PL216528B1 - Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie - Google Patents

Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie

Info

Publication number
PL216528B1
PL216528B1 PL359270A PL35927001A PL216528B1 PL 216528 B1 PL216528 B1 PL 216528B1 PL 359270 A PL359270 A PL 359270A PL 35927001 A PL35927001 A PL 35927001A PL 216528 B1 PL216528 B1 PL 216528B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
tpo
acid
pharmaceutical composition
methyl
Prior art date
Application number
PL359270A
Other languages
English (en)
Other versions
PL359270A1 (pl
Inventor
Kevin J. Duffy
Connie L. Ericson-Miller
Daniel F. Eppley
Julian Jenkins
Juan I. Luengo
Nannan Liu
Alan T. Price
Antony N. Shaw
Sophie Visonneau
Kenneth Wiggall
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26901947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL216528(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL359270A1 publication Critical patent/PL359270A1/pl
Publication of PL216528B1 publication Critical patent/PL216528B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C07D231/48—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4 with hydrocarbon radicals attached to said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Hard Magnetic Materials (AREA)
  • Information Transfer Systems (AREA)
  • Vehicle Body Suspensions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-iIideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy, jego farmaceutyczne dopuszczalne sole, hydraty i solwaty, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz jego zastosowanie. Związek ten jest mimetykiem trombopoetyny (TPO) i znajduje zastosowanie jako środek promujący trombopoezę i megakariocytopoezę.
Megakariocyty są komórkami pochodzącymi ze szpiku kostnego, odpowiedzialnymi za wytwarzanie płytek krwi. Chociaż stanowią <25% komórek szpiku kostnego u większości gatunków, mają objętość 10 razy większą od typowych komórek szpiku kostnego. Zobacz Kuter i inni Proc. Natl. Acad. USA 91: 11104-11108 (1994). Megakariocyty przechodzą proces znany jako endomitoza, w którym powielają one swoje jądra komórkowe, ale nie przechodzą podziałów komórkowych, i dlatego przekształcają się w komórki poliploidalne. W odpowiedzi na zmniejszoną liczbę płytek zwiększa się częstotliwość endomitozy, powstają megakariocyty o zwiększonej poliploidalności, a ich liczba może wzrosnąć 3-krotnie. Zobacz Harker J. Clin. Invest. 47: 458-465 (1968). Przeciwnie, w odpowiedzi na zwiększoną liczbę płytek zmniejsza się częstotliwość endomitozy, powstają megakariocyt y o zmniejszonej poliploidalności, a liczba megakariocytów może zmniejszyć się o 50%.
Nie jest znany dokładny mechanizm sprzężenia zwrotnego, dzięki któremu krążące płytki krwi regulują częstotliwość endomitozy megakariocytów szpiku kostnego i ich ilości. Obecnie sądzi się, że krążącym czynnikiem trombopoetycznym pośredniczącym w tej pętli sprzężenia zwrotnego jest trombopoetyna (TPO). Dokładniej, okazało się, że TPO jest głównym regulatorem humoralnym w sytuacjach związanych z małopłytkowością. Zobacz np. Metcalf Nature 369:519-520 (1994). W kilku badaniach wykazano, że TPO zwiększa liczbę płytek, zwiększa rozmiar płytek i zwiększa wbudowywanie izotopu do płytek zwierząt-biorców. W szczególności, sądzi się, że TPO wpływa na megakariocytopoezę na kilka sposobów: (1) zwiększa wielkość i liczbę megakariocytów; (2) zwiększa zawartość DNA, w postaci poliploidalności, w megakariocytach; (3) przyspiesza endomitozę megakariocytów; (4) przyspiesza dojrzewanie megakariocytów; oraz (5) zwiększa zawartość procentową komórek prekursorowych, w postaci małych komórek acetylocholinoesterazo-dodatnich, w szpiku kostnym.
Ponieważ płytki (trombocyty) są niezbędne w procesie krzepnięcia krwi i gdy ich ilość jest bardzo mała, pacjent jest zagrożony śmiercią z powodu katastrofalnego krwotoku, możliwe jest zastosowanie TPO zarówno przy diagnozowaniu, jak i w leczeniu różnych zaburzeń hematologicznych, na przykład, chorób spowodowanych głównie defektami płytek (zobacz Harker i inni Blood 91: 4427-4433 (1998)). Prowadzone badania kliniczne nad TPO wykazały, że TPO może być bezpiecznie podawana pacjentom (zobacz Basser i inni Blood 89: 3118-3128 (1997); Fanucchi i inni New Engl. J. Med. 336: 404-409 (1997)). Ponadto, prowadzone ostatnio badania dały podstawę do wykazania skuteczności terapii TPO w leczeniu małopłytkowości, a w szczególności małopłytkowości spowodowanej przez chemioterapię, radioterapię lub transplantację szpiku kostnego jako leczenie raka lub chłoniaka. (Zobacz Marker, Curr. Opin. Hematol. 6: 127-134 (1999)).
Sklonowano i scharakteryzowano gen kodujący TPO. Zobacz Kuter i inni, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11104-11108 (1994); Barley i inni, Cell 77: 1117-1124 (1994); Kaushansky i inni, Nature 369:568-571 (1994); Wendling i inni Nature 369: 571-574 (1994); oraz Sauvage i inni, Nature 369: 533-538 (1994).
Trombopoetyna jest glikoproteiną o przynajmniej dwóch formach, odpowiadających pozornej masie cząsteczkowej 25 kDa i 31 kDa, ze standardową N-końcową sekwencją aminokwasową. Zobacz Baatout, Haemostasis 27: 1-8 (1997); Kaushansky, New Engl. J. Med. 339: 746-754 (1998). Okazuje się, że trombopoetyna zbudowana jest z dwóch odrębnych regionów oddzielonych od siebie potencjalnym miejscem cięcia Arg-Arg. Region amino-końcowy jest wysoce konserwowany u ludzi i u myszy i jest w pewnym stopniu homologiczny z erytropoetyną i interferonem-a oraz interferonem-b. Region karboksy-końcowy wykazuje duże zróżnicowanie międzygatunkowe.
Opisane zostały sekwencje DNA i kodowane sekwencje peptydowe ludzkiego receptora TPO (TPO-R; znanego również jako c-mpl). (Zobacz, Vigon i inni, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5640-5644 (1992)). TPO-R należy do rodziny receptorów czynnika wzrostu hematopoetycznego, rodziny charakteryzującej się wspólnym wzorcem strukturalnym domeny zewnątrzkomórkowej, włączając w to konserwowane regiony C- i N-końcowe i motyw WSXWS podobny do regionu transbłonowego. (Zobacz Bazan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6934-6938 (1990)). Dowodem, że receptor ten odgrywa czynnościową rolę w hemopoezie jest stwierdzenie, że jego ekspresja jest ograniczona do śledziony,
PL 216 528 B1 szpiku kostnego lub wątroby płodowej myszy (zobacz Souyri i inni, Cell 63: 1137-1147 (1990)) oraz do megakariocytów, płytek i komórek CD34+ u ludzi (zobacz Methia i inni, Blood 82: 1395-1401 (1993)). Kolejnym dowodem, że TPO-R jest kluczowym regulatorem megakariopoezy jest fakt, że poddanie komórek CD34+ działaniu syntetycznych antysensownych oligonukleotydów TPO-R RNA znacząco hamuje tworzenie kolonii megakariocytów, natomiast nie wpływa na tworzenie kolonii erytroidalnych lub mieloidalnych. Niektórzy naukowcy twierdzą, że receptor ten działa jak homodimer, podobnie jak w sytuacji z receptorami dla G-CSF i erytropoetyny. (Zobacz Alexander i inni, EMBO J. 14: 5569-5578 (1995)).
Powolne odzyskiwanie odpowiedniego poziomu płytek u pacjentów cierpiących na małopłytkowość jest poważnym problemem, powodującym potrzebę poszukiwania agonisty czynnika wzrostu krwi zdolnego do przyspieszenia regeneracji płytek (zobacz Kuter, Seminars in Hematology, 37: supl. 4: 41-49 (2000)).
