JP2010540520A - Crth2アンタゴニストとしてのアルキルチオピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
2007年9月25日に出願された「CRTH2アンタゴニストとしてのアルキルチオピリミジン(2-S-benzyl substituted pyrimidines as CRTH2 antagonists)」という標題の米国仮特許出願第60/995,386号の優先権を本明細書において主張する。上記出願は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
アレルギー疾患、好酸球関連疾患及び好塩基球関連疾患の治療を含む、CRTH2活性に関連する疾患の治療又は予防に有用な、CRTH2(Th2細胞上に発現するG-タンパク質結合化学誘因受容体)アンタゴニスト活性を有するアルキルチオ置換ピリミジン化合物が、本明細書に提供される。
CRTH2は、Th2細胞、好酸球、及び好塩基球上に発現されるGタンパク質結合化学誘引物質受容体である(Nagataらの文献、J. Immunol.、162: 1278-1286、1999;Hiraiらの文献、J. Exp. Med.、193: 255-261、2001)。
CRTH2アンタゴニストであるアルキルチオ置換ピリミジン化合物、該化合物を含む医薬組成物、及びそれらの使用方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式I:
(定義)
他に定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門的、及び科学的な用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願及びその他の公表文献はその全体が参照により組み込まれている。本明細書における用語のために複数の定義がある場合、特に明記しない限り、この節のものが勝る。
特定の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式I:
Wは、単結合、-(CH2)m-、-O-、-S(O)n-、-NR7-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)NR7-又は-NR7C(O)O-であり;
R1は、-CO2R9、-C(O)NR8aR8b、ニトリル又はテトラゾリルであり;
R2は、(a)水素;(b)ハロゲン;(c)(C1〜C6)アルキル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(f)(C3〜C7)シクロアルキル;(g)-NR8aR8b;(h)-SR3;又は(i)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシであり;
各R3は、独立に、(a)水素;(b)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(c)(C3〜C7)シクロアルキル又は(d)-C(O)R9であり;
R4a及びR4bは、それぞれ独立に、水素又は(C1〜C6)アルキルから選択され;
各R5は、独立に、(a)水素;(b)ハロゲン;(c)シアノ;(d)ニトロ;(e)ヒドロキシ;(f)フェニル;(g)フェニルオキシ;(h)ベンジル;(i)ベンジルオキシ;(j)グアニジノ;(k)ヘテロシクリル;(l)-NR8aR8b;(m)スルファモイル;(n)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(o)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(p)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(q)-C(O)R9;(r)-C(O)OR9;(s)-C(O)NR8aR8b;(t)-OC(O)NR8aR8b;(u)-NR7C(O)OR9;(v)-NR7C(O)R9;(w)(C2〜C6)アルケニル;(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(y)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は(z)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオであり;
R6は、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)(C2〜C6)アルケニル;(d)(C2〜C6)アルキニル;(e)(C3〜C7)シクロアルキル;(f)アリール又はヘテロアリールで置換された(C1〜C6)アルキル;(g)アリール又はヘテロアリールで置換された(C2〜C4)アルケニル;(h)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(i)-C(O)R6aで置換された(C1〜C6)アルキル;(j)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ;(k)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルチオ;(l)アリール;(m)又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)グアニジノ;(f)ヘテロシクリル;(g)フェニル;(h)フェニルオキシ;(i)ベンジル;(j)ベンジルオキシ;(k)-NR8aR8b;(l)-C(O)R9;(m)-C(O)NR8aR8b;(n)-OC(O)NR8aR8b;(o)-C(O)OR9;(p)-NR7C(O)OR9;(q)-NR7C(O)R9;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R6aは、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)(C2〜C6)アルケニル;(d)(C2〜C6)アルキニル;(e)(C3〜C7)シクロアルキル;(f)アリール又はヘテロアリールで置換された(C1〜C6)アルキル;(g)アリール又はヘテロアリールで置換された(C2〜C4)アルケニル;(h)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(i)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ;(j)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルチオ;(k)アリール;(l)又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)グアニジノ;(f)ヘテロシクリル;(g)フェニル;(h)フェニルオキシ;(i)ベンジル;(j)ベンジルオキシ;(k)-NR8aR8b;(l)-C(O)R9;(m)-C(O)NR8aR8b;(n)-OC(O)NR8aR8b;(o)-C(O)OR9;(p)-NR7C(O)OR9;(q)-NR7C(O)R9;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R7は、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;又は(f)(C3〜C7)シクロアルキルであり;
それぞれの場合において、独立に、R8a及びR8bは、以下の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R8a及びR8bは、それぞれ独立に、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;又は(f)(C3〜C7)シクロアルキルから選択され;或いは
(ii)各R8a及びR8bは、それらが結合したNと一緒になって、独立に、1つ以上のO若しくはS原子、又は1つ以上のさらなるN原子を環内に場合によって含む3から8員の飽和又は不飽和環を形成することができ;
各R9は、独立に、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;又は(d)アリール、アルコキシ又はモノ、ジ若しくはトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルであり;
kは、0、1又は2であり;
mは、1、2、3又は4であり;
nは、0、1又は2である。
Wは、単結合、-(CH2)m-、-O-、-S(O)n-、-NR7-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)NR7-又は-NR7C(O)O-であり;
各R3は、独立に、(C1〜C6)アルキルであり;
R4a及びR4bは、それぞれ独立に、水素、メチル又はエチルから選択され;
各R5は、独立に、(a)水素;(b)ハロゲン;(c)シアノ;(d)ニトロ;(e)ヒドロキシ;(f)フェニル;(g)フェニルオキシ;(h)ベンジル;(i)ベンジルオキシ;(j)グアニジノ;(k)ヘテロシクリル;(l)-NR8aR8b;(m)スルファモイル;(n)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(o)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(p)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(q)-C(O)R9;(r)-C(O)OR9;(s)-C(O)NR8aR8b;(t)-OC(O)NR8aR8b;(u)-NR7C(O)OR9;(v)-NR7C(O)R9;(w)(C2〜C6)アルケニル;(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(y)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は(z)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオであり;
R6は、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)(C2〜C6)アルケニル;(d)(C2〜C6)アルキニル;(e)(C3〜C7)シクロアルキル;(f)アリール又はヘテロアリールで置換された(C1〜C6)アルキル;(g)アリール又はヘテロアリールで置換された(C2〜C4)アルケニル;(h)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(i)-C(O)R6aで置換された(C1〜C6)アルキル;(j)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ;(k)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルチオ;(l)アリール;(m)又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)グアニジノ;(f)ヘテロシクリル;(g)フェニル;(h)フェニルオキシ;(i)ベンジル;(j)ベンジルオキシ;(k)-NR8aR8b;(l)-C(O)R9;(m)-C(O)NR8aR8b;(n)-OC(O)NR8aR8b;(o)-C(O)OR9;(p)-NR7C(O)OR9;(q)-NR7C(O)R9;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R6aは、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)(C2〜C6)アルケニル;(d)(C2〜C6)アルキニル;(e)(C3〜C7)シクロアルキル;(f)アリール又はヘテロアリールで置換された(C1〜C6)アルキル;(g)アリール又はヘテロアリールで置換された(C2〜C4)アルケニル;(h)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(i)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ;(j)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルチオ;(k)アリール;(l)又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)グアニジノ;(f)ヘテロシクリル;(g)フェニル;(h)フェニルオキシ;(i)ベンジル;(j)ベンジルオキシ;(k)-NR8aR8b;(l)-C(O)R9;(m)-C(O)NR8aR8b;(n)-OC(O)NR8aR8b;(o)-C(O)OR9;(p)-NR7C(O)OR9;(q)-NR7C(O)R9;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R7は、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;又は(f)(C3〜C7)シクロアルキルであり;
それぞれの場合において、独立に、R8a及びR8bは、以下の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R8a及びR8bは、それぞれ独立に、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;又は(f)(C3〜C7)シクロアルキルから選択され;或いは
(ii)各R8a及びR8bは、それらが結合したNと一緒になって、独立に、1つ以上のO若しくはS原子、又は1つ以上のさらなるN原子を環内に場合によって含む3から8員の飽和又は不飽和環を形成することができ;
各R9は、独立に、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;又は(d)アリール、アルコキシ又はモノ、ジ若しくはトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルであり;
kは、0、1又は2であり;
mは、1、2、3又は4であり;
nは、0、1又は2である。
Xは、単結合、-O(CH2)p-又は-NR9(CH2)p-であり;
R7は、水素又は(C1〜C6)アルキルであり;
pは、1、2、3、4、5又は6であり;
R2、R3、R4a、R4b、R6、R8a及びR8bは、本明細書の他の箇所に定義されているとおりである。
各R3は、独立に、(C1〜C6)アルキルであり;
各R10は、独立に、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)-NR8aR8b;(f)-C(O)R9;(g)-C(O)NR8aR8b;(h)-OC(O)NR8aR8b;(i)-NR7C(O)OR9;(j)-NR7C(O)R9;(k)-C(O)OR9;(l)グアニジノ;(m)ヘテロシクリル;(n)フェニル;(o)フェニルオキシ;(p)ベンジル;(q)ベンジルオキシ;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオであり;
qは、0、1、2、3、4又は5であり;
R4a、R4b及びXは、本明細書の他の箇所に定義されているとおりである。
R2は、水素又はハロゲンであり;
R3は、(C1〜C6)アルキルであり;
各R10は、独立に、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)-NR8aR8b;(f)-C(O)R9;(g)-C(O)NR8aR8b;(h)-OC(O)NR8aR8b;(i)-NR7C(O)OR9;(j)-NR7C(O)R9;(k)-C(O)OR9;(l)グアニジノ;(m)ヘテロシクリル;(n)フェニル;(o)フェニルオキシ;(p)ベンジル;(q)ベンジルオキシ;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオであり;
qは、0、1、2、3、4又は5であり;
R4a、R4b及びXは、本明細書の他の箇所に定義されているとおりである。
R2は、水素又はハロゲンであり;
Xは、本明細書の他の箇所に定義されているとおりである。
本明細書に提供される化合物は、商業的に入手可能であり、当業者に知られている慣例の化学反応によって製造され得る。例示的な化合物の製造のための一般的なスキームを以下に例示する。
スキーム1:ビス-アルキルチオピリミジン化合物の製造
本明細書に提供される化合物の同位体として高濃度の類似体を、一般には、試薬の1つ以上の代わりに同位体として高濃度の試薬を使用する、以上に示される手順に従って製造することができる。同位体として高濃度の試薬は、商業的に入手可能であり、又は当業者に知られている慣例の化学反応によって製造され得る。例示的な同位体として高濃度の化合物を製造するための一般的スキームを以下に例示する。
活性医薬成分としての本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体を1つ以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物も本明細書に提供される。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与の様式、活性成分の溶解度及び安定性に対する賦形剤の効果、並びに剤形の性質などの要因に依存する。
本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体、又は液体剤形で提供してもよい。また、本明細書に使用される経口投与には、頬側、舌、及び舌下の投与を含む。適切な経口剤形は、錠剤、カプセル、丸剤、トローチ、ロゼンジ、パステル、カシェ剤、ペレット、医薬用チューインガム、顆粒、バルク粉末、発泡性若しくは非発泡性の粉末、又は顆粒、溶液、乳剤、懸濁液、溶液、ウエハ、スプリンクル、エリキシル、及びシロップを含むが、限定されない。医薬組成物は、活性成分(類)に加えて、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤(glidant)、着色剤、色素移動阻害剤、甘味料、及び香料を含むが、限定されない1つ以上の医薬として許容し得る担体、又は賦形剤を含んでいてもよい。
本明細書に提供される医薬組成物は、局部的、又は全身投与のために、注射、輸液、又は移植によって非経口的に投与してもよい。本明細書に使用される非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、及び皮下投与を含む。
本明細書に提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、又は粘膜に局所的に投与してもよい。本明細書に使用される局所投与には、経皮(内)、結膜内、内角膜、眼内、経眼、耳介、経皮、経鼻、膣、尿道、呼吸器、及び直腸の投与を含む。
本明細書に提供した医薬組成物は、調整された放出剤形として製剤化してもよい。本明細書に使用される「調整された放出」という用語は、活性成分(類)の放出の速度、又は場所が、同じ経路によって投与されたときに、即時剤形のものとは異なる剤形をいう。調整された放出剤形には、遅延性、長期間、延長性、持続性、拍動性、若しくはパルス状、制御された、促進性、及び迅速、ターゲットされた、プログラムされた放出、及び胃保持剤形を含む。調整された放出剤形の医薬組成物は、マトリックス徐放装置、浸透圧徐放装置、多粒子徐放装置、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、微粒子、リポソーム、及びこれらの組み合わせを含むが、限定されない種々の調整された放出装置、及び当業者に公知の方法を使用して製造することができる。また、活性成分(類)の放出速度は、活性成分(類)の粒径、及び多形を変化させることによって、調整することができる。
調整された放出剤形の本明細書に提供した医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス徐放装置(「制御された薬物送達の百科事典(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)」、第2巻、Mathiowitz編、Wiley, 1999のTakada他の文献を参照されたい)を使用して製造してもよい。
調整された放出剤形の本明細書に提供した医薬組成物は、1チャンバー系、2チャンバー系、非対称膜技術(AMT)、及び押出加工コア系(ECS)を含む浸透圧徐放装置を使用して製造してもよい。一般に、このような装置は、少なくとも2つの構成成分:(a)活性成分(類)を含むコア;及び(b)コアをカプセル化する少なくとも1つの送出ポートをもつ半透膜を有する。半透膜は、送出ポート(類)を介した押出しによって薬物放出を引き起こすために、使用する水性環境からコアへの水の流入を制御する。
調整された放出剤形の本明細書に提供した医薬組成物は、多粒子徐放装置を製作してもよく、これには、約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜1mmの範囲の直径の多数の粒子、顆粒、又はペレットを含む。このような多粒子は、湿造粒、及び乾燥造粒、押出し/球状化(spheronization)、ローラー圧縮、融解-凝結、及びスプレーコーティングシードコアによるものを含む、当業者に公知の方法によって作製してもよい。例えば、多粒子経口薬物送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery);Marcel Dekker:1994;及び医薬品造粒技術(Pharmaceutical Pelletization Technology)、Marcel Dekker:1989を参照されたい。
また、本明細書に提供した医薬組成物は、リポソーム、再封止されたエリスロサイト、及び抗体に基づいた送達系を含む、治療される対象の体の特定の組織、受容体、又はその他の領域にターゲットされるように製剤化してもよい。例には、米国特許第6,316,652号;第6,274,552号;第6,271,359号;第6,253,872号;第6,139,865号;第6,131,570号;第6,120,751号;第6,071,495号;第6,060,082号;第6,048,736号;第6,039,975号;第6,004,534号;第5,985,307号;第5,972,366号;第5,900,252号;第5,840,674号;第5,759,542号;及び第5,709,874号を含むが、限定されない。
一実施態様において、CRTH2、及び/又は1つ以上のその他のPGD2受容体に関連する障害、若しくは疾患の1つ以上の症候を、このような状態、若しくは疾患を有し、又は有することが疑われる対象に対して、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立方異性体若しくは互変異性体;又はその医薬組成物の治療上有効量を投与することによって治療し、予防し、又は寛解させる方法が提供される。
また、CRTH2、及び/又は1つ以上のその他のPGD2受容体(群)を調整する方法であって、本明細書に提供した化合物、又は組成物の1つ以上と受容体を接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。一実施態様において、受容体(群)は、細胞によって発現される。
Claims (49)
- 式I:
(式中、
Wは、単結合、-(CH2)m-、-O-、-S(O)n-、-NR7-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)NR7-又は-NR7C(O)O-であり;
R1は、-CO2R9、-C(O)NR8aR8b、ニトリル又はテトラゾリルであり;
R2は、(a)水素;(b)ハロゲン;(c)(C1〜C6)アルキル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(f) (C3〜C7)シクロアルキル;(g)-NR8aR8b;(h)-SR3;又は(i)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシであり;
各R3は、独立に、(a)水素;(b)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(c) (C3〜C7)シクロアルキル又は(d)-C(O)R9であり;
R4a及びR4bは、それぞれ独立に、水素又は(C1〜C6)アルキルから選択され;
各R5は、独立に、(a)水素;(b)ハロゲン;(c)シアノ;(d)ニトロ;(e)ヒドロキシ;(f)フェニル;(g)フェニルオキシ;(h)ベンジル;(i)ベンジルオキシ;(j)グアニジノ;(k)ヘテロシクリル;(l)-NR8aR8b;(m)スルファモイル;(n)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(o)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(p)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(q)-C(O)R9;(r)-C(O)OR9;(s)-C(O)NR8aR8b;(t)-OC(O)NR8aR8b;(u)-NR7C(O)OR9;(v)-NR7C(O)R9;(w)(C2〜C6)アルケニル;(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(y)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は(z)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオであり;
R6は、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)(C2〜C6)アルケニル;(d)(C2〜C6)アルキニル;(e)(C3〜C7)シクロアルキル;(f)アリール又はヘテロアリールで置換された(C1〜C6)アルキル;(g)アリール又はヘテロアリールで置換された(C2〜C4)アルケニル;(h)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(i)-C(O)R6aで置換された(C1〜C6)アルキル;(j)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ;(k)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルチオ;(l)アリール;(m)又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)グアニジノ;(f)ヘテロシクリル;(g)フェニル;(h)フェニルオキシ;(i)ベンジル;(j)ベンジルオキシ;(k)-NR8aR8b;(l)-C(O)R9;(m)-C(O)NR8aR8b;(n)-OC(O)NR8aR8b;(o)-C(O)OR9;(p)-NR7C(O)OR9;(q)-NR7C(O)R9;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R6aは、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)(C2〜C6)アルケニル;(d)(C2〜C6)アルキニル;(e)(C3〜C7)シクロアルキル;(f)アリール又はヘテロアリールで置換された(C1〜C6)アルキル;(g)アリール又はヘテロアリールで置換された(C2〜C4)アルケニル;(h)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(i)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ;(j)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルチオ;(k)アリール;(l)又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)グアニジノ;(f)ヘテロシクリル;(g)フェニル;(h)フェニルオキシ;(i)ベンジル;(j)ベンジルオキシ;(k)-NR8aR8b;(l)-C(O)R9;(m)-C(O)NR8aR8b;(n)-OC(O)NR8aR8b;(o)-C(O)OR9;(p)-NR7C(O)OR9;(q)-NR7C(O)R9;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R7は、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;又は(f)(C3〜C7)シクロアルキルであり;
それぞれの場合において、独立に、R8a及びR8bは、以下の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R8a及びR8bは、それぞれ独立に、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;又は(f)(C3〜C7)シクロアルキルから選択され;或いは
(ii)各R8a及びR8bは、それらが結合したNと一緒になって、独立に、1つ以上のO若しくはS原子、又は1つ以上のさらなるN原子を環内に場合によって含む3から8員の飽和又は不飽和環を形成することができ;
各R9は、独立に、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;又は(d)アリール、アルコキシ又はモノ、ジ若しくはトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルであり;
kは、0、1又は2であり;
mは、1、2、3又は4であり;
nは、0、1又は2である)。 - R1が-CO2Hである、請求項1記載の化合物。
- R2が-SR3である、請求項1又は2記載の化合物。
- 各R3が独立に(C1〜C6)アルキルである、請求項1から3のいずれか記載の化合物。
- R4a及びR4bが、それぞれ独立に、水素、メチル又はエチルである、請求項1から4のいずれか記載の化合物。
- 式II:
(式中、
Wは、単結合、-(CH2)m-、-O-、-S(O)n-、-NR7-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)NR7-又は-NR7C(O)O-であり;
各R3は、独立に、(C1〜C6)アルキルであり;
R4a及びR4bは、それぞれ独立に、水素、メチル又はエチルから選択され;
各R5は、独立に、(a)水素;(b)ハロゲン;(c)シアノ;(d)ニトロ;(e)ヒドロキシ;(f)フェニル;(g)フェニルオキシ;(h)ベンジル;(i)ベンジルオキシ;(j)グアニジノ;(k)ヘテロシクリル;(l)-NR8aR8b;(m)スルファモイル;(n)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(o)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(p)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(q)-C(O)R9;(r)-C(O)OR9;(s)-C(O)NR8aR8b;(t)-OC(O)NR8aR8b;(u)-NR7C(O)OR9;(v)-NR7C(O)R9;(w)(C2〜C6)アルケニル;(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(y)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は(z)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオであり;
R6は、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)(C2〜C6)アルケニル;(d)(C2〜C6)アルキニル;(e)(C3〜C7)シクロアルキル;(f)アリール又はヘテロアリールで置換された(C1〜C6)アルキル;(g)アリール又はヘテロアリールで置換された(C2〜C4)アルケニル;(h)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(i)-C(O)R6aで置換された(C1〜C6)アルキル;(j)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ;(k)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルチオ;(l)アリール;(m)又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)グアニジノ;(f)ヘテロシクリル;(g)フェニル;(h)フェニルオキシ;(i)ベンジル;(j)ベンジルオキシ;(k)-NR8aR8b;(l)-C(O)R9;(m)-C(O)NR8aR8b;(n)-OC(O)NR8aR8b;(o)-C(O)OR9;(p)-NR7C(O)OR9;(q)-NR7C(O)R9;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R6aは、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)(C2〜C6)アルケニル;(d)(C2〜C6)アルキニル;(e)(C3〜C7)シクロアルキル;(f)アリール又はヘテロアリールで置換された(C1〜C6)アルキル;(g)アリール又はヘテロアリールで置換された(C2〜C4)アルケニル;(h)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(i)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ;(j)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルチオ;(k)アリール;(l)又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)グアニジノ;(f)ヘテロシクリル;(g)フェニル;(h)フェニルオキシ;(i)ベンジル;(j)ベンジルオキシ;(k)-NR8aR8b;(l)-C(O)R9;(m)-C(O)NR8aR8b;(n)-OC(O)NR8aR8b;(o)-C(O)OR9;(p)-NR7C(O)OR9;(q)-NR7C(O)R9;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R7は、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;又は(f)(C3〜C7)シクロアルキルであり;
それぞれの場合において、独立に、R8a及びR8bは、以下の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R8a及びR8bは、それぞれ独立に、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;又は(f)(C3〜C7)シクロアルキルから選択され;或いは
(ii)各R8a及びR8bは、それらが結合したNと一緒になって、独立に、1つ以上のO若しくはS原子、又は1つ以上のさらなるN原子を環内に場合によって含む3から8員の飽和又は不飽和環を形成することができ;
各R9は、独立に、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;又は(d)アリール、アルコキシ又はモノ、ジ若しくはトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルであり;
kは、0、1又は2であり;
mは、1、2、3又は4であり;
nは、0、1又は2である)。 - 各R3が独立に(C1〜C6)アルキルである、請求項7記載の化合物。
- R4a及びR4bが、それぞれ独立に、水素である、請求項7又は8記載の化合物。
- R2が-S(C1〜C6)アルキルであり;
R7及びR9がそれぞれ独立に水素である、請求項7から9のいずれか記載の化合物。 - R6が、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)-NR8aR8b;(f)-C(O)R9;(g)-C(O)NR8aR8b;(h)-OC(O)NR8aR8b;(i)-NR7C(O)OR9;(j)-NR7C(O)R9;(k)-C(O)OR9;(l)グアニジノ;(m)ヘテロシクリル;(n)フェニル;(o)フェニルオキシ;(p)ベンジル;(q)ベンジルオキシ;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R7及びR8が、それぞれ独立に、水素又は(C1〜C6)アルキルである、請求項7から10のいずれか記載の化合物。 - 式IV:
(式中、
各R3は、独立に、(C1〜C6)アルキルであり;
各R10は、独立に、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)-NR8aR8b;(f)-C(O)R9;(g)-C(O)NR8aR8b;(h)-OC(O)NR8aR8b;(i)-NR7C(O)OR9;(j)-NR7C(O)R9;(k)-C(O)OR9;(l)グアニジノ;(m)ヘテロシクリル;(n)フェニル;(o)フェニルオキシ;(p)ベンジル;(q)ベンジルオキシ;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオであり;
qは、0、1、2、3、4又は5である)。 - 式V:
(式中、
R2は、水素又はハロゲンであり;
R3は、(C1〜C6)アルキルであり;
各R10は、独立に、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)-NR8aR8b;(f)-C(O)R9;(g)-C(O)NR8aR8b;(h)-OC(O)NR8aR8b;(i)-NR7C(O)OR9;(j)-NR7C(O)R9;(k)-C(O)OR9;(l)グアニジノ;(m)ヘテロシクリル;(n)フェニル;(o)フェニルオキシ;(p)ベンジル;(q)ベンジルオキシ;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオであり;
qは、0、1、2、3、4又は5である)。 - 各R10が、独立に、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)-NH2;(f)-NH(C1〜C6)アルキル;(g)-N((C1〜C6)アルキル)2;(h)-C(O)(C1〜C6)アルキル;(i)-CO2H;(j)-NHC(O)(C1〜C6)アルキル;(k)-C(O)O(C1〜C6)アルキル;(l)フェニル;(m)フェニルオキシ;(n)ベンジル;(o)ベンジルオキシ;(p)スルファモイル;(q)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(r)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(s)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(t)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(u)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオである、請求項12から15のいずれか記載の化合物。
- 請求項1から36のいずれか記載の化合物、及び1つ以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
- アレルギー疾患又はその1つ以上の症候を治療又は予防するための方法であって、請求項1から36のいずれか記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 好酸球関連疾患又はその1つ以上の症候を治療又は予防するための方法であって、該治療又は予防を必要とする対象に、請求項1から36のいずれか記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
- 好塩基球関連疾患又はその1つ以上の症候を治療又は予防するための方法であって、請求項1から36のいずれか記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 炎症性疾患又はその1つ以上の症候を治療又は予防するための方法であって、請求項1から36のいずれか記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、チャーグ-ストラウス症候群、静脈洞炎、好塩基球性白血病、慢性じんま疹、好塩基球増加症、乾癬、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、COPD(慢性閉塞性肺障害)及び関節炎からなる群から選択される疾患若しくは状態又はそれらの1つ以上の症候を治療又は予防するための方法であって、請求項1から36のいずれか記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患又は状態が、喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、請求項42記載の方法。
- 前記疾患又は状態が、チャーグ-ストラウス症候群及び静脈洞炎からなる群から選択される、請求項42記載の方法。
- 前記疾患又は状態が、好塩基球性白血病、慢性じんま疹及び好塩基球増加症からなる群から選択される、請求項42記載の方法。
- 前記疾患又は状態が、乾癬、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、COPD(慢性閉塞性肺障害)及び関節炎からなる群から選択される、請求項42記載の方法。
- 前記化合物が、経口、非経口又は局所投与される、請求項38から46のいずれか記載の方法。
- 前記化合物が、第2の治療薬と組み合わせて又は交互に投与される、請求項38から47のいずれか記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、チャーグ-ストラウス症候群、静脈洞炎、好塩基球性白血病、慢性じんま疹、好塩基球増加症、乾癬、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、COPD(慢性閉塞性肺障害)、関節炎又はそれらの症候を治療するのに有用である、請求項47記載の方法。
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