬ）で処理し、次いで、蒸発させ、残留物を少量の水でトリチュレートして茶色の固体として標記化合物（１.１８ｇ；７２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １０.９０（ｓ，１Ｈ）、１０.５−８.５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.６Ｈｚ，１Ｈ）。
ｄ）１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジン・塩酸塩（１７.７ｇ；０.１ｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（１３.０ｇ；０.１ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８.２ｇ；０.１ｍｏｌ）の氷酢酸（２５０ｍＬ）中溶液を撹拌し、還流させながら２４時間加熱した。
該混合物を冷却し、蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（１Ｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５×２００ｍＬ）で注意深く洗浄した。エーテル層を蒸発させて標記化合物（１５.４ｇ；７６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３１（ｓ，１Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２０３ [Ｍ＋Ｈ]。
ｅ）４'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−３'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸・半水和物
実施例１ｃ）からの化合物（１.０ｇ；０.００４４ｍｏｌ）の１Ｍ塩酸水溶液（１５.０ｍＬ）中懸濁液を５℃に冷却し、次いで、亜硝酸ナトリウム（０.３２ｇ；０.００４６ｍｏｌ）の水（５.０ｍＬ）中溶液で滴下処理した。黄色混合物を５℃でさらに１０分間撹拌し、次いで、実施例１ｄ）からの化合物（０.８８２ｇ、０.００４４ｍｏｌ）で一度に処理し、次いで、炭酸水素ナトリウム（１.８ｇ；０.０２２ｍｏｌ）およびエタノール（２０.０ｍＬ）を滴下して反応混合物の最終ｐＨを確実に約７〜８にする。次いで、赤色溶液を室温で２４時間撹拌した。
該混合物を濾過して赤色固体を得、これを水（５０.０ｍＬ）にてスラリー化し、次いで、濃塩酸で酸性化した。濾過して、橙色の粉末として標記化合物（０.６８ｇ；３５％）を得た。融点＝２８０℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.６２（ｓ，１Ｈ）、１３.２−１２.２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０.９２（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３−７.６９（ｍ，５Ｈ）、７.６３（ｄ，８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ)；元素分析（Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，６６.５１；Ｈ，５.１３；Ｎ，１２.４１。測定値：Ｃ，６６.７４；Ｈ，５.０８；Ｎ，１２.３６。
実施例２
４'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の製造
ａ）３'−ヒドロキシ−４'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸
３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに４−カルボキシフェニルボロン酸を用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って、茶色の粉末として標記化合物を製造した（１.７５ｇ；６８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１.１８（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.９６（ｄｄ，Ｊ＝７.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）。
ｂ）４−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・塩酸塩
３'−ヒドロキシ−４'−ニトロビフェニル−４−カルボン酸の代わりに３'−ヒドロキシ−４'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｃ）の方法に従って、黄褐色の固体として標記化合物を製造した（１.３２ｇ；８３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １０.９６（ｓ，１Ｈ）、１０.５−９.５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、８.１２（ｔ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄｔ，Ｊ＝７.９，１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄｔ，Ｊ＝８.２，１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.９Ｈｚ，１Ｈ）。
ｃ）４'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
４−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸・塩酸塩の代わりに４−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・塩酸塩を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、橙色の固体として標記化合物を製造した（１.０４ｇ；６２％）。融点２８２℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.６６（ｓ，１Ｈ）、１３.１５（ｓ，１Ｈ）、１０.８９（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）；元素分析（Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，６７.１８；Ｈ，４.９７；Ｎ，１２.５３。測定値：Ｃ，６７.２６；Ｈ，４.９６；Ｎ，１２.４６。
実施例３
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の製造
ａ）２−ブロモ−６−ニトロフェノール
３−ブロモフェノールの代わりに２−ブロモフェノールを用いた以外は実施例１ａ）の方法に従って、鮮明な黄色の固体として標記化合物を製造した（１０.９ｇ；２５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １１.１０（Ｓ、１ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）。
ｂ）２−ブロモ−６−ニトロアニソール
実施例２ａ）からの化合物（１０.８ｇ；０.０４９５ｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３.４ｍＬ；０.００５４５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（８.２ｇ；０.０５９２ｍｏｌ）のアセトン（２５０ｍＬ）中混合物を撹拌し、還流させながら２４時間加熱した。
該混合物を蒸発させ、残留物を水でトリチュレートして標記化合物を得た（８.７ｇ；７６％）。融点５５〜５６℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 δ ７.８１−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）；元素分析（Ｃ7Ｈ6ＮＯ3Ｂｒ）理論値：Ｃ，３６.２４；Ｈ，２.６１；Ｎ，６.０４。測定値：Ｃ，３６.３０；Ｈ，２.５９；Ｎ，５.７３。
ｃ）２'−メトキシ−３'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸
５−ブロモ−２−ニトロフェノールの代わりに実施例３ｂ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って、黄褐色の粉末として標記化合物を製造した（２.１３ｇ；４７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.１２（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝７.５，１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３ｃ）からの化合物（２.１３ｇ；０.００７７ｍｏｌ）の氷酢酸（２５.０ｍＬ）および４８％臭化水素酸水溶液（２５.０ｍＬ）中溶液を撹拌し、還流させながら５時間加熱した。
該混合物を冷却し、濾過して黄褐色の粉末として標記化合物を得た（１.５７ｇ；７９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.９０（ｓ，１Ｈ）、１０.６６（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｔ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄｔ，７.８，１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，Ｊ＝８.１，１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝７.５，１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝８.４，７.５Ｈｚ，１Ｈ）。
ｅ）３−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・塩酸塩
３'−ヒドロキシ−４'−ニトロビフェニル−４−カルボン酸の代わりに実施例３ｄ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｃ）の方法に従って、茶色の固体として標記化合物を製造した（１.５１ｇ；１００％）。１１.３−８.７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝７.８，１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄｄ，Ｊ＝７.８，１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）。
ｆ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・水和物
４−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸・塩酸塩の代わりに実施例３ｅ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、橙色の固体として標記化合物を製造した（０.０５５ｇ；３２％）。融点２２８℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７６（ｓ，１Ｈ）、１３.１２（ｓ，１Ｈ）、９.７０（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.６０（ｍ，５Ｈ）、７.２２−７.１３（ｍ，３Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）；元素分析（Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ4・１.０Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，６５.２１；Ｈ，５.２５；Ｎ，１２.１７。測定値：Ｃ，６５.６０；Ｈ，４.９６；Ｎ，１２.０４。
実施例４
３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・半水和物の製造
ａ）１−(４−tert−ブチル)−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジン・塩酸塩の代わりに４−tert−ブチルフェニルヒドラジン・塩酸塩を用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を製造した（１３.８ｇ；６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.３２（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.３２（ｓ，１Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・半水和物
４−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・塩酸塩の代わりに実施例３ｅ）からの化合物を用い、１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オンの代わりに実施例４ａ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、橙色の固体として標記化合物を製造した（０.３９１ｇ；４２％）。融点１４５℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７６（ｓ，１Ｈ）、１３.０７（ｓ，１Ｈ）、９.７２（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝７.８，１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝６.４，３.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０−７.１６（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）。元素分析（Ｃ27Ｈ26Ｎ4Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，６７.６３；Ｈ，５.６７；Ｎ，１１.６８。測定値：Ｃ，６７.５３；Ｈ，５.４６；Ｎ，１１.６６。
実施例５
２−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−５'−クロロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄからの化合物の代わりに実施例４ａからの化合物を用いた以外は実施例８の方法に従って、赤色粉末として標記化合物を製造した（０.０８ｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０６ [Ｍ＋Ｈ]。
実施例６
２−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）６−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−ピリジン−２−カルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−クロロフェニルボロン酸を用い、実施例１ａ）の化合物の代わりに６−ブロモピリジン−２−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って、白色粉末として標記化合物を製造した（６.７ｇ；１００％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６４ [Ｍ＋Ｈ]。
ｂ）６−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−ピリジン−２−カルボン酸
３ｃ）の化合物の代わりに６ａ）の化合物を用いた以外は実施例３ｄ）の方法に従って、灰色の粉末として標記化合物を製造した（３.５ｇ；７４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５０ [Ｍ＋Ｈ]。
ｃ）６−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)−ピリジン−２−カルボン酸
実施例７ｂ）からの化合物の代わりに実施例６ｂ）からの化合物を用いた以外は実施例７ｃ）の方法に従って、粉末として標記化合物を製造した（１.３ｇ；７３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８.６（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）。
ｄ）２−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
１ｂ）の化合物の代わりに６ｃ）の化合物を用いた以外は実施例１ｃ）の方法に従って、粗製生成物を単離した。該粗製生成物（０.００３３ｍｏｌ）の１Ｍ塩酸水溶液（２５.０ｍＬ）中懸濁液を５℃に冷却し、次いで、亜硝酸ナトリウム（０.２２ｇ；０.００３３ｍｏｌ）の水（５.０ｍＬ）中溶液で滴下処理した。該黄色混合物を５℃でさらに１０分間撹拌し、次いで、実施例４ａ）からの化合物（０.６８ｇ、０.００３ｍｏｌ）で一度に処理し、次いで、炭酸水素ナトリウムおよびエタノールを滴下して反応混合物の最終ｐＨを確実に約７〜８にする。次いで、該赤色溶液を室温で２４時間撹拌した。
該混合物を濾過して赤色固体を得、これを水（５０.０ｍＬ）にてスラリー化し、次いで、濃塩酸で酸性化した。濾過して粉末として標記化合物を得た（０.９５g；６７％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７２ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例７
３−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸
ａ）５−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−ニコチン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−クロロフェニルボロン酸を用い、１ａ）の化合物の代わりに５−ブロモニコチン酸を用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６４ [Ｍ＋Ｈ]。
ｂ）６−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−ピリジン−２−カルボン酸
３ｃ）の化合物の代わりに７ａ）の化合物を用いた以外は実施例３ｄ）の方法に従って、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５０ [Ｍ＋Ｈ]。
ｃ）６−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)−ピリジン−２−カルボン酸
６−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−ピリジン−２−カルボン酸（２.３ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）の酢酸１００ｍｌ中溶液に発煙硝酸１ｍｌを添加し、３５℃〜４０℃で半時間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、ｐＨを２.５に調節した。得られた沈澱物を集め、洗浄し、乾燥させて固体を得た（２.７４g；７８％、三段階）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９５ [Ｍ＋Ｈ]。
ｄ）２−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
１ｂ）の化合物の代わりに７ｃ）の化合物を用いた以外は実施例１ｃ）の方法に従って、粗製生成物を単離した。該粗製生成物（０.００１５ｍｏｌ）の１Ｍ塩酸水溶液（２５.０ｍＬ）中懸濁液を５℃に冷却し、次いで、亜硝酸ナトリウム（０.１１ｇ；０.００１５ｍｏｌ）の水（５.０ｍＬ）中溶液で滴下処理した。黄色混合物を５℃でさらに１０分間撹拌し、次いで、実施例４ａ）からの化合物（０.３４ｇ、０.００１５ｍｏｌ）で一度に処理し、次いで、炭酸水素ナトリウムおよびエタノールを滴下して反応混合物の最終ｐＨを確実に約７〜８にする。次いで、該赤色溶液を室温で２４時間撹拌した。
該混合物を濾過して赤色固体を得、これを水（５０.０ｍＬ）にてスラリー化し、次いで、濃塩酸で酸性化した。濾過して粉末として標記化合物を得た（０.２ｇ；２９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.８（ｂｒ，２Ｈ）、９.９（ｓ，１Ｈ）、９.０８（ｓ，１Ｈ）、８.９（ｓ，１Ｈ）、８.４（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｍ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、１.３２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７２ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例８
２−アザ−５'−クロロ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
エタノール中の実施例６ｃ）からの化合物（１ｇ、３.３９ｍｍｏｌ）を塩化スズ（３.２ｇ、１７ｍｍｏｌ）で処理し、３時間還流させた。３Ｎ塩酸でクエンチした後、沈澱物を集め、エーテルで洗浄した。粗製生成物１.１ｇを単離した。実施例１ｃ）からの化合物の代わりに上記粗製生成物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、粉末として標記化合物を製造した（７５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.４２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０（ｍ，１Ｈ）、７.８（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例９
２−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシ−５'−メチルビフェニル−３−カルボン酸
ａ）６−(２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)−ピリジン−２−カルボン酸
２−メトキシボロン酸の代わりに５−メチル−２−メトキシボロン酸を用いた以外は実施例６ａ）および６ｂ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.２６ｇ、３１％、二段階）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.４２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）６−(２−ヒドロキシ−３−アミノ−５−メチルフェニル)−ピリジン−２−カルボン酸
実施例７ｂ）からの化合物の代わりに実施例９ａ）からの化合物を用いた以外は実施例７ｃ）の方法に従って粗製生成物を単離し、次いで、エタノールおよび水に再溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃで処理した。該反応混合物を５０ｐｓｉの水素下で３時間振盪した後、濾過し、濃縮して緑色の粉末を得た（８０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４５ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）２−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシ−５'−メチルビフェニル−３−カルボン酸
実施例３ｅ）からの化合物の代わりに実施例９ｂ）からの化合物を用いた以外は実施例４ｂ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（２６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.２５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９（ｍ，３Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）。
実施例１０
２−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシ−５'−メチルビフェニル−３−カルボン酸
１−(４−tert−ブチル)−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オンの代わりに１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オンを用いた以外は実施例９）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（４０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝８.０、１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１
３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシ−５'−メチルビフェニル−３−カルボン酸
ａ）２'−ヒドロキシ−５'−メチルビフェニル−３−カルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸を用い、実施例１ａ）からの化合物の代わりに３−ブロモフェニルカルボン酸を用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って粗製化合物を単離し、次いで、臭化水素酸塩および酢酸（１：１）で処理した。反応混合物を４時間還流させた。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、標記生成物に濃縮した（５０％、二段階）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１（ｓ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）２'−ヒドロキシ−３−ニトロ−５'−メチルビフェニル−３−カルボン酸
実施例７ｂ）の化合物の代わりに実施例１１ａ）の化合物を用いた以外は実施例７ｃ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.４ｇ、７７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６（ｍ，２Ｈ）、２.３（ｓ，３Ｈ）。
ｃ）３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシ−５'−メチルビフェニル−３−カルボン酸
実施例７ｃ）の化合物の代わりに実施例１１ｂ）の化合物を用いた以外は実施例７ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.００３ｇ、＜１０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.５（ｄ，８.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，６Ｈ）、１.２２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８５ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１２
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−(テトラゾール−５−イル)ビフェニル
ａ）５−(５'−クロロ−２−メトキシビフェニル−３−イル)−１Ｈ−テトラゾール
４−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−クロロフェニルボロン酸を用い、１ａ）の化合物の代わりに５−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−テトラゾールを用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って、白色固体として標記化合物を製造した（１.３６ｇ；１００％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８７ [Ｍ＋Ｈ]。
ｂ）５−(５'−クロロ−２−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−１Ｈ−テトラゾール
３ｃ）の化合物の代わりに１２ａ）の化合物を用いた以外は実施例３ｄ）の方法に従って、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５０ [Ｍ＋Ｈ]。
ｃ）５−(５'−クロロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３'−ニトロ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾール
７ｃ）の化合物の代わりに１２ｂ）の化合物を用いた以外は実施例７ｃ）の方法に従って、黄色固体として標記化合物を製造した（０.５ｇ；８４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.２（ｓ，１Ｈ）、８.１（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９５ [Ｍ＋Ｈ]。
ｄ）３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−(テトラゾール−５−イル)ビフェニル
１ｂ）の化合物の代わりに１２ｃ）の化合物を用いた以外は実施例１ｃ）の方法に従って、粗製生成物を単離した。粗製生成物（０.００１５ｍｏｌ）の１Ｍ塩酸水溶液（２５.０ｍＬ）中懸濁液を５℃に冷却し、次いで、亜硝酸ナトリウム（０.１１ｇ；０.００１５ｍｏｌ）の水（５.０ｍＬ）中溶液で滴下処理した。黄色混合物を５℃でさらに１０分間撹拌し、次いで、実施例１ｄ）からの化合物（０.３４ｇ、０.００１５ｍｏｌ）で一度に処理し、次いで、炭酸水素ナトリウムおよびエタノールを滴下して反応混合物の最終ｐＨを約７〜８にする。次いで、該赤色溶液を室温で２４時間撹拌した。
該混合物を濾過して赤色固体を得、水（５０.０ｍＬ）にてスラリー化し、次いで、濃塩酸で酸性化した。濾過して粉末として標記化合物を得た（０.１４ｇ；２０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｍ，３Ｈ）、７.６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２（ｍ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１３
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−５'−フルオロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）５'−フルオロ−２'−メトキシビフェニル−３−カルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸を用い、１ａ）の化合物の代わりに３−ブロモフェニルカルボン酸を用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って、白色固体として標記化合物を製造した（１.５９ｇ；１００％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，Ｊ＝９.０，３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝９.０，３.４Ｈｚ １Ｈ）、６.９５（ｄｄ，Ｊ＝９.０，４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）５'−フルオロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ａ）からの化合物の代わりに実施例１３ａ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って、白色固体として標記化合物を製造した（１.０ｇ、７１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.７（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝９.２，３.４Ｈｚ １Ｈ）、６.９（ｄｄ，Ｊ＝９.２，４.６Ｈｚ，１Ｈ）。
ｃ）５'−フルオロ−２'−ヒドロキシ−３'−アミノビフェニル−３−カルボン酸
実施例７ｂ）の化合物の代わりに実施例１３ｂ）の化合物を用いた以外は実施例７ｃ）の方法に従って粗製生成物を単離し、次いで、エタノール１０ｍｌに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃで処理し、５０ｐｓｉの水素下にて１.５時間振盪した。濃縮後、黒ずんだガム状物として標記化合物を製造した（０.０４７ｇ、３６％、二段階）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４８ [Ｍ＋Ｈ]。
ｄ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−５'−フルオロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｃ）からの化合物の代わりに実施例１３ｃ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.０３ｇ、４１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｍ，４Ｈ）、７.５９（ｔ，Ｊ＝８.０，１Ｈ）、７.１９（ｍ，２Ｈ）、６.９（ｄｄ，Ｊ＝９.２，３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，１Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６１ [Ｍ＋Ｈ]。
実施例１４
７−(｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシフェニル)キノリン−４[１Ｈ]−オン−３−カルボン酸
ａ）７−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−クロロフェニルボロン酸を用い、１ａ）の化合物の代わりに７−ブロモ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って、粗製生成物を単離した。上記粗製生成物を氷酢酸（２５.０ｍＬ）および４８％臭化水素酸水溶液（２５.０ｍＬ）で処理し、撹拌し、還流させながら５時間加熱した。
該混合物を冷却し、濾過して標記化合物を得た（１.８５ｇ；７３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１０.２（ｓ，１Ｈ）、８.９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.８（ｄｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝７.７.，２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）。
ｂ）７−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
７ｂ）の化合物の代わりに１４ａ）の化合物を用いた以外は実施例７ｃ）の方法に従って、粉末として標記化合物を製造した（０.８４ｇ；９０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６１ [Ｍ＋Ｈ]。
ｃ）７−(｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシフェニル)キノリン−４[１Ｈ]−オン−３−カルボン酸
１ｂ）の化合物の代わりに１４ｂ）の化合物を用いた以外は実施例１ｃ）の方法に従って、粗製生成物を単離した。次いで、１ｃ）の化合物の代わりに上記粗製生成物を用い、１ｄ）の化合物の代わりに１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オンを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.０４ｇ；８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.３（ｓ，１Ｈ）、１３.８（ｓ，１Ｈ）、１３.４（ｓ，１Ｈ）、９.９８（ｓ，１Ｈ）、８.９２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｍ，４Ｈ）、７.１５（ｍ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１０ [Ｍ＋Ｈ]。
実施例１５
７−(｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチル−フェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシフェニル)キノリン−４[１Ｈ]−オン−３−カルボン酸
１ｄ）の化合物の代わりに４ａ）の化合物を用いた以外は実施例１４の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.２４ｇ、４０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｍ，５Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｍ，２Ｈ）、２.４（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）。
実施例１６
３−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸
４ａ）の化合物の代わりに１ｄ）の化合物を用いた以外は実施例７の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.５１ｇ、７８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９.１６（ｓ，１Ｈ）、８.９（ｓ，１Ｈ）、８.５（ｓ，１Ｈ）、７.７（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４４ [Ｍ＋Ｈ]。
実施例１７
３−アザ−３'−(Ｎ'−[１−｛３−メチル−[４−(１−メチルエチル)フェニル]−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝ヒドラジノ)−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸
ａ）１−(４−イソプロピルフェニル)−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジン・塩酸塩の代わりに４−イソプロピルフェニルヒドラジン・塩酸塩を用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を製造した（３.２ｇ；８９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.４５（ｓ，２Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）、２.１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１７ [Ｍ＋Ｈ]。
ｂ）３−アザ−３'−(Ｎ'−[１−｛３−メチル−[４−(１−メチルエチル)フェニル]−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝ヒドラジノ)−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸
４ａ）の化合物の代わりに１７ａ）の化合物を用いた以外は実施例７の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.１６ｇ、２３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.９（ｓ，１Ｈ）、９.０（ｓ，１Ｈ）、８.９（ｓ，１Ｈ）、８.４（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５８ [Ｍ＋Ｈ]。
実施例１８
３−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(３−tertブチルフェニル−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸
ａ）１−(３−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジン・塩酸塩の代わりに３−tert−ブチルフェニルヒドラジン・塩酸塩を用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を製造した（０.８ｇ；７０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.９（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｍ，３Ｈ）、３.４（ｓ，２Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）。
ｂ）３−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(３−tert−ブチルフェニル−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸
４ａ）の化合物の代わりに１８ａ）の化合物を用いた以外は実施例７の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.２ｇ、２５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.９（ｓ，１Ｈ）、９.０（ｓ，１Ｈ）、８.９（ｓ，１Ｈ）、８.４（ｓ，１Ｈ）、８.０（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.４（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｍ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７２ [Ｍ＋Ｈ]。
実施例１９
５'−クロロ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）５'−クロロ−２'−メトキシビフェニル)−３−カルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−クロロフェニルボロン酸を用い、１ａ）の化合物の代わりに３−ブロモカルボン酸を用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って、白色粉末として標記化合物を製造した（２.８２ｇ；７５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，４.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）５'−クロロ−２'−ヒドロキシフェニル−３−カルボン酸
３ｃ）の化合物の代わりに２０ａ）の化合物を用いた以外は実施例３ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（２.３３g；９０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １０.１９（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、７.２５(ｄｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，３.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）。
ｃ）５'−クロロ−２'−ヒドロキシ−３'−ニトロフェニル−３−カルボン酸
７ｂ）の化合物の代わりに２０ｂ）の化合物を用いた以外は実施例７ｃ）の方法に従って、黄色粉末として標記化合物を製造した（０.４ｇ、６８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １０.８（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.１（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）。
ｄ）５'−クロロ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例６ｃ）の化合物の代わりに実施例２０ｃ）の化合物を用いた以外は実施例８の方法に従って、固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １０.０（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｍ，４Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２（ｓ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７７ [Ｍ＋Ｈ]。
実施例２０
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３,５−ジオキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の製造
３−アミノ−２−ヒドロキシビフェニル−３'−カルボン酸・塩酸塩（０.０５７ｇ；０.０００２ｍｏｌ）の１Ｍ塩酸水溶液（３.０ｍＬ）中懸濁液を５℃に冷却し、次いで、亜硝酸ナトリウム（０.０１７ｇ；０.０００２４ｍｏｌ）の水（２.０ｍＬ）中溶液で滴下処理した。該黄色混合物を５℃でさらに１０分間撹拌し、次いで、１−(３,４−ジメチルフェニル)ピラゾリジン−３,５−ジオン（４４ｍｇ；０.０００２ｍｏｌ）で処理し、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液を滴下して反応混合物の最終ｐＨを確実に約７〜８にし、エタノール（３.０ｍＬ）を滴下して溶解性を改良した。次いで、該赤色溶液を室温で２４時間撹拌した。
該混合物を水で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、さらに３０分間撹拌し、濾過して茶色の固体を得、これを水で洗浄して、茶色の粉末として標記化合物を得た（０.０４ｇ；４２％）。ＭＳ ｍ／ｅ ４４５ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２１
３'−｛Ｎ'−[１−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の製造
ａ）３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン−１−酢酸エチル
３,４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりにヒドラジノ−酢酸エチル・塩酸塩を用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、薄黄色体として標記化合物を製造した（１.１２ｇ；２０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １０.９０（ｓ，１Ｈ）、５.１５（ｓ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、４.１３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１（ｓ，３Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
５℃で、０.２３Ｍ亜硝酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ、０.２３ｍｍｏｌ）を３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・塩酸塩（０.０５０ｇ、０.１８８ｍｍｏｌ）の１Ｍ塩酸水溶液（２.５ｍＬ）中撹拌懸濁液に滴下した。該混合物を１０分間撹拌し、３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン−１−酢酸エチル（０.０３５ｇ、０.１８８ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液を添加した。ｐＨが８になるまで炭酸水素ナトリウムを添加し、該反応を室温に加温し、次いで、１８時間撹拌し、酢酸水溶液（０.５Ｍ、５０ｍＬ）中に注いだ。該混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、抽出物を水（２×５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧除去し、残留物を分取ｈｐｌｃ（ＯＤＳ−シリカ、１０−９０％アセトニトリル／水−０.１％ＴＦＡ）によって精製して橙色の固体として標記化合物を得た（０.０２４ｇ；３０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２５ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例２２
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−４'−(テトラゾール−５−イル)ビフェニル
実施例２５ｄ）の方法に従って、分取ｈｐｌｃ（ＯＤＳ−シリカ、１０−９０％アセトニトリル／水−０.１％ＴＦＡ）によって精製した後、固体として標記化合物を製造した（０.０８g、１０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.７（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｍ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６７ [Ｍ＋Ｈ]。
実施例２３
３'−(Ｎ'−｛１−[２−(Ｎ−tert−ブチル)アミノ−２−オキソエチル]−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝ヒドラジノ)−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の製造
ａ）３−メチル−Ｎ−tert−ブチル−３−ピラゾリン−５−オン−１−アセトアミド
アルゴン下、トリメチルアルミニウムのトルエン（２Ｍ、１ｍＬ、２.００ｍｍｏｌ）中溶液をtert−ブチルアミン（０.２１０ｍＬ、２.００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中氷冷撹拌溶液中に注入した。５分後、３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン−１−酢酸エチル（０.０９２ｇ、０.５００ｍｍｏｌ）を一度に添加し、該混合物を室温で２４時間撹拌した。水（０.６７ｍＬ、３７.２ｍｍｏｌ）を滴下し、非晶質固体が分離されるまで撹拌を続けた。酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、次いで、過剰の炭酸水素ナトリウムを添加し、該混合物を１５分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過した。該ケークを酢酸エチルで反復洗浄し、減圧下、濾液から溶媒を除去して、次工程での使用に適した非晶質固体として標記化合物を得た（０.１０６ｇ；１００％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７.５２（ｓ，１Ｈ）、４.９５（ｓ，１Ｈ）、４.２１（ｓ，２Ｈ）、１.９８（ｓ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）。
ｂ）３'−(Ｎ'−｛１−[２−(Ｎ−tert−ブチル)アミノ−２−オキソエチル]−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝ヒドラジノ)−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン−１−酢酸エチルの代わりに３−メチル−Ｎ−tert−ブチル−３−ピラゾリン−５−オン−１−アセトアミドを用いた以外は実施例２１ｂ）の方法に従って、橙色の固体として標記化合物を製造した（０.０５ｇ；２９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５２ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例２４
３'−｛Ｎ'−[３−クロロ−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の製造
ａ）２−アセチル(３,４−ジメチルフェニル)ヒドラジン
E. C. Taylor and J. S. Hinkle, J. Org. Chem., 1987, 52(18), 4107の方法に従って製造した。
ｂ）１−(３,４−ジメチルフェニル)ピラゾリジン−３,５−ジオン
Chemical Abstracts 1964, 60, 15880 (M Yokoyama, T Kurihara and T Takahashi, Japan 2872 (1964)に従って製造した。
ｃ）１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−クロロ−３−オキソ−ピラゾリジン
Chemical Abstracts 1964, 60, 15880 (M Yokoyama, T Kurihara and T Takahashi, Japan 2872 (1964)に従って製造した。
２つの生成物、１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−クロロ−３−オキソ−ピラゾリジンおよび１−(３,４−ジメチルフェニル)−３,５−ジクロロピラゾリジンをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−ヘキサン〜ジクロロメタン中１％メタノール）によって分取した。ＭＳ ｍ／ｅ ２４１ [Ｍ＋Ｈ]+（ジクロロ誘導体）およびＭＳ ｍ／ｅ ２２３ [Ｍ＋Ｈ]+（モノクロロ誘導体）。
ｄ）３'−｛Ｎ'−[３−クロロ−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
３−アミノ−２−ヒドロキシビフェニル−３'−カルボン酸・塩酸塩（０.２ｇ；０.０００７６ｍｏｌ）の１Ｍ塩酸水溶液（３.０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３.０ｍＬ）中懸濁液を５℃に冷却し、次いで、亜硝酸ナトリウム（０.０５７ｇ；０.０００８３ｍｏｌ）の水（１.０ｍＬ）中溶液で滴下処理した。黄色混合物を５℃でさらに１０分間撹拌し、次いで、１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−クロロ−３−オキソ−ピラゾリジン（０.１６８ｇ；０.０００７６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３.０ｍＬ）中溶液で処理し、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液を滴下して反応混合物の最終ｐＨを確実に約７〜８にする。次いで、該赤色溶液を室温で２４時間撹拌した。
該混合物を水で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、さらに３０分間撹拌し、濾過して茶色の固体を得、これを水で洗浄して、茶色の粉末として標記化合物を得た（０.３ｇ；８５％）。融点＝２１０℃（分解）。ＭＳ ｍ／ｅ ４６３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２５
５−クロロ−３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−４'−(テトラゾール−５−イル)ビフェニル
ａ）５−(５'−クロロ−２−メトキシビフェニル−４−イル)−１Ｈ−テトラゾール
４−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−クロロフェニルボロン酸を用い、１ａ）の化合物の代わりに５−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−テトラゾールを用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（１.４ｇ；１００％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）５−(５'−クロロ−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル)−１Ｈ−テトラゾール
３ｃ）の化合物の代わりに２９ａ）の化合物を用いた以外は実施例３ｄ）の方法に従って、標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １０.１（ｓ，１Ｈ）、８.１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２（ｄｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，８.７Ｈｚ，１Ｈ）。
ｃ）５−(５'−クロロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３'−ニトロ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾール
３−ブロモフェノールの代わりに２９ｂ）の化合物を用いた以外は実施例１ａ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.９５ｇ；８６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.１２（ｍ，３Ｈ）、７.８（ｍ，３Ｈ）。
ｄ）５−クロロ−３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−４'−(テトラゾール−５−イル)ビフェニル
実施例１ｂ）の化合物の代わりに２９ｃ）の化合物を用いた以外は実施例１ｃ）の方法に従って、５−(５'−クロロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールおよび５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールの混合生成物（１：１）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ２５４および２８８ [Ｍ＋Ｈ]+。
１ｃ）の化合物の代わりに上記混合化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、分取ｈｐｌｃ（ＯＤＳ−シリカ、１０−９０％アセトニトリル／水−０.１％ＴＦＡ）によって精製した後、固体として標記化合物を製造した（０.１２ｇ、１４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.６（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０１ [Ｍ＋Ｈ]。
実施例２６
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３,５−ジカルボン酸
ａ）５'−クロロ−２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３,５−ジカルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−クロロフェニルボロン酸を用い、１ａ）の化合物の代わりに５−ブロモ−イソフタル酸を用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って粗製生成物を単離し、次いで、氷酢酸（２５.０ｍＬ）および４８％臭化水素酸水溶液（２５.０ｍＬ）で処理し、撹拌し、還流させながら５時間加熱した。該混合物を冷却し、濾過して、粉末として粗製化合物を得た。次いで、３−ブロモフェノールの代わりに上記粗製化合物を用いた以外は実施例１ａ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.５８ｇ；３３％、三段階）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.５（ｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３,５−ジカルボン酸
１２ｃ）の化合物の代わりに３０ｃ）の化合物を用いた以外は実施例１２ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.５（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，２Ｈ）、７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｍ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８７ [Ｍ＋Ｈ]。
実施例２７
３−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシ−５'−メチルビフェニル−５−カルボン酸
ａ）５−メチル−２−メトキシフェニルボロン酸
窒素下にて−７８℃での２−ブロモ−１−メトキシ−４−メチルベンゼン（１.３９ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にｎ−ブチルリチウム（１５ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、該溶液をＴＨＦ（１００ｍＬ）中のホウ酸トリメチル（１５ｍｍｏｌ）に添加した。該反応混合物を室温に加温し、連続して４時間撹拌した後、３Ｎ塩酸（１２５ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせ、マグネシウムで乾燥させ、濃縮して黄−白色固体を得た（２.２ｇ、８９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７.６（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）５−(２−メトキシ−５−メチルフェニル)−ニコチン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに３１ａ）の化合物を用いた以外は実施例７ａ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（２.８８ｇ、９０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.０（ｓ，１Ｈ）、８.８（ｓ，１Ｈ）、８.３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２（ｍ，２Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）。
ｃ）５−(２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)−ニコチン酸
３ｃ）の化合物の代わりに３１ｂ）の化合物を用いた以外は実施例３ｄ）の方法に従って、標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.９３（ｓ，１Ｈ）、８.４（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２（ｓ，１Ｈ）、７.０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）。
ｄ）５−(２−メトキシ−５−メチル−３−ニトロフェニル)−ニコチン酸
７ｃ）の化合物の代わりに３１ｃ）の化合物を用いた以外は実施例７ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した（０.７ｇ；３１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.０（ｓ，１Ｈ）、８.９４（ｓ，１Ｈ）、８.４（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）。
ｅ）３−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシ−５'−メチルビフェニル−５−カルボン酸
６−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)−ピリジン−２−カルボン酸の代わりに３１ｄ）の化合物を用い、４ａ）の化合物の代わりに１ｄ）の化合物を用いた以外は実施例７ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.６６ｇ、９０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.９（ｓ，１Ｈ）、８.６（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９（ｓ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２８
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸
ａ）５'−クロロ−２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−４−カルボン酸
５−ブロモニコチン酸の代わりに４−ブロモフェニルカルボン酸を用いた以外は実施例７ａ）、７ｂ）、および７ｃ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（１.０ｇ、７７％、三段階）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸
６−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)−ピリジン−２−カルボン酸の代わりに３２ａ）の化合物を用い、４ａ）の化合物の代わりに１ｄ）の化合物を用いた以外は実施例７ｄ）の方法に従って、橙色の固体として標記化合物を製造した（０.２３ｇ、２４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｓ，１Ｈ）、１２.９（ｓ，１Ｈ）、９.７（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｍ，３Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｍ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４２ [Ｍ＋Ｈ]。
実施例２９
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシ−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の製造
ａ）１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシ−３−ピラゾリン−５−オン
１−(３,４−ジメチルフェニル)ピラゾリジン−３,５−ジオン（０.６７５ｇ；０.００３３ｍｏｌ）のメタノール（４０.０ｍＬ）中溶液を濃硫酸（１０滴）で処理し、撹拌し、還流させながら２４時間加熱した。
水（２０.０ｍＬ）を添加し、該混合物を蒸発させた。残留物を水でトリチュレートして、橙色の粉末として標記化合物を得た（０.４２８ｇ；６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）により、ヒドロキシピラゾール：ピラゾロン互変異性体の約１：１混合物であることが判明した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１９ [Ｍ＋Ｈ]。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシ−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｃ）からの化合物の代わりに実施例３ｅ）からの化合物を用い、実施例１ｄ）からの化合物の代わりに実施例２９ａ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、橙色の固体として標記化合物を製造した（０.１４２ｇ；４１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｓ，１Ｈ）、１３.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.７１（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝７.８，１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６５−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.２２−７.１１（ｍ，３Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ)；元素分析（Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ5・０.６６Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，６３.８２；Ｈ，５.００；Ｎ，１１.９１。測定値：Ｃ，６３.５３；Ｈ，４.９５；Ｎ，１１.４９。
実施例３０
３'−｛Ｎ'−[１−(４−メトキシフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の製造
ａ）１−(４−メトキシフェニル)−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジン・塩酸塩の代わりに４−メトキシフェニルヒドラジン・塩酸塩を用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、クリーム色の粉末として標記化合物を製造した（２.２ｇ；２７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.３（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(４−メトキシフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｃ）からの化合物の代わりに実施例３ｅ）からの化合物を用い、実施例１ｄ）からの化合物の代わりに実施例３０ａ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従い、次いで、粗製生成物をクロロホルムで洗浄して、橙色の固体として標記化合物を製造した（０.１４６ｇ；４９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｓ，１Ｈ）、１３.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.７０（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄｔ，Ｊ＝７.９，１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.６０（ｍ，５Ｈ）、７.１９−７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）；元素分析（Ｃ24Ｈ20Ｎ4Ｏ5・０.５Ｈ2Ｏ・０.５ＣＨＣｌ3）理論値：Ｃ，５７.３５；Ｈ，４.２２；Ｎ，１０.９１。測定値：Ｃ，５７.６９；Ｈ，４.３５；Ｎ，１０.８０。
実施例３１
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−トリフルオロメタンスルホンアミドビフェニル
ａ）Ｎ−(２'−メトキシ−３'−ニトロビフェニル−３−イル)−アセトアミド
４−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに３−アセトアミドベンゼンボロン酸を用い、実施例１ａ）の化合物の代わりに１−ブロモ−２−メトキシル−３−ニトロベンゼンを用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（１.１６ｇ、９８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７.７３（ｄｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｓ，３Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）３'−アミノ−３−ニトロビフェニル−２−オール・臭化水素酸塩
３ｃ）の化合物の代わりに３１ａ）の化合物を用いた以外は実施例３ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.７ｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２３１ [Ｍ＋Ｈ]。
ｃ）１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−イル)−メタンスルホンアミド
酢酸エチル中の実施例３１ａ）の化合物を５％水酸化ナトリウム溶液に添加し、１０分間撹拌し、次いで、該水溶液を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に中和し、酢酸エチルで抽出した。濃縮後、中性化合物０.２５ｇを得た。
該中性化合物（０.２５ｇ）をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理し、室温で１時間撹拌した。３Ｎ塩酸を添加してｐＨを４に調節し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して黄色固体を得た（０.３９ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４０ [Ｍ＋Ｈ]。
ｄ）３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−トリフルオロメタンスルホンアミドビフェニル
実施例７ｃ）の化合物の代わりに実施例３１ｂ）の化合物を用い、１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オンの代わりに１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オンを用いた以外は実施例７ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（３４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５４６ [Ｍ＋Ｈ]。
実施例３２
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジクロロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の製造
ａ）１−(３,４−ジクロロフェニル)−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジン・塩酸塩の代わりに３,４−ジクロロフェニルヒドラジン・塩酸塩を用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、クリーム色の粉末として標記化合物を製造した（７.５ｇ；６５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.０２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｄｄ，Ｊ＝８.９，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７（ｄ，Ｊ＝８.９，１Ｈ）、５.３１（ｓ，１Ｈ）、２.１（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジクロロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｃ）からの化合物の代わりに実施例３ｅ）からの化合物を用い、実施例１ｄ）からの化合物の代わりに実施例３７ａ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従い、粗製生成物をクロロホルムで洗浄して、橙色の固体として標記化合物を製造した（０.２５３ｇ；７８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.６（ｓ，１Ｈ）、１３.１（ｓ，１Ｈ）、９.７６（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｍ，２Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.１７−７.０９（ｍ，２Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ)；元素分析（Ｃ23Ｈ16Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，５６.１１；Ｈ，３.４８；Ｎ，１１.３８。測定値：Ｃ，５６.１４；Ｈ，３.４７；Ｎ，１１.２４。
実施例３３
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の製造
ａ）１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジン・塩酸塩の代わりに３−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン・塩酸塩ヲ用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を製造した（５.１ｇ；９１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５（ｔ，Ｊ＝７.７，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.７，１Ｈ）、３.４７（ｓ，２Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｃ）からの化合物の代わりに実施例３ｅ）からの化合物を用い、実施例１ｄ）からの化合物の代わりに実施例３８ａ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従い、粗製生成物をクロロホルムで洗浄して、橙色の固体として標記化合物を製造した（０.２４１ｇ；６６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８３ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例３４
８−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝キノリン−４[１Ｈ]−オン−３−カルボン酸
ａ）８−ニトロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
２−ニトロアニリン（４１.４ｇ、０.３ｍｏｌ）のジフェニルエーテル２００ｍｌ中懸濁液に２−エトキシメチレンマロン酸ジエチルエーテル（６４.８ｇ、０.３ｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を半時間加熱還流し、７０℃に冷却し、ヘキサン（６００ｍＬ）中に注いだ。得られた固体を集め、ヘキサンで洗浄して粗製生成物を得た。該粗製化合物（４９ｇ、０.１９ｍｏｌ）を１０％ＮａＯＨ（１Ｌ）に溶解し、２時間還流させた。６０℃に冷却後、反応混合物を６Ｎ塩酸でクエンチし、得られた沈澱物を集め、水で洗浄して黄褐色固体として標記化合物を得た（２２.６ｇ、４７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １２.９（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｄｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.８３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１.５Ｈｚ，１Ｈ）。
ｂ）８−アミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
実施例１ｂ）の化合物の代わりに実施例３４ａ）の化合物を用いた以外は実施例１ｃ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（１ｇ、５１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １２.７（ｓ，１Ｈ）、８.７（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）。
ｃ）８−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝キノリン−４[１Ｈ]−オン−３−カルボン酸
実施例１ｃ）からの化合物の代わりに実施例３４ｂ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.４ｇ、８３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.３１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，２.２５）。
実施例３５
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の製造
ａ）１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジン・塩酸塩の代わりに４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン・塩酸塩を用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を製造した（２.６ｇ；４６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.４（ｓ，１Ｈ）、２.１（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｃ）からの化合物の代わりに実施例３ｅ）からの化合物を用い、実施例１ｄ）からの化合物の代わりに実施例３６ａ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従い、粗製生成物をクロロホルムで洗浄して、橙色の固体として標記化合物を製造した（０.２１ｇ；５８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｓ，１Ｈ）、１３.１（ｓ，１Ｈ）、９.７８（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.８−（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.３，２.４ ,１Ｈ）、７.６４（ｔ，Ｊ＝５.５，１Ｈ）、７.２（ｍ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例３６
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−Ｎ−メチルカルボキサミドールフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）４−(３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラゾール−１−イル)−安息香酸
３,４−ジメチルフェニルヒドラジン・塩酸塩の代わりに４−ヒドラジノ安息香酸を用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（１.９１ｇ；９０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １２.９（ｓ，１Ｈ）、１１.１（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.４（ｓ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−Ｎ−メチルカルボキサミドールフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
４−(３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラゾール−１−イル)−安息香酸（０.２１８ｇ、１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.１４９ｇ、１.１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（１.１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（０.２１１、１.１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗製生成物を固体として単離した。４−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸・塩酸塩の代わりに実施例３ｅ）からの化合物を用い、実施例１ｄ）の化合物の代わりに上記粗製生成物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.０５６ｇ、３４％、二段階）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.７７（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.９，２.６Ｈｚ ,１Ｈ）、７.６４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２（ｍ，２Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８７ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例３７
Ｎ−[１−(３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)メタノイル]メタンスルホンアミド
ａ）Ｎ−[１−(５'−クロロ−２'−メトキシビフェニル−３−イル)−メタノイル]−メタンスルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中のメタンスルホンアミド（１.７４ｇ、１８.３ｍｍｏｌ）をピリジン（１.４４ｇ、１８.２ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンゾイルクロリド（４.０ｇ、９.１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。水を添加し、有機溶液をＭｇＳＯ4にて乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。上記粗製化合物（２.８５ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−クロロフェニルボロン酸（１.９１ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５.１ｍＬ；１０.２ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム(０)（０.５ｇ）の１,４−ジオキサン（６０.０ｍＬ）中溶液を撹拌し、窒素雰囲気下にて還流させながら２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させ、残留物を６Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で処理した。灰色の沈澱物を濾過し、水、次いで、ジエチルエーテルで十分に洗浄して、無色の固体として標記化合物を得た（２.３ｇ；８８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.８（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３（ｍ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８（ｓ，３Ｈ）、３.５（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）Ｎ−[１−(５'−クロロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−メタノイル]メタンスルホンアミド
実施例３７ａ）の化合物をヨードトリメチルシラン（１０ｍＬ）に溶解した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、６０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、氷水を注ぐと沈澱が生じた。固体を集め、さらに、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（３％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製した。標記化合物を黄色のガム状物として製造した（０.１２ｇ、３０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.０（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５（ｓ，３Ｈ）。
ｃ）Ｎ−[１−(５'−クロロ−３'−ニトロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−メタノイル]メタンスルホンアミド
実施例７ｂ）の化合物の代わりに実施例３７ｂ）の化合物を用いた以外は実施例７ｃ）の方法に従って、標記化合物を黄色固体として製造した（０.１ｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７１ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｄ）Ｎ−[１−(３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)メタノイル]メタンスルホンアミド
実施例１２ｃ）の化合物の代わりに実施例３７ｃ）の化合物を用いた以外は実施例１２ｄ）の方法に従って、黒ずんだ粉末として標記化合物を製造した（０.０４ｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５２０ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例３８
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
４'−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用い、実施例１ｄ）の化合物の代わりに５−メチル−２−フェニル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.１５ｇ、６５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.９（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.０，１Ｈ）、７.５４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｍ，３Ｈ）、７.０（ｍ，３Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−１−(４−メチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
４'−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用い、実施例１ｄ）の化合物の代わりに５−メチル−２−ｐ−トリル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.１１ｇ、４６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ 、１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.０、１Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、 ２.３４（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２９ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例４０
３'−｛Ｎ'−[１−(４−クロロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
４'−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用い、実施例１ｄ）の化合物の代わりに５−メチル−２−クロロフェニル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.２２ｇ、８８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.０，１Ｈ）、７.５４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｍ，３Ｈ）、７.０９（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、 ２.３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４１
３'−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）２−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりに４−フルオロフェニルヒドラジンを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（３.０ｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９３ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
４−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・塩酸塩の代わりに５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールを用い、実施例１ｄ）の化合物の代わりに実施例４５ａ）の化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を製造した（０.１６ｇ、５９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５（ｍ，３Ｈ）、７.２５（ｍ，４Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５７ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例４２
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）５−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりに５−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジンを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（２.０ｇ、４９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７.８５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.３９（ｓ，１Ｈ）、 ２.１２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５９ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
４−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・塩酸塩の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロビフェニル−３−カルボン酸を用い、実施例１ｄ）の化合物の代わりに実施例４９ａａ）の化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を製造した（０.１８５ｇ、６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１３.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.１（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９９ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例４３
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エトキシ−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）酢酸Ｎ'−(３,４−ジメチルフェニル)ヒドラジド
３,４−ジメチルフェニルヒドラジン（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を希水酸化ナトリウムおよびエーテル中にて分配させ、エーテル溶液を乾燥させ、固体に蒸発させた。該固体をエーテルに再溶解し、無水酢酸（８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発乾固させ、さらに、エーテルおよびヘキサンで洗浄して、固体を得た（３ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １７９ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）１−(３,４−ジメチルフェニル)−ピラゾリジン−３,５−ジオン
三塩化リン（１.７５ｍｌ）中の実施例４７ａの化合物（３.１ｇ、１７.７ｍｍｏｌ）をマロン酸（１.８４ｇ、１７.７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物の発泡が止むまで１００℃に加熱した。室温に冷却した後、該混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し、エーテルで抽出した。水性溶液を６０％塩酸でｐＨ６〜６.５に酸性化し、次いで、酢酸エチル（４回）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、固体に蒸発させ、これをエタノールから再結晶して標記化合物を得た（０.９ｇ、２６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.２９（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３（ｓ，１Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）。
ｃ）２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−エトキシ−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
実施例４３ｂ）の化合物（０.８ｇ、４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中懸濁液に濃硫酸（０.１ｍＬ、触媒）を添加した。次いで、該反応混合物を４８時間加熱還流した。該混合物に炭酸カリウムを添加し、溶媒を減圧除去し、残留物をＳｉＯ2上にてカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製して、固体として標記化合物を得た（０.２５ｇ；２７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｍ，２Ｈ）、３.４（ｓ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）、１.４（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，３Ｈ）。
ｄ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エトキシ−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・塩酸塩の代わりに４−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・塩酸塩を用い、実施例１ｄ）の化合物の代わりに実施例４３ｃ）の化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を製造した（０.０１５ｇ、８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.６９（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.２（ｍ，２Ｈ）、４.４（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７３ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例４４
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチルエトキシ)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−イソプロポキシ−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
