CN103958466B - 作为crth2拮抗剂的含氮并环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)所示作为CRTH2拮抗剂的含氮并环化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，其中X1、X2、X3、X4、X5、W、X、Y、L1、L2、L3、A、B如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。

Description

作为CRTH2拮抗剂的含氮并环化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及作为CRTH2拮抗剂的含氮并环化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。
背景技术
CRTH2是G蛋白偶联的化学引诱剂受体，在Th2细胞、嗜酸性粒细胞上表达。在过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎中已观察到Th2-极化。Th2细胞通过产生Th2细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-3来调节过敏性疾病。在过敏性疾病中，这些Th2细胞因子直接或间接诱导了效应细胞，如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的迁移、激活、触发和延长的存活。
PGD2(前列腺素D2)，CRTH2的配基，在过敏性疾病中，是由肥大细胞和其它重要的效应细胞产生的。在人细胞中，PGD2通过CRTH2诱导了Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性的迁移和激活。因而，抑制CRTH2和PGD2结合的拮抗剂对治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎应该有用。
此外，几个系列的实验证据证明了嗜酸性粒细胞在鼻窦炎和Churg-Strauss综合症中的作用。在这些病人的组织里，能够观察到肥大细胞与嗜酸性粒细胞共同定位。这表明肥大细胞产生的PGD2诱导了嗜酸性粒细胞的募集。因而，CRTH2受体拮抗剂对治疗其他的嗜酸性粒细胞相关的疾病，如Churg-Strauss综合症和鼻窦炎也是有用的。由于CRTH2在嗜碱性粒细胞上的高水平表达，CRTH2受体拮抗剂对治疗某些嗜碱性粒细胞相关的疾病，如嗜碱性白血病、慢性风疹和嗜碱性白细胞增多也是有用的。
雷马曲班(Ramatroban)作为血栓烷A2受体拮抗剂上市，具有极强的血小板活化作用，对CRTH2受体的拮抗作用弱，其选择性差，主要不良反应为紫斑、凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间延长、皮下出血。
目前市场上缺乏有效的CRTH2拮抗活性的药物，因此需要开发高选择性、高活性、结构新颖的化合物，优化理化性质，提高成药性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种作为CRTH2拮抗剂的含氮并环化合物。
本发明的技术方案如下：
通式(Ⅰ)所示的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体:
其中，X1、X2、X3、X4分别独立地为N或C(R1)，X5为N或C(R2)；
R1为氢原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基甲酰基、甲酰氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基；
R2为氢原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基C2-6烯基、C5-8环烯基、C5-8环烯基C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷硫基、苯基、苯基C1-6烷基、萘基、C3-8杂环烷基、C3-8杂环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基甲酰基、甲酰氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基；
分别独立地为且和不同时为
L1为-(C(R1aR1b))p-，p为1、2、3、4、5或6；
时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C3-8环烷基，其中R1a和R1b可以与他们相连的碳形成C3-8环烷基或至少含有一个O、N或S原子的C3-8杂环烷基，所述的C3-8环烷基和C3-8杂环烷基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-8环烷基，其中R1a和R1b可以与他们相连的碳形成C3-8环烷基或至少含有一个O、N或S原子的C3-8杂环烷基，所述的C3-8环烷基和C3-8杂环烷基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
W为R2aOC(O)-、(R2a)2NC(O)-、R2aC(O)NHC(O)-、四氮唑基或R2aS(O)2NHC(O)-；
R2a为氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，苯基或甲苯基；
L2为-(C(R3aR3b))p-，p为1、2、3、4、5或6；
时，R3a和R3b分别独立地为氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-8环烷基，其中R3a和R3b可以与他们相连的碳形成C3-8环烷基或至少含有一个O、N或S原子的C3-8杂环烷基，所述的C3-8环烷基和C3-8杂环烷基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C3-8环烷基；
时，R3a和R3b分别独立地为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-8环烷基，其中R3a和R3b可以与他们相连的碳形成C3-8环烷基或至少含有一个O、N或S原子的C3-8杂环烷基，所述的C3-8环烷基和C3-8杂环烷基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C3-8环烷基；
X为芳基或杂环基，所述X可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C3-8环烷基；
L3为-N(R5a)-C(O)-，R5a为氢原子或C1-6烷基；
Y为C3-8环烷基、芳基或3-10杂环基，所述Y可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、苯基、苯基氧基、C5-8杂环烷基、C5-8杂环烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基甲酰基、甲酰氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基。
通式(Ⅰ)所示的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体的优选方案为：
其中，X1、X2、X3、X4分别独立地为N或C(R1)，X5为N或C(R2)；
R1为氢原子、氰基、羟基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基氨基甲酰基、甲酰氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基；
R2为氢原子、氰基、氨基、硝基、羟基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基C2-6烯基、C5-8环烯基、C5-8环烯基C1-6烷基、C2-6炔基、苯基、苯基C1-6烷基、萘基、C3-8杂环烷基、C3-8杂环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基氨基甲酰基、甲酰氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基或二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
分别独立地为且不同时为
L1为-(C(R1aR1b))p-，p为1、2、3、4或5；
时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基，其中R1a和R1b可以与他们相连的碳形成C3-6环烷基或至少含有一个O、N或S原子的C3-6杂环烷基，所述的C3-6环烷基和C3-6杂环烷基可任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-6环烷基，其中R1a和R1b可以与他们相连的碳形成C3-6环烷基或至少含有一个O、N或S原子的C3-6杂环烷基，所述的C3-6环烷基和C3-6杂环烷基可任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
W为R2aOC(O)-、(R2a)2NC(O)-或四氮唑基，
R2a为氢，C1-6烷基或C3-8环烷基；
L2为-(C(R3aR3b))p-，p为1、2、3、4或5；
时，R3a和R3b分别独立地为氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中R3a和R3b可以与他们相连的碳形成C3-6环烷基或至少含有一个O、N或S原子的C3-6杂环烷基，所述的C3-6环烷基和C3-6杂环烷基可任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基；
时，R3a和R3b分别独立地为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-6环烷基，其中R3a和R3b可以与他们相连的碳形成C3-6环烷基或至少含有一个O、N或S原子的C3-6杂环烷基，所述的C3-6环烷基和C3-6杂环烷基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基；
X为芳基或杂环基，所述X可任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基；
L3为-N(R5a)-C(O)-，R5a为氢原子或C1-6烷基；
Y为C3-8环烷基、芳基或3-10杂环基，所述Y可任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、苯基、苯基氧基、C5-8杂环烷基、C5-8杂环烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基甲酰基、甲酰氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基或二(C1-6烷基)氨基磺酰基。
通式(Ⅰ)所示的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体的优选方案为：
其中，X1、X2、X3、X4分别独立地为N或C(R1)，X5为N或C(R2)；
R1为氢原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基氨基甲酰基、甲酰氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基或二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
R2为氢原子、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、萘基、C3-8杂环烷基、C3-8杂环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基氨基甲酰基、甲酰氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基或二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
分别独立地为且不同时为
L1为-(C(R1aR1b))p-，p为1、2、3或4；
时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-6环烷基，其中R1a和R1b可以与他们相连的碳形成C3-6环烷基，所述的C3-6环烷基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-6环烷基，其中R1a和R1b可以与他们相连的碳形成C3-6环烷基，所述的C3-6环烷基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
W为R2aOC(O)-或(R2a)2NC(O)-，
R2a为氢，C1-6烷基或C3-8环烷基；
L2为-(C(R3aR3b))p-，p为1、2、3或4；
时，R3a和R3b分别独立地为氢原子，卤素原子，C1-6烷基或C3-6环烷基；
时，R3a和R3b分别独立地为氢原子，C1-6烷基或C3-6环烷基；
X为6-10元芳基或5-6元杂环基，所述X可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
L3为-N(R5a)-C(O)-，R5a为氢原子或C1-6烷基；
Y为C3-8环烷基、6-10元芳基或5-10元杂环基，所述Y可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C5-8杂环烷基、C5-8杂环烷氧基、C1-6烷基氨基甲酰基、甲酰氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基或二(C1-6烷基)氨基磺酰基。
通式(Ⅰ)所示的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体的优选方案为：
其中，X1、X2、X3、X4分别独立地为N或C(R1)，X5为N或C(R2)；
R1为氢原子、卤素原子、三氟甲基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基氨基甲酰基、甲酰氨基、C1-6烷基酰氨基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基或二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
R2为氢原子、卤素原子、三氟甲基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基C1-6烷基、苯基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
分别独立地为且不同时为
L1为-(C(R1aR1b))p-，p为1、2或3；
时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-6环烷基；
时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-6环烷基；
W为R2aOC(O)-，R2a为氢或C1-4烷基；
L2为-(C(R3aR3b))p-，p为1、2或3，
时，R3a和R3b分别独立地为氢原子，卤素原子或C1-4烷基；
时，R3a和R3b分别独立地为氢原子或C1-4烷基；
X为6-10元芳基或5-6元杂环基，所述X可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
L3为-N(R5a)-C(O)-R5a为氢原子或C1-4烷基；
Y为6-10元芳基或5-10元杂环基，所述Y可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基。
通式(Ⅰ)所示的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体的优选方案为：
其中，X1、X2、X3、X4分别独立地为N或C(R1)，X5为N或C(R2)；
R1为氢原子、卤素原子、三氟甲基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、甲酰氨基、C1-4烷基酰氨基或C3-6环烷基；
R2为氢原子、卤素原子、三氟甲基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或苯基；
分别独立地为且不同时为
L1为-(C(R1aR1b))p-，p为1或2，
时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、卤素原子或C1-4烷基；
时，R1a和R1b分别独立地为氢原子或C1-4烷基；
W为-C(O)OH；
L2为-(C(R3aR3b))p-，p为1或2，
R3a和R3b分别独立地为氢原子或C1-4烷基；
X为苯基、吡啶基或吡嗪基，所述X可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
L3为-N(R5a)-C(O)-，R5a为氢原子或C1-4烷基；
Y为6-10元芳基或5-10元杂环基，所述Y可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。
通式(Ⅰ)所示的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体的优选方案为：
其中，X1、X2、X3、X4分别独立地为N或C(R1)，X5为N或C(R2)；
R1为氢原子、氟原子、氯原子、三氟甲基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲基氨基、甲酰氨基、乙酰氨基或C3-6环烷基；
R2为氢原子、氟原子、氯原子、三氟甲基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或苯基；
分别独立地为且不同时为
L1为-(C(R1aR1b))p-，p为1或2，R1a和R1b分别独立地为氢原子；
W为-C(O)OH；
L2为-CH2-；
X为苯基、吡啶基或吡嗪基，所述X可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；
L3为-N(R5a)-C(O)-，R5a为氢原子或甲基；
Y为苯基、吡啶基、吡唑基、萘基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷，所述Y可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基或三氟甲基。
通式(Ⅰ)所示的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体的优选方案为：
其中，X1、X2、X3、X4分别独立地为N或C(R1)，X5为N或C(R2)；
R1为氢原子、氟原子、氯原子或C1-4烷基；
R2为氢原子、C1-4烷基或C3-6环烷基；
分别独立地为且不同时为
L1为-CH2-；
W为-C(O)OH；
L2为-CH2-；
X为苯基、吡啶基或吡嗪基，所述X可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、甲基、乙基或三氟甲基；
L3为-N(R5a)-C(O)-，R5a为氢原子或甲基；
Y为苯基、吡啶基、吡唑基、萘基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷，所述Y可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基或三氟甲基。
通式(Ⅰ)所示的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体的优选方案为：
其中，X1、X2、X3分别独立地为C(R1)，X4为N或C(R1)，X5为N或C(R2)；
R1为氢原子或氟原子；
R2为氢原子或C1-4烷基；
分别独立地为且不同时为
L1为-CH2-；
W为-C(O)OH；
L2为-CH2-；
X为苯基、吡啶基或吡嗪基；
L3为-N(R5a)-C(O)-，R5a为氢原子或甲基；
Y为苯基、吡啶基、吡唑基、萘基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷，所述Y可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基或三氟甲基。
通式(Ⅰ)所示的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体，其中部分优选化合物如下：
在本发明中，术语“卤素原子”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本发明中，术语“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其中包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C2-4烷基”、“C2-5烷基”等，其实例包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
在本发明中，术语“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链的烯基，其中包括例如“C2-4烯基”、“C2-5烯基”、“C2-3烯基”等；其实例包括但不限于例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯等。
在本发明中，术语“C5-8环烯基”是指碳原子数为5-8的含有双键的环状基团，其中包括例如“C5-6环烯基”、“C5-7环烯基”等；其实例包括但不限于例如环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环庚二烯基、环庚烯基、1,3-环庚二烯基、、1,3,5-环庚三烯基、环辛烯基、1,3,5-环辛三烯基等。
在本发明中，术语“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，其中包括例如“C2-5炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等，其实例包括但不限于例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
在本发明中，术语“C1-6烷氧基”是指以“C1-6烷基-O-”方式连接的基团，“C1-6烷基”的定义如前文所述；其中包括例如“C1-4烷氧基”、“C1-3烷氧基”、“C2-4烷氧基”、“C2-5烷氧基”等。
在本发明中，术语“C1-6烷硫基”是指以“C1-6烷基-S-”方式连接的基团，“C1-6烷基”的定义如前文所述；其中包括例如“C1-4烷硫基”、“C1-3烷硫基”、“C2-4烷硫基”、“C2-5烷硫基”等。
在本发明中，术语“C3-8环烷基”指含有3-8个碳原子的环烷基，其中包括例如“C3-6环烷基”、“C4-6环烷基”、“C5-6环烷基”等，其实例包括但不限于例如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等。
在本发明中，术语“卤代C1-6烷基”、“卤代C1-6烷氧基”指一至多个“卤素原子”取代前文定义的“C1-6烷基”、“C1-6烷氧基”所衍生的基团，优选为氯代或氟代。
在本发明中，术语“C3-8杂环烷基”指C3-8环烷基中的一至多个碳原子被S、O、N或C(O)替换所衍生的基团，所述“C3-8环烷基”如前文所述。
在本发明中，术语“芳基”是指环原子全部为碳原子的6-14元环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的至少有一个环为不饱和的芳香环的稠环基团，包括8-14元不饱和稠环芳基，例如萘、菲等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并C3-8环烷基、苯并C4-8环烯基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。“6-10元芳基”是指环原子全部为碳原子的6-10元环状芳香基团，包括单环芳基，也包括稠环芳基，且稠环芳基可以是不饱和的，也可以是部分饱和的。
在本发明中，术语“杂环基”，是指含有3-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)的环状基团，其中包括例如“3-10元杂环基”、“5-10元杂环基”、“5-6元杂环基”、“5-8元杂环基”、“6-10元杂环基”、“9-10元杂环基”等，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。其实例包括但不限于例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,4-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基、1,4-二氢-1,4-二氮杂环辛三烯、1,4-二氧杂环辛三烯等，苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪、2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷等。
本发明要求保护式(Ⅰ)化合物的制备方法，式(Ⅰ)化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
方法1：
(1)中间体1的制备：
低温(例如-15～5℃)下，向反应瓶中加入1.5当量三氟醋酸，3.0当量三乙基硅氢溶于二氯甲烷，搅拌反应后，将溶有1当量原料1和1.1当量原料2的二氯甲烷溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕后保持低温(例如-15～5℃)反应，用氢氧化钠溶液调pH为碱性，加入氯化钠水溶液，用二氯甲烷萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥，浓缩至干得固体，用乙醚洗涤，得中间体1。
(2)中间体2的制备：
称取1当量中间体1，用DMF溶解，加入2当量碱(如碳酸铯、碳酸钾等)，5～30℃温度下搅拌反应，加入1.1当量原料3，反应数小时，反应完毕，过滤，滤液加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、饱和氯化钠溶液洗涤，旋干，硅胶柱层析，得中间体2。
(3)式(I)化合物的制备：
干燥的反应器中，加入1当量中间体2用二氯甲烷溶解，加入3当量三乙胺，低温(例如-15～5℃)下缓慢加入溶有1.1当量原料4的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，低温(例如-15～5℃)下反应1h，室温搅拌过夜。过滤，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析，得到式(I)化合物。
方法2：
(1)中间体1的制备：
干燥的反应瓶中，分别加入1当量原料1，1.3当量原料2，溶剂为：甲苯和三乙胺，催化剂(Ph3P)2PdCl2和碘化亚铜，在氮气保护下加热反应数小时。冷却，旋干溶剂，柱层析得到中间体1。
(2)中间体2的制备：
称取1当量中间体1，用DMF溶解，加入2当量碱(如碳酸铯、碳酸钾等)，5～30℃温度下搅拌反应，加入1.1当量原料3，反应数小时，反应完毕，过滤，滤液加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、饱和氯化钠溶液洗涤，旋干，硅胶柱层析，得中间体2。
(3)式(I)化合物的制备：
干燥的反应器中，加入1当量中间体2用二氯甲烷溶解，加入3当量三乙胺，低温(例如-15～5℃)下缓慢加入溶有1.1当量原料4的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，低温(例如-15～5℃)下反应1h，5～30℃温度搅拌过夜。过滤，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析，得到式(I)化合物。
方法3：
(1)中间体1的制备：
在甲苯中加入1当量原料1，1当量原料2，加入1.2当量碱(如碳酸铯等)，催化量的相转移催化剂(如十六烷基三丁基溴化磷等)，加毕，加热反应数小时，反应完毕，冷却，加水，用乙醚萃取，萃取液用水洗涤，旋干有机相，通过制备液相纯化，得中间体1。
(2)式(I)化合物的制备：
干燥的反应器中，加入1当量中间体1用二氯甲烷溶解，加入3当量三乙胺，低温(例如-15～5℃)下缓慢加入溶有1.1当量原料3的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，低温(例如-15～5℃)下反应1h，5～30℃温度搅拌过夜。过滤，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析，得到式(I)化合物。
上反应方程式中的X1、X2、X3、X4、X5、W、X、Y、L1、L2、L3、A、B如前文所定义。必要时，可对需要保护的官能团进行保护，此后通过常规方法脱去保护基团；必要时，可根据化合物的性质，对反应溶剂进行适当的替换；必要时，根据化合物的性质，可省去某些化合物或者增加某些化合物的制备。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐；当本发明的化合物为碱性时，可以由包括无机酸和有机酸在内的药学上可接受的无毒酸制备盐，此类酸盐包括：氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。为了避免疑问，可能有一个、两个或三个成盐阳离子，但这取决于羧基官能团的数量以及所述阳离子的价数。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的药学上可接受的盐可以在该化合物的游离羧基处等形成，可以通过常规方法制得。
本发明还包括式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的立体异构体。本发明式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐由于存在手性分子，可以以一种旋光异构体形式存在，因此，本发明还包括这些旋光异构体及其混合物。本发明式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐若含有双键或小环结构时，由于分子中双键或环的原子间的键的自由旋转受阻碍，存在不同的空间排列方式而产生立体异构体，又称顺反异构体，本发明还包括这些顺反异构体及其混合物。本发明还包括由于单键的旋转，使得连接在碳上的原子或原子团在空间的排布位置随之发生变化产生的立体异构体，又称构象异构，还包括其混合物。
本发明式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，可以与一种或多种药用载体制成药学上可接受的药物制剂，以口服、肠胃外等方式施用于需要这种治疗的患者。口服给药时，可以与常规的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。制备此类剂型的实际方法是已知的，或者对于本领域技术人员是显而易见的：参见，例如Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,PA,16th,Ed.,1980。
发明还提供了通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用，与CRTH2活性相关的疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性结膜炎、Churg-Strauss综合症、鼻窦炎、嗜碱性白血病、慢性风疹、嗜碱性白细胞增多、牛皮癣、湿疹、炎症性的肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、关节炎或慢性阻塞性肺病。
本发明所述的“治疗”，是指减轻、改善、消除或减少与疾病或病症相关的征兆和症状。
本发明所述的“预防”，是指防止或延迟疾病或病症的发生或发展、或者防止或延迟与此疾病或病症相关的征兆或症状。
本发明还提供了包含通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体和一种或多种治疗活性物质的药物组合物，所述治疗活性物质选自TNF-α抑制剂、COX-1/COX-2抑制剂、COX-2抑制剂、糖皮质激素、白介素的灭活抗体、趋化因子受体调节剂、组胺H1受体拮抗剂/抗组胺剂、白三烯拮抗剂、LTD4拮抗剂、VLA-4拮抗剂、皮质类固醇、皮质类固醇类似物、β2-激动剂、茶碱、白三烯生物合成抑制剂、磷酸二酯酶Ⅳ型抑制剂、阿片类镇痛药、抗凝血剂、β-阻断剂、β-肾上腺素能激动剂、血管紧张素转化酶抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂。
本发明所述的“组合物”，是指在药物组合物中，旨在包括含有活性成分和构成载体的惰性络合或聚合，或者从一种或多种成分的分解，或者从一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用产生的任何产品，因此，本发明的药物组合物包括通过将式(I)的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合而制备的任何组合物。
以下通过部分本发明化合物的药理活性试验进一步阐述本发明化合物的有益效果，本发明其它化合物与试验中所列举的部分本发明化合物具有相同的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
试验例1本发明化合物的体外药理活性
供试品雷马曲班，市购；
本发明化合物，按照实施例方法制备。
试验方法本实验委托南京金斯瑞生物科技有限公司通过钙流检测方法完成。试验方法和结果如下：
准确称取供试品，加入DMSO溶解，充分混匀，配成50mM。然后用pH7.4的20mM的HEPES(羟乙基哌嗪乙硫磺酸)缓冲液稀释到50μM，化合物最高浓度为10000nM，再3倍一系列稀释，连续稀释10个浓度，备用。
FLIPR检测(实时荧光成像分析)
在384黑色微孔板中加入20μl含20000个CHO-K1/CRTH2/Gα15细胞溶液，37℃，5％CO2孵育18h后加入20μlCalcium4assaykit(试剂盒)中的染色剂，再加入10μl化合物溶液，然后37℃孵育60min，室温孵育15min。在20秒内加入激动剂PGD2(前列腺素D2)EC80浓度下的PGD2HEPES缓冲液，检测21-120秒的荧光值。
数据处理
ΔRFU(相对荧光强度)＝21-120秒的最大的荧光值减去1-20秒的荧光值的平均值。
抑制率＝{1-(ΔRFU化合物-ΔRFU背景)/(ΔRFU激动剂对照-ΔRFU背景)}×100
根据抑制率计算每个化合物的IC50值(即阻断PGD2在EC80浓度下所诱导CRTH2受体活化50％所需要的待测化合物的浓度)。
实验结果和结论
表1本发明化合物对CRTH2受体的拮抗作用
由上表对比结果可知，本申请化合物对CRTH2受体的拮抗作用显著优于雷马曲班，具有突出的实质性特点和显著的进步。
试验例2体内药理活性测定(口服给药)
供试品本发明化合物，按照实施例方法制备。
实验方法本实验委托澎立生物医药技术(上海)有限公司通过OVA诱导小鼠哮喘模型验证化合物对小鼠哮喘的治疗作用。试验方法和结果如下：
雌性BALB/c小鼠适应环境后，按体重随机分为空白对照组、模型组及给药组。动物分组、给药剂量及给药体积详见表2。模型组和给药组于第1、14天腹腔注射OVA(卵清蛋白)溶液(含20μgOVA和2mg硫酸铝钾)0.1ml/只致敏，空白对照组注射PBS(磷酸缓冲液)。第28、29、30天连续雾化吸入1％OVA激发30min，空白对照组用PBS替代。第27、28、29、30、31天，动物口服给药及溶媒。空白对照组每天于吸入PBS前1h和吸入后7h给溶媒2次；模型组每天于吸入OVA激发前1h和激发后7h给溶媒2次；给药组每天于吸入OVA激发前1h和激发后7h给药2次。第32天，动物被处死，立即用0.5mlPBS(含1％FBS)经支气管灌洗肺部，再重复灌洗2次，合并灌洗液，离心，细胞以1.5mlPBS(含1％FBS)重悬。支气管肺泡灌洗液细胞计数。
表2动物给药表
表3口服给药对OVA诱导的BALB/c小鼠哮喘模型肺泡灌洗液细胞总数及分类的影响(*104/ml)(Mean±SEM)
#p<0.05,##p<0.01,模型组与空包对照组比较；*p<0.05,**p<0.01,供试组与模型组比较。
结论：由表3可见，化合物9可显著减少白细胞总数，尤其可显著减少嗜酸性细胞的数目，对OVA诱导的小鼠哮喘炎症有很好的治疗作用。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例12-[1-[4-(2-萘甲酰胺)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸(化合物1)的制备
1.2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯的制备
称取2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(11.7g，61.84mmol)加到100mL甲醇中，滴加浓盐酸0.7mL，70℃反应4小时，冷却，将体系旋干，加乙酸乙酯萃取，NaHCO3水溶液洗涤两次，有机相干燥旋干得到棕红色固体11.4g，收率90.7％。
2.2-[2-甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯的制备
在100mL甲苯中加入2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(4.9g，24.1mmol)，对硝基苄溴(5.18g，24.0mmol)，碳酸铯(9.38g，28.8mmol)，十六烷基三丁基溴化磷(1.58g，3.1mmol)，加毕，110℃反应6小时，反应完毕，冷却，加水，用乙醚萃取，萃取液用水洗涤，旋干有机相，通过制备液相纯化，得产品300mg，收率3.7％。
3.2-[1-(4-氨基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯的制备
干燥的反应瓶中，加入2-[2-甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯(300mg,0.887mmol)，用10mL甲醇溶解，加入10％的Pd/C20mg，通氢气反应3小时，反应结束后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液旋干得固体260mg，收率95.0％。
4.2-[1-[4-(2-萘甲酰胺)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯的制备
干燥的反应瓶中，加入2-[1-(4-氨基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯(260mg，0.843mmol)，10mL二氯甲烷溶解，加入(0.36mL，2.59mmol)三乙胺，冰浴下缓慢加入2-萘甲酰氯(195mg，1.02mmol)，加毕，冰浴下反应1h，室温搅拌3天。加入碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析，得到白色固体150mg，收率38.4％。
5.2-[1-[4-(2-萘甲酰胺)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸的制备
干燥的反应瓶中，称取2-[1-[4-(2-萘甲酰胺)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯(150mg，0.324mmol)，一水合氢氧化锂(55mg，1.31mmol)，3mL四氢呋喃，3mL水，室温搅拌2h，TLC监测反应结束，旋除溶剂，2NHCl溶液调pH＝3-4，乙酯萃取，旋干后得白色固体产物80mg，乙酸乙酯重结晶后得到纯品51mg，收率35.2％。质谱(M+H)：449.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ10.40(1H,s),8.52(1H,s),8.08-7.94(4H,m),7.70(2H,d),7.65-7.56(2H,m),7.45(1H,d),7.38(1H,d),7.08-6.95(4H,m),5.37(2H,s),3.63(2H,s),2.32(3H,s).
实施例22-[3-[4-(2-萘甲酰胺)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸(化合物2)的制备
1.2-甲基-3-(4-硝基苄基)-1H-吲哚的制备
冰水浴作用下，向反应瓶中加入三氟醋酸(6.824g，60mmol)，三乙基硅氢(13.9g，120mmol)，二氯甲烷20mL，搅拌5min后，将溶有2-甲基-1H-吲哚(5.24g，40mmol)和对硝基苯甲醛(6.67g，44mmol)的二氯甲烷溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕后保持此温度反应1h，用2M的氢氧化钠溶液调pH＝8-9，加入氯化钠水溶液，用二氯甲烷萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥，浓缩至干的棕红色固体，用乙醚洗涤，得黄色粉末状固体4.3g，收率40.3％。
2.2-[2-甲基-3-(4-硝基苄基)-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的制备
称取2-甲基-3-(4-硝基苄基)-1H-吲哚(4.0g，15mmol)，用30mLDMF溶解，加入碳酸铯(9.77g，30mmol)，室温下搅拌15min，加入溴乙酸乙酯(2.755g，16.5mmol)，室温下反应3h，反应完毕，过滤，滤液加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、饱和氯化钠溶液洗涤，旋干，硅胶柱层析(石油醚)，得黄色固体2.7g，收率51.1％。
3.2-[3-(4-氨基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应瓶中，加入2-[2-甲基-3-(4-硝基苄基)-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(2.7g，7.66mmol)，用30mL甲醇溶解，加入10％Pd/C300mg，通入氢气，反应过夜，反应结束后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液旋干得白色固体2.28g，收率92.3％。
4.2-[3-[4-(2-萘甲酰胺)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应器中，加入2-[3-(4-氨基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(1.644g，5.1mmol)，30mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(2.13mL，15.3mmol)，冰浴下缓慢加入溶有2-萘甲酰氯(1.067g，5.6mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，冰浴下反应1h，室温搅拌过夜。过滤，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析，得到白色固体0.53g，收率21.8％。
5.2-[3-[4-(2-萘甲酰胺)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸的制备
干燥的反应瓶中，依次加入2-[3-[4-(2-萘甲酰胺)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(530mg，1.11mmol)，一水合氢氧化锂(140mg，3.34mmol)，5mL四氢呋喃，5mL甲醇，10mL水，室温搅拌1h，TLC监测反应结束，旋除溶剂，2NHCl溶液调pH＝3-4，有固体析出，经乙酸乙酯，二氯甲烷，乙腈洗涤后得白色固体产物100mg，收率20.1％。
质谱(M+H)：449.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ10.31(1H,s),8.53(1H,s),8.05(1H,dd),8.02-7.96(3H,m),7.65(2H,d),7.63-7.57(2H,m),7.32(1H,d),7.22-7.15(3H,m),6.95(1H,t),6.86(1H,t),4.41(2H,s),3.99(2H,s),2.33(3H,s).
实施例32-[2-甲基-3-[4-[4-(三氟甲基)苯甲酰胺]苄基]-1H-吲哚-1-基]乙酸(化合物3)的制备
1.2-[2-甲基-3-[4-[4-(三氟甲基)苯甲酰胺]苄基]-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应器中，加入2-[3-(4-氨基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(1.0g，3.11mmol)，15mL二氯甲烷溶解，加入(1.3mL，9.34mmol)三乙胺，冰浴下缓慢加入溶有4-三氟甲基苯甲酰氯(0.649g，3.11mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，冰浴下反应4h，过滤，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析，得到白色固体1.15g，收率74.9％。
2.2-[2-甲基-3-[4-[4-(三氟甲基)苯甲酰胺]苄基]-1H-吲哚-1-基]乙酸的制备
干燥的反应瓶中，称取2-[2-甲基-3-[4-[4-(三氟甲基)苯甲酰胺]苄基]-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(600mg，1.21mmol)，一水合氢氧化锂(153mg，3.64mmol)，10mL四氢呋喃，10mL甲醇，10mL水，室温搅拌1h，TLC监测反应结束，旋除溶剂，用2NHCl溶液调节pH＝3-4，过滤，滤饼经20mL甲醇洗涤，得白色固体产物480mg，收率85.1％。
质谱(M+H)：467.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ10.36(1H,s),8.10(2H,d),7.87(2H,d),7.60(2H,d),7.33(1H,d),7.25(1H,d),7.18(2H,d),6.98(1H,t),6.89(1H,t),4.72(2H,s),3.99(2H,s),2.32(3H,s).
实施例42-[3-[4-(3,4-二氯苯甲酰胺)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸(化合物4)的制备
1.2-[3-[4-(3,4-二氯苯甲酰胺)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应器中，加入2-[3-(4-氨基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(1.0g，3.11mmol)，15mL二氯甲烷溶解，加入(1.3mL，9.3mmol)三乙胺，冰浴下缓慢加入溶有3,4-二氯苯甲酰氯(0.652g，3.11mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，冰浴下反应4h，过滤，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析，得到白色固体1.23g，收率79.7％。
2.2-[3-[4-(3,4-二氯苯甲酰胺)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸的制备
干燥的反应瓶中，称取2-[3-[4-(3,4-二氯苯甲酰胺)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(691mg，1.39mmol)，一水合氢氧化锂(176mg，4.19mmol)，10mL四氢呋喃，10mL甲醇，10mL水，室温搅拌1h，TLC监测反应结束，旋除溶剂，2NHCl溶液调pH＝3-4，过滤，滤饼经20mL甲醇洗涤，得白色固体产物551mg，收率84.9％。质谱(M+H)：467.1
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ10.29(1H,s),8.16(1H,d),7.89(1H,dd),7.78(1H,d),7.58(2H,d),7.34(1H,d),7.28(1H,d),7.18(2H,d),7.00(1H,t),6.91(1H,t),4.83(2H,s),3.99(2H,s),2.32(3H,s).
实施例52-[3-(4-(2-萘甲酰胺)苄基)-1H-吲唑-1-基]乙酸(化合物5)的制备
1.(2-碘苯基)肼的制备
将21.9g(100mmol)邻碘苯胺溶于40mL浓盐酸中，0℃下滴加6.9g(100mmol)亚硝酸钠(溶于35mL水中)，0℃搅拌半小时后，缓慢滴加SnCl2.2H2O64.7g(300mmol)(溶于70mL浓盐酸中)，反应约3h完毕。过滤得到白色固体，用饱和氯化钠溶液洗涤，再用石油醚和乙醚混合溶剂(1:1)洗涤。然后该固体用氢氧化钠溶液调节至碱性，滤去其中的固体杂质，水相用二氯甲烷萃取数次，合并有机相，干燥，旋干，得到无色油状物10.3g，收率44.0％。
2.3-(4-硝基苄基)-1H-吲唑的制备
干燥的反应瓶中，分别加入10.3g(44mmol)(2-碘苯基)肼，100mL甲苯，50mL三乙胺，8.41g(57.2mmol)对硝基苯乙炔，500mg(Ph3P)2PdCl2，250mg碘化亚铜，110℃在氮气保护下反应4.5h。冷却，旋干溶剂，柱层析得到红色液体2.15g(8.50mmol)，收率19.3％。
3.2-[3-(4-硝基苄基)-1H-吲唑-1-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应瓶中，分别加入2.15g(8.49mmol)3-(4-硝基苄基)-1H-吲唑，10mLDMF，1.70g(10.2mmol)溴乙酸乙酯，5.54g(17.0mmol)碳酸铯，室温反应过夜。柱层析得到1.4g红色固体，收率48.5％。
4.2-[3-(4-氨基苄基)-1H-吲唑-1-基]乙酸乙酯的制备
将1.3g(3.83mmol)2-[3-(4-硝基苄基)-1H-吲唑-1-基]乙酸乙酯溶于40mL甲醇中，加入200mg钯碳，H2气氛中室温反应过夜。过滤除去固体，旋干溶剂，制备色谱分离得到白色固体630mg，收率53.3％。
5.2-[3-[4-(2-萘甲酰胺)苄基]-1H-吲唑-1-基]乙酸乙酯的制备
将630mg(2.04mmol)2-[3-(4-氨基苄基)-1H-吲唑-1-基]乙酸乙酯溶于20mL二氯甲烷中，加入0.85mL(6.11mmol)三乙胺，冰浴下缓慢加入溶有428mg(2.25mmol)2-萘甲酰氯的二氯甲烷溶液，冰浴下反应3h。加碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析，得到白色固体850mg，收率89.7％。
6.2-[3-[4-(2-萘甲酰胺)苄基]-1H-吲唑-1-基]乙酸的制备
将575mg(1.24mmol)2-[3-[4-(2-萘甲酰胺)苄基]-1H-吲唑-1-基]乙酸乙酯溶于10mL四氢呋喃和3mL甲醇的混合溶液中，冰浴下加入10mL溶有333mg(7.93mmol)一水合氢氧化锂的水溶液。室温反应3h，经TLC监测反应完成。向体系中加水，稀盐酸调节pH值至酸性，析出固体，过滤，干燥，得到白色固体470mg(1.08mmol)，收率87.1％。
LC-MS(M+H)：436.2
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:10.37(s,1H),8.54(s,1H),8.09-7.95(m,4H),7.71(d,2H),7.66-7.57(m,3H),7.56(d,1H),7.34(td,1H),7.29(d,2H),7.07(td,1H),5.20(s,2H),4.25(s,2H).
实施例62-[3-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸(化合物6)的制备
1.2-[3-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应器中，加入2-[3-(4-氨基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(1.0g，3.10mmol)，15mL二氯甲烷溶解，加入(1.3mL，9.34mmol)三乙胺，冰浴下缓慢加入溶有4-氯苯甲酰氯(0.544g，3.11mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，冰浴下反应4h，过滤，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析，得到白色固体0.580g，收率40.6％。
2.2-[3-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸的制备
干燥的反应瓶中，称取2-[3-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(580mg，1.26mmol)，一水合氢氧化锂(159mg，3.79mmol)，10mL四氢呋喃，10mL甲醇，10mL水，室温搅拌1h，TLC监测反应结束，旋除溶剂，用2NHCl溶液调节pH＝3-4，过滤，滤饼经20mL甲醇洗涤，得白色固体产物523mg，收率95.9％。
质谱(M+H)：433.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ10.21(1H,s),7.93(2H,d),7.59(2H,d),7.57(2H,d),7.35(1H,d),7.31(1H,d),7.17(2H,d),7.01(1H,t),6.92(1H,t),4.93(2H,s),3.99(2H,s),2.32(3H,s).
实施例72-[3-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-2-乙基-1H-吲哚-1-基]乙酸(化合物7)的制备
1.2-乙基-1H-吲哚的制备
冰水浴作用下，向反应瓶中加入2-甲基吲哚(5g，38.1mmol)，300mL无水乙醚,2.4M的n-BuLi47.5mL(114mmol),叔丁醇钾(8.5g，75.8mmol)，加毕，氮气保护，室温搅拌0.5h。然后体系降到-70℃，滴加碘甲烷(10.245g，72.2mmol)，加毕维持此温度反应2h，后升到-40℃加入2mL水，再升到室温。将体系倒入水中，调节pH＝6，乙醚萃取，干燥旋干得产品3.74g，收率67.7％。
2.2-乙基-3-(4-硝基苄基)-1H-吲哚的制备
冰水浴作用下，向反应瓶中加入三氟醋酸(4.4g，38.6mmol)，三乙基硅氢(9.02g，77.6mmol)，二氯甲烷15mL，搅拌5min后，将溶有2-乙基-1H-吲哚(3.74g，25.8mmol)和对硝基苯甲醛(4.29g，28.4mmol)的二氯甲烷溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕后保持此温度反应1h，用2M的氢氧化钠溶液调pH＝8-9，加入氯化钠水溶液，用二氯甲烷萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到棕红色固体，用少量乙醚洗涤，得黄色粉末状固体3g，收率41.5％。
3.2-[2-乙基-3-(4-硝基苄基)-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的制备
称取2-乙基-3-(4-硝基苄基)-1H-吲哚(3.0g，10.7mmol)，用30mLDMF溶解，加入碳酸铯(6.98g，21.4mmol)，室温下搅拌15min，加入溴乙酸乙酯(1.97g，11.8mmol)，室温下反应10h，过滤，滤液加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，旋干，制备液相纯化得黄色固体350mg，收率8.97％。
4.2-[3-(4-氨基苄基)-2-乙基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应瓶中，加入2-[2-乙基-3-(4-硝基苄基)-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(350mg，0.96mmol)，用10mL甲醇溶解，加入10％的Pd/C50mg，通入干燥的氢气，反应1h，反应结束后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液旋干得白色固体288mg，收率89.6％。
5.2-[3-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-2-乙基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应器中，加入2-[3-(4-氨基苄基)-2-乙基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(288mg，0.86mmol)，7mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(0.36mL，2.59mmol)，冰浴下缓慢加入溶有2-萘甲酰氯(163mg，0.86mmol)的二氯甲烷溶液2mL，滴加完毕后，冰浴下反应1h，室温搅拌过夜。向体系中加水，二氯甲烷萃取，旋干得到粗品。再用少量乙腈洗涤得到黄色产物340mg，收率80.2％。
6.2-[3-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-2-乙基-1H-吲哚-1-基]乙酸的制备
干燥的反应瓶中，称取2-[3-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-2-乙基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(340mg，0.69mmol)，一水合氢氧化锂(117mg，2.79mmol)，5mL四氢呋喃，5mL水，室温搅拌2h，TLC监测反应结束，体系加10mL水，用2NHCl溶液调pH＝5，有固体析出，抽滤，经二氯甲烷洗涤后得浅黄色固体产物240mg，收率75.2％。
质谱(M+H)：463.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ10.34(1H,s),8.53(1H,s),8.09-7.95(4H,m),7.70-7.58(4H,m),7.35(1H,d),7.29(1H,d),7.18(2H,d),7.03(1H,t),6.94(1H,t),4.93(2H,s),4.02(2H,s),2.77(2H,q),1.06(3H,t).
实施例82-[3-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-1-基]乙酸(化合物8)的制备
1.2-[3-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-1-基]乙酸乙酯的制备
将220mg(0.711mmol)2-[3-(4-氨基苄基)-1H-吲唑-1-基]乙酸乙酯溶于20mL二氯甲烷中，加入0.15mL(1.08mmol)三乙胺，将体系置于冰浴中，缓慢加入137mg(0.78mmol)对氯苯甲酰氯，加毕，TLC监测反应结束。加水，乙酸乙酯萃取，制备色谱分离得到100mg白色固体，收率31.4％。
2.2-[3-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-1-基]乙酸的制备
将2-[3-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-1-基]乙酸乙酯(100mg,0.223mmol)溶于3mL四氢呋喃中，加入1mL甲醇，3mL水，冰浴下加入47mg(1.12mmol)一水合氢氧化锂，移至室温反应10分钟，经TLC监测反应结束。加入稀盐酸调节pH至酸性，加水，抽滤，干燥，得到白色固体70mg，收率74.9％
LC-MS(M+H)：420.1
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:10.27(1H,s),7.95(2H,d),7.64(2H,d),7.57(2H,d),7.52(1H,d),7.36(1H,d),7.29-7.20(3H,m),6.97(1H,t),4.70(2H,s),4.20(2H,s).
实施例92-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸(化合物9)的制备
1.3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的制备
将邻硝基苯甲醛(20.4g,0.135mol)、甲酸(20.3mL,0.539mol)和丙二酸(18.3g,0.176mol)在45℃下搅拌半小时，然后向其中加入甲酸铵(21.3g,0.338mol)，反应温度升到70℃搅拌一小时，然后再在95℃下搅拌四小时后加入浓盐酸(50mL)并保持此温度继续搅拌一小时，冷却，加入25mL水，用乙酸乙酯(2×25mL)洗两次，水相用50％的氢氧化钾溶液调pH为4.2，析出固体抽滤，真空干燥，得到黄色固体18.33g，收率64.6％。
2.2-(1H-吲唑-3-基)乙酸的制备
将3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸(15g,71.4mmol)溶于5％的氢氧化钠溶液(85mL)和85％的水合肼(5mL)的混合溶液中，反应加热到80℃，然后小心加入雷尼镍(2×25mg)，反应半小时后冷却，用6N盐酸调pH≈2，析出固体抽滤，真空干燥，得到黄色固体6.86g，收率54.5％。
3.2-(1H-吲唑-3-基)乙酸乙酯的制备
将2-(1H-吲唑-3-基)乙酸(3.9g,22.1mmol)溶于无水乙醇(100mL)浓硫酸(5mL)中，加热回流16小时，减压浓缩除掉大部分乙醇后加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，得产品3.96g，收率87.8％。
4.2-[1-(4-硝基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将2-(1H-吲唑-3-基)乙酸乙酯(408mg,2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入60％的氢化钠(96mg,2.4mmol)，室温下搅拌半小时后加入对硝基苄溴(475mg,2.2mmol)，反应一小时后，将反应液倒入冰水中乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到黄色固体354mg，收率52.1％。
5.2-[1-(4-氨基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将2-[1-(4-硝基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(340mg,1.04mmol)溶于甲醇(20mL)，加入10％的Pd/C(20mg)，氢气氛围下反应半小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，所得固体直接用于下一步。
6.2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将上步得到的粗品2-[1-(4-氨基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(约1.04mmol)和三乙胺(1.4mL)溶于二氯甲烷(15mL)，在冰浴下慢慢滴加2-萘甲酰氯(210mg,1.1mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕，室温下反应16小时，加碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去滤液，所得剩余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体226mg，两步反应总收率46.9％。
7.2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸的制备
将2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(226mg,0.488mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下加入一水合氢氧化锂(62mg,1.48mmol)的10mL水溶液。室温反应3h，经TLC监测反应完成。向体系中加水，稀盐酸调节pH≈3-4，析出固体，过滤，干燥，得到白色固体123mg，收率58％。
LC-MS(M+H)：436.2
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:10.42(s,1H),8.53(s,1H),8.08-7.94(m,4H),7.76-7.68(m,3H),7.66-7.55(m,3H),7.35(t,1H),7.24(d,2H),7.09(t,1H),5.55(s,2H),3.82(s,2H).
实施例102-[1-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸(化合物10)的制备
1.2-[1-(4-氨基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将2-[1-(4-硝基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(225mg,0.663mmol)溶于甲醇(20mL)，加入10％Pd/C(18mg)，氢气氛围下反应半小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，所得固体直接用于下一步。
2.2-[1-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将上步得到的粗品2-[1-(4-氨基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(约0.663mmol)和三乙胺(1.0mL)溶于二氯甲烷(15mL)，在冰浴下慢慢滴加4-氯苯甲酰氯(117mg,0.669mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕，室温下反应16小时，加碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸滤液，所得剩余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体159mg，两步反应总收率53.5％。
3.2-[1-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸的制备
将2-[1-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(159mg,0.355mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下加入10mL溶有一水合氢氧化锂(42mg,1.0mmol)的水溶液。室温反应3h，经TLC监测反应完成。向体系中加水，稀盐酸调节pH≈3-4，析出固体，过滤，干燥，得到白色固体144mg，收率96.6％。
LC-MS(M+H)：420.10
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:12.62(brs,1H),10.30(s,1H),7.93(d,2H),7.78-7.63(m,4H),7.58(d,2H),7.36(t,1H),7.22(d,2H),7.11(t,1H),5.56(s,2H),3.91(s,2H).
实施例112-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-5-氟-1H-吲唑-3-基]乙酸(化合物11)的制备
1.3-氨基-3-(5-氟-2-硝基苯基)丙酸的制备
将5-氟-2-硝基苯甲醛(16.91g,0.10mol)、甲酸(15.2mL,0.40mol)和丙二酸(13.52g,0.13mol)在45℃下搅拌半小时，然后向其中加入甲酸铵(15.76g,0.25mol)，反应温度升到70℃搅拌一小时，然后再在95℃下搅拌四小时后加入浓盐酸(38mL)并保持此温度继续搅拌一小时，冷却，加入水(20mL)，乙酸乙酯(2×25mL)萃取，水相用50％的氢氧化钾溶液调pH≈4.2，析出固体抽滤，真空干燥，得到黄色固体15.32g，收率67.1％。
2.2-(5-氟-1H-吲唑-3-基)乙酸的制备
将3-氨基-3-(5-氟-2-硝基苯基)丙酸(15.32g,67.1mmol)溶于5％的氢氧化钠溶液(80mL)和85％的水合肼(5mL)的混合溶液中，反应加热到80℃，然后小心加入雷尼镍(2×25mg)，反应半小时后冷却，用6N盐酸调pH≈2，析出固体抽滤，真空干燥，得到黄色固体1.12g，收率8.6％。
3.2-(5-氟-1H-吲唑-3-基)乙酸乙酯的制备
将2-(5-氟-1H-吲唑-3-基)乙酸(1.12g,5.77mmol)溶于无水乙醇(50mL)浓硫酸(1.5mL)中，加热回流16小时，减压浓缩除掉大部分乙醇后加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，得到产物0.48g，收率37.4％。
4.2-[5-氟-1-(4-硝基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将2-(5-氟-1H-吲唑-3-基)乙酸乙酯(0.48g,2.16mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)，加入碳酸铯(2.11g,6.48mmol)，室温下搅拌半小时后加入对硝基苄溴(466mg,2.16mmol)，反应16小时后，过滤固体，滤液浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到黄色固体295mg，收率38.2％。
5.2-[1-(4-氨基苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将2-[5-氟-1-(4-硝基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(137mg,0.383mmol)溶于甲醇(20mL)，加入10％Pd/C(10mg)，氢气氛围下反应半小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，所得固体直接用于下一步。
6.2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-5-氟-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将上步得到的粗品(约0.383mmol)和三乙胺(1.4mL)溶于二氯甲烷(15mL)，在冰浴下慢慢滴加2-萘甲酰氯(72mg,0.38mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕，室温下反应16小时，加碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体100mg，两步反应总收率54.3％。
7.2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-5-氟-1H-吲唑-3-基]乙酸的制备
将2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-5-氟-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(100mg,0.208mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下加入10mL溶有一水合氢氧化锂(44mg,1.05mmol)的水溶液。室温反应3h，经TLC监测反应完成。向体系中加水，稀盐酸调节pH≈3-4，析出固体，过滤，干燥，得到白色固体90mg，收率95.7％。
LC-MS(M+H)：453.7
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:10.43(s,1H),8.52(s,1H),8.10-7.93(m,4H),7.75-7.67(m,3H),7.66-7.56(m,2H),7.49(d,1H),7.32-7.21(m,3H),5.57(s,2H),3.90(s,2H).
实施例122-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]乙酸(化合物12)的制备
1.3-氨基-3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酸的制备
将4-氟-2-硝基苯甲醛(16.91g,0.10mol)、甲酸(15.2mL,0.40mol)和丙二酸(13.52g,0.13mol)在45℃下搅拌半小时，然后向其中加入甲酸铵(15.76g,0.25mol)，反应温度升到70℃搅拌一小时，然后再在95℃下搅拌四小时后加入浓盐酸(38mL)并保持此温度继续搅拌一小时，冷却，加入水(20mL)，乙酸乙酯(2×25mL)萃取，弃去有机相，水相用50％的氢氧化钾溶液调pH≈4.2，析出固体，抽滤，真空干燥，得到黄色固体16.71g，收率73.2％。
2.2-(6-氟-1H-吲唑-3-基)乙酸的制备
将3-氨基-3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酸(16.71g,73.2mmol)溶于5％的氢氧化钠溶液(80mL)和85％的水合肼(5mL)的混合溶液中，反应加热到80℃，然后小心加入雷尼镍(2×25mg)，反应半小时后冷却，用6N盐酸调pH≈2，析出固体抽滤，真空干燥，得到黄色固体4.63g，收率32.5％。
3.2-(6-氟-1H-吲唑-3-基)乙酸乙酯的制备
将2-(6-氟-1H-吲唑-3-基)乙酸(4.63g,23.8mmol)溶于无水乙醇(60mL)浓硫酸(2.0mL)中，加热回流16小时，减压浓缩除掉大部分乙醇后加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，得产品2.08g，收率39.3％。
4.2-[6-氟-1-(4-硝基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将2-(6-氟-1H-吲唑-3-基)乙酸乙酯(2.08g,9.36mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)，加入碳酸铯(9.15g,28.1mmol)，室温下搅拌半小时后加入对硝基苄溴(2.02g,9.35mmol)，反应16小时后，过滤固体，滤液浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到黄色固体1.38g，收率41.2％。
5.2-[1-(4-氨基苄基)-6-氟-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将2-[6-氟-1-(4-硝基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(357mg,1.0mmol)溶于甲醇(20mL)，加入10％Pd/C(15mg)，氢气氛围下反应半小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，所得固体直接用于下一步。
6.2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将上步得到的粗品2-[1-(4-氨基苄基)-6-氟-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(约1.0mmol)和三乙胺(0.5mL)溶于二氯甲烷(15mL)，在冰浴下慢慢滴加2-萘甲酰氯(191mg,1.0mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕，室温下反应16小时，加碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体205mg，两步反应总收率42.6％。
7.2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]乙酸的制备
将2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(205mg,0.426mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，冰浴下加入10mL溶有一水合氢氧化锂(54mg,1.29mmol)的水溶液。室温反应3h，经TLC监测反应完成。向体系中加水，稀盐酸调节pH≈3-4，析出固体，过滤，干燥，得到白色固体165mg，收率85.4％。
LC-MS(M+H)：454.2
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:10.43(s,1H),8.54(s,1H),8.09-7.95(m,4H),7.78-7.71(m,3H),7.67-7.54(m,3H),7.26(d,2H),7.00(t,1H),5.53(s,2H),3.91(s,2H).
实施例132-[1-[4-(6-氟-2-萘甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸(化合物13)的制备
1.2-[1-(4-硝基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将2-(1H-吲唑-3-基)乙酸乙酯(9.78g,47.9mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，加入碳酸铯(46.81g,143.7mmol)，室温下搅拌半小时后加入对硝基苄溴(10.36g,47.96mmol)，反应16小时后，过滤固体，滤液浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到黄色固体12.68g，收率78.1％。
2.2-[1-(4-氨基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将2-[1-(4-硝基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(340mg,1.0mmol)溶于甲醇(20mL)，加入10％Pd/C(20mg)，氢气氛围下反应半小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，所得固体直接用于下一步。
3.2-[1-[4-(6-氟-2-萘甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将6-氟-2-萘甲酸(228mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)中，冰浴下慢慢滴加草酰氯(228mg,1.8mmol)，滴毕，转入室温下反应3小时，减压浓缩，得到白色固体即6-氟-2-萘甲酰氯。
将上步得到的2-[1-(4-氨基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯粗品(约1.0mmol)和三乙胺(1.4mL)溶于二氯甲烷(15mL)，在冰浴下慢慢滴加制备的6-氟-2-萘甲酰氯(约1.2mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕，室温下反应16小时，加碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去滤液，所得剩余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体262mg，两步反应总收率54.4％。
4.2-[1-[4-(6-氟-2-萘甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸的制备
将2-[1-[4-(6-氟-2-萘甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(262mg,0.544mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下加入10mL溶有一水合氢氧化锂(114mg,2.71mmol)的水溶液。室温反应3h，经TLC监测反应完成。向体系中加水，稀盐酸调节pH≈3-4，析出固体，过滤，干燥，得到白色固体228mg，收率92.5％。
LC-MS(M+H)：453.8
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:10.43(s,1H),8.55(s,1H),8.15(dd,1H),8.01(s,2H),7.78(d,1H),7.74-7.67(m,3H),7.64(d,1H),7.51(t,1H),7.37(t,1H),7.24(d,2H),7.12(t,1H),5.56(s,2H),3.91(s,2H).
实施例142-[1-[4-(2,4-二氟苯甲酰氨基)苄基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]乙酸(化合物14)的制备
1.2-[1-(4-氨基苄基)-6-氟-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将2-[6-氟-1-(4-硝基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(357mg,1.0mmol)溶于甲醇(20mL)，加入10％Pd/C(15mg)，氢气氛围下反应半小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，所得固体直接用于下一步。
2.2-[1-[4-(2,4-二氟苯甲酰氨基)苄基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将上步得到的粗品2-[1-(4-氨基苄基)-6-氟-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(约1.0mmol)和三乙胺(0.5mL)溶于二氯甲烷(15mL)，在冰浴下慢慢滴加2,4-二氟苯甲酰氯(177mg,1.0mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕，室温下反应16小时，加碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体213mg，两步反应总收率45.6％。
3.2-[1-[4-(2,4-二氟苯甲酰氨基)苄基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]乙酸的制备
将2-[1-[4-(2,4-二氟苯甲酰氨基)苄基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(213mg,0.456mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，冰浴下加入10mL溶有一水合氢氧化锂(58mg,1.38mmol)的水溶液。室温反应3h，经TLC监测反应完成。向体系中加水，稀盐酸调节pH≈3-4，析出固体，过滤，干燥，得到白色固体180mg，收率89.9％。
LC-MS(M+H)：440.2
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:10.44(s,1H),7.77-7.66(m,2H),7.62(d,2H),7.55(dd,1H),7.38(td,1H),7.23(d,2H),7.19(1H,td),6.99(td,1H),5.51(s,2H),3.90(s,2H).
实施例152-[1-[[6-(2-萘甲酰氨基)吡啶-3-基]甲基]-1H-吲唑-3-基]乙酸(化合物15)的制备
1.N-(2-萘甲酰基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-萘甲酰胺的制备
将5-甲基吡啶-2胺(1.08g,10.0mmol)和三乙胺(2.02g,20.0mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，在冰浴下慢慢滴加2-萘甲酰氯(1.90g,10.0mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕，室温下反应16小时，加碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体2.91g，收率69.9％。
2.N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-萘甲酰胺的制备
将N-(2-萘甲酰基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-萘甲酰胺(2.91g,6.99mmol)溶于乙醇(50mL)和85％的水合肼(5mL)中，室温下搅拌8小时，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到白色固体1.8g，收率98.1％。
3.N-[5-(溴甲基)吡啶-2-基]-2-萘甲酰胺的制备
将N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-萘甲酰胺(1.31g,5.0mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.89g,5.0mmol)和过氧化二苯甲酰(0.12g,0.5mmol)溶于四氯化碳(50mL)，氮气保护下反应16小时，趁热过滤，滤饼用四氯化碳洗涤，滤液浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体0.66g，收率38.6％。
4.2-[1-[[6-(2-萘甲酰氨基)吡啶-3-基]甲基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将2-(1H-吲唑-3-基)乙酸乙酯(320mg,1.57mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)，加入碳酸铯(1.53g,4.70mmol)，室温下搅拌半小时后加入N-[5-(溴甲基)吡啶-2-基]-2-萘甲酰胺(532mg,1.56mmol)，反应16小时后，过滤固体，滤液浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到淡黄色固体154mg，收率21.2％。
5.2-[1-[[6-(2-萘甲酰氨基)吡啶-3-基]甲基]-1H-吲唑-3-基]乙酸的制备
将2-[1-[[6-(2-萘甲酰氨基)吡啶-3-基]甲基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(154mg,0.33mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入10mL溶有一水合氢氧化锂(70mg,1.67mmol)的水溶液。室温反应3h，经TLC监测反应完成。向体系中加水，稀盐酸调节pH≈3-4，析出固体，过滤，干燥，得到白色固体69mg，收率47.7％。
LC-MS(M+H)：437.2
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:10.99(s,1H),8.66(s,1H),8.38(s,1H),8.14(d,1H),8.10-7.95(m,4H),7.80-7.69(m,3H),7.68-7.56(m,2H),7.45-7.35(m,1H),7.18-7.09(m,1H),5.64(s,2H),3.92(s,2H).
实施例162-[1-[4-(4-氰基苯甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸(化合物16)的制备
1.2-[1-[4-(4-氰基苯甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将2-[1-(4-氨基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(176mg,0.569mmol)和三乙胺(173mg,1.71mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，在冰浴下慢慢4-氰基苯甲酰氯(95mg,0.574mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕，室温下反应16小时，加碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体121mg，收率48.5％。
2.2-[1-[4-(4-氰基苯甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸的制备
将2-[1-[4-(4-氰基苯甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(121mg,0.276mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入10mL溶有一水合氢氧化锂(58mg,1.38mmol)的水溶液。室温反应3h，经TLC监测反应完成。向体系中加水，稀盐酸调节pH≈3-4，析出固体，过滤，干燥，所得固体经乙酸乙酯重结晶得到白色固体69mg，收率60.9％。
LC-MS(M+H)：411.2
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:10.47(s,1H),8..04(d,2H),7.98(d,2H),7.75-7.60(m,4H),7.36(t,1H),7.23(d,2H),7.11(t,1H),5.55(s,2H),3.91(s,2H).
实施例172-[1-[4-(6-甲基烟酰胺)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸(化合物17)的制备
1.2-[1-[4-(6-甲基烟酰胺)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将6-甲基烟酸(138mg,1.00mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.10mL)中，冰浴下慢慢滴加草酰氯(192mg,1.51mmol)，滴毕，转入室温下反应3小时，减压浓缩，得到白色固体6-甲基烟酰氯。
将2-[1-(4-氨基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(258mg,0.83mmol)和三乙胺(0.4mL,2.87mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，在冰浴下慢慢滴加制备的6-甲基烟酰氯(约1.00mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕，室温下反应16小时，加碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体258mg，收率72.3％。
2.2-[1-[4-(6-甲基烟酰胺)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸的制备
将2-[1-[4-(6-甲基烟酰胺)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(258mg,0.60mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入10mL溶有一水合氢氧化锂(76mg,1.81mmol)的水溶液。室温反应3h，经TLC监测反应完成。向体系中加水，稀盐酸调节pH≈3-4，析出固体，过滤，干燥，得到白色固体230mg，收率95.4％。
LC-MS(M+H)：401.2
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:10.46(s,1H),8.97(d,1H),8.21(dd,1H),7.73-7.66(m,3H),7.64(d,1H),7.39(d,1H),7.34(d,1H),7.21(d,2H),7.10(t,1H),5.55(s,2H),3.91(s,2H),2.52(s,3H).
实施例182-[1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸(化合物18)的制备
1.2-[1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(151mg,1.20mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.10mL)中，冰浴下慢慢滴加草酰氯(229mg,1.80mmol)，滴毕，转入室温下反应3小时，减压浓缩，得到白色固体1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯。
将2-[1-(4-氨基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(309mg,1.00mmol)和三乙胺(0.41mL,2.9mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，在冰浴下慢慢滴加制备的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(约1.20mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕，室温下反应16小时，加碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体279mg，收率67％。
2.2-[1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸的制备
将2-[1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(279mg,0.67mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入10mL溶有一水合氢氧化锂(84mg,2.0mmol)的水溶液。室温反应3h，经TLC监测反应完成。向体系中加水，稀盐酸调节pH≈3-4，析出固体，过滤，干燥，得到白色固体246mg，收率94.5％。
LC-MS(M+H)：390.2
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:12.96-12.05(brs,1H),9.78(s,1H),8.26(s,1H),7.96(s,1H),7.70(d,1H),7.67-7.56(m,3H),7.35(t,1H),7.19(d,2H),7.10(t,1H),5.53(s,2H),3.91(s,2H),3.86(s,3H).
实施例192-(1-((5-(2-萘甲酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙酸(化合物19)的制备
1.5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
将5-甲基吡嗪-2-甲酸(13.81g,0.1mol)，叔丁醇(95mL,1mol)，三乙胺(27.9mL,0.2mol)和叠氮磷酸二苯酯(30.27g,0.11mol)混合于300mL甲苯中，升温至回流反应8小时，硅胶柱层析(石油醚—石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得到浅黄色固体15.2g，收率72.7％。
2.5-甲基吡嗪-2-胺的制备
称取5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(6.27g,30.0mmol)溶于30mL二氯甲烷中，冰水浴下缓慢加入20mL三氟乙酸，移至室温反应1小时，旋干溶剂，直接用于下一步。
3.N-(2-萘甲酰基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-萘甲酰胺的制备
向上一步反应体系中加入100mL二氯甲烷，加入三乙胺(12.5mL,0.09mol)，冰水浴下缓慢加入2-萘甲酰氯(5.72g,30.0mmol)的二氯甲烷溶液30mL，冰水浴下反应2小时，旋干溶剂直接用于下一步。
4.N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-萘甲酰胺的制备
向上步反应加入100mL无水乙醇，滴加15mL85％的水合肼，室温下反应12小时，旋干溶剂，硅胶柱层析(石油醚—石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到类白色固体4.1g，三步合计收率51.9％。
5.N-[5-(溴甲基)吡嗪-2-基]-2-萘甲酰胺的制备
称取N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-萘甲酰胺(2.63g,10.0mmol)溶于30mL四氯化碳中，加入NBS(1.96g,11.0mmol)，BPO(242mg,1.0mmol)升温至回流，避光反应12小时，旋干溶剂，直接用于下一步。
6.2-[1-[[5-(2-萘甲酰氨基)吡嗪-2-基]甲基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将化合物(1H-吲唑-3-基)乙酸乙酯(1.84g,9.0mmol)溶于10mLDMA中，冰水浴下分批加入氢化钠(60％,0.44g,11mmol)，室温下搅拌反应1小时，之后将上一步得到的产物全部加入，室温避光反应12小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，有机相饱和食盐水洗涤2次，干燥，浓缩，过硅胶柱(石油醚—石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到黄色固体0.5g，收率11.9％。
7.2-[1-[[5-(2-萘甲酰氨基)吡嗪-2-基]甲基]-1H-吲唑-3-基]乙酸的制备
将2-[1-[[5-(2-萘甲酰氨基)吡嗪-2-基]甲基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(0.466g,1.0mmol)溶于20mL四氢呋喃中，冰浴下加入10mL溶有一水合氢氧化锂(0.18g,4.3mmol)的水溶液5mL。室温反应3h，旋干溶剂，制备液相纯化(甲醇：水＝50％)得到白色固体130mg，收率29.7％。
质谱(M+H)：438.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ12.90(1H,s),11.35(1H,s),9.43(1H,d),8.74(1H,s),8.46(1H,s),8.12-8.02(3H,m),8.05-7.99(1H,m),7.72(1H,d),7.69-7.60(2H,m),7.49(1H,d),7.33(1H,t),7.09(1H,t),5.27(2H,s),4.14(2H,s).
实施例202-[1-[4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸(化合物20)的制备
1.2-[1-[4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酸(154mg,0.85mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.10mL)中，冰浴下慢慢滴加草酰氯(162mg,1.28mmol)，滴毕，转入室温下反应3小时，减压浓缩，得到白色固体2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酰氯。
将2-[1-(4-氨基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(175mg,0.566mmol)和三乙胺(0.22mL,1.58mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，在冰浴下慢慢滴加制备的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酰氯(约0.85mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕，室温下反应16小时，加碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体260mg，收率97.3％。
2.2-[1-[4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸的制备
将2-[1-[4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(260mg,0.551mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入10mL溶有一水合氢氧化锂(70mg,1.67mmol)的水溶液。室温反应3h，经TLC监测反应完成。向体系中加水，稀盐酸调节pH≈3-4，析出固体，过滤，干燥，得到白色固体241mg，收率98.5％。LC-MS(M+H)：444.2
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:10.05(s,1H),7.70(d,1H),7.68-7.60(m,3H),7.49-7.42(m,2H),7.35(t,1H),7.19(d,2H),7.10(t,1H),6.94(d,1H),5.54(s,2H),4.30-4.24(m,4H),3.91(s,2H).
实施例212-[1-[4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸(化合物21)的制备
1.2-[1-[4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯的制备
将2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-甲酸(145mg,0.80mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.10mL)中，冰浴下慢慢滴加草酰氯(153mg,1.21mmol)，滴毕，转入室温下反应3小时，减压浓缩，得到白色固体2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-甲酰氯。
将2-[1-(4-氨基苄基)-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(165mg,0.533mmol)和三乙胺(0.22mL,1.58mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，在冰浴下慢慢滴加制备的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-甲酰氯(约0.80mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕，室温下反应16小时，加碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体160mg，收率63.6％。
2.2-[1-[4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸的制备
将2-[1-[4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸乙酯(160mg,0.339mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入10mL溶有一水合氢氧化锂(43mg,1.02mmol)的水溶液。室温反应3h，经TLC监测反应完成。向体系中加水，稀盐酸调节pH≈3-4，析出固体，过滤，干燥，得到白色固体145mg，收率96.5％。LC-MS(M+H)：444.2
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:12.67-12.25(1H,brs),10.11(s,1H),7.70(d,1H),7.62(d,1H),7.53(d,2H),7.35(t,1H),7.19(d,2H),7.10(t,1H),7.00(d,1H),6.90-6.79(m,3H),5.53(s,2H),4.92(dd,1H),4.40(dd,1H),4.29(dd,1H),3.90(s,2H).
实施例222-[1-[4-(N-甲基-2-萘甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸(化合物22)的制备
1.2-[1-[4-(N-甲基-2-萘甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸甲酯的制备
2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基)乙酸(435mg,1.0mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，向其中加入60％的氢化钠(200mg,5.0mmol)，冰浴下搅拌半小时后加入碘甲烷(284mg,2.0mmol)，冰浴中反应3小时。将反应液慢慢倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得固体直接用于下一步。
2.2-[1-[4-(N-甲基-2-萘甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸的制备
将2-[1-[4-(N-甲基-2-萘甲酰氨基)苄基]-1H-吲唑-3-基]乙酸甲酯(约1.0mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，冰浴下加入20mL溶有一水合氢氧化锂(210mg,5.0mmol)的水溶液。室温反应3h，经TLC监测反应完成。向体系中加水，稀盐酸调节pH＝3-4，析出固体，过滤，干燥，制备液相纯化得到白色固体147mg，两步总收率32.7％。
LC-MS(M+H)：450.2
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.84(s,1H),7.74(d,1H),7.70-7.65(m,2H),7.57(d,1H),7.52-7.40(m,2H),7.33-7.27(m,2H),7.19-7.13(m,2H),7.04-6.98(m4H),5.45(s,2H),4.07(s,2H),3.50(s,3H).
实施例232-[1-[4-(2-萘甲酰胺基)苄基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]乙酸(化合物23)的制备
1.3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(4.0g,30.0mmol)，三乙胺(6.0g,59.3mmol)，与DMAP(366mg,3.0mmol)加入到二氯甲烷(200mL)中，冰浴下向上述溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(6.55g,30mmol)，滴加完毕后转移至室温下反应12小时。反应结束后用2M的磷酸二氢钠水溶液(100mL)洗两次，饱和食盐水(100mL)洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，旋干得黄色油状物6.8g，收率97％。
2.3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(6.6g,28.3mmol)加入到三氟甲基苯(300mL)中加热到75℃后加入NBS(5.04g,28.3mmol)，15分钟后再加入AIBN(465mg,2.8mmol)升温至80℃反应1小时，慢慢冷却至室温反应12小时。过滤除去固体，滤液旋干，柱层析(PE:EA＝25:1)得白色固体730mg，收率8.3％。
3.3-(氰基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(700mg,2.24mmol)，碳酸钾(370mg,2.68mmol)与TMSCN(265mg,2.67mmol)加入到10mL乙腈中，升温至60℃，反应9小时。反应结束后，冷却，加入1M的氢氧化钠溶液100mL，乙酸乙酯150mL萃取，有机相水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(PE:EA＝20:1)得白色固体460mg，收率79.5％
4.2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙酸的制备
将3-(氰基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(460mg1.78mmol)加入到10mL浓盐酸中，升温至100℃反应半小时，LC-MS监测反应结束。将溶液旋干得白色固体317mg粗品。
5.2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯的制备
将2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙酸(317mg粗品)溶解到15mL甲醇中，滴加浓硫酸0.5mL，升温至70℃反应12小时，LC-MS监测反应结束，加入50mL水，用碳酸钾调pH至弱碱性，旋掉甲醇，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得浅黄色固体250mg，两步收率73.6％
6.2-[1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯的制备
将2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(250mg,1.31mmol)，碳酸铯(850mg,2.61mmol)，加入到30mL四氢呋喃中，室温搅拌15分钟后加入4-硝基苄溴(283mg,1.31mmol)，室温反应12小时。过滤，除去固体，滤液旋干，柱层析(PE:EA＝10:1)得浅黄色固体75mg，收率17.6％。
7.2-[1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯的制备
将2-[1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(75mg,0.23mmol)溶解到10mL四氢呋喃中，加入10％的Pd/C(5mg)，在氢气氛下反应2小时。过滤，滤液直接旋干得白色固体58mg，收率87％。
8.2-[1-[4-(2-萘甲酰胺基)苄基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯的制备
将2-[1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(58mg,0.20mmol)与三乙胺(41mg,0.41mmol)溶解于15mL二氯甲烷中。冰浴下加入2-萘甲酰氯(38mg,0.20mmol)，加完后移至室温反应1小时。旋干溶剂，柱层析(PE:EA＝15:1)得白色油状物60mg，收率65％。
9.2-[1-[4-(2-萘甲酰胺基)苄基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]乙酸的制备
将2-[1-[4-(2-萘甲酰胺基)苄基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(60mg,0.13mmol)与一水合氢氧化锂(10mg,0.24mmol)加入到四氢呋喃(5mL)与水(20mL)的混合溶液中，室温下反应2小时。将四氢呋喃旋掉，用1mol/L的盐酸调pH至3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干有机相得浅褐色固体28mg，收率49.3％。
质谱(M-H)：435.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)δ10.43(1H,s),8.56(1H,dd),8.51(1H,s),8.22(1H,dd),8.10-7.98(4H,m),7.70(2H,d),7.66-7.55(2H,m),7.30-7.21(3H,m),5.60(2H,s),3.95(2H,s).

Claims (7)

1.通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
其中，X1、X2、X3、X4分别独立地为N或C(R1)，X5为N或C(R2)；
R1为氢原子、氟原子、氯原子或C1-4烷基；
R2为氢原子、C1-4烷基或C3-6环烷基；
和分别独立地为-N-或-C＝，且和不同时为-N-；
L1为-CH2-；
W为-C(O)OH；
L2为-CH2-；
X-L3-Y为X-N(R5a)-C(O)-Y，R5a为氢原子或甲基；
X为苯基，所述X可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、甲基、乙基或三氟甲基；
Y为苯基或萘基，所述Y可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基或三氟甲基。
2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐：
其中，X1、X2、X3分别独立地为C(R1)，X4为N或C(R1)，X5为N或C(R2)；
R1为氢原子或氟原子；
R2为氢原子或C1-4烷基；
和分别独立地为-N-或-C＝，且和不同时为-N-；
L1为-CH2-；
W为-C(O)OH；
L2为-CH2-；
X-L3-Y为X-N(R5a)-C(O)-Y，R5a为氢原子或甲基；
X为苯基；
Y为苯基或萘基，所述Y可任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基或三氟甲基。
3.如权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐：
4.一种药物制剂，其包含权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药用载体。
5.权利要求4所述的药物制剂，为口服制剂、注射剂、吸入剂、鼻用制剂、经皮吸收制剂、直肠给药制剂、软膏剂或凝胶剂。
6.权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用，与CRTH2活性相关的疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性结膜炎、变应性肉芽肿性血管炎、鼻窦炎、嗜碱性白血病、慢性风疹、嗜碱性白细胞增多、牛皮癣、湿疹、炎症性的肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、关节炎或慢性阻塞性肺病。
7.药物组合物，其特征在于包含权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种治疗活性物质，所述治疗活性物质选自TNF-α抑制剂、COX-1/COX-2抑制剂、糖皮质激素、白介素的灭活抗体、趋化因子受体调节剂、组胺H1受体拮抗剂/抗组胺剂、白三烯拮抗剂、VLA-4拮抗剂、皮质类固醇、β2-激动剂、白三烯生物合成抑制剂、磷酸二酯酶Ⅳ型抑制剂、阿片类镇痛药、抗凝血剂、β-阻断剂、β-肾上腺素能激动剂、血管紧张素转化酶抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂。
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