CN101772489A - 一种crth2拮抗剂的胺盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐、所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗、预防、或改善CRTH2介导的病症或疾病的一种或多种症状中的用途。

Description

一种CRTH2拮抗剂的胺盐
技术领域
本发明提供了{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐、制备方法、及其药物组合物。还提供了所述化合物用于治疗、预防、或改善CRTH2介导的病症或疾病的一种或多种症状的方法。
背景技术
CRTH2是一种在Th2细胞、嗜酸性粒细胞、和嗜碱性粒细胞中表达的G蛋白偶联的趋化因子受体(Nagata et al.，J.Immunol.1999，162，1278-1286；Hirai et al.，J.Exp.Med.，2001，193，255-261)。肥大细胞产生的主要炎症介质前列腺素D2(PGD2)是CRTH2的天然配体。近来，已显示通过PGD2激活CRTH2可诱导Th2细胞和嗜酸性粒细胞的迁移和活化，提示CRTH2可能在过敏性疾病中起到促炎症作用(Hirai et al.，J.Exp.Med.2001，193，255-261；Gervais et al.，J.Allergy Clin.Immunol.2001，108，982-988)。还已经显示，在特应性皮炎患者中，表达CRTH2的循环T细胞有所增加，这种增加与所述疾病的严重性相关(Cosmi et al.，Eur.J.Immunol.，2000，30，2972-2979；Iwazaki et al.，J.Investigative Dermatology，2002，119，609-616)。已经进一步在小鼠哮喘模型中显示PGD2在引发和保持过敏性炎症中的作用，所述模型显示通过PGD2合成酶在体内产生过量PGD2可加重气管炎症(Fujitani et al.，J.Immunol.2002，168，443-449)。因此，CRTH2拮抗剂可以用于治疗CRTH2介导的病症或疾病，例如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、支气管狭窄、特应性皮炎、或全身炎症病症。
发明内容
本发明提供了{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐，所述酸具有结构式I：
或其药学上可接受的水合物和溶剂化物。所述结构式I的化合物已被确定为一种CRTH2拮抗剂(WO 2004/0022218)。
在一个实施方案中，所述包含具有结构式I的酸和药学上可接受的胺的胺盐为结晶。
在另一个实施方案中，所述胺盐包含具有结构式I的酸和药学上可接受的胺，但不包括乙醇胺、三乙胺、和三(羟甲基)氨基甲炕。
在另一个实施方案中，所述{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐为二胺盐，其包含约2摩尔当量的具有结构式I的酸和约1摩尔当量的二胺。
在另一个实施方案中，所述{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的二胺盐为结晶。
在另一个实施方案中，所述{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐为单胺盐，其包含约1摩尔当量的具有结构式I的酸和约1摩尔当量的单胺。
在另一个实施方案中，所述{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的单胺盐为结晶。
还提供了{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐或其药学上可接受的水合物或溶剂化物的制备方法。
在一个实施方案中，所述方法包含{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸与胺在溶剂中在第一预定温度下反应。
在另一个实施方案中，所述方法进一步包含在第二预定温度下沉淀所述胺盐。
在另一个实施方案中，所述方法包含下列步骤：(a){4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸与胺在溶剂中在第一预定温度下反应产生所述胺盐；和(b)在第二预定温度下沉淀所述胺盐。
本发明进一步提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
另外，本发明提供了一种治疗、预防、或改善CRTH2介导的病症或疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂化物。
附图说明
图1显示了具有结构式I的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的结晶乙二胺盐的质子核磁共振(1H NMR)波谱。
图2显示了具有结构式I的酸的结晶乙二胺盐的X射线粉末(XRP)衍射图。
图3显示了具有结构式I的酸的结晶乙二胺盐的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图4显示了具有结构式I的酸的结晶乙二胺盐的热重(TG)热谱图。
图5显示了具有结构式I的酸的结晶乙二胺盐的扫描电子显微镜(SEM)图像。
图6显示了具有结构式I的酸的哌嗪盐结晶的1H NMR波谱。
图7显示了具有结构式I的酸的哌嗪盐结晶的XRP衍射图。
图8显示了具有结构式I的酸的哌嗪盐结晶的DSC热谱图。
图9显示了具有结构式I的酸的哌嗪盐结晶的TG热谱图。
图10描述了具有结构式I的酸的哌嗪盐结晶的SEM图像。
图11显示了具有结构式I的酸的苄星盐结晶的1H NMR波谱。
图12显示了具有结构式I的酸的苄星盐结晶的XRP衍射图。
图13显示了具有结构式I的酸的苄星盐结晶的DSC热谱图。
图14显示了具有结构式I的酸的苄星盐结晶的SEM图像。
图15显示了具有结构式I的酸的胆碱盐结晶的1H NMR波谱。
图16显示了具有结构式I的酸的胆碱盐结晶的XRP衍射图。
图17显示了具有结构式I的酸的胆碱盐结晶的DSC热谱图。
图18显示了具有结构式I的酸的胆碱盐结晶的TG热谱图。
图19显示了具有结构式I的酸的胆碱盐结晶的SEM图像。
图20显示了在使用CRTH2转染细胞的竞争性放射性配体结合分析中，具有结构式I的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的剂量反应曲线。
图21显示了在使用DP1转染细胞的竞争性放射性配体结合分析中，与DP1选择性拮抗剂BWA 868C(■)相比较，具有结构式I(▲)的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的剂量反应曲线。
示例性实施方案的详细说明
为便于理解本说明书的公开内容，下面定义了一些术语。
当用于本文时，除非另外特别说明，单数形式“一个”、“一种”和“所述”可指代复数的物品。通常，本文使用的专业术语和本文所述的有机化学、药物化学、和药理学实验室方法是本领域熟知并普遍使用的。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语通常与本公开所属领域技术人员普遍理解的含义相同。如果本文的某一术语具有多种定义，以本节的定义为准，除非另有说明。
术语“抗溶剂”指加入到溶剂中的液体，其可减少化合物在所述溶剂中的溶解度，导致所述化合物沉淀。
术语“个体”指动物，包括但不限于灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、或小鼠。通常，术语“个体”和“患者”在本文中可互换使用，系指，例如哺乳动物个体，特别是人类个体。
术语“治疗”意在包括减轻或消除病症或疾病、或者与所述病症或疾病相关的一种或多种症状；或者减轻或根除所述病症或疾病自身的原因。
术语“预防”系指延缓或阻止疾病和/或其症状发生、阻止个体患病、或者减小个体患病风险的方法。
术语“治疗有效量”指化合物的量当施用时足以防止所治疗的疾病、异常、或病症的一种或多种症状的发展，或者在某种程度上减轻所治疗的疾病、异常、或病症的一种或多种症状。术语“治疗有效量”还指化合物的量可诱发被研究者、兽医、医生、或门诊医师所探索的组织、系统、动物、或人类的生物学或医学应答。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理上可接受的载体”、或“生理上可接受的赋形剂”指药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂、或封装材料。从与药物制剂的其它成分相容的意义上，每种成分必须为药学上可接受的。每种成分还必须适合与人类或动物的组织或器官接触使用，而没有过量毒性、刺激、过敏反应、免疫原性、或者其它问题或并发症，并与合理的效益/风险比相匹配。
术语“天然存在”或“天然”当用于生物材料例如核酸分子、多肽、宿主细胞等时，指自然界中发现的且不被人操纵的材料。类似地，“非天然存在”或“非天然”指未在自然界中发现或者已被改变结构或人工合成的材料。
术语“CRTH2指CRTH2受体蛋白或其变体，所述蛋白可在体外或体内介导对PGD2的细胞应答。CRTH2变体包括与天然CRTH2实质同源的蛋白，即与天然CRTH2的氨基酸序列相比，具有一个或多个天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或替换的蛋白(例如CRTH2衍生物、同系物、和片段)。CRTH2变体的氨基酸序列与天然CRTH2至少约80％一致、至少约90％一致、或至少约95％一致。
术语“其它PGD2受体”指除CRTH2或其变体之外的前列腺素受体蛋白，所述蛋白可在体内或体外介导对PGD2的细胞应答。“其它PGD2受体”可为PGD2选择性，例如DP，或者其它一种或多种其它前列腺素。“其它PGD2受体”变体包括与除CRTH2之外的相应天然前列腺素受体实质同源的蛋白，即具有一个或多个天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或替换的蛋白(例如除CRTH2之外的天然前列腺素受体的衍生物、同系物、和片段)。天然“其它PGD2受体”变体的氨基酸序列与相应天然“其它PGD2受体”至少约80％一致、至少约90％一致、或至少约95％一致。
术语“CRTH2拮抗剂”指例如，部分或全部阻断、减弱、防止、阻止、或下调CRTH2活性和/或一种或多种其它PGD2受体活性的化合物。术语“CRTH2拮抗剂”还指结合、延缓激活、失活、或迟钝CRTH2或一种或多种其它PGD2受体的化合物。CRTH2拮抗剂的作用方式可为干扰PGD2与CRTH2或一种或多种其它PGD2受体的相互作用。
术语“CRTH2介导的病症或疾病”和“CRTH2介导的异常、病症或疾病”指特征为CRTH2活性异常，例如比正常活性减少或增加的异常、病症或疾病。异常的CRTH2功能活性可能源于在通常不表达CRTH2的细胞中表达CRTH2、CRTH2表达增加或细胞内激活程度增加，导致例如炎症或免疫相关的病症或疾病；或者CRTH2表达减少。CRTH2介导的异常、病症或疾病可全部或部分由异常的CRTH2活性介导。特别是，CRTH2介导的异常、病症或疾病中，调控CRTH2或一种或多种其它PGD2受体会导致对基础异常或病症的某些影响，例如CRTH2拮抗剂或激动剂对至少某些所治疗的患者实现某些改善。
胺盐
本发明提供了{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐及其溶剂化物；以及所述化合物的制备方法。还提供了所述胺盐或其溶剂化物的药物组合物，以及所述化合物用于治疗、预防、或改善CRTH2介导的病症或疾病的一种或多种症状的方法。
根据一个实施方案，本发明提供了药学上可接受的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐，所述胺盐包含具有结构式I的酸和药学上可接受的胺。在另一个实施方案中，本发明提供了药学上可接受的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐结晶的一种溶剂化物，所述溶剂化物包含具有结构式I的酸、一种药学上可接受的胺、以及一种溶剂。
在某些实施方案中，胺盐或其溶剂化物中具有结构式I的酸与胺的摩尔比为约0.5到约10、约0.5到约5、约0.5到约3、约0.5到约2、或约0.8到约1.2、或约1。
在某些实施方案中，本发明提供的胺盐的溶剂化物中具有结构式I的酸与溶剂的摩尔比为约0.1到约2、约0.2到约1、或约0.3到约0.5、或约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、或约1。
适合用于本发明提供的胺盐或其溶剂化物的胺包括，但不限于，伯胺，包括甲胺、乙胺、乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、和乙二胺；仲胺，包括二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二丁胺、二仲丁胺、二环己胺、二乙醇胺、葡甲胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、和苄星；叔胺，包括三甲胺、三乙胺、三乙醇胺、和1-(2-羟乙基)吡咯烷；季铵，包括胆碱、四甲铵、和四乙铵。若需了解其它胺，请参阅″Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use″byStahl and Wermuth，Wiley-VCH，2002。
在一个实施方案中，所述药学上可接受的胺为二胺。所述药学上可接受的二胺具有第一氨基和第二氨基，各独立为伯氨基、仲氨基、或叔氨基、或季铵基。适合用于所述二胺盐的二胺包括，但不限于，乙二胺、哌嗪、和苄星。所述{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的二胺盐相对1摩尔当量的二胺包含约1到约3、约1.5到约2.5、约1.75到约2.25、或约2摩尔当量的具有结构式I的酸。
在此实施方案的一组二胺盐中，所述二胺的第一氨基为伯氨基，且第二氨基独立为伯氨基、仲氨基、或叔氨基、或季铵基。在另一组所述二胺盐中，第一氨基独立为仲胺基，且第二氨基为伯氨基、仲氨基、或叔氨基、或季铵基。在另一组所述二胺盐中，第一氨基独立为叔氨基，且第二氨基为伯氨基、仲氨基、或叔氨基、或季铵基。在另一组所述二胺盐中，第一氨基为季铵基，且第二氨基独立为伯氨基、仲氨基、或叔氨基、或季铵基。
在另一个实施方案中，所述药学上可接受的胺为具有2个伯氨基的二胺。具有结构式I的酸的伯二胺盐相对1摩尔当量的伯二胺包含约1到约3、约1.5到约2.5、约1.75到约2.25、或约2摩尔当量的具有结构式I的酸。
在另一个实施方案中，所述伯二胺为乙二胺。基于1H NMR波谱(图1)估计，所述{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的乙二胺盐包含约2摩尔当量的具有结构式I的酸和约1摩尔当量的乙二胺。
在另一个实施方案中，所述具有结构式I的酸的乙二胺盐为结晶。所述结晶乙二胺盐的XRP衍射图基本上如图2所示。特别地，所述结晶乙二胺盐在约5.9度2θ角处有一特征性XRP衍射峰。此外，所述结晶乙二胺盐的DSC热谱图基本上如图3所示。所述结晶乙二胺盐具有吸热作用，其峰值温度约为123℃，起始温度为114℃，或者峰值温度约为216℃，起始温度约为212℃。或者，所述结晶乙二胺盐具有吸热作用，其峰值温度约为123℃，起始温度为114℃，以及峰值温度约为216℃，起始温度约为212℃。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有结构式I的酸的一种结晶乙二胺盐。所述溶剂化物的XRP衍射图基本上如图2所示。特别地，所述溶剂化物在约5.9度2θ角处有一特征性XRP衍射峰。此外，所述溶剂化物的DSC热谱图基本上如图3所示。所述溶剂化物具有吸热作用，其峰值温度约为123℃，起始温度为114℃，或者峰值温度约为216℃，起始温度约为212℃。或者，所述溶剂化物具有吸热作用，其峰值温度约为123℃，起始温度为114℃，以及峰值温度约为216℃，起始温度约为212℃。
在一个实施方案中，所述溶剂化物在125℃到150℃之间失重约1％到约10％，包括但不限于，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、和约10％。在另一个实施方案中，所述溶剂化物在125℃到150℃之间失重约2％、约3％、约4％、或约5％。
在一个实施方案中，所述溶剂化物相对每摩尔当量胺盐包含约0.1到约2、约0.2到约1、或约0.3到约0.5；或约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、或约1摩尔当量溶剂。在另一个实施方案中，所述溶剂化物相对每摩尔当量胺盐包含约0.3到约0.5摩尔当量溶剂。在另一个实施方案中，所述溶剂化物相对每摩尔当量胺盐包含约0.3摩尔当量溶剂。在另一个实施方案中，所述溶剂化物相对每摩尔当量胺盐包含约0.4摩尔当量溶剂。在另一个实施方案中，所述溶剂化物相对每摩尔当量胺盐包含约0.5摩尔当量溶剂。
在一个实施方案中，所述溶剂化物中的溶剂为醇，包括但不限于，甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧乙醇、2-乙氧乙醇、和乙二醇。在另一个实施方案中，所述溶剂为乙醇。
在另一个实施方案中，所述药学上可接受的胺为具有2个仲氨基的二胺。所述具有结构式I的酸的仲二胺盐相对1摩尔当量的仲二胺包含约1到约3、约1.5到约2.5、约1.75到约2.25、或约2摩尔当量的具有结构式I的酸。
在另一个实施方案中，所述仲二胺为哌嗪。基于1H NMR波谱(图6)估计，所述{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的哌嗪盐包含约2摩尔当量的具有结构式I的酸和约1摩尔当量的哌嗪。
在另一个实施方案中，所述哌嗪盐为结晶。所述结晶哌嗪盐的XRP衍射图基本上如图7所示。在一个实施方案中，所述哌嗪盐在约10.7、15.9、22.3、和24度2θ角处有特征性XRP衍射峰。在另一个实施方案中，所述哌嗪盐在约10.7、15.9、22.3、或24度2θ角处有一特征性XRP衍射峰。在另一个实施方案中，所述结晶哌嗪盐的DSC热谱图基本上如图8所示。在另一个实施方案中，所述结晶哌嗪盐具有吸热作用，其峰值温度约为203℃，起始温度约为197℃，或者峰值温度约为223℃，起始温度约为219℃。在一种替代性实施方案中，所述结晶哌嗪盐具有吸热作用，其峰值温度约为203℃，起始温度约为197℃，以及峰值温度约为223℃，起始温度约为219℃。
在另一个实施方案中，所述仲二胺为苄星。基于1H NMR波谱(图11)估计，所述{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的苄星盐包含约2摩尔当量的具有结构式I的酸和约1摩尔当量的苄星。
在另一个实施方案中，所述苄星盐为结晶，所述结晶苄星盐的XRP衍射图基本上如图12所示。在一个实施方案中，所述苄星盐在约8.0、11.5、16.0、17.5、和23.4度2θ角处有特征性XRP衍射峰。在另一个实施方案中，所述苄星盐在约8.0、11.5、16.0、17.5、或23.4度2θ角处有一特征性XRP衍射峰。在另一个实施方案中，所述结晶苄星盐的DSC热谱图基本上如图13所示。在一种替代性实施方案中，所述结晶苄星盐具有吸热作用，其峰值温度约为156℃，起始温度约为154℃。
在另一个实施方案中，所述胺为单胺。所述{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的单胺盐相对1摩尔当量的单胺包含约0.5到约1.5、约0.75到约1.25、或约1摩尔当量的具有结构式I的酸。
在此实施方案的一组单胺盐中，所述单胺盐的单胺具有一个伯氨基。在另一组所述单胺盐中，所述单胺具有一个仲氨基。在另一组所述单胺盐中，所述单胺具有一个叔氨基。在另一组所述单胺盐中，所述单胺具有一个季铵基。
在一种替代性实施方案中，所述胺为胆碱。基于1H NMR波谱(图15)估计，所述{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胆碱盐包含约1摩尔当量的具有结构式I的酸和约1摩尔当量的胆碱。
在另一个实施方案中，所述具有结构式I的酸的胆碱盐为结晶，所述结晶胆碱盐的XRP衍射图基本上如图16所示。在一个实施方案中，所述胆碱盐在约6.5、19.6、20.0、21.9、和26.4度2θ角处有特征性XRP衍射峰。在另一个实施方案中，所述胆碱盐在约6.5、19.6、20.0、21.9、或26.4度2θ角处有一特征性XRP衍射峰。在另一个实施方案中，所述结晶胆碱盐的DSC热谱图基本上如图17所示。在一种替代性实施方案中，所述结晶胆碱盐具有吸热作用，其峰值温度约为195℃，起始温度约为193℃。
应了解所述X射线粉末衍射图的峰值可能因不同机器或不同样品而有轻微变化，因此所引用的数值不能理解为绝对，而是具有适当的可变性，例如美国药典2007，387-389推荐的0.1度。
制备方法
本发明还提供了制备具有结构式I的酸的胺盐的方法。在一个实施方案中，所述方法包括将{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸与一种胺在一种溶剂中在第一预定温度下反应。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括在第二预定温度下沉淀所述胺盐。
在一种替代性实施方案中，所述方法包括下列步骤：(a){4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸与一种胺在一种溶剂中在第一预定温度下反应产生一种胺盐；和(b)在第二预定温度下沉淀所述胺盐。
适合用于制备所述具有结构式I的酸的胺盐的溶剂包括，但不限于，烃类，包括石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛炕、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、萘满、和异丙苯；氯代烃类，包括二氯甲烷(DCM)、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、和三氟甲苯；醇类，包括甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧乙醇、2-乙氧乙醇、和乙二醇；醚类，包括乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚(MTBE)、二苯醚、1，2-二甲氧基乙炕、双(2-甲氧基)醚、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、和苯甲醚；酮类，包括丙酮、丁酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丙酮、甲丁酮、和甲基异丁基酮(MD3K)；酯类，包括乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、和乙酸丁酯；碳酸酯类，包括碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯；酰胺类，包括甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、和N，N-二甲基乙酰胺；腈类，包括乙腈(ACN)；亚砜类，例如二甲亚砜(DMSO)、砜类，例如环丁砜；硝基化合物，例如硝基甲烷和硝基苯；杂环类，例如N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃(THF)、二恶烷、和吡啶；羧酸类，例如乙酸、三氯乙酸、和三氟乙酸；磷酰胺，例如六甲基磷酰胺；二硫化碳；水；以及上述各项的混合物。
在某些实施方案中，所述胺盐生成反应(即步骤a)在约-10到约150℃、约10到约110℃、或约20到约100℃温度下进行。在一个实施方案中，所述溶剂为乙腈、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、低烷醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、仲丁醇、或2-甲氧乙醇)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、氯仿、二氯甲烷、甲基叔丁醚、四氢呋喃、1，4-二恶烷、石油醚、己烷、庚烷、甲苯、水、或上述各项的混合物。在另一个实施方案中，所述溶剂为1到5碳的低烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、仲丁醇、2-甲氧乙醇、或上述各项的混合物。
在某些实施方案中，所述胺盐生成反应在过量胺存在下进行以使所述反应产量最大化。所述胺的氨基与具有结构式I的酸的摩尔比不低于约1.01、不低于约1.05、不低于约1.1、不低于约1.2、约1.05到约10、约1.1到5、或约1.2到2.5。
在某些实施方案中，所述胺盐生成反应在溶液中进行，也就是说，具有结构式I的酸和胺都溶解于所述溶剂。在某些实施方案中，所述胺盐生成反应以具有结构式I的酸和胺在所述溶剂中的浆液混合物进行。在这种情况下，具有结构式I的酸并未完全溶解，然而所述胺完全溶解。
在某些实施方案中，在所述胺生成反应步骤中生成的胺盐可使用常规方法从所述反应溶液或浆液混合物中沉淀出来，所述常规方法包括，但不限于，冷却、急冷、溶剂蒸发、加入抗溶剂、或反向加入到抗溶剂中。所述沉淀步骤可在约-50到约100℃、约-30到约50℃、或约-10到约30℃温度下进行。为加速所述沉淀(结晶)步骤，所述方法可进一步包含在所述反应溶液或混合物中加入晶种的步骤。所述方法还包括分离步骤，在所述步骤中所述沉淀可通过常规方法分离，例如过滤和离心，然后用溶剂洗涤再干燥。
在一个实施方案中，所述胺盐制备方法为(a){4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸与胺在低烷醇例如乙醇中在高温下反应，产生澄清的反应溶液。当所述胺为二胺时，所述二胺分子与具有结构式I的酸在所述反应溶液中的摩尔比不低于约0.505、不低于约0.525、不低于约0.55、或不低于约0.60；但不高于约10到约100。当所述胺为单胺时，所述单胺分子与具有结构式I的酸在所述反应溶液中的摩尔比不低于约1.01、不低于约1.05、不低于约1.1；但不高于约10到约100。
所述胺盐可通过冷却所述反应溶液到达或低于室温、或通过溶剂蒸发进行沉淀。所述胺盐沉淀还可通过向所述反应溶液中加入抗溶剂、或向抗溶剂中加入所述反应溶液来形成。
合适的抗溶剂包括，但不限于，烃类，包括石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己炕、苯、甲苯、二甲苯、萘满、和异丙苯；氯代烃类，包括二氯甲烷、1，2-二氯乙炕、1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、和三氟甲苯；醇类，包括异丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-乙氧乙醇、和乙二醇；醚类，包括乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、二苯醚、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基)醚、1，1-二甲氧基甲炕、2，2-二甲氧基丙烷、和苯甲醚；酮类，包括丁酮、甲基异丙酮、甲丁酮、和甲基异丁基酮；酯类，包括乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、和乙酸丁酯；碳酸酯类，包括碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯；硝基化合物，例如硝基甲烷和硝基苯；杂环类；二硫化碳；水；以及上述各项的混合物。
当两种溶剂用作溶剂/抗溶剂对时，所述具有结构式I的酸的胺盐在溶剂中比在抗溶剂中溶解度高。可选地，溶剂/抗溶剂对中的溶剂和抗溶剂至少可部分混溶。
在另一个实施方案中，所述胺盐的制备方法为(a){4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的浆液与胺在溶剂例如乙醇中，在室温或高温下反应。反应后，所述胺盐可通过冷却、溶剂蒸发、或向所述浆液反应混合物中加入抗溶剂来回收为固体。
为加速所述沉淀(结晶)步骤，所述方法可进一步包含向所述反应溶液或混合物中添加晶种的步骤，所述步骤在沉淀步骤起始之前或之中进行。加入的晶种的量超过所使用溶剂的饱和量，因此反应溶液中存在未溶解的晶种。
其它盐生成方法也可用于本发明。例如，所述具有结构式I的酸的胺盐制备方法可为，使用阳离子交换柱通过阳离子交换将所述酸的盐，例如钠盐或钾盐，转换成胺盐。所述具有结构式I的酸的胺盐制备方法还可为，无溶剂存在下，将固体{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸与胺共同物理研磨。
除沉淀和结晶外，本发明提供的固体胺盐还可使用本领域技术人员熟知的常规方法制备，所述常规方法包括喷雾干燥、滚筒干燥、冻干法、和熔体结晶。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的一种胺盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂化物作为活性药物成分，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。赋形剂的选择在很大程度上依赖于多种因素，例如具体的施用方式、所述赋形剂对所述活性成分的溶解度和稳定性的影响、以及剂型的种类。
本发明提供的药物组合物可以单位剂型或多剂型提供。当用于本发明时，单位剂型指适合施用于人和动物个体并如本领域熟知地单独包装的物理性分离的单位。每个单位剂量包含预定量的足以产生所需疗效的所述活性成分，以及必须的药学上可接受的载体或赋形剂。单位剂型的示例包括安瓿、注射器、以及单独包装的片剂和胶裹。单位剂型可以分部分施用或多份施用。多剂型为包装在单个容器中的多个相同的单位剂型，以分散的单位剂型施用。多剂型的示例包括小瓶、片剂或胶囊瓶、或者品脱或加仑瓶。
本发明提供的具有结构式I的酸的胺盐可单独施用，或与本发明提供的一种或多种其它化合物、一种或多种其它活性成分共同施用。所述包含本发明提供的胺盐的药物组合物可配制成多种剂型用于口服施用、胃肠外施用、和表面施用。所述药物组合物还可配制为改变释放的剂型，例如延迟释放剂型、延长释放剂型、持久释放剂型、持续释放剂型、脉动释放剂型、控制释放剂型、加速和快速释放剂型、靶向释放剂型、程序化释放剂型，以及胃潴留剂型。这些剂型可根据本领域技术人员熟知的常规方法和技术制备(参见上述Remington：The  Science and Practice of Pharmacy；Modified-Release DrugDeliver Technology，Rathbone et al.，Eds.，Drugs and the Pharmaceutical Science，Marcel Dekker，Inc.：New York，NY，2002；Vol.126)。
本发明提供的药物组合物可单次或间隔时间多次施用。应了解，精确剂量和治疗时间可因所治疗患者的年龄、体重、和健康状况而变化，并可使用已知的试验记录或者通过体内或体外试验或诊断数据推断以经验确定。应进一步了解，对任一特定个体，应根据个体需要以及施用或监督施用所述制剂者的专业判断，随时间调整具体给药方案。
A.口服
本发明提供的药物组合物可以以固体、半固体、或液体剂型提供用于口服。当用于本发明时，所述口服还包括含服、舌服、和舌下施用。合适的口服剂型包括，但不限于，片剂、胶囊、丸剂、锭剂、糖锭、含片、扁囊剂、小丸、药物口香糖、颗粒剂、大量散剂、起泡或不起泡的散剂或颗粒剂、溶液、乳剂、悬浮液、溶液、薄片、喷剂、酏剂、和糖浆剂。除所述活性成分外，所述药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于，粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、和芳香剂。
粘合剂或颗粒剂赋予片剂粘着性以确保片剂受压后保持完整。合适的粘合剂或颗粒剂包括但不限于，淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、和预胶凝淀粉(例如STARCH 1500)；明胶；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖浆、和乳糖；天然和合成树胶，例如阿拉伯胶、藻酸、藻酸盐、爱尔兰藓提取物、潘瓦尔胶、印度胶、车前皮粘胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯炕酮(PVP)、硅酸镁铝、落叶松阿拉伯半乳聚糖、黄蓍胶粉、和瓜耳胶；纤维素，例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.，Marcus Hook，PA)；以及上述各项的混合物。合适的填充剂包括，但不限于，滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉、以及上述各项的混合物。所述粘合剂或填充剂在本发明提供的药物组合物中的含量以重量计约为50-99％。
合适的稀释剂包括，但不限于，磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、和糖粉。某些稀释剂，例如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、和肌醇，当含量足够时，可赋予某些压制片剂可在口中通过咀嚼分解的特性。此类压制片剂可用作咀嚼片剂。
合适的崩解剂包括，但不限于，琼脂；皂土；纤维素，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；藻酸；树胶，例如瓜耳胶和硅酸镁铝HV；柑桔渣；交联纤维素，例如交联甲羧纤维素；交联聚合物，例如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，例如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、和预胶凝淀粉；粘土；aligns；以及上述各项的混合物。本发明提供的药物组合物中崩解剂的含量因制剂类型而变化，且本领域技术人员容易了解。本发明提供的药物组合物中崩解剂的含量以重量计为约0.5到约15％或为约1到约5％。
合适的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻矿物油；甘油；山梨糖醇；甘露醇；二醇类，例如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；硫酸月桂酯钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油、和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子；二氧化硅或硅胶，例如
Figure GPA00001009898500191
200(W.R.GraceCo.，Baltimore，MD)和
Figure GPA00001009898500192
(Cabot Co.ofBoston，MA)；以及上述各项的混合物。本发明提供的药物组合物中润滑剂的含量以重量计约为0.1到5％。
合适的助流剂包括胶体二氧化硅、
Figure GPA00001009898500193
(Cabot Co.of Boston，MA)、和不含石棉的滑石。着色剂包括任何批准的、认证的、水溶性药品和化妆品染料，和悬浮于水化氧化铝中的非水溶性药品和化妆品染料，和色淀，以及上述各项的混合物。色淀为水溶性染料与重金属的水合氧化物通过吸附结合，产生所述染料的不溶形式。芳香剂包括植物例如水果中提取的天然香料、和合成的化合物混合物，所述混合物产生令人愉快的味觉，例如薄荷和冬绿油。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油、和人造甜味剂，例如糖精和阿斯巴甜。合适的乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、皂土、和表面活性剂，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(
Figure GPA00001009898500201
20)、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯80(
Figure GPA00001009898500202
80)、和三乙醇胺油酸酯。悬浮与分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、对羟苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和乙醇。湿润剂包括丙二醇单硬脂酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯、和聚氧乙烯月桂醚。溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇、和糖浆。用于乳剂的非水液体的示例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。
应了解很多载体和赋形剂即使在同一制剂中，也可发挥多种功能。
本发明提供的药物组合物可以下列剂型提供：压制片剂、片剂研制剂、咀嚼糖锭、速溶片剂、复压片剂、或肠溶片剂、糖衣或薄膜衣片剂。肠溶片剂为包衣的压制片剂，包衣物质抗胃酸作用但在肠内溶解或崩解，如此防止胃的酸性环境破坏活性成分。肠溶包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶、和邻苯二甲酸乙酸纤维素。糖衣片剂为糖衣包裹的压制片剂，糖衣可能有助于掩盖令人反感的味道或气味，以及保护片剂免于氧化。薄膜衣片剂为包被一薄层或薄膜水溶性材料的压制片剂。薄膜衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000、和邻苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜衣提供与糖衣相同的常规特性。复压片剂为通过一次以上压制循环制备的压制片剂，包括多层片、和压制包衣片或干燥包衣片。
所述片剂剂型可由粉末、结晶、或颗粒形式的活性成分单独或与一种或多种本文所述的载体或赋形剂共同制备，所述载体或赋形剂包括粘合剂、崩解剂、长效聚合物、润滑剂、稀释剂、和/或着色剂。芳香剂和甜味剂在咀嚼片剂和糖锭制剂中特别有用。
本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊提供，所述胶囊可由明胶、甲基纤维素、淀粉、或藻酸钙制备。所述硬明胶胶囊，也称为干填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分与另一部分互相重叠，由此完全包装所述活性成分。所述软弹性胶囊(SEC)为软的球状外壳，例如明胶外壳，可通过添加甘油、山梨糖醇、或类似的多羟基化合物塑化。所述软明胶外壳可包含防腐剂以防止微生物滋生。合适的防腐剂如本文所述，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体、和固体剂型可装入胶囊。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙二酯、植物油、或甘油三酸酯中的溶液和悬浮液。包含此类溶液的胶囊可如美国专利4,328,245、4,409,239、和4,410,545所述制备。如本领域技术人员熟知，所述胶囊还可被包衣，以改变或保持所述活性成分的溶解。
本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液、悬浮液、酏剂、和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式分散在另一种液体中，所述乳剂可为油包水或水包油。乳剂可包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂、和防腐剂。悬浮液可包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。含水醇溶液可包括药学上可接受的缩醛，例如二(低烷基)缩醛或低烷基醛(术语“低”意为具有1到6个碳原子的烷基)，例如乙醛二乙缩醛；以及具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂为澄清、甜味的水醇溶液。糖浆剂为糖例如蔗糖的浓缩水溶液，并还可包含防腐剂。对于液体剂型，例如聚乙二醇中的溶液，可用足够量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以便施用时称量。
其它可用的液体和半固体剂型包括，但不限于，包含本发明提供的活性成分、以及二烃基单或多烯乙二醇的剂型，所述二烃基单或多烯乙二醇包括，1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙烯乙二醇-350-二甲醚、聚乙烯乙二醇-550-二甲醚、聚乙烯乙二醇-750-二甲醚，其中350、550、750系指所述聚乙烯乙二醇的大约平均分子量。这些制剂可进一步包含一种或多种抗氧化剂，例如丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫二丙酸及其酯、和二硫代氨基甲酸盐。
本发明提供的用于口服的药物组合物还可以以脂质体、微团、微球、或纳米系统形式提供。微团剂型可如美国专利6,350,458所述制备。
本发明提供的药物组合物可以以非起泡或起泡颗粒或粉末提供，可复原为液体剂型。用于所述非起泡颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可包括稀释剂、甜味剂、和湿润剂。用于所述起泡颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和芳香剂可用于所有上述剂型。
本发明提供的药物组合物可配制为立即释放的剂型或改变释放的剂型，包括延缓释放形式、持续释放形式、脉冲释放形式、控制的释放形式、靶向释放形式、和程序化释放形式。
本发明提供的药物组合物可与不削弱所需治疗作用的其它活性成分、或补充所需作用的物质共同配制，所述物质包括抗酸药、质子泵抑制因子、和H2受体拮抗剂。
B.胃肠外施用
本发明提供的药物组合物可不经消化道而通过注射、输液、或植入施用，用于局部或全身施用。当用于本发明时，胃肠外施用包括静脉内、动脉内、腹膜内、膜内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内、和皮下施用。
本发明提供的药物组合物可配制为任何适合胃肠外施用的剂型，包括溶液、悬浮液、乳剂、微团、脂质体、微球、纳米系统、和适合注射前在液体中配成溶液或悬浮液的固体形式。此类剂型可根据药学领域技术人员熟知的常规方法制备(参见上述Remington：The Science and Practice ofPharmacy)。
预期用于胃肠外施用的药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于，含水载体、水溶性载体、无水载体、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、助溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮与分散剂、湿润或乳化剂、络合剂、掩蔽或螯合剂、冷冻保护剂、溶解保护剂、增稠剂、pH调节剂、和惰性气体。
合适的含水载体包括，但不限于，水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸盐林格注射液。无水载体包括，但不限于，植物来源的不挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、和椰子油的中链甘油三酯、以及棕榈籽油。水溶性载体包括，但不限于，乙醇、1，3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、和二甲亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、甲基和丙基对羟基苯、硫柳汞、苯扎氯胺、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、和山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于，氯化钠、甘油、和葡萄糖。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂如本发明所述，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的悬浮与分散剂如本发明所述，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明所述的乳化剂，包括聚氧乙烯去水山梨糖醇月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯80、和三乙醇胺油酸酯。合适的掩蔽或螯合剂包括，但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括，但不限于，氢氧化钠、盐酸、柠檬酸、和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于，环式糊精，包括α环式糊精、β环式糊精、羟丙基β环式糊精、磺丁醚β环式糊精、和磺丁醚7β环式糊精(
Figure GPA00001009898500241
CyDex，Lenexa，KS)。
本发明提供的药物组合物可配制为单剂量或多剂量施用。所述单剂量制剂包装于安瓿、小瓶、或注射器中。所述多剂量胃肠外制剂必须包含抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂。如本领域熟知并实践，所有胃肠外制剂必须无菌。
在一个实施方案中，所述药物组合物可以以随时可用的无菌溶液提供。在另一个实施方案中，所述药物组合物以无菌可溶干产品提供，可在使用之前用载体复原，所述产品包括冻干粉和皮下注射片。在另一个实施方案中，所述药物组合物以随时可用的无菌悬浮液提供。在另一个实施方案中，所述药物组合物以无菌不可溶干产品提供，可在使用之前用载体复原。在另一个实施方案中，所述药物组合物可以以随时可用的无菌乳剂提供。
本发明提供的药物组合物可配制为立即释放的或改变释放的剂型，包括延缓释放形式、持续释放形式、脉冲释放形式、控制释放形式、靶向释放形式、和程序性释放形式。
所述药物组合物可配制为悬浮液、固体、半固体、或触变性液体，用于作为植入药库施用。在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物分散在固体内部基质中，所述内部基质被外部高分子膜包围，所述高分子膜不溶于体液，但是允许所述药物组合物中的活性成分扩散通过。
合适的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙烯乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原蛋白、交联聚乙烯醇、和交联部分水解的聚乙烯乙酸酯。
合适的外部高分子膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯共聚物、乙烯叉二氯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯离子交联聚合物、丁基橡胶氯醚橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙烯乙酸酯/乙烯醇三元共聚物、和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.表面施用
本发明提供的药物组合物可对皮肤、开口、或粘膜进行表面施用。当用于本发明时，表面施用包括皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼部、耳部、经皮、鼻部、阴道、尿道、呼吸道、和直肠施用。
本发明提供的药物组合物可以被配制为任何表面施用获得局部或全身疗效的剂型，包括乳剂、溶液、悬浮液、乳膏、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、扑粉、敷料、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、软片、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤膏。本发明提供的药物组合物的表面制剂还可包含脂质体、微团、微球、纳米系统、以及上述各项的混合物。
适合用于本发明提供的表面制剂的药学上可接受的载体和赋形剂包括，但不限于，含水载体、水溶性载体、无水载体、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、助溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮与分散剂、湿润或乳化剂、络合剂、掩蔽或螯合剂、渗透促进剂、冷冻保护剂、溶解保护剂、增稠剂、和惰性气体。
所述药物组合物还可用下述方法表面施用：电穿孔、电离子透入疗法、超声透入疗法、超声促渗、和显微操作针或无针注射，例如POWDERJECTTM(Chiron Corp.，Emeryville，CA)、和BIOJECTTM(Bioject Medical TechnologiesInc.，Tualatin，OR)。
本发明提供的药物组合物可以软膏剂、乳膏、和凝胶剂形式提供。合适的软膏剂载体包括油脂性或烃类基质，包括豚脂、苯甲酸豚脂、橄榄油、棉籽油、白软石蜡、和plastibase；可乳化或吸收基质，例如吸水性软石蜡、硫酸羟基甘油三硬脂酸酯、和无水羊毛脂；可除水基质，例如亲水软膏；水溶性软膏基质，包括不同分子量的聚乙二醇；乳剂基质，水包油(W/O)乳剂或油包水(O/W)乳剂，包括十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、和硬脂酸(参见上述Remington：The Science and Practice of Pharmacy)。这些载体为润肤剂，但通常需要添加抗氧化剂和防腐剂。
合适的乳膏基质可为油包水或水包油。乳膏载体可为可水洗、并包含油相、乳化剂、和水相。所述油相也称为“内”相，通常由软石蜡和脂肪醇例如十六烷或十八炕醇组成。尽管并非必须，所述水相通常体积超过油相，并通常包含湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂可为非离子、阴离子、阳离子、或两性表面活性剂。
凝胶剂为半固体悬浮型系统。单相凝胶剂包含在液体载体中基本均匀分布的有机大分子。合适的胶凝剂包括交联丙烯酸聚合物，例如carbomers、聚羧烯、
Figure GPA00001009898500271
；亲水聚合物，例如聚环氧乙炕、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、和聚乙烯醇；纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、和甲基纤维素；树胶，例如黄蓍胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为制备均匀的凝胶，可加入分散剂例如乙醇或甘油，或者所述胶凝剂可通过研磨、机械混合、和/或搅拌进行分散。
本发明提供的药物组合物可以栓剂、阴道栓剂、杆剂、敷剂、或糊剂、泥膏剂、散剂、敷料剂、乳膏、膏药、避孕药、软膏剂、溶液、乳剂、悬浮液、棉塞、凝胶剂、泡沫、喷雾、或灌肠剂形式通过直肠、尿道、阴道、或阴道周围施用。这些剂型可使用上述Remington：The Science and Practice ofPharmacy所述的常规方法制备。
直肠、尿道、和阴道栓剂为插入身体开口的固体，所述栓剂在常温下为固体，但在体温下熔化或软化以在开口内释放活性成分。用于直肠和阴道的药学上可接受的载体包括例如硬化剂的载体，当配制于本发明提供的药物组合物中时，所述硬化剂熔点在体温附近；还有本发明所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的载体包括，但不限于，可可油(可可豆油)、甘油-明胶、碳蜡(聚氧乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡、以及脂肪酸单、双、和三甘油酯的适当混合物、水凝胶、例如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙基酯、聚丙烯酸；甘油明胶。可使用多种载体的组合。直肠和阴道栓剂可通过压缩方法或塑型制备。直肠和阴道栓剂的典型重量约为2到3克。
本发明提供的药物组合物可以以溶液、悬浮液、软膏剂、乳剂、形成凝胶的溶液、用于溶液的散剂、凝胶剂、眼嵌入物、和植入物形式施用于眼部。
本发明提供的药物组合物可以以鼻内或吸入呼吸道施用。所述药物组合物可以以气雾剂或溶液形式提供以使用加压容器、泵、喷雾、喷嘴例如使用电流体力学产生细微气雾的喷嘴、或喷雾器单独或与合适的推进剂例如1，1，1，2-四氟乙炕或1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷共同施用。所述药物组合物还可以以用于吹入剂的干散剂提供，单独提供或与嵌入载体例如乳糖或磷脂一起提供；以及以滴鼻剂提供。用于鼻内时，所述散剂可包含生物粘合剂，包括壳聚糖或环式糊精。
用于加压容器、泵、喷雾、喷嘴、或喷雾器的溶液或悬浮液可配制为包含以下成分：乙醇，含水乙醇，或用于分散、溶解、或延长释放本发明提供的活性成分的合适制剂，作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，例如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸、或寡乳酸。
本发明提供的药物组合物可微粉化为适合吸入递送的大小，例如50微米或更小，或者10微米或更小。如此大小的颗粒可使用本领域技术人员熟知的粉碎方法制备，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米颗粒的超临界流体加工、高压匀浆化、或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊、气泡和卷筒可配制为散剂混合物，其包含本发明提供的药物组合物；合适的散剂基质，例如乳糖或淀粉；和疗效调节剂，例如l-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸镁。所述乳糖可为无水或一水合物形式。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖、和海藻糖。用于吸入/鼻内施用的本发明提供的药物组合物可进一步包含合适的香料，例如薄荷醇和左旋薄荷醇，或甜味剂，例如糖精或糖精钠。
用于局部施用的本发明提供的药物组合物可配制为立即释放或改变释放，包括包括延缓、持续、脉冲、控制、靶向、和程序性释放。
D.改变释放
本发明提供的药物组合物可配制为改变释放剂型。当用于本发明时，术语“改变释放”系指当施用途径相同时，所述活性成分释放的速率或部位与立即释放剂型不同的剂型。改变释放剂型包括延缓释放、延长释放、持久释放、持续释放、脉动或脉冲释放、控制释放、加速和快速释放、靶向释放、程序性释放，以及胃潴留剂型。改变释放剂型的所述药物组合物可使用本领域技术人员熟知的多种改变释放装置和方法制备，包括但不限于，基质控释装置、渗透控释装置、多微粒控释装置、离子交换树脂、肠溶衣、多层包衣、微球、脂质体、以及上述各项的组合。所述活性成分的释放速率也可通过改变所述活性成分的粒度和多态性进行改变。
改变释放的示例包括，但不限于，下述美国专利描述的实施例：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；和6,699,500。
1.基质控释装置
本发明提供的改变释放剂型的药物组合物可使用本领域技术人员熟知的基质控释装置制备(参见Takada et al.in″Encyclopedia of Controlled DrugDelivery，″Vol.2，Mathiowitzed.，Wiley，1999)。
在一个实施方案中，本发明提供的改变释放剂型的药物组合物使用可侵蚀基质装置配制，所述装置为水膨胀、可侵蚀、或可溶性聚合物，包括合成聚合物、和天然聚合物及其衍生物，例如多糖和蛋白质。
可用于形成可侵蚀基质的材料包括，但不限于，甲壳质、壳聚糖、葡聚糖、和支链淀粉；琼脂胶、阿拉伯胶、梧桐胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、卡拉胶、印度胶、瓜耳胶、黄原胶、和硬化葡聚糖；淀粉，例如糊精和麦芽糊精；亲水胶体，例如果胶；磷脂，例如卵磷脂；藻酸盐；海藻酸丙二醇酯；明胶；胶原蛋白；和纤维素，例如乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)、和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙烯乙酸酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(EUDR 
Figure GPA00001009898500301
Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ)；聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚交酯；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟丁酸；以及其它丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯、和氯化(三甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯的同聚物或共聚物。
在另一个实施方案中，所述药物组合物使用不可侵蚀性基质装置配制。所述活性成分溶解于或分散于惰性基质，并且施用时主要通过在惰性基质中扩散进行释放。适合用作不可侵蚀性基质装置的材料包括，但不限于，不溶性塑料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与乙酸乙烯共聚物、乙烯叉二氯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯离子交联聚合物、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯/乙烯醇三元共聚物、和乙烯/乙烯氧醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚乙烯对苯二甲酸酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、以及；亲水聚合物，例如乙基纤维素、乙酸纤维素、聚烯吡酮、和交联部分水解的聚乙烯乙酸酯；还有脂肪族化合物，例如巴西棕榈蜡、微晶蜡、和甘油三酯。
在基质控释系统中，可控制所需的释放动力学，例如通过使用的聚合物类型、所述聚合物粘度、所述聚合物和/或所述活性成分的粒度、所述活性成分与所述聚合物的比值、以及所述组合物中的其它赋形剂。
本发明提供的改变释放剂型的药物组合物可通过本领域技术人员熟知的方法制备，例如直接压片、干或湿颗粒法然后压片、熔化颗粒然后压片。
2.渗透控释装置
本发明提供的改变释放剂型的药物组合物可使用渗透控释装置制备，所述渗透控释装置包括一室系统、两室系统、非对称膜技术(AMT)、和挤压核心系统(ECS)。一般而言，此类装置至少具有两个组件：(a)包含所述活性成分的核心；和(b)封装所述核心的具有至少一个输送口的半透膜。所述半透膜控制水从含水环境向所述核心的流量，从而实现挤压通过所述输送口的药物释放。
除所述活性成分以外，所述渗透装置的核心可选地包括一种渗透剂，所述渗透剂产生水从环境向所述装置的核心转移的推动力。一类渗透剂是水膨胀亲水聚合物，也称为“渗透聚合物”和“水凝胶”，包括但不限于，亲水乙烯和丙烯聚合物、多糖例如藻酸钙、聚环氧乙炕(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯炕酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯和乙酸乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水单体例如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯的共聚物、包含大PEO区块的亲水聚氨酯、交联甲羧纤维素钠、卡拉胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶、和羟基乙酸淀粉钠。
另一类渗透剂为渗透原，可吸水以影响穿越周围包衣屏障的渗透压梯度。合适的渗透原包括，但不限于，无机盐，例如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、和硫酸钠；糖类，例如葡聚糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、和木糖醇；有机酸，例如抗坏血酸、苯甲酸、反丁烯二酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、乙二胺四乙酸、谷氨酸、对甲基苯磺酸、琥珀酸、和酒石酸；尿素；以及上述各项的混合物。
可使用不同溶解率的渗透剂以影响所述活性成分最初从所述剂型中释放的速度。例如，无定形糖，例如可使用Mannogeme EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)在最初几小时内提供快速输送以立即产生所需的疗效，并在延长的时段缓慢且持续地释放剩余剂量以保持所需水平的治疗或预防效果。在这种情况下，所述活性成分释放的速度可替换代谢和排泄的所述活性成分的剂量。
所述核心还可包括多种本文所述的其它赋形剂和载体以增强所述剂型的表现或者增进稳定性或有利加工。
可用于形成所述半透膜的材料包括多种等级的丙烯酸、乙烯、酯、聚酰胺、聚酯、和纤维素衍生物，所述材料在生理相关的pH值下可渗透水但不溶于水，或者可通过化学改变例如交联赋予水不溶性。可用于形成所述包衣的合适的聚合物的示例包括增塑的、未增塑的、和增强的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、CA丙酸酯、硝酸纤维素、乙丁纤维素(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、CA二甲基氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲基苯磺酸酯、乙酸琼脂、三乙酸直链淀粉、β乙酸葡聚糖、β三乙酸葡聚糖、乙醛乙酸二甲酯、刺槐豆胶三乙酸酯、水合乙烯-乙酸乙烯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸和酯与聚甲基丙烯酸和酯及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、聚链烯、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、卤化聚乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡、以及合成蜡。
半透膜还可为疏水微孔膜，其中所述微孔基本被气体填充且不会被含水介质浸湿，但可渗透水蒸气，如美国专利5,798,119所述。此类疏水但可渗透水蒸气的膜典型地由疏水聚合物组成，例如聚链烯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、卤化聚乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡、以及合成蜡。
所述半透膜的输送口可在包衣后通过机械或激光打孔形成。还可通过腐蚀水溶性材料的栓塞或通过使所述膜在所述核心的缺口处的较薄部分破裂，从而在原位形成输送口。另外，当非对称膜包衣为美国专利5,612,059和5,698,220所公开的类型时，可在包衣过程中形成输送口。
所述活性成分的释放总量和释放速度可基本通过所述半透膜的厚度和孔隙率、所述核心的组合物、以及所述输送口的数量、大小、和位置进行调节。
渗透控释剂型的所述药物组合物可进一步包含本文所述的另外常规赋形剂，以增进所述制剂的表现或加工。
所述渗透控释剂型可根据本领域技术人员熟知的常规方法和技术制备(参见上述Remington：The Science and Practice of Pharmacy；Santus and Baker，J.Controlled Release 1995，55，1-21；Verma et al.，Drug Development andIndustrial Pharmacy 2000，26，695-708；Verma et al.，J.Controlled Release 2002，79，7-27)。
在某些实施方案中，本发明提供的药物组合物配制为AMT控释剂型，所述AMT控释剂型包含一种非对称渗透膜，所述非对称渗透膜包被一种包含所述活性成分和其它药学上可接受的赋形剂的核心。参见美国专利5,612,059和WO 2002/17918。所述AMT控释剂型可根据本领域技术人员熟知的常规方法和技术制备，包括直接压片、干颗粒法、湿颗粒法、和浸渍涂布法。
在某个实施方案中，本发明提供的药物组合物配制为ESC控释剂型，所述ESC控释剂型包含一种渗透膜，所述渗透膜包被一种包含所述活性成分、羟乙基纤维素、和其它药学上可接受的赋形剂的核心。
3.多微粒控释装置
本发明提供的改变释放剂型的药物组合物可使用多微粒控释装置制备，所述多微粒控释装置包含多种微粒、颗粒、或小丸，直径约为10μm到3mm、约为50μm到2.5mm、或约为100μm到1mm。此类多微粒可通过本领域技术人员熟知的方法制备，包括湿和干颗粒法、挤压/滚圆、碾压、熔凝、和喷涂核心。参见，例如Multiparticulate Oral Drug Delivery；Marcel Dekker：1994；和Pharmaceutical Pelletization Technology；Marcel Dekker：1989。
本文所述的其它赋形剂可与所述药物组合物混合以帮助加工和形成所述多微粒。所得微粒可自身组成所述多微粒装置或者可用多种薄膜形成材料包被，例如肠溶聚合物、水膨胀且水溶性聚合物。所述多微粒可进一步加工为胶囊或片剂。
4.靶向输送
本发明提供的药物组合物还可配制为靶向特定的组织、受体、或所治疗个体身体的其它区域，包括脂质体、重新包封的红细胞、和基于抗体的输送系统。示例包括，但不限于，美国专利6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874。
使用方法
在一个实施方案中，提供了一种治疗、预防、或改善与CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体有关的病症或疾病的一种或多种症状的方法，所述方法向具有或疑似具有所述异常或疾病的个体施用治疗有效量的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的一种胺盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂化物；或其药物组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗、预防、或改善对CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体调控有反应的疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括向具有或疑似具有所述疾病或病症的个体施用治疗有效量的本发明提供的一种或多种胺盐或组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗、预防、或改善CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体介导的疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括向具有或疑似具有所述异常或疾病的个体施用治疗有效量的本发明提供的一种或多种胺盐或组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗、预防、或改善嗜酸性粒细胞相关的疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的一种胺盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂化物；或其药物组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗、预防、或改善嗜碱性粒细胞相关的疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的一种胺盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂化物；或其药物组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗、预防、或改善炎性疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的一种胺盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂化物；或其药物组合物。
可用本发明提供的一种或多种胺盐治疗的病症和疾病包括，但不限于，(1)炎性或过敏性疾病，包括全身过敏性和超敏性病症、特应性皮炎、荨麻疹、药物过敏、昆虫螫伤过敏、食物过敏(包括乳糜泻等等)、和肥大细胞增多症；(2)炎性肠病，包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、回肠炎、和小肠炎；(3)脉管炎、和白塞氏综合征；(4)牛皮癣和炎性皮肤病，包括皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、病毒性皮肤病变，包括人乳头瘤病毒、HIV或RLV感染产生的病变、细菌、flugal、和其它寄生性皮肤病变、以及皮肤红斑狼疮；(5)哮喘和呼吸道过敏性疾病，包括过敏性哮喘、过敏性鼻炎、中耳炎、运动诱发的哮喘、过敏性结膜炎、超敏性肺疾病、和慢性阻塞性肺疾病；(6)自身免疫病，包括关节炎(包括类风湿性和牛皮癣性)、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、甲亢、和肾小球肾炎；(7)移植排斥(包括同种移植排斥和移植物抗宿主疾病)，例如皮肤移植排斥、固体器官移植排斥、骨髓移植排斥；(8)发热；(9)心血管病症，包括急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠心病、再狭窄、和血管狭窄；(10)脑血管病症，包括外伤性脑损伤、中风、缺血性再灌注损伤、和动脉瘤；(11)乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、结肠癌、和胃肠道癌(例如食道癌、胃癌、胰腺癌)、脑癌、甲状腺癌、血癌、和淋巴癌；(12)纤维化、结缔组织病、和结节病；(13)生殖器与生殖异常，包括勃起功能障碍；(14)胃肠病症，包括胃炎、溃疡、恶心、胰腺炎、和呕吐；(15)神经病症，包括早老性痴呆；(16)睡眠障碍，包括失眠、发作性睡眠、睡眠呼吸暂停综合征、和Pickwick综合征；(17)疼痛；(18)肾脏病症；(19)眼睛病症，包括青光眼；以及(20)感染性疾病，包括HIV。
在某些实施方案中，所述疾病选自下列疾病组成的群组：哮喘、过敏性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏反应、接触性皮炎、结膜炎、过敏性结膜炎、嗜酸性粒细胞支气管炎、食物过敏、嗜酸性粒细胞胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肥大细胞增多症、高IgE综合征、系统性红斑狼疮、牛皮癣、痤疮、多发性硬化、同种移植排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺疾病、变应性肉芽肿性脉管炎、鼻窦炎、嗜碱性粒细胞白血病、慢性荨麻疹、嗜碱性白细胞增多、牛皮癣、湿疹、COPD(慢性阻塞性肺疾病)、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、和骨关节炎。
在某些实施方案中，所述疾病为哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、或过敏性结膜炎。
在某些实施方案中，所述疾病为变应性肉芽肿性脉管炎或鼻窦炎。
依赖于所治疗的疾病和个体的状态，本发明提供的胺盐或组合物可通过口服、胃肠外(例如肌肉、腹膜内、静脉、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射、或植入)、吸入、鼻内、阴道、直肠、舌下、或表面(例如经皮或局部)施用途径施用，并可在合适的剂量单位内单独或与适合各个施用途径的药学上可接受的载体、佐剂、和赋形剂共同配制。还提供了以药库制剂施用本发明提供的胺盐，其中所述活性成分在预定时段内释放。
当治疗、预防、或改善哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、牛皮癣、特应性皮炎、发热、脓毒症、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植排斥、炎性肠病、癌症、或其它与CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体有关的异常、病症、或疾病的一种或多种症状时，合适的剂量水平一般为约0.001至约100mg每公斤患者体重每天(mg/kg每天)、约0.01至约75mg/kg每天、约0.1至约50mg/kg每天、约0.5至约25mg/kg每天、或约1至约20mg/kg每天，所述剂量可单剂量或多剂量施用。在此范围内所述剂量可为0.005至0.05、0.05至0.5、或0.5至5.0、1至15、1至20、或1至50mg/kg每天。在某些实施方案中，所述剂量水平为约0.001至约100mg/kg每天。在某些实施方案中，所述剂量水平为约0.01至约75mg/kg每天。在某些实施方案中，所述剂量水平为约0.1至约50mg/kg每天。在某些实施方案中，所述剂量水平为约0.5至约25mg/kg每天。在某些实施方案中，所述剂量水平为约1至约20mg/kg每天。
用于口服时，所述药物组合物可以以片剂形式提供，所述片剂包含1.0到1,000mg所述活性成分，特定地约1、约5、约10、约15、约20、约25、约50、约75、约100、约150、约200、约250、约300、约400、约500、约600、约750、约800、约900、以及约1,000mg所述活性成分，根据所治疗病人的症状调整剂量。所述组合物可以每天1到4次的治疗方案施用，包括每天1次、2次、3次、和4次。
然而应了解，对于任一特定病人，具体的剂量水平和服药频率可变化，并依赖多种因素，包括所使用具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、联合用药、具体异常的严重性、以及接受治疗的受者。
还提供了一种调控CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体的方法，所述方法包括用本发明提供的一种或多种胺盐或组合物接触所述受体。在一个实施方案中，所述受体由细胞表达。
本发明提供的胺盐还可与其它制剂组合或组合使用，所述其它制剂可用于治疗、预防、或改善本发明提供的胺盐所适用的疾病或异常的一种或多种症状，所述疾病或异常包括哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、牛皮癣、特应性皮炎、发热、脓毒症、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植排斥、炎性肠病、癌症、以及上述病变。
这样的其它制剂、或药物可与本发明提供的胺盐同时或连续以常用途径和剂量施用。当本发明提供的胺盐与一种或多种其它药物同时使用时，可使用除包含本发明提供的胺盐之外还包含此类其它药物的药物组合物，但并非必须。因此，本发明提供的药物组合物包括那些除包含本发明提供的胺盐之外还包含一种或多种其它活性成分或治疗剂的药物组合物。
本发明提供的胺盐与第二种活性成分的重量比可变化，并依赖于各种成分的有效剂量。通常使用各种成分的有效剂量。因此，例如，当本发明提供的胺盐与NSAID组合时，本发明提供的胺盐与NSAID的重量比范围可为约1,000∶1至约1∶1,000、或约200∶1至约1∶200。本发明提供的胺盐与其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但在各种情况下，应使用各种活性成分的有效剂量。
实施例
下述实施例中，具有结构式I的酸的胺盐使用核磁共振波谱分析(NMR)、X射线粉末衍射法(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重法(TGA)、和扫描电子显微镜(SEM)检测。
除非另有说明，所有1H NMR波谱使用Bruker Instruments NMR在300MHz处记录。耦合常数(J)的单位为赫兹(Hz)，峰值相对于TMS(δ0.00ppm)列出。
X射线粉末衍射数据使用Rigaku MiniFlex X射线粉末衍射仪(RigakuAmericas，The Woodlands，TX)记录。射线为CuKa(40kV，40mA)。数据在室温采集，3到45度2θ角，每步0.02度，每步0.6秒。样品在玻璃样品座上制备为无溶剂的薄层粉末材料。
差示扫描量热法使用Mettler 850，TA2920进行。样品置于密封的铝盘中分析，以空铝盘作为对照。在30℃至280℃温度范围内使用10℃/分钟的加热速率。
热重分析也在Mettler 850，TA2920上进行。样品置于陶瓷或铝样品盘中。在20℃到600℃温度范围内使用20℃/分钟的加热速率。
所述固体胺盐的平均粒度使用扫描电子显微镜测定。
实施例1
{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸盐的 碱选择
{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的游离酸使用22种药学上可接受的碱进行筛选，所得结果与其水溶性在表1中汇总。在所筛选的碱中，乙二胺、哌嗪、苄星、和胆碱各自产生了适合本发明所述的药物制剂和用途的结晶固体。
实施例2
制备{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸 的乙二胺盐
{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸(25.2mg，0.05mmol)和乙二胺(1.68mg、0.03mmol)在乙醇(1.1mL)中的混合物以回流温度加热以获得澄清溶液。所述澄清溶液冷却至室温并继续搅拌2小时。过滤收集沉淀，用0.5mL乙醇/庚炕(1∶1，v/v)洗涤，在真空下以环境温度干燥以产生板状晶体(20.1mg)(图5)。
所述乙二胺盐的化学计量使用1H NMR测定(图1)。所述具有结构式I的酸的乙二胺盐包含约2摩尔当量的所述酸和1摩尔当量的乙二胺。对于2摩尔当量的乙醇，约有1摩尔当量的乙醇在结晶盐中。所述结晶乙二胺盐包含约4％的乙醇。所述乙二胺盐的X射线粉末衍射图如图2所示，在5.9度2θ角处有一特征性XRP衍射峰。这证实所述乙二胺盐为结晶材料。
所述乙二胺盐的差示扫描量热热谱图如图3所示。所述乙二胺盐显示吸热作用，其峰值温度为123.1℃，起始温度为114.1℃，以及峰值温度为216.0℃，起始温度为212.1℃。
表1  碱筛选
碱 结果   在25℃时的水溶解度(mg/mL)
  乙二胺   结晶固体   5.8
  哌嗪   结晶固体   5.4
  苄星   结晶固体   0.08
  胆碱   结晶固体   24.0
  氢氧化钠   难溶
  氢氧化钾   难溶
  氢氧化钙   难溶
  二乙醇胺   可溶
  乙醇胺   可溶
  N-甲基-D-葡糖胺   不良结晶盐
  1-(2-羟乙基)-吡咯烷   可溶
碱 结果   在25℃时的水溶解度(mg/mL)
  L-赖氨酸   形成极少结晶盐
  L-精氨酸   难溶
  氨   形成极少结晶盐
  二甲基乙醇胺   形成极少结晶盐
  二乙胺   不良结晶盐
  2-(二乙氨基)-乙醇   形成极少结晶盐
  吡咯   形成极少结晶盐
  氢氧化镁   形成极少结晶盐
  4-(2-羟乙基)吗啉   不良结晶盐
  三乙醇胺   形成极少结晶盐
  氨丁三醇   不良结晶盐
热重分析热谱图如图4所示。所述乙二胺盐在75℃显示轻微失重，且在125℃至150℃失重3.951％，这与1H NMR测定(图1)观察的所述结晶乙二胺盐包含约4％的乙醇相一致。
还评估了用于制备具有结构式I的酸的结晶乙二胺盐的其它溶剂系统。所得结果在表2中汇总。
表2  乙二胺盐的溶剂筛选
  溶剂系统   结果
  甲乙酮(MEK)   可溶固体
  甲醇   可溶固体
  乙醇   结晶固体
  溶剂系统   结果
  丙酮   不可溶固体
  甲基异丁基酮(MIBK)   可溶固体
实施例3
制备{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸 的哌嗪盐
{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸(25.0mg，0.05mmol)和哌嗪(2.38mg、0.03mmol)在乙醇(1.1mL)中的混合物以回流温度加热以获得澄清溶液。所述澄清溶液冷却至室温并继续搅拌2小时。通过过滤收集沉淀，用0.5mL叔丁基甲醚(TBME)洗涤，在真空下以环境温度干燥以产生针状晶体(21.7mg)(图10)。
所述哌嗪盐的化学计量使用1H NMR测定(图6)。所述具有结构式I的酸的哌嗪盐包含约2摩尔当量的所述酸和1摩尔当量的哌嗪。
所述哌嗪盐的X射线粉末衍射图如图7所示，在10.7、15.9、22.3、和24.0度2θ角处有特征性XRP衍射峰。这证实所述哌嗪盐为结晶材料。
所述哌嗪盐的DSC热谱图如图8所示。所述哌嗪盐显示强吸热作用，其峰值温度为223.2℃，起始温度为219.3℃，以及弱吸热作用，其峰值温度为202.6℃，起始温度为198.4℃。
所述哌嗪盐的热重分析热谱图如图9所示。所述哌嗪盐在75℃显示轻微失重，且在125℃至150℃失重3.951％。
还评估了用于制备具有结构式I的酸的结晶哌嗪盐的其它溶剂系统。所得结果在表3中汇总。
表3  哌嗪盐的溶剂筛选
 溶剂系统   结果
 乙醇   结晶固体
 丙酮   不可溶
 THF   结晶固体
 乙醇/水   结晶固体
 甲乙酮(MEK)   不可溶
 异丙醇(IPA)   不可溶
 溶剂系统   结果
 乙腈   不可溶
实施例4
制备{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸 的苄星盐
{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸(250.0mg，0.5mmol)和苄星(134.4mg、0.56mmol)在乙醇(3.0mL)中的混合物以回流温度加热以获得澄清溶液。所述澄清溶液冷却至室温并继续搅拌2小时。通过过滤收集沉淀，用2mL IPA/庚烷(1∶1，v/v)洗涤，在真空下以环境温度干燥以产生棒状结晶固体(256.8mg)(图14)。
所述苄星盐的化学计量使用1H NMR测定(图11)。所述具有结构式I的酸的苄星盐包含约2摩尔当量的所述酸和1摩尔当量的苄星。
所述苄星盐的X射线粉末衍射图如图12所示，在8.0、11.5、16.0、17.5、和23.4度2θ角处有特征性XRP衍射峰。这证实所述苄星盐为结晶材料。
所述苄星盐的DSC热谱图如图13所示。所述哌嗪盐显示强吸热作用，其峰值温度为155.8℃，起始温度为154.2℃。
实施例5
制备{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸 的胆碱盐
{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸(249.5mg，0.5mmol)和胆碱(69.4mg、0.58mmol)在IPA(3.5mL)中的混合物以回流温度加热以获得澄清溶液。所述澄清溶液冷却至室温并继续搅拌2小时。通过过滤收集沉淀，用2mL IPA/庚烷(1∶1，v/v)洗涤，在真空下以环境温度干燥以产生棒状和菱形结晶固体(232mg)(图19)。
所述胆碱盐的化学计量使用1H NMR测定(图15)。所述具有结构式I的酸的胆碱盐包含约1摩尔当量的所述酸和1摩尔当量的胆碱。
所述胆碱盐的X射线粉末衍射图如图16所示，在6.5、19.6、20.0、21.9、和26.4度2θ角处有特征性XRP衍射峰。这证实所述胆碱盐为结晶材料。
所述胆碱盐的DSC热谱图如图17所示。所述胆碱盐显示强吸热作用，其峰值温度为194.8℃，起始温度为192.6℃。
所述胆碱盐的热重分析热谱图如图18所示。所述胆碱盐直到200℃显示几乎没有失重。
还评估了用于制备具有结构式I的酸的结晶胆碱盐的其它溶剂系统。所得结果在表4中汇总。
表4  胆碱盐的溶剂筛选
  溶剂系统   结果
  IPA/水   可溶固体
  IPA   结晶固体
  乙醇   可溶固体
  乙醇/水   可溶固体
实施例6
竞争性放射性配体结合分析
使用表达CRTH2或DPI的稳定转染细胞系进行竞争性放射性配体结合分析，评估了本发明提供的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐的结合亲和性和选择性。
前列腺素D2和13，14-二氢-15-酮PGD2获自Cayman Chemical(Ann Arbor，MI)。比活度为160Ci/mmol的放射性标记PGD2(5，6，8，9，12，14，15-3H(N))获自PerkinElmer(Boston，MA)。细胞培养基RPMI 1640、HEPES缓冲液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、L-谷氨酰胺、和青霉素-链霉素溶液获自Mediatech Inc.(Herndon，VA)。小牛血清(FCS)获自Cambrex(Walkersville，MD)。嘌呤霉素获自Invitrogen(San Diego，CA)。聚乙亚胺(PEI)获自Acros Organics(Morris Plains，NJ)。纯化单克隆大鼠抗人CRTH2抗体(BM16)、大鼠IgG2a、κ、(克隆R35-95)、和羊抗大鼠Ig-FITC获自Becton Dickinson Biosciences(SanDiego，CA)。BSA(馏分V)和叠氮化钠获自Sigma Chemical Company(St.Louis)。
所述CRTH2和DPI稳定细胞系根据Sugimoto等人(J.Pharm.Exp.Therap.2003，305，347-352)所述的方法制备。这些细胞系在RPMI 1640培养基中维持，所述培养基包含HEPES缓冲液(25mM)、FCS(10％)、L-谷氨酰胺(2mM)、青霉素(10IU/mL)、链霉素(100μg/mL)、和嘌呤霉素(1μg/mL)。
在培养期间和每次竞争性放射性配体结合分析之前定期监测CRTH2在转染细胞系的表面表达。所述CRTH2表达细胞和未转染细胞与纯化抗CRTH2抗体(克隆BM 16)或同种型对照抗体(大鼠IgG2a，κ)在冰上孵育15分钟。所述细胞在2mL FACS缓冲液(包含1％BSA(馏分V)和0.1％叠氮化钠的PBS)中洗涤。所述细胞随后与FITC结合的抗大鼠抗体(羊抗大鼠Ig-FITC)在冰上孵育。用冷FACS缓冲液洗涤后，所述细胞使用FACScan II分析仪和CellQuest软件进行分析，所述分析仪和软件均来自Becton Dickinson(Mountain View，CA)。
还通过直接测定应答PGD2的钙动员(Sugimoto et al.，J.Pharm.Exp.Therap.2003，305，347-352；Sugimoto et al.，Eur.J.Pharmacol.2005，524，30-37)分析了所述受体转染子的功能性。
放射性配体结合分析根据Sugimoto等人的方法(J.Pharm.Exp.Therap.2003，305，347-352；Eur.J.Pharmacol.2005，524，30-37)进行。所述试验化合物以100mM浓度溶于DMSO作为储备溶液。在分析之前以结合缓冲液制备了10μM起始的连续稀释液。转染细胞在室温下以4×106/mL浓度重悬于结合缓冲液(50mM Tris-HCl，40mM MgCl2，和0.1％牛血清白蛋白，pH 7.4)。转染细胞接种在U形底聚丙烯96孔板(Fisher)，步骤为加入50μL所述细胞悬液，然后加入10μL 3H-PGD2、10μL一系列浓度的所述试验化合物或对照、30μL所述结合缓冲液，以使终体积为100μL。每孔中3H-PGD2的终浓度为1nM。室温下轻摇保温1小时后，所述细胞悬液转入用0.5％PEI缓冲液预湿的过滤盘(Millipore，MA)。细胞沉淀用所述结合缓冲液洗涤3次，空气干燥所述过滤盘。每孔加入荧光剂(50μL；MicroscintTM 20，Perkin Elmer，Boston，MA)，使用TopCount(Packard Bioscience，Meriden，CT)计数放射性。使用PrizmTM图形程序(GraphPad Software Inc.，San Diego，CA)进行数据分析。如图20和21所示，具有结构式I的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸及其药学上可接受的盐对CRTH2具有高度亲和性和结合选择性。
本文提供上述实施例以向本领域技术人员提供完整的公开以及描述如何实现和使用所述实施方案，并不意在限制本公开的范围。对本领域技术人员显而易见的、用于实现本公开的对上述方法的修改应包括在所附权利要求书的范围内。本说明书所引用的所有出版物、专利、和专利申请都通过引用结合到本文中，如同明确且分别地指出每一篇此类出版物、专利、或专利申请都通过引用结合到本文中一样。

Claims (72)

1.一种结晶形式的盐，其包含药学上可接受的胺和具有结构式I的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸：
Figure FPA00001009898400011
或其药学上可接受的水合物或溶剂化物。
2.一种盐，其包含药学上可接受的胺和具有结构式I的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸：
或其药学上可接受的水合物或溶剂化物；其中所述药学上可接受的胺不是乙醇胺、三乙胺、或三(羟甲基)氨基甲烷。
3.如权利要求1或2所述的盐，其中所述药学上可接受的胺为具有第一氨基和第二氨基的二胺。
4.如权利要求1或2所述的盐，其中所述药学上可接受的胺为单胺。
5.如权利要求3所述的盐，其中所述二胺的第一氨基为伯氨基，第二氨基为伯氨基、仲氨基、或叔氨基、或季铵基。
6.如权利要求3所述的盐，其中所述二胺的第一氨基为仲氨基，第二氨基为伯氨基、仲氨基、或叔氨基、或季铵基。
7.如权利要求3所述的盐，其中所述二胺的第一氨基为叔氨基，第二氨基为伯氨基、仲氨基、或叔氨基、或季铵基。
8.如权利要求3所述的盐，其中所述二胺的第一氨基为季铵基，第二氨基为伯氨基、仲氨基、或叔氨基、或季铵基。
9.如权利要求3所述的盐，其中所述二胺的第一氨基和第二氨基为伯氨基。
10.如权利要求3所述的盐，其中所述二胺的第一氨基和第二氨基为仲氨基。
11.如权利要求3所述的盐，其中所述二胺的第一氨基和第二氨基为叔氨基。
12.如权利要求3所述的盐，其中所述二胺的第一氨基和第二氨基为季铵基。
13.如权利要求3、和5到12中任一项所述的盐，其包含约2摩尔当量的具有结构式I的酸和约1摩尔当量的所述二胺。
14.如权利要求4所述的盐，其中所述单胺为伯胺、仲胺、或叔胺、或季铵。
15.如权利要求4或14所述的盐，其包含约1摩尔当量的具有结构式I的酸和约1摩尔当量的所述单胺。
16.如权利要求3、5、9或13所述的盐，其中所述二胺为乙二胺。
17.如权利要求1所述的盐，其中所述胺为乙二胺。
18.如权利要求17所述的盐，其包含约2摩尔当量的具有结构式I的酸和约1摩尔当量的乙二胺。
19.如权利要求16至18中任一项所述的盐，其具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图。
20.如权利要求16至19中任一项所述的盐，其X射线粉末衍射图在约5.9度2θ角处有衍射峰。
21.如权利要求16至20中任一项所述的盐，其具有基本上如图3所示差示扫描量热热谱图。
22.如权利要求16至21中任一项所述的盐，其DSC热谱图可见吸热，峰值温度约为123℃，起始温度约为114℃。
23.如权利要求16至22中任一项所述的盐，其DSC热谱图可见吸热，峰值温度约为216℃，起始温度约为212℃。
24.如权利要求16至23中任一项所述的盐，其水溶解度在25℃时约为6mg/mL。
25.如权利要求3、6、10或13所述的盐，其中所述二胺为哌嗪。
26.如权利要求1所述的盐，其中所述胺为哌嗪。
27.如权利要求25或26所述的盐，其包含约2摩尔当量的具有结构式I的酸和约1摩尔当量的哌嗪。
28.如权利要求25至27中任一项所述的盐，其具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图。
29.如权利要求25至28中任一项所述的盐，其X射线粉末衍射图在约10.7、15.9、22.3和24度2θ角处有衍射峰。
30.如权利要求25至29中任一项所述的盐，其X射线粉末衍射图在约10.7、15.9、22.3或24度2θ角处有衍射峰。
31.如权利要求25至30中任一项所述的盐，其具有基本上如图8所示的差示扫描量热热谱图。
32.如权利要求25至31中任一项所述的盐，其DSC热谱图可见吸热，峰值温度约为203℃，起始温度约为198℃。
33.如权利要求25至32中任一项所述的盐，其DSC热谱图可见吸热，峰值温度约为223℃，起始温度约为219℃。
34.如权利要求25至33中任一项所述的盐，其水溶解度在25℃时约为5mg/mL。
35.如权利要求3、6、10或13所述的盐，其中所述二胺为苄星。
36.如权利要求1所述的盐，其中所述胺为苄星。
37.如权利要求35或36所述的盐，其包含约2摩尔当量的具有结构式I的酸和约1摩尔当量的苄星。
38.如权利要求35至37中任一项所述的盐，其具有基本上如图12所示的X射线粉末衍射图。
39.如权利要求35至38中任一项所述的盐，其X射线粉末衍射图在约8.0、11.5、16.0、17.5和23.4度2θ角处有衍射峰。
40.如权利要求35至39中任一项所述的盐，其X射线粉末衍射图在约8.0、11.5、16.0、17.5或23.4度2θ角处有衍射峰。
41.如权利要求35至40中任一项所述的盐，其具有基本上如图13所示的差示扫描量热热谱图。
42.如权利要求35至41中任一项所述的盐，其DSC热谱图可见吸热，峰值温度约为156℃，起始温度约为154℃。
43.如权利要求35至42中任一项所述的盐，其水溶解度在25℃时约为0.08mg/mL。
44.如权利要求14或15所述的盐，其中所述单胺为胆碱。
45.如权利要求1所述的盐，其中所述胺为胆碱。
46.如权利要求44或45所述的盐，其包含约1摩尔当量的具有结构式I的酸和约1摩尔当量的胆碱。
47.如权利要求44至46中任一项所述的盐，其具有基本上如图15所示X射线粉末衍射图。
48.如权利要求44至47中任一项所述的盐，其X射线粉末衍射图在约6.5、19.6、20.0、21.9和26.1度2θ角处有衍射峰。
49.如权利要求44至48中任一项所述的盐，其X射线粉末衍射图在约6.5、19.6、20.0、21.9或26.1度2θ角处有衍射峰。
50.如权利要求44至49中任一项所述的盐，其具有基本上如图16所示的差示扫描量热热谱图。
51.如权利要求44至50中任一项所述的盐，其DSC热谱图可见吸热，峰值温度约为195℃，起始温度约为193℃。
52.如权利要求44至51中任一项所述的盐，其水溶解度在25℃时约为24mg/mL。
53.一种药物组合物，其包含如权利要求1至52中任一项所述的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
54.如权利要求53所述的药物组合物，其中所述组合物被配制为口服、鼻内、支气管、或表面施用。
55.如权利要求53或54所述的药物组合物，其中所述组合物被配制为单一剂型。
56.一种用于治疗、预防、或改善CRTH2介导的疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括施用如权利要求1至52中任一项所述的盐或如权利要求53至55中任一项所述的药物组合物。
57.一种用于治疗、预防、或改善嗜酸性粒细胞相关的疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的如权利要求1至52中任一项所述的盐或如权利要求53至55任一项所述的药物组合物。
58.一种用于治疗、预防、或改善嗜碱性粒细胞相关的疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的如权利要求1至52中任一项所述的盐或如权利要求53至55任一项所述的药物组合物。
59.一种用于治疗、预防、或改善炎性疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的如权利要求1至52中任一项所述的盐或如权利要求53到55所述的药物组合物。
60.如权利要求56至59中任一项所述的方法，其中所述疾病选自：哮喘、过敏性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏反应、接触性皮炎、结膜炎、过敏性结膜炎、嗜酸性粒细胞支气管炎、食物过敏、嗜酸性粒细胞胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肥大细胞增多症、高IgE综合征、系统性红斑狼疮、牛皮癣、痤疮、多发性硬化、同种移植排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺疾病、变应性肉芽肿性脉管炎、鼻窦炎、嗜碱性粒细胞白血病、慢性荨麻疹、嗜碱性白细胞增多、牛皮癣、湿疹、COPD(慢性阻塞性肺疾病)、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、或骨关节炎。
61.如权利要求56至60中任一项所述的方法，其中所述疾病为哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、或过敏性结膜炎。
62.如权利要求56至60中任一项所述的方法，其中所述疾病为变应性肉芽肿性脉管炎或鼻窦炎。
63.一种制备如权利要求1至52中任一项所述的盐的方法，所述方法包括{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸与所述胺在溶剂中在第一预定温度下反应。
64.如权利要求63所述的方法，其进一步包括在第二预定温度下沉淀所述盐。
65.一种制备如权利要求1至52中任一项所述的盐的方法，所述方法包括下列步骤：
(a){4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸与所述胺在溶剂中在第一预定温度下反应生成所述胺盐；和
(b)在第二预定温度下沉淀所述胺盐。
66.如权利要求63至65中任一项所述的方法，其中所述第一温度约为-10到150℃。
67.如权利要求63至66中任一项所述的方法，其中所述第一温度约为20到100℃。
68.如权利要求64至67中任一项所述的方法，其中所述第二温度约为-50到50℃。
69.如权利要求64至68中任一项所述的方法，其中所述第二温度约为-23到35℃。
70.如权利要求63至69中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、四氢呋喃、水、或者上述各溶剂的混合物。
71.如权利要求63至69中任一项所述的方法，其中在所述沉淀步骤加入抗溶剂以实现沉淀。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述抗溶剂选自：水、烷烃、醚、芳香烃、或者上述各溶剂的混合物。
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