エタノールの代わりにイソプロパノールを用いた以外は実施例４３ｃ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.２８ｇ、２８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１（ｍ，１Ｈ）、３.４（ｓ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｓ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチルエトキシ)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例４３ｃ）の化合物の代わりに実施例４４ａ）の化合物を用いた以外は実施例４３ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（０.００５ｇ、５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.６５（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６（ｓ，１Ｈ）、７.６（ｍ，３Ｈ）、７.１５（ｍ，２Ｈ）、５.１８（ｍ，１Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８７ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例４５
３'−｛Ｎ'−[３−tert−ブチル−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）５−tert−ブチル−２−(３,４−ジメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりにピバロイル酢酸メチルを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（４.１ｇ、６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３（ｓ，１Ｈ）、 ２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[３−tert−ブチル−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
４−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・塩酸塩の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロビフェニル−３−カルボン酸を用い、 実施例１ｄ）の化合物の代わりに実施例４９ａａ）の化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を製造した（０.０６ｇ、２０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，７.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６（ｔ，Ｊ＝７.８，１Ｈ）、７.１（ｍ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、１.５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８５ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例４６
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−１−(４−メチル−２,３,５,６−テトラフルオロフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）５−メチル−２−(２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりに２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メチルフェニルヒドラジンを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（１.６８ｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６１ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[３−メチル−１−(４−メチル−２,３,５,６−テトラフルオロフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
４−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用い、実施例１ｄ）の化合物の代わりに実施例４６ａ）の化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を製造した（０.０７ｇ、１８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.７８（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，６Ｈ）。
実施例４７
３'−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）２−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりに４−フルオロ−３−メチルフェニルヒドラジンを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（１.３ｇ、７３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
４−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用い、実施例１ｄ）の化合物の代わりに実施例４７ａ）の化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を製造した（０.１７ｇ、６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１３.０（ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｍ，４Ｈ）、７.６３（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２（ｍ，３Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４５ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例４８
３'−｛Ｎ'−[１−(３.４−ジメチルフェニル)−３−フェニル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールの代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・塩酸塩を用いた以外は実施例５３の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.１８６ｇ、９６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｍ，３Ｈ）、７.６（ｍ，４Ｈ）、７.２５（ｍ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０５ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例４９
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−フェニル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
ａ）２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−フェニル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりにベンジルアセト酢酸エチルを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（２.５ｇ、５２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，６.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−フェニル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
４−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・塩酸塩の代わりに５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールを用い、実施例１ｄ）の化合物の代わりに実施例４９ａ）の化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を製造した（０.００８ｇ、４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５２９ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例５０
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシ−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
ａ）５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾール
実施例１ｂ）の化合物の代わりに実施例１２ｃ）の化合物を用いた以外は実施例１ｃ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（１.２ｇ、６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｍ，１Ｈ）、７.７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５４ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−メトキシ−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
エタノールの代わりにメタノールを用いた以外は実施例４３ｃ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.４５ｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１９ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシ−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・塩酸塩の代わりに実施例５０ａ）の化合物を用い、実施例４７ｃ）の化合物の代わりに実施例５０ｂ）の化合物を用いた以外は実施例４３ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８３ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例５１
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エトキシ−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
実施例５０ｂ）の化合物の代わりに実施例４３ｃ）の化合物を用いた以外は実施例５０ｃ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.００８ｇ、４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７（ｍ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，５Ｈ）、７.２（ｍ，３Ｈ）、４.４（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.４７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９７ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例５２
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチルエトキシ)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
実施例５０ｂ）の化合物の代わりに実施例４４ａ）の化合物を用いた以外は実施例５０ｃ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.００８ｇ、４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１１ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例５３
３−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
ａ）２−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりに４−フルオロフェニルヒドラジンを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（３.０ｇ、６４ ％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９２ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）３−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
４−アミノ−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・塩酸塩の代わりに５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールを用い、実施例１ｄ）の化合物の代わりに実施例５３ａ）の化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を製造した（０.１６ｇ、６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.２（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，９.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５（ｍ，３Ｈ）、７.２（ｍ，４Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５７ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例５４
３−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の代わりに５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールを用いた以外は実施例４７ｂ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（０.１ｇ、３７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.２（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｍ，５Ｈ）、７.２５（ｍ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７１ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例５５
３−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
４７ａ）の化合物の代わりに３５ａ）の化合物を用いた以外は実施例５４）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（０.１１５ｇ、４１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.０８（ｓ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７６（ｍ，３Ｈ）、７.２５（ｍ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０５ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例５６
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(ピリジン−４−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−ピリジン−４−イル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりにベンジルアセト酢酸エチルを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（１.０ｇ、２９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.５（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.１（ｓ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(ピリジン−４−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
実施例１ｄ）の化合物の代わりに実施例６０ａ）の化合物を用い、４−アミノ−３'−ヒドロビフェニル−３−カルボン酸の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を製造した（０.１３ｇ、６８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.９（ｓ，２Ｈ）、８.５（ｓ，２Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｍ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０６ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例５７
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−ピリジン−４−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の代わりに５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールを用いた以外は実施例５６の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（０.１３ｇ、６１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.９（ｓ，２Ｈ）、８.６５（ｓ，２Ｈ）、８.３（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｍ，６Ｈ）、７.３２（ｍ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５３０ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例５８
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−ピリジン−２−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
ａ）２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−ピリジン−２−イル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりにピコリニル酢酸エチルを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（１.５ｇ、４４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.７（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.０５（ｓ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−ピリジン−２−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
実施例１ｄ）の化合物の代わりに実施例５８ａ）の化合物を用い、４−アミノ−３'−ヒドロビフェニル−３−カルボン酸の代わりに５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を製造した（０.１７ｇ、６８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.４３（ ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.８０（ｍ，５Ｈ）、７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｍ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５３０ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例５９
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(ピリジン−２−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールの代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例５８ｂ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（０.０８ｇ、８３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.９（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，２Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，４Ｈ）、７.７５（ｔ，Ｊ＝ ７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.１（ｍ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０６ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例６０
３−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
ａ）３−フルオロ−４−メチルフェニルヒドラジン
３−フルオロ−４−メチルアニリン（５.０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を酢酸（１２５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および濃塩酸（５０ｍＬ）の混合液と合わせた。得られた溶液を氷浴中にて冷却し、水（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ2（３.１ｇ、４５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。該反応混合物を低温で１５分間撹拌した後、塩化スズ（４５ｇ、２００ｍｍｏｌ）の濃塩酸１００ｍｌ中溶液に添加し、これをまた氷浴中にて冷却した。次いで、該反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。得られたスラリーを酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、該溶液を濾過し、溶媒を減圧除去した。このようにして得られた黄色固体を１Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）と酢酸エチル（６００ｍＬ）との間で分配させ、二相混合物を濾過し、分取した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。該残留物をジエチルエーテル中に取り、塩化水素ガスで処理した。得られたスラリーを濾過し、沈澱物を真空乾燥させて、白色固体として所望の生成物の塩酸塩を得た（３.２５ｇ、５０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １０.３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，８.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）２−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりに６０ａ）の化合物を用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（１.６g、７６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.５（ｍ，２Ｈ）、７.３（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３（ｓ，１Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２０７ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）３−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
実施例１ｄ）の化合物の代わりに実施例６４ｂ）の化合物を用い、４−アミノ−３'−ヒドロビフェニル−３−カルボン酸の代わりに５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を製造した（０.０７ｇ、４４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７（ｍ，５Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７１ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例６１
３'−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールの代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例６０ｃ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（０.０９ｇ、３３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１３.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｍ，３Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４７ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例６２
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）３−メチル−１−(４−トリフルオロメチル−２−ピリミジル)−３−ピラゾリン−５−オン
３−オキソ酪酸エチル（０.７４５ｇ、５.７３ｍｍｏｌ）を２−ヒドラジノ−４−トリフルオロメチルピリミジン（１.０２ｇ、５.７３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０.４７ｇ、５.７３ｍｍｏｌ）および酢酸（１５ｍＬ）の撹拌混合物に添加し、次いで、該混合物を還流させながら１８時間加熱した。冷却後、酢酸を減圧除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機相を水、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）に付して不純物を含む生成物を得、これをＫ2ＣＯ3水溶液と酢酸エチルとの間で分配させた。水性相を酢酸エチルで洗浄し、次いで、ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させて薄黄色固体として標記化合物を得た（０.４０３ｇ；２９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４５ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチル−２−ピリミジル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
５℃で、１Ｍ亜硝酸ナトリウム水溶液（０.４５ｍＬ、０.４５ｍｍｏｌ）を３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸・塩酸塩（０.１００ｇ、０.３７６ｍｍｏｌ）の１Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）／エタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に滴下した。該混合物を室温で１０分間撹拌し、３−メチル−１−(４−トリフルオロメチル−２−ピリミジル)−３−ピラゾリン−５−オン（０.０９２ｇ、０.３７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ｐＨが８になるまで炭酸水素ナトリウムを添加した。該反応を１８時間撹拌し、次いで、塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配させた。抽出物をＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。水性相を酢酸エチルで洗浄し、次いで、塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化した。固体を濾過し、次いで、分取ｈｐｌｃ（ＯＤＳ−シリカ、１０−９０％アセトニトリル／水−０.１％ＴＦＡ）により精製して、橙色の固体として標記化合物を得た（０.０３５ｇ；１９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８５ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例６３
３'−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシビフェニル
ａ）２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
０℃で、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の実施例３１ｂ）からの化合物３'−アミノ−３−ニトロビフェニル−２−オール（０.７５ｇ、３.３ｍｍｏｌ）をジ炭酸tert−ブチル（０.７８g、３.６ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を室温に加温し、４８時間撹拌し、１０％水酸化ナトリウムを添加し、１０分間撹拌した後、３Ｎ塩酸を添加して該溶液をｐＨ＝７に中和した。層を分取し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥させ、茶色のガム状物に濃縮した（０.７７ｇ、７２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.１３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.３（ｍ，３Ｈ）、７.０８（Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１.３２（ｓ，６Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）３'−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシビフェニル
実施例１ｂ）からの化合物の代わりに２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用いた以外は実施例１ｃ）の方法に従って、粗製生成物を得た。１Ｍ塩酸水溶液（０.３５ｍＬ）中の上記粗製生成物（０.１ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を５℃に冷却し、次いで、亜硝酸ナトリウム（０.０３５ｇ；０.５ｍｍｏｌ）の水（５.０ｍＬ）中溶液で滴下処理した。黄色混合物を５℃でさらに１０分間撹拌し、次いで、実施例１ｄ）からの化合物（０.０６７ｇ、０.３ｍｏｌ）で一度に処理し、次いで、炭酸水素ナトリウムおよびエタノールを滴下して反応混合物の最終ｐＨを確実に約７〜８にする。次いで、該赤色溶液を室温で２４時間撹拌した。該混合物を濾過して赤色固体を得、これを水にてスラリー化し、次いで、濃塩酸で酸性化した。濾過して、赤色粉末として標記化合物を得た（０.１２ｇ；７１％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１４ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例６４
３'−アミノ−３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシビフェニル
実施例６３ｂ）からの化合物（０.０３ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸０.４５ｍｌで処理した。室温で２時間撹拌した後、該反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、赤色粉末として標記化合物を得た（０.０２ｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４１４ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例６５
３−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
ａ）２−(３−フルオロフェニル)−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジン・塩酸塩の代わりに３−フルオロフェニルヒドラジン・塩酸塩を用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（４.６ｇ、７３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １９３ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）３−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
