KR101290484B1 - 피라졸 화합물 및 트롬보포이에틴 수용체 활성화제 - Google Patents

피라졸 화합물 및 트롬보포이에틴 수용체 활성화제 Download PDF

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유타카 히로카와
마사토 호리카와
노리히사 이시와타
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닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
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Abstract

하기 화학식 (I) (식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 본원에서 정의됨) 로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.

Description

피라졸 화합물 및 트롬보포이에틴 수용체 활성화제 {PYRAZOLE COMPOUNDS AND THROMBOPOIETIN RECEPTOR ACTIVATORS}
본 발명은 트롬보포이에틴 수용체의 활성화가 유효한 질환의, 트롬보포이에틴 수용체에 대해 친화성 및 항진 활성을 갖는 예방, 치료 및 개선제에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 조혈간세포, 거핵구전구세포 및 거핵구세포의 분화 및 증식을 촉진하여 혈소판을 증가시키는 화합물, 또는 혈관내피세포 및 내피전구세포의 분화 및 증식을 촉진하는 항-동맥경화 작용을 갖는 또는 치료성 혈관신생용의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
트롬보포이에틴은 이의 수용체에 의해 매개되는 조혈간세포, 거핵구전구세포 및 거핵구세포의 분화 및 증식을 촉진하여 혈소판 생성을 증가시키는 332 개의 아미노산으로 이루어진 사이토카인이며, 따라서 혈액 질환용 약물로서 유망하다. 혈관내피세포 및 내피전구세포의 분화 및 증식을 촉진하는 최근의 보고는 치료성 혈관신생, 항-동맥경화 및 심혈관계 질환 예방의 기대를 한층 높였다 (예를 들어, 비특허 문헌 1, 비특허 문헌 2 및 비특허 문헌 3).
지금까지 트롬보포이에틴 수용체를 통한 혈소판 생성을 조절하는 것으로 알려진 생물학적 활성 물질은 트롬보포이에틴 자체 이외에, 트롬보포이에틴 수용체에 대해 친화성을 갖는 저분자량 펩티드를 포함한다 (예를 들어, 특허 문헌 1, 특허 문헌 2, 특허 문헌 3 및 특허 문헌 4).
트롬보포이에틴 수용체에 의해 매개되는 혈소판 생성을 증가시키는 비펩티드 저분자량 화합물에 대한 연구 결과로서, 트롬보포이에틴 수용체에 대해 친화성을 갖는 저분자량 화합물이 보고되었다 (예를 들어, 특허 문헌 5 내지 특허 문헌 26).
1) Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. 가 출원한, 1,4-벤조디아제핀 유도체에 관한 출원 (특허 문헌 5 및 6)
2) Shionogi & Co., Ltd. 가 출원한 국제 공개 특허 출원 (특허 문헌 7-10)
3) SmithKline Beecham Corp 이 출원한 국제 공개 특허 출원 (특허 문헌 11-19)
4) Torii Pharmaceutical Co., Ltd. 가 출원한 일본 공개 특허 출원 (특허 문헌 20)
5) Roche Diagnostics GMBH 가 출원한 국제 공개 특허 출원 (특허 문헌 21)
6) Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 가 출원한 국제 공개 특허 출원 (특허 문헌 22 및 23)
7) Japan Tabacco Inc. 가 출원한 일본 공개 특허 출원 (특허 문헌 24)
8) Nissan Chemical Industries, Ltd. 가 출원한 국제 공개 특허 출원 (특허 문헌 25 및 26)
특허 문헌 1 JP-A-10-72492
특허 문헌 2 WO96/40750
특허 문헌 3 WO96/40189
특허 문헌 4 WO98/25965
특허 문헌 5 JP-A-11-1477
특허 문헌 6 JP-A-11-152276
특허 문헌 7 WO01/07423
특허 문헌 8 WO01/53267
특허 문헌 9 WO02/059099
특허 문헌 10 WO02/059100
특허 문헌 11 WO00/35446
특허 문헌 12 WO00/66112
특허 문헌 13 WO01/34585
특허 문헌 14 WO01/17349
특허 문헌 15 WO01/39773
특허 문헌 16 WO01/21180
특허 문헌 17 WO01/89457
특허 문헌 18 WO02/49413
특허 문헌 19 WO02/085343
특허 문헌 20 JP-A-2001-97948
특허 문헌 21 WO99/11262
특허 문헌 22 WO02/062775
특허 문헌 23 WO03/062233
특허 문헌 24 JP-A-2003-238565
특허 문헌 25 WO04/033433
특허 문헌 26 WO04/108683
비특허 문헌 1 Microvasc. Res., 1999: 58, p.108-113
비특허 문헌 2 Circ. Res., 1999: 84, p.785-796
비특허 문헌 3 Blood 2001:98, p.71a-72a
트롬보포이에틴, 및 트롬보포이에틴 수용체에 대해 친화성을 갖는 저분자량 펩티드는 소화관에서 용이하게 분해될 가능성이 있어, 일반적으로 경구 투여가 곤란하다. 트롬보포이에틴 자체에 관해서, 항-트롬보포이에틴 항체의 출현이 보고되었다.
게다가, 비펩티드 저분자량 화합물을 경구 투여하는 것이 아마 가능하다 하여도, 실용적인 약물은 시장에 나오지 않았다.
따라서, 트롬보포이에틴 수용체의 활성화가 유효한 질환의 예방, 치료 및 개선제로서, 트롬보포이에틴 수용체에 대해 우수한 친화성 및 항진 활성을 갖는 경구 투여 가능한 저분자량 화합물이 요구되었다. 상세하게는, 조혈간세포, 거핵구전구세포 및 거핵구세포의 분화 및 증식을 촉진하여 혈소판 증가제 또는 기타 혈구계세포 증가제로서 작용할 수 있는 저분자량 화합물, 또는 혈관내피세포 및 내피전구세포를 촉진하여 동맥경화증 예방 및 치료제로서 또는 치료성 혈관신생에 사용될 수 있는 저분자량 화합물이 요구되었다.
본 발명자들은 트롬보포이에틴 수용체에 대해 친화성 및 항진 활성을 갖는 저분자량 화합물을 발견하기 위해 예의 연구를 하였으며, 그 결과, 본 발명의 화합물이 거핵구전구세포 및 거핵구세포의 분화 및 증식을 촉진하여 효력있는 혈소판 증가 작용을 나타내도록 할 수 있는 높은 친화성 및 항진 활성을 가짐을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견에 기초하여 완성되었다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
1. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물:
Figure 112008002340887-pct00001
[식 중, R1 은 페닐기 (페닐기는 하나 이상의 C1 -6 알킬기, 하나 이상의 C1 -3 알킬기 (C1 -3 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨) 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음) 이고, R2 는 수소 원자 또는 C1 -3 알킬기 (C1 -3 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음) 이며, R3 은 티에닐기 (티에닐기는 (C=O)NR5R6 (식 중, R5 는 수소 원자 또는 C1 -3 알킬기 (C1 -3 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음) 이고, R6 은 C1 -6 알킬기 (C1 -6 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실기, 하나 이상의 C1 -3 알콕시기 (C1 -3 알콕시기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), 하나 이상의 페닐기, 하나 이상의 티에닐기, 하나 이상의 푸릴기 또는 하나 이상의 피리딜기로 치환될 수 있음) 임) 로 치환됨) 이며, R4 는 C1 -3 알킬기 (C1 -3 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음) 이다].
2. 상기 1. 에 있어서, R2 및 R4 가 메틸기인 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
3. 상기 2. 에 있어서, R1 이 3,4-디메틸페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기 또는 3,4-디클로로페닐기인 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
4. 상기 3. 에 있어서, R3 이 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물:
Figure 112008002340887-pct00002
[식 중, R5 는 수소 원자 또는 C1 -3 알킬기이고, R6 은 C1 -3 알킬기 (C1 -3 알킬기는 2-피리딜기로 치환됨) 이다].
5. 상기 3. 에 있어서, R3 이 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물:
Figure 112008002340887-pct00003
(식 중, R5 는 C1 -3 알킬기이고, R6 은 C1 -6 알킬기이다).
6. 상기 3. 에 있어서, R3 이 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물:
Figure 112008002340887-pct00004
[식 중, R5 는 수소 원자 또는 C1 -3 알킬기이고, R6 은 C1 -3 알킬기 (C1 -3 알킬기는 4-피리딜기 또는 C1 -3 알콕시기로 치환됨) 이다].
7. 상기 3. 에 있어서, R3 이 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물:
Figure 112008002340887-pct00005
(식 중, R5 는 수소 원자이고, R6 은 C1 -3 알킬기이다).
8. 상기 4. 내지 7. 중 어느 하나에 있어서, R1 이 4-트리플루오로메틸페닐기인 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
9. 상기 4. 내지 7. 중 어느 하나에 있어서, R1 이 3,4-디클로로페닐기인 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
10. 상기 4. 내지 7. 중 어느 하나에 있어서, R1 이 3,4-디메틸페닐기인 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
11. 활성 성분으로서 상기 1. 내지 10. 중 어느 하나에 따른 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물을 함유하는 트롬보포이에틴 수용체 활성화제.
12. 활성 성분으로서 상기 11. 에 따른 트롬보포이에틴 수용체 활성화제를 함유하는, 트롬보포이에틴 수용체의 활성화가 유효한 질환의 예방, 치료 또는 개선제.
13. 활성 성분으로서 상기 11. 에 따른 트롬보포이에틴 수용체 활성화제를 함유하는 혈소판 증가제.
14. 활성 성분으로서 상기 1. 내지 10. 중 어느 하나에 따른 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물을 함유하는 의약.
발명의 효과
본 발명의 피라졸 화합물은 트롬보포이에틴 수용체에 대해 친화성 및 항진 활성을 가지며, 거핵구전구세포 및 거핵구세포의 분화 및 증식을 촉진하여 효력있는 혈소판 증가 작용을 나타낸다.
본 발명의 피라졸 화합물은 소화관으로부터 용이하게 흡수되며, 거핵구 집락의 형성을 고도로 촉진한다. 경구 흡수 가능한 피라졸 화합물은 혈액중에서 고농도로 유지되며, 따라서 경구용 의약으로서 특히 유용하다.
특허 문헌 26 에는 혈소판 증가 작용을 갖는 화합물이 기재되어 있지만, 본 발명의 피라졸 화합물이 본 발명의 피라졸 화합물의 특히 우수한 경구 흡수성 및 우수한 거핵구 집락 촉진 활성을 예측하는데 특히 충분하다는 것은 기재하고 있지 않다.
따라서, 본 발명의 피라졸 화합물은 의약으로서 유용하며, 트롬보포이에틴 수용체의 활성화가 유효한 질환의 예방, 치료 및 개선제로서, 특히 혈소판 증가제로서 사용된다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이제, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, "n" 은 노르말을 나타내고, "i" 는 이소를 나타내며, "s" 는 2차를 나타내고, "t" 는 3차를 나타내며, "c" 는 시클로를 나타내고, "o" 는 오르토를 나타내며, "m" 은 메타를 나타내고, "p" 는 파라를 나타내며, "Ph" 는 페닐을 나타내고, "Py" 는 피리딜을 나타내며, "Me" 는 메틸을 나타내고, "Et" 는 에틸을 나타내며, "Pr" 은 프로필을 나타내고, "Bu" 는 부틸을 나타낸다.
먼저, 각각의 치환기 R1 내지 R6 에서의 용어를 설명한다.
할로겐 원자로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 언급할 수 있다.
C1 -3 알킬기는 선형, 분지형 또는 C3 시클로알킬기일 수 있으며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 및 c-프로필 등을 언급할 수 있다. C1 -6 알킬기는 선형, 분지형 또는 C3 -6 시클로알킬기일 수 있으며, 상기 언급한 것 외에도, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, c-부틸, 1-메틸-c-프로필, 2-메틸-c-프로필, n-펜틸, 1-메틸-n-부틸, 2-메틸-n-부틸, 3-메틸-n-부틸, 1,1-디메틸-n-프로필, 1,2-디메틸-n-프로필, 2,2-디메틸-n-프로필, 1-에틸-n-프로필, c-펜틸, 1-메틸-c-부틸, 2-메틸-c-부틸, 3-메틸-c-부틸, 1,2-디메틸-c-프로필, 2,3-디메틸-c-프로필, 1-에틸-c-프로필, 2-에틸-c-프로필, n-헥실, 1-메틸-n-펜틸, 2-메틸-n-펜틸, 3-메틸-n-펜틸, 4-메틸-n-펜틸, 1,1-디메틸-n-부틸, 1,2-디메틸-n-부틸, 1,3-디메틸-n-부틸, 2,2-디메틸-n-부틸, 2,3-디메틸-n-부틸, 3,3-디메틸-n-부틸, 1-에틸-n-부틸, 2-에틸-n-부틸, 1,1,2-트리메틸-n-프로필, 1,2,2-트리메틸-n-프로필, 1-에틸-1-메틸-n-프로필, 1-에틸-2-메틸-n-프로필, c-헥실, 1-메틸-c-펜틸, 2-메틸-c-펜틸, 3-메틸-c-펜틸, 1-에틸-c-부틸, 2-에틸-c-부틸, 3-에틸-c-부틸, 1,2-디메틸-c-부틸, 1,3-디메틸-c-부틸, 2,2-디메틸-c-부틸, 2,3-디메틸-c-부틸, 2,4-디메틸-c-부틸, 3,3-디메틸-c-부틸, 1-n-프로필-c-프로필, 2-n-프로필-c-프로필, 1-i-프로필-c-프로필, 2-i-프로필-c-프로필, 1,2,2-트리메틸-c-프로필, 1,2,3-트리메틸-c-프로필, 2,2,3-트리메틸-c-프로필, 1-에틸-2-메틸-c-프로필, 2-에틸-1-메틸-c-프로필, 2-에틸-2-메틸-c-프로필, 2-에틸-3-메틸-c-프로필 등을 언급할 수 있다.
C1 -3 알콕시기는 선형, 분지형 또는 C3 시클로알콕시기일 수 있으며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, c-프로폭시 등을 언급할 수 있다.
치환기 R1 의 구체적인 바람직한 예는 하나 이상의 하기 치환기로 치환되는 페닐기이다.
치환기: C1 -6 알킬기, C1 -3 알킬기 (C1 -3 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨) 및 할로겐 원자.
치환기 R1 의 특히 바람직한 예는 3,4-디메틸페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기 및 3,4-디클로로페닐기이다.
치환기 R2 의 구체적인 바람직한 예는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, i-프로필기, n-프로필기 및 트리플루오로메틸기이다.
치환기 R2 의 특히 바람직한 예는 메틸기이다.
치환기 R3 의 구체적인 바람직한 예는 하나 이상의 하기 치환기로 치환되는 티에닐기이다.
치환기: (C=O)NR5R6 (식 중, R5 는 수소 원자 또는 C1 -3 알킬기 (C1 -3 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음) 이고, R6 은 C1 -6 알킬기 (C1 -6 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실기, 하나 이상의 C1 -3 알콕시기 (C1 -3 알콕시기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), 하나 이상의 페닐기, 하나 이상의 티에닐기, 하나 이상의 푸릴기 또는 하나 이상의 피리딜기로 치환될 수 있음) 임).
치환기 R3 의 특히 바람직한 예는 하기 화학식 (II) 로 표시된다:
Figure 112008002340887-pct00006
[식 중, R5 는 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이고, R6 은 C1 -3 알킬기 (C1 -3 알킬기는 하나 이상의 2-피리딜기로 치환될 수 있음) 임].
치환기 R3 의 또다른 특히 바람직한 예는 하기 화학식 (II) 로 표시된다:
Figure 112008002340887-pct00007
[식 중, R5 는 수소 원자이고, R6 은 C1 -3 알킬기 (C1 -3 알킬기는 하나 이상의 4-피리딜기 또는 C1 -3 알콕시기로 치환될 수 있음) 임].
치환기 R3 의 또다른 특히 바람직한 예는 화학식 (II) 로 표시된다:
(식 중, R5 는 수소 원자이고, R6 은 2-피리딜기로 치환된 메틸기이다).
치환기 R3 의 또다른 특히 바람직한 예는 하기 화학식 (II) 로 표시된다:
Figure 112008002340887-pct00008
(식 중, R5 는 수소 원자이고, R6 은 i-프로필기, 4-피리딜기로 치환된 메틸기 또는 2-메톡시에틸기이다).
치환기 R3 의 또다른 특히 바람직한 예는 화학식 (II) 로 표시된다:
(식 중, R5 는 에틸기이고, R6 은 에틸기이다).
치환기 R4 의 구체적인 바람직한 예는 메틸기, 에틸기, i-프로필기, n-프로필기 및 트리플루오로메틸기이다.
치환기 R4 의 특히 바람직한 예는 메틸기이다.
본 발명의 트롬보포이에틴 수용체 활성화제, 트롬보포이에틴 수용체의 활성화가 유효한 질환의 예방, 치료 또는 개선제, 및 혈소판 증가제에서 사용하기에 바람직한 화합물은 다음과 같다.
1) R2 및 R4 가 메틸기인 화학식 (I) 로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
2) 상기 1) 에 있어서, R1 이 3,4-디메틸페닐기인 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
3) 상기 1) 에 있어서, R1 이 4-트리플루오로메틸페닐기인 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
4) 상기 1) 에 있어서, R1 이 3,4-디클로로페닐기인 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
5) 상기 2) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물:
Figure 112008002340887-pct00009
[식 중, R5 는 수소 원자 또는 C1 -3 알킬기이고, R6 은 C1 -3 알킬기 (C1 -3 알킬기는 2-피리딜기로 치환됨) 임].
6) 상기 2) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물:
Figure 112008002340887-pct00010
[식 중, R5 는 수소 원자 또는 C1 -3 알킬기이고, R6 은 C1 -3 알킬기 (C1 -3 알킬기는 4-피리딜기 또는 C1 -3 알콕시기로 치환됨) 임].
7) 상기 2) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물:
Figure 112008002340887-pct00011
(식 중, R5 는 C1 -3 알킬기이고, R6 은 C1 -6 알킬기임).
8) 상기 2) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물:
Figure 112008002340887-pct00012
(식 중, R5 는 수소 원자이고, R6 은 C1 -3 알킬기임).
9) R4 가 수소 원자이고, R1, R2 및 R3 이 하기 표 1 의 조합중 임의의 것인 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물. 표 1 에서의 기호는 하기 치환기를 나타낸다.
Figure 112008002340887-pct00013
Figure 112008002340887-pct00014
10) R4 가 메틸기이고, R1, R2 및 R3 이 하기 표 2 의 조합중 임의의 것인 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물. 표 2 에서의 기호는 하기 치환기를 나타낸다.
Figure 112008002340887-pct00015
Figure 112008002340887-pct00016
11) 상기 9) 및 10) 에 있어서, R2 가 수소 원자로 전환되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
12) 상기 9) 및 10) 에 있어서, R2 가 트리플루오로메틸기로 전환되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
13) 상기 9) 및 10) 에 있어서, R2 가 에틸기로 전환되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
14) 상기 9) 및 10) 에 있어서, R2 가 n-프로필기로 전환되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
15) 상기 9) 및 10) 에 있어서, R2 가 i-프로필기로 전환되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
16) 상기 9) 및 15) 에 있어서, R4 가 트리플루오로메틸기로 전환되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
17) 상기 9) 및 15) 에 있어서, R4 가 에틸기로 전환되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
18) 활성 성분으로서 상기 1) 내지 17) 에 따른 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물을 함유하는 트롬보포이에틴 수용체 활성화제.
19) 활성 성분으로서 상기 18) 에 따른 트롬보포이에틴 수용체 활성화제를 함유하는, 트롬보포이에틴 수용체의 활성화가 유효한 질환의 예방, 치료 및 개선제.
20) 활성 성분으로서 상기 18) 에 따른 트롬보포이에틴 수용체 활성화제를 함유하는 혈소판 증가제.
21) 활성 성분으로서 상기 1) 내지 17) 에 따른 화합물중 임의의 것 또는 화학식 (I) 로 표시되는 화합물, 상기 활성화제의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물을 함유하는 의약.
본 발명에 있어서, 화학식 (I) 로 표시되는 본 발명의 화합물은 고리안 또는 고리밖 이성질체화하는 호변이성질체 또는 기하이성질체, 호변이성질체 또는 기하이성질체의 혼합물, 또는 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 이성질체화로부터 유래하든 아니든, 본 발명의 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 본 발명의 화합물은 분해된 광학이성질체의 형태 또는 이들을 특정 비율로 함유하는 혼합물의 형태일 수 있다.
화학식 (I) 로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용염은 제조 조건에 따라서 임의의 결정 또는 임의의 수화물의 형태일 수 있다. 본 발명은 이들 결정, 수화물 및 혼합물을 포함한다. 이들은 아세톤, 에탄올 및 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매와의 용매화물의 형태일 수 있으며, 본 발명은 임의의 이들 형태를 포함한다.
화학식 (I) 로 표시되는 본 발명의 화합물은 약학적 허용염으로 전환시킬 수 있거나, 또는 필요한 경우, 생성 염으로부터 유리시킬 수 있다. 본 발명의 약학적 허용염은, 예를 들어 알칼리 금속 (예컨대, 리튬, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 (예컨대, 마그네슘 및 칼슘), 암모늄, 유기 염기 및 아미노산과의 염일 수 있다. 이들은 무기산 (예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산 및 황산) 및 유기산 (예컨대, 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산) 과의 염일 수 있다.
전구약물로서 작용하는 화합물은 생체내에서 생리학적 조건하에 또는 용매화분해시에 본 발명의 약리학적 활성 화합물을 산출하는 화학적 또는 대사적으로 분해 가능한 기를 갖는 본 발명의 유도체이다. 적절한 전구약물의 선택 또는 제조 방법은, 예를 들어 문헌 [Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985)] 에 기재되어 있다. 본 발명에 있어서, 상기 화합물이 히드록실기를 갖는 경우, 상기 화합물을 적절한 아실 할로겐화물 또는 적절한 산 무수물과 반응시켜 수득되는 아실옥시 유도체가, 예를 들면 전구약물로서 언급될 수 있다. 전구약물로서 특히 바람직한 아실옥시는 -OCOC2H5, -OCO(t-Bu), -OCOC15H31, -OCO(m-C02Na-Ph), -OCOCH2CH2CO2Na, -OCOCH(NH2)CH3, -OCOCH2N(CH3)2 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 상기 아미노기를 갖는 화합물을 적절한 산 할로겐화물 또는 적절한 혼합 산 무수물과 반응시켜 수득되는 아미드 유도체가, 예를 들면 전구약물로서 언급될 수 있다. 전구약물로서 특히 바람직한 아미드는 -NHCO(CH2)20OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 등을 포함한다.
활성 성분으로서 본 발명의 트롬보포이에틴 수용체 활성화제를 함유하는, 트롬보포이에틴 수용체의 활성화가 유효한 질환의 예방, 치료 및 개선제, 또는 혈소판 증가제는 일반적으로 정제, 캡슐, 가루약, 과립, 알약 및 시럽과 같은 경구용 의약, 직장용 의약, 경피용 의약 또는 주사액으로서 투여될 수 있다. 상기 본 발명의 약제는 단일 치료제로서 또는 다른 치료제와의 혼합물로서 투여될 수 있다. 이들은 그대로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 의약 조성물의 형태로 투여된다. 이들 약학 제제는 통상적인 방법으로 약리학적 및 약학적 허용 첨가제를 첨가하여 수득할 수 있다. 즉, 경구용 의약의 경우, 통상적인 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제, 습윤제, 가소제 및 코팅제를 사용할 수 있다. 경구용 액체 제제는 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 또는 사용전에 물 또는 기타 적절한 용매와 혼합되는 건조 시럽으로서 공급될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제, 향료, 희석제 및 유화제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 직장 투여의 경우, 이들은 좌약으로서 투여될 수 있다. 좌약은 기제로서 카카오 버터, 라우린 수지, 매크로골 (Macrogol), 글리세로젤라틴, 위텝솔 (Witepsol), 나트륨 스테아레이트 및 이의 혼합물과 같은 적절한 물질을 사용할 수 있으며, 필요한 경우, 유화제, 현탁제, 방부제 등을 함유할 수 있다. 주사액의 경우, 약학 성분, 예를 들어 주사용 증류수, 생리식염수, 5 % 글루코오스 용액, 프로필렌 글리콜 및 기타 용매 또는 용해제, pH 조절제, 등장화제 및 안정화제를 사용하여, 수성 투약 형태, 또는 사용전에 용해가 필요한 투약 형태를 형성할 수 있다.
본 발명의 약제의 사람에의 투여량은 경구 약물 또는 성인에 대한 직장 투여의 경우 일반적으로 약 0.1 내지 1000 ㎎/사람/일이고, 성인에 대한 주사의 경우 약 0.05 내지 500 ㎎/사람/일이지만, 환자의 연령 및 상태에 의존한다. 상기 언급한 범위는 단순한 예이며, 투여량은 환자의 상태로부터 결정되어야만 한다.
본 발명은, 트롬보포이에틴 수용체 친화성을 가지며 트롬보포이에틴 수용체 작용제로서 작용하는 화합물의 사용이 병리 상태를 개선시키는 것으로 예상되는 경우에 사용된다. 예를 들어, 비정상적인 혈소판수를 동반하는 혈액 질환이 언급될 수 있다. 상세하게는, 비정상적인 거핵구형성에 기인하는 사람 및 포유류 질병, 특히 저혈소판증을 동반하는 질병의 치료 또는 예방에 유효하다. 이러한 질병의 예는 암의 화학요법 또는 방사선치료를 동반하는 저혈소판증, C 형 간염과 같은 질병의 항바이러스 치료를 동반하는 저혈소판증, 골수이식, 수술 및 심각한 감염, 또는 소화관 출혈에 기인하는 저혈소판증을 포함하나, 상기 질병은 상기 언급한 것들로 한정되지 않는다. 재생불량성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반병, 골수형성이상 증후군, 간 질환, HIV 감염 및 트롬보포이에틴 결핍과 같은 전형적인 저혈소판증도 본 발명의 약제의 대상이다. 본 발명은 말초혈간세포 방출 촉진제, 거핵모구성 또는 거핵구성 백혈병 세포 분화 유도인자 및 혈소판 기증자용 혈소판 증가제로서 사용될 수 있다. 또한, 가능한 적용에는 혈관내피세포 및 내피전구세포의 분화 및 증식에 기초한 치료성 혈관신생, 동맥경화증, 심근경색증, 불안정성 협심증, 말초동맥폐색증의 예방 및 치료가 포함되지만, 제한은 없다.
화학식 (I) 로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 기술하는 반응식 (1) 로 나타내는 방법으로 제조된다.
Figure 112008002340887-pct00017
용매 중에서, 필요에 따라 촉매 존재하에서, 교반과 함께 가열하에서의 화합물 (III) 과 -NH2 화합물 (IV) 의 반응은 원하는 화합물 또는 이의 전구체를 산출한다. 전구체는 필요에 따라 원하는 화합물로 가수분해, 탈보호, 환원 또는 산화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석법 (LC-MS) 으로 정제할 수 있으며, 필요에 따라서, 재결정화 또는 용매로의 세정에 의해 고순도로 수득할 수 있다.
중간체 (III) 의 합성에 대해서는, 예를 들어 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, p.81, (1985)] 에 기재된 하기 방법을 언급할 수 있다.
Figure 112008002340887-pct00018
-NH2 화합물 (IV) 의 합성에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Synthetic Commun., 28(7), 1223-1231 (1998), J. Chem. Soc., 1225 (1948) and J. Chem. Soc., 2831 (1952)] 에 기재된 방법을 언급할 수 있다.
화학식 (I) 로 표시되는 화합물은 또한 하기 기술하는 반응식 (3) 으로 나타내는 방법으로 수득할 수 있다.
Figure 112008002340887-pct00019
용매 중에서, 필요에 따라 촉매, 탈수 축합제 또는 염기 존재하에서, 교반과 함께 가열하에서의 화합물 (V) 와 화합물 (VI) 의 반응은 원하는 화합물 또는 이의 전구체를 산출한다. 전구체는 필요에 따라 원하는 화합물로 가수분해, 탈보호, 환원 또는 산화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석법 (LC-MS) 으로 정제할 수 있으며, 필요에 따라서, 재결정화 또는 용매로의 세정에 의해 고순도로 수득할 수 있다.
화합물 (VI) 은 용매 중에서, 필요에 따라 촉매 존재하에서 가열하에 화합물 (III) 을 히드라진 또는 이의 등가물과 교반함으로써 수득할 수 있다.
다음에, 본 발명을 참고 합성예, 합성예, 분석예 및 제형예를 들어 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 특정예로 결코 한정되지 않는 것으로 이해해야 한다.
LC/MS 는 하기 조건하에서 측정하였다.
LC/MS 조건 1
컬럼: Waters SunFire C18 (3.5 ㎛, 4.6×30 ㎜)
용리액 : 아세토니트릴/O.1 % 수성 포름산 (10/90 → 30/70)
LC/MS 조건 2
컬럼: Waters SunFire C18 (3.5 ㎛, 4.6×30 ㎜)
용리액: 아세토니트릴/0.1 % 수성 포름산 (10/90 → 60/40)
LC/MS 조건 3
컬럼: Waters Xterra MSC18 (5 ㎛, 4.6×50 ㎜)
용리액: 아세토니트릴/0.1 % 수성 포름산 (10/90 → 85/15)
LC/MS 조건 4
컬럼: Waters Xterra MSC18 (3.5 ㎛, 2.1×20 ㎜)
용리액 : 아세토니트릴/O.2 % 수성 포름산 (20/80 → 90/10)
참고 합성예 1
5-히드라지노카르보닐티오펜-2-카르복실산 디에틸아미드의 합성
에탄올 (9 mL) 중의 메틸 5-(디에틸카르바모일)티오펜-2-카르복실레이트 (247 ㎎, 1.02 mmol) 를 히드라진 1수화물 (495 ㎎, 10.2 mol) 과 90 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물 (수율 89 %) 을 산출하였다.
형태: 백색 고체
LC/MS: 조건 4 체류 시간 0.63 (분)
LC/MS (ESI+) m/z; 242 [M+1]+
참고 합성예 2
5-히드라지노카르보닐티오펜-2-카르복실산 2-피콜릴아미드의 합성
메틸 5-(2-피콜릴카르바모일)티오펜-2-카르복실레이트를 사용해 참고 합성예 1 의 과정을 수행하여 목적 생성물 (수율 81 %) 을 산출하였다.
형태: 백색 고체
LC/MS: 조건 1 체류 시간 0.28 (분)
LC/MS (ESI+) m/z; 277 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z; 275 [M-1]-
참고 합성예 3
5-히드라지노카르보닐티오펜-2-카르복실산 2-프로필아미드의 합성
에탄올 (40 mL) 중의 메틸 5-(2-프로필카르바모일)티오펜-2-카르복실레이트 (1.22 g, 5.37 mmol) 를 히드라진 1수화물 (2.7 g) 과 85 ℃ 에서 16 시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 냉각후, 용매를 증발시키고, 생성 고체를 클로로포름으로부터 재결정화시켜 목적 생성물 549.2 ㎎ (수율 45 %) 을 산출하였다.
형태: 무색 고체
LC/MS: 조건 2 체류 시간 1.07 (분)
LC/MS (ESI+) m/z; 226 [M+1]+
참고 합성예 4
5-히드라지노카르보닐티오펜-2-카르복실산 4-피콜릴아미드의 합성
메틸 5-(4-피콜릴카르바모일)티오펜-2-카르복실레이트를 사용해 참고 합성예 3 의 과정을 수행하여 목적 생성물 (수율 81 %) 을 산출하였다.
형태: 백색 고체
LC/MS: 조건 1 체류 시간 0.23 (분)
LC/MS (ESI+) m/z; 277 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z; 275 [M-1]-
참고 합성예 5
5-히드라지노카르보닐티오펜-2-카르복실산 2-메톡시에틸아미드의 합성
메틸 5-(2-메톡시에틸카르바모일)티오펜-2-카르복실레이트를 사용해 참고 합성예 3 의 과정을 수행하여 목적 생성물 (수율 84 %) 을 산출하였다.
형태: 백색 고체
LC/MS: 조건 1 체류 시간 0.34 (분)
LC/MS (ESI+) m/z; 244 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z; 242 [M-1]-
합성예 1
5-{1-[4-히드록시-1-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]에틸리덴히드라지노카르보닐}티오펜-2-카르복실산 디에틸아미드 칼륨염의 합성
5-{1-[4-히드록시-1-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]에틸리덴히드라지노카르보닐}티오펜-2-카르복실산 디에틸아미드 (유리 형태)
1-[4-히드록시-1-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]에타논 (28 ㎎, 0.10 mmol, WO2004/108683 에 따라서 합성), 참고 합성예 1 에서 제조한 5-히드라지노카르보닐티오펜-2-카르복실산 디에틸아미드 (24 ㎎, 0.10 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (6 ㎎) 을 2-프로판올 (4 mL) 과 14 시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 냉각후, 용매를 증발시키고, 생성 고체를 2-프로판올-디에틸 에테르-n-헥산으로부터 재결정화시켜 목적 생성물 27 ㎎ (수율 53 %) 을 산출하였다.
형태: 담황색 고체
LC/MS: 조건 3 체류 시간 3.44 (분)
LC/MS (ESI+) m/z; 508 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z; 506 [M-1]-
5-{1-[4-히드록시-1-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]에틸리덴히드라지노카르보닐}티오펜-2-카르복실산 디에틸아미드 칼륨염
5-{1-[4-히드록시-1-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]에틸리덴히드라지노카르보닐}티오펜-2-카르복실산 디에틸아미드 (13 ㎎, 0.025 mmol) 를 메탄올 (2.0 mL) 에 현탁시키고, 메탄올 (0.25 mL) 중의 0.1 M 수산화 칼륨을 첨가하였다. 현탁액을 감압하에서 농축 건조시켜 목적 생성물 (수율 95 %) 을 산출하였다.
형태: 오렌지색 고체
합성예 2
5-{1-[4-히드록시-1-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]에틸리덴히드라지노카르보닐}티오펜-2-카르복실산 2-피콜릴아미드 칼륨염의 합성
5-{1-[4-히드록시-1-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]에틸리덴히드라지노카르보닐}티오펜-2-카르복실산 2-피콜릴아미드 (유리 형태)
디메틸 술폭시드 (1.0 mL) 중의 1-[4-히드록시-1-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]에타논 (50 ㎎, 0.18 mmol) 을 참고 합성예 2 에서 제조한 5-히드라지노카르보닐티오펜-2-카르복실산 2-피콜릴아미드 (58 ㎎, 0.21 mmol) 와 110 ℃ 에서 21 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 클 로로포름으로 세정하여 목적 생성물 79 ㎎ (수율 83 %) 을 산출하였다.
형태: 담황색 고체
LC/MS: 조건 2 체류 시간 3.27 (분)
LC/MS (ESI+) m/z; 543 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z; 541 [M-1]-
5-{1-[4-히드록시-1-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]에틸리덴히드라지노카르보닐}티오펜-2-카르복실산 2-피콜릴아미드 칼륨염
5-{1-[4-히드록시-1-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]에틸리덴히드라지노카르보닐}티오펜-2-카르복실산 2-피콜릴아미드를 사용해 합성예 1 의 과정을 수행하여 목적 생성물 (수율 100 %) 을 산출하였다.
형태: 오렌지색 고체
합성예 3
5-{1-[4-히드록시-1-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]에틸리덴히드라지노카르보닐}티오펜-2-카르복실산 2-프로필아미드의 합성
1-[4-히드록시-1-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]에타논 (50 ㎎, 0.18 mmol, WO2004/108683 에 따라서 합성), 참고 합성예 3 에서 제조한 5-히드라지노카르보닐티오펜-2-카르복실산 2-프로필아미드 (40 ㎎, 0.18 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (6 ㎎) 을 2-프로판올 (1.8 mL) 과 14 시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 냉각후, 용매를 증발시키고, 생성 고체를 2-프로판올로 세정하여 목 적 생성물 36 ㎎ (수율 42 %) 을 산출하였다.
형태: 담황색 고체
LC/MS: 조건 2 체류 시간 3.92 (분)
LC/MS (ESI+) m/z; 494 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z; 492 [M-1]-
합성예 4
5-{1-[4-히드록시-1-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]에틸리덴히드라지노카르보닐}티오펜-2-카르복실산 4-피콜릴아미드의 합성
디메틸 술폭시드 (0.88 mL) 중의 1-[4-히드록시-1-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]에타논 (50 ㎎, 0.18 mmol) 을 참고 합성예 4 에서 제조한 5-히드라지노카르보닐티오펜-2-카르복실산 4-피콜릴아미드와 100 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 클로로포름으로 세정하여 목적 생성물 54 ㎎ (수율 56 %) 을 산출하였다.
형태: 담황색 고체
LC/MS: 조건 2 체류 시간 2.24, 2.67 (분)
LC/MS (ESI+) m/z; 543 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z; 541 [M-1]-
합성예 5
5-{1-[4-히드록시-1-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]에틸리덴히드라지노카르보닐}티오펜-2-카르복실산 2-메톡시에틸아미드의 합성
디메틸포름아미드 (0.88 mL) 중의 1-[4-히드록시-1-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]에타논 (50 ㎎, 0.18 mmol) 및 참고 합성예 5 에서 제조한 5-히드라지노카르보닐티오펜-2-카르복실산 2-메톡시에틸아미드 (64 ㎎, 0.26 mmol) 에 진한 염산 (15 μL, 0.18 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 생성 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응후, 물을 첨가하고, 생성 결정을 여과하여 회수하고 건조시켰다. 클로로포름을 첨가하고, 생성 결정을 여과하여 회수하여 목적 생성물 59 ㎎ (수율 66 %) 을 산출하였다.
형태: 황색 고체
LC/MS: 조건 2 체류 시간 3.68 (분)
LC/MS (ESI+) m/z; 510 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z; 508 [M-1]-
합성예 6
5-{1-[5-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-일]에틸리덴히드라지노카르보닐}티오펜-2-카르복실산 4-피콜릴아미드의 합성
디메틸 술폭시드 (1.0 mL) 중의 1-[5-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-일]에타논 (40 ㎎, 0.14 mmol) 을 참고 합성예 4 에서 제조한 5-히드라지노카르보닐티오펜-2-카르복실산 4-피콜릴아미드 (39 ㎎, 0.14 mmol) 와 혼합하 고, 100 ℃ 에서 10.5 시간 동안 방치하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 클로로포름 (1.0 mL) 에 용해시켰다. n-헥산 (2.0 mL) 을 첨가한 후, 생성 결정을 여과하여 회수하여 목적 생성물 40 ㎎ (수율 53 %) 을 산출하였다.
형태: 담황색 고체
LC/MS: 조건 2 체류 시간 2.80 (분)
LC/MS (ESI+) m/z; 543, 545 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z; 541, 543 [M-1]-
참고 합성예 및 합성예에서 수득한 화합물의 구조식을 하기에 나타냈다.
Figure 112008002340887-pct00020
분석예 1
트롬보포이에틴-의존성 세포주의 증식 촉진
사람 백혈병 세포주 UT7/EP0-mpl 을 사용하여 본 발명의 합성예의 화합물과 트롬보포이에틴 (TPO) 수용체의 반응성을 분석하였다.
(1) 세포 및 세포 배양
UT7/EPO-mpl 은 Takatoku 등의 방법 (J. Biol. Chem., 272:7259-7263 (1997)) 에 의해 거대세포바이러스 조기 프로모터의 제어하에서 사람 트롬보포이에틴 수용체 (c-mpl) 의 발현을 유도하는 벡터를 사람 백혈병 세포주 UT7/EPO 에 도입함으로써 수득되는 안정한 형질전환 세포주이다. 트롬보포이에틴으로 상기 세포주의 증식을 촉진시켰지만, 이의 모세포주 UT7/EPO 는 트롬보포이에틴에 응답성을 나타내지 않았다. 이들 2 개의 세포주를 CO2 인큐베이터 (5 % CO2, 37 ℃) 를 사용하여, 10 % 소 태아 혈청 (Thermo Electron 또는 BioWest) 을 함유하는 IMDM (GIBCO) 중에서 계대배양시켰다.
(2) 세포 증식 분석
상기 기술한 계대배양 세포를 PBS 로 2 회 세정하고, 6×104 세포/mL 의 세포 밀도로 10 % 소 태아 혈청을 함유하는 IMDM 에 현탁시켰다. 세포 현탁액을 100-㎕ 분취량으로 96-웰 조직 배양판 (CORNING) 으로 이동시켰다. 이어서, 트롬보포이에틴 (Pepro Tech EC) 또는 디메틸 술폭시드에 용해시킨 합성예의 화합물을, 10 % 소 태아 혈청을 함유하는 IMDM 으로 83-배 희석시키고, 상기 언급한 세포 현탁액에 20-㎕ 분취량으로 첨가하였다. 세포 현탁액을 CO2 인큐베이터 (5 % CO2, 37 ℃) 에서 4 일간 배양시켰다. 제조자의 지시에 따라서 WST-8 시약 (Kishida Chemical Co., Ltd.) 을 이용하여 세포 증식을 분석하였다. 5 mM WST-8 시약 용액 10-㎕ 분취량을 조직 배양판의 각 웰에 첨가하고, 배양판을 37 ℃ 에서 4 시간 동안 배양시켰다. 96-웰 마이크로플레이트 판독기 (Nihon Molecular Devices, Spectramax 190) 로 450 ㎚ 에서의 흡광도를 측정하여, 발생된 포르마잔 색소를 검출하였다. 본 발명의 합성예의 화합물에 의해 농도-의존 방식으로 트롬보포이에틴-응답성 UT7/EPO-mpl 세포의 증식을 촉진시켰으나, 모세포주인 UT7/EPO 에서 증식에 대한 합성예의 화합물의 영향은 관찰되지 않았다. 이들 결과는 본 발명의 합성예의 화합물이 트롬보포이에틴 수용체에 대해 이의 활성화제로서 선택적으로 작용한다는 것을 나타낸다.
합성예 1 내지 6 의 화합물 (합성예 1 및 2 의 화합물을 유리 형태로 시험함) 을 시험하여, 10 ng/㎖ TPO 의 존재에서 관찰된 사람 백혈병 세포주 UT7/EPO-mpl 의 성장의 50 % 에 해당하는 성장률을 산출하는 각 화합물의 농도 (EC50) 를 측정하였다. 합성예 1 내지 6 의 화합물은 모두 약 10 ng/mL 이하의 EC50 을 가졌다.
분석예 2
합성예의 화합물 각각을 0.5 % 메틸셀룰로오스/폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트의 99/1 액체 혼합물에 현탁시키고, 7 주령의 수컷 Sprague-Dawley 쥐 (Japan SLC, Inc.) 에 위관을 통해서 10 ㎎/㎏/10 mL 의 투약량으로 경구 투여하였다. 화합물 투여 0.5 내지 2 시간 후, 항응고제인 헤파린으로 경정맥으로부터 주기적으로 혈액을 채취하였다. 혈액을 3500 분- 1 으로 10 분간 원심분리시켜 혈장을 수득하였다. 혈장을, 분석예 1 에서 트롬보포이에틴-의존성 세포주 UT7/EPO-mpl 의 증식 분석에 사용된 분석 시스템에 0.1 내지 3 % 의 최종 농도로 첨가하고, 세포 증식을 분석하였다. 각 화합물에 대해서 작성한 세포 증식 대 화합물 농도의 표준 곡선과 비교해서, 혈장 존재에서의 세포 증식으로부터 혈장내 각 화합물의 농도를 계산하였다. 쥐에 경구 투여 0.5 내지 2 시간 후의 혈액중, 합성예의 화합물 각각의 최대 농도 (Cmax) 를 표 3 에 나타냈다.
합성예 번호 Cmax (㎍/mL)
1 0.76
2 1.2
분석예 3
거핵구 집락 촉진 활성
거핵구세포의 증식, 분화 및 성숙에 대한 본 발명의 합성예 2 내지 6 및 참고 합성예 6 내지 7 의 화합물의 작용을, 사람 골수 세포를 이용하여 거핵구 집락 형성 방법으로 측정하였다. 사람 골수 CD34+ 세포 (Cambrex Bio Science Walkersville) 를, 디메틸 술폭시드에 용해시킨 합성예의 화합물 0.1 % (v/v) 를 함유하는 MegaCultTM-C (StemCell Technologies) 를 사용하여, CO2 인큐베이터 (5 % CO2, 37 ℃) 에서 11 일간 2-웰 챔버 슬라이드 상에서 배양시켰다. 탈수 및 고정시킨 후, 제조자의 지시에 따라서 세포를 항-당단백질 IIb/IIIa 항체로 염색시켰다. 각각의 웰에서의, 8 개 이상의 염색된 거핵구세포로 이루어진 집락을 현미경으로 계수하였다. 2 개 이상의 웰에서의 거핵구 집락수는 평균이었다.
결과는 본 발명의 화합물이 우수한 거핵구 집락 촉진 활성을 가지며, 이 활성에 의해서 혈소판을 증가시킨다는 것을 증명한다.
결과를 표 4 에 나타냈다.
화합물 1 ㎍/mL 에서의 집락수
합성예 2 121
합성예 3 141
합성예 4 111
합성예 5 335
합성예 6 173
참고 합성예 6 1
참고 합성예 7 3
제형예 1
하기 성분을 함유하는 과립 제제를 제조하였다.
성분
화학식 (I) 로 표시되는 화합물 10 ㎎
락토오스 700 ㎎
옥수수 전분 274 ㎎
HPC-L 16 ㎎
1000 ㎎
화학식 (I) 로 표시되는 화합물 및 락토오스를 60-메시 체로 체질하였다. 옥수수 전분을 120-메시 체로 체질하였다. 이들을 V-형 블렌더에서 혼합하였다. 분말 혼합물을 저점도 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 수용액과 혼련시키고, 과립화 (압출 과립화, 다이 크기 0.5-1 ㎜) 시킨 후, 건조시켰다. 생성된 건조 과립을 진탕 체 (12/60 메시) 로 체질하여 과립 제제를 수득하였다.
제형예 2
하기 성분을 함유하는 캡슐용 분말 제제를 제조하였다.
성분
화학식 (I) 로 표시되는 화합물 10 ㎎
락토오스 79 ㎎
옥수수 전분 10 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1 ㎎
100 ㎎
화학식 (I) 로 표시되는 화합물 및 락토오스를 60-메시 체로 체질하였다. 옥수수 전분을 120-메시 체로 체질하였다. 이들을 V-형 블렌더에서 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 10 % 분말을 100 ㎎ 씩 경질 젤라틴 캡슐 No. 5 에 넣었다.
제형예 3
하기 성분을 함유하는 캡슐용 과립 제제를 제조하였다.
성분
화학식 (I) 로 표시되는 화합물 15 ㎎
락토오스 90 ㎎
옥수수 전분 42 ㎎
HPC-L 3 ㎎
150 ㎎
화학식 (I) 로 표시되는 화합물 및 락토오스를 60-메시 체로 체질하였다. 옥수수 전분을 120-메시 체로 체질하였다. 이들을 V-형 블렌더에서 혼합하였다. 분말 혼합물을 저점도 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 수용액과 혼련시키고, 과립화시킨 후, 건조시켰다. 생성된 건조 과립을 진탕 체 (12/60 메시) 로 체질하였다. 과립을 150 ㎎ 씩 경질 캡슐 No. 4 에 넣었다.
제형예 4
하기 성분을 함유하는 정제 제제를 제조하였다.
성분
화학식 (I) 로 표시되는 화합물 10 ㎎
락토오스 90 ㎎
미결정 셀룰로오스 30 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
CMC-Na 15 ㎎
150 ㎎
화학식 (I) 로 표시되는 화합물, 락토오스, 미결정 셀룰로오스 및 CMC-Na (카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염) 를 60-메시 체로 체질하고 혼합하였다. 분말 혼합물을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 벌크한 분말 혼합물을 산출하였다. 곧이어 분말 혼합물을 150 ㎎ 정제로 압착시켰다.
제형예 5
정맥용 제제를 하기와 같이 제조하였다.
화학식 (I) 로 표시되는 화합물 100 ㎎
포화 지방산 글리세라이드 1000 mL
상기 언급한 조성을 갖는 용액은 일반적으로 1 분당 1 mL 의 속도로 환자에게 정맥내 투여하였다.
트롬보포이에틴 수용체에 대해 친화성을 가지며 트롬보포이에틴 수용체 작용제로서 작용하는 본 발명의 화합물은 트롬보포이에틴 수용체의 활성화가 유효한 질환의 예방, 치료 및 개선제로서, 특히 비정상적인 혈소판수를 동반하는 혈액 질환용 약물로서, 그리고 혈관내피세포 및 내피전구세포의 분화 및 증식을 촉진함으로써 치료 또는 예방되는 질병용 약물로서 유용하며, 의약으로서 유용하다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물:
    Figure 112012105409893-pct00021
    [식 중, R1 은 페닐기 (페닐기는 하나 이상의 C1-6 알킬기, 하나 이상의 C1-3 알킬기 (C1-3 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨) 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음) 이고, R2 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬기 (C1-3 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음) 이며, R3 은 티에닐기 (티에닐기는 (C=O)NR5R6 (식 중, R5 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬기 (C1-3 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음) 이고, R6 은 C1-6 알킬기 (C1-6 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실기, 하나 이상의 C1-3 알콕시기 (C1-3 알콕시기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), 하나 이상의 페닐기, 하나 이상의 티에닐기, 하나 이상의 푸릴기 또는 하나 이상의 피리딜기로 치환될 수 있음) 임) 로 치환됨) 이며, R4 는 C1-3 알킬기 (C1-3 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음) 이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R2 및 R4 가 메틸기인 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1 이 3,4-디메틸페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기 또는 3,4-디클로로페닐기인 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
  4. 제 3 항에 있어서, R3 이 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물:
    Figure 112012105409893-pct00022
    [식 중, R5 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬기이고, R6 은 C1-3 알킬기 (C1-3 알킬기는 2-피리딜기로 치환됨) 임].
  5. 제 3 항에 있어서, R3 이 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물:
    Figure 112012105409893-pct00023
    (식 중, R5 는 C1-3 알킬기이고, R6 은 C1-6 알킬기임).
  6. 제 3 항에 있어서, R3 이 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물:
    Figure 112012105409893-pct00024
    [식 중, R5 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬기이고, R6 은 C1-3 알킬기 (C1-3 알킬기는 4-피리딜기 또는 C1-3 알콕시기로 치환됨) 임].
  7. 제 3 항에 있어서, R3 이 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물:
    Figure 112012105409893-pct00025
    (식 중, R5 는 수소 원자이고, R6 은 C1-3 알킬기임).
  8. 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 4-트리플루오로메틸페닐기인 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
  9. 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 3,4-디클로로페닐기인 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
  10. 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 3,4-디메틸페닐기인 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 또는 약학적 허용염, 또는 이의 용매화물.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 호변이성체 혹은 그들의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, 혈소판 감소, 소화관 출혈, 재생 불량성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 골수 이형성 증후군, 간질환, HIV 감염증, 또는 트롬보포이에틴 결핍증의 예방, 치료 또는 개선약.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 호변이성체 혹은 그들의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 혈소판 증가용 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
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