CN101790519A - 用于治疗多发性硬化症的结合于鞘氨醇1-磷酸(s1p)的6-氨基-嘧啶-4-羧酰胺衍生物及相关化合物 - Google Patents

用于治疗多发性硬化症的结合于鞘氨醇1-磷酸(s1p)的6-氨基-嘧啶-4-羧酰胺衍生物及相关化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物：
Figure 200880102092.7_AB_0
其中X、W、Q、R、R1和R2具有权利要求1中所给的定义。这些化合物可用于例如治疗自身免疫性疾病，如多发性硬化症。

Description

用于治疗多发性硬化症的结合于鞘氨醇1-磷酸(S1P)的6-氨基-嘧啶-4-羧酰胺衍生物及相关化合物
本发明涉及嘧啶衍生物，它们作为药物的用途，及治疗多发性硬化症和其它疾病的用途。
具体地，本发明涉及式(I)化合物：
Figure GPA00001018047000011
其中
X为NRaRb、SRb或Hal，
Ra为H或A，
Rb为A，
A为具有1-12个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或几个(较佳为1-7个)H原子可被Hal、OR3、COOR3、CN或N(R3)2取代，其中一个或几个(较佳为1-7个)非相邻的CH2-基可被O、NR3、S或SO2和/或被-CH＝CH-基取代，或表示为具有3-7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，
Hal为F、Cl、Br或I，
W为C＝O、C＝S、SO2或SO，
Q为NR3、-O-或-S-，
R为H、A、Ar、Het，
Ar表示具有6-14个碳原子的单环或双环、饱和或不饱和或芳香族的碳环，可以是未取代的或可被如下基团一取代、二取代或三取代：Hal、A、OR3、-[C(R3)2]n-OR3、N(R3)2、-[C(R3)2]n-N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CF3、OCF3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-环烷基、-[C(R3)2]n-CON(R3)2、-[C(R3)2]n-COOR3、-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-CO2R3、-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-OR3、-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3、-SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-CO2R3、-[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3、-SO2-[C(R3)2]n-OR3、-SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-OR3、-[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-OR3、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SO2N(R3)A、SOA、SONR3A或SO2A，和/或-O[C(R3)2]n-COOR3，
Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和或不饱和或芳香族的杂环，可以是未取代的或可被如下基团一取代、二取代或三取代：Hal，A，OR3，-[C(R3)2]n-OR3，N(R3)2，-[C(R3)2]n-N(R3)2，NO2，CN，COOR3，CF3，OCF3，CON(R3)2，NR3COA，NR3CON(R3)2，-[C(R3)2]n-Het，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-cycloalkyl，-[C(R3)2]n-CON(R3)2，-[C(R3)2]n-COOR3，-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-CO2R3，-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-OR3，-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3，-SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-CO2R3，-[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3，-SO2-[C(R3)2]n-OR3，-SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-OR3，-[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-OR3，NR3CON(R3)2，NR3SO2A，COR3，SO2N(R3)2，SO2N(R3)A，SOA，SONR3A或SO2A，和/或-O[C(R3)2]n-COOR3，
R1表示H或A
R2表示H，A或Hal，
R3为H或A
n为0，1，2，3，4，5，6，7或8，
及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体，盐和立体异构体，包括它们以各种比例组成的混合物。
在一个优选实施方案中，本发明涉及结构式为(I’)的化合物
Figure GPA00001018047000031
其中
X和R定义如上，
及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体，盐和立体异构体，包括它们以各种比例组成的混合物。
优选的是，I’中的R为Ar或Het。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I”)化合物
Figure GPA00001018047000032
其中，Ra，Rb和R定义如上。更具体地：
Ra为H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基环烷基，(C1-C12)环烷基，或(C1-C12)烷基-O-烷基
Rb为(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基环烷基，(C1-C12)环烷基，或(C1-C12)烷基-O-烷基，
R为Ar，Het，
Ar，Het定义如上，
及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体，盐和立体异构体，包括它们以各种比例组成的混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中Ar被氨基磺酰基或羟基取代。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中X为NRaRb，Ra为氢，烷基或环烷基，Rb为环烷基，R选自4-氨基磺酰基-2-甲基-苯基，4-氨基磺酰基-苯基，4-(2-羟基乙基)氨基磺酰基-苯基，4-(2，3-二羟基丙基)氨基磺酰基-苯基，4-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基-苯基和4-(乙基氨基磺酰基)-苯基，W为CO，Q为NR3，及R1、R2为H。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中X为NRaRb，Ra为烷基，Rb为环烷基或烷基，R选自4-羟基-苯基，4-羟基-2-甲基-苯基，W为CO，Q为NR3，及R1、R2为H。
在一个非常优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中X为O，Rb为环烷基，R选自4-羟基苯基和4-羟基-2-甲基-苯基，W为CO，Q为NR3，及R1、R2为H。
在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中X为NRaRb，Ra为氢或烷基，Rb为烷基或环烷基，R选自1H-吲唑-5-基和6-甲基-1H-吲唑-5-基，W为CO，Q为NR3，及R1、R2为H。也涉及优选的式(I)化合物，其中X为ORb。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中X为NRaRb，Ra为烷基，Rb为烷基或环烷基，R选自4-(氨基甲基)苯基，W为CO，Q为NR3，及R1、R2为H。也涉及优选的式(I)化合物，其中R1为Hal。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中X为NRaRb，Ra为氢，Rb为环烷基，R选自2-氟-4-羟基-苯基，2-氯-4-羟基苯基或4-羟基-2-甲基苯基，W为CO，Q为NR3，及R1、R2为H。
更优选地，本发明涉及式(I)化合物，其中X为NRaRb，Ra为氢，Rb为烷基，R选自4-羟基萘基，W为CO，Q为NR3，及R1、R2为H。
更优选地，本发明涉及式(I)化合物，其中X为NRaRb，Ra为氢或烷基，Rb为烷基，R选自喹啉-4-基和吡啶-4-基，W为CO，Q为NR3，及R1、R2为H。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中X为NRaRb，Ra为烷基，Rb为烷基或环烷基，R为4-(氨羰基)苯基，W为CO，Q为NR3，及R1、R2为H。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中X为NRaRb，Ra为氢，Rb为烷基，R选自4-羟基苯基，4-羟基-3-甲基苯基，3-氯-4-羟基苯基，2，3-二甲基苯基，2，5-二甲基苯基或3-氟-4-羟基苯基，W为CO，Q为NR3，及R1、R2为H。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其在GTPγS上结合S1P1受体的EC50低于约5μM。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，该组合物包含一种或几种式I、I’和I”化合物和/或其药学上可使用的衍生物、互变异构体、盐、溶剂化物和立体异构体(包括它们以各种比例组成的混合物)中的至少一种化合物，以及至少一种其它活性成分。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种或几种式I、I’和I”化合物及其药学上可使用的衍生物、互变异构体、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们以各种比例组成的混合物，在制备以抑制、激活、调节和/或调整S1P1受体信号转导而起作用的治疗和/或预防疾病的药物上的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种或几种式I，I’和I”化合物的用途，其中鞘氨醇1-磷酸酯-(1)相关性疾病是伴有过度活动的免疫反应的自身免疫性疾病或病症。
式I化合物优先结合于鞘氨醇1-磷酸酯(S1P)受体。S1P是生物活性神经鞘脂质代谢物，由造血细胞分泌，储存于血小板和由激活的血小板释放。它起G蛋白偶联受体(GPCR)家族激动剂的作用。已鉴定有五种鞘氨醇1-磷酸酯受体，S1P1，S1P2，S1P3，S1P4，和S1P5，也称为内皮分化基因，分别为Edg1，Edg5，Edg3，Edg6和Edg8，它们的组织分布广泛，在人和啮齿动物上是高度保守的。
S1P涉及很多细胞功能，例如存活、增殖和免疫反应。本发明化合物主要起S1P1/Edg1受体激动剂的作用，通过调节淋巴细胞运输、隔离次级淋巴样组织中的淋巴细胞和干扰有效免疫反应所需的细胞-细胞间相互作用，从而具有免疫抑制活性。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物及治疗和预防的方法。
一种非选择性S1P1激动剂FTY720(fingolimod)，具有免疫抑制活性，在复发-弛缓多发性硬化症的治疗上显示治疗效应。不少出版物已公开了此种化合物的使用：Cyster JG Annu Rev Immunol 23：127-59，2005，Rosen H NatRev Immunol 5：560-570，2005，Rosen H Trends Immunol 28：102-107，2007，Yopp AC Clin Transplant 20：788-795，2006，Kappos L N Engl J Med355：1124-1140，2006，Massberg S N Engl J Med 355：1088-1089，2006。
免疫抑制剂也用于各种自身免疫性疾病和慢性免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠疾病、胆汁性肝硬化、眼葡萄膜炎和其它疾病，如Crohn’s病、溃疡性大肠炎、大疱性类天疱疮、类肉状瘤病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、Wegener’s肉芽肿病、鱼鳞病、Graves眼病、特应性皮炎和哮喘。它们也可用作治疗癌症、淋巴瘤和非白血性白血病化学治疗方案的一部分。
现已发现，本发明化合物是选择性S1P1激动剂，具有改善的药理学和/或其它特性。
因此，本发明优选包含同时是S1P1/Edg1受体激动剂的化合物，它们特别对S1P3/Edg3受体具有选择性。S1P1/Edg1受体选择性激动剂比现有的治疗剂具有优越性，它们扩展了淋巴细胞隔离剂的治疗窗带，使对高剂量有更好的耐受性，从而改善疗效。
术语“选择性”用来表示化合物对S1P1/Edg1受体的IC50明显高于对S1P3/Edg3受体的IC50，例如，高10-107倍，更优选高103-107倍。
本发明还涉及制备改善血管功能的药物，它们单独使用或与其它活性化合物或治疗剂合用。
式I所示嘧啶化合物可用下面的一般方法和工序从容易得到的起始物质加以制备。可以理解，尽管给出了典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、反应物摩尔数、溶剂等)，但其它实验条件也可使用，除非另指。最适反应条件可因特定的反应物或溶剂而异，但这些条件可由本领域技术人员用常规最优化程序加以确定。
下面的缩写分别表示如下定义：
aq(水)，h(小时)，g(克)，L(升)，mg(毫克)，MHz(兆赫)，min.(分钟)，mm(毫米)，mmol(毫摩尔)，mM(毫摩尔的)，m.p.(熔点)，eq(当量)，mL(毫升)，μL(微升)，ACN(乙腈)，BOC(叔丁氧基羰基)，CBZ(卞氧羰基)，CDCl3(氚化氯仿)，CD3OD(氚化甲醇)，CH3CN(乙腈)，c-hex(环己烷)，DCC(二环己基碳二亚胺)，DCM(二氯甲烷)，DIC(二异丙基碳二亚胺)，DIEA(二异丙基乙胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，DMSO-d6(氚化二甲亚砜)，EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)，ESI(电喷射离子化)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et2O(二乙醚)，EtOH(乙醇)，FMOC(芴甲氧羰基)，HATU(六氟磷酸二甲基氨基-([1，2，3]三唑[4，5-b]嘧啶-3-氧基)-亚甲基]-二甲基-铵)，HPLC(高效液相色谱)，i-PrOH(2-丙醇)，K2CO3(碳酸钾)，LC(液相色谱)，MeOH(甲醇)，MgSO4(硫酸镁)，MS(质谱)，MTBE(甲基叔丁基醚)，Mtr.(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)，NaHCO3(碳酸氢钠)，NaBH4(硼氢化钠)，NMM(N-甲基吗啉)，NMR(核磁共振)，POA(苯氧乙醇)，
Figure GPA00001018047000071
(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧三砒咯烷-鳞)，RT(室温)，Rt(保留时间)，SPE(固相萃取)，TBTU(四氟硼酸2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氢呋喃)，TLC(薄层层析)，UV(紫外)。
根据式I化合物中X，W，Q，R1，R2和R的不同本质，可选择不同的合成策略来合成式I化合物。在以下流程描述的方法中，X，W，Q，R1，R2，R3和R如说明书以上所定义的。
一般来说，本发明的式I所示嘧啶化合物可从容易获得的起始物质进行制备。如果这些起始物质非市售品，则可用标准的合成技术进行制备。下面的通用方法和其后实施例中描述的工序可用来制备式I化合物。
通常，可按流程1概述的步骤，将式IV所示嘧啶羧酸与式V所示芳基胺(其中X，R1，R2，R3和R定义如上)偶联，制备式I化合物。这种偶联的一般规程在下面实施例中给出，使用本领域技术人员熟知的从芳基胺和羧酸制备酰胺键的条件和方法，在有或无碱(如TEA，DIEA，NMM)存在下，在合适的溶剂(如DCM，THF或DMF)中，在20℃至50℃(较佳为室温)的温度下，用标准的偶联剂诸如(但不限于)1-烷基-2-二氯吡啶鎓盐或较佳为聚合物支持的1-烷基-2-二氯吡啶鎓盐(聚合物支持的Mukaiyama’s试剂)，碘化1-甲基-2-二氯吡啶鎓(Mukaiyama’s试剂)，反应几小时，如1小时至24小时。或者，可使用本领域技术人员熟知的条件和方法，在碱(如TEA，DIEA，NMM)存在下，在合适的溶剂(如DCM，THF或DMF)中，在从20℃升温至50℃的温度下(较佳为室温)，反应几小时，如1小时至24小时，将羧酸衍生物(如酰氯)与胺偶联。
流程1
Figure GPA00001018047000081
式IV化合物(其中X，A，R1和R2定义如上)可按流程2概述的二步方案获得。第一步，优选在碱(如TEA，DIEA，NMM、氢化钠、钠(O)或叔丁醇钠)存在下，在从20℃至50℃(较佳为室温)的温度下，将胺或醇与2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(Apollo，OR2558)反应几小时，如1小时至24小时。酯VII水解得到式IV化合物可用本领域技术人员熟知的条件和方法来完成，诸如(但不限于)使用金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，在合适的溶剂如THF、甲醇或水或其混合物中，在从20℃升温至50℃(较佳为室温)的温度下，反应几小时，如1小时至24小时。
流程2
Figure GPA00001018047000082
式IV化合物(其中R1为H)按流程2a获得为优选。第一和第三步如上所述进行。氯嘧啶VIIa的还原可用合适的还原剂如氢(气)在合适的催化剂(如钯炭)和合适的碱(如TEA或DIEA)存在下，在从20℃至50℃(较佳为室温)的温度下，反应几小时，如1小时至24小时。
流程2a
Figure GPA00001018047000091
式V化合物(其中R和R3定义如上)可从商业途径购得或用标准合成技术制得，如后面实施例中描述的方法，例如相应硝基芳基衍生物的还原。
制备式II化合物(其中Ra，Rb，R1，R2，R3和R定义如上)的可供选择的一个途径是，如流程3所示，在合适的溶剂(如乙醇、甲醇或四氢呋喃)存在下，在20℃-200℃温度下(或可使用微波炉)，将式VIa所示胺与式IX所示6-氯嘧啶-4-羧基酰胺基衍生物偶联5分钟至5天(优选1小时)。
流程3
Figure GPA00001018047000092
制备式III化合物(其中Ra，Rb，R1，R2，R3和R定义如上)的可供选择的一个途径是，如流程4所示，在合适的碱(如钠(O)或氢化钠)存在下，不掺水或用合适的溶剂(如THF或DMF)，将式VIb所示醇与式IX所示6-氯嘧啶-4-酰胺基衍生物进行偶联。
流程4
Figure GPA00001018047000101
式IX化合物(其中R1，R2，R3和R定义如上)可通过式V所示芳基胺与6-羟基嘧啶-4-羧酸衍生物偶联制得，而6-羟基嘧啶-4-羧酸衍生物按Daves，G.C.；Baiocchi，F.；Robins，R.K.；Cheng，C.C.in J.Org.Chem.1961，26，2755-2763所述方法制得，经转化为合适的衍生物(如酰氯)，然后，如下面的流程5所示，在碱(如TEA，DIEA，NMM)存在或不存在下，在合适的溶剂(如DCM，THF或DMF)中，在20℃-50℃(较佳为室温)温度下，与芳基胺反应几小时，如1小时至24小时。
或者，4-氯嘧啶-2-羧酸与式V所示芳基胺的反应可用标准偶联剂(诸如但不限于碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(Mukaiyama’s试剂)、聚合物支持的1-烷基-2-氯吡啶鎓盐(聚合物支持的Mukaiyama’s试剂))或其它偶联剂，在碱(如TEA，DIEA，NMM)存在或不存在的情况下，在合适的溶剂(如DCM，THF或DMF)中，在20℃至200℃温度下，反应5分钟至5天。
流程5
Figure GPA00001018047000102
式XII所示化合物(其中X，R1，R2，R3定义如上，Rx，Ry为A或与N原子一起形成Het基)可通过式X所示醛与式XI所示胺的还原胺化(流程6)来制备，采用标准还原胺化试剂，例如但不限于硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或氢(气)，在合适的催化剂如钯炭或其它催化剂存在下，在酸如乙酸存在或不存在的情况下，在合适的溶剂如DCM，THF或甲苯中，在20℃-200℃(优选RT)的温度下，反应5分钟至5天，胺中间体可分离，也可不分离。
流程6
Figure GPA00001018047000111
式(X)化合物(其中R1，R2，R3定义如上)可用流程7所概述的方法获得。第一步，采用标准偶联剂(诸如但不限于碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(Mukaiyama’s试剂)、聚合物支持的1-烷基-2-氯吡啶鎓盐(聚合物支持的Mukaiyama’s试剂))或其它偶联剂，在碱(如TEA，DIEA，NMM)存在或不存在的情况下，在合适的溶剂(如DCM，THF或DMF)中，在约20℃至约200℃温度下，将式(IV)所示酸与式(XIII)所示芳基胺偶联5分钟至5天。或者，可用本领域技术人员熟知的条件和方法，在碱(如TEA，DIEA，NMM)存在或不存在的情况下，在合适的溶剂(如DCM，THF或DMF)中，在约20℃至约50℃(较佳为室温)的温度下，将羧酸衍生物(如酰氯)与胺偶联几小时，如1小时至24小时。第二步，将式(XIV)化合物氧化，得到相应的式(X)所示醛，该反应可采用各种氧化剂(如本领域技术人员熟知的)，例如但不限于二氧化锰、Dess-Martin periodinane、2-氧碘代苯甲酸或聚合物支持的2-氧碘代苯甲酸。
流程7
式(XVI)所示磺酰胺(其中X，R1，R2，R3，Rx和Ry定义如上)可通过将式(XI)所示胺与式(XV)所示磺酰氯(其中R1，R2，R3和X定义如上)在碱(如TEA，DIEA，NMM)存在下，在合适的溶剂(如DCM，THF or DMF)中，在20℃升至50℃(较佳为室温)的温度下，反应几小时(如1小时至24小时)而制得。
流程8
Figure GPA00001018047000121
式(XVa)所示磺酰氯(其中X，Ra，Rb，R1，R2，R3定义如上)可按流程9概述的方法进行制备。第一步，将式XVII所示芳基胺与6-羟基嘧啶-4-羧酸衍生物偶联，而6-羟基嘧啶-4-羧酸衍生物按Daves，G.C.；Baiocchi，F.；Robins，R.K.；Cheng，C.C.in J.Org.Chem.1961，26，2755-2763所述方法制得，经转化为合适的衍生物(如酰氯)后，在碱(如TEA，DIEA，NMM)存在或不存在下，在合适的溶剂(如DCM，THF或DMF)中，在约20℃-约50℃(较佳为室温)温度下，与芳基胺反应几小时，如1小时至24小时。第二步，在合适的溶剂(如乙醇、甲醇或四氢呋喃)中，在约20℃至约200℃温度下(或可使用微波炉)，将式(VIa)所示胺与式(XVIII)所示6-氯嘧啶-4-酰胺基衍生物偶联反应5分钟至5天，较佳为1小时。最后一步，将式(XIX)所示化合物氯磺酰化，可在合适的惰性溶剂如DCM中，在0℃-100℃(较佳为室温)的温度下，与氯磺酸反应5分钟至5天完成此步。
流程9
Figure GPA00001018047000122
或者，式(XVI)所示磺酰胺(其中Ra，Rb，R1，R2，R3，Rx和Ry定义如上)可按流程10概述的方法进行制备。从式(XVIII)化合物起始，该化合物可如上所述(流程9)进行制备。第一步，在合适的惰性溶剂如DCM中，在约0℃-约100℃(较佳为室温)的温度下，与氯磺酸反应5分钟至5天。第二步，在碱如TEA，DIEA，NMM存在下，在合适的溶剂如DCM，THF或DMF中，在从约0℃升至约50℃(较佳为室温)的温度下，与式(XI)所示胺反应几小时，如1小时至24小时。最后一步，在合适的溶剂(如乙醇、甲醇或四氢呋喃)中，在约20℃至约200℃温度下(也可使用微波炉)，将式(XXI)化合物与式(VIa)所示胺反应5分钟至5天，较佳为1小时。
流程10
因为可利用本领域技术人员已知的各种制备方法，上述一般合成方法可加以修改以获得式(I)化合物。
按照还有一个通用方法，采用本领域技术人员熟知的合适的互相转换技术，式(I)，(II)，(III)(XII)和(XVI)所示化合物可转换为式(I)，(II)(III)，(XII)和(XVI)所示化合物。
应当使用本领域技术人员已知的制备本发明化合物和中间体的合适方法。一般来说，任何一个式I化合物的合成途径会因每一分子的具体取代基和必需中间体的易得程度而异，这些因素也被本领域技术人员所认识。
本发明的化合物可通过合适溶剂的蒸发而结晶化，与溶剂分子一起分离出来。式I化合物的药学上可接受的酸加成盐，其包含一个碱性中心，可用常规方法加以制备。例如，在无水状态或在合适的溶剂中，用合适的酸处理游离碱溶液，所得盐可通过过滤或减压蒸去反应溶剂而分离得到。药学上可接受的碱加成盐可按类似的方式用合适的碱处理含酸性中心的式I化合物的溶液而得到。用离子交换树脂技术可形成这两种类型的盐或使其相互转化。
根据所用的条件，反应时间一般在几分钟至14天之间，反应温度在约-30℃和140℃之间，通常在-10℃和90℃之间，特别是在约0℃至约70℃之间。
可通过用溶剂分解或氢解剂处理式I化合物的一种功能衍生物，从中释放出式I化合物，这也是获得式I化合物的方法。
溶剂分解或氢解用的起始物质是那些与式I化合物相一致的化合物，但含有相应的受保护的氨基和/或羟基以代替一个或几个游离氨基和/或羟基，优选那些带有氨基保护基团代替结合于N原子的H原子的化合物，特别是那些带有R′-N基(其中R′表示氨基保护基团)以代替HN基团的化合物，和/或那些带有羟基保护基团代替羟基H原子的化合物，例如与式I相一致但带有-COOR”基团(其中R”表示羟基保护基团)代替-COOH的化合物。
在起始物质的分子中还可能存在大量相同或不同的受保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基团相互不同，它们在很多情况下可选择性地断裂。
术语“氨基保护基团”是一般用语，涉及适用于保护(阻断)氨基避免发生化学反应但在分子别处进行所需化学反应后易于除去的基团。典型的这种基团特别是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基团在所需化学反应(或反应序列)后除去，所以它们的类型和大小不重要；但是，优先选择具有1-20个碳原子(特别是1-8个碳原子)的基团。术语“酰基”应在与本发明方法相关联的最宽意义上加以理解。它包括来自脂肪族、芳基脂肪族、芳香族或杂环羧酸或磺酸的酰基，特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基和芳烷氧基羰基。这样的酰基的例子有烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳基烷酰基，如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯酰基；芳氧基烷酰基，如POA；烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，如CBZ(″carbo-benz-oxy″)、4-甲氧基卞氧基羰基和FMOC；及芳基-磺酰基，如Mtr。优选的氨基保护基团为BOC和MTr，还有CBZ、Fmoc、卞基和乙酰基。
术语“羟基保护基团”同样是一般用语，涉及适用于保护羟基避免发生化学反应但在分子别处进行所需化学反应后易于除去的基团。典型的这种基团是上面提到的未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，还有烷基。由于羟基保护基团在所需化学反应(或反应序列)后除去，所以它们的性质和大小不重要；但是优先选择具有1-20个碳原子(特别是1-10个碳原子)的基团。羟基保护基团的例子是卞基、4-甲氧基卞基、p-硝基苯甲酰基、p-甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，等等，其中卞基和叔丁基是特别优选的。
从式(I)化合物的功能衍生物中释放出式I化合物-根据所用的保护基团-例如使用强酸，较佳为使用TFA或过氯酸，还可使用其它无机强酸如盐酸或硫酸，有机强酸如三氯乙酸，或磺酸如苯磺酸或p-甲苯磺酸。可有外加的惰性溶剂，但并非总是必需的。合适的惰性溶剂较佳为有机溶剂，例如羧酸(如乙酸)，醚类(如四氢呋喃或二噁烷)、酰胺(如DMF)、氯代烃(如二氯甲烷)，还有醇类(如甲醇、乙醇或异丙醇)，以及水。上述溶剂的混合物也是适用的。TFA较佳为过量使用，不加其它溶剂，过氯酸较佳以乙酸和70％过氯酸按9∶1比例的混合物形式使用。裂解的反应温度较佳为约0-50℃，优选15-30℃(室温)。
例如，BOC，OBut和Mtr基团较佳可用TFA二氯甲烷溶液或用约3-5NHCl二噁烷溶液于15-30℃进行裂解，FMOC基团可用约5-50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液于15-30℃进行裂解。
可氢解除去的保护基团(如CBZ、卞基或从其噁二唑衍生物释放氨酰基)可在催化剂(例如贵金属催化剂，如钯，较优为在支持物如炭上)存在下用例如氢处理来进行裂解。此处合适的溶剂是上面指出的那些，特别是例如醇类，如甲醇或乙醇，或酰胺，如DMF。氢解通常在约0-100℃的温度、约1-200bar的压力下进行，较佳为20-30℃和1-10bar。CBZ基团在例如5-10％Pd/C甲醇液中或使用甲酸铵(代替氢)，在Pd/C甲醇/DMF液中，于20-30℃成功地进行氢解。
合适的惰性溶剂的例子：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲基或单乙基醚，或乙二醇二甲基醚(diglyme)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基砒咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物类，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
酯类可用乙酸或LiOH、NaOH或KOH在水、水/THF、水/THF/乙醇或水/二噁烷中，在0-100℃的温度下，进行皂化。
游离氨基还可用酰氯或酸酐以常规方式进行酰化，或用未取代或取代的卤代烷进行烷基化，或与CH3-C(＝NH)-Oet反应，较佳在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中，和/或在碱如三乙胺或吡啶存在下，在-60℃-+30℃之间的温度下进行反应。
因此，本发明还涉及式(I)化合物及其盐的制备，其特征在于：
a)将式A化合物
其中R1，R2，W，Q，R意义如前，L是离去基团，如Cl，Br，I，苯基磺酸盐(酯)、甲苯磺酸盐(酯)、苯磺酸盐(酯)、甲磺酸盐(酯)或三氟甲磺酸盐(酯)，与式XH所示化合物(其中X定义如上)反应，
较佳为在合适的碱存在下，例如胺如TEA，DIEA，NMM，或碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，
或
b)将式B化合物
Figure GPA00001018047000162
其中X，R1，R2和W具有如上所述的意义，T为OH，OA，Cl，Br或另一个离去基团，如ACO2-，ArCO2-，ASO2-，ArSO2-，
与HNR3R，HOR或HSR(其中R和R3具有如上所述的意义)进行反应，
及可任选地用本领域已知的方法将基团R1和/或R2转化为不同的R1和R2基团，
和/或将式(I)所示碱或酸转化为它的一种盐。
本发明还涉及式(I)化合物(其中R1为H)及其盐的制备方法，其特征在于：
a)将式C所示化合物
Figure GPA00001018047000171
其中X，R2，W，Q，R具有如上所述的意义，在合适的催化剂和合适的碱存在下进行氢化。较佳地，式C中基团-W-Q-R表示COOH或COOA，其中A定义如上。
在式A化合物中，L表示离去基团。在说明书全文中，术语离去基团较佳为Cl，Br，I，或反应性修饰的OH基团，例如，活化的酯、咪唑交酯或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(较佳为甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(较佳为苯基或p-甲苯基磺酰氧基)。
在典型的酰化反应中活化羧基的这种类型的基团在文献中有记载(例如，在标准书籍中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Meth-ods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
活化酯可通过例如HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺的加成反应有利地原位形成。
式(I)化合物还包括光学活性形式(立体异构体)、光学异构对映体、外消旋体、非对映异构体，以及这些化合物的水合物和溶剂化物。术语“化合物的溶剂化物”用来表示因分子相互引力而形成惰性溶剂分子加合到化合物上。溶剂化物是例如一或二水合物或醇化物。
术语“药学上可用的衍生物”表示例如式I化合物和所谓前药化合物。
术语“前药化合物”表示被例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰，而在器官中快速裂解形成活性化合物的式I化合物。
这些化合物还包括本发明化合物的生物可降解聚合物衍生物，如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中描述的化合物。
式(I)化合物还包括式I化合物的混合物，例如，两种非对映异构体的混合物，如按1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶10，1∶100或1∶1000比例的混合物。
这些混合物特别优选立体异构体化合物的混合物。
特别关注的是选自如下I-1至I-175组的本发明的化合物。
Figure GPA00001018047000181
Figure GPA00001018047000201
Figure GPA00001018047000211
Figure GPA00001018047000221
Figure GPA00001018047000231
Figure GPA00001018047000241
Figure GPA00001018047000251
Figure GPA00001018047000261
Figure GPA00001018047000271
Figure GPA00001018047000281
Figure GPA00001018047000291
Figure GPA00001018047000301
Figure GPA00001018047000311
Figure GPA00001018047000321
Figure GPA00001018047000331
Figure GPA00001018047000341
Figure GPA00001018047000351
Figure GPA00001018047000371
Figure GPA00001018047000381
Figure GPA00001018047000391
Figure GPA00001018047000401
Figure GPA00001018047000411
Figure GPA00001018047000421
Figure GPA00001018047000431
Figure GPA00001018047000441
Figure GPA00001018047000451
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们以各种比例组成的混合物。
对于出现一次以上的所有基团，例如，R或R3，它们的意义是互相独立的。
上面和下面，基团或参数Ra，Rb，R1，R2，R3，X，W，Q，R，A，Ar，Het和n具有式I下面指定的意义，除非另有明文规定。
A表示烷基，为非支链(直链)或支链的，具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12个碳原子。A优选表示为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还有戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2三甲基丙基，更优选地，例如三氟甲基。
特别优选地，A表示具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，较佳为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。A还表示(CH2)nO(CH2)nOR3、(CH2)nNR3(CH2)2N(R3)2，特别是(CH2)2O(CH2)2OR3或(CH2)2NH(CH)2N(R3)2。
烷基表示具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12个碳原子的直链或支链碳链。烷基较佳为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
环烷基表示可任选地被烷基取代的3-8元环烷基。环烷基较佳为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
烷基环烷基表示被环戊基取代的C1-C4烷基。烷基环烷基较佳为甲基环丙基、甲基环丁基、甲基环戊基、甲基环己基、乙基环丙基、乙基环丁基、乙基环戊基、乙基环己基。
环烷基亚烷基较佳表示为环丙基亚甲基、环丁基亚甲基、环戊基亚甲基、环己基亚甲基或环庚基亚甲基。
亚烷基较佳为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚戊基或亚己基，还可为支链亚烷基。
Ra较佳为A。Rb较佳为环戊基。更佳为，Ra是H或烷基环戊基，优选
Ra和Rb中一个基团较佳为n-烷基如n-丙基，或环戊基，特别是环己基。
R3较佳为H。
Hal较佳为F，Cl或Br，特别是Cl或Br。
X优选表示NRaRb或ORb。X优选以下基团中的一个：
Figure GPA00001018047000462
W较佳为CO。
Q较佳为NR3。如果Q为NR3，NR3中的R3较佳为H。
R1和R2较佳为H。
n较佳为0，1，2，3，4或5，更佳为0，1，2，3或4。
R较佳为Ar或Het。
芳香族碳环较佳为苯基、萘基或联苯基。
A表示例如苯基、o-，m-或p-甲苯基、o-，m-或p-乙基苯基、o-，m-或p-丙基苯基、o-，m-或p-异丙基苯基、o-，m-或p-正丁基苯基、o-，m-或p-羟基苯基、o-，m-或p-硝基苯基、o-，m-或p-氨基苯基、o-，m-或p-(N-甲基氨基)苯基、o-，m-或p-(N-甲基氨基羰基)苯基、o-，m-或p-乙酰氨基苯基、o-，m-或p-甲氧基苯基、o-，m-或p-乙氧基苯基、o-，m-或p-乙氧基羰基苯基、o-，m-或p-(N，N-二甲基氨基)苯基、o-，m-或p-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、o-，m-或p-(N-乙基氨基)苯基、o-，m-或p-(N，N-二乙基氨基)苯基、o-，m-或p-氟苯基、o-，m-或p-溴苯基、o-，m-或p-氯苯基、o-，m-或p-(甲基磺酰氨基)苯基、o-，m-或p-(甲基磺酰基)苯基、o-，m-或p-氨基硫烷基苯基、o-，m-或p-苯氧基苯基，较佳的还有2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-，2-氨基-3-氯-，2-氨基-4-氯-，2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、p-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氯-4-溴苯基、3-溴-6-三甲氧基苯基、3-氯-6-三甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar优选表示为例如未取代或被Hal、A、OR3、SO2NHA、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、SO2A、COOR3和/或CN一取代、二取代或三取代的苯基。如果Ar是苯基，它优先在对位被取代。Ar优先被氨基磺酰基-或羟基-基团取代。
Ar更优选表示为例如未取代或被Hal、A、OA、OH、SO2A、SO2NHA、SO2NH2、NHSO2A、COOR3和/或CN一取代或二取代的苯基，例如，2-甲基磺酰基苯基、2-氨基磺酰基苯基、苯氧基苯基、2-，3-或4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-乙氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-羧基苯基或4-氨基羰基苯基、4-羟基苯基或4-氨基磺酰基苯基。
Ar特别优选表示为以下基团之一：
Figure GPA00001018047000491
Figure GPA00001018047000501
Figure GPA00001018047000511
Figure GPA00001018047000521
Figure GPA00001018047000531
Figure GPA00001018047000541
Figure GPA00001018047000551
其中m为1，2或3，n为0，1，2或3，R3定义如上，较佳为H，A定义如上。
如果X为Hal，较佳为Br或Cl，特别是Cl。
Het较佳为6-14元环系统，表示(并非承受更多取代)例如，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，更佳为1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，吲唑基，4-或5-异吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基，3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，更优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
杂环基团也可部分或全部氢化。
因此，Het也可表示例如：2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊烷-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷基，四氢-1-，-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基，四氢-1-，-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，四氢-2-，-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基，六氢-1-，-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基，1-，2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，优选地为2，3-亚甲基二氧苯基，3，4-亚甲基二氧苯基，2，3-亚乙基二氧苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，3，4-(二氟亚甲基-二氧)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基，2，3-(2-氧亚甲基二氧)苯基，或也可以是3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氮卓-6-或-7-基，更优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het特别表示如下基团之一：
Figure GPA00001018047000571
Figure GPA00001018047000581
Figure GPA00001018047000591
Figure GPA00001018047000601
Figure GPA00001018047000611
其中m为1，2或3，n为0，1，2或3，R3定义如上，较佳为H。
式I化合物可具有一个或几个手性中心，因此可以各种立体异构体的形式存在。式I覆盖所有这些形式。
因此，本发明特别涉及分子中至少一个上述基团具有上面指明的优选意义之一的式(I)化合物的用途。化合物的一些基团可以如下次级结构式Ia-Iq表示，它们与式(I)一致，其中未详细指定的基团具有式(I)下面指明的意义，但是其中，
Ia中，R表示单环或双环芳族碳环或具有0-4个N、O和/或S原子的杂环，它们是未取代的或被如下基团一取代或二取代：Hal、氨基磺酰基、甲基、羟基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、CF3、OCF3、SO2NHA、氨基甲基、羟基烷基氨基磺酰基、氨基烷基氨基磺酰基和/或CONH2，其中A定义如上，
在Ib中，R为取代和未取代的苯基、吡啶基、喹啉-4-基、萘基，优选4-氨基磺酰基-2-甲基-苯基、4-氨基磺酰基-苯基、4-羟基-苯基、4-羟基-2-甲基-苯基、2-氟-4-羟基-苯基、2-氯-4-羟基-苯基、4-羟基-萘基、喹啉-4-基、4-羟基-3-甲基-苯基、3-氯-4-羟基-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基或3-氟-4-羟基-苯基、4-(2-羟基乙基)氨基磺酰基-苯基、4-(2，3-二羟基丙基)氨基磺酰基-苯基、4-(2-甲氧基苯基)氨基磺酰基-苯基、4-(乙基氨基磺酰基)-苯基、1H-吲唑-5-基，6-甲基-1H-吲唑-5-基，4-(氨基甲基)苯基、4-(氨基羰基)苯基或4-(2-羟基乙基)苯基，
在Id中，W表示C＝O或SO2，
在Ie中，Q表示NR3，
在If中，R1、R2表示H，
在Ig中，X表示NRaRb或ORb，
在Ih中，X为NRaRb，
Ra为氢、烷基或环烷基，
Rb为环烷基，
R选自
4-氨基磺酰基-2-甲基-苯基，4-氨基磺酰基-苯基，4-(2-羟基乙基)氨基磺酰基-苯基，4-(2，3-二羟基丙基)氨基磺酰基-苯基，4-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基-苯基和4-(乙基氨基磺酰基)-苯基，
W为CO，
Q为NR3，
R1、R2为H，
在Ii中，X为NRaRb，
Ra为烷基，
Rb为环烷基或烷基
R选自4-羟基-苯基和4-羟基-2-甲基-苯基，
W为CO，
Q为NR3，
R1、R2为H，
在Ij中，X为O，
Rb为环烷基，
R选自4-羟基苯基和4-羟基-2-甲基-苯基，
W为CO，
Q为NR3，
R1、R2为H，
在Ik中，X为NRaRb，
Ra为氢或烷基，
Rb为烷基或环烷基，
R选自1H-吲唑-5-基和6-甲基-1H-吲唑-5-基，
W为CO，
Q为NR3，
R1，R2 are H，
在Il中，X为NRaRb，
Ra为烷基，
Rb为烷基或环烷基，
R为4-(氨基甲基)苯基，
W为CO，
Q为NR3，
R1、R2为H，
在Im中，X为NRaRb，
Ra为氢，
Rb为环烷基，
R选自2-氟-4-羟基-苯基，2-氯-4-羟基-苯基和4-羟基-2-甲基-苯基，
W为CO，
Q为NR3，
R1、R2为H，
在In中，X为NRaRb，
Ra为氢，
Rb为烷基，
R为4-羟基-萘基，
W为CO，
Q为NR3，
R1、R2为H，
在Io中，X为NRaRb，
Ra为氢或烷基，
Rb为烷基，
R选自喹啉-4-基和吡啶-4-基，
W为CO，
Q为NR3，
R1、R2为H，
在Ip中，X为NRaRb，
Ra为烷基，
Rb为烷基或环烷基，
R为4-(氨基羟基)苯基，
W为CO，
Q为NR3，
R1、R2为H，
在Iq中，X为NRaRb，
Ra为氢，
Rb为烷基，
R选自4-羟基苯基，4-羟基-3-甲基-苯基，3-氯-4-羟基-苯基，2，3-二甲基-苯基，2，5-二甲基-苯基，3-氟-4-羟基-苯基和4-(2-羟基乙基)苯基，
W为CO，
Q为NR3，
R1、R2为H，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们按各种比例的混合物。
另外，式I化合物及制备式I化合物的起始物质可用它们各自的已知方法，如文献中描述的方法(例如，在标准书籍中描述的方法，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，在已知的和适用于所述反应的反应条件下进行制备。关于所有保护和去保护的方法，见Philip J.Kocienski，in“Protecting Groups”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994 and，Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts in“Protective Groups in OrganicSynthesis”，Wiley Interscience，3rd Edition 1999。
此处用途也可以是可变的，它们本身是已知的，此处不再更详细地进行描述。
如果需要的话，起始物质也可原位形成，从而不必从反应混合物中分离出来，而是立即转换为式I化合物。
用于制备式I化合物的起始物质通常是已知的，但如果是新的，它们本身可用已知的方法加以制备。
反应优选在惰性溶剂中进行。
合适的惰性溶剂有例如烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇一甲基或一乙基醚或乙二醇二甲基醚(diglyme)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物类，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
药用盐和其它形式
所述式(I)化合物可以它们最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还涉及这些化合物以其药学上可接受的盐(药用盐)的形式使用，这些盐可通过本领域已知的方法从各种有机和无机酸及碱衍生而来。式(I)化合物药用盐的形式大部分是用常规方法制备的。如果式(I)化合物包含酸性中心，如羧基，可通过将此化合物与合适的碱反应得到相应的碱加成盐，形成它的一种合适的盐。这样的碱是例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾，及丙醇钠或丙醇钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；以及各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺，卞星青霉素、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、苯乙卞胺、二乙胺、哌嗪和氨基丁三醇。式I化合物的铝盐同样也包括在内。对于某些包含碱性中心的式(I)化合物，可通过用药学上可接受的有机和无机酸处理这些化合物形成酸加成盐，所用的酸有例如卤化氢如氯化氢、溴化氢或碘化氢，其它矿酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，及烷基-和一芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括如下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸式硫酸盐、重亚硫酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖苷、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、半乳糖二酸盐(galacterate，从半乳糖二酸而来)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、一氢磷酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐。但是，这并不表示对药学上可接受的盐(药用盐)有所限制。两种类型的盐均可形成，或可用离子交换树脂技术互相转换。
此外，式(I)化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不代表限制于这些盐。在上面提到的盐中，优选铵盐；碱金属钠盐和钾盐，碱土金属钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的无毒有机碱的式(I)化合物的盐包括伯、仲、叔胺盐，取代胺盐，也包括天然形成的胺盐、环胺盐，及碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、氯、N，N′-二卞基-乙二胺(卞星青霉素)，二环己烷，二乙醇胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡萄糖胺，葡糖胺，组氨酸，hydrabamine，异丙基胺，利多卡因，赖氨酸，葡甲胺(N-甲基-D-葡萄糖胺)，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙醇胺，三乙胺，三甲胺，三丙胺和三(羟甲基)-甲胺(氨基丁三醇)的盐，但是，这些并不代表对式(I)化合物碱盐的限制。
包含含N碱基团的本发明式I化合物可用诸如以下试剂季铵化：
(C1-C4)-烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基和二戊基硫酸盐；(C10-C18)烷基卤化物，如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；及芳基-(C1-C4)烷基卤化物，如卞基氯和苯乙基溴。用这些盐可制备水溶性和油溶性式I化合物。
上述药用盐优选包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但是，这些并不是对式(I)化合物药用盐的限制。
碱性式(I)化合物酸加成盐的制备方法如下：通过将游离碱与足够量所需酸接触，按常规方式形成盐。以常规方法将盐与碱接触并分离游离碱，可重新生成游离碱。就某些物理性质而言，游离碱在某些方面不同于其相应的盐，如在极性溶剂中的溶解度；但是，为了本发明的目的，盐在其它方面相应于各自的游离碱。
如上所述，式(I)化合物的药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺例如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N，N’-二卞基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普鲁卡因。
式(I)化合物碱加成盐的制备方法如下：通过将游离酸与足够量所需碱接触，按常规方式形成盐。以常规方法将盐与酸接触并分离游离酸，可重新生成游离酸。就某些物理性质而言，游离酸在某些方面不同于其盐，如在极性溶剂中的溶解度；但是，为了本发明的目的，盐在其它方面相应于各自的游离酸。
如果式(I)化合物含有一个以上可形成这类药学上可接受盐的基团，式(I)还包含多元盐。典型的多元盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三氯化物，但是，这些并不是对式(I)化合物多元盐的限制。
关于上面所述，可以看到，术语“药学上可接受的盐”用来表示一种活性成分，它包括以其一种盐形式存在的式I化合物，特别是如果这种盐形式与活性成分的游离形式或以往所用活性成分的其它盐形式相比，它对活性成分赋予了改善的药物动力学性质。活性成分的药学上可接受的盐还首次对此活性成分提供了它以前从未有过的理想的药物动力学性质，并且甚至可对此活性成分体内治疗效应相关的药物动力学产生积极的影响。
归因于它们的分子结构，式(I)化合物可以是手性的，因此可以各种对映异构体形式存在。它们可以外消旋或光学活性形式存在。
由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药学活性可不同，使用对映异构体可能是令人满意的。这种情况下，可用本领域技术人员知晓的化学或物理学方法将终产物甚至中间体分离成对映异构体化合物，或甚至不经分离即用于合成中。
对于外消旋体胺而言，通过与光学活性拆分剂反应可从混合物中形成非对映异构体。这种光学活性拆分剂的例子是光学活性酸，如R型和S型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适的N-保护的氨基酸(如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)，或各种光学活性樟脑磺酸。有益的方法还有借助光学活性拆分剂进行色谱光学异构体拆分(例如用固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酰纤维素或其它糖类衍生物或手性衍生的甲基丙烯酸聚合物).为此目的所用的合适溶剂为水性或醇性溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，例如按82∶15∶3的比例使用。
本发明还涉及式(I)化合物与至少一种其它药物活性成分联合使用，优选用于治疗多发性硬化症的药物，如克拉屈滨或其它辅助治疗剂，例如干扰素如PEG化或非PEG化干扰素，特别是β-干扰素，和/或改善血管功能的药物。这些另外的药物(如β-干扰素)可通过例如皮下、肌内或口服途径同时或相继使用。
这些组合物可用作人和兽医用药。
这些药物制剂可以剂量单位的形式给药，每个剂量单位包含预定量的活性成分。根据受治疗的疾病状况、给药方法和患者年龄、体重和病情，这样一个单位可包含例如0.5mg-1g(优选1mg-700mg，特别优选5mg-100mg)的本发明化合物，或者药物制剂可以剂量单位的形式给药，每个剂量单位包含预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂是那些包含活性成分的每日剂量或部分剂量(如上所述)或其相应部分的制剂。此外，这种类型的药物制剂可用制药领域通常所知的方法加以制备。
药物制剂可适合于经任何想使用的合适方法给药，例如，经口(包括口腔或舌下含服)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或非经口(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径给药。这样的制剂可用药学领域所有已知方法加以制备，例如，将活性成分与赋形剂或辅剂合起来。
适用于口服给药的药物制剂可以独立单位给药，例如，胶囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫体或泡沫状食物；或油/水乳液或水/油乳液。
因此，在以片剂或胶囊剂口服给药的情况下，活性成分组分可与一种口服、无毒和药学上可接受的惰性赋形剂(如乙醇、甘油、水等)混合。粉剂的制备是将化合物粉碎成合适的微细粉状，并将其与以类似方式粉碎的药用赋形剂(例如，一种可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇)混合。调味剂、防腐剂、分散剂和染料也可存在其中。
胶囊剂是通过制备如上所述粉状混合物并充填到成形的明胶壳中而制成的。在充填操作前，可将助流剂和润滑剂(如固体形态的高分散硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇)加到粉状混合物中。为了改善胶囊剂服用后的药物利用度，也可加入崩解剂或加溶剂(如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)。
另外，如果需要或必需，也可将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂及染料掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、从玉蜀黍制得的增甜剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、西黄耆胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、腊，等等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂的制剂方法包括：制备粉状混合物，将混合物制颗粒或干压，加入润滑剂和崩解剂，将全部混合物压成片剂。粉状混合物的制备：将以合适方式粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或碱混合，任选地，与粘合剂(如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯砒咯烷酮)、溶出延缓剂(如石蜡)、吸收促进剂(如季盐)，和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。粉状混合物可用粘合剂(如糖浆、淀粉糊、Acadia胶质或纤维素溶液或聚合物材料)湿润，并挤压过筛。另一种制颗粒的方法，可将粉状混合物注入压片机，得到不均匀形状的块，将其打碎形成颗粒。为了避免黏着于片剂冲模上，可加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿油将颗粒润滑。然后将经润滑的混合物压成片剂。也可将活性成分与自由流动的惰性赋形剂混合，然后直接压成片剂，而不进行制颗粒或干压步骤。片剂上可有一层由虫胶密封层、糖或聚合物材料层及腊打光层组成的透明或不透明保护层。为了区别不同的剂量单位，可将染料加入这些包衣中。
口服液体(如溶液剂、糖浆剂和醑剂)可制成剂量单位形式，这样给定量即包含预先指定量的化合物。可将化合物用含合适调味剂的水溶液溶解制成糖浆，而醑剂可用无毒醇赋形剂制备。混悬液可通过将化合物分散在无毒载体中而配制成。同样，可加入加溶剂和乳化剂(如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、风味添加剂(如薄荷油)或天然增甜剂或糖精、或其它人工增甜剂等。
如果需要，口服给药用的剂量单位制剂可包裹在微胶囊中。也可通过将颗粒材料用聚合物、腊等包衣或包埋，将制剂制成可延长或延缓释放的剂型。
式(I)化合物及其盐、溶剂化物和生理学上的功能衍生物及其它活性成分也可以脂质体递药系统的形式给药，例如小型单层水泡、单层大泡和多层脂囊。脂质体可从各种磷脂(如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱)形成。
式(I)化合物及其盐、溶剂化物和生理学上的功能衍生物及其它活性成分也可用单克隆抗体作为化合物分子偶联的独特载体进行递药。化合物也可偶联于作为靶向药物载体的可溶性聚合物。这样的聚合物可包括被棕榈酰基团取代的聚乙烯砒咯烷酮、吡喃复聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟乙基天冬酰胺酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸。化合物还可偶联于一类适合达到药物控释目的的生物可降解聚合物，如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、缩醛树脂、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或兼性嵌段共聚物。
适用于经皮给药的药物制剂可作为独立的硬膏剂给药，用于与受者表皮长时间的紧密接触。因此，可通过离子电渗透疗法从硬膏剂递送活性成分，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所综述的。
适用于局部给药的药物化合物可配制成软膏剂、乳膏剂、混悬液、洗液、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油脂。
为治疗眼睛或其它外部组织，例如嘴和皮肤，优选将制剂以局部软膏剂或乳膏剂的形式施用。在配制软膏剂的情况下，活性成分可与石蜡或水易混溶的膏基一起使用。或者，活性成分可与油/水膏基或水/油膏基一起配制。
适用于眼局部施用的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解于或悬浮于合适的载体(特别是水性溶剂)中。
适用于嘴局部施用的药物制剂包括锭剂、糖锭和漱口水类。
适用于直肠给药的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式给药。
适用于鼻内给药的药物制剂(其中载体物质是固体)包括粗粉，其颗粒大小为例如20-500微米，以嗅剂的方式给药，即从靠近鼻子的含粉末的容器中快速吸入鼻道。以液体为载体物质、适合作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括溶于水或油的活性成分溶液。
适用于吸入给药的药物制剂包括微粒化粉末或粉尘，它们可通过各种类型的含气溶胶加压分配器、雾化器或吸入器而产生。
适用于阴道给药的药物制剂可以阴道栓剂、塞子、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式给药。
适用于非经口给药的药物制剂包括：水性或非水性无菌注射液，包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与接受治疗者血液等渗的溶质；水性或非水性无菌混悬液，可包含混悬介质和增稠剂。这些制剂可装在单剂量或多剂量容器中给药，例如密封的安瓿和小瓶，并以冷冻干燥的状态储存，从而只须在临使用前加入灭菌载液(例如注射用水)即可。
按照处方配制的注射液和注射混悬液可从灭菌粉剂、颗粒剂和片剂进行制备。
无需多言，除了上面具体提到的组分外，关于特定类型的制剂，还可包含本领域有用的其它物质，例如适用于口服给药的制剂可包含调味剂。
式I化合物和其它活性成分的治疗有效量取决于各种因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的疾病的精确病况及其严重程度、制剂的本质和给药方法，最终由治疗医生或兽医确定。但是，化合物的有效量一般为每天0.1-100mg/kg(受者哺乳动物的体重)。因此，体重70kg的成年哺乳动物每天剂量通常为70-700mg，此量可以每天单一剂量给药，或通常以每天系列部分剂量(如两次、三次、四次、五次或六次)给药，从而每天总剂量相同。化合物的盐或溶剂化物或生理学功能衍生物的有效量可确定为化合物本身有效量的分数。
本发明还涉及治疗罹患鞘氨醇1-磷酸相关性疾病的患者的方法，包括包括给予所述患者有效量的式I化合物。本发明更涉及鞘氨醇1-磷酸相关性疾病是伴有过度免疫反应的自身免疫性疾病或病症的治疗方法。
本发明还涉及治疗罹患免疫异常的患者的方法，包括给予所述患者其量足以有效治疗所述免疫异常的式I化合物。本发明更涉及所述免疫异常是自身免疫性或慢性炎症性疾病的治疗方法，所述自身免疫性或慢性炎症性疾病选自以下组：肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬变、多发性硬化症、Crohn′s疾病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、肉状瘤病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、Wegener′s肉芽肿病、鱼鳞病、Graves眼病和哮喘。本发明还涉及所述免疫调节异常是骨髓或器官移植排异反应或移植物抗宿主病的治疗方法。本发明还涉及所述免疫调节异常是选自以下组的治疗方法：器官或组织移植，因移植而引起的移植物抗宿主病，自身免疫综合征，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、眼葡萄膜炎、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、感染后自身免疫性疾病(包括风湿热和感染后肾小球肾炎)、炎性和过度增殖性皮肤病、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、表皮嗜酸性粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、伴有Behcet′s病的眼葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、角膜侵蚀性溃疡、巩膜炎、Graves′眼病、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、肉样瘤病、花粉变态反应、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或难治性哮喘、晚期哮喘和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、局部缺血性疾病和血栓形成引起的血管损伤、局部缺血性肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、伴有热灼伤的肠损伤、腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性肠胃炎、肥大细胞增生病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、Goodpasture′s综合征、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病变、多发性肌炎、Guillain-Barre综合征、梅尼尔氏病、多发性神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进、突眼性甲状腺肿、单纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、肉样瘤病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常白斑病、寻常鱼鳞病、光变应性过敏、表皮T细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌病、硬皮病、Wegener′s坏死性肉芽肿、Sjogren′s综合征、肥胖症、嗜酸性细胞筋膜炎、牙龈损伤、牙周组织损伤、牙槽骨损伤、骨质齿炎、肾小球肾炎、男性型秃发或老年性秃发(通过预防脱发或提供头发增殖和/或促进头发增殖和头发生长)、脓皮病和Sezary′s综合征、Addison′s病、保存、移植或缺血性疾病出现的缺血-再灌注损伤、内毒性休克、假膜性结肠炎、药物或辐射引起的大肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、肺-氧或药物引起的中毒症、肺癌、肺气肿、白内障、肺铁末沉着症、色素性视网膜炎、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕化、角膜碱灼伤、多形性红斑性皮炎、线性IgA ballous皮炎和粘固物皮炎、齿龈炎、牙周炎、脓毒症、胰腺炎、环境污染引起的疾病、衰老、癌发生、癌转移和高空病、组胺或白三烯-C4释放引起的疾病、Behcet′s疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克或缺氧症、乙型肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬变、酒精性肝硬变、肝衰竭、暴发性肝功能衰竭、迟发性肝衰竭、慢性肝衰竭急性发作、化疗效应强化、巨细胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年性痴呆、创伤，以及慢性细菌感染。
优选的式I化合物显示结合S1P1受体的结合常数Ki小于约5μM，较佳为小于约1μM，更佳为小于约0.1μM。
下面用实施例对本发明进行阐述，这些实施例并不被解释为对本发明范围的限制。
实施例
一般描述
下面描述的实施例中提供的HPLC数据按如下条件获得：
XbridgeTM C8柱50mmx4.6mm，在条件A和B下，流速2mL/min。
条件A：0.1％TFA/H2O-0.07％TFA/CH3CN，8分钟梯度。条件B：95％H2O-100％CH3CN，8分钟梯度。
Phenomenex Luna 5m C18(2)柱，100mmx4.6mm，在条件C下，流速2mL/min。
条件C：95％(0.1％HCOOH/H2O)-95％(0.1％HCOOH/CH3CN)，8分钟梯度。
Waters Xterra MS 5m C18，100mmx4.6mm，在条件D下，流速2mL/min。
条件D：95％(10mM碳酸氢铵/H2O)-95％CH3CN，8分钟梯度。
各种情况均采用UV检测(maxplot)。
下面描述的实施例中提供的MS数据按如下条件获得：质谱仪LC/MSWaters ZMD(ESI)或Micromass ZQ单四极LC-MS(ESI或APCI)。
下面描述的实施例中提供的NMR数据按如下条件获得：1H-NMR：Bruker DPX-300MHz或Bruker DPX 400MHz。
在购自Personal Chemistry的EmrysTM Optimiser或购自PersonalChemistry的SmithTM Creator单模微波反应器上进行微波化学反应。
在购自Waters的大量定向自动纯化Fractionlynx系统上进行制备型HPLC。柱：Sunfire prep C18 OBD 19x100mm；5微米。移动相：0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液。
中间体1：2-氯-6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸甲酯
Figure GPA00001018047000751
将2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(Apollo，OR2558，10.00g；48.31mmol)在THF(300mL)中的冷溶液(0℃)用环己胺(Fluka，5.53mL；48.3mmol)和三乙胺(7.37mL；53.1mmol)的THF(100mL)溶液处理。反应混合物RT搅拌16小时。在反应混合物中倾入水(50mL)，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOA c量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.22(1H，d，J＝7.5Hz)，7.05(1H，s)，3.83(1H，m)，1.88-1.53(5H，m)，1.40-1.15(5H，m).MS(ESI+)：270.1.HPLC(条件A)：Rt 3.79min(HPLC纯度99.5％)。
中间体2：2-氯-6-(环戊基氨基)嘧啶-4-羧酸甲酯
Figure GPA00001018047000761
将2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(Apollo，OR2558，4.50g；21.7mmol)在无水THF(200mL)中的冷溶液(0℃)用环戊胺(Aldrich，2.36mL；23.9mmol)和三乙胺(3.03mL；21.7mmol)的DCM(60mL)溶液处理。反应混合物搅拌1小时30分钟。真空除去有机溶剂，粗产物再溶于EtOAc，然后用水和盐水洗涤。有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.33(1H，d，J＝7.5Hz)，7.04(1H，s)，4.04(1H，m)，3.82(3H，s)，1.98-1.86(2H，m)，1.72-1.37(6H，m).MS(ESI+)：256.1.HPLC(条件A)：Rt 3.41min(HPLC纯度99.7％)。
中间体3：2-氯-6-〔(环己基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯
Figure GPA00001018047000762
将2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(Apollo，OR2558，2.62g；12.7mmol)在无水THF(95mL)中的冷溶液(0℃)用环己烷甲胺(Aldrich，1.68mL；12.66mmol)和三乙胺(1.93mL；13.92mmol)的THF(35mL)溶液处理。反应混合物搅拌30分钟。在反应混合物中倾入水(50mL)，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]6.98(1H，s)，5.62and 5.15(1H，bs)，3.95(3H，s)，3.35(1H，bs)，3.11(1H，bs)，1.76-1.51(6H，m)，1.26-1.13(3H，m)，1.04-0.82(2H，m).MS(ESI+)：284.1.HPLC(条件A)：Rt 4.27min(HPLC纯度99.6％)。
中间体4：6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸
Figure GPA00001018047000771
将2-氯-6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸甲酯(中间体1，1，9.20g；34.1mmol)、三乙胺(14.3mL；102mmol)和钯炭(750mg)在EtOH(1L)中的混合物于氢气氛围中RT搅拌16小时。反应混合物经硅藻土过滤，真空蒸去溶剂，得到6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸甲酯和6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸乙酯的混合物。将此粗品溶于THF/EtOH/H2O(3/2/1，1L)中，用氢氧化锂水溶液(1N，102mmol)处理。1小时后，真空蒸去有机溶剂，加水。水层用DCM(200mL)洗涤，然后加盐酸溶液(1N)酸化至pH 4。蒸发水层，体积减少至约30-50％。出现白色固体，过滤，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.46(1H，s)，8.19(1H，d，J＝7.5Hz)，7.02(1H，s)，3.86(1H，m)，1.93-1.90(2H，m)，1.73-1.69(2H，m)，1.60-1.56(2H，m)，1.37-1.14(5H，m).MS(ESI+)：222.1.HPLC(条件A)：Rt 1.71min(HPLC纯度99.8％)。
中间体5：6-(环戊基氨基)嘧啶-4-羧酸
Figure GPA00001018047000772
将2-氯-6-〔(环戊基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯(中间体2，2.00g；7.82mmol；1.00eq.)，钯炭(750mg)和三乙胺(3.27mL；23.5mmol)在EtOH(200mL)中的混合物于氢气氛围中搅拌2小时。2小时后将反应混合物在硅藻土上过滤，蒸发得到6-(环戊基氨基)嘧啶-4-羧酸甲酯和6-(环戊基氨基)嘧啶-4-羧酸乙酯的混合物。将此混合物溶于THF/EtOH/H2O(3/2/1，120mL)中，用氢氧化锂水溶液(1N，23.5mL，23.5mmol)处理。将反应混合物RT搅拌60分钟。加水(50mL)，水层用DCM(30mL)洗涤，然后加盐酸溶液(1N)酸化至pH 5。真空蒸去水层，体积减少至约30-50％。将所得白色固体过滤，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.48(1H，s)，8.25(1H，bs)，7.01(1H，s)，4.29(1H，m)，1.98-1.87(2H，m)，1.73-1.44(6H，m).MS(ESI+)：208.1.HPLC(条件A)：Rt 1.34min(HPLC纯度99.3％)。
中间体6：6-〔(环己基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸
Figure GPA00001018047000781
将2-氯-6-〔(环己基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯(中间体3，2.25g；7.93mmol)，钯炭和三乙胺(3.32mL；23.8mmol)在EtOH(400mL)中的混合物于氢气氛围中搅拌。2小时后将反应混合物在硅藻土上过滤，蒸发得到6-〔(环己基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和6-〔(环己基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸乙酯的混合物。将此粗混合物溶于THF/EtOH/H2O(3/2/1，84mL)中，用氢氧化锂水溶液(1N，16mL，16mmol)处理。将反应混合物RT搅拌60分钟。加水(50mL)，水层用氯仿洗涤，水层用DCM(30mL)洗涤，然后加盐酸溶液(1N)将水层酸化至pH 5，有沉淀形成，将其过滤，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.52(1H，s)，8.28(1H，s)，7.09(1H，s)，1.77-1.53(7H，m)，1.25-1.14(3H，m)，1.02-0.90(3H，m).MS(ESI+)：236.0.HPLC(条件A)：Rt 2.32min(HPLC纯度98.8％)。
中间体7：6-氯-N-(4-羟基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
步骤1  6-氯嘧啶-4-羰基氯
Figure GPA00001018047000791
将6-羟基嘧啶-4-羧酸(10.0g，71.4mmol，按照Daves，G.C.；Baiocchi，F.；Robins，R.K.；Cheng，C.C.in J.Org.Chem.1961，26，2755-2763描述的方法制得)和五氯化磷(58.0g，0.27mol)的混合物搅拌，用三氯氧磷(100mL，1.07mol)处理，将所得反应混合物于氮气下回流16小时。滤除过量三氯氧磷，残渣与甲苯共沸三次，真空干燥。所得固体产物悬浮于干燥的二氯甲烷(100mL)中，冷却(0℃)，及用干燥的DMF(2mL)和草酰氯(7.9mL，91mmol)处理。将反应混合物室温搅拌15小时，真空蒸发，得到6-氯嘧啶-4-羰基氯，为一棕色液体，将其用于下一步。
步骤2  6-氯-N-(4-羟基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047000792
将经冷却(0℃)的4-氨基苯酚(Aldrich，8.85g，82mmol)和三乙胺(57mL，0.410mol)在干二氯甲烷(100mL)中的溶液用按如上描述所得的6-氯嘧啶-4-羰基氯(14.5g，82mmol)处理，所得反应混合物室温搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，用EtOAc萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥并真空蒸发。粗产物用柱色谱法(硅胶)纯化，以石油醚/EtOAc为洗脱剂，得到标题化合物，为一棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.66(1H，s)，9.39(1H，s)，9.24(1H，s)，8.17(1H，s)，7.65-7.68(2H，d，J＝9.0Hz)，6.74-6.77(2H，d，J＝9.0Hz).MS(ESI-)：247.7.HPLC(条件A)：Rt 2.19min(HPLC纯度96.0％).TLC：氯仿/甲烷(9/1)：Rf-0.4。
中间体8：6-氯-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047000801
将经冷却(0℃)的4-氨基-m-甲酚(Fluka，4.17g，33.9mmol)和三乙胺(23.6mL，0.170mol)在干二氯甲烷(100mL)中的溶液用按如上关于中间体7步骤1的描述所得的6-氯嘧啶-4-羰基氯(6.0g，34mmol)处理，所得反应混合物室温搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，用水稀释，EtOAc萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥并真空蒸发。粗产物用柱色谱法(硅胶)纯化，以石油醚/EtOAc为洗脱剂，得到标题化合物，为一黄色固体。
MS(ESI-)：247.7.HPLC(条件A)：Rt 2.19min(HPLC纯度96.0％).1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.26(1H，s)，9.33(1H，s)，9.25(1H，s)，8.17(1H，s)，7.26(1H，d，J＝9.0Hz)，6.67(1H，s)，6.60(1H，d，J＝9.0Hz)，2.15(3H，s).MS(ESI-)：262.0.HPLC(条件A)：Rt 2.81min(HPLC纯度96.5％)。
TLC：氯仿/甲醇(9/1)：Rf-0.4。
中间体9：2-氯-6-〔环己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯
Figure GPA00001018047000802
将经冷却(0℃)的2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(Apollo，OR2558，25.00g；120mmol)的THF(500mL)溶液用n-甲基环己胺(Aldrich，15.7ml；121mmol)和三乙胺(18.4ml；133mmol)的THF(250mL)溶液处理。反应混合物RT搅拌16小时。将水(250mL)倾入反应混合物中，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其从MTBE中重结晶。得到的标题化合物为一灰褐色固体(25.7g，75％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.28 and 7.08(1H，s)，4.57(1H，m)，3.85(3H，s)，2.93(3H，bs)，1.98-1.06(10H，m).MS(ESI+)：284.1.HPLC(条件A)：Rt 4.35min(HPLC纯度99.5％)。
中间体10：6-〔环己基(甲基)氨基〕嘧啶4-羧酸
将2-氯-6-〔环己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯(中间体9，10.00g；35.2mmol)、三乙胺(14.7mL；105mmol)和钯炭(750mg)在EtOH(1L)中的混合物在氮气氛围下RT搅拌16小时。反应混合物经硅藻土过滤，真空蒸去溶剂，得到6-〔环己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和6-〔环己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸乙酯。将此粗产物溶于THF/EtOH/H2O(3/2/1，1L)混合物中，用氢氧化锂水溶液(1N，105mL，105mmol)处理。1小时后，真空蒸去溶剂，加水(900mL)。水层用DCM(200mL)洗涤，然后加HCl溶液(1N)酸化至pH 4。将水层蒸发使体积减少至30-50％。有沉淀出现，将其过滤，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58(1H，s)，7.15(1H，s)，4.70(1H，m)，3.01(3H，s)，1.83-1.15(10H，m).MS(ESI+)：235.8.HPLC(条件A)：Rt 2.03min(HPLC纯度99.3％)。
中间体11：2-氯-6-〔环己基(环丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯
Figure GPA00001018047000812
将经冷却(0℃)的2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(Apollo，OR2558，5.00g；24.1mmol)的THF(50mL)溶液用三乙胺(7.38ml；53.1mmol)和氯化环己基(环丙基甲基)胺(Chembridge，4.58g；24.1mmol)处理。反应混合物RT搅拌2天。减压蒸去溶剂，剩下的残渣在乙酸乙酯(100mL)和NH4Cl饱和水溶液(50mL)之间分配。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题产物，为一黄色油状物，静置即固化(6.14g，78％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.20(1H，s)，3.85(3H，s)，4.5(1H，bs)，3.30(2H，m)，1.79-1.05(11H，m)，0.49(2H，s)，0.35(2H，s).MS(ESI+)：325.9.HPLC(条件A)：Rt 5.07min(HPLC纯度99.3％)。
中间体12：6-〔环己基(环丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯
Figure GPA00001018047000821
将2-氯-6-〔环己基(环丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯(中间体11，4.77g；14.7mmol)在150ml iPrOH中的溶液用780mg钯(10％在C上)处理。混悬液脱气，加入甲酸铵(6.96g；110mmol)的20ml水溶液。RT搅拌45分钟后，将混悬液在硅藻土垫上过滤，留下的残渣用50ml iPrOH淋洗两次，合并滤液，减压蒸发。剩下的无水残渣在150ml MTBE和150ml水之间分配。分离出两层，有机相用100ml盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到标题化合物，为一无水油状物(4.14g，97％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.57(1H，s)，7.21(1H，s)，4.5(1H，bs)，3.86(3H，s)，3.35(2H，m)，1.81-0.97(11H，m)，0.50(2H，s)，0.34(2H，s).MS(ESI+)：290.3.HPLC(条件A)：Rt 2.91min(HPLC纯度97.0％)。
中间体13：6-〔环己基(环丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸
Figure GPA00001018047000831
将6-〔环己基(环丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯(中间体12，4.14g；14.3mmol)在THF/EtOH/H2O(3/2/1，120ml)中的溶液用氢氧化锂一水合物的水溶液(42.9ml；1.00M；42.9mmol)室温处理。1小时后，真空蒸去有机溶剂，剩下的水层用HCl(1N)酸化至pH＝6，用DCM(4x50ml)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物，为一灰白色固体(3.64g，92.5％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.56(1H，s)，7.19(1H，s)，4.5(1H，bs)，3.38(2H，m)，1.80-0.96(11H，m)，0.49(2H，s)，0.39(2H，s).MS(ESI-)：273.9.HPLC(条件A)：Rt 2.75min(HPLC纯度99.4％)。
中间体14：4-氨基-N-(2，3-二羟基丙基)苯磺酰胺
步骤1  N-(2，3-二羟基丙基)-4-硝基苯磺酰胺
Figure GPA00001018047000832
将4-硝基苯磺酰氯(Fluka，1.00g；4.51mmol)的DCM(20mL)溶液用三乙胺(1.25ml；9.02mmol)和3-氨基-1，2-丙二醇(Aldrich，518μl；6.77mmol)处理。2小时后，真空蒸去有机溶剂，残渣收集在EtOAc中，用饱和NH4Cl溶液萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物，为一黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42(2H，d，J＝9.0Hz)，8.05(2H，d，J＝9.0Hz)，7.95(1H，bs)，4.79(1H，d，J＝5.0Hz)，4.55(1H，bs)，3.44(1H，m)，3.25(2H，m)，2.95(1H，dd，J＝13.0Hz，J＝4.5Hz)，2.67(1H，dd，J＝13.0Hz，J＝7.5Hz).MS(ESI-)：275.1.HPLC(条件A)：Rt 1.62min(HPLC纯度100.0％)。
步骤2  4-氨基-N-(2，3-二羟基丙基)苯磺酰胺
Figure GPA00001018047000841
将N-(2，3-二羟基丙基)-4-硝基苯磺酰胺(493mg；1.78mmol)的MeOH(40ml)溶液用H-Cube流动氢化器(10％Pd/C柱体(30mm)，25℃，流速1mL/min，全H2模式)进行氢化。减压除去溶剂，得到标题化合物，为一无色油状物(388mg，88％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40(2H，d，J＝9.0Hz)，6.91(1H，t，J＝6.0Hz)，6.60(2H，d，J＝9.0Hz)，5.90(2H，bs)，4.68(1H，d，J＝5.0Hz)，4.49(1H，t，J＝5.5Hz)，3.43(1H，m)，3.25(2H，t，J＝5.5Hz)，2.77(1H，m)，2.54(1H，m).MS(ESI+)：247.1。
中间体15：4-氨基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
步骤1  N-(2--甲氧基乙基)-4-硝基苯磺酰胺
Figure GPA00001018047000842
将4-硝基苯磺酰氯(Fluka，1.00g；4.51mmol)的DCM(30mL)溶液用2-甲氧基乙胺(Fluka，1.9ml；22.6mmol)处理。2小时后，真空蒸去有机溶剂，残渣收集在EtOAc中，用饱和NH4Cl溶液萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物，为一淡黄色固体(1.077g，92％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41(2H，d，J＝8.0Hz)，8.15(1H，s)，8.04(2H，d，J＝8.0Hz)，3.30(2H，m)，3.12(3H，s)，2.99(2H，t，J＝5.5Hz).MS(ESI-)：258.8.HPLC(条件A)：Rt 2.65min(HPLC纯度99.1％)。
步骤2  4-氨基-N-(2--甲氧基乙基)苯磺酰胺
Figure GPA00001018047000851
将N-(2，3-二羟基丙基)-4-硝基苯磺酰胺(1.07g；4.23mmol)的MeOH(100ml)溶液用H-Cube流动氢化器(10％Pd/C柱体(30mm)，25℃，流速1mL/min，全H2模式)进行氢化。减压除去溶剂，得到标题化合物，为一无色油状物(1.00g，quant)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.17(1H，t，J＝6.0Hz)，6.60(2H，d，J＝8.0Hz)，5.92(2H，bs)，3.27(2H，t，J＝6.0Hz)，3.17(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.0Hz).MS(ESI-)：229.1.HPLC(条件A)：Rt 1.21min(HPLC纯度97.3％)。
中间体16：6-氯-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047000852
向按上面关于中间体7步骤1所述获得的6-氯嘧啶-4-羰基氯的DCM(60mL)冷溶液(0℃)中滴加5-氨基吲唑(Aldrich，500mg；3.76mmol)和DIEA(1.29ml；7.51mmol)的干DMF(5mL)溶液，历时30分钟。滴加结束时，将反应混合物真空浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。从有机相中分离出白色沉淀。将其过滤并真空干燥，得到标题化合物，为一灰褐色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.09(1H，s)，10.94(1H，s)，9.29(1H，d，J＝1.0Hz)，8.37(1H，bs)，8.22(1H，d，J＝1.0Hz)，8.09(1H，t，J＝1.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，7.55(1H，d，J＝9.0Hz).MS(ESI+-)：272.1.HPLC(羰基A)：Rt 2.51min(HPLC纯度96.6％)。
中间体17：6-氯-嘧啶-4-羧酸(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-酰胺
Figure GPA00001018047000861
向6-氯嘧啶-4-羰基氯(4.56g；25.8mmol)的DCM(80mL)冷溶液(0℃)中滴加4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺(4.00g；21.5mmol)和DIEA(7.40ml；43.0mmol)的无水DMF(10mL)溶液，历时30分钟。滴加结束时，将反应混合物真空浓缩，残渣收集在EtOAc(200mL)中。有机相用水/盐水(80mL)洗涤。有沉淀形成，将其过滤并真空干燥，得到粗产物，将粗产物从EtOH中重结晶，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(1H，br s)，9.31(1H，d，J＝1.1Hz)，8.24(1H，d，J＝1.1Hz)，7.85-7.68(3H，m)，7.33(2H，br s)，2.36(3H，s).MS(ESI-)：325.1.HPLC(条件A)：Rt 2.73min(HPLC纯度100.0％)。
中间体18：6-氯-N-(2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047000862
向按上面关于中间体7步骤1所述获得的6-氯嘧啶-4-羰基氯(26.76g；151mmol)的无水DCM(270ml)冷(0℃)溶液中滴加o-甲苯胺(13.6ml；126.0mmol)和DIEA(43.4ml；252mmol)的无水DCM(100mL)溶液，历时25分钟。滴加结束时，将反应混合物用水洗涤然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和真空干燥，得到标题化合物，为一棕色固体，不经进一步纯化而加以使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(1H，br s)，9.32(1H，d，J＝1.0Hz)，8.25(1H，d，J＝1.0Hz)，7.65-7.63(1H，m)，7.34-7.19(3H，m)，2.31(3H，s).MS(ESI+)：248.0；MS(ESI-)：246.1.HPLC(条件A)：Rt 4.19min(HPLC纯度96.0％)。
中间体19：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-(2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰 胺
Figure GPA00001018047000871
将6-氯-N-(2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体8；3.00g；12.11mmol)的EtOH(30ml)溶液用DIEA(4.17ml；24.2mmol)和环己基-环丙基甲基-胺(Chembridge；3.71g；24.2mmol)处理，160℃加热1h。反应完成后，将反应混合物真空浓缩，用水稀释，EtOAc萃取。合并有机层，用NH4Cl、NaHCO3和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发，得到标题化合物，为一棕色固体，通过从环己烷中沉淀将其纯化，得到标题化合物，为一灰褐色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.22(1H，br s)，8.69(1H，d，J＝0.9Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.37(1H，d，J＝1.1Hz)，7.33-7.13(3H，m)，2.34(3H，s)，1.74-0.39(18H，m).MS(ESI+)：365.3.HPLC(条件A)：Rt 4.82min(HPLC纯度94.9％)。
中间体20：4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3- 甲基苯磺酰氯
Figure GPA00001018047000881
将6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-(2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体19，2.70g；7.41mmol)的DCM(27ml)冷溶液(-78℃)用滴加氯磺酸(2.48ml；37.0mmol)的DCM(2mL)溶液进行处理。反应混合物升温至室温，然后RT搅拌16小时。将溶液再冷却(-78℃)，用第二批氯磺酸(0.99ml；14.8mmol)处理，反应混合物RT搅拌4小时。将混合物冷却至5℃，小心地加入冰/水混合物。所得沉淀过滤并真空干燥，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.38(1H，br s)，9.13(1H，s)，7.98(1H，s)，7.52-7.47(3H，m)，2.24(3H，s)，2.12-0.90(18H，m).MS(ESI+)：463.3.HPLC(条件A)：Rt 4.01min(HPLC纯度92.3％)。
中间体21：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸
步骤1：2-氯-6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸甲酯
将2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(Apollo，10.00g；48.3mmol)的干THF(200ml)冷溶液(0℃)用滴加N-(环丙基甲基)丙烷-1-胺(6.92ml；48.3mmol)和三乙胺(7.37ml；53.1mmol)的THF(100ml)溶液进行处理，历时1小时。反应混合物室温搅拌18小时。将水(200mL)倾入反应混合物中，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其从MTBE(50mL)中沉淀，得到标题化合物，为一灰褐色固体。
MS(ESI+)：284.1.HPLC(Condition A)：Rt 4.33min(HPLC purity97.4％)。
步骤2：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸甲酯
Figure GPA00001018047000891
将钯炭(1.2g)在IPrOH(219ml)中的混悬液用甲酸铵(12.16g；193mmol)的35mL水溶液处理，然后用2-氯-6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸甲酯(7.30g；25.7mmol)处理，将混合物室温搅拌1小时。混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH淋洗。真空浓缩溶剂。粗产物溶于DCM，用水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为一黄色油状物(5.24g，81.7％)。
MS(ESI+)：250.2.HPLC(条件A)：Rt 2.26min(HPLC纯度99.7％)。
步骤3：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸
Figure GPA00001018047000892
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸甲酯(5.10g；20.5mmol)在THF/EtOH/H2O(3/2/1，总体积400mL)中的溶液用1N LiOH(60mL；60mmol)水溶液处理。反应混合物室温搅拌1小时。真空浓缩溶剂，然后加水(200mL)。水层用DCM洗涤，然后加1N HCl溶液(60mL)酸化至pH 5。水层用DCM萃取三次，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为一黄色固体(3.71g，77.1％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.30(1H，s)，6.89(1H，s)，2.27-2.24(4H，m)，1.41-1.29(2H，m)，0.86(1H，m)，0.65(3H，t，J＝7.5Hz)，0.25-0.23(2H，m)，0.09-0.07(2H，m).MS(ESI+)：236.2；MS(ESI-)234.3.HPLC(条件A)：Rt2.09min(HPLC纯度100.0％)。
中间体22：(4-{[(6-氯嘧啶-4-基)羰基]氨基}卞基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001018047000901
向按上面关于中间体7步骤1所述获得的6-氯嘧啶-4-羰基氯(1.43g；8.10mmol)的无水DCM(30ml)冷溶液(0℃)中滴加(4-氨基-卞基)-氨基甲酸叔丁酯(Astatech，1.50g；6.75mmol)和DIEA(2.33ml；13.5mmol)的DCM(5mL)溶液，历时15分钟。滴加结束时，将反应混合物真空浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将所得沉淀过滤，真空干燥。母液用MgSO4干燥，真空浓缩得一残渣，将其从环己基中沉淀。将这两份固体合并得到标题化合物，为一棕色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.85(1H，br s)，9.27(1H，d，J＝1.0Hz)，8.21(1H，d，J＝1.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39-7.36(1H，m)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，4.10(2H，d，J＝6.0Hz)，1.39(9H，s).MS(ESI-)：361.3.HPLC(条件A)：Rt 4.09min(HPLC纯度98.9％)。
中间体23：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4- 羧酰胺
Figure GPA00001018047000902
将6-〔环己基-环丙基甲基-氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体13，1.00g；3.63mmol)在干DMF(100ml)中的溶液用按“S.Crosignani et al.Org.Lett.2004，6(24)，4579-4582”中描述的聚合物支持的Mukaiyama试剂(2987mg；6.54mmol)、4-氨基卞醇(Fluka，492mg；3.99mmol)和三乙胺(1.52ml；10.9mmol)进行处理。然后将反应混合物室温搅拌18小时。加入DCM，产物经SPE柱(Isolute NH2，10g)过滤，用DCM洗柱。将混合物浓缩然后再用AcOEt稀释。有机相用盐水洗涤5次，用MgSO4干燥，然后真空除去溶剂，得到标题化合物(990mg，72％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.55(1H，s)，8.70(1H，d，J＝1.0Hz)，8.80(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(1H，d，J＝1.0Hz)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，5.19(1H，t，J＝5.5Hz)，4.97(1H，m)，4.51(2H，d，J＝5.5Hz)，3.44(2H，m)，2.10-1.28(11H，m)，0.58-0.56(2H，m)，0.45-0.40(2H，m).MS(ESI+)：363.0.HPLC(条件A)：Rt 3.72min(HPLC纯度88.9％)。
中间体24：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲酰基苯基)嘧啶-4-羧 酰胺
将6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺(中间体23，990mg；2.60mmol)的DCM(100ml)溶液用MnO2(2262mg；26.0mmol)处理，反应混合物室温搅拌18小时，将混合物过滤通过硅藻土，真空除去溶剂，得到标题化合物，为一黄色固体(912mg；79％)，无需纯化即可用于下面的步骤。
MS(ESI+)：379.0.HPLC(条件A)：Rt 4.45min(HPLC纯度85.5％)。
中间体25：4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-2- 氟苯甲酸甲酯
Figure GPA00001018047000921
按照实施例1概要描述的一般方法，从6-(环己基-环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-羧酸(中间体13)和4-氨基-2-氟-苯甲酸甲酯(Bepharm)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.06(1H，s)，8.68(1H，d，J＝1.0Hz)，7.99(1H，d，J＝13.0Hz)，7.91-7.89(2H，m)，7.33(1H，d，J＝1.0Hz)，4.4(1H，m)，3.84(3H，s)，3.40(2H，m)，1.84-1.15(11H，m)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)：427.2。
中间体26：N-(2-甲氧基乙基)环己胺
Figure GPA00001018047000922
将环己酮(10g，0.10mol)的甲苯(100ml)溶液用2-甲氧基乙胺(8.4g，0.11mol)处理，于110℃回流3小时。将反应混合物冷却，并用乙醇(50ml)稀释，于0℃分批加入硼氢化钠(5.8g，0.15mol)。将此反应物质RT搅拌12h，减压浓缩。残渣溶于水(100ml)，用DCM(2x100ml)萃取，硫酸钠干燥，并蒸发。粗产物用柱色谱法纯化，用DCM和甲醇(98∶2)作为洗脱剂，得到标题化合物，为一淡黄色液体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.36(2H，t)，3.33(3H，s)，2.66(2H，t)，2.35(1H，m)，1.78(2H，m)，1.66(2H，d)，1.55(H，d)，1.20(3H，m)，0.98(2H，m).MS(ESI+)：158.3。
中间体27：N-环戊基-N-异丁胺
Figure GPA00001018047000931
将环戊酮(10g，0.12mol)和异丁胺(29.5ml，0.297mol)的混合物于氮气下70℃加热3h。冷却至0℃后，在反应混合物中加入无水乙醇(50ml)，然后分批加热硼氢化钠(6.59g，0.178mol)。将反应混合物RT搅拌12h，真空除去溶剂。残渣收集在MTBE中，用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，蒸发至干，粗产物用硅胶(60-120目)色谱法纯化，以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，得到标题化合物，为一黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 2.97-3.01(1H，m)，2.34-2.36(2H，d)，1.81-1.82(2H，m)，1.71-1.79(3H，m)，1.62-1.69(2H，m)，1.48-1.51(3H，m)，0.99(6H，d).MS(ESI+)：142.1。
中间体28：(4-氨基-3-甲基苯基)甲醇
Figure GPA00001018047000932
将3-甲基-4-硝基卞醇(Aldrich；2.000g；12.0mmol)的MeOH(90ml)溶液加压通过H-Cube流动氢化器，该氢化器装有加热至25℃的10mol％Pd/C催化剂筒(30x4mm)，可达到全氢选择。流速设为1mL/min。除去溶剂，得到标题化合物(1.50g，91.4％)，不作进一步纯化。
MS(ESI+)：138.1.HPLC(条件A)：Rt 1.41min(HPLC纯度53.8％)。
中间体29：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶 -4-羧酰胺
Figure GPA00001018047000941
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[4-(羟基甲基)-2-甲基苯基]嘧啶-4-羧酰胺(实施例85；510mg；1.44mmol)的DCM(80ml)溶液用氧化锰(iv)(1.250g；14.4mmol)处理，反应液室温搅拌2小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤，用DCM淋洗，滤液真空浓缩，得到标题化合物，为一黄色固体(432mg，85.2％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44(1H，br s)，9.95(1H，s)，8.67(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.9Hz)，7.86(2H，m)，7.31(1H，br s)，3.57(4H，br s)，2.45(3H，s)，1.69-1.61(2H，m)，1.10(1H，br s)，0.94(3H，m)，0.53-0.51(2H，m)，0.37-0.36(2H，m).MS(ESI+)：353.3；MS(ESI-)351.4.HPLC(条件A)：Rt 4.32min(HPLC纯度100.0％)。
中间体30：4-{[(6-氯嘧啶-4-基)羰基]氨基}-3-甲基苯磺酰氯
Figure GPA00001018047000942
在6-氯N-(2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体18，14.00g；56.52mmol)的DCM(280ml)冷溶液(0℃)中滴加氯磺酸(37.8ml；565mmol)的DCM(100mL)溶液。反应混合物升温至室温，然后将其室温搅拌过夜。将混合物冷却至15℃，加入冰/水混合物，搅拌几分钟。分层，有机层用冷水、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤及真空浓缩，得到标题化合物，为一灰褐色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.48(1H，br s)，9.31(1H，d，J＝1.0Hz)，8.25(1H，d，J＝1.1Hz)，7.61-7.57(3H，m)，2.31(3H，s).MS(ESI-)：344.1.HPLC(条件A)：Rt 4.76min(HPLC纯度97.7％)。
中间体31：2，4-二氯嘧啶-6-羧酸环己酯
将冷(0℃)的环己醇液(3.82ml；36.2mmol)用氢化钠(869mg；36.2mmol)的干THF(100ml)溶液处理，0℃搅拌30分钟。将其缓慢加入2，4-二氯嘧啶-6-羧酸甲酯(Apollo，10.00g；48.3mmol)的干THF(200ml)冷(0℃)溶液中，所得反应混合物搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，残渣收集在EtOAc中，有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物，将其用快速色谱法纯化，以cHex-EtOAc 8∶2洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.23(1H，s)，5.01(1H，m)，1.92(2H，m)，1.77(2H，m)，1.61-1.29(6H，m).HPLC(条件A)：Rt 4.72min(HPLC纯度98.5％)。
中间体32：6-(环己基氧)嘧啶-4-羧酸
步骤1：2-氯-6-(环己基氧)嘧啶-4-羧酸环己酯
Figure GPA00001018047000952
将冷(0℃)的环己醇液(2.35ml；22.3mmol)用氢化钠(534mg；22.3mmol)的干THF(25ml)溶液处理，0℃搅拌30分钟。将其缓慢加入2，6-二氯嘧啶-6-羧酸环己酯(中间体31，3.50g；12.72mmol)的干THF(70ml)冷(0℃)溶液中，所得反应混合物50℃搅拌。4小时后，将反应液再用环己醇液(0.34ml；3.18mmol)和氢化钠(76.3mg；3.18mmol)的干THF(3mL)溶液(如上所述得到的)处理，再搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，残渣收集在EtOAc中，有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(4.80g，99％)，无需进一步纯化。
MS(ESI+)：338.9.HPLC(条件A)：Rt 6.04min(HPLC纯度59.1％)。
步骤2：6-(环己基氧)嘧啶-4-羧酸环己酯
Figure GPA00001018047000961
将甲酸铵(13.40g；212mmol)溶于水(30ml)中，制成甲酸铵溶液。将碳酸钙披钯(754mg；0.71mmol)在IPrOH(144ml)中的混悬液用7.5mL甲酸铵溶液和2-氯-6-(环己基氧)嘧啶-4-羧酸环己酯(4.80g；14.2mmol)处理。10分钟后，加入第二份7.5mL甲酸铵溶液，混合物室温搅拌24小时。将混合物经硅藻土垫过滤，用MeOH淋洗。真空浓缩溶剂。粗产物溶于DCM，用水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，滤除MgSO4，真空浓缩，得到标题化合物，为一橙色固体，无需进一步纯化。
MS(ESI+)：305.0.HPLC(条件A)：Rt 5.46min(HPLC纯度95.0％)。
步骤3：6-(环己基氧)嘧啶-4-羧酸
Figure GPA00001018047000962
将6-(环己基氧)嘧啶-4-羧酸环己酯(2.00g；6.57mmol)在THF/EtOH/H2O(3/2/1，总体积200mL)中的溶液用5N氢氧化钠溶液(3.94ml；19.7mmol)处理。反应混合物室温搅拌2小时。将混合物真空浓缩，然后加水。水层用DCM洗涤，然后加1N HCl溶液酸化至pH 5。水层用EtOAc(150mL)洗涤，冷冻干燥，所得固体用DCM洗涤。将混悬液过滤，滤液真空浓缩，得到标题化合物，为一灰褐色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.34(1H，d，J＝5.2Hz)，5.13(1H，d，J＝5.1Hz)，2.77(1H，m)，0.05(10H，m).MS(ESI-)：220.8.HPLC(条件A)：Rt 2.94min(HPLC纯度94.4％)。
中间体33：2-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯磺酰氨基)乙酸甲酯
Figure GPA00001018047000971
将4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(中间体30，1.2g；3.47mmol)的THF(100ml)溶液用2-氨基乙酸甲酯(540mg；4.34mmol)和二异丙胺(2ml；14.3mmol)处理。RT搅拌18小时后，真空除去溶剂，残渣再溶于DCM并用水洗涤。使有机提取物通过疏水玻璃料，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，所得标题化合物为一白色固体(1.05g，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，9.12(1H，d，J＝1.2Hz)，8.58-8.51(1H，m)，8.26(1H，d，J＝1.1Hz)，7.82-7.73(2H，m)，5.05(1H，t，J＝5.3Hz)，3.81(3H，d，J＝5.3Hz)，3.67(3H，s)，2.50(3H，s)，1.43(1H，s)。
中间体34：3-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯磺酰氨基)丙酸叔丁 酯
Figure GPA00001018047000972
将4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(中间体30，1.2g；3.47mmol)的THF(100ml)溶液用3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(800mg；4.4mmol)和二异丙胺(2ml；14.3mmol)处理。RT搅拌18小时后，真空除去溶剂，残渣再溶于DCM并用水洗涤。使有机提取物通过疏水玻璃料，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，9.12(1H，d，J＝1.1Hz)，8.54(1H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，d，J＝1.1Hz)，7.82-7.76(2H，m)，5.20(1H，t，J＝6.5Hz)，3.16(2H，app q，J＝6.0Hz)，2.50(3H，s)，2.47(3H，t，J＝5.9Hz)，1.43(9H，s).MS(APCI-)：453.HPLC(条件C)：Rt 3.92min(HPLC纯度99.5％)。
中间体35：4-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯磺酰氨基)丁酸乙酯
Figure GPA00001018047000981
将4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(中间体30，1.2g；3.47mmol)的THF(100ml)溶液用4-氨基丁酸乙酯(720mg；4.34mmol)和二异丙胺(2ml；14.3mmol)处理。RT搅拌18小时后，真空除去溶剂，残渣再溶于DCM并用水洗涤。使有机提取物通过疏水玻璃料，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，9.12(1H，d，J＝1.2Hz)，8.53(1H，d，J＝8.48Hz)，8.27(1H，d，J＝1.2Hz)，7.79-7.74(2H，m)，4.63(1H，t，J＝6.4Hz)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，3.03(2H，q，J＝6.4Hz)，2.49(3H，s)，2.37(2H，t，J＝7.0Hz)，1.82(2H，qn，J＝7.0Hz)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)。
中间体36：2-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-N，3-二甲基苯磺酰氨基)乙酸甲 酯
Figure GPA00001018047000982
将4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(中间体30，1.2g；3.47mmol)的THF(100ml)溶液用2-(甲基氨基)乙酸甲酯(666mg；4.77mmol)和二异丙胺(2ml；14.3mmol)处理。RT搅拌18小时后，真空除去溶剂，残渣再溶于DCM并用水洗涤。使有机提取物通过疏水玻璃料，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，9.12(1H，d，J＝1.1Hz)，8.55(1H，d，J＝8.6Hz)，8.27(1H，d，J＝1.1Hz)，7.77-7.71(2H，m)，4.01(2H，s)，3.69(3H，s)，2.91(3H，s)，2.50(3H，s)。
中间体37：6-氯-N-(2-甲基-4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047000991
将4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(中间体30，400mg；1.15mmol)的THF(20ml)溶液用甲胺(0.7ml，2M在THF中；1.4mmol)和二异丙胺(0.4ml；2.9mmol)处理。RT搅拌18小时后，真空除去溶剂，残渣再溶于DCM并用水洗涤。使有机提取物通过疏水玻璃料，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，9.12(1H，d，J＝1.1Hz)，8.54(1H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，d，J＝1.1Hz)，7.82-7.76(2H，m)，4.26(1H，q，J＝5.4Hz)，2.69(3H，d，J＝5.4Hz)，2.50(3H，s)。
中间体38：6-氯-N-(4-(N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)嘧啶 -4-羧酰胺
Figure GPA00001018047000992
将4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(中间体30，400mg；1.15mmol)的THF(20ml)溶液用2-甲氧基乙胺(125mL；1.4mmol)和二异丙胺(0.4ml；2.9mmol)处理。RT搅拌18小时后，真空除去溶剂，残渣再溶于DCM并用水洗涤。使有机提取物通过疏水玻璃料，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，9.12(1H，s)，8.54(1H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，s)，7.81-7.75(2H，m)，4.81(1H，t，J＝6.0Hz)，3.43(2H，t，J＝5.0Hz)，3.29(3H，s)，3.14(2H，app q，J＝5.3Hz)，2.49(3H，s)。
中间体39：2-(5-(6-((环丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-1H-吲 唑-1-基)乙酸乙酯
Figure GPA00001018047001001
将6-((环丙基甲基)(丙基)氨基)-N-(1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-羧酰胺(实施例45，350mg；1mmol)的DMF(4ml)溶液用碳酸钾(140mg；1mmol)和2-溴乙酸乙酯(184mg；1.1mmol)处理。室温搅拌18小时后，将混合物倾入水(20ml)中，RT搅拌30分钟。滤除固体，用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一灰白色固体，以及{5-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(见如下实施例120)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.07(1H，s)，8.58(1H，s)，8.36(1H，s)，8.04(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝8.9，2.02Hz)，7.39(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8.9Hz)，5.15(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，3.71-3.33(4H，br m)，1.75-1.65(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.15-1.04(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.0Hz)，0.57(2H，d，J＝7.8Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)：437.HPLC(条件C)：Rt 4.14min(HPLC纯度95.8％)。
中间体40：3-(4-硝基卞基硫代)丙酸乙酯
Figure GPA00001018047001002
将1-(溴甲基)-4-硝基苯(Aldrich，3.8g；17.6mmol)在丙酮(100ml)中的混合物用碳酸钾(2.22g；15.9mmol)和3-巯基丙酸乙酯(Aldrich，2.14g；15.9mmol)处理。RT搅拌18小时后，将混合物过滤，固体用丙酮洗涤。合并有机相，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化，以含Et2O量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一灰白色固体(3.6g，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，3.82(2H，s)，2.70(2H，t，J＝7.1Hz)，2.57(1H，t，J＝7.1Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)。
中间体41：3-(4-硝基卞基磺酰基)丙酸乙酯
Figure GPA00001018047001011
将3-(4-硝基卞基硫代)丙酸乙酯(中间体40，3.5g；13mmol)的DCM(100ml)溶液用mCPBA(7.0g；41mmol)处理。RT搅拌72小时后，将混合物过滤，倾入饱和碳酸氢钠溶液中。分层，有机相用饱和硫酸氢钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后通过疏水玻璃料。真空除去溶剂，得到标题化合物，为一灰白色固体(3.9g，quant)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，4.40(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，3.26(2H，t，J＝7.1Hz)，2.88(2H，t，J＝7.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)。
中间体42：3-(4-氨基卞基磺酰基)丙酸乙酯
将3-(4-硝基卞基磺酰基)丙酸乙酯(中间体41，3.9g；12.9mmol)在EtOAc(100ml)和乙醇(200ml)中的溶液用钯(400mg，5％C上)处理。将混合物于氢气下搅拌5小时，过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物，为一灰白色固体(3.9g，quant)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，6.68(2H，d，J＝8.1Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.16(2H，s)，3.16(2H，t，J＝7.6Hz)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)。
中间体43：3-碘-5-硝基-1H-吲唑
于65℃，将5-硝基-1H-吲唑(Aldrich，5.0g；30.7mmol)的DMF(60ml)溶液用碘(15.6g；61.4mmol)和氢氧化钾(6.45g；115mmol)处理。65℃搅拌1小时后，将混合物倾入饱和偏亚硫酸氢钠溶液(200ml)中。滤出固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为一浅棕色固体8.9g，quant)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.52(1H，br s)，8.54(1H，d，J＝2.1Hz)，8.36(1H，dd，J＝9.2，2.1Hz)，7.58(1H，d，J＝9.2Hz)。
中间体44：3-碘-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
将3-碘-5-硝基-1H-吲唑(中间体43，5.0g；17.3mmol)的MeCN(100ml)溶液用DMAP(100mg)、三乙胺(2.65ml；19.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.0g；18.3mmol)处理。RT搅拌2小时后，真空除去溶剂。残渣在DCM和水之间分配，混合物通过疏水玻璃料，真空除去溶剂。残渣与石油醚一起研磨，得到标题化合物，为一浅棕色固体(5.2g，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48-8.44(2H，m)，8.32-8.27(1H，m)，1.74(9H，s)。
中间体45：5-氨基-3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
Figure GPA00001018047001023
将3-碘-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(中间体44，4.6g；11.8mmol)在DMF(76ml)和水(12ml)中的溶液用三乙胺(12ml；86mmol)、丙烯酸甲酯(10.4ml；115mmol)和碘化四丁基铵(8.6g；23mmol)处理。将混合物脱气，然后加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(1.68g；2.4mmol)。将混合物于50℃加热18小时，真空蒸去溶剂。将混合物倾入水(600ml)中，用EtOAc萃取。合并有机提取物，用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空蒸去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到3-(3-甲氧基-3-氧丙-1-烯基)-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯，为一浅棕色固体(1.5g，37％)。将该残渣(200mg；0.58mmol)在甲醇(100ml)中的溶液用钯(100mg，5％C上)处理。混合物于氢气下搅拌18小时，过滤，真空蒸去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到一灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(1H，d，J＝8.75Hz)，6.95-6.86(2H，m)，3.72(2H，br s)，3.70(3H，s)，3.25-3.17(2H，m)，2.93-2.84(2H，m)。
中间体46：4-(4-硝基苯基硫代)丁酸乙酯
Figure GPA00001018047001031
将4-硝基苯硫醇(Aldrich，2.5g；16.1mmol)的丙酮(110ml)溶液用碳酸钾(2.22g；16.1mmol)和4-溴丁酸乙酯(Aldrich，3.43g；17.6mmol)处理。RT搅拌18小时后，将混合物过滤，固体用丙酮洗涤。合并有机相，真空蒸去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化，以含Et2O量渐增的石油醚洗脱，得到一灰白色固体(4.0g，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，3.09(2H，t，J＝7.3Hz)，2.49(2H，t，J＝7.0Hz)，2.09-1.98(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)。
中间体47：4-(4-硝基苯基磺酰基)丁酸乙酯
Figure GPA00001018047001032
将4-(4-硝基苯基硫代)丁酸乙酯(中间体46，14.9mmol)的DCM(100ml)溶液用mCPBA(8.0g；47mmol)处理。RT搅拌72小时后，将混合物过滤，倾入饱和碳酸氢钠溶液中。分层，有机相用饱和硫酸氢钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后通过疏水玻璃料。真空蒸去溶剂，得到标题化合物，为一灰白色固体(4.5g，quant)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(2H，d，J＝8.7Hz)，8.13(2H，d，J＝8.7Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，3.29-3.22(2H，m)，2.48(2H，t，J＝6.9Hz)，2.10-1.99(2H，m)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)。
中间体48：4-(4-氨基苯基磺酰基)丁酸乙酯
Figure GPA00001018047001041
将4-(4-硝基苯基磺酰基)丁酸乙酯(中间体47，4.5g；14.9mmol)的乙醇(200ml)溶液用钯(450mg，5％C上)处理。混合物于氢气下搅拌18小时，过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物，为一灰白色固体(4.0g，quant)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，6.71(2H，d，J＝8.6Hz)，4.36(2H，br s)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，3.15-3.09(2H，m)，2.43(2H，t，J＝7.2Hz)，2.06-1.96(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例1：6-(环己基氨基)-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
将4-氨基-m-甲酚(Fluka，40.00mg；0.32mmol)、6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4，86.2mg；0.39mmol)和三乙胺(136μl；0.97mmol)在干燥DMF(5.00mL)中的混合物用聚合物支持的Mukaiyama试剂(520mg；0.65mmol)处理，搅拌16小时。在反应混合物中加入DCM，所得液体通过SPE-NH2柱(2g)过滤。真空蒸去DCM，所得溶液用EtOAc稀释，用盐水洗涤三次，然后将有机相用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。所得固体在乙腈中研磨，得到标题化合物，为一黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.88(1H，s)，9.28(1H，s)，8.50(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.5Hz)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，d，J＝2.5Hz)，6.64(1H，d，J＝2.5Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，3.86(1H，m)，2.15(3H，s)，1.91-1.60(5H，m)，1.34-1.15(5H，m).MS(ESI+)：327.1.HPLC(条件A)：Rt2.69min(HPLC纯度91.4％)。
实施例2：6-〔(环己基甲基)氨基〕-N-(4-羟基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001051
按实施例1中概述的一般方法，从6-〔(环己基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体6)和6-氨基-苯酚(Aldrich)开始，在EtOAc中研磨后得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.21(1H，s)，9.30(1H，s)，8.51(1H，s)，7.87(1H，t，J＝6.0Hz)，7.62(2H，d，J＝9.0Hz)，7.16(1H，s)，6.71(2H，d，J＝9.0Hz)，3.21(2H，m)，2.77-1.46(6H，m)，1.25-1.06(3H，m)，1.01-0.85(2H，m).MS(ESI+)：327.1.HPLC(条件A)：Rt 3.04min(HPLC纯度96.6％)。
实施例3：6-(环己基氨基)-N-(4-羟基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001052
按实施例1中概述的一般方法，从6-〔(环戊基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体5)和4-氨基-苯酚(Aldrich)开始，在乙腈中研磨后得到标题化合物，为一黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.22(1H，s)，9.32(1H，s)，8.52(1H，s)，7.85(1H，d，J＝7.0Hz)，7.62(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13(1H，s)，6.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.28(1H，m)，1.94(2H，m)，1.74-1.40(6H，m).MS(ESI+)：299.1.HPLC(条件A)：Rt2.17min(HPLC纯度96.6％)。
实施例4：6-(环己基氨基)-N-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001061
按实施例1中概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和4-氨基-o-甲酚(Aldrich)开始，得到标题化合物，为一棕色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]9.70(1H，s)，8.45(s，1H)，7.45(1H，d，J＝2.5Hz)，7.37(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.5Hz)，7.13(1H，s)，6.72(1H，d，J＝9.0Hz)，5.21(2H，bs)，2.2(3H，s)，1.94(1H，m)，1.74-1.56(4H，m)，1.38-1.12(6H，m).MS(ESI+)：327.1.HPLC(条件A)：Rt 2.79min(HPLC纯度84.1％)。
实施例5：6-(环己基氨基)-N-(4-羟基-1-萘基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001062
按实施例1中概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和4-氨基-1-萘酚(Aldrich)开始，得到标题化合物，为一灰色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.43(1H，s)，10.21(1H，s)，8.57(1H，s)，8.16(1H，s)，7.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.56-7.46(3H，m)，7.16(1H，s)，6.87(1H，d，J＝8.5Hz)，3.89(1H，m)，1.98-1.57(5H，m)，1.36-1.16(5H，m).MS(ESI+)：363.1.HPLC(条件A)：Rt 3.18min(HPLC纯度86.8％)。
实施例6：N-(3-氯-4-羟基苯基)-6-(环己基氨基)-嘧啶-4-羧酰胺
按实施例1中概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和4-氨基-2-氯苯酚(Aldrich)开始，在二氯甲烷中研磨后得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.40(1H，s)，10.05(1H，s)，8.51(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.5Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，7.13(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8.5Hz)，3.86(1H，m)，1.91-1.60(5H，m)，1.34-1.19(5H，m).MS(ESI+)：347.1.HPLC(条件A)：Rt2.95min(HPLC纯度92.9％)。
实施例7：6-(环己基氨基)-N-(2-氟-4-羟基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001072
按实施例1中概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和4-氨基-3-氟苯酚(Apollo)开始，在二氯甲烷中研磨后得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.01(1H，s)，9.87(1H，s)，8.51(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，7.72(1H，t，J＝9.0Hz)，7.13(1H，s)，6.67(1H，dd，J＝12.5Hz，J＝2.5Hz)，6.61(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.5Hz)，3.86(1H，m)，1.91-1.56(5H，m)，1.34-1.15(5H，m).MS(ESI+)：331.1.HPLC(条件A)：Rt2.86min(HPLC纯度96.9％)。
实施例8：N-(2-氯-4-羟基苯基)-6-(环己基氨基)-嘧啶-4-羧酰胺
按实施例1中概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和4-氨基-3-氯苯酚(Chontech)开始，在二氯甲烷中研磨后得到标题化合物，为一白色固体。
MS(ESI+)：347.1.HPLC(条件A)：Rt3.41min(HPLC纯度96.2％)。
实施例9：6-(环己基氨基)-N-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001082
按实施例1中概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和4-氨基-2，3-二甲基苯酚(TCI)开始，在二氯甲烷中研磨后得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.91(1H，s)，9.20(1H，s)，8.50(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.18(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12(1H，s)，6.65(1H，d，J＝8.5Hz)，3.87(1H，m)，2.07(3H，s)，2.06(3H，s)，1.91-1.61(5H，m)，1.56-1.15(5H，m).MS(ESI+)：341.1.HPLC(条件A)：Rt 3.02min(HPLC纯度77.8％)。
实施例10：6-(环己基氨基)-N-(4-羟基-2，5-二甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001091
按实施例1中概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和4-氨基-2，5-二甲基苯酚(Aldrich)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.83(1H，s)，9.16(1H，s)，8.50(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.5Hz)，7.39(1H，s)，7.12(1H，s)，6.63(1H，s)，3.86(1H，m)，2.11(3H，s)，2.09(3H，s)，1.91-1.60(5H，m)，1.56-1.15(5H，m).MS(ESI+)：341.1.HPLC(条件A)：Rt 2.91min(HPLC纯度89.7％)。
实施例11：6-(环己基氨基)-N-(3，5-二氯-4-羟基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001092
按实施例1中概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和4-氨基-2，6-二氯苯酚(ABCR)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一黄色固体。
MS(ESI+)：381.0.HPLC(条件A)：Rt 3.30min(HPLC纯度79.3％)。
实施例12：6-(环己基氨基)-N-吡啶-4-基嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001101
按实施例1中概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和4-氨基吡啶(Aldrich)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.82(1H，s)，8.56(1H，s)，8.47(2H，d，J＝5.0Hz)，7.89(2H，d，J＝5.0Hz)，7.84(1H，d，J＝9.0Hz)，7.16(1H，s)，3.88(1H，m)，1.91-1.57(5H，m)，1.39-1.16(5H，m).MS(ESI+)：298.0.HPLC(条件A)：Rt 2.12min(HPLC纯度99.4％)。
实施例13：6-(环己基氨基)-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}嘧啶-4-羧酰 胺
Figure GPA00001018047001102
按实施例1中概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和N-(4-氨基苯基)甲磺酰胺(按Lee et al.in Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，4136-4142中描述的方法制得)开始，在二氯甲烷中研磨后得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.44(1H，s)，9.62(1H，s)，8.53(1H，s)，7.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.77(1H，s)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(1H，s)，3.86(1H，m)，2.94(3H，s)，1.90-1.57(5H，m)，1.34-1.11(5H，m).MS(ESI+)：390.0.HPLC(条件A)：Rt 2.66min(HPLC纯度93.0％)。
实施例14：6-(环己基氨基)-N-(3氟-4-羟基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001111
按实施例1中概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和4-氨基-2-氯苯酚(按Aymes，D.J.；Paris，M.R.in Bull.Soc.Chim.Fr.1980，3-4，175-178中描述的方法制得)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一无色油状物。
MS(ESI+)：331.1.HPLC(条件A)：Rt 2.69min(HPLC纯度98.9％)。
实施例15：6-(环己基氨基)-N-〔4-羟基-2-(三氟甲基)苯基〕嘧啶-4- 羧酰胺
Figure GPA00001018047001112
按实施例1中概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和4-氨基-3-(三氟甲基)苯酚(按Filler，R.；Novar，H.J.in Org.Chem.1961，26，2707-2710”中描述的方法制得)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.11(1H，s)，9.87(1H，s)，8.51(1H，s)，7.82(1H，d，J＝7.5Hz)，7.80(1H，d，J＝9.0Hz)，7.15(1H，s)，7.15-7.05(2H，m)，3.88(1H，m)，2.06-1.56(5H，m)，1.34-1.15(5H，m).MS(ESI+)：381.1.HPLC(条件A)：Rt 3.60min(HPLC纯度94.7％)。
实施例16：6-(环己基氨基)-N-喹啉-4-基嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001121
按实施例1中概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和4-氨基喹啉(Tyger)开始，在甲醇中研磨后得到标题化合物，为一红色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.07(1H，s)，8.87(1H，d，J＝5.0Hz)，8.63(1H，s)，8.22(1H，d，J＝5.0Hz)，8.04(2H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80(1H，t，J＝8.0Hz)，7.70(1H，t，J＝8.0Hz)，7.23(1H，s)，3.90(1H，m)，1.98-1.55(5H，m)，1.40-1.13(5H，m).MS(ESI+)：348.1.HPLC(条件A)：Rt 2.99min(HPLC纯度92.8％)。
实施例17：N-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-6-(环己基氨基)-嘧啶-4-羧酰 胺
按实施例1中概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和对氨基苯磺酰胺(Acros)开始，在甲醇中研磨后得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.72(1H，bs)，9.31(1H，s)，8.52(1H，s)，8.01(2H，d，J＝9.0Hz)，7.80(1H，d，J＝7.5Hz)，7.74(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(2H，bs)，3.83(1H，m)，1.94-1.84(2H，m)，1.75-1.63(2H，m)，1.60-1.50(1H，m)，1.35-1.11(5H，m).MS(ESI+)：376.0.HPLC(条件A)：Rt 2.59min(HPLC纯度99.5％)。
实施例18：N-〔4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基〕-6-(环己基氨基)-嘧啶 -4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001131
按实施例1中概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和4-氨基-3-甲基苯磺酰胺(Biofocus)开始，在甲醇中研磨后得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.22(1H，bs)，8.48(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，7.65-7.58(2H，m)，7.20(2H，bs)，7.10(1H，s)，3.80(1H，m)，2.29(3H，s)，1.87-1.77(2H，m)，1.69-1.60(2H，m)，1.55-1.47(1H，m)，1.31-1.06(5H，m).MS(ESI+)：390.0.HPLC(条件A)：Rt2.97min(HPLC纯度95.3％)。
实施例19：6-〔环己基(甲基)氨基〕-N-(4-羟基苯基苯基)-嘧啶-4- 羧酰胺
Figure GPA00001018047001132
将6-氯-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体7)(75.0mg；0.30mmol)的THF(4mL)溶液用三乙胺(42μl；0.30mmol)和N-甲基环己胺(Aldrich，43μl；0.33mmol)处理。反应混合物搅拌24小时，真空除去溶剂，然后将粗产物用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.29(1H，s)，9.31(1H，s)，8.59(1H，s)，7.65(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(1H，s)，6.72(2H，d，J＝9.0Hz)，4.75(1H，m)，2.95(3H，s)，1.90-1.54(5H，m)，1.34-1.11(5H，m).MS(ESI+)：327.4.HPLC(条件A)：Rt 2.86min(HPLC纯度92.6％)。
实施例20：N-(4-羟基苯基)-6-[(2-甲基苯基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001141
将6-氯-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体7，50.0mg；0.20mmol)的乙醇(3mL)溶液用N-乙基二异丙胺(69μl；0.4mmol)和o-甲苯胺(Fluka，21.5μl；0.20mmol)处理。反应混合物于微波辐射下160℃加热3小时。真空除去溶剂，加入EtOAc，有机相用柠檬酸溶液洗涤，硫酸镁干燥，然后真空蒸发。粗产物用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.32(1H，s)，9.42(1H，s)，9.31(1H，s)，8.61(1H，s)，7.63(2H，d，J＝9.0Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31-7.17(4H，m)，6.73(2H，d，J＝9.0Hz)，2.21(3H，s).MS(ESI+)：321.0.HPLC(条件A)：Rt 2.82min(HPLC纯度62.9％)。
实施例21：6-[环己基(甲基)氨基]-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧 酰胺
Figure GPA00001018047001151
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体8)和N-甲基环己胺(Aldrich)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.95(1H，s)，9.31(1H，s)，8.59(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，s)，6.66(1H，d，J＝2.5Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，2.95(3H，s)，2.16(3H，s)，1.87-1.77(2H，m)，1.60-1.11(9H，m).MS(ESI+)：341.1.HPLC(条件A)：Rt 3.04min(HPLC纯度96.6％)。
实施例22：6-(二丙基氨基)-N-(4-羟基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001152
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体7)和二丙胺(Aldrich)开始，得到标题化合物，为一棕色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.29(1H，s)，9.31(1H，s)，8.58(1H，s)，7.64(2H，d，J＝9.0Hz)，7.16(1H，s)，6.72(2H，d，J＝9.0Hz)，3.50(4H，m)，1.57(4H，m)，0.89(6H，t，J＝7.0Hz).MS(ESI+)：315.1.HPLC(ConditionA)：Rt 2.71min(HPLC purity 78.6％)。
实施例23：6-(环庚基氨基)-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001161
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体8)和环庚胺(Aldrich)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一灰褐色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.88(1H，s)，9.29(1H，s)，8.51(1H，s)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，7.45(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，s)，6.64(1H，d，J＝2.5Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，4.06(1H，m)，2.15(3H，s)，1.94-1.85(2H，m)，1.67-1.42(10H，m).MS(ESI+)：341.1.HPLC(条件A)：Rt3.00min(HPLC纯度99.5％)。
实施例24：N-(4-羟基-2-甲基苯基)-6-[(2-甲基环己基)氨基]-嘧啶-4- 羧酰胺
Figure GPA00001018047001162
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体8)和2-甲基环己胺(Aldrich)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.87(1H，s)，9.29(1H，s)，8.48(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12(1H，s)，6.64(1H，d，J＝2.5Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，3.65(1H，m)，2.15(3H，s)，1.90(1H，m)，1.79-1.58(3H，m)，1.42-1.02(5H，m)，0.86(3H，d，J＝6.5Hz).MS(ESI+)：341.1.HPLC(条件A)：Rt 2.96min(HPLC纯度99.8％)。
实施例25：6-[环己基(乙基)氨基]-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧 酰胺
Figure GPA00001018047001171
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体8)和N-乙基环己胺(Aldrich)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.88(1H，s)，9.26(1H，s)，8.53(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.1(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.5Hz)，6.53(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，3.43(1H，m)，2.09(3H，s)，1.74-1.70(2H，m)，1.58-1.47(6H，m)，1.32-1.28(2H，m)，1.11-1.01(5H，m).MS(ESI+)：355.1.HPLC(条件A)：Rt 3.24min(HPLC纯度97.6％)。
实施例26：6-(环己基氧)-N-(4-羟基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001172
将环己醇(Fluka，4.00mL；37.8mmol)用氢化钠(35.0mg；0.80mmol)处理，搅拌10分钟。加四氢呋喃(3mL)，然后加6-氯-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体7，50.0mg；0.20mmol)。2小时后，真空除去溶剂，将粗产物再溶于EtOAc。有机相用饱和氯化铵和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得一残渣，将其用柱色谱法(硅胶)纯化，以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，所得标题化合物为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.44(1H，s)，9.35(1H，s)，8.94(1H，s)，7.64(2H，d，J＝9.0Hz)，7.34(1H，s)，6.73(2H，d，J＝9.0Hz)，5.15(1H，m)，2.03-1.93(2H，m)，1.79-1.68(2H，m)，1.59-1.12(6H，m).MS(ESI-)：312.0.HPLC(条件A)：Rt 4.18min(HPLC纯度93.3％)。
实施例27：6-(环己基氨基)-N-{2-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基} 嘧 啶-4-羧酰胺
按实施例1概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(Kaironkem)开始，在DCM中研磨后得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.27(1H，s)，9.67(1H，s)，8.53(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85(1H，d，J＝7.5Hz)，7.17(1H，s)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz)，3.89(3H，s)，3.88(1H，m)，2.98(3H，s)，1.91-1.58(5H，m)，1.39-1.16(5H，m).MS(ESI+)：419.9.HPLC(条件A)：Rt3.43min(HPLC纯度99.2％)。
实施例28：6-(环己基氨基)-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001191
按实施例1概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和5-氨基吲唑(Aldrich)开始，在DCM中研磨后得到标题化合物，为一粉色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.03(1H，s)，10.48(1H，s)，8.55(1H，s)，8.36(1H，s)，8.06(1H，s)，7.79(1H，d，J＝7.5Hz)，7.73(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，7.51(1H，d，J＝9.0Hz)，7.19(1H，s)，3.89(1H，m)，1.90(2H，m)，1.75-1.52(3H，m)，1.39-1.21(5H，m).MS(ESI+)：337.0.HPLC(条件A)：Rt2.49min(HPLC纯度97.1％)。
实施例29：N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-6-[环己基(甲基)氨基]嘧 啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001192
按实施例1概述的一般方法，从6-[环己基(甲基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体10)和4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺(Biofine)开始，在用制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.37(1H，s)，8.65(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73-7.68(2H，m)，7.29-7.23(3H，m)，4.5(1H，bs)，2.99(3H，s)，2.38(3H，s)，1.90-1.13(11H，m).MS(ESI+)：404.0.HPLC(条件A)：Rt3.44min(HPLC纯度99.2％)。
实施例30：N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-6-[环己基(甲基)氨基]嘧啶-4-羧 酰胺
Figure GPA00001018047001201
按实施例1概述的一般方法，从6-[环己基(甲基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体10)和4-氨基-苯磺酰胺(Acros)开始，在用制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为一浅棕色固体。
实施例31：6-[环己基(甲基)氨基]-N-{4-[(乙基氨基)磺酰基]苯基}嘧啶 -4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001202
按实施例1概述的一般方法，从6-〔环己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体10)和4-氨基-N-乙基-苯磺酰胺(Oakwood)开始，在甲醇中研磨后得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.89(1H，s)，8.66(1H，s)，8.10(2H，d，J＝9.0Hz)，7.77(2H，d，J＝9.0Hz)，7.46(1H，bs)，7.25(1H，bs)，4.5(1H，bs)，2.98(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，1.86-1.10(10H，m)，0.97(3H，t，J＝7.5Hz).MS(ESI+)：418.1.HPLC(条件A)：Rt 3.54min(HPLC纯度99.4％)。
实施例32：N-(4-羟基-2-甲基苯基)-6-[甲基(4-甲基环己基)氨基]嘧啶 -4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001211
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体8)和N，4-二甲基环己胺(Enamine)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一种黄色固体cis-trans立体异构体。
MS(ESI+)：355.0.HPLC(条件A)：Rt 3.37min(HPLC纯度90.5％)。
实施例33：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶 -4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001212
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体8)和环己基环丙基甲基胺(Chembridge)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一种黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.96(1H，s)，9.30(1H，s)，8.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，6.66(1H，d，J＝2.5Hz)，6.61(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，4.5(1H，bs)，3.40(2H，m)，2.18(3H，s)，1.83-0.99(11H，m)，0.51(2H，m)，0.36(2H，m).MS(ESI+)：381.0.HPLC(条件A)：Rt 3.87min(HPLC纯度95.8％)。
实施例34：6-(环己基氧)-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
按实施例26概述的一般方法，从6-氯-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体8)和环己醇(Fluka)开始，在用制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为一黄色固体。
MS(ESI+)：328.0.HPLC(条件A)：Rt 4.34min(HPLC纯度97.1％)。
实施例35：6-[环己基(甲基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001222
按实施例1概述的一般方法，从6-〔环己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体10)和5-氨基吲唑(Aldrich)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.04(1H，s)，10.56(1H，s)，8.64(1H，d，J＝1.0Hz)，8.36(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，7.53(1H，d，J＝9.0Hz)，7.26(1H，m)，4.5(1H，bs)，2.99(3H，s)，1.83-1.14(10H，m).MS(ESI+)：351.2.HPLC(条件A)：Rt2.74min(HPLC纯度99.3％)。
实施例36：6-(2-丁氧基)-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001231
按实施例26概述的一般方法，从6-氯-N-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体8)和2-丁醇(Fluka)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.06(1H，s)，9.34(1H，s)，8.93(1H，d，J＝1.0Hz)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，d，J＝1.0Hz)，6.66(1H，d，J＝2.5Hz)，6.65(1H，d，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，5.26(1H，sextet，J＝6.5Hz)，2.16(3H，s)，1.70(2H，m)，1.32(3H，d，J＝6.5Hz)，0.92(3H，d，J＝7.5Hz).MS(ESI+)：302.1.HPLC(条件A)：Rt 3.94min(HPLC纯度96.0％)。
实施例37：6-[环己基(甲基)氨基]-N-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基} 苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001232
按实施例1概述的一般方法，从6-〔环己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体10)和4-氨基吲唑-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺(按R.N.Misra et al.在Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，2973-2977中描述的方法制得)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.89(1H，s)，8.65(1H，d，J＝1.0Hz)，8.10(2H，d，J＝9.0Hz)，7.77(2H，d，J＝9.0Hz)，7.52(1H，bs)，7.26(1H，bs)，4.69(1H，bs)，4.1(1H，bs)，3.36(2H，m)，2.98(3H，s)，2.78(2H，d，J＝6.5Hz)，1.82-1.10(10H，m).MS(ESI+)：434.3.HPLC(条件A)：Rt2.94min(HPLC纯度98.8％)。
实施例38：N-(4-(2-氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-6-[环己基(甲基)氨基] 嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001241
按实施例1概述的一般方法，从6-〔环己基(环丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体13)和4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺(Biofine)开始，在甲醇中研磨后得到标题化合物，为一灰白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.37(1H，s)，8.69(1H，d，J＝2.5Hz)，8.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73-7.65(2H，m)，7.35(1H，s)，7.31(2H，s)，3.40(1H，m)，3.17(2H，d，J＝7.0Hz)，2.38(3H，s)，1.83-0.85(11H，m)，0.51(2H，m)，0.36(2H，m).MS(ESI+)：444.0.HPLC(条件A)：Rt 4.26min(HPLC纯度96.1％)。
实施例39：6-[环己基(甲基)氨基]-N-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-羧 酰胺
Figure GPA00001018047001242
按实施例1概述的一般方法，从6-〔环己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体10)和5-氨基-6-甲基吲唑(Bionet)开始，在DCM中研磨后得到标题化合物，为一灰褐色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.81(1H，s)，10.08(1H，s)，8.49(1H，d，J＝1.0Hz)，8.01(1H，s)，7.88(1H，s)，7.29(1H，s)，7.10(1H，bs)，4.5(1H，bs)，2.83(3H，s)，2.26(3H，s)，1.70-1.00(10H，m).MS(ESI+)：365.1.HPLC(条件A)：Rt 3.05min(HPLC纯度96.9％)。
实施例40：6-[环己基(甲基)氨基]-N-(4-[[(2，3-二羟基丙基)氨基]磺酰 基}苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001251
按实施例1概述的一般方法，从6-〔环己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体10)和4-氨基-N-(2，3-二羟基丙基)苯磺酰胺(中间体14)开始，在DCM中研磨后得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.97(1H，s)，8.66(1H，d，J＝1.0Hz)，8.10(2H，d，J＝9.0Hz)，7.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.41(1H，bs)，7.25(1H，bs)，4.76(1H，d，J＝5.0Hz)，4.53(1H，t，J＝5.0Hz)，4.0(1H，bs)，3.45(1H，m)，3.26(2H，m)，2.98(3H，s)，2.85(1H，m)，2.59(1H，m)，1.83-1.14(10H，m).MS(ESI+)：464.3.HPLC(条件A)：Rt 2.75min(HPLC纯度93.6％)。
实施例41：6-[环己基(甲基)氨基]-N-(2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)嘧 啶-4-羧酰胺
按实施例1概述的一般方法，从6-〔环己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体10)和4-氨基羟基吲哚(Apollo)开始，在DCM中研磨后得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.42(1H，s)，10.36(1H，s)，8.62(1H，d，J＝1.0Hz)，7.77(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz)，7.21(1H，bs)，6.79(1H，d，J＝8.5Hz)，4.7(1H，bs)，3.49(2H，s)，2.97(3H，s)，1.87-1.09(10H，m).MS(ESI+)：366.3.HPLC(条件A)：Rt 2.40min(HPLC纯度98.9％)。
实施例42：6-[环己基(甲基)氨基]-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基} 苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001262
按实施例1概述的一般方法，从6-〔环己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体10)和4-氨基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺(中间体15)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.89(1H，s)，8.65(1H，d，J＝1.0Hz)，8.10(2H，m)，7.77(2H，m)，7.64(1H，bs)，7.25(1H，bs)，4.80(1H，bs)，3.30(2H，t，J＝6.0Hz)，3.17(3H，s)，2.98(3H，s)，2.90(2H，t，J＝6.0Hz)，1.83-1.14(10H，m).MS(ESI+)：448.3.HPLC(条件A)：Rt 2.92min(HPLC纯度99.3％)。
实施例43：6-[环己基(甲基)氨基]-N-喹啉-4-基嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001271
按实施例1概述的一般方法，从6-〔环己基(甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体10)和4-氨基喹啉(Tyger)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一灰白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.19(1H，s)，8.90(1H，d，J＝5.0Hz)，8.73(1H，d，J＝1.0Hz)，8.24(1H，d，J＝5.0Hz)，8.07(2H，m)，7.83(1H，m)，7.73(1H，m)，7.32(1H，bs)，4.5(1H，bs)，3.01(3H，s)，1.85-1.10(10H，m).MS(ESI+)：362.2.HPLC(条件A)：Rt 3.40min(HPLC纯度98.8％)。
实施例44：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰 胺
Figure GPA00001018047001272
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺(中间体16)和环己基环丙基甲基胺(Chembridge)开始，得到标题化合物，为一黄色泡沫状物质。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.11(1H，s)，10.64(1H，s)，8.73(1H，d，J＝1.0Hz)，8.42(1H，s)，8.13(1H，s)，7.82(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.40(1H，s)，4.5(1H，bs)，3.47(2H，m)，1.96-1.05(11H，m)，0.59(2H，m)，0.43(2H，m).MS(ESI+)：391.0.HPLC(条件A)：Rt 3.18min(HPLC纯度95.8％)。
实施例45：6-[环丙基甲基(丙基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺(中间体16)和n-丙基环丙基甲基胺(Aldrich)开始，得到标题化合物，为一灰褐色泡沫状物质，得率89％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.05(1H，s)，10.56(1H，s)，8.64(1H，J＝1.0Hz)，8.36(1H，J＝1.0Hz)，8.06(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，s)，3.54(4H，m)，1.64(2H，m)，1.09(1H，m)，0.91(3H，t，J＝7.0Hz)，0.50(2H，m)，0.34(2H，m).MS(ESI+)：351.0.HPLC(条件A)：Rt 2.91min(HPLC纯度95.5％)。
实施例46：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-喹啉-4-基嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001282
按实施例1概述的一般方法，从6-〔环己基(环丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体13)和4-氨基喹啉(Tyger)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.15(1H，s)，8.91(1H，d，J＝5.0Hz)，8.75(1H，d，J＝1.0Hz)，8.24(1H，d，J＝5.0Hz)，8.10-8.05(2H，m)，7.84(1H，m)，7.73(1H，m)，7.40(1H，d，J＝1.0Hz)，4.5(1H，bs)，3.45(2H，m)，1.84-1.00(11H，m)，0.54(2H，m)，0.39(2H，m).MS(ESI+)：402.4.HPLC(条件A)：Rt 4.25min(HPLC纯度99.5％)。
实施例47：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧 啶-4-羧酰胺
按实施例1概述的一般方法，从6-〔环己基(环丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体13)和5-氨基-6-甲基吲唑(Bionet)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一灰白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.96(1H，s)，10.22(1H，s)，8.66(1H，d，J＝1.0Hz)，8.17(1H，s)，8.02(1H，s)，7.44(1H，s)，7.34(1H，d，J＝1.0Hz)，4.5(1H，bs)，3.42(2H，m)，2.41(3H，s)，1.84-1.01(11H，m)，0.52(2H，m)，0.37(2H，m).MS(ESI+)：405.4.HPLC(条件A)：Rt 4.48min(HPLC纯度98.4％)。
实施例48：N-[4-(氨基甲基)苯基]-6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-嘧啶 -4-羧酰胺，二氢氯化物
步骤1{4-[({6-[环己基((环丙基甲基)氨基]-嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基} 氨基甲酸叔丁酯
按实施例1概述的一般方法，从6-〔环己基(环丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体13)和(4-氨基-卞基)-氨基甲酸叔丁酯(Astatech)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一白色泡沫状物质，得率82％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.50(1H，s)，8.65(1H，d，J＝1.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(1H，t，J＝6.0Hz)，7.32(1H，d，J＝1.0Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，4.5(1H，bs)，4.09(2H，d，J＝6.0Hz)，3.40(2H，m)，1.83-1.15(11H，m)，1.40(9H，s)，0.52(2H，m)，0.37(2H，m).MS(ESI+)：480.1.HPLC(条件A)：Rt 4.59min(HPLC纯度94.2％)。
步骤2N-[4-(氨基甲基)苯基]-6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-嘧啶-4-羧 酰胺，二氢氯化物
Figure GPA00001018047001301
将{4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}氨基甲酸叔丁酯(175.00mg；0.36mmol)的二噁烷(2mL)溶液用氯化氢的二噁烷溶液(1.82ml；4.00M；7.30mmol)进行处理。所得溶液搅拌2h，然后减压蒸去溶剂，得到标题化合物，为一淡黄色固体(163.1mg，99％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.2(1H，bs)，8.72(1H，s)，8.38(3H，bs)，7.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，6.2(1H，bs)，4.5(1H，bs)，4.00(2H，q，J＝5.5Hz)，3.52(2H，m)，1.82-1.05(11H，m)，0.52(2H，m)，0.41(2H，m).MS(ESI+)：352.4.HPLC(条件A)：Rt 3.04min(HPLC纯度100.0％)。
实施例49：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-吡啶-4-基嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001302
按实施例1概述的一般方法，从6-〔环己基(环丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体13)和4-氨基吡啶(Tyger)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.92(1H，s)，8.68(1H，d，J＝1.0Hz)，8.49(2H，m)，7.91(2H，m)，7.32(1H，d，J＝1.0Hz)，4.5(1H，bs)，3.40(2H，m)，1.82-1.00(11H，m)，0.51(2H，m)，0.37(2H，m).MS(ESI+)：402.4.HPLC(条件A)：Rt 3.34min(HPLC纯度100.0％)。
实施例50：N-[4-(氨基羰基)苯基]-6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-嘧啶 -4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001311
按实施例1概述的一般方法，从6-〔环己基(环丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体13)和4-氨基苯甲酰胺(Aldrich)开始，在DCM中研磨后，得到标题化合物，为一棕色固体，得率85％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.75(1H，s)，8.67(1H，d，J＝1.0Hz)，7.98(2H，d，J＝9.0Hz)，7.90(1H，bs)，7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.33(1H，d，J＝1.0Hz)，7.31(1H，bs)，4.5(1H，bs)，3.40(2H，m)，1.83-0.98(11H，m)，0.52(2H，m)，0.36(2H，m).MS(ESI+)：394.4.HPLC(条件A)：Rt 3.79min(HPLC纯度93.2％)。
实施例51：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-(4-{[(2，3-二羟基丙基)氨 基]磺酰基}苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001321
按实施例1概述的一般方法，从6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体13)和4-氨基-N-(2，3-二羟基丙基)苯磺酰胺(中间体15)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一棕色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.91(1H，s)，8.68(1H，d，J＝1.0Hz)，8.10(2H，d，J＝9.0Hz)，7.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.42(1H，bs)，7.33(1H，bs)，4.77(1H，d，J＝5.0Hz)，4.8(1H，bs)，4.54(1H，m)，3.44(2H，m)，3.27(2H，m)，3.17(1H，d，J＝5.5Hz)2.86(1H，m)，2.58(1H，m)，1.83-0.99(11H，m)，0.52(2H，m)，03.8(2H，m).MS(ESI+)：504.4.HPLC(条件A)：Rt 3.62min(HPLC纯度100.0％)。
实施例52：6-(环己基氨基)-N-(4-羟基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001322
按实施例1概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和4-氨基苯酚(Aldrich)开始，得到标题化合物，为一微黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.26(1H，s)，9.35(1H，s)，8.56(1H，s)，7.80(1H，d，J＝6.0Hz)，7.67(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18(1H，s)，6.76(2H，d，J＝9.0Hz)，3.91(1H，m)，1.94(2H，m)，1.80-1.60(3H，m)，1.45-1.18(5H，m).MS(ESI+)：313.1.HPLC(条件A)：Rt 2.49min(HPLC纯度95.4％)。
实施例53：6-(环己基氨基)-N-[4-(2-羟基-乙基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001331
按实施例1概述的一般方法，从6-(环己基氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体4)和2-(4-氨基苯基)乙醇(Fluka)开始，在乙腈中研磨后，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.41(1H，s)，8.58(1H，s)，7.83(1H，d，J＝6.0Hz)，7.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.21(3H，m)，4.67(1H，d，J＝6.0Hz)，3.92(1H，m)，3.63(2H，m)，2.73(2H，d，J＝6.0Hz)，1.94(2H，m)，1.80-1.55(3H，m)，1.45-1.17(5H，m).MS(ESI+)：341.1.HPLC(条件A)：Rt 2.61min(HPLC纯度94.1％)。
实施例54：N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-6-[环己基(丙基)氨基]-嘧 啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001332
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-嘧啶-4-羧酸(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-酰胺(中间体17)和环己基丙胺(Chembridge)，得到标题化合物，为一灰褐色固体，得率82％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.36(1H，bs)，8.66(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73-7.68(2H，m)，7.30(2H，bs)，7.17(1H，bs)，4.80(1H，m)，2.38(3H，s)，1.85-1.10(14H，m)，0.94(3H，t，J＝6.5Hz).MS(ESI+)：431.9.HPLC(条件A)：Rt 4.19min(HPLC纯度97.6％)。
实施例55：N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-6-[环己基(2-甲氧基乙基) 氨基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001341
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-嘧啶-4-羧酸(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-酰胺(中间体17)和环己基-(2-甲氧基乙基)-胺(中间体26)开始，得到标题化合物，为一白色固体，得率82％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.37(1H，bs)，8.68(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.74-7.68(2H，m)，7.35(1H，bs)，7.30(2H，bs)，4.71(1H，m)，3.65(2H，m)，3.49(2H，t，J＝6.5Hz)，3.26(3H，s)，2.38(3H，s)，1.89-1.11(10H，m).MS(ESI+)：448.0.HPLC(条件A)：Rt 3.88min(HPLC纯度97.3％)。
实施例56：N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-6-[(环丙基甲基)(丙基)氨 基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001342
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-嘧啶-4-羧酸(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-酰胺(中间体17)和丙基环丙基甲胺(Aldrich)开始，得到标题化合物，为一灰白色固体，得率86％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.36(1H，bs)，8.63(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz)，7.29(3H，bs)，3.54(4H，bs)，2.37(3H，s)，1.61(2H，sextet，J＝7.0Hz)，1.07(1H，bs)，0.90(3H，t，J＝7.0Hz)，0.48(2H，m)，0.33(2H，m).MS(ESI+)：403.9.HPLC(条件A)：Rt3.57min(HPLC纯度99.4％)。
实施例57：N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-6-(二丙基氨基)嘧啶-4-羧 酰胺
Figure GPA00001018047001351
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-嘧啶-4-羧酸(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-酰胺(中间体17)和二丙胺(Aldrich)开始，得到标题化合物，为一白色固体，得率87％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.36(1H，bs)，8.64(1H，d，J＝1.0Hz)，8.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz)，7.30(2H，bs)，7.23(1H，d，J＝1.0Hz)，3.53(4H，bs)，2.38(3H，s)，1.60(4H，sextet，J＝7.0Hz)，0.91(6H，t，J＝7.0Hz).MS(ESI+)：392.3.HPLC(条件A)：Rt 3.40min(HPLC纯度98.2％)。
实施例58：N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-6-[环戊基(异丁基)氨基] 嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001352
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-嘧啶-4-羧酸(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-酰胺(中间体17)和N-环戊基-N-异丁胺(中间体27)开始，得到标题化合物，为一白色固体，得率80％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.36(1H，bs)，8.66(1H，d，J＝1.0Hz)，8.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz)，7.33(2H，bs)，7.30(1H，bs)，4.57(1H，m)，3.37(2H，d，J＝7.0Hz)，2.38(3H，s)，2.10-1.58(9H，m)，0.90(6H，d，J＝6.5Hz).MS(ESI+)：432.3.HPLC(条件A)：Rt4.22min(HPLC纯度99.9％)。
实施例59：N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-6-[双(2-甲氧基乙基)氨 基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001361
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-嘧啶-4-羧酸(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-酰胺(中间体17)和双(2-甲氧基乙基)胺(Aldrich)开始，得到标题化合物，为一白色固体，得率84％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.37(1H，bs)，8.65(1H，d，J＝1.0Hz)，8.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz)，7.38(1H，d，J＝1.0Hz)，7.31(2H，m)，3.84(2H，m)，3.76(2H，m)，3.55(4H，t，J＝5.5Hz)，3.26(6H，s)，2.38(3H，s).MS(ESI+)：424.3.HPLC(条件A)：Rt 2.19min(HPLC纯度99.9％)。
实施例60：N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-6-[异丙基(丙基)氨基]嘧 啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001362
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-嘧啶-4-羧酸(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-酰胺(中间体17)和丙基-异丙基胺(Matrix)开始，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.37(1H，bs)，8.66(1H，d，J＝1.0Hz)，8.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz)，7.30(2H，bs)，7.21(1H，bs)，5.10(1H，m)，3.35(2H，bs)，2.38(3H，s)，1.57(2H，sextet，J＝7.0Hz)，1.21(6H，d，J＝6.5Hz)，0.95(3H，t，J＝7.0Hz).MS(ESI+)：392.2.HPLC(条件A)：Rt 3.24min(HPLC纯度98.5％)。
实施例61：N-({4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]-3-甲基苯基}磺酰基)甘氨酸
Figure GPA00001018047001371
将2-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯磺酰氨基)乙酸甲酯(中间体33，123mg；0.31mmol)和二异丙胺(105.5mL；0.61mmol)的乙醇(4ml)溶液用N-(环丙基甲基)环己胺(56.6mg；0.4mmol)处理。将混合物在微波下160℃加热1小时，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱后，得到2-(4-(6-(环己基(环丙基甲基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)乙酸甲酯和2-(4-(6-(环己基(环丙基甲基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)乙酸乙酯的混合物，无需进一步纯化即可直接使用。将残渣再溶于甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)，用5N NaOH溶液(1ml)处理。RT搅拌5小时后，真空除去溶剂，残渣再溶于水(10ml)，用浓HCl酸化。水相用EtOAc萃取，使有机萃取物通过疏水性玻璃料，真空除去溶剂。残渣在石油醚中研磨，得到标题化合物，为一白色固体(136mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.31(1H，s)，8.55(1H，d，J＝1.1Hz)，8.51(1H，d，J＝8.5Hz，)，7.78-7.72(2H，m)，7.42(1H，s)，5.11(1H，br s)，3.85(2H，d，J＝3.7Hz)，3.47-3.30(2H，br m)，2.48(3H，s)，1.93-1.81(4H，m)，1.79-1.68(1H，m)，1.61-1.39(4H，m)，1.28-1.12(2H，m)，1.11-0.96(1H，m)，0.63-0.53(2H，m)，0.40-0.33(2H，m).MS(APCI+)：502.HPLC(条件C)：Rt 4.41min(HPLC纯度92.0％)。
实施例62：N-({4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]-3-甲基苯基}磺酰基)-β-丙氨酸
Figure GPA00001018047001372
将3-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯磺酰氨基)丙酸叔丁酯(中间体34，140mg；0.31mmol)和二异丙胺(105.5mL；0.61mmol)的乙醇(4ml)溶液用N-(环丙基甲基)环己胺(56.6mg；0.4mmol)处理。将混合物在微波下160℃加热1小时，真空除去溶剂。形成的固体与水一起研磨，残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到3-(4-(6-(环己基(环丙基甲基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)丙酸叔丁酯，无需进一步纯化即可直接使用。将残渣再溶于DCM(4.5ml)，用TFA(0.5ml)处理。RT搅拌2小时后，真空除去溶剂，得到标题化合物，为一灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.58(1H，s)，8.61(1H，s)，8.35(1H，br s)，7.74(2H，s)，7.52(1H，s)，5.63(1H，s)，3.67-3.28(2H，m)，3.31-3.12(2H，m)，2.61(2H，s)，2.48(3H，s)，1.98-1.67(5H，m)，1.66-1.37(5H，m)，1.30-1.11(1H，m)1.12-0.94(1H，m)，0.69-0.50(2H，m)，0.44-0.30(2H，m).MS(APCI+)：516.HPLC(条件C)：Rt 4.38min(HPLC纯度97.3％)。
实施例63：4-[({4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]-3-甲基苯基}磺酰基)氨基]丁酸
Figure GPA00001018047001381
将4-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯磺酰氨基)丁酸乙酯(中间体35，123mg；0.31mmol)和二异丙胺(105.5mL；0.61mmol)的乙醇(4ml)溶液用N-(环丙基甲基)环己胺(56.6mg；0.4mmol)处理。将混合物在微波下160℃加热1小时，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到4-(4-(6-(环己基(环丙基甲基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)丁酸乙酯，无需进一步纯化即可直接使用。将残渣再溶于甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)，用5N NaOH溶液(1ml)处理。RT搅拌5小时后，真空除去溶剂，残渣再溶于水(10ml)，用浓HCl酸化。水相用EtOAc萃取，使有机萃取物通过疏水性玻璃料，真空除去溶剂。残渣在石油醚中研磨，得到标题化合物，为一白色固体(120mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.52(1H，s)，8.60(1H，s)，8.33(1H，br s)，7.78-7.72(2H，m)，7.50(1H，s)，4.85(1H，t，J＝6.3Hz)，3.43(2H，br s)，3.04(2H，app q，J＝6.5Hz)，2.47(3H，s)，2.43-2.35(2H，m)，1.93-1.70(7H，m)，1.63-1.39(5H，m)，1.29-1.25(1H，m)，1.11-0.98(1H，br m)，0.66-0.54(2H，br m)，0.42-0.36(2H，m).MS(APCI+)：530.HPLC(条件C)：Rt 4.38min(HPLC纯度90.3％)。
实施例64：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-{4-[(二甲基氨基)磺酰 基]-2-甲基苯基}嘧啶-4-羧酰胺
将4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基苯磺酰氯(中间体20，50mg；0.11mmol)的THF(5ml)溶液用聚合物支持的二异丙基乙胺(60.7mg；0.22mmol)和二甲胺(8μl；0.13mmol，Aldrich)处理，反应混合物室温搅拌3小时。将树脂过滤，蒸去溶剂，得一残渣，将其用柱色谱法(硅胶)纯化、以石油醚/EtOAc洗脱，得到标题化合物，为一黄色油状物。
MS(ESI+)：472.4.HPLC(条件A)：Rt 3.34min(HPLC纯度98.9％)。
实施例65：N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-6-(环己基氧)嘧啶-4-羧酰 胺
按实施例1概述的一般方法，从6-(环己基氧)嘧啶-4-羧酸(中间体)和4-氨基-3-甲基苯磺酰胺(Biofine)开始，得到标题化合物，为一白色固体。
MS(ESI+)：391.3.HPLC(条件A)：Rt 3.90min(HPLC纯度99.8％)。
实施例66：6-[环己基-(2-甲氧基乙基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4- 羧酰胺
Figure GPA00001018047001401
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-嘧啶-4-羧酸(1H-吲唑-5-基)酰胺(中间体16)和环己基-(2-甲氧基乙基)胺(中间体26)开始，得到标题化合物，为一黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]13.05(1H，bs)，10.57(1H，bs)，8.67(1H，s)，8.36(1H，d，J＝1.5Hz)，8.06(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝1.5Hz)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.34(1H，s)，5.76(1H，m)，3.65(2H，m)，3.49(2H，t，J＝6.5Hz)，3.30(3H，s)，1.83-1.11(10H，m).MS(ESI+)：395.3.HPLC(条件A)：Rt 3.09min(HPLC纯度90.8％)。
实施例67：N-1H-吲唑-5-基-6-[异丙基-(丙基)氨基]-嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001402
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-嘧啶-4-羧酸(1H-吲唑-5-基)酰胺(中间体16)和丙基-异丙基胺(Matrix)开始，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]13.05(1H，bs)，10.62(1H，s)，8.65(1H，d，J＝1.0Hz)，8.36(1H，d，J＝1.5Hz)，8.06(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝1.5Hz)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21(1H，bs)，5.1(1H，m)，3.35(2H，m)，1.59(2H，m)，1.21(6H，d，J＝6.5Hz)，0.95(3H，t，J＝7.0Hz).MS(ESI+)：339.3.HPLC(条件A)：Rt 2.29min(HPLC纯度100％)。
实施例68：6-(二丙基氨基)-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001411
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-嘧啶-4-羧酸(1H-吲唑-5-基)-酰胺(中间体16)和二丙基胺(Aldrich)开始，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]13.05(1H，bs)，10.55(1H，s)，8.63(1H，d，J＝1.0Hz)，8.35(1H，d，J＝1.5Hz)，8.06(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，d，J＝1.0Hz)，3.5(4H，m)，1.60(4H，sextet，J＝7.0Hz)，0.91(6H，d，J＝7.0Hz).MS(ESI+)：339.3.HPLC(条件A)：Rt 2.85min(HPLC纯度99.6％)。
实施例69：6-[环戊基-(异丁基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001412
按实施例20概述的一般方法，从6-氯嘧啶-4-羧酸(1H-吲唑-5-基)-酰胺(中间体16)和环戊基-异丁基-胺(中间体27)开始，得到标题化合物，为一白色固体，得率78％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]13.05(1H，bs)，10.57(1H，bs)，8.65(1H，s)，8.36(1H，d，J＝1.5Hz)，8.06(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.32(1H，s)，4.55(1H，m)，3.36(2H，m)，2.10-1.60(9H，m)，0.91(6H，d，J＝6.5Hz).MS(ESI+)：379.3.HPLC(条件A)：Rt 3.76min(HPLC纯度99.5％)。
实施例70：6-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001421
按实施例20概述的一般方法，从6-氯嘧啶-4-羧酸(1H-吲唑-5-基)-酰胺(中间体16)和双(2-甲氧基乙基)胺(Aldrich)开始，得到标题化合物，为一白色固体
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]13.06(1H，bs)，10.57(1H，s)，8.64(1H，d，J＝1.0Hz)，8.35(1H，d，J＝1.5Hz)，8.07(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.36(1H，d，J＝1.0Hz)，3.8(4H，m)，3.56(4H，t，J＝5.5Hz)，3.27(6H，s).MS(ESI+)：371.4.HPLC(条件A)：Rt 2.02min(HPLC纯度98.0％)。
实施例71：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(6-甲基1H-吲唑-5-基)嘧 啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001422
按实施例1概述的一般方法，从6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21)和6-甲基-1H-吲唑-5-基-胺(Bionet)，得到标题化合物，为一浅棕色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]12.96(1H，bs)，10.22(1H，s)，8.63(1H，d，J＝1.0Hz)，8.16(1H，s)，8.02(1H，s)，7.44(1H，s)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，bs)，3.5(4H，m)，2.41(3H，s)，1.62(2H，sextet，J＝8.0Hz)，1.10(1H，m)，0.91(3H，t，J＝7.0Hz)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)：365.4.HPLC(条件A)：Rt 3.10min(HPLC纯度98.5％)。
实施例72：N-[4-(氨基甲基)苯基]-6-(二丙基氨基)嘧啶-4-羧酰胺盐酸 盐
步骤1[4({[6-(二丙基氨基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)卞基]氨基甲酸叔丁 酯
Figure GPA00001018047001431
将(4-{[(6-氯嘧啶-4-基)羰基]氨基}卞基)氨基甲酸叔丁酯(中间体22，22，70mg；0.19mmol)的EtOH(7ml)溶液用二丙胺(40μl；0.29mmol)和三乙胺(54μl；0.39mmol)处理。将混合物在密封的微波管中100℃加热辐照2小时30分钟。真空除去溶剂，残渣再溶于AcOEt。有机层用10％柠檬酸溶液和盐水洗涤两次，MgSO4干燥，过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物(175mg，quant.)。
MS(ESI+)：428.3.HPLC(条件A)：Rt 3.96min(HPLC纯度96.1％)。
步骤2  N-[4-(氨基甲基)苯基]-6-(二丙基氨基)嘧啶-4-羧酰胺盐酸盐
Figure GPA00001018047001432
将[4-({[6-(二丙基氨基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)卞基]氨基甲酸叔丁酯(83.0mg；0.19mmol)的乙腈(5ml)溶液用氯化氢的二噁烷溶液(4M，730μl；2.9mmol)处理。30分钟后，将沉淀过滤，用乙腈洗涤，得到标题化合物，为灰褐色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.26(1H，bs)，8.69(1H，s)，8.37(2H，bs)，7.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，bs)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，5.88(1H，bs)，4.00(2H，m)，3.63(4H，bs)，1.62(4H，m)，0.92(6H，m).MS(ESI+)：328.4.HPLC(条件A)：Rt 2.24min(HPLC纯度98.2％)。
实施例73：N-{4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶4-基}羰基)氨基] 卞基}甘氨酸叔丁酯
Figure GPA00001018047001441
将6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲酰基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体24，80mg；0.18mmol)的DCM(8ml)溶液用甘氨酸叔丁酯盐酸盐(Bachem，60.6mg；0.36mmol)和三乙胺(50μl；0.36mmol)处理。2分钟后，加入三乙氧基硼氢化钠(96mg；0.45mmol)和乙酸(2μl；0.04mmol)，将反应液室温搅拌20小时。真空蒸去溶剂，选自再溶于AcOEt。有机相用NaOH水溶液(1N)洗涤两次、盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一无色油状物(62.7mg，70％)。
MS(ESI+)：494.5.HPLC(条件A)：Rt 3.80min(HPLC纯度99.1％)。
实施例74：2-({4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基] 卞基}氨基)丁酸甲酯
Figure GPA00001018047001451
按实施例73概述的一般方法，从6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲酰基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体24，80mg；0.18mmol)和2-氨基-丁酸甲酯盐酸盐(Sigma，55mg；0.36mmol)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一无色油状物。
MS(ESI+)：480.4.HPLC(条件A)：Rt 3.38min(HPLC纯度98.7％)。
实施例75：N-{4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基] 卞基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
Figure GPA00001018047001452
按实施例73概述的一般方法，从6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲酰基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体24)和肌氨酸叔丁酯盐酸盐(Aldrich)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一黄色油状物，得率74％。
MS(ESI+)：508.5.HPLC(条件A)：Rt 3.76min(HPLC纯度99.7％)。
实施例76：N-{4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基] 卞基}-β-丙氨酸甲酯
Figure GPA00001018047001461
按实施例73概述的一般方法，从6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲酰基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体24)和β-丙氨酸甲酯盐酸盐(Fluka)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
MS(ESI+)：466.5.HPLC(条件A)：Rt 3.35min(HPLC纯度99.1％)。
实施例77：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯 基}嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001462
按实施例73概述的一般方法，从6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲酰基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体24)和三甲胺开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一无色油状物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.51(1H，s)，8.65(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，4.5(1H，m)，3.35(2H，s)，2.13(6H，s)，1.84-1.15(11H，m)，0.54-0.51(2H，m)，0.40-0.36(2H，m).MS(ESI+)：408.5.HPLC(条件A)：Rt 3.22min(HPLC纯度99.5％)。
实施例78：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基] 嘧啶-4-羧酰胺
步骤1  4-{4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基} 哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按实施例73概述的一般方法，从6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲酰基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体24)和1-boc-哌嗪(Fluka)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
MS(ESI+)：549.6.HPLC(条件A)：Rt 3.88min(HPLC纯度98.6％)。
步骤2  6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]嘧啶 -4-羧酰胺二三氟乙酸
Figure GPA00001018047001472
将4-{4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60.00mg；0.11mmol)的DCM(5mL)溶液用三氟乙酸(500μl；6.53mmol)处理，反应混合物搅拌18小时。蒸去溶剂，得到标题化合物，为一黄色固体(73mg，99％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.47(1H，s)，8.68(2H，bs)，8.44(1H，d，J＝1.0Hz)，7.73(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(1H，d，J＝1.0Hz)，5.5(1H，s)，3.86(1H，bs)，3.0(4H，bs)，2.8(4H，bs)，1.67-0.92(11H，m)，0.54-0.51(2H，m)，0.40-0.36(2H，m).MS(ESI+)：449.5.HPLC(条件A)：Rt 2.86min(HPLC纯度98.1％)。
实施例79：N-{4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基] 卞基}甘氨酸三氟乙酸盐
Figure GPA00001018047001481
将N-{4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}甘氨酸叔丁酯(实施例73，60.00mg；0.11mmol)的DCM(5mL)溶液用三氟乙酸(200μl；2.61mmol)处理，反应混合物室温搅拌24小时。蒸去溶剂，得到标题化合物，为一黄色油状物，得率77％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.70(1H，s)，9.28(2H，bs)，8.67(1H，J＝1.0Hz)，7.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，d，J＝1.0Hz)，4.14(2H，bs)，3.86(2H，bs)，1.84-1.15(11H，m)，0.58-0.56(2H，m)，0.45-0.40(2H，m).MS(ESI+)：438.4.HPLC(条件A)：Rt 3.02min(HPLC纯度96.6％)。
实施例80：2-({4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基] 卞基}氨基)丁酸
将2-({4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}氨基)丁酸甲酯(实施例74，50mg；0.10mmol)在MeOH(2ml)和THF(2ml)混合液中的溶液用5N氢氧化钠水溶液(300μl；1.5mmol)处理，反应混合物室温搅拌24小时。用HCl 1N将混合物酸化至pH 4，滤集沉淀，真空干燥，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.56(1H，s)，8.66(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，s)，4.5(1H，m)，3.93(1H，d，J＝13.5Hz)，3.81(1H，d，J＝13.5Hz)，3.12(2H，m)，1.83-1.01(14H，m)，0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，0.54-0.51(2H，m)，0.40-0.36(2H，m).MS(ESI+)：466.4.HPLC(条件A)：Rt 3.14min(HPLC纯度99.8％)。
实施例81：N-{4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基] 卞基}-N-甲基甘氨酸三氟乙酸盐
按实施例79概述的一般方法，从N-{4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯(实施例75)开始，得到标题化合物，为一黄色油状物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.76(1H，s)，8.69(1H，s)，8.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(1H，s)，4.32(2H，bs)，4.07(2H，bs)，3.42(2H，m)，2.77(3H，s)，1.84-1.11(12H，m)，0.54-0.51(2H，m)，0.40-0.36(2H，m).MS(ESI+)：452.5.HPLC(条件A)：Rt3.08min(HPLC纯度99.4％)。
实施例82：N-{4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基] 卞基}-β-丙氨酸
Figure GPA00001018047001501
按实施例80概述的一般方法，从N-{4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}-β-丙氨酸甲酯(实施例76)开始，得到标题化合物，为一淡黄色固体，得率82％。
MS(ESI+)：452.4.HPLC(条件A)：Rt 3.12min(HPLC纯度89.0％)。
实施例83：N-{4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基] 卞基}-2-甲基丙氨酸甲酯
Figure GPA00001018047001502
按实施例73概述的一般方法，从6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲酰基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体24)和2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(Sigma)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一无色油状物。
MS(ESI+)：480.5.HPLC(条件A)：Rt 3.34min(HPLC纯度95.4％)。
实施例84：1-{4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基] 卞基}氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure GPA00001018047001511
按实施例73概述的一般方法，从6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲酰基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体24)和氮杂环丁烷-3-羧酸(Apollo)开始，从DCM/MeOH中沉淀出来，得到标题化合物，为一黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.50(1H，s)，8.65(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，4.4(1H，m)，3.50(2H，bs)，3.34-3.32(2H，m)，3.17-3.13(3H，m)，1.87-1.15(11H，m)，0.54-0.51(2H，m)，0.40-0.36(2H，m).MS(ESI+)：464.5.HPLC(条件A)：Rt 3.20min(HPLC纯度98.6％)。
实施例85：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[4-(羟基甲基)-2-甲基苯基] 嘧啶-4-羧酸
Figure GPA00001018047001512
按实施例1概述的一般方法，从6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21)和(4-氨基-3-甲基苯基)甲醇(中间体28)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.15(1H，s)，8.62(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)，7.26-7.15(3H，m)，5.15(1H，t，J＝5.5Hz)，4.45(2H，d，J＝5.5Hz)，3.5(4H，m)，2.28(3H，s)，1.62(2H，sextet，J＝7.5Hz)，1.14(1H，m)，0.90(3H，t，J＝7.0Hz)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)：355.3.HPLC(条件A)：Rt 3.06min(HPLC纯度100％)。
实施例86：({4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]-3-甲基苯基}磺酰基)-β-丙氨酸叔丁酯
Figure GPA00001018047001521
将4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-3-甲基苯磺酰氯(中间体20，100mg；0.22mmol)的无水THF(10ml)溶液用β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(Bachem，43mg；0.24mmol)和三乙胺(60μl；0.43mmol)处理，将沉淀过滤，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一黄色固体。
MS(ESI+)：572.5.HPLC(条件A)：Rt 3.91min(HPLC纯度100％)。
实施例87：N-1H-吲唑-5-基-6-[异丙基(2-甲氧基乙基)氨基]嘧啶-4-羧 酰胺
Figure GPA00001018047001522
按实施例20概述的一般方法，从6-氯-嘧啶-4-羧酸(1H-吲唑-5-基)-酰胺(中间体16)和N-(2-甲氧基乙基)异丙基胺(ABCR)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]13.05(1H，bs)，10.57(1H，bs)，8.67(1H，d，J＝1.0Hz)，8.36(1H，d，J＝1.5Hz)，8.06(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝1.5Hz)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，s)，4.9(1H，m)，3.62(2H，m)，3.51(2H，m)，3.33(3H，s)，1.21(6H，d，J＝6.5Hz).MS(ESI+)：355.3.HPLC(条件A)：Rt 2.42min(HPLC纯度97.4％)。
实施例88：N-[4-(氨基甲基)苯基]-6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4- 羧酰胺
Figure GPA00001018047001531
按实施例72(步骤1和步骤2)中概述的一般方法，从(4-{[(6-氯嘧啶-4-基)羰基]氨基}卞基)氨基甲酸叔丁酯(中间体22)和N-丙基环丙基甲基胺(Aldrich)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一灰褐色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.24(1H，bs)，8.70(1H，s)，8.39(3H，bs)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，bs)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，4.00(2H，q，J＝5.5Hz)，3.72-3.61(4H，m)，1.65(2H，sextet，J＝7.5Hz)，1.14(1H，m)，0.94(3H，m)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)：340.4.HPLC(条件A)：Rt 2.39min(HPLC纯度98.9％)。
实施例89：N-[4-(氨基甲基)苯基]-6-[(环丙基甲基)(2-甲氧基乙基)氨基] 嘧啶-4-羧酰胺盐酸盐
Figure GPA00001018047001532
按实施例72(步骤1和步骤2)中概述的一般方法，从(4-{[(6-氯嘧啶-4-基)羰基]氨基}卞基)氨基甲酸叔丁酯(中间体22)和N-(环丙基甲基)-2-甲氧基乙胺开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一淡黄色固体。
MS(ESI+)：356.3.HPLC(条件A)：Rt 1.99min(HPLC纯度98.5％)。
实施例90：6-[(环丙基甲基)(2-甲氧基乙基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶 -4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001541
按实施例20中概述的一般方法，从6-氯-嘧啶-4-羧酸(1H-吲唑-5-基)-酰胺(中间体16)和N-(环丙基甲基)-2-甲氧基乙胺开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱后，得到标题化合物，为一灰褐色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]13.04(1H，s)，10.56(1H，s)，8.64(1H，s)，8.35(1H，d，J＝1.0Hz)，8.06(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，d，J＝1.0Hz)，3.80(2H，bs)，3.58-3.49(3H，m)，3.26(3H，s)，1.09(1H，m)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)：367.4.HPLC(条件A)：Rt 2.48min(HPLC纯度99.8％)。
实施例91：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧 啶-4-羧酰胺盐酸盐
Figure GPA00001018047001542
按实施例48(步骤1和步骤2)中描述的一般方法，从6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21)和6-氨基-2-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉(ABCR)开始，得到标题化合物，为一淡黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.96(1H，bs)，9.34(2H，bs)，8.67(1H，s)，7.78(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，bs)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，4.6(2H，m)，3.63-3.57(4H，m)，3.36(2H，m)，2.97(2H，t，J＝7.5Hz)，1.63(2H，sextet，J＝7.5Hz)，1.11(1H，m)，0.91(3H，m)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)：366.3.HPLC(条件A)：Rt 2.48min(HPLC纯度100％)。
实施例92：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧 啶-4-羧酰胺盐酸盐
Figure GPA00001018047001551
按实施例48(步骤1和步骤2)中描述的一般方法，从6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21)和7-氨基-2-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉(JW-Pharmlab)开始，得到标题化合物，为一淡黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.94(1H，bs)，9.33(2H，bs)，8.67(1H，s)，7.79(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，bs)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，4.22(2H，m)，3.63-3.57(4H，m)，3.36(2H，m)，3.00(2H，t，J＝7.5Hz)，1.62(2H，sextet，J＝7.5Hz)，1.11(1H，m)，0.91(3H，m)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)：366.3.HPLC(条件A)：Rt 2.45min(HPLC纯度100％)。
实施例93：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[2-甲基-4-(吗啉-4-基甲基) 苯基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001552
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体29，80mg；0.23mmol)的DCM溶液用吗啉(40mL；0.46mmol)处理，然后用聚合物支持的三乙酰氧基硼氢化物(150mg)处理。搅拌15小时后，将混合物过滤并用水洗涤。使有机相通过疏水性玻璃料，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一灰白色固体(90mg，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(1H，br s)，8.57(1H，d，J＝1.1Hz)，8.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，br s)，7.24-7.17(2H，m)，3.74-3.69(4H，m)，3.53(4H，br s)，3.46(2H，s)，2.49-2.42(4H，m)，2.40(3H，s)，1.76-1.63(2H，m)，1.16-1.04(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.61-0.52(2H，m)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI-)：422.HPLC(条件D)：Rt 4.34min(HPLC纯度98.4％)。
实施例94：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{4-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲 基苯基}嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001561
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用二甲胺(Aldrich，0.25ml，2M THF溶液；0.5mmol)处理，然后用聚合物支持的三乙酰氧基硼氢化物(150mg)处理。搅拌18小时后，将混合物过滤，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(1H，brs)，8.57(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，s)，7.21-7.14(2H，m)，3.69-3.41(4H，br m)，3.38(2H，s)，2.40(3H，s)，2.25(6H，s)，1.75-1.62(2H，m)，1.16-1.02(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.62-0.51(2H，m)，0.34-0.27(2H，m).MS(APCI+)：382.HPLC(条件C)：Rt 2.57min(HPLC纯度98.9％)。
实施例95：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基] 甲基}-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001571
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用2-甲氧基乙胺(Aldrich，112.7mg；0.42mmol)处理，然后用聚合物支持的三乙酰氧基硼氢化物(150mg)处理。搅拌15小时后，将混合物过滤，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，br s)，8.57(1H，d，J＝1.1Hz)，8.20(1H，d，J＝8.6Hz)，7.37(1H，s)，7.24-7.18(2H，m)，3.78(2H，s)，3.66-3.40(4H，m)，3.52(2H，t，J＝5.2Hz)，3.36(3H，s)，2.81(2H，t，J＝5.2Hz)，2.40(3H，s)，1.74-1.64(2H，m)，1.15-1.04(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.38Hz)，0.61-0.52(2H，m)，0.34-0.27(2H，m).MS(APCI+)：412.HPLC(条件C)：Rt 2.59min(HPLC纯度97.4％)。
实施例96：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨 基]甲基}-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001572
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用2-(甲基氨基)乙醇(Aldrich，112.7mg；0.42mmol)处理，然后用聚合物支持的三乙酰氧基硼氢化物(150mg)处理。搅拌15小时后，将混合物过滤，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(1H，brs)，8.57(1H，d，J＝1.1Hz)，8.22(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，s)，7.18(2H，m)，3.64(2H，t，J＝5.4Hz)，3.63-3.39(4H，br m)，3.53(2H，s)，2.61(2H，t，J＝5.4Hz)，2.40(3H，s)，2.23(3H，s)，1.75-1.62(2H，m)，1.14-1.05(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，0.62-0.51(2H，m)，0.35-0.28(2H，m).MS(APCI+)：412.HPLC(条件C)：Rt 2.53min(HPLC纯度99.9％)。
实施例97：N-{4-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]-3-甲基卞基}-β-丙氨酸
Figure GPA00001018047001581
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用3-氨基丙酸叔丁酯(Bachem，227.1mg；1.24mmol)和聚合物支持的碳酸盐(150mg)处理，然后用聚合物支持的三乙酰氧基硼氢化物(150mg)处理。搅拌18小时后，将混合物过滤，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到3-(4-(6-((环丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基卞基氨基)丙酸叔丁酯，无需进一步纯化即可直接使用。残渣收集在DCM(4.5ml)中，加TFA(0.5ml)。RT搅拌2小时后，真空蒸去溶剂。残渣收集在稀HCl中，碱化至pH 3-4使沉淀析出。滤集固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(1H，s)，8.66(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.1Hz)，7.45-7.26(3H，m)，4.02(2H，s)，3.71-3.15(5H，br m)，3.06-2.97(2H，m)，2.63-2.53(2H，m)，2.35(3H，s)，1.73-1.59(2H，m)，1.20-1.04(1H，m)，1.00-0.88(3H，m)，0.60-0.47(2H，m)，0.42-0.33(2H，m).MS(APCI+)：426.HPLC(条件C)：Rt 2.58min(HPLC纯度94.6％)。
实施例98：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{2-甲基-4-[(2-氧吡咯 烷-1- 基)甲基]苯基}嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001591
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用4-氨基丁酸叔丁酯盐酸盐(Bachem，244.6mg；1.25mmol)和聚合物支持的碳酸盐(150mg)处理，然后用聚合物支持的三乙酰氧基硼氢化物(150mg)处理。搅拌18小时后，将混合物过滤，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一白色固体(85mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(1H，br s)，8.57(1H，s)，8.22(1H，d，J＝8.1Hz)，7.36(1H，s)，7.16-7.09(2H，m)，4.41(2H，s)，3.62-3.42(4H，br m)，3.27(2H，t，J＝7.1Hz)，2.45(2H，t，J＝8.11Hz)，2.39(3H，s)，2.04-1.95(2H，m)，1.73-1.64(2H，m)，1.15-1.04(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，0.60-0.52(2H，m)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)：422.HPLC(条件C)：Rt 4.11min(HPLC纯度98.4％)。
实施例99：N-({4-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]-3-甲基苯基}磺酰基)-β-丙氨酸
Figure GPA00001018047001592
将3-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯磺酰氨基)丙酸叔丁酯(中间体34，140mg；0.31mmol)和二异丙胺(105.5mL；0.61mmol)的乙醇(4ml)溶液用N-(环丙基甲基)丙-1-胺(45.3mg；0.4mmol)处理。将混合物在微波下160℃加热1小时，然后过滤并真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到3-(4-(6-(环丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)丙酸叔丁酯，无需进一步纯化即可直接使用。将残渣再溶于DCM(4.5ml)，用TFA(0.5ml)处理。RT搅拌2小时后，真空除去溶剂，得到标题化合物，为一灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.33(1H，s)，8.59-8.50(2H，m)，7.80-7.70(2H，m)，7.35(1H，s)，5.71(1H，br s)，3.73-3.33(4H，br m)，3.22(2H，br s)，2.61(2H，s)，2.47(3H，s)，1.76-1.62(2H，m)，1.14-1.03(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.0Hz)，0.63-0.52(2H，m)，0.37-0.27(2H，m).MS(APCI+)：476.HPLC(条件C)：Rt 3.89min(HPLC纯度99.0％)。
实施例100：N-({4-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]-3-甲基卞基}甘氨酸
Figure GPA00001018047001601
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用2-氨基乙酸叔丁酯(164mg；1.25mmol)处理，然后用聚合物支持的三乙酰氧硼氢化物(150mg)处理。将混合物搅拌18小时后过滤，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到3-(4-(6-(环丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基卞氨基)丙酸叔丁酯，无需进一步纯化即可直接使用。将残渣收集于DCM(4.5ml)，用TFA(0.5ml)处理。RT搅拌2小时后，真空除去溶剂。残渣收集到稀HCl中，碱化至pH 3-4使沉淀析出。滤出固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(1H，s)，8.65(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.2Hz)，7.37-7.26(3H，m)，3.94(2H，s)，3.74-3.17(4H，br m)，3.14(2H，s)，2.32(3H，s)，1.68-1.60(2H，m)，1.25(1H，br s)，0.93(3H，t)，0.58-0.46(2H，m)，0.39-0.31(2H，m).MS(APCI+)：412.HPLC(Condition C)：Rt 2.75min(HPLCpurity 93.9％)。
实施例101：N-({4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]-3-甲基苯基}磺酰基)-N-甲基甘氨酸
Figure GPA00001018047001611
将2-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-N，3-二甲基苯磺酰氨基)乙酸甲酯(中间体36，123mg；0.30mmol)和二异丙胺(105.5mL；0.61mmol)的甲醇(4ml)溶液用N-(环丙基甲基)环己胺(45.3mg；0.37mmol)处理。将混合物在微波下160℃加热1小时，然后真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到2-(4-(6-(环己基)(环丙基甲基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-N，3-二甲基苯基磺酰氨基)乙酸甲酯，无需进一步纯化即可直接使用。将残渣再溶于甲醇(10ml)和THF(10ml)，用5N NaOH(1ml)处理。RT搅拌5小时后，真空除去溶剂。残渣再溶于水(10ml)并用浓HCl酸化，水相用EtOAc萃取，使有机萃取物通过疏水性玻璃料，真空除去溶剂。残渣用石油醚研磨，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.38(1H，s)，8.59(1H，s)，8.54(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74-7.68(2H，m)，7.44(1H，s)，4.01(2H，s)，3.52-3.30(2H，br m)，2.92(3H，s)，2.49(3H，s)，1.94-1.77(4H，m)，1.77-1.73(1H，m)，1.54-1.41(4H，m)，1.29-1.13(2H，m)，1.11-0.96(1H，m)0.64-0.54(2H，m)，0.41-0.35(2H，m).MS(APCI+)：516.HPLC(条件C)：Rt 4.59min(HPLC纯度97.1％)。
实施例102：N-({4-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]-3-甲基苯基}磺酰基)-N-甲基甘氨酸
Figure GPA00001018047001612
将2-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-N，3-二甲基苯磺酰氨基)乙酸甲酯(中间体36，123mg；0.30mmol)和二异丙胺(105.5mL；0.61mmol)的甲醇(4ml)溶液用N-(环丙基甲基)丙-1-胺(45.3mg；0.4mmol)处理。将混合物在微波下160℃加热1小时，然后真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到2-(4-(6-(环丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-N，3-二甲基苯基磺酰氨基)乙酸甲酯，无需进一步纯化即可直接使用。将残渣再溶于甲醇(10ml)和THF(10ml)，用5N NaOH(1ml)处理。RT搅拌5小时后，真空除去溶剂。残渣再溶于水(10ml)并用浓HCl酸化，水相用EtOAc萃取，使有机萃取物通过疏水性玻璃料，真空除去溶剂。残渣用石油醚研磨，得到标题化合物，为一灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.34(1H，s)，8.59-8.51(2H，m)，7.76-7.66(2H，m)，7.35(1H，s)，4.02(2H，s)，3.70-3.39(4H，br m)，2.92(3H，s)，2.49(3H，s)，1.74-1.64(2H，m)，1.15-1.04(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.33Hz)，0.63-0.52(2H，m)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)：476.HPLC(条件C)：Rt 4.13min(HPLC纯度97.1％)。
实施例103：N-({4-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]-3-甲基苯基}磺酰基)甘氨酸
Figure GPA00001018047001621
将2-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)乙酸甲酯(中间体33，123mg；0.31mmol)和二异丙胺(105.5mL；0.61mmol)的乙醇(4ml)溶液用N-(环丙基甲基)丙-1-胺(45.3mg；0.4mmol)处理。将混合物在微波下160℃加热1小时，然后真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到2-(4-(6-(环丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)乙酸甲酯和2-(4-(6-(环丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)乙酸乙酯，无需进一步纯化即可直接使用。将残渣再溶于甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)，用5N NaOH(1ml)处理。RT搅拌5小时后，真空除去溶剂。残渣再溶于水(10ml)并用浓HCl酸化，水相用EtOAc萃取，使有机萃取物通过疏水性玻璃料，真空除去溶剂。残渣用石油醚研磨，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.28(1H，s)，8.52-8.43(2H，m)，7.79-7.69(2H，m)，7.36-7.30(1H，m)，5.41-5.22(1H，br s)，3.87-3.78(2H，m)，3.71--3.61(2H，br m)，3.26-2.81(2H，br m)2.46(3H，s)，1.73-1.64(2H，m)，1.13-1.03(1H，m)0.96(3H，t，J＝7.30Hz)，0.63-0.52(2H，m)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)：502.HPLC(条件C)：Rt 4.41min(HPLC纯度92.0％)。
实施例104：N-({4-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]-3-甲基卞基}丙氨酸
Figure GPA00001018047001631
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用2-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(227.1mg；1.24mmol)和聚合物支持的碳酸盐(150mg)处理，然后用聚合物支持的三乙酰氧硼氢化物(150mg)处理。搅拌18小时后将混合物过滤，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到2-(4-(6-(环丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基卞氨基)丙酸叔丁酯，无需进一步纯化即可直接使用。将残渣收集于DCM(4.5ml)，加入TFA(0.5ml)。RT搅拌2小时后，真空除去溶剂。残渣收集到稀HCl中，碱化至pH 3-4使沉淀析出。滤出固体，水洗，干燥，得到标题化合物，为一白色固体(85mg，71％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(1H，s)，8.66(1H，s)，7.88(1H，d，J＝8.2Hz)，7.39-7.28(3H，m)，3.97(1H，d，J＝13.0Hz)，3.88(1H，d，J＝13.0Hz)，3.70-3.44(4H，m)，3.23-3.14(1H，m)2.33(3H，s)，1.73-1.59(2H，m)，1.30(3H，d，J＝6.9Hz)，1.19-1.06(1H，m)，1.00-0.90(3H，m)，0.58-0.49(2H，m)0.41-0.34(2H，m).MS(APCI+)：426.HPLC(条件C)：Rt 2.74min(HPLC纯度99.5％)。
实施例105：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-{2-甲基-4-[(甲基氨基) 磺酰基]苯基}嘧啶-4-羧酰胺
将6-氯-N-(2-甲基-4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体37，80mg；0.235mmol)和二异丙胺(82mL；0.47mmol)的乙醇(2.5ml)溶液用N-(环丙基甲基)环己胺(49.1mg；0.29mmol)处理。将混合物在微波下160℃加热1小时，然后过滤。固体用水∶乙醇(1∶1)混合物洗涤，使其干燥，得到标题化合物，为一白色固体(75mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(1H，s)，8.62-8.58(2H，m，)，7.80-7.72(2H，m)，7.43(1H，s)，4.27(1H，q，J＝5.4Hz)，3.39(2H，br s)，2.68(3H，d，J＝5.4Hz)，2.49(3H，s)，1.93-1.78(4H，m)，1.74(1H，d，J＝13.5Hz)，1.57-1.38(5H，m)，1.28-1.11(1H，m)，1.11-1.00(1H，m)，0.59(2H，br d，J＝7.9Hz)，0.40-0.33(2H，m).MS(APCI+)：458.HPLC(条件C)：Rt 4.70min(HPLC纯度97.7％)。
实施例106：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨 基]磺酰基}-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
将6-氯-N-(4-(N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体38，100mg；0.26mmol)和二异丙胺(91mL；0.52mmol)的乙醇(2.5ml)溶液用N-(环丙基甲基)丙-1-胺(0.7ml，0.33mmol)处理。将混合物在微波下160℃加热1小时，真空蒸去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.34(1H，s)，8.60-8.57(2H，m)，7.79-7.73(2H，m)，7.35(1H，br s)，4.77(1H，t，J＝6.0Hz)，3.54(4H，br s)，3.42(2H，t，J＝5.1Hz)，3.28(3H，s)，3.16-3.10(2H，m)，2.48(3H，s)，1.75-1.65(2H，m)，1.15-1.04(1H，br m)，1.01-0.93(3H，m)，0.58(2H，br d，J＝7.8Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)：462.HPLC(条件C)：Rt 4.27min(HPLC纯度99.1％)。
实施例107：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基] 磺酰基}-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001651
将6-氯-N-(4-(N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体38，100mg；0.26mmol)和二异丙胺(91mL；0.52mmol)的乙醇(2.5ml)溶液用N-(环丙基甲基)环己胺(54.4mg；0.33mmol)处理。将混合物在微波下160℃加热1小时，真空蒸去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一白色固体(110mg，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(1H，s)，8.61-8.56(2H，m)，7.78-7.71(2H，m)，7.43(1H，s)，4.76(1H，t，J＝6.0Hz)，3.45-3.39(4H，m)，3.28(3H，s)，3.16-2.93(2H，m)，2.49(3H，s)，1.94-1.78(4H，m)，1.74(1H，d，J＝13.5Hz)，1.61-1.23(5H，m)，1.24-1.11(1H，m)，1.10-0.98(1H，br m)，0.65-0.51(2H，m)，0.38-0.33(2H，m).MS(APCI+)：502.HPLC(条件C)：Rt 4.74min(HPLC纯度99.2％)。
实施例108：4-[({4-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]-3-甲基苯基}磺酰基)氨基]丁酸
Figure GPA00001018047001652
将4-(4-(6-氯嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯磺酰氨基)丁酸乙酯(中间体35，123mg；0.31mmol)和二异丙胺(105.5mL；0.61mmol)的乙醇(4ml)溶液用N-(环丙基甲基)丙-1-胺(45.3mg；0.4mmol)处理。将混合物在微波下160℃加热1小时，真空蒸去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到4-(4-(6-(环丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)丁酸乙酯，无需进一步纯化即可直接使用。将残渣再溶于甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)，用5N NaOH(1ml)处理。RT搅拌5小时后，真空除去溶剂。残渣再溶于水(10ml)并用浓HCl酸化，水相用EtOAc萃取，使有机萃取物通过疏水性玻璃料，真空除去溶剂。残渣用石油醚研磨，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.34(1H，s)，8.58(1H，s)，8.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78-7.72(2H，m)，7.37(1H，br s)，4.78(1H，t，J＝6.3Hz)，3.54(4H，brs)，3.05(2H，app q，J＝6.5Hz)，2.47(3H，s)，2.41(2H，t，J＝6.9Hz)，1.87-1.77(2H，m)，1.75-1.65(2H，m)，1.14-1.04(1H，m)，1.01-0.93(3H，m)，0.58(2H，br d，J＝7.8Hz)，0.36-0.29(2H，m).MS(APCI+)：490.HPLC(条件C)：Rt 3.90min(HPLC纯度98.9％)。
实施例109：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{2-甲基-4-[(甲基氨基) 磺酰基]苯基}嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001661
将6-氯-N-(2-甲基-4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体37，80mg；0.235mmol)和二异丙胺(82mL；0.47mmol)的乙醇(2.5ml)溶液用N-(环丙基甲基)丙-1-胺(0.7ml；0.29mmol)处理。将混合物在微波下160℃加热1小时，真空蒸去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(1H，s)，8.62-8.55(2H，m)，7.79-7.73(2H，m)，7.36(1H，s)，4.38(1H，q，J＝5.4Hz)，3.80-3.29(4H，br m)，2.68(3H，d，J＝5.4Hz)，2.49(3H，s)，1.76-1.64(2H，m)，1.16-1.03(1H，m)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，0.58(2H，br d，J＝7.8Hz)，0.36-0.29(2H，m).MS(APCI+)：418.HPLC(条件C)：Rt 4.22min(HPLC纯度98.5％)。
实施例110：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基] 嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001671
按实施例1概述的一般方法，从6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21)和4-(甲基磺酰基)苯胺(Enamine)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.97(1H，s)，8.66(1H，d，J＝1.0Hz)，8.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，bs)，3.5(4H，bs)，3.20(3H，s)，1.62(2H，sextet，J＝7.5Hz)，1.09(1H，m)，0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)：389.2.HPLC(条件A)：Rt3.93min(HPLC纯度99.1％)。
实施例111：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{2-甲基-4-[(甲基氨基) 甲基]苯基}嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001672
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用甲胺(0.25ml，2M，在THF中；0.5mmol)处理，然后用聚合物支持的三乙酰氧硼氢化物(150mg)处理。搅拌15小时后再加一份甲胺(1ml，2M，在THF中；2mmol)。再搅拌24小时后，将混合物过滤，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(1H，s)，8.57(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，s)，7.23-7.18(2H，m)，3.72(2H，s)，3.66-3.39(4H，br m)，2.47(3H，s)，2.40(3H，s)，1.73-1.65(2H，m)，1.15-1.03(1H，m)0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.56(2H，br d，J＝7.7Hz)，0.33-0.28(2H，m).MS(APCI+)：368.HPLC(条件C)：Rt 2.50min(HPLC纯度99.7％)。
实施例112：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基] 嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001681
按实施例1概述的一般方法，从6-(环己基-环丙基甲基-氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体13)和4-(甲基磺酰基)苯胺(Enamine)开始，用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的环己烷洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.98(1H，s)，8.68(1H，d，J＝1.0Hz)，8.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.34(1H，d，J＝1.0Hz)，4.4(1H，m)，3.40(2H，m)，3.20(3H，s)，1.83-1.15(11H，m)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)：429.0.HPLC(条件A)：Rt 4.22min(HPLC纯度97.8％)。
实施例113：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-1H-吲哚-4-基嘧啶-4-羧 酰胺
将6-((环丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酸(中间体21，0.23g；0.98mmol)在DCM(5ml)中的冷溶液(0℃)用DMF(10％DCM溶液1滴)处理，然后用(COCl)2(0.1ml；1.15mmol)处理。0℃搅拌30分钟后，将混合物用1H-吲哚-4-胺(Aldrich，146mg；1.1mmol)和异丙胺(0.5ml；2.9mmol)处理。搅拌过夜，加水，分层。使有机相通过疏水性玻璃料，真空蒸去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含Et2O量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(1H，s)，8.62(1H，s)，8.28(1H，br s)，8.13-8.08(1H，m)，7.42(1H，s)，7.28-7.19(3H，m)，6.77-6.70(1H，m)，3.71-3.35(4H，br m)，1.77-1.63(2H，m)，1.16-1.04(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.33Hz)，0.62-0.51(2H，m)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)：350.HPLC(条件D)：Rt4.04min(HPLC纯度98.6％)。
实施例114：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{2-[2-(二甲基氨基)-2- 氧乙基]-2H-吲唑-5-基}嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001691
将6-[环丙基甲基(丙基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺(实施例45，350mg；1mmol)的DMF(4ml)溶液用碳酸钾(140mg；1mmol)、碘化钾(1mg)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(140mg；1.15mmol)处理。RT搅拌72小时后，将混合物倾入水(20ml)中，RT搅拌1小时。滤出固体，用水洗涤，干燥。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一灰白色固体，同时得到6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{1-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-1H-吲唑-5-基}嘧啶-4-羧酰胺(下面的实施例115)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(1H，s)，8.58(1H，s)，8.42(1H，s)，8.05(1H，s)，7.68(1H，d，J＝9.2Hz)，7.40-7.30(2H，m)，5.26(2H，s)，3.72-3.36(4H，br m)，3.13(3H，s)，3.01(3H，s)，1.75-1.65(2H，m)，1.16-1.03(1H，m)，1.01-0.93(3H，m)，0.64-0.49(2H，m0)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)：436.HPLC(条件C)：Rt 3.38min(HPLC纯度93.6％)。
实施例115：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{1-[2-(二甲基氨基)-2-氧 乙基]-1H-吲唑-5-基}嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001701
从上面描述的合成6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{2-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-2H-吲唑-5-基}嘧啶-4-羧酰胺(实施例114)的反应液中分离出标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，8.58(1H，s)，8.36(1H，s)，8.02(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝8.9，2.0Hz)，7.46(1H，d，J＝8.9Hz)，7.38(1H，s)，5.23(2H，s)，3.80-3.30(4H，br m)，3.09(3H，s)，2.97(3H，s)，1.76-1.63(2H，m)，1.16-1.04(1H，m)，1.01-0.93(3H，m)，0.57(2H，d，J＝7.7Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)：436.HPLC(条件C)：Rt 3.50min(HPLC纯度97.9％)。
实施例116：{5-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]-1H-吲唑-1-基}乙酸
Figure GPA00001018047001702
将2-(5-(6-((环丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(中间体39，106mg；0.24mmol)的乙醇(10ml)溶液用10％NaOH溶液(5ml)处理。RT搅拌2小时后，真空蒸发溶剂至其原体积的1/4，加水(20ml)。将混合物用稀HCl酸化，加DCM(50ml)。RT搅拌30分钟后，经疏水性玻璃料过滤，真空除去溶剂。将所形成的固体用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为一淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(1H，s)，8.71(1H，s)，8.37(1H，s)，8.13(1H，s)，7.81(1H，dd，J＝9.0，1.9Hz)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz)，7.43(1H，brs)，5.29(2H，s)，3.94-3.34(4H，br m)，1.70-1.64(2H，m)，1.20-1.09(1H，m)，1.01-0.90(3H，m)，0.60-0.49(2H，m)，0.43-0.37(2H，m).MS(APCI+)：409.HPLC(条件C)：Rt 3.54min(HPLC纯度93.4％)。
实施例117：N-[1-(2-氨基-2-氧乙基)-1H-吲唑-5-基]-6-[(环丙基甲 基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001711
将6-[环丙基甲基(丙基)氨基]-N-1H-吲唑-5-基嘧啶-4-羧酰胺(实施例45，350mg；1mmol)的DMF(4ml)溶液用碳酸钾(140mg；1mmol)、碘化钾(1mg)和2-溴乙酰胺(160mg；1.16mmol)处理。RT搅拌72小时后，将混合物倾入水(20ml)中，RT搅拌1小时。滤出固体，用水洗涤，干燥。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含MeOH量渐增的EtOAc洗脱，得到标题化合物，为一灰白色固体，同时得到N-[2-(2-氨基-2-氧乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺(下面的实施例118)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.09(1H，s)，8.58(1H，d，J＝1.1Hz)，8.43(1H，d，J＝1.9Hz)，8.11(1H，d，J＝0.9Hz)，7.63(1H，dd，J＝9.0，1.96Hz)，7.43(1H，d，J＝8.95Hz)，7.38(1H，br s)，5.82(1H，s)，5.44(1H，s)，5.06(2H，s)，3.68-3.36(4H，br m)，1.76-1.63(2H，m)，1.16-1.04(1H，m)，0.98(3H，t，J＝7.36Hz)，0.63-0.52(2H，m)，0.36-0.30(2H，m).MS(APCI+)：408.HPLC(条件C)：Rt 3.21min(HPLC纯度98.5％)。
实施例118：N-[2-(2-氨基-2-氧乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-[(环丙基甲 基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001712
从上面描述的合成N-[1-(2-氨基-2-氧乙基)-1H-吲唑-5-基]-6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺(实施例117)的反应液中分离出标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(1H，s)，8.58(1H，s)，8.47(1H，d，J＝1.9Hz)，8.02(1H，s)，7.72(1H，d，J＝9.2Hz)，7.41-7.35(2H，m)，6.53(1H，br s)，5.47(1H，br s)，5.10(2H，s)，3.69-3.38(4H，br m)，1.74-1.66(2H，m)，1.15-1.05(1H，m)，0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，0.57(2H，br d，J＝7.8Hz)，0.35-0.30(2H，m).MS(APCI+)：408.HPLC(条件C)：Rt 3.15min(HPLC纯度99.4％)。
实施例119：3-({4-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基] 卞基}磺酰基)丙酸乙酯
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21，0.2g；0.85mmol)的DCM(5ml)溶液用三乙胺(0.13ml；0.93mmol)和氯甲酸甲酯(0.085ml；1.1mmol)处理。0℃搅拌30分钟后，加3-(4-氨基卞基磺酰基)丙酸乙酯(中间体42，230mg；0.85mmol)。0℃搅拌5分钟、RT搅拌1小时后，加水，使混合物通过疏水性玻璃料，真空蒸去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(1H，s)，8.57(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35(1H，br s)，4.28(2H，s)，4.22-4.12(2H，m)，3.76-3.30(4H，m)，3.20(2H，t，J＝7.5Hz)，2.81(2H，t，J＝7.5Hz)，1.74-1.64(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.15-1.04(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，0.57(2H，br d，J＝7.8Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)：489.HPLC(条件C)：Rt 4.07min(HPLC纯度99.0％)。
实施例120：{5-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基] -2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
Figure GPA00001018047001722
从上面描述的合成2-(5-(6-((环丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(中间体39)的反应液中分离得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.00(1H，s)，8.58(1H，s)，8.46(1H，d，J＝2.0Hz)，8.00(1H，s)，7.70(1H，d，J＝9.2Hz)，7.38(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，5.19(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，3.68-3.36(4H，br m)，1.75-1.65(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.15-1.05(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，0.61-0.52(2H，m)，0.35-0.30(2H，m).MS(APCI+)：437.HPLC(条件C)：Rt4.00min(HPLC纯度96.7％)。
实施例121：{5-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基] -2H-吲唑-2-基}乙酸
Figure GPA00001018047001731
将{5-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(实施例120，90mg；0.20mmol)的乙醇(10ml)溶液用10％NaOH溶液(5ml)处理。RT搅拌2小时后，真空蒸发溶剂至原体积的1/4，加水(20ml)。将混合物用稀HCl酸化，滤出固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为一黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(1H，s)，8.58(1H，s)，8.46(1H，s)，8.01(1H，s)，7.72(1H，d，J＝9.2Hz)，7.42(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.37(1H，brs)5.24(2H，s)，3.71-3.37(4H，m)，1.77-1.62(2H，m)，1.16-1.05(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，0.58(2H，br d，J＝7.7Hz)，0.33(2H，d，J＝5.14Hz).MS(APCI+)：409.HPLC(条件C)：Rt 3.49min(HPLC纯度91.6％)。
实施例122：4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基] -2-氟苯甲酸
Figure GPA00001018047001732
将4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯(中间体25，85mg；0.20mmol)在THF(5ml)和MeOH(5ml)中的溶液用5M NaOH水溶液(198μl；0.99mmol)处理。搅拌40小时后，加1NHCl酸化至pH 3，将溶液真空浓缩，加AcOEt，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到油状残渣，将其用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为一无定形白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.89(1H，s)，8.67(1H，d，J＝1.0Hz)，7.89-7.75(3H，m)，7.33(1H，d，J＝1.0Hz)，4.6(1H，m)，3.40(2H，m)，1.84-1.05(11H，m)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)：413.2.HPLC(条件A)：Rt 4.08min(HPLC纯度100％)。
实施例123：3-{5-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基] -2H-吲唑-3-基}丙酸甲酯
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21，31mg；0.13mmol)的DCM(5ml)溶液用5-氨基-3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(中间体45，5mg；0.11mmol)和聚合物支持的Mukaiyama试剂(300mg)处理。RT搅拌3小时后，将混合物过滤，用水洗涤。使有机相通过疏水性玻璃料，真空蒸去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到5-(6-((环丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯。将此中间体再溶于DCM(2ml)，用TFA(1ml)和水(1滴)处理。RT搅拌3小时后，真空除去溶剂。残渣在DCM和饱和碳酸氢钠溶液中分配。将分离出来的有机相通过玻璃料，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(1H，s)，9.76(1H，s)，8.58(1H，s)，8.37(1H，d，J＝1.9Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.9，1.9Hz)，7.43(1H，d，J＝8.9Hz)，7.39(1H，br s)，3.71(3H，s)，3.63-3.43(4H，m)，3.32(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，1.75-1.65(2H，m)，1.15-1.06(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，0.61-0.53(2H，m)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)：437.HPLC(条件.C)：Rt3.83min(HPLC纯度98.7％)。
实施例124：4-({4-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]苯基}磺酰基)丁酸
Figure GPA00001018047001751
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21，100mg；0.43mmol)的DCM(5ml)冷溶液(0℃)用三乙胺(0.1ml；0.72mmol)氯甲酸甲酯(0.060ml；0.78mmol)处理。0℃搅拌30分钟后，加4-(4-氨基苯基磺酰基)丁酸乙酯(中间体48，125mg；0.46mmol)。0℃搅拌5分钟、RT搅拌1小时后，加水，使化合物通过疏水性玻璃料。真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到4-(4-(6-((环丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)苯基磺酰基)丁酸乙酯。将此中间体再溶于乙醇(3ml)，用10％NaOH溶液(2ml)处理。RT搅拌18小时后，用稀HCl将混合物酸化至pH 3，加EtOAc。有机相真空除去，水相用EtOAc萃取。合并有机萃取物，通过疏水性玻璃料，真空除去溶剂。残渣用二异丙基醚研磨，使其干燥，得到标题化合物，为一灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(1H，s)，8.57(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35(1H，br s)，3.71-3.37(4H，br m)，3.20(2H，t，J＝7.6Hz)，2.54(2H，t，J＝7.0Hz)，2.11-2.01(2H，m)，1.74-1.64(2H，m)，1.16-1.04(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，0.58(2H，br d，J＝7.7Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(APCI+)：461.HPLC(条件C)：Rt 3.68min(HPLC纯度92.0％)。
实施例125：N-1H-苯并咪唑-5-基-6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶 -4-羧酰胺
按实施例1概述的一般方法，从6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21)和5-氨基苯并咪唑(ABCR)开始，用制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.46(1H，s)，10.54(1H，s)，8.64(1H，d，J＝1.0Hz)，8.28(1H，s)，8.19(1H，s)，7.58(2H，s)，7.28(1H，bs)，3.5(4H，bs)，1.62(2H，sextet，J＝7.5Hz)，1.09(1H，m)，0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，0.51-0.48(2H，m)，0.37-0.33(2H，m).MS(ESI+)：351.2.HPLC(条件A)：Rt 2.48min(HPLC纯度100％)。
实施例126：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-1H-吲哚-4-基嘧啶-4-羧 酰胺
Figure GPA00001018047001762
将6-〔环己基(环丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体13，110mg；0.40mmol)的DCM溶液用聚合物支持的Mukaiyama试剂(1.1g)处理，然后用1H-吲哚-4-胺(Aldrich，58.2mg；0.44mmol)处理。RT搅拌72小时后，将混合物过滤，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。使有机相通过疏水性玻璃料，真空蒸去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一白色固体(120mg，77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.33(1H，s)，10.39(1H，s)，8.72(1H，s)，7.85(1H，d，J＝7.6Hz)，7.44-7.40(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.1Hz)，7.15(1H，t，J＝7.9Hz)，6.54(1H，s)，3.52-3.40(2H，m)，1.93-1.70(4H，m)，1.73-1.54(3H，m)，1.52-1.37(2H，m)，1.28-1.15(2H，m)，1.13-0.99(1H，m)，0.62-0.51(2H，m)，0.45-0.39(2H，m).MS(APCI+)：390.HPLC(条件C)：Rt 4.80min(HPLC纯度99.1％)。
实施例127：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-1H-吲唑-4-基嘧啶-4-羧 酰胺
Figure GPA00001018047001771
将6-〔环己基(环丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体13，110mg；0.40mmol)的DCM溶液用聚合物支持的Mukaiyama试剂(1.1g)处理，然后用1H-吲唑-4-胺(Key Organics，58.6mg；0.44mmol)处理。RT搅拌72小时后，将混合物过滤，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。使有机相通过疏水性玻璃料，真空蒸去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(1H，s)，10.23(1H，s)，8.65(1H，s)，8.31(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，s)，7.43(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，3.56-3.25(2H，br s)，1.94-1.80(4H，m)，1.74(1H，d，J＝13.4Hz)，1.63-1.37(5H，m)，1.29-1.09(1H，m)，1.12-1.00(1H，m)，0.59(2H，br d，J＝7.8Hz)，0.41-0.34(2H，m).MS(APCI+)：391.HPLC(条件C)：Rt 4.50min(HPLC纯度98.3％)。
实施例128：N-({4-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氯 基]-3-甲基卞基}-N-甲基甘氨酸
Figure GPA00001018047001772
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体29，100mg；0.28mmol)的DCM(5ml)溶液用2-(甲基氨基)乙酸叔丁酯氢氯化物(227.1mg；1.24mmol)和聚合物支持的碳酸盐(150mg)处理，然后用聚合物支持的三乙酰氧硼氢化物(150mg)处理。搅拌18小时后将混合物过滤，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到2-((4-(6-((环丙基甲基)(丙基)氨基)嘧啶-4-羧酰氨基)-3-甲基卞基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯，无需进一步纯化即可直接使用。残渣收集在DCM(4.5ml)中，加TFA(0.5ml)。RT搅拌2小时后，真空除去溶剂。用稀HCl收集残渣，碱化至pH 3-4析出沉淀。滤出固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(1H，s)，8.66(1H，s)，7.94-7.82(1H，m)，7.38-7.17(3H，m)，3.77(2H，s)，3.71-3.37(4H，m)，3.30(2H，s)，2.39(3H，s)，2.33(3H，s)，1.73-1.59(2H，m)，1.19-1.04(1H，m)，1.02-0.88(3H，m)，0.60-0.47(2H，m)，0.43-0.32(2H，m).MS(APCI+)：426.HPLC(条件C)：Rt2.84min(HPLC纯度91.3％)。
实施例129：3-{5-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]-1H-吲唑-3-基}丙酸
Figure GPA00001018047001781
将3-{5-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-2H-吲唑-3-基}丙酸甲酯(实施例123，20mg；0.05mmol)的乙醇(1ml)溶液用10％NaOH溶液(1ml)处理。RT搅拌2小时后，用稀HCl将混合物酸化至pH3并用EtOAc萃取。合并有机萃取物，通过疏水性玻璃料，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含MeOH量渐增的EtOAc洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，8.56(1H，s)，8.36(1H，s)，7.50-7.30(3H，m)，6.62(1H，br s)，3.68-3.37(4H，br m)，3.32(2H，s)，2.89(2H，s)，1.74-1.64(2H，m)，1.15-1.03(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.31Hz)，0.57(2H，br d，J＝7.70Hz)，0.34-0.29(2H，m).Note：OH not observed.MS(APCI-)：421.HPLC(条件C)：Rt 3.33min(HPLC纯度97.8％)。
实施例130：3-({4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]卞基}磺酰基)丙酸乙酯
Figure GPA00001018047001791
将6-〔环己基(环丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体13，130mg；0.47mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二异丙胺(90mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯40mL；0.52mmol)处理。0℃搅拌15分钟后，加3-(4-氨基卞基磺酰基)丙酸乙酯(中间体42，130mg；0.48mmol)。0℃搅拌30分钟、RT搅拌1小时后，加饱和碳酸氢钠溶液，将混合物搅拌15分钟。加DCM，分层。使有机萃取物通过疏水性玻璃料，真空蒸去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(1H，s)，8.58(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，7.49-7.41(3H，m)，4.27(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，3.48-3.29(2H，m)，3.20(2H，t，J＝7.5Hz)，2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，1.92-1.78(4H，m)，1.78-1.67(1H，m)，1.61-1.37(5H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.22-1.11(1H，m)，1.10-0.97(1H，m，)0.65-0.51(2H，m)，0.39-0.32(2H，m).MS(APCI+)：529.HPLC(条件C)：Rt 4.52min(HPLC纯度98.8％)。
实施例131：4-({4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]苯基}磺酰基)丁酸乙酯
Figure GPA00001018047001792
将6-〔环己基(环丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体13，130mg；0.47mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二异丙胺(90mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(40mL；0.52mmol)处理。0℃搅拌15分钟后，加4-(4-氨基苯基磺酰基)丁酸乙酯(中间体48，130mg；0.48mmol)。0℃搅拌30分钟、RT搅拌1小时后，加饱和碳酸氢钠溶液，将混合物搅拌15分钟。加DCM，分层。使有机萃取物通过疏水性玻璃料，真空蒸去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(1H，s)，8.59(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.43(1H，s)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，3.49-3.29(2H，br m)，3.22-3.16(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7.1Hz)，2.09-1.98(2H，m)，1.93-1.78(4H，m)，1.78-1.68(1H，m)，1.54-1.37(5H，m)，1.23(3H，t，J＝7.14Hz)，1.21-1.12(1H，m)，1.11-0.96(1H，m)，0.65-0.52(2H，m)，0.41-0.33(2H，m).MS(APCI+)：529.HPLC(条件C)：Rt4.66min(HPLC纯度96.3％)。
实施例132：4-({4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]苯基}磺酰基)丁酸
Figure GPA00001018047001801
将4-({4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]苯基}磺酰基)丁酸乙酯(实施例131，80mg；0.16mmol)的THF(5ml)溶液用10％NaOH溶液(20ml)处理。RT搅拌45分钟后，将混合物冷却至0℃，用浓HCl酸化，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，通过疏水性玻璃料，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含MeOH量渐增的DCM洗脱，得到标题化合物，为一白色固体(65mg，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.28(1H，s)，8.58(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，s)，3.51-3.30(2H，br s)3.20(2H，t，J＝7.6Hz)，2.54(2H，t，J＝7.0Hz)，2.11-2.00(2H，m)，1.93-1.78(5H，m)，1.74(1H，d，J＝13.7Hz)，1.57-1.37(4H，m)，1.26-1.12(1H，m)，1.04(1H，s)，0.59(2H，br s)，0.40-0.34(2H，m).(APCI+)：501.HPLC(条件C)：Rt 4.18min(HPLC纯度98.9％)。
实施例133：3-({4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]卞基}磺酰基)丙酸
将3-({4-[({6-[环己基(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}磺酰基)丙酸乙酯(实施例130，130mg；0.25mmol)的THF(5ml)溶液用浓HCl处理。RT搅拌24小时、45℃搅拌24小时后，将溶剂真空蒸发至一半体积，混合物用EtOAc萃取。合并有机萃取物，用水洗涤，通过疏水性玻璃料，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含MeOH量渐增的DCM洗脱，得到标题化合物，为一白色固体(75mg，77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(1H，s)，8.70(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，s)，4.54(2H，s)，3.49-3.26(4H，m)，2.69(2H，t，J＝7.4Hz)，1.91-1.71(4H，m)，1.72-1.53(3H，m)，1.52-1.34(2H，m)，1.30-1.16(1H，m)，1.12-0.97(1H，m)，0.62-0.50(2H，m)，0.44-0.37(2H，m).MS(APCI+)：501.HPLC(条件C)：Rt 4.08min(HPLC纯度98.4％)。
实施例134：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-1H-吲唑-4-基-嘧啶-4- 羧酰胺
Figure GPA00001018047001812
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21，30mg；0.98mmol)的DCM(5ml)溶液用聚合物支持的Mukaiyama试剂(400mg)和三乙胺(0.41ml；2.9mmol)处理，然后用1H-吲唑-4-胺(Key Organics，150mg；1.12mmol)处理。RT搅拌72小时后，将混合物过滤，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。使有机相通过疏水性玻璃料，真空蒸去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.48(1H，s)，10.20(1H，s)，8.64(1H，s)，8.30(1H，s)，8.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.47-7.39(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，3.73-3.37(4H，br m)，1.77-1.65(2H，m)，1.16-1.05(1H，m)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，0.58(2H，br d，J＝7.7Hz)，0.36-0.29(2H，m).MS(APCI+)：351.HPLC(条件C)：Rt 3.88min(HPLC纯度93.5％)。
实施例135：3-({4-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基) 氨基]卞基}磺酰基)丙酸
Figure GPA00001018047001821
将3-({4-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]卞基}磺酰基)丙酸乙酯(实施例119，120mg，0.25mmol)的THF(5ml)溶液用浓HCl(2ml)处理。RT搅拌48小时后再加一份浓HCl(5ml)。再搅拌72小时后，将溶剂真空蒸发至一半体积，混合物用EtOAc萃取。合并有机萃取物，用水洗涤，通过疏水性玻璃料，真空除去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含MeOH量渐增的DCM洗脱，得到标题化合物，为一白色固体(90mg，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.62(1H，br s)，10.66(1H，s)，8.67(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，s)，4.54(2H，s)，3.75-3.42(4H，br m)，3.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73-2.64(2H，m)，1.72-1.59(2H，m)，1.18-1.07(1H，m)，1.01-0.90(3H，m)，0.59-0.48(2H，m)，0.41-0.34(2H，m).MS(APCI+)：459.HPLC(条件C)：Rt 3.55min(HPLC纯度98.4％)。
实施例136：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-[4-(4-甲基-4H-1，2，4-三 唑-3-基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001822
将6-〔环己基(环丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体13，100mg；0.36mmol)的DCM(4ml)溶液用聚合物支持的Mukaiyama试剂(400mg)处理，然后用三乙胺(0.41ml；2.9mmol)和4-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯胺(Maybridge，63.2mg；0.36mmol)处理。RT搅拌24小时后，将混合物过滤，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。使有机相通过疏水性玻璃料，真空蒸去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.16(1H，s)，8.60(1H，s)，8.21(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz)，7.45(1H，s)，3.79(3H，s)，3.39(2H，s)，3.22-3.13(1H，m)，1.86-1.10(11H，m)，0.59(2H，d，J＝7.9Hz)，0.40-0.34(2H，m).MS(ESI+)：432.HPLC(条件C)：Rt 3.66min(HPLC纯度99.4％)。
实施例137：6-[环己基(环丙基甲基)氨基]-N-[4-(4-(1H-1，2，4-三唑-1- 基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001831
将6-〔环己基(环丙基甲基)氨基〕嘧啶-4-羧酸(中间体13，100mg；0.36mmol)的DCM(4ml)溶液用聚合物支持的Mukaiyama试剂(400mg)处理，然后用三乙胺(100mL；0.73mmol)和4-((1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯胺(Maybridge，63.2mg；0.36mmol)处理。RT搅拌24小时后，将混合物过滤，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。使有机相通过疏水性玻璃料，真空蒸去溶剂。残渣用柱色谱法(硅胶)纯化、以含EtOAc量渐增的石油醚洗脱，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，8.58(1H，s)，8.05(1H，s)，7.98(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，5.33(2H，s)，3.65-3.05(3H，m)，1.85-1.65(5H，m)，1.64-1.38(5H，m)，1.15(1H，m)，0.58(2H，d，J＝7.9Hz)，0.36(2H，m).MS(ESI+)：432.HPLC(条件C)：Rt4.06min(HPLC纯度98.6％)。
实施例138：1-{4-[({6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-基}羰基)氨 基]-3-甲基卞基}哌啶-4-羧酸
Figure GPA00001018047001841
于搅拌下，将哌啶-4-羧酸甲酯(Aldrich，41.1μL；0.3mmol)加到6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体29，100mg；0.27mmol)的THF(4mL)溶液中。搅拌30分钟后加入三乙酰氧硼氢化钠(87mg；0.41mmol)，将反应液搅拌18小时。再加入三乙酰氧硼氢化钠(174mg；0.82mmol)，将混合物再搅拌18小时。蒸去THF。残渣悬浮于DCM(5ml)，用水(2ml)洗涤，通过疏水性玻璃料。收集有机相，蒸发得到无色油状产物(130mg)。将此油状物溶于THF(2mL)，加氢氧化锂(30mg；1.25mmol)的水(1mL)溶液，将混合物搅拌18小时。反应液40℃加热2小时，然后蒸去溶剂。将残渣溶于水(1ml)，用HCl(2N)调节至pH 5。滤集无色沉淀，用冰水洗涤，真空干燥，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，105℃)δ10.0(1H，br s)，8.51(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35(3H，m)，3.91(2H，br s)，3.52(2H，t，J＝7.4Hz)，3.40(2H，d，J＝6.5Hz)，3.40-2.40(6H，m)，2.35(3H，s)，1.90(4H，m)，1.75-1.67(2H，m)，1.10(1H，m)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，0.55(2H，m)，0.45(2H，m).MS(ESI+)：466.HPLC(条件C)：Rt 2.43min(HPLC纯度98.1％).
实施例139：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-[[(2R)-2-(甲氧基 甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
于搅拌下，将(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(Merck，37.1mL；0.3mmol)加到6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体29，52.9mg；0.15mmol)的DCM(1ml)溶液中，搅拌30分钟后加入三乙酰氧硼氢化钠(95.4mg；0.45mmol)，将反应液搅拌18小时。用DCM(6ml)稀释反应液，用水(2ml)洗涤，通过疏水性玻璃料。收集有机相，蒸发得到无色油状产物。将此粗产物溶于甲醇化HCl并加到SCX柱上。用甲醇、然后用NH3甲醇液洗脱产物，蒸发得到标题化合物，为一无色油状物(57mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，8.57(1H，d，J＝1.1Hz)，8.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，s)，7.21(2H，d，J＝7.7Hz)，4.05(1H，d，J＝13.0Hz)，3.53-3.28(11H，m)，2.97-2.91(1H，m)，2.75-2.65(1H，m)，2.39(3H，s)，2.26-2.15(1H，m)，1.99-1.86(1H，m)，1.75-1.60(4H，m)，1.09(1H，d，J＝8.9Hz)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.56(2H，d，J＝7.8Hz)，0.34-0.28(2H，m).MS(ESI+)：452.HPLC(条件C)：Rt 2.56min(HPLC纯度99.7％)。
实施例140：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N{4-[(4-羟基哌啶-1-基) 甲基]-2-甲基苯基}嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001851
于搅拌下，将4-哌啶醇(Aldrich，30.3mL；0.3mmol)加到6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体29，52.9mg；0.15mmol)的DCM(1ml)溶液中，搅拌30分钟后加入三乙酰氧硼氢化钠(95.4mg；0.45mmol)，将反应液搅拌18小时。用DCM(6ml)稀释反应液，用水(2ml)洗涤，通过疏水性玻璃料。收集有机相，蒸发得到无色油状产物。将此粗产物溶于甲醇化HCl并加到SCX柱上。用甲醇、然后用NH3甲醇液洗脱产物，蒸发得到标题化合物，为一无色油状物(59mg，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(1H，s)，8.57(1H，d，J＝1.1Hz)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.37(1H，s)，7.19(2H，d，J＝9.3Hz)，3.74-3.66(1H，m)，3.53(4H，s)，3.46(2H，s)，2.81-2.71(2H，m)，2.40(3H，s)，2.15(2H，t，J＝10.7Hz)，1.93-1.84(2H，m)，1.80-1.35(5H，m)，1.09(1H，s)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.56(2H，d，J＝7.8Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(ESI+)：438.HPLC(条件C)：Rt 2.37min(HPLC纯度98.5％)。
实施例141：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-{[3-(羟基甲基)哌啶 -1-基)甲基}-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001861
于搅拌下，将3-哌啶甲醇(Aldrich，33.7mL；0.3mmol)加到6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体29，52.9mg；0.15mmol)的DCM(1ml)溶液中，搅拌30分钟后加入三乙酰氧硼氢化钠(95.4mg；0.45mmol)，将反应液搅拌18小时。用DCM(6ml)稀释反应液，用水(2ml)洗涤，通过疏水性玻璃料。收集有机相，蒸发得到无色油状产物。将此粗产物溶于甲醇化HCl并加到SCX柱上。用甲醇、然后用NH3甲醇液洗脱产物，蒸发得到标题化合物，为一无色油状物(59mg，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(1H，s)，8.57(1H，d，J＝1.1Hz)，8.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，s)，7.18(2H，d，J＝10.4Hz)，3.65-3.45(8H，m)，2.77(1H，d，J＝10.9Hz)，2.58(1H，m)，2.39(3H，s)，2.20(1H，s)，2.10(1H，s)，1.79-1.51(7H，m)，1.20(1H，m)，1.09(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.56(2H，d，J＝7.7Hz)，0.34-0.28(2H，m).MS(ESI+)：452.HPLC(条件C)：Rt 2.41min(HPLC纯度98.7％)。
实施例142：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-{4-[(3-羟基吡咯烷-1- 基)甲基]-2-甲基苯基}嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001862
于搅拌下，将3-吡咯烷醇(Aldrich，24.9mL；0.3mmol)加到6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体29，52.9mg；0.15mmol)的DCM(1ml)溶液中，搅拌30分钟后加入三乙酰氧硼氢化钠(95.4mg；0.45mmol)，将反应液搅拌18小时。用DCM(6ml)稀释反应液，用水(2ml)洗涤，通过疏水性玻璃料。收集有机相，蒸发得到无色油状产物。将此粗产物溶于甲醇化HCl并加到SCX柱上。用甲醇、然后用NH3甲醇液洗脱产物，蒸发得到标题化合物，为一无色油状物(61mg；96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(1H，s)，8.57(1H，d，J＝1.1Hz)，8.21(1H，d，J＝8.6Hz)，7.37(1H，s)，7.12(2H，m)，3.59(2H，s)，3.53(4H，s)，3.39(4H，s)，2.39(3H，s)，2.12(2H，m)，1.67(2H，m)，1.09(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.56(2H，d，J＝7.8Hz)，0.32(2H，m).MS(ESI+)：394.HPLC(条件C)：Rt 2.40min(HPLC纯度99.1％)。
实施例143：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1- 基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001871
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二异丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)处理。0℃搅拌15分钟后，加3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(Maybridge，108mg；0.67mmol)。将混合物搅拌72小时。蒸去溶剂，用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.16(1H，s)，8.60(2H，d，J＝18.1Hz)，8.37(1H，s)，8.11(1H，s)，7.68-7.64(1H，m)，7.53-7.48(2H，m)，7.36(1H，s)，3.54(4H，s)，1.75-1.65(2H，m)，1.10(1H，s)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，0.58(2H，d，J＝7.7Hz)，0.36-0.30(2H，m).MS(ESI+)387.HPLC(条件C)Rt 3.77min(HPLC纯度99.9％)。
实施例144：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1- 基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001872
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二异丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)处理。0℃搅拌15分钟后，加3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(Maybridge，117mg；0.67mmol)。将混合物搅拌72小时。蒸去溶剂，用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.11(1H，s)，8.57(1H，s)，7.98(1H，t，J＝2.1Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.35(1H，s)，7.09-7.02(3H，m)，3.53(4H，s)，2.43(3H，s)，1.76-1.64(2H，m)，1.09(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，0.57(2H，d，J＝7.7Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(ESI+)391.HPLC(条件C)Rt 2.33min(HPLC纯度99.8％)。
实施例145：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[4-(1H-1，2，4-三唑-1- 基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001881
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二异丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)处理。0℃搅拌15分钟后，加4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯胺(Maybridge，117mg；0.67mmol)。将混合物搅拌72小时。蒸去溶剂，用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.02(1H，s)，8.56(1H，d，J＝1.1Hz)，8.06(1H，s)，7.98(1H，s)，7.83-7.75(2H，m)，7.35-7.28(3H，m)，5.33(2H，s)，3.52(4H，s)，1.76-1.65(2H，m)，1.01(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.57(2H，d，J＝7.7Hz)，0.34-0.28(2H，m).MS(ESI+)392.HPLC(条件C)Rt 3.46min(HPLC纯度99.4％)。
实施例146：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[4-(1H-1，2，4-三唑-1- 基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001891
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二异丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)处理。0℃搅拌15分钟后，加4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(Maybridge，108mg；0.67mmol)。将混合物搅拌72小时。蒸去溶剂，用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(1H，s)，8.56(2H，d，J＝13.9Hz)，8.11(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(1H，s)，3.53(4H，s)，1.75-1.65(2H，m)，1.10(1H，s)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，0.58(2H，d，J＝7.7Hz)，0.35-0.30(2H，m).MS(ESI+)378.HPLC(条件C)Rt3.70min(HPLC纯度99.8％)。
实施例147：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[4-(1H-咪唑-1-基甲基) 苯基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001892
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二异丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)处理。0℃搅拌15分钟后，加4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯胺(Maybridge，117mg；0.67mmol)。将混合物搅拌72小时。蒸去溶剂，用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.01(1H，s)，8.56(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.2Hz)，7.55(1H，s)，7.35(1H，s)，7.19(2H，d，J＝8.2Hz)，7.09(1H，s)，6.91(1H，s)，5.11(2H，s)，3.52(4H，s)，1.75-1.60(2H，m)，1.08(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，0.57(2H，d，J＝7.7Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(ESI+)391.HPLC(条件C)Rt 2.32min(HPLC纯度99.7％)。
实施例148：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[3-(1H-吡唑-1-基甲基) 苯基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001901
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二异丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)处理。0℃搅拌15分钟后，加3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯胺(Flrochem，117mg；0.67mmol)。将混合物搅拌72小时。蒸去溶剂，用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.97(1H，s)，8.55(1H，d，J＝1.1Hz)，7.69(2H，d，J＝9.6Hz)，7.57(1H，d，J＝1.8Hz)，7.43(1H，d，J＝2.3Hz)，7.35(2H，t，J＝7.7Hz)，6.99(1H，d，J＝7.6Hz)，6.30(1H，t，J＝2.1Hz)，5.35(2H，s)，3.52(4H，s)，1.74-1.63(2H，m)，1.08(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.56(2H，d，J＝7.7Hz)，0.34-0.28(2H，m).MS(ESI+)391.HPLC(条件C)Rt 3.93min(HPLC纯度99.4％)。
实施例149：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基] 嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001902
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二异丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)处理。0℃搅拌15分钟后，加3-(1H-吡唑-3-基)苯胺(Apollo，107mg；0.67mmol)。将混合物搅拌72小时。蒸去溶剂，用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(1H，br s)，8.58(1H，s)，8.19(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(1H，d，J＝2.3Hz)，7.57(1H，d，J＝7.7Hz)，7.49-7.34(2H，m)，6.67(1H，d，J＝2.3Hz)，3.53(4H，s)，1.75-1.63(2H，m)，1.09(1H，s)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，0.57(2H，d，J＝7.7Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(ESI-)375.HPLC(条件C)Rt3.75min(HPLC纯度99.9％)。
实施例150：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[4-(2-氧-1，3-噁唑烷-4- 基)甲基]苯基}嘧啶-4-羧酰胺
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二异丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)处理。0℃搅拌15分钟后，加4-[(2-氧-1，3-噁唑烷-4-基)甲基]苯胺(Specs，130mg；0.67mmol)。将混合物搅拌72小时。蒸去溶剂，用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.98(1H，s)，8.57(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.1Hz)，5.02(1H，s)，4.49(1H，t，J＝8.3Hz)，4.20-4.06(2H，m)，3.52(4H，s)，2.93-2.80(2H，m)，1.74-1.64(2H，m)，1.08(1H，s)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，0.56(2H，s)，0.34-0.29(2H，m).MS(ESI+)410.HPLC(条件C)Rt 3.48min(HPLC纯度99.5％)。
实施例151：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基) 嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001912
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二异丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)处理。0℃搅拌15分钟后，加3-氟-4-吗啉-4-基苯胺(Bionet，132mg；0.67mmol)。将混合物搅拌72小时。蒸去溶剂，用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.91(1H，s)，8.55(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝14.1，2.1Hz)，7.33(2H，d，J＝7.8Hz)，6.94(1H，t，J＝8.9Hz)，3.90-3.86(4H，m)，3.52(4H，s)，3.08(4H，t，J＝4.4Hz)，1.74-1.64(2H，m)，1.08(1H，s)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，0.56(2H，d，J＝7.8Hz)，0.31(2H，d，J＝5.3Hz).MS(ESI+)414.HPLC(条件C)Rt 4.28min(HPLC纯度99.5％)。
实施例152：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1- 基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001921
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二异丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)处理。0℃搅拌15分钟后，加3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯胺(Maybridge，117mg；0.67mmol)。将混合物搅拌72小时。蒸去溶剂，用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.01(1H，s)，8.56(1H，s)，8.10(1H，s)，7.99(1H，s)，7.83(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.2Hz)，7.44-7.32(2H，m)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)，5.37(2H，s)，3.52(4H，s)，1.76-1.59(2H，m)，1.08(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，0.57(2H，d，J＝7.9Hz)，0.35-0.29(2H，m).MS(ESI+)392.HPLC(条件C)Rt 3.46min(HPLC纯度97.8％)。
实施例153：6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-[3-咪唑-1-基甲基)苯基] 嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001922
将6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酸(中间体21，112mg；0.45mmol)的DCM冷溶液(0℃)用二异丙基乙胺(78.4mL；0.52mmol)和氯甲酸甲酯(36.2mL；0.47mmol)处理。0℃搅拌15分钟后，加3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯胺(Maybridge，117mg；0.67mmol)。将混合物搅拌72小时。蒸去溶剂，用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为一白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(1H，s)，8.56(1H，s)，7.72(1H，s)，7.67-7.56(2H，m)，7.40-7.32(2H，m)，7.11(1H，s)，6.96-6.89(2H，m)，5.14(2H，s)，3.52(4H，s)，1.74-1.64(2H，m)，1.09(1H，s)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，0.57(2H，d，J＝7.8Hz)，0.34-0.29(2H，m).MS(ESI+)391.HPLC(条件C)Rt 2.33min(HPLC纯度95.7％)。
实施例154：N-[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-甲基苯基]-6-[(环丙基甲 基)(丙基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺
Figure GPA00001018047001931
于搅拌下，将氮杂环丁烷(Aldrich，17.1mg；0.3mmol)加到6-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-N-(4-(甲酰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-羧酰胺(中间体29，52.9mg；0.15mmol)的DCM(1mL)溶液中。搅拌30分钟后加入三乙酰氧硼氢化钠(95.4mg；0.45mmol)，将反应液搅拌18小时。用DCM(6ml)稀释反应液，用水(2ml)洗涤，通过疏水性玻璃料。收集有机相，蒸发得到无色油状产物。将此粗产物溶于甲醇化HCl并加到SCX柱上。用甲醇、然后用NH3甲醇液洗脱产物，蒸发得到标题化合物，为一无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(1H，s)，8.57(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，s)，7.22-7.15(2H，m)，3.59(2H，s)，3.53(4H，br s)，3.31(4H，t，J＝7.1Hz)，2.39(3H，s)，2.12(2H，m)，1.67(2H，m)，1.09(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，0.56(2H，d，J＝7.7Hz)，0.32(2H，m).MS(ESI+)394.HPLC(条件C)Rt 2.40min(HPLC纯度99.1％)。
实施例155：体外受体结合试验：
从表达S1P1或S1P3的CHO细胞制备膜，用于配体和35S-GTPγS结合研究。将细胞悬浮于缓冲液A(50mM TRIS，pH 7.4，2mM EDTA，250mM蔗糖)和1×完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche)中，于4℃氮气减压下用细胞破碎装置(Parr Instrument)破碎细胞。于4℃、1000RPM离心10分钟后，将上清液悬浮于缓冲液A，再于4℃、19000RPM离心60分钟。然后将沉淀块悬浮于缓冲液B(10mM HEPES，pH 7.4，1mM EDTA，250mM蔗糖)和1×完全无EDTA蛋白酶抑制剂混合物中，用potter制成匀浆。将膜快速在液氮中冷冻，储存于-80℃。将[33P]鞘氨醇1-磷酸(3000Ci/mmol；American Radiolabeled Chemicals，Inc.)加到用DMSO配制的受试化合物中。在96孔板上加入膜和WGA SPA珠(GE Healthcare)，使最终体积100μl中含有测试浓度为25pM或10pM(分别对应于S1P1或S1P3)的[33P]鞘氨醇1-磷酸，50mM HEPES，pH 7.5，5mM MgCl2，100mM NaCl，0.4％无脂肪酸BSA，1-5μg/孔蛋白和100μg/孔WGA SPA珠。于室温下在振荡器上进行60分钟结合，在PerkinElmer 1450 MicroBeta计数器上测定结合的放射活性，减去有1000倍过量未标记S1P存在下的残余放射活性，计算出特异性结合。用GraphPad Prism程序分析结合数据。
35S-GTPγS结合的测定：在装有180μl测试缓冲液(20mM HEPES，pH7.4，10mM MgCl2，2μg/孔Saponin，0.2％无脂肪酸BSA)、140mM NaCl和1.7μM GDP以及用DMSO稀释的受试化合物的96孔Scintiplates(PerkinElmer)的孔中加入如上所述制得的膜(1-10μg蛋白)，进行孵育。加入以测试缓冲液配制的20μl 1.5nM[35S]-GTPγS(1100Ci/mmol；GEHealthcare)则试验开始。在振荡器上30℃孵育60分钟后，将板于2000RPM离心10分钟。弃去上清液，在PerkinElmer 1450 MicroBeta计数器上测定膜结合的放射活性。将三个平行试验样品的数据平均，表示为对应于无化合物存在时对S1P激活的应答百分率(n＝2)。
上述试验中测定的本说明书实施例化合物的潜在选择性S1P1受体激动剂活性胜于S1P3受体激动剂活性，证明它们具有作为免疫调节剂的实用性。特别是，用上述35S-GTPγS结合试验中所评估的对S1P1受体的EC50与对S1P3受体的EC50之比判断出本说明书实施例化合物对S1P1受体比对S1P3受体更具有选择性。
Figure GPA00001018047001951
Figure GPA00001018047001961
Figure GPA00001018047001971
Figure GPA00001018047001981
Figure GPA00001018047002021
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Figure GPA00001018047002101
Figure GPA00001018047002131
Figure GPA00001018047002141
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Figure GPA00001018047002161
Figure GPA00001018047002171
Figure GPA00001018047002181
Figure GPA00001018047002191
Figure GPA00001018047002201
Figure GPA00001018047002211
Figure GPA00001018047002221
实施例156：评估S1P激动剂体内效应的动物模型S1P激动剂引起 的小鼠淋巴细胞减少模型
雌性57BL/6小鼠(Elevage Janvier)(8周龄)口服接受S1P激动剂。给药后2-120小时，在异氟烷麻醉下对肝素化(100IU/kg，ip)小鼠心内或眶后穿刺取血样。用Beckman/Coulter计数器作白细胞(淋巴细胞和中性白细胞)计数。通过红细胞和血小板计数评估血样的质量。
MOG引起的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型
在9周龄雌性小鼠(C57BL/6，Elevage Janvier)上通过抗MOG免疫接种引起EAE。小鼠经腹腔注射途径接受Pertussis毒素(Alexis，300ng/小鼠，200μl，以PBS配制)及背部皮下注射以弗氏完全佐剂(DIFCO)配制的含MOG35-55肽(NeoMPS，200μg/小鼠)、结核分枝杆菌(0.25mg/小鼠)的乳剂100μl。两天后，再腹腔注射Pertussis毒素(Alexis，300ng/小鼠，200μl，以PBS配制)。引起EAE后，将小鼠每天称重，用评定麻痹(尾巴、后肢和前肢)、失禁和死亡的15分临床评分对神经损伤进行定量。
临床评分
-1-尾巴
        -分数＝0    正常小鼠运动时尾巴保持直立；
        -分数＝1    如果尾巴末端松弛，有落下趋势；
        -分数＝2    如果尾巴完全松弛，拖在桌子上。
-2-后肢
        -分数＝0    正常小鼠步态有力，脚爪不拖；
        -分数＝1    如下测试中有任何一项为阳性：
            -a-翻转试验：将尾巴抓在拇指和食指之间，使动物翻
               身，观察它自己翻回正常姿势的时间。健康小鼠会
               立即自己翻回来。有延搁提示后肢软弱。
            -b-将小鼠放在金属丝笼顶部，观察它从一边爬到另一
               边。如果一个或两个后肢经常掉落在金属丝之间，
               则认为有部分麻痹。
        -分数＝2    前两个试验均为阳性。
        -分数＝3    一个或两个后肢显示麻痹症状，但仍有某
            些运动，例如动物在使其离开前可短时间抓住和保持
            在金属丝笼顶部的下面。
        -分数＝4    当两条后腿均麻痹时，小鼠在移动时拖着
            这两条腿。
-3-前肢
        -分数＝0    正常小鼠活跃地用前爪抓攀和行走及保持
            头部直立。
        -分数＝1    可行走但由于一个或两个脚爪软弱，例如
             小鼠抓金属丝笼顶部下方困难被认为是前爪软弱，另
             一个软弱症状是头部下垂。
        -分数＝2    当一个前肢麻痹时，小鼠不能抓攀，并转
             向麻痹侧的前肢，此时头部也失去大部分肌张力。
        -分数＝3    小鼠不能移动，够不着食物和水。
-4-膀胱
        -分数＝0    正常小鼠完全控制其膀胱。
        -分数＝1    当小鼠身体后部被尿浸湿时被认为失禁。
-5-死亡
        -分数＝15。
将上面各类相加，测得每个动物的最终分数。存活动物的最大分数是10。
第12天(麻痹的第一批症状出现)，按临床评分和失重将小鼠分层分入实验组(n＝10)。半治愈治疗始于第14天。
下面的实施例涉及药物组合物。
实施例A：注射小瓶
将100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠用3L双蒸水配成溶液，用2N盐酸调节至pH 6.5，灭菌过滤，转入注射小瓶，在无菌条件下冷冻干燥及在无菌条件下密封。每个注射小瓶包含5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I活性成分和100g大豆卵磷脂、1400g可可豆脂的混合物融化，倾入模子中使其冷却。每个栓剂包含20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
将1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯札氯铵用940ml双蒸水配制溶液剂。调节pH至6.8，调整溶液量为1L，辐照灭菌。此溶液剂可以滴眼剂的形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg式I活性成分与99.5g凡士林于无菌状态进行混合。
实施例E：片剂
用常规方法将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压成片剂，使每片包含10mg活性成分。
实施例F：包衣片
与实施例E类似地压片，接着以常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄耆质和染料包衣。
实施例G：胶囊剂
将2kg式I活性成分用常规方法装入硬明胶胶囊，使每个胶囊包含20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I活性成分用60L双蒸水中配成溶液，灭菌过滤，转入安瓿中，于无菌条件下冷冻干燥及于无菌条件下密封。每个安瓿包含10mg活性成分。

Claims (14)

1.式(I)化合物：
Figure FPA00001018046900011
其中
X为NRaRb、SRb或Hal，
Ra为H或A，
Rb为A，
A为具有1-12个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或几个(较佳为1-7个)H原子可被Hal、OR3、COOR3、CN或N(R3)2取代，其中一个或几个(较佳为1-7个)非相邻的CH2-基可被O、NR3、S或SO2和/或被-CH＝CH-基取代，或表示为具有3-7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，
Hal为F、Cl、Br或I，
W为C＝O、C＝S、SO2或SO，
Q为NR3、-O-或-S-，
R为H、A、Ar、Het，
Ar表示具有6-14个碳原子的单环或双环、饱和或不饱和或芳香族的碳环，可以是未取代的或可被如下基团一取代、二取代或三取代：Hal、A、OR3、-[C(R3)2]n-OR3、N(R3)2、-[C(R3)2]n-N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CF3、OCF3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-环烷基、-[C(R3)2]n-CON(R3)2、-[C(R3)2]n-COOR3、-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-CO2R3、-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-OR3、-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3、-SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-CO2R3、-[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3、-SO2-[C(R3)2]n-OR3、-SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-OR3、-[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-OR3、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SO2N(R3)A、SOA、SONR3A或SO2A，和/或-O[C(R3)2]n-COOR3，
Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和或不饱和或芳香族的杂环，可以是未取代的或可被如下基团一取代、二取代或三取代：Hal，A，OR3，-[C(R3)2]n-OR3，N(R3)2，-[C(R3)2]n-N(R3)2，NO2，CN，COOR3，CF3，OCF3，CON(R3)2，NR3COA，NR3CON(R3)2，-[C(R3)2]n-Het，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-cycloalkyl，-[C(R3)2]n-CON(R3)2，-[C(R3)2]n-COOR3，-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-CO2R3，-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-OR3，-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3，-SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-CO2R3，-[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3，-SO2-[C(R3)2]n-OR3，-SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-OR3，-[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-OR3，NR3CON(R3)2，NR3SO2A，COR3，SO2N(R3)2，SO2N(R3)A，SOA，SONR3A或SO2A，和/或-O[C(R3)2]n-COOR3，
R1表示H或A
R2表示H，A或Hal，
R3为H或A
n为0，1，2，3，4，5，6，7或8，
及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体，盐和立体异构体，包括它们以各种比例组成的混合物。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中X表示NRaRb或ORb，W为CO，Q为NR3，R1和R2为H。
3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R为Ar或Het。
4.如权利要求3所述的式(I)化合物，其中Ar表示如下基团之一：
Figure FPA00001018046900031
Figure FPA00001018046900041
Figure FPA00001018046900051
Figure FPA00001018046900061
Figure FPA00001018046900071
Figure FPA00001018046900081
Figure FPA00001018046900091
其中m为1、2或3，n为0、1、2或3，R3和A为权利要求1所定义的。
5.如权利要求3所述的式(I)化合物，其中Het表示如下基团之一：
Figure FPA00001018046900111
Figure FPA00001018046900121
Figure FPA00001018046900131
Figure FPA00001018046900141
Figure FPA00001018046900151
其中m为1、2或3，n为0、1、2或3，R3为权利要求1所定义的。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物，所述化合物为如下组I-1至中间体39：
Figure FPA00001018046900171
Figure FPA00001018046900181
Figure FPA00001018046900191
Figure FPA00001018046900201
Figure FPA00001018046900211
Figure FPA00001018046900221
Figure FPA00001018046900231
Figure FPA00001018046900241
Figure FPA00001018046900251
Figure FPA00001018046900261
Figure FPA00001018046900271
Figure FPA00001018046900281
Figure FPA00001018046900291
Figure FPA00001018046900301
Figure FPA00001018046900341
Figure FPA00001018046900351
Figure FPA00001018046900361
Figure FPA00001018046900381
Figure FPA00001018046900391
及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体，盐和立体异构体，包括它们以各种比例组成的混合物。
7.权利要求1-6中一个或几个权利要求所述式(I)化合物的制备方法，其特征在于：
a)将式A化合物
Figure FPA00001018046900401
其中R1，R2，W，Q，R定义如权利要求1，L是离去基团，与式XH所示化合物反应，其中X定义如权利要求1，
或
b)将式B化合物
Figure FPA00001018046900402
其中X、R1、R2和W定义如权利要求1，T为OH、OA、Cl、Br或另一个离去基团，与HNR3R、HOR或HSR进行反应，其中R和R3如权利要求1，
和/或任选地用本领域已知的方法将基团R1和/或R2转化为不同的R1和R2基团，
和/或将式(I)所示一种碱或酸转化为它的一种盐。
8.权利要求1-6中一个或几个权利要求所述式(I)化合物的制备方法，其特征在于：
a)将式C所示化合物
Figure FPA00001018046900403
其中X、R2、W、Q、R定义如权利要求1，在合适的催化剂和合适的碱存在下进行氢化。
9.一种药物组合物，包含至少一种权利要求1-6之一所述化合物和/或其药用衍生物、互变异构体，盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们以各种比例组成的混合物，以及可任选地包含赋形剂和/或佐剂。
10.一种系列或药盒，由以下独立包装的物质组成：
(a)有效量的权利要求1-6中一个或几个所述的化合物，和/或其药用衍生物、互变异构体，盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们以各种比例组成的混合物；及
(b)有效量的另一种药物活性成分。
11.权利要求1-6中一个或几个所述的化合物及其药用衍生物、互变异构体，盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们以各种比例组成的混合物，在制备治疗和/或预防鞘氨醇1-磷酸相关疾病的药物上的应用。
12.权利要求1-6、7和8中一个或几个所述的化合物及其药用衍生物、互变异构体，盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们以各种比例组成的混合物，在制备治疗和/或预防免疫调节异常的药物上的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其中所述免疫调节异常是自身免疫性或慢性炎症性疾病，选自以下组：系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬变、眼葡萄膜炎、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、Crohn′s疾病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、肉状瘤病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、Wegener′s肉芽肿病、鱼鳞病、Graves眼病和哮喘。
14.如权利要求12所述的应用，其中所述免疫调节异常是骨髓或器官移植排斥反应或移植物抗宿主病。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103408501A (zh) * 2013-08-14 2013-11-27 合肥医工医药有限公司 苄基嘧啶衍生物、其制备方法及其医药用途
CN106170486A (zh) * 2013-12-19 2016-11-30 拜耳医药股份有限公司 新吲唑甲酰胺、其制备方法、包含其的药物制剂及其用于制备药物的用途
CN106458982A (zh) * 2014-01-10 2017-02-22 奥列基因发现技术有限公司 作为irak4抑制剂的吲唑化合物

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2360929T3 (es) * 2007-09-20 2011-06-10 Amgen Inc. Derivados del ácido 1-(4-(4-bencilbenzamido)-bencil)azetidin-3-carboxílico y compuestos relacionados como moduladores del receptor s1p para el tratamiento de trastornos inmunitarios.
CN104311472B9 (zh) 2008-07-23 2020-03-17 艾尼纳制药公司 经取代的1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍生物
MX2011002199A (es) 2008-08-27 2011-05-10 Arena Pharm Inc Derivados de acidos triciclicos substituidos como agonistas del receptor s1p1 utiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios.
CN102686574A (zh) 2009-10-23 2012-09-19 阿勒根公司 作为具有治疗应用的受体调节剂的香豆素化合物
CN103221391B (zh) 2010-01-27 2018-07-06 艾尼纳制药公司 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法
CA2789480A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
EP2547662A4 (en) * 2010-03-17 2013-10-02 Glaxo Group Ltd PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR USE AS AGONISTS OF SPHINGOSIN 1-PHOSPHATE 1 (S1P1) RECEPTORS
CA2833313A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Allergan, Inc. Phenyl bicyclic methyl amine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US20140235592A1 (en) * 2013-02-21 2014-08-21 Allergan, Inc. Substituted 6-methoxy-4-amino-n-phenyl-2-naphtamides as sphingosine receptor modulators
EP3466955B1 (en) 2014-01-13 2020-12-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Method of preparing oxazolo[4,5-b]pyridine and thiazolo[4,5-b]pyridine derivatives as irak4 inhibitors for treating cancer
KR101499007B1 (ko) * 2014-04-24 2015-03-05 고려대학교 산학협력단 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
AR109596A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos pirazolopiridina y sus usos
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
KR20190113955A (ko) 2017-02-16 2019-10-08 아레나 파마슈티칼스, 인크. 장-외 증상을 갖는 염증성 장질환의 치료를 위한 화합물 및 방법
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
EP4252853A3 (en) 2017-03-31 2023-12-13 Aurigene Oncology Limited Compounds and compositions for treating hematological disorders
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
IL308364A (en) 2017-10-31 2024-01-01 Curis Inc Compounds and preparations for the treatment of hematological disorders
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
MD3755703T2 (ro) 2018-02-20 2022-10-31 Incyte Corp Derivați N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-carboxamidă și compuși înrudiți ca inhibitori HPK1 pentru tratarea cancerului
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
TW202028207A (zh) 2018-09-25 2020-08-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
KR20220059480A (ko) 2019-08-06 2022-05-10 인사이트 코포레이션 고체 형태의 hpk1 억제제
GB202213310D0 (en) * 2022-09-12 2022-10-26 Benevolentai Cambridge Ltd New compounds and methods
WO2024126777A1 (en) * 2022-12-16 2024-06-20 Astrazeneca Ab Heteroaromatic compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL141979A0 (en) * 1998-09-25 2002-03-10 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
JP2004534046A (ja) * 2001-05-28 2004-11-11 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 化学誘導体および抗テロメラーゼ剤としてのその使用
US7220764B2 (en) 2002-06-17 2007-05-22 The Pennsylvania State University Research Foundation Sphingosine kinase inhibitors
TW200524880A (en) 2003-10-21 2005-08-01 Sankyo Co Pyrimidine compounds
DE602004016211D1 (en) 2003-12-19 2008-10-09 Schering Corp Thiadiazole als cxc- und cc-chemokinrezeptorliganden
TW200628463A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl compounds
CL2008001933A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-25 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimidina, inhibidores de la raf quinasa; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos proliferativos, cardiacos, neurodegenerativos, inflamatorios, oseos, inmunologicos enfermedad viral, entre otros.

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103408501A (zh) * 2013-08-14 2013-11-27 合肥医工医药有限公司 苄基嘧啶衍生物、其制备方法及其医药用途
CN103408501B (zh) * 2013-08-14 2016-03-09 合肥医工医药有限公司 苄基嘧啶衍生物、其制备方法及其医药用途
CN106170486A (zh) * 2013-12-19 2016-11-30 拜耳医药股份有限公司 新吲唑甲酰胺、其制备方法、包含其的药物制剂及其用于制备药物的用途
CN106170486B (zh) * 2013-12-19 2019-01-15 拜耳医药股份有限公司 新吲唑甲酰胺、其制备方法、包含其的药物制剂及其用于制备药物的用途
TWI667233B (zh) * 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
CN106458982A (zh) * 2014-01-10 2017-02-22 奥列基因发现技术有限公司 作为irak4抑制剂的吲唑化合物

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