Pożądane byłoby dostarczenie związków, które umożliwią leczenie małopłytkowości, działając jako mimetyki TPO.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że pewne pochodne hydroksy-1-azobenzenu są skuteczne jako agoniści receptora TPO, są one silnymi mimetykami TPO. Jedną z takich pochodnych jest kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetyIofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenyIo-3-karboksylowy.
A zatem, przedmiotem wynalazku jest pochodna hydroksy-1-azobenzenu, którą jest kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i solwaty.
W jednym wykonaniu, przedmiotem wynalazku jest kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy.
W innym wykonaniu, przedmiotem wynalazku jest hydrat kwasu 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego.
W innym wykonaniu, przedmiotem wynalazku jest solwat kwasu 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego.
Przedmiotem wynalazku jest również kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetyIofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i solwaty, do stosowania jako lek.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, która jako substancję aktywną zawiera skuteczną ilość kwasu 3'-{N'-[1-(3,4-dimetyIofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, hydratu lub solwatu.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być stosowana do zwiększania wytwarzania płytek krwi u wymagających tego pacjentów.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być stosowana do leczenia małopłytkowości u wymagających tego pacjentów.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku ma postać do podawania doustnego.
Również korzystnie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku ma postać do podawania pozajelitowego.
Ponadto, zakresem wynalazku jest objęte zastosowanie kwasu 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, hydratu lub solwatu, do wytwarzania leku do zwiększania wytwarzania płytek krwi u wymagających tego ssaków.
Ponadto, zakresem wynalazku jest objęte zastosowanie kwasu 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, hydratu lub solwatu, do wytwarzania leku do leczenia małopłytkowości u wymagających tego ssaków.
W korzystnym wykonaniu, lek ma postać kompozycji, jak określona powyżej, a ssakiem jest człowiek.
Jak już wspomniano powyżej, wymienione związki według wynalazku działają jako agoniści receptora TPO i są przydatne w leczeniu trombocytopenii oraz zwiększaniu ilości płytek krwi. Takie leczenie obejmuje podawanie osobnikowi, który tego potrzebuje, skutecznej ilości mimetyku TPO określonego powyżej, przy czym termin „leczenie, i terminy od niego pochodzące, oznacza tutaj terapię
PL 216 528 B1 profilaktyczną i leczniczą. Mimetyki TPO według wynalazku można również podawać w połączeniu z innymi składnikami aktywnymi.
Związki według wynalazku wytwarza się tak, jak przedstawiono na Schematach I i II poniżej, na których R1, R2 i R3 oznaczają wodór a AR oznacza podstawiony pirazol, lub analogicznymi sposobami. Wszystkie substancje wyjściowe są dostępne w handlu lub mogą być łatwo wytworzone przez specjalistów w tej dziedzinie z dostępnych w handlu substancji wyjściowych.
i) NaNO2, kwas siarkowy; ii) MeI, K2CO3, aceton; iii) kwas 3-karboksyfenyloboronowy; Pd(PPh3)4, Na2CO3, dioksan, woda; iv) 48% wodny HBr, AcOH; v) H2, Pd-C; vi) NaNO2, AR, NaHCO3, woda, EtOH
Schemat I przedstawia syntezę związków według wynalazku. 2-bromofenol (taki jak 2-bromofenol lub 2-bromo-5-metylofenol) nitruje się kwasem azotowym lub azotanem sodu i kwasem siarkowym, otrzymując związek nitrowy (g). Następnie fenol (g) zabezpiecza się środkiem alkilującym, takim jak bromek benzylu lub, korzystnie, jodkiem metylu w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu lub węglan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, tetrahydrofuran lub aceton, otrzymując zabezpieczony nitrofenol (h) (Prot = grupa alkilowa lub podstawiona grupa alkilowa, na przykład metylowa, benzylowa). W wyniku sprzężenia (h) z podstawionym kwasem aryloboronowym, takim jak kwas 3-karboksyfenyloboronowy lub kwas 4-karboksyfenyloboronowy, w obecności
PL 216 528 B1 katalizatora, korzystnie tetrakistrifenylofosfinopalladu i zasady, takiej jak węglan sodu lub trietyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór 1,4-dioksanu lub dimetyloformamidu, otrzymuje się podstawiony związek arylowy (i). Grupę zabezpieczającą (Prot) usuwa się, stosując kwas protonowy lub kwas Lewisa, taki jak stężony kwas bromowodorowy, tribromek boru lub jodek trimetylosililu, otrzymując fenol (j). W wyniku redukcji grupy nitrowej przez uwodornienie katalityczne lub za pomocą redukującego metalu, tj. przy użyciu dichlorku żelaza lub cyny, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, kwas octowy lub woda, otrzymuje się anilinę (k). Związek (k) diazuje się przez reakcję z azotanem sodu i odpowiednim kwasem, takim jak kwas azotowy, kwas siarkowy lub korzystnie kwas chlorowodorowy, w odpowiednim wodnym rozpuszczalniku, takim jak woda lub, korzystnie, mieszanina etanolu z wodą, otrzymując związki diazowe, które można przekształcić w związek (I) przez reakcję sprzęgania z odpowiednimi związkami arylowymi (podstawionym pirazolem), w obecności zasady, korzystnie wodorowęglanu sodu lub kwasu, korzystnie kwasu chlorowodorowego.
Schemat II przedstawia wytwarzanie pirazoli stosowanych na Schemacie I. Aminę, taką jak
4-metyloanilina, związek (s), diazuje się działając na nią azotanem (III) sodu i odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas azotowy lub kwas siarkowy, w odpowiednim wodnym rozpuszczalniku, takim jak mieszaniny etanolu z wodą, następnie redukuje się go in situ za pomocą chlorku cyny otrzymując hydrazynę, związek (t). Hydrazynę poddaje się następnie kondensacji z elektrofilowymi związkami karbonylowymi, takimi jak acetylo-octan etylu (u), cyjanooctan etylu lub malonian dietylu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy lub etanol w odpowiedniej temperaturze, zwykle 0-100°, otrzymując odpowiedni pirazol, związek (v), jak opisano powyżej.
Leczenie małopłytkowości ma miejsce, tak jak to tutaj przedstawiono, przez zwiększenie wytwarzania płytek krwi.
Termin „współpodawanie i terminy od niego pochodzące oznacza tutaj równoczesne podawanie lub dowolny sposób oddzielnego podawania kolejno mimetyku TPO, takiego jak tutaj opisany, i następnego składnika lub składników aktywnych, o których wiadomo, że leczą, małopłytkowość, w tym małopłytkowość wywołaną chemioterapią i przeszczepem szpiku kostnego oraz inne choroby ze zmniejszonym wytwarzaniem płytek krwi. Termin „następny składnik lub „składniki aktywne oznacza tutaj dowolny związek lub środek terapeutyczny, o którym wiadomo, że posiada lub który wykazuje korzystne właściwości gdy jest podawany z TPO lub z mimetykiem TPO. Jeżeli związki nie są podawanie równocześnie, zwykle podaje się je w niewielkim odstępie czasu.
Ponadto, nie ma znaczenia czy związki podaje się w ten sam sposób, na przykład jeden związek może być podawany miejscowo, a drugi doustnie.
Przykłady następnego składnika aktywnego lub składników aktywnych, które można stosować w kombinacji z mimetykami TPO według niniejszego wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, środki chemioochronne lub prowadzące do ochrony szpiku, takie jak G-CSF, BB10010 (Clemons i inni, Breast Cancer Res. Treatment, 1999, 57, 127), amifostyna (Ethyol) (Fetscher i inni, Current Opinion in Hemat., 2000, 7, 255-60), SCF, IL-11, MCP-4, IL-1-beta, AcSDKP (Gaudron i inni, Stem Cells, 1999, 17, 100-6), TNF-a, TGF-b, MIP-1a (Egger i inni, Bone Marrow Transpl., 1998, 22 (Supl. 2), 34-35) oraz inne cząsteczki, o których wiadomo, że mają właściwości antyapoptyczne, wpływania na przeżywalność, albo proliferacyjne.
Stwierdzono, że TPO działa jako czynnik mobilizujący macierzyste komórki w kierunku krwi obwodowej (Neumann T. A. i inni, Cytokines, Cell. & Mol. Ther., 2000, 6, 47-56). Aktywność ta może współdziałać z czynnikami mobilizującymi komórki macierzyste, takimi jak G-CSF (Somolo i inni, Blood, 1999, 93, 2798-2806). Mimetyki TPO według wynalazku są zatem użyteczne w zwiększaniu ilości
PL 216 528 B1 komórek macierzystych w obiegu u dawców przed leukoferezą do hematopoetycznej transplantacji komórek macierzystych u pacjentów poddanych chemioterapii niszczącej szpik kostny.
Podobnie, TPO stymuluje wzrost komórek szpiku, szczególnie komórek linii granulocytarnej/makrofagowej (Holly i inni, US-5989537). Komórki progenitorowe granulocytów/makrofagów są komórkami linii szpiku, które dojrzewają stając się neutrofilami, monocytami, bazofilami i eozynofilami. Związki opisane w wynalazku mają zatem zastosowanie terapeutyczne w stymulowaniu proliferacji neutrofii u pacjentów z neutropenią.
Dodatkowe przykłady następnego składnika lub składników aktywnych, które można stosować w kombinacji z mimetykami TPO według wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, komórki macierzyste, megakariocyty, czynniki mobilizujące neutrofile, takie jak chemioterapeutyki (to jest cytoksan, etoposid, cisplatyna, Ballestrero A. i inni, Oncology, 2000, 59, 7-13), chemokiny, IL-8, Gro-beta (King A. G. i inni, J. Immun., 2000, 164, 3774-82), przeciwciała wobec agonistów lub antagonistów receptorów, małocząsteczkowa cytokina lub antagoniści albo agoniści receptorów, SCF, ligand Flt3, inhibitory lub przeciwciała wobec cząsteczek adhezyjnych, takie jak: anty-VLA-4 (Kikuta T. i inni, Exp. Hemat., 2000, 28, 311-7) lub anty-CD44 (Vermeluen M. i inni, Blood, 1998, 92, 894-900), cytokina/chemokina/interleukina lub przeciwciała wobec agonistów albo antagonistów receptorów, MCP-4 (Berkhout TA. i inni, J. Biol. Chem., 1997, 272, 16404-16413; Uguccioni M. i inni, J. Exp. Med., 1996, 183, 237 9-2384).
Ponieważ farmaceutycznie aktywne związki według wynalazku działają jako mimetyki TPO, wykazują one zastosowanie terapeutyczne w leczeniu małopłytkowości i innych chorób z obniżonym wytwarzaniem płytek krwi.
Termin „małopłytkowość i terminy od niego pochodzące oznacza tutaj szeroko rozumiane zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej poziomu uważanego za prawidłowy lub pożądany u zdrowej osoby. Wiadomo, że małopłytkowość ma wiele przyczyn obejmujących, ale nie wyłącznie, radioterapię, chemioterapię, immunoterapię, immunizacyjną plamicę małopłytkową (ITP, Bussel J. B., Seminars in Hematology, 2000, 37, supl. 1, 1-49), syndrom mielodysplazji (MDS), anemię aplastyczną, AML, CML, infekcje wirusowe (obejmujące, ale nie wyłącznie, HIV, zapalenie wątroby typu C, parwowirusa), choroby wątroby, zniszczenie szpiku, przeszczep szpiku kostnego, transplantację komórek macierzystych, transplantację komórek macierzystych krwi obwodowej, defekt komórek progenitorowych, polimorfizm komórek macierzystych i komórek progenitorowych, defekty TPO, neutropenię (Sawai, N. J. Leukocyte Biol., 2000, 68, 137-43), mobilizację komórek dendrytycznych (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, supl. 4, 41-4 9), proliferację, aktywację lub różnicowanie komórek dendrytycznych. Farmaceutycznie aktywne związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu małopłytkowości niezależnie od czynnika lub czynników powodujących chorobę. Farmaceutycznie aktywne związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu małopłytkowości, gdy czynnik lub czynniki powodujące chorobę są nieznane lub muszą jeszcze zostać ustalone.
Przewiduje się profilaktyczne stosowanie związków według wynalazku zawsze, gdy spodziewany jest spadek ilości krwi lub płytek krwi. Profilaktyczne stosowanie związków według wynalazku powoduje odbudowanie płytek krwi lub rozpoczęcie wytwarzania płytek krwi przed spodziewaną utratą krwi lub płytek krwi. Profilaktyczne stosowanie związków według wynalazku obejmuje, ale nie wyłącznie, transplantację, chirurgię, znieczulenie przed porodem i ochronę jelit.
Okazało się, że ludzkie komórki dendrytyczne wykazują ekspresję receptora TPO (Kumamoto i inni, Br. J. Haem, 1999, 105, 1025-1033), a TPO jest silnym czynnikiem mobilizującym komórki dendrytyczne. Mimetyki TPO według niniejszego wynalazku są również użyteczne jako adiuwant szczepionki, ponieważ zwiększają aktywność i ruchliwość komórek dendrytycznych. Farmaceutycznie aktywne związki według wynalazku są użyteczne jako adiuwant immunologiczny, podany w kombinacji z dostarczoną doustnie, przezskórnie lub podskórnie szczepionką i/lub immunomodulatorem, zwiększając aktywność i ruchliwość komórek dendrytycznych.
Wiadomo, że TPO ma różne działanie, w tym działanie antyapoptyczne/wpływ na przeżywalność, na megakariocyty, płytki oraz komórki macierzyste i ma wpływ na prolifercję komórek macierzystych i megakariocytów (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, 41-9). Ta aktywność TPO skutecznie zwiększa liczbę komórek macierzystych i progenitorowych, tak że występuje efekt synergiczny, gdy TPO jest stosowana łącznie z innymi cytokinami, które wywołują różnicowanie.
Mimetyki TPO według wynalazku są również użyteczne w działaniu na komórki, wpływając na ich przeżycie lub proliferację w połączeniu z innymi środkami, o których wiadomo, że działają na komórki, wpływając na ich przeżycie lub poliferację. Takie inne środki obejmują, ale nie wyłącznie,
PL 216 528 B1
G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, ligandu FLT3, LIF, IL-3, IL-1, progenipoetynę, NESP, SD-01 lub IL-5, albo biologicznie aktywną pochodną dowolnego ze wspomnianych powyżej środków, KT6352 (Shiotsu Y. i inni, Exp. Hemat., 1998, 26, 1195-1201), uteroferynę (Laurenz JC, i inni, Comp. Biochem. & Phys., Part A. Physiology., 1997, 116, 369-77), FK23 (Hasegawa T., i inni Int. J. Immunopharm., 1996, 18 103-112) oraz inne cząsteczki wykazujące właściwości antyapoptyczne, wpływające na przeżywalność lub proliferację komórek macierzystych, komórek progenitorowych lub innych komórek wyrażających receptor TPO.
Przy określaniu siły związku jako mimetyku TPO przeprowadzono następujące testy.
Test lucyferazy
Związki według wynalazku testowano pod kątem siły działania jako mimetyki receptora TPO w teście lucyferazy, tak jak to opisano w Lamb i inni, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 92: 3041-3045 (1995), przez zastąpienie komórek linii BaF3 reagujących na TPO (Vigon i inni Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5640-5644) zastosowanymi tutaj komórkami HepG2. Mysie komórki BaF3 wyrażają receptory TPO i ściśle dopasowują wzór aktywacji STAT (transduktory sygnału i aktywatory transkrypcji) obserwowany w pierwotnych komórkach szpiku kostnego u ludzi i myszy.
Test proliferacji
Związki według wynalazku były aktywne w teście proliferacji n vitro z zastosowaniem ludzkich komórek linii UT7TPO. Komórki UT7TPO są ludzkimi komórkami linii megakariocytoblastycznej wyrażającymi Tpo-R, których wzrost i przeżycie są zależne od obecności TPO (Komatsu i inni Blood 1996, 87, 4552).
Test różnicowania
Podobnie, związki według wynalazku stymulowały dojrzewanie megakariocytów z ludzkich komórek szpiku kostnego. W tym teście, oczyszczone ludzkie komórki progenitorowe CD34+ inkubowano w płynnej hodowli z testowanymi związkami przez 10 dni, następnie liczbę komórek wyrażających przezbłonową glikoproteinę CD41 (gpllb), marker megakariocytów, zmierzono metodą cytometrii przepływowej (zobacz Cwirla, S. E. i inni Science, 1997, 27 6, 1696).
Farmaceutycznie aktywne związki według wynalazku są użyteczne jako mimetyki TPO u ssaków, w szczególności u ludzi.
Związki według wynalazku wykazały aktywność od około 4% do 100% kontroli przy stężeniu 0,001-10 μΜ w teście lucyferazy. Korzystne związki według wynalazku stymulowały również proliferację komórek UT7TPO i 32D-mpl przy stężeniu 0,003 do 30 μΜ. Związki według wynalazku wykazały również aktywność w teście z CD41 jako markerem megakariocytów przy stężeniu 0,003 do 30 μΜ.
Związki według wynalazku są skuteczne w leczeniu małopłytkowości i innych chorób z obniżonym wytwarzaniem płytek, przez podawanie związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, hydratu lub solwatu w ilości wystarczającej, żeby zwiększyć wytwarzanie płytek. Związki według wynalazku umożliwiają również leczenie wyżej wymienionych chorób, ponieważ wykazały zdolność do działania jako mimetyki TPO. Lek można podać pacjentowi w dowolny konwencjonalny sposób obejmujący, ale nie wyłącznie, podawanie dożylne, domięśniowe, doustne, podskórne, śródskórne i pozajelitowe.
Farmaceutycznie aktywne związki według wynalazku włącza się do konwencjonalnych postaci użytkowych, takich jak kapsułki, tabletki lub preparaty do wstrzykiwania. Stosuje się stałe lub ciekłe farmaceutyczne nośniki. Nośniki stałe obejmują skrobię, laktozę, dihydrat siarczanu wapnia, terra alba, sacharozę, talk, żelatynę, agar, pektynę, gumę arabską, stearynian magnezu i kwas stearynowy. Nośniki ciekłe obejmują syrop, olej arachidowy, oliwę z oliwek, sól fizjologiczną i wodę. Podobnie, nośnik lub rozcieńczalnik może zawierać dowolną substancję spowolniającą uwalnianie, taką jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu, osobno lub z woskiem. Ilość nośnika stałego może być różna, korzystnie wynosi od około 25 mg do około 1 g na jedną dawkę. Gdy stosuje się ciekły nośnik, preparat ma postać syropu, eliksiru, emulsji, miękkiej kapsułki żelatynowej, sterylnego płynu do wstrzykiwania w ampułce, albo wodnej lub niewodnej płynnej zawiesiny.
Farmaceutyczne preparaty wytwarza się konwencjonalnymi technikami obejmującymi mieszanie, granulowanie i, w razie potrzeby, wytłaczanie tabletek lub mieszanie, wypełnianie i rozpuszczanie składników, aby uzyskać żądane produkty do podawania odpowiednio doustnego lub pozajelitowego.
Dawki farmaceutycznie aktywnych związków według wynalazku w farmaceutycznej dawce jednostkowej, opisanej powyżej, stanowią skuteczną, nietoksyczną ilość, korzystnie wybraną z zakresu 0,001-100 mg/kg, korzystnie 0,001-50 mg/kg. Podczas leczenia pacjenta-człowieka potrzebującego mimetyku TPO, wybraną dawkę korzystnie podaje się od 1 do 6 razy dziennie, doustnie lub pozajeli8
PL 216 528 B1 towo. Korzystne sposoby podawania pozajelitowego obejmują podawanie miejscowe, doodbytnicze, przezskórne, przez wstrzyknięcie oraz, w sposób ciągły, za pomocą kroplówki. Dawki jednostkowe do podawania doustnego dla ludzi korzystnie zawierają od 0,05 do 3500 mg aktywnego związku. Podawanie doustne, w którym stosuje się niższe dawki, jest korzystne. Jednakże można również stosować podawanie pozajelitowe, w wysokich dawkach, jeżeli jest ono dla pacjenta bezpieczne i wygodne.
Optymalne dawki do podawania mogą być łatwo określone przez specjalistów w tej dziedzinie i będą się różnić w zależności od zastosowanego mimetyku TPO, siły działania preparatu, sposobu podawania i zaawansowania choroby. Dodatkowe czynniki zależne od konkretnego pacjenta poddanego leczeniu, obejmujące jego wiek, ciężar ciała, dietę i czas podawania, powodują konieczność dostosowania dawek.
Gdy związki według wynalazku są podawane zgodnie z wynalazkiem, nie należy oczekiwać żadnych niedopuszczalnych toksykologicznych skutków.
Ponadto, farmaceutycznie aktywne związki według wynalazku mogą być współpodawane z następnymi składnikami aktywnymi, takimi jak inne związki, o których wiadomo, że leczą małopłytkowość, w tym małopłytkowość spowodowaną chemioterapią i przeszczepem szpiku kostnego oraz innymi chorobami ze zmniejszonym wytwarzaniem płytek krwi lub ze związkami, o których wiadomo, że są użyteczne, gdy stosuje się je w kombinacji z mimetykiem TPO.
Uwzględnione równoważniki - dla przeciętnego specjalisty w tej dziedzinie będzie jasne, że związki według wynalazku mogą występować w postaciach tautomerycznych. Na przykład, na Schemacie I podwójne wiązanie w związku (I), które jest zaznaczone pomiędzy dwoma atomami azotu, występuje pomiędzy niższym atomem azotu a podstawnikiem AR.
CZĘŚĆ EKSPERYMENTALNA
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie kwasu 4'-[N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-3'-hydroksybifenylo-4-karboksylowego (poza zakresem wynalazku)
a) 5-bromo-2-nitrofenol
Do zimnego (10°C) roztworu azotanu sodu (29,0 g, 0,34 mol) w stężonym kwasie siarkowym (40 g) i wodzie (70,0 ml), dodano powoli 3-bromofenol (32,9 g, 0,19 mol) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godz. Dodano wodę (200 ml) i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii typu flash (żel krzemionkowy, 10% octan etylu/heksany), uzyskując najpierw tytułowy związek (8,1 g, 20%), Temp. topnienia= 40-42°C, a następnie niepożądany izomer, 3-bromo-4-nitrofenol, w postaci żółtego ciała stałego (12,7 g, 31%), T.t. 125-127°C.
b) kwas 3'-hydroksy-4'-nitrobifenylo-4-karboksylowy
Roztwór związku z Przykładu 1a) (2,18 g, 0,01 mol), kwasu 4-karboksyfenyloboronowego (1,74 g, 0,0105 mol), 2 M roztworu wodnego węglanu sodu (10,0 ml; 0,02 mol) i roztworu tetrakistrifenylofosfinopalladu(0) (0,5 g) w 1,4-dioksanie (60,0 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 24 godziny.
Mieszaninę reakcyjną schłodzono i odparowano, a na pozostałość działano 6 M kwasem chlorowodorowym (100 ml). Szary osad odsączono i przemyto solidnie wodą, a następnie eterem dietylo1 wym, otrzymując tytułowy związek (2,3 g, 88%) jako bezbarwne ciało stałe. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,5-10,5 (br s, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H).
c) kwas 4'-amino-3'-hydroksybifenylo-4-karboksylowy, chlorowodorek
Roztwór związku z Przykładu 1b) (1,6 g, 0,0062 mol) w etanolu (75,0 ml), wodzie (50,0 ml) i 3 M wodnym roztworze wodorotlenku sodu (2,0 ml, 0, 0062 mol) uwodorniono nad 10% palladem na węglu (0,2 g) w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 344,74 kPa (50 psi) przez 2 godz.
Mieszaninę reakcyjną przesączono i traktowano 3 M kwasem chlorowodorowym (25,0 ml), następnie odparowano ją, a pozostałość roztarto na proszek z małą ilością wody, z wytworzeniem tytułowego związku (1,18 g; 72%) w postaci białego ciała stałego. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,90 (s, 1H), 10,5-8,5 (br s, 3H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H).
d) 1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metyIo-3-pirazolin-5-on
Roztwór chlorowodorku 3,4-dimetylofenylohydrazyny (17,7 g; 0,1 mol), acetylooctanu etylu (13,0 g; 0,1 mol) i octanu sodu (8,2 g; 0,1 mol) w kwasie octowym lodowatym; (250 ml) mieszano
PL 216 528 B1 i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę schłodzono i odparowano, a pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym (11) i ostrożnie przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (5 x 200 ml). Warstwę eterową odparowano, otrzymując tytułowy związek (15,4 g; 76%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,30 (br s, 1H), 7,49 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); MS(ES) m/z 203 [M+H].
e) Kwas 4'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-3'-hydroksybifenylo-4-karboksylowy, hemihydrat
Zawiesinę związku z Przykładu 1c) (1,0 g, 0, 0044 mol) w 1 M kwasie chlorowodorowym (15,0 ml) schłodzono do 5°C, a następnie wkroplono do roztworu azotynu sodu (0,32 g, 0,0046 mol) w wodzie (5,0 ml). Żółtą mieszaninę mieszano w 5°C przez kolejne 10 min, a następnie potraktowano w jednej porcji związkiem z Przykładu 1d) (0,882 g, 0,0044 mol), po czym dodano porcjami wodorowęglan sodu (1,8 g, 0,22 mol) i etanol (20 ml), ustalając ostatecznie pH mieszaniny reakcyjnej na około 7-8. Czerwony roztwór mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 24 godz.
Mieszaninę przesączono, otrzymując czerwone ciało stałe, które zawieszono w wodzie (50 ml), a następnie zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym. Po przesączeniu otrzymano tytułowy związek (0,68 g, 35%) w postaci pomarańczowego proszku, Temp. topnienia = 280°C (rozkład). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,62 (s, 1H) 13,2-12,2 (br s, 1H), 10,92 (s, 1H) 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73-7,69 (m, 5H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,2 (s, 3H) ; Anal. (C25H22N4O4 . 0,5 H2O) obl.: C, 66,51; H, 5,13; N, 12,41. Stwierdzono: C, 66,74; H, 5,08; N, 12,36.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie kwasu 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego
a) 2-bromo-6-nitrofenol
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 1a), zastępując 3-bromofenol 2-bromofenolem, ty1 tułowy związek otrzymano (10,9 g, 25%) w postaci jasnego, żółtego ciała stałego. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11,10 (S, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,9 Hz, 1H).
b) 2-bromo-6-nitroanizol
Mieszaninę związku z Przykładu 3a) (10,8 g, 0, 0495 mol), jodku metylu (3,4 ml, 0,00545 mol) i węglanu potasu (8,2 g, 0,0592 mol) w acetonie (250 ml) mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny.
Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto na proszek z wodą, otrzymując tytułowy związek (8,7 g, 76%). Temp. topnienia 55-56°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,81-7,74 (m, 2H), 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H); Anal. (C7H6NO3Br) obi. C, 36,24; H, 2,61; N, 6,04. Stwierdzono: C, 36,30; H 2,59; N, 5,73.
c) kwas 2'-metoksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 1b), zastępując 5-bromo-2-nitrofenol związkiem z Przykładu 3b) oraz kwas 4-karboksyfenyloboronowy kwasem 3-karboksyfenyloboronowym. Tytułowy związek otrzymano (2,13 g, 47%) w postaci beżowego proszku. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H).
d) kwas 2'-hydroksy-3'-nitrobifenylo-3-karboksylowy
Roztwór związku z Przykładu 3c) (2,13 g, 0,0077 mol) w lodowatym kwasie octowym; (25 ml) i 48% wodnym kwasie bromowodorowym; (25 ml) mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin.
Mieszaninę schłodzono i przesączono, otrzymując tytułowy związek (1,57 g; 79%) w postaci beżowego proszku. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,90 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dt, 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (T, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H).
e) kwas 3'-amino-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy, chlorowodorek
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 1c), zastępując kwas 3'-hydroksy-4'-nitrobifenylo-4-karboksylowy związkiem z Przykładu 3d). Tytułowy związek otrzymano (1,51 g, 100%) w postaci brązowego ciała stałego. 11,3-8,7 (br s, 4H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
PL 216 528 B1
f) kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy, hydrat
Postępowano zgodnie z procedurą z Przykładu 1e), zastępując chlorowodorek kwasu 4'-amino-3'-hydroksybifenylo-4-karboksylowego, związkiem z Przykładu 3e). Tytułowy związek otrzymano 1 (0,055 g, 32%) w postaci pomarańczowego ciała stałego. Temp. topnienia 228°C (rozkład). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,76 (s, 1H), 13,12 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74-7,60 (m, 5H), 7,22-7,13 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H) ; Anal. (C25H22N4O4 · 1,0 H2O) obl: C, 65,21; H, 5,25; N, 12,17. Stwierdzono: C, 65,60; H, 4,96; N, 12,04.
P r z y k ł a d 4 Kompozycja kapsułki
Postać użytkową do podawania doustnego agonisty receptora TPO według wynalazku wytwarza się wypełniając standardową, dwuczęściową twardą żelatynową kapsułkę składnikami w ilościach przedstawionych w Tabeli I, poniżej.
T a b e l a I
SKŁADNIKI ILOŚCI
Kwas 4'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4- 25 mg
-ilideno]hydrazyno}-3'-hydroksybifenylo-4-karboksylowy (Związek z Przykładu 1)
Laktoza 55 mg
Talk 16 mg
Stearynian magnezu 4 mg
P r z y k ł a d 6 Kompozycja w postaci tabletki
Sacharozę, dihydrat siarczanu wapnia oraz agonistę receptora TPO według wynalazku miesza się i granuluje w przedstawionych proporcjach z 10% roztworem żelatyny, tak jak to pokazuje Tabela II poniżej. Mokre granulki przesiewa się, suszy, miesza ze skrobią, talkiem i kwasem stearynowym, przesiewa i sprasowuje tworząc tabletki.
T a b e l a II
SKŁADNIKI ILOŚCI
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4- 20 mg
-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy (Związek z Przykładu 3)
Dihydrat siarczanu wapnia 30 mg
Sacharoza 4 mg
Skrobia 2 mg
Talk 1 mg
Kwas stearynowy 0,5 mg
Najbardziej korzystnym spośród związków według wynalazku jest kwas 3'-{N'-[1 -(3,4-dimetylofenylo)-3-metyIo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy.
W powyższym teście proliferacji kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy wykazał aktywność EC50 = = 0,03 μΜ, 100% TPO.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek, którym jest kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i solwaty.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, którym jest hydrat kwasu 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowego.
    PL 216 528 B1
  4. 4. Związek jak określony w zastrz. 1-3 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i solwaty, do stosowania jako lek.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1-3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, hydratu albo solwatu.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że jest przeznaczona do stosowania w zwiększaniu wytwarzania płytek krwi u wymagających tego pacjentów.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że jest przeznaczona do stosowania w leczeniu małopłytkowości u wymagających tego pacjentów.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5-7, znamienna tym, że jest w postaci do podawania doustnego.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5-7, znamienna tym, że jest w postaci do podawania pozajelitowego.
  10. 10. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, hydratu albo solwatu, do wytwarzania leku do zwiększania wytwarzania płytek krwi u wymagających tego ssaków.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym lek ma postać kompozycji jak określona w zastrz. 5, a ssakiem jest człowiek.
  12. 12. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, hydratu albo solwatu, do wytwarzania leku do leczenia małopłytkowości u wymagających tego ssaków.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym lek ma postać kompozycji jak określona w zastrz. 5, a ssakiem jest człowiek.
PL359270A 2000-05-25 2001-05-24 Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie PL216528B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20708400P 2000-05-25 2000-05-25
US22892900P 2000-08-30 2000-08-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL359270A1 PL359270A1 (pl) 2004-08-23
PL216528B1 true PL216528B1 (pl) 2014-04-30

Family

ID=26901947

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL359270A PL216528B1 (pl) 2000-05-25 2001-05-24 Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazol-4-ilideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie
PL393259A PL218617B1 (pl) 2000-05-25 2001-05-24 Pochodne hydroksy-1-azobenzenu i zawierające je kompozycje

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL393259A PL218617B1 (pl) 2000-05-25 2001-05-24 Pochodne hydroksy-1-azobenzenu i zawierające je kompozycje

Country Status (30)

Country Link
US (9) US7160870B2 (pl)
EP (3) EP1864981B8 (pl)
JP (2) JP3813875B2 (pl)
KR (2) KR100847172B1 (pl)
CN (4) CN101342169A (pl)
AR (2) AR030696A1 (pl)
AT (2) ATE445606T1 (pl)
AU (2) AU7493801A (pl)
BE (1) BE2010C018I2 (pl)
BR (1) BRPI0111116B8 (pl)
CA (1) CA2411468C (pl)
CY (4) CY2010012I2 (pl)
CZ (1) CZ303176B6 (pl)
DE (4) DE60130760T2 (pl)
DK (3) DK1294378T3 (pl)
ES (3) ES2328179T3 (pl)
FR (1) FR10C0034I2 (pl)
HK (1) HK1056114A1 (pl)
HU (3) HU230387B1 (pl)
IL (5) IL152988A0 (pl)
LU (1) LU91681I2 (pl)
MX (1) MXPA02011621A (pl)
MY (1) MY136707A (pl)
NO (3) NO324246B1 (pl)
NZ (2) NZ522474A (pl)
PL (2) PL216528B1 (pl)
PT (3) PT1294378E (pl)
SI (3) SI1294378T1 (pl)
TW (1) TWI305207B (pl)
WO (1) WO2001089457A2 (pl)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL151248A0 (en) 2000-03-08 2003-04-10 Metabasis Therapeutics Inc Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
EP1370252A4 (en) * 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
US7659409B2 (en) 2002-03-19 2010-02-09 Mitsubishi Chemical Corporation 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same
TWI280128B (en) * 2002-05-22 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp 3'-[(2Z)-[1-(3,4- dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
AU2003248630A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-22 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
CA2495184A1 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thrombopoietin receptor activators and process for their production
TWI324593B (en) 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
JP4895807B2 (ja) * 2003-04-29 2012-03-14 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 変性疾患／損傷の治療方法
US20100004302A1 (en) * 2003-04-29 2010-01-07 Connie Erickson-Miller Methods for Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US7753958B2 (en) * 2003-08-05 2010-07-13 Gordon Charles R Expandable intervertebral implant
SE0302486D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200526638A (en) * 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
EP1805142A4 (en) * 2004-09-23 2009-06-10 Reddy Us Therapeutics Inc PYRIDINE-BASED COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME
KR100958337B1 (ko) * 2004-10-25 2010-05-17 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 트롬보포이에틴 활성 조절 화합물 및 방법
TWI351954B (en) 2004-12-08 2011-11-11 Nissan Chemical Ind Ltd Heterocyclic compounds and thrombopoietin receptor
JP4973192B2 (ja) 2004-12-14 2012-07-11 日産化学工業株式会社 アミド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
TW200716580A (en) 2005-06-08 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp (5Z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-one
CA2609319C (en) 2005-07-15 2014-02-04 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thiophene compounds and thrombopoietin receptor activators
US7960425B2 (en) 2005-07-20 2011-06-14 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazole compounds and thrombopoietin receptor activators
JP2009511603A (ja) * 2005-10-13 2009-03-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 貯蔵中の血小板の有効性を維持する方法
WO2007052808A1 (ja) 2005-11-07 2007-05-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. ヒドラジド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
EP2025671A4 (en) 2006-06-07 2011-04-06 Nissan Chemical Ind Ltd NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUND AND THROMBOPOIETIN RECEPTOR ACTIVATOR
EP2086551A4 (en) * 2006-12-01 2011-06-08 Stategics Inc Thrombopoietin mimetics
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20110129550A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
UY30915A1 (es) 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
WO2008134338A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 Smithkline Beecham Corporation Novel processes of making hydroxy-1-azo-derivatives as tpo mimetics
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
BRPI0818346A2 (pt) 2007-10-09 2015-04-07 Univ Pennsylvania Morte de células de leucemia mielóide aguda humana pelo agonista de receptor de trombopoietina(tpora)
CN101481352A (zh) * 2008-01-10 2009-07-15 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2278879B1 (en) 2008-04-21 2016-06-15 PATH Drug Solutions Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131951A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
WO2009151862A1 (en) * 2008-05-15 2009-12-17 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
WO2010045310A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
PE20100362A1 (es) 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
US7956048B2 (en) * 2009-04-01 2011-06-07 Pliva Hrvatska D.O.O. Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof
US8343976B2 (en) 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
US8476249B2 (en) 2009-05-07 2013-07-02 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
EP2427053A4 (en) * 2009-05-07 2012-12-05 Glaxosmithkline Llc METHOD FOR TREATING THROMBOCYTOPENIA
US8680150B2 (en) * 2009-05-28 2014-03-25 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Small molecule hematopoietic growth factor mimetic compounds that activate hematopoietic growth factor receptors
PT2434894T (pt) * 2009-05-29 2016-11-29 Novartis Ag Métodos de administração de compostos agonistas de trombopoietina
CN101921232A (zh) 2009-06-11 2010-12-22 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
CN102639314B (zh) 2009-12-01 2015-04-29 巴斯夫欧洲公司 基于聚氨酯的拉挤成型树脂体系
CN101805291A (zh) * 2010-04-26 2010-08-18 西北大学 1-(4-异丙苯基)-3-甲基-5-吡唑啉酮及其制备方法和应用
KR20130101519A (ko) 2010-09-01 2013-09-13 노파르티스 아게 Ｈｄａｃ 억제제와 혈소판감소증 약물의 조합물
WO2012102937A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Irm Llc Compounds that expand hematopoietic stem cells
WO2012121957A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2012121958A2 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
EP2729560A4 (en) * 2011-07-06 2014-12-03 Cellerant Therapeutics Inc MEGAKARYOCYTE PRE-PROVIDER CELLS FOR THE PRODUCTION OF BLOOD PLATES
SI2750677T1 (sl) * 2011-08-30 2017-10-30 Chdi Foundation, Inc. Inhibitorji kinurenin-3-monooksigenaze, farmacevtski sestavki in postopki njihove uporabe
EP2755955A4 (en) 2011-09-13 2015-08-19 Glenmark Generics Ltd METHOD FOR PRODUCING SUBSTITUTED 3'-HYDRAZIN BIPHENYL-3-CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS
WO2013049605A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of an intermediate in the synthesis of eltrombopag
CA3173988A1 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrazol-3-ones that activate pro-apoptotic bax
JP6072058B2 (ja) 2011-11-14 2017-02-01 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 顆粒球コロニー刺激因子受容体と結合する方法および組成物
HK1203081A1 (en) 2011-12-08 2015-10-16 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for enhanced generation of hematopoietic stem/progenitor cells
PL2807165T3 (pl) 2012-01-27 2019-09-30 Université de Montréal Pochodne pirymido[4,5-b]indolu i ich zastosowanie do namnażania hematopoetycznych komórek macierzystych
CN103360317B (zh) * 2012-04-11 2016-12-14 齐鲁制药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途
JP2015154715A (ja) * 2012-05-22 2015-08-27 国立大学法人旭川医科大学 ヒト単核球由来の新規血管再生細胞群及びその分化誘導法
US20140047572A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-13 University Of Rochester Thrombopoietin mimetics for the treatment of radiation or chemical induced bone marrow injury
US9962370B2 (en) 2013-03-15 2018-05-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
EP2799425A1 (en) 2013-04-29 2014-11-05 Esteve Química, S.A. Preparation process of an agonist of the thrombopoietin receptor
EP3041511B1 (en) 2013-09-02 2021-06-02 Hetero Research Foundation Compositions of eltrombopag
ITMI20131782A1 (it) 2013-10-25 2015-04-26 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un agonista della trombopoietina
CN104628647A (zh) * 2013-11-12 2015-05-20 上海医药工业研究院 3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法
CN104725318A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 一种爱曲伯帕的合成方法
WO2015111085A2 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof
CN103819406B (zh) * 2014-03-17 2015-04-08 苏州明锐医药科技有限公司 艾曲波帕的制备方法
EP3134409B1 (en) 2014-04-22 2020-02-12 Université de Montréal Compounds and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells and/or hematopoietic progenitor cells
CN105085287A (zh) * 2014-05-12 2015-11-25 上海医药工业研究院 3`-氨基-2`-羟基-[1,1`-联苯]-3-羧酸的制备方法
CN105085276A (zh) * 2014-05-12 2015-11-25 上海医药工业研究院 艾曲波帕中间体及其制备方法和应用
US10258621B2 (en) 2014-07-17 2019-04-16 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating HIV-related disorders
US10336706B2 (en) 2014-09-05 2019-07-02 Hetero Research Foundation Crystalline form of Eltrombopag free acid
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
WO2016068270A1 (ja) 2014-10-31 2016-05-06 日産化学工業株式会社 リガンド結合繊維及び当該繊維を用いた細胞培養基材
CN104829593B (zh) * 2015-03-26 2017-08-25 苏州福来兹检测科技有限公司 一种用于检测溶液中金属离子含量的有机化合物及其应用
WO2017042839A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Actavis Group Ptc Ehf. Novel eltrombopag salt and preparation thereof
KR102344130B1 (ko) 2016-04-21 2021-12-30 바스프 에스이 폴리우레탄에 기초한 인발성형된 제품의 제조 방법
EP3474834B1 (en) 2016-06-27 2025-04-09 The General Hospital Corporation Dba Massachusetts General Hospital Stimulating platelet formation with bezafibrate, resveratrol or srt1720 to treat thrombocytopenia
KR20190123332A (ko) 2017-03-09 2019-10-31 바스프 에스이 복합 요소의 제조를 위한 폴리우레탄 제제
CN107021928B (zh) * 2017-04-01 2022-11-18 常州制药厂有限公司 艾曲波帕新的中间体及其制备方法和应用
EP3395331B1 (en) 2017-04-26 2019-08-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
EP3692021A1 (en) 2017-10-06 2020-08-12 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of eltrombopag choline
EP3409272B1 (en) 2018-03-07 2020-06-24 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder
CN110467531B (zh) * 2018-05-09 2022-04-19 新发药业有限公司 一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法
EP3802651A4 (en) * 2018-06-01 2022-05-04 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of eltrombopag olamine and its intermediates
ES2815924T3 (es) 2018-08-02 2021-03-31 Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa Forma D1 cristalina altamente estable de la sal de monoetanolamina de eltrombopag
EP3604284B1 (en) 2018-08-02 2020-11-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d
TW202042806A (zh) * 2019-01-08 2020-12-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物的給藥方案
WO2021001044A1 (en) 2019-07-04 2021-01-07 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of eltrombopag or salt thereof
JP7083793B2 (ja) * 2019-09-10 2022-06-13 Ｊｆｅケミカル株式会社 パラターフェニルテトラカルボン酸およびパラターフェニルテトラカルボン酸二無水物の製造方法
WO2021055820A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Novartis Ag 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
WO2021078076A1 (zh) * 2019-10-21 2021-04-29 广东东阳光药业有限公司 乙酰化艾曲波帕的新晶型及其制备方法
WO2021078077A1 (zh) * 2019-10-21 2021-04-29 广东东阳光药业有限公司 乙酰化艾曲波帕的新晶型及其制备方法
AU2020397233A1 (en) 2019-12-06 2022-06-30 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
WO2021110942A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
TR202014694A1 (tr) 2020-09-16 2022-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Eltrombopag olami̇n i̇çeren bi̇r kati oral farmasöri̇k formülasyon
WO2022201087A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Novartis Ag 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
CN113336704B (zh) * 2021-06-11 2022-10-11 上海大学 丹参素衍生物及其制备方法和医药用途
CN114507186A (zh) * 2021-12-02 2022-05-17 天津力生制药股份有限公司 一种艾曲波帕的制备方法
WO2023111187A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Galenicum Health, S.L.U Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag
CN116354885A (zh) * 2021-12-27 2023-06-30 苏州特瑞药业股份有限公司 一种艾曲波帕新晶型及其制备方法
WO2025140275A1 (zh) * 2023-12-25 2025-07-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 取代吡唑啉偶氮衍生物的磷酸酯化合物或其可药用盐

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (pl)
US851444A (en) 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
GB779880A (en) 1953-02-27 1957-07-24 Ciba Ltd Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them
US2809963A (en) * 1954-10-26 1957-10-15 Ciba Ltd Azo-dyestuffs
DE1046220B (de) * 1956-04-21 1958-12-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen
GB826207A (en) 1956-07-23 1959-12-31 Bayer Ag ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds
US2950273A (en) 1956-11-20 1960-08-23 Agfa Ag Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds
US3366619A (en) 1965-04-09 1968-01-30 Interchem Corp Disazo pyrazolone pigments
US4435417A (en) 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
ES523609A0 (es) 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
FR2559483B1 (fr) * 1984-02-10 1986-12-05 Sandoz Sa Composes heterocycliques contenant des groupes basiques et/ou cationiques, leur preparation et leur utilisation comme colorants
FI91869C (fi) 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4880788A (en) 1987-10-30 1989-11-14 Baylor College Of Medicine Method for preventing and treating thrombosis
US5326776A (en) 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
EP0638617A1 (de) 1993-08-13 1995-02-15 Ciba-Geigy Ag Pigmentsalze
EP0661170B1 (en) 1993-12-28 1998-09-02 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Thermal transfer sheet
SG47030A1 (en) * 1994-01-03 1998-03-20 Genentech Inc Thrombopoietin
CZ221496A3 (en) 1994-02-14 1997-07-16 Zymogenetics Inc Haematopoetic protein, materials and processes for preparing thereof
US5482546A (en) 1994-03-30 1996-01-09 Canon Kabushiki Kaisha Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink
US5760038A (en) 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5746821A (en) 1995-02-13 1998-05-05 Engelhard Corporation Pigment compositions
PT885242E (pt) 1995-06-07 2008-06-18 Glaxo Group Ltd Péptidos e compostos que se ligam a um receptor de trombopoietina
US5622818A (en) * 1995-11-29 1997-04-22 Eastman Kodak Company Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers
US5669967A (en) 1996-05-30 1997-09-23 Engelhard Corporation Pigment compositions
US5932546A (en) 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB9715830D0 (en) 1997-07-25 1997-10-01 Basf Ag Reactive dyes containing piperazine
WO1999011262A1 (en) 1997-09-02 1999-03-11 Roche Diagnostics Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing them and their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
CA2308317A1 (en) 1997-10-31 1999-05-14 Smithkline Beecham Corporation Novel metal complexes
DE19851389A1 (de) 1998-11-07 2000-05-11 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung
GC0000177A (en) * 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
US6750342B1 (en) * 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
KR20020069183A (ko) * 1999-07-26 2002-08-29 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 트롬보포이에틴 작동성을 나타내는 의약 조성물
WO2001017349A1 (en) * 1999-09-10 2001-03-15 Smithkline Beckman Corporation Thrombopoietin mimetics
DE60032783T2 (de) * 1999-09-24 2007-12-06 Smithkline Beecham Corp. Thrombopoietinmimetika
AU1462201A (en) 1999-11-05 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
ES2160560T1 (es) 1999-11-10 2001-11-16 Curacyte Ag Colorantes o,o'-dihidroxi-azoicos como constituyentes de medicamentos para el tratamiento de trombopenias.
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
MY133845A (en) * 2000-03-10 2007-11-30 Smithkline Beecham Corp Il-8 receptor antagonists
US6214813B1 (en) 2000-04-07 2001-04-10 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
US6436915B1 (en) 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US6642265B1 (en) * 2000-09-08 2003-11-04 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2002049413A2 (en) 2000-12-19 2002-06-27 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
DE60132488D1 (de) 2000-12-21 2008-03-06 Ligand Pharmaceuticals Regulierte aktivierung von zellmembranrezeptoren durch metallchelatisierende agonisten
WO2002059099A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Cyclic compounds having thrombopoietin receptor agonism
CA2435143A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Halogen compounds having thrombopoietin receptor agonism
EP1370252A4 (en) 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
JP3927001B2 (ja) 2001-06-15 2007-06-06 三菱化学株式会社 色素セット、インクセット並びに記録方法
US6560161B1 (en) * 2001-08-30 2003-05-06 Micron Technology, Inc. Synchronous flash memory command sequence
CN1671379A (zh) 2001-11-30 2005-09-21 Qlt公司 亚肼基吡唑衍生物和它们作为治疗剂的用途
WO2003074550A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
TWI280128B (en) 2002-05-22 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp 3'-[(2Z)-[1-(3,4- dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
AU2003248630A1 (en) 2002-06-06 2003-12-22 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
TWI324593B (en) * 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
WO2004054515A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
JP4895807B2 (ja) * 2003-04-29 2012-03-14 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 変性疾患／損傷の治療方法
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
KR100958337B1 (ko) * 2004-10-25 2010-05-17 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 트롬보포이에틴 활성 조절 화합물 및 방법
JP2009511603A (ja) * 2005-10-13 2009-03-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 貯蔵中の血小板の有効性を維持する方法
EP2086551A4 (en) * 2006-12-01 2011-06-08 Stategics Inc Thrombopoietin mimetics

Also Published As

Publication number Publication date
CN101343250B (zh) 2011-09-21
DK1864981T3 (da) 2009-09-07
NO324246B1 (no) 2007-09-17
CN100423721C (zh) 2008-10-08
KR20070087255A (ko) 2007-08-27
US20080090996A1 (en) 2008-04-17
AU7493801A (en) 2001-12-03
PT1889838E (pt) 2010-01-19
US7473686B2 (en) 2009-01-06
CN1444477A (zh) 2003-09-24
NZ533308A (en) 2005-10-28
CA2411468A1 (en) 2001-11-29
BRPI0111116B8 (pt) 2021-05-25
DE60140224D1 (de) 2009-11-26
US7452874B2 (en) 2008-11-18
WO2001089457A2 (en) 2001-11-29
CN101342169A (zh) 2009-01-14
HU0800710D0 (en) 2009-01-28
CN101343251B (zh) 2011-11-09
CY2010012I1 (el) 2012-01-25
NO20025566L (no) 2003-01-22
HK1055561A1 (en) 2004-01-16
DE60139354D1 (de) 2009-09-03
JP2006137764A (ja) 2006-06-01
HUP0302257A3 (en) 2007-03-28
IL193618A0 (en) 2009-02-11
JP3813875B2 (ja) 2006-08-23
HU230487B1 (hu) 2016-08-29
US20090176973A1 (en) 2009-07-09
US20040019190A1 (en) 2004-01-29
DE122010000037I1 (de) 2011-01-27
CY2010012I2 (el) 2020-05-29
HU230387B1 (hu) 2016-03-29
DK1294378T3 (da) 2008-01-28
PL218617B1 (pl) 2015-01-30
AU2001274938C1 (en) 2006-09-28
CY1109730T1 (el) 2014-09-10
CY1109435T1 (el) 2014-08-13
IL193617A (en) 2013-06-27
US7648971B2 (en) 2010-01-19
KR100798568B1 (ko) 2008-01-28
EP1864981B8 (en) 2009-11-11
EP1294378A2 (en) 2003-03-26
HK1113057A1 (en) 2008-09-19
EP1294378B1 (en) 2007-10-03
PL393259A1 (pl) 2011-07-04
US20080214640A1 (en) 2008-09-04
HK1117825A1 (en) 2009-01-23
US20070129338A1 (en) 2007-06-07
CN101343251A (zh) 2009-01-14
US7439342B2 (en) 2008-10-21
EP1889838A1 (en) 2008-02-20
HK1056114A1 (zh) 2004-02-06
HU0800310D0 (en) 2008-07-28
SI1294378T1 (sl) 2008-02-29
US7790704B2 (en) 2010-09-07
EP1294378A4 (en) 2004-01-28
FR10C0034I1 (pl) 2010-06-08
IL193617A0 (en) 2009-02-11
JP2003534257A (ja) 2003-11-18
EP1889838B1 (en) 2009-10-14
EP1864981B1 (en) 2009-07-22
CY1107087T1 (el) 2012-01-25
DK1889838T3 (da) 2010-02-08
ATE374772T1 (de) 2007-10-15
MY136707A (en) 2008-11-28
ES2334843T3 (es) 2010-03-16
NO2010017I2 (no) 2012-06-11
MXPA02011621A (es) 2004-05-17
BE2010C018I2 (pl) 2020-08-20
PT1864981E (pt) 2009-08-31
PT1294378E (pt) 2008-01-09
NO2020040I1 (no) 2020-11-19
CA2411468C (en) 2008-04-15
IL193619A0 (en) 2009-02-11
US7674887B2 (en) 2010-03-09
SI1864981T1 (sl) 2009-12-31
LU91681I2 (fr) 2010-06-21
HUP0302257A2 (hu) 2003-10-28
FR10C0034I2 (fr) 2011-04-29
DE60130760D1 (de) 2007-11-15
CN101343250A (zh) 2009-01-14
AR066036A2 (es) 2009-07-22
AU2001274938B2 (en) 2006-01-19
HU227476B1 (en) 2011-07-28
DE60130760T2 (de) 2008-07-17
BR0111116A (pt) 2003-04-08
CZ303176B6 (cs) 2012-05-16
US7160870B2 (en) 2007-01-09
KR20030060773A (ko) 2003-07-16
LU91681I9 (pl) 2019-01-03
IL152988A0 (en) 2003-06-24
US20080090787A1 (en) 2008-04-17
AR030696A1 (es) 2003-09-03
NO20025566D0 (no) 2002-11-20
US7332481B2 (en) 2008-02-19
EP1864981A1 (en) 2007-12-12
JP4546919B2 (ja) 2010-09-22
CZ20023852A3 (cs) 2003-05-14
NZ522474A (en) 2004-10-29
US20090176746A1 (en) 2009-07-09
WO2001089457A3 (en) 2002-03-07
NO2010017I1 (no) 2010-09-20
HUP0800710A2 (hu) 2003-10-28
US20090155203A1 (en) 2009-06-18
SI1889838T1 (sl) 2010-02-26
US20070179192A1 (en) 2007-08-02
US7335649B2 (en) 2008-02-26
ES2294000T3 (es) 2008-04-01
IL152988A (en) 2009-02-11
PL359270A1 (pl) 2004-08-23
TWI305207B (en) 2009-01-11
BR0111116B1 (pt) 2013-10-08
ES2328179T3 (es) 2009-11-10
ATE445606T1 (de) 2009-10-15
KR100847172B1 (ko) 2008-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1294378B1 (en) Thrombopoietin mimetics
JP4562523B2 (ja) トロンボポエチン疑似体
US20060084682A1 (en) Thrombopoietin mimetics
WO2002085343A1 (en) Thrombopoietin mimetics
US6875786B2 (en) Thrombopoietin mimetics
US20110212054A1 (en) Thrombopoietin mimetics
HK1055561B (en) Thrombopoietin mimetics
HK1113057B (en) Thrombopoietin mimetics
HK1117825B (en) Thrombopoietin mimetics

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification