JP2002167389A

JP2002167389A - 新規チアゾールニ環化合物

Info

Publication number: JP2002167389A
Application number: JP2001284767A
Authority: JP
Inventors: Katsuichi Fujita; 勝一藤田; Tetsuya Hirayama; 哲也平山; Yoshikazu Kawahara; 善和川原
Original assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Current assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Priority date: 2000-09-20
Filing date: 2001-09-19
Publication date: 2002-06-11

Abstract

(57)【要約】【課題】ＴＮＦ−α産生抑制阻害作用を有し、医薬品
として有用な新規チアゾールニ環化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）【化１】［式中、Ａｒ^１は、置換基を有していても良い窒素含有
ヘテロアリール基を表し；Ａｒ^２は、置換基を有してい
ても良いアリール基、又は置換基を有していても良いシ
クロアルキル基を表し；Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３はそれぞ
れ独立して、置換基を有していても良い低級アルキル
基、アリール基、アシル基、ヒドロキシル基、低級アル
コキシ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、又は置換
基を有していても良いアミノ基等を表し；ｎ、ｍ、及び
ｐはそれぞれ０〜２の整数を表し；Ｑ ^１、Ｑ^２、及びＱ
^３はそれぞれ独立してＣ、ＣＨ、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、
Ｎ、ＮＨの中から選択され；----- は二重結合又は単結
合を表す。］で表される新規チアゾールニ環化合物、そ
の立体異性体、又はそれらの塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規チアゾールニ環
化合物に関するものであり、更に詳しくはＴＮＦ（腫瘍
壊死因子）−α産生阻害作用を有する新規なチアゾール
ニ環化合物、及びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＴＮＦ−αは、マクロファージ等の細胞
から産生されるサイトカインの一種であり、多種の細胞
に作用することが明らになってきている。例えば、腫瘍
細胞の分裂阻止・障害による抗腫瘍活性、線維芽細胞又
はマクロファージのインターロイキン−１産生、軟骨の
プロテオグリカンの合成抑制と吸収、好中球の活性化と
スーパーオキシドの発生等がある。更にＴＮＦ−αの産
生調節機構の破綻、例えば持続的かつ過剰な産生が、組
織障害を引き起こす等、様々な病気の原因や増悪をもた
らす要因と成り得ることが考えられる。従って、ＴＮＦ
−αの過剰産生や作用を防止又は阻害することは、数多
くの炎症性、感染性、免疫性疾患または悪性疾患に対す
る有用な治療剤と成り得る可能性がある。この様な技術
背景のもと、ＴＮＦ−α産生阻害作用を有する化合物の
報告が数多くなされている。しかしながら本発明のチア
ゾール二環化合物を示唆する記載は見当たらない。一
方、チアゾール二環化合物としては、特表平１１−５０
１９０２号公報にシクロオキシゲナーゼ２媒介疾患の治
療薬としてのアリール置換チアゾール二環化合物が開示
されているが、本発明化合物とは構造が異なるうえ、該
刊行物にはＴＮＦ−α産生阻害作用を示唆する記載は見
当たらない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ＴＮ
Ｆ−αが関与すると考えられる疾患、例えば、アレルギ
ー、気管支喘息、敗血症ショック、炎症性腸疾患、器官
の炎症、骨吸収症、関節炎（関節リウマチ・変形性関節
症等）、ベーチェット病、糖尿病、乾癬、クローン病、
潰瘍性大腸炎、マラリア、炎症性肺疾患、血栓症、エイ
ズ等の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分とし
て有用なＴＮＦ−α産生阻害作用を有する新規化合物を
提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決すべく鋭意検討した結果、チアゾール二環化合物
に優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は下
記一般式(Ｉ)

【０００５】

【化３】

【０００６】［式中、Ａｒ¹は、置換基を有していても
よい窒素含有ヘテロアリール基を表し；Ａｒ²は、置換
基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有して
いてもよいシクロアルキル基を表し；Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ
³はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい低級
アルキル基、アリール基、アシル基、ヒドロキシル基、
低級アルコキシ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、
又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し；ｎ、
ｍ、及びｐはそれぞれ独立に０〜２の整数を表し；
Ｑ¹、Ｑ²、及びＱ³はそれぞれ独立にＣ、ＣＨ、ＣＨ₂、
Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ、及びＮＨの中から選択され；----- は
二重結合又は単結合を表す。］で表されるチアゾールニ
環化合物、又は、下記一般式（II）

【０００７】

【化４】

【０００８】［式中、Ａｒ¹は、置換基を有していても
よい窒素含有ヘテロアリール基を表し；Ａｒ²は、置換
基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有して
いてもよいシクロアルキル基を表し；Ｒ¹及びＲ²はそれ
ぞれ独立して、置換基を有していてもよい低級アルキル
基、アリール基、アシル基、ヒドロキシル基、低級アル
コキシ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、又は置換
基を有していてもよいアミノ基を表し；ｎ、ｍ、及びｐ
はそれぞれ独立に０〜２の整数を表し；Ｑ¹及びＱ²はそ
れぞれ独立にＣ、ＣＨ、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ、及び
ＮＨの中から選択され；---- は二重結合又は単結合を
表す。］で表されるチアゾール二環化合物、それらの立
体異性体又はそれらの塩を有効成分とするＴＮＦ−αが
関与する炎症性疾患の予防及び治療に有用な医薬組成物
に関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。前記一般式（Ｉ）又は（II）に示される各基はよ
り具体的にはそれぞれ次の通りである。「低級」とは特
にことわりのない限り、Ｃ₁〜Ｃ₆を、好ましくはＣ₁〜
Ｃ₄を意味する。Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³における、「置換基を
有していてもよい・・・」の「置換基」としては、例え
ば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の
ハロゲン原子；ニトロ基；ヒドロキシル基；カルボキシ
ル基；シアノ基；カルバモイル基；メチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ等の
低級アルキル置換アミノ基；１−ピペリジル、１−イン
ドリル、１−ピペリジノ、４−メチル−１−ピペラジニ
ル、４−アセチル−１−ピペラジニル等の環状アミノ
基；フェニル、ピリジル、インドリル、イミダゾリル、
ピロリル、キノリル、ベンゾイミダゾリル、フタラジニ
ル等のアリール基又はヘテロアリール基；メトキシ、エ
トキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等の低級アルコキシ
基；メチルアミノメトキシ、エチルアミノエトキシ、イ
ソプロピルアミノメトキシ等の低級アルキルアミノ置換
低級アルコキシ基等が挙げられる。

【００１０】Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³における、アシル基とし
ては、アセチル、プロピオニル、イソブチリル等の低級
アルキルカルボニル基；メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル等の置換
基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル基；メ
チルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等の低級アル
キルカルバモイル基；シクロプロピルカルバモイル、シ
クロヘキシルカルバモイル等のシクロアルキルカルバモ
イル基；フェニルカルバモイル、メシチルカルバモイル
等のアリールカルバモイル基；ジメチルアミノエチルカ
ルバモイル、イソプロピルアミノメチルカルバモイル等
の低級アルキルアミノ置換低級アルキルカルバモイル
基；グリシル、アラニル、バリニル、３−アミノプロピ
オニル等のアミノ置換低級アルキルカルボニル基；Ｎ−
アセチルグリシル、Ｎ−アラニルバリニル等の置換アミ
ノ置換低級アルキルカルボニル基；シクロプロパンカル
ボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカ
ルボニル等のシクロアルカンカルボニル基；ベンゾイ
ル、クロロベンゾイル、ヒドロキシベンゾイル等のアロ
イル基；モルホリンカルボニル、ピリジノカルボニル等
の複素環カルボニル基等が挙げられる。Ｒ¹、Ｒ²及びＲ
³の好ましい基としては、低級アルキル基、アリール
基、アシル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基が挙
げられ、更に好ましくは、低級アルキル基、ヒドロキシ
ル基、アリール基、低級アルコキシカルボニル基が挙げ
られる。特に好ましくは、メチル、エチル、ヒドロキシ
ル基等を挙げることができる。

【００１１】Ａｒ¹における置換基を有していてもよい
窒素含有ヘテロアリール基の「置換基」としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン
原子；ニトロ基；ヒドロキシル基；カルボキシル基；シ
アノ基；カルバモイル基；メチル、エチル、イソプロピ
ル等の低級アルキル基；ホルミル、アセチル、トリフル
オロアセチル、ベンゾイル等のアシル基；シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のシクロアルキ
ル基；フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジ
ル、ピリダジル等のアリール基又はヘテロアリール基；
アミノ、メチルアミノ、イソプロピオニルアミノ等の低
級アルキル置換アミノ基；トリフルオロメチル、ペンタ
フルオロエチル等のポリフルオロアルキル基；メトキ
シ、エトキシ等の低級アルコキシ基；メチルチオ、プロ
ピルチオ等の低級アルキルチオ基；メシル、ベシル等の
スルホニル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル等の低級アルコキシカルボニル基等が挙げられ、これ
らの置換基は複数個導入されていてもよい。

【００１２】Ａｒ¹における窒素含有ヘテロアリール基
としては窒素原子を含む不飽和複素単環基又は不飽和縮
合複素環基等が挙げられる。具体的には、例えば、ピリ
ジル、ピロリル、ピロニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾ
リル、テトラゾリル等の窒素原子１〜４個を含む３〜６
員不飽和複素単環基；インドリル、キノリル、インゾリ
ル、ベンズイミダゾリル等の窒素原子１〜５個を含む不
飽和縮合複素環基；オキサゾリル、オキサジアゾリル、
イソオキサゾリル等の窒素原子１〜３個及び酸素原子１
又は２個を含む３〜６員不飽和複素単環基；ベンズオキ
サゾリル、ベンズオキサジアゾリル等の窒素原子１〜３
個及び酸素原子１又は２個を含む不飽和縮合複素環基；
チアゾリル、チアジアゾリル等の窒素原子１〜３個及び
硫黄原子１または２個を含む３〜８員不飽和複素単環
基；ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等の窒素
原子１〜３個及び硫黄原子１又は２個を含む不飽和縮合
複素環基等が挙げられる。より好ましくは、ピリジル、
ピリダジル、ピリミジルを挙げることができる。Ａｒ¹
の特に好ましい基としては、４−ピリジル、４−ピリダ
ジル、又は４−ピリミジルが挙げられる。

【００１３】Ａｒ²における置換基を有していてもよい
アリール基及び置換基を有していてもよいシクロアルキ
ル基の「置換基」としては、前記置換基を有していても
よい窒素含有ヘテロアリール基の「置換基」と洞様のも
のを用いることが出来る。Ａｒ²におけるアリール基と
しては、フェニル、ナフチル、ビフェニル等を挙げるこ
とができ、好ましくはフェニルを挙げることができる。
シクロアルキル基としては前記Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル
基を挙げることができ、好ましくはシクロペンチル基、
シクロヘキシル基である。Ａｒ²の特に好ましい基とし
ては、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェ
ニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−メチル
チオフェニル、シクロヘキシル、又はシクロペンチルが
挙げられる。

【００１４】一般式（Ｉ）及び（II）で表される化合物
は１又は２以上の不斉炭素を有する場合があり、光学活
性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体として存
在する場合がある。純粋な形態の立体異性体、立体異性
体の任意の混合物、又はラセミ体などはいずれも本発明
の範囲に包含される。また、本発明の化合物がオレフィ
ン性の二重結合を有する場合には幾何異性体が存在する
場合もあるが、純粋な形態の幾何異性体又は幾何異性体
の任意の混合物も本発明の範囲に包含される。更に、本
発明の範囲には、一般式（Ｉ）及び（II）で表される遊
離形態の化合物のほか、その塩（好ましくは薬理学的に
許容される塩）が包含され、更には遊離形態の化合物又
はその塩の水和物又は溶媒和物なども本発明の範囲に包
含される。塩の種類は特には限定されず、置換基の種類
に応じて酸付加塩又は塩基付加塩、あるいはアミノ酸付
加塩などの形態をとりうる。本発明において、一般式
（Ｉ）及び（II）で表される化合物の好ましい具体例と
しては、後記実施例に記載の化合物や、下記表１又は表
２に記載した化合物等とそれらの薬理学的に許容される
塩又は水和物が挙げられる。

【００１５】

【表１】

【００１６】

【表２】

【００１７】これらのうち、特に好ましい化合物として
実施例１、２、５、１２、２１、１７、２２、２５を挙
げることができる。本発明のチアゾールニ環化合物は、
公知の方法により製造することができる。例えば、下記
反応工程式（１）〜（２）に記載の方法、又は実施例に
記載の方法を適用又は応用することによって製造するこ
とができる。

【００１８】反応工程式（１）

【化５】

【００１９】（式中、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ^１、
Ｑ^２、ｎ、ｍは前記一般式（II）と同じ意味を各々表
し、Ｘはハロゲン原子を表す。）まず、式（III）で表される２−ハロゲン−１，２−ジ
アリールエタノンと式（IＶ）で表されるメルカプト置
換ヘテロ環化合物を反応させる。この反応は−２０〜１
８０℃、好ましくは２０〜１３０℃で１時間〜１日で進
行する。塩基として、トリエチルアミン、モルホリン、
ピペラジン等の有機塩基、ナトリウムメトキシド、水素
化ナトリウム等の金属塩基等を加えてもよい。得られた
中間体を酸又は塩基で脱水反応させ、化合物（II）を製
造することができる。この反応は２０〜２２０℃、好ま
しくは８０〜１８０℃で１時間〜３日、通常３時間〜２
日で進行する。ここで酸としては、ポリりん酸、オキシ
塩化りん、塩化チオニル、濃硫酸、塩化アルミニウム
〔III〕、トリフルオロ酢酸、酢酸等が挙げられ、これ
らを単独あるいは複数合わせて利用するのが好ましい。
塩基としては、ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム、炭
酸カリウム等のアルカリ金属塩類が挙げられる。

【００２０】反応工程式（２）

【化６】

【００２１】（式中、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、
Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、ｎ、ｍ、ｐは前記一般式（Ｉ）及び
（II）と同じ意味を各々表す。）式（Ｖ）で表される２−アミノ−４，５−ジアリールチ
アゾールとハロゲン原子、エステル基、カルボニル基、
脱離基等を有する化合物を酸又は塩基存在下で反応させ
ることで化合物（Ｉ）又は（II）を製造することもでき
る。この反応における温度、酸、塩基は前記と同様にす
ることが好ましい。

【００２２】上記反応工程式で示した各反応は公知の方
法により行われる。本明細書中の各反応は、乾燥不活性
ガス（窒素ガス、アルゴンガス等）雰囲気下、無溶媒で
行うか、溶媒としてトルエン、キシレン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ピリジン、キノリン、メタノール、エタノール、
酢酸等の反応に関与しない溶媒下で行うことが望まし
い。反応生成物は通常の精製手段、例えば、抽出、濃
縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフ
ィー等によって、遊離のまま、あるいはその塩として単
離、精製することができる。精製は各反応ごとに行って
もよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよい。本発
明化合物の製造方法において用いた試薬及び出発原料は
公知の方法により容易に製造することができる。

【００２３】本発明に係る化合物はＴＮＦ−α産生阻害
作用を有することから、ＴＮＦ−αが関与すると考えら
れる疾患、例えばアレルギー、気管支喘息、敗血症ショ
ック、炎症性腸疾患、器官の炎症、骨吸収症、関節炎
（関節リウマチ・変形性関節症等）、ベーチェット病、
糖尿病、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、マラリア、
炎症性肺疾患、血栓症、エイズ等の予防及び／又は治療
のための医薬の有効成分として有用である。特に好まし
くは、アレルギー性疾患、慢性関節リウマチ、潰瘍性大
腸炎等の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分と
して有用である。本発明の医薬としては、上記式（Ｉ）
又は（II）で表されるチアゾール二環化合物、その立体
異性体、及びそれらの薬理学上許容しうる塩、並びにそ
れらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質
をそのまま投与してもよいが、好ましくは上記の物質と
製剤用添加物とを含む医薬組成物を調整して投与するこ
とが好ましい。本発明の医薬は経口又は非経口等の適当
な投与方法により投与することができる。経口投与用の
医薬組成物の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプ
セル剤、丸剤、散剤、シロップ剤等が挙げられ、また非
経口投与用の医薬組成物の形態としては、例えば注射
剤、吸入剤、座剤、経皮製剤等が挙げられる。これら医
薬組成物は、常法に従って製造することができる。

【００２４】例えば経口投与用の医薬組成物の場合に
は、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖等の賦形
剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキ
シプロピルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール、硬化油等の滑沢剤、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼ
ラチン、アラビアゴム等の結合剤、グリセリン、エチレ
ングリコール等の湿潤剤、その他必要に応じて界面活性
剤、矯味剤等を使用して所望の投与剤型に調製すること
ができる。また非経口投与用の医薬組成物の場合には、
水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム等の
希釈剤、更に必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存
剤、香料、着色剤等を使用することができる。

【００２５】本発明の化合物を、ＴＮＦ−αが関与する
と考えられる疾患、好ましくは炎症性疾患、関節リウマ
チ、又はアレルギー性疾患の予防及び／又は治療のため
に投与する場合、その投与量は本発明化合物として、成
人一人１日当たり、経口投与の場合には１〜３００ｍ
ｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ、非経口投与の場合には
０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．５〜３０ｍｇの範
囲であり、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望
の治療効果を達成できる。

【００２６】

【実施例】以下に本発明化合物の実施例、製剤例および
試験例を示し、本発明を更に具体的に説明するが、本発
明はこれらの実施例、製剤例および試験例に限定される
ものではない。又、実施例中の¹Ｈ−ＮＭＲデータは、
テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準としたシグナ
ルを示す。

【００２７】（実施例１）３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）
イミダゾ[２,１-ｂ］チアゾール

【化７】

【００２８】２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（４−ピリジル）エタノン２．７ｇのジクロ
ロメタン３０ｍＬ溶液に、アルゴンガス気流下、０℃で
臭素０．６５ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。この
反応液に同温度で２−メルカプトイミダゾール２．５ｇ
を加え一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
ジクロロメタンを加え抽出した後、有機層を硫酸マグネ
シウムで脱水し、減圧濃縮した。残査のキシレン１５ｍ
Ｌ溶液にポリりん酸１０ｍＬ、五酸化二リン１ｇを室温
で加え、１７０℃で一晩攪拌した。反応液を氷水に注い
だ後、水酸化ナトリウムを加えてｐＨ８とした。クロロ
ホルムを加え抽出した後、水洗し、硫酸ナトリウムで脱
水後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製
した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶す
ることで、標記目的化合物１．１ｇを得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ( ppm ); 7.12(2H, dd, J=
4.8Hz), 7.19-7.26(2H,m), 7.29(1H, d, J=1.6Hz), 7.3
6(1H, d, J=1.6Hz), 7.42-7.50(2H, m), 8.53(2H, d,J=
4.8Hz)

【００２９】（実施例２）３−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピリ
ジル）イミダゾ[２,１-ｂ］チアゾール

【化８】実施例１と同様の方法で標記目的化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ( ppm ); 7.13(2H, dd, J=
1.6, 4.8Hz), 7.19-7.25(1H, m), 7.29-7.39(4H, m),
8.56(2H, dd, J=1.6, 4.8Hz)

【００３０】（実施例３）３−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−ピリジ
ル）イミダゾ[２,１-ｂ］チアゾール

【化９】実施例１と同様の方法で標記目的化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ( ppm ); 2.55(3H, s), 7.
15(2H, d, J=6.0Hz), 7.27-7.51(6H, m), 8.52(2H, d,
J=6.0Hz)

【００３１】（実施例４）３−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−（４−ピ
リジル）イミダゾ[２,１-ｂ］チアゾール

【化１０】

【００３２】実施例３で得た３−（４−メチルチオフェ
ニル）−２−（４−ピリジル）イミダゾ[２,１-ｂ］チ
アゾールをｍ−クロロ過安息香酸で処理することにより
標記目的化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ( ppm ); 3.16(3H, s), 7.
13(2H, dd, J=1.6, 4.4Hz), 7.33(1H, d, J=1.2Hz), 7.
39(1H, d, J=1.2Hz), 7.70(2H, d, J=8.4Hz), 8.09(2H,
d, J=8.4Hz), 8.58(2H, dd, J=1.6, 4.4Hz)

【００３３】（実施例５）５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）
チアゾロ [３,２-ｂ][１,３,４]トリアゾール

【化１１】実施例１と同様の方法で標記目的化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ( ppm ); 7.19(2H, t, J=
4.8Hz), 7.23-7.30(2H, m), 7.62(2H, dd, J=4.8,8.4H
z), 8.19(1H, s),8.62(2H, d,J=4.8Hz)

【００３４】（実施例６）５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリダジ
ル）チアゾロ [３,２-ｂ][１,３,４]トリアゾール

【化１２】実施例１と同様の方法で標記目的化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆ ) δ( ppm ); 7.25(2H, t, J
=8.4Hz), 7.49-7.60(3H,m), 7.90(1H, d, J=5.2Hz), 8.
70(1H, s),9.32(1H, s)

【００３５】（実施例７）５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリミジ
ル）チアゾロ [３,２-ｂ][１,３,４]トリアゾール

【化１３】実施例１と同様の方法で標記目的化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆ ) δ( ppm ); 7.28(2H, t, J
=8.4Hz), 7.35(1H, d,J=5.2Hz), 7.50-7.61(3H, m), 8.
72(1H, s),9.21(1H, s)

【００３６】（実施例８）３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）
−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ [３,２-ａ]ピリミ
ジン

【化１４】実施例１と同様の方法で標記目的化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃+CD₃OD) δ( ppm ); 1.77(1H,br
s),1.82-2.00(1H,m),2.96(1H,brs),3.15(1H,brs),3.39-
3.50(2H,m), 7.00(2H,d, J=4.8Hz), 7.06(2H,brs),7.31
(2H, brs), 8.45(2H, brs)

【００３７】（実施例９）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）
−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ [３,２-ａ]ピリミ
ジン

【化１５】実施例１と同様の方法で標記目的化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ( ppm ); 1.71-2.00(2H,
m), 2.88-2.95(1H, m),3.18-3.25(1H, m), 3.42-3.60(2
H, m), 6.90-7.30(6H, m), 8.65(2H, d, J=4.8Hz)

【００３８】（実施例１０）３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）
−５，６−ジヒドロイミダゾ [２,１−ｂ]チアゾール

【化１６】

【００３９】２−アミノ−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）チアゾール５００ｍｇのジ
メチルホルムアルデヒド１０ｍＬ溶液に炭酸カリウム５
０９ｍｇ、１，２−ジブロモエタン６９２ｍｇを室温で
加え、６０℃で６時間攪拌した後、更に８０℃で一晩攪
拌した。１時間室温で放置した後、水、酢酸エチルを加
え抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで脱水した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５
０：１）で精製した。得られた結晶を酢酸エチルで再結
晶して標記目的化合物２０１ｍｇを得た。¹ H-NMR (400MHz,CDCl₃)δ(ppm ); 4.38(2H,t,J=7.6Hz),
4.66(2H, t, J=7.6Hz),7.04(2H, t, J=8.8Hz), 7.21(2
H, dd,J=1.6,8.4Hz), 7.44-7.50(2H, m),8.53(2H, dd,
J=1.6,4.8Hz)

【００４０】（実施例１１）３−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−２−
（４−ピリジル）イミダゾ[２,１-ｂ］チアゾール

【化１７】

【００４１】２−アミノ−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）チアゾール１００ｍｇのエ
タノール２０ｍＬ溶液にフェナシルブロミド８８ｍｇを
室温で加え、６時間加熱還流した。１時間室温で放置
後、減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、メタ
ノール、クロロホルムを加え抽出した。有機層を硫酸マ
グネシウムで脱水した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール
＝５：１）で精製し、標記目的化合物３９ｍｇを得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃+CD₃OD) δ( ppm ); 7.22(2H,
ｔ, J=4.8Hz), 7.35-7.66(7H, m), 7.72(1H, t, J=7.2H
z), 8.10(2H, d, J=7.2Hz), 8.37(2H,d, J=7.2Hz)

【００４２】（実施例１２）６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）
チアゾロ[３,２-ａ]［１,３,５］トリアジン−２,４−
ジオン

【化１８】

【００４３】２−アミノ−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）チアゾール５００ｍｇ、炭
酸カリウム５０９ｍｇのジメチルホルムアルデヒド５ｍ
Ｌ溶液にＮ−（クロロカルボニル）イソシアネート２２
０μＬを０℃で滴下した。その後、室温で３時間攪拌
し、更に８０℃で一晩攪拌した。１時間室温で放置した
後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝５０：１）で精製した。得られた
結晶を酢酸エチルで再結晶して標記目的化合物２０１ｍ
ｇを得た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆ ) δ( ppm ); 7.15-7.25(4H,
m), 7.44(2H, dd,J=5.6,8.8Hz), 8.44(2H, dd,J=1.6,
4.8Hz),11.15(1H,brs) MS (M⁺+1) 341

【００４４】（実施例１３）６−（４−メチルチオフェニル）−７−（４−ピリジ
ル）チアゾロ[３,２-ａ］［１,３,５］トリアジン−２,
４−ジオン

【化１９】実施例１２と同様の方法で標記目的化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆ ) δ( ppm ); 2.51(3H,s),7.
12-7.50(6H, m),8.44(2H, dd,J=1.6,4.4Hz)

【００４５】（実施例１４）６−（４−メタンスルホニルフェニル）−７−（４−ピ
リジル）チアゾロ[３,２-ａ］［１,３,５］トリアジン
−２,４−ジオン

【化２０】実施例１２と同様の方法で標記目的化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆ ) δ( ppm ); 2.83(3H,s),
7.35-7.61(6H, m), 8.44(2H, dd,J=1.6,4.8Hz)

【００４６】（実施例１５）６−シクロヘキシル−７−（４−ピリジル）チアゾロ
[３,２-ａ］［１,３,５］トリアジン−２,４−ジオン

【化２１】実施例１２と同様の方法で標記目的化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ( ppm ); 1.21-1.59(10H,
m),2.86-2.94(1H,m),7.31(2H, dd, J=1.6,4.4Hz), 8.60
(2H, dd, J=1.6,4.4Hz)

【００４７】（実施例１６）６−シクロペンチル−７−（４−ピリジル）チアゾロ
[３,２-ａ］［１,３,５］トリアジン−２,４−ジオン

【化２２】実施例１２と同様の方法で標記目的化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ( ppm ); 1.55-2.13(8H,
m),3.26-3.36(1H,m),7.34(2H, d, J=6.0Hz), 8.59(2H,
d, J=6.0Hz)

【００４８】（実施例１７）６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−７−（４
−ピリジル）チアゾロ[３,２-ａ］［１,３,５］トリア
ジン−４−オン

【化２３】

【００４９】２−アミノ−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）チアゾール３０ｇのトルエ
ン３００ｍＬ溶液にオルト酢酸トリエチル５５ｍＬを室
温で滴下し、一晩加熱還流した。この反応液を濃縮乾固
後、アンモニア水３００ｍＬを加え、室温で８時間撹拌
した。更にアンモニア水２００ｍＬを加え、室温で８時
間撹拌した後、氷水５００ｍＬを加え淡黄色結晶１６．
５ｇを濾取した。また、濾液にクロロホルムを加え抽出
後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで結晶化させ淡黄色結
晶１７．７ｇを得た。すなわち、中間体として淡黄色結
晶３４．２ｇを得た。

【００５０】得られた中間体５ｇのテトラヒドロフラン
１００ｍＬ溶液にトリエチルアミン６．７ｍＬを加え
た。この溶液にアルゴン気流下、０℃でトリホスゲン
４．８ｇのテトラヒドロフラン１５ｍＬ溶液を滴下し、
０℃で１時間、更に、室温で５時間撹拌した。飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、セライト濾
過し、有機層を分取した。更に、水層に酢酸エチルを加
え抽出した。これら抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで脱水した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール
＝４０：１）にて精製後、クロロホルム−エーテルで再
結晶することにより標記目的化合物２．８ｇを得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ( ppm ); 2.53(3H,s),6.99
(2H,dd,J=1.6,4.4Hz),7.08-7.15(2H,m),7.27-7.33(2H,
m),8.55(2H,dd,J=1.6,4.4Hz)MS (M⁺+1) 339

【００５１】（実施例１８）３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（４
−ピリジル）−７Ｈ−チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン−
７−オン

【化２４】

【００５２】２−アミノ−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）チアゾール５００ｍｇとア
セト酢酸メチル３２１ｍｇの混合液に室温でポリりん酸
２ｇを加え、１５０℃で一晩攪拌した。その後、同温で
更にポリりん酸２ｇを加え、一晩攪拌した。この反応液
を氷水に注いだ後、水酸化ナトリウムを加えｐＨ８と
し、クロロホルムを加え抽出した。有機層を水洗し、硫
酸ナトリウムで脱水した後、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝５：１→３：
１）にて精製することにより標記目的化合物１６２ｍｇ
を得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ( ppm ); 2.36(3
H,s),6.05(1H,s),6.98(2H,d,J=6.0Hz),7.08(2H,t,J=8.4
Hz),7.28-7.35(2H,m),8.51(2H,d,J=6.0Hz)

【００５３】（実施例１９）３−（３,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２
−（４−ピリジル）−７Ｈ−チアゾロ[３,２-ａ]ピリミ
ジン−７−オン

【化２５】実施例１８と同様の方法で標記目的化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ( ppm ); 2.37(3H,s),6.06
(1H,s),7.00(2H,d,J=6.0Hz),7.00-7.09(1H,m),7.11-7.2
2(2H,m),8.55(2H,d,J=6.0Hz) MS (M⁺+1) 356

【００５４】（実施例２０）６−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（４−ピリジル）−５Ｈ−チアゾロ[３,２-
ａ]ピリミジン−５−オン

【化２６】

【００５５】２−アミノ−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）チアゾール５００ｍｇとエ
トキシメチレンマロン酸ジエチル２．５ｍＬの混合液を
１８０℃で一晩攪拌した後、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；酢酸エチル：クロロホルム＝３：１）
にて精製することにより標記目的化合物４２ｍｇを得
た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ( ppm ); 1.35(3H,t,J=7.2
Hz),4.34(2H,q,J=7.2Hz),6.98(2H,d,J=6.4Hz),7.08(2H,
t,J=8.4Hz),7.31(2H,m),8.54(2H,d,J=6.4Hz),8.72(1H,
s)

【００５６】（実施例２１）３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）
−５Ｈ−チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン−５−オン

【化２７】実施例１８と同様の方法により、２−アミノ−４−（４
−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）チアゾー
ルとエトキシメチレンマロン酸ジエチルの混合液から、
標記目的化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆ ) δ( ppm ); 6.16(1H, d,J=
6.4Hz),7.10(2H,d,J=6.0Hz),7.19(2H, t,J=8.4Hz),7.46
(2H,dd,J=5.6,8.4Hz),7.98(1H,d,J=6.4Hz),8.51(2H,d,J
=6.0Hz)

【００５７】（実施例２２）３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（４
−ピリジル）イミダゾ[２,１-ｂ］チアゾール−６−オ
ン

【化２８】

【００５８】２−アミノ−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）チアゾール２００ｍｇ、炭
酸カリウム２０４ｍｇのジメチルホルムアルデヒド５ｍ
Ｌ溶液に２−ブロモプロピオニルブロミド２３９ｍｇを
０℃で滴下した。その後、６０℃で４時間攪拌し、更に
１００℃で４時間攪拌した。１時間室温で放置した後、
水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧濃縮し、シ
リカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：
ヘキサン＝５：１）で精製した。得られた結晶をクロロ
ホルムで再結晶して標記目的化合物１３１ｍｇを得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ + CD₃OD ) δ( ppm ); 1.53(3
H,d,J=6.8Hz),4.45(1H,q,J=6.8Hz),6.95-7.11(2H,m),7.
25(2H,dd,J=1.6,4.8Hz),7.35-7.50(2H,m),8.47(2H,dd,J
=1.6,4.8Hz)

【００５９】（実施例２３）３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）
イミダゾ[２,１-ｂ］チアゾール−６−オン

【化２９】実施例２２と同様の方法で標記目的化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ( ppm ); 5.30(2H,s),7.06
(2H,t,J=8.8Hz),7.26(2H,dd,J=1.6,4.8Hz),7.51(2H,dd,
J=5.2,8.8Hz),8.58(2H,dd,J=1.6,4.8Hz)

【００６０】（実施例２４）３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−２−
（４−ピリジル）イミダゾ[２,１-ｂ］チアゾール−６
−オン

【化３０】実施例２２と同様の方法で標記目的化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ + CD₃OD ) δ( ppm ); 5.62(1
H,s),7.05(2H,t,J=8.8Hz),7.19(2H,dd,J=1.6,4.8Hz),7.
35-7.51(5H,m),7.55-7.60(2H,m),8.48(2H,dd,J=1.6,4.8
Hz)

【００６１】（実施例２５）３−（３,４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２
−（４−ピリジル）イミダゾ[２,１-ｂ］チアゾール−
６−オン

【化３１】実施例２２と同様の方法で標記目的化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ + CD₃OD ) δ( ppm ); 1.53(3
H,d,J=6.8Hz),4.45(1H,q,J=6.8Hz),7.18-7.21(2H,m),7.
26(2H,d,J=6.4Hz),7.30-7.38(1H,m),8.51(2H,d,J=6.4H
z)

【００６２】（製剤例）製剤例１(錠剤の調製) 本発明化合物（実施例２）２５０ｇ乳糖６２０ｇコーンスターチ４００ｇヒドロキシプロピルセルロース２０ｇステアリン酸マグネシウム１０ｇ上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一に
なるまで混合した。次いで、ヒドロキシプロピルセルロ
ースの５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合し、顆粒
化した。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法によ
り打錠し、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、
主薬含量２５ｍｇの錠剤とした。

【００６３】（試験例）試験例１（in vitro ＴＮＦ−α産生阻害作用）ペントバルビタール麻酔下のラットから、ヘパリン処置
した試験管に採血を行った。採血した血液と等量のＲＰ
ＭＩ−１６４０を加え、２４ｗｅｌｌｐｌａｔｅに分
注し、溶媒（ＤＭＳＯ）、又は溶媒に溶かした被験薬を
添加し、３０分間、３７℃、５％ＣＯ₂でプレインキュ
ベーションを行った。ＬＰＳ（リポポリサッカライド）
を添加して反応を開始し、４時間、３７℃、５％ＣＯ₂
でインキュベーションを行い、氷浴にて反応を停止し
た。反応停止後、３０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心
分離し、上清中のＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ法にて測定し
た。被験薬の活性は溶媒対照群に対する産生抑制率を求
め、ＴＮＦ−α産生を５０％抑制する被験薬濃度を求
め、その結果を表３に示した。

【００６４】試験例２（in vivo ＴＮＦ−α産生阻害作
用）６週齢の雄性ＳＤラットに、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ（カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム）で懸濁させた被
験薬を１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。次いで、
被験薬投与１時間後に０．１ｍｇ／ｋｇの用量でＬＰＳ
を静脈内投与した。ＬＰＳ投与の９０分後に採血し、遠
心分離した後、血清中のＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ法にて
測定した。被験薬の溶媒対照群に対するＴＮＦ−α産生
阻害率を％阻害で算出し、その結果を表３に示した。

【００６５】

【表３】

【００６６】試験例３（毒性試験）上記の試験例１で用いた化合物（実施例２）１０ｍｇ／
ｋｇをマウス（６〜９匹）に１日１回、１４日間経口投
与したところ、死亡例および肉眼的所見における異常は
認められなかった。

【００６７】

【発明の効果】本発明化合物は、優れたＴＮＦ−α産生
阻害作用を有している。本発明化合物を有効成分として
含む医薬は、ＴＮＦ−αの産生を阻害することにより、
数多くの疾患、特に炎症性疾患、関節リウマチ等の自己
免疫性疾患、アレルギー性疾患等に非常に効果的な作用
を示す。従って、本発明の医薬はＴＮＦ−αの関与する
疾患に対して今までにない新しいタイプの予防及び／又
は治療薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/501 Ａ６１Ｋ 31/501 31/506 31/506 31/519 31/519 31/53 31/53 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 7/02 7/02 9/00 9/00 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 19/08 19/08 29/00 29/00 １０１１０１ 31/00 31/00 31/04 31/04 31/18 31/18 33/06 33/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｆターム(参考） 4C072 AA02 BB02 CC02 CC03 DD05 DD06 EE13 FF02 FF05 FF06 FF09 GG01 HH01 HH02 HH07 JJ02 4C086 AA01 AA02 AA03 CB27 MA01 MA04 NA14 ZA54 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB38 ZC55

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(Ｉ) 【化１】［式中、Ａｒ¹は、置換基を有していてもよい窒素含有
ヘテロアリール基を表し；Ａｒ²は、置換基を有してい
てもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいシ
クロアルキル基を表し；Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³はそれぞれ
独立して、置換基を有していてもよい低級アルキル基、
アリール基、アシル基、ヒドロキシル基、低級アルコキ
シ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、又は置換基を
有していてもよいアミノ基を表し；ｎ、ｍ、及びｐはそ
れぞれ独立に０〜２の整数を表し；Ｑ¹、Ｑ²、及びＱ³
はそれぞれ独立にＣ、ＣＨ、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ、
及びＮＨの中から選択され；----- は二重結合又は単結
合を表す。］で表される新規チアゾールニ環化合物、そ
の立体異性体又はそれらの塩。
【請求項２】一般式（II）【化２】［式中、Ａｒ¹は、置換基を有していてもよい窒素含有
ヘテロアリール基を表し；Ａｒ²は、置換基を有してい
てもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいシ
クロアルキル基を表し；Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立し
て、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アリー
ル基、アシル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、
アシルオキシ基、カルボキシル基、又は置換基を有して
いてもよいアミノ基を表し；ｎ、ｍ、及びｐはそれぞれ
独立に０〜２の整数を表し；Ｑ¹及びＱ²はそれぞれ独立
にＣ、ＣＨ、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ、及びＮＨの中か
ら選択され；---- は二重結合又は単結合を表す。］で
表される新規チアゾールニ環化合物、その立体異性体又
はそれらの塩。
【請求項３】上記式（Ｉ）において、Ａｒ¹が置換基
を有していてもよい窒素含有ヘテロアリール基を表し；
Ａｒ²が置換基を有していてもよいアリール基、又はＣ₃
〜Ｃ₆のシクロアルキル基を表し；Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³が
それぞれ独立して、低級アルキル基、アリール基、アシ
ル基、ヒドロキシル基、又は低級アルコキシ基を表し；
Ｑ¹、Ｑ²、及びＱ³がそれぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｃ
Ｈ₂、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ、及びＮＨの中から選択され；
ｎ、ｍ、及びｐがそれぞれ独立に０又は１を表す請求項
１に記載の新規チアゾールニ環化合物、その立体異性体
又はそれらの塩。
【請求項４】上記式（II）において、Ａｒ¹が置換基
を有していてもよい窒素含有ヘテロアリール基を表し；
Ａｒ²が置換基を有していてもよいアリール基、又はＣ₃
〜Ｃ₆のシクロアルキル基を表し；Ｒ¹及びＲ²がそれぞ
れ独立して、低級アルキル基、アリール基、アシル基、
ヒドロキシル基、又は低級アルコキシ基を表し；Ｑ¹及
びＱ²がそれぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、
Ｏ、Ｎ、及びＮＨの中から選択され；ｎ及びｍがそれぞ
れ独立に０又は１を表す請求項２に記載の新規チアゾー
ルニ環化合物、その立体異性体又はそれらの塩。
【請求項５】上記式（Ｉ）又は（II）において、Ａｒ
¹が置換基を有していてもよい４−ピリジル基、置換基
を有していてもよい４−ピリダジル基、又は置換基を有
していてもよい４−ピリミジル基である請求項１〜請求
項４に記載の新規チアゾールニ環化合物、その立体異性
体又はそれらの塩。
【請求項６】上記式（Ｉ）又は（II）において、Ａｒ
²が置換アリール基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基である請求項１〜請求項５に記載の新規チアゾール
ニ環化合物、その立体異性体又はそれらの塩。
【請求項７】上記式（Ｉ）又は（II）において、Ａｒ
¹が４−ピリジル基、４−ピリダジル基、又は４−ピリ
ミジル基であり、Ａｒ²が４−フルオロフェニル基、
３，４−ジフルオロフェニル基、４−（メチルスルホニ
ル）フェニル基、４−メチルチオフェニル基、シクロヘ
キシル基、又はシクロペンチル基である請求項１〜請求
項６に記載の新規チアゾールニ環化合物、その立体異性
体又はそれらの塩。
【請求項８】上記式（Ｉ）において、Ａｒ¹が４−ピ
リジル基、４−ピリダジル基又は４−ピリミジル基を表
し；Ａｒ²が４−フルオロフェニル基、３，４−ジフル
オロフェニル基、４−（メチルスルホニル）フェニル
基、４−メチルチオフェニル基、シクロヘキシル基、又
はシクロペンチル基を表し；Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³がそれ
ぞれ独立して、低級アルキル基、フェニル基、アルコキ
シカルボニル基、又はヒドロキシル基を表し；ｎ、ｍ、
及びｐはそれぞれ独立に０又は１を表し；Ｑ¹ ---Ｑ² ---
Ｑ³が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−，−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−，−Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−，−Ｃ
Ｏ−Ｃ＝ＣＨ−，−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＯ−ＣＨ
＝Ｃ−，又は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ− を表す請求項１に記載
の新規チアゾールニ環化合物、その立体異性体又はそれ
らの塩。
【請求項９】上記式（II）において、Ａｒ¹が４−ピ
リジル基、４−ピリダジル基又は４−ピリミジル基を表
し；Ａｒ²が４−フルオロフェニル基、３，４−ジフル
オロフェニル基、４−（メチルスルホニル）フェニル
基、４−メチルチオフェニル基、シクロヘキシル基、又
はシクロペンチル基を表し；Ｒ¹、Ｒ²がそれぞれ独立し
て、低級アルキル基、フェニル基、アルコキシカルボニ
ル基、又はヒドロキシル基を表し；ｎ及びｍはそれぞれ
独立して０又は１を表し；Ｑ¹ ---Ｑ²が −ＣＨ＝ＣＨ
−，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝Ｃ−，−ＣＨ−ＣＯ
−，−ＣＨ₂−ＣＯ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−，
又は−Ｎ＝Ｎ− を表す請求項２に記載の新規チアゾー
ルニ環化合物、その立体異性体又はそれらの塩。
【請求項１０】上記式（Ｉ）又は（II）において、Ａ
ｒ¹が４−ピリジル基を表し；Ａｒ²が４−フルオロフェ
ニル基又は３，４−ジフルオロフェニル基を表し；
Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³が低級アルキル基を表し；ｎ、ｍ、
及びｐがそれぞれ独立に０又は１を表し；Ｑ¹ ---Ｑ² ---
Ｑ³又はＱ¹ ---Ｑ²がそれぞれ独立に、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−，−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ−，−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−，−Ｎ＝ＣＨ−，又は−ＣＨ−ＣＯ− を表
す請求項１〜請求項９に記載の新規チアゾールニ環化合
物、その立体異性体又はそれらの塩。
【請求項１１】請求項１〜請求項１０のいずれか１項
に記載のチアゾールニ環化合物、その立体異性体、及び
薬理学上許容しうるそれらの塩、並びにそれらの水和物
及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有
効成分として含む医薬。
【請求項１２】請求項１〜請求項１０のいずれか１項
に記載のチアゾールニ環化合物、その立体異性体、及び
薬理学上許容しうるそれらの塩、並びにそれらの水和物
及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる有効成分
と製剤用添加物とを含む医薬用組成物の形態の請求項１
１に記載の医薬。
【請求項１３】ＴＮＦ−αが関与する疾患の予防及び
／又は治療のための請求項１１又は請求項１２に記載の
医薬。
【請求項１４】該疾患が炎症性疾患又はアレルギー性
疾患である請求項１３に記載の医薬。