１ｄ）の化合物の代わりに２−(３−フルオロフェニル)−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、化合物１ｃ）の代わりに５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０３ｇ、１８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.２（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｍ，５Ｈ）、７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.０８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５７ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例６６
３'−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
４'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用い、実施例１ｄ）の化合物の代わりに２−(３−フルオロフェニル)−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いた以外は、実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０７ｇ、４５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.７（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｍ，４Ｈ）、７.６４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.２（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝７.２，１Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３３ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例６７
３−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
ａ）メチル−ペンタフルオロフェニル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジン・塩酸塩の代わりにペンタフルオロフェニルヒドラジン・塩酸塩を用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（１.７ｇ、２５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６５ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）３−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
１ｄ）の化合物の代わりにメチルペンタフルオロフェニル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、化合物１ｃ）の代わりに５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０４ｇ、２３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.９（ｓ，１Ｈ）、８.２（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｍ，３Ｈ）、７.２３（ｍ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５２９ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例６８
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
１ｄ）の化合物の代わりにメチルペンタフルオロフェニル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、化合物１ｃ）の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.１ｇ、５１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.８（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２（ｍ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０５ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例６９
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）２−(３,４−ジフルオロフェニル−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジン・塩酸塩の代わりに３,４−ジフルオロフェニルヒドラジン・塩酸塩を用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.８２ｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１１ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
１ｄ）の化合物の代わりに２−(３,４−ジフルオロフェニル−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、化合物１ｃ）の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.１１ｇ、５７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１３.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.１（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｍ，３Ｈ）、７.６２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｍ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５１ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例７０
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシメチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−メトキシメチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりに４−メトキシアセト酢酸メチルを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（２.７ｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２３３ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシメチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
１ｄ）の化合物の代わりに２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−メトキシメチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、化合物１ｃ）の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.１８９ｇ、６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１３.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.１（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.２（ｍ，３Ｈ）、４.５（ｓ，２Ｈ）、３.４（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７３ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例７１
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシメチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
１ｄ）の化合物の代わりに２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−メトキシメチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、化合物１ｃ）の代わりに５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.１２６ｇ、６７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.９（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚおよび７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｍ，３Ｈ）、４.５（ｓ，２Ｈ）、３.４（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９７ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例７２
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
１ｄ）の化合物の代わりに２−(３,４−ジフルオロフェニル−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、化合物１ｃ）の代わりに５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０９５ｇ、５６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｍ，４Ｈ）、７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.２２（ｍ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７５ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例７３
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−トリフルオロメチル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）３,４−ジメチルフェニルトリフルオロメチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジン・塩酸塩の代わりに４,４,４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸を用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（４.０ｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５７ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−トリフルオロメチル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
１ｄ）の化合物の代わりに３,４−ジメチルフェニルトリフルオロメチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、化合物１ｃ）の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０１２ｇ、４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.１（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６（ｍ，３Ｈ）、７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９７ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例７４
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−６−フルオロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
ａ）５'−クロロ−６−フルオロ−２'−メトキシビフェニル−３−カルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−クロロフェニルボロン酸を用い、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸を用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（０.２ｇ、１６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８１ (Ｍ＋Ｈ)+、５６１ (２Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）５'−クロロ−６−フルオロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例３ｃ）からの化合物の代わりに５'−クロロ−６−フルオロ−２'−メトキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例３ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（１.１ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６７ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）５'−クロロ−６−フルオロ−２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸
６−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−ピリジン−２−カルボン酸の代わりに５'−クロロ−６−フルオロ−２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例７ｃ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（１ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１２ (Ｍ＋Ｈ)+、６２３ (２Ｍ＋Ｈ)+。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １０.８（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｍ，１Ｈ）、８.０（ｄｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝９.０，１Ｈ）。
ｄ）５'−クロロ−６−フルオロ−２'−ヒドロキシ−３'−アミノビフェニル−３−カルボン酸
１ｂ）の化合物の代わりに５'−クロロ−６−フルオロ−２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｃ）の方法に従って、粗製生成物を単離した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４８ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｅ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−６−フルオロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｃ）からの化合物の代わりに５'−クロロ−６−フルオロ−２'−ヒドロキシ−３'−アミノビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.２５ｇ、４２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１３.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｍ，２Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｍ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６１ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例７５
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−プロピル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−プロピル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりにブチリル酢酸エチルを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（３.０ｇ、６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚおよび８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｓ，２Ｈ）、２.４７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.６４（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−プロピル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−プロピル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.１４５ｇ、９３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.７（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｍ，４Ｈ）、７.６２（ｍ，３Ｈ）、２.７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.８（ｍ，２Ｈ）、１.１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７６
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−プロピル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−プロピル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０６ｇ、３６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.２７（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｍ，４Ｈ）、２.７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.８（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９５ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例７７
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）３−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
６０％水素化ナトリウム（５.１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）および炭酸ジエチル（１０.３ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）のベンゼン中懸濁液に３−アセチル−１−メチルピロール（５.２５ｇ、４３ｍｍｏｌ）のベンゼン中溶液を４５分間にわたって滴下した。次いで、該混合物を３０分間加熱し、該混合物は反応の最後に向かってペースト状に濃くなった。該混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、酢酸で注意深く酸性化した。水を添加し、層を分取し、水性層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して粗製生成物を得た。該粗製物をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によりさらに精製して標記化合物を得た（７.４ｇ、８９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.２６（ｓ，１Ｈ）、６.５（ｓ，２Ｈ）、４.１（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，２Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、１.２（ｔ，７.２Ｈｚ，３Ｈ）。
ｂ）２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりに３−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（３.０ｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６８ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−プロピル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０９９g、４３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.６（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｍ，３Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚおよび８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.２３（ｍ，３Ｈ）、６.８９（ｔ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０８ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例７８
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０７８ｇ、３５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.７（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｍ，３Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，３Ｈ）、６.９（ｓ，１Ｈ）、６.７（ｓ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５３２ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例７９
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−フラン−２−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−フラン−２−イル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりにβ−オキソ−３−フランプロピオン酸エチルを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（２.０ｇ、４８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.７（ｓ，１Ｈ）、７.６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８（ｓ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，２Ｈ）、２.３（ｓ，３Ｈ）、２.２（ｓ，１Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−フラン−２−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−フラン−２−イル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.２２ｇ、１１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.０（ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚおよび８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｍ，３Ｈ）、７.１（ｓ，１Ｈ）、２.３（ｓ，３Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９５ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例８０
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−フラン−２−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−フラン−２−イル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０２２ｇ、１１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.０（ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚおよび７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｍ，４Ｈ）、７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.１（ｓ，１Ｈ）、２.３（ｓ，３Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９５ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例８１
Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド
ａ）１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−アミノビフェニル−３−イル)−メタンスルホンアミド
実施例１ｂ）の化合物の代わりに１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−イル)−メタンスルホンアミドを用いた以外は実施例１ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した（１００％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.４（ｍ，３Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.５５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）。
ｂ）Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに５−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−アミノビフェニル−３−イル)−メタンスルホンアミドを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０４１ｇ、１８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚおよび６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５（ｍ，３Ｈ）、７.３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５８６ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例８２
Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに５−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに２−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０３８ｇ、１７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）、７.７（ｍ，３Ｈ）、７.５４（ｔ，ｄ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５５０ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例８３
Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに５−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに２−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０４２ｇ、１８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚおよび７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.７３(ｄｄ，Ｊ＝２.０および７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，ｄ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.２（ｍ，５Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５５０ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例８４
Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに５−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに２−(３,４−ジフルオロフェニル)−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０４５ｇ、２０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝２.７および７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｍ，４Ｈ）、７.３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５５４ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例８５
Ｎ−(３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)グアニジン
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の３'−アミノ−３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシビフェニル（０.０６５ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を１,３−ジ−Ｂｏｃ−２−メチルイソチオ尿素（０.０５５ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、塩化メチレン２０ｍｌ中のトリフルオロ酢酸１.５ｍｌを添加し、該反応混合物をさらに１８時間撹拌した。濃縮後、得られたガム状物をジエチルエーテルで洗浄して、赤色粉末として標記化合物を得た（０.０３ｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５６ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例８６
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−エチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりにプロピオニル酢酸エチルを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（３.４ｇ、４６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.６（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚおよび８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４（ｓ，２Ｈ）、２.５（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−エチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０３５ｇ、１９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.８（ｓ，１Ｈ）、９.７（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｍ，５Ｈ）、７.１（ｍ，３Ｈ）、２.５（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５７ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例８７
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−エチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに５−(２'−ヒドロキシビフェニル−３'−アミノ−３−イル)−１Ｈ−テトラゾールを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０５５ｇ、２９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.８（ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｍ，４Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｍ，３Ｈ）、２.５（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８８
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−チエン−２−イル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸エチルエステル
３−アセチル−１−メチルピロールの代わりに２−アセチルチオフェンを用いた以外は実施例７７ａ）の方法に従って、標記化合物を油状物として製造した（７ｇ、６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.７５（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２（ｍ，２Ｈ）、３.９（ｓ，２Ｈ）、１.２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。
ｂ）２−(３,４−ジメチルフェニル−５−チオフェン−２−イル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりに３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸エチルエステルを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（３.４ｇ、４８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｍ，３Ｈ）、７.２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１（ｔ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９（ｓ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）。
ｃ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−チエン−２−イル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−(３,４−ジメチルフェニル−５−チオフェン−２−イル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０９ｇ、４４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.０（ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｍ，４Ｈ）、７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｍ，４Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１１ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例８９
３'−｛Ｎ'−[３−シクロプロピル−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
３−アセチル−１−メチルピロールの代わりにシクロプロピルメチルケトンを用いた以外は実施例７７ａ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（５.５ｇ、９０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ４.２（ｍ，２Ｈ）、３.５５（ｓ，２Ｈ）、２.１（ｍ，１Ｈ）、１.３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.２（ｍ，２Ｈ）、１.０（ｍ，２Ｈ）。
ｂ）２−(３,４−ジメチルフェニル−５−チオフェン−２−イル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりに３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（３.９ｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２２９ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）３'−｛Ｎ'−[３−シクロプロピル−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−(３,４−ジメチルフェニル−５−チオフェン−２−イル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０７ｇ、２９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.８（ｓ，１Ｈ）、９.７（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７（ｍ，４Ｈ）、７.０１（ｍ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.１６（ｍ，１Ｈ）、１.１９（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６９ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例９０
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）３−オキソ−３−チアゾール−２−イル−プロピオン酸エチルエステル
３−アセチル−１−メチルピロールの代わりに２−アセチルチアゾンを用いた以外は実施例７７ａ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（１.７g、２１％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２００ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）２−メチル−５−チアゾール−２−イル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりに３−オキソ−３−チアゾール−２−イル−プロピオン酸エチルエステルを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（０.３５g、１５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２７２ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−メチル−５−チアゾール−２−イル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（６０ｍｇ、３２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.７（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.７（ｍ，５Ｈ）、７.２（ｍ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１２ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例９１
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
アセト酢酸エチルの代わりに(エトキシメチレン)マロン酸ジエチルを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（２.６８g、８９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.７（s 、１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６１ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）２−(３,４−ジメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
メタノール１０ｍｌ中の実施例９１ｃ）からの化合物（１.３４g、５.１５ｍｍｏｌ）を１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。室温で３時間撹拌した後、該反応混合物を１００℃まで加熱し、この温度で４８時間撹拌した。３Ｎ塩酸を添加して該混合物をｐＨ＝４に酸性化した。酢酸エチルを添加し、層を分取した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4にて乾燥させ、濃縮して、黄色粉末として標記化合物を得た（１.５ｇ、８７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.６（ｓ，１Ｈ）、７.４（ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚおよび８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５（ｓ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７７ (２Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−(３,４−ジメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.９２７ｇ、８８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.１（ｓ，１Ｈ）、７.９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.２（ｍ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２９ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例９２
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチルエチル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−イソプロピル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりにイソブチリル酢酸エチルを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（３.８g、６６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５（ｓ，２Ｈ）、２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.２６（ｓ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチルエチル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−イソプロピル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.１５ｇ、７１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.８（ｓ，１Ｈ）、９.６（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.１（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.１０（ｍ，３Ｈ）、３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.４１（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７１ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例９３
３'−｛Ｎ'−[３−(ベンジルオキシメチル)−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）４−ベンジルオキシ−３−オキソ−酪酸エチルエステル
水素化ナトリウム（油中６０％）のトルエン（２００ｍＬ）中懸濁液をアルゴン下にて室温で機械撹拌し、トルエン（４０ｍＬ）中のベンジルアルコールで４０分間にわたって滴下処理した。該混合物を１時間撹拌し、４−クロロ酢酸エチルで処理し、次いで、室温で１８時間にわたって撹拌した。
反応の最後に、クエン酸を添加し、層を分取した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥させ、濃縮して標記化合物を得た（７.２ｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２３７ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）５−ベンジルオキシメチル−２−(３,４−ジメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりに４−ベンジルオキシ−３−オキソ−酪酸エチルエステルを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（１.７ｇ、３７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，５Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６（ｓ，２Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.５（ｓ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）。
ｃ）３'−｛Ｎ'−[３−(ベンジルオキシメチル)−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに５−ベンジルオキシメチル−２−(３,４−ジメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０２３ｇ、１２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｍ，４Ｈ）、７.４０（ｍ，５Ｈ）、７.１８（ｍ，３Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、４.６４（ｓ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５４９ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例９４
３'−｛Ｎ'−[３−エチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）５−エチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりにプロピオニル酢酸エチルを用い、３,４−ジメチルフェニルヒドラジン・塩酸塩の代わりに４−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（９.６ｇ、９９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.０７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.４５（ｓ，２Ｈ）、２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[３−エチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに５−エチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.１ｇ、１２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１３.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，３Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９５
３'−｛Ｎ'−[５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
アセト酢酸エチルの代わりに(エトキシメチレン)マロン酸ジエチルを用い、３,４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりにトリフルオロメチルヒドラジンを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.１８（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０１ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用いた以外は実施例９１ｂ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、３.５６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２２９ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）３'−｛Ｎ'−[５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.２５ｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６９ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例９６
３'−｛Ｎ'−[−１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ＴＨＦ中の５−ベンジルオキシメチル−２−(３,４−ジメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン（０.５ｇ、０.００２ｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒）で処理した。該反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下にて４時間振盪した。反応の最後に、該混合物を濃縮し、ＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ガム状物として粗製生成物を得た（０.１５ｇ、３４％）。
実施例１ｄ）からの化合物をの代わりに上記粗製生成物を用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.１１ｇ、６５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.７（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７（ｍ，５Ｈ）、７.１９（ｍ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５９ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例９７
３'−｛Ｎ'−[３−ベンジルオキシメチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）５−ベンジルオキシメチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりに４−ベンジルオキシ−３−オキソ−酪酸エチルエステルを用い、３,４−ジメチルヒドラジンの代わりに４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジンを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（１.６ｇ、３２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５（ｍ，５Ｈ）、５.６（ｓ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）、４.４１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４９ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[３−ベンジルオキシメチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに５−ベンジルオキシメチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０１８ｇ、８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.８（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｍ，５Ｈ）、７.２１（ｍ，２Ｈ）、４.７１（ｓ，２Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５８９ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例９８
３'−｛Ｎ'−[−１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチルスルファニルメチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）４−メチルスルファニル−３−オキソ−酪酸エチルエステル
ゆっくりとした窒素流下にて５℃で撹拌したナトリウムチオメトキシド（５.０ｇ、０.０７１ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に４−クロロアセト酢酸エチル（６.７６ｍＬ、０.０５ｍｏｌ）のメタノール中溶液を添加した。該反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。反応の最後に、メタノールを蒸発させ、水性物をエーテル（３回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。残留物を７０〜８０℃（０.１ｍｍＨｇ）で蒸留することによってさらに精製して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １６３ (Ｍ＋Ｈ)+、１７７ (Ｍ＋Ｈ)+。（メチルエステルとエチルエステルとの混合物）。
ｂ）２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−メチルスルファニルメチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりに４−メチルスルファニル−３−オキソ−酪酸エチルエステルを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（０.６ｇ、１６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８（ｓ，１Ｈ）、３.５（ｓ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）。
ｃ）３'−｛Ｎ'−[−１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチルスルファニルメチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−メチルスルファニルメチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０９ｇ、４９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｍ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４８９ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例９９
３'−｛Ｎ'−[−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−チオフェン−３−イル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）３−オキソ−３−チオフェン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル
３−アセチル−１−メチル−ピラゾールの代わりに３−アセチルチオフェンを用いた以外は実施例７７ａ）の方法に従って、固体として標記化合物を製造した（９.８ｇ、７４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、４.１９（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、１.２８（ｍ，３Ｈ）。
ｂ）２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−チオフェン−３−イル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりに３−オキソ−３−チオフェン−３−イル−プロピオン酸エチルエステルを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（０.９５ｇ、２７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）。
ｃ）３'−｛Ｎ'−[−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−チオフェン−３−イル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−チオフェン−３−イル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０９ｇ、４６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１３.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｍ，５Ｈ）、７.１９（ｍ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１００
３'−｛Ｎ'−[５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−３−チオフェン−３−イル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）５−チオフェン−３−イル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりに３−オキソ−３−チオフェン−３−イル−プロピオン酸エチルエステルを用い、３,４−ジメチルヒドラジンの代わりに４−トリフルオロメチルヒドラジンを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（２.７ｇ、６７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−３−チオフェン−３−イル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに５−チオフェン−３−イル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０２５ｇ、１３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.８（ｍ，７Ｈ）、７.６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５５１ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１０１
３'−｛Ｎ'−[５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−３−メチルスルファニルメチル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）５−メチルスルファニル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
アセト酢酸エチルの代わりに４−メチルスルファニル−３−オキソ−酪酸エチルエステルを用い、３,４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりに４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジンを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（０.９ｇ、２１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.４９（ｓ，１Ｈ）、３.５（ｓ，２Ｈ）、２.０５（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−３−メチルスルファニルメチル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに５−メチルスルファニル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０６５ｇ、３５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｍ，３Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｍ，２Ｈ）、３.９（ｓ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５２９ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１０２
Ｎ−(３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)メタンスルホンアミド
ａ）Ｎ−(３'−ニトロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−メタンスルホンアミド
クロロホルム（１０ｍＬ）中の３'−アミノ−３−ニトロビフェニル−２−オール（０.３７ｇ、１.６２ｍｍｏｌ）をメチルスルホニッククロリド（２.４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、該反応混合物に水を添加した。層を分取し、有機層を乾燥させ、濃縮した。得られたガム状物をＴＨＦに溶解し、１０％水酸化ナトリウムを添加し、１８時間加熱還流した。沈澱物を集め、エーテルで洗浄して黄色固体として標記化合物を得た（０.４５ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０９ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）Ｎ−(３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−メタンスルホンアミド
２'−メトキシ−３'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸の代わりにＮ−(３'−ニトロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−メタンスルホンアミドを用いた以外は実施例３ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２７９ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）Ｎ−(３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)メタンスルホンアミド
実施例１ｃ）からの化合物の代わりにＮ−(３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−メタンスルホンアミドを用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０５３ｇ、１３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４９２ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１０３
３'−[Ｎ'−(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン)ヒドラジノ]−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
−１０℃〜−２０℃で、[１,３]ジオキソール−５−フェニルアニリン（１.２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（０.５ｍＬ）中撹拌溶液に亜硝酸ナトリウム水溶液（０.６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０分間にわたってゆっくりと添加した。次いで、塩化スズのＨＣｌ水溶液中溶液を急速に添加した。−２０℃で３０分後、固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄して粗製生成物を得た。
３,４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりに上記粗製生成物を用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（０.０３５ｇ、８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.９７（ｓ，２Ｈ）、３.４６（ｓ，２Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）３'−[Ｎ'−(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン)ヒドラジノ]−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０５１ｇ、６６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１３.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.８（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｓ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５８ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１０４
３'−｛Ｎ'−[１−(３,５−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）２−(３,５−ジメチルフェニル)−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりに３,５−ジメチルフェニルヒドラジンを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（２.６２ｇ、５２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.４６（ｓ，２Ｈ）、６.８（ｓ，１Ｈ）、３.４（ｓ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，６Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,５−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−(３,５−ジメチルフェニル)−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.２２ｇ、５０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１３.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.７（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚおよび６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，２Ｈ）、７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４３ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１０５
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−４'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸
ａ）３'−ニトロ−４'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸
６−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−ピリジン−２−カルボン酸の代わりに４'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸を用いた以外は実施例７ｃ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（１ｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６０ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）３'−アミノ−４'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸
２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸の代わりに３'−ニトロ−４'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸を用いた以外は実施例３ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（０.８８ｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２３０ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−４'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸
実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−４'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０６７ｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４３ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１０６
３'−｛Ｎ'−[１−(３−クロロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）２−(３−クロロ−４−メチルフェニル)−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりに３−クロロ−４−メチルフェニルヒドラジンを用いた以外は実施例１ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（３.５ｇ、６３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(３−クロロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｄ）からの化合物の代わりに２−(３,５−ジメチルフェニル)−５−メチル−２,４−ジヒドロピラゾール−３−オンを用い、実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.２２ｇ、４７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１３.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.７（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.７（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４６３ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１０７
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−４'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）３'−アミノ−４'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
６−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−ピリジン−２−カルボン酸の代わりに３'−ニトロ−４'−メトキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例７ｃ）の方法に従って、粗製生成物を単離した。
２'−メトキシ−３'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸の代わりに上記粗製生成物を用いた以外は実施例３ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.１（ｓ，１Ｈ）、７.９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−４'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｃ）からの化合物の代わりに３'−アミノ−４'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（０.０５ｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４３ (Ｍ＋Ｈ)。
実施例１０８
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−ホスホン酸
ａ）テトラフルオロホウ酸３−ブロモベンゼンジアゾニウム
３−ブロモアニリン（１７.２ｇ；０.１ｍｏｌ）をテトラフルオロホウ酸リチウム（１２.０ｇ；０.１２８ｍｏｌ）の濃塩酸（２０.０ｍＬ）および水（８０.０ｍＬ）中溶液に添加し、得られた懸濁液を５℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（６.９ｇ；０.１ｍｏｌ）の水（２０.０ｍＬ）中溶液で滴下処理した。該混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで、濾過し、沈澱物を冷水（２０.０ｍＬ）、冷メタノール（２×２０.０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３×２０.０ｍＬ）で洗浄して標記化合物を得た（２５.１ｇ；９３％）。
ｂ）（３−ブロモフェニル)ホスホン酸
実施例１０９ａ）からの化合物（２５.０ｇ；０.０９３ｍｏｌ）の酢酸エチル（１４０ｍＬ）中懸濁液を三塩化リン（８.２ｍＬ；０.０９４ｍｏｌ）、次いで、臭化銅(Ｉ)（２.０７ｇ；０.０１４ｍｏｌ）で処理した。該混合物を加温して反応（ガス発生）を開始し、次いで、室温で（過剰な発熱の回避が必要な場合には氷浴冷却を適用）撹拌し、次いで、ガス発生が止んだ後、該混合物を撹拌し、５０℃でさらに４０分間加熱する。冷却後、水（３０.０ｍＬ）をゆっくりと添加し、蒸発により反応容量を約５０ｍＬに減少させた。固体沈澱物を除去し、次いで、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理し、濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、次いで、室温で一夜放置し、濾過し、固体を６Ｍ塩酸水溶液（６０ｍＬ）から結晶化して無色固体として標記化合物を得た（５.２１ｇ；２４％）。融点１４４−１４９℃。
ｃ）(５'−クロロ−２'−メトキシビフェニル−３−イル)ホスホン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−クロロフェニルボロン酸を用い、１ａ）の化合物の代わりに実施例１０８ｂ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って、白色粉末として標記化合物を製造した（０.９５ｇ；７６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９ [Ｍ＋Ｈ]。
ｄ）(５'−クロロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)−ホスホン酸
実施例３ｃ）からの化合物の代わりに実施例１０８ｃ）からの化合物を用いた以外は実施例３ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（０.８３ｇ；９０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８５ [Ｍ＋Ｈ]。
ｅ）(５'−クロロ−２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−イル)ホスホン酸
７ｃ）の化合物の代わりに１０８ｄ）の化合物を用いた以外は実施例７ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した（０.７６ｇ；６９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３０ [Ｍ＋Ｈ]。
ｆ）(３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)ホスホン酸・塩酸塩
２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸の代わりに実施例１０８ｅ）からの化合物を用いた以外は実施例３ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（０.３３ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６６（Ｍ＋Ｈ）。
ｇ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−ホスホン酸
実施例１ｃ）からの化合物の代わりに実施例１０８ｆ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を赤色固体として得た（０.０９２ｇ、１８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １３.８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０.５−９.５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.８９−７.５３（ｍ，７Ｈ）、７.２３−７.１０（ｍ，３Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０９
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３,４−ジカルボン酸
ａ）５'−クロロ−２'−メトキシ−ビフェニル−３,４−ジカルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−クロロフェニルボロン酸を用い、１ａ）の化合物の代わりに４−ブロモフタル酸を用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って、白色粉末として標記化合物を製造した（４.５ｇ；８２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０７ [Ｍ＋Ｈ]。
ｂ）５'−クロロ−２'−ヒドロキシ−ビフェニル−３,４−ジカルボン酸
実施例３ｃ）からの化合物の代わりに実施例１０９ａ）からの化合物を用いた以外は実施例３ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（４.２ｇ；９８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９３ [Ｍ＋Ｈ]。
ｃ）５'−クロロ−２'−ヒドロキシ−３'−ニトロ−ビフェニル−３,４−ジカルボン酸
７ｃ）の化合物の代わりに１０９ｂ）の化合物を用いた以外は実施例７ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した（４.７ｇ；９８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３８ [Ｍ＋Ｈ]。
ｄ）３'−アミノ−２'−ヒドロキシ−ビフェニル−３,４−ジカルボン酸・塩酸塩
２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸の代わりに実施例１０９ｃ）からの化合物を用いた以外は実施例３ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（４.１ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２７４ (Ｍ＋Ｈ)。
ｅ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３,４−ジカルボン酸
実施例１ｃ）からの化合物の代わりに実施例１０９ｄ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を赤色固体として得た（０.０５ｇ、６３％）。元素分析（Ｃ26Ｈ22Ｎ4Ｏ6・０.７５Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，６２.４６；Ｈ，４.７４；Ｎ，１１.２１。測定値：Ｃ，６２.６３；Ｈ，４.８６；Ｎ，１０.８４。
実施例１１０
２',６−ジヒドロキシ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝ビフェニル−３−カルボン酸
ａ）５'−クロロ−４−ヒドロキシ−２'−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−クロロフェニルボロン酸を用い、１ａ）の化合物の代わりに５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸を用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って、白色粉末として標記化合物を製造した（４.５ｇ；７０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２７９ [Ｍ＋Ｈ]。
ｂ）５'−クロロ−４,２'−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸
実施例３ｃ）からの化合物の代わりに実施例１１０ａ）からの化合物を用いた以外は実施例３ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（２.９ｇ；６９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６５ [Ｍ＋Ｈ]。
ｃ）５'−クロロ−４,２'−ジヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸
７ｃ）の化合物の代わりに１１０ｂ）の化合物を用いた以外は実施例７ｃ）の方法に従って、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１０ [Ｍ＋Ｈ]。
ｄ）３'−アミノ−４,２'−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸・塩酸塩
２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸の代わりに実施例１１０ｃ）からの化合物を用いた以外は実施例３ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（０.９ｇ、３７％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４６（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ）２',６−ジヒドロキシ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝ビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｃ）からの化合物の代わりに実施例１１０ｄ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を赤色固体として得た。元素分析（Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ5.０.５Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，６４.２３；Ｈ，４.９６；Ｎ，１１.９８。測定値：Ｃ，６４.３７；Ｈ，４.９７；Ｎ，１１.８５。
実施例１１１
４−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸
ａ）２−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)イソニコチン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−クロロフェニルボロン酸を用い、１ａ）の化合物の代わりに２−クロロイソニコチン酸を用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って、白色の粉末として灰色の粉末として標記化合物を製造した（２.３ｇ；８７％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６４ [Ｍ＋Ｈ]。
ｂ）２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)イソニコチン酸
実施例３ｃ）からの化合物の代わりに実施例１１１ａ）からの化合物を用いた以外は実施例３ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（１.５５ｇ；８２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５０ [Ｍ＋Ｈ]。
ｃ）２−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)イソニコチン酸
７ｃ）の化合物の代わりに１１１ｂ）の化合物を用いた以外は実施例７ｃ）の方法に従って、橙色の粉末として標記化合物を製造した（１.１ｇ；６５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９６ [Ｍ＋Ｈ]。
ｄ）２−(３−アミノ−２−ヒドロキシフェニル)イソニコチン酸ナトリウム塩
２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸の代わりに実施例１１１ｃ）からの化合物を用いた以外は実施例３ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（０.８１ｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４６ (Ｍ＋Ｈ)。
ｅ）４−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸
実施例１ｃ）からの化合物の代わりに実施例１１１ｄ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を赤色固体として得た（０.１９ｇ；４３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １３.８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１２
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
ａ）１−(３,４−ジメチルフェニル)−１,２−ジヒドロピラゾール−３−オン
３,４−ジメチルフェニルヒドラジン・塩酸塩（２.０ｇ；０.０１２ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３.２ｇ；０.０２３ｍｏｌ）の無水エタノール（４０.０ｍＬ）中懸濁液を(エトキシメチレン)マロン酸ジエチル（２.５ｇ；０.０１２ｍｏｌ）で滴下処理し、該混合物を撹拌し、還流させながら３時間加熱した。冷却後、該混合物を蒸発させ、残留物を水に懸濁させ、ｐＨ２に酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。乾燥させ、蒸発させた後、得られた中間体１−(３,４−ジメチル−フェニル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルをメタノール（１０.０ｍＬ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０.０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌し、次いで、還流させながら加熱して加水分解した。該溶液を冷却し、３Ｍ塩酸水溶液でｐＨ４に酸性化し、室温で２時間撹拌して脱カルボキシル化した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発させて黄色固体として標記化合物を得た（８７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.６１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.２および２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，２Ｈ）。
ｂ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
実施例１ｃ）からの化合物の代わりに実施例１１２ｄ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を赤色針状物として得た。融点２２６−２２８℃（エタノール）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６１（ｍ，４Ｈ）、７.２６−７.１３（ｍ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）。元素分析（Ｃ24Ｈ20Ｎ4Ｏ4・１.０ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ）理論値：Ｃ，６５.８７；Ｈ，５.５２；Ｎ，１１.８１。測定値：Ｃ，６５.１７；Ｈ，５.７３；Ｎ，１１.５８。
実施例１１３
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−スルホン酸
ａ）５'−クロロ−２'−メトキシビフェニル−３−スルホン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−クロロフェニルボロン酸を用い、１ａ）の化合物の代わりに３−ブロモベンゼンスルホン酸を用いた以外は実施例１ｂ）の方法に従って、白色粉末として標記化合物を製造した（０.４１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９ [Ｍ＋Ｈ]。
ｂ）５'−クロロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−スルホン酸
実施例３ｃ）からの化合物の代わりに実施例１１３ａ）からの化合物を用いた以外は実施例３ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した（０.８７ｇ；９９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８５ [Ｍ＋Ｈ]。
ｃ）５'−クロロ−２'−メトキシ−３'−ニトロビフェニル−３−スルホン酸
７ｃ）の化合物の代わりに１１３ｂ）の化合物を用いた以外は実施例７ｃ）の方法に従って、黄色固体として標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３０ [Ｍ＋Ｈ]。これを、これ以上精製せずに以下の工程に直接用いた。
ｄ）３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−スルホン酸
２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−カルボン酸の代わりに実施例１１３ｃ）からの化合物を用いた以外は実施例３ｅ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６６ (Ｍ＋Ｈ)。これを、これ以上精製せずに次工程に用いた。
ｅ）３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−スルホン酸
実施例１ｃ）からの化合物の代わりに実施例１１０ｄ）からの化合物を用いた以外は実施例１ｅ）の方法に従って、標記化合物を赤色固体として得た（０.０１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１４
５−(３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチレン)チアゾリジン−２,４−ジオン
ａ）３−メトキシ−４'−ニトロビフェニル−４−カルバルデヒド
１−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン（２.３０ｇ；９.９ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（８０.０ｍＬ）中溶液をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.１５ｇ）で処理した。２分後、３−ホルミルベンゼンボロン酸（１.４８ｇ；９.９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（９.９ｍＬ；１９.８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を撹拌し、還流させながら１８時間加熱した。該反応を室温に冷却し、酢酸エチルと３Ｍ塩酸水溶液との間で分配させた。有機層を分取し、水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、５％酢酸エチル／ヘキサン）より精製して黄色油状物として標記化合物を得た（１.６２g；６３％）。ＭＳ(ＥＳ+）ｍ／ｅ ２５８ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ）５−(２'−メトキシ−３'−ニトロビフェニル−３−イルメチレン)チアゾリジン−２,４−ジオン
３−メトキシ−４'−ニトロビフェニル−４−カルバルデヒド（１.６２ｇ；６.３ｍｍｏｌ）のエタノール（３５.０ｍＬ）中溶液を２,４−チアゾリジンジオン（７３８ｍｇ；６.３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ピペリジン（１００ｕＬ）で処理した。該混合物を撹拌し、還流させながら１２時間加熱した。さらに４−チアゾリジンジオン（３７０ｍｇ；３.１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を撹拌し、還流させながらさらに１時間加熱して黄色沈澱物を形成した。該反応を室温に冷却し、濾過し、沈澱物をエタノールで洗浄して黄色固体として標記化合物を得た（８８０ｍｇ；４０％）。
ｃ）５−(２'−ヒドロキシ−３'−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチレン)チアゾリジン−２,４−ジオン
５−(２'−メトキシ−３'−ニトロビフェニル−３−イルメチレン)チアゾリジン−２,４−ジオン（８７５ｍｇ；２.４５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２５.０ｍＬ）中溶液を４８％臭化水素酸水溶液（２５.０ｍＬ）で処理し、該溶液を撹拌し、還流させながら１２時間加熱した。該反応を室温に冷却し、濾過して、鮮明な黄色の固体として５−(２'−ヒドロキシ−３'−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチレン)−チアゾリジン−２,４−ジオン４００ｍｇ（４８％）を得た。
ｄ）５−(３'−アミノ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチレン)チアゾリジン−２,４−ジオン
５−(２'−ヒドロキシ−３'−ニトロビフェニル−３−イルメチレン)チアゾリジン−２,４−ジオン（４００ｍｇ；１.１７ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２０.０ｍＬ）中溶液に二塩化スズ（６４０ｍｇ；３.３６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を撹拌し、還流させながら１２時間加熱した。該反応を室温に冷却し、濾過し、沈澱物を水で洗浄して固体を得、これをクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、勾配溶離液［１０−９０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）］）により精製して、橙色の固体として標記化合物を得た（１２０ｍｇ；３３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｅ）５−(３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチレン)チアゾリジン−２,４−ジオン
実施例１（ｃ）からの化合物の代わりに実施例１１４(ｄ）からの化合物を用いた以外は実施例１（ｅ）の方法に従って、茶色の固体として標記化合物を製造した（５２ｍｇ；１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５２６ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１１５ − カプセル組成物
標準的なツーピース式ハードゼラチンカプセルに下記表Ｉに示す割合の成分を充填することにより本発明のＴＰＯ受容体アゴニストを投与するための経口投与剤形を調製する。
Figure 0004546919
実施例１１６ − 注射用非経口組成物
１.５重量％の４'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸（実施例２の化合物）を水中１０容量％プロピレングリコール中で撹拌することにより、本発明のＴＰＯ受容体アゴニストを投与するための注射用剤形を調製する。
実施例１１７ − 錠剤組成物
下記表IIに示す割合のシュークロース、硫酸カルシウム・二水和物および本発明のＴＰＯ受容体アゴニストを１０％ゼラチン溶液と一緒に混合し、造粒する。湿顆粒をスクリーニングに付し、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニングに付し、打錠する。
Figure 0004546919
本発明の化合物のうち以下の化合物が好ましい。
３'−｛Ｎ'−[３−シクロプロピル−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３'−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３'−｛Ｎ'−[１−(３−クロロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−５'−フルオロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシ−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−１−(４−メチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,５−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
(３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−ビフェニル)−１,１,１,−トリフルオロメタンスルホンアミド；および
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸。
本発明の化合物のうち以下の化合物が特に好ましい。
３'−｛Ｎ'−[３−シクロプロピル−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３'−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３'−｛Ｎ'−[１−(３−クロロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−５'−フルオロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシ−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；および
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−１−(４−メチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸。
本発明の化合物のうち以下の化合物が特に好ましい。
３'−｛Ｎ'−[３−シクロプロピル−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；および
３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル。
本発明の化合物のうち、３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸が最も好ましい。
化合物３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸は、上記増殖検定において以下の活性を示した。ＥＣ５０＝０.０３ｕＭ、１００％ＴＰＯ
本発明の好ましい実施態様が上記により例示されているが、本発明は、本明細書に開示した厳密な指示に限定されるものではなく、特許請求の範囲内となる全ての変更に対する権利も保有されるものと理解される。

Claims (31)

  1. 下記式（ＩＩ）：
    Figure 0004546919
     ［式中、
    Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)pＯＲ4、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ(Ｏ)nＲ4、シクロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6から選択され（ここで、
    ｐは、０〜６であり、
    ｎは、０〜２であり、
    Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ1−Ｃ12アリールであり、
    Ｒ5およびＲ6は、各々、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、およびアリールから選択されるか、または、
    Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子１個までを含有する５〜６員飽和環を表し；
    Ｒ15は、アルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、置換Ｃ1−Ｃ12アリールおよびハロゲンからなる群から選択される）；
    ｍは、０〜６であり；
    Ｙは、アルキル、置換アルキル、ならびに、炭素原子３〜１４個を含有しており、ヘテロ原子１〜３個を含有していてもよく（ただし、炭素原子の数が３である場合、芳香環は、少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が４である場合、芳香環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）、アルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ1−Ｃ12アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノおよびハロゲンからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式または多環式芳香環から選択され；
    ここで、置換アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ1−Ｃ12アリールは、それぞれアリール、アルキル、シクロアルキルおよびＣ1−Ｃ12アリールが、−ＣＯ2Ｒ20、アリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ20、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ20、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(ＣＨ2)gＣ(Ｏ)ＯＲ8、−Ｓ(Ｏ)nＲ8、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004546919
     で示される複素環系メチレン置換基からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有することを意味する（ここで、ｇは、０〜６であり；Ｒ8は、水素またはアルキルであり；Ｒ20は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｒ21およびＲ22は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、各々、独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ16から選択され、ここで、Ｒ16は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ1−Ｃ12アリールから選択され；ｎは、０〜２である）；
    ただし、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つは、置換アリール基である］
    で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステル（ここで、医薬上許容されるエステルは、−ＣＯＯＨについてはメチルエステル、エチルエステルまたはピバロイルオキシメチルエステルであり、−ＯＨについては酢酸エステルまたはマレイン酸エステルである；ただし、３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸および３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−(テトラゾール−５−イル)ビフェニルならびにそれらの医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルを除く）。
  2. Ｒが置換アリールであり；かつ、Ｒ1が水素であるか；
    または
    Ｒが水素であり；かつ、Ｒ1が置換アリールであり；
    いずれの場合も、
    Ｒ2およびＲ3が、各々、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、シクロアルキル、ホスホン酸、ホスフィン酸およびスルホン酸から選択され；
    Ｒ15が、アルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択され；
    ｍが０〜４であり；
    Ｙがフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される（ここで、該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルがアルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換Ｃ1−Ｃ12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
    請求項１記載の式（ＩＩ）で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステル。
  3. Ｒが置換Ｃ1−Ｃ12アリールであり；
    Ｒ1が水素であり；
    Ｒ2およびＲ3が、各々、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換アルキルおよびシクロアルキルから選択され；
    Ｒ15がアルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択され；
    ｍが０〜２であり；
    Ｙがフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される（ここで、該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルが、アルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換Ｃ1−Ｃ12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
    請求項１記載の式（ＩＩ）で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステル。
  4. Ｒが置換フェニルまたはピリジニル環であり；
    Ｒ1が水素であり；
    Ｒ2およびＲ3が、各々、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換アルキルおよびハロゲンから選択され；
    Ｒ15が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ12アリールおよびハロゲンからなる群から選択され；
    ｍが０であり；
    Ｙがフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される（ここで、該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルが、アルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換Ｃ1−Ｃ12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
    請求項１記載の式（ＩＩ）で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステル。
  5. ４'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−３'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；
    ４'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−３'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ２−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−５'−クロロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ２−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
    ２−アザ−５'−クロロ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ２−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシ−５'−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
    ２−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシ−５'−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシ−５'−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−５'−フルオロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ７−(｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシフェニル)キノリン−４[１Ｈ]−オン−３−カルボン酸；
    ７−(｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシフェニル)キノリン−４[１Ｈ]−オン−３−カルボン酸；
    ３−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
    ３−アザ−３'−(Ｎ'−[１−｛３−メチル−[４−(１−メチルエチル)フェニル]−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝ヒドラジノ)−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
    ３−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
    ５'−クロロ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３,５−ジオキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−４'−(テトラゾール−５−イル)ビフェニル；
    ３'−(Ｎ'−｛１−[２−(Ｎ−tert−ブチル)アミノ−２−オキソエチル]−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝ヒドラジノ)−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[３−クロロ−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ５−クロロ−３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−４'−(テトラゾール−５−イル)ビフェニル；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３,５−ジカルボン酸；
    ３−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシ−５'−メチルビフェニル−５−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシ−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(４−メトキシフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    (３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−ビフェニル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジクロロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ８−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝キノリン−４[１Ｈ]−オン−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−Ｎ−メチルカルボキサミドールフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    Ｎ−[１−(３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)メタノイル]メタンスルホンアミド；
    ３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[３−メチル−１−(４−メチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(４−クロロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エトキシ−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチルエトキシ)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[３−tert−ブチル−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[３−メチル−１−(４−メチル−２,３,５,６−テトラフルオロフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−フェニル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−フェニル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    ３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシ−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    ３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エトキシ−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    ３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチルエトキシ)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    ３−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    ３−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    ３−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(ピリジン−４−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−ピリジン−４−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    ３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−ピリジン−２−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(ピリジン−２−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシビフェニル；
    ３'−アミノ−３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシビフェニル；
    ３−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    ３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシメチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メトキシメチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    ３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−トリフルオロメチル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−６−フルオロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−プロピル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−プロピル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−フラン−２−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−フラン−２−イル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
    Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−｛Ｎ'−[１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
    Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
    Ｎ−(２'−ヒドロキシ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
    Ｎ−(３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)グアニジン；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−エチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３'−テトラゾール−５−イルビフェニル；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−チエン−２−イル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[３−シクロプロピル−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(１−メチルエチル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[３−(ベンジルオキシメチル)−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[３−エチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[−１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[３−ベンジルオキシメチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[−１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチルスルファニルメチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[−１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−３−チオフェン−３−イル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−３−チオフェン−３−イル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−３−メチルスルファニルメチル−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    Ｎ−(３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イル)メタンスルホンアミド；
    ３'−[Ｎ'−(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン)ヒドラジノ]−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,５−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−４'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３−クロロ−４−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−４'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−ホスホン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３,４−ジカルボン酸；
    ２',６−ジヒドロキシ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝ビフェニル−３−カルボン酸；
    ４−アザ−３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−スルホン酸；および
    ５−(３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチレン)チアゾリジン−２,４−ジオン；ならびに
    それらの医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステル
    から選択される請求項１記載の化合物。
  6. 請求項１記載の式（ＩＩ）で示される化合物を含む、血小板減少症を治療するのに用いるための医薬組成物。
  7. 化合物が請求項５記載の化合物から選択される請求項６記載の組成物。
  8. 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む血小板産生増強用医薬組成物。
  9. 化合物が請求項５記載の化合物から選択される請求項８記載の組成物。
  10. 血小板減少症の治療用医薬の製造における請求項１記載の式（ＩＩ）で示される化合物の使用。
  11. 経口投与用の請求項６記載の組成物。
  12. 非経口投与用の請求項６記載の組成物。
  13. 請求項１記載の式（ＩＩ）で示される化合物を含む、対象体においてＴＰＯ受容体をアゴナイズするのに用いるための医薬組成物。
  14. 医薬上許容される担体または希釈剤ならびに有効量の請求項１記載の式（ＩＩ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルを含有する医薬組成物の製造方法であって、式（ＩＩ）で示される化合物と医薬上許容される担体または希釈剤を配合することを含む方法。
  15. 請求項１記載の式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＶＩＩ）：
    Figure 0004546919
     で示される化合物またはその保護形態と、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物またはその互変異性体等価物（ＩＸ）：
    Figure 0004546919
     ［式中、
    Ｒは、１個またはそれ以上の、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、テトラゾール、ホスホン酸、スルホン酸、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、ＮＨＳＯ2ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ2ＣＨ3によって置換されているフェニルまたはピリジニル環であり、Ｒ1は、水素であるか、または
    Ｒは、水素であり；Ｒ1は、１個またはそれ以上の、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、テトラゾール、ホスホン酸、スルホン酸、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、ＮＨＳＯ2ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ2ＣＨ3により置換されているフェニルまたはピリジニル環であり、
    いずれの場合も、
    Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択され；
    Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロメチルおよびハロゲンからなる群から選択され；
    Ｙは、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチルおよびハロゲンからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され；
    ここで、置換アルキルは、アルキルが、−ＣＯ2Ｒ20、アリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ20、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ20、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(ＣＨ2)gＣ(Ｏ)ＯＲ8、−Ｓ(Ｏ)nＲ8、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004546919
     で示される複素環系メチレン置換基からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有することを意味する（ここで、ｇは、０〜６であり；Ｒ8は、水素またはアルキルであり；Ｒ20は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｒ21およびＲ22は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、各々、独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ16から選択され、ここで、Ｒ16は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ1−Ｃ12アリールから選択され；ｎは、０〜２である）］
    とを反応させ、
    次いで、塩形成を行ってもよいことを含む方法。
  16. ドナーから得られる血小板産生を増強するために血小板交換療法、献血または血小板供与の前にドナーに投与する医薬組成物であって、請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
  17. ドナーから得られる末梢血幹細胞の数を増加させるために白血球搬出法の前にドナーに投与する医薬組成物であって、請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
  18. 巨核球成熟および／または血小板産生の刺激をインビトロまたはエキソビボで増強する方法であって、ＴＰＯ受容体を発現する細胞の培養培地に有効量の請求項１記載の化合物を添加することを含む方法。
  19. 巨核球成熟および／または血小板産生の刺激をインビトロまたはエキソビボで増強する方法であって、幹細胞、骨髄細胞、臍帯血細胞または末梢血細胞の培養培地に有効量の請求項１記載の化合物を添加することを含む方法。
  20. 培養物中における、幹細胞、骨髄細胞、臍帯血細胞、末梢血細胞、またはＴＰＯ受容体を発現する他の細胞型の生存および／または増殖をインビトロまたはエキソビボで増強する方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を含有する培地中にて該細胞を培養することを含む方法。
  21. 幹細胞、骨髄細胞、臍帯血細胞、末梢血細胞、またはＴＰＯ受容体を発現する他の細胞型が、治療上有効量の、コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンまたはサイトカイン受容体アゴニストと共投与するものである、請求項２０記載の方法。
  22. 血小板減少症が化学療法または放射線療法により引き起こされる骨髄抑制によるものである、請求項６記載の組成物。
  23. 血小板減少症が臓器移植によるものである、請求項６記載の組成物。
  24. 血小板減少症が骨髄移植、幹細胞移植または肝移植によるものである、請求項６記載の組成物。
  25. 血小板減少症が特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）によるものである、請求項６記載の組成物。
  26. 血小板減少症が骨髄異形性症候群（ＭＤＳ）、再生不良性貧血または白血病によるものである、請求項６記載の組成物。
  27. 血小板減少症がウイルス感染、真菌感染、微生物感染または寄生虫感染によるものである、請求項６記載の組成物。
  28. 血小板減少症が肝機能不全によるものである、請求項６記載の組成物。
  29. 血小板減少症が外科的な手法によるものである、請求項６記載の組成物。
  30. 血小板減少症が抗ウイルス剤または抗生物質での治療によるものである、請求項６記載の組成物。
  31. ３'−｛Ｎ'−[１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[１−(３,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−５'−フルオロ−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
    ３'−｛Ｎ'−[３−メチル−５−オキソ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；および
    ３'−｛Ｎ'−[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−３−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン]ヒドラジノ｝−２'−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
    から選択される請求項５記載の化合物。
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