TWI419693B - Crth2拮抗劑之胺鹽 - Google Patents

Crth2拮抗劑之胺鹽 Download PDF

Info

Publication number
TWI419693B
TWI419693B TW097123238A TW97123238A TWI419693B TW I419693 B TWI419693 B TW I419693B TW 097123238 A TW097123238 A TW 097123238A TW 97123238 A TW97123238 A TW 97123238A TW I419693 B TWI419693 B TW I419693B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
salt
acid
disease
temperature
formula
Prior art date
Application number
TW097123238A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200911261A (en
Inventor
Tai Wei Ly
Original Assignee
Actimis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39731477&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI419693(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Actimis Pharmaceuticals Inc filed Critical Actimis Pharmaceuticals Inc
Publication of TW200911261A publication Critical patent/TW200911261A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI419693B publication Critical patent/TWI419693B/zh

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48Two nitrogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02Nasal agents, e.g. decongestants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08Bronchodilators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10Anti-acne agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/14Decongestants or antiallergics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

CRTH2拮抗劑之胺鹽
本文中提供{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之胺鹽、其製備方法及醫藥組合物。亦提供其用於治療、預防或改善CRTH2介導之病症或疾病的一或多種症狀之方法。
CRTH2為表現在Th2細胞、嗜伊紅細胞及嗜鹼性細胞上的G蛋白偶聯之化學引誘劑受體(Nagata等人,J. Immunol. 1999, 162, 1278-1286;Hirai等人,J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261)。由肥大細胞產生的主要發炎性介體前列腺素D2 (PGD2 )為CRTH2之天然配體。近來,已顯示CRTH2被PGD2 活化誘導Th2細胞及嗜伊紅細胞之遷移及活化,此表明CRTH2可能在過敏性疾病中起促炎作用(Hirai等人,J. Exp. Med. 2001, 193, 255-261;Gervais等人,J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 982-988)。亦已顯示在異位性皮膚炎患者中存在表現CRTH2之循環T細胞的增加,此與疾病之嚴重程度有關(Cosmi等人,Eur. J. Immunol., 2000, 30, 2972-2979;Iwazaki等人,J. Investigative Dermatology, 2002, 119, 609-616)。已在哮喘小鼠模型中藉由顯示由PGD2 合成酶於活體內過量產生PGD2 使呼吸道發炎加劇進一步證明PGD2 在引發及維持過敏性發炎中之作用(Fujitani等人,J. Immunol. 2002, 168, 443-449)。因此,CRTH2拮抗劑潛在地適用於治療CRTH2介導之病症或疾病,諸如過 敏性鼻炎、過敏性哮喘、支氣管收縮、異位性皮膚炎或全身性發炎性病症。
本發明提供{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之胺鹽,其具有式I: 或其醫藥學上可接受之水合物及溶劑合物。已鑑別出式I化合物為CRTH2拮抗劑(WO 2004/0022218)。
在一實施例中,包含式I之酸及醫藥上可接受之胺的胺鹽為晶態的。
在另一實施例中,胺鹽包含式I之酸及醫藥學上可接受之除乙醇胺、三乙胺及參(羥基甲基)胺基甲烷之外的胺。
在另一實施例中,{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之胺鹽為二胺鹽,其各包含約2莫耳當量之式I之酸及約1莫耳當量之二胺。
在另一實施例中,{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之二胺鹽為晶態的。
在另一實施例中,{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之胺鹽為單胺鹽,其各包含約1莫耳當量之式I之酸及約1莫耳當量之單胺。
在另一實施例中,{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲 基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之單胺鹽為晶態的。
亦提供一種用於製備{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之胺鹽或其醫藥學上可接受之水合物或溶劑合物的方法。
在一實施例中,該方法包含在第一預定溫度下使{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸與胺在溶劑中反應。
在另一實施例中,該方法進一步包含在第二預定溫度下使該胺鹽沈澱。
在另一實施例中,該方法包含以下步驟:(a)藉由在第一預定溫度下,使{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-苄基)嘧啶-5-基}乙酸與胺在溶劑中反應產生胺鹽;及(b)使該胺鹽在第二預定溫度下沈澱。
進一步提供一種包含{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之胺鹽或其醫藥學上可接受之水合物或溶劑合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。
另外,提供一種用於治療、預防或改善CRTH2介導之病症或疾病的一或多種症狀之方法,其包含向哺乳動物投與治療有效量之{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之胺鹽或其醫藥學上可接受之水合物或溶劑合物。
為有助於對本文中闡述之揭示案之理解,下文定義若干 術語。
除非另外特定說明,否則如本文中所用之單數形式"一"及"該"可指複數個物品。通常,本文中使用之命名及本文中所述之有機化學、藥物化學及藥理學實驗室程序為此項技術中熟知且通常採用之彼等者。除非另作定義,否則本文中使用之所有技術及科學術語一般具有與熟習本揭示案所屬技術之一般技術者之通常理解相同的含義。在本文中之術語存在多個定義之情況下,除非另有說明,否則以此部分中之彼等定義為準。
術語"反溶劑"係指一種添加至溶劑中以降低化合物在彼溶劑中之溶解性從而導致該化合物沈澱的液體。
術語"受檢者"係指一種動物,其包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。通常,關於(例如)哺乳動物受檢者、尤其人類受檢者,術語"受檢者"及"患者"在本文中可互換使用。
術語"治療"意謂包括減輕或消除病症或疾病,或與該病症或疾病相關的一或多種症狀;或減輕或根除該病症或疾病本身之病因。
術語"預防"係指一種延遲或排除疾病及/或其伴隨症狀發作、使受檢者免於患得疾病或降低受檢者患得疾病之風險的方法。
術語"治療有效量"係指當投與時足以預防所治療的疾病、病狀或病症之一或多種症狀發展或在某種程度上減輕所治療的疾病、病狀或病症之一或多種症狀的化合物之 量。術語"治療有效量"亦係指能引起研究者、獸醫、醫療醫師或臨床醫師所尋求之組織、系統、動物或人類之生物或醫療反應的化合物之量。
術語"醫藥學上可接受之載劑"、"醫藥學上可接受之賦形劑"、"生理學上可接受之載劑"或"生理學上可接受之賦形劑"係指一種醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑,諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。在與醫藥調配物之其他成份相容的意義上,各組份必須為"醫藥學上可接受的"。其亦必須在無過多毒性、刺激性、過敏性反應、免疫原性或其他問題或併發症之情況下適合於與人類及動物之組織或器官接觸使用且與合理益處/風險比率相稱。
當與諸如核酸分子、多肽、宿主細胞及其類似物之生物材料結合使用時,術語"天然存在"或"原生"係指自然界中發現且不受人所操控之材料。類似地,"非天然存在"或"非原生"係指在自然界中未發現或已由人改變結構或合成之材料。
術語"CRTH2"係指CRTH2受體蛋白或其變體,其能夠調節對PGD2 之活體外或活體內細胞反應。CRTH2變體包括大體上與原生CRTH2同源之蛋白質,亦即與原生CRTH2之胺基酸序列相比,具有一或多個天然或非天然存在之胺基酸缺失、插入或取代之蛋白質(例如CRTH2衍生物、同系物及片段)。CRTH2變體之胺基酸序列與原生CRTH2至少約80%一致、至少約90%一致或至少約95%一致。
術語"其他PGD2 受體"係指除CRTH2以外之前列腺素類受體蛋白或其變體,其能夠調節對PGD2 之活體內或活體外細胞反應。"其他PGD2 受體"可對PGD2 具有選擇性,例如DP或其他一或多種其他前列腺素類。"其他PGD2 受體"變體包括大體上與除CRTH2以外之對應原生前列腺素類受體同源之蛋白質,亦即具有一或多個天然或非天然存在之胺基酸缺失、插入或取代之蛋白質(例如除CRTH2以外之原生前列腺素類受體之衍生物、同系物及片段)。原生"其他PGD2 受體"變體之胺基酸序列與對應原生"其他PGD2 受體"至少約80%一致、至少約90%一致或至少約95%一致。
術語"CRTH2拮抗劑"係指(例如)部分或完全阻斷、降低、防止、抑制或下調CRTH2活性及/或一或多個其他PGD2 受體之活性的化合物。術語"CRTH2拮抗劑"亦係指結合CRTH2或一或多個其他PGD2 受體、延遲CRTH2或一或多個其他PGD2 受體之活化、鈍化CRTH2或一或多個其他PGD2 受體或使CRTH2或一或多個其他PGD2 受體脫敏之化合物。CRTH2拮抗劑可藉由干擾PGD2 與CRTH2或一或多個其他PGD2 受體之相互作用而起作用。
術語"CRTH2介導之病症或疾病"及"由CRTH2所介導之病狀、病症或疾病"係指特徵在於不當CRTH2活性(例如小於或大於正常CRTH2活性)之病狀、病症或疾病。不當CRTH2功能活性可能因通常並不表現CRTH2的細胞中之CRTH2表現、CRTH2表現增加或細胞內活化程度增加而出現,從而引起(例如)發炎及免疫相關病症或疾病;或因 CRTH2表現降低而出現。CRTH2所介導之病狀、病症或疾病可能完全或部分由不當CRTH2活性所介導。尤其,CRTH2所介導之病狀、病症或疾病為CRTH2或一或多個其他PGD2 受體之調節對潛在病狀或病症產生某些效應的病狀、病症或疾病,例如CRTH2拮抗劑或促效劑在至少某些所治療之患者中產生某些改善。
胺鹽
本文中提供{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之胺鹽及其溶劑合物;以及其製備方法。亦提供此等胺鹽或其溶劑合物之醫藥組合物及其用於治療、預防或改善CRTH2介導的病症或疾病之一或多種症狀之方法。
根據一實施例,提供{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)-嘧啶-5-基}乙酸之醫藥學上可接受之胺鹽,其包含式I之酸及醫藥學上可接受之胺。在另一實施例中,提供醫藥學上可接受之{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)-嘧啶-5-基}乙酸之晶態胺鹽的溶劑合物,其包含式I之酸、醫藥學上可接受之胺及溶劑。
在某些實施例中,胺鹽或其溶劑合物中式I之酸對胺之莫耳比為約0.5至約10、0.5至約5、約0.5至約3、約0.5至約2或約0.8至約1.2或約1。
在某些實施例中,本文中提供之胺鹽的溶劑合物中式I之酸對溶劑之莫耳比為約0.1至約2、約0.2至約1或約0.3至 約0.5或約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9或約1。
適用於如本文中提供之胺鹽或其溶劑合物之胺類包括(但不限於)一級胺,包括甲胺、乙胺、乙醇胺、參(羥基甲基)胺基甲烷及乙二胺;二級胺,包括二甲胺、二乙胺、二異丙胺、二丁胺、二-第二丁胺、二環己胺、二乙醇胺、葡甲胺、吡咯啶、哌啶、哌嗪及雙苄基乙二胺;三級胺,包括三甲胺、三乙胺、三乙醇胺及1-(2-羥乙基)-吡咯啶;四級銨,包括膽鹼、四甲銨及四乙銨。關於其他胺類之綜述,參見"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", Stahl及Wermuth, Wiley-VCH, 2002。
在一實施例中,醫藥上可接受之胺為二胺。醫藥學上可接受之二胺具有第一及第二胺基,其各自獨立地為一級、二級或三級胺基,或四級銨基。用於二胺鹽之適當二胺包括(但不限於)乙二胺、哌嗪及雙苄基乙二胺。對於1莫耳當量之二胺而言,{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)-嘧啶-5-基}乙酸之二胺鹽包含約1至約3、約1.5至約2.5、約1.75至約2.25或約2莫耳當量之式I的酸。
在此實施例之一組二胺鹽中,二胺之第一胺基為一級胺基且第二胺基獨立地為一級、二級或三級胺基,或四級銨。在另一組二胺鹽中,第一胺基獨立地為二級胺基且第二胺基為一級、二級或三級胺基,或四級銨。在另一組二胺鹽中,第一胺基獨立地為三級胺基且第二胺基為一級、 二級或三級胺基,或四級銨。在另一組二胺鹽中,第一胺基為四級銨且第二胺基獨立地為一級、二級或三級胺基,或四級銨。
在另一實施例中,醫藥上可接受之胺為具有兩個一級胺基之二胺。對於1莫耳當量之一級二胺而言,式I之酸的一級二胺鹽包含約1至約3、約1.5至約2.5、約1.75至約2.25或約2莫耳當量之式I的酸。
在另一實施例中,一級二胺為乙二胺。如基於1 H NMR譜(圖1)所評估,{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-苄基)嘧啶-5-基}乙酸之乙二胺鹽包含約2莫耳當量之式I的酸及約1莫耳當量之乙二胺。
在另一實施例中,式I的酸之乙二胺鹽為晶態的。晶態乙二胺鹽具有大體上如圖2中所示的XRP繞射圖案。尤其,晶態乙二胺鹽在約5.9∘之2θ角處具有特徵XRP繞射峰。此外,晶態乙二胺鹽具有大體上如圖3中所示的DSC熱分析圖。晶態乙二胺鹽具有具有約123℃之峰值溫度及114℃之起始溫度或具有約216℃之峰值溫度及約212℃之起始溫度的吸熱。或者,晶態乙二胺鹽具有具有約123℃之峰值溫度及114℃之起始溫度以及約216℃之峰值溫度及約212℃之起始溫度的吸熱。
在另一實施例中,本文中提供式I之酸的晶態乙二胺鹽。其溶劑合物具有大體上如圖2中所示的XRP繞射圖案。尤其,溶劑合物在約5.9∘之2θ角處具有特徵XRP繞射峰。此外,溶劑合物具有大體上如圖3中所示的DSC熱分 析圖。溶劑合物具有具有約123℃之峰值溫度及114℃之起始溫度或具有約216℃之峰值溫度及約212℃之起始溫度的吸熱。或者,溶劑合物具有具有約123℃之峰值溫度及114℃之起始溫度以及約216℃之峰值溫度及約212℃之起始溫度的吸熱。
在一實施例中,溶劑合物在125℃至150℃之間顯示約1%至約10%(包括(但不限於)約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%及約10%)的重量損失。在另一實施例中,溶劑合物在125℃至150℃之間顯示2%、約3%、約4%或約5%重量損失。
在一實施例中,對於每莫耳當量之胺鹽,溶劑合物含有約0.1至約2、約0.2至約1或約0.3至約0.5;或約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9或約1莫耳當量之溶劑。在另一實施例中,對於每莫耳當量之胺鹽,溶劑合物含有約0.3至約0.5莫耳當量之溶劑。在另一實施例中,對於每莫耳當量之胺鹽,溶劑合物含有約0.3莫耳當量之溶劑。在另一實施例中,對於每莫耳當量之胺鹽,溶劑合物含有約0.4莫耳當量之溶劑。在另一實施例中,對於每莫耳當量之胺鹽,溶劑合物含有約0.5莫耳當量之溶劑。
在一實施例中,溶劑合物中之溶劑為醇,包括(但不限於)甲醇、乙醇、異丙醇(IPA)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、第三丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇及乙二醇。在另一實施例中,溶劑為乙醇。
在另一實施例中,醫藥上可接受之胺為具有兩個二級胺基之二胺。對於1莫耳當量之二級二胺,式I之酸的二級二胺鹽包含約1至約3、約1.5至約2.5、約1.75至約2.25或約2莫耳當量之式I的酸。
在另一實施例中,二級二胺為哌嗪。如基於1 H NMR譜(圖6)所評估,{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)-嘧啶-5-基}乙酸之哌嗪鹽包含約2莫耳當量之式I的酸及約1莫耳當量之哌嗪。
在另一實施例中,哌嗪鹽為晶態的。晶態哌嗪鹽具有大體上如圖7中所示的XRP繞射圖案。在一實施例中,哌嗪鹽在約10.7、15.9、22.3及24.0∘之2θ角處具有特徵XRP繞射峰。在另一實施例中,哌嗪鹽在約10.7、15.9、22.3或24.0∘之2θ角處具有特徵XRP繞射峰。在另一實施例中,晶態哌嗪鹽具有大體上如圖8中所示的DSC熱分析圖。在另一實施例中,晶態哌嗪鹽具有具有約203℃之峰值溫度及約197℃之起始溫度或具有約223℃之峰值溫度及約219℃之起始溫度的吸熱。在替代性實施例中,晶態哌嗪鹽具有具有約203℃之峰值溫度及約197℃之起始溫度以及約223℃之峰值溫度及約219℃之起始溫度的吸熱。
在另一實施例中,二級二胺為雙苄基乙二胺。如基於1 H NMR譜(圖11)所評估,{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)-嘧啶-5-基}乙酸之雙苄基乙二胺鹽包含約2莫耳當量之式I的酸及約1莫耳當量之雙苄基乙二胺。
在另一實施例中,雙苄基乙二胺鹽為晶態的,其具有大體上如圖12中所示的XRP繞射圖案。在一實施例中,雙苄基乙二胺鹽在約8.0、11.5、16.0、17.5及23.4∘之2θ角處具有特徵XRP繞射峰。在另一實施例中,雙苄基乙二胺鹽在約8.0、11.5、16.0、17.5或23.4∘之2θ角處具有特徵XRP繞射峰。在另一實施例中,晶態雙苄基乙二胺鹽具有大體上如圖13中所示的DSC熱分析圖。在一替代性實施例中,晶態雙苄基乙二胺鹽具有具有約156℃之峰值溫度及約154℃之起始溫度的吸熱。
在另一實施例中,胺為單胺。對於1莫耳當量之單胺,{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之單胺鹽包含約0.5至約1.5、約0.75至約1.25或約1莫耳當量之式I的酸。
在此實施例之一組單胺鹽中,單胺鹽之單胺具有一級胺基。在另一組單胺鹽中,單胺具有二級胺基。在另一組單胺鹽中,單胺具有三級胺基。在另一組單胺鹽中,單胺具有四級銨基。
在一替代性實施例中,胺為膽鹼。如基於1 H NMR譜(圖15)所評估,{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之膽鹼鹽包含約1莫耳當量之式I的酸及約1莫耳當量之膽鹼。
在另一實施例中,式I之酸的膽鹼鹽為晶態的,其具有大體上如圖16中所示的XRP繞射圖案。在一實施例中,膽鹼鹽在約6.5、19.6、20.0、21.9及26.4∘之2θ角處具有特徵 XRP繞射峰。在另一實施例中,膽鹼鹽在約6.5、19.6、20.0、21.9或26.4∘之2θ角處具有特徵XRP繞射峰。在另一實施例中,晶態膽鹼鹽具有大體上如圖17中所示的DSC熱分析圖。在一替代性實施例中,晶態膽鹼鹽具有具有約195℃之峰值溫度及約193℃之起始溫度的吸熱。
應瞭解,儀器間或試樣間X射線粉末繞射圖案之峰之數值可稍微不同,且因此所提及之值不應理解為絕對的,而是具有容許變化性的,諸如0.1∘,其為United State Pharmacopeia, 2007,第387-389頁中所推薦。
製備方法
亦提供一種用於製備式(I)之酸的胺鹽之方法。在一實施例中,該方法包含在第一預定溫度下使{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸與胺在溶劑中反應。在另一實施例中,該方法進一步包含在第二預定溫度下使該胺鹽沈澱。
在一替代性實施例中,該方法包含以下步驟:(a)藉由在第一預定溫度下使{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-苄基)嘧啶-5-基}乙酸與胺在溶劑中反應產生胺鹽;及(b)使該胺鹽在第二預定溫度下沈澱。
適用於製備式I之酸的胺鹽之溶劑包括(但不限於)烴,包括石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、環戊烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、萘滿及異丙苯;氯化烴類,包括二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、 四氯化碳、氯苯及三氟甲基苯;醇,包括甲醇、乙醇、異丙醇(IPA)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、第三丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇及乙二醇;醚,包括乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、二苯醚、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷及苯甲醚;酮類,包括丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丙酮、甲基丁基酮及甲基異丁酮(MIBK);酯類,包括乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯及乙酸丁酯;碳酸酯,包括碳酸乙二酯及碳酸丙二酯;醯胺,包括甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)及N,N-二甲基乙醯胺;腈,包括乙腈(ACN);亞碸,諸如二甲基亞碸(DMSO);碸,諸如環丁碸;硝基化合物,諸如硝基甲烷及硝基苯;雜環,諸如N-甲基吡咯啶酮、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃(THF)、二噁烷及吡啶;羧酸類,諸如乙酸、三氯乙酸及三氟乙酸;磷醯胺,諸如六甲基磷醯胺;二硫化碳;水;及其混合物。
在某些實施例中,在約-10至約150℃、約10至約110℃或約20至約100℃之溫度下進行胺鹽形成反應(亦即步驟a)。在一實施例中,溶劑為乙腈、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、低碳烷醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、第二丁醇或2-甲氧基乙醇)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、氯仿、二氯甲烷、甲基第三丁基醚、四氫呋 喃、1,4-二噁烷、石油醚、己烷、庚烷、甲苯、水或其混合物。在另一實施例中,溶劑為1至5個碳之低碳烷醇,諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、第二丁醇、2-甲氧基乙醇或其混合物。
在某些實施例中,在過量之胺存在下進行胺鹽形成反應以使反應產率最大化。胺上之胺基對式I之酸的莫耳比為不少於約1.01、不少於約1.05、不少於約1.1、不少於約1.2、約1.05至約10、約1.1至約5或約1.2至約2.5。
在某些實施例中,在溶液中進行鹽形成反應,亦即式I之酸與胺均溶解於溶劑中。在某些實施例中,以式I之酸與胺在溶劑中的漿料混合物形式進行鹽形成反應。在此情況下,式I之酸並未完全溶解,而胺完全溶解。
在某些實施例中,可使用習知方法將胺鹽形成反應步驟中形成之胺鹽自反應溶液或漿料混合物中沈澱析出,該等方法包括(但不限於)冷卻、冷凍、溶劑蒸發、添加反溶劑或逆向添加至反溶劑中。可在約-50至約100℃、約-30至約50℃或約-10至約30℃之溫度下進行沈澱步驟。為加速沈澱(結晶)步驟,該方法可進一步包含接種反應溶液或混合物之步驟。該方法亦可包含分離步驟,其中可藉由諸如過濾及離心接著以溶劑洗滌且隨後乾燥之習知方法分離沈澱。
在一實施例中,藉由(a)使4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)-苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸與胺在諸如乙醇之低碳烷醇中在高溫下反應以產生澄清反應溶液來製 備胺鹽。當胺為二胺時,反應溶液中二胺分子對式I之酸的莫耳比為不少於約0.505、不少於約0.525、不少於約0.55或不少於約0.60;但不高於約10或約100。當胺為單胺時,反應溶液中單胺分子對式I之酸的莫耳比為不少於約1.01、不少於約1.05、不少於約1.1;但不高於約10或約100。
可藉由冷卻反應溶液至室溫或低於室溫或藉由溶劑蒸發使胺鹽沈澱。亦可藉由添加反溶劑至反應溶液中或藉由添加反應溶液至反溶劑中來形成胺鹽沈澱。
適當反溶劑包括(但不限於)烴,包括石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、環戊烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、萘滿及異丙苯;氯化烴類,包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯及三氟甲基苯;醇,包括異丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、第三丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-乙氧基乙醇及乙二醇;醚,包括乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、二苯醚、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷及苯甲醚;酮類,包括丁酮、甲基異丙酮、甲基丁基酮及甲基異丁酮;酯類,包括乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯及乙酸丁酯;碳酸酯,包括碳酸乙二酯及碳酸丙二酯;硝基化合物,包括硝基甲烷及硝基苯;雜環;二硫化碳;水;及其混合物。
當使用兩種溶劑作為溶劑/反溶劑對時,式I之酸的胺鹽在溶劑中具有比在反溶劑中高之溶解性。視情況,溶劑/反溶劑對中之溶劑及反溶劑至少部分可混溶。
在另一實施例中,藉由(a)使{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)-苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸與胺在諸如乙醇之溶劑中之漿料在室溫下或高溫下反應製備胺鹽。在反應後,可藉由冷卻、自漿料反應混合物中蒸發溶劑或添加反溶劑至漿料反應混合物中回收呈固體之胺鹽。
為加速沈澱(結晶)步驟,該方法可進一步包含在開始沈澱步驟之前或期間接種反應溶液或混合物之步驟。所添加的晶種之量超過所用溶劑中之飽和量,以便有未溶解之晶種存在於反應溶液中。
其他鹽形成方法亦可適用於本發明。例如,可藉由使用陽離子交換柱經由陽離子交換將酸之鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)轉化為胺鹽來製備式I之酸的胺鹽。亦可藉由在不存在溶劑之情況下以物理方式將固體{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)-苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸及胺研磨在一起來產生式I之酸的胺鹽。
除沈澱及結晶外,亦可使用熟習此項技術者已知之習知方法(包括噴霧乾燥、滾筒乾燥、冷凍乾燥及熔融結晶)製備本文中提供之固體胺鹽。
醫藥組合物
亦提供一種包含{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-苄基)嘧啶-5-基}乙酸之胺鹽或其醫藥學上 可接受之水合物或溶劑合物(作為活性醫藥成份)與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。賦形劑之選擇在很大程度上取決於諸如特定投藥模式、賦形劑對活性成份的溶解性及穩定性之影響及劑型之性質等因素。
本文中提供之醫藥組合物可以單位劑型或多重劑型提供。如本文中所用,單位劑型係指如此項技術中所知適用於投與人類及動物受檢者且獨立封裝之物理離散單位。各單位劑量含有預定量之足以產生所需治療效應的活性成份與所需醫藥載劑或賦形劑。單位劑型之實例包括安瓿、注射器及獨立封裝之錠劑及膠囊。可按比例份量或以多份投與單位劑型。多重劑型為以隔離單位劑型投與之封裝於單一容器中的複數個相同單位劑型。多重劑型之實例包括小瓶、錠劑或膠囊瓶或品脫或加侖瓶。
本文中提供的式I之酸之胺鹽可單獨地投與或與本文中提供之一或多種其他化合物、一或多種其他活性成份組合投與。可將包含本文中提供之胺鹽的醫藥組合物調配成各種用於口服、非經腸及局部投與之劑型。亦可將該等醫藥組合物調配為修飾釋放劑型,包括延遲、緩釋、延長、持續、脈動、受控、加速及快速、靶向、程式化釋放及胃滯留劑型。可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術製備此等劑型(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy ,同上述;Modified-Release Drug Deliver Technology , Rathbone等人編,Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY,2002 ;第126 卷)。
可一次性地或以一定時間間隔多次投與本文中提供之醫藥組合物。應瞭解,治療之精確劑量及持續時間可隨所治療患者之年齡、體重及病狀而變化,且可使用已知測試方案或藉由自活體內或活體外測試或診斷資料外推憑經驗確定。應進一步瞭解,對於任何特定個體,應根據個體需要及投與或監督調配物投與之人的專業判斷隨時間調整特定給藥方案。
A.口服投與
本文中提供之醫藥組合物可以固體、半固體或液體劑型提供用於口服投與。如本文中所用,口服投與亦包括頰內、舌及舌下投與。適當口服劑型包括(但不限於)錠劑、膠囊、丸劑、藥片、口含劑、片劑、扁囊劑、丸粒、加藥口香糖、顆粒、塊狀粉末、泡騰或非泡騰粉末或顆粒、溶液、乳液、懸浮液、溶液、糯米紙囊劑、散布劑、酏劑及糖漿劑。除活性成份之外,醫藥組合物還可含有一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑,包括(但不限於)黏合劑、填料、稀釋劑、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑及調味劑。
黏合劑或粒化劑賦予錠劑黏結性以確保錠劑在壓縮後保持完整。適當黏合劑或粒化劑包括(但不限於)澱粉,諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預凝膠化澱粉(例如STARCH 1500);明膠;糖,諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖;天然及合成膠,諸如阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸 鹽、愛爾蘭苔(Irish moss)提取物、潘瓦(Panwar)膠、哥地膠(ghatti gum)、依莎貝果(isabgol)莢之黏液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、維格姆膠(Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、粉末黃蓍膠及瓜爾膠;纖維素,諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC);微晶纖維素,諸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp., Marcus Hook, PA);及其混合物。適當填充劑包括(但不限於)滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉末纖維素、右旋糖類、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預凝膠化澱粉及其混合物。在本文中提供之醫藥組合物中,黏合劑或填充劑可占約50至約99重量%。
適當稀釋劑包括(但不限於)磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、無水澱粉及糖粉。當有足夠量存在時,諸如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖及肌醇之某些稀釋劑可賦予某些壓縮錠劑允許藉由咀嚼在口中崩解之特性。該等壓縮錠劑可用作可咀嚼錠劑。
適當崩解劑包括(但不限於)瓊脂;膨潤土;纖維素,諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素;木製品;天然海綿;陽離子交換樹脂;海藻酸;膠,諸如瓜爾膠及維格姆膠HV;柑桔渣;交聯纖維素,諸如交聯羧甲纖維素;交聯聚合 物,諸如交聯聚乙烯吡咯酮;交聯澱粉;碳酸鈣;微晶纖維素,諸如羥基乙酸澱粉鈉;波拉克林鉀(polacrilin potassium);澱粉,諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預凝膠化澱粉;黏土;調整劑(aligns);及其混合物。本文中提供之醫藥組合物中崩解劑之量隨調配物類型而變化且可易於為一般熟習此項技術者所辨別。本文中提供之醫藥組合物可含有約0.5至約15%或約1至約5重量%之崩解劑。
適當潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣;硬脂酸鎂;礦物油;輕質礦物油;甘油;山梨糖醇;甘露糖醇;二醇類,諸如甘油蘿酸酯及聚乙二醇(PEG);硬脂酸;月桂基硫酸鈉;滑石;氫化植物油,包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油;硬脂酸鋅;油酸乙酯;月桂乙酯;瓊脂;澱粉;石松子;二氧化矽或矽膠,諸如AEROSIL200(W.R. Grace Co., Baltimore, MD)及CAB-O-SIL(Boston, MA之Cabot Co.);及其混合物。本文中提供之醫藥組合物可含有約0.1至約5重量%之潤滑劑。
適當助流劑包括膠狀二氧化矽、CAB-O-SIL(Boston, MA之Cabot Co.)及無石棉之滑石。著色劑包括經批准、檢定之水溶性FD&C染料及非水溶性FD&C染料(懸浮於氧化鋁水合物上)以及色澱及其混合物中之任一者。色澱為藉由使水溶性染料吸附至重金屬之水合氧化物從而產生染料之不溶性形式的組合。調味劑包括自諸如果實之植物中提 取之天然調味劑及產生愉快味覺的化合物之合成摻合物,諸如胡椒薄荷及水楊酸甲酯。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖漿劑、甘油及人工甜味劑,諸如糖精及阿斯巴甜糖。適當乳化劑包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土及界面活性劑,諸如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(TWEEN20)、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80(TWEEN80)及油酸三乙醇胺酯。懸浮劑及分散劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、維格姆膠、阿拉伯膠、碳甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。防腐劑包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸添加劑、苯甲酸鈉及乙醇。濕潤劑包括單硬脂酸丙二醇酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、單月桂酸二乙二醇酯及聚氧化乙烯十二基醚。溶劑包括甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿劑。乳液中使用的非水性液體之實例包括礦物油及棉籽油。有機酸包括檸檬酸及酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉及碳酸鈉。
應瞭解,許多載劑及賦形劑甚至在同一調配物之內亦可提供若干功能。
本文中提供之醫藥組合物可以壓縮錠劑、研製錠劑、可咀嚼口含劑、迅速溶解錠劑、複壓錠劑或腸衣錠劑、糖衣或薄膜衣錠劑形式提供。腸衣錠劑為用可抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解之物質塗佈從而保護活性成份免受胃部酸性環境影響的壓縮錠劑。腸衣包括(但不限於)脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及乙酸鄰苯二甲 酸纖維素。糖衣錠劑為由可有益於掩蓋令人不愉快之味道或氣味且保護錠劑免於氧化之糖衣包圍的壓縮錠劑。薄膜衣錠劑為用水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋之壓縮錠劑。薄膜衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。薄膜衣賦予與糖衣相同之一般特徵。複壓錠劑為藉由一個以上壓縮循環製備之壓縮錠劑,包括分層錠劑及壓製包衣或乾包衣錠劑。
該等錠劑劑型可由粉末狀、結晶或顆粒形式之活性成份單獨地製備或與本文中所述之一或多種載劑或賦形劑相組合而製備,該(等)載劑或賦形劑包括黏合劑、崩解劑、受控釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑。調味劑及甜味劑尤其適用於形成可咀嚼錠劑及口含劑。
本文中提供之醫藥組合物可以能由明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣製成之軟或硬膠囊形式提供。亦稱為乾燥填充膠囊(DFC)之硬明膠膠囊由兩個部分組成,一個部分在另一部分上滑動,從而完全密封活性成份。軟彈性膠囊(SEC)為軟質球狀外殼,諸如明膠外殼,其係藉由添加甘油、山梨糖醇或類似多元醇而塑化。軟質明膠外殼可含有防腐劑以防止微生物生長。適當防腐劑為如本文所述之彼等者,包括對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。可將本文中提供之液體、半固體及固體劑型囊封於膠囊中。適當液體及半固體劑型包括碳酸丙二酯、植物油或甘油三酯中的溶液及懸浮液。可如美國專利第4,328,245號、第4,409,239號及第4,410,545號中所述製備含有該等溶 液之膠囊。亦可如熟習此項技術者所知塗佈膠囊以便改善或維持活性成份之溶解。
本文中提供之醫藥組合物可以包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿劑之液體及半固體劑型提供。乳液為兩相系統,其中一種液體以小液滴形式分散於另一液體中,其可為水包油或油包水型。乳液可包括醫藥學上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包括醫藥學上可接受之縮醛,諸如低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛(術語"低碳"意謂烷基具有1與6個之間的碳原子),例如乙醛二乙醇縮醛;及具有一或多個羥基之水可混溶性溶劑,諸如丙二醇及乙醇。酏劑為澄清、甜味且水醇性之溶液。糖漿劑為糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液且亦可含有防腐劑。對於液體劑型,例如,可以足量之醫藥學上可接受之液體載劑(例如水)稀釋聚乙二醇中之溶液以便可被方便地量取用於投藥。
其他適用之液體及半固體劑型包括(但不限於)含有本文中提供之活性成份及二烷基化單烷二醇或聚烷二醇(包括1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚,其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量)之彼等者。此等調配物可進一步包含一或多種抗氧化劑,諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生 素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫代二丙酸及其酯類,及二硫胺基甲酸酯。
本文中提供用於口服投與之醫藥組合物亦可以脂質體、微胞、微球體或奈米系統形式提供。可如美國專利第6,350,458號中所述製備微胞劑型。
本文中提供之醫藥組合物可以待複配為液體劑型之非泡騰或泡騰顆粒及粉末形式提供。用於非泡騰顆粒或粉末之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及濕潤劑。用於泡騰顆粒或粉末之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳源。
著色及調味劑可用於上述所有劑型。
可將本文中提供之醫藥組合物調配為立即或修飾釋放劑型,包括延遲、持續、脈衝、受控、靶向及程式化釋放形式。
可將本文中提供之醫藥組合物與不會損害所需治療作用之其他活性成份或與補充所需作用之物質(諸如抗酸劑、質子泵抑制劑及H2 -受體拮抗劑)一起共同調配。
B.非經腸投藥
本文中提供之醫藥組合物可藉由注射、輸注或植入非經腸投與用於局部或全身性投藥。如本文中所用,非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下投藥。
本文中提供之醫藥組合物可以適於非經腸投藥之任何劑 型調配,包括溶液、懸浮液、乳液、微胞、脂質體、微球體、奈米系統及適合於在注射前溶解或懸浮於液體中之固體形式。可根據熟習醫藥科學技術者已知之習知方法製備該等劑型{參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy ,同上述}。
意欲用於非經腸投藥之醫藥組合物可包括一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑,包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水性媒劑、以防微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解性增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、螯合劑、冷凍保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH值調節劑及惰性氣體。
適當水性媒劑包括(但不限於)水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸化林格氏注射液。非水性媒劑包括(但不限於)植物源之不揮發性油類、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油之中鏈甘油三酯及棕櫚籽油。水可混溶性媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺及二甲基亞碸。
適當抗微生物劑或防腐劑包括(但不限於)酚類、甲酚類、汞製劑、苄醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基 苯甲酸丙酯、硫柳汞、氯苄烷銨、苄索氯銨、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯以及山梨酸。適當等滲劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。適當緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。適當抗氧化劑為如本文所述之彼等者,包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適當局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。適當懸浮劑及分散劑為如本文所述之彼等者,包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適當乳化劑包括本文中所述之彼等者,包括聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80及油酸三乙醇胺酯。適當螯合劑包括(但不限於)EDTA。適當pH值調節劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適當錯合劑包括(但不限於)環糊精,包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精及磺丁基醚7-β-環糊精(CAPTISOL® , CyDex, Lenexa, KS)。
本文中提供之醫藥組合物可經調配用於單一劑量投藥或多劑量投藥。將單一劑量調配物封裝於安瓿、小瓶或注射器中。多劑量非經腸調配物必須含有抑細菌或抑真菌濃度之抗微生物劑。如此項技術中所知且所實施,所有非經腸調配物必須為無菌的。
在一實施例中,提供呈即用型無菌溶液形式之醫藥組合物。在另一實施例中,提供呈待在使用前用媒劑複配之無菌乾燥可溶性產物形式的醫藥組合物(包括凍乾粉末及皮下注射用錠劑)。在另一實施例中,提供呈即用型無菌懸 浮液形式之醫藥組合物。在另一實施例中,提供呈待在使用前用媒劑複配之無菌乾燥不溶性產物形式的醫藥組合物。在另一實施例中,提供呈即用型無菌乳液形式之醫藥組合物。
可將本文中提供之醫藥組合物調配為立即或修飾釋放劑型,包括延遲、持續、脈衝、受控、靶向及程式化釋放形式。
可將醫藥組合物調配為懸浮液、固體、半固體或搖變性液體,用於以植入儲槽形式投藥。在一實施例中,將本文中提供之醫藥組合物分散於由在體液中不溶但允許醫藥組合物中之活性成份擴散通過的外部聚合膜圍繞之固體內部基質中。
適當內部基質包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及交聯之部分水解聚乙酸乙烯酯)。
適當外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之氯乙烯共聚物、離聚物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠、表 氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物。
C.局部投藥
可將本文中提供之醫藥組合物局部投與至皮膚、孔口(orifice)或黏膜。如本文中所用,局部投藥包括皮膚(內)、結膜、角膜內、眼內、眼部、耳部、經皮、經鼻、經陰道、尿道、呼吸道及經直腸投藥。
可將本文中提供之醫藥組合物調配成任何適合於為局部或全身效應而局部投藥之劑型,包括乳液、溶液、懸浮液、乳膏、凝膠、水凝膠、軟膏、噴粉劑、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、發泡體、薄膜、氣溶膠、灌注劑、噴霧、栓劑、繃帶、經皮貼片。本文中提供之醫藥組合物之局部調配物亦可包含脂質體、微胞、微球體、奈米系統及其混合物。
適用於本文中提供之局部調配物的醫藥學上可接受之載劑及賦形劑包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水性媒劑、以防微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解性增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、螯合劑、穿透增強劑、冷凍保護劑、凍乾保護劑、增稠劑及惰性氣體。
亦可藉由電穿孔、離子導入療法、超音透入療法、超聲電滲法及微針或無針注射(諸如POWDERJECTTM (Chiron Corp., Emeryville, CA)及BIOJECTTM (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR))局部投與醫藥組合物。
本文中提供之醫藥組合物可以軟膏、乳膏及凝膠形式提供。適當軟膏媒劑包括油性或烴基劑,包括豬油、安息香化豬油、橄欖油、棉籽油、白凡士林及普拉替巴(plastibase);可乳化或吸收基劑,諸如親水性凡士林、硫酸羥基硬脂及無水羊毛脂;水可移除基劑,諸如親水性軟膏;水溶性軟膏基劑,包括不同分子量之聚乙二醇;乳液基劑,油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液,包括十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂及硬脂酸(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy ,同上述)。此等媒劑為潤膚劑,但通常要求添加抗氧化劑及防腐劑。
適當乳膏基劑可為水包油或油包水型。乳膏媒劑可為可水洗的且含有油相、乳化劑及水相。油相亦被稱為"內部"相,其通常係由凡士林及諸如十六烷醇或十八烷醇之脂肪醇構成。水相之體積通常(不過並非必定)超過油相且通常含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑可為非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性表面活性劑。
凝膠為半固體、懸浮液型系統。單相凝膠含有大體上均勻分布於液體載劑中之有機大分子。適當膠凝劑包括交聯丙烯酸聚合物,諸如卡波姆(carbomer);羧基聚伸烷基,Carbopol®;親水性聚合物,諸如聚氧化乙烯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物及聚乙烯醇;纖維素聚合物,諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及甲基纖維素;膠,諸如黃蓍膠 及三仙膠;海藻酸鈉;及明膠。為製備均勻凝膠,可添加諸如乙醇或甘油之分散劑,或可藉由濕磨、機械混合及/或攪拌分散膠凝劑。
本文中提供之醫藥組合物可經直腸、經尿道、經陰道或經陰道周以栓劑、子宮托、探條、泥罨劑或泥敷劑、糊劑、粉末、敷料、乳膏、膏藥、避孕藥、軟膏、溶液、乳液、懸浮液、棉塞、凝膠、發泡體、噴霧或灌腸劑形式投與。可使用如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (同上述)中所述之習知方法製造此等劑型。
直腸、尿道及陰道栓劑為適於插入身體孔口中之固體,其在常溫下為固體但在體溫下熔融或軟化以在孔口內釋放活性成份。用於直腸及陰道栓劑之醫藥學上可接受之載劑包括諸如硬化劑之媒劑,其當與本文中提供之醫藥組合物一起調配時產生接近體溫之熔點;及如本文中所述之抗氧化劑,包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適當媒劑包括(但不限於)可可脂(可可豆油)、甘油-明膠、聚乙二醇(聚氧乙二醇)、鯨蠟、石蠟、白蠟及黃蠟,及脂肪酸之單-、二-及三甘油酯之適當混合物、水凝膠,諸如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙酯、聚丙烯酸;甘油化明膠。可使用各種媒劑之組合。可藉由壓縮方法或成型製備直腸及陰道栓劑。直腸及陰道栓劑之典型重量為約2至3 g。
本文中提供之醫藥組合物可以溶液、懸浮液、軟膏、乳液、凝膠形成溶液、適用於溶液之粉末、凝膠、眼部插入物及植入物形式經眼部投與。
本文中提供之醫藥組合物可經鼻內或藉由吸入呼吸道來投與。可使用增壓容器、泵、噴灑器(spray)、霧化器(atomizer)(諸如利用電流體動力學來產生細霧之霧化器)或噴霧器(nebulizer),單獨地或與諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷之適當推進劑相組合,以適於傳遞之氣溶膠或溶液形式提供醫藥組合物。亦可單獨地或與諸如乳糖或磷脂之惰性載劑相組合以適於吹入之乾粉及滴鼻劑形式提供醫藥組合物。對於鼻內使用而言,粉末可包含生物黏合性藥劑,包括殼聚糖或環糊精。
供增壓容器、泵、噴灑器、霧化器或噴霧器用之溶液或懸浮液可經調配而包含乙醇、乙醇水溶液或適用於分散、增溶本文中提供之活性成份或延緩本文中提供之活性成份之釋放的替代性藥劑、作為溶劑之推進劑;及/或界面活性劑,諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
本文中提供之醫藥組合物可經微米尺寸化至適於藉由吸入傳遞之尺寸,諸如50微米或50微米以下或10微米或10微米以下。可使用熟習此項技術者已知之粉碎方法製備該等尺寸之顆粒,諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、用以形成奈米顆粒之超臨界流體加工、高壓均化或噴霧乾燥。
供吸入器或吹入器用之膠囊、發泡藥及藥筒可經調配而含有以下者之粉末混合物:本文中提供之醫藥組合物;適當粉末基劑,諸如乳糖或澱粉;及效能改質劑,諸如l -白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水的或呈單水合物之形式。其他適當賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽 糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。本文中提供之用於吸入/鼻內投藥的醫藥組合物可進一步包含諸如薄荷腦及左薄荷腦之適當香料,或諸如糖精或糖精鈉之甜味劑。
本文中提供之用於局部投藥的醫藥組合物可經調配為立即釋放或修飾釋放型,包括延遲、持續、脈衝、受控、靶向及程式化釋放。
D.修飾釋放
本文中提供之醫藥組合物可經調配為修飾釋放劑型。如本文中所用,術語"修飾釋放"係指當藉由相同途徑投與時活性成份釋放之速率或位置不同於立即劑型的劑型。修飾釋放劑型包括延遲、延緩、延長、持續、脈動或脈衝、受控、加速及快速、靶向、程式化釋放及胃滯留劑型。可使用熟習此項技術者已知之各種修飾釋放裝置及方法製備修飾釋放劑型之醫藥組合物,該等裝置及方法包括(但不限於)基質受控釋放裝置、滲透受控釋放裝置、多微粒受控釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶衣、多層包衣、微球體、脂質體及其組合。亦可藉由改變活性成份之粒徑及多晶型來修飾活性成份之釋放速率。
修飾釋放之實例包括(但不限於)描述於美國專利第3,845,770號、第3,916,899號、第3,536,809號、第3,598,123號、第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號、第 5,639,480號、第5,733,566號、第5,739,108號、第5,891,474號、第5,922,356號、第5,972,891號、第5,980,945號、第5,993,855號、第6,045,830號、第6,087,324號、第6,113,943號、第6,197,350號、第6,248,363號、第6,264,970號、第6,267,981號、第6,376,461號、第6,419,961號、第6,589,548號、第6,613,358號及第6,699,500號中之彼等者。
1.基質受控釋放裝置
可使用熟習此項技術者已知之基質受控釋放裝置製造本文中提供之修飾釋放劑型的醫藥組合物(參見Takada等人,"Encyclopedia of Controlled Drug Delivery",第2卷,Mathiowitz編,Wiley, 1999)。
在一實施例中,使用為遇水溶脹、可侵蝕或可溶性聚合物(包括合成聚合物及天然存在之聚合物及衍生物,諸如多醣及蛋白質)之可侵蝕基質裝置調配本文中提供之修飾釋放劑型的醫藥組合物。
適用於形成可侵蝕基質之材料包括(但不限於)甲殼素、殼聚糖、葡聚糖及支鏈澱粉;瓊脂膠、阿拉伯膠、刺梧桐樹膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角叉菜膠、哥地膠、瓜爾膠、三仙膠及硬葡聚糖;澱粉,諸如糊精及麥芽糊精;親水膠體,諸如果膠;磷脂,諸如卵磷脂;海藻酸鹽;丙二醇海藻酸酯;明膠;膠原蛋白;及纖維素類,諸如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸 纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)及乙基羥基乙基纖維素(EHEC);聚乙烯吡咯啶酮;聚乙烯醇;聚乙酸乙烯酯;甘油脂肪酸酯;聚丙烯醯胺;聚丙烯酸;乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(EUDRAGIT® , Rohm America, Inc., Piscataway, NJ);聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯);聚乳酸交酯;L-麩胺酸與乙基-L-麩胺酸酯之共聚物;可降解乳酸-乙醇酸共聚物;聚-D-(-)-3-羥丁酸;及其他丙烯酸衍生物,諸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯及氯化(三甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯之均聚物及共聚物。
在另一實施例中,用非可侵蝕基質裝置調配醫藥組合物。將活性成份溶解或分散於惰性基質中且其在投與後主要係藉由經由該惰性基質擴散而釋放。適用作非可侵蝕基質裝置之材料包括(但不限於)不溶性塑料,諸如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之氯乙烯共聚物、離聚物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠、表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物及乙烯/乙 烯基氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物;及親水性聚合物,諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯聚乙烯吡咯酮及交聯部分水解聚乙酸乙烯酯;及脂肪族化合物,諸如巴西棕櫚蠟、微晶蠟及甘油三酯。
在基質受控釋放系統中,可(例如)經由所採用之聚合物類型、聚合物黏度、聚合物及/或活性成份之粒徑、活性成份對聚合物之比率及組合物中之其他賦形劑控制所需釋放動力學概況。
可藉由熟習此項技術者已知之方法(包括直接壓縮、乾式或濕式造粒接著壓縮、熔融粒化接著壓縮)製備本文中提供之修飾釋放劑型的醫藥組合物。
2.滲透受控釋放裝置
可使用包括單腔室系統、二腔室系統、非對稱膜技術(AMT)及擠壓核心系統(ECS)之滲透受控釋放裝置製造本文中提供之修飾釋放劑型的醫藥組合物。一般而言,該等裝置具有至少兩個組件:(a)含有活性成份之核心;及(b)具有至少一個傳遞口且囊封核心之半透膜。半透膜控制水由所用水性環境向核心之流入以便藉由經由傳遞口擠壓引起藥物釋放。
除活性成份之外,滲透裝置之核心還視情況包括滲透劑,其引起用於自所用環境輸送水至裝置之核心中的驅動力。一類滲透劑為亦稱為"滲透聚合物"及"水凝膠"之水溶 脹性親水性聚合物,其包括(但不限於)親水性乙烯基及丙烯酸系聚合物、諸如海藻酸鈣之多醣、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、與諸如甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯的疏水性單體之PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段之親水性聚胺基甲酸酯、交聯羧甲纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)及羧基乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、聚卡波菲(polycarbophil)、明膠、三仙膠及羥基乙酸澱粉鈉。
其他類之滲透劑為酶原(osmogen),其能夠吸收水以影響周圍塗層之障壁上的滲透壓梯度。適當酶原包括(但不限於)無機鹽,諸如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀及硫酸鈉;糖,諸如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露糖醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖及木糖醇;有機酸,諸如抗壞血酸、苯甲酸、反丁烯二酸、檸檬酸、順丁烯二酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、麩胺酸、對-甲苯磺酸、丁二酸及酒石酸;尿素;及其混合物。
可採用不同溶解速度之滲透劑來影響活性成份最初自劑型傳遞之速率快慢。例如,在前2個小時期間可使用諸如 Mannogeme EZ (SPI Pharma, Lewes, DE)之非晶形糖提供較快傳遞以便立即產生所需治療效應,並逐漸且連續地釋放剩餘量以經延長之時間段維持所需治療或預防效應水平。在此情況下,以此種速率釋放活性成份以替換所代謝且排泄之活性成份之量。
核心亦可包括各種如本文中所述之其他賦形劑及載劑以增強劑型之效能或有助於穩定性或加工。
適用於形成半透膜之材料包括各種級別之丙烯酸樹脂、乙烯基化合物、醚類化合物、聚醯胺、聚酯及纖維素衍生物,其在生理學上相關性pH值下為水可滲透性且非水溶性的,或藉由諸如交聯之化學改變易使其為非水溶性的。適用於形成塗層的適當聚合物之實例包括塑化、未塑化及加強乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素(CAB)、乙基胺基甲酸CA、CAP、甲基胺基甲酸CA、丁二酸CA、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、二甲基胺基乙酸CA、乙基碳酸CA、氯乙酸CA、乙基草酸CA、甲基磺酸CA、丁基磺酸CA、對甲苯磺酸CA、乙酸瓊脂、三乙酸直鏈澱粉、乙酸β葡聚糖、三乙酸β葡聚糖、乙醛二甲基乙酸酯(acetaldehyde dimethyl acetate)、刺槐豆膠之三乙酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)及酯類以及聚(甲基丙烯酸)及酯類及其共聚物、澱粉、葡聚糖、糊精、殼聚糖、膠原蛋白、 明膠、聚烯烴、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵化乙烯、聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成蠟。
如美國專利第5,798,119號所揭示,半透膜亦可為疏水性微孔膜,其中孔大體上經氣體填充且不為水性介質所潤濕而對水蒸汽可透過。該等疏水性但水蒸汽可透過性膜通常由諸如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵化乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成蠟之疏水性聚合物構成。
可在塗佈後藉由機械或雷射打孔形成半透膜上之傳遞口。亦可藉由侵蝕水溶性材料之塞或藉由使核心中的壓痕上膜之較薄部分破裂而原位形成傳遞口。另外,如在美國專利第5,612,059號及第5,698,220號所揭示的類型之非對稱膜塗層之情況下,可在塗佈過程期間形成傳遞口。
可大體上經由半透膜之厚度及孔隙度、核心之組成及傳遞口之數目、尺寸及位置來調節所釋放活性成份之總量及釋放速率。
滲透受控釋放劑型之醫藥組合物可進一步包含如本文中所述之其他習知賦形劑以有助於調配物之效能或加工。
可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術製備滲透受控釋放劑型(參見Remington: The Science and Practi ceof Pharmacy ,同上述;Santus及Baker,J. Controlled Release 1995, 35, 1-21;Verma等人,Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708;Verma等人,J. Controlled Release 2002, 79, 7-27)。
在某些實施例中,本文中提供之醫藥組合物被調配為AMT受控釋放劑型,其包含塗佈包含活性成份及其他醫藥學上可接受之賦形劑的核心之非對稱滲透膜。參見美國專利第5,612,059號及WO 2002/17918。可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術(包括直接壓縮、乾式造粒、濕式造粒及浸塗方法)製備AMT受控釋放劑型。
在某些實施例中,本文中提供之醫藥組合物被調配為ESC受控釋放劑型,其包含塗佈包含活性成份、羥乙基纖維素及其他醫藥學上可接受之賦形劑的核心之滲透膜。
3.多微粒受控釋放裝置
本文中提供之修飾釋放劑型的醫藥組合物可利用多微粒受控釋放裝置製造,該裝置包含直徑範圍介於約10 μm至約3 mm、約50 μm至約2.5 mm或約100 μm至1 mm的許多粒子、顆粒或丸粒。可藉由熟習此項技術者已知之方法(包括濕式及乾式造粒、擠壓/粒化、滾筒碾壓、熔融凝結及噴塗種子核心)製備該等多微粒。參見例如Multiparticulate Oral Drug Delivery ; Marcel Dekker: 1994;及Pharmaceutical Pelletization Technology ; Marcel Dekker: 1989。
可將如本文中所述之其他賦形劑與醫藥組合物摻合以有助於加工及形成多微粒。所得顆粒本身可構成多微粒裝置或可經諸如腸溶聚合物、水溶脹性及水溶性聚合物之各種成膜材料包衣。可將多微粒進一步加工為膠囊或錠劑。
4.靶向傳遞
本文中提供之醫藥組合物亦可經調配而靶向特定組織、受體或待治療受檢者之身體的其他區域,包括以脂質體-、再封紅血球-及抗體-為主之傳遞系統。實例包括(但不限於)美國專利第6,316,652號、第6,274,552號、第6,271,359號、第6,253,872號、第6,139,865號、第6,131,570號、第6,120,751號、第6,071,495號、第6,060,082號、第6,048,736號、第6,039,975號、第6,004,534號、第5,985,307號、第5,972,366號、第5,900,252號、第5,840,674號、第5,759,542號及第5,709,874號。
使用方法
在一實施例中,提供一種治療、預防或改善與CRTH2及/或一或多種其他PGD2 受體相關之病症或疾病的一或多種症狀之方法,其係向患有或疑似患有此類病狀或疾病之受檢者投與治療有效量之{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-苄基)嘧啶-5-基}乙酸之胺鹽或其醫藥學上可接受之水合物或溶劑合物或其醫藥組合物來達成。
在另一實施例中,提供一種治療、預防或改善對CRTH2及/或一或多種其他PGD2 受體之調節起反應的疾病或病症之一或多種症狀的方法,其包含向患有或疑似患有此類疾病或病症之受檢者投與治療有效量之一或多種本文提供之胺鹽或組合物。
在另一實施例中,提供一種治療、預防或改善由CRTH2及/或一或多種其他PGD2 受體所介導之疾病或病症之一或 多種症狀的方法,其包含向患有或疑似患有此類病狀或疾病之受檢者投與治療有效量之一或多種本文提供之胺鹽或組合物。
在另一實施例中,提供一種用於治療、預防或改善嗜伊紅細胞相關性疾病的一或多種症狀之方法,其包含向受檢者投與治療有效量之{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-苄基)嘧啶-5-基}乙酸之胺鹽或其醫藥學上可接受之水合物或溶劑合物或其醫藥組合物。
在另一實施例中,提供一種用於治療、預防或改善嗜鹼性細胞相關性疾病的一或多種症狀之方法,其包含向受檢者投與治療有效量之{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-苄基)嘧啶-5-基}乙酸之胺鹽或其醫藥學上可接受之水合物或溶劑合物或其醫藥組合物。
在另一實施例中,提供一種用於治療、預防或改善發炎性疾病的一或多種症狀之方法,其包含向受檢者投與治療有效量之{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)-苯甲醯胺基)-苄基)嘧啶-5-基}乙酸之胺鹽或其醫藥學上可接受之水合物或溶劑合物或其醫藥組合物。
可用本文中提供之一或多種胺鹽治療之病症及疾病包括(但不限於)(1)發炎性或過敏性疾病,包括全身過敏及過敏性病症、異位性皮膚炎、蕁痳疹、藥物過敏症、昆蟲叮咬過敏症、食物過敏症(包括乳糜瀉及其類似疾病)及肥大細胞增多症;(2)發炎性腸疾病,包括克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、回腸炎及腸炎;(3)脈管炎及貝 塞特氏症候群(Behcet's syndrome);(4)牛皮癬及發炎性皮膚病,包括皮膚炎、濕疹、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、蕁痳疹、病毒性皮膚病變(包括源自人類乳頭瘤病毒之彼等病變)、HIV或RLV感染、細菌、真菌及其他寄生蟲皮膚病變,及皮膚性紅斑狼瘡;(5)哮喘及呼吸過敏性疾病,包括過敏性哮喘、過敏性鼻炎、中耳炎、運動誘發性哮喘、過敏性結膜炎、過敏性肺病及慢性阻塞性肺病;(6)自體免疫疾病,包括關節炎(包括類風濕性及牛皮癬性關節炎)、全身性紅斑性狼瘡症、第一型糖尿病、重症肌無力、多發性硬化症、格雷夫斯氏病(Graves' disease)及絲球體腎炎;(7)移植排斥反應(包括同種異體移植排斥反應及移植對抗宿主疾病),例如皮膚移植排斥反應、實體器官移植排斥反應、骨髓移植排斥反應;(8)發燒;(9)心血管病症,包括急性心力衰竭、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗死、心肌病、充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、冠狀動脈病、再狹窄及血管狹窄症;(10)腦血管病症,包括創傷性腦損傷、中風、缺血性再灌注損傷及動脈瘤;(11)乳癌、皮膚癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結腸癌及胃腸道(例如食道、胃、胰腺)癌、腦癌、甲狀腺癌、血液癌及淋巴系統癌;(12)纖維化、結締組織病及類肉瘤病;(13)生殖器及生殖性病狀,包括勃起困難;(14)胃腸障礙,包括胃炎、潰瘍、噁心、胰腺炎及嘔吐;(15)神經病學病症,包括阿茲海默氏症(Alzheimer's disease);(16)睡 眠障礙,包括失眠症、發作性睡病、睡眠呼吸暫停症候群及匹克威克症候群(Pickwick Syndrome);(17)疼痛;(18)腎病;(19)眼疾,包括青光眼;及(20)傳染性疾病,包括HIV。
在某些實施例中,疾病係選自由以下者組成之群:哮喘、過敏性哮喘、運動誘發性哮喘、過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、季節性過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性過敏反應、接觸性皮炎、結膜炎、過敏性結膜炎、嗜伊紅細胞性支氣管炎、食物過敏症、嗜伊紅細胞性胃腸炎、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、肥大細胞增多症、高IgE症候群、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、痤瘡、多發性硬化症、同種異體移植排斥反應、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、竇炎、嗜鹼性細胞白血病、慢性蕁麻疹、嗜鹼性白細胞增多、牛皮癬、濕疹、COPD(慢性阻塞性肺病)、關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎及骨關節炎。
在某些實施例中,疾病為哮喘、運動誘發性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、慢性阻塞性肺病或過敏性結膜炎。
在某些實施例中,疾病為徹奇-斯全司症候群或竇炎。
視待治療之疾病及受檢者之病狀而定,本文中提供之胺鹽或組合物可藉由口服、非經腸(例如肌肉內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸 入、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或局部(例如經皮或局部)投藥途徑投與且可以適當劑量單位形式單獨地調配或與醫藥學上可接受之適合於各投藥途徑的載劑、佐劑及媒劑調配在一起。亦以儲槽式調配物形式提供本文中提供之胺鹽之投藥,其中活性成份在預定時段內釋放。
在治療、預防或改善哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、發燒、膿毒病、全身性紅斑性狼瘡症、糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、動脈粥樣硬化、移植排斥反應、發炎性腸道疾病、癌症或其他與CRTH2及/或一或多種其他PGD2 受體相關的病狀、病症或疾病之一或多種症狀時,適當劑量水平通常為約0.001至100毫克/公斤患者體重/天(毫克/公斤/天)、約0.01至約75毫克/公斤/天、約0.1至約50毫克/公斤/天、約0.5至約25毫克/公斤/天或約1至約20毫克/公斤/天,其可以單次或多次劑量投與。在此範圍之內,劑量可為0.005至0.05、0.05至0.5或0.5至5.0、1至15、1至20或1至50毫克/公斤/天。在某些實施例中,劑量水平為約0.001至100毫克/公斤/天。在某些實施例中,劑量水平為約0.01至約75毫克/公斤/天。在某些實施例中,劑量水平為約0.1至約50毫克/公斤/天。在某些實施例中,劑量水平為約0.5至約25毫克/公斤/天。在某些實施例中,劑量水平為約1至約20毫克/公斤/天。
對於口服投與而言,為了劑量之症狀性調整可將醫藥組合物以含有1.0至1,000 mg活性成份、尤其約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約 200、約250、約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900及約1,000 mg活性成份之錠劑形式提供給待治療之患者。可根據每天1至4次,包括每日1次、2次、3次及4次之方案投與組合物。
然而,應瞭解,對於任一特定患者而言特定劑量水平及劑量頻率可變化且將取決於各種因素,包括所用特定化合物之活性、彼化合物之代謝穩定性及作用時間長短、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄率、藥物組合、特定病狀嚴重程度及經受治療之宿主。
亦提供調節CRTH2及/或一或多種其他PGD2 受體之方法,其包含使受體與本文中提供的一或多種胺鹽或組合物接觸。在一實施例中,藉由細胞表現受體。
亦可將本文中提供之胺鹽組合或與其他適用於治療、預防或改善本文中提供之胺鹽適用的疾病或病狀之一或多種症狀的藥劑組合使用,該等疾病或病狀包括哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、發燒、膿毒病、全身性紅斑性狼瘡症、糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、動脈粥樣硬化、移植排斥反應、發炎性腸道疾病、癌症及上文所述之彼等病變。
可藉由通常使用之途徑及量與本文中提供之胺鹽同時或依次投與該等其他藥劑或藥物。當將本文中提供之胺鹽與一或多種其他藥物同時使用時,可使用除本文中提供之胺鹽之外還含有該等其他藥物之醫藥組合物,但此並非必 需。因此,本文中提供之醫藥組合物包括彼等除本文中提供之胺鹽外亦含有一或多種其他活性成份或治療劑的醫藥組合物。
本文中提供之胺鹽與第二活性成份之重量比可變化且將取決於各成份之有效劑量。通常,將使用各自之有效劑量。因此,例如當將本文中提供之胺鹽與NSAID組合時,本文中提供之胺鹽與NSAID之重量比可在約1,000:1至約1:1,000或約200:1至約1:200範圍內。本文中提供之胺鹽與其他活性成份之組合通常亦將屬於上述範圍內,但在各情況下應使用各活性成份之有效劑量。
實例
以核磁共振光譜術(NMR)、X射線粉末繞射術(XRPD)、差示掃描熱量測定(DSC)、熱重量法(TGA)及掃描電子顯微術(SEM)表徵以下實例中式I之酸的胺鹽。
除非另作說明,否則在300 MHz下用Bruker Instruments NMR記錄所有1 H NMR譜。偶聯常數(J)係以赫茲(Hz)計且相對於TMS(δ0.00 ppm)列出峰值。
以Rigaku MiniFlex X射線粉末繞射儀(Rigaku Americas, The Woodlands, TX)記錄X射線粉末繞射資料。放射物為CuKa(40 kV,40 mA)。在室溫下自3至45度2θ以每個步長0.02度及每個步長0.6秒收集資料。在玻璃試樣固持器上將樣品製備為無溶劑之粉末材料的薄層。
使用Mettler 850, TA 2920進行差示掃描熱量測定。將樣品置於密封鋁盤中以供分析,其中以空鋁盤作為參比。在 30℃至280℃之溫度範圍採用10℃/分鐘之加熱速率。
亦用Mettler 850, TA 2920進行熱解重量分析。將樣品置於陶瓷或鋁樣品盤中。在20℃至600℃之溫度範圍採用20℃/分鐘之加熱速率。
使用掃描電子顯微術測定固體胺鹽之平均粒徑。
實例1 {4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸鹽之鹼選擇
就22種醫藥學上可接受之鹼而言對{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-苄基)嘧啶-5-基}乙酸之游離酸進行篩選且將結果連同其水溶性一起概括於表1中。在所篩選之鹼中,乙二胺、哌嗪、雙苄基乙二胺及膽鹼各自產生適用於醫藥調配物及如本文所述之用途的結晶固體。
實例2 製備{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之乙二胺鹽
在回流溫度下加熱{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-苄基)嘧啶-5-基}乙酸(25.2 mg,0.05 mmol)與乙二胺(1.68 mg,0.03 mmol)在乙醇(1.1 mL)中之混合物以獲得澄清溶液。接著,使該澄清溶液冷卻至室溫且再攪拌2小時。藉由過濾收集沈澱物,以0.5 mL EtOH/庚烷(1:1,v/v)洗滌且在環境溫度下在真空下乾燥以得到板狀晶體(20.1 mg)(圖5)。
使用1 H NMR測定乙醇胺鹽之化學計量(圖1)。式I之酸的乙二胺鹽含有約2莫耳當量之酸及1莫耳當量之乙二胺。對於2莫耳當量之乙醇,在晶態鹽中存在約1莫耳當量之乙醇。晶態乙二胺鹽含有約4%乙醇。將乙二胺鹽之X射線粉末繞射圖案示於圖2中,其具有以2θ表示之在5.9∘處的特徵XRP繞射峰。此證實該乙二胺鹽為晶體物質。
將乙二胺鹽之差示掃描熱量測定熱分析圖示於圖3中。乙二胺鹽展現具有123.1℃之峰值溫度及114.1℃之起始溫度以及216.0℃之峰值溫度及212.1℃之起始溫度的吸熱。
將熱解重量分析熱分析圖展示於圖4中。乙二胺鹽顯示輕微重量損失直至75℃且顯示介於125℃至150℃之間的3.951%重量損失,此與來自1 H NMR表徵(圖1)之晶態乙二胺鹽含有約4%之乙醇的觀察結果一致。
亦針對產生式I的酸之晶態乙二胺鹽評估其他溶劑系統。將結果概括於表2中。
實例3 製備{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之哌嗪鹽
在回流溫度下加熱{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-苄基)嘧啶-5-基}乙酸(25.0 mg,0.05 mmol)與哌嗪(2.38 mg,0.03 mmol)在乙醇(1.1 mL)中之混合物以獲得澄清溶液。接著,使該澄清溶液冷卻至室溫且再攪拌2小時。藉由過濾收集沈澱物,以0.5 mL第三丁基甲基醚(TBME)洗滌且在環境溫度下在真空下乾燥以得到針狀晶體(21.7 mg)(圖10)。
使用1 H NMR測定哌嗪鹽之化學計量(圖6)。式I之酸的哌嗪鹽含有約2莫耳當量之酸及1莫耳當量之哌嗪。
將派嗪鹽之X射線粉末繞射圖案示於圖7中,其具有以20 表示之在10.7、15.9、22.3及24.0∘處的特徵XRP繞射峰。此證實該哌嗪鹽為晶體物質。
將哌嗪鹽之DSC熱分析圖示於圖8中。哌嗪鹽展現具有223.2℃之峰值溫度及219.3℃之起始溫度的強吸熱及具有202.6℃之峰值溫度及198.4℃之起始溫度的弱吸熱。
將哌嗪鹽之熱解重量分析熱分析圖展示於圖9中。乙二胺鹽顯示輕微重量損失直至75℃且顯示125至150℃之間的3.951%重量損失。
亦針對產生式I的酸之晶態哌嗪鹽評估其他溶劑系統。將結果概括於表3中。
實例4 製備{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之雙苄基乙二胺鹽
在回流溫度下加熱{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-苄基)嘧啶-5-基}乙酸(250.0 mg,0.5 mmol)與雙苄基乙二胺(134.4 mg,0.56 mmol)在乙醇(3.0 mL)中之混合物以獲得澄清溶液。接著,使該澄清溶液冷卻至室溫且再攪拌2小時。藉由過濾收集沈澱物,以2 mL IPA/庚烷(1:1,v/v)洗滌且在真空下乾燥以得到桿狀結晶固體(256.8 mg)(圖14)。
使用1 H NMR測定雙苄基乙二胺鹽之化學計量(圖11)。式I之酸的雙苄基乙二胺鹽含有約2莫耳當量之酸及1莫耳當量之雙苄基乙二胺。
將雙苄基乙二胺鹽之X射線粉末繞射圖案示於圖12中,其具有以2θ表示之在8.0、11.5、16.0、17.5及23.4∘處的特徵XRP繞射峰。此證實該雙苄基乙二胺鹽為晶體物質。
將雙苄基乙二胺鹽之DSC熱分析圖示於圖13中。雙苄基乙二胺鹽展現具有155.8℃之峰值溫度及154.2℃之起始溫度的強吸熱。
實例5 製備{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之膽鹼鹽
在回流溫度下加熱{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-苄基)嘧啶-5-基}乙酸(249.5 mg,0.5 mmol)與膽鹼(69.4 mg,0.58 mmol)在IPA(3.5 mL)中之混合物以獲得澄清溶液。接著,使所得澄清溶液冷卻至室溫且再攪拌2小時。藉由過濾收集沈澱物,以2 mL IPA/庚烷(1:1,v/v)洗滌且在環境溫度下在真空下乾燥以得到桿狀及菱形結晶固體(232 mg)(圖19)。
使用1 H NMR測定膽鹼鹽之化學計量(圖15)。式I之酸的膽鹼鹽含有約1莫耳當量之酸及1莫耳當量之膽鹼。
將膽鹼鹽之X射線粉末繞射圖案示於圖16中,其具有以 2θ表示之在6.5、19.6、20.0、21.9及26.4∘處的特徵XRP繞射峰。此證實該膽鹼鹽為晶體物質。
將膽鹼鹽之DSC熱分析圖示於圖17中。膽鹼鹽展現具有194.8℃之峰值溫度及192.6℃之起始溫度的強吸熱。
將膽鹼鹽之熱解重量分析熱分析圖展示於圖18中。膽鹼鹽顯示幾乎無重量損失直至200℃。
亦針對產生式I的酸之晶態膽鹼鹽評估其他溶劑系統。將結果概括於表4中。
實例6 競爭性放射性配體結合檢定
使用競爭性放射性配體結合檢定以表現CRTH2或DPI之穩定轉染細胞株評估本文中提供的{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之胺鹽之結合親和力及選擇性。
前列腺素D2 及13,14-二氫-15-酮PGD2 係獲自Cayman Chemical (Ann Arbor, MI)。具有160 Ci/mmol之特異性活性的放射性標記PGD2 (5,6,8,9,12,14,15-3 H(N))係獲自PerkinElmer (Boston, MA)。細胞培養基RPMI 1640、HEPES緩衝液、磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)、L-麩胺醯胺及青黴素-鏈黴素溶液係獲自Mediatech Inc. (Herndon, VA)。胎牛血清(FCS)係獲自Cambrex (Walkersville, MD)。嘌呤黴素係獲自Invitrogen (San Diego, CA)。聚(乙烯亞胺)(PEI)係獲自Acros Organics (Morris Plains, NJ)。純化單株大鼠抗人類CRTH2抗體(BM16)、大鼠IgG2a, κ(純系R35-95)及山羊抗大鼠Ig-FITC係獲自Becton Dickinson Biosciences (San Diego, CA)。BSA (Fraction V)及疊氮化鈉係獲自Sigma Chemical Company (St. Louis)。
根據Sugimoto等人(J. Pharm. Exp. Therap .2003, 305, 347-352)描述之程序產生CRTH2及DPI穩定細胞株。將此等細胞株維持於含有HEPES緩衝液(25 mM)、FCS(10%)、L-麩胺醯胺(2 mM)、青黴素(10 IU/mL)、鏈黴素(100 μg/mL)及嘌呤黴素(1 μg/mL)之RPMI 1640培養基中。
在培養期間且在各競爭性放射性配體結合檢定之前定期監控CRTH2在轉染細胞株上之表面表現。在冰上以純化抗CRTH2抗體(純系BM16)或同型對照抗體(大鼠IgG2a,κ)將CRTH2表現細胞及未轉染細胞培育15分鐘。接著在2 mL FACS緩衝液(含有1% BSA (Fraction V)及0.1%疊氮化鈉之PBS)中洗滌細胞。隨後在冰上以FITC共軛抗大鼠抗體(山羊抗大鼠Ig-FITC)培育細胞。在以冷FACS緩衝液洗滌後,使用來自Becton Dickinson (Mountain View, CA)之FACScan II分析器及CellQuest軟體分析細胞。
如(Sugimoto等人,J. Pharm. Exp. Therap . 2003, 305, 347-352;Sugimoto等人,Eur. J. Pharmacol .2005, 524, 30-37)所述亦藉由直接量測響應於PGD2 之鈣動員來評估受 體轉染子之功能性。
根據Sugimoto等人(J. Pharm. Exp. Therap. 2003, 305, 347-352;Eur. J. Pharmacol. 2005, 524, 30-37)之方法進行放射性配體結合分析。將測試化合物以100 mM之濃度溶解於DMSO中作為儲備溶液。在檢定前在結合緩衝液中自10 μM製備連續稀釋液。在室溫下,將轉染細胞以4×106 /mL之濃度再懸浮於結合緩衝液(50 mM Tris-HCl、40 mM MgCl2 及0.1%牛血清白蛋白,pH 7.4)中。接著,藉由添加50 μL細胞懸浮液、接著添加10 μL3 H-PGD2 、10 μL一系列濃度之測試化合物溶液或對照樣、30 μL結合緩衝液以使最終體積為100 μL,將轉染細胞接種於U型底聚丙烯96孔平板(Fisher)中。各孔中3 H-PGD2 之最終濃度為1 nM。在室溫下輕微振盪培育1小時後,將細胞懸浮液轉移至經0.5% PEI緩衝液預潤濕之過濾平板(Millipore, MA)。以結合緩衝液將細胞小球洗滌3次,且使平板風乾。將閃爍體(50 μL;MicroscintTM 20, Perkin Elmer, Boston, MA)添加至各孔且用TopCount (Packard Bioscience, Meriden, CT)計量放射能。使用PrizmTM 圖形程式(GraphPad Software Inc., San Diego, CA)進行資料分析。如圖20及21中所示,式I之{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸及其醫藥學上可接受之鹽對CRTH2具有高親和力且選擇性結合CRTH2。
提供上文闡述之實例以為普通熟習此項技術者給出如何構成及利用該等實施例之完整揭示及說明,且該等實例並 不意欲限制本揭示案之範疇。對為熟習此項技術者所顯而易見的用於實施本揭示案之上述模式之修改意欲屬於以下申請專利範圍之範疇。將本說明書中引用的所有公開案、專利及專利申請案以引用的方式併入本文中,該引用的程度就如同已特定地及個別地指示將各該公開案、專利或專利申請案以引用的方式併入本文中一般。
圖1展示式I之{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)-苯甲醯胺基)苄基)-嘧啶-5-基}乙酸之晶態乙二胺鹽的質子核磁共振(1 H NMR)譜。
圖2展示式I之酸的晶態乙二胺鹽之X射線粉末(XRP)繞射圖。
圖3展示式I的酸之晶態乙二胺鹽之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
圖4展示式I的酸之晶態乙二胺鹽之熱解重量(TG)熱分析圖。
圖5展示式I的酸之晶態乙二胺鹽之掃描電子顯微鏡(SEM)照片。
圖6展示式I的酸之晶態哌嗪鹽之1 H NMR譜。
圖7展示式I的酸之晶態哌嗪鹽之XRP繞射圖。
圖8展示式I的酸之晶態哌嗪鹽之DSC熱分析圖。
圖9展示式I的酸之晶態哌嗪鹽之TG熱分析圖。
圖10展示式I的酸之晶態哌嗪鹽之SEM照片。
圖11展示式I的酸之晶態雙苄基乙二胺鹽之1 H NMR譜。
圖12展示式I的酸之晶態雙苄基乙二胺鹽之XRP繞射圖。
圖13展示式I的酸之晶態雙苄基乙二胺鹽之DSC熱分析圖。
圖14展示式I的酸之晶態雙苄基乙二胺鹽之SEM照片。
圖15展示式I的酸之晶態膽鹼鹽之1 H NMR譜。
圖16展示式I的酸之晶態膽鹼鹽之XRP繞射圖。
圖17展示式I的酸之晶態膽鹼鹽之DSC熱分析圖。
圖18展示式I的酸之晶態膽鹼鹽之TG熱分析圖。
圖19展示式I的酸之晶態膽鹼鹽之SEM照片。
圖20展示使用CRTH2轉染細胞於競爭性放射性配體結合檢定中獲得的式I之(4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸之劑量反應曲線。
圖21展示使用DP1轉染細胞於競爭性放射性配體結合檢定中獲得的式I之{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸(▲)連同供比較用之DP1選擇性拮抗劑BWA 868C()的劑量反應曲線。
(無元件符號說明)

Claims (46)

  1. 一種結晶形式之鹽,其包含乙二胺及式I之{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸: 其X射線粉末繞射圖案以2θ表示之波峰出現在約5.9°處。
  2. 如請求項1之鹽,其DSC熱分析圖在約123℃處出現吸熱峰值溫度且起始溫度為約114℃。
  3. 如請求項1之鹽,其DSC熱分析圖在約216℃處出現吸熱峰值溫度且起始溫度為約212℃。
  4. 如請求項1之鹽,其在25℃下之水溶性為約6mg/mL。
  5. 如請求項1之鹽,其包含約2莫耳當量之式I之酸及約1莫耳當量之乙二胺。
  6. 如請求項1之鹽,其具有大體上如圖2中所示的X射線粉末繞射圖案。
  7. 如請求項1之鹽,其具有大體上如圖3中所示的差示掃描熱量測定熱分析圖。
  8. 一種結晶形式之鹽,其包含哌嗪及式I之{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸: 其X射線粉末繞射圖案以2θ表示之波峰出現在約10.7、15.9、22.3或24.0°處。
  9. 如請求項8之鹽,其包含約2莫耳當量之式I之酸及約1莫耳當量之哌嗪。
  10. 如請求項8之鹽,其DSC熱分析圖在約203℃處出現吸熱峰值溫度且起始溫度為約198℃。
  11. 如請求項8之鹽,其DSC熱分析圖在約223℃處出現吸熱峰值溫度且起始溫度為約219℃。
  12. 如請求項8之鹽,其在25℃下之水溶性為約5mg/mL。
  13. 如請求項8之鹽,其具有大體上如圖7中所示的X射線粉末繞射圖案。
  14. 如請求項8之鹽,其具有大體上如圖8中所示的差示掃描熱量測定熱分析圖。
  15. 一種結晶形式之鹽,其包含雙苄基乙二胺及式I之{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸: 其X射線粉末繞射圖案以2θ表示之波峰出現在約8.0、11.5、16.0、17.5或23.4°處。
  16. 如請求項15之鹽,其包含約2莫耳當量之式I之酸及約1莫耳當量之雙苄基乙二胺。
  17. 如請求項15之鹽,其DSC熱分析圖在約156℃處出現吸熱峰值溫度且起始溫度為約154℃。
  18. 如請求項15之鹽,其在25℃下之水溶性為約0.08mg/mL。
  19. 如請求項15之鹽,其具有大體上如圖12中所示的X射線粉末繞射圖案。
  20. 如請求項15之鹽,其具有大體上如圖13中所示的差示掃描熱量測定熱分析圖。
  21. 一種結晶形式之鹽,其包含膽鹼及式I之{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸: 其X射線粉末繞射圖案以2θ表示之波峰出現在約6.5、19.6、20.0、21.9或26.1°處。
  22. 如請求項21之鹽,其包含約1莫耳當量之式I之酸及約1莫耳當量之膽鹼。
  23. 如請求項21之鹽,其DSC熱分析圖在約195℃處出現吸熱峰值溫度且起始溫度為約193℃。
  24. 如請求項21之鹽,其在25℃下之水溶性為約24mg/mL。
  25. 如請求項21之鹽,其具有大體上如圖16中所示的X射線 粉末繞射圖案。
  26. 如請求項21之鹽,其具有大體上如圖17中所示的差示掃描熱量測定熱分析圖。
  27. 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至26中任一項之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  28. 如請求項27之醫藥組合物,其中該組合物係調配用於口服、經鼻、經支氣管或局部投藥。
  29. 如請求項27或28之醫藥組合物,其中該組合物係調配為單一劑型。
  30. 一種如請求項1至26中任一項之鹽或如請求項27至29中任一項之醫藥組合物之用途,其係用於製備治療、預防或改善CRTH2介導之疾病的一或多種症狀之醫藥品。
  31. 一種如請求項1至26中任一項之鹽或如請求項27至29中任一項之醫藥組合物之用途,其係用於製備治療、預防或改善嗜伊紅細胞相關性疾病的一或多種症狀之醫藥品。
  32. 一種如請求項1至26中任一項之鹽或如請求項27至29中任一項之醫藥組合物之用途,其係用於製備治療、預防或改善嗜鹼性細胞相關性疾病的一或多種症狀之醫藥品。
  33. 一種如請求項1至26中任一項之鹽或如請求項27至29中任一項之醫藥組合物之用途,其係用於製備治療、預防或改善發炎性疾病的一或多種症狀之醫藥品。
  34. 如請求項30至33中任一項之用途,其中該疾病係選自由 以下者組成之群:哮喘、過敏性哮喘、運動誘發性哮喘、過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、季節性過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性過敏反應、接觸性皮炎、結膜炎、過敏性結膜炎、嗜伊紅細胞性支氣管炎、食物過敏症、嗜伊紅細胞性胃腸炎、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、肥大細胞增多症、高IgE症候群、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、痤瘡、多發性硬化症、同種異體移植排斥反應、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、竇炎、嗜鹼性細胞白血病、慢性蕁麻疹、嗜鹼性白細胞增多、牛皮癬、濕疹、COPD(慢性阻塞性肺病)、關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎及骨關節炎。
  35. 如請求項30至33中任一項之用途,其中該疾病為哮喘、運動誘發性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、慢性阻塞性肺病或過敏性結膜炎。
  36. 如請求項30至33中任一項之用途,其中該疾病為徹奇-斯全司症候群或竇炎。
  37. 一種用於製備如請求項1至26中任一項之鹽的方法,其包含在第一預定溫度下使{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸與該胺在溶劑中反應。
  38. 如請求項37之方法,其進一步包含在第二預定溫度下使該鹽沈澱。
  39. 一種用於製備如請求項1至26中任一項之鹽的方法,其包含以下步驟:(a)藉由在第一預定溫度下使{4,6-雙(二甲基胺基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸與該胺在溶劑中反應而產生該胺鹽;及(b)在第二預定溫度下使該胺鹽沈澱。
  40. 如請求項37至39中任一項之方法,其中該第一溫度為約-10至約150℃。
  41. 如請求項37至39中任一項之方法,其中該第一溫度為約20至100℃。
  42. 如請求項38或39之方法,其中該第二溫度為約-50至50℃。
  43. 如請求項38或39之方法,其中該第二溫度為約-23至35℃。
  44. 如請求項39之方法,其中該溶劑係選自由甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、四氫呋喃、水及其混合物組成之群。
  45. 如請求項37至39中任一項之方法,其中在該沈澱步驟中添加反溶劑以產生沈澱。
  46. 如請求項45之方法,其中該反溶劑係選自由水、烷烴、醚、芳族烴及其混合物組成之群。
TW097123238A 2007-06-21 2008-06-20 Crth2拮抗劑之胺鹽 TWI419693B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93673607P 2007-06-21 2007-06-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200911261A TW200911261A (en) 2009-03-16
TWI419693B true TWI419693B (zh) 2013-12-21

Family

ID=39731477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097123238A TWI419693B (zh) 2007-06-21 2008-06-20 Crth2拮抗劑之胺鹽

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8278310B2 (zh)
EP (1) EP2176240A1 (zh)
JP (1) JP6006914B2 (zh)
KR (1) KR20100039350A (zh)
CN (4) CN102898381A (zh)
AR (1) AR067118A1 (zh)
BR (1) BRPI0812597A2 (zh)
CA (1) CA2690436A1 (zh)
CL (1) CL2008001817A1 (zh)
CO (1) CO6251286A2 (zh)
EC (1) ECSP109851A (zh)
HK (1) HK1144940A1 (zh)
IL (1) IL202755A0 (zh)
MA (1) MA31536B1 (zh)
MX (1) MX2009013813A (zh)
MY (1) MY149005A (zh)
NZ (1) NZ581856A (zh)
RU (1) RU2468013C2 (zh)
TN (1) TN2009000517A1 (zh)
TW (1) TWI419693B (zh)
UA (1) UA101326C2 (zh)
WO (1) WO2008156781A1 (zh)
ZA (1) ZA200909110B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1471057E (pt) 2003-04-25 2006-05-31 Actimis Pharmaceuticals Inc Derivados de acido pirimidinilacetico uteis para o tratamento de doencas mediadas por crth2
CA2735722A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-11 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Isotopically enriched pyrimidin-5-yl acetic acid derivatives as crth2 antagonists
WO2010089391A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
EP2451787B1 (en) 2009-07-06 2013-04-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorph of [4,6-bis(dimethylamino)-2-(4-{[4-(trifluoromethyl)benzoyl]amino}benzyl)pyrimidin-5-yl]
CA2781610A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing a polymorph of the choline salt of a pyrimidin-5-yl acetic acid derivative
JP2013512239A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリミジン−5−イル酢酸誘導体の新規な塩の形態
JP2013535456A (ja) * 2010-07-28 2013-09-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系及び炎症性疾患の治療用医薬組成物
EP2598145A1 (en) 2010-07-28 2013-06-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition for treatment of respiratory and inflammatory diseases
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
EA026456B1 (ru) 2011-12-16 2017-04-28 Атопикс Терапьютикс Лимитед Фармацевтическая композиция на основе антагониста crth2 и ингибитора протонного насоса для лечения эозинофильного эзофагита
EP3108460A1 (en) 2014-02-18 2016-12-28 Bekey A/S Controlling access to a location
RU2019128534A (ru) 2017-02-15 2021-03-16 Наньян Текнолоджикал Юниверсити Химические соединения для лечения туберкулеза

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096777A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful for the treatment of diseases mediated by crth2
EP1280522B1 (en) * 2000-04-26 2004-12-01 Warner-Lambert Company Combination of carboxyalkylethers with antihypertensives and pharmaceutical use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7078690B2 (en) * 2002-02-04 2006-07-18 Applied Materials, Israel, Ltd. Monitoring of contact hole production
SE0301569D0 (sv) * 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2006109836A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-19 Teijin Pharma Limited Crystal of aminopyrrolidine derivative and prodcution method thereof
JP2010530425A (ja) * 2007-06-21 2010-09-09 アクチミス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド Crth2アンタゴニストの粒子
CA2735722A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-11 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Isotopically enriched pyrimidin-5-yl acetic acid derivatives as crth2 antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1280522B1 (en) * 2000-04-26 2004-12-01 Warner-Lambert Company Combination of carboxyalkylethers with antihypertensives and pharmaceutical use
WO2004096777A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful for the treatment of diseases mediated by crth2

Also Published As

Publication number Publication date
CN101772489A (zh) 2010-07-07
CN102875478A (zh) 2013-01-16
RU2010101795A (ru) 2011-07-27
AU2008266854A1 (en) 2008-12-24
AR067118A1 (es) 2009-09-30
ECSP109851A (es) 2010-03-31
CN102898380A (zh) 2013-01-30
MX2009013813A (es) 2010-02-03
JP2010530426A (ja) 2010-09-09
CA2690436A1 (en) 2008-12-24
UA101326C2 (en) 2013-03-25
ZA200909110B (en) 2011-03-30
US20110034482A1 (en) 2011-02-10
HK1144940A1 (en) 2011-03-18
CL2008001817A1 (es) 2009-03-13
CN102898381A (zh) 2013-01-30
BRPI0812597A2 (pt) 2015-02-18
TW200911261A (en) 2009-03-16
IL202755A0 (en) 2010-06-30
JP6006914B2 (ja) 2016-10-12
MY149005A (en) 2013-06-28
CN101772489B (zh) 2013-02-20
NZ581856A (en) 2011-05-27
WO2008156781A1 (en) 2008-12-24
MA31536B1 (fr) 2010-07-01
EP2176240A1 (en) 2010-04-21
RU2468013C2 (ru) 2012-11-27
US8278310B2 (en) 2012-10-02
CO6251286A2 (es) 2011-02-21
TN2009000517A1 (en) 2011-03-31
KR20100039350A (ko) 2010-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI419693B (zh) Crth2拮抗劑之胺鹽
RU2468012C2 (ru) Частицы антагониста crth2
CN103619820B (zh) 可用作溴区结构域抑制剂的四氢喹啉衍生物
JP5524847B2 (ja) Crth2アンタゴニストとしてのアルキルチオピリミジン
CN102574778B (zh) 新的联苯基和苯基-吡啶酰胺类化合物
JPH09510987A (ja) N−ヘテロサイクリルスルホンアミド誘導体およびエンドテリンアンタゴニストとしてのそれらの使用
CN101790519A (zh) 用于治疗多发性硬化症的结合于鞘氨醇1-磷酸(s1p)的6-氨基-嘧啶-4-羧酰胺衍生物及相关化合物
TW200815395A (en) 2,6-substituted-4-monosubstituted amino-pyrimidine as prostaglandin D2 receptor antagonists
JP5600594B2 (ja) Crth2アンタゴニストとしての2−s−ベンジル置換ピリミジン
TW202110827A (zh) 吡唑化合物之非吸濕性結晶鹽及其醫藥組合物及用途
AU2008266854B2 (en) Amine salts of a CRTH2 antagonist
JP5872558B2 (ja) ピラゾリルアミノキナゾリンの臭化水素酸塩
JP2003119180A (ja) ナフタレン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees