JP2010523514A - イミダゾリジノン誘導体 - Google Patents

イミダゾリジノン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2010523514A
JP2010523514A JP2010501464A JP2010501464A JP2010523514A JP 2010523514 A JP2010523514 A JP 2010523514A JP 2010501464 A JP2010501464 A JP 2010501464A JP 2010501464 A JP2010501464 A JP 2010501464A JP 2010523514 A JP2010523514 A JP 2010523514A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
carbonyl
benzenesulfonyl
piperazine
imidazolidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2010501464A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5165748B2 (ja
Inventor
デームロウ，ヘンリエッタ
クーン，ベルント
オプスト・ザンダー，ウルリケ
レーバー，シュテファン
シュルツ−ガーシュ，ターニャ
ライト，マシュー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2010523514A publication Critical patent/JP2010523514A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5165748B2 publication Critical patent/JP5165748B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中Ｒ１〜Ｒ１１及びＸは、明細書及び特許請求の範囲に定義されている）の新規のイミダゾリジノン誘導体、及びその薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、ＬＸＲα及びＬＸＲβに結合し、医薬として使用することができる。

Description

本発明は、式（Ｉ）
Figure 2010523514
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級アルキルであり、ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より、独立に選択される１〜５個の置換基によって場合により置換されていることができ；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級アルキルであり、ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より、独立に選択される１〜５個の置換基によって場合により置換されていることができ；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ 及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より、独立に選択される１〜５個の置換基によって場合により置換されていることができ；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に水素若しくは低級アルキルであるか、又は
Ｒ４とＲ５は一緒に結合して、若しくはＲ６とＲ７は一緒に結合して、若しくはＲ８とＲ９は一緒に結合して、若しくはＲ１０とＲ１１は一緒に結合して、それらの結合する炭素原子と一緒に環を形成し、そして−Ｒ４−Ｒ５−、−Ｒ６−Ｒ７−、−Ｒ８−Ｒ９−及び／又は−Ｒ１０−Ｒ１１−は、−（ＣＨ２）２−６−である］
の新規イミダゾリジノン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。
さらに、本発明は、上記の化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬製剤、また医薬製剤の生産のためのこれらの化合物の使用に関するものである。
肝−Ｘ−受容体（ＬＸＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーに属する。ＬＸＲは、内在性のオキシステロール及びグルコースによって活性化され、そして複数の代謝経路を調整する遺伝子の転写を制御する。２つのサブタイプ、ＬＸＲα及びＬＸＲβが記載されてきた（Willy, P. J. et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song, C. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1994, 91:10809-13）。ＬＸＲβは、広範に発現しているのに対して、ＬＸＲαは、肝臓、脂肪、腸管、及びマクロファージのようなコレステロール代謝組織に主に発現している。ＬＸＲは、コレステロール吸収、コレステロール排出（胆汁酸の合成）、及び血漿リポタンパクを介した末梢組織から肝臓へのコレステロールの輸送の制御を含む、多様な生理学的応答を調節する。ＬＸＲは、グルコース代謝、脳内コレステロール代謝、細胞の分化及びアポトーシス、炎症及び感染性疾患に関与する遺伝子を制御するようにも思われる（Geyeregger, R. et al., Cell. Mol. Life. Sci. 2006, 63:524-539）。
冠動脈疾患を有する全患者の約半数は、低濃度の血漿高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を有する。ＨＤＬのアテローム保護作用は、約２５年前に初めて強調されて、そしてＨＤＬ−Ｃレベルに影響する遺伝及び環境因子の探索を刺激した（Miller NE., Lipids 1978,13:914-9）。ＨＤＬの保護機能は、コレステロール逆輸送と言われる過程における、その役割に由来する（Forrester, J.S. and Shah, P.K., Am. J. Cardiol. 2006, 98:1542-49）。ＨＤＬは、動脈壁のアテローム性動脈硬化病巣中のマクロファージ泡沫細胞を含む、末梢組織中の細胞からのコレステロールの除去を媒介する。ＨＤＬは、胆汁への変換及び大便中への排泄のために、肝臓、及びステロール−代謝臓器に、そのコレステロールを輸送する。研究によって、ＨＤＬ−Ｃレベルは、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルに非依存的に、冠動脈疾患リスクを予測することが示された（Gordon, T. et al., Am J Med. 1977, 62:707-14）。
現在、３５ｍｇ／ｄｌ以下のＨＤＬ−Ｃを有する２０歳以上のアメリカ人において、推定年齢調整有病率は、１６％（男性）及び５．７％（女性）である。ＨＤＬ−Ｃの相当な増加は、多様な処方中のナイアシンによる処置によって、現在のところ達成される。しかしながら、相当の好ましくない副作用によって、この方法による治療の可能性は制限されている。
米国において、II型糖尿病と診断された患者１４００万人中９０％もの患者は、体重過多又は肥満であり、そしてII型糖尿病患者は、高い割合でリポタンパク質濃度異常を有することが、認められている。研究によって、総コレステロール＞２４０ｍｇ／ｄｌの有病率は、糖尿病男性で３７％、そして女性で４４％であることが示されている。糖尿病男性及び女性において、それぞれ、ＬＤＬ−Ｃ＞１６０ｍｇ／ｄｌの比率は、３１％及び４４％であり、そしてＨＤＬ−Ｃ＜３５ｍｇ／ｄｌの比率は、２８％及び１１％であった。糖尿病は、血中のグルコースレベルを調整する患者の能力が、インスリンの作用に対する反応の部分的障害のため、低下する疾患である。II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれ、そして先進国における総糖尿病患者の８０−９０％を悩ませるていることが示されている。Ｔ２Ｄでは、膵臓ランゲルハンス島は、インスリンを産生し続ける。しかしながら、インスリン作用の標的臓器、主に筋肉、肝臓、脂肪組織は、インスリン刺激に対する深刻な抵抗性を示す。身体は、代償として非生理学的に高レベルのインスリンを産生し続け、そして疾患の後半段階においては、膵臓のインスリン産生能の疲弊および不全により、インスリンは最終的に減少する。したがって、Ｔ２Ｄは、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧症、血管内皮機能不全、及び炎症性アテローム性動脈硬化症を含む、多合併症に関連する心血管系メタボリックシンドロームである。
脂質代謝異常症および糖尿病のための第一の治療は、現在一般的に、低脂肪及び低グルコース食、運動、及び減量である。しかしながら、コンプライアンスは中程度であり、そして疾患の進行につれて、脂質代謝異常症のためのスタチンやフィブラートのような脂質調節薬、例えばスルホニルウレア、メトホルミンなどの血糖低下薬、又はインスリン抵抗性のためのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系ＰＰＡＲγ−アゴニストのインスリン抵抗性改善薬による、多様な代謝欠損症の処置が必要となる。最近の研究によって、ＬＸＲの調節薬が、治療可能性の増強した化合物であること、そしてそのようなＬＸＲの調節薬は、血漿脂質プロファイルを改善し、ＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させるはずであるという証拠が挙げられた（Lund, E. G. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23:1169−77; Mitro, N. et al., Nature 2007, 445:219-23）。ＬＸＲは、アテローム性動脈硬化病変中のマクロファージ泡沫細胞からのコレステロール流出を調整することも知られており、そしてＬＸＲのアゴニストは、アテローム保護作用を有することが示されている（Joseph, S. B. and Tontonoz, P., Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3:192-7）。したがって、ＬＸＲの調節薬は、心血管系疾病率及び発作や心臓病による死亡率の根底である、アテローム性動脈硬化症のための効果的な処置である。最近の知見によって、個々のＬＸＲは、そのアテローム保護作用における役割に加えて、インスリン感作の効果を媒介することも示唆されている（Cao, G. et al., J Biol Chem. 2003, 278:1131-6）。したがって、ＬＸＲ調節薬は、現在の治療法と比較して、糖尿病に対する追加の効果とともに、ＨＤＬ−上昇及びアテローム保護作用についても優れた治療有効性を示す。
本発明の新規化合物は、結合して、ＬＸＲα及びＬＸＲβを選択的に活性化する又はＬＸＲα及びＬＸＲβを共に活性化することが見出されている。その結果、コレステロールの吸収が減少し、ＨＤＬコレステロールが増加し、そして炎症性アテローム性動脈硬化症が減少する。ＬＸＲ調節薬による、脂質代謝異常症及びコレステロール恒常性の合併に対する多面的な効果のため、本発明の新規化合物は、すでに当技術分野で知られた化合物と比較して、増強した治療可能性を有する。それゆえ、それらは、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の処置及び予防に用いることができる。そのような疾患は、上昇した脂質値、上昇したコレステロール値、特に、低ＨＤＬコレステロール値、高ＬＤＬコレステロール値、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、特に、非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、アルツハイマー病、敗血症、大腸炎、膵炎のような炎症性疾患、肝の胆汁鬱滞／線維症、乾癬、及び皮膚の他の炎症性疾患、アルツハイマー病又は障害性／改善性認知機能のような炎症性要素を有する疾患を含む。その上、本発明の新規化合物は、ＨＩＶのような感染性疾患、癌の処置及び加齢関連型及び遺伝型（例えば、シュタルガルト病）の黄斑性変性の予防に用いることができる。
結合して、ＬＸＲα及びＬＸＲβを活性化する他の化合物は、以前に示唆されている（例えば、ＷＯ０３／０９９７６９）。しかしながら、依然として、改良された特性を有する新しい化合物が必要とされている。本発明は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβに結合する式（Ｉ）の新規化合物を提供する。本発明の化合物は、当業者に知られた化合物と比較して、代謝安定性、選択性、バイオアベイラビリティ及び活性に関して、改良された薬理学的特性を予想外に示す。
特に指示の無い限り、本明細書中で本発明を記載するために用いられる様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために以下の定義を記載する。
本明細書中において、用語「低級」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む基である。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、及び臭素を示す。
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の分枝又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を示す。下記の低級アルキル基もまた、好ましいアルキル基である。
用語「低級アルキル」は、単独又は他の基と組み合わせて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分枝又は直鎖の一価の飽和アルキル基を示す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等のような基によって例示される。
低級アルキル基は、例えば１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲンによって、置換されうる。そのような基を、「ハロゲン−低級アルキル」と記載する。ハロゲン−低級アルキル基の例は、例えば、クロロエチルまたはヨードプロピル基である。
用語「フルオロ−低級アルキル」は、フッ素によって一置換又は多置換された低級アルキル基を示す。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
用語「アルケニル」は、単独又は他の基と組み合わせて、オレフィン結合及び２０個までの炭素原子、好ましくは１６個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝の炭化水素基を示す。用語「低級アルケニル」は、オレフィン結合及び７個までの炭素原子、好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝の炭化水素基を示し、例えば２−プロペニルである。
用語「アミノ」は、単独又は他の基と組み合わせて、窒素原子を介して結合する一級、二級、三級アミノ基を示し、二級アミノ基は、一個のアルキル又はシクロアルキル置換基を有し、三級アミノ基は、二個の同一若しくは異なるアルキル又はシクロアルキル置換基を有するか、又は二個の窒素置換基が一緒になって環を形成する基を示し、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル、又はピペリジノ等である。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価の環状炭素基を示し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を示し、ここでＲ’は、一個のアルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を示し、ここでＲ’は、一個の低級アルキルである。
用語「フルオロ−低級アルコキシ」は、基Ｒ”−Ｏ−を示し、ここでＲ”は、フルオロ−低級アルキルである。フルオロ−低級アルコキシ基の例は、例えばＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）２ＣＨ−Ｏ、及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
用語「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１０個までの炭素原子の直鎖又は分枝の二価の飽和脂肪族炭化水素基を示す。下記の低級アルキレン基もまた、好ましいアルキレン基である。用語「低級アルキレン」は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜６個又は３〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝の二価の飽和脂肪族炭化水素基を示す。直鎖アルキレン又は低級アルキレンが好ましい。
用語「アリール」は、単独又は組み合わせで、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ２、ジオキソ−低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシ基を形成する）、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニル−ＮＨ、低級アルコキシカルボニル、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル及びフェニルオキシからなる群より独立に選択される、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基によって場合により置換される）に関する。ナフチルもまた、好ましいアリールである。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ＣＮ及び低級アルコキシカルボニルである。さらに、アリール基は、好ましくは、以下の明細書及び特許請求の範囲に記載されるように、置換されていることができる。
用語「ヘテロシクリル」は、単独又は組み合わせで、飽和又は部分不飽和４〜１０員、単環又は二環性複素環（窒素、酸素、硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子、好ましくは１〜３個を含む）を示す。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、モルホリニル及びオキセタニルである。ピペリジニル及びピラニルが好ましい。他の好ましいヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニルである。ヘテロシクリル基は、用語「アリール」に関して先に記述した置換パターンを、場合により有してもよい。さらに、ヘテロシクリル基は、好ましくは、以下の明細書及び特許請求の範囲に記載されるように、置換されていることができる。
用語「ヘテロアリール」は、芳香族５〜６員単環又は９〜１０員二環（ここで窒素、酸素、及び／又は硫黄より選択される、１，２又は３個の原子を含むことができる）を示し、例えば、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、３−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル及びキノリニルである。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、ピラジニル及び３−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、特にピリジニルである。他の好ましいヘテロアリールは、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、及びベンゾオキサゾリルである。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関して先に記述した置換パターンを、場合により有してもよい。さらに、ヘテロアリール基は、好ましくは、以下の明細書及び特許請求の範囲に記載されるように、置換されていることができる。
用語「脱離基」は、求核剤（例えば二級アミン）により置換されうる基を示す。典型的な脱離基は、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−ＳＯ２−低級アルキル（ここで、Ｏ−ＳＯ２−ＣＨ３＝ＯＭｓ）、Ｏ−ＳＯ２−フルオロ−低級アルキル（ここで、Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３＝ＯＴｆ）、Ｏ−ＳＯ２−アリール（ここで、Ｏ−ＳＯ２−ｐ−トリル＝ＯＴｓ）、Ｏ−（パラ−ニトロフェニル）である。
用語「保護基」は、官能基であって、特にヒドロキシ、酸及びアミノ基を一時的に保護するために用いられる基を示す。保護基の例は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルである。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩を形成する。薬学的に許容される塩の例は、式（Ｉ）の化合物と生理学的に許容される鉱酸、例えば塩酸、硫酸、亜硫酸、若しくはリン酸；又は有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、又はサリチル酸との塩である。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2010523514
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級アルキルであり、ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より、独立に選択される１〜５個の置換基によって場合により置換されていることができ；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級アルキルであり、ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より、独立に選択される１〜５個の置換基によって場合により置換されていることができ；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より、独立に選択される１〜５個の置換基によって場合により置換されていることができ；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に水素若しくは低級アルキルであるか、又は
Ｒ４とＲ５は一緒に結合して、若しくはＲ６とＲ７は一緒に結合して、若しくはＲ８とＲ９は一緒に結合して、若しくはＲ１０とＲ１１は一緒に結合して、それらの結合する炭素原子と一緒に環を形成し、そして−Ｒ４−Ｒ５−、−Ｒ６−Ｒ７−、−Ｒ８−Ｒ９−及び／又は−Ｒ１０−Ｒ１１−は、−（ＣＨ２）２−６−である］
の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
式（Ｉ）の化合物は、各々好ましく、生理学的に許容されるその塩は、各々好ましく、式（Ｉ）の化合物は、特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有し、そして、それゆえ鏡像異性混合物、立体異性体混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。
本発明の好ましい化合物は、Ｘが、Ｎである化合物である。他の本発明の好ましい化合物は、Ｒ１が、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル又はフェニルであり、ここでフェニルが、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より、独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている化合物である。より好ましくは、Ｒ１は、低級アルキル又はフェニルであり、ここでフェニルは、ハロゲン及びフルオロ−低級アルキルからなる群より、独立に選択される１〜２個の置換基によって場合により置換されている。さらにより好ましくは、Ｒ１は、イソプロピル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−フェニル又は２，３−ジクロロ−フェニルである。さらに、Ｒ１が、フェニルであることが好ましい。上記の式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ１が、ピリジニル、ナフチル、シクロアルキル又はシクロアルキル−低級アルキルである化合物、特にＲ１が、ナフチルである化合物である。
本発明の他の好ましい態様は、上記の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ２が、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル又はフェニルであり、ここでフェニルがハロゲンからなる群より、独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている化合物に関する。好ましくは、Ｒ２は、イソプロピル、シクロヘキシル、フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル又は２，４−ジフルオロ−フェニルである。上記の式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ２が、ハロゲン−低級アルキル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル又はアリール−低級アルキルである化合物であり、特に、Ｒ２が、ベンジルである化合物である。
さらに、Ｒ３は、ピリジニル、３−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル又はピラジニルからなる群より選択されるフェニル又はヘテロアリールであり、ここでフェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より、独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていることが好ましい。より好ましくは、Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここでフェニル又はピリジニルは、ハロゲン、低級アルキル及びフルオロ−低級アルキルからなる群より、独立に選択される１〜２個の置換基によって場合により置換されている。さらにより好ましくは、Ｒ３は、２，５−ジメチル−フェニル、２−メチル−５−クロロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル又は３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イルである。上記の式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ３は、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル及びピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールが、低級アルキルからなる群より、独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている化合物であり、特に、Ｒ３が、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル又は３，６−ジメチル−ピラジン−２−イルである化合物である。
本発明に関する好ましい化合物は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、独立に水素又は低級アルキルである化合物である。さらに、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも４個が、水素であることが好ましい。−Ｒ４−Ｒ５−、−Ｒ６−Ｒ７−、−Ｒ８−Ｒ９−及び−Ｒ１０−Ｒ１１−の２つ以下が、一緒に結合して環を形成することも、好ましい。特に、本発明に記載される好ましい化合物は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が水素である化合物である。
特に、好ましい化合物は、各々の化合物、または薬学的に許容されるその塩として、実施例に記載の式（Ｉ）の化合物である。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−２−｛４−［２−オキソ−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−エチル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−プロピル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−３−アリル−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−ブチル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロペンチル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−ベンジル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（＋）−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（−）−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−（ブタン−１−スルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−シクロヘキシル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−２−［４−（１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−６−［４−（１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−４−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−シクロヘキシル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−２−［４−（１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−メチル−ニコチノニトリル、
（ＲＳ）−１−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、及び
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−ベンジル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
からなる群より選択される化合物及びその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−シクロヘキシル−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、及び
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
からなる群より選択される化合物及びその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、
４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−プロピル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［（Ｒ）−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［（Ｓ）−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−３−ブチル−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（３−ヨード−プロピル）−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−シクロプロピル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−４−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−４−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−３−ベンジル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−３−プロピル−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−ピリジン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−３−ベンジル−１−シクロプロパンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−３−ベンジル−１−（シクロヘキシルメタンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、及び
（Ｓ）−１−（シクロヘキシルメタンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
からなる群より選択される化合物及びその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の他の特に好ましい化合物は、
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−４−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、及び
（Ｓ）−３−ベンジル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
からなる群より選択される化合物及びその薬学的に許容される塩である。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、官能基において誘導体化して、in vivoで親化合物に変換され戻り得る誘導体とすることができると理解できよう。
本発明は、さらに上記の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
Figure 2010523514
の化合物を式（ＩＩＩ）
Figure 2010523514
の化合物と反応させる工程、
又は
ｂ）式（ＩＶ）
Figure 2010523514
の化合物を化合物Ｒ２ＮＣＯと反応させる工程、
又は
ｃ）式（Ｖ）
Figure 2010523514
の化合物を化合物Ｒ１ＳＯ２Ｃｌと反応させる工程、
又は
ｄ）式（ＶＩ）
Figure 2010523514
の化合物を化合物Ｒ２ＬＧと反応させる工程
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＸは、上記の通りであり、ＬＧは脱離基である］
を含む製造方法に関する。
上記の反応は、当業者に周知の条件下、例えば以下に記載するスキーム１、２、３及び４に従って、行うことができる。
本発明は、上記の方法によって調製される、上記の式（Ｉ）の化合物にも、関連する。
式（Ｉ）の化合物は、当技術で知られた方法又は下記のように調製される。特に指示のない場合、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＸは、上記の通りである。
式（Ｉ）の化合物は、当技術で知られた方法又は下記のスキーム１〜４のように調製される。全ての出発材料は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当該技術に周知の方法で調製される。特に指示のない場合、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＸは、上記の通りである。
当業者によって理解されるように、鏡像異性的に純粋な生成物の調製のためには、鏡像異性的に純粋な出発原料を用いるべきである。さらに、式（Ｉ）の化合物は、キラルＨＰＬＣカラムのカラムクロマトグラフィー、光学活性な溶出剤を用いるクロマトグラフィー、又はジアステレオマー塩を介する結晶化によって、鏡像異性的に純粋な化合物に分離してもよい。
Figure 2010523514
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載された方法に従って、調製される。適切に保護されたセリン２（ラセミ体または鏡像異性的に純粋な形態のいずれか）、及びスルホニルクロリド３は、いずれも市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により、調製される。２のスルホニル化は、スルホニルクロリド３を用いて、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジオキサンのような溶媒中、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、場合によってＤＭＡＰの存在下、０℃〜室温で処理することにより行うことができる（工程ａ）。４の光延反応、すなわちジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゾジカルボキシラートのようなジアルキルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンを用いて、テトラヒドロフランのような溶媒中、０℃〜室温で処理することにより、アジリジン５を形成させる（工程ｂ）。又は、４のヒドロキシ基を、メチルスルホニルクロリド又はトシルクロリドのようなスルホニルクロリドを用いて、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、０℃〜室温で処理することにより、脱離基へ変換することができる。続いて、ＮａＨ、トリエチルアミン又はＮ−エチル−ジイソプロピルアミンのような塩基を用いて、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような溶媒中、０℃〜還流温度で処理することにより、アジリジン５を得ることができる。５とイソシアナート６（市販されているか、文献に記載されているか、または当業者に周知の方法により、調製される。）を、ヨウ化ナトリウム又は臭化マグネシウムのような金属ハライドの存在下、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒中で、０℃と室温の間の温度で処理することにより、スルホニル−イミダゾリジノン７を得る（工程ｃ）。化合物７の保護基（ＰＧ）がメチル及びエチルエステルの場合、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いて、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はその混合物のような溶媒中、０℃と６０℃の間の温度で処理することによって開裂されうる。Ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ又はギ酸のような酸性条件下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒中、０℃と６０℃の間の温度で、開裂されうる。ベンジルエステルは、メタノール、エタノール又は酢酸エチルのような溶媒中、Ｐｄ／Ｃを触媒として用いて水素化することにより、切断されて酸８を与える（工程ｄ）。保護基のさらなる情報のためには、T.W. Greene, P.G.M. Wuts ,,Protective groups in organic synthesis” Second Edition, John Wiley & Sons, 1991を参照する。カルボン酸８とアミン９の縮合は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）又は他のカップリング剤を、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジオキサンのような溶媒中、０℃と周囲温度の間の温度で使用するような、アミド形成の周知の方法によって達成されうる（工程ｅ）。又は、２工程の方法を用いてもよい：酸８を、ＤＭＦ存在下ジクロロメタン中で塩化オキサリル、又はトルエン中で塩化チオニルを用いて処理して、続いてアミン９と反応させる。
Figure 2010523514
式（Ｉ）の化合物の代替合成の一つは、スキーム２に記載される。セリン１０（ラセミ体または鏡像異性的に純粋な形態のいずれか）のスルホニル化は、スルホニルクロリド３を用いて、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３又はＮａＨＣＯ３のような塩基の存在下、水、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン又はその混合物のような溶媒中、０℃と室温との間で処理することによって行うことができる（工程ａ）。カルボン酸１１とアミン９の縮合は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）又は他のカップリング剤を、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジオキサンのような溶媒中、０℃と周囲温度の間の温度で使用するような、アミド形成の周知の方法によって行い、化合物１２を得ることができる（工程ｂ）。又は、２工程の方法を用いてもよい。酸１１を、ＤＭＦ存在下ジクロロメタン中で塩化オキサリル、又はトルエン中で塩化チオニルを用いて処理して、続いてアミン９と反応させる。１２の光延反応、すなわちジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゾジカルボキシラートのようなジアルキルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンを用いて、テトラヒドロフランのような溶媒中、０℃〜室温で処理することによって、アジリジン１３を形成させる（工程ｃ）。又は、１２のヒドロキシ基を、メチルスルホニルクロリド又はトシルクロリドのようなスルホニルクロリドを用いて、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、０℃〜室温で処理することにより、脱離基へ変換することができる。続いて、ＮａＨ、トリエチルアミン又はＮ−エチル−ジイソプロピルアミンのような塩基を用いて、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような溶媒中、０℃〜還流温度で処理することによって、アジリジン１３を得ることができる。１３とイソシアナート６を、ヨウ化ナトリウム又は臭化マグネシウムのような金属ハライドの存在下、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒中で、０℃と室温の間の温度で処理することにより式（Ｉ）の化合物を得る（工程ｄ）。
Figure 2010523514
式（Ｉ）の化合物を合成する他の方法は、スキーム３に記載されている。化合物１４（方法Ａ又は方法Ｂにより得られる）のようなＮ−アリールスルホニル−イミダゾリジノンのＮ−アリールスルホニル結合は、還流メタノール中でマグネシウムを用いる還元条件下で開裂させて（J. Heterocyclic Chem. 2004, 41, 737を参照）、イミダゾリジノン１５を得ることができる（工程ａ）。化合物１５のスルホニル化は、スルホニルクロリド５を用いて、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジクロロメタンのような溶媒中で、水素化ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、場合によりＤＭＡＰの存在下、０℃〜室温で処理することにより行う（工程ｂ）。
Figure 2010523514
スキーム４に、式（Ｉ）の化合物を合成する他の方法を記載する。適切に保護された（Ｓ）−（−）−オキソ−１，５−イミダゾリンカルボン酸１６及び９は、市販されているか、文献に記載されているか、または当業者に周知の方法により、調製される。１６と９の縮合は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）又は他のカップリング剤を、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジオキサンのような溶媒中、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、０℃と周囲温度の間の温度で使用するような、アミド形成の周知の方法によって行うことができる（工程ａ）。又は、２工程の方法を用いてもよい。酸１６を、ＤＭＦの存在下ジクロロメタン中で塩化オキサリル、又はトルエン中で塩化チオニルを用いて処理して、続いて、アミン９と反応させる。化合物１７のスルホニル化は、スルホニルクロリド３を用いて、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はジオキサンのような溶媒中、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、又はトリエチルアミンのような塩基の存在下、場合によってＤＭＡＰの存在下、０℃〜室温で処理することによって行う（工程ｂ）。化合物１８の保護基（ＰＧ）を、Ｃｂｚ基の場合は、メタノール、エタノール、酢酸エチルのような溶媒中、Ｐｄ／Ｃを用いた水素化により、又はＢＯＣ基の場合、ジクロロメタン中のＴＦＡ又はジオキサン中のＨＣｌのような酸性条件下で、開裂してスルホニルウレア１９を得ることができる（工程ｃ）。１９は、アルキル化剤Ｒ２−Ｘ２０（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ又はＯＴｆのような脱離基である）により処理してもよい。これらの反応を、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下、アセトン、ジオキサン、ＤＭＦ又はＤＭＡのような不活性溶媒中、場合によりＫＩ又はＮａＩの存在下で、行って（Ｉ）を得る。（工程ｄ）。又は、スルホニルウレア１９を、アルキル化剤Ｒ２−Ｘ２０を用いて、水素化ナトリウムの存在下で、ＤＭＡ、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で処理してもよい。式（Ｉ）の化合物については、Ｒ２＝アリール又はヘテロアリールの場合、ウレアのパラジウム触媒アリール化／ヘテロアリール化を用いてもよい。スルホニルウレア１９を、Ｒ２−Ｘ２０（Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＴｆＯである）と、リガンドとしてＸａｎｔｐｈｏｓ、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、パラジウム源としてＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ２、及びＮａＯｔＢｕ、ＮａＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３のような塩基を用いて、ジオキサン、ＴＨＦ又はトルエンのような溶媒中で処理して（Ｉ）を得てもよい。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩への変換は、そのような化合物を、無機酸、例として、塩酸若しくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、又は硫酸、硝酸、リン酸などのような他の無機酸、あるいは例として、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸で処理することにより行われる。そのような塩を形成する一つの方法は、その酸の１／ｎ当量を（ここで、ｎ＝その酸の酸性プロトンの数）、適切な溶媒（例えばエタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中のその化合物の溶液に加えて、そして溶媒を留去又は凍結乾燥して、取り除く方法である。
それらの調製が実施例に記載されていない限り、式（Ｉ）の化合物及び全ての中間生成物は、同等の方法に従って、又は上述の方法に従って、調製される。出発原料は、市販されているか又は当該技術において知られている。
上記の記載の通り、本発明の新規化合物は、結合して、ＬＸＲα及びＬＸＲβを選択的に活性化する又はＬＸＲα及びＬＸＲβを共に活性化することが見出されている。その結果、コレステロールの吸収が減少し、ＨＤＬコレステロールが増加し、そして炎症性アテローム性動脈硬化症が減少する。それゆえ、それらは、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の処置及び予防に用いることができる。そのような疾患は、上昇した脂質値、上昇したコレステロール値、特に、低ＨＤＬコレステロール値、高ＬＤＬコレステロール値、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、特に、非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、敗血症、及び大腸炎、膵炎のような炎症性疾患、肝の胆汁鬱滞／線維症、乾癬、及び皮膚の他の炎症性疾患、アルツハイマー病、又は障害性／改善性認知機能のような炎症性要素を有する疾患を含む。その上、本発明の新規化合物は、ＨＩＶのような感染性疾患、癌の処置及び加齢関連型及び遺伝型（例えば、シュタルガルト病）の黄斑性変性の予防に用いることができる。
それゆえ、本発明は、上記に定義された化合物及び薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、同様に、治療活性物質として、特にはＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の処置及び／又は予防のための治療活性物質として、特には上昇した脂質値、上昇したコレステロール値、低ＨＤＬコレステロール値、高ＬＤＬコレステロール値、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、敗血症、炎症性疾患、感染性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝の胆汁鬱滞、肝の線維症、乾癬、アルツハイマー病、障害性／改善性認知機能、ＨＩＶ、癌、加齢関連型の黄斑性変性、遺伝型の黄斑性変性及び／又はシュタルガルト病の治療及び／又は予防処置のための治療活性物質として使用するための上記の化合物を包含する。
他の好ましい態様は、本発明は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の治療及び／又は予防処置の方法、特に、上昇した脂質値、上昇したコレステロール値、低ＨＤＬコレステロール値、高ＬＤＬコレステロール値、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、敗血症、炎症性疾患、感染性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝の胆汁鬱滞、肝の線維症、乾癬、アルツハイマー病、障害性／改善性認知機能、ＨＩＶ、癌、加齢関連型の黄斑性変性、遺伝型の黄斑性変性及び／又はシュタルガルト病の治療及び／又は予防処置であって、ヒトまたは動物に、上記に記載の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための上記に記載の化合物の使用、特に、上昇した脂質値、上昇したコレステロール値、低ＨＤＬコレステロール値、高ＬＤＬコレステロール値、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、敗血症、炎症性疾患、感染性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝の胆汁鬱滞、肝の線維症、乾癬、アルツハイマー病、障害性／改善性認知機能、ＨＩＶ、癌、加齢関連型の黄斑性変性、遺伝型の黄斑性変性及び／又はシュタルガルト病の治療及び／又は予防処置のための上記に記載の化合物の使用も包含する。
本発明は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための医薬の製造のための上記の化合物の使用、特に、上昇した脂質値、上昇したコレステロール値、低ＨＤＬコレステロール値、高ＬＤＬコレステロール値、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、敗血症、炎症性疾患、感染性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝の胆汁鬱滞、肝の線維症、乾癬、アルツハイマー病、障害性／改善性認知機能、ＨＩＶ、癌、加齢関連型の黄斑性変性、遺伝型の黄斑性変性及び／又はシュタルガルト病の治療及び／又は予防処置のための医薬の製造のための上記に記載の化合物の使用にも関する。そのような医薬は、上記に記載の化合物を包含する。
上昇した脂質値、上昇したコレステロール値、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常症、又は糖尿病の予防及び／又は処置は、好ましい適応症であり、特に上昇した脂質値、上昇したコレステロール値、アテローム性動脈硬化症又は脂質代謝異常症の予防及び／又は処置は、好ましい適応症であり、特にアテローム性動脈硬化症又は脂質代謝異常症の予防及び／又は処置は好ましい適応症である。糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病は、他の好ましい疾患である。
以下の試験は、本発明の化合物の活性を決定するために行われた。行ったアッセイの背景情報は、Nichols JS et al. “Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator−activated receptor gamma ligand binding domain”, Anal Biochem. 1998, 257: 112-119.中に見出される。
哺乳類発現ベクターを構築し、全長ヒトＬＸＲα及びＬＸＲβを発現させた。細菌発現ベクターを構築し、ヒトＬＸＲα（アミノ酸１６４〜４４７）及びヒトＬＸＲβ（アミノ酸１５５〜４６０）のタグ付きのリガンド結合部位（ＬＢＤ）を産生させた。これを達成するために、ＬＢＤをコードする配列の一部を、ＰＣＲによって全長クローンより増幅させ、そしてプラスミドベクターにサブクローン化した。最終クローンを、ＤＮＡ配列分析によって、確認した（Willy et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song et al., Proc Natl Acad Sci USA.1994, 91:10809-13）。
E. coli strain BL21（pLysS）細胞において、ＬＢＤタンパクの誘導、発現、精製を標準方法によって行った(参照：Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al)。
放射性リガンド結合試験
ＬＸＲα及びＬＸＲβ受容体結合は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む緩衝液中で試験した。各々の９６穴反応において、ＬＸＲα−ＬＢＤタンパク５００ｎｇ又はＬＸＲβ−ＬＢＤタンパク７００ｎｇを、それぞれ８０μｇ又は４０μｇＳＰＡビーズに結合させ、最終容積５０μｌで振とうした。得られたスラリーを、室温で１時間培養して１３００Ｘｇで２分間遠心した。非結合タンパクを含む上清を取り除き、そしてレセプター被膜ビーズを含む半乾燥ペレットを緩衝液５０μｌに懸濁させた。放射性リガンド（例えば、１００，０００ｄｐｍの（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチルエチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド）を加え、そして試験化合物の存在下、反応を室温で１時間行い、そしてシンチレーション近接効果計数を行った。全ての結合試験は９６穴プレートで行われ、そして結合リガンド量は、OptiPlatesを用いてPackard TopCount（Packard）で測定した。用量用法曲線は、１０−１０Ｍ〜１０−４Ｍの濃度の範囲で測定された。
ルシフェラーゼ転写レポータ遺伝子試験
ベビーハムスター腎細胞（BHK21 ATCC CCL10）を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地中で９５％Ｏ２：５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で、培養した。細胞を６穴プレートに密度１０５細胞／穴で播種し、そして全長ＬＸＲα又は全長ＬＸＲβを発現するプラスミドのいずれかと、ＬＸＲ応答部位の制御下でルシフェラーゼを発現するレポータープラスミドを、回分トランスフェクションした。トランスフェクションをFugene６試薬（Roche Molecular Biochemicals）を用いて、提案されたプロトコールに従って行った。トランスフェクションの６時間後、トリプシン処理により細胞を回収して、そして９６穴プレートに密度１０４細胞／穴で播種した。２４時間細胞を定着させた後、培地を除去して、試験物質又は対照リガンドを含むフェノールレッド非含有培地１００μｌに換えた（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。続いて細胞を物質と２４時間培養して、上清５０μｌを捨て、そしてLuciferase Constant-Light Reagent（Roche Molecular Biochemicals）５０μｌを加えて、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ反応を開始させた。蛍光強度を、ルシフェラーゼ活性として測定し、Packard TopCountで検出した。試験物質の存在下では、転写活性化は、活性物質の非存在下で培養した細胞と比較して、蛍光強度について倍の変化を示した。ＥＣ５０値は、XLfitプログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を用いて算出した。
式（Ｉ）で示される化合物は、上記試験の少なくとも一つについて、１ｎＭ〜１００μＭ、好ましくは１ｎＭ〜１０μＭ、より好ましくは１ｎＭ〜１μＭ（ＥＣ５０又はＩＣ５０）の活性を示す。
例えば、以下の化合物は、以下のＩＣ５０値を結合試験において、示した。
Figure 2010523514
これらの結果は、前述の試験を用いて得られた。
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤、懸濁剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒に調製する、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。従って、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射用溶液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式Ｉの化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約２０００mg、特に約１〜約５００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、単回または複数回の一日投与量、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜２００mg含有する。
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
実施例
実施例１
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
工程１：ジクロロメタン（５ml）中のＤＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（０．４８１ｇ）の懸濁液に、３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．６３９ｇ）を加えた。Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（０．８３９ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発乾固した。粗生成物を、さらに精製しないで次の工程に使用した。
工程２： 工程１の粗生成物をテトラヒドロフラン（５ml）に溶解した。溶液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（０．８９６ｇ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ、０．５９５ｇ）を加えた。混合物を室温で１日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１⇒１：４）により精製して、（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４９６ｇ）を無色の油状物として得た。
工程３： テトラヒドロフラン（３ml）中の（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０９８ｇ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．０５４ｇ）及びフェニルイソシアナート（０．０４３ｇ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄して、再び水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１⇒１：１）により精製して、（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．０６０ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ：３９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程４： テトラヒドロフラン（０．５ml）及びメタノール（０．５ml）中の（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．０４３ｇ）の溶液に、１M ＮａＯＨ水溶液（０．１３ml）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。１M ＨＣｌ（０．１５ml）を加え、有機溶媒を蒸発させた。無色の沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−カルボン酸（０．０４０ｇ）を無色の固体として得た。
工程５： テトラヒドロフラン（２ml）中の（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−カルボン酸（０．０４０ｇ）の溶液に、１−（２，５−ジメチルフェニル）−ピペラジン（０．０３０ｇ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−へキサフルオロホスファート（ＢＯＰ試薬、０．０７１ｇ）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（０．０４１ｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１⇒１：１）により精製して、（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（０．０６５ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ：５４９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
工程１： ＤＬ−セリン（１．０５１ｇ）を、１M ＮａＯＨ水溶液（２０ml）に溶解した。ベンゼンスルホニルクロリド（１．７７ｇ）を０℃で加えた。３０分後、氷浴を取り外し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を再び氷浴中に置いた。混合物を、２５％ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ １に酸性化した。無色の沈殿物を濾過により回収し、１M ＨＣｌで洗浄し、乾燥させて、（ＲＳ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（１．２３ｇ）を無色の固体として得た。
工程２： （ＲＳ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（１．２０４ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ml）に溶解し、０℃に冷却した。１−（２，５−ジメチルフェニル）−ピペラジン（１．１２ｇ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−へキサフルオロホスファート（ＢＯＰ試薬、３．２６ｇ）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（１．９０ｇ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチル及び１０％ ＫＨＳＯ４溶液を加えた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過して、蒸発させた。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル １：１⇒酢酸エチル）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−｛２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド（１．４５ｇ）を無色の泡状物として得た。ＭＳ：４１８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程３： テトラヒドロフラン（１２ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−｛２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド（１．４１７ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．９７９ｇ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ、０．６５ｇ）を０℃で加えた。１５分後、氷浴を取り外し、混合物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１⇒１：１）により精製して、（ＲＳ）−（１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（０．９３４ｇ）を無色の固体として得た。
工程４： テトラヒドロフラン（２ml）中の（ＲＳ）−（１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（０．０８４ｇ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．０３５ｇ）及びフェニルイソシアナート（０．０３８ｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、再び水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１⇒１：１）により精製して、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（０．０７１ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ：５１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３
（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例１の工程４）を１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５５１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４
（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例１の工程４）をＮ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５８８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５
（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例１の工程４）を１−［３−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］−ピペラジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５８９．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６
（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例１の工程４）を、１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）ピペラジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５３６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７
（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例１の工程４）を４−（２−メトキシフェニル）ピペリジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８
（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１の工程２）を、最初にヨウ化ナトリウム及び２−クロロフェニルイソシアナートと反応させた；次に水酸化ナトリウムを使用したエステル加水分解及び１−（２，５−ジメチルフェニル）−ピペラジンを用いたカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５８３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例９
（ＲＳ）−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１の工程２）を、最初にヨウ化ナトリウム及び２−クロロフェニルイソシアナートと反応させた；次に水酸化ナトリウムを使用したエステル加水分解及び１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンを用いたカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：６０３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１０
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
工程１： 実施例２と同様にして、ＤＬ−セリンを４−トルエンスルホニルクロリドと反応させて、３−ヒドロキシ−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸を得た。
工程２： 実施例２と同様にして、３−ヒドロキシ−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸を１−（２，５−ジメチルフェニル）−ピペラジンと反応させて、Ｎ−｛２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−エチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
工程３： 実施例２と同様にして、Ｎ−｛２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−エチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドをトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルと反応させて、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（トルエン−４−スルホニル）−アジリジン−２−イル］−メタノンを得た。
工程４： 実施例２と同様にして、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（トルエン−４−スルホニル）−アジリジン−２−イル］−メタノンをヨウ化ナトリウム及びフェニルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５３２．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
工程１及び２： 実施例１と同様にして、ＤＬ−セリンメチルエステル塩酸塩を２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させた。続いてトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルを用いた処理により、（ＲＳ）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
工程３： 実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステルをフェニルイソシアナート及びヨウ化ナトリウムと反応させて、（ＲＳ）−２−オキソ−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
工程４及び５： 実施例１と同様にして、（ＲＳ）−２−オキソ−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸メチルエステルを水酸化ナトリウム溶液を使用して加水分解し、（ＲＳ）−２−オキソ−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸を得た。最後に、（ＲＳ）−２−オキソ−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸を１−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５８６．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２
（ＲＳ）−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−２−オキソ−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例１１、工程４）を１−（５−クロロ−オルト−トリル）−ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：６０８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１３
（ＲＳ）−２−｛４−［２−オキソ−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−２−オキソ−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例１１、工程４）を１−（２−シアノフェニル）−ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５８３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１４
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−エチル−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、（ＲＳ）−（１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２、工程３）をヨウ化ナトリウム及びエチルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４７１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１５
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、（ＲＳ）−（１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２、工程３）をヨウ化ナトリウム及びイソプロピルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４８５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１６
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−プロピル−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、（ＲＳ）−（１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２、工程３）をヨウ化ナトリウム及びプロピルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４８５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１７
（ＲＳ）−３−アリル−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、（ＲＳ）−（１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２、工程３）をヨウ化ナトリウム及びアリルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４８３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１８
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−ブチル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、（ＲＳ）−（１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２、工程３）をヨウ化ナトリウム及びブチルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４９９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１９
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロペンチル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、（ＲＳ）−（１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２、工程３）をヨウ化ナトリウム及びシクロペンチルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５１１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２０
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、（ＲＳ）−（１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２、工程３）をヨウ化ナトリウム及びシクロヘキシルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５２５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２１
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
工程１： 実施例２と同様にして、Ｌ−セリンをベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、（Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸を得た。
工程２： 実施例２と同様にして、（Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸を１−（２，５−ジメチルフェニル）−ピペラジンとカップリングして、Ｎ−｛（Ｓ）−２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミドを得た。
工程３： 実施例２と同様にして、Ｎ−｛（Ｓ）−２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミドをトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルと反応させて、（（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを得た。
工程４： 実施例２と同様にして、（（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンをヨウ化ナトリウム及びフェニルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２２
（Ｒ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
工程１： 実施例２と同様にして、Ｄ−セリンをベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、（Ｒ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸を得た。
工程２： 実施例２と同様にして、（Ｒ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸を１−（２，５−ジメチルフェニル）−ピペラジンとカップリングして、Ｎ−｛（Ｒ）−２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミドを得た。
工程３： 実施例２と同様にして、Ｎ−｛（Ｒ）−２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミドをトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルと反応させて、（（Ｒ）−１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを得た。
工程４： 実施例２と同様にして、（（Ｒ）−１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンをヨウ化ナトリウム及びフェニルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５１９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２３
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、（（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２１、工程３）をヨウ化ナトリウム及び２−フルオロフェニルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５３７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２４
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、（ＲＳ）−（１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２、工程３）をヨウ化ナトリウム及び２−クロロフェニルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５５３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２５
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、（ＲＳ）−（１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２、工程３）をヨウ化ナトリウム及び３−クロロフェニルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５５２．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２６
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、（ＲＳ）−（１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２、工程３）をヨウ化ナトリウム及び４−クロロフェニルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５５２．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２７
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、（ＲＳ）−（１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２、工程３）をヨウ化ナトリウム及び４−フルオロフェニルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５３７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２８
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、（（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２１、工程３）をヨウ化ナトリウム及び４−フルオロフェニルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５３７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２９
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、（（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２１、工程３）をヨウ化ナトリウム及び２，４−ジフルオロフェニルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５５４．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３０
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−ベンジル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、（ＲＳ）−（１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２、工程３）をヨウ化ナトリウム及びベンジルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５３２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３１
（＋）−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
及び
実施例３２
（−）−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
（ＲＳ）−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例９）を、移動相としてヘプタン／３０％ イソプロパノールを使用するChiralpak ADのキラルＨＰＬＣにより鏡像異性体に分離して、（＋）−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン（ＭＳ：６０４．７［Ｍ＋Ｈ］＋）及び（−）−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン（ＭＳ：６０４．７［Ｍ＋Ｈ］＋）を無色の固体として得た。
実施例３３
（ＲＳ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
工程１： メタノール（２５ml）中の（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例１０、０．５９ｇ）及びマグネシウム粉末（０．２１５ｇ）の懸濁液を７時間還流し、室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（（ＳｉＯ２、酢酸エチル⇒酢酸エチル／メタノール ９５：５）により精製して、（ＲＳ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（０．２９２ｇ）を無色の固体として得た。
工程２： ジメチルアセトアミド（１ml）中の（ＲＳ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（０．０５０ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中の５５％、６．３mg）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（（ＳｉＯ２、シクロヘキサン⇒シクロヘキサン／酢酸エチル １：２）により精製して、（ＲＳ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（０．０４９ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ：５５２．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３４（ＲＳ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例３３と同様にして、（ＲＳ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３３、工程１）を水素化ナトリウム及び２−クロロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５５２．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３５
（ＲＳ）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例３３と同様にして、（ＲＳ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３３、工程１）を水素化ナトリウム及び２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５５５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３６
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例３３と同様にして、（ＲＳ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３３、工程１）を水素化ナトリウム及び３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５３９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３７
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例３３と同様にして、（ＲＳ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３３、工程１）を水素化ナトリウム及びイソプロピルスルホニルクロリドと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４８５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３８
（ＲＳ）−１−（ブタン−１−スルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例３３と同様にして、（ＲＳ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３３、工程１）を水素化ナトリウム及び１−ブタンスルホニルクロリドと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４９９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３９
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
工程１： 実施例１と同様にして、ＤＬ−セリンメチルエステル塩酸塩をベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを得た。
工程２： 実施例１と同様にして、２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤで処理して、１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
工程３： 実施例１と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステルをＮａＩ及びシクロヘキシルイソシアナートと反応させて、１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
工程４： 実施例１と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸メチルエステルをＮａＯＨ溶液で加水分解して、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸を得た。
工程５： 実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸を１−［３−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５６５．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４０
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−シクロヘキシル−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例３９、工程４）を１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］ピペラジンとカップリングして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：６００．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４１
（ＲＳ）−２−［４−（１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例３９、工程４）を１−（２−（３−シアノピリジル））ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４２
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例３９、工程４）を１−（２−ピリジル）ピペラジンとカップリングして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４９８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４３
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例３９、工程４）を１−［５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５６６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４４
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例３９、工程４）を１−（２−（６−メチルピリジル）ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５１２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４５
（ＲＳ）−６−［４−（１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例３９、工程４）を６−（ピペラジノ）ピリジン−３−カルボニトリルとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５２３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４６
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例３９、工程４）を４−ピペラジン−１−イル−チエノ［２，３−Ｃ］ピリジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４７
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例３９、工程４）を１−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５６６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４８
（ＲＳ）−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−２−オキソ−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例１１）を１−［３−（トリフルオロメチル（ピリド−２−イル］ピペラジンとカップリングして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：６２７．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４９
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
工程１： 実施例１と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例３９、工程２）をＮａＩ及び２−クロロフェニルイソシアナートと反応させて、１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
工程２： １−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸メチルエステルをＮａＯＨ溶液で加水分解して、１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸を得た。
工程３： １−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸を１−［３−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５９３．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５０
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
工程１： 実施例１と同様にして、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩をベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、（Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを得た。
工程２： 実施例１と同様にして、（Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルをトリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤで処理して、（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
工程３−５： 実施例１と同様にして、（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステルをＮａＩ及び２−クロロフェニルイソシアナートと反応させた。この反応の生成物をＮａＯＨ溶液で加水分解した。この反応の生成物を１−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５５２．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５１
（ＲＳ）−４−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−２−オキソ−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例１１）を１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：６６３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５２
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−シクロヘキシル−イミダゾリジン−２−オン
工程１： アセトニトリル（５ml）中の３−ブロモ−２−クロロ−６−ピコリン（０．２ｇ）、ピペラジン（０．０８３ｇ）及びトリエチルアミン（０．０９６ｇ）の溶液を、マイクロ波装置で加熱した：１２０℃で３０分、続いて１５０℃で６０分、１７０℃で３０分。混合物を濃縮し、生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２⇒ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ４：１）により精製して、１−（３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（０．０５ｇ）を明黄色の固体として得た。
工程２： 実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例３９、工程４）を１−（３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５９１．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５３
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例３９、工程４）を１−（４−メチル−ピリジン−２−イル）ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５１２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５４
（ＲＳ）−２−［４−（１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−メチル−ニコチノニトリル
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例３９、工程４）を６−メチル−２−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル（ＣＡＳ ６２２４０５−２１−４）とカップリングして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５３７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５５
（ＲＳ）−１−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例３３と同様にして、（ＲＳ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３３、工程１）を水素化ナトリウム及び２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５８８．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５６
（ＲＳ）−１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例３３と同様にして、（ＲＳ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３３、工程１）を水素化ナトリウム及び２，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５８８．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５７
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例３３と同様にして、（ＲＳ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３３、工程１）を水素化ナトリウム及び２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５３７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５８
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例３３と同様にして、（ＲＳ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３３、工程１）を水素化ナトリウム及び３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５３７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５９
（ＲＳ）−１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例３３と同様にして、（ＲＳ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３３、工程１）を水素化ナトリウム及び３−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５７０．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６０
（ＲＳ）−１−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例３３と同様にして、（ＲＳ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３３、工程１）を水素化ナトリウム及び３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５８４．７（［Ｍ］＋）
実施例６１
（ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例３３と同様にして、（ＲＳ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３３、工程１）を水素化ナトリウム及び３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５８６．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６２
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例３９、工程４）を３’，６’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（ＣＡＳ ５９２１５−４２−８）とカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５２６．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６３
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例４９、工程２）を１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（ＣＡＳ ８５３８６−８６−３）とカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５６０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６４
（ＲＳ）−１−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例３３と同様にして、（ＲＳ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３３、工程１）を水素化ナトリウム及び２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５５５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６５
（ＲＳ）−１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例３３と同様にして、（ＲＳ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３３、工程１）を水素化ナトリウム及び２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５８７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６６
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−ベンジル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（Ｓ）−（−）−オキソ−１，５−イミダゾリンジカルボン酸 １−ベンジルエステル（１０ｇ）及び１−（２，５−ジメチルフェニル）−ピペラジン（７．９２ｇ）に、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）（１２．３６ｇ）及びトリエチルアミン（１５．８mL）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらなる量の試薬、１−（２，５−ジメチルフェニル）−ピペラジン（１．４４ｇ）、ＴＰＴＵ（２．２５ｇ）及びトリエチルアミン（２．９mL）を加え、出発物質が検出できなくなるまで撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／Ｎａ２ＣＯ３の１M 水溶液に再溶解した。無機相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール ９５：５）により精製して、（Ｓ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１４．４ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：４３５．３（［Ｍ−Ｈ］−）
工程２： ジクロロメタン（１５mL）中の（Ｓ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル（１．０ｇ）、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（０．４３mL）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１４ｇ）の混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．３５mL）を０℃で加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の希釈した水溶液を加え、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール ９８：２）により精製して、（Ｓ）−３−ベンゼンスルホニル−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．０８ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：５７６．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程３： 酢酸エチル（３mL）中の（Ｓ）−３−ベンゼンスルホニル−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３００mg）を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２８mg）の存在下で水素化した。触媒の除去及び溶媒の蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン（１２０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ：４４３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程４： アセトン（５mL）中の（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン（４０mg）を、臭化ベンジル（０．０２mL）及び炭酸カリウム（２５mg）で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、さらなる臭化ベンジル（０．０３mL）及び炭酸カリウム（３７mg）を加えて、混合物を７０℃に５時間加熱した。室温に冷ました後、酢酸エチル及びＮａ２ＣＯ３の希釈した水溶液を加えた。相を分離し、無機物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ３：１〜１：１）により精製して、（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−ベンジル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン（４１mg）を白色の固体として得た。ＭＳ：５３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６７
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例４９、工程２）を３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩とカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５８１．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６８
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例４９、工程２）を２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール（CAS [111628-39-8]）とカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５６６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６９
４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例３３と同様にして、（ＲＳ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３３、工程１）を水素化ナトリウム及びピリジン−２−スルホニルクロリドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５２０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７０
（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
工程１及び２： 実施例１と同様にして、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩を２−クロロフェニルスルホニルクロリドと反応させた。続いてトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルを用いた処理により、（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステルを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２７６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程３： 実施例１、工程３と同様にして、（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステルを２−クロロフェニルイソシアナート及びヨウ化ナトリウムと反応させて、（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸メチルエステルを無色の泡状物として得た。
工程４及び５： 実施例１と同様にして、（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸メチルエステルを、水酸化ナトリウム溶液を使用して加水分解し、（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸を得た。最後に、（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸を１−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５８７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７１
（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例１、工程５と同様にして、（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例７０、工程４）を１−［３−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］−ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：６２８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７２
（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−プロピル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
工程１： 実施例２と同様にして、Ｌ−セリンを２−クロロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、（Ｓ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。ＭＳ：２７８．１（［Ｍ−Ｈ］−）
工程２： 実施例２と同様にして、（Ｓ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸を１−［３−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］−ピペラジンと反応させて、２−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ：４９３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程３： 実施例２と同様にして、２−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミドをトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルと反応させて、［（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを無色の油状物として得た。ＭＳ：４７５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程４： 実施例２と同様にして、［（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンをヨウ化ナトリウム及びｎ−プロピルイソシアナートと反応させて、（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−プロピル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オンを無色の泡状物として得た。ＭＳ：５５９．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７３
１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［（Ｒ）−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
トルエン（０．１５ml）中の（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例３９、工程４、５０mg）の懸濁液に、塩化チオニル（１６９mg）を加えた。混合物を７５℃で３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗酸クロリドをジクロロメタン（０．２ml）に溶解した。０℃で、（Ｒ）−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（４２mg）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（３７mg）を加えた。混合物を０℃で１時間、そして室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル １：０⇒１：１）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５８０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７４
１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［（Ｓ）−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例７３と同様にして、（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例３９、工程４）を酸クロリドに変換し、続いて（Ｓ）−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５８０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７５
（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、［（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例７２、工程３）をヨウ化ナトリウム及びイソプロピルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ：５６０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７６
（Ｓ）−３−ブチル−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、［（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例７２、工程３）をヨウ化ナトリウム及びｎ−ブチルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ：５７４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７７
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（３−ヨード−プロピル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、（（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−アジリジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２１、工程３）をヨウ化ナトリウム及び３−ブロモプロピルイソシアナートと反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：６１０．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７８
（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−シクロプロピル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、［（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例７２、工程３）をヨウ化ナトリウム及びシクロプロピルイソシアナートと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ：５５７．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７９
（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
実施例２と同様にして、［（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例７２、工程３）をヨウ化ナトリウム及びテトラヒドロピラン−４−イル−イソシアナートと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：６０１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８０
（ＲＳ）−４−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−２−オキソ−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例１１）を３’，６’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（ＣＡＳ［５９２１５−４２−８］）とカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５８９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８１
（ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例４９、工程２）を３’，６’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（ＣＡＳ［５９２１５−４２−８］）とカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５５５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８２
（ＲＳ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
工程１： ジクロロメタン（２０ml）中のアジリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．９５ｇ）及びイソプロピルスルホニルクロリド（１．３８ｇ）を０℃で加えた。混合物を室温に温め、３．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、粗１−（プロパン−２−スルホニル）−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色の油状物として得た。
工程２： 実施例１と同様にして、１−（プロパン−２−スルホニル）−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステルをヨウ化ナトリウム及び２，４−ジフルオロフェニルイソシアナートと反応させて、（ＲＳ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸メチルエステルを無色の固体として得た。ＭＳ：３６３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程３： 実施例１と同様にして、（ＲＳ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウム溶液を使用して加水分解し、（ＲＳ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸を得た。
工程４： 実施例１と同様にして、（ＲＳ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸を１−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５２１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８３
（ＲＳ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例８２、工程３）を３’，６’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（ＣＡＳ［５９２１５−４２−８］）とカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５２３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８４
（ＲＳ）−４−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例８２、工程３）を１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５２７．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８５
（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
工程１： 実施例１と同様にして、実施例８２、工程１からの粗１−（プロパン−２−スルホニル）−アジリジン−２−カルボン酸メチルエステルをヨウ化ナトリウム及び２−クロロフェニルイソシアナートと反応させて、（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸メチルエステルを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３６１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２： 実施例１と同様にして、（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸メチルエステルを水酸化リチウム溶液を使用して加水分解し、（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸を無色の固体として得た。ＭＳ：３４５．０（［Ｍ−Ｈ］−）
工程３： 実施例１と同様にして、（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸を１−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８６
（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例８５、工程２）を３’，６’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８７
（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例１と同様にして、（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボン酸（実施例８５、工程２）を１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジンとカップリングして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５２６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８８
（Ｓ）−３−ベンジル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン
工程１： 実施例６６、工程２と同様にして、（Ｓ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例６６、工程１）及びナフタレンスルホニルクロリドから、（Ｓ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：６２７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２： 実施例６６、工程３と同様にして、（Ｓ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、（Ｓ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ：４９３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程３： 実施例６６、工程４と同様にして、（Ｓ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン及び臭化ベンジルから、（Ｓ）−３−ベンジル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ：５８３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８９
（Ｓ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−３−プロピル−イミダゾリジン−２−オン
実施例６６、工程４と同様にして、（Ｓ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン及びヨウ化プロピルを、圧力管中のヨウ化ナトリウムの存在下で反応させて、（Ｓ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−３−プロピル−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体として得た。ＭＳ：５３５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例９０
（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−ピリジン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン
アルゴン下、オーブンで乾燥させたフラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．５mg）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４．７mg）、炭酸セシウム（４１．２mg）及びジオキサン（０．７５mL）を入れた。混合物を３０分間撹拌し、その後、ジオキサン（０．７５mL）中の（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン（実施例６６、工程３）（４０mg）と２−ブロモピリジン（１７．１mg）の混合物を加えた。反応混合物を１００℃に４時間加熱し、室温で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、ＮａＨＣＯ３の水溶液を加え、相を分離し、無機物を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル ４：１〜酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−ピリジン−２−イル−イミダゾリジン−２−オンを明黄色の固体として得た。ＭＳ：５１９．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９１
（Ｓ）−３−ベンジル−１−シクロプロパンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
工程１： 実施例６６、工程２と同様にして、（Ｓ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例６６、工程１）及びシクロプロパンスルホニルクロリドから、（Ｓ）−３−シクロプロパンスルホニル−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：５４０．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２： 実施例６６、工程３と同様にして、（（Ｓ）−３−シクロプロパンスルホニル−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、（Ｓ）−１−シクロプロパンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オンを明黄色の固体として調製した。ＭＳ：４０７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程３： 実施例６６、工程４と同様にして、（Ｓ）−１−シクロプロパンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン及び臭化ベンジルから、（Ｓ）−３−ベンジル−１−シクロプロパンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ：４９７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例９２
（Ｓ）−３−ベンジル−１−（シクロヘキシルメタンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
工程１： 実施例６６、工程２と同様にして、（Ｓ）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例６６、工程１）及びシクロヘキシル−メタンスルホニルクロリドから、（Ｓ）−３−（シクロヘキシルメタンスルホニル）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：５９６．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２： 実施例６６、工程３と同様にして、（Ｓ）−３−（シクロヘキシルメタンスルホニル）−５−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、（Ｓ）−１−シクロヘキシルメタンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オンを明黄色の固体として調製した。ＭＳ：４６３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程３： 実施例６６、工程４と同様にして、（Ｓ）−１−シクロヘキシルメタンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン及び臭化ベンジルから、（Ｓ）−３−ベンジル−１−（シクロヘキシルメタンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ：５５３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例９３
（Ｓ）−１−（シクロヘキシルメタンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の（Ｓ）−１−シクロヘキシルメタンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン（１００mg）の溶液に、酢酸第二銅（３９mg）及びトリエチルアミン（６０μｌ）を加え、続いてフェニルボロン酸（５３mg）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなるフェニルボロン酸（５３mg）及びトリエチルアミン（６０μｌ）を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製して、（Ｓ）−１−（シクロヘキシルメタンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体として得た。ＭＳ：５３９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール400 １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０を得るのに適切な量
注射用水 全量を１．０mlにするのにに十分な量
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2010523514
    ［式中、
    Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｒ１は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級アルキルであり、ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より、独立に選択される１〜５個の置換基によって場合により置換されていることができ；
    Ｒ２は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級アルキルであり、ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より、独立に選択される１〜５個の置換基によって場合により置換されていることができ；
    Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より、独立に選択される１〜５個の置換基によって場合により置換されていることができ；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に水素若しくは低級アルキルであるか、又は
    Ｒ４とＲ５は一緒に結合して、若しくはＲ６とＲ７は一緒に結合して、若しくはＲ８とＲ９は一緒に結合して、若しくはＲ１０とＲ１１は一緒に結合して、それらの結合する炭素原子と一緒に環を形成し、そして−Ｒ４−Ｒ５−、−Ｒ６−Ｒ７−、−Ｒ８−Ｒ９−及び／又は−Ｒ１０−Ｒ１１−は、−（ＣＨ２）２−６−である］
    の化合物及びその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘが、Ｎである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル又はフェニルであり、ここでフェニルは、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より、独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
  4. Ｒ１が、低級アルキル又はフェニルであり、ここでフェニルは、ハロゲン及びフルオロ−低級アルキルからなる群より、独立に選択される１〜２個の置換基によって場合により置換されている、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ１が、イソプロピル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−フェニル又は２，３−ジクロロ−フェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ１が、フェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ１が、ピリジニル、ナフチル、シクロアルキル又はシクロアルキル−低級アルキルである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ１が、ナフチルである、請求項１〜２又は７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ２が、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル又はフェニルであり、ここでフェニルはハロゲンからなる群より、独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ２が、イソプロピル、シクロヘキシル、フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル又は２，４−ジフルオロ−フェニルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ２が、ハロゲン−低級アルキル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル又はアリール−低級アルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｒ２が、ベンジルである、請求項１〜８又は１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ３が、フェニル又はピリジニル、３−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル又はピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここでフェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より、独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ３が、フェニル又はピリジニルであり、ここでフェニル又はピリジニルは、ハロゲン、低級アルキル及びフルオロ−低級アルキルからなる群より、独立に選択される１〜２個の置換基によって場合により置換されている、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｒ３が、２，５−ジメチル−フェニル、２−メチル−５−クロロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル又は３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｒ３が、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル及びピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、低級アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
  17. Ｒ３が、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル又は３，６−ジメチル−ピラジン−２−イルである、請求項１〜１２又は１６のいずれかに記載の化合物。
  18. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、独立に水素又は低級アルキルである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
  19. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、水素である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
  20. 請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物であって、
    （ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−２−｛４−［２−オキソ−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−エチル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−プロピル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−３−アリル−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−ブチル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロペンチル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｒ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−ベンジル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （＋）−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （−）−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−（ブタン−１−スルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−シクロヘキシル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−２−［４−（１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−６−［４−（１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−４−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−シクロヘキシル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−２−［４−（１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−メチル−ニコチノニトリル、
    （ＲＳ）−１−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、及び
    （Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−ベンジル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン
    からなる群より選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
  21. 請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物であって、
    （ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−４−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（３−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−シクロヘキシル−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、及び
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    からなる群より選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
  22. 請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物であって、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    ４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−プロピル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    １−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［（Ｒ）−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    １−ベンゼンスルホニル−３−シクロヘキシル−４−［（Ｓ）−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−イソプロピル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−３−ブチル−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（３−ヨード−プロピル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−シクロプロピル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−４−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−フェニル）−４−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−４−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−３−ベンジル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−３−プロピル−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−ピリジン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−３−ベンジル−１−シクロプロパンスルホニル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−３−ベンジル−１−（シクロヘキシルメタンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、及び
    （Ｓ）−１−（シクロヘキシルメタンスルホニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン、
    からなる群より選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
  23. 請求項１〜１９又は２２のいずれかに記載の化合物であって、
    （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−４−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−４−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−３−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    （ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（プロパン−２−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、及び
    （Ｓ）−３−ベンジル−４−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−イミダゾリジン−２−オン、
    からなる群より選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
  24. 請求項１〜２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ａ）式（ＩＩ）
    Figure 2010523514
    の化合物を式（ＩＩＩ）
    Figure 2010523514
    の化合物と反応させる工程、
    又は
    ｂ）式（ＩＶ）
    Figure 2010523514
    の化合物を化合物Ｒ２ＮＣＯと反応させる工程、
    又は
    ｃ）式（Ｖ）
    Figure 2010523514
    の化合物を化合物Ｒ１ＳＯ２Ｃｌと反応させる工程、
    又は
    ｄ）式（ＶＩ）
    Figure 2010523514
    の化合物を化合物Ｒ２ＬＧと反応させる工程
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＸは、請求項１〜２３のいずれかに記載した通りであり、ＬＧは、脱離基である］
    を含む製造方法。
  25. 請求項２４記載の方法によって製造される、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
  26. 請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
  27. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
  28. ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の処置及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
  29. ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の治療及び／又は予防処置、特に、上昇した脂質値、上昇したコレステロール値、低ＨＤＬコレステロール値、高ＬＤＬコレステロール値、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、敗血症、炎症性疾患、感染性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝の胆汁鬱滞、肝の線維症、乾癬、アルツハイマー病、障害性／改善性認知機能、ＨＩＶ、癌、加齢関連型の黄斑性変性、遺伝型の黄斑性変性及び／又はシュタルガルト病の治療及び／又は予防処置の方法であって、ヒトまたは動物に、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
  30. ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
  31. 上昇した脂質値、上昇したコレステロール値、低ＨＤＬコレステロール値、高ＬＤＬコレステロール値、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、敗血症、炎症性疾患、感染性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝の胆汁鬱滞、肝の線維症、乾癬、アルツハイマー病、障害性／改善性認知機能、ＨＩＶ、癌、加齢関連型の黄斑性変性、遺伝型の黄斑性変性及び／又はシュタルガルト病の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
  32. ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
  33. 上昇した脂質値、上昇したコレステロール値、低ＨＤＬコレステロール値、高ＬＤＬコレステロール値、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、敗血症、炎症性疾患、感染性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝の胆汁鬱滞、肝の線維症、乾癬、アルツハイマー病、障害性／改善性認知機能、ＨＩＶ、癌、加齢関連型の黄斑性変性、遺伝型の黄斑性変性及び／又はシュタルガルト病の治療及び／又は予防処置のための医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
  34. 上記に記載された発明。
JP2010501464A 2007-03-30 2008-03-18 イミダゾリジノン誘導体 Expired - Fee Related JP5165748B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07105376.3 2007-03-30
EP07105376 2007-03-30
PCT/EP2008/053192 WO2008119657A1 (en) 2007-03-30 2008-03-18 Imidazolidinone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2010523514A true JP2010523514A (ja) 2010-07-15
JP5165748B2 JP5165748B2 (ja) 2013-03-21

Family

ID=39661434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010501464A Expired - Fee Related JP5165748B2 (ja) 2007-03-30 2008-03-18 イミダゾリジノン誘導体

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7625902B2 (ja)
EP (1) EP2142533B1 (ja)
JP (1) JP5165748B2 (ja)
KR (1) KR101171433B1 (ja)
CN (1) CN101641348B (ja)
AR (1) AR065863A1 (ja)
AT (1) ATE533761T1 (ja)
AU (1) AU2008234017B2 (ja)
BR (1) BRPI0809680A2 (ja)
CA (1) CA2681809C (ja)
CL (1) CL2008000875A1 (ja)
DK (1) DK2142533T3 (ja)
ES (1) ES2375586T3 (ja)
IL (1) IL200868A0 (ja)
MX (1) MX2009010567A (ja)
PE (1) PE20090549A1 (ja)
PL (1) PL2142533T3 (ja)
PT (1) PT2142533E (ja)
RU (1) RU2437882C2 (ja)
TW (1) TWI348908B (ja)
WO (1) WO2008119657A1 (ja)
ZA (1) ZA200906467B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010535834A (ja) * 2007-08-13 2010-11-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規ピペラジンアミド誘導体

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2242745A1 (de) * 2008-02-07 2010-10-27 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
WO2012033353A2 (ko) 2010-09-07 2012-03-15 서울대학교 산학협력단 세스터터핀 화합물 및 이들 물질의 용도
PT2968316T (pt) 2013-03-13 2019-10-29 Forma Therapeutics Inc Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenilfenil)carbonil]piperazin-1-il}etano-1-ona e compostos relacionados como inibidores da sintase de ácidos gordos (fasn) para o tratamento do cancro
WO2017083216A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyanopyridine derivatives as liver x receptor beta agonists, compositions, and their use
EA039859B1 (ru) 2016-02-03 2022-03-21 Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3
WO2019023448A1 (en) * 2017-07-26 2019-01-31 Emory University INHIBITORS OF NADPH OXIDASE AND THEIR USE
TWI748194B (zh) 2018-06-28 2021-12-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
CN113382633A (zh) 2018-10-29 2021-09-10 福马治疗股份有限公司 (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式
US20230039836A1 (en) * 2020-01-10 2023-02-09 Uniwersytet Jagiellonski Aromatic sulphonamides derivatives that inhibits pdi a3, their synthesis and use
US20230069886A1 (en) * 2020-01-10 2023-03-09 Uniwersytet Jagiellonski Aromatic sulphonamides derivatives that inhibits pdi a3, their synthesis and use

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001511799A (ja) * 1997-02-13 2001-08-14 ゼネカ・リミテッド オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
JP2002539155A (ja) * 1999-03-15 2002-11-19 テュラリク インコーポレイテッド Ｌｘｒ調節剤
WO2005040109A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
WO2006012173A1 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2006072393A2 (de) * 2005-01-04 2006-07-13 Sanofi-Aventis Sulfonylpyrrolidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2000235960A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-27 Tularik, Inc. Lxr modulators
EP1318976B1 (en) * 2000-09-18 2004-11-24 Glaxo Group Limited Substituted aminopropoxyaryl derivatives useful as agonists for lxr
MXPA04011691A (es) * 2002-05-24 2005-09-12 Pharmacia Corp Moduladores del receptor x anilino hepaticos.
CN1972897A (zh) 2004-06-28 2007-05-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型六氟异丙醇衍生物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001511799A (ja) * 1997-02-13 2001-08-14 ゼネカ・リミテッド オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
JP2002539155A (ja) * 1999-03-15 2002-11-19 テュラリク インコーポレイテッド Ｌｘｒ調節剤
WO2005040109A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
WO2006012173A1 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2006072393A2 (de) * 2005-01-04 2006-07-13 Sanofi-Aventis Sulfonylpyrrolidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010535834A (ja) * 2007-08-13 2010-11-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規ピペラジンアミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0809680A2 (pt) 2014-10-07
PT2142533E (pt) 2012-01-19
ZA200906467B (en) 2010-05-26
ATE533761T1 (de) 2011-12-15
TW200848046A (en) 2008-12-16
CA2681809A1 (en) 2008-10-09
CN101641348B (zh) 2014-09-10
ES2375586T3 (es) 2012-03-02
KR101171433B1 (ko) 2012-08-06
AU2008234017A1 (en) 2008-10-09
TWI348908B (en) 2011-09-21
US20080242677A1 (en) 2008-10-02
JP5165748B2 (ja) 2013-03-21
RU2009139915A (ru) 2011-05-10
RU2437882C2 (ru) 2011-12-27
US7625902B2 (en) 2009-12-01
WO2008119657A1 (en) 2008-10-09
CL2008000875A1 (es) 2008-10-03
MX2009010567A (es) 2009-10-22
EP2142533A1 (en) 2010-01-13
AR065863A1 (es) 2009-07-08
AU2008234017B2 (en) 2011-09-22
CN101641348A (zh) 2010-02-03
PE20090549A1 (es) 2009-05-09
PL2142533T3 (pl) 2012-04-30
CA2681809C (en) 2012-06-05
IL200868A0 (en) 2010-05-17
DK2142533T3 (da) 2011-12-12
KR20090130090A (ko) 2009-12-17
EP2142533B1 (en) 2011-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5165748B2 (ja) イミダゾリジノン誘導体
US10301315B2 (en) Pyrrolopyrimidines as CFTR potentiators
JP5220858B2 (ja) 新規ピペラジンアミド誘導体
ES2791315T3 (es) Agonistas triazoles del receptor APJ
ES2525581T3 (es) Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje
JP2019112449A (ja) 嚢胞性線維症を処置するための新規化合物およびこれらの医薬組成物
TWI421074B (zh) 嘧啶基吲哚啉化合物、含有其之醫藥組成物及嘧啶基吲哚啉化合物之使用
TW200819439A (en) 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
WO2018089360A1 (en) Pyrrole amides as alpha v integrin inhibitors
JP2010521513A (ja) アザ−ピリドピリミジノン誘導体
CN104736533B (zh) Vegfr3抑制剂
WO2019089670A1 (en) Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators
JP5329656B2 (ja) イミダゾリジン誘導体
CA2786537A1 (fr) Derives de 5 - oxo -5, 8- dihydropyrido [2, 3 - d] pyrimidine comme inhibiteurs de kinases camkii pour le traitement de maladies cardiovasculaires
JP2023553291A (ja) Ｔｒｐｍ３媒介性障害を治療するためのアリール誘導体
JP2011516445A (ja) Ｈｄｌ−コレステロール上昇剤としての３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸アミド誘導体
WO2008098096A1 (en) Anti-cytokine heterocyclic compounds
JP6167465B2 (ja) イミダゾ−オキサジアゾール及びイミダゾ−チアジアゾール誘導体
TW202333667A (zh) 嘧啶或吡啶類衍生物及其醫藥用途
WO2021023207A1 (zh) Jak激酶抑制剂及其用途
TW202321232A (zh) 小分子sting拮抗劑

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120626

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20120626

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120925

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20121002

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121023

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20121120

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20121219

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151228

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees