JP2014533662A - Crth2受容体拮抗薬としての窒素含有縮合環式化合物 - Google Patents
Crth2受容体拮抗薬としての窒素含有縮合環式化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014533662A JP2014533662A JP2014541525A JP2014541525A JP2014533662A JP 2014533662 A JP2014533662 A JP 2014533662A JP 2014541525 A JP2014541525 A JP 2014541525A JP 2014541525 A JP2014541525 A JP 2014541525A JP 2014533662 A JP2014533662 A JP 2014533662A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- alkoxy
- halogenated
- substituents
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N OC(CC[n]1c2ccccc2c(C2)c1CC[C@H]2NS(c(cc1)ccc1F)(=O)=O)=O Chemical compound OC(CC[n]1c2ccccc2c(C2)c1CC[C@H]2NS(c(cc1)ccc1F)(=O)=O)=O LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
一般式(I)で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体である。
R1は水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C5-8シクロアルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アルキルカルボニルオキシであり;
R2は水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキルC2-6アルケニル、C5-8シクロアルケニル、C5-8シクロアルケニルC1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルチオ、フェニル、フェニルC1-6アルキル、ナフチル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アルキルカルボニルオキシであり;
L1は-(C(R1aR1b))p-であり、pは1、2、3、4、5または6であり;
WはR2aOC(O)-、(R2a)2NC(O)-、R2aC(O)NHC(O)-、テトラゾリルまたはR2aS(O)2NHC(O)-であり;
R2aは水素、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはトリルであり;
L2は-(C(R3aR3b))p-であり、pは1、2、3、4、5または6であり;
Xはアリール基またはヘテロ環基であり、Xは任意に1、2、3、4、5または6個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシまたはC3-8シクロアルキルから選ばれ;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはC1-6アルキルであり;
YはC3-8シクロアルキル、アリール基または3-10員ヘテロ環基であり、Yは任意に1、2、3、4、5または6個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アルキルカルボニルオキシから選ばれる。
R1は水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C5-8シクロアルケニル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アルキルカルボニルオキシであり;
R2は水素、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキルC2-6アルケニル、C5-8シクロアルケニル、C5-8シクロアルケニルC1-6アルキル、C2-6アルキニル、フェニル、フェニルC1-6アルキル、ナフチル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルであり;
L1は-(C(R1aR1b))p-であり、pは1、2、3、4または5であり;
WはR2aOC(O)-、(R2a)2NC(O)-またはテトラゾリルであり、
R2aは水素、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり;
L2は-(C(R3aR3b))p-であり、pは1、2、3、4または5であり;
Xはアリール基またはヘテロ環基であり、Xは任意に1、2、3、4または5個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC3-8シクロアルキルから選ばれ;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはC1-6アルキルであり;
YはC3-8シクロアルキル、アリール基または3-10員ヘテロ環基であり、Yは任意に1、2、3、4または5個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルから選ばれる。
R1は水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルであり;
R2は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C5-8シクロアルケニルC1-6アルキル、フェニル、フェニルC1-6アルキル、ナフチル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルであり;
L1は-(C(R1aR1b))p-であり、pは1、2、3または4であり;
WはR2aOC(O)-または(R2a)2NC(O)-であり、
R2aは水素、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり;
L2は-(C(R3aR3b))p-であり、pは1、2、3または4であり;
Xは6-10員アリール基または5-6員ヘテロ環基であり、Xは任意に1、2、3または4個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはハロゲン化C1-6アルキルから選ばれ;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはC1-6アルキルであり;
YはC3-8シクロアルキル、6-10員アリール基または5-10員ヘテロ環基であり、Yは任意に1、2、3または4個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルチオ、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルコキシ、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルから選ばれる。
R1は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルであり;
R2は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C5-8シクロアルケニルC1-6アルキル、フェニル、C1-6アルキルアミノまたはジ(C1-6アルキル)アミノであり;
L1は-(C(R1aR1b))p-であり、pは1、2または3であり;
WはR2aOC(O)-であり、R2aは水素またはC1-4アルキルであり;
L2は-(C(R3aR3b))p-であり、pは1、2または3であり;
Xは6-10員アリール基または5-6員ヘテロ環基であり、Xは任意に1、2または3個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してハロゲン、C1-4アルキルまたはハロゲン化C1-4アルキルから選ばれ;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはC1-4アルキルであり;
Yは6-10員アリール基または5-10員ヘテロ環基であり、Yは任意に1、2または3個置換基に置換されても良い;ここの置換基は、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルアミノまたはジ(C1-6アルキル)アミノから選ばれる。
R1は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、ホルムアミド基、C1-4アルキルアミド基またはC3-6シクロアルキルであり;
R2は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルまたはフェニルであり;
L1は-(C(R1aR1b))p-であり、pは1または2であり、
Wは-C(O)OHであり;
L2は-(C(R3aR3b))p-であり、pは1または2であり、
R3aとR3bはそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルであり;
Xはフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり、Xは任意に1または2個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してハロゲン、C1-4アルキルまたはハロゲン化C1-4アルキルから選ばれ;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはC1-4アルキルであり;
Yは6-10員アリール基または5-10員ヘテロ環基であり、Yは任意に1、2または3個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してハロゲン、シアノ、C1-4アルキルまたはハロゲン化C1-4アルキルから選ばれる。
R1は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、メチルアミノ、ホルムアミド基、アセチルアミノまたはC3-6シクロアルキルであり;
R2は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルまたはフェニルであり;
L1は-(C(R1aR1b))p-であり、pは1または2であり、R1aとR1bはそれぞれ独立して水素であり;
Wは-C(O)OHであり;
L2は- CH2-であり;
Xはフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり、Xは1また2個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してフッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルから選ばれ;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはメチルであり;
Yはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ナフチルまたは2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサニルであり、Yは任意に1、2または3個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルまたはトリフルオロメチルから選ばれる。
R1は水素、フッ素、塩素またはC1-4アルキルであり;
R2は水素、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
L1は-CH2-であり;
Wは-C(O)OHであり;
L2は-CH2-であり;
Xはフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり、Xは任意に1または2個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、それぞれ独立して、フッ素、塩素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから選ばれ;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはメチルであり;
Yはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ナフチルまたは2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサニルであり、Yは任意に1、2または3個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルまたはトリフルオロメチルから選ばれる。
R1は水素またはフッ素であり;
R2は水素またはC1-4アルキルであり;
L1は-CH2-であり;
Wは-C(O)OHであり;
L2は-CH2-であり;
Xはフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはメチルであり;
Yはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ナフチルまたは2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサニルであり、Yは任意に1または2個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルまたはトリフルオロメチルから選ばれる。
本明細書における「C1-6アルキル」とは、C原子が1〜6個である直鎖または分岐鎖のアルキルを意味する。例えば「C1-4アルキル」、「C1-3アルキル」、「C2-4アルキル」、「C2-5アルキル」等が含まれる。その例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2-メチルプロピル、1-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、3-メチルブチル、2-メチルブチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1,2-ジメチルプロピル等が挙げられるが、これらに限定するものではない。本明細書中における「C1-4アルキル」とは、上述例中に挙げられる1〜4個C原子を含む例である。
低温(例えば-15〜5℃)において、反応フラスコに1.5モル当量のトリフルオロ酢酸を入れ、3.0モル当量のトリエチルシランを溶かしたジクロロメタンを加えて撹拌し、反応させる。次に1モル当量の原料1と1.1モル当量の原料2を溶かしたジクロロメタン溶液を、ゆっくり反応フラスコに滴加する。滴加終了後、さらに低温(例えば-15〜5℃)を保ちながら反応させ、水酸化ナトリウム溶液でpHをアルカリ性に調整した後、塩化ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を無水ナトリウムで乾燥し、濃縮して固体を得る。ジエチルエーテルで洗浄し、中間体1を得る。
1モル当量の中間体1をDMFに溶かし、2当量のアルカリ(例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム等)を加えて5〜30℃で撹拌し反応させ、さらに1.1当量の原料3を加えて数時間反応させる。反応終了後、ろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、回転蒸発し乾燥させる。残留物をシリカゲルカラムで分取し、中間体2を得る。
乾燥した反応容器に1モル当量の中間体2を入れ、ジクロロメタンを加えて溶かし、3モル当量のトリエチルアミンを加え、低温(例えば-15〜5℃)において1.1当量の原料4を溶かしたジクロロメタン溶液を、ゆっくり滴加した後、さらに低温を保ちながら1時間反応させる。反応液を室温でオーバーナイト撹拌する。ろ過し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を回転蒸発し乾燥させ、カラムで分取し、式(I)の化合物を得る。
乾燥したフラスコに1モル当量の原料1と1.3モル当量の原料2を入れ、トルエンとトリエチルアミンで溶かし、(Ph3P)2PdCl2とヨウ化銅(I)を触媒とし、窒素雰囲気中で数時間加熱反応させる。冷却した後、回転蒸発し乾燥させ、カラムで分取し中間体1を得る。
1モル当量の中間体をDMFに溶かし、2モル当量のアルカリ(例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム等)を加え、5〜30℃で撹拌し反応させる。1.1モル当量の原料3を加えてさらに数時間反応させる。反応終了後、ろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、回転蒸発し乾燥させ、シリカゲルカラムで分取し、中間体2を得る。
乾燥した反応容器に1モル当量の中間体2を入れ、ジクロロメタンで溶かし、3モル当量のトリエチルアミンを加えた後、低温(例えば-15〜5℃)において、1.1モル当量の原料4を溶かしたジクロロメタン溶液を、ゆっくり滴加する。滴加終了後、さらに低温(例えば-15〜5℃)において1時間反応させる。5〜30℃でオーバーナイト撹拌する。ろ過し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を回転蒸発し乾燥させ、カラムで分取し、式(I)の化合物を得る。
1モル当量の原料1及び1モル当量の原料2をトルエンに入れ、1.2当量のアルカリ(例えば炭酸セシウム等)を加え、触媒(例えばヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド等)を加えて数時間加熱反応させる。反応終了後、冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、有機相を回転蒸発し乾燥させ、分取液体クロマトグラフィーで純化し、中間体1を得る。
乾燥した反応容器に1モル当量の中間体1を入れ、ジクロロメタンを加えて溶かし、3モル当量のトリエチルアミンを加え、低温(例えば-15〜5℃)において、1.1モル当量の原料3を溶かしたジクロロメタンを、ゆっくり滴加する。滴加終了後、低温(例えば-15〜5℃)においてさらに1時間反応させる。5〜30℃でオーバーナイト撹拌する。ろ過し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を回転蒸発し乾燥させ、カラムで分取し、式(I)の化合物を得る。
試料
ラマトロバン(市販品);
本発明化合物(実施例の方法で作製)。
本試験は南京金斯瑞生物科技有限公司に委託してカルシウム流測定方法により行った。その方法及び結果は下記通りである。
試料を正確に量り、DMSOで溶かして50mMの溶液に調製する。次にpH7.4の20mMのHEPES緩衝液で50μMに希釈する。ここで、化合物最高濃度が10000nMである。さらに3倍系列で10個の連続の濃度に希釈する。
384穴ブラックプレートに20000個CHO-K1/CRTH2/Gα15が含まれる細胞溶液20μLを入れ、37℃、5%CO2で18hインキュベーションした後、FLIPR (登録商標) Calcium 4 assay kitにおける染色剤20μLを加え、さらに化合物溶液10μLを加えて37℃で60minインキュベーションした後、室温で15minインキュベーションする。20秒以内に作動薬PGD2のEC80濃度のPGD2 HEPES緩衝液を加え、21〜120秒間の蛍光値を検出する。
ΔRFU(相対蛍光強度)=21〜120秒間の最大蛍光値−1〜20秒間の蛍光値の平均値
抑制率={1−(ΔRFU化合物−ΔRFUバックグラウンド)/( ΔRFU作動薬対照−ΔRFUバックグラウンド)} ×100
抑制率により各々の化合物のIC50を計算する(即ち、PGD2のEC80濃度下で誘導されたCRTH2受容体活性化を50%抑制するために必要とする試験化合物の濃度)
試料
本発明化合物(実施例の方法により作製)
本試験は澎立生物医薬技術(上海)有限公司に委託し、OVA誘発マウス喘息モデルに対する本発明化合物の治療作用を検証した試験を行った。具体的な試験方法及び結果は下記の通りである。
雌性BALB/cマウスをハンドリングした後、体重によりランダムに対照群、モデル群及び試料群に分ける。動物のグループ分け、薬物用量及び容積は詳しく表2を参照する。モデル群及び試料群は1日目、14日目にOVA(オボアルブミン)溶液(OVA20μgと硫酸アルミニウムカリウム2mgを含む)を0.1mL/匹の用量で腹腔内注射してアレルギーを引き起こし、対照群にはPBS(リン酸バッファー)を注射する。28、29、30日目に連続して1%のOVAをネブライザーによって投与し、30min誘発する。対照群には1%のOVAの代わりにPBSを用いる。27、28、29、30、31日目に動物へ薬物または溶媒を経口投与する。対照群には、毎日、PBS吸入の1h前と吸入の7h後に溶媒を2回ずつ投与する。モデル群には、毎日、OVA吸入誘発1h前と誘発7h後に溶媒を2回ずつ投与する。試料群には、毎日、OVA吸入誘発1h前と誘発7h後に試料を2回投与する。32日目に動物を殺処分した直後、直ちに0.5mLのPBS(1%FBSを含む)で気管支より肺を灌流洗浄し、さらに2回繰り返して洗浄し、洗浄液を併せ、遠心分離した細胞を1.5mLのPBS(1%FBSを含む)で懸濁する。気管支肺胞洗浄液の細胞をカウントする。
表3の結果より分かるように、化合物9は白血球総数を顕著に減少させ、特に好酸球の数を著しく減少させ、OVA誘発マウス喘息炎症に良い治療作用を示す。
2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)酢酸(11.7g, 61.84mmol)を量り、メタノール100mLに入れ、濃塩酸0.7mLを滴加し、70℃で4時間反応させる。冷却し、回転蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、NaHCO3の水溶液で2回洗浄する。有機相を回転蒸発し乾燥させ、茶褐色固体を得る(11.4g、収率90.7%)。
トルエン100mLに2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)酢酸メチル(4.9g, 24.1mmol)を入れ、p-ニトロベンジルブロミド(5.18g, 24.0mmol)、炭酸セシウム(9.38g, 28.8mmol)、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド(1.58g, 3.1mmol)を加えた後、110℃で6時間反応させる。反応終了後、冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、回転蒸発した後分取クロマトグラフィーで純化し、化合物を得る(300mg、収率3.7%)。
乾燥したフラスコに2-[2-メチル-1-(4-ニトロベンジル)-1H-インドール-3-イル]酢酸メチル(300mg, 0.887mmol)を入れ、メタノール10mLで溶かし、10%のPd/C20mgを加えて水素ガス中で3時間反応させる。反応終了後、ろ過し、固体をメタノールで洗浄し、ろ液を回転蒸発して固体を得る(260mg、収率95.0%)。
乾燥したフラスコに2-[1-(4アミノベンジル)-2-メチル-1Hインドール-3-イル]酢酸メチル(260mg, 0.843mmol)を入れ、ジクロロメタン10mLを加えて溶かし、トリエチルアミン(0.36mL, 2.59mmol)を加えた後、氷浴でゆっくり2-ナフトイルクロリド(195mg, 1.02mmol)を加えて、氷浴で1時間反応させる。室温で3日間撹拌する。炭酸水素ナトリウム溶液を加えて消光反応させた後、ジクロロメタンで抽出する。回転蒸発し乾燥させ、カラムで分取し白色の固体を得る(150mg、収率38.4%)。
乾燥したフラスコに2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-3-イル]酢酸メチル(150mg, 0.324mmol)を入れ、水酸化リチウム一水和物(55mg, 1.31mmol)、テトラヒドロフラン3mL及び水3mLを加えて室温で2時間撹拌する。TLCで反応終了を検知した後、溶媒を回転蒸発で除去し、2NのHCl溶液でpH=3〜4になるように調整する。酢酸エチルで抽出し、回転蒸発して白色の固体を得る(80mg)。酢酸エチルで再結晶し、純生成物を得る(51mg、収率35.2%)。
LC-MS(M+H):449.2
1H-NMR(d6-DMSO, 400 MHz):δ 10.40 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.08-7.94 (4H, m), 7.70 (2H, d), 7.65-7.56 (2H, m), 7.45 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.08-6.95 (4H, m), 5.37 (2H, s), 3.63 (2H, s), 2.32(3H, s).
氷浴中のフラスコにトリフルオロ酢酸(6.824g, 60mmol)、トリエチルシラン(13.9g, 120mmol)及び20mLジクロロメタンを入れ、5min撹拌した後、2-メチル-1H-インドール(5.24g, 40mmol)とp-ニトロベンズアルデヒド(6.67g, 44mmol)を溶かしたジクロロメタン溶液をゆっくり滴加した後、さらに温度を保ったまま1時間反応させる。2Mの水酸化ナトリウム溶液でpHが8〜9になるように調整し、塩化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を無水ナトリウムで乾燥し、濃縮し茶褐色固体を得る。ジエチルエーテルで洗浄し、黄色粉末の固体を得る(4.3g、収率40.3%)。
2-メチル-3-(4-ニトロベンジル)-1H-インドール(4.0g, 15mmol)を量り、DMF30mLで溶かし、炭酸セシウム(9.77g, 30mmol)を加え、室温で15分間撹拌する。ブロモ酢酸エチル(2.755g, 16.5mmol)を加え、室温で3時間反応させる。反応終了後、ろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、回転乾燥し、シリカゲルカラム(石油エーテル)で分取し、黄色固体を得る(2.7g、収率51.1%)。
乾燥したフラスコに2-[2-メチル-3-(4-ニトロベンジル)-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル(2.7g, 7.66mmol)を入れ、メタノール30mLを加えて溶かし、10%Pd/C 300mgを加え、水素ガス中でオーバーナイト反応させる。終了後ろ過し、固体をメタノールで洗浄する。ろ液を回転蒸発し白色固体を得る(2.28g、収率92.3%)。
乾燥したフラスコに2-[3-(4-アミノベンジル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル(1.644g, 5.1mmol)を入れ、ジクロロメタン30mLで溶かし、トリエチルアミン(2.13mL, 15.3mmol)を加え、氷浴で2-ナフトイルクロリド(1.067g, 5.6mmol)を溶かしたジクロロメタンをゆっくり滴加し、滴加終了後、氷浴で1時間反応させる。室温でオーバーナイト撹拌する。ろ過し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を回転蒸発し乾燥させ、カラムで分取し、白色固体を得る(0.53g、収率21.8%)。
乾燥したフラスコに順次に2-[3-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル(530mg, 1.11mmol)、水酸化リチウム一水和物(140mg, 3.34mmol)、テトラヒドロフラン5mL、メタノール5mL、水10mLを入れ、室温で1時間撹拌する。TLCで反応終了を検知した後、溶媒を回転蒸発させ、2NのHCl溶液でpHが3〜4になるように調整し、固体を析出させる。固体を順次に酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリルで洗浄し、白色固体を得る(100mg、収率20.1%)。
LC-MS(M+H):449.2
1H-NMR(d6-DMSO, 400 MHz):δ 10.31 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.05 (1H, dd), 8.02-7.96 (3H, m), 7.65 (2H, d), 7.63-7.57 (2H, m), 7.32 (1H, d), 7.22-7.15 (3H, m), 6.95 (1H, t), 6.86 (1H, t),4.41 (2H, s), 3.99 (2H, s), 2.33(3H, s).
乾燥したフラスコに2-[3-(4-アミノベンジル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル(1.0g, 3.11mmol)を入れ、ジクロロメタン15mLで溶かし、トリエチルアミン(1.3mL, 9.34mmol)を加え、氷浴で4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.649g, 3.11mmol)を溶かしたジクロロメタン溶液を、ゆっくり滴加した後、さらに氷浴で4時間反応させる。ろ過し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を回転蒸発した後、カラムで分取し、白色固体を得る(1.15g、収率74.9%)。
乾燥したフラスコに2-[2-メチル-3-[4-[4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]ベンジル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル(600mg, 1.21mmol)を入れ、水酸化リチウム一水和物(153mg, 3.64mmol)、テトラヒドロフラン10mL、メタノール10mL、水10mLを加え、室温で1時間撹拌する。TLCで反応終了を検知した後、回転蒸発し乾燥させ、溶媒を除去する。2NのHCl溶液でpHが3〜4になるように調整し、ろ過する。固体をメタノール20mLで洗浄し、白色固体を得る(480mg、収率85.1%)。
LC-MS(M+H):467.2
1H-NMR(d6-DMSO, 400 MHz):δ 10.36 (1H, s), 8.10 (2H, d), 7.87 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.33 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.18 (2H, d), 6.98 (1H, t), 6.89 (1H, t), 4.72 (2H, s), 3.99 (2H, s), 2.32(3H, s).
乾燥したフラスコに2-[3-(4-アミノベンジル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル(1.0g, 3.11mmol)を入れ、ジクロロメタン15mLで溶かし、トリエチルアミン(1.3mL, 9.3mmol)を加え、氷浴で3,4-ジクロロベンゾイルクロリド(0.652g, 3.11mmol)を溶かしたジクロロメタン溶液を、ゆっくり滴加した後、氷浴でさらに4時間反応させる。ろ過し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を回転蒸発し乾燥させ、カラムで分取し、白色固体を得る(1.23g、収率79.7%)。
乾燥したフラスコに2-[3-[4-(3,4-ジクロロベンズアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル(691mg, 1.39mmol)を入れ、水酸化リチウム一水和物(176mg, 4.19mmol)、テトラヒドロフラン10mL、メタノール10mL、水10mLを加え、室温で1時間撹拌して反応させる。TLCで反応終了を検知した後、回転蒸発し乾燥させ、溶媒を除去する。2NのHCl溶液でpHが3〜4になるように調整し、ろ過する。固体をメタノール20mLで洗浄し、白色固体を得る(551mg、収率84.9%)。
LC-MS(M+H):467.1
1H-NMR(d6-DMSO, 400 MHz):δ 10.29 (1H, s), 8.16 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.34 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.18 (2H, d), 7.00 (1H, t), 6.91 (1H, t), 4.83 (2H, s), 3.99 (2H, s), 2.32(3H, s).
o-ヨードアニリン(21.9g, 100mmol)を濃塩酸40mLに溶かし、0℃で亜硝酸ナトリウム水溶液35mL(6.9g, 100mmol)を滴加し、0℃で30分間撹拌した後、SnCl2・2H2O(64.7g, 300mmol)を濃塩酸70mLに溶かしたものをゆっくり滴加し、3時間反応させる。ろ過し、得られた白色固体を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、さらに石油エーテルとジエチルエーテルの混合液(1:1)で洗浄する。次に、固体を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調整し、ろ過し固体の不純物を除去する。水相をジクロロメタンで数回抽出し、有機相を併せる。有機相を回転蒸発し乾燥させ、無色油状物を得る(10.3g、収率44.0%)。
乾燥したフラスコに(2-ヨードフェニル)ヒドラジン(10.3g, 44mmol)、トルエン100mL、トリエチルアミン50mL、p-ニトロフェニルアセチレン(8.41g, 57.2mmol)、(Ph3P)2PdCl2(500mg)、ヨウ化第一銅(250mg)を入れ、110℃で窒素雰囲気中において4.5時間反応させる。冷却し、溶媒を回転蒸発した後、カラムで分取し赤色の液体を得る(2.15g、8.50mmol、収率19.3%)。
乾燥したフラスコに3-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール(2.15g, 8.49mmol)、DMF10mL、ブロモ酢酸エチル(1.70g, 10.2mmol)、炭酸セシウム(5.54g, 17.0mmol)を入れ、室温でオーバーナイト反応させる。カラムで分取し、赤色固体を得る(1.4g、収率48.5%)。
2-[3-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]酢酸エチル(1.3g, 3.83mmol)をメタノール40mLに溶かし、Pd-C(20mg)を加え、窒素ガス中において室温でオーバーナイト反応させる。ろ過し固体を除去する。溶媒を回転蒸発した後、分取クロマトグラフィーで白色固体を得る(630mg、収率53.3%)。
2-[3-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]酢酸エチル(630mg, 2.04mmol)をジクロロメタン20mLに溶かし、トリエチルアミン(0.85mL, 6.11mmol)を加え、氷浴で2-ナフトイルクロリド(428mg, 2.25mmol)を溶かしたジクロロメタン溶液を、ゆっくり滴加し、氷浴で3時間反応させる。炭酸水素ナトリウム溶液を加えて消光反応し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を回転蒸発した後カラムで分取し、白色固体を得る(850mg、収率89.7%)。
2-[3-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-1-イル]酢酸エチル(575mg, 1.24mmol)を、テトラヒドロフラン10mLとメタノール3mLの混合液に溶かし、氷浴で、水酸化リチウム一水和物(333mg, 7.93mmol)を溶かした水溶液10mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知した後、水を加え、希塩酸でpHが酸性になるように調整し、固体を析出させる。ろ過した後、乾燥し、白色固体を得る(470mg、1.08mmol、収率87.1%)。
LC-MS (M+H):436.2
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 10.37 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.09-7.95 (m, 4H), 7.71 (d, 2H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (td, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.07(td, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.25 (s, 2H).
乾燥したフラスコに、2-[3-(4-アミノベンジル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル(1.0g, 3.10mmol)を入れ、ジクロロメタン15mLで溶かし、トリエチルアミン(1.3mL, 9.34mmol)を加え、氷浴で4-クロロベンゾイルクロリド(0.544g, 3.11mmol)を溶かしたジクロロメタン溶液をゆっくり滴加し後、さらに氷浴で4時間反応させる。ろ過し、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を回転蒸発した後カラムで分取し、白色固体を得る(0.580g、収率40.6%)。
乾燥したフラスコに、2-[3-[4-(4-クロロベンズアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル(580mg, 1.26mmol)を入れ、水酸化リチウム一水和物(159mg, 3.79mmol)、テトラヒドロフラン10mL、メタノール10mL、水10mLを加え、室温で1時間撹拌する。TLCで反応終了を検知した後、回転蒸発し溶媒を除去する。2NのHCl溶液でpHが3〜4になるように調整した後ろ過する。固体をメタノール20mLで洗浄し、白色固体を得る(523mg、収率95.9%)。
LC-MS(M+H):433.2
1H-NMR(d6-DMSO, 400 MHz):δ 10.21 (1H, s), 7.93 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.35 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.17 (2H, d), 7.01 (1H, t), 6.92 (1H, t), 4.93 (2H, s), 3.99 (2H, s), 2.32(3H, s).
氷浴でフラスコに2-メチルインドール(5g, 38.1mmol)、無水ジエチルエーテル300mL、2.4Mのn-BuLi(47.5mL, 114mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(8.5g, 75.8mmol)を入れ、窒素雰囲気中において室温で30分間を撹拌する。次に-70℃に冷却し、ヨードメタン(10.245g, 72.2mmol)を滴加した後、さらに2時間反応させる。反応終了後、-40℃に昇温し、水2mLを加えた後、室温まで昇温する。反応液を水に投入れ、pHが6になるように調整し、ジエチルエーテルで抽出する。乾燥し固体を得る(3.74g、収率67.7%)。
氷浴でフラスコにトリフルオロ酢酸(4.4g, 38.6mmol)、トリエチルシラン(9.02g, 77.6mmol)、ジクロロメタン15mLを入れ、5分間撹拌した後、2-エチル-1H-インドール(3.74g, 25.8mmol)とp-ニトロベンズアルデヒド(4.29g, 28.4mmol)を溶かしたジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した後、温度を保ちながら1時間反応させる。2Mの水酸化ナトリウム溶液でpHが8〜9になるように調整し、塩化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、茶褐色固体を得る。少量のジエチルエーテルで洗浄し、黄色粉末固体を得る(3g、収率41.5%)。
2-エチル-3-(4-ニトロベンジル)-1H-インドール(3.0g, 10.7mmol)を量り、DMF30mLで溶かし、炭酸セシウム(6.98g, 21.4mmol)を加え、室温で15分間撹拌する。ブロモ酢酸エチル(1.97g, 11.8mmol)を加え、室温で10時間反応させる。ろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、回転蒸発した後、分取クロマトグラフィーで純化し、黄色固体を得る(350mg、収率8.97%)。
乾燥したフラスコに2-[2-エチル-3-(4-ニトロベンジル)-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル(350mg, 0.96mmol)を入れ、メタノール10mLで溶かし、10%のPd/C50mgを加え、乾燥の水素ガス中で1時間反応させる。反応終了後、ろ過し、固体をメタノールで洗浄する。ろ液を回転蒸発し乾燥させ、白色固体を得る(288mg、収率89.6%)。
乾燥したフラスコに2-[3-(4-アミノベンジル)-2-エチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル(288mg, 0.86mmol)を入れ、ジクロロメタン7mLで溶かし、トリエチルアミン(0.36mL, 2.59mmol)を加え、氷浴でゆっくり2-ナフトイルクロリド(163mg, 0.86mmol)を溶かしたジクロロメタン溶液2mLを滴加した後、さらに氷浴で1時間反応させ、室温でオーバーナイト撹拌する。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、回転蒸発し乾燥させ、粗生成物を得る。さらに、少量のアセトニトリルで洗浄し、黄色固体を得る(340mg、収率80.2%)。
乾燥したフラスコに2-[3-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-2-エチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル(340mg, 0.69mmol)、水酸化リチウム一水和物(117mg, 2.79mmol)、テトラヒドロフラン5mL、水5mLを入れ、室温で2時間撹拌する。TLCで反応終了を検知した後、水10mLを加え、2NのHC1溶液でpH=5に調整し、固体を析出させる。吸引ろ過し、ジクロロメタンで洗浄し浅黄色固体を得る(240mg、収率75.2%)。
LC-MS(M+H):463.2
1H-NMR(d6-DMSO, 400 MHz):δ 10.34 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.09-7.95 (4H, m), 7.70-7.58 (4H, m), 7.35 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.18 (2H, d), 7.03 (1H, t), 6.94 (1H, t), 4.93 (2H, s), 4.02 (2H, s), 2.77 (2H, q), 1.06 (3H, t).
2-[3-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]酢酸エチル(220mg, 0.711mmol)をジクロロメタン20mLに溶かし、トリエチルアミン(0.15mL, 1.08mmol)を加え、氷浴でp-クロロベンゾイルクロリド(137mg, 0.78mmol)をゆっくり滴加し、TLCで反応終了を検知する。水を加え、酢酸エチルで抽出し、分取クロマトグラフィーで分離し、白色固体を得る(100mg、収率31.4%)。
2-[3-[4-(4-クロロベンズアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-1-イル]酢酸エチル(100mg, 0.223mmol)をテトラヒドロフラン3mLに溶かし、メタノール1mL、水3mLを加え、氷浴で水酸化リチウム一水和物(47mg, 1.12mmol)を加えた後、室温で10分間反応させる。TLCで反応終了を検知した後、希塩酸でpHが酸性になるように調整する。水を加えてろ過し、乾燥し白色固体を得る(70mg、収率74.9%)。
LC-MS (M+H):420.1
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 10.27 (1H, s), 7.95 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.52 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.29-7.20 (3H, m), 6.97 (1H, t), 4.70 (2H, s), 4.20 (2H, s).
o-ニトロベンズアルデヒド(20.4g, 0.135mol)、ギ酸(20.3mL, 0.539mol)及びマロン酸(18.3g, 0.176mol)を、45℃で30分間撹拌した後、ギ酸アンモニウム(21.3g, 0.338mol)を加え、70℃に昇温し、1時間撹拌する。さらに95℃で4時間撹拌した後、濃塩酸50mLを加え、該温度を保ちながら1時間撹拌する。冷却し、水25mLを加え、酢酸エチル(25mL×2)で二回洗浄し、水相を50%の水酸化カリウム溶液でpHが4.2になるように調整し、固体を析出させる。吸引ろ過し、真空乾燥して黄色固体を得る(18.33g、収率64.6%)。
3-アミノ-3-(2-ニトロフェニル)プロピオン酸(15g, 71.4mmol)を、5%の水酸化ナトリウム溶液85mLと85%ヒドラジン水化物5mLの混合液に溶かし、80℃に加熱した後、ゆっくりラネーニッケル(25mg×2)を加え30分間反応させる。冷却し、6Nの塩酸でpHが約2になるように調整し、固体を析出させる。吸引ろ過し、真空乾燥し、黄色固体を得る(6.86g、収率54.5%)。
2-(1H-インダゾール-3-イル)酢酸(3.9g, 22.1mmol)を、無水エタノール100mL及び濃硫酸5mLに溶かし、16時間加熱還流する。減圧濃縮し、ほとんどのエタノールを除去した後、水30mLを加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し生成物を得る(3.96g、収率87.8%)。
2-(1H-インダゾール-3-イル)酢酸エチル(408mg, 2.0mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド20mLに溶かし、60%の水素化ナトリウム(96mg, 2.4mmol)を加え、室温で30分間撹拌した後、p-ニトロベンジルブロミド(475mg, 2.2mmol)を加えて1時間反応させる。反応液を氷水に入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後シリカゲルカラムで分取し(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)、黄色固体を得る(354mg、収率52.1%)。
2-[1-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(340mg、1.04mmol)をメタノール20mLに溶かし、10%のPd/C(20mg)を加え、窒素雰囲気中で30分間反応させる。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で原料がなくなることを検知した後、ろ過し固体を除去する。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体を直接に次の反応に用いる。
上記の反応プロセスで得られた粗生成物である2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(約1.04mmol)とトリエチルアミン1.4mLをジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴でゆっくり2-ナフトイルクロリド(210mg, 1.1mmol)を溶かしたジクロロメタン10mLを滴加し、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え消光反応をさせた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。減圧でろ液を除去し、残留物をシリカゲルカラムで分取し(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)、白色固体を得る(226mg、収率46.9%)。
2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(226mg, 0.488mmol)をテトラヒドロフラン10mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物(62mg, 1.48mmol)を溶かした水溶液10mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知した後、水を加え、希塩酸でpHが3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し、乾燥し、白色固体を得る(123mg、収率58%)。
LC-MS (M+H):436.2
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 10.42 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08-7.94 (m, 4H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.66-7.55 (m, 3H), 7.35 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.82 (s, 2H).
2-[1-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(225mg, 0.663mmol)をメタノール20mLに溶かし、10%のPd/C(18mg)を加え、窒素雰囲気中で30分間反応させ、TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で原料がなくなることを検知した後、ろ過し、固体を除去する。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体を直接に次の反応に用いる。
上記のプロセスで得られた粗生成物である2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(約0.663mmol)とトリエチルアミン(1.0mL)をジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴でゆっくり4-クロロベンゾイルクロリド(117mg, 0.669mmol)のジクロロメタン溶液10mLを滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて消光反応させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を回転蒸発し乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で分取し、白色固体を得る(159mg、プロセス1と併せた合計収率53.5%)。
2-[1-[4-(4-クロロベンズアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(159mg, 0.355mmol)をテトラヒドロフラン10mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物(42mg, 1.0mmol)の水溶液10mLを加える。室温で3時間反応させ、TLCで反応終了を検知した後、水を加え、希塩酸でpHが3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、白色固体を得る(144mg、収率96.6%)。
LC-MS (M+H):420.10
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 12.62 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.78-7.63 (m, 4H), 7.58 (d, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.91(s, 2H).
5-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒド(16.91g, 0.10mol)、ギ酸(15.2mL, 0.40mol)及びマロン酸(13.52g, 0.13mol)を45℃で30分間撹拌した後、ギ酸アンモニウム(15.76g, 0.25mol)を加え、70℃に昇温して1時間撹拌する。さらに95℃で4時間撹拌した後、濃塩酸(38mL)を加え、温度を保ちながら1時間撹拌する。冷却し、水20mLを加え、酢酸エチル(25mL×2)で2回抽出し、水相を50%の水酸化カリウム溶液でpHが約4.2になるように調整し、固体を析出させる。吸引ろ過し、真空乾燥し、黄色固体を得る(15.32g、収率67.1%)。
3-アミノ-3-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)プロピオン酸(15.32g, 67.1mmol)を、5%の水酸化ナトリウム水溶液80mLと85%のヒドラジン水化物5mLの混合液に溶かし、80℃に加熱し、ラネーニッケル(25mg×2)を2回加え、30分間反応させた後、冷却し、6Nの塩酸でpHが約2になるように調整し、固体を析出させる。吸引ろ過し、真空乾燥し、黄色固体を得る(1.12g、収率8.6%)。
2-(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)酢酸(1.12g, 5.77mmol)を無水エタノール50mLと濃硫酸1.5mLに溶かし、16時間加熱還流する。減圧濃縮し、ほとんどのエタノールを除去した後、水20mLを加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物を得る(0.48g、収率37.4%)。
2-(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)酢酸エチル(0.48g, 2.16mmol)を無水テトラヒドロフラン30mLに溶かし、炭酸セシウム(2.11g, 6.48mmol)を加え、室温で30分間撹拌した後、p-ニトロベンジルブロミド(466mg, 2.16mmol)を加え、さらに16時間反応させる。次に、ろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムで分取し(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)、黄色固体を得る(295mg、収率38.2%)。
2-[5-フルオロ-1-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(137mg, 0.383mmol)をメタノール20mLに溶かし、10%のPd/C10mgを加え、窒素雰囲気中で30分間反応させる。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で原料がなくなることを検知した後、ろ過し固体を除去する。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体を直接次の反応に用いる。
上記で得られた粗生成物(約0.383mmol)とトリエチルアミン(1.4mL)をジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴でゆっくり2-ナフトイルクロリド(72mg, 0.38mmol)のジクロロメタン溶液10mLを滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて消光反応させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮しシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で分取し、白色固体を得る(100mg、二段階反応の合計収率54.3%)。
2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(100mg, 0.208mmol)をテトラヒドロフラン10mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物(44mg, 1.05mmol)を溶かした水溶液10mLを加えた後、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知した後、水を加え、希塩酸でpHが約3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し、乾燥し、白色固体を得る(90mg、収率95.7%)。
LC-MS (M+H):453.7
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 10.43 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10-7.93 (m, 4H),7.75-7.67 (m, 3H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.32-7.21 (m, 3H), 5.57 (s, 2H), 3.90 (s, 2H).
4-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒド(16.91g, 0.10mol)、ギ酸(15.2mL, 0.40mol)及びマロン酸(13.52g, 0.13mol)を45℃で30分間撹拌した後、ギ酸アンモニウム(15.76g, 0.25mol)を加え、70℃に昇温し、1時間撹拌する。さらに95℃で4時間撹拌した後、濃塩酸38mLを加え、温度を保ちながら1時間撹拌する。冷却し、水20mLを加え、酢酸エチル(25mL×2)で2回抽出し、有機相を捨てる。水相を50%水酸化カリウム溶液でpHが約4.2になるように調整し、固体を析出させる。吸引ろ過し、真空乾燥し、黄色固体を得る(16.71g、収率73.2%)。
3-アミノ-3-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)プロピオン酸(16.71g, 73.2mmol)を5%の水酸化ナトリウム溶液80mLと85%ヒドラジン水化物5mLの混合液に溶かし、80℃に加熱し、ラネーニッケル(25mg×2)を加え、30分間反応させた後冷却し、6Nの塩酸でpHが約2になるように調整し、固体を析出させる。吸引ろ過し、真空乾燥し、黄色固体を得る(4.63g、収率32.5%)。
2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)酢酸(4.63g, 23.8mmol)を無水エタノール60mL及び濃硫酸2.0mLに溶かし、16時間加熱還流する。減圧濃縮しほとんどのエタノールを除去した後、水20mLを加え、酢酸エチルで抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮し、生成物を得る(2.08g、収率39.3%)。
2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)酢酸エチル(2.08g, 9.36mmol)を無水テトラヒドロフラン30mLに溶かし、炭酸セシウム(9.15g, 28.1mmol)を加え、室温で30分間撹拌した後、p-ニトロベンジルブロミド(2.02g, 9.35mmol)を加え、16時間反応させる。ろ過し、ろ液濃縮し、シリカゲルカラムで分取し(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)、黄色固体を得る(1.38g、収率41.2%)。
2-[6-フルオロ-1-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(357mg, 1.0mmol)をメタノール20mLに溶かし、10%のPd/C15mgを加え、窒素雰囲気中で30分間反応させる。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で原料がなくなることを検知した後、ろ過し、固体を除去する。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体は直接次の反応に用いる。
上記で得られた粗生成物である2-[1-(4-アミノベンジル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(約1.0mmol)とトリエチルアミン0.5mLをジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴でゆっくり2-ナフトイルクロリド(191mg, 1.0mmol)のジクロロメタン溶液10mLを滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム溶液で消光反応し、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧でろ液を濃縮する。シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で分取し、白色固体を得る(205mg、収率42.6%)。
2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(205mg, 0.426mmol)をテトラヒドロフラン15mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物(54mg, 1.29mmol)を溶かした水溶液10mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知した後、水を加え、希塩酸でpHが約3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、白色固体を得る(165mg、収率85.4%)。
LC-MS (M+H):454.2
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 10.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.09-7.95 (m, 4H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.67-7.54 (m, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).
2-(1H-インダゾール-3-イル)酢酸エチル(9.78g, 47.9mmol)を無水テトラヒドロフラン100mLに溶かし、炭酸セシウム(46.81g, 143.7mmol)を加え、室温で30分間撹拌した後、p-ニトロベンジルブロミド(10.36g, 47.96mmol)を加え、16時間反応させる。ろ過し、ろ液を濃縮する。シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で分取し、黄色固体を得る(12.68g、収率78.1%)。
2-[1-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(340mg, 1.0mmol)をメタノール20mLに溶かし、10%Pd/C(20mg)を加え、窒素雰囲気中で30分間反応させ、TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で原料がなくなることを検知した後、固体をろ過除去する。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体を直接次の反応に用いる。
6-フルオロ-2-ナフトエ酸(228mg, 1.2mmol)をジクロロメタン15mLとN,N-ジメチルホルムアミド0.1mLに溶かし、氷浴で塩化オキサリル(228mg, 1.8mmol)をゆっくり滴加し、滴加終了後、室温で3時間反応させる。減圧濃縮し、白色個体の6-フルオロ-2-ナフトイルクロリドを得る。
2-[1-[4-(6-フルオロ-2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(262mg, 0.544mmol)をテトラヒドロフラン10mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物(114mg, 2.71mmol)を溶かした水溶液10mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知し、反応液に水を加え、希塩酸でpHが3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、白色固体を得る(228mg、収率92.5%)。
LC-MS (M+H):453.8
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 10.43 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).
2-[6-フルオロ-1-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(357mg, 1.0mmol)をメタノール20mLに溶かし、10%Pd/C(15mg)を加え、窒素雰囲気中で30分間反応させ、TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で原料がなくなることを検知し、固体をろ過除去する。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体を直接次の反応に用いる。
上記で得られた粗生成物である2-[1-(4-アミノベンジル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(約1.0mmol)とトリエチルアミン0.5mLをジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴で2,4-ジフルオロベンゾイルクロリド(177mg, 1.0mmol)のジクロロメタン溶液10mLをゆっくり滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム溶液を加えて消光反応させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で分取し、白色固体を得る(213mg、併せた収率45.6%)。
2-[1-[4-(2,4-ジフルオロベンズアミド)ベンジル]-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(213mg, 0.456mmol)をテトラヒドロフラン15mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物(58mg, 1.38mmol)を溶かした水溶液10mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知し、反応液に水を加えて希塩酸でpHが約3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、白色固体を得る(180mg、収率89.9%)。
LC-MS (M+H):440.2
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 10.44 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.62 (d, 2H),7.55 (dd, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.19 (1H, td), 6.99 (td, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.90 (s, 2H).
5-メチルピリジン-2-アミン(1.08g, 10.0mmol)とトリエチルアミン(2.02g, 20.0mmol)をジクロロメタン50mLに溶かし、氷浴で2-ナフトイルクロリド(1.90g, 10.0mmol)のジクロロメタン溶液10mLをゆっくり滴加し、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて消光反応させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。減圧濃縮し白色固体を得る(2.91g、収率69.9%)。
N-(2-ナフチルホルミル)-N-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-ナフトアミド(2.91g, 6.99mmol)をエタノール50mLと85%のヒドラジン水化物5mLの混合液に溶かし、室温で8時間撹拌する。減圧濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で分取し、白色固体を得る(1.8g、収率98.1%)。
N-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-ナフトアミド(1.31g, 5.0mmol)、N-ブロモスクシンイミド(0.89g, 5.0mmol)と過酸化ジベンゾイル(0.12g, 0.5mmol)を四塩化炭素50mLに溶かし、窒素雰囲気中で16時間反応させる。反応液が温かいうちにろ過し、固体を四塩化炭素で洗浄する。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で分取し、白色固体を得る(0.66g、収率38.6%)。
2-(1H-インダゾール-3-イル)酢酸エチル(320mg, 1.57mmol)を無水テトラヒドロフラン50mLに溶かし、炭酸セシウム(1.53g, 4.70mmol)を加え、室温で30分間撹拌した後、N-[5-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル]-2-ナフトアミド(532mg, 1.56mmol)を加え、16時間反応させる。固体をろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で分取し、淡黄色固体を得る(154mg、収率21.2%)。
2-[1-[[6-(2-ナフトアミド)ピリジン-3-イル]メチル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(154mg, 0.33mmol)をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物(70mg, 1.67mmol)の水溶液10mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知する。反応液に水を加え、希塩酸でpHが約3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、白色固体を得る(69mg、収率47.7%)。
LC-MS (M+H):437.2
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 10.99 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10-7.95 (m, 4H), 7.80-7.69 (m, 3H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.92 (s, 2H).
2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(176mg, 0.569mmol)とトリエチルアミン(173mg, 1.71mmol)をジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴で4-シアノベンゾイルクロリド(95mg, 0.574mmol)のジクロロメタン溶液10mLをゆっくり滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム溶液で消光反応させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で分取し、白色固体を得る(121mg、収率48.5%)。
2-[1-[4-(4-シアノベンズアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(121mg, 0.276mmol)をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物(58mg, 1.38mmol)の水溶液10mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知し、反応液に水を加え、希塩酸でpHが約3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、酢酸エチルで再結晶し、白色固体を得る(69mg、収率60.9%)。
LC-MS (M+H):411.2
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 10.47 (s, 1H), 8..04 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.75-7.60 (m, 4H), 7.36 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).
6-メチルニコチン酸(138mg, 1.00mmol)をジクロロメタン15mLとN,N-ジメチルホルムアミド0.10mLの混合液に溶かし、氷浴で塩化オキサリル(192mg, 1.51mmol)をゆっくり滴加した後、室温で3時間反応させる。減圧濃縮し、白色固体の6-メチルニコチノイルクロリドを得る。
2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(258mg, 0.83mmol)とトリエチルアミン(0.4mL, 2.87mmol)をジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴で作製した6-メチルニコチノイルクロリド(約1.0mmol)のジクロロメタン溶液10mLをゆっくり滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム溶液を加えて消光反応し、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で分取し、白色固体を得る(258mg、収率72.3%)。
2-[1-[4-(6-メチルニコチンアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(258mg, 0.60mmol)をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物(76mg, 1.81mmol)の水溶液10mLを加えて室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知した後、反応液に水を加え、希塩酸でpHが約3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、白色固体を得る(230mg、収率95.4%)。
LC-MS (M+H):401.2
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 10.46 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).
1-メチル-1H-ピラゾール-4-ギ酸(151mg, 1.20mmol)をジクロロメタン15mLとN,N-ジメチルホルムアミド0.10mLの混合液に溶かし、氷浴で塩化オキサリル(229mg, 1.80mmol)をゆっくり滴加した後、室温で3時間反応させる。減圧濃縮し、白色固体の1-メチル-1H-ピラゾール-4-ホルミルクロリドを得る。
2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(309mg, 1.00mmol)とトリエチルアミン(0.41mL, 2.9mmol)をジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴で作製した1-メチル-1H-ピラゾール-4-ホルミルクロリド(約1.20mmol)のジクロロメタン溶液10mLをゆっくり滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて消光反応し、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で分取し、白色固体を得る(279mg、収率67%)。
2-[1-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(279mg, 0.67mmol)をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物(84mg, 2.0mmol)の水溶液10mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知し、反応液に水を加え、希塩酸でpHが約3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、白色固体を得る(246mg、収率94.5%)。
LC-MS (M+H):390.2
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 12.96-12.05 (br s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.35 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
5-メチルピラジン-2-ギ酸(13.81g, 0.1mol)、tert-ブチルアルコール(95mL, 1mol)、トリエチルアミン(27.9mL, 0.2mol)及びジフェニルリン酸アジド(30.27g, 0.11mol)をトルエン300mLに溶かし、還流するまで昇温して8時間反応させる。シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)で分取し、浅黄色固体を得る(15.2g、収率72.7%)。
5-メチルピラジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(6.27g, 30.0mmol)をジクロロメタン30mLに溶かし、氷浴でトリフルオロ酢酸20mLをゆっくり加え、室温に移して1時間反応させる。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体を直接次の反応に用いる。
上記の反応系にジクロロメタン100mL及びトリエチルアミン(12.5mL, 0.09mol)を加え、氷浴で2-ナフトイルクロリド(5.72g, 30.0mmol)のジクロロメタン溶液30mLをゆっくり加え、氷浴で2時間反応させる。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体を直接次の反応に用いる。
上記の反応系に無水エタノール100mLを加え、85%のヒドラジン水化物15mLを滴加し、室温で12時間反応させる。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で分取し、白色固体を得る(4.1g、三段階反応の合計収率は51.9%)。
N-(5-メチルピラジン-2-イル)-2-ナフトアミド(2.63g, 10.0mmol)を四塩化炭素30mLに溶かし、NBS(1.96g, 11.0mmol)、BPO(242mg, 1.0mmol)を加え、還流するまで昇温し、遮光で12時間反応させる。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体を直接次の反応に用いる。
化合物(1H-インダゾール-3-イル)酢酸エチル(1.84g, 9.0mmol)をDMA10mLに溶かし、氷浴で水素化ナトリウム(60%, 0.44g, 11mmol)を数回に分けて加え、室温で1時間反応させる。次に上記反応で得られた生成物を全部加え、室温において遮光で12時間反応させる。水を加え消光反応させ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で2回洗浄し、乾燥濃縮する。シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で分取し、黄色固体を得る(0.5g、収率11.9%)。
2-[1-[[5-(2-ナフトアミド)ピラジン-2-イル]メチル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(0.466g, 1.0mmol)をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、氷浴で、水酸化リチウム一水和物(0.18g, 4.3mmol)を溶かした水溶液10mLを加え、3時間反応させる。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、分取クロマトグラフィー(メタノール:水=50%)で純化し、白色固体を得る(130mg、収率29.7%)。
LC-MS(M+H):438.2
1H-NMR(d6-DMSO, 400 MHz):d 12.90 (1H, s), 11.35 (1H, s), 9.43 (1H, d), 8.74 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.12-8.02 (3H, m), 8.05-7.99 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.69-7.60 (2H, m), 7.49 (1H, d), 7.33 (1H, t), 7.09 (1H, t), 5.27 (2H, s), 4.14 (2H, s).
2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-ギ酸(154mg, 0.85mmol)をジクロロメタン15mLとN,N-ジメチルホルムアミド(0.10mL)の混合液に溶かし、氷浴で塩化オキサリル(162mg, 1.28mmol)をゆっくり滴加した後、室温で3時間反応させる。減圧濃縮し、白色固体の2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-ベンゾイルクロリドを得る。
2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(175mg, 0.566mmol)とトリエチルアミン(0.22mL, 1.58mmol)をジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴で、作製した2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-ベンゾイルクロリド(約0.85mmol)のジクロロメタン溶液10mLをゆっくり滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム溶液を加えて消光反応させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥しろ過する。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で分取し、白色固体を得る(260mg、収率97.3%)。
2-[1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボキシアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(260mg, 0.551mmol)をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物(70mg, 1.67mmol)の水溶液10mLを加えて、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知し、反応系に水を加え、希塩酸でpHが3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過乾燥し、白色固体を得る(241mg、収率98.5%)。
LC-MS (M+H):444.2
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 10.05 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.30-4.24 (m, 4H), 3.91 (s, 2H).
2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-ギ酸(145mg, 0.80mmol)をジクロロメタン15mLとN,N-ジメチルホルムアミド0.10mLの混合液に溶かし、氷浴で塩化オキサリル(153mg, 1.21mmol)をゆっくり滴加した後、室温で3時間反応させる。減圧濃縮し、白色固体の2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-ベンゾイルクロリドを得る。
2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(165mg, 0.533mmol)とトリエチルアミン(0.22mL, 1.58mmol)をジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴で、作製した2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-ベンゾイルクロリド(約0.80mmol)のジクロロメタン溶液10mLをゆっくり滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて消光反応させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥しろ過する。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で分取し、白色固体を得る(160mg、収率63.6%)。
2-[1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-カルボキシアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル(160mg, 0.339mmol)をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物(43mg, 1.02mmol)水溶液10mLを加えて、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知し、反応系に水を加えて、希塩酸でpHが約3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、白色固体を得る(145mg、収率96.5%)。
LC-MS (M+H):444.2
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 12.67-12.25 (1H, br s), 10.11 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.90-6.79 (m, 3H), 5.53 (s, 2H), 4.92 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.90 (s, 2H).
2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸(435mg, 1.0mmol)を無水テトラヒドロフラン30mLに溶かし、60%の水素化ナトリウム(200mg, 5.0mmol)を加え、氷浴で30分間撹拌した後、ヨウ化メタン(284mg, 2.0mmol)を加えて、氷浴で3時間反応させる。反応液をゆっくり氷水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し濃縮し、得られた固体は直接に次の反応に用いる。
2-[1-[4-(N-メチル-2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸メチル(約1.0mmol)をテトラヒドロフラン30mLに溶かし、氷浴で、水酸化リチウム一水和物(210mg, 5.0mmol)を溶かした水溶液20mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知し、反応液に水を加え、希塩酸でpHが3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、分取クロマトグラフィーで純化し、白色固体を得る(147mg、二段階反応の合計収率は32.7%)。
LC-MS (M+H):450.2
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.04-6.98 (m 4H), 5.45 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(4.0g, 30.0mmol)、トリエチルアミン(6.0g, 59.3mmol)及びDMAP(366mg, 3.0mmol)をジクロロメタン200mLに入れ、氷浴で二炭酸ジ-tert-ブチル(6.55g, 30mmol)を滴加した後、室温に移してさらに12時間反応させる。反応終了後2Mのリン酸二水素ナトリウム水溶液100mLで2回洗浄し、飽和食塩水100mLで1回洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発し乾燥させ、黄色油状物を得る(6.8g、収率97%)。
3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-ギ酸-tert-ブチル(6.6g, 28.3mmol)をトリフルオロトルエン300mLに加え、75℃に加熱した後NBS(5.04g, 28.3mmol)を加え、更に15分後にAIBN(465mg, 2.8mmol)を加えて80℃に昇温して1時間反応させる。室温までゆっくり冷却し、更に12時間反応させる。ろ過し固体を除去する。ろ液を回転蒸発した後、カラム(PE:EA=25:1)で分取し、白色固体を得る(730mg、収率8.3%)。
3-(ブロモメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-ギ酸-tert-ブチル(700mg, 2.24mmol)、炭酸カリウム(370mg, 2.68mmol)及びTMSCN(265mg, 2.67mmol)をアセトニトリル10mLに入れ、60℃に昇温して9時間反応させる。反応終了後、冷却し1Mの水酸化ナトリウム溶液100mLを加え、酢酸エチル150mLで抽出する。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。回転蒸発し乾燥させ、カラム(PE:EA=20:1)で分取し、白色固体を得る(460mg、収率79.5%)。
3-(シアノメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-ギ酸-tert-ブチル(460mg, 1.78mmol)を濃塩酸10mLに加え、100℃に昇温して30分間反応させる。LC-MSで反応終了を検知する。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、白色固体の粗生成物を得る(317mg)。
2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)酢酸(317mg、粗生成物)をメタノール15mLに溶かし、濃硫酸0.5mLを滴加し、70℃に昇温して12時間反応させる。LC-MSで反応終了を検知し、水50mLを加え、炭酸カリウムでpHが弱酸性になるように調整し、メタノールを回転蒸発する。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し乾燥させ、浅黄色固体を得る(250mg、二段階の合計収率は73.6%)。
2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)酢酸メチル(250mg, 1.31mmol)、炭酸セシウム(850mg, 2.61mmol)をテトラヒドロフラン30mLに入れ、室温で15分間撹拌した後4-ニトロベンジルブロミド(283mg, 1.31mmol)を加え、室温で12時間反応させる。ろ過し、ろ液を回転蒸発し乾燥させ、カラム(PE:EA=10:1)で分取し、浅黄色固体を得る(75mg、収率17.6%)。
2-[1-(4-ニトロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]酢酸メチル(75mg, 0.23mmol)をテトラヒドロフラン10mLに溶かし、10%のPd/C(5mg)を加え、窒素雰囲気中で2時間反応させる。ろ過し、ろ液を回転蒸発し乾燥させ、白色固体を得る(58mg、収率87%)。
2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]酢酸メチル(58mg, 0.20mmol)及びトリエチルアミン(41mg, 0.41mmol)をジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴で2-ナフトイルクロリド(38mg, 0.20mmol)を加えた後、室温に移してさらに1時間反応させる。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、カラム(PE:EA=15:1)で分取し、白色油状物を得る(60mg、収率65%)。
2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]酢酸メチル(60mg, 0.13mmol)及び水酸化リチウム一水和物(10mg, 0.24mmol)をテトラヒドロフラン5mLと水20mLの混合液に入れ、室温で2時間反応させる。テトラヒドロフランを回転蒸発して除去し、1mol/Lの塩酸でpHが3になるように調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を回転蒸発し乾燥させ、浅褐色固体を得る(28mg、収率49.3%)。
LC-MS(M-H):435.2
1H-NMR(d6-DMSO, 400 MHz)d 10.43 (1H, s), 8.56 (1H, dd), 8.51 (1H, s), 8.22 (1H, dd), 8.10-7.98 (4H, m), 7.70 (2H, d), 7.66-7.55 (2H, m), 7.30-7.21 (3H, m), 5.60 (2H, s), 3.95 (2H, s).
R1は水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C5-8シクロアルケニル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アルキルカルボニルオキシであり;
R2は水素、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキルC2-6アルケニル、C5-8シクロアルケニル、C5-8シクロアルケニルC1-6アルキル、C2-6アルキニル、フェニル、フェニルC1-6アルキル、ナフチル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルであり;
L1は-(C(R1aR1b))p-であり、pは1、2、3、4または5であり;
WはR2aOC(O)-、(R2a)2NC(O)-またはテトラゾリルであり、
R2aは水素、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり;
L2は-(C(R3aR3b))p-であり、pは1、2、3、4または5であり;
Xはアリール基またはヘテロ環基であり、Xは任意に1、2、3、4または5個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC3-8シクロアルキルから選ばれ;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはC1-6アルキルであり;
YはC3-8シクロアルキル、アリール基または3-10員ヘテロ環基であり、Yは任意に1、2、3、4または5個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルから選ばれる。
R1は水素またはフッ素であり;
R2は水素またはC1-4アルキルであり;
L1は-CH2-であり;
Wは-C(O)OHであり;
L2は-CH2-であり;
Xはフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはメチルであり;
Yはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ナフチルまたは2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサニルであり、Yは任意に1または2個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルまたはトリフルオロメチルから選ばれる。
-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエン基、1,3-ペンタジエン基、1,4-ペンタジエン基、1,4-ヘキサジエン基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。
Claims (13)
- 一般式(I)で示される化合物、その薬学的に許容される塩、及びその立体異性体。
R1は水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C5-8シクロアルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アルキルカルボニルオキシであり;
R2は水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキルC2-6アルケニル、C5-8シクロアルケニル、C5-8シクロアルケニルC1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルチオ、フェニル、フェニルC1-6アルキル、ナフチル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アルキルカルボニルオキシであり;
L1は-(C(R1aR1b))p-であり、pは1、2、3、4、5または6であり;
WはR2aOC(O)-、(R2a)2NC(O)-、R2aC(O)NHC(O)-、テトラゾリルまたはR2aS(O)2NHC(O)-であり;
R2aは水素、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはトリルであり;
L2は-(C(R3aR3b))p-であり、pは1、2、3、4、5または6であり;
Xはアリール基またはヘテロ環基であり、Xは任意に1、2、3、4、5または6個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシまたはC3-8シクロアルキルから選ばれ;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはC1-6アルキルであり;
YはC3-8シクロアルキル、アリール基または3-10員ヘテロ環基であり、Yは任意に1、2、3、4、5または6個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アルキルカルボニルオキシから選ばれる。 - 前記一般式(I)中、X1、X2、X3、X4はそれぞれ独立してNまたはC(R1)であり、X5はNまたはC(R2)であり;
R1は水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C5-8シクロアルケニル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アルキルカルボニルオキシであり;
R2は水素、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキルC2-6アルケニル、C5-8シクロアルケニル、C5-8シクロアルケニルC1-6アルキル、C2-6アルキニル、フェニル、フェニルC1-6アルキル、ナフチル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルであり;
L1は-(C(R1aR1b))p-であり、pは1、2、3、4または5であり;
WはR2aOC(O)-、(R2a)2NC(O)-またはテトラゾールであり、
R2aは水素、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり;
L2は-(C(R3aR3b))p-であり、pは1、2、3、4または5であり;
Xはアリール基またはヘテロ環基であり、Xは任意に1、2、3、4または5個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC3-8シクロアルキルから選ばれ;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはC1-6アルキルであり;
YはC3-8シクロアルキル、アリール基または3-10員ヘテロ環基であり、Yは任意に1、2、3、4または5個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルから選ばれる、
請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体。 - 前記一般式(I)中、X1、X2、X3、X4それぞれ独立してNまたはC(R1)であり、X5はNまたはC(R2)であり;
R1は水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルであり;
R2は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C5-8シクロアルケニルC1-6アルキル、フェニル、フェニルC1-6アルキル、ナフチル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルであり;
L1は-(C(R1aR1b))p-であり、pは1、2、3または4であり;
WはR2aOC(O)-または(R2a)2NC(O)-であり、
R2aは水素、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり;
L2は-(C(R3aR3b))p-であり、pは1、2、3または4であり;
Xは6-10員アリール基または5-6員ヘテロ環基であり、Xは任意に1、2、3または4個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはハロゲン化C1-6アルキルから選ばれ;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはC1-6アルキルであり;
YはC3-8シクロアルキル、6-10員アリール基または5-10員ヘテロ環基であり、Yは任意に1、2、3または4個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルチオ、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルコキシ、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルから選ばれる、
請求項2に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体。 - 前記一般式(I)中、X1、X2、X3、X4はそれぞれ独立してNまたはC(R1)であり、X5はNまたはC(R2)であり;
R1は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルであり;
R2は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C5-8シクロアルケニルC1-6アルキル、フェニル、C1-6アルキルアミノまたはジ(C1-6アルキル)アミノであり;
L1は-(C(R1aR1b))p-であり、pは1、2または3であり;
WはR2aOC(O)-であり、R2aは水素またはC1-4アルキルであり;
L2は-(C(R3aR3b))p-であり、pは1、2または3であり;
Xは6-10員アリール基または5-6員ヘテロ環基であり、Xは任意に1、2または3個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してハロゲン、C1-4アルキルまたはハロゲン化C1-4アルキルから選ばれ;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはC1-4アルキルであり;
Yは6-10員アリール基または5-10員ヘテロ環基であり、Yは任意に1、2または3個置換基に置換されても良い;ここの置換基は、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルアミノまたはジ(C1-6アルキル)アミノから選ばれる、
請求項3に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体。 - 前記一般式(I)中、X1、X2、X3、X4はそれぞれ独立してNまたはC(R1)であり、X5はNまたはC(R2)であり;
R1は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、ホルムアミド基、C1-4アルキルアミド基またはC3-6シクロアルキルであり;
R2は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルまたはフェニルであり;
L1は-(C(R1aR1b))p-であり、pは1または2であり、
Wは-C(O)OHであり;
L2は-(C(R3aR3b))p-であり、pは1または2であり、
R3aとR3bはそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルであり;
Xはフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり、Xは任意に1または2個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してハロゲン、C1-4アルキルまたはハロゲン化C1-4アルキルから選ばれ;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはC1-4アルキルであり;
Yは6-10員アリール基または5-10員ヘテロ環基であり、Yは任意に1、2または3個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してハロゲン、シアノ、C1-4アルキルまたはハロゲン化C1-4アルキルから選ばれる、
請求項4に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体。 - 前記一般式(I)中、X1、X2、X3、X4はそれぞれ独立してNまたはC(R1)であり、X5はNまたはC(R2)であり;
R1は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、メチルアミノ、ホルムアミド基、アセチルアミノまたはC3-6シクロアルキルであり;
R2は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルまたはフェニルであり;
L1は-(C(R1aR1b))p-であり、pは1または2であり、R1aとR1bはそれぞれ独立して水素であり;
Wは-C(O)OHであり;
L2は- CH2-であり;
Xはフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり、Xは1また2個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してフッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルから選ばれ;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはメチルであり;
Yはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ナフチルまたは2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサニルであり、Yは任意に1、2または3個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルまたはトリフルオロメチルから選ばれる、
請求項5に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体。 - 前記一般式(I)中、X1、X2、X3、X4はそれぞれ独立してNまたはC(R1)であり、X5はNまたはC(R2)であり;
R1は水素、フッ素、塩素またはC1-4アルキルであり;
R2は水素、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
L1は-CH2-であり;
Wは-C(O)OHであり;
L2は-CH2-であり;
Xはフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり、Xは任意に1または2個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、それぞれ独立して、フッ素、塩素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから選ばれ;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはメチルであり;
Yはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ナフチルまたは2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサニルであり、Yは任意に1、2または3個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、それぞれ独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルまたはトリフルオロメチルから選ばれる、
請求項6に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体。 - 前記一般式(I)中、X1、X2、X3はそれぞれ独立してC(R1)であり、X4はNまたはC(R1)であり、X5はNまたはC(R2)であり;
R1は水素またはフッ素であり;
R2は水素またはC1-4アルキルであり;
L1は-CH2-であり;
Wは-C(O)OHであり;
L2は-CH2-であり;
Xはフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり;
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはメチルであり;
Yはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ナフチルまたは2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサニルであり、Yは任意に1または2個の置換基に置換されても良い;ここの置換基は、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルまたはトリフルオロメチルから選ばれる、
請求項7に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体と、一種または多種の薬物キャリアとを含有する薬物製剤。
- 経口剤、注射剤、吸入剤、鼻用製剤、経皮吸収製剤、直腸投与製剤、軟膏剤またはゲル剤である、請求項10に記載の薬物製剤。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、Churg-Strauss症候群、副鼻腔炎、好塩基性白血病、慢性風疹、好塩基性白血球増加症、乾癬、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、関節炎または慢性閉塞性肺疾患からなる群から選べれる、CRTH2活性関連の疾病への治療用及び/または予防用薬物の作製のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体の使用。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体と、
TNF-α阻害剤、COX-1/COX-2阻害剤、COX-2阻害剤、糖質コルチコイド、インターロイキン失活抗体、ケモカインレセプター調節剤、ヒスタミンH1受容体拮抗剤/抗ヒスタミン剤、ロイコトリエンD4受容体拮抗剤、ロイコトリエン拮抗剤、LTD4拮抗剤、VLA-4拮抗剤、副腎皮質ホルモン、副腎皮質ステロイド、β2-アゴニスト、テオフィリン、ロイコトリエン生物合成阻害剤、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、ホスホジエステラーゼIV型阻害剤、オピオイド鎮痛薬、抗凝血剤、β-遮断剤、β-アドレナリンアゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはHMG-CoA還元酵素阻害剤からなる群から選ばれる、治療活性物質の一種または多種と、
を含有する薬物組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110364581.3 | 2011-11-17 | ||
CN201110364581 | 2011-11-17 | ||
CN201210319955 | 2012-09-03 | ||
CN201210319955.4 | 2012-09-03 | ||
PCT/CN2012/084756 WO2013071880A1 (zh) | 2011-11-17 | 2012-11-16 | 作为crth2拮抗剂的含氮并环化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014533662A true JP2014533662A (ja) | 2014-12-15 |
JP5893155B2 JP5893155B2 (ja) | 2016-03-23 |
Family
ID=48428985
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014541525A Active JP5893155B2 (ja) | 2011-11-17 | 2012-11-16 | Crth2受容体拮抗薬としての窒素含有縮合環式化合物 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9233098B2 (ja) |
EP (1) | EP2781508B9 (ja) |
JP (1) | JP5893155B2 (ja) |
CN (1) | CN103958466B (ja) |
CA (1) | CA2856100C (ja) |
DK (1) | DK2781508T3 (ja) |
ES (1) | ES2715348T3 (ja) |
HK (1) | HK1197749A1 (ja) |
HR (1) | HRP20190252T1 (ja) |
HU (1) | HUE042655T2 (ja) |
LT (1) | LT2781508T (ja) |
MX (1) | MX350516B (ja) |
PL (1) | PL2781508T3 (ja) |
PT (1) | PT2781508T (ja) |
SI (1) | SI2781508T1 (ja) |
WO (1) | WO2013071880A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI695831B (zh) | 2014-09-13 | 2020-06-11 | 香港商南北兄弟藥業投資有限公司 | Crth2拮抗劑化合物及其用途 |
TW201819361A (zh) * | 2016-09-03 | 2018-06-01 | 印度商托仁特生技有限公司 | 新穎吲唑化合物 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008532990A (ja) * | 2005-03-11 | 2008-08-21 | オキサジェン リミテッド | Pgd2アンタゴニスト活性を有する1−酢酸−インドール誘導体 |
WO2009090414A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
WO2010074244A1 (ja) * | 2008-12-25 | 2010-07-01 | 大正製薬株式会社 | イソキノリン誘導体 |
JP2010540520A (ja) * | 2007-09-25 | 2010-12-24 | アクチミス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | Crth2アンタゴニストとしてのアルキルチオピリミジン |
JP2011506415A (ja) * | 2007-12-14 | 2011-03-03 | プルマジェン セラピューティクス (アズマ) リミテッド | インドールおよびその治療的使用 |
WO2011092140A1 (en) * | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrazole compounds as crth2 antagonists |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1916245B1 (en) * | 2005-07-22 | 2011-10-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Indole derivative having pgd2 receptor antagonist activity |
GB0525143D0 (en) * | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0525141D0 (en) * | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0525144D0 (en) * | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2012
- 2012-11-16 US US14/357,996 patent/US9233098B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-16 PT PT12850344T patent/PT2781508T/pt unknown
- 2012-11-16 PL PL12850344T patent/PL2781508T3/pl unknown
- 2012-11-16 WO PCT/CN2012/084756 patent/WO2013071880A1/zh active Application Filing
- 2012-11-16 SI SI201231524T patent/SI2781508T1/sl unknown
- 2012-11-16 JP JP2014541525A patent/JP5893155B2/ja active Active
- 2012-11-16 CN CN201280055917.0A patent/CN103958466B/zh active Active
- 2012-11-16 EP EP12850344.8A patent/EP2781508B9/en active Active
- 2012-11-16 ES ES12850344T patent/ES2715348T3/es active Active
- 2012-11-16 CA CA2856100A patent/CA2856100C/en active Active
- 2012-11-16 LT LTEP12850344.8T patent/LT2781508T/lt unknown
- 2012-11-16 DK DK12850344.8T patent/DK2781508T3/en active
- 2012-11-16 MX MX2014005960A patent/MX350516B/es active IP Right Grant
- 2012-11-16 HU HUE12850344A patent/HUE042655T2/hu unknown
-
2014
- 2014-11-04 HK HK14111199.0A patent/HK1197749A1/zh unknown
-
2019
- 2019-02-07 HR HRP20190252TT patent/HRP20190252T1/hr unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008532990A (ja) * | 2005-03-11 | 2008-08-21 | オキサジェン リミテッド | Pgd2アンタゴニスト活性を有する1−酢酸−インドール誘導体 |
JP2010540520A (ja) * | 2007-09-25 | 2010-12-24 | アクチミス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | Crth2アンタゴニストとしてのアルキルチオピリミジン |
JP2011506415A (ja) * | 2007-12-14 | 2011-03-03 | プルマジェン セラピューティクス (アズマ) リミテッド | インドールおよびその治療的使用 |
WO2009090414A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
WO2010074244A1 (ja) * | 2008-12-25 | 2010-07-01 | 大正製薬株式会社 | イソキノリン誘導体 |
WO2011092140A1 (en) * | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrazole compounds as crth2 antagonists |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
STN INTERNATIONAL: "1H-Indole-1-acetamide, 3-[[4-[(cyclopentylcarbonyl)amino]-1-piperidinyl]methyl]-N-(1-methylethyl)-", FILE REGISTRY [ONLINE], vol. 2011年4月29日掲載, JPN7015000923, pages 27 - 3, ISSN: 0003047469 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9233098B2 (en) | 2016-01-12 |
US20140303186A1 (en) | 2014-10-09 |
EP2781508A4 (en) | 2015-04-29 |
CN103958466B (zh) | 2015-11-25 |
HUE042655T2 (hu) | 2019-07-29 |
WO2013071880A1 (zh) | 2013-05-23 |
MX2014005960A (es) | 2015-01-22 |
MX350516B (es) | 2017-09-08 |
HRP20190252T1 (hr) | 2019-04-05 |
CA2856100A1 (en) | 2013-05-23 |
PL2781508T3 (pl) | 2019-06-28 |
EP2781508A1 (en) | 2014-09-24 |
SI2781508T1 (sl) | 2019-03-29 |
DK2781508T3 (en) | 2019-03-11 |
CA2856100C (en) | 2016-09-27 |
PT2781508T (pt) | 2019-03-20 |
ES2715348T3 (es) | 2019-06-03 |
HK1197749A1 (zh) | 2015-02-13 |
EP2781508B9 (en) | 2019-08-21 |
JP5893155B2 (ja) | 2016-03-23 |
CN103958466A (zh) | 2014-07-30 |
LT2781508T (lt) | 2019-03-12 |
EP2781508B1 (en) | 2018-12-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6828131B2 (ja) | 新規の二環式ブロモドメイン阻害剤 | |
JP4831907B2 (ja) | FabI阻害剤 | |
JP5715713B2 (ja) | 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子 | |
RU2632900C2 (ru) | Гетероциклические амины и их применение | |
CN102918034A (zh) | 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂 | |
KR20090128488A (ko) | (아자)인돌 유도체 및 그 의약 용도 | |
JP5461398B2 (ja) | 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物 | |
JP2008507528A (ja) | 置換ピラゾール、このような化合物を含有する組成物及び使用方法 | |
JP2009515879A (ja) | Tecキナーゼ阻害剤 | |
PT2505586E (pt) | Composto de indole e sua utilização farmacêutica | |
EP2331541B1 (en) | Indolizine inhibitors of leukotriene production | |
JPWO2011043359A1 (ja) | 芳香族複素環化合物を含有する医薬 | |
AU2013331493A1 (en) | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORyt | |
CN111406054A (zh) | 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,2,4-噁二唑衍生物 | |
EP2576536B1 (en) | Haematopoietic-prostaglandin d2 synthase inhibitors | |
JPWO2011148956A1 (ja) | 縮合イミダゾール誘導体 | |
JP2011157349A (ja) | 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物を含有する医薬組成物 | |
TWI798234B (zh) | 苯并氮呯衍生物 | |
JP2017509611A (ja) | 置換ピリドン及びピラジノン、並びに好中球エラスターゼ活性の阻害剤としてのその使用 | |
JP5893155B2 (ja) | Crth2受容体拮抗薬としての窒素含有縮合環式化合物 | |
JP2000026430A (ja) | 2、5、6−置換ベンズイミダゾール化合物誘導体 | |
JP2020506226A (ja) | アミド化合物およびその使用 | |
CN100572381C (zh) | 吡唑并二氮杂萘衍生物 | |
JP2010516661A (ja) | ピロロピリジン−2−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 | |
JP2009504719A (ja) | 結核症の治療のためのピラゾロン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150413 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150713 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160125 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160223 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5893155 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |