RU2468013C2 - Аминовые соли антагониста crth2 - Google Patents

Аминовые соли антагониста crth2 Download PDF

Info

Publication number
RU2468013C2
RU2468013C2 RU2010101795/04A RU2010101795A RU2468013C2 RU 2468013 C2 RU2468013 C2 RU 2468013C2 RU 2010101795/04 A RU2010101795/04 A RU 2010101795/04A RU 2010101795 A RU2010101795 A RU 2010101795A RU 2468013 C2 RU2468013 C2 RU 2468013C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
salt
approximately
acid
salt according
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU2010101795/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010101795A (ru
Inventor
Тай Вэй ЛАЙ
Original Assignee
Актимис Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39731477&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2468013(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Актимис Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Актимис Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2010101795A publication Critical patent/RU2010101795A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2468013C2 publication Critical patent/RU2468013C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым фармацевтически приемлемым солям, содержащим фармацевтически приемлемый амин, выбранный из этилендиамина, пиперазина, бензатина или холина, и {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусную кислоту. Изобретение также относится к способу получения указанных солей, к фармацевтической композиции, содержащей указанные соли, и к применению соли для приготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов заболевания, опосредованного CRTH2, связанного с эозинофилами, базофилами, где заболевание выбрано из астмы, аллергической астмы, астмы физического усилия, аллергического ринита, многолетнего аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности и гипер IgE синдрома. 8 н. и 35 з.п. ф-лы, 21 ил., 4 табл., 6 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем описании предоставлены аминовые соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты, способы их получения и фармацевтические композиции. Также предоставлены способы их применения для лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов заболеваний или нарушений, опосредованных CRTH2.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
CRTH2 представляет собой рецептор хемоаттрактанта, сопряженный с G белком, который экспрессирован на клетках Th2, эозинофилах и базофилах (Nagata et al., J. Immunol. 1999, 162, 1278-1286; Hirai et al., J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261). Простагландин D2 (PGD2), основной медиатор воспаления, образуемый тучными клетками, является естественным лигандом для CRTH2. Недавно было показано, что активация CRTH2 с помощью PGD2 индуцирует миграцию и активацию клеток Th2 и эозинофилов, что указывает на то, что CRTH2 может играть провоспалительную роль в аллергических заболеваниях (Hirai et al., J. Exp. Med. 2001, 193, 255-261; Gervais et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 982-988). Также было показано, что у пациентов с атопическим дерматитом повышено количество циркулирующих T-клеток, экспрессирующих CRTH2, которое коррелирует с тяжестью заболевания (Cosmi et al., Eur. J. Immunol., 2000, 30, 2972-2979; Iwazaki et al., J. Investigative Dermatology, 2002, 119, 609-616). Роль PGD2 в запуске и поддержании аллергического воспаления дополнительно была показана на мышиных моделях астмы, демонстрируя, что повышенный синтез PGD2 in vivo с помощью PGD2-синтазы обостряет воспаление дыхательных путей (Fujitani et al., J. Immunol. 2002, 168, 443-449). Следовательно, антагонисты CRTH2 потенциально полезны для лечения CRTH2-опосредованных заболеваний и расстройств, таких как аллергический ринит, аллергическая астма, бронхоконстрикция, атопический дерматит или системные воспалительные заболевания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предоставлены аминовые соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты формулы I:
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемые гидраты и сольваты. Соединение формулы I было идентифицировано как антагонист CRTH2 (WO 2004/0022218).
В одном из вариантов осуществления аминовые соли, содержащие кислоту формулы I и фармацевтически приемлемый амин, являются кристаллическими.
В другом варианте осуществления аминовые соли представляют собой соли кислоты формулы I и фармацевтически приемлемого амина, за исключением этаноламина, триэтиламина и трис(гидроксиметил)аминометана.
В еще одном варианте осуществления аминовые соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты представляют собой диаминовые соли, каждая из которых содержит приблизительно два молярных эквивалента кислоты формулы I и приблизительно один молярный эквивалент диамина.
В еще одном варианте осуществления диаминовые соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты являются кристаллическими.
В еще одном варианте осуществления аминовые соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты являются моноаминовыми солями, каждая из которых содержит приблизительно один молярный эквивалент кислоты формулы I и приблизительно один молярный эквивалент моноамина.
В другом варианте осуществления моноаминовые соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты являются кристаллическими.
Также предоставлен способ получения аминовой соли 4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемого гидрата или сольвата.
В одном из вариантов осуществления способ включает взаимодействие {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты с амином в растворителе при первой предопределенной температуре.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает осаждение аминовой соли при второй предопределенной температуре.
В еще одном варианте осуществления способ включает стадии: (a) получение аминовой соли путем взаимодействия {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты с амином в растворителе при первой предопределенной температуре; и (b) осаждение аминовой соли при второй предопределенной температуре.
Более того, предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая аминовую соль {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемый гидрат или сольват, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.
Дополнительно предоставлен способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов CRTH2-опосредованного заболевания или расстройства, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества аминовой соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемого гидрата или сольвата.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
На фиг. 1 изображен фрагмент спектра ядерного магнитного резонанса (1H ЯМР) кристаллической этилендиаминовой соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты формулы I.
На фиг. 2 изображена рентгеновская порошковая (XRP) дифрактограмма кристаллической этилендиаминовой соли кислоты формулы I.
На фиг. 3 изображена дифференциальная сканирующая калориметрическая (DSC) термограмма кристаллической этилендиаминовой соли кислоты формулы I.
На фиг. 4 изображена термогравиметрическая (TG) термограмма кристаллической этилендиаминовой соли кислоты формулы I.
На фиг. 5 изображены полученные сканирующим электронным микроскопом (SEM) фотографии кристаллической этилендиаминовой соли кислоты формулы I.
На фиг. 6 изображен 1H ЯМР спектр кристаллической пиперазиновой соли кислоты формулы I.
На фиг. 7 изображена XRP дифрактограмма кристаллической пиперазиновой соли кислоты формулы I.
На фиг. 8 изображена DSC термограмма кристаллической пиперазиновой соли кислоты формулы I.
На фиг. 9 изображена TG термограмма кристаллической пиперазиновой соли кислоты формулы I.
На фиг. 10 изображены SEM фотографии кристаллической пиперазиновой соли кислоты формулы I.
На фиг. 11 изображен 1H ЯМР спектр кристаллической бензатиновой соли кислоты формулы I.
На фиг. 12 изображена XRP дифрактограмма кристаллической бензатиновой соли кислоты формулы I.
На фиг. 13 изображена DSC термограмма кристаллической бензатиновой соли кислоты формулы I.
На фиг. 14 изображены SEM фотографии кристаллической бензатиновой соли кислоты формулы I.
На фиг. 15 изображен 1H ЯМР спектр кристаллической холиновой соли кислоты формулы I.
На фиг. 16 изображена XRP дифрактограмма кристаллической холиновой соли кислоты формулы I.
На фиг. 17 изображена DSC термограмма кристаллической холиновой соли кислоты формулы I.
На фиг. 18 изображена TG термограмма кристаллической холиновой соли кислоты формулы I.
На фиг. 19 изображены SEM фотографии кристаллической холиновой соли кислоты формулы I.
На фиг. 20 изображена кривая «доза-ответ» для {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты формулы I, полученная анализом конкурирующего радиолигандного связывания с использованием CRTH2-трансфицированных клеток.
На фиг. 21 изображена кривая «доза-ответ» для {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты формулы I (▲), наряду с DP1-избирательным антагонистом BWA 868C (■) для сравнения, полученная анализом конкурирующего радиолигандного связывания с использованием DP1-трансфицированных клеток.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Для облегчения понимания раскрытия, приведенного в настоящем описании, ниже определено множество терминов.
Как правило, использованная в настоящем описании номенклатура и лабораторные процедуры в органической химии, медицинской химии и фармакологии, описываемые в настоящем описании, представляют собой процедуры, которые хорошо известны и обычно используются в данной области. Пока не определено обратное, все технические и научные термины, использованные в настоящем описании, в основном, обладают таким же значением, в котором их обычно понимает специалист в области, к которой принадлежит данное раскрытие. В случае если в настоящем описании имеет место множество определений для термина, определения в этом разделе имеют приоритетное значение до тех пор, пока не будет установлено иное.
Термин «антирастворитель» относится к жидкости, которую добавляют к растворителю для снижения растворимости соединения в растворителе, что приводит к осаждению соединения.
Термин «субъект» относится к животному, включая в качестве неограничивающих примеров примата (например, человека), корову, овцу, козу, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь. Обычно в настоящем описании термины «субъект» и «пациент» используют взаимозаменяемо в отношении, например, к млекопитающему субъекту, в частности к человеческому субъекту.
Значение терминов «лечить», «лечение» и «терапия» включает облегчение или уничтожение заболевания или расстройства или одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием или расстройством; или ослабление или искоренение причины (причин) самого заболевания или расстройства.
Термины «предотвращать», «предотвращение» относятся к способу отсрочивания или предупреждения вспышки заболевания и/или сопровождающих его симптомов, ограждая субъекта от приобретения заболевания или снижая риск для субъекта приобрести заболевание.
Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, которое при введении является достаточным для предотвращения развития, или облегчения до некоторой степени, одного или нескольких симптомов заболевания, состояния или расстройства, подлежащих лечению. Термин «терапевтически эффективное количество» также относится к количеству соединения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, которого добивался исследователь, ветеринар, врач или клиницист.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель», «фармацевтически приемлемый эксципиент», «физиологически приемлемый носитель» или «физиологически приемлемый эксципиент» относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или носителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал. Каждый компонент должен быть «фармацевтически приемлемым» в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами фармацевтического состава. Он также должен быть пригоден для использования в контакте с тканью или органом человека и животного без повышенной токсичности, раздражения, аллергического ответа, иммуногенности или других проблем или осложнений, в соответствии с разумным соотношением польза/риск.
Термин «встречающийся в природе» или «нативный» при использовании в связи с биологическими материалами, такими как молекулы нуклеиновой кислоты, полипептиды, клетки-хозяева и т.п., относится к материалам, которые найдены в природе и не подвергались воздействию человека. Сходным образом, «не встречающийся в природе» или «ненативный» относятся к материалу, который не был найден в природе или который был структурно модифицирован или синтезирован человеком.
Термин «CRTH2» относится к рецепторному белку CRTH2 или его варианту, который способен опосредовать клеточный ответ на PGD2 in vitro или in vivo. Варианты CRTH2 включают белки, в значительной степени гомологичные нативному CRTH2, т.е. белки, обладающие одной или несколькими естественными или не встречающимися в природе аминокислотными делециями, вставками или заменами (например, производные, гомологи и фрагменты CRTH2) по сравнению с аминокислотной последовательностью нативного CRTH2. Аминокислотная последовательность варианта CRTH2, по меньшей мере, приблизительно на 80% идентична, по меньшей мере, приблизительно на 90% идентична или, по меньшей мере, приблизительно на 95% идентична нативному CRTH2.
Термин «другой рецептор PGD2» относится к рецепторному белку простаноидов, отличному от CRTH2 или его варианту, который способен опосредовать клеточный ответ на PGD2 in vivo или in vitro. «Другой рецептор PGD2» может быть избирательным к PGD2, например DP, или к одному другому или нескольким другим простаноидам. Варианты «другого рецептора PGD2» включают белки, в значительной степени гомологичные соответствующие нативному рецептору простаноидов, отличному от CRTH2, т.е. белки, которые обладают одной или несколькими естественными или не встречающимися в природе аминокислотными делециями, вставками или заменами (например, производные, гомологи и фрагменты нативного рецептора простаноидов, отличного от CRTH2). Аминокислотная последовательность вариантов нативного «другого рецептора PGD2», по меньшей мере, приблизительно на 80% идентична, по меньшей мере, приблизительно на 90% идентична или, по меньшей мере, приблизительно на 95% идентична соответствующему нативному «другому PGD2 рецептору».
Термин «антагонист CRTH2» относится к соединению, которое, например, частично или полностью блокирует, снижает, предотвращает, ингибирует или снижает уровень активности CRTH2 и/или активности одного или нескольких других рецепторов PGD2. Термин «антагонист CRTH2» также относится к соединению, которое связывается, отсрочивает активацию, инактивирует или уменьшает чувствительность CRTH2 или одного или нескольких других рецепторов PGD2. Антагонист CRTH2 может действовать посредством вмешательства во взаимодействие PGD2 с CRTH2 или одним или несколькими другими рецепторами PGD2.
Термины «CRTH2-опосредованное расстройство или заболевание» и «состояние, расстройство или заболевание, опосредованное с помощью CRTH2» относятся к состоянию, расстройству или заболеванию, отличающемуся несоответствующей, например, выше или ниже нормальной, активностью CRTH2. Несоответствующая функциональная активность CRTH2 может возникать в результате экспрессии CRTH2 в клетках, которые в норме не экспрессируют CRTH2, увеличенной экспрессии CRTH2 или некоторой внутриклеточной активации, приводящей, например, к воспалительным и связанным с иммунитетом расстройствам или заболеваниям; или пониженной экспрессии CRTH2. CRTH2-опосредованное состояние, расстройство или заболевание может быть полностью или частично опосредовано несоответствующей активностью CRTH2. В частности, CRTH2-опосредованное состояние, расстройство или заболевание представляет собой состояние, расстройство или заболевание, в котором модуляция CRTH2 или одного или нескольких других рецепторов PGD2 приводит к некоторому влиянию на исходное состояние или расстройство, например, антагонист CRTH2 или агонист приводят к некоторому улучшению, по меньшей мере, у некоторых подлежащих лечению пациентов.
Аминовые соли
В настоящем описании предоставлены аминовые соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты и их сольваты; и способ их получения. Также предоставлены фармацевтические композиции этих аминовых солей или их сольватов и способы их применения для лечения, предотвращения или облегчения одного или нескольких симптомов CRTH2-опосредованного расстройства или заболевания.
В соответствии с одним из вариантов осуществления представлена фармацевтически приемлемая аминовая соль {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты, которая содержит кислоту формулы I и фармацевтически приемлемый амин. В другом варианте осуществления предоставлен сольват фармацевтически приемлемой кристаллической аминовой соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты, который содержит кислоту формулы I, фармацевтически приемлемые амин и растворитель.
В определенных вариантах осуществления молярное отношение кислоты формулы I к амину в аминовой соли или ее сольвате составляет приблизительно от 0,5 приблизительно до 10, от 0,5 приблизительно до 5, приблизительно от 0,5 приблизительно до 3, приблизительно от 0,5 приблизительно до 2 или приблизительно от 0,8 приблизительно до 1,2 или приблизительно 1.
В определенных вариантах осуществления молярное отношение кислоты формулы I к растворителю в сольвате аминовой соли, предоставленной в настоящем описании, составляет приблизительно от 0,1 приблизительно до 2, приблизительно от 0,2 приблизительно до 1, или приблизительно от 0,3 приблизительно до 0,5, или приблизительно 0,1, приблизительно 0,2, приблизительно 0,3, приблизительно 0,4, приблизительно 0,5, приблизительно 0,6, приблизительно 0,7, приблизительно 0,8, приблизительно 0,9 или приблизительно 1.
Пригодные амины для использования в аминовых солях или их сольватах, предоставленные в настоящем описании, включают в качестве неограничивающих примеров первичные амины, включая метиламин, этиламин, этаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан и этилендиамин; вторичные амины, включая диметиламин, диэтиламин, диизопропиламин, дибутиламин, ди-втор-бутиламин, дициклогексиламин, диэтаноламин, меглумин, пирролидин, пиперидин, пиперазин и бензатин; третичные амины, включая триметиламин, триэтиламин, триэтаноламин и 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин; четвертичные соединения аммония, включая холин, тетраметиламмоний и тетраэтиламмоний. Обзор о дополнительных аминах, см. в «Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use» by Stahl и Wermuth, Wiley-VCH, 2002.
В одном из вариантов осуществления фармацевтически приемлемый амин представляет собой диамин. Фармацевтически приемлемый диамин содержит первую и вторую аминогруппы, каждая из которых независимо представляет собой первичную, вторичную или третичную аминогруппу или четвертичную аммониевую группу. Пригодные диамины для использования в диаминовой соли включают в качестве неограничивающих примеров этилендиамин, пиперазин и бензатин. Диаминовая соль {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты содержит приблизительно от 1 приблизительно до 3, приблизительно от 1,5 приблизительно до 2,5, приблизительно от 1,75 приблизительно до 2,25 или приблизительно 2 молярных эквивалента кислоты формулы I на один молярный эквивалент диамина.
В одной группе диаминовых солей этого варианта осуществления первая аминогруппа диамина представляет собой первичную аминогруппу и вторая аминогруппа независимо представляет собой первичную, вторичную или третичную аминогруппу или четвертичный аммоний. В другой группе диаминовых солей первая аминогруппа независимо представляет собой вторичную аминогруппу и вторая аминогруппа представляет собой первичную, вторичную или третичную аминогруппу или четвертичный аммоний. В еще одной другой группе диаминовых солей первая аминогруппа независимо представляет собой третичную аминогруппу и вторая аминогруппа представляет собой первичную, вторичную или третичную аминогруппу или четвертичный аммоний. В еще одной другой группе диаминовых солей первая аминогруппа представляет собой четвертичный аммоний и вторая аминогруппа независимо представляет собой первичную, вторичную или третичную аминогруппу или четвертичный аммоний.
В еще одном варианте осуществления фармацевтически приемлемый амин представляет собой диамин с двумя первичными аминогруппами. Первичная диаминовая соль кислоты формулы I содержит приблизительно от 1 приблизительно до 3, приблизительно от 1,5 приблизительно до 2,5, приблизительно от 1,75 приблизительно до 2,25 или приблизительно 2 молярных эквивалента кислоты формулы I на один молярный эквивалент первичного диамина.
В еще одном варианте осуществления первичный диамин представляет собой этилендиамин. Этилендиаминовая соль {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты содержит приблизительно два молярных эквивалента кислоты формулы I и приблизительно один молярный эквивалент этилендиамина, как установлено на основании ее 1H ЯМР спектра (фиг. 1).
В еще одном варианте осуществления этилендиаминовая соль кислоты формулы I является кристаллической. Кристаллическая этилендиаминовая соль характеризуется спектром XRP дифракции, в значительной степени совпадающим с изображенным на фиг. 2. В частности, кристаллическая этилендиаминовая соль обладает характеристическим XRP дифракционным пиком в области приблизительно 5,9° два-тета угла. Кроме того, кристаллическая этилендиаминовая соль обладает DSC термограммой, в значительной степени совпадающей с показанной на фиг. 3. Кристаллическая этилендиаминовая соль обладает эндотермой при пиковой температуре приблизительно 123°C и температуре начала разложения 114°C или при пиковой температуре приблизительно 216°C и температуре начала разложения приблизительно 212°C. Альтернативно, кристаллическая этилендиаминовая соль обладает эндотермами при пиковой температуре приблизительно 123°C и температуре начала разложения 114°C и пиковой температуре приблизительно 216°C и температуре начала разложения приблизительно 212°C.
В еще одном варианте осуществления в настоящем описании предоставлена кристаллическая этилендиаминовая соль кислоты формулы I. Сольват характеризуется спектром XRP дифракции, в значительной степени сходным с показанным на фиг. 2. В частности, сольват обладает характеристическим XRP дифракционным пиком в области приблизительно 5,9° два-тета угла. Кроме того, сольват обладает DSC термограммой, в значительной степени схожей с показанной на фиг. 3. Сольват обладает эндотермой при пиковой температуре приблизительно 123°C и температуре начала разложения 114°C или при пиковой температуре приблизительно 216°C и температуре начала разложения приблизительно 212°C. Альтернативно, сольват обладает эндотермами при пиковой температуре приблизительно 123°C и температуре начала разложения 114°C и пиковой температуре приблизительно 216°C и температуре начала разложения приблизительно 212°C.
В одном из вариантов осуществления сольват проявляет потерю массы приблизительно от 1% приблизительно до 10%, включая в качестве неограничивающих примеров приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9% и приблизительно 10% между 125°C и 150°C. В другом варианте осуществления сольват проявляет потерю массы от 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4% или приблизительно 5% между 125°C и 150°C.
В одном из вариантов осуществления сольват содержит приблизительно от 0,1 приблизительно до 2, приблизительно от 0,2 приблизительно до 1, или приблизительно от 0,3 приблизительно до 0,5; или приблизительно 0,1, приблизительно 0,2, приблизительно 0,3, приблизительно 0,4, приблизительно 0,5, приблизительно 0,6, приблизительно 0,7, приблизительно 0,8, приблизительно 0,9 или приблизительно 1 молярный эквивалент растворителя на каждый молярный эквивалент аминовой соли. В другом варианте осуществления сольват содержит приблизительно от 0,3 приблизительно до 0,5 молярного эквивалента растворителя на каждый молярный эквивалент аминовой соли. В еще одном варианте осуществления сольват содержит приблизительно 0,3 молярного эквивалента растворителя на каждый молярный эквивалент аминовой соли. В еще одном варианте осуществления сольват содержит приблизительно 0,4 молярного эквивалента растворителя на каждый молярный эквивалент аминовой соли. В другом варианте осуществления сольват содержит приблизительно 0,5 молярного эквивалента растворителя на каждый молярный эквивалент аминовой соли.
В одном из вариантов осуществления растворитель в сольвате является спиртом, включая в качестве неограничивающих примеров метанол, этанол, изопропанол (IPA), 1-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутанол, 3-метил-1-бутанол, 1-пентанол, 2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол и этиленгликоль. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой этанол.
В еще одном варианте осуществления фармацевтически приемлемый амин представляет собой диамин с двумя вторичными аминогруппами. Вторичная диаминовая соль кислоты формулы I содержит приблизительно от 1 приблизительно до 3, приблизительно от 1,5 приблизительно до 2,5, приблизительно от 1,75 приблизительно до 2,25 или приблизительно 2 молярных эквивалента кислоты формулы I на один молярный эквивалент вторичного диамина.
В еще одном варианте осуществления вторичный диамин представляет собой пиперазин. Пиперазиновая соль {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты содержит приблизительно два молярных эквивалента кислоты формулы I и приблизительно один молярный эквивалент пиперазина, как установлено на основе ее 1H ЯМР спектра (фиг. 6).
В еще одном варианте осуществления пиперазиновая соль является кристаллической. Кристаллическая пиперазиновая соль характеризуется спектром XRP дифракции, в значительной степени схожим с показанным на фиг. 7. В одном из вариантов осуществления пиперазиновая соль обладает характеристическими XRP дифракционными пиками в области приблизительно 10,7, 15,9, 22,3 и 24,0° два-тета угла. В другом варианте осуществления пиперазиновая соль обладает характеристическим XRP дифракционным пиком в области приблизительно 10,7, 15,9, 22,3 или 24,0° два-тета угла. В еще одном варианте осуществления кристаллическая пиперазиновая соль обладает DSC термограммой, в значительной степени схожей с показанной на фиг. 8. В другом варианте осуществления кристаллическая пиперазиновая соль обладает эндотермой при пиковой температуре приблизительно 203°C и температуре начала разложения приблизительно 197°C или при пиковой температуре приблизительно 223°C и температуре начала разложения приблизительно 219°C. В альтернативном варианте осуществления кристаллическая пиперазиновая соль обладает эндотермами при пиковой температуре приблизительно 203°C и температуре начала разложения приблизительно 197°C и пиковой температуре приблизительно 223°C и температуре начала разложения приблизительно 219°C.
В еще одном варианте осуществления вторичный диамин представляет собой бензатин. Бензатиновая соль {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты содержит приблизительно два молярных эквивалента кислоты формулы (I) и приблизительно один молярный эквивалент бензатина, как установлено на основе ее 1H ЯМР спектра (фиг. 11).
В еще одном варианте осуществления бензатиновая соль является кристаллической и характеризуется спектром XRP дифракции, в значительной степени схожим с показанным на фиг. 12. В одном из вариантов осуществления бензатиновая соль обладает характеристическими XRP дифракционными пиками в области приблизительно 8,0, 11,5, 16,0, 17,5 и 23,4° два-тета угла. В другом варианте осуществления бензатиновая соль обладает характеристическим XRP дифракционным пиком в области приблизительно 8,0, 11,5, 16,0, 17,5 или 23,4° два-тета угла. В еще одном варианте осуществления кристаллическая бензатиновая соль обладает DSC термограммой, в значительной степени схожей с показанной на фиг. 13. В альтернативном варианте осуществления кристаллическая бензатиновая соль обладает эндотермой при пиковой температуре приблизительно 156°C и температуре начала разложения приблизительно 154°C.
В еще одном варианте осуществления амин представляет собой моноамин. Моноаминовая соль {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты содержит приблизительно от 0,5 приблизительно до 1,5, приблизительно от 0,75 приблизительно до 1,25 или приблизительно 1 молярный эквивалент(ы) кислоты формулы I на молярный эквивалент моноамина.
В одной группе моноаминовых солей этого варианта осуществления моноамин моноаминовых солей содержит первичную аминогруппу. В другой группе моноаминовых солей моноамин содержит вторичную аминогруппу. В еще одной другой группе моноаминовых солей моноамин содержит третичную аминогруппу. В еще одной другой группе моноаминовых солей моноамин содержит четвертичную аммониевую группу.
В альтернативном варианте осуществления амин представляет собой холин. Холиновая соль {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты содержит приблизительно один молярный эквивалент кислоты формулы I и приблизительно один молярный эквивалент холина, как установлено на основе ее 1H ЯМР спектра (фиг. 15).
В другом варианте осуществления холиновая соль кислоты формулы I является кристаллической и характеризуется спектром XRP дифракции, в значительной степени схожим с показанным на фиг. 16. В одном из вариантов осуществления холиновая соль обладает характеристическими XRP дифракционными пиками в области приблизительно 6,5, 19,6, 20,0, 21,9 и 26,4° два-тета угла. В другом варианте осуществления холиновая соль обладает характеристическим XRP дифракционным пиком в области приблизительно 6,5, 19,6, 20,0, 21,9 или 26,4° два-тета угла. В другом варианте осуществления кристаллическая холиновая соль обладает DSC термограммой, в значительной степени схожей с показанной на фиг. 17. В альтернативном варианте осуществления кристаллическая холиновая соль обладает эндотермой при пиковой температуре приблизительно 195°C и температуре начала разложения приблизительно 193°C.
Следует понимать, что числовые значения пиков рентгеновских порошковых дифракционных спектров могут немного различаться от одного прибора к другому или от одного образца к другому, и тем самым указанные значения не должны рассматриваться в качестве абсолютных, но с допустимой вариацией, такой как 0,1°, которая рекомендована в United State Pharmacopeia, 2007, 387-389.
Способ получения
Также предоставлен способ получения аминовой соли кислоты формулы (I). В одном из вариантов осуществления способ включает взаимодействие {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты с амином в растворителе при первой предопределенной температуре. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает осаждение аминовой соли при второй предопределенной температуре.
В альтернативном варианте осуществления процесс содержит стадии: (a) получение аминовой соли путем взаимодействия {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты с амином в растворителе при первой предопределенной температуре; и (b) осаждение аминовой соли при второй предопределенной температуре.
Пригодные растворители для использования в получении аминовых солей кислоты формулы I включают в качестве неограничивающих примеров углеводороды, включая петролейный эфир, пентан, гексан(ы), гептан, октан, изооктан, циклопентан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол, тетралин и кумол; хлорированные углеводороды, включая дихлорметан (DCM), 1,2-дихлорэтан, 1,1-дихлорэтен, 1,2-дихлорэтен, хлороформ, трихлорэтан, трихлорэтен, тетрахлорид углерода, хлорбензол и трифторметилбензол; спирты, включая метанол, этанол, изопропанол (IPA), 1-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутанол, 3-метил-1-бутанол, 1-пентанол, 2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол и этиленгликоль; простые эфиры, включая диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир (MTBE), дифениловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, би(2-метоксиэтил)эфир, 1,1-диметоксиметан, 2,2-диметоксипропан и анизол; кетоны, включая ацетон, бутанон, метилэтилкетон (MEK), метилизопропилкетон, метилбутилкетон и метилизобутилкетон (MIBK); сложные эфиры, включая метилацетат, этилформиат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, изобутилацетат и бутилацетат; карбонаты, включая этиленкарбонат и пропиленкарбонат; амиды, включая формамид, N,N-диметилформамид (DMF) и N,N-диметилацетамид; нитрилы, включая ацетонитрил (ACN); сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (DMSO); сульфоны, как сульфолан; нитросоединения, такие как нитрометан и нитробензол; гетероциклы, такие как N-метилпирролидон, 2-метилтетрагидрофуран, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и пиридин; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; фосфорамиды, такие как гексаметилфосфорамид; карбонсульфид; вода и их смеси.
В определенных вариантах осуществления реакцию образования аминовой соли (т.е. стадию a) проводили при температуре приблизительно от -10 приблизительно до 150°C, приблизительно от 10 приблизительно до 110°C или приблизительно от 20 приблизительно до 100°C. В одном из вариантов осуществления растворителем является ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, низший алканол (например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, втор-бутанол или 2-метоксиэтанол), метилацетат, этилацетат, этилформиат, изопропилацетат, изобутилацетат, хлороформ, дихлорметан, метил трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, петролейный эфир, гексаны, гептан, толуол, вода или их смесь. В другом варианте осуществления растворителем является низший алканол от 1 до 5 атомов углерода, такой как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, втор-бутанол, 2-метоксиэтанол или их смесь.
В определенных вариантах осуществления реакцию образования аминовой соли проводили в присутствии избыточного количества амина, чтобы максимизировать выход реакции. Молярное отношение аминогруппы в амине к кислоте формулы I составляет приблизительно не менее чем 1,01, приблизительно не менее чем 1,05, приблизительно не менее чем 1,1, приблизительно не менее чем 1,2, приблизительно от 1,05 приблизительно до 10, приблизительно от 1,1 приблизительно до 5 или приблизительно от 1,2 приблизительно до 2,5.
В определенных вариантах осуществления реакцию образования соли осуществляли в растворе, то есть как кислота формулы I, так и амин растворяли в растворителе. В определенных вариантах осуществления реакцию образования соли осуществляли в виде суспензионной смеси кислоты формулы I и амина в растворителе. В этом случае кислота формулы I растворена не полностью, тогда как амин растворен полностью.
В определенном варианте осуществления аминовая соль, образованная на стадии реакции образования амина, может быть осаждена из реакционного раствора или суспензионной смеси с применением традиционных способов, включая в качестве неограничивающих примеров охлаждение, замораживание, выпаривание растворителя, добавление антирастворителя или, наоборот, добавление в антирастворитель. Стадия осаждение может быть выполнена при температуре приблизительно от -50 приблизительно до 100°C, приблизительно от -30 приблизительно до 50°C или приблизительно от -10 приблизительно до 30°C. Для ускорения стадии преципитации (кристаллизации) процесс дополнительно может содержать стадию затравливания реакционного раствора или смеси. Процесс также может содержать стадию выделения, в которой преципитат может быть выделен с помощью традиционного способа, такого как фильтрация и центрифугирование, с последующим промыванием растворителем и затем высушиванием.
В одном из вариантов осуществления аминовую соль получают путем (a) взаимодействия {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты с амином в низшем алканоле, таком как этанол, при повышенной температуре, для получения прозрачного реакционного раствора. Когда амин представляет собой диамин, молярное отношение молекул диамина к кислоте формулы I в реакционном растворе составляет приблизительно не менее чем 0,505, приблизительно не менее чем 0,525, приблизительно не менее чем 0,55 или приблизительно не менее чем 0,60; но приблизительно не более чем 10 или приблизительно 100. Когда амин представляет собой моноамин, молярное отношение молекул моноамина к кислоте формулы I в реакционном растворе составляет приблизительно не менее чем 1,01, приблизительно не менее чем 1,05, приблизительно не менее чем 1,1; но приблизительно не более чем 10 или приблизительно 100.
Аминовую соль можно осадить охлаждением реакционного раствора до или ниже комнатной температуры или выпариванием растворителя. Преципитат аминовой соли также можно получить добавлением антирастворителя к реакционному раствору или добавлением реакционного раствора к антирастворителю.
Пригодные антирастворители включают в качестве неограничивающих примеров углеводороды, включая петролейный эфир, пентан, гексан(ы), гептан, октан, изооктан, циклопентан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол, тетралин и кумол; хлорированные углеводороды, включая дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1-дихлорэтен, 1,2-дихлорэтен, хлороформ, трихлорэтан, трихлорэтен, тетрахлорид углерода, хлорбензол и трифторметилбензол; спирты, включая изопропанол, 1-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутанол, 3-метил-1-бутанол, 1-пентанол, 2-этоксиэтанол и этиленгликоль; простые эфиры, включая диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, би(2-метоксиэтил)эфир, 1,1-диметоксиметан, 2,2-диметоксипропан и анизол; кетоны, включая бутанон, метилизопропилкетон, метилбутилкетон и метилизобутилкетон; сложные эфиры, включая метилацетат, этилформиат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, изобутилацетат и бутилацетат; карбонаты, включая этиленкарбонат и пропиленкарбонат; нитросоединения, включая нитрометан и нитробензол; гетероциклы; карбонсульфид; воду и их смеси.
Когда в качестве пары растворитель/антирастворитель используют два растворителя, аминовая соль кислоты формулы I обладает более высокой растворимостью в растворителе, чем в антирастворителе. Необязательно, растворитель и антирастворитель в паре растворителе/антирастворитель, по меньшей мере, частично смешиваются.
В другом варианте осуществления аминовую соль получали с помощью (a) реакции в суспензии из {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты с амином в растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре или при повышенной температуре. После реакции аминовую соль можно выделить в виде твердого вещества с помощью охлаждения, выпаривания растворителя или добавления антирастворителя к суспензионной реакционной смеси.
Чтобы ускорить стадию преципитации (кристаллизации), процесс может дополнительно содержать стадию затравливания реакционного раствора или смеси, перед или во время начала стадии преципитации. Количество добавленных затравочных кристаллов превышает насыщающее количество в использованном растворителе для того, чтобы в реакционном растворе присутствовали нерастворенные затравочные кристаллы.
Другие способы получения соли также могут применяться в настоящем изобретении. Например, аминовая соль кислоты формулы I может быть изготовлена превращением соли кислоты, например натриевой соли или калиевой соли, в аминовую соль посредством катионообмена с использованием катионообменной колонки. Аминовую соль кислоты формулы I также можно получить посредством физического измельчения твердой {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты и амина вместе в отсутствие растворителя.
В дополнение преципитации и кристаллизации, твердые аминовые соли, предоставленные в настоящем описании, также могут быть изготовлены с использованием традиционных способов, известных специалистам в данной области, включая распылительную сушку, вальцовую сушку, лиофилизацию и кристаллизацию из расплава.
Фармацевтические композиции
Также предоставлена фармацевтическая композиция, которая содержит аминовую соль {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемый гидрат или сольват в качестве активного фармацевтического ингредиента в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами. Выбор эксципиента во многом зависит от факторов, таких как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность активного ингредиента и характер лекарственной формы.
Фармацевтические композиции, предоставленные в настоящем описании, могут быть предоставлены в виде лекарственных форм для однократного или многократного приема. Лекарственные формы для однократного приема, как используют в настоящем описании, относятся к физически разделенным единицам, пригодным для введения человеческому и животному субъекту и упакованным по отдельности, как известно в данной области. Каждая однократная доза содержит предопределенное количество активного ингредиента(ов), достаточное для того, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект, совместно с необходимыми фармацевтическими носителями или эксципиентами. Примеры лекарственных форм для однократного приема включают ампулы, шприцы и отдельно упакованные таблетки и капсулы. Лекарственные формы для однократного приема могут быть введены частями или в кратном количестве. Лекарственная форма для многократного приема представляет собой множество идентичных лекарственных форм с однократной дозировкой, упакованных в один контейнер, подлежащий введению отдельной лекарственной формой с однократной дозировкой. Примеры лекарственных форм для многократного приема включают флаконы, бутылки с таблетками или капсулами или бутылки в пинтах или галлонах.
Предоставленные в настоящем описании аминовые соли кислоты формулы I могут быть введены отдельно или в сочетании с одним или несколькими другими соединениями, предоставленными в настоящем описании, одним или несколькими другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, которые содержат аминовую соль, предоставленную в настоящем описании, могут входить в состав различных лекарственных форм для перорального, парентерального и местного введения. Фармацевтические композиции также могут входить в состав лекарственной формы с модифицированным высвобождением, включая лекарственные формы с отсроченным, пролонгированным, замедленным, импульсным, контролируемым, ускоренным и быстрым, направленным, запрограммированным высвобождением и с удержанием в желудке. Эти лекарственные формы могут быть изготовлены в соответствии с традиционными способами и приемами, известными специалистам в данной области (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126).
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут вводиться один раз или много раз через промежутки времени. Понятно, что точное дозирование и длительность терапии могут различаться в зависимости от возраста, веса и состояния пациента, подлежащего лечению и могут быть определены экспериментальным путем с использованием известных протоколов тестирования или посредством экстраполирования теста или диагностических данных in vivo или in vitro. Также понятно, что для каждого конкретного индивидуума специальная схема приема препарата должна регулироваться с течением времени в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным решением человека, вводящего или наблюдающего за введением составов.
A. Пероральное введение
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут быть предоставлены в твердой, полутвердой или жидкой лекарственной форме для перорального введения. Как используют в настоящем описании, пероральное введение также включает буккальное, лингвальное и сублингвальное введение. Пригодные пероральные лекарственные формы включают в качестве неограничивающих примеров таблетки, капсулы, пилюли, пастилки, таблетки для рассасывания, лепешки, крахмальные капсулы, пеллеты, жевательную резинку, содержащую лекарственное средство, гранулы, нефасованные порошки, шипучие или нешипучие порошки или гранулы, растворы, эмульсии, суспензии, растворы, пластинки, опрыскивания, эликсиры и сиропы. В дополнение к активному ингредиенту(ам), фармацевтические композиции могут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, включая в качестве неограничивающих примеров, связующие вещества, наполнители, разбавители, дезинтегранты, увлажняющие вещества, скользящие вещества, вещество, способствующее скольжению, красители, ингибиторы подвижности краски, подсластители и ароматизаторы.
Связующие вещества или грануляторы придают целостность таблетке, чтобы гарантировать, что таблетка останется неизменной после спрессовывания. Пригодные связующие вещества или грануляторы включают в качестве неограничивающих примеров крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал (например, STARCH 1500); желатин, сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза, меласса и лактоза; природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, альгиновая кислота, альгинаты, экстракты ирландского мха, Panwar камедь, ghatti камедь, mucilage of isabgol husks, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон (ПВП), вигум, арабогалактан лиственницы, порошкообразный трагакант и гуаровую камедь; целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC); микрокристаллические целлюлозы, такие как AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); и их смеси. Пригодные наполнители включают в качестве неограничивающих примеров тальк, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал и их смеси. Связующее вещество или наполнитель может присутствовать в количестве приблизительно от 50 приблизительно до 99% по массе в фармацевтических композициях, предоставленных в настоящем описании.
Пригодные смазывающие вещества включают в качестве неограничивающих примеров фосфат дикальция, сульфат кальция, лактозу, сорбит, сахарозу, инозитол, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал и сахарную пудру. Определенные разбавители, такие как маннит, лактоза, сорбит, сахароза и инозитол, когда они присутствуют в достаточном количестве, могут придавать некоторым спрессованным таблеткам свойства, которые допускают распадение во рту при разжевывании. Такие спрессованные таблетки можно использовать в качестве жевательных таблеток.
Пригодные дезинтегранты включают в качестве неограничивающих примеров агар; бентонит; целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза; продукты леса; натуральную губку; катионообменные смолы; альгиновую кислоту; смолы, такие как гуаровая камедь и вигум HV; цитрусовую пульпу; сшитые целлюлозы, такие как кроскармеллоза; сшитые полимеры, такие как кросповидон; сшитые крахмалы; карбонат кальция; микрокристаллическую целлюлозу, такую как крахмалгликолят натрия; полакрилин калия; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тапиоковый крахмал и прежелатинизированный крахмал; глины; aligns и их смеси. Количество дезинтегранта в фармацевтических композициях, предоставленных в настоящем описании, меняется в зависимости от типа состава и легко определяется специалистами в данной области. Фармацевтические композиции, предоставленные в настоящем описании, могут содержать дезинтегрант в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 15% или приблизительно от 1 приблизительно до 5% по массе.
Пригодные лубриканты включают в качестве неограничивающих примеров стеарат кальция; стеарат магния; минеральное масло; легкое минеральное масло; глицерин; сорбит; маннит; гликоли, такие как глицеринбегенат и полиэтиленгликоль (ПЭГ); стеариновую кислоту; лаурилсульфат натрия; тальк; гидрогенизованное растительное масло, включая арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; стеарат цинка; этилолеат; этиллауреат; агар; крахмал; ликоподий; диоксид кремния или гели из диоксида кремния, такие как AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) и CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA); и их смеси. Фармацевтические композиции, предоставленные в настоящем описании, могут содержать лубрикант в количестве приблизительно от 0,1 приблизительно до 5% по массе.
Пригодное вещество, способствующее скольжению, включает коллоидный диоксид кремния, CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA) и безасбестовый тальк. Красители включают любые из одобренных, сертифицированных, водорастворимых красителей для пищевой и химической промышленности и водонерастворимых красителей для пищевой и химической промышленности, суспендированных в гидрате алюминия, и цветные лаки и их смеси. Цветной лак представляет собой сочетание, полученное адсорбцией водорастворимого красителя на водном оксиде тяжелого металла, что приводит к образованию нерастворимых форм красителя. Ароматизаторы включают натуральные ароматизирующие вещества, экстрагированные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые дают приятное вкусовое ощущение, такие как перечная мята и метилсалицилат. Подсластители включают сахарозу, лактозу, маннит, сиропы, глицерин и искусственные подсластители, такие как сахарин и аспартам. Пригодные эмульгирующие вещества включают желатин, аравийскую камедь, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленсорбитан моноолеат (TWEEN® 20), полиоксиэтиленсорбитан моноолеат 80 (TWEEN® 80) и триэтаноламин олеат. Суспендирующие и диспергирующие вещества включают карбоксиметилцеллюлозу натрия, пектин, трагакант, вигум, аравийскую камедь, карбометилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Консерванты включают глицерин, метил и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт. Увлажняющие вещества включают моностеарат пропиленгликоля, сорбитан моноолеат, диэтиленгликоль монолаурат и полиоксиэтилен лауриловый эфир. Растворители включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Примеры неводных жидкостей, использовавшихся в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло. Органические кислоты включают лимонную и винную кислоту. Источники диоксида углерода включают бикарбонат натрия и карбонат натрия.
Следует понимать, что многие носители и эксципиенты могут выполнять несколько функций, даже в одном и том же составе.
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут быть предоставлены как спрессованные таблетки, таблетированные порошки, жевательные таблетки для рассасывания, быстрорастворяющиеся таблетки, многократно спрессованные таблетки или таблетки с энтеросолюбильным покрытием, покрытые сахаром или пленкой таблетки. Таблетки с энтеросолюбильным покрытием представляют собой спрессованные таблетки, покрытые субстанциями, которые противостоят действию желудочной кислоты, но растворяются или разрушаются в кишечнике, таким образом, защищая активные ингредиенты от кислой среды желудка. Энтеросолюбильные покрытия включают в качестве неограничивающих примеров жирные кислоты, жиры, фенилсалицилат, воски, шеллак, аммонийный шеллак и фталаты ацетатцеллюлозы. Покрытые сахаром таблетки представляют собой спрессованные таблетки, окруженные сахарной оболочкой, которая может быть полезна при маскировании неприятных вкусов и запахов и при предохранении таблеток от окисления. Покрытые пленкой таблетки представляют собой спрессованные таблетки, покрытые тонким слоем или пленкой водорастворимого материала. Пленочные покрытия включают в качестве неограничивающих примеров гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиэтиленгликоль 4000 и фталат ацетатцеллюлозы. Пленочное покрытие обеспечивает такие же основные свойства, как и сахарная оболочка. Многократно спрессованные таблетки представляют собой спрессованные таблетки, изготовленные посредством более чем одного цикла спрессовывания, включая многослойные таблетки и покрытые прессованием или покрытые при высушивании таблетки.
Таблетированные лекарственные формы могут быть изготовлены из активного ингредиента в порошкообразной, кристаллической или гранулированной формах, в отдельности или в сочетании с одним или несколькими носителями или эксципиентами, описываемыми в настоящем описании, включая связующие вещества, дезинтегранты, полимеры с контролируемым высвобождением, лубриканты, разбавители и/или красители. Ароматизаторы и подсластители особенно полезны при создании жевательных таблеток и таблеток для рассасывания.
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут быть предоставлены в виде мягких или твердых капсул, которые выполнены из желатина, метилцеллюлозы, крахмала или альгината кальция. Твердая желатиновая капсула, также известная как капсула с сухим наполнителем (DFC), состоит из двух частей, одна надевается на другую, таким образом, полностью защищая активный ингредиент. Мягкая эластическая капсула (SEC) представляет собой мягкую, глобулярную оболочку, например желатиновую оболочку, которая пластифицирована за счет добавления глицерина, сорбита или схожего полиола. Мягкие желатиновые оболочки могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Пригодные консерванты представляют собой консерванты, описанные в настоящем описании, включая метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Предоставленные в настоящем описании жидкие, полутвердые и твердые лекарственные формы могут быть инкапсулированы в капсулу. Пригодные жидкие и полутвердые лекарственные формы включают растворы и суспензии в пропиленкарбонате, растительные масла или триглицериды. Капсулы, содержащие такие растворы, могут быть изготовлены, как описано в патентах США № 4328245; 4409239 и 4410545. Капсулы также могут быть покрыты способами, известными специалистам в данной области для того, чтобы модифицировать или поддерживать растворение активного ингредиента.
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут быть предоставлены в жидкой или полутвердой лекарственных формах, включая эмульсии, растворы, суспензии, эликсиры и сиропы. Эмульсия представляет собой двухфазовую систему, в которой одна жидкость диспергирована в форме маленьких шариков на всем протяжении другой жидкости и которая может представлять собой масло-в-воде и воду-в-масле. Эмульсии могут содержать фармацевтически приемлемые неводные жидкости или растворитель, эмульгирующее вещество и консервант. Суспензии могут содержать фармацевтически приемлемое суспендирующее вещество и консервант. Водные спиртовые растворы могут содержать фармацевтически приемлемый ацеталь, такой как ди(низший алкил)ацеталь альдегида низшего алкила (термин «низший» обозначает алкил, который имеет от 1 до 6 углеродных атомов), например ацетальдегид диэтил ацеталь; и смешиваемый с водой растворитель, обладающий одной или несколькими гидроксильными группами, такими как пропиленгликоль и этанол. Эликсиры представляют собой прозрачные, подслащенные и водно-спиртовые растворы. Сиропы представляют собой концентрированные водные растворы сахара, например сахарозы, и также могут содержать консервант. Для жидкой лекарственной формы, например, раствор в полиэтиленгликоле может быть разбавлен достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например воды, для удобного измерения при введении.
Другие пригодные жидкие и полутвердые лекарственные формы включают в качестве неограничивающих примеров лекарственные формы, содержащие активный ингредиент(ы), предоставленный в настоящем описании, и диалкилированный моно- или полиалкиленгликоль, включая, 1,2-диметоксиметан, простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, triglyme, tetraglyme, полиэтиленгликоль-350-диметиловый эфир, полиэтиленгликоль-550-диметиловый эфир, полиэтиленгликоль-750-диметиловый эфир, где 350, 550 и 750 указывают на приблизительную среднюю молекулярную массу полиэтиленгликоля. Эти составы могут дополнительно содержать один или несколько антиоксидантов, таких как бутилированный гидрокситолуол (БГТ), бутилированный гидроксианизол (БГА), пропилгаллат, витамин E, гидрохинон, гидроксикумарины, этаноламин, лецитин, цефалин, аскорбиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, фосфорная кислота, бисульфит, матабисульфит натрия, тиодипропионовая кислота и их сложные эфиры и дитиокарбаматы.
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции для перорального введения также могут быть предоставлены в форме липосом, мицелл, микросфер или наносистем. Мицеллярные лекарственные формы могут быть изготовлены, как описано в патенте США № 6350458.
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут быть предоставлены в виде нешипучих или шипучих гранул и порошков, подлежащих восстановлению в жидкой лекарственной форме. Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, использованные в нешипучих гранулах или порошках, могут содержать разбавители, подсластители и увлажняющие вещества. Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, использованные в шипучих гранулах или порошках, могут содержать органические кислоты и источник диоксида углерода.
Подкрашивание и ароматизаторы можно использовать во всех вышеуказанных лекарственных формах.
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут входить в состав лекарственных форм с немедленным или модифицированным высвобождением, включая формы с отсроченным, замедленным, импульсным, контролируемым, направленным и запрограммированным высвобождением.
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут входить в состав совместно с другими активными ингредиентами, которые не привносят желаемого терапевтического действия, или с субстанциями, которые добавляют желаемое действие, такими как антациды, ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецептора.
B. Парентеральное введение
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут быть введены парентерально с помощью инъекции, инфузии или имплантации для местного или системного введения. Парентеральное введение, как используют в настоящем описании, включает внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, интратекальное, внутрижелудочковое, внутриуретральное, надчревное, внутричерепное, внутримышечное, внутрисуставное и подкожное введение.
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут входить в состав любых лекарственных форм, которые пригодны для парентерального введения, включая растворы, суспензии, эмульсии, мицеллы, липосомы, микросферы, наносистемы и твердые формы, пригодные для приготовления растворов или суспензий в жидкости перед инъекцией. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены в соответствии с традиционными способами, известными специалистам в данной области фармацевтической науки (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше).
Фармацевтические композиции, предназначенные для парентерального введения, могут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов, включая в качестве неограничивающих примеров водные носители, водорастворимые носители, неводные носители, противомикробные вещества или консерванты, противостоящие росту микроорганизмов, стабилизаторы, вещества, увеличивающие растворимость, изотонические вещества, буферные вещества, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие вещества, увлажняющие или эмульгирующие вещества, комплексообразующие вещества, стабилизирующие или хелатирующие вещества, криопротекторы, лиопротекторы, загустители, регуляторы pH и инертные газы.
Пригодные водные носители включают в качестве неограничивающих примеров воду, раствор соли, физиологический раствор или фосфатно-солевой буфер (PBS), хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, изотонический раствор декстрозы для инъекций, стерильную воду для инъекций, раствор декстрозы и Рингера-Лактата для инъекций. Неводные носители включают в качестве неограничивающих примеров нелетучие масла растительного происхождения, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, масло перечной мяты, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, гидрогенезированные растительные масла, гидрогенезированное соевое масло и среднецепочечные триглицериды кокосового масла и масло пальмового семени. Водорастворимые носители включают в качестве неограничивающих примеров этанол, 1,3-бутандиол, жидкий полиэтиленгликоль (например, полиэтиленгликоль 300 и полиэтиленгликоль 400), пропиленгликоль, глицерин, N-метил-2-пирролидон, диметилацетамид и диметилсульфоксид.
Пригодные противомикробные вещества или консерванты включают в качестве неограничивающих примеров фенолы, крезолы, препараты, содержащие ртуть, бензиловый спирт, хлорбутанол, метил и пропил п-гидроксибензаты, тимеросал, хлорид бензалкония, бензетоний хлорид, метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Пригодные изотонические вещества включают в качестве неограничивающих примеров хлорид натрия, глицерин и декстрозу. Пригодные буферные вещества включают в качестве неограничивающих примеров фосфат и цитрат. Пригодные антиоксиданты представляют собой антиоксиданты, описанные в настоящем описании, включая бисульфит и метабисульфит натрия. Пригодные местные анестетики включают в качестве неограничивающих примеров прокаина гидрохлорид. Пригодные суспендирующие и диспергирующие вещества представляют собой суспендирующие и диспергирующие вещества, описанные в настоящем описании, включая карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Пригодные эмульгирующие вещества включают эмульгирующие вещества, описываемые в настоящем описании, включая полиоксиэтиленсорбитан монолаурат, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат 80 и триэтаноламин олеат. Пригодные стабилизирующие или хелатирующие вещества включают в качестве неограничивающих примеров ЭДТА. Пригодные регуляторы pH включают в качестве неограничивающих примеров гидроксид натрия, соляную кислоту, лимонную кислоту и молочную кислоту. Пригодные комплексообразующие вещества включают в качестве неограничивающих примеров циклодекстрины, включая альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, гидроксипропил-бета-циклодекстрин, сульфобутилэфир-бета-циклодекстрин, и сульфобутилэфир 7-бета-циклодекстрин (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут входить в состав лекарственной формы для однократного или многократного приема. Лекарственные формы для однократного приема упакованы в ампулы, сосуды или шприцы. Лекарственные формы для многократного приема для парентерального введения должны содержать противомикробное средство в бактериостатических или фунгистатических концентрациях. Все парентеральные составы должны быть стерильными, что известно и практикуется в данной области.
В одном из вариантов осуществления фармацевтические композиции предоставлены в виде готовых к использованию стерильных растворов. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции предоставлены в виде стерильных сухих растворимых продуктов, включая лиофилизированные порошки и гиподермические таблетки, подлежащие восстановлению в носителе перед использованием. В еще одном варианте осуществления фармацевтические композиции предоставлены в виде готовых к использованию стерильных суспензий. В еще одном варианте осуществления фармацевтические композиции предоставлены в виде стерильных сухих нерастворимых продуктов, подлежащих восстановлению в носителе перед применением. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции предоставлены в виде готовых к использованию стерильных эмульсий.
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут входить в состав лекарственных форм с немедленным или модифицированным высвобождением, включая формы с отсроченным, замедленным, импульсным, контролируемым, направленным и запрограммированным высвобождением.
Фармацевтические композиции могут входить в состав суспензий, твердых, полутвердых форм или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированного депо. В одном из вариантов осуществления предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции диспергированы в твердой внутренней матрице, которая окружена наружной полимерной мембраной, которая нерастворима в жидкостях организма, но позволяет активному ингредиенту в фармацевтических композициях диффундировать наружу.
Пригодные внутренние матрицы включают полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, пластифицированный или непластифицированный поливинилхлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, природный каучук, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиэтилен, этилен-винилацетатные сополимеры, силиконовый каучук, полидиметилсилоксаны, силикон-карбонатные сополимеры, гидрофильные полимеры, такие как гидрогели сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, коллаген, сшитый поливиниловый спирт и сшитый частично гидролизованный поливинилацетат.
Пригодные наружные полимерные мембраны включают полиэтилен, полипропилен, этилен/пропиленовые сополимеры, этилен/этилакрилатные сополимеры, этилен/винилацетатные сополимеры, силиконовый каучук, полидиметилсилоксаны, неопреновую резину, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, винилхлоридные сополимеры с винилацетатом, винилиденхлорид, этилен и пропилен, иономер полиэтилентерефталат, бутиловый каучук, эпихлоргидриновые каучуки, сополимер этилена/винилового спирта, терполимер этилена/винилацетата/винилового спирта и этилен/винилоксиэтаноловый сополимер.
C. Местное введение
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут быть введены местно на кожу, в отверстия или на слизистую. Местное введение, как используют в настоящем описании, включает (через)кожное, конъюнктивальное, внутрироговичное, внутриглазное, глазное, ушное, чрескожное, назальное, вагинальное, уретральное, респираторное и ректальное введение.
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут входить в состав любых лекарственных форм, которые пригодны для местного введения для достижения локального или системного эффекта, включая эмульсии, растворы, суспензии, кремы, гели, гидрогели, мази, присыпки, повязки, эликсиры, примочки, суспензии, настойки, пасты, пены, пленки, аэрозоли, промывания, спреи, суппозитории, перевязочные материалы, кожные пластыри. Местная лекарственная форма фармацевтических композиций, предоставленных в настоящем описании, также может содержать липосомы, мицеллы, микросферы, наносистемы и их смеси.
Предоставленные в настоящем описании фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, пригодные для использования в лекарственных формах для местного введения, включают в качестве неограничивающих примеров водные носители, водорастворимые носители, неводные носители, противомикробные вещества или консерванты, противостоящие росту микроорганизмов, стабилизаторы, вещества, увеличивающие растворимость, изотонические вещества, буферные вещества, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие вещества, увлажняющие или эмульгирующие вещества, комплексообразующие вещества, стабилизирующие или хелатирующие вещества, вещества, способствующие проникновению, криопротекторы, лиопротекторы, загустители и инертные газы.
Фармацевтические композиции также могут быть введены местно с помощью электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и микроигольной или безыгольной инъекции, такой как POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA) и BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут быть предоставлены в форме мазей, кремов и гелей. Пригодные носители для мазей включают маслянистые или углеводородные основы, включая сало, benzoinated сало, оливковое масло, хлопковое масло, медицинский вазелин и Plastibase; эмульгирующиеся или абсорбирующие основы, такие как гидрофильный вазелин, гидроксистеарин сульфат и безводный ланолин; смываемые водой основы, такие как гидрофильная мазь; водорастворимые основы для мазей, включая полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой; эмульсионные основы, или эмульсии вода-в-масле (W/O), или эмульсии масло-в-воде (O/W), включая цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновую кислоту (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше). Эти носители являются смягчающими, но, как правило, требуют добавления антиоксидантов и консервантов.
Пригодная основа для крема может представлять собой суспензию вода-в-масле или масло-в-воде. Кремовые носители могут смываться водой и содержать масляную фазу, эмульсификатор и водную фазу. Масляная фаза также называется «внутренней» фазой, которая, как правило, содержит вазелин и жирный спирт, например цетиловый или стеариловый спирт. Водная фаза обычно, хотя необязательно, преобладает над масляной фазой по объему и, как правило, содержит увлажнитель. Эмульсификатор в кремовой лекарственной форме может представлять собой неионное, анионное, катионное или амфотерное поверхностно-активное вещество.
Гели представляют собой полутвердые системы, похожие на суспензию. Однофазовые гели содержат органические макромолекулы, распределенные в значительной степени равномерно на всем протяжении жидкого носителя. Пригодные гелеобразователи включают сшитые полимеры акриловой кислоты, такие как карбомеры, карбоксиполиалкилены, Carbopol®; гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленоксиды, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры и поливиниловый спирт; целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и метилцеллюлоза; смолы, такие как трагакант и ксантановая камедь; альгинат натрия; и желатин. Для того чтобы изготовить однородный гель, могут быть добавлены диспергаторы, такие как спирт или глицерин, или гелеобразователь может быть диспергирован с помощью гомогенизации, механического перемешивания и/или встряхивания.
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут быть введены ректально, уретрально, вагинально или околовлагалищно в форме суппозиториев, пессариев, палочек, компрессов или припарок, паст, порошков, повязок, кремов, пластырей, контрацептивов, мазей, растворов, эмульсий, суспензий, тампонов, гелей, пен, спреев или клизм. Эти лекарственные формы могут быть произведены с использованием традиционных процессов, как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше.
Ректальные, уретральные и вагинальные суппозитории представляют собой твердые тела для введения в отверстия тела, которые являются твердыми при обычной температуре, но плавятся или размягчаются при температуре тела для высвобождения активного ингредиента(ов) внутри отверстий. Фармацевтически приемлемые носители, используемые в ректальных и вагинальных суппозиториях, включают носители, такие как загустители, которые делают температуру плавления близкой к температуре тела, когда входят в состав фармацевтических композиций, предоставленных в настоящем описании; и антиоксиданты, как описано в настоящем описании, включая бисульфит и метабисульфит натрия. Пригодные носители включают в качестве неограничивающих примеров кокосовое масло (масло какао), глицерин-желатин, карбовакс (полиоксиэтиленгликоль), спермацет, парафин, белый и желтый воск и подходящие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот, гидрогели, такие как поливиниловый спирт, гидроксиэтил метакрилат, полиакриловая кислота; глицеринированный желатин. Можно использовать сочетания различных носителей. Ректальные и вагинальные суппозитории могут быть изготовлены прессовальным способом или формованием. Обычный вес ректального и вагинального суппозитория составляет приблизительно от 2 до 3 г.
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут быть введены офтальмически в форме растворов, суспензий, мазей, эмульсий, гелеобразующих растворов, порошков для растворения, гелей, глазных вкладок и имплантатов.
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут быть введены в дыхательные пути интраназально или с помощью ингаляции. Фармацевтические композиции могут быть предоставлены в форме аэрозоля или раствора для доставки с использованием аэрозольного контейнера, насоса, спрея, аэрозольного ингалятора, такого как аэрозольный ингалятор, использующий электрогидродинамику для образования мелкого тумана, или небулайзер, отдельно или в сочетании с пригодным пропеллентом, таким как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Фармацевтические композиции также могут быть предоставлены в виде сухого порошка для инсуффляции, отдельно или в сочетании с инертным носителем, таким как лактоза или фосфолипиды; и капель для носа. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивное вещество, включая хитозан или циклодекстрин.
Растворы или суспензии для использования в аэрозольном контейнере, насосе, спрее, аэрозольном ингаляторе или небулайзере могут входить в состав, содержащий этанол, водный этанол или пригодное альтернативное вещество для диспергирования, повышения растворимости или пролонгирования высвобождения активного ингредиента, предоставленный в настоящем описании, пропеллент в качестве растворителя; и/или поверхностно-активное вещество, такое как сорбитан триолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут быть микронизированы до размера, пригодного для доставки с помощью ингаляции, например, до 50 микрометров или менее или 10 микрометров или менее. Частицы таких размеров могут быть изготовлены с использованием способа измельчения, известного специалистам в данной области, например спирально-струйный помол, помол псевдоожиженного слоя на струйной мельнице, обработка сверхкритической жидкости для образования наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или распылительная сушка.
Капсулы, блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут входить в состав, содержащий порошковую смесь фармацевтических композиций, предоставленных в настоящем описании; пригодную порошковую основу, такую как лактоза или крахмал; и модификатор эффективности, такой как l-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата. Другие пригодные эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции для ингаляционного/интраназального введения могут дополнительно содержать пригодный ароматизатор, такой как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрия.
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции для местного введения могут входить в составы с немедленным высвобождением или модифицированным высвобождением, включая формы с отсроченным, замедленным, импульсным, контролируемым, направленным и запрограммированным высвобождением.
D. Модифицированное высвобождение
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции могут входить в состав лекарственной формы с модифицированным высвобождением. Как используют в настоящем описании, термин «модифицированное высвобождение» относится к лекарственной форме, в которой скорость или место высвобождения активного ингредиента(ов) отличаются от скорости и места высвобождения лекарственной формы с немедленным высвобождением при введении через один и тот же путь. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают лекарственные формы с отсроченным, увеличенным, пролонгированным, замедленным, импульсным или пульсирующим, контролируемым, ускоренным и быстрым, направленным, запрограммированным высвобождением и не распадающиеся в желудке. Фармацевтические композиции в лекарственные формы с модифицированным высвобождением могут быть изготовлены с использованием множества приемов и способов модифицированного высвобождения, известных специалистам в данной области, включая в качестве неограничивающих примеров приемы с матрицей с контролируемым высвобождением, приемы с осмотическим контролем высвобождения, приемы с многочастичным контролируемым высвобождением, ионообменные смолы, энтеросолюбильные покрытия, многослойные покрытия, микросферы, липосомы и их сочетания. Скорость высвобождения активного ингредиента(ов) также может быть модифицирована посредством изменения размеров частиц и полиморфизма активного ингредиента(ов).
Примеры с модифицированным высвобождением в качестве неограничивающих примеров включают примеры, описанные в патентах США № 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855; 6045830; 6087324; 6113943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267981; 6376461; 6419961; 6589548; 6613358 и 6699500.
1. Устройства с матрицей с контролируемым высвобождением
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции в лекарственной форме с модифицированным высвобождением могут быть изготовлены с применением устройства с матрицей с контролируемым высвобождением, известного специалистам в данной области (см., Takada et al. в «Encyclopedia of Controlled Drug Delivery», Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999).
В одном из вариантов осуществления предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции в лекарственной форме с модифицированным высвобождением формулируют с использованием устройства, содержащего поддающуюся эрозии матрицу, которая представляет собой водонабухаемые, эродируемые или растворимые полимеры, включая синтетические полимеры, и встречающиеся в природе полимеры и их производные, такие как полисахариды и белки.
Материалы, пригодные для образования поддающейся эрозии матрицы, включают в качестве неограничивающих примеров хитин, хитозан, декстран и пуллулан; gum agar, аравийскую камедь, камедь карайи, смолу плодоворожкового дерева, трагакантовую камедь, каррагенаны, гхатти камедь, гуаровую камедь, ксантановую камедь и склероглюкан; крахмалы, такие как декстрин и мальтодекстрин; гидрофильные коллоиды, такие как пектин; фосфатиды, такие как лецитин; альгинаты; альгинат пропиленгликоля; желатин; коллаген; и целлюлозные полимеры, такие как этилцеллюлоза (ЭЦ), метилэтилцеллюлоза (МЭЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), КМЭЦ, гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), ацетат целлюлозы (ЦА), пропионат целлюлозы (ЦП), бутират целлюлозы (ЦБ), ацетобутират целлюлозы (ЦАБ), CAP, ЦАТ, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), HPMCP, HPMCAS, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетотримеллитат (HPMCAT) и этилгидроксиэтилцеллюлоза (ЭГЭЦ); поливинилпирролидон; поливиниловый спирт; поливинилацетат; сложные эфиры глицерина и жирной кислоты; полиакриалмид; полиакриловую кислоту; сополимеры этакриловой кислоты или метакриловой кислоты (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); поли(2-гидроксиэтилметакрилат); полилактиды; сополимеры L-глутаминовой кислоты и этил-L-глутамата; деградируемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты; поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту; и другие производные акриловой кислоты, такие как гомополимеры и сополимеры бутилметакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, этилакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и (триметиламиноэтил)метакрилата хлорида.
В другом варианте осуществления фармацевтические композиции формулируют с устройством, представляющим собой неподдающуюся эрозии матрицу. Активный ингредиент(ы) растворен или диспергирован в инертной матрице и высвобождается прежде всего за счет диффузии через инертную матрицу при введении. Материалы, пригодные для использования в качестве не поддающейся эрозии матрицы, включают, но без ограничений, нерастворимые пластмассы, такие как полиэтилен, полипропилен, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, метилакрилат-метилметакрилатные сополимеры, этилен-винилацетатные сополимеры, этилен/пропиленовые сополимеры, этилен/этилакрилатные сополимеры, сополимеры винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлорид, этилен и пропилен, иономер полиэтилентерефталат, бутиловый каучук, эпихлоргидриновые каучуки, сополимер этилена/винилового спирта, терполимер этилена/винилацетата/винилового спирта, и этилен/винилоксиэтаноловый сополимер, поливинилхлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, натуральный каучук, силиконовый каучук, полидиметилсилоксаны, силикон карбонатные сополимеры и гидрофильные полимеры, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кросповидон, и сшитый частично гидролизованный поливинилацетат; жирные соединения, такие как карнаубский воск, микрокристаллический воск и триглицериды.
В системе с матрицей с контролируемым высвобождением желаемая кинетика высвобождения может контролироваться, например, за счет используемого типа полимера, вязкости полимера, размеров частиц полимера и/или активного ингредиента(ов), отношения активного ингредиента(ов) к полимеру и других эксципиентов в композициях.
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции в лекарственной форме с модифицированным высвобождением могут быть изготовлены с помощью способов, известных специалистам в данной области, включая прямое прессование, сухое или влажное гранулирование с последующим прессованием, гранулирование из расплава с последующим прессованием.
2. Устройства с осмотическим контролем высвобождения
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции в лекарственной форме с модифицированным высвобождением могут быть изготовлены с использованием устройства с осмотическим контролем высвобождения, включая однокамерную систему, двухкамерную систему, технологию асимметричной мембраны (AMT) и систему экструдирования ядра (ECS). В основном такие приемы содержат, по меньшей мере, два компонента: (a) ядро, которое содержит активный ингредиент(ы); и (b) полупроницаемая мембрана, по меньшей мере, с одним выходным отверстием, которая инкапсулирует ядро. Полупроницаемая мембрана контролирует приток воды к ядру из используемой водной среды с тем, чтобы вызвать высвобождение лекарственного средства посредством экструдирования через выходное отверстие(я).
В дополнение к активному ингредиенту(ам), ядро осмотического устройства необязательно содержит осмотическое вещество, которое создает движущую силу для переноса воды из используемой окружающей среды в ядро приспособления. Один класс осмотических веществ представляет собой водонабухаемые полимеры, которые также обозначают как «осмополимеры» и «гидрогели», включая в качестве неограничивающих примеров гидрофильные виниловые и акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция, полиэтиленоксид (ПЭО), полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль (ППГ), поли(2-гидроксиэтилметакрилат), поли(акриловую) кислоту, поли(метакриловую) кислоту, поливинилпирролидон (ПВП), сшитый ПВП, поливиниловый спирт (ПВС), ПВС/ПВП сополимеры, ПВС/ПВП сополимеры с гидрофобными мономерами, такими как метилметакрилат и винилацетат, гидрофильные полиуретаны, содержащие большие ПЭО блоки, кроскармеллозу натрия, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) и карбоксиэтилцеллюлозу (КЭЦ), альгинат натрия, поликарбофил, желатин, ксантановую камедь и крахмалгликолят натрия.
Другие классы осмотических веществ представляют собой осмогены, которые способны впитывать воду, чтобы влиять на градиент осмотического давления через барьер окружающей оболочки. Пригодные осмогены включают в качестве неограничивающих примеров неорганические соли, такие как сульфат магния, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид лития, сульфат калия, фосфаты калия, карбонат натрия, сульфит натрия, сульфат лития, хлорид калия и сульфат натрия; сахара, такие как декстроза, фруктоза, глюкоза, инозит, лактоза, мальтоза, маннит, раффиноза, сорбит, сахароза, трегалоза и ксилит; органические кислоты, такие как аскорбиновая кислота, бензойная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, себациновая кислота, сорбиновая кислота, адипиновая кислота, эдетовая кислота, глутаминовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, янтарная кислота и винная кислота; мочевина; и их смеси.
Осмотические вещества с различными скоростями растворения можно использовать для того, чтобы влиять на скорость начальной доставки активного ингредиента(ов) из лекарственной формы. Например, аморфные сахара, такие как Mannogeme EZ (SPI Pharma, Lewes, DE), можно использовать для обеспечения более быстрой доставки в течение первой пары часов для быстрого создания желаемого терапевтического эффекта и постепенного и непрерывного высвобождения оставшегося количества для поддержания желаемого уровня терапевтического или профилактического эффекта на протяжении длительного периода времени. В этом случае активный ингредиент(ы) высвобождается с такой скоростью, чтобы заместить количество метаболизируемого и экскретируемого активного ингредиента.
Ядро также может включать широкий спектр эксципиентов и носителей, как описано в настоящем описании, для увеличения эффективности лекарственной формы или для поддержания стабильности или обработки.
Материалы, пригодные для создания полупроницаемой мембраны, включают различные виды акриловых полимеров, виниловых полимеров, простых эфиров, полиамидов, сложных полиэфиров и производных целлюлозных полимеров, которые являются водопроницаемыми и водонерастворимыми при физиологически значимых pH или способны становиться водонерастворимыми с помощью химической модификации, такой как сшивка. Примеры полимеров, пригодных для образования покрытия, включают пластифицированные, непластифицированные и усиленный ацетат целлюлозы (ЦА), диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, ЦА пропионат, нитрат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы (ЦАБ), ЦА этилкарбамат, CAP, ЦА метилкарбамат, ЦА сукцинат, ацетотримеллитат целлюлозы (ЦАТ), ЦА диметиламиноацетат, ЦА этилкарбонат, ЦА хлорацетат, ЦА этилоксалат, ЦА метилсульфонат, ЦА бутилсульфонат, ЦА п-толуолсульфонат, агар ацетат, триацетат амилозы, бета глюкан ацетат, бета глюкан триацетат, ацетальдегид диметилацетат, триацетат смолы плодоворожкового дерева, гидроксилированный этилен-винилацетат, ЭЦ, ПЭГ, ППГ, ПЭГ/ППГ сополимеры, ПВП, ГЭЦ, ГПЦ, КМЦ, КМЭЦ, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, поли(акриловые) кислоты и сложные эфиры и поли(метакриловые) кислоты и сложные эфиры и их сополимеры, крахмал, декстран, декстрин, хитозан, коллаген, желатин, полиалкены, простые полиэфиры, полисульфоны, простые полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалиды, сложные и простые поливиниловые эфиры, натуральные воски и синтетические воски.
Полупроницаемая мембрана также может представлять собой гидрофобную микропористую мембрану, где поры в значительной степени заполнены газом и не увлажнены водной средой, но проницаемы для водяного пара, как раскрыто в патенте США № 5798119. Такая гидрофобная, но проницаемая для водяного пара мембрана обычно состоит из гидрофобных полимеров, таких как полиалкены, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, производные полиакриловой кислоты, простые полиэфиры, полисульфоны, простые полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалиды, поливинилиденфторид, сложные и простые поливиниловые эфиры, природные воски и синтетические воски.
Выходное отверстие(я) в полупроницаемой мембране может быть образовано после нанесения покрытия с помощью механического или лазерного высверливания. Выходное отверстие(я) также может быть образовано in situ посредством эрозии пробки из водорастворимого материала или посредством пролома в самой тонкой части мембраны над вдавливанием в ядре. Кроме того, выходные отверстия могут быть образованы в ходе процесса нанесения покрытия, как в случае покрытия асимметричной мембраной такого типа, который раскрыт в патентах США № 5612059 и 5698220.
Общее количество высвобождаемого активного ингредиента(ов) и скорость высвобождения значительной степени могут модулироваться за счет толщины и пористости полупроницаемой мембраны, состава ядра и количества, размера и расположения выходных отверстий.
Фармацевтические композиции в лекарственной форме с осмотическим контролем высвобождения дополнительно могут содержать дополнительные традиционные эксципиенты, как описано в настоящем описании, для поддержания эффективности или обработки состава.
Лекарственные формы с осмотическим контролем высвобождения могут быть изготовлены в соответствии с традиционными способами и технологиями, известными специалистам в данной области (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).
В определенных вариантах осуществления предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции входят в состав лекарственной формы с AMT контролируемым высвобождением, которая содержит асимметричную осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, содержащее активный ингредиент(ы) и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты. См. патент США № 5612059 и WO 2002/17918. Лекарственные формы с AMT контролируемым высвобождением могут быть изготовлены в соответствии с традиционными способами и технологиями, известными специалистам в данной области, включая прямое прессование, сухое гранулирование, влажное гранулирование и способ нанесения покрытия окунанием.
В определенном варианте осуществления предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции входят в состав лекарственной формы с ESC контролируемым высвобождением, которая содержит осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, содержащее активный ингредиент(ы), гидроксилэтилцеллюлозу и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты.
3. Устройства с контролируемым высвобождением отдельных частиц
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции в лекарственной форме с модифицированным высвобождением могут быть изготовлены в виде устройства с контролируемым высвобождением отдельных частиц, которое содержит множество частиц, гранул или пеллет, в диапазоне приблизительно от 10 мкм приблизительно до 3 мм, приблизительно от 50 мкм приблизительно до 2,5 мм или приблизительно от 100 мкм до 1 мм в диаметре. Такое множество частиц может быть создано с помощью процессов, известных специалистам в данной области, включая влажное и сухое гранулирование, экструзию/сферонизацию, спрессовывание катком, плавление-замораживание и напыление покрытия на затравочные ядра. См., например, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; и Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989.
Другие эксципиенты, описанные в настоящем описании, могут быть смешаны с фармацевтическими композициями, чтобы способствовать обработке и формированию множества частиц. Полученные частицы сами могут составить многочастичное приспособление или могут быть покрыты различными пленкообразующими материалами, такими как энтеросолюбильные полимеры, водонабухаемые и водорастворимые полимеры. Множество частиц может быть дополнительно обработано в виде капсулы или таблетки.
4. Направленная доставка
Предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции также могут входить в состав, направленный на конкретную ткань, рецептор или другую область в организме субъекта, подлежащего лечению, включая системы доставки, основанные на липосомах, повторно запечатанных эритроцитах и антителах. Примеры включают в качестве неограничивающих примеров патенты США № 6316652; 6274552; 6271359; 6253872; 6139865; 6131570; 6120751; 6071495; 6060082; 6048736; 6039975; 6004534; 5985307; 5972366; 5900252; 5840674; 5759542 и 5709874.
Способы применения
В одном из вариантов осуществления предоставлен способ лечения, предотвращения или облегчения одного или нескольких симптомов расстройства или заболевания, связанного с CRTH2 и/или одним или несколькими другими рецепторами PGD2, посредством введения субъекту, который имеет такое состояние или заболевание или подозревается в их наличии, терапевтически эффективного количества аминовой соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты, или ее фармацевтически приемлемого гидрата или сольвата, или их фармацевтической композиции.
В других вариантах осуществления предоставлен способ лечения, предотвращения или облегчения одного или нескольких симптомов заболевания или расстройства, ответственного за модуляцию CRTH2 и/или одного или нескольких других рецепторов PGD2, включающий введение субъекту, который имеет такое состояние или заболевание или подозревается в их наличии, терапевтически эффективного количества одной или нескольких аминовых солей или составов, предоставленных в настоящем описании.
В еще одном варианте осуществления предоставлен способ лечения, предотвращения или облегчения одного или нескольких симптомов заболевания или расстройства, опосредованного CRTH2 и/или одним или несколькими другими рецепторами PGD2, включающий введение субъекту, который имеет такое состояние или заболевание или подозревается в их наличии, терапевтически эффективного количества одной или нескольких аминовых солей или составов, предоставленных в настоящем описании.
В еще одном варианте осуществления предоставлен способ лечения, предотвращения или облегчения одного или нескольких симптомов заболевания, связанного с эозинофилами, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества аминовой соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты, или ее фармацевтически приемлемого гидрата или сольвата, или их фармацевтической композиции.
В еще одном варианте осуществления предоставлен способ лечения, предотвращения или облегчения одного или нескольких симптомов заболевания, связанного с базофилами, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества аминовой соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты, или ее фармацевтически приемлемого гидрата или сольвата, или их фармацевтической композиции.
В другом варианте осуществления предоставлен способ лечения, предотвращения или облегчения одного или нескольких симптомов воспалительного заболевания, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества аминовой соли, {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты, или ее фармацевтически приемлемого гидрата или сольвата, или их фармацевтической композиции.
Расстройства и заболевания, поддающиеся лечению одной или несколькими аминовыми солями, предоставленными в настоящем описании, включают в качестве неограничивающих примеров (1) воспалительные или аллергические заболевания, включая системные анафилактические и гиперсенситивные расстройства, атопический дерматит, крапивницу, аллергии на лекарственные средства, аллергии на укусы насекомых, аллергии на пищу (включая глютеиновую болезнь и т.п.) и мастоцитоз; (2) воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона, язвенный колит, илеит и энтерит; (3) васкулит и синдром Бехчета; (4) псориаз и воспалительные дерматозы, включая дерматит, экзему, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивницу, вирусные кожные патологии, включая патологии, развивающиеся при инфекции папилломавирусом, ВИЧ или ВЛР, бактериальных, грибковых и других паразитарных кожных патологиях и кожную форму красной волчанки; (5) астму и респираторные аллергические заболевания, включая аллергическую астму, аллергический ринит, отит среднего уха, астму напряжения, аллергический конъюнктивит, гиперсенситивные легочные заболевания и хроническое обструктивное заболевание легких; (6) аутоиммунные заболевания, включая артрит (включая ревматоидный и псориатический), системную красную волчанку, диабет I типа, миастению, рассеянный склероз, болезнь Грейвса и гломерулонефрит; (7) отторжение трансплантата (включая отторжение аллотрансплантата и реакцию «трансплантат-против-хозяина»), например отторжение трансплантата кожи, отторжение трансплантата солидного органа, отторжение трансплантата костного мозга; (8) лихорадку; (9) сердечно-сосудистые расстройства, включая острую сердечную недостаточность, гипотензию, гипертензию, стенокардию, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, болезнь коронарных артерий, рестеноз и васкулярный стеноз; (10) цереброваскулярные расстройства, включая черепно-мозговую травму, инсульт, ишемическое реперфузионное повреждение и аневризму; (11) раковые опухоли молочной железы, кожи, простаты, шейки матки, матки, яичника, яичка, мочевого пузыря, легкого, печени, глотки, ротовой полости, толстой кишки и желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, желудка, поджелудочной железы), мозга, щитовидной железы, крови и лимфатической системы; (12) фиброз, заболевания соединительной ткани и саркоидоз, (13) генитальные и репродуктивные состояния, включая эректильную дисфункцию; (14) желудочно-кишечные расстройства, включая гастрит, язвы, тошноту, панкреатит и рвоту; (15) неврологические расстройства, включая болезнь Альцгеймера; (16) расстройства сна, включая бессонницу, нарколепсию, синдром апноэ во сне и синдром Пиквика; (17) боль; (18) почечные расстройства; (19) глазные нарушения, включая глаукому; и (20) инфекционные заболевания, включая ВИЧ.
В определенных вариантах осуществления заболевание выбрано из группы, состоящей астмы, аллергической астмы, астмы напряжения, аллергического ринита, многолетнего аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности, контактного дерматита, конъюнктивита, аллергического конъюнктивита, эозинофильного бронхита, пищевых аллергий, эозинофильного гастроэнтерита, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, мастоцитоза, гипер IgE синдрома, системной красной волчанки, псориаза, акне, рассеянного склероза, отторжения аллотрансплантата, реперфузионного повреждения, хронического обструктивного заболевания легких, синдрома Чарга-Штраусса, синусита, базофильного лейкоза, хронической крапивницы, базофильного лейкоцитоза, псориаза, экземы, ХОЛР (хронического обструктивного легочного расстройства), артрита, ревматоидного артрита, псориатического артрита и остеоартрита.
В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой астму, астму напряжения, аллергический ринит, атопический дерматит, хроническое обструктивное заболевание легких или аллергический конъюнктивит.
В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой синдром Чарга-Штраусса или синусит.
В зависимости от заболевания, подлежащего лечению, и состояния субъекта, аминовые соли или составы, предоставленные в настоящем описании, могут быть введены пероральным, парентеральным (например, внутримышечным, интраперитонеальным, внутривенным, внутрь полости, интрацистернальным введением или инфузией, подкожной инъекцией или имплантатом), ингаляционным, назальным, вагинальным, ректальным, сублингвальным или местным (например, чрескожным или местным) путем введения и могут входить в состав по отдельности или вместе, в подходящей единице дозирования с фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и носителями, подходящими для каждого пути введения. Также предоставлено введение аминовых солей, предоставленных в настоящем описании, в депонирующем составе, в котором активный ингредиент высвобождается через предопределенный период времени.
При терапии, предупреждении или облегчении одного или нескольких симптомов астмы, аллергического ринита, экземы, псориаза, атопического дерматита, лихорадки, сепсиса, системной красной волчанки, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, атеросклероза, отторжения трансплантата, воспалительного заболевания кишечника, рака или других состояний, расстройств или заболеваний, связанных с CRTH2 и/или одним или несколькими другими рецепторами PGD2, соответствующий уровень дозирования, как правило, составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг на кг массы тела пациента в день (мг/кг в день), приблизительно от 0,01 приблизительно до 75 мг/кг в день, приблизительно от 0,1 приблизительно до 50 мг/кг в день, приблизительно от 0,5 приблизительно до 25 мг/кг в день или приблизительно от 1 приблизительно до 20 мг/кг в день, который может быть введен одной или несколькими дозами. В пределах этого диапазона дозирование может составлять от 0,005 до 0,05, от 0,05 до 0,5, или от 0,5 до 5,0, от 1 до 15, от 1 до 20 или от 1 до 50 мг/кг в день. В определенных вариантах осуществления уровень дозирования составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг в день. В определенных вариантах осуществления уровень дозирования составляет приблизительно от 0,01 приблизительно до 75 мг/кг в день. В определенных вариантах осуществления уровень дозирования составляет приблизительно от 0,1 приблизительно до 50 мг/кг в день. В определенных вариантах осуществления уровень дозирования составляет приблизительно от 0,5 приблизительно до 25 мг/кг в день. В определенных вариантах осуществления уровень дозирования составляет приблизительно от 1 приблизительно до 20 мг/кг в день.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут быть предоставлены в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, в частности приблизительно 1, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 50, приблизительно 75, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 400, приблизительно 500, приблизительно 600, приблизительно 750, приблизительно 800, приблизительно 900 и приблизительно 1000 мг активного ингредиента для симптоматического подбора дозировки пациенту, подлежащему лечению. Композиции можно вводить при режиме от 1 до 4 раз в день, включая один, два, три раза и четыре раза в день.
однако следует понимать, что конкретный уровень дозы и частота дозирования для конкретного пациента могут меняться и будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболической стабильности и длительности действия того соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, способа и времени введения, скорости экскреции, сочетания лекарственных средств, тяжести конкретного состояния и хозяина, подлежащего терапии.
Также предоставлен способ модулирования CRTH2 и/или одного или нескольких других рецепторов PGD2, включающий контакт рецептора(ов) с одной или несколькими аминовыми солями или композициями, предоставленными в настоящем описании. В одном из вариантов осуществления рецептор(ы) экспрессируется клеткой.
Предоставленные в настоящем описании аминовые соли также могут быть комбинированы или использоваться в сочетании с другими веществами, полезными при терапии, предотвращении или облегчении одного или нескольких симптомов заболеваний или состояний, для которых предоставленные в настоящем описании аминовые соли являются полезными, включая астму, аллергический ринит, экзему, псориаз, атопический дерматит, лихорадку, сепсис, системную красную волчанку, диабет, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, атеросклероз, отторжение трансплантата, воспалительное заболевание кишечника, рак и отмеченные выше патологии.
Такие другие вещества или лекарственные средства могут быть введены через путь и в количестве, общеупотребительных для них, одновременно или последовательно с аминовой солью, предоставленной в настоящем описании. Когда предоставленная в настоящем описании аминовая соль используется одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства, в дополнение к предоставленной в настоящем описании аминовой соли, может использоваться, но не является необходимой. Таким образом, предоставленные в настоящем описании фармацевтические композиции включают фармацевтические композиции, которые также содержат один или несколько других активных ингредиентов или терапевтические средства, в дополнение к аминовой соли, предоставленной в настоящем описании.
Массовое отношение предоставленной в настоящем описании аминовой соли ко второму активному ингредиенту может меняться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, для каждого будет использоваться эффективная доза. Таким образом, например, когда предоставленная в настоящем описании аминовая соль находится в сочетании с НПВП, массовое отношение предоставленной в настоящем описании аминовой соли к НПВП может находиться в пределах приблизительно от 1000:1 приблизительно до 1:1000 или приблизительно от 200:1 приблизительно до 1:200. Сочетания предоставленного в настоящем описании амина и других активных ингредиентов, как правило, также будет находиться в рамках указанного выше предела, но в каждом случае должна использоваться эффективная доза каждого активного ингредиента.
ПРИМЕРЫ
Аминовые соли кислоты формулы I в следующих примерах охарактеризованы с помощью ядерной магнитной резонансной спектроскопии (ЯМР), рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), термогравиметрии (TGA) и сканирующей электронной микроскопии (SEM).
Все 1H ЯМР спектры записывали при 300 МГц на ЯМР Bruker Instruments, если не указано иначе. Константы взаимодействия (J) приведены в Герцах (Гц) и пики перечислены по отношению к TMS (δ 0,00 м.д.).
Данные рентгеновской порошковой дифракции записывали на рентгеновском порошковом дифрактометре Rigaku MiniFlex (Rigaku Americas, The Woodlands, TX). Излучение было CuKa (40 кВ, 40 мА). Данные собирали при комнатной температуре от 3 до 45 градусов два тета при 0,02 градусах на стадию и 0,6 с на стадию. Образцы подготавливали на стеклянных держателях образцов в виде тонкого слоя порошкового материала без растворителя.
Дифференциальную сканирующую калориметрию проводили с использованием Mettler 850, TA 2920. Образцы помещали в герметичные алюминиевые лотки для анализа и использовали пустой алюминиевый лоток в качестве эталона. Скорость нагревания 10°C/мин использовали для температурного диапазона от 30°C до 280°C.
Термогравиметрический анализ также проводили на Mettler 850, TA 2920. Образцы помещали в керамический или алюминиевый лоток для образцов. Скорость нагревания 20°C/мин использовали для температурного диапазона от 20°C до 600°C.
Средний размер частиц твердых аминовых солей определяли с использованием сканирующей электронной микроскопии.
Пример 1
Выбор основы для соли 4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил)уксусной кислоты
Проводили скрининг свободной кислоты {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты с двадцатью двумя фармацевтически приемлемыми основами и результаты объединили в таблице 1, вместе с их растворимостью в воде. Из участвовавших в скрининге оснований этилендиамин, пиперазин, бензатин и холин образовывали кристаллические твердые вещества, пригодные для фармацевтических составов, и использовались, как описано в настоящем описании.
Пример 2
Получение этилендиаминовой соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты
Смесь {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты (25,2 мг, 0,05 ммоль) и этилендиамина (1,68 мг, 0,03 ммоль) в этаноле (1,1 мл) нагревали при температуре флегмы для получения прозрачного раствора. Затем прозрачному раствору давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Осадок собирали с помощью фильтрации, промывали в 0,5 мл EtOH/гептана (1:1, об./об.) и сушили при температуре окружающей среды под вакуумом с получением пластинчатых кристаллов (20,1 мг) (фиг. 5).
Стехиометрию этаноламиновой соли определяли с использованием 1H ЯМР (фиг. 1). Этилендиаминовая соль кислоты формулы I содержит приблизительно два молярных эквивалента кислоты и один молярный эквивалент этилендиамина. На два молярных эквивалента этанола приходится приблизительно один молярный эквивалент этанола в кристаллической соли. Кристаллическая этилендиаминовая соль содержит приблизительно 4% этанола. Рентгеновская порошковая дифрактограмма этилендиаминовой соли, приведенная на фиг. 2, обладает характеристическим XRP дифракционным пиком, появляющимся в области при 5,9° два-тета угла. Это подтверждает то, что этилендиаминовая соль является кристаллическим материалом.
Дифференциальная сканирующая калориметрическая термограмма этилендиаминовой соли приведена на фиг. 3. Этилендиаминовая соль дает эндотермы при пиковой температуре 123,1°C и температуре начала разложения 114,1°C и пиковой температуре 216,0°C и температуре начала разложения 212,1°C.
ТАБЛИЦА 1
Скрининг основ
Основа Результат Растворимость в воде при 25°C (мг/мл)
Этилендиамин Кристаллическое твердое вещество 5,8
Пиперазин Кристаллическое твердое вещество 5,4
Бензатин Кристаллическое твердое вещество 0,08
Холин Кристаллическое твердое вещество 24,0
Гидроксид натрия Низкая растворимость  
Гидроксид калия Низкая растворимость  
Гидроксид кальция Низкая растворимость  
Диэтаноламин Растворимый  
Этаноламин Растворимый  
N-метил-D-глюкамин Обедненная кристаллическая соль  
1-(2-гидроксиэтил)пирролидин Растворимый  
L-лизин Образовано очень мало кристаллической соли  
L-аргинин Низкая растворимость  
Аммиак Образовано очень мало кристаллической соли  
Деанол Образовано очень мало кристаллической соли  
Диэтиламин Плохая кристаллическая соль  
2-(диэтиламино)этанол Образовано очень мало кристаллической соли  
Пиррол Образовано очень мало кристаллической соли  
Гидроксид магния Образовано очень мало кристаллической соли  
4-(2-гидроксиэтил)морфолин Плохая кристаллическая соль  
Триэтаноламин Образовано очень мало кристаллической соли  
Трометамин Плохая кристаллическая соль  
Термограмма термогравиметрического анализа приведена на фиг. 4. Этилендиаминовая соль показала небольшую потерю массы до 75°C и потерю 3,951% массы между 125°C и 150°C, что согласуется с наблюдениями из 1H ЯМР характеристики (фиг. 1), указывающей, что кристаллическая этилендиаминовая соль содержит приблизительно 4% этанола.
Другие системы растворителей также рассматривали для получения кристаллической этилендиаминовой соли кислоты формулы I. Результаты объединены в таблице 2.
ТАБЛИЦА 2
Скрининг растворителей для этилендиаминовой соли
Система растворителей Результаты
Метилэтилкетон (MEK) Растворимое твердое вещество
MeOH Растворимое твердое вещество
EtOH Кристаллическое твердое вещество
Ацетон Нерастворимое твердое вещество
Метилизобутилкетон (MIBK) Растворимое твердое вещество
Пример 3
Получение пиперазиновой соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил)уксусной кислоты
Смесь {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты (25,0 мг, 0,05 ммоль) и пиперазина (2,38 мг, 0,03 ммоль) в этаноле (1,1 мл) нагревали при температуре флегмы для получения прозрачного раствора. Затем прозрачному раствору давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Осадок собирали с помощью фильтрации, промывали в 0,5 мл трет-бутилметилового эфира (TBME) и сушили при температуре окружающей среды под вакуумом с получением игловидных кристаллов (21,7 мг) (фиг. 10).
Стехиометрию пиперазиновой соли определяли с использованием 1H ЯМР (фиг. 6). Пиперазиновая соль кислоты формулы I содержит приблизительно два молярных эквивалента кислоты и один молярный эквивалент пиперазина.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма пиперазиновой соли, приведенная на фиг. 7, обладает характеристическими XRP дифракционными пиками, появляющимися в области при 10,7, 15,9, 22,3 и 24,0° два-тета угла. Это подтверждает то, что пиперазиновая соль представляет собой кристаллический материал.
DSC термограмма пиперазиновой соли приведена на фиг. 8. Пиперазиновая соль дает сильную эндотерму при пиковой температуре 223,2°C и температуре начала разложения 219,3°C и слабую эндотерму при пиковой температуре 202,6°C и температуре начала разложения 198,4°C.
Термограмма термогравиметрического анализа пиперазиновой соли приведена на фиг. 9. Этилендиаминовая соль показала легкую потерю массы до 75°C и потерю 3,951% массы между 125 и 150°C.
Другие системы растворителей также оценивали для получения кристаллической пиперазиновой соли кислоты формулы I. Результаты объединены в таблице 3.
ТАБЛИЦА 3
Скрининг растворителей для пиперазиновой соли
Система растворителей Результаты
EtOh Кристаллическое твердое вещество
Ацетон Нерастворимый
ТГФ Кристаллическое твердое вещество
EtOH/H2O Кристаллическое твердое вещество
Метилэтилкетон (MEK) Нерастворимый
Изопропанол (IPA) Нерастворимый
Ацетонитрил Нерастворимый
Пример 4
Получение бензатиновой соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты
Смесь {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты (250,0 мг, 0,5 ммоль) и бензатина (134,4 мг, 0,56 ммоль) в этаноле (3,0 мл) нагревали при температуре флегмы с получением прозрачного раствора. Затем прозрачному раствору давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Осадок собирали с помощью фильтрации, промывали в 2 мл IPA/гептана (1:1, об./об.) и сушили под вакуумом с получением твердого вещества с палочковидными кристаллами (256,8 мг) (фиг. 14).
Стехиометрию бензатиновой соли определяли с использованием 1H ЯМР (фиг. 11). Бензатиновая соль кислоты формулы I содержит приблизительно два молярных эквивалента кислоты и один молярный эквивалент бензатина.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма бензатиновой соли, приведенная на фиг. 12, обладает характеристическими XRP дифракционными пиками, появляющимися в области при 8,0, 11,5, 16,0, 17,5 и 23,4° два-тета угла. Это подтверждает то, что бензатиновая соль представляет собой кристаллический материал.
DSC термограмма бензатиновой соли приведена на фиг. 13. Бензатиновая соль дает сильную эндотерму при пиковой температуре 155,8°C и температуре начала разложения 154,2°C.
Пример 5
Получение холиновой соли (4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты
Смесь {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты (249,5 мг, 0,5 ммоль) и холина (69,4 мг, 0,58 ммоль) в IPA (3,5 мл) нагревали при температуре флегмы с получением прозрачного раствора. Затем полученному прозрачному раствору давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 2 часов. Осадок собирали с помощью фильтрации, промывали в 2 мл IPA/гептана (1:1, об./об.) и сушили при температуре окружающей среды под вакуумом с получением твердого вещества с палочковидными и ромбовидным кристаллами (232 мг) (фиг. 19).
Стехиометрию холиновой соли определяли с помощью 1H ЯМР (фиг. 15). Холиновая соль кислоты формулы I содержит приблизительно один молярный эквивалент кислоты и один молярный эквивалент холина.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма холиновой соли, приведенная на фиг. 16, обладает характеристическими XRP дифракционными пиками, появляющимися в области при 6,5, 19,6, 20,0, 21,9 и 26,4° два-тета угла. Это подтверждает то, что холиновая соль представляет собой кристаллический материал.
DSC термограмма холиновой соли приведена на фиг. 17. Холиновая соль дает сильную эндотерму при пиковой температуре 194,8°C и температуре начала разложения 192,6°C.
Термограмма термогравиметрического анализа холиновой соли приведена на фиг. 18. Холиновая соль почти не проявляет потерь массы до 200°C.
Другие системы растворителей также оценивали для получения кристаллической холиновой соли кислоты формулы I. Результаты объединены в таблице 4.
ТАБЛИЦА 4
Скрининг растворителей для холиновой соли
Система растворителей Результаты
IPA/H2O Растворимое твердое вещество
IPA Кристаллическое твердое вещество
EtOH Растворимое твердое вещество
EtOH/H2O Растворимое твердое вещество
Пример 6
Анализ конкурирующего радиолигандного связывания
Аффинность и избирательность связывания предоставленных в настоящем описании аминовых солей 4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты оценивали с использованием анализа конкурирующего радиолигандного связывания со стабильно трансфицированными клеточными линиями, экспрессирующими CRTH2 или DP1.
Простагландин D2 и 13,14-дигидро-15-кето PGD2 получали от Cayman Chemical (Ann Arbor, MI). Радиомеченый PGD2 (5,6,8,9,12,14,15-3H(N)) со специфической активностью 160 Ки/ммоль получали от PerkinElmer (Boston, MA). Клеточную среду для культивирования RPMI 1640, HEPES буфер, фосфатно-солевой буфер (PBS), L-глутамин и раствор пенициллина-стрептомицина получали от Mediatech Inc. (Herndon, VA). Фетальную телячью сыворотку (FCS) получали от Cambrex (Walkersville, MD). Пуромицин получали от Invitrogen (San Diego, CA). Поли(этиленимин) (PEI) получали из Acros Organics (Morris Plains, NJ). Очищенные моноклональные крысиные антитела против CRTH2 человека (BM16), крысиные IgG2a, κ, (клон R35-95), и козьи противокрысиные Ig-FITC получали от Becton Dickinson Biosciences (San Diego, CA). BSA (фракция V) и азид натрия получали от Sigma Chemical Company (St. Louis).
CRTH2 и DP1 стабильные клеточные линии создавали в соответствии с процедурой, описанной авторами Sugimoto et al. (J. Pharm. Exp. Therap. 2003, 305, 347-352). Эти клеточные линии поддерживали в среде для культивирования RPMI 1640, содержащей HEPES буфер (25 мМ), FCS (10%), L-глутамин (2 мМ), пенициллин (10 МЕ/мл), стрептомицин (100 мкг/мл) и пуромицин (1 мкг/мл).
Периодически наблюдали за экспрессией CRTH2 на поверхностях клеток трансфицированных клеточных линий в процессе культивирования и перед каждым анализом конкурирующего радиолигандного связывания. Клетки, экспрессирующие CRTH2, и нетрансфицированные клетки инкубировали на льду или с очищенными антителами против CRTH2 (клон BM 16) или с изотипичными контрольными антителами (крысиный IgG2a, κ) в течение 15 мин. Затем клетки промывали в 2 мл FACS буфера (PBS, содержащий 1% BSA (фракция V) и 0,1% азида натрия. Клетки последовательно инкубировали на льду с FITC-конъюгированными противокрысиными антителами (козьи противокрысиные Ig-FITC). Затем промывали холодным FACS буфером, клетки анализировали с использованием анализатора FACScan II и программного обеспечения CellQuest, которые получали из Becton Dickinson (Mountain View, CA).
Функциональность рецепторных трансфектантов также оценивали с помощью прямого измерения кальциевой активации в ответ на PGD2, как описано (Sugimoto et al., J. Pharm. Exp. Therap. 2003, 305, 347-352; Sugimoto et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 524, 30-37).
Анализы радиолигандного связывания выполняли в соответствии с способами Sugimoto et al. (J. Pharm. Exp. Therap. 2003, 305, 347-352; Eur. J. Pharmacol. 2005, 524, 30-37). Тестируемые соединения растворяли в DMSO при концентрации 100 мМ в качестве основных растворов. Серийные разведения от 10 мкМ выполняли в связывающем буфере перед анализом. Трансфицированные клетки ресуспендировали в связывающем буфере (50 мМ Tris-HCl, 40 мМ MgCl2 и 0,1% бычьего сывороточного альбумина, при pH 7,4) при концентрации 4×106/мл при комнатной температуре. Затем трансфицированные клетки высевали в U-донные полипропиленовые 96-луночные планшеты (Fisher) посредством добавления 50 мкл клеточной суспензии, с последующим добавлением 10 мкл 3H-PGD2, по 10 мкл растворов тестируемых соединений с серийными концентрациями или контролей, 30 мкл связывающего буфера, чтобы довести конечный объем до 100 мкл. Конечная концентрация 3H-PGD2 в каждой лунке составляла 1 нМ. После инкубирования в течение 1 часа при комнатной температуре и бережном встряхивании клеточную суспензию переносили в фильтровальные планшеты (Millipore, MA), которые предварительно увлажняли 0,5% PEI буфером. Клеточные осадки промывали три раза в связывающем буфере и планшетам позволяли сохнуть на воздухе. Сцинтиллятор (50 мкл; Microscint™ 20, Perkin Elmer, Boston, MA) добавляли в каждую лунку и считали радиоактивность на TopCount (Packard Bioscience, Meriden, CT). Анализ данных выполняли с использованием графической программы Prizm™ (GraphPad Software Inc., San Diego, CA). Как показано на фиг. 20 и 21, 4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусная кислота формулы I и ее фармацевтически приемлемые соли обладают высокой аффинностью и избирательностью связывания с CRTH2.
Приведенные выше примеры предоставлены для того, чтобы дать людям с обыкновенными навыками в данной области полное раскрытие и описание того, как изготовить и использовать варианты осуществления, и не предназначены для ограничения области раскрытия. Предполагается, что модификации вышеописанных способов исполнения раскрытия, которые являются очевидными для профессионалов в данной области, находятся в пределах области следующих пунктов формулы изобретения. Все процитированные в этом описании публикации, патенты и патентные заявки включены в настоящий документ в качестве ссылки, как если бы для каждой такой заявки, патента или патентной заявки специально и отдельно было указано, что она включена в настоящий документ в качестве ссылки.

Claims (43)

1. Фармацевтически приемлемая соль в кристаллической форме, содержащая фармацевтически приемлемый амин и {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусную кислоту формулы I
Figure 00000002

где фармацевтически приемлемый амин представляет собой этилендиамин, пиперазин, бензатин или холин.
2. Фармацевтически приемлемая соль, содержащая фармацевтически приемлемый амин и {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусную кислоту формулы I
Figure 00000003

где фармацевтически приемлемый амин представляет собой этилендиамин, пиперазин, бензатин или холин.
3. Соль по п.1 или 2, где фармацевтически приемлемый амин представляет собой этилендиамин.
4. Соль по п.3, содержащая приблизительно два молярных эквивалента кислоты формулы I и приблизительно один молярный эквивалент этилендиамина.
5. Соль по п.3, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, показанной на фиг.2, где рентгеновская порошковая дифрактограмма получена с использованием источника излучения CuKα.
6. Соль по п.3, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пик в области приблизительно при 5,9° 2θ угла, где рентгеновская порошковая дифрактограмма получена с использованием источника излучения CuKα.
7. Соль по п.3, характеризующаяся дифференциальной сканирующей калориметрической термограммой, показанной на фиг.3.
8. Соль по п.3, характеризующаяся DSC-термограммой с эндотермой при пиковой температуре приблизительно 123°С и температуре начала разложения приблизительно 114°С.
9. Соль по п.3, характеризующаяся DSC-термограммой с эндотермой при пиковой температуре приблизительно 216°С и температуре начала разложения приблизительно 212°С.
10. Соль по п.3, характеризующаяся растворимостью в воде приблизительно 6 мг/мл при 25°С.
11. Соль по п.1 или 2, где фармацевтически приемлемый амин представляет собой пиперазин.
12. Соль по п.11, содержащая приблизительно два молярных эквивалента кислоты формулы I и приблизительно один молярный эквивалент пиперазина.
13. Соль по п.11, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, показанной на фиг.7, где рентгеновская порошковая дифрактограмма получена с использованием источника излучения CuKα.
14. Соль по п.Н, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пик в области приблизительно при 10,7, 15,9, 22,3 и 24,0° 2θ угла, где рентгеновская порошковая дифрактограмма получена с использованием источника излучения CuKα.
15. Соль по п.11, характеризующаяся дифференциальной сканирующей калориметрической термограммой, показанной на фиг.8.
16. Соль по п.11, характеризующаяся DSC-термограммой с эндотермой при пиковой температуре приблизительно 203°С и температуре начала разложения приблизительно 198°С.
17. Соль по п.11, характеризующаяся DSC-термограммой с эндотермой при пиковой температуре приблизительно 223°С и температуре начала разложения приблизительно 219°С.
18. Соль по п.11, характеризующаяся растворимостью в воде приблизительно 5 мг/мл при 25°С.
19. Соль по п.1 или 2, где фармацевтически приемлемый амин представляет собой бензатин.
20. Соль по п.19, содержащая приблизительно два молярных эквивалента кислоты формулы I и приблизительно один молярный эквивалент бензатина.
21. Соль по п.19, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, показанной на фиг.12, где рентгеновская порошковая дифрактограмма получена с использованием источника излучения CuKα.
22. Соль по п.19 характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пики в области приблизительно при 8,0, 11,5, 16,0, 17,5 и 23,4° 2θ угла, где рентгеновская порошковая дифрактограмма получена с использованием источника излучения CuKα.
23. Соль по п.19, характеризующаяся дифференциальной сканирующей калориметрической термограммой, показанной на фиг.13.
24. Соль по п.19, характеризующаяся DSC-термограммой с эндотермой при пиковой температуре приблизительно 156°С и температуре начала разложения приблизительно 154°С.
25. Соль по п.19, характеризующаяся растворимостью в воде приблизительно 0,08 мг/мл при 25°С.
26. Соль по п.1 или 2, где фармацевтически приемлемый амин представляет собой холин.
27. Соль по п.26, содержащая приблизительно один молярный эквивалент кислоты формулы I и приблизительно один молярный эквивалент холина.
28. Соль по п.26, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, показанной на фиг.16, где рентгеновская порошковая дифрактограмма получена с использованием источника излучения CuKα.
29. Соль по п.26, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пики в области приблизительно при 6,5, 19,6, 20,0, 21,9 и 26,1° 2θ угла, где рентгеновская порошковая дифрактограмма получена с использованием источника излучения CuKα.
30. Соль по п.26, характеризующаяся дифференциальной сканирующей калориметрической термограммой, показанной на фиг.17.
31. Соль по п.26, характеризующаяся DSC-термограммой с эндотермой при пиковой температуре приблизительно 195°С и температуре начала разложения приблизительно 193°С.
32. Соль по п.26, характеризующаяся растворимостью в воде приблизительно 24 мг/мл при 25°С.
33. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста CRTH2-рецептора, содержащая терапевтически эффективное количество соли по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
34. Фармацевтическая композиция по п.33, где композиция входит в состав для перорального, назального, бронхиального или местного введения.
35. Фармацевтическая композиция по п.33, где композицию формулируют в лекарственную форму для однократного приема.
36. Применение соли по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов CRTH2-опосредованного заболевания.
37. Применение соли по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов, связанного с эозинофилами заболевания.
38. Применение соли по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов, связанного с базофилами заболевания.
39. Применение соли по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов воспалительного заболевания, опосредованного CRTH2.
40. Применение по п.36, где заболевание выбрано из группы, состоящей из астмы, аллергической астмы, астмы физического усилия, аллергического ринита, многолетнего аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности и гипер IgE синдрома.
41. Применение по п.36, где заболевание представляет собой астму, астму физического усилия, аллергический ринит или атопический дерматит.
42. Способ получения соли по п.1 или 2, включающий стадии
(a) образования аминовой соли путем взаимодействия {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты с амином в растворителе при первой температуре и
(b) осаждения аминовой соли при второй температуре,
где первая температура составляет от примерно 20 до примерно 100°С и
где вторая температура составляет от примерно -23 до 35°С.
43. Способ по п.42, где органический растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, пропанола, тетрагидрофурана, воды и их смесей.
RU2010101795/04A 2007-06-21 2008-06-18 Аминовые соли антагониста crth2 RU2468013C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93673607P 2007-06-21 2007-06-21
US60/936,736 2007-06-21
PCT/US2008/007590 WO2008156781A1 (en) 2007-06-21 2008-06-18 Amine salts of a crth2 antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010101795A RU2010101795A (ru) 2011-07-27
RU2468013C2 true RU2468013C2 (ru) 2012-11-27

Family

ID=39731477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010101795/04A RU2468013C2 (ru) 2007-06-21 2008-06-18 Аминовые соли антагониста crth2

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8278310B2 (ru)
EP (1) EP2176240A1 (ru)
JP (1) JP6006914B2 (ru)
KR (1) KR20100039350A (ru)
CN (4) CN101772489B (ru)
AR (1) AR067118A1 (ru)
BR (1) BRPI0812597A2 (ru)
CA (1) CA2690436A1 (ru)
CL (1) CL2008001817A1 (ru)
CO (1) CO6251286A2 (ru)
EC (1) ECSP109851A (ru)
HK (1) HK1144940A1 (ru)
IL (1) IL202755A0 (ru)
MA (1) MA31536B1 (ru)
MX (1) MX2009013813A (ru)
MY (1) MY149005A (ru)
NZ (1) NZ581856A (ru)
RU (1) RU2468013C2 (ru)
TN (1) TN2009000517A1 (ru)
TW (1) TWI419693B (ru)
UA (1) UA101326C2 (ru)
WO (1) WO2008156781A1 (ru)
ZA (1) ZA200909110B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11078165B2 (en) 2017-02-15 2021-08-03 Nanyang Technological University Compounds for treating tuberculosis

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1471057B1 (en) 2003-04-25 2006-01-18 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinylacetic acid derivatives useful for the treatment of diseases mediated by CRTH2
JP5586606B2 (ja) * 2008-09-02 2014-09-10 アクチミス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニストとしての同位体富化されたピリミジン−５−イル酢酸誘導体
JP2012517405A (ja) * 2009-02-09 2012-08-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器及び胃腸の疾患の治療のための新規医薬組成物
US20120142715A1 (en) 2009-07-06 2012-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorph of [4,6-bis(dimethylamino)-2-(4-benzyl)pyrimidin-5-yl]
CN102666499A (zh) * 2009-11-24 2012-09-12 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备嘧啶-5-基乙酸衍生物胆碱盐的多晶型的方法
JP2013512239A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリミジン−５−イル酢酸誘導体の新規な塩の形態
JP2013535456A (ja) * 2010-07-28 2013-09-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系及び炎症性疾患の治療用医薬組成物
JP2013535457A (ja) 2010-07-28 2013-09-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系及び炎症性疾患の治療用医薬組成物
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
US20140328861A1 (en) 2011-12-16 2014-11-06 Atopix Therapeutics Limited Combination of CRTH2 Antagonist and a Proton Pump Inhibitor for the Treatment of Eosinophilic Esophagitis
US10181231B2 (en) 2014-02-18 2019-01-15 Bekey A/S Controlling access to a location

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096777A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful for the treatment of diseases mediated by crth2
RU2005137403A (ru) * 2003-05-27 2006-05-27 Астразенека Аб (Se) Новые замещенные 3-сера-индолы

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE283691T1 (de) * 2000-04-26 2004-12-15 Warner Lambert Co Kombination von carboxyalkylethern mit antihypertensiva und pharmazeutische verwendung
US7078690B2 (en) * 2002-02-04 2006-07-18 Applied Materials, Israel, Ltd. Monitoring of contact hole production
KR20070116863A (ko) * 2005-04-07 2007-12-11 데이진 화-마 가부시키가이샤 아미노피롤리딘 유도체 결정 및 이의 제조 방법
RU2468012C2 (ru) * 2007-06-21 2012-11-27 Актимис Фармасьютикалз, Инк. Частицы антагониста crth2
JP5586606B2 (ja) * 2008-09-02 2014-09-10 アクチミス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニストとしての同位体富化されたピリミジン−５−イル酢酸誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096777A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful for the treatment of diseases mediated by crth2
RU2005137403A (ru) * 2003-05-27 2006-05-27 Астразенека Аб (Se) Новые замещенные 3-сера-индолы

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11078165B2 (en) 2017-02-15 2021-08-03 Nanyang Technological University Compounds for treating tuberculosis

Also Published As

Publication number Publication date
CN101772489A (zh) 2010-07-07
WO2008156781A1 (en) 2008-12-24
TW200911261A (en) 2009-03-16
CN102898381A (zh) 2013-01-30
ZA200909110B (en) 2011-03-30
US20110034482A1 (en) 2011-02-10
MY149005A (en) 2013-06-28
US8278310B2 (en) 2012-10-02
RU2010101795A (ru) 2011-07-27
NZ581856A (en) 2011-05-27
CN101772489B (zh) 2013-02-20
CN102875478A (zh) 2013-01-16
JP6006914B2 (ja) 2016-10-12
AR067118A1 (es) 2009-09-30
EP2176240A1 (en) 2010-04-21
CA2690436A1 (en) 2008-12-24
IL202755A0 (en) 2010-06-30
MA31536B1 (fr) 2010-07-01
JP2010530426A (ja) 2010-09-09
CO6251286A2 (es) 2011-02-21
CN102898380A (zh) 2013-01-30
UA101326C2 (en) 2013-03-25
AU2008266854A1 (en) 2008-12-24
TWI419693B (zh) 2013-12-21
CL2008001817A1 (es) 2009-03-13
MX2009013813A (es) 2010-02-03
HK1144940A1 (en) 2011-03-18
TN2009000517A1 (en) 2011-03-31
BRPI0812597A2 (pt) 2015-02-18
KR20100039350A (ko) 2010-04-15
ECSP109851A (es) 2010-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2468013C2 (ru) Аминовые соли антагониста crth2
RU2468012C2 (ru) Частицы антагониста crth2
JP5524847B2 (ja) Ｃｒｔｈ２アンタゴニストとしてのアルキルチオピリミジン
JP5600594B2 (ja) Ｃｒｔｈ２アンタゴニストとしての２−ｓ−ベンジル置換ピリミジン
AU2008266854B2 (en) Amine salts of a CRTH2 antagonist
KR20160061322A (ko) 3,5-디아미노피라졸 키나아제 억제제의 약제학적으로 허용가능한 염
US11905231B1 (en) Solid forms, salts and polymorphs of anti-fibrotic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130619