PT2142533E - Derivados de imidazolidinona - Google Patents

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PT2142533E
PT2142533E PT08717926T PT08717926T PT2142533E PT 2142533 E PT2142533 E PT 2142533E PT 08717926 T PT08717926 T PT 08717926T PT 08717926 T PT08717926 T PT 08717926T PT 2142533 E PT2142533 E PT 2142533E
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phenyl
carbonyl
piperazine
benzenesulfonyl
imidazolidin
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Ulrike Obst Sander
Tanja Schulz-Gasch
Henrietta Dehmlow
Bernd Kuhn
Stephan Roever
Matthew Wright
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE IMIDAZOLIDINONA A presente invenção tem por objecto novos derivados de imidazolidinona de fórmula (I):
em que X representa N ou CH; R1 representa alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, heteroarilo ou heteroaril-alquilo inferior, em que um cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo pode eventualmente estar substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior e fluoro-alcoxi inferior; R2 representa alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo l alcenilo inferior, halogéneo-alquilo inferior, inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclilo, hetero-ciclil-alquilo inferior, heteroarilo ou heteroaril-alquilo inferior, em que um cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo podem eventualmente estar substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior e fluoro-alcoxi inferior; R3 representa arilo ou heteroarilo, cujo arilo ou heteroarilo pode estar eventualmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo, CN, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior e fluoro-alcoxi inferior; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11, independentemente uns dos outros, representam hidrogénio ou alquilo inferior ou R4 e R5 estão ligados ou R6 e R7 estão ligados ou R8 e R9 estão ligados ou R10 e i—1 i—1 estão ligados para formar um anel, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados e -R4-R5-, -R6-R7-, -R8-R9- e/ou -R10- R11- representam - (CH2) 2-6~; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista 2 farmacêutico .
Além disso, a presente invenção tem por objecto um processo para o fabrico dos compostos anteriores, preparações farmacêuticas que contêm esses compostos, bem como o uso desses compostos para a produção de preparações farmacêuticas.
Os receptores X do fígado (RXF, LXR em inglês) são membros da superfamília dos receptores das hormonas nucleares. Os RXF são activados por oxiesteróis endógenos e glicose e regulam a transcrição de genes que controlam as várias vias metabólicas. Já foram descritos dois subtipos, RXF alfa e RXF beta (Willy, P.J. et al., Genes Dev. 1995, 9: 1033-45/ Song, C. et al., Proc Natl Acad Sei EUA. 1994, 91: 10809-13). O RXF beta é expresso de forma ubíqua, enquanto o RXF alfa é expresso, predominantemente, em tecidos que metabolizam o colesterol tais como fígado, tecido adiposo, intestino e macrófagos. Os RXF regulam uma variedade de respostas fisiológicas, incluindo a regulação da absorção do colesterol, a eliminação do colesterol (síntese de ácidos biliares) e o transporte do colesterol dos tecidos periféricos, através das lipoproteínas do plasma, para o fígado. Os RXF também parecem regular os genes envolvidos no metabolismo da glicose, no metabolismo do colesterol no cérebro, na diferenciação celular e na apoptose, inflamação e doenças infecciosas (Geyeregger, R. et al., Cell. Mol. Life. Sei. 2006, 63: 524-539) .
Cerca de metade dos doentes com doença arterial coronária têm baixas concentrações de colesterol de lipoproteína de alta densidade (C-LAD, em inglês HDL-C) no plasma. A função ateroprotectora das LAD foi destacada há quase 25 anos e estimulou a exploração dos factores 3 genéticos e ambientais que influenciam os níveis de C-LAD (Miller NE., Lipids 1978, 13: 914-9). A função protectora das LAD deriva do seu papel em um processo denominado transporte inverso de colesterol (Forrester, J.S. e Shah, P.K., Am. J. Cardiol. 2006, 98: 1542-49). As LAD medeiam a eliminação do colesterol de das células nos tecidos periféricos, incluindo as células de macrófagos nas lesões ateroscleróticas da parede arterial. As LAD fornecem o seu colesterol ao fígado e aos órgãos que metabolizam esteróis, para a conversão em bílis e eliminação nas fezes. Estudos têm demonstrado que os níveis de C-LAD são preditivos de risco de doença das artérias coronárias, independentemente dos níveis de colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (C-LBD, em inglês LDL-C) (Gordon, T. et al., Am J Med. 1977, 62: 707-14) .
Actualmente, a prevalência estimada, ajustada à idade, entre os americanos de 20 anos e mais velhos que têm um C-LAD inferior a 35 mg/dl é de 16 % (homens) e de 5,7 % (mulheres). Obtém-se um aumento substancial do C-LAD por tratamento com niacina em várias formulações. No entanto, os substanciais efeitos colaterais desfavoráveis limitam o potencial terapêutico desta abordagem.
Tem-se observado que mais de 90 % dos 14 milhões de doentes diagnosticados com diabetes do tipo 2 nos Estados Unidos têm peso excessivo ou são obesos e uma alta proporção dos doentes com diabetes do tipo 2 têm concentrações anormais de lipoproteínas. Estudos têm mostrado que a prevalência de colesterol total > 240 mg/dl é de 37 % em homens diabéticos e de 44 % em mulheres. As taxas de C-LBD > 160 mg/dl são de 31 % e de 44 % e para o C-LAD < 35 mg/dl são de 2 8 % e de 11 %, em homens e mulheres diabéticos, respectivamente. A diabetes é uma 4
doença na qual a capacidade de um doente para controlar os níveis de glicose no sangue está diminuída por causa do comprometimento parcial em resposta à acção da insulina. A diabetes do tipo II (DT2) também é chamada de diabetes mellitus não dependente de insulina (DMNDI) e tem sido demonstrado que aflige 80 -90 % de todos os doentes diabéticos em países desenvolvidos. Na DT2, as ilhotas de Langerhans do pâncreas continuam a produzir insulina. No entanto, os órgãos-alvo para a acção da insulina, principalmente os músculos, o fígado e o tecido adiposo, exibem uma resistência profunda ao estímulo da insulina. 0 corpo continua a compensar através da produção, de forma não fisiológica, de níveis elevados de insulina que, em última análise, diminuem nos estágios tardios da doença, devido à exaustão e à falta de capacidade do pâncreas para produzir insulina. Assim, a DT2 é um síndroma metabólico cardiovascular associado a múltiplas co-morbidades, incluindo a resistência à insulina, a dislipidémia, a hipertensão, a disfunção endotelial e a aterosclerose inflamatória. A primeira linha de tratamento da dislipidémia e da diabetes, envolve actualmente e geralmente uma dieta de baixo teor de gordura e baixo teor de glicose, exercício e perda de peso. Porém, a adesão pode ser moderada e, à medida que a doença progride, torna-se necessário o tratamento das várias deficiências metabólicas com agentes que regulam os lípidos tais como estatinas e fibratos para a dislipidémia e fármacos hipoglicémicos, por exemplo, sulfonilureias, metformina ou substâncias sensíveis à insulina da classe da tiazolidinodiona (TZD) de agonistas de RyAPP (receptor gama activado pelo proliferador de peroxissoma (em inglês PPARy) , para a resistência à insulina. Estudos recentes evidenciam que os reguladores de 5 RXF irão dar origem a compostos com um maior potencial terapêutico e, como tal, os reguladores dos RXF deverão melhorar o perfil lipidico no plasma e aumentar os níveis de C-LAD (Lund, E.G. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23: 1169-77; Mitro, N. et al. , Nature 2007, 445: 219-23). Os RXF também são conhecidos por controlarem o efluxo do colesterol a partir da espuma de células de macrófagos da lesão aterosclerótica e os agonistas de RXF têm mostrado ser ateroprotectores (Joseph, S.B. e Tontonoz, P., Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3: 192-7). Assim, os moduladores dos RXF seriam tratamentos eficazes para a doença aterosclerótica subjacente à morbidez e à mortalidade cardiovasculares com origem em acidentes vasculares cerebrais e doenças cardíacas. Observações recentes também sugerem que existe um efeito independente, mediado por RXF, na sensibilização à insulina, para além do seu papel na ateroprotecção (Cao, G. et al., Biol Chem. 2003, 278:1131-6) . Assim, os reguladores de RXF também podem mostrar uma eficácia terapêutica superior no aumento das LAD e na ateroprotecção, com efeitos adicionais sobre a diabetes, em comparação com as terapêuticas actuais.
Tem-se verificado que os novos compostos da presente invenção ligam-se e activam selectivamente RXF alfa e RXF beta ou co-activam RXF alfa e RXF beta. Consequentemente, a absorção de colesterol é reduzida, o colesterol de LAD está aumentado e a aterosclerose inflamatória é reduzida. Dado que múltiplas facetas combinadas de dislipidémia e de homeostase do colesterol são reconhecidas pelos moduladores de RXF, os novos compostos da presente invenção têm um maior potencial terapêutico em comparação com os compostos já conhecidos na técnica. Podem, portanto, ser utilizados no tratamento e na profilaxia de doenças que são moduladas por agonistas de RXF alfa ou RXF beta. Tais doenças incluem 6 níveis elevados de lípidos e de colesterol, particularmente colesterol de LAD baixo, colesterol de LBD elevado, doenças ateroscleróticas, diabetes, particularmente diabetes mellitus não dependentes de insulina, síndrome metabólica, dislipidémia, doença de Alzheimer, septicémia e doenças inflamatórias, tais como colite, pancreatite, colestase/ fibrose do fígado, psoríase e outras doenças inflamatórias da pele e doenças que têm um componente inflamatório, como a doença de Alzheimer ou função cognitiva deficiente/ susceptível de melhoria. Além disso, os novos compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de doenças infecciosas tais como VIH, cancro e profilaxia de formas de degeneração macular relacionadas com a idade e herdadas (por exemplo, doença de Stargardt).
Outros compostos que se ligam e activam RXF alfa e RXF beta já foram sugeridos previamente (por exemplo: na WO 03/0997 69) . No entanto, ainda há uma necessidade de novos compostos com melhores propriedades. A presente invenção tem por objecto novos compostos de fórmula (I) que se ligam a RXF alfa e/ou RXF beta. Os compostos da presente invenção, inesperadamente, exibem propriedades farmacológicas melhoradas, em comparação com os compostos conhecidos na técnica, no que respeita, por exemplo, à estabilidade metabólica, à selectividade, à bio-disponibilidade e à actividade.
Salvo indicação em contrário, as definições que se seguem são estabelecidas para ilustrar e definir o sentido e o âmbito dos vários termos usados para descrever aqui a presente invenção.
Nesta memória descritiva, o termo "inferior" é usado para designar um grupo composto por um a sete, de 7 preferência por um a quatro átomos de carbono. 0 termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, sendo preferidos o flúor, o cloro e o bromo. 0 termo "alquilo", sozinho ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturado, monovalente, de cadeia linear ou ramificada com um a vinte átomos de carbono, de preferência, um a dezasseis átomos de carbono, mais preferencialmente um a dez átomos de carbono. Grupos alquilo inferior, conforme descrito a seguir, também são grupos alquilo preferidos. A expressão "alquilo inferior", sozinha ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical alquilo monovalente, de cadeia linear radical ou ramificada, com um a sete átomos de carbono, de preferência, um a quatro átomos de carbono. Este termo é ainda exemplificado por radicais, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo e similares.
Os grupos alquilo inferior podem estar substituídos, por exemplo, por la 5, de preferência 1 a 3, átomos de halogéneo. Esses grupos são referidos como "halogéneo- alquilo inferior". Exemplos de grupos halogéneo-alquilo inferiores são, por exemplo, os grupos clororetilo ou iodopropilo. A expressão "fluoro-alquilo inferior" refere-se a grupos alquilo inferior que estão substituídos com um ou mais átomos de flúor. Exemplos de grupos fluoro-alquilo inferiores são, por exemplo CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH e CF2H-CF2. 8 0 termo "alcenilo", sozinho ou em combinação com outros grupos, representa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreendendo uma ligação olefínica e até 20, de preferência até 16 átomos de carbono. A expressão "alcenilo inferior" refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreendendo uma ligação olefínica e até 7, de preferência até 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo, 2- propenilo. 0 termo "amino", isoladamente ou em combinação, significa um grupo de amina primária, secundária ou terciária, ligado através do átomo de azoto a um grupo de amina secundária comportando um substituinte de alquilo ou cicloalquilo e um grupo de amina terciária comportando dois substituintes alquilo ou cicloalquilo semelhantes ou diferentes ou os dois substituintes de azoto, em conjunto formando um anel, tal como, por exemplo, -NH2, metilamina, etilamina, dimetilamina, dietilamina, metil-etilamina, pirrolidin-l-ilo ou piperidino, etc. O termo "cicloalquilo" refere-se a um radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, de preferência de 3 a 6 átomos de carbono, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. O termo "alcoxi" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' representa um alquilo. O termo "alcoxi inferior" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' representa alquilo inferior. O termo "fluoro-alcoxi inferior" refere-se ao grupo em que R' ' representa fluoro-alquilo inferior. Exemplos de grupos fluoro-alcoxi inferior são, por exemplo CFH2-0, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-0, (CF3)2CH-0 e 9 cf2h-cf2-o. 0 termo "alquileno" refere-se a um grupo de hidrocarboneto alifático, saturado, bivalente, de cadeia linear ou ramificada, de 1 a 20 átomos de carbono, de preferência 1 a 16 átomos de carbono, mais preferencialmente até 10 átomos de carbono. Grupos alquileno inferior, conforme descrito a seguir, também são grupos alquileno preferidos. O termo "alquileno inferior" refere-se a um grupo de hidrocarboneto alifático, saturado, bivalente, de cadeia linear ou ramificada, de 1 a 7, de preferência de 1 a 6 ou de 3 a 6 átomos de carbono. Os grupos de alquileno inferior ou alquileno de cadeia linear são os preferidos. O termo "arilo", sozinho ou em combinação, refere-se ao grupo fenilo ou naftilo, de preferência ao grupo fenilo, que pode estar opcionalmente substituído por 1 a 5, de preferência 1 a 3 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, hidroxi, CN, CF3, amino, aminocarbonilo, carboxi, N02 dioxo-alquileno inferior (por exemplo, formando um grupo benzodioxilo), (alquil inferior)-sufonilo, amino-sulfonilo, (alquil inferior)-carbonilo, (alquil inferior)-carboniloxi, (alquil inferior)-carbonil-NH, (alcoxi inferior)-carbonilo, fluoro-(alquil inferior), fluoro-(alcoxi inferior), (alcoxi inferior)-alquilo inferior, cicloalquilo e feniloxi. Naftilo também é um arilo preferido. Os substituintes preferidos são halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, CN e (alcoxi inferior)-carbonilo. Além disso, os grupos arilo podem estar, de preferência, substituídos, conforme descrito a seguir na descrição e nas reivindicações. 10 0 termo "heterociclilo", isoladamente ou em combinação significa um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado, mono- ou bicíclico, parcialmente insaturado, que contém 4 a 10 átomos no núcleo, que contém um ou mais heteroátomos, preferencialmente um a três, seleccionados entre oxigénio, azoto e enxofre. Exemplos desses grupos heterociclilo são piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piranilo, morfolinilo e oxetanilo. Preferenciais são o piperidinilo e o piranilo. Outro heterociclilo preferido é o tetra-hidropiranilo. Um grupo heterociclilo pode ter, opcionalmente, um modelo de substituição, conforme descrito anteriormente em ligação com o termo "arilo". Além disso, os grupos heterociclilo podem estar, de preferência, substituídos conforme descrito a seguir na descrição e nas reivindicações. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um anel aromático monociclico com 5 a 6 átomos no núcleo ou a um anel bicíclico com 9 a 10 átomos no núcleo, que pode incluir 1, 2 ou 3 átomos seleccionados entre azoto, oxigénio e/ou enxofre, tais como furilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, 3-tieno[3,2-c]piridin-4-ilo e quinolinilo. Grupos heteroarilo preferidos são piridinilo, pirazinilo e 3-tieno[3,2-c]-piridin-4-ilo, particularmente piridinilo. Outros grupos heteroarilo preferidos são benzo[d]isotiazolilo e benzo-oxazolilo. Um grupo heteroarilo pode ter, opcionalmente, um modelo de substituição, conforme descrito anteriormente em ligação com o termo "arilo". Além disso, os grupos 11 heteroarilo podem estar, de preferência, substituídos conforme descrito a seguir na descrição e nas reivindicações. A expressão "grupo eliminável" refere-se a um grupo que pode ser deslocado por um nucleófilo (por exemplo, uma amina secundária). Grupos elimináveis típicos são, por exemplo: Cl, Br, I, 0-S02-alquilo inferior (em que 0-S02-CH3 = OMs), 0-S02-fluoro-alquilo inferior (em que 0-S02-CF3 = OTf) , 0-S02-arilo (em que 0-S02-ptolilo = OTs), 0-(para-nitrofenilo) . A expressão "grupo de protecção" refere-se a grupos que são utilizados para proteger, temporariamente, os grupos funcionais, especialmente os grupos hidroxi, ácido e amino. Exemplos de grupos de protecção são benzilo, p-metoaibenzilo, t-butil-dimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, t-butil-difenilsililo, metilo, etilo, t-butilo, t-butiloxicarbonilo e benziloxicarbonilo.
Os compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos desses sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são sais de compostos de fórmula (I) com ácidos inorgânicos, compatíveis sob o ponto de vista fisiológico, tais como, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfórico; ou com ácidos orgânicos, tais como, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico ou ácido salicílico.
Em detalhe, a presente invenção tem por objecto 12 compostos de fórmula (I)
em que X representa N ou CH; R1 representa alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, heteroarilo ou heteroaril-alquilo inferior, em que um cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo pode eventualmente estar substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior e fluoro-alcoxi inferior; R2 representa alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, halogéneo-alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, heteroarilo ou heteroaril-alquilo inferior, em que cicloalquilo, arilo, hetero- 13 ciclilo ou heteroarilo podem eventualmente estar substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior e fluoro-alcoxi inferior; R3 representa arilo ou heteroarilo, cujo arilo ou heteroarilo pode estar eventualmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo, CN, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior e fluoro-alcoxi inferior; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11, independentemente uns dos outros representam hidrogénio ou alquilo inferior ou R4 e R5 estão ligados ou R6 e R7 estão ligados ou R8 e R9 estão ligados ou R10 e 1-1 i—1 CC estão ligados para formar um anel, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados e -R4-R5-, -R6-R7-, -R8-R9- e/ou -R10-R11- representam - (CH2) 2-6-; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula (I) são individualmente preferidos e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico são individualmente preferidos, sendo os 14 compostos de fórmula (I) particularmente preferidos.
Os compostos de fórmula (I) têm um ou mais átomos de C assimétricos e, portanto, podem existir como uma mistura enantiomérica, uma mistura de estereoisómeros ou como compostos opticamente puros.
Os compostos preferidos da presente invenção são aqueles em que X representa N. Outros compostos preferidos da presente invenção são aqueles em que R1 representa alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior ou fenilo, fenilo esse que está eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior e fluoro-alcoxi inferior. Mais preferencialmente, R1 representa alquilo inferior ou fenilo, fenilo esse que está eventualmente substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo e fluoro-alquilo inferior. Ainda mais preferencialmente, R1 representa isopropilo, 2-trifluormetil-fenilo, 2-cloro-fenilo ou 2,3-dicloro-fenilo. Além disso, é preferível que R1 represente fenilo. Outros compostos de fórmula (I) preferidos, tal como descrito antes, são aqueles em que R1 representa piridinilo, naftilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo inferior, particularmente aqueles em que R1 representa naftilo.
Outra modalidade preferida da presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), como descrito antes, onde R2 representa alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo ou fenilo, fenil esse que está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo. De preferência, R1 representa isopropilo, ciclo-hexilo, 15 fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenil ou 2,4-difluoro-fenil. Outros compostos de fórmula (I) preferidos, tal como descrito antes, são aqueles em que R2 representa halogéneo-alquilo inferior, tetra-hidropiranilo, piridinilo ou aril-alquilo inferior, particularmente aqueles em que R2 representa benzilo.
Além disso, é preferível que R3 represente fenilo ou um heteroarilo seleccionado do grupo que consiste em piridinilo, 3-tieno[3,2-c]piridin-4-ilo ou pirazinilo, fenilo ou heteroarilo esses que estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo, CN, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior e alcoxi inferior. Mais preferencialmente, R3 representa fenilo ou piridilo, fenilo ou piridilo esses que estão eventualmente substituídos com 1 a 2 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo, alquilo inferior e fluoro-alquilo inferior. Ainda mais preferencialmente, R3 representa 2,5-dimetil-fenilo, 2-metil-5-cloro-fenilo, 3-trifluormetil-piridin-2-ilo, 3-cloro-piridin-2-ilo ou 3-bromo-6-metil-piridin-2-ilo. Outros compostos de fórmula (I) preferidos, tal como descrito antes, são aqueles em que R3 representa um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em benzo-[d]isotiazolilo, benzo-oxazolilo e pirazinilo, heteroarilo esse que está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior, particularmente aqueles em que R3 representa benzo[d]isotiazol-3-ilo ou 3,6-dimetil-pirazin-2-ilo.
Compostos preferidos, de acordo com a presente invenção, são aqueles, em que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e 16 R11 representam, independentemente, hidrogénio ou alquilo inferior. Além disso, é preferível que, pelo menos 4 de R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 representem hidrogénio. Também é preferível que não mais do que dois de -R4-R5-, -Rs-R7-, -R8-R9- e -R10-R11- estejam unidos para formar um anel. Os compostos particularmente preferidos, de acordo com a presente invenção, são aqueles, em que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 representam hidrogénio.
Em particular, os compostos preferidos são os compostos de fórmula (I) descritos nos exemplos como compostos individuais, bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula (I) preferidos são os seleccionados no grupo que consiste em: (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(3-metoxibenzeno-sulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzenesulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-Metoxi-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-Metoxi-benzeno-sulfonil)-3-fenil-4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-Metoxi-benzeno-sulfonil)-3-fenil-4-[4-(3-tri-fluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-Metoxi-benzeno-sulfonil)-4-[4-(3-metil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-Metoxi-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2-metoxi- 17 fenil)-piperidino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2-Cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil) -imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazine-l-carbonil]-3-fenil-1-(tolueno-4-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-1-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -3-fenil-l-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)—2—{4—[2-Oxo-3-fenil-l-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil) -imidazolidino-4-carbonil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-etil-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-isopropil-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-propil-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-Alil-l-benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-butil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil) -piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclopentil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil) -piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil) -piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-{2,5-dimetil-fenil)- 18 piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (R) -l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (S) -l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-(2-fluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(3-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(4-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-(4-fluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona, (S)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-(4-fluoro-fenil)-imidazolidin- 2- ona, (S)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2,4-difluoro-fenil)-4-[4-(2,5 dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-benzil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil) -piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (+)-4-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil] 3- (2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (-)-4-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil] 3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-Cloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil) -piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2- ona, (RS)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,4-Difluoro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-1-(3,3,3-trifluoro-propano-l-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(Butano-l-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]- imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-3-ciclo-hexil-imidazolidin-2-ona, (RS)-2-[4-(l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carbonil)-piperazin-l-il]-nicotinonitrilo, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-(4-piridin-2-il-piperazino-l-carbonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(5-tri-fluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-6-[4-(l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carbonil)-piperazin-l-il]-nicotino-nitrilo, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-(4-tieno[3,2-c]- 20 piridin-4-il-piperazino-l-carbonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-Fenil-l-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-tri-fluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-di-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(3-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-l-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(3-bromo-6-metil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-3-ciclo-hexil-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-2-[4-(l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carbonil)-piperazin-l-il]-6-metil-nicotinonitrilo, (RS)-1-(2,3-Dicloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,5-Dicloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(2 — fluoro-benzeno-sulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(3-fluoro-benzeno-sulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-Cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil- 21 imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-Difluorometoxi-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazine-l-carbonil]-3-fenil-1-(3-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-(3',6'-dimetil-2,3,5, 6-tetra-hidro-[1,2']bipirazinil-4-carbonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazine-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,5-Difluoro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-di-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,6-Dicloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona e (S)-l-benzeno-sulfonil-3-benzil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula (I) particularmente preferidos são os seleccionados no grupo que consiste em: (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-1-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -3-fenil-l-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)- 22 piperazino-l-carbonil]-3-isopropil-imidazolidin-2-ona, (S)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-(2-fluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona, (S)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2,4-difluoro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-tri-fluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-di-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(3-bromo-6-metil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-3-ciclo-hexil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,3-Dicloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona e (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazine-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Outros compostos preferidos de fórmula (I) são os seleccionados no grupo que consiste em: 23 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazino-l-carbonil)-3-(2-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-esulfonil-4-(4-benzo-oxazol-2-il-piperazino-l-carbonil)-3-(2-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona, 4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil- 1- (piridinoe-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin- 2- ona, (S)-1-(2-Cloro-benzeno-su(fonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-propil-4-[4-(3-tri-fluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, 1-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[(R)-2-metil-4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[(S)-2-metil-4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-isopropil-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-3-Butil-l-(2-cloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-(3-iodopropil)-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-ciclopropil-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]- 24 imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-(tetra-hidro-piran-4-il)-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-(3',6'-Dimetil-2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']bi-pirazinil-4-carbonil)-3-fenil-l-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-(3' , 6'-dimetil-2, 3,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipirazinil-4-carbonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2,4-Difluoro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2,4-Difluoro-fenil)-4-(3',6'-dimetil-2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipirazinil-4-carbonil)-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(3-Cloro-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2-Cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(propane-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2-Cloro-fenil)-4-(3',6’-dimetil-2,3,5,6-tetra-hidro- [1,2']bipirazinil-4-carbonil)-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2-Cloro-fenil)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (S)-3-Benzil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -1-(naftaleno-l-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (S)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(naftaleno-l-sulfonil)-3-propil-imidazolidin-2-ona, (S)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-piridin-2-il-imidazolidin-2- 25 ona (S)-3-Benzil-l-ciclopropano-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-3-Benzil-l-(ciclo-hexilmetano-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona e (S)-1-(Ciclo-hexilmetano-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Outros compostos particularmente preferidos, de fórmula (I), são os seleccionados no grupo que consiste em: (RS) -l-Benzeno-sulfonil-4-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazino-l-carbonil)-3-(2-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-(3',6'-Dimetil-2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']bi-pirazinil-4-carbonil)-3-fenil-l-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2-Cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(propanoe-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona e (S)-3-Benzil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -1-(naftaleno-l-sulfonil)-imidazolidin-2-ona e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista 26 farmacêutico .
Deve entender-se que os compostos de fórmula geral (I), na presente invenção, podem ser derivados, nos grupos funcionais, para originar derivados que são capazes de se converter novamente no composto parental in vivo. A presente invenção ainda tem por objecto um processo para o fabrico de compostos de fórmula (I), tal como definido antes, cujo processo compreende a) a reacção de um composto de fórmula (II)
(II) com um composto de fórmula (III)
ou b) a reacção de um composto de fórmula (IV) 27
ÍÍV) com um composto R2NCO ou c) a reacção de um composto de fórmula (V)
(V) com um composto R1S02C1 ou c) a reacção de um composto de fórmula (VI) 28
com um composto R2LG, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e X têm os significados definidos antes e GE representa um grupo eliminável.
As reacções anteriores podem ser realizadas em condições bem conhecidas pelos especialistas nesta técnica, como por exemplo descrito a seguir no contexto dos esquemas 1, 2, 3 e 4. A presente invenção também tem por objecto compostos de fórmula (I), tal como definido antes, quando preparados por um processo tal como descrito antes.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por processos conhecidos na técnica ou como descrito a seguir. Salvo indicação em contrário, os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e X têm o significado descrito antes.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por processos conhecidos na técnica ou como descrito a seguir nos esquemas 1 a 4. Todas as matérias-primas ou estão comercialmente disponíveis, estão descritas na literatura 29 ou podem ser preparadas por processos conhecidos na técnica. Salvo indicação em contrário, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,R8, R9, R10, R11 e X têm o significado descrito antes.
Como será compreendido pelos especialistas na técnica, para a preparação de produtos enantiomericamente puros, devem utilizar-se matérias-primas enantiomericamente puras. Além disso, os compostos de fórmula I podem ser separados nos compostos enantiomericamente puros por cromatografia em coluna de CLAR quiral, cromatografia com um eluente quiral ou por cristalização por via de sais diastereoméricos.
Esquema 1 (Processo A) o •vnr
0í A
O
-OH «tapa a '0 &
R*MCO 6 o__rL -N,
GP Q. O. etapa c
GP
GP
R
O,
GP
etapa
d)
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os processos descritos no esquema 1: a serina 2, devidamente protegida, tanto na sua forma racémica ou como na sua forma enantiomericamente pura, bem como os cloretos de sulfonilo 3 ou estão comercialmente disponíveis, descritos na literatura ou podem ser preparados por 30 processos conhecidos pelos especialistas na técnica. Pode-se fazer a sulfonilação de 2 pelo tratamento com cloretos de sulfonilo 3 em dissolventes tais como diclorometano, tetra-hidrofurano, N,N- dimetilacetamida ou dioxano, na presença de bases, tais como N-etil-di-isopropilamina, trietilamina ou piridina, eventualmente na presença de DMAP, a 0 °C até à temperatura ambiente (etapa a) . A reacção de Mitsunobu 4, que significa o tratamento com um azodicarboxilato de dialquilo tal como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de di-isopropilo ou diazodi-carboxilato de di-terc-butilo e com trifenilfosfina num dissolvente como tetra-hidrofurano, a 0 °C até à temperatura ambiente, leva à formação de uma aziridina 5 (etapa b) . Alternativamente, o grupo hidroxi de 4 pode ser convertido num grupo eliminável pelo tratamento com um cloreto de sulfonilo tal como cloreto de metilsulfonilo ou cloreto de tosilo, na presença de uma base tal como N-etil-di-isopropilamina, trietilamina ou piridina, num dissolvente, tal como diclorometano ou tetra-hidrofurano, a 0 °C até à temperatura ambiente. 0 tratamento subsequente com uma base tal como NaH, trietilamina ou W-etil-di-iso-propilamina, num dissolvente como tetra-hidrofurano ou N, N-dimetilacetamida, a uma temperatura de 0 °C até à temperatura de refluxo origina a aziridina 5. 0 tratamento de 5 com um isocianato 6 (tanto comercialmente disponível como descrito na literatura ou preparado por processos conhecidos dos especialistas na técnica), na presença de um de halogeneto de metal, tal como iodeto de sódio ou brometo de magnésio, num dissolvente, tal como tetra-hidrofurano ou dioxano, a temperaturas entre 0 °C e a temperatura ambiente origina a sulfonil-imidazolidinona 7 (etapa c). 0 grupo de protecção (GP) do composto 7 pode ser clivado no caso dos ésteres metílicos e etílicos pelo tratamento com hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio num dissolvente como água, 31 metanol, etanol, tetra-hidrofurano ou as suas misturas, a temperaturas entre 0 °C e 60° C. Os ésteres de terc-butilo podem ser clivados em condições ácidas tais como ácido trifluoroacético, HC1 ou ácido fórmico em dissolventes como diclorometano, tetra-hidrofurano ou dioxano, a temperaturas entre 0 °C e 60 °C. Os ésteres benzilicos podem ser clivados por hidrogenação em dissolventes como metanol, etanol ou acetato de etilo utilizando Pd/C como catalisador para originar o ácido 8 (etapa d) . Para mais informações sobre grupos de protecção, ver T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective groups in organic synthesis" segunda edição, John Wiley & Sons, 1991. A condensação do ácido carboxilico 8 e da amina 9 pode ser obtida através de processos bem conhecidos para a formação de amidas, tais como a utilização de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etil-carbodi-imida e (EDCI), tetrafluoroborato de 0-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-N,N,N,N-tetra-metilurónio (TFTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3, 3-tetrametilurónio (HATU) ou hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (BOP) ou outros reagentes de acoplamento, na presença de uma base como a etil-di-isopropil-amina, trietilamina, N-metil-morfolina, eventualmente na presença de 4-dimetilamino-piridina ou 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt), em dissolventes como tetra-hidrofurano, diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida ou dioxano, a temperaturas entre 0 °C e temperatura ambiente (etapa e) . Alternativamente, pode-se utilizar um procedimento em duas etapas: tratamento do ácido 8 com cloreto de oxalilo em CH2CI2, na presença de DMF ou com cloreto de tionilo em tolueno, seguido da reacção com a amina 9. 32
Esquema 2 (Processo B)
Uma síntese alternativa de compostos de fórmula (I) está descrita no esquema 2: a sulfonilação de serina 10, quer na sua forma racémica ou na sua forma enantiomericamente pura, pode ser conseguida pelo tratamento com um cloreto de sulfonilo 3, na presença de uma base, como NaOH, Na2CC>3 ou NaHCC>3, num dissolvente, como água, acetona, éter dietílico, tetra-hidrofurano, tolueno ou as suas misturas, a uma temperatura entre 0 °C e a temperatura ambiente para originar a sulfonamida 11 (etapa a) . A condensação do ácido carboxíclico 11 e a amina 9 podem conseguir-se por processos bem conhecidos para a formação de amidas, tais como a utilização de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etil-carbodi-imida (EDCI), tetrafluoroborato de O-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-N,N,N,N-tetra-metilurónio (TFTU), hexafluorofosfato de 0- 33 (7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (HATU) ou hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris-(dimetil-amino)fosfónio (BOP) ou outros reagentes de acoplamento, na presença de uma base, tal como etil-di-isopropil-amina, trietilamina, N-metilmorfolina, eventualmente na presença de 4-dimetilaminopiridina ou 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt) em dissolventes como tetra-hidrofurano, diclorometano, di-metilformamida, dimetilacetamida ou dioxano, a temperaturas entre 0 °C e a temperatura ambiente para dar origem ao composto 12 (etapa b) . Alternativamente, pode-se utilizar um procedimento em duas etapas: o tratamento do ácido 11 com cloreto de oxalilo em CH2CI2, na presença de DMF ou com cloreto de tionilo em tolueno, seguido da reacção com a amina 9. A reacção de Mitsunobu de 12, significa que o tratamento com um azodicarboxilato de dialquilo, como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de di-iso-propilo ou diazodicarboxilato de di-terc-butilo e com tri-fenilfosfina, num dissolvente tal como tetra-hidrofurano, a 0 °C até à temperatura ambiente, leva à formação de uma aziridina 13 (etapa c) . Alternativamente, o grupo hidroxi de 12 pode ser convertido num grupo eliminável pelo tratamento com um cloreto de sulfonilo tal como cloreto de metilsulfonilo ou cloreto de tosilo, na presença de uma base tal como N-etil-di-isopropilamina, trietilamina ou piridina, num dissolvente, tal como diclorometano ou tetra-hidrofurano, a 0 °C até à temperatura ambiente. 0 tratamento subsequente com uma base, tal como NaH, trietilamina ou N-etil-di-isopropilamina, num dissolvente como tetra-hidrofurano ou N, N-dimetilacetamida, a uma temperatura de 0 °C até ao refluxo, pode originar a aziridina 13. 0 tratamento de 13 com um isocianato 6, na presença de um halogeneto de metal, tal como iodeto de sódio ou brometo de magnésio, num dissolvente, tal como tetra-hidrofurano ou dioxano, a temperaturas entre 0 °C e a 34 temperatura ambiente origina compostos de fórmula (I) (etapa d).
Esquema 3: (Processo C)
O.
etapa, a«δ*ηΓ pft» Re-T-k. *ArR10| R11 RS
J». HN
O R7 K4"w-Nv^Ra R5"T Ίρ^δ R6pkyA-fifO ^ * R11 R7
RS etapa b
(!) 15 14
Outro processo para sintetizar os compostos de fórmula (I) está descrito no esquema 3: a ligação de N-arilsulfonilo das N-arilsulfonil-imidazolidinonas, tal como os compostos 14 (obtidos pelo processo A ou pelo processo B) , pode ser clivada em condições redutoras usando magnésio em metanol à temperatura de refluxo (ver J. Heterocyclic Chem. 2004, 41, 737) para originar as imidazolidinonas 15 (etapa a). A sulfonilação dos compostos 15 é conseguida com os cloretos de sulfonilo 5, em dissolventes tais como dimetilacetamida, tetra-hidrofurano, dioxano ou dicloro-metano, na presença de bases, tais como hidreto de sódio, N-etil-di-isopropilamina ou trietilamina, eventualmente na presença de DMAP, a 0 °C até à temperatura ambiente (etapa b) . 35
Esquema 4 (Processo D)
No esquema 4, descreve-se uma síntese alternativa de compostos da fórmula geral (I). 0 ácido (S)- (-)-oxo-1,5-imidazolino-carboxílico 16, protegido apropriadamente e as aminas 9 ou estão disponíveis no mercado, descritos na literatura ou podem ser preparados por processos bem conhecidos pelos especialistas na matéria. A condensação de 16 e 9 pode ser conseguida por processos bem conhecidos para a formação de amidas, tais como a utilização de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida (EDCI), tetrafluoroborato de 0-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-N,N,N,N-tetra-metilurónio (TFTU), hexafluoro-fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónio (HATU) ou hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)fosfónio (BOP) ou outros reagentes de acoplamento, na presença de uma base como etil-di-iso-propil-amina, trietilamina, N-metilmorfolina, eventualmente na presença de 4-dimetilamino-piridina ou 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt), em dissolventes tal como diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida ou dioxano, a temperaturas entre 0 °C e temperatura ambiente (etapa a) . 36
Alternativamente, pode-se utilizar um procedimento em duas etapas: o tratamento do ácido 16 com cloreto de oxalilo em CH2C12, na presença de DMF ou com cloreto de tionilao em tolueno, seguido da reacção com a amina 9. A sulfonilação do composto 17 é conseguida com os cloretos de sulfonilo 3, em dissolventes tais como diclorometano, THF, DMF ou dioxano, com bases, tais como N-etil-di-isopropilamina ou trietilamina, eventualmente na presença de DMAP, a 0 °C até à temperatura ambiente (etapa b). 0 grupo de protecção (GP) dos compostos 18 pode ser clivado por hidrogenação em dissolventes como metanol, etanol, acetato de etilo com Pd/C para grupos Cbz ou utilizando condições ácidas, tal como com TFA em CH2CI2 ou HC1 em dioxano para grupos BOC para produzir a sulfonil-ureia 19 (etapa c) . 19 pode ser tratada com os agentes de alquilação R2-X, 20, nos quais X representa um grupo eliminável tal como Cl, Br, I, OMs, OTs ou OTf. Estas reacções são realizadas na presença de uma base tal como CS2CO3 ou K2CO3 em dissolventes inertes, tais como acetona, dioxano, DMF ou DMA, eventualmente na presença de Kl ou Nal para dar origem a (I) (etapa d) . Alternativamente, a sulfonil-ureia 19 pode ser tratada com agentes de alquilação R2-X, 20, na presença de hidreto de sódio em dissolventes tais como DMA, DMF ou THF, a temperaturas entre 0 °C até ao refluxo do dissolvente. Para os compostos de fórmula (I), em que R2 = arilo ou heteroarilo pode-se utilizar a arilação/heteroarilação de ureias catalisada por paládio. A sulfonil-ureia 19 pode ser tratada com R2-X, 20 (com X = Cl, Br, I ou TfO) usando
Xantphos, P(o-Tol)3 ou P(t-Bu)3 como ligante, Pd(OAc)2/ Pd2dba2 como fonte de paládio e bases tais como NaOtBu, NaOH, CS2CO3 em dissolventes tais como dioxano, THF ou tolueno, para produzir (I). A conversão de um composto de fórmula (I) num seu sal 37 aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode ser realizada por tratamento desse composto com um ácido inorgânico, por exemplo, um halogeneto de hidrogénio, como por exemplo, ácido clorídrico ou ácido bromídrico ou outros ácidos inorgânicos, tais como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc. ou com um ácido orgânico, como por exemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico ou ácido p-tolueno-sulfónico. Um processo para formar esse sal é, por exemplo, através da adição de equivalentes 1/n do ácido, em que n = número de protões ácidos no ácido, para uma solução do composto num dissolvente adequado, (por exemplo, etanol mistura etanol-água, mistura de tetra-hidrofurano e água) e para eliminar o dissolvente por evaporação ou liofilização.
Na medida em que sua preparação não está descrita nos exemplos, os compostos de fórmula (I), bem como todos os produtos intermédios podem ser preparados de acordo com processos similares ou de acordo com os processos estabelecidos antes. As matérias-primas estão disponíveis comercialmente ou são conhecidas na técnica.
Tal como foi descrito antes, tem-se verificado que os novos compostos da presente invenção ligam-se e activam selectivamente RXF alfa e RXF beta ou co-activam RXF alfa e RXF beta. Consequentemente, a absorção de colesterol é reduzida, o colesterol LAD aumenta e a aterosclerose inflamatória é reduzida. Podem, portanto, ser utilizados no tratamento e na profilaxia de doenças que são moduladas por RXF alfa e/ou agonistas de RXF beta. Tais doenças incluem níveis aumentados de lípidos e de colesterol, particularmente baixo teor do colesterol LAD, colesterol LBD elevado, doenças ateroscleróticas, diabetes, 38 particularmente diabetes mellitus não dependente de insulina, síndrome metabólica, dislipidémia, septicémia e doenças inflamatórias, tais como colite, pancreatite, colestase/fibrose do fígado, psoríase e outras doenças inflamatórias da pele e doenças que têm um componente inflamatório, como a doença de Alzheimer ou função cognitiva deficiente/susceptível de melhoria. Além disso, os novos compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de doenças infecciosas tais como VIH, assim como cancro e para a profilaxia de formas de degeneração macular relacionadas com a idade e herdadas (por exemplo, doença de Stargardt). A presente invenção, por isso, também tem por objecto composições farmacêuticas compreendendo um composto tal como se definiu antes e um veículo e/ou um adjuvante aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção também abrange compostos, tal como os descritos antes para serem utilizados como substâncias terapeuticamente activas, especialmente como substâncias terapeuticamente activas para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que são moduladas por RXF alfa e/ou agonistas de RXF beta, particularmente substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico para o tratamento e/ou a profilaxia de níveis aumentados de lípidos, aumento dos níveis de colesterol, baixo teor do colesterol LAD, colesterol LBD elevado, doenças ateroscleróticas, diabetes, particularmente diabetes mellitus não dependente de insulina, síndrome metabólica, dislipidémia, septicémia e doenças inflamatórias, doenças infecciosas, doenças da pele, colite, pancreatite, colestase do fígado, fibrose do fígado, doença de Alzheimer, função cognitiva deficiente/ susceptível de melhoria, VIH, cancro, formas de degeneração 39 macular relacionadas com a idade, formas herdadas de degeneração macular e/ou doença do Stargadt. A presente invenção também engloba a utilização de compostos, tal como foram definidos antes para o tratamento e a profilaxia de doenças que são moduladas por RXF alfa e/ou agonistas de RXF beta, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profiláctico de níveis aumentados de lípidos, aumento dos níveis de colesterol, baixo teor do colesterol LAD, colesterol LBD elevado, doenças ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus não dependente de insulina, síndrome metabólica, dislipidémia, septicémia e doenças inflamatórias, doenças infecciosas, doenças da pele, colite, pancreatite, colestase do fígado, fibrose do fígado, psoríase, doença de Alzheimer, função cognitiva deficiente/susceptível de melhoria, VIH, cancro, formas de degeneração macular relacionadas com a idade, formas de degeneração macular herdadas e/ou doença do Stargadt. A presente invenção também tem por objecto a utilização de compostos, tal como foram descritos antes para a preparação de medicamentos para o tratamento e a profilaxia de doenças que são moduladas por RXF alfa e/ou agonistas de RXF beta, particularmente substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico para o tratamento terapêutico e/ou profiláctico de níveis aumentados de lípidos, aumento dos níveis de colesterol, baixo teor do colesterol LAD, colesterol LBD elevado, doenças ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus não dependente de insulina, síndrome metabólica, dislipidémia, septicémia, doenças inflamatórias, doenças infecciosas, doenças da pele, colite, pancreatite, colestase do fígado, fibrose do fígado, psoríase, doença de Alzheimer, função 40 cognitiva deficiente/susceptivel de melhoria, VIH, cancro, formas de degeneração macular relacionadas com a idade, formas herdadas de degeneração macular e/ou doença do Stargadt. Esses medicamentos compreendem um composto tal como descrito antes. A prevenção e/ou o tratamento de níveis aumentados de lípidos, níveis de colesterol aumentados, doenças ateroscleróticas, dislipidémia ou diabetes é a indicação preferencial, em particular a prevenção e/ou o tratamento de níveis aumentados de lípidos, aumento dos níveis de colesterol, doenças ateroscleróticas ou dislipidémia, especialmente a prevenção e/ou o tratamento de doenças ateroscleróticas ou dislipidémia. A diabetes, particularmente a diabetes mellitus não dependente de insulina, é outra doença preferida.
Os ensaios que se seguem foram realizados para determinar a actividade dos compostos da presente invenção. Informação antecedente sobre os ensaios realizados pode ser encontrada em: Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", Anal Biochem. 1998, 257: 112-119.
Os vectores de expressão de mamíferos foram preparados para expressar RXF alfa e RXF beta humanos de comprimento completo. Os vectores de expressão bacteriana foram construídas para produzir versões marcadas dos domínios de ligação de ligandos (DLL) de RXF alfa humano (aa 164 a 447) e RXF beta humano (aa 155 a 460) . Para conseguir isto, as partes das sequências que codificam os DLL foram amplificadas a partir do clones de comprimento completo, por RCP e, em seguida, foram sub-clonadas em vectores de 41 plasmido. Os clones finais foram verificados por análise da sequência de ADN (Willy et al., Genes Dev. 1995, 9: 1033-45; Song et al., Proc Natl Acad Sei USA. 1994, 91: 10809-13) . A indução, a expressão e a purificação de proteínas de DLL foram realizados em células da estirpe BL21 (pLysS) de E. coli por processos padrão (Ref: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, editado por Ausubel et al).
Ensaio de ligação de radioligandos A ligação dos receptores RXF alfa e RXF beta foi analisada em tampão composto por HEPES 50 mM, a pH 7,4, NaCl 10 mM, MgCl2 5 mM. Para cada reacção nos 96 poços, ligou-se 500 ng do DLL de RXFa ou 7 00 ng das proteínas do DLL de RXF a 8 0 pg ou 4 0 pg de pérolas de SPA, respectivamente, num volume final de 50 pl, por agitação. A pasta resultante foi incubada durante 1 h à TA e centrifugou-se por 2 min a 1300 X g. O sobrenadante contendo a proteína não ligada foi eliminado e os peletes semi-anidros contendo as pérolas revestidas com o receptor foram novamente suspensos em 50 pl de tampão. Adicionou-se o radioligando (ex. 100.000 dpm de {N-{2,2,2-trifluoroetil)-N- [4-(2,2,2-trifluoro-l-hidroxi-l-trifluoro-metiletil)-fenil]-benzeno-sulfonamida)) e incubou-se a mistura reaccional à TA, durante 1 h, na presença dos compostos do ensaio e depois contou-se por cintilação de proximidade. Todos os ensaios de ligação foram realizados em placas de 96 poços e a quantidade de ligante ligado foi medida num TopCount da Packard usando OptiPlates (Packard). As curvas de resposta à dose foram medidas dentro de um intervalo de concentração delCT10 M a 10“4 M. 42
Ensaios do gene repórter transcricional de luciferase
Fez-se crescer células renais de hamster bebé (ATCC CCL10 BHK21) em meio DMEM contendo SBF a 10 %, a 37 °C, numa atmosfera de 95 % de 02 e 0,5 % de C02. As células foram semeadas em placas de 6 poços, a uma densidade de 105 células/poço e depois transfectaram-se em lotes quer os plasmidos de expressão de RXFa de comprimento completo, quer os ]3ΧΡβ de comprimento completo mais um plasmido repórter expressando luciferase sob o controlo dos elementos de resposta ao RXF. A transfecção foi realizada com o reagente Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals), de acordo com o protocolo sugerido. Seis horas após a transfecção, as células foram colhidas por tripsinização e semeadas em placas de 96 poços, a uma densidade de 104 células/poço. Passadas 24 horas, para permitir a ligação das células, o meio foi retirado e substituído por 100 μΐ de meio isento de vermelho de fenol que continha as substâncias do ensaio ou ligandos de controlo (concentração final de DMSO: 0,1 %) . Após a incubação das células, durante 24 horas, com substâncias, descartou-se 50 μΐ do sobrenadante e, em seguida, adicionou-se 50 μύ de reagente de luciferase de luz constante (Roche Molecular Biochemicals) para fazer a lise das células e iniciar a reacção da luciferase. Detectou-se a luminescência, como uma medida da actividade da luciferase, num TopCount da Packard. A activação transcricional, na presença de uma substância do ensaio, foi expressa como o número de vezes em que há alteração na luminescência, comparado com o das células incubadas na ausência da substância. Os valores de CE5o foram calculados usando o programa XLfit (ID Business Solutions Ltd. RU).
Os compostos de acordo com a fórmula (I) têm uma 43 actividade de pelo menos um dos ensaios anteriores (CE50 ou CI50) de 1 nM a 100 μΜ, de preferência 1 nM 1 a 10 μΜ, mais preferivelmente de 1 nM a 1 μΜ..
Por exemplo, os compostos que se seguem mostraram, no ensaio de ligação, os valores da CI50 que se seguem: Exemplo Ciso da ligação de RXF alfa ^mole/l] CI50 da ligação de RXF beta [pmole/l] 39 5,5 0,48 50 0,26 0, 10 63 2,5 0,24
Estes resultados foram obtidos através do teste anterior.
Os compostos de fórmula I e/ou os seus sais e ésteres, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser usados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas para administração entérica, parentérica ou tópica. Podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, rectalmente, por exemplo, sob a forma de supositórios, parentéricamente, por exemplo, sob a forma de soluções ou suspensões para injecção ou soluções de infusão ou topicamente, por exemplo, sob a forma de pomadas, cremes ou óleos. A administração oral é a preferida. A produção do preparações farmacêuticas pode ser efectuada de uma forma que será familiar a qualquer pessoa especialista na técnica, transformando os compostos de fórmula I descritos e/ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, numa forma de administração galénica, em conjunto com materiais 44 veiculares sólidos ou líquidos adequados, não tóxicos, inertes, compatíveis sob o ponto de vista terapêutico e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Os materiais veiculares adequados não são apenas materiais veiculares inorqânicos, mas também materiais veiculares orqânicos. Assim, por exemplo, a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais, podem ser usados como materiais veiculares para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Os materiais veiculares adequados para cápsulas de qelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (dependendo da natureza do ingrediente activo, podem, no entanto, não ser necessários veículos no caso de cápsulas de gelatina mole). Os materiais veiculares adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido e similares. Os materiais veiculares adequados para soluções injectáveis são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materiais veiculares adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis líquidos ou semi-líquidos. Os materiais veiculares adequados para preparações tópicas são glicéridos, glicéridos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois gordos líquidos, esteróis, glicóis de polietileno e derivados de celulose.
Os estabilizantes, conservantes, agentes de molhagem e emulsionantes, agentes melhoradores da consistência, agentes melhoradores do sabor, sais para variar a pressão osmótica, substâncias tampão, solubilizantes, corantes e agentes de mascaramento e antioxidantes usuais consideram- 45 se como adjuvantes farmacêuticos. A dose dos compostos de fórmula I pode variar dentro de amplos limites, dependendo da doença a ser controlada, da idade e do estado clinico individual do doente e do modo de administração e, obviamente, será ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para doentes adultos, considera-se uma dose diária de cerca de 1 a 2000 mg, especialmente cerca de 1 a 500 mg. Consoante a gravidade da doença e o perfil farmacocinético preciso do composto, pode-se administrar uma ou várias unidades de dose diária, por exemplo, 1 a 3 unidades da dose.
As preparações farmacêuticas convenientemente contêm cerca de 1-500 mg, de preferência 1-200 mg de um composto de fórmula I.
Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a presente invenção com mais detalhe. Contudo, não pretendem limitar, de forma alguma, o seu âmbito.
Exemplos
Exemplo (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Etapa 1: A uma suspensão de cloridrato de éster de DL-serina e metilo (0,481 g) em diclorometano (5 ml) adicionou-se cloreto de sulfonilo e 3-metoxibenzeno (0,639 g) . Adicionou-se N-etil-di-isopropilamina (0, 839 g) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 16 h. Lavou-se a mistura reaccional com água. Secou-se a fase 46 orgânica (MgSCq) , filtrou-se e evaporou-se até à secagem. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
Etapa 2: 0 produto impuro da etapa 1 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 ml) . A solução foi arrefecida para 0 °C em atmosfera de árgon. Adicionou-se trifenilfosfina (0, 896 g) e azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 0, 595 g) . Agitou-se a mistura durante 1 dia à temperatura ambiente. O dissolvente evaporou-se. O produto foi purificado por cromatografia (SÍO2, ciclo-hexano/acetato de etilo a 4:1 => 1:4) para originar éster metilico do ácido (RS)-1-(3-metoxibenzeno-sulfonil)-aziridino-2-carboxílico (0, 496 g) , sob a forma de um óleo incolor.
Etapa 3: A uma solução de éster metilico do ácido (RS)-1-(3-metoxibenzeno-sulfonil)-aziridina-2-carboxílico (0,098 g) em tetra-hidrofurano (3 ml) adicionou-se iodeto de sódio (0,054 g) e isocianato de fenilo (0,043 g). Agitou-se a mistura durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com água, solução aquosa a 1 % de Na2S2C>3 e novamente com água. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou-se. o produto foi purificado por cromatografia (SÍO2, ciclo-hexano/acetato de etilo 9:1 => 1:1) para se obter éster metilico do ácido (RS)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-2-oxo-3-fenil-imidazolidino-4-carboxílico (0,060 g) sob a forma de um sólido incolor. EM: 391,1 ([M+H]+).
Etapa 4: A uma solução de éster metilico de ácido (RS)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-2-oxo-3-fenil-imidazolidino-4-metilo (0, 043 g) , em tetra-hidrofurano (0,5 ml) e metanol (0,5 ml), adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 1M (0,13 ml), a 0 °C. Agitou-se a mistura, a 0 °C, 47 durante 30 min. Adicionou-se HC1 1M (0,15 ml) e os dissolventes orgânicos evaporaram-se. O precipitado incolor foi recolhido por filtração, lavado com água e seco para dar origem ao ácido (RS)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-2-οχο-3-fenil-imidazolidino-4-carboxílico (0,040 g) sob a forma de um sólido incolor.
Etapa 5: A uma solução de ácido (RS)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil ) -2-oxo-3-fenil-imidazolidio-4-carboxílico, (0,040 g) em tetra-hidrofurano (2 ml), adicionou-se 1-(2,5-dimetilfenil)-piperazina (0, 030 g) , hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxii)-tris-(dimetilamino)-fosfónio (reagente BOP, 0,071 g) e N-etil-di-isopropilamina (0,041 g). Agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 4 h. 0 dissolvente evaporou-se e o produto foi purificado por cromatografia (SÍO2, ciclo-hexano/acetato de etilo a 4:1 => 1:1) para dar origem a (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(3-metoxibenzeno-sulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona (0,065 g) sob a forma de um sólido incolor. EM: 549, 0 ([M+H]+) .
Exemplo 2 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Etapa 1: Dissolveu-se DL-serina (1,051 g) numa solução aquosa 1 M de NaOH (20 ml). Adicionou-se cloreto de benzeno-sulfonilo (1,77 g), a 0 °C. Passados 30 min, retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura, durante 18 h, à temperatura ambiente. Colocou-se novamente a mistura num banho de gelo. Acidificou-se a mistura a pH 1 utilizando HC1 aquoso a 25 %. Recolheu-se o precipitado incolor por filtração, lavou-se com HC1 1M e secou-se para 48 dar origem ao ácido (RS)-2-benzeno-sulfonilamino-3-hidroxi-propiónico (1,23 g) sob a forma de um sólido incolor.
Etapa 2: Dissolveu-se ácido (RS)-2-benzeno- sul fonilamino-3-hydroxi-propiónico (1,204 g) em tetra- hidrofurano (15 ml) e arrefeceu-se para 0 °C. Adicionou-se hexafluorofosfato de 1-(2,5-dimetilfenil)-piperazina (1,12 g), (benzotriazol-l-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfónio (reagente BOP, 3,26 g) e N-etil-di-isopropilamina (1,90 g). Agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 18 h. Adicionou-se acetato de etilo e uma solução a 10 % de KHSO4. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto por cromatografia (S1O2, ciclo-hexano/acetato de etilo a 1:1 => acetato de etilo) para se obter (RS) -N-{2-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-l-hidroximetil-2-oxo-etil}-benzeno-sulfonamida (1,45 g) sob a forma de uma espuma incolor. EM: 418,3 ( [M+H] +) .
Etapa 3: A uma solução de (RS) -N- {2-[ 4- (2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-l-hidroximetil-2-oxo-etil}-benzeno-sulfonamida (1,417 g) e trifenilfosfina (0,979 g) em tetra-hidrofurano (12 ml) adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 0,65 g), a 0 °C. Pasados 15 min retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 45 min. Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o produto por cromatografia (S1O2, ciclo-hexano/acetato de etilo 4:1 => 1:1) para se obter (RS)-(l-benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (0,934 g) sob a forma de um sólido incolor
Etapa 4: A uma solução de (RS)-(1-benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]- 49 metanona (0, 084 g) , em tetra-hidrofurano (2 ml), adicionou-se iodeto de sódio (0,035 g) e isocianato de fenilo (0,038 g). Agitou-se a mistura durante 3 h, à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com água, solução aquosa a 1 % de Na2S203 e novamente com água. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto por cromatografia (Si02, ciclo-hexano/acetato de etilo a 4:1 => 1:1) para se obter (RS)-l-benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona (0,071 g) sob a forma de um sólido incolor. EM: 519,3 ([M+H]+).
Exemplo 3 (RS)-1-(3-Metoxi-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, fez-se reagir o ácido (RS)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-2-oxo-3-fenil-imidazolidino-4-carboxílico (etapa 4 do exemplo 1) com 1-(2-metoxifenil)-piperazina, para se obter o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 551,3 ( [M+H] +) .
Exemplo 4 (RS)-1-(3-Metoxi-benzeno-sulfonil)-3-fenil-4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, fez-se reagir o ácido (RS)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-2-oxo-3-fenil-imidazolidino-4-carboxílico (etapa 4 do exemplo 1) com N-(3-trifluorometilfenil)-piperazina para se obter o composto 50 do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 588,5 ( [M+H] +) .
Exemplo 5 (RS)-1-(3-Metoxi-benzeno-sulfonil)-3-fenil-4-[4-(3-tri— fluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, fez-se reagir o ácido (RS)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-2-oxo-3-fenil-imidazolidino-4-carboxílico (etapa 4 do exemplo 1) com 1-[3-(trifluorometil)pirid-2-il]-piperazina para se obter o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 589.8 ( [M+H] +) .
Exemplo 6 (RS)-1-(3-Metoxi-benzeno-sulfonil)-4-[4-(3-metil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, fez-se reagir o ácido (RS)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-2-oxo-3-fenil-imidazolidino-4-carboxílico (etapa 4 do exemplo 1) com 1-(3-metil-piridin-2-il)piperazina para se obter o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 536,2 ( [M+H] +) .
Exemplo 7 (RS)-1-(3-Metoxi-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, fez-se reagir o ácido (RS)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-2-oxo-3-fenil- 51 imidazolidino-4-carboxílico (etapa 4 do exemplo 1) com 4-(2-metoxifenil)piperidina para se obter o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 550,0 ( [M+H] +) .
Exemplo 8 (RS)-3-(2-Cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-1-carbonil]-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, fez-se reagir primeiro o éster metílico do ácido (RS)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-aziridina-2-carboxílico (etapa 2 do exemplo 1) com iodeto de sódio e isocianato de 2-clorofenilo; a subsequente hidrólise do éster, utilizando hidróxido de sódio e o acoplamento com 1-(2,5-dimetilfenil)-piperazina deu origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 583,3 ( [M+H] +) .
Exemplo 9 (RS)-4-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazina-l-carbonil]-3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, fez-se reagir primeiro o éster metílico do ácido (RS)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-aziridino-2-carboxílico (etapa 2 do exemplo 1) com iodeto de sódio e isocianato de 2-clorofenilo; a subsequente hidrólise do éster utilizando hidróxido de sódio e o acoplamento com 1-(5-cloro-2-metilfenil)-piperazina deu origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 603,3 ([M+H]+) 52
Exemplo 10 (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3— fenil-1-(tolueno-4-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
Etapa 1: Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir DL-serina com cloreto de 4-tolueno-sulfonilo para se obter o ácido 3-hidroxi-2-(tolueno-4-sulfonilamino)-propiónico.
Etapa 2: Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir ácido 3-hidroxi-2-(tolueno-4-sulfonilamino)-propiónico com 1-(2,5-dimetilfenil)-piperazina para se obter N-{2-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-l-hidroximetil-2-oxo-etil}-4-metil-benzeno-sulfonamida.
Etapa 3: Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir N-{2-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-l-hidroximetil-2-oxo-etil}-4-metil-benzeno-sulfonamida com trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo para se obter [4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-aziridin-2-il]-metanona.
Etapa 4: Em analogia com o exemplo fez-se reagir 2 —[4 — (2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-aziridin-2-il]-metanona com iodeto de sódio e isocianato de fenilo para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 532,8 ([M+H]+)
Exemplo 11 (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazina-l-carbonil]-3— fenil—1—(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona 53
Etapas 1 e 2: Em analogia com o exemplo 1, fez-se reagir cloridrato de éster metílico de DL-serina com cloreto de 2-trifluorometilbenzeno-sulfonilo. 0 tratamento subsequente com trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo originou éster metílico do ácido (RS)-1-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-aziridina-2-carboxílico.
Etapa 3: Em analogia com o exemplo 1, fez-se reagir o éster metílico do ácido (RS)-1-(2-trifluormetil-benzeno-sulfonil)-aziridina-2-carboxílico com isocianato de fenilo e iodeto de sódio para dar origem ao éster metílico do ácido (RS)-2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-benzeno-sulfonil)-imidazolidino-4-carboxílico.
Etapas 4 e 5: Em analogia com o exemplo 1, hidrolisou-se o éster metílico do ácido (RS)-2-oxo-3-fenil-l-(2-trifluormetil-benzeno-sulfonil)-imidazolidina-4-carboxílico utilizando uma solução de hidróxido de sódio para dar origem ao ácido (RS)-2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-benzeno-sulfonil ) -imidazolidino-4-carboxílico. Finalmente acoplou-se ácido (RS)-2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-benzeno-sulfonil ) -imdazolidina-4-carboxí lico com 1-(2,5-dimetilfenil)piperazina para se obter o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 586,8 ([M+H])+.
Exemplo 12 (RS)-4-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-1-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se o ácido (RS)-2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-benzeno-sulfonil)- 54 imdazolidina-4-carboxílico (exemplo 11, etapa 4) com 1 — (5— cloro-orto-tolil)piperazina para se obter o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 608,5 ([M+H])+.
Exemplo 13 (RS)-2-{4-[2-Oxo-3-fenil-l-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidino-4-carbonil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se o ácido (RS)-2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-benzeno-sulfonil)-imdazolidino-4-carboxílico (exemplo 11, etapa 4) com 1 — (2 — cianofenil)-piperazina para se obter o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 583,5 ([M+H])+.
Exemplo 14 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-etil-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir (RS)-(l-benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 2, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato etílico para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 471,1 ([M+H])+.
Exemplo 15 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino—1—carbonil]—3—isopropil—imidazolidin—2—ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir (RS)-(l- 55 benzeno-sulfonil-aziridin-2-il) -[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 2, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato de isopropilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 485, 2 ([M+H])+.
Exemplo 16 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-propil-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir (RS)-(l-benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 2, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato de propilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 485,2 ([M+H])+.
Exemplo 17 (RS)-3-Alil-l-benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir (RS)-(l-benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 2, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato de alilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 483,2 ([M+H])+.
Exemplo 18 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-butil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona 56
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir (RS)-(l-benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 2, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato de butilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 499,0 ([M+H])+.
Exemplo 19 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclopentil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil) -piperazina-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir (RS)-(l-benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 2, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato ciclopentilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 511,1 ([M+H])+.
Exemplo 20 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil) -piperazina-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir (RS)-(l-benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 2, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato de ciclo-hexilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 525,4 ([M+H])+.
Exemplo 21 57 (S)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Etapa 1: Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir L-serina com cloreto de benzeno-sulfonilo para se obter ácido (S)-2-benzeno-sulfonilamino-3-hidroxi-propiónico.
Etapa 2: Em analogia com o exemplo 2, acoplou-se ácido (S)-2-benzeno-sulfonilamino-3-hidroxi-propiónico com 1-(2,5-dimetilfenil)-piperazina para se obter N— { (S)—2— [4 — (2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-l-hidroximetil-2-oxo-etil}-benzeno-sulfonamida.
Etapa 3: Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir N-{(S)-2-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-1-hidroxi-metil-2-oxo-etil}-benzeno-sulfonamida com trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo para dar origem a ((S)—1— benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona.
Etapa 4: Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir ((S)-(l-benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil ) -piperazin-l-il ] -metanona com iodeto de sódio e isocianato de fenilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 519,3 ([M+H])+.
Exemplo 22 (R)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Etapa 1: Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir D-serina com cloreto de benzeno-sulfonilo para se obter ácido 58 (R)-2-benzeno-sulfonilamino-3-hidroxi-propiónico.
Etapa 2: Em analogia com o exemplo 2, acoplou-se ácido (R) -2-benzeno-sulfonilamino-3-hidroxi-propiónico com 1-(2,5-dimetilfenil)-piperazina para se obter N- { (R)-2-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-l-hidroximetil-2-oxo-etil}-benzeno-sulfonamida.
Etapa 3: Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir N-{(R)-2-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-1-hidroxi-metil-2-oxo-etil}-benzeno-sulfonamida com trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo para dar origem a ((R)-1-benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona.
Etapa 4: Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir ((R)-(l-benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona com iodeto de sódio e isocianato de fenilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 519,0 ([M+H])+.
Exemplo 23 (S) -l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-(2-fluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir ((S) — (1 — benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 21, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato de 2-fluorofenilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 537,0 ([M+H])+.
Exemplo 24 59 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-di— metil-fenil)-piperazina-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir (RS)-(l-benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 2, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato de 2-clorofenilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 553,3 ([M+H])+.
Exemplo 25 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(3-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-di-metil-fenil)-piperazina-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir (RS)-(l-benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 2, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato de 3-clorof enilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 552.7 ([M+H])+.
Exemplo 2 6 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(4-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-di-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir (RS)-(l-benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 2, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato de 4-clorof enilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 552.7 ([M+H])+. 60
Exemplo 27 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-l-carbonil]-3-(4-fluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir (RS)-(l-benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 2, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato de 4-f luorof enilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 537,0 ([M+H])+.
Exemplo 28 (S)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-l-carbonil] -3-(4-fluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir ((S) — (1 — benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 21, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato de 4-fluorofenilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 537,2 ([M+H])+.
Exemplo 2 9 (S)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2,4-difluoro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-l-carbonil]—imidazolidin—2—ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir ((S)—(1— benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 21, etapa 3) com iodeto 61 de sódio e isocianato de 2,4-difluorofenilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 554,8 ([M+H])+.
Exemplo 30 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-benzil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina—1—carbonil]—imidazolidin—2—ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir (RS)-(l-benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 2, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato de benzilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 532,9 ([M+H])+.
Exemplo 31 (+)-4-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona e
Exemplo 32 (-)-4-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil]—3— (2—cloro—fenil)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
Separou-se (RS)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)- piperazino-l-carbonil]-3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil )-imidazolidin-2-ona (exemplo 9) em enantiómeros por CLAR quiral numa Chiralpak AD usando, como fase móvel, heptano/isopropanol a 30 %, para se obter (+)- 62 4- [4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-(2- cloro-fenil)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona (EM: 604,7 [M+H]+) e (-)-4-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)- piperazino-l-carbonil]-3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil ) -imidazolidin-2-ona (EM: 604,7 [M+H]+) como sólidos incolores.
Exemplo 33 (RS)-1-(3-Cloro—benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Etapa 1: Fez-se o refluxo de uma suspensão de (RS)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-l-(tolueno-4-sulfonil)-imidazolidin-2-ona (exemplo 10, 0,59 g) e pó de magnésio (0,215 g) em metanol (25 ml) durante 7 h e agitou-se, à temperatura ambiente, durante 18 h. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado. O produto foi purificado por cromatografia ( (Si02, acetato de etilo => acetato de etilo/metanol a 95:5) para dar origem a (RS)- 5- [4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-fenil-imidazolidin-2-ona (0,292 g) sob a forma de um sólido incolor.
Etapa 2: A uma solução de (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil) -piperazino-l-carbonil]-1-fenil-imidazolidin-2-ona (0, 050 g) em dimetilacetamida (1 ml), em atmosfera de árgon, adicionou-se hidreto de sódio (a 55 % em óleo inorgânico, 6,3 mg) a 0 °C. Agitou-se a mistura, a 0 °C, durante 30 min. Adicionou-se cloreto de 3-clorobenzeno-sulfonilo. Agitou-se a mistura, a 0 °C, durante 30 min e à temperatura ambiente, durante 2 h. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e concentrou-se. O produto foi purificado 63 por cromatografia ((S1O2, ciclo-hexano => ciclo-hexano/ acetato de etilo a 1:2) para dar origem a (RS)-1-(3-cloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona (0,049 g) sob a forma de um sólido incolor. EM: 552,7 ([M+H])+.
Exemplo 34 (RS)-1-(2-Cloro—benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 33, fez-se reagir (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-fenil]-imidazolidin-2-ona (exemplo 33, etapa 1) com hidreto de sódio e cloreto de 2-clorobenzeno-sulfonilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 552,7 ([M+H])+.
Exemplo 35 (RS)-1-(2,4-Difluoro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil) -piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 33, fez-se reagir (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-fenil]-imidazolidinin-2-ona (exemplo 33, etapa 1) com hidreto de sódio e cloreto de 2,4-difluorobenzeno-sulfonilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 555,2 ([M+H])+.
Exemplo 36 (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-1-(3,3,3-trifluoro-propano-l-sulfonil)-imidazolidin- 64 2-ona
Em analogia com o exemplo 33, fez-se reagir (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-fenil]-imidazolidinin-2-ona (exemplo 33, etapa 1) com hidreto de sódio e cloreto de 3,3,3-trifluoropropano-sulfonilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido branco sujo. EM: 539,0 ([M+H])+.
Exemplo 37 (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 33, fez-se reagir (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-fenil]-imidazolidin-2-ona (exemplo 33, etapa 1) com hidreto de sódio e cloreto de isopropil-sulfonilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido branco sujo. EM: 485,2 ([M+H])+.
Exemplo 38 (RS)-1-(Butano-l-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil) -piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 33, fez-se reagir (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-fenil]-imidazolidin-2-ona (exemplo 33, etapa 1) com hidreto de sódio e cloreto de 1-butano-sulfonilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido branco sujo. EM: 499,0 ([M+H])+.
Exemplo 39 65 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(3-trifluro-metil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Etapa 1: Em analogia com o exemplo 1, fez-se reagir cloridrato de éster metilico de DL-serina com cloreto de benzeno-sulfonilo para se obter éster metilico do ácido 2-benzeno-sulfonilamino-3-hidroxi-propiónico.
Etapa 2: Em analogia com o exemplo 1, tratou-se o éster metilico do ácido 1,2-benzeno-sulfonilamino-3-hidroxi-propiónico com trifenilfosfina e DEAD para se obter éster metilico do ácido l-benzeno-sulfonil-aziridina-2-carboxílico.
Etapa 3: Em analogia com o exemplo 1, fez-se reagir éster metilico do ácido l-benzeno-sulfonil-aziridina-2-carboxílico com Nal e isocianato de ciclo-hexilo, para se obter éster metilico do ácido l-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexilo-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico.
Etapa 4: Em analogia com o exemplo 1, hidrolisou-se éster metilico do ácido l-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico com uma solução de NaOH para se obter ácido (RS)-l-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico.
Etapa 5: Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-1-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico com 1-[3-(trifluorometil)pirid-2-il]- piperazina para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 565,8 ([M+H])+.
Exemplo 40 66 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(3-cloro-5-triflurometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-3-ciclo-hexil-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-l-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 39, etapa 4) com 1-[ 3-cloro-5-(tri-fluorometil)piirid-2-il]piperazina para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco sujo. EM: 600,3 ([M+H])+.
Exemplo 41 (RS)-2-[4-(l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4—carbonil)-piperazin-l-il]-nicotinonitrilo
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-l-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 39, etapa 4) com 1-(2-(3-ciano- piridil))-piperazina para se obter o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 523,3 ([M+H])+.
Exemplo 42 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-(4-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se o ácido (RS)-1-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 39, etapa 4) com 1-(2-piridil)- piperazina para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco sujo. EM: 498,3 ([M+H])+.
Exemplo 43 67 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(5-trifluro-metil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-l-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexilo-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 39, etapa 4) com 1-[5-(trifluoro-metil)pirid-2-il]piperazina para se obter o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 566,2 ([M+H])+.
Exemplo 44 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-l-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 39, etapa 4) com 1-(2-(6-metil- piridil))piperazina para se obter o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 512,5 ([M+H])+.
Exemplo 45 (RS)-6-[4-(l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carbonil)-piperazin-l-il]-nicotinonitrilo
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-l-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 39, etapa 4) com 6-(piperazino)- piridina-3-carbonitrilo para se obter o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 523,5 ([M+H])+. Exemplo 4 6 68 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-(4-tieno[3,2-c]-piridin-4-il-piperazino-l-carbonil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-l-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 39, etapa 4) com 4-piperazin-l-il-tieno[2,3-c]piridina para se obter o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 554,2 ([M+H])+.
Exemplo 47 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-l-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 39, etapa 4) com 1-(3,5-(dicloro-2-piridinil)piperazina para se obter o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 566, 3 ([M+H])+.
Exemplo 48 (RS)-3-Fenil-l-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se o ácido (RS)-2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-benzeno-sulfonil)-imdazolidino-4-carboxílico (exemplo 11) com 1 — (3 — trifluorometil)-piridi-2-il]piperazina para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco sujo. EM: 627,8 ([M+H])+.
Exemplo 4 9 69 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Etapa 1: Em analogia com o exemplo 1, fez-se reagir éster metilico do ácido l-benzeno-sulfonil-aziridina-2-carboxílico (exemplo 39, etapa 2) com Nal e isocianato de 2-clorofenilo para se obter éster metilico do ácido 1-benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidina-4-carboxílico.
Etapa 2: Hidrolisou-se éster metilico do ácido 1-benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico com uma solução de NaOH para se obter ácido 1-benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidino-4-carboxilico.
Etapa 3: Acoplou-se ácido l-benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico com 1—[3 — (trifluorometil)pirid-2-il]piperazina para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 593, 7 ([M+H])+.
Exemplo 50 (S)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Etapa 1: Em analogia com o exemplo 1, fez-se reagir cloridrato de éster metilico de L-serina com cloreto de benzeno-sulfonilo para se obter éster metilico do ácido (S)-2-benzeno-sulfonilamino-3-hidroxi-propiónico.
Etapa 2: Em analogia com o exemplo 1 tratou-se o éster 70 metílico do ácido (S)-2-benzeno-sulfonilamino-3-hidroxi-propiónico com trifenilfosfina e DEAD para se obter éster metílico do ácido (S)-l-benzeno-sulfonil-aziridina-2-carboxílico.
Etapas 3-5: Em analogia com o exemplo 1, fez-se reagir éster metílico do ácido (S)-l-benzeno-sulfonil-aziridina-2-carboxílico com Nal e isocianato de 2-clorofenilo. 0 produto desta reacção foi hidrolisado com uma solução de NaOH. 0 produto desta reacção foi acoplado com l-(2,5-di-metilfenil) piperazina para originar o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 552,7 ([M+H])+.
Exemplo 51 (RS)-4-[4-(3-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-l-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)imidazolidin—2—ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se o ácido (RS)-2-oxo-3-fenil-1-(2-trifluormetil-benzeno-sulfonil)-imdazolidino-4-carboxílico (exemplo 11) com 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-piridi-2-il]piperazina para se obter o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 663, 5 ([M+H])+.
Exemplo 52 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(3-bromo-6-metil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-3-ciclo-hexil-imidazolidin-2-ona
Etapa 1: Aqueceu-se, num equipamento de microondas, uma solução de 3-bromo-2-cloro-6-picolina (0,2 g) , piperazina (0,083 g) e trietilamina (0,096 g) em 71 acetonitrilo (5 ml) , durante 30 min, a 120 °C, seguido de 60 min a 150 °C e 30 min a 170 °C. Concentrou-se a mistura e purificou-se o produto por cromatografia (Si02, CH2CI2 => CH2CI2/CH3OH a 4:1) para dar origem a 1- (3-bromo-6-metil-piridin-2-il)-piperazina (0,05 g) sob a forma de um sólido amarelo claro.
Etapa 2: Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-l-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 39, etapa 4) com 1-(3-bromo-6-metil-piridin-2-il)piperazina para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 591,7 ([M+H])+.
Exemplo 53 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-l-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexilo-2-oxo-imidazolidina-4-carboxílico (exemplo 39, etapa 4) com 1-(4-metil-piridin-2-il)piperazina para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 512,3 ([M+H])+.
Exemplo 54 (RS)-2-[4-(l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carbonil)-piperazin-l-il]-6-metil-nicotino-nitrilo
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-l-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 39, etapa 4) com 6-metil-2-piperazin-1-il-nicotinonitrilo (CAS 622405-21-4) para se obter o 72 composto do título sob a forma de um sólido branco sujo. EM: 537,0 ([M+H])+.
Exemplo 55 (RS)-1-(2,3-Dicloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 33, fez-se reagir (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-carbonil]-1-fenil]-imidazolidinin-2-ona (exemplo 33, etapa 1) com hidreto de sódio e cloreto de 2,3-diclorobenzeno-sulfonilo para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 588,7 ([M+H])+.
Exemplo 56 (RS)-1-(2,5-Dicloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 33, fez-se reagir (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-fenil]-imidazolidin-2-ona (exemplo 33, etapa 1) com hidreto de sódio e cloreto de 2,5-diclorobenzeno-sulfonil para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 588,7 ([M+H])+.
Exemplo 57 (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(2-fluoro-benzeno-sulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 33, fez-se reagir (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-carbonil]-1-fenil]- 73 imidazolidin-2-ona (exemplo 33, etapa 1) com hidreto de sódio e cloreto de 2-fluorobenzeno-sulfonilo para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 537,0 ([M+H])+.
Exemplo 58 (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1—(3-fluoro-benzeno-sulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 33, fez-se reagir (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-fenil]-imidazolidin-2-ona (exemplo 33, etapa 1) com hidreto de sódio e cloreto de 3-fluorobenzeno-sulfonilo para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 537,0 ([M+H])+.
Exemplo 59 (RS)-1-(3-Cloro—2-fluoro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 33, fez-se reagir (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-carbonil]-1-fenil]-imidazolidin-2-ona (exemplo 33, etapa 1) com hidreto de sódio e cloreto de 3-cloro-2-fluorobenzeno-sulfonilo para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 570,8 ([M+H])+.
Exemplo 60 (RS)-1-(3-Difluorometoxi-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-di-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2- 74 ona
Em analogia com o exemplo 33, fez-se reagir (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-fenil]-imidazolidinin-2-ona (exemplo 33, etapa 1) com hidreto de sódio e cloreto de 3-(difluorometoxi)benzeno-sulfonilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 584,7 ([M]+)
Exemplo 61 (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3— fenil-1-(3-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 33, fez-se reagir (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-fenil]-imidazolidin-2-ona (exemplo 33, etapa 1) com hidreto de sódio e cloreto de 3-trifluorometilbenzeno-sulfonilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 586,8 ([M+H])+.
Exemplo 62 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-(3',6'-dimetil— 2.3.5.6- tetra-hidro-[1,2']bipirazinil-4-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-l-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 39, etapa 4) com 3',6'-dimetil- 3.4.5.6- tetra-hidro-2H-[1,2']-bipirazinilo (CAS 59215-42-8) para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 526,8 ([M+H])+. 75
Exemplo 63 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-l-benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 49, etapa 2) com cloridrato de 1 — (3 — cloro-piridin-2-il)piperazina (CAS 85386-86-3) para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 560,2 ([M+H])+.
Exemplo 64 (RS)-1-(2,5-Difluoro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenll)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 33, fez-se reagir (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-fenil]-imidazolidin-2-ona (exemplo 33, etapa 1) com hidreto de sódio e cloreto de 2,5-difluorobenzeno-sulfonil para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 555,3 ([M+H])+.
Exemplo 65 (RS)-1-(2,6-Dicloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil) -piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 33, fez-se reagir (RS)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-fenil]-imidazolidin-2-ona (exemplo 33, etapa 1) com hidreto de sódio e cloreto de 2,6-diclorobenzeno-sulfonilo para dar 76 origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 587,1 ([M+H])+ -
Exemplo 66 (S)-l-Benzeno-sulfonil-3-benzil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Etapa 1: Ao éster de 1-benzilo do ácido (S)-(-)-oxo-1,5-imidazolinodicarboxílico (10 g) e 1-(2,5-dimetilfenil)-piperazina (7,92 g), em N,N-dimetilformamida, adicionou-se tetrafluorborato de O-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)- N,N,N,N-tetra-metilurónio (TPTU) (12,36 g) e trietilamina (15,8 mL) e agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante a noite. Adicionaram-se quantidades adicionais dos reagentes 1-(2,5-dimetilfenil)-piperazina (1,44 g), TPTU (2,25 g) e trietilamina (2,9 mL) e manteve-se em agitação até não se detectar mais nenhum material inicial. O dissolvente evaporou-se e o resíduo foi novamente dissolvido numa solução aquosa 1M de acetato de etilo/Na2C03. Extraiu-se a fase inorgânica com acetato de etilo e secaram-se as fases orgânicas combinadas (Na2SC>4) , filtraram-se e evaporaram-se. A purificação por cromatografia em coluna (Si02, diclorometano/metanol a 95:5) originou éster benzílico do ácido (S)—5—[4—(2,5— dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-2-oxo-imidazolidino-1-carboxílico (14,4 g) sob a forma de um sólido branco. EM: 435, 3 ([Μ-ΗΓ)
Etapa 2: A uma mistura de éster benzílico do ácido (S)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazina-l-carbonil]-2-oxo-imidazolidina-l-carboxílico (1,0 g) , N-etil-di-isopropil-amina (0,43 mL) e 4-dimetilominopiridina (0,14 g), em diclorometano (15 mL) , adicionou-se cloreto de benzeno- 77 sulfonilo (0,35 mL), a 0 °C. Agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 3h, adicionou-se uma solução diluída aquosa de NaHCC>3, separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas (Na2SC>4) , filtraram-se e evaporaram-se. A purificação do produto impuro por cromatografia em coluna (S1O2, diclorometano/metanol a 98:2) originou éster benzílico do ácido (S)-3-benzeno-sulfonil-5-[4-(2,5-di-metil-fenil)-piperazina-l-carbonil]-2-oxo-imidazolidina-l-carboxílico (1,08 g) sob a forma de um sólido branco. EM: 576, 8 ( [M+H] +) .
Etapa 3: Hidrogenou-se éster benzílico do ácido (S)-3-benzeno-sulfonil-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-1-carbonil]-2-oxo-imidazolidino-l-carboxílico (300 mg) em acetato de etilo (3 mL) , na presença de Pd/C a 10 % (28 mg) . Após a eliminação do catalisador e a evaporação do dissolvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, acetato de etilo) para se obter (S)—1 — benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona (120 mg) sob a forma de um sólido branco. EM: 443,4 ([M+H])+.
Etapa 4: Tratou-se (S)-l-benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona (40 mg) em acetona (5 mL) com brometo de benzilo (0,02 mL) e carbonato de potássio (25 mg). Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante a noite, adicionou-se mais brometo de benzilo (0,03 mL) e carbonato de potássio (37 mg) e aqueceu-se a mistura, a 70 °C, durante 5 h. Após o arrefecimento, para a temperatura ambiente, adicionou-se acetato de etilo e uma solução diluída de Na2CC>3. As fases foram separadas e extraiu-se a fase inorgânica com acetato de etilo. As camadas orgânicas 78 combinadas foram lavadas com salmoura, secaram-se com Na2SC>4 e evaporaram-se. A purificação por cromatografia em coluna (S1O2, n-heptano/acetato de etilo a 3:1 a 1:1) originou (S)-1-benzeno-sulfonil)-3-benzil-4-[4-(2,5-di- metil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona (41 mg) sob a forma de um sólido branco. EM: 533,3 ([M+H])+.
Exemplo 67 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazino-l-carbonil)-3-(2-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-l-benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 49, etapa 2) com cloridrato de 3- piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 581,6 ([M+H])+.
Exemplo 68 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-(4-benzo-oxazol-2-il-piperazino-1-carbonil)-3-(2-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-l-benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 49, etapa 2) com 2-piperazin-l-il- benzo-oxazol (CAS [111628-39-8]) para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 566,3 ([M+H])+.
Exemplo 69 79 4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazina-l-carbonil]-3-fenil-l-(piridino-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 33, fez-se reagir (RS)— 5 —[4 — (2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-fenil]-imidazolidin-2-ona (exemplo 33, etapa 1) com hidreto de sódio e cloreto de piridino-2-sulfonilo para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 520,2 ([M+H])+.
Exemplo 7 0 (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Etapas 1 e 2: Em analogia com o exemplo 1, fez-se reagir cloridrato de éster metílico de L-serina com cloreto de 2-clorofenilsulfonilo. O tratamento subsequente com trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo originou éster metílico do ácido (S)-1-(2-cloro-benzeno-sulfonil)-aziridina-2-carboxílico sob a forma de um óleo amarelo claro. EM: 276, 0 ([M+H])+.
Etapa 3: Em analogia com o exemplo 1, etapa 3, fez-se reagir éster metílico do ácido (S)-1-(2-cloro-benzeno-sulfonil )-aziridino-2-carboxílico com isocianato de 2-clorofenilo e iodeto de sódio para dar origem a éster metílico do ácido (S)-1-(2-cloro-benzeno-sulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico sob a forma de uma espuma incolor.
Etapas 4 e 5: Em analogia com o exemplo 1, hidrolisou- 80 se éster metílico do ácido (S)-1-(2-cloro-benzeno-sulfonil) -3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico utilizando uma solução de hidróxido de sódio para se obter ácido (S)-1-(2-cloro-benzeno-sulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico. Finalmente, acoplou-se ácido (S)-1-(2-cloro-benzeno-sulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imdazolidina-4-carboxílico com 1-(2,5-dimetilfenil)piperazina para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 587,2 ([M+H])+.
Exemplo 71 (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, etapa 5, acoplou-se ácido (S)-1-(2-cloro-benzeno-sulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 70, etapa 4) com l—[3— (trifluorometil)pirid-2-il]-piperazina para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 628,3 ([M+H])+.
Exemplo 72 (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-propil-4-[4-(3-tri-fluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Etapa 1: Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir L-serina com cloreto de 2-clorobenzeno-sulfonilo para se obter o ácido (S)-2-(2-cloro-benzeno-sulfonilamino)-3-hidroxi-propiónico, sob a forma de um sólido incolor. EM: 278,1 ([M-H] ) 81
Etapa 2: Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir o ácido (S)-2-(2-cloro-benzeno-sulfonilamino)-3-hidroxi- propiónico com 1-[3-(trifluorometil)pirid-2-il]-piperazina para se obter 2-cloro-N-{ (S)-l-hidroximetil-2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-etil}-benzeno-sulfonamida sob a forma de uma espuma incolor. EM: 493,0 ([M+H])+.
Etapa 3: Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir 2-cloro-N-] (S) -l-hidroximetil-2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-etil}-benzeno-sulfonamida com trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo para se obter [ (S)-1-(2-clorobenzeno-sulfonil)-aziridin-2-il]-[4-(3-tri-fluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona sob a forma de um óleo incolor. EM: 475, 0 ([M+H])+.
Etapa 4: Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir, [(S)-1-(2-cloro-benzeno-sulfonil)-aziridin-2-il]-[4-(3-tri-fluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona com iodeto de sódio e isocianato de n-propilo para se obter (S)-1-(2-cloro-benzeno-sulfonil)-3-propil-4-[4-(3-tri-fluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona sob a forma de uma espuma incolor. EM: 559, 6 ( [M+H] ) +.
Exemplo 7 3 l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[(R)-2-metil-4-(3-tri-fluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin—2—ona A uma suspensão de ácido (RS)-l-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 39, 82 etapa 4, 50 mg) em tolueno (0,15 ml) adicionou-se cloreto de tionilo (169 mg) . Agitou-se a mistura, a 75 °C, durante 3,5 h. 0 dissolvente evaporou-se e dissolveu-se o cloreto de ácido impuro em diclorometano (0,2 ml). A 0 °C, adicionou-se (R)-3-metil-l-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (42 mg) e N-etildi-isopropilamina (37 mg). Agitou-se a mistura a 0 °C, durante 1 h e à temperatura ambiente, durante 1 h. Diluiu-se a mistura com diclorometano e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica (MgSC>4) , filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto por cromatografia (S1O2, ciclo-hexano/acetato de etilo a 1:0 => 1:1) para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 580,3 ([M+H])+.
Exemplo 7 4 l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[(S)-2-metil-4-(3-tri-fluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 73, converteu-se o ácido (RS)-l-benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 39, etapa 4) com cloreto do ácido e em seguida fez-se reagir com (S)-3-metil-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 580,3 ([M+H])+.
Exemplo 75 (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-propil-4-[4-(3-tri-fluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir [(S)-1-(2- 83 cloro-benzeno-sulfonil)-aziridin-2-il)-[4-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 72, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato de isopropilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de uma espuma incolor. EM: 560,2 ([M+H])+.
Exemplo 76 (S)-3-Butil-l-(2-cloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(3-trifluoro-metil-piridin-2—il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir [(S)—1— (2 — cloro-benzeno-sulfonil)-aziridin-2-il]-[4-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 72, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato de n-butilo, para dar origem ao composto do titulo sob a forma de uma espuma incolor. EM: 574,2 ([M+H]+)
Exemplo 77 (S)-1-Benzeno—sulfonil—4—[4—(2,5—dimetil—fenil)-piperazino-l-carbonil] -3-(3-iodo-propil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir ((S)—1— benzeno-sulfonil-aziridin-2-il)-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 21, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato de 3-bromopropilo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de uma espuma amarela clara. EM: 610,6 ([M+H]+)
Exemplo 7 8 84 (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-ciclopropil-4-[4-(3-tri-fluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir [ (S)—1— (2 — cloro-benzeno-sulfonil)-aziridin-2-il]-[4-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanone (exemplo 72, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato de ciclopropilio de ciclopropilo para se obter o composto do título sob a forma de uma espuma incolor. ES: 557,6 ([M+H]+).
Exemplo 7 9 (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-(tetra-hidro-piran-4-il)-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil] —imidazolidin—2—ona
Em analogia com o exemplo 2, fez-se reagir [(S)—1— (2 — cloro-benzeno-sulfonil)-aziridin-2-il]-[4-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-metanona (exemplo 72, etapa 3) com iodeto de sódio e isocianato de tetra-hidropiran-4-ilo para se obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: 601,9 ([M+H])+.
Exemplo 80 (RS)-4-(3',6'-Dimetil-2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']bi-pirazinil-4-carbonil)-3-fenil-l-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-2-οχο-3-fenil-1-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 11) com 3',6'-dimetil- 85 3.4.5, 6-tetra-hidro-2.fi- [ 1,2 ' ] bipirazinilo (CAS [59215-42-8]) para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 589, 0 ([M+H]+)
Exemplo 81 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-(3',6'-dimetil-2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipirazinil-4-carbonil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido 1-benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 49, etapa 2) com 3',6'-dimetil- 3.4.5, 6-tetra-hidro-2.fi- [1,2 ' ] bipirazinilo (CAS [59215-42-8]) para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 555, 2 ([M+H]+)
Exemplo 82 (RS)—3—(2,4—Difluoro—fenil)—4—[4—(2,5—dimeil—fenil)— piperazino-l-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
Etapa 1: A uma solução agitada de éster metilico do ácido aziridino-2-carboxílico (0,5 g) em diclorometano (20 ml), a 0 °C, adicionou-se trieilamine (0,95 g) e cloreto de isopropilsulfonilo (1,38 g) . Aqueceu-se a mistura para a temperatura ambiente e agitou-se durante 3,5 h. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com salmoura. Secou-se a fase orgânica (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se para se obter o éster metilico do ácido 1-(propano-2-sulfonil)-aziridina-2-carboxílico impuro, sob a forma de um óleo amarelo. 86
Etapa 2: Em analogia com o exemplo 1, fez-se reagir éster metílico do ácido 1-(propano-2-sulfonil)-aziridina-2-carboxílico com iodeto de sódio e isocianato de 2,4-difluorofenilo para se obter éster metílico do ácido (RS)-3- (2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-l-(propano-2-sulfonil)-imidazolidino-4-carboxílico sob a forma de um sólido incolor. EM: 363,3 ([M+H]+).
Etapa 3: Em analogia com o exemplo 1, hidrolisou-se éster metílico do ácido (RS)-3-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidino-4-carboxílico utilizando uma solução de hidróxido de lítio para se obter o ácido (RS)-3-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-l-(propano-2- sulfonil)-imidazolidino-4-carboxílico.
Etapa 4: Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se o ácido (RS)-3-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-l-(propano-2- sulfonil)-imdazolidino-4-carboxílico com 1-(2,5-diemtil-fenil)-piperazina para se obter o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 521,5 ([M+H])+.
Exemplo 83 (RS)-3-(2,4-Difluoro-fenil)-4-(3',6'-dimetil-2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipirazinil-4-carbonil)-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-3-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-l-(propano-2-sulfonil)-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 82, etapa 3) com 3',6'-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipirazinilo (CAS [59215-42-8]) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 523,2 ([M+H])+. 87
Exemplo 84 (RS)-4-[4-(3-Cloro-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se o ácido (RS)-3-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-l-(propano-2-sulfonil)-imdazolidino-4-carboxilico (exemplo 82, etapa 3) com l—(3— cloropiridin-2-il)-piperazina para se obter o composto do título sob a forma de um sólido incolor. EM: 527,8 ([M+H])+.
Exemplo 85 (RS)-3-(2-Cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino- 1- carbonil] -1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin—2—ona
Etapa 1: Em analogia com o exemplo 1, fez-se reagir o éster metilico do ácido 1-(propano-2-sulfonil)-aziridino-2-carboxílico impuro do exemplo 82, etapa 1, com iodeto de sódio e isocianato de 2-clorof enilo para se obter éster metilico do ácido (RS)-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-l-(propano- 2- sulfonil)-imidazolidino-4-carboxílico sob a forma de um óleo amarelo claro. EM: 361,1 ([M+H])+.
Etapa 2: Em analogia com o exemplo 1, hidrolisou-se éster metilico do ácido (RS)-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-l-(propano-2-sulfonil)-imidazolidino-4-carboxílico utilizando uma solução de hidróxido de lítio para se obter o ácido (RS)-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-l-(propano-2-sulfonil)-imidazolidino-4-carboxílico sob a forma de um sólido incolor. EM: 345,0 ([M-H]-).
Etapa 3: Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se o ácido (RS)-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-l-(propano-2-sulfonil)-imdazolidino-4-carboxílico com 1-(2,5-diemtilfenil)- piperazina para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 519,3 ([M+H])+.
Exemplo 86 (RS)-3-(2-Cloro-fenil)-4-(3',6'-dimetil-2,3,5,6-tetra-hidro-[l,2']bipirazinil-4-carbonil)-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se ácido (RS)-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-l-(propano-2-sulfonil)-imidazolidino-4-carboxílico (exemplo 85, etapa 2) com 3',6'-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipirazinilo para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 521,3 ( [M+H] )+ .
Exemplo 87 (RS)-3-(2-Cloro-fenil)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin- 2- ona
Em analogia com o exemplo 1, acoplou-se o ácido (RS)- 3- (2-cloro-fenil)-2-oxo-l-(propano-2-sulfonil)-imdazolidino-4-carboxílico (exemplo 85, etapa 2) com l—(3— cloropiridin-2-il)-piperazina para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. EM: 526,3 ([M+H])+.
Exemplo 88 89 (S)-3-Benzil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-1-carbonil]-1-(naftaleno-l-sulfonil)-imidazolidin-2-ona
Etapa 1: Em analogia com o exemplo 66, etapa 2, a partir de éster benzilico do ácido (S)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil) -piperazino-l-carbonil]-2-oxo-imidazolidino-l-carboxílico (exemplo 66, etapa 1) e cloreto de naftaleno-sulfonilo, preparou-se éster benzilico do ácido (S)—5—[4 — (2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-(naftaleno-1-sulfonil)-2-oxo-imidazolidino-l-carboxílico sob a forma de um sólido branco. EM: 627,0 ([M+H])+.
Etapa 2: Em analogia com o exemplo 66, etapa 3, a partir de éster benzilico do ácido (S)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil) -piperazino-l-carbonil]-3-(naftaleno-l-sulfonil)-2-oxo-imidazolidino-l-carboxílico preparou-se (S)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(naftaleno-1-sulfonil)-imidazolidin-2-ona sob a forma de um sólido branco. EM: 493,0 ([M+H])+.
Etapa 3: Em analogia com o exemplo 66, etapa 4, a partir de (S)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l- carbonil] -1-(naftaleno-l-sulfonil)-imidazolidin-2-ona e brometo de benzilo, preparou-se (S)-3-benzil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(naftaleno-1-sulfonil)-imidazolidin-2-ona sob a forma de um sólido branco. EM: 583,2 ([M+H])+.
Exemplo 89 (S)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(naftaleno-l-sulfonil)-3-propil-imidazolidin-2-ona
Em analogia com o exemplo 66, etapa 4, fez-se reagir 90 (S)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(naftaleno-l-sulfonil)-imidazolidin-2-ona e iodeto de propilo, na presença de iodeto de sódio, num tubo à pressão, para se obter (S)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(naftaleno-l-sulfonil)-3-propil-imidazolidin-2-ona sob a forma de um sólido branco. EM: 535, 0 ([M+H])+.
Exemplo 90 (S)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -3-piridin-2-il-imidazolidin-2-ona
Carregou-se um frasco seco no forno, em atmosfera de árgon, com tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (2,5 mg), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (4,7 mg), carbonato de césio (41,2 mg) e dioxano (0,75 mL) . Agitou-se a mistura durante 30 min, antes de se adicionar uma mistura de (S)-l-benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)- piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona (exemplo 66, etapa 3) (40 mg) e 2-bromopiridina (17,1 mg) em dioxano (0,75 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional para 100 °C, durante 4 horas e agitou-se, à temperatura ambiente, durante a noite. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, adicionou-se uma solução aquosa de NaHCCh, separaram-se as fases e extraiu-se a fase inorgânica com acetato de etilo (x3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secaram-se (Na2SC>4) , filtraram-se e evaporaram-se. A purificação por cromatografia (SÍO2, CH2Cl2/acetato de etilo a 4:1 até acetato de etilo) originou (S)-l-benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)- piperazino-l-carbonil]-3-piridin-2-il-imidazolidin-2-ona sob a forma de um sólido amarelo, EM: 519,8 ([M+H]+) . Exemplo 91 91 (S)-3-Benzil-l-ciclopropano-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Etapa 1: Em analogia com o exemplo 66, etapa 2, a partir de éster benzilico do ácido (S)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-2-oxo-imidazolidina-l-carboxílico (exemplo 66, etapa 1) e cloreto de ciclopropano-sulfonilo, preparou-se éster benzilico do ácido (S)-3-ciclopropano-sulfonil-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-2-oxo-imidazolidina-l-carboxílico, sob a forma de um sólido branco. EM: 540, 8 ([M+H])+ -
Etapa 2: Em analogia com o exemplo 66, etapa 3, a partir de éster benzilico do ácido ( (S)-3-ciclopropano-sulfonil-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-2-oxo-imidazolidino-l-carboxilico preparou-se (S)-l-ciclo-propano-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil ] -imidazolidin-2-ona sob a forma de um sólido amarelo claro. EM: 407,5 ([M+H])+.
Etapa 3: Em analogia com o exemplo 66, etapa 4, a partir de (S)-l-ciclopropano-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona e brometo de benzilo, preparou-se (S)-3-benzil-l-ciclopropano-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona sob a forma de um sólido branco. EM: 497,1 ([M+H])+.
Exemplo 92 (S)-3-Benzil-l-(ciclo-hexilmetano-sulfonil-4-[4-(2,5-di-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona
Etapa 1: Em analogia com o exemplo 66, etapa 2, a 92 partir de éster benzilico do ácido (S)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-2-oxo-imidazolidina-l-carboxílico (exemplo 66, etapa 1) e cloreto de ciclo-hexil-metano-sulfonilo, preparou-se éster benzilico do ácido (S)-3-(ciclo-hexilmetano-sulfonil-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-2-oxo-imidazolidino-l-carboxílico sob a forma de um sólido branco. EM: 596,7 ([M+H])+.
Etapa 2: Em analogia com o exemplo 66, etapa 3, a partir de éster benzilico do ácido (S)-3-(ciclo-hexil-metano-sulfonil)-5-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -2-oxo-imidazolidino-l-carboxílico preparou-se (S)-l-ciclo-hexilmetano-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona sob a forma de um sólido amarelo. EM: 463,1 ([M+H])+.
Etapa 3: Em analogia com o exemplo 66, etapa 4, a partir de (S)-l-ciclo-hexilmetano-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona e brometo de benzilo, preparou-se (S)-3-benzil-l-(ciclo-hexilmetano-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino- 1- carbonil ] -imidazolidin-2-ona sob a forma de um sólido branco. EM: 553,0 ([M+H])+.
Exemplo 93 (S)-1-(Ciclo-hexilmetano-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil) -piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona A uma solução de (S)-l-ciclo-hexilmetano-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin- 2- ona (100 mg) em CH2CI2 (3 mL) adicionou-se acetato cúprico (39 mg) e trietilamina (60 μΐ), seguido de ácido fenil-borónico (53 mg). Agitou-se a mistura reaccional, à 93 temperatura ambiente, durante 16 horas. Adicionou-se mais ácido fenil-borónico (53 mg) e trietil-amina (60 μΐ) e agitou-se continuamente, durante 16 horas, à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia ((Si02, n-heptano/acetato de etilo a 1:1) para dar origem a (S)-1-(ciclo-hexilmetano-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona sob a forma de um sólido branco. EM: 539, 0 ( [M+H] )+.
Exemplo A
Podem fabricar-se, de uma forma convencional, comprimidos revestidos contendo os ingredientes que se seguem:
Ingredientes Por comprimido Núcleo: Composto de fórmula (I) 10,0 mg 200,0 mg Celulose microcristalina 23,5 mg 43,5 mg Lactose hidratada 60,0 mg 70,0 mg Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg Glicolato de amido e sódio 12,5 mg 17,0 mg Estearato de magnésio 1,5 mg 4,5 mg (Peso do núcleo) 120,0 mg 350,0 mg Película de revestimento: Hidroxipropil-metil-celulose 3,5 mg 7, 0 mg Polietileno-glicol 6000 0,8 mg 1, 6 mg Talco 1,3 mg 2, 6 mg Óxido de ferro (amarelo) 0, 8 mg 1, 6 mg Dióxido de titânio 0, 8 mg 1, 6 mg
Peneira-se o ingrediente activo e mistura-se com celulose microcristalina e granula-se a mistura com uma solução de polivinilpirrolidona em água. Mistura-se o 94 granulado com glicolato de amido e sódio e estearato de magnésio e comprimi-se para se obter os núcleos de 120 ou 350 mg respectivamente. Lacam-se os núcleos com uma solução/suspensão aquosa da película de revestimento mencionada antes.
Exemplo B
Podem fabricar-se, de uma forma convencional, cápsulas contendo os ingredientes que se seguem:
Ingredientes Por cápsula
Composto de fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Peneiram-se os componentes e misturam-se e enchem-se cápsulas com a medida 2.
Exemplo C
As soluções para injecção podem ter a seguinte composição:
Composto de fórmula (I) 3,0 mg
Polietileno-glicol 400 150,0 mg Ácido acético q.s. ad pH 5,0 Água para soluções para injecção ad 1,0 ml
Dissolve-se o ingrediente activo numa mistura de polietileno-glicol 400 e água para injecção (parte). Ajusta-se o pH para 5,0 com ácido acético. Ajusta-se o volume para 1,0 ml por adição da quantidade residual de 95 água. Filtra-se a solução, enche-se em frascos utilizando um excesso apropriado e esteriliza-se.
Exemplo D
Podem fabricar-se, de uma forma convencional, cápsulas de gelatina mole contendo os ingredientes que se seguem:
Conteúdo das cápsulas 5.0 mg 8.0 mg 8.0 mg 34.0 mg 110.0 mg 165.0 mg 75.0 mg 32.0 mg 8,0 mg (matéria anidra) 0,4 mg 1.1 mg
Composto de fórmula (I)
Cera amarela Óleo de soja hidrogenado Óleos vegetais parcialmente hidrogenados Óleo de soja
Peso do conteúdo da cápsula Cápsula de gelatina
Gelatina Glicerol a 85 %
Karion 83
Dióxido de titânio Óxido de ferro (amarelo)
Dissolve-se o ingrediente activo numa fusão a quente dos outros ingredientes e com a mistura enchem-se cápsulas de gelatina mole com a dimensão apropriada. Tratam-se as cápsulas de gelatina mole cheias de acordo com os processos usuais.
Exemplo E
Podem fabricar-se, de uma forma convencional, saquetas contendo os ingredientes que se seguem:
Composto de fórmula (I) 50,0 mg 96 1.015,0 mg 1.400, 0 mg 14.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 1.0 mg
Lactose, pó fino
Celulose microcristalina (AVICEL PH 102) Carboximetil-celulose sódica
Polivinilpirrolidona K 30 Estearato de magnésio Aditivos aromatizantes
Mistura-se o ingrediente activo com lactose, celulose microcristalina e carboximetil-celulose sódica e granulou-se com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. Mistura-se o granulado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes e enche-se em saquetas.
Lisboa, 11 de Janeiro de 2012. 97

Claims (27)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula (I)
    (I) caracterizados pelo facto de X representar N ou CH; R1 representar alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, heteroarilo ou heteroaril-alquilo inferior, em que um cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo podem eventualmente estar substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior e fluoro-alcoxi inferior; R2 representar alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, halogéneo-alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, 1 heterociclil-alquilo heterociclilo, heterociclil-alquilo inferior, heteroarilo ou heteroaril-alquilo inferior, em que cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo podem eventualmente estar substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior e fluoro-alcoxi inferior; R1 representar arilo ou heteroarilo, cujo arilo ou heteroarilo pode estar eventualmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo, CN, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior e fluoro-alcoxi inferior; R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10 e R11, independentemente uns dos outros, representarem hidrogénio ou alquilo inferior ou R2 e R3 estão ligados ou R6 e R7 estão >11 ligados ou R8 e R9 estão ligados ou R10 e R11 estão ligados para formar um anel, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados e -R2-R3-, -R6-R7-, -R8-R9- e/ou -R10-R1:L- representarem - (CH2) 2-6~; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Em que inferior significa um grupo de um a sete átomos de carbono.
  2. 2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de X representar N. 2 1 Compostos, de acordo com uma qualquer das 2 reivindicações 1-2, caracterizados pelo facto de R1 3 representar alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior ou fenilo, em que o fenilo está eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior e fluoro-alcoxi inferior.
  3. Em que inferior significa um grupo de um a sete átomos de carbono.
  4. 4. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-3, caracterizados pelo facto de R1 representar alquilo inferior ou fenilo, fenilo que pode eventualmente estar substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo e fluoro-alquilo inferior. Em que inferior significa um grupo de um a sete átomos de carbono.
  5. 5. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-4, caracterizados pelo facto de R1 representar isopropilo, 2-trifluorometil-fenilo, 2-cloro-fenilo ou 2,3-dicloro-fenilo.
  6. 6. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-4, caracterizados pelo facto de R1 representar fenilo.
  7. 7. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-2, caracterizados pelo facto de R1 representar piridinilo, naftilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo inferior. Em que inferior significa um grupo de um a sete átomos de carbono 3
  8. 8. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 2 ou 7, caracterizados pelo facto de R1 representar naftilo.
  9. 9. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-8, caracterizados pelo facto de R2 representar alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo ou fenilo, em que o fenilo pode estar eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo. Em que inferior significa um grupo de um a sete átomos de carbono
  10. 10. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-9, caracterizados pelo facto de R2 representar isopropilo, ciclo-hexilo, fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo ou 2,4-difluoro-fenilo.
  11. 11. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-8, caracterizados pelo facto de R2 representar halogéneo-alquilo inferior, tetra-hidro-piranilo, piridinilo ou aril-alquilo inferior. Em que inferior significa um grupo de um a sete átomos de carbono.
  12. 12. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 8 ou 11, caracterizados pelo facto de R2 representar benzilo.
  13. 13. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 12, caracterizados pelo facto de R3 representar fenilo ou um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em piridinilo, 3-tieno[3,2-c]piridin-4-ilo ou pirazinilo, fenilo ou heteroarilo 4 esses que estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo, CN, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior e alcoxi inferior. Em que inferior significa um grupo de um a sete átomos de carbono.
  14. 14. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 13, caracterizados pelo facto de R3 representar fenilo ou piridinilo, fenilo ou piridinilo que podem eventualmente estar substituídos com 1 a 2 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo, alquilo inferior e fluoro-alquilo inferior. Em que inferior significa um grupo de um a sete átomos de carbono.
  15. 15. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 14, caracterizados pelo facto de R3 representar 2,5-dimetil-fenilo, 2-metil-5-cloro-fenilo, 3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 3-cloro- piridin-2-ilo ou 3-bromo-6-metil-piridin-2-ilo.
  16. 16. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 12, caracterizados pelo facto de R3 representar um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em benzo[d]isotiazolilo, benzo-oxazolilo e pirazinilo, heteroarilo que está eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior. Em que inferior significa um grupo com um a sete átomos de carbono. 5
  17. 17 ou b) a reacção de um composto de fórmula (IV)
    com um composto R2NCO, ou c) a reacção de um composto de fórmula (V)
    (V) com um composto R/sCóCl, ou d) a reacção de um composto de fórmula (VI) 18
    <V0 com um composto R2GE, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e X têm os significados definidos em uma qualquer das reivindicações 1 - 23 e GE representa um grupo eliminável.
    17. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 12 ou 16, caracterizados pelo facto de R3 representar benzo[d]isotiazol-3-ilo ou 3,6-di-metil-pirazin-2-ilo.
  18. 18. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 17, caracterizados pelo facto de R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 representarem, independentemente, hidrogénio ou alquilo inferior. Em que inferior significa um grupo com um a sete átomos de carbono
  19. 19. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 18, caracterizados pelo facto de R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 representarem hidrogénio.
  20. 20. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-19 caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-1-carbonil]-1-(3-metoxibenzeno-sulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-Metoxi-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-Metoxi-benzeno-sulfonil)-3-fenil-4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, 6 (RS)-1-(3-Metoxi-benzeno-sulfonil)-3-fenil-4-[4-(3 trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-Metoxi-benzeno-sulfonil)-4-[4-(3-metil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-Metoxi-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidine-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin 2-ona, (RS)-3-(2-Cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -3-(2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -3-fenil-l-(toluene-4-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -3-fenil-l-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -3-fenil-l-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-2-{4-[2-Oxo-3-fenil-l-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidine-4-carbonil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-etil-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-isopropil-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-propil-imidazolidin-2-ona (RS)-3-Alil-l-benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-butil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclopentil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin 2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin 2-ona, (S)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (R) -l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (S) -l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-(2-fluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(3-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(4-cloro-fenil) -4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-(4-fluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona, (S)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-(4-fluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona, (S)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2,4-difluoro-fenil)-4-[4 (2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-benzil-4-[4-(2,5-dimetil fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (+)-4-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -3- (2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (-)-4-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -3- (2-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-Cloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,4-Difluoro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)—4—[4—(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -3-fenil-l-(3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)—4—[4—(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -3-fenil-l-(propane-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(Butano-l-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil) -piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin 2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil] -imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(3-cloro-5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-3-ciclo-hexil-imidazolidin-2-ona, (RS)-2-[4-(l-Benzeno-sulfonil-3-ciclohexil-2-oxo-imidazolidino-4-carbonil)-piperazin-l-il]-nicotino-nitrilo, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-(4-piridin-2-il-piperazino-l-carbonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil] -imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-6-[4-(l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-2-oxo-imidazolidino-4-carbonil)-piperazin-l-il]-nicotino-nitrilo, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-(4-tieno-[3,2-c]piridin-4-il-piperazino-l-carbonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(3,5-di-cloro-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-Fenil-l-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil] -imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil] -imidazolidin-2-ona, (S)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, 10 (RS)-4-[4-(3-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-l-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(3-bromo-6-metil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-3-ciclo-hexil-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-2-[4-(l-Benzeno-sulfonil-3-ciclohexil-2-oxo-imidazolidine-4-carbonil)-piperazin-l-il]-6-metil-nicotinonitrilo, (RS)-1-(2,3-Dicloro-benzeno-sulfonil) -4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,5-Dicloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-di-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -1- (2-fluoro-benzeno-sulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -1-(3-fluoro-benzeno-sulfonil)-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-Cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(3-Difluorometoxi-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-i-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -3-fenil-l-(3-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, ll (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclohexil-4-(3',6'-di-metil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-carbonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,5-Difluoro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,6-Dicloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona e (S)-l-benzeno-sulfonil-3-benzil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  21. 21. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 20, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em (RS)-4-[4-(2,5-Dimetilo-fenil)-piperazino-l-carbonil] -3-fenilo-l-(2-trifluorometilo-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(5-Cloro-2-metilo-fenilo)-piperazino-l-carbonil] -3-fenilo-l-(2-trifluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-isopropilo-imidazolidin-2-ona, (S)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-(2-fluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona, 12 (S)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2,4-difluoro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil) -piperazino-l-carbonil]-3-fenilo-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -3-fenil-l-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[4-(3-tri-fluorometil-piridin-2-ilo)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilo)-piperazino-1-carbonilo]-imidazolidin-2-ona, (S)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenilo)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(3-bromo-6-metil-piridin-2-ilo)-piperazino-l-carbonil]-3-ciclo-hexil-imidazolidin-2-ona, (RS)-1-(2,3-Dicloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona e (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-ilo)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  22. 22. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 19, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em 13 (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-(4-benzo[d]isotiazol-3-ilo-piperazino-l-carbonil)-3-(2-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-(4-benzo-oxazol-2-ilo-piperazino-l-carbonilo)-3-(2-cloro-fenilo)-imidazolidin-2-ona, 4-[4-(2, 5-Dimetilo-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-1-(piridino-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetilo-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilo)-piperazino-l-carbonil] -imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-propilo-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilo)-piperazino-l-carbonil] -imidazolidin-2-ona, 1-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexil-4-[(R)-2-metil-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilo)-piperazino-l-carbonil] -imidazolidin-2-ona, l-Benzeno-sulfonil-3-ciclo-hexilo-4-[(S)-2-metil-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilo)-piperazino-l-carbonil] -imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-isopropil-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil] -imidazolidin-2-ona, (S)-3-Butil-l-(2-cloro-benzeno-sulfonil)-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilo)-piperazino-l-carbonil] -imidazolidin-2-ona, (S)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-(3-iodopropil)-imidazolidin-2-ona, 14 (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-ciclopropil-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilo)-piperazino-1-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-(tetra-hidro-piran-4-ilo)-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonilo]-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-(3',6'-Dimetil-2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipirazinil-4-carbonil)-3-fenil-1-(2-tri-fluorometil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-l-Benzeno-sulfonil-3-(2-cloro-fenilo)-4-(3',6'-dimetil-2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']bi-pirazinilo-4-carbonilo)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2,4-Difluoro-fenilo)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2,4-Difluoro-fenil)-4-(3',6'-dimetil- 2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipirazinil-4-carbonil)- 1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-4-[4-(3-Cloro-piridin-2-ilo)-piperazino-l-carbonil] -3-(2,4-difluoro-fenil)-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2-Cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonilo]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2-Cloro-fenilo)-4-(3',6'-dimetil-2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipirazinil-4-carbonil)-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2-Cloro-fenilo)-4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (S)-3-Benzilo-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino- 1- carbonil] -1-(naftaleno-l-sulfonil)-imidazolidin- 2- ona, 15 (S)-4-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazino-1-carbonil]-1-(naftaleno-l-sulfonil)-3-propil-imidazolidin-2-ona, (S)-l-Benzeno-sulfonil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-piridin-2-ilo-imidazolidin-2-ona, (S)-3-Benzil-l-ciclopropano-sulfonil-4-[4-{2,5-di-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-3-Benzil-l-(ciclo-hexilmetano-sulfonil) -4-[4- (2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona e (S)-1-(Ciclo-hexilometano-sulfonil)-4-[4-(2,5-di-metil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-3-fenil-imidazolidin-2-ona e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  23. 23. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 19 ou 22, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em (RS)-l-Benzeno-sulfonil-4-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazino-l-carbonil)-3-(2-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-imidazolidin-2-ona, (S)-1-(2-Cloro-benzeno-sulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazino-l-carbonil] -imidazolidin-2-ona, 16 (RS)-4-(3',6'-Dimetilo-2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']-bipirazinil-4-carbonil)-3-fenil-l-(2-trifluoro-metil-benzeno-sulfonil)-imidazolidin-2-ona, (RS)-3-(2-Cloro-fenil)-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil]-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidin-2-ona e (S)-3-Benzil-4-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazino-l-carbonil] -1-(naftaleno-l-sulfonil)-imidazolidin-2-ona e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. fabrico de compostos de fórmula (I) definidos em uma qualquer das - 23, caracterizado pelo facto de
  24. 24. Processo para o tal, tal como reivindicações 1 compreender a) a reacção de um composto de fórmula (II)
    m com um composto de fórmula (III)
  25. 25. Composições farmacêuticas caracterizadas pelo facto de compreenderem um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 23 e um veículo e/ou um adjuvante aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  26. 26. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-23, caracterizados pelo facto de se utilizarem como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico.
  27. 27. Utilização dos compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 23, caracteriza pelo facto de se destinar à preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profiláctico de níveis aumentados de lípidos, aumento dos níveis de colesterol, baixo teor do colesterol LAD, elevado teor de colesterol LBD, doenças ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus não dependente de insulina, síndrome metabólica, dislipidémia, septicémia e doenças inflamatórias, doenças infecciosas, doenças da pele, colite, 19 pancreatite, colestase do fígado, fibrose do fígado, doença de Alzheimer, função cognitiva deficiente/ susceptível de melhoria, VIH, cancro, formas de degeneração macular relacionadas com a idade, formas herdadas de degeneração macular e/ou doença do Stargadt. Lisboa, 11 de Janeiro de 2012. 20
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