TW202028207A - 吡唑并嘧啶化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示式(I)化合物、使用該等化合物抑制ALK2活性及/或FGFR活性之方法及包含此等化合物之醫藥組合物。該等化合物可用於治療、預防或改善與ALK2活性及/或FGFR活性相關之疾病或病症，諸如癌症。
Description
本揭示案提供化合物以及其組合物及使用方法。該等化合物調節活化素受體樣激酶-2 (ALK2)活性及/或纖維母細胞生長因子受體(FGFR)活性，且可用於治療與ALK2及/或FGFR活性相關之各種疾病，包括癌症。
骨成形性蛋白質(BMP)信號傳導屬於轉型生長因子β (TGF-β)超家族，且TGF-β信號傳導配位體包括超過25種不同配位體：TGF-β生長及分化因子、BMP及活化素。BMP配位體之結合引起由兩種組成型活性之II型受體絲胺酸/蘇胺酸激酶(BMPRII、ACTRIIA或ACTRIIB)構成的四聚體受體複合物之組裝，且使兩種I型受體絲胺酸/蘇胺酸激酶(ALK1、ALK2、ALK3或ALK6)活化。此外，經活化之I型受體使BMP受體反應性SMAD蛋白1/5/8磷酸化，且與co-SMAD4締合之經活化之SMAD1/5/8易位至細胞核以調控基因轉錄。(Ross, S.L.等人，Cell Metabolism 2012, 15, 905-917；Blobe, G.C.等人，New England Journal of Medicine 2000, 342, 1350-1358)。
I型BMPR激酶活化素A受體(ACVR1)亦稱為活化素受體樣激酶-2 (ALK2)，其由結合配位體之細胞外結構域及具有絲胺酸/蘇胺酸特異性之細胞質結構域構成。已報導ALK2介導多種人類疾病(Massague, J.等人，Cell 2000, 103, 295-309；Taylor, K.R.等人，Cancer Research 2014, 74, 4565-4570)。已顯示ALK2及ALK3在調控鐵調素水準及影響慢性疾病之貧血方面起至關重要之作用(Andriopoulos, B.等人，Nature Genetics 2009, 41, 482-487；Steinbicker, A.U.等人，Blood 2011, 118, 4224-4230；Steinbicker, A.U.等人，Blood 2011, 117, 4915-4923)。鐵調素為主要在肝細胞中合成之小肽激素，且藉由結合至鐵輸出體鐵轉運蛋白(FPN1)及誘導其內化及降解來減少十二指腸鐵吸收與自單核球/巨噬細胞之鐵輸出兩者(Theurl, I.等人，Haematologica 2011, 96, 1761-1769；Zhao, N.等人，Journal of Clinical Investigation 2013, 123, 2337-2343)。升高之血清鐵調素水準增強鐵在網狀內皮系統內之儲存，且引起降低之鐵可用率及鐵限制之紅血球生成。鐵調素表現之不適當增加會引起人類之嚴重功能性缺鐵性貧血，且對於慢性疾病貧血(ACD)之病理生理學至關重要(Weiss, G.等人，New England Journal of Medicine 2005, 352, 1011-1023)。
纖維母細胞生長因子受體(FGFR)為結合至纖維母細胞生長因子(FGF)配位體之受體酪胺酸激酶。存在四種能夠結合配位體且參與許多生理過程之調控的FGFR蛋白(FGFR1-4)，該等生理過程包括組織發育、血管生成、傷口癒合及代謝調控。配位體結合後，受體經歷二聚化及磷酸化，從而刺激蛋白激酶活性且募集許多細胞內停泊蛋白。該等相互作用促進一系列細胞內信號傳導路徑之活化，包括對於細胞生長、增殖及存活重要之Ras-MAPK、AKT-PI3K及磷脂酶C (綜述於Eswarakumar等人，Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005中)。
經由過表現FGF配位體或FGFR或活化FGFR中之突變使得此路徑異常活化可導致腫瘤發展、進展及對習用癌症療法之抗性。在人類癌症中，已闡述導致非配位體依賴性受體活化之遺傳學改變，包括基因擴增、染色體易位及體細胞突變。數以千計之腫瘤樣品之大規模DNA測序已揭示，在人類癌症中，FGFR路徑之組分為最常發生突變的。許多該等活化突變與導致骨骼發育不良症候群之生殖系突變相同。導致人類疾病中異常配位體依賴性信號傳導之機制包括FGF之過表現及導致受體具有更雜亂配位體結合能力之FGFR剪接之變化(綜述於Knights及Cook，Pharmacology & Therapeutics, 2010；Turner及Grose，Nature Reviews Cancer, 2010中)。因此，開發靶向FGFR之抑制劑可用於臨床治療FGF或FGFR活性升高之疾病。
涉及FGF/FGFR之癌症類型包括(但不限於)：癌瘤(例如，膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌)；造血惡性病(例如，多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、成人T細胞白血病、急性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、骨髓增生性贅瘤及華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia))；及其他贅瘤(例如，神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤及橫紋肌肉瘤)。除在致癌性贅瘤中之作用以外，骨骼及軟骨細胞病症中亦涉及FGFR活化，該等骨骼及軟骨細胞病症包括(但不限於)軟骨發育不良及顱縫早閉症候群。
因此，需要調節ALK2活性及/或FGFR活性之新化合物及能夠治療與ALK2活性及/或FGFR活性相關之疾病的化合物。
本揭示案尤其提供式I化合物：
I
或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成變數定義於本文中。
本揭示案進一步提供醫藥組合物，其包含本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本揭示案進一步提供抑制ALK2活性之方法，該等方法包括向個體投與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步提供抑制FGFR活性之方法，該等方法包括向個體投與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步提供治療患者之疾病或病症之方法，該等方法包括向該患者投與治療有效量的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭示案之化合物為ALK2及/或FGFR活性之抑制劑。在一些實施例中，本揭示案之化合物為雙重ALK2/FGFR抑制劑。
化合物
本揭示案提供式I化合物：
I
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
係選自Cy1
、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、鹵基、CN、NO2
、ORa
、SRa
、C(O)Rb
、C(O)NRc
Rd
、C(O)ORa
、OC(O)Rb
、OC(O)NRc
Rd
、NRc
Rd
、NRc
C(O)Rb
、NRc
C(O)ORa
、NRc
C(O)NRc
Rd
、C(=NRe
)Rb
、C(=NORa
)Rb
、C(=NRe
)NRc
Rd
、NRc
C(=NRe
)NRc
Rd
、NRc
S(O)Rb
、NRc
S(O)2
Rb
、NRc
S(O)2
NRc
Rd
、S(O)Rb
、S(O)NRc
Rd
、S(O)2
Rb
及S(O)2
NRc
Rd
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基及該C2-6
炔基各自經1個、2個、3個或4個獨立地選自R10
之取代基取代；
Cy1
係選自C3-14
環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10
芳基及5員至10員雜芳基；其中該4員至14員雜環烷基及該5員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基及4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C3-14
環烷基、該4員至14員雜環烷基、該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R10
之取代基取代；
Cy為4員至14員雜環烷基；其中該4員至14員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中當Cy之該4員至14員雜環烷基具有稠合芳族環時，該4員至14員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至14員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自R20
之取代基取代；
R2
係選自H、D、C1-4
烷基、C1-4
鹵代烷基、C1-4
烷氧基及C1-4
鹵代烷氧基；
各R10
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、C6-10
芳基-C1-3
伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基、鹵基、D、CN、NO2
、ORa1
、SRa1
、C(O)Rb1
、C(O)NRc1
Rd1
、C(O)ORa1
、OC(O)Rb1
、OC(O)NRc1
Rd1
、NRc1
Rd1
、NRc1
C(O)Rb1
、NRc1
C(O)ORa1
、NRc1
C(O)NRc1
Rd1
、C(=NRe1
)Rb1
、C(=NORa1
)Rb1
、C(=NRe1
)NRc1
Rd1
、NRc1
C(=NRe1
)NRc1
Rd1
、NRc1
S(O)Rb1
、NRc1
S(O)2
Rb1
、NRc1
S(O)2
NRc1
Rd1
、S(O)Rb1
、S(O)NRc1
Rd1
、S(O)2
Rb1
及S(O)2
NRc1
Rd1
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R11
之取代基取代；
或兩個R10
取代基與其所連接之碳原子一起形成螺合4員至7員雜環烷基環或螺合C3-6
環烷基環；其中各螺合4員至7員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1個、2個或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各螺合4員至7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該螺合4員至7員雜環烷基環及該螺合C3-6
環烷基環各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R11
之取代基取代；
各R11
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、C6-10
芳基-C1-3
伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基、鹵基、D、CN、ORa3
、SRa3
、C(O)Rb3
、C(O)NRc3
Rd3
、C(O)ORa3
、NRc3
Rd3
、NRc3
C(O)Rb3
、NRc3
C(O)ORa3
、NRc3
S(O)Rb3
、NRc3
S(O)2
Rb3
、NRc3
S(O)2
NRc3
Rd3
、S(O)Rb3
、S(O)NRc3
Rd3
、S(O)2
Rb3
及S(O)2
NRc3
Rd3
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R12
之取代基取代；
各R12
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-6
環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C3-6
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至7員雜環烷基-C1-3
伸烷基、C6-10
芳基-C1-3
伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基、鹵基、D、CN、ORa5
、SRa5
、C(O)Rb5
、C(O)NRc5
Rd5
、C(O)ORa5
、NRc5
Rd5
、NRc5
C(O)Rb5
、NRc5
C(O)ORa5
、NRc5
S(O)Rb5
、NRc5
S(O)2
Rb5
、NRc5
S(O)2
NRc5
Rd5
、S(O)Rb5
、S(O)NRc5
Rd5
、S(O)2
Rb5
及S(O)2
NRc5
Rd5
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-6
環烷基、該C6-10
芳基、該5員至10員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C3-6
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至7員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自Rg
之取代基取代；
各R20
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、C6-10
芳基-C1-3
伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基、鹵基、D、CN、NO2
、ORa2
、SRa2
、C(O)Rb2
、C(O)NRc2
Rd2
、C(O)ORa2
、OC(O)Rb2
、OC(O)NRc2
Rd2
、NRc2
Rd2
、NRc2
C(O)Rb2
、NRc2
C(O)ORa2
、NRc2
C(O)NRc2
Rd2
、C(=NRe2
)Rb2
、C(=NORa2
)Rb2
、C(=NRe2
)NRc2
Rd2
、NRc2
C(=NRe2
)NRc2
Rd2
、NRc2
S(O)Rb2
、NRc2
S(O)2
Rb2
、NRc2
S(O)2
NRc2
Rd2
、S(O)Rb2
、S(O)NRc2
Rd2
、S(O)2
Rb2
及S(O)2
NRc2
Rd2
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R21
之取代基取代；
各R21
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、C6-10
芳基-C1-3
伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基、鹵基、D、CN、ORa4
、SRa4
、C(O)Rb4
、C(O)NRc4
Rd4
、C(O)ORa4
、NRc4
Rd4
、NRc4
C(O)Rb4
、NRc4
C(O)ORa4
、NRc4
S(O)Rb4
、NRc4
S(O)2
Rb4
、NRc4
S(O)2
NRc4
Rd4
、S(O)Rb4
、S(O)NRc4
Rd4
、S(O)2
Rb4
及S(O)2
NRc4
Rd4
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R22
之取代基取代；
各R22
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-6
環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C3-6
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至7員雜環烷基-C1-3
伸烷基、苯基-C1-3
伸烷基、5員至6員雜芳基-C1-3
伸烷基、鹵基、D、CN、ORa6
、SRa6
、C(O)Rb6
、C(O)NRc6
Rd6
、C(O)ORa6
、NRc6
Rd6
、NRc6
C(O)Rb6
、NRc6
C(O)ORa6
、NRc6
S(O)Rb6
、NRc6
S(O)2
Rb6
、NRc6
S(O)2
NRc6
Rd6
、S(O)Rb6
、S(O)NRc6
Rd6
、S(O)2
Rb6
及S(O)2
NRc6
Rd6
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-6
環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C3-6
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至7員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該苯基-C1-3
伸烷基及該5員至6員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自Rg
之取代基取代；
各Ra
、Rc
及Rd
獨立地選自H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R10
之取代基取代；
或連接至同一N原子之任一Rc
及Rd
與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R10
之取代基取代；
各Rb
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R10
之取代基取代；
各Re
獨立地選自H、CN、C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C1-6
烷硫基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基羰基、胺甲醯基、C1-6
烷基胺甲醯基、二(C1-6
烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6
烷基胺基磺醯基及二(C1-6
烷基)胺基磺醯基；
各Ra1
、Rc1
及Rd1
獨立地選自H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R11
之取代基取代；
或連接至同一N原子之任一Rc1
及Rd1
與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R11
之取代基取代；
各Rb1
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R11
之取代基取代；
各Re1
獨立地選自H、CN、C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C1-6
烷硫基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基羰基、C1-6
烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6
烷基胺甲醯基、二(C1-6
烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6
烷基胺基磺醯基及二(C1-6
烷基)胺基磺醯基；
各Ra2
、Rc2
及Rd2
獨立地選自H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R21
之取代基取代；
或連接至同一N原子之任一Rc2
及Rd2
與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R21
之取代基取代；
各Rb2
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R21
之取代基取代；
各Re2
獨立地選自H、CN、C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C1-6
烷硫基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基羰基、C1-6
烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6
烷基胺甲醯基、二(C1-6
烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6
烷基胺基磺醯基及二(C1-6
烷基)胺基磺醯基；
各Ra3
、Rc3
及Rd3
獨立地選自H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-6
環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C3-6
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至7員雜環烷基-C1-3
伸烷基、苯基-C1-3
伸烷基及5員至6員雜芳基-C1-3
伸烷基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-6
環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C3-6
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至7員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該苯基-C1-3
伸烷基及該5員至6員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R12
之取代基取代；
或連接至同一N原子之任一Rc3
及Rd3
與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個獨立地選自R12
之取代基取代；
各Rb3
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-6
環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C3-6
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至7員雜環烷基-C1-3
伸烷基、苯基-C1-3
伸烷基及5員至6員雜芳基-C1-3
伸烷基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-6
環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C3-6
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至7員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該苯基-C1-3
伸烷基及該5員至6員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R12
之取代基取代；
各Ra4
、Rc4
及Rd4
獨立地選自H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-6
環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C3-6
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至7員雜環烷基-C1-3
伸烷基、苯基-C1-3
伸烷基及5員至6員雜芳基-C1-3
伸烷基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-6
環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C3-6
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至7員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該苯基-C1-3
伸烷基及該5員至6員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R22
之取代基取代；
或連接至同一N原子之任一Rc4
及Rd4
與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個獨立地選自R22
之取代基取代；
各Rb4
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-6
環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C3-6
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至7員雜環烷基-C1-3
伸烷基、苯基-C1-3
伸烷基及5員至6員雜芳基-C1-3
伸烷基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-6
環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C3-6
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至7員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該苯基-C1-3
伸烷基及該5員至6員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R22
之取代基取代；
各Ra5
、Rc5
及Rd5
獨立地選自H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基及C1-6
鹵代烷基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基及該C2-6
炔基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自Rg
之取代基取代；
或連接至同一N原子之任一Rc5
及Rd5
與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個獨立地選自Rg
之取代基取代；
各Rb5
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基及C1-6
鹵代烷基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基及該C2-6
炔基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自Rg
之取代基取代；
各Ra6
、Rc6
及Rd6
獨立地選自H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基及C1-6
鹵代烷基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基及該C2-6
炔基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自Rg
之取代基取代；
或連接至同一N原子之任一Rc6
及Rd6
與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個獨立地選自Rg
之取代基取代；
各Rb6
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基及C1-6
鹵代烷基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基及該C2-6
炔基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自Rg
之取代基取代；且
各Rg
獨立地選自OH、NO2
、CN、鹵基、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-6
環烷基、C3-6
環烷基-C1-2
伸烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
鹵代烷氧基、C1-3
烷氧基-C1-3
烷基、C1-3
烷氧基-C1-3
烷氧基、HO-C1-3
烷氧基、HO-C1-3
烷基、氰基-C1-3
烷基、H2
N-C1-3
烷基、胺基、C1-6
烷基胺基、二(C1-6
烷基)胺基、硫基、C1-6
烷硫基、C1-6
烷基亞磺醯基、C1-6
烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6
烷基胺甲醯基、二(C1-6
烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6
烷基羰基、C1-6
烷氧基羰基、C1-6
烷基羰基胺基、C1-6
烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6
烷基胺基磺醯基、二(C1-6
烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6
烷基胺基磺醯基胺基、二(C1-6
烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6
烷基胺基羰基胺基及二(C1-6
烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，R1
係選自Cy1
、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、鹵基、CN、NO2
、ORa
、SRa
、C(O)Rb
、C(O)NRc
Rd
、C(O)ORa
、OC(O)Rb
、OC(O)NRc
Rd
、NRc
Rd
、NRc
C(O)Rb
、NRc
C(O)ORa
、NRc
C(O)NRc
Rd
、NRc
S(O)Rb
、NRc
S(O)2
Rb
、NRc
S(O)2
NRc
Rd
、S(O)Rb
、S(O)NRc
Rd
、S(O)2
Rb
及S(O)2
NRc
Rd
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基及該C2-6
炔基各自經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。
在一些實施例中，R1
係選自Cy1
、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、鹵基、CN、NO2
、ORa
、SRa
、C(O)Rb
、C(O)NRc
Rd
、C(O)ORa
、OC(O)Rb
、OC(O)NRc
Rd
、NRc
Rd
、NRc
C(O)Rb
及NRc
C(O)ORa
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基及該C2-6
炔基各自經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。
在一些實施例中，R1
係選自Cy1
、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、鹵基、CN、ORa
、C(O)Rb
、C(O)NRc
Rd
、C(O)ORa
、OC(O)Rb
、NRc
Rd
及NRc
C(O)Rb
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基及該C2-6
炔基各自經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。
在一些實施例中，R1
係選自Cy1
、C1-6
鹵代烷基、鹵基、CN、ORa
、C(O)Rb
、C(O)NRc
Rd
、C(O)ORa
、OC(O)Rb
、NRc
Rd
及NRc
C(O)Rb
。
在一些實施例中，R1
係選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、鹵基、CN、ORa
、C(O)Rb
、C(O)NRc
Rd
、C(O)ORa
、OC(O)Rb
、NRc
Rd
及NRc
C(O)Rb
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基及該C2-6
炔基各自經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。
在一些實施例中，R1
係選自C1-6
烷基、C2-6
烯基及C2-6
炔基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基及該C2-6
炔基各自經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。
在一些實施例中，R1
為Cy1
。
在一些實施例中，Cy1
為C3-14
環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。在一些實施例中，Cy1
為C3-12
環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。在一些實施例中，Cy1
為C4-10
環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。在一些實施例中，Cy1
為C3-10
環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。在一些實施例中，Cy1
為C4-8
環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。在一些實施例中，Cy1
為C5-6
環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy1
為4員至14員雜環烷基，其具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至14員雜環烷基視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。在一些實施例中，Cy1
為4員至12員雜環烷基、4員至10員雜環烷基、4員至8員雜環烷基或5員至6員雜環烷基，其具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至12員雜環烷基、4員至10員雜環烷基、4員至8員雜環烷基或5員至6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至14員雜環烷基視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy1
係選自C6-10
芳基及5員至10員雜芳基；其中該5員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自R10
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy1
係選自C6-10
芳基及5員至10員雜芳基；其中該5員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。在一些實施例中，Cy1
為C6-10
芳基，其視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。在一些實施例中，Cy1
為苯基，其視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。在一些實施例中，Cy1
為苯基，其視情況經1個R10
取代。
在一些實施例中，Cy1
為5員至10員雜芳基；其中該5員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該5員至10員雜芳基視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy1
為5員至6員雜芳基；其中該5員至6員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該5員至6員雜芳基視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy1
為苯基或5員至6員雜芳基；其中該5員至6員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該苯基或該5員至6員雜芳基視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy1
為吡啶基，其視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy1
為吡唑基，其視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy1
為吡唑基、苯基或吡啶基，其中該吡唑基、該苯基及該吡啶基各自視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy1
為苯基或吡啶基，其中該苯基及該吡啶基各自視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy1
為苯基，其中該苯基視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代。
在一些實施例中，R10
係選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、C6-10
芳基-C1-3
伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基、鹵基、D、CN、NO2
、ORa1
、SRa1
、C(O)Rb1
、C(O)NRc1
Rd1
、C(O)ORa1
及NRc1
Rd1
、NRc1
C(O)Rb1
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。
在一些實施例中，R10
係選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa1
、4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、5員至6員雜芳基-C1-3
伸烷基及C(O)NRc1
Rd1
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基及該5員至6員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。
在一些實施例中，R10
係選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN及ORa1
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。
在一些實施例中，R10
係選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、鹵基、D、CN及ORa1
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基及該C2-6
炔基各自視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。
在一些實施例中，R10
係選自C1-6
烷基、C2-6
烯基及C2-6
炔基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基及該C2-6
炔基各自視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。
在一些實施例中，R10
係選自C1-6
烷基、鹵基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基及C(O)NRc1
Rd1
；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。
在一些實施例中，R10
係選自C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基及5員至10員雜芳基；其中該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。
在一些實施例中，R10
為C3-10
環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為C3-6
環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為環己基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為環丁基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為環丙基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。
在一些實施例中，R10
為4員至10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為5員至6員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為哌嗪基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為吡咯啶基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為哌啶基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為四氫哌喃基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為嗎啉基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。
在一些實施例中，R10
為C6-10
芳基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為苯基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。
在一些實施例中，R10
為5員至10員雜芳基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為吡啶基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為咪唑并[1,2-a]吡啶基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。
在一些實施例中，R10
為C1-6
烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為甲基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為乙基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為異丙基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。
在一些實施例中，R10
為C(O)NRc1
Rd
。在一些實施例中，各Rc1
及Rd1
獨立地選自H及C1-6
烷基。在一些實施例中，R10
為甲基胺甲醯基。
在一些實施例中，R10
為4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為5員至6員雜環烷基-C1-3
伸烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。
在一些實施例中，R10
為5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。在一些實施例中，R10
為6員雜芳基-C1-3
伸烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。
在一些實施例中，R10
係選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、氟基、甲基胺甲醯基、苯基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、吡啶基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、四氫哌喃基、環己基、2-嗎啉基乙基、吡啶基甲基、2,2,2-三氟乙基及咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基；其中該甲基、該乙基、該異丙基、該環丙基、該環丁基、該甲基胺甲醯基、該苯基、該哌嗪基、該吡咯啶基、該嗎啉基、該哌啶基、該吡啶基、該六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、該四氫哌喃基、該環己基、該2-嗎啉基乙基、該吡啶基甲基、該2,2,2-三氟乙基及該咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基各自視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代。
在一些實施例中，R11
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa3
、SRa3
、C(O)Rb3
、C(O)NRc3
Rd3
、C(O)ORa3
、NRc3
Rd3
及NRc3
C(O)Rb3
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R12
之取代基取代。
在一些實施例中，R11
獨立地選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、鹵基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、CN、ORa3
、C(O)NRc3
Rd3
、C(O)Rb3
及NRc3
Rd3
，其中該C1-6
烷基、該4員至10員雜環烷基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R12
之取代基取代。
在一些實施例中，R11
獨立地選自甲基、乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙-2-基、四氫-2H-哌喃-4-基、三氟甲基、氟基、2-羧基丙-2-基、CN、OH、甲氧基、二甲基胺甲醯基、甲基胺甲醯基、二甲胺、1-異丁醯基、嗎啉基及吡啶基。
在一些實施例中，R11
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基及C1-6
鹵代烷基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基及該C2-6
炔基各自視情況經1個或2個獨立地選自R12
之取代基取代。
在一些實施例中，R11
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基及C2-6
炔基。在一些實施例中，R11
為C1-6
烷基。在一些實施例中，R11
為甲基、乙基或丙基。在一些實施例中，R11
為甲基。
在一些實施例中，R12
獨立地選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、鹵基、CN、ORa5
及C(O)ORa5
。在一些實施例中，R12
獨立地選自C1-6
烷基、C(O)OH及OH。
在一些實施例中，R10
為甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、氟基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、甲基胺甲醯基、1-甲基吡咯啶-3-基、1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基、4-(1-羥基丙-2-基)哌嗪-1-基、4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基、4-(2-羧基丙-2-基)哌嗪-1-基、2-甲基嗎啉基、3,4-二甲基哌嗪-1-基、4-羥基哌啶-1-基、7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、2-甲氧基乙基、四氫-2H-哌喃-4-基、4-羥基環己基、1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基、1-異丁醯基哌啶-4-基、2-嗎啉基乙基、4-甲基哌嗪-1-基、吡啶-4-基甲基、2,2,2-三氟乙基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、4-氰基苯基、2-甲基吡啶-4-基、6-(二甲基胺基)吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、4-氰基-3-甲基苯基、4-氰基-2-甲基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-(甲基胺甲醯基)苯基、4-(二甲基胺甲醯基)苯基、3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基、3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基、3-甲基哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在一些實施例中，R10
為3-甲基哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基。在一些實施例中，R10
為(R
)-3-甲基哌嗪-1-基。
在一些實施例中，Cy1
為6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基、4-(甲基胺甲醯基)苯基、4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基、4-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)苯基、4-(4-(1-羥基丙-2-基)哌嗪-1-基)苯基、4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基、4-(4-(2-羧基丙-2-基)哌嗪-1-基)苯基、6-(2-甲基嗎啉基)吡啶-3-基、6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基、4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基、4-(7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基、1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-基、1-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-(1-異丁醯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-嗎啉基乙基)-1H-吡唑-4-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基、1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-異丙基-1H-吡唑-4-基、1-環丁基-1H-吡唑-4-基、1-環丙基-1H-吡唑-4-基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基、1-(5-氰基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基、1-(6-氰基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基、1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基、1-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基及1-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基。
在一些實施例中，R2
係選自H、D、C1-4
烷基及C1-4
鹵代烷基。
在一些實施例中，R2
係選自H及D。在一些實施例中，R2
為H。在一些實施例中，R2
為D。
在一些實施例中，Cy為4員至14員雜環烷基；其中該4員至14員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中若該4員至14員雜環烷基含有稠合芳族環，則該4員至14員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至14員雜環烷基經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自R20
之取代基取代；
各R20
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、C6-10
芳基-C1-3
伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基、鹵基、D、CN、NO2
、ORa2
、SRa2
、C(O)Rb2
、C(O)NRc2
Rd2
、C(O)ORa2
、OC(O)Rb2
、OC(O)NRc2
Rd2
、NRc2
Rd2
、NRc2
C(O)Rb2
、NRc2
C(O)ORa2
、NRc2
C(O)NRc2
Rd2
、C(=NRe2
)Rb2
、C(=NORa2
)Rb2
、C(=NRe2
)NRc2
Rd2
、NRc2
C(=NRe2
)NRc2
Rd2
、NRc2
S(O)Rb2
、NRc2
S(O)2
Rb2
、NRc2
S(O)2
NRc2
Rd2
、S(O)Rb2
、S(O)NRc2
Rd2
、S(O)2
Rb2
及S(O)2
NRc2
Rd2
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R21
之取代基取代；
其中至少一個R20
係選自C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、SRa2
、C(O)Rb2
、C(O)NRc2
Rd2
、C(O)ORa2
、OC(O)Rb2
、OC(O)NRc2
Rd2
、NRc2
Rd2
、NRc2
C(O)Rb2
、NRc2
C(O)ORa2
、NRc2
C(O)NRc2
Rd2
、C(=NRe2
)Rb2
、C(=NORa2
)Rb2
、C(=NRe2
)NRc2
Rd2
、NRc2
C(=NRe2
)NRc2
Rd2
、NRc2
S(O)Rb2
、NRc2
S(O)2
Rb2
、NRc2
S(O)2
NRc2
Rd2
、S(O)Rb2
、S(O)NRc2
Rd2
、S(O)2
Rb2
及S(O)2
NRc2
Rd2
；其中該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R21
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為4員至14員雜環烷基、4員至12員雜環烷基、4員至10員雜環烷基、4員至8員雜環烷基、5員至12員雜環烷基、5員至8員雜環烷基、6員至11員雜環烷基、6員雜環烷基、7員雜環烷基、8員雜環烷基、9員雜環烷基、10員雜環烷基或11員雜環烷基，其中該4員至14員雜環烷基、該4員至12員雜環烷基、該4員至10員雜環烷基、該4員至8員雜環烷基、該5員至12員雜環烷基、該5員至8員雜環烷基、該6員至11員雜環烷基、該6員雜環烷基、該7員雜環烷基、該8員雜環烷基、該9員雜環烷基、該10員雜環烷基或該11員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中若該4員至14員雜環烷基含有稠合芳族環，則該4員至14員雜環烷基、該4員至12員雜環烷基、該4員至10員雜環烷基、該4員至8員雜環烷基、該5員至12員雜環烷基、該5員至8員雜環烷基、該6員至11員雜環烷基、該6員雜環烷基、該7員雜環烷基、該8員雜環烷基、該9員雜環烷基、該10員雜環烷基或該11員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至14員雜環烷基、該4員至12員雜環烷基、該4員至10員雜環烷基、該4員至8員雜環烷基、該5員至12員雜環烷基、該5員至8員雜環烷基、該6員至11員雜環烷基、該6員雜環烷基、該7員雜環烷基、該8員雜環烷基、該9員雜環烷基、該10員雜環烷基或該11員雜環烷基經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為4員至14員雜環烷基；其中該4員至14員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N及O之成環雜原子；其中N視情況經氧化；其中若該4員至14員雜環烷基含有稠合芳族環，則該4員至14員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至14員雜環烷基經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為4員至14員雜環烷基；其中該4員至14員雜環烷基為飽和單環；其中該4員至14員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至14員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為4員至14員雜環烷基；其中該4員至14員雜環烷基為飽和雙環；其中該4員至14員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至14員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為4員至14員雜環烷基；其中該4員至14員雜環烷基為飽和螺環；其中該4員至14員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至14員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為4員至12員雜環烷基；其中該4員至12員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N及O之成環雜原子；其中N視情況經氧化；其中若該4員至12員雜環烷基含有稠合芳族環，則該4員至12員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至12員雜環烷基經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為4員至12員雜環烷基；其中該4員至12員雜環烷基為飽和單環；其中該4員至12員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至12員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至12員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為4員至12員雜環烷基；其中該4員至12員雜環烷基為飽和雙環；其中該4員至12員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至12員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至12員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為5員至12員雜環烷基；其中該5員至12員雜環烷基為飽和螺環；其中該5員至12員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至12員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該5員至12員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為6員至11員雜環烷基；其中該6員至11員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N及O之成環雜原子；其中N視情況經氧化；其中若該6員至11員雜環烷基含有稠合芳族環，則該6員至11員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該6員至11員雜環烷基經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為6員至11員雜環烷基；其中該6員至11員雜環烷基為飽和單環；其中該6員至11員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中6員至11員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該6員至11員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為6員至11員雜環烷基；其中該6員至11員雜環烷基為飽和雙環；其中該6員至11員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中6員至11員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該6員至11員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為6員至11員雜環烷基；其中該6員至11員雜環烷基為飽和螺環；其中該6員至11員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中6員至11員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該6員至11員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為4員至8員雜環烷基；其中該4員至8員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至8員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中當Cy之該4員至8員雜環烷基具有稠合芳族環時，該4員至8員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至8員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為4員至8員雜環烷基；其中該4員至8員雜環烷基為飽和單環；其中該4員至8員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至8員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至8員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為4員至8員雜環烷基；其中該4員至8員雜環烷基為飽和雙環；其中該4員至8員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至8員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至8員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為5員至8員雜環烷基；其中該5員至8員雜環烷基為飽和螺環；其中該5員至8員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至8員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該5員至8員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為4員至14員雜環烷基；其中該4員至14員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中該4員至14員雜環烷基含有稠合芳族環，其中該4員至14員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至14員雜環烷基經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，當Cy為4員至14員雜環烷基、6員至11員雜環烷基、4員至8員雜環烷基或5員至8員雜環烷基時，Cy包含至少一個成環N且Cy經由雜環烷基之N連接至吡唑并嘧啶核心結構。
在一些實施例中，R20
係選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO2
、ORa2
、SRa2
、C(O)Rb2
、C(O)NRc2
Rd2
、C(O)ORa2
、OC(O)Rb2
、OC(O)NRc2
Rd2
、NRc2
Rd2
、NRc2
C(O)Rb2
及NRc2
C(O)ORa2
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。
在一些實施例中，R20
係選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、ORa2
、SRa2
、C(O)Rb2
、C(O)NRc2
Rd2
、C(O)ORa2
及NRc2
Rd2
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。
在一些實施例中，R20
係選自C1-6
烷基、C6-10
芳基、ORa2
、C(O)Rb2
、C(O)NRc2
Rd2
及C(O)ORa2
；其中該C1-6
烷基及該C6-10
芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。
在一些實施例中，R20
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基及C2-6
炔基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基及該C2-6
炔基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。
在一些實施例中，R20
為C1-6
烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。
在一些實施例中，R20
係選自C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基及5員至10員雜芳基；其中該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。
在一些實施例中，R20
為C6-10
芳基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。
在一些實施例中，R20
係選自ORa2
、SRa2
、C(O)Rb2
、C(O)NRc2
Rd2
、C(O)ORa2
及NRc2
Rd2
。在一些實施例中，R20
係選自ORa2
、C(O)Rb2
、C(O)NRc2
Rd2
及C(O)ORa2
。
在一些實施例中，R20
係選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、C6-10
芳基、鹵基、CN、ORa2
、C(O)Rb2
、C(O)NRc2
Rd2
及C(O)ORa2
；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基及該C6-10
芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。
在一些實施例中，R20
係選自甲基、乙基、異丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、環丙基、三氟甲基、OH、4-氰基苯基、吡咯啶-1-羰基、3-氟吡咯啶-1-羰基、環丙烷羰基、異丁醯基、2-甲氧基乙醯基、異丙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、(2-氟乙氧基)羰基。
在一些實施例中，R21
係選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa4
、SRa4
、C(O)Rb4
、C(O)NRc4
Rd4
、C(O)ORa4
及NRc4
Rd4
、NRc4
C(O)Rb4
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R22
之取代基取代。
在一些實施例中，R21
係選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN及ORa4
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R22
之取代基取代。
在一些實施例中，R21
係選自鹵基、D、CN及ORa4
。在一些實施例中，R21
係選自鹵基、CN及ORa4
。在一些實施例中，R21
係選自F、CN及OH。
在一些實施例中，R21
係選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基及C1-6
鹵代烷基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基及該C2-6
炔基各自視情況經1個或2個獨立地選自R22
之取代基取代。
在一些實施例中，R21
係選自C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基及5員至10員雜芳基；其中該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R22
之取代基取代。
在一些實施例中，各Ra2
、Rc2
及Rd2
獨立地選自H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。
在一些實施例中，各Ra2
、Rc2
及Rd2
獨立地選自H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基及該C2-6
炔基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。
在一些實施例中，各Ra2
、Rc2
及Rd2
獨立地選自H、C1-6
烷基及C1-6
鹵代烷基；其中該C1-6
烷基視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。
在一些實施例中，各Ra2
、Rc2
及Rd2
獨立地選自C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基及5員至10員雜芳基；其中該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。
在一些實施例中，連接至同一N原子之任一Rc2
及Rd2
與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。
在一些實施例中，各Ra4
、Rc4
及Rd4
獨立地選自H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基及C1-6
鹵代烷基。在一些實施例中，各Ra4
、Rc4
及Rd4
獨立地選自H及C1-6
烷基。在一些實施例中，各Ra4
、Rc4
及Rd4
獨立地為C1-6
烷基。在一些實施例中，各Ra4
、Rc4
及Rd4
為H。
在一些實施例中，Rb2
係選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。在一些實施例中，Rb2
係選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基及C3-10
環烷基；其中該C1-6
烷基及該C3-10
環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。在一些實施例中，Rb2
係選自C1-6
烷基、C3-10
環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。在一些實施例中，Rb2
為C1-6
烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。在一些實施例中，Rb2
為C3-10
環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。在一些實施例中，Rb2
為4員至10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為哌啶基、嗎啉基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、哌嗪基、二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、3-側氧基哌嗪基、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基、4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基、1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基、1,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚[c]吡唑-9-基或2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基，其各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為哌啶基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為嗎啉基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為氮雜雙環[2.2.1]庚基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為哌嗪基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為3-側氧基哌嗪基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為1,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚[c]吡唑-9-基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。在一些實施例中，Cy為2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代。
在一些實施例中，Cy為哌啶基、嗎啉基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、哌嗪基或二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。在一些實施例中，Cy為哌啶基。在一些實施例中，Cy為嗎啉基。在一些實施例中，Cy為氮雜雙環[2.2.1]庚基。在一些實施例中，Cy為氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。在一些實施例中，Cy為哌嗪基。在一些實施例中，Cy為二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。
在一些實施例中，Cy為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施例中，Cy為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施例中，Cy為、、、、、、、、、、、、、或。
在一些實施例中，Cy為、、、、、、或。
在一些實施例中，Cy為、、、或。
在一些實施例中，Cy為或。
在一些實施例中，本文提供式II化合物：
II
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy及Cy1
如本文所定義。
在一些實施例中，本文提供式III化合物：
III
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy及R10
如本文所定義。
在一些實施例中，本文提供式IV化合物：
IV
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy及R10
如本文所定義。
在一些實施例中，本文提供式V化合物：
V
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy及R10
如本文所定義。在一些實施例中，本文提供式VI化合物：
VI
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH、CR10
或N，且Cy及R10
如本文所定義。
在一些實施例中，本文提供式VII化合物：
VII
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH、CR10
或N，且Cy、R10
及R11
如本文所定義。
在一些實施例中，本文提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
為Cy1
；
Cy1
係選自C6-10
芳基及5員至10員雜芳基；其中該5員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R10
之取代基取代；
Cy為4員至14員雜環烷基；其中該4員至14員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中當Cy之該4員至14員雜環烷基具有稠合芳族環時，該4員至14員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至14員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自R20
之取代基取代；
R2
為H或D；
各R10
獨立地選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、4員至10員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa1
、C(O)Rb1
、C(O)NRc1
Rd1
、NRc1
Rd1
、S(O)2
Rb1
及S(O)2
NRc1
Rd1
；其中該C1-6
烷基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R11
之取代基取代；
各R11
獨立地選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、鹵基、D、CN、ORa3
及NRc3
Rd3
；
各R20
獨立地選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C6-10
芳基、鹵基、D、CN、ORa2
、C(O)Rb2
、C(O)NRc2
Rd2
、C(O)ORa2
、NRc2
Rd2
、S(O)2
Rb2
及S(O)2
NRc2
Rd2
；其中該C1-6
烷基及該C6-10
芳基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R21
之取代基取代；
各R21
獨立地選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、鹵基、D、CN、ORa4
及NRc4
Rd4
；
各Ra2
、Rc2
及Rd2
獨立地選自H、C1-6
烷基及C1-6
鹵代烷基；其中該C1-6
烷基視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
或連接至同一N原子之任一Rc2
及Rd2
與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R21
之取代基取代；
各Rb2
獨立地選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R21
之取代基取代；且
各Ra4
、Rc4
及Rd4
獨立地選自H、C1-6
烷基及C1-6
鹵代烷基。
在一些實施例中，本文提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
為Cy1
；
Cy1
係選自苯基及5員至6員雜芳基；其中該5員至6員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該苯基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代；
Cy為4員至8員雜環烷基；其中該4員至8員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至8員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中當Cy之該4員至8員雜環烷基具有稠合芳族環時，該4員至8員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至8員雜環烷基視情況經1個或2個獨立地選自R20
之取代基取代；
R2
為H或D；
各R10
為4員至10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代；
各R11
為C1-6
烷基；
各R20
獨立地選自C1-6
烷基、C6-10
芳基、ORa2
、C(O)Rb2
、C(O)NRc2
Rd2
及C(O)ORa2
；其中該C1-6
烷基及該C6-10
芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各R21
獨立地選自鹵基、D、CN及ORa4
；
各Ra2
、Rc2
及Rd2
獨立地選自H、C1-6
烷基及C1-6
鹵代烷基；其中該C1-6
烷基視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
或連接至同一N原子之任一Rc2
及Rd2
與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各Rb2
獨立地選自C1-6
烷基、C3-10
環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；且
Ra4
為C1-6
烷基。
在一些實施例中，本文提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
為Cy1
；
Cy1
係選自C5-6
環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該5員至6員雜環烷基及該5員至6員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至6員雜芳基及5員至6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C5-6
環烷基、該5員至6員雜環烷基、該苯基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R10
之取代基取代；
Cy為4員至12員雜環烷基；其中該4員至12員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至12員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中當Cy之該4員至12員雜環烷基具有稠合芳族環時，該4員至12員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至12員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自R20
之取代基取代；
R2
係選自H、D、C1-4
烷基及C1-4
鹵代烷基；
各R10
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、C6-10
芳基-C1-3
伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基、鹵基、D、CN、NO2
、ORa1
、SRa1
、C(O)Rb1
、C(O)NRc1
Rd1
、C(O)ORa1
及NRc1
Rd1
、NRc1
C(O)Rb1
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10
環烷基-C1-3
伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、該C6-10
芳基-C1-3
伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代；
各R11
獨立地選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、鹵基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、CN、ORa3
、C(O)NRc3
Rd3
、C(O)Rb3
及NRc3
Rd3
，其中該C1-6
烷基、該4員至10員雜環烷基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R12
之取代基取代；
各R12
獨立地選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、鹵基、CN、ORa5
及C(O)ORa5
；
各R20
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO2
、ORa2
、SRa2
、C(O)Rb2
、C(O)NRc2
Rd2
、C(O)ORa2
、OC(O)Rb2
、OC(O)NRc2
Rd2
、NRc2
Rd2
、NRc2
C(O)Rb2
及NRc2
C(O)ORa2
；其中該C1-6
烷基、該C2-6
烯基、該C2-6
炔基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各R21
獨立地選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN及ORa4
；
各Ra1
、Rc1
及Rd1
獨立地選自H及C1-6
烷基；
或連接至同一N原子之任一Rc1
及Rd1
與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R11
之取代基取代；
各Rb1
獨立地選自C1-6
烷基；
各Ra2
、Rc2
及Rd2
獨立地選自H、C1-6
烷基及C1-6
鹵代烷基；其中該C1-6
烷基視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
或連接至同一N原子之任一Rc2
及Rd2
與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R21
之取代基取代；
各Rb2
獨立地選自C1-6
烷基、C3-10
環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各Ra3
、Rc3
及Rd3
獨立地選自H、C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C3-6
環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6
烷基、該C3-6
環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R12
之取代基取代；
或連接至同一N原子之任一Rc3
及Rd3
與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個獨立地選自R12
之取代基取代；
各Rb3
獨立地選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C3-6
環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6
烷基、該C3-6
環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R12
之取代基取代；
各Ra4
獨立地選自H及C1-6
烷基；且
各Ra5
獨立地選自H及C1-6
烷基。
在一些實施例中，本文提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
為Cy1
；
Cy1
係選自苯基及5員至6員雜芳基；其中該5員至6員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該苯基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代；
Cy為4員至12員雜環烷基；其中該4員至12員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至12員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中當Cy之該4員至12員雜環烷基具有稠合芳族環時，該4員至12員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至12員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自R20
之取代基取代；
R2
為H或D；
各R10
獨立地選自C1-6
烷基、鹵基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、5員至6員雜芳基-C1-3
伸烷基及C(O)NRc1
Rd1
；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基及該5員至6員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代；
各R11
獨立地選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、鹵基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、CN、ORa3
、C(O)NRc3
Rd3
、C(O)Rb3
及NRc3
Rd3
，其中該C1-6
烷基、該4員至10員雜環烷基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R12
之取代基取代；
各Rc1
及Rd1
獨立地選自H及C1-6
烷基；
各Ra3
、Rb3
、Rc3
及Rd3
獨立地選自H及C1-6
烷基；
各R12
獨立地選自C1-6
烷基、C(O)OH及OH；
各R20
獨立地選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、C6-10
芳基、鹵基、CN、ORa2
、C(O)Rb2
、C(O)NRc2
Rd2
及C(O)ORa2
；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基及該C6-10
芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各Ra2
、Rc2
及Rd2
獨立地選自H、C1-6
烷基及C1-6
鹵代烷基；其中該C1-6
烷基視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
或連接至同一N原子之任一Rc2
及Rd2
與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各Rb2
獨立地選自C1-6
烷基、C3-10
環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各R21
獨立地選自鹵基、D、CN及ORa4
；且
各Ra4
為C1-6
烷基。
在一些實施例中，本文提供式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Cy1
為吡唑基、苯基或吡啶基，其中該吡唑基、該苯基或該吡啶基各自視情況經1個或2個獨立地選自R10
之取代基取代；
Cy為哌啶基、嗎啉基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、哌嗪基、二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、3-側氧基哌嗪基、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基、4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基、1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基、1,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚[c]吡唑-9-基或2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基，其各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20
之取代基取代；
各R10
為甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、氟基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、甲基胺甲醯基、1-甲基吡咯啶-3-基、1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基、4-(1-羥基丙-2-基)哌嗪-1-基、4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基、4-(2-羧基丙-2-基)哌嗪-1-基、2-甲基嗎啉基、3,4-二甲基哌嗪-1-基、4-羥基哌啶-1-基、7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、2-甲氧基乙基、四氫-2H-哌喃-4-基、4-羥基環己基、1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基、1-異丁醯基哌啶-4-基、2-嗎啉基乙基、4-甲基哌嗪-1-基、吡啶-4-基甲基、2,2,2-三氟乙基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、4-氰基苯基、2-甲基吡啶-4-基、6-(二甲基胺基)吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、4-氰基-3-甲基苯基、4-氰基-2-甲基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-(甲基胺甲醯基)苯基、4-(二甲基胺甲醯基)苯基、3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基、3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基、3-甲基哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基；且
各R20
獨立地選自甲基、乙基、異丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、環丙基、三氟甲基、OH、4-氰基苯基、吡咯啶-1-羰基、3-氟吡咯啶-1-羰基、環丙烷羰基、異丁醯基、2-甲氧基乙醯基、異丙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、(2-氟乙氧基)羰基。
在一些實施例中，本文提供式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Cy1
為6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基、4-(甲基胺甲醯基)苯基、4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基、4-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)苯基、4-(4-(1-羥基丙-2-基)哌嗪-1-基)苯基、4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基、4-(4-(2-羧基丙-2-基)哌嗪-1-基)苯基、6-(2-甲基嗎啉基)吡啶-3-基、6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基、4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基、4-(7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基、1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-基、1-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-(1-異丁醯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-嗎啉基乙基)-1H-吡唑-4-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基、1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-異丙基-1H-吡唑-4-基、1-環丁基-1H-吡唑-4-基、1-環丙基-1H-吡唑-4-基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基、1-(5-氰基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基、1-(6-氰基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基、1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基、1-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基、1-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基；且
Cy為 、 、 、、、、、、、、、、、
、
、
、
、 
、 
、
、
、
、
、
、
、
、
、 
、 
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施例中，本文提供式V化合物
V，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Cy為4員至12員雜環烷基；其中該4員至12員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至12員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中當Cy之該4員至12員雜環烷基具有稠合芳族環時，該4員至12員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至12員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自R20
之取代基取代；
R10
係選自C1-6
烷基、鹵基、C3-10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10
芳基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基、5員至6員雜芳基-C1-3
伸烷基及C(O)NRc1
Rd1
；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10
芳基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基-C1-3
伸烷基及該5員至6員雜芳基-C1-3
伸烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代；
各R11
獨立地選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、鹵基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、CN、ORa3
、C(O)NRc3
Rd3
、C(O)Rb3
及NRc3
Rd3
，其中該C1-6
烷基、該4員至10員雜環烷基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R12
之取代基取代；
各Rc1
及Rd1
獨立地選自H及C1-6
烷基；
各Ra3
、Rb3
、Rc3
及Rd3
獨立地選自H及C1-6
烷基；
各R12
獨立地選自C1-6
烷基、C(O)OH及OH；
各R20
獨立地選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、C6-10
芳基、鹵基、CN、ORa2
、C(O)Rb2
、C(O)NRc2
Rd2
及C(O)ORa2
；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基及該C6-10
芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各Ra2
、Rc2
及Rd2
獨立地選自H、C1-6
烷基及C1-6
鹵代烷基；其中該C1-6
烷基視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
或連接至同一N原子之任一Rc2
及Rd2
與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各Rb2
獨立地選自C1-6
烷基、C3-10
環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各R21
獨立地選自鹵基、D、CN及ORa4
；且
各Ra4
為C1-6
烷基。
在一些實施例中，本文提供式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Cy為4員至12員雜環烷基；其中該4員至12員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至12員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中當Cy之該4員至12員雜環烷基具有稠合芳族環時，該4員至12員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至12員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自R20
之取代基取代；
R10
為甲基；
各R20
獨立地選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、C6-10
芳基、鹵基、CN、ORa2
、C(O)Rb2
、C(O)NRc2
Rd2
及C(O)ORa2
；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基及該C6-10
芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各Ra2
、Rc2
及Rd2
獨立地選自H、C1-6
烷基及C1-6
鹵代烷基；其中該C1-6
烷基視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
或連接至同一N原子之任一Rc2
及Rd2
與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各Rb2
獨立地選自C1-6
烷基、C3-10
環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各R21
獨立地選自鹵基、D、CN及ORa4
；且
各Ra4
為C1-6
烷基。
在一些實施例中，本文提供式VI化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X係選自CH、CF、CCH3
及N；
Cy為4員至12員雜環烷基；其中該4員至12員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至12員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中當Cy之該4員至12員雜環烷基具有稠合芳族環時，該4員至12員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至12員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自R20
之取代基取代；
R10
係選自4員至10員雜環烷基，其中該4員至10員雜環烷基視情況經1個或2個獨立地選自R11
之取代基取代；
各R11
獨立地選自C1-6
烷基及4員至10員雜環烷基，C1-6
烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R12
之取代基取代；
各R12
獨立地選自C1-6
烷基、C(O)OH及OH；
各R20
獨立地選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、C6-10
芳基、鹵基、CN、ORa2
、C(O)Rb2
、C(O)NRc2
Rd2
及C(O)ORa2
；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基及該C6-10
芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各Ra2
、Rc2
及Rd2
獨立地選自H、C1-6
烷基及C1-6
鹵代烷基；其中該C1-6
烷基視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
或連接至同一N原子之任一Rc2
及Rd2
與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各Rb2
獨立地選自C1-6
烷基、C3-10
環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各R21
獨立地選自鹵基、D、CN及ORa4
；且
各Ra4
為C1-6
烷基。
在一些實施例中，本文提供式VII化合物或其醫藥學上可接受之鹽
VII
其中：
X係選自CH、CF、CCH3
及N；
Cy為4員至12員雜環烷基；其中該4員至12員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至12員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中當Cy之該4員至12員雜環烷基具有稠合芳族環時，該4員至12員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至12員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自R20
之取代基取代；
R11
係選自C1-6
烷基及4員至10員雜環烷基，C1-6
烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R12
之取代基取代；
各R12
獨立地選自C1-6
烷基、C(O)OH及OH；
各R20
獨立地選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C3-10
環烷基、C6-10
芳基、鹵基、CN、ORa2
、C(O)Rb2
、C(O)NRc2
Rd2
及C(O)ORa2
；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基及該C6-10
芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各Ra2
、Rc2
及Rd2
獨立地選自H、C1-6
烷基及C1-6
鹵代烷基；其中該C1-6
烷基視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
或連接至同一N原子之任一Rc2
及Rd2
與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各Rb2
獨立地選自C1-6
烷基、C3-10
環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C1-6
烷基、該C3-10
環烷基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21
之取代基取代；
各R21
獨立地選自鹵基、D、CN及ORa4
；且
各Ra4
為C1-6
烷基。
在一些實施例中，本文提供選自以下之化合物：
5-((2R
,6S
)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-3-(6-((R
)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶；
(3R
,5S
)-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R
)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)嗎啉；
5-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-3-(6-((R
)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶；
(1R
,5S
,6S
)-8-(3-(6-((R
)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇；
1-((3R
,5S
)-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R
)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
1-((3R
,5S
)-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R
)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基乙-1-酮；
(3R
,5S
)-N
-異丙基-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R
)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲醯胺；
(3R
,5S
)-N
,N
,3,5-四甲基-4-(3-(6-((R
)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲醯胺；
((3R
,5S
)-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R
)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)(吡咯啶-1-基)甲酮；
((3R
,5S
)-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R
)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)(3-氟吡咯啶-1-基)甲酮；
(3R
,5S
)-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R
)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸乙酯；
(3R
,5S
)-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R
)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸2-氟乙酯；
環丙基((1R
,5S
)-8-(3-(6-((R
)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮；
((1R
,5S
)-8-(3-(6-((R
)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(吡咯啶-1-基)甲酮；
4-((1R
,5S
)-8-(3-(6-((R
)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲腈；及
5-((2R
,6S
)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供選自以下之化合物：
(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯；
(R)-5-(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-3-(6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶；
(R)-5-(3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-3-(6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶；
(5-(3-(6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮；
((1S,4S)-5-(3-(6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯；
(3R,5S)-4-(3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯；
(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯；
(3R,5S)-4-(3-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯；
(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯；
(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(3-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯；
(3R,5S)-4-(3-(4-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯；
(3R,5S)-4-(3-(4-(4-(1-羥基丙-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯；
(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(3-(4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯；
2-(4-(4-(5-((2R,6S)-4-(甲氧基羰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸；
(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R)-2-甲基嗎啉基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯；
(3R,5S)-4-(3-(6-((R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯；
(3R,5S)-4-(3-(4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯；
(3R,5S)-4-(3-(4-((7S,8aR)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯；
1-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-2-酮；
1-環丙基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-2-酮；
1,3-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-2-酮；
3-乙基-1-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-2-酮；
6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶；
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶；
5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶；
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(8-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶；
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶；
9-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4,7-環亞胺基環庚[c]吡唑；
1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-2-酮；
1-異丙基-3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-2-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-2-酮；
3-甲基-8-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
3-乙基-8-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
3-(2-氟乙基)-8-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
3-異丙基-8-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
8-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
3-甲基-8-(3-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
8-(3-(1-((1r,4S)-4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
N,N-二甲基-4-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺；
8-(3-(1-(1-異丁醯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
3-甲基-8-(3-(1-(2-嗎啉基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
3-甲基-8-(3-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
3-甲基-8-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
8-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
8-(3-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
8-(3-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
8-(3-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
3-甲基-8-(3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
3-甲基-8-(3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
3-甲基-8-(3-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
4-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈；
3-甲基-8-(3-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
8-(3-(1-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
5-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；
5-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)皮考啉腈；
8-(3-(1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮；
2-甲基-4-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈；
3-甲基-4-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈；
2-氟-4-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈；
N,N-二甲基-4-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺；
N-甲基-4-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺；
2-氟-N-甲基-4-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺；及
N-甲基-5-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)皮考啉醯胺；
或其醫藥學上可接受之鹽。
應進一步瞭解，為清晰起見，在單獨實施例之上下文中所闡述之本發明之某些特徵亦可組合提供於單一實施例中(雖然該等實施例意欲如同以多重從屬形式書寫一般來組合)。相反地，為簡潔起見，在單一實施例之上下文中所闡述之本發明之各種特徵亦可單獨提供或以任何適宜子組合提供。因此，預計闡述為式(I)化合物之實施例之特徵可以任何適宜組合來組合。
在本說明書之各個地方，化合物之某些特徵係以群組或以範圍揭示。此一揭示內容特定而言意欲包括此等群組及範圍之成員的之每一個個別子組合。舉例而言，術語「C1-6
烷基」特定而言意欲個別地揭示(但不限於)甲基、乙基、C3
烷基、C4
烷基、C5
烷基及C6
烷基。
術語「n員」(其中n為整數)通常描述部分中之成環原子數，其中成環原子數為n。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
在本說明書之各個地方，可闡述定義二價連接基團之變數。各連接取代基特定而言意欲包括該連接取代基之正向及反向形式兩者。舉例而言，-NR(CR'R'')n
-包括-NR(CR'R'')n
-與-(CR'R'')n
NR-兩者，且意欲個別地揭示各個形式。在結構需要連接基團之情形下，應理解針對該基團所列示之馬庫什(Markush)變數為連接基團。舉例而言，若結構需要連接基團且針對該變量之馬庫什基團定義列示「烷基」或「芳基」，則應理解，「烷基」或「芳基」分別表示連接伸烷基或伸芳基。
術語「經取代」意指一個原子或一組原子在形式上替代氫作為連接至另一基團之「取代基」。除非另有指示，否則術語「經取代」係指在允許此取代之情形下任何水準之取代，例如，單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代。取代基經獨立選擇，且取代可位於任何化學可及之位置處。應理解，在給定原子處之取代受化合價限制。應理解，在給定原子處之取代產生化學穩定分子。片語「視情況經取代」意指未經取代或經取代。術語「經取代」意指氫原子被去除且由取代基置換。單個二價取代基(例如，側氧基)可置換兩個氫原子。
術語「Cn-m
」指示包括端點之範圍，其中n及m為整數且指示碳數目。實例包括C1-4
、C1-6
及諸如此類。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或具支鏈之飽和烴基。術語「Cn-m
烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於其中一個C-H鍵由該烷基與化合物之其餘部分的連接點置換之烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高碳數同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及諸如此類。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基的直鏈或具支鏈烴基。烯基在形式上對應於其中一個C-H鍵由該烯基與化合物之其餘部分的連接點置換之烯烴。術語「Cn-m
烯基」係指具有n至m個碳之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6、2至4或2至3個碳原子。示例性烯基包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及諸如此類。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳三鍵之烷基的直鏈或具支鏈烴基。炔基在形式上對應於其中一個C-H鍵由該烷基與化合物之其餘部分的連接點置換之炔烴。術語「Cn-m
炔基」係指具有n至m個碳之炔基。示例性炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及諸如此類。在一些實施例中，炔基部分含有2至6、2至4或2至3個碳原子。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指二價烷基連接基團。伸烷基在形式上對應於其中兩個C-H鍵由該伸烷基與化合物之其餘部分的連接點置換之烷烴。術語「Cn-m
伸烷基」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括(但不限於)乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及諸如此類。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中該烷基如上文所定義。術語「Cn-m
烷氧基」係指烷氧基，其烷基具有n至m個碳。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及諸如此類。在一些實施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
術語「胺基」係指式-NH2
之基團。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團，其亦可寫為C(O)。
如本文所用，術語「胺甲醯基」係指式-C(O)NH2
之基團。
如本文所用，術語「羧基」係指式-C(O)OH之基團。
術語「氰基」或「腈」係指式-C≡N之基團，其亦可寫為-CN。
如本文所用，術語「氰基-C1-3
烷基」係指式-(C1-3
伸烷基)-CN之基團。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基及碘基。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基為F。
如本文所用之術語「鹵代烷基」係指其中一或多個氫原子已由鹵素原子置換之烷基。術語「Cn-m
鹵代烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一個至{2(n至m)+1}個鹵素原子之Cn-m
烷基，該等鹵素原子可相同或不同。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，鹵代烷基具有1至6個或1至4個碳原子。示例性鹵代烷基包括CF3
、C2
F5
、CHF2
、CH2
F、CCl3
、CHCl2
、C2
Cl5
及諸如此類。在一些實施例中，鹵代烷基為氟烷基。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「鹵代烷氧基」係指式-O-鹵代烷基之基團，其中鹵代烷基如上文所定義。術語「Cn-m
鹵代烷氧基」係指鹵代烷氧基，其鹵代烷基具有n至m個碳。示例性鹵代烷氧基包括三氟甲氧基及諸如此類。在一些實施例中，鹵代烷氧基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
術語「側氧基」係指作為二價取代基之氧原子，其在連接至碳時形成羰基，或連接至雜原子形成亞碸或碸基或N
-氧化物基團。在一些實施例中，雜環基團可視情況由1或2個側氧基(=O)取代基取代。
術語「硫離子基」係指作為二價取代基之硫原子，其在連接至碳時形成硫代羰基(C=S)。
如本文所用，術語「Cn-m
烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，該烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「Cn-m
烷氧基羰基」係指式-C(O)O-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，該烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「Cn-m
烷基羰基」係指式-C(O)-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，該烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「Cn-m
烷基羰基胺基」係指式-NHC(O)-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，該烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「Cn-m
烷基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)2
-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，該烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「胺基磺醯基」係指式-S(O)2
NH2
之基團。
如本文所用，術語「Cn-m
烷基胺基磺醯基」係指式-S(O)2
NH(烷基)之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，該烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(Cn-m
烷基)胺基磺醯基」係指式-S(O)2
N(烷基)2
之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)2
NH2
之基團。
如本文所用，術語「Cn-m
烷基胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)2
NH(烷基)之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，該烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(Cn-m
烷基)胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)2
N(烷基)2
之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)NH2
之基團。
如本文所用，術語「Cn-m
烷基胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)NH(烷基)之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，該烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(Cn-m
烷基)胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)N(烷基)2
之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「Cn-m
烷基胺甲醯基」係指式-C(O)-NH(烷基)之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，該烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(Cn-m
-烷基)胺甲醯基」係指式-C(O)N(烷基)2
之基團，其中該兩個烷基各自獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「硫基」係指式-SH之基團。
如本文所用，術語「Cn-m
烷硫基」係指式-S-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，該烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「Cn-m
烷基亞磺醯基」係指式-S(O)-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，該烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「Cn-m
烷基磺醯基」係指式-S(O)2
-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，該烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
術語「芳族」係指具有一或多個具有芳族特徵之多不飽和環之碳環或雜環(亦即具有(4n + 2)個非定域π (派(pi))電子，其中n為整數)。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指可為單環或多環之芳族烴基(例如，具有2個稠合環)。術語「Cn-m
芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括(例如)苯基、萘基及諸如此類。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為萘基。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳族」係指具有至少一個選自硫、氧、氮及磷之雜原子環成員之單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任一成環N可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5至14個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至12個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至11個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至6個環原子及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為5員或6員雜芳基環。在其他實施例中，雜芳基為8員、9員或10員稠合雙環雜芳基環。示例性雜芳基包括(但不限於)吡啶基(pyridinyl、pyridyl)、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡咯基、吡唑基、吖唑基(azolyl)、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基(包括1,2-萘啶、1,3-萘啶、1,4-萘啶、1,5-萘啶、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、2,3-萘啶及2,6-萘啶)、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b
]噻唑基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基(包括吡唑并[1,5-a]嘧啶及吡唑并[4,3-d]嘧啶基)、咪唑并吡啶基(亦即咪唑并[1,2-a]吡啶基)及諸如此類。在一些實施例中，雜芳基為吡啶酮(例如2-吡啶酮)。示例性5員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。示例性6員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、異吲哚基及嗒嗪基。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族烴環系統(單環、雙環或多環)，包括環化烷基及烯基。術語「Cn-m
環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6或7個成環碳(C3-7
)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，環烷基為C3-6
單環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基。環烷基亦包括伸環烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，具有共同鍵)之芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷及諸如此類之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳族環之成環原子)連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基及諸如此類。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分，該環結構具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且其具有4至14個環成員、4至12個環成員、4至10個環成員、4至8個環成員、4至7個環成員、4至6個環成員、6至11個環成員、5至12個環成員、5至8個環成員或其間之任何範圍。術語「雜環烷基」內包括單環4員、5員、6員及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環(例如，具有兩個稠合或橋接環)或螺環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有1個、2個或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基或其他經氧化之鍵聯(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2
、N
-氧化物等)或可經四級銨化之氮原子。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與雜環烷基環稠合(亦即，具有共同鍵)之芳族環的部分，例如哌啶、嗎啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳族環之成環原子)連接。雜環烷基之實例包括氮雜環丁基、氮雜環庚烷基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、嗎啉基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、哌啶基、哌嗪基、側氧基哌嗪基、哌喃基、吡咯啶基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫萘基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、異吲哚啉基、托烷基(tropanyl)及硫代嗎啉基。雜環烷基之其他實例包括氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、3-側氧基哌嗪基、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基、4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基、1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基、1,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚[c]吡唑-9-基及2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基。
在某些地方，定義或實施例係指特定環(例如，氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另有指示，否則該等環可連接至任何環成員，條件為不超過原子之化合價。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接在環之任何位置處，而氮雜環丁-3-基環連接在3位。
本文所闡述之化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。除非另有指示，否則預期為所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有不對稱取代之碳原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。關於如何自光學非活性起始材料製備光學活性形式之方法為此項技術中所已知的，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴之許多幾何異構物、C=N雙鍵及諸如此類亦可存在於本文所闡述之化合物中，且所有此等穩定異構物均涵蓋於本發明中。闡述了本發明化合物之順式及反式幾何異構物，且其可作為異構物之混合物或作為經分離之異構形式分離。
化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知之眾多種方法中之任一者來進行。一種方法包括使用對掌性解析酸(其為光學活性之成鹽有機酸)之分級再結晶。用於分級再結晶方法之適宜解析劑為(例如)光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如δ-樟腦磺酸)之D及L形式。適於分級結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苯甲胺之立體異構純形式(例如，S
及R
形式或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N
-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及諸如此類。
外消旋混合物之解析亦可藉由在裝填有光學活性解析劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶析來進行。適宜溶析溶劑組合物可由熟習此項技術者來確定。
在一些實施例中，本發明之化合物具有(R
)-組態。在其他實施例中，該等化合物具有(S
)-組態。在具有一個以上對掌性中心之化合物中，除非另有指示，否則化合物中之各對掌性中心可獨立地為(R
)或(S
)。具有兩個對掌性中心之化合物可(例如)具有(R
,R
)、(R
,S
)、(S
,R
)或(S
,S
)組態。
本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式係由單鍵與毗鄰雙鍵之交換以及伴隨的質子遷移而產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。示例性質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及環形形式，其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置，例如1H
-咪唑及3H
-咪唑、1H
-1,2,4-三唑、2H
-1,2,4-三唑及4H
-1,2,4-三唑、1H
-異吲哚及2H
-異吲哚及1H
-吡唑及2H
-吡唑。互變異構形式可處於平衡或藉由適當取代在空間上鎖定為一種形式。
本發明之化合物亦可包括中間體或最終化合物中所出現原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但質量數不同之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明化合物之一或多個組成原子可經該等原子之同位素以天然或非天然豐度置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本揭示案之化合物中之一或多個氫原子可由氘置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。用於將同位素納入有機化合物中之合成方法為此項技術中所已知的(Alan F. Thomas，Deuterium Labeling in Organic Chemistry (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey及Jochen Zimmermann，The Renaissance of H/D Exchange, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765)。經同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR光譜學、代謝實驗及/或分析。
經較重同位素(諸如氘)取代可因具有更強之代謝穩定性而提供某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此在一些情況中可較佳。(A. Kerekes等人，J. Med. Chem. 2011
,54
, 201-210；R. Xu等人，J. Label Compd. Radiopharm. 2015
,58
, 308-312)。
如本文所用之術語「化合物」意欲包括所繪示結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。該術語亦意欲指本發明之化合物，而不管其如何製備，例如經由生物過程(例如，代謝或酶轉化)或其組合以合成方式製備。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可與其他物質(諸如水及溶劑一起發現(例如，水合物及溶劑合物))或可為分離的。當呈固態時，本文所闡述之化合物及其鹽可以各種形式出現，且可(例如)採取溶劑合物(包括水合物)之形式。該等化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外明確指示，否則在本說明書中對化合物及其鹽之提及應理解為涵蓋該化合物之任何固態形式。
在一些實施例中，本發明之化合物或其鹽為實質上分離的。「實質上分離」意指化合物至少部分地或實質上與在形成或偵測到其之環境分離。部分分離可包括(例如)富含本發明化合物之組合物。實質分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽之組合物。
本文所採用之片語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理效益/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用之表述「環境溫度」及「室溫」為此項技術中所理解，且通常係指約為進行反應之房間溫度之溫度(例如反應溫度)，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文所闡述化合物之醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽；及諸如此類。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括自(例如)無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物之無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水或有機溶劑或兩種溶劑之混合物中進行反應來製備此等鹽；通常，如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)之非水性介質較佳。適宜鹽之列表可見於Remington's Pharmaceutical Sciences
，第17版(Mack Publishing Company, Easton, 1985)，第1418頁、Berge等人，J. Pharm. Sci.
,1977
,66
(1), 1-19及Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use
, (Wiley, 2002)中。在一些實施例中，本文所闡述之化合物包括N-氧化物形式。合成
本發明之化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術來製備，且可根據眾多種可能合成途徑中之任一者(諸如下文方案中之彼等合成途徑)來合成。
用於製備本發明之化合物之反應可在適宜溶劑中進行，該等適宜溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。在反應進行之溫度(例如可在溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度範圍內之溫度)下，適宜溶劑可與起始材料(反應物)、中間體或產物實質上不反應。給定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，用於特定反應步驟之適宜溶劑可由熟習此項技術者選擇。
本發明之化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。熟習此項技術者可容易地確定保護及去保護之需要以及適當保護基團之選擇。保護基團化學闡述於(例如) Kocienski,Protecting Groups
, (Thieme, 2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry
, (Oxford University Press, 2000)；Smith等人，March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure
，第6版(Wiley, 2007)；Peturssion等人，「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」,J. Chem. Educ
., 1997,74
(11), 1297；及Wuts等人，Protective Groups in Organic Synthesis
，第4版(Wiley, 2006)。
可根據此項技術中已知之任何適宜方法來監測反應。舉例而言，產物形成可藉由光譜學手段(諸如核磁共振光譜法(例如，1
H或13
C)、紅外光譜法、分光光度法(例如，UV-可見)、質譜法)或藉由層析方法(諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC))來監測。
下文方案提供關於製備本發明之化合物之通用指南。熟習此項技術者將理解，可使用有機化學之一般知識來修改或優化該等方案中所示之製備以製備本發明之各種化合物。
式(I
)化合物可(例如)使用如下文方案中所圖解說明之製程來製備。
在位置R1
及Cy處具有多個取代之式(Ia
)化合物(其中R2
為H之式(I
)化合物，諸如本文所闡述之彼等化合物)可使用如方案 1
中所圖解說明之製程來製備。利用諸如碘或NIS等碘化劑中之一者使5-氯-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶(1-1
)碘化形成式(1-2
)化合物。利用適宜保護基團(例如，Boc或SEM)保護式(1-2
)化合物之吡唑環之NH基以形成式(1-3
)化合物。式(1-3
)化合物中之碘取代基可經由多個不同交叉偶合反應(包括鈴木(Suzuki)、薗頭(Sonogashira)、根岸(Negishi)、布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)胺化、Cu催化之胺化及其他)轉化成R1
，得到式(1-4
)化合物。式(1-4
)化合物中之氯取代基可進一步經由親核芳族取代(例如，SN
Ar)或多個不同交叉偶合反應(包括布赫瓦爾德-哈特維希胺化、鈴木、施蒂勒(Stille)、根岸、Cu催化之胺化及其他)轉化成Cy，得到式(1-5
)化合物。最後，使保護基團例如在酸性條件下(諸如利用HCl或TFA處理)及/或在鹼性條件下(諸如利用氫氧化銨水溶液處理)去保護使得形成期望之式(Ia
)化合物。或者，式(1-5
)化合物可如下自式(1-3
)化合物製備，首先進行親核芳族取代(例如，SN
Ar)或交叉偶合反應(包括布赫瓦爾德-哈特維希胺化、鈴木、Cu催化之胺化及其他)以生成式(1-6
)化合物，之後進行多個不同交叉偶合反應(包括鈴木、薗頭、根岸、布赫瓦爾德-哈特維希胺化、Cu催化之胺化及其他)，以將碘取代基轉化成R1
。方案 1 
在位置Cy及R10
處具有多個取代之式(2-2
)化合物(其中R2
為H且Cy1
為苯基或吡啶基且X為CH
或N
之式(I
)化合物，諸如本文所闡述之彼等化合物)可使用如方案 2
中所圖解說明之製程來製備。式(1-6
)化合物可利用適宜偶合試劑，在適宜鈀觸媒及適宜鹼存在下經由多個不同交叉偶合反應(包括鈴木、檜山(Hiyama)、根岸、施蒂勒交叉偶合反應及其他)轉化成式(2-1
)化合物。使保護基團例如在酸性條件下(諸如利用HCl或TFA處理)及/或在鹼性條件下(諸如利用氫氧化銨水溶液處理)去保護使得形成期望之式(2-2
)化合物。方案 2 
在位置Cy及R10
處具有多個取代之式(3-3
)化合物(其中R2
為H且Cy1
為吡唑之式(I
)化合物，諸如本文所闡述之彼等化合物)可使用如方案 3
中所圖解說明之製程來製備。式(1-6
)化合物可利用適宜偶合試劑，在適宜鈀觸媒及適宜鹼存在下經由多個不同交叉偶合反應(包括鈴木、檜山、根岸、施蒂勒交叉偶合反應及其他)轉化成式(3-1
)化合物。式(3-1
)化合物可經由取代反應或交叉偶合反應(包括布赫瓦爾德-哈特維希胺化、Cu催化之胺化及其他)轉化成式(3-2
)化合物。或者，式(3-2
)化合物可利用適宜偶合試劑，在適宜鈀觸媒及適宜鹼存在下藉由多個不同交叉偶合反應(包括鈴木、檜山、根岸、施蒂勒交叉偶合反應及其他)直接自式(1-6
)化合物製備。使保護基團例如在酸性條件下(諸如利用HCl或TFA處理)及/或在鹼性條件下(諸如利用氫氧化銨水溶液處理)去保護使得形成期望之式(3-3
)化合物。方案 3 
在位置R1
及R20
處具有多個取代之式(4-4
)化合物(其中R2
為H且Cy為經取代之哌嗪之式(I
)化合物，諸如本文所闡述之彼等化合物)可使用如方案 4
中所圖解說明之製程來製備。式(1-4
)化合物可經由親核芳族取代(例如，SN
Ar)或多個不同交叉偶合反應(包括布赫瓦爾德-哈特維希胺化、Cu催化之胺化及其他)轉化成式(4-1
)化合物。選擇性地使保護基團PG2
(例如苯甲基、Boc或SEM)去保護生成式(4-2
)化合物。或者，式(4-2
)化合物可藉由親核芳族取代(例如，SN
Ar)或多個不同交叉偶合反應(包括布赫瓦爾德-哈特維希胺化、Cu催化之胺化及其他)直接自式(1-4
)化合物製備。式(4-2
)化合物可經由取代反應或交叉偶合反應(包括布赫瓦爾德-哈特維希胺化、Cu催化之胺化及其他)轉化成式(4-3
)化合物。使保護基團例如在酸性條件下(諸如利用HCl或TFA處理)及/或在鹼性條件下(諸如利用氫氧化銨水溶液處理)去保護使得形成期望之式(4-4
)化合物。方案 4 
在位置R1
及R20
處具有多個取代之式(5-3
)化合物(其中R2
為H且Cy為3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮之式(I
)化合物，諸如本文所闡述之彼等化合物)可使用如方案 5
中所圖解說明之製程來製備。式(1-4
)化合物可經由親核芳族取代(例如，SN
Ar)或多個不同交叉偶合反應(包括布赫瓦爾德-哈特維希胺化、Cu催化之胺化及其他)轉化成式(5-1
)化合物。式(5-1
)化合物可經由取代反應或交叉偶合反應(包括布赫瓦爾德-哈特維希胺化、Cu催化之胺化及其他)轉化成式(5-2
)化合物。使保護基團例如在酸性條件下(諸如利用HCl或TFA處理)及/或在鹼性條件下(諸如利用氫氧化銨水溶液處理)去保護使得形成期望之式(5-3
)化合物。方案 5 
使用方法
本揭示案提供調節(例如，抑制) ALK2活性之方法，該方法包括向患者投與本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本揭示案之化合物可單獨使用、與其他藥劑或療法組合使用或用作輔助或新輔助療法以治療疾病或病症，包括癌症。對於本文所闡述之用途，可使用本揭示案之任一化合物，包括其任一實施例。
在骨髓纖維化(MF)中，顯著比例之患者發生貧血且變得依賴於頻繁紅血球(RBC)輸注(Tefferi, A.等人，Mayo Clinic Proceedings 2012 87, 25-33)。已顯示患有MF之患者中升高之血清鐵調素水準與血紅素(Hb)水準、對RBC輸注之需求增加及存活降低相關(Pardanani, A.等人，American Journal of Hematology 2013, 88, 312-316)。BMP信號傳導藉由使SMAD信號傳導活化在驅動鐵調素轉錄誘導中起重要作用。在貧血小鼠模型中，ALK2或ALK3之肝特異性缺失可阻斷鐵調素產生及鐵負荷過量之誘導(Steinbicker, A.U.等人，Blood 2011, 118, 4224-4230)。因此，ALK2抑制可與魯索替尼(ruxolitinib)組合用於治療MF患者，因為鐵調素介導之FPN1內化及降解可能不需要JAK2之作用(Ross,S.L.等人，Cell Metabolism 2012, 15, 905-917)。ALK2抑制可阻斷鐵調素對鐵代謝之負效應且改良MF患者之貧血(Asshoff, M.等人，Blood 2017, 129, 1823-1830)。
進行性骨化性纖維發育不良(FOP)為人類罕見遺傳性骨病，且患者之特徵在於經由軟骨內骨化形成骨外骨(Yu, P.B.等人，Nature Medicine 2008, 14, 1363-1369；Fukuda, T.等人，Journal of Biological Chemistry 2009 284, 7149-7156)。95%之FOP患者在ACVR1/ALK2中具有點突變，且在ALK2之細胞內富含甘胺酸及絲胺酸(GS)之結構域中典型FOP之反應性突變為617G ＞A (R206H) (Shen, Q.等人，Journal of Clinical Investigation 2009, 119, 3462-3472)。亦已在GS結構域或蛋白激酶結構域之其他胺基酸中發現非典型FOP患者中之ALK2突變(Fukuda, T.等人，Biochemical and BiophysicalResearch Communications 2008, 377, 905-909)。已顯示不同ALK2突變體在無外源性BMP配位體之情形下組成性地使BMP信號傳導活化，且該等ALK2突變體可在配位體刺激後傳遞顯著更強之BMP信號傳導(Van Dinther, M.等人，Journal of Bone and Mineral Research 2010, 25, 1208-1215)。
亦已在瀰漫性腦橋內神經膠質瘤(DIPG)中鑑別出ALK2中之活化突變，該DIPG為小兒群體中腹側腦橋之高度侵襲性神經膠質贅瘤。據報導，ALK2為DIPG中最常發生突變之基因之一。在195個病例中之46個(24%)中，發現ALK2在五個特定殘基處攜帶非同義雜合體細胞突變。具有ALK2突變之患者主要為女性(大約2:1)，且與野生型IDPG相比，發病年齡小(大約5年)且總體存活時間長(大約15個月)。該等ALK2突變體為DIPG所高度特有，且ALK2抑制劑LDN-19318917顯著抑制彼等ALK2突變體DIPG細胞活力(Taylor, K.R.等人，Nature Genetics 2014, 46, 457-461；Buczkowicz, P.等人，Nature Genetics 2014, 46, 451-456)。
治療與ALK2活性之抑制相關之疾病或病症之方法可包括向有需要之患者投與治療有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該疾病或病症為癌症。可使用本揭示案之化合物治療之癌症之實例包括(但不限於)骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮內膜癌症、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、食管癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病)、兒童期實體腫瘤、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或尿道癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊軸瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導之癌症(包括由石棉誘發之彼等癌症)及該等癌症之組合。
本揭示案之化合物可抑制FGFR酶之活性。舉例而言，本揭示案之化合物可用於抑制需要抑制FGFR酶之細胞或個體或患者中之該酶活性，此係藉由向該細胞、個體或患者投與抑制量之本揭示案之一或多種化合物來實施。
作為FGFR抑制劑，本揭示案之化合物可用於治療與FGFR酶或FGFR配位體之異常表現或活性相關之各種疾病。抑制FGFR之化合物可用於提供特定而言藉由抑制血管生成防止腫瘤生長或誘導腫瘤之細胞凋亡之手段。因此，預期本揭示案之化合物將證明可用於治療或預防諸如癌症等增殖性病症。特定而言，具有受體酪胺酸激酶之活化突變體或受體酪胺酸激酶上調之腫瘤可對抑制劑尤其敏感。
在某些實施例中，本揭示案提供用於治療有需要之患者之FGFR介導的病症的方法，其包括向該患者投與根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
在一些實施例中，可利用本揭示案之化合物治療之癌症包括黑色素瘤(例如，轉移性惡性黑色素瘤)、腎癌(例如透明細胞癌)、前列腺癌(例如激素難治性前列腺腺癌)、乳癌、三陰性乳癌、結腸癌及肺癌(例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)。另外，本揭示案包括其生長可使用本揭示案之化合物抑制之難治性或復發性惡性病。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療之癌症包括(但不限於)實體腫瘤(例如，前列腺癌、結腸癌、食管癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠質母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌症(例如，淋巴瘤、白血病(諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML))、DLBCL、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括再發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療之疾病及適應症包括(但不限於)血液癌症、肉瘤、肺癌、胃腸道癌症、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。
示例性血液癌症包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括再發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如，原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)、特發性血小板增多症(ET)、骨髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)、多發性骨髓瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤及柏基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)。示例性血液癌症亦可包括8p11骨髓增生性症候群。如本文所用，術語「8p11骨髓增生性症候群」意欲指與嗜酸性球增多症及FGFR1異常相關之骨髓性/淋巴球性贅瘤。
示例性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤恩氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤(rhabdosarcoma)、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。示例性肉瘤亦包括淋巴肉瘤及平滑肌肉瘤。
示例性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤及間皮瘤。示例性肺癌亦包括小細胞(pavicellular)及非小細胞癌、支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
示例性胃腸道癌症包括食管癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(外分泌胰臟癌、導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、vip瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及結腸直腸癌。示例性胃腸道癌症亦包括膽囊癌及肛門癌。
示例性泌尿生殖道癌包括腎癌(腺癌、維爾姆斯氏瘤(Wilm's tumor)[腎母細胞瘤])、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)及睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)。示例性泌尿生殖道癌亦包括腎細胞癌及尿路上皮癌。
示例性肝癌包括肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
示例性骨癌包括(例如)骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤恩氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤。
示例性神經系統癌症包括頭骨癌症(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦脊髓膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、神經膠質母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)及脊髓癌(神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)以及神經母細胞瘤及萊爾米特-杜卡羅斯病(Lhermitte-Duclos disease)。示例性神經系統癌症亦包括神經外胚瘤及松果體腫瘤。
示例性婦科癌症包括子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌瘤、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌瘤(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤)、粒層泡膜細胞瘤、塞萊二氏細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎型橫紋肌肉瘤)及輸卵管癌(癌瘤)。示例性婦科癌症亦包括乳癌(導管癌、小葉癌、乳房肉瘤、三陰性乳癌、HER2陽性乳癌、發炎性乳癌、乳頭狀癌)。
示例性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、默克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、發育異常痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療之疾病及適應症包括(但不限於)鐮狀細胞疾病(例如，鐮狀細胞貧血症)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓發育不良症候群、睪丸癌、膽管癌、食管癌及尿路上皮癌。
示例性頭頸癌包括神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鱗狀細胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌及鼻旁癌、甲狀腺及副甲狀腺癌。示例性頭頸癌亦包括眼部腫瘤、唇部及口腔腫瘤以及鱗狀頭頸癌。
本揭示案之化合物亦可用於抑制腫瘤轉移。
在一些實施例中，本文所闡述之化合物可用於治療阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、HIV或結核症。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可用於治療產生PGE2 (例如Cox-2過表現之腫瘤)及/或腺苷(CD73及CD39過表現之腫瘤)的腫瘤。已在諸如結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌及肺癌等多種腫瘤中偵測到Cox-2之過表現，其中其與不良預後相關。已在血液癌症模型(諸如RAJI (柏基特氏淋巴瘤)及U937 (急性原單核球性白血病))中以及患者母細胞中報導COX-2之過表現。CD73在各種人類癌中上調，包括結腸癌、肺癌、胰臟癌及卵巢癌。重要的是，CD73之較高表現水準與腫瘤新血管形成、侵襲性及轉移性以及乳癌患者之較短存活時間相關。
可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
片語「治療有效量」係指活性化合物或醫藥劑在組織、系統、動物、個體或人類中引發研究者、獸醫師、醫師或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應的量。
如本文所用，術語「治療(treating或treatment)」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如，抑制經歷或展示疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體的該疾病、病狀或病症(亦即，阻止該病理及/或症狀進一步發展)；及(2)改善疾病；例如，改善經歷或展示疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體的該疾病、病狀或病症(亦即，逆轉該病理及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。
如本文所用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中使所指示化合物混合在一起，使得其在物理上足夠接近以相互作用。
在一些實施例中，本發明之化合物可用於預防或降低發生本文所提及之任一疾病的風險；例如，預防或降低可能易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或展示該疾病之病理或症狀之個體發生該疾病、病狀或病症的風險。組合療法
一或多種其他醫藥劑或治療方法(諸如抗病毒劑、化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、輻射、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞介素療法(例如，IL2、GM-CSF等)及/或酪胺酸激酶抑制劑)可與本文所闡述之化合物組合用於治療ALK2及/或FGFR相關之疾病、病症或病狀或如本文所闡述之疾病或病狀。該等藥劑可與本發明化合物組合於單一劑型中，或該等藥劑可作為單獨劑型同時或依序投與。I. 免疫檢查點療法
在一些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合用於治療如本文所闡述之癌症。本揭示案之化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用。示例性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如以下免疫檢查點分子之抑制劑：CD20、CD28、CD39、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、TIGIT、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自以下之刺激性檢查點分子：CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自以下之抑制性檢查點分子：A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA。在一些實施例中，本文所提供之本揭示案之化合物可與一或多種選自以下之藥劑組合使用：KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可與免疫檢查點分子(例如OX40、CD27、GITR及CD137 (亦稱為4-1BB))之一或多種促效劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1之抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab，亦稱為MK-3475)、德瓦魯單抗(durvalumab，Imfinzi®)、匹利珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、MGA012、PDR001、AB122或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為尼沃魯單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012。在一些實施例中，抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏托魯單抗(utomilumab))。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為伊匹單抗(ipilumimab)。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與INCB086550組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗小分子PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體抑制劑。在一些實施例中，在以下美國專利公開案中所闡述之PD-L1分析中，小分子PD-L1抑制劑之IC50
小於1 µM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM：第US 20170107216號、第US 20170145025號、第US 20170174671號、第US 20170174679號、第US 20170320875號、第US 20170342060號、第US 20170362253號、第US 20180016260號、第US 20180057486號、第US 20180177784號、第US 20180177870號、第US 20180179179號、第US 20180179197號、第US 20180179201號及第US 20180179202號，該等美國專利公開案中之每一者出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1及PD-L1之抑制劑，例如抗PD-1/PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1/PD-L1為MCLA-136。
在一些實施例中，該抑制劑為MCLA-145。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗、曲美目單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CSF1R之抑制劑，例如抗CSF1R抗體。在一些實施例中，抗CSF1R抗體為IMC-CS4或RG7155。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525、IMP321、GSK2831781或INCAGN2385。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為GITR之抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為OX40之促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為MEDI0562、MEDI6469、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20之抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為奧妥珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗(rituximab)。
本揭示案之化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之一個結構域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括愛帕司他(epacadostat)、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。精胺酸酶抑制劑之實例為CB-1158。
如通篇所提供，可將其他化合物、抑制劑、藥劑等與本發明化合物組合於單一或連續劑型中，或其可作為單獨劑型同時或依序投與。II. 癌症療法
癌細胞生長及存活可受多個信號傳導路徑影響。因此，將不同酶/蛋白質/受體抑制劑(其在其調節活性之靶標中展現不同偏好)組合以治療此等病狀為有用的。可與本揭示案之化合物組合之藥劑的實例包括PI3K-AKT-mTOR路徑之抑制劑、Raf-MAPK路徑之抑制劑、JAK-STAT路徑之抑制劑、β連環蛋白路徑之抑制劑、刻痕路徑(notch pathway)之抑制劑、刺蝟因子路徑(hedgehog pathway)之抑制劑、Pim激酶之抑制劑以及蛋白質伴護蛋白及細胞週期進展之抑制劑。靶向超過一個信號傳導路徑(或參與給定信號傳導路徑之超過一種生物分子)可降低細胞群體中產生藥物抗性之可能性，及/或降低治療之毒性。
本揭示案之化合物可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑組合用於治療疾病，諸如癌症。癌症之實例包括實體腫瘤及液體腫瘤，諸如血液癌。舉例而言，本揭示案之化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合以供治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、Pim、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與以下抑制劑中之一或多者組合以供治療癌症。可與本揭示案之化合物組合以供治療癌症之抑制劑之非限制性實例包括另一FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如AZD4547、BAY1187982、ARQ087、BGJ398、BIBF1120、TKI258、德立替尼(lucitanib)、多韋替尼(dovitinib)、TAS-120、JNJ-42756493、Debio1347、INCB54828、INCB62079及INCB63904)、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如魯索替尼、巴瑞替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制劑(例如，愛帕司他及NLG919)、LSD1抑制劑(例如，GSK2979552、INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如，INCB50797及INCB50465)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)、CSF1R抑制劑(例如，PLX3397及LY3022855)、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴及超末端家族成員抑制劑(例如，溴結構域抑制劑或BET抑制劑，諸如OTX015、CPI-0610、INCB54329及INCB57643)及腺苷受體拮抗劑或其組合。HDAC之抑制劑，諸如帕比司他(panobinostat)及伏立諾他(vorinostat)。c-Met之抑制劑，諸如奧納珠單抗(onartumzumab)、替凡替尼(tivantinib)及INC-280。BTK之抑制劑，諸如依魯替尼(ibrutinib)。mTOR之抑制劑，諸如雷帕黴素(rapamycin)、西羅莫司(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)及依維莫司(everolimus)。Raf之抑制劑，諸如威羅菲尼(vemurafenib)及達拉菲尼(dabrafenib)。MEK之抑制劑，諸如曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)及GDC-0973。Hsp90之抑制劑(例如，坦螺旋黴素(tanespimycin))、週期蛋白依賴性激酶之抑制劑(例如，帕博西尼(palbociclib))、PARP之抑制劑(例如，奧拉帕尼(olaparib))及Pim激酶之抑制劑(LGH447、INCB053914及SGI-1776)亦可與本揭示案之化合物組合。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與一或多種JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如魯索替尼、巴瑞替尼或INCB39110)組合。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與一或多種JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如魯索替尼、巴瑞替尼或INCB39110)組合以供治療癌症，諸如骨髓增生性疾病。舉例而言，骨髓增生性疾病為骨髓纖維化。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽組合。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽組合，以供治療骨髓增生性疾病，諸如骨髓纖維化。
本揭示案之化合物可與一或多種用於治療諸如癌症等疾病之藥劑組合使用。在一些實施例中，該藥劑為烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括苯達莫司汀(bendamustine)、氮芥、伸乙亞胺衍生物、烷基磺酸鹽、亞硝基脲及三氮烯、尿嘧啶氮芥、甲川氯(chlormethine)、環磷醯胺(CytoxanTM)、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、氮芥苯丁酸、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基-三聚氰胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲黴素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(dexamethasone，DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為雷利竇邁(lenalidomide，LEN)或泊馬竇邁(pomalidomide，POM)。
本揭示案之化合物可進一步與治療癌症之其他方法組合使用，該等其他方法為例如藉由化學療法、輻射療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如，干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、過繼性T細胞轉移、作為T細胞活化強化劑之CAR (嵌合抗原受體) T細胞治療、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙利竇邁(thalidomide)或JAK1/2抑制劑及諸如此類。該等化合物可與一或多種抗癌藥物(諸如化學治療劑)組合投與。示例性化學治療劑包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿曲諾英(alitretinoin)、異嘌呤醇、六甲蜜胺、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿菲迪可隆(aphidicolon)、三氧化砷、天冬醯胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞替尼、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、布立尼布(brivanib)、布帕里斯(buparlisib)、靜脈內白消安、口服白消安、卡普睪酮(calusterone)、抗癌妥(camptosar)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀、西地尼布(cediranib)、西妥昔單抗(cetuximab)、氮芥苯丁酸、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪、達克替尼(dacomitinib)、更生黴素(dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、更生黴素、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素(denileukin)、地尼白介素-白喉連接物(denileukin diftitox)、去氧考福黴素(deoxycoformycin)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、拓羅山芬(droloxafine)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、泛艾黴素(epirubicin)、埃博黴素(epothilone)、厄洛替尼(erlotinib)、雌氮芥、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、艾代拉里斯(idelalisib)、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α 2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、雷利竇邁、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸、乙酸柳培林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀、甲基二(氯乙基)胺、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖、巰基嘌呤、胺甲喋呤(methotrexate)、甲氯沙林(methoxsalen)、光輝黴素(mithramycin)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、諾維本(navelbene)、奈昔木單抗(necitumumab)、奈拉濱(nelarabine)、來那替尼(neratinib)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、諾非莫單抗(nofetumomab)、歐舍瑞林(oserelin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、匹拉昔布(pilaralisib)、哌泊溴烷、普卡黴素(plicamycin)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆(porfimer)、普賴松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、蘭尼單抗(ranibizumab)、拉布立酶(rasburicase)、瑞格菲尼(regorafenib)、雷洛薩芬(reloxafine)、瑞複美(revlimid)、利妥昔單抗、魯索替尼、索拉菲尼(sorafenib)、鏈脲黴素、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼、他莫昔芬(tamoxifen)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯、沙利竇邁、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、曲普瑞林(triptorelin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(Herceptin)、針對諸如CTLA-4等共刺激分子之抗體(例如，伊匹單抗或曲美目單抗)、4-1BB、針對PD-1及PD-L1之抗體或針對細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。可與本揭示案之化合物組合用於治療癌症或感染(諸如病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染)的針對PD-1及/或PD-L1之抗體之實例包括(但不限於)尼沃魯單抗、派姆單抗、MPDL3280A、MEDI-4736及SHR-1210。
其他抗癌劑包括激酶相關之細胞增殖性病症之抑制劑。該等激酶包括(但不限於) Aurora-A、CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、肝配蛋白受體激酶、CHK1、CHK2、SRC、Yes、Fyn、Lck、Fer、Fes、Syk、Itk、Bmx、GSK3、JNK、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PDK1、PKA、PKC、Rsk及SGK。
其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移之彼等藥劑，諸如針對趨化介素受體(包括CCR2及CCR4)之拮抗劑。
本揭示案之化合物可進一步與一或多種消炎劑、類固醇、免疫抑制劑或治療性抗體組合使用。類固醇包括(但不限於) 17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睪固酮、普賴松、氟羥甲基睪酮、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、甲基睪固酮、普賴蘇濃、曲安奈德(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥助孕酮、胺魯米特(aminoglutethimide)及乙酸甲羥助孕酮。
本揭示案之化合物亦可與以下各項組合使用：洛那法尼(lonafarnib，SCH6636)、替吡法尼(tipifarnib，R115777)、L778123、BMS 214662、替紮他濱(tezacitabine，MDL 101731)、Sml1、曲阿平(triapine)、代道克斯(didox)、曲咪道克斯(trimidox)及阿咪道克斯(amidox)。
本文所闡述之化合物可與另一免疫原性劑組合，諸如癌細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白質、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激性細胞介素之基因轉染之細胞。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
本文所闡述之化合物可與疫苗接種方案組合用於治療癌症。在一些實施例中，轉導腫瘤細胞以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自涉及人類癌症之病毒(諸如人類乳頭瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV))之蛋白質。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與腫瘤特異性抗原(諸如自腫瘤組織自身分離出之熱休克蛋白)組合使用。在一些實施例中，本文所闡述之化合物可與樹突細胞免疫組合以活化強效之抗腫瘤反應。
本揭示案之化合物可與使表現Fe α或Fe γ受體之效應細胞靶向腫瘤細胞之雙特異性大環肽組合使用。本揭示案之化合物亦可與活化宿主免疫反應之大環肽組合。
本揭示案之化合物可與骨髓移植組合用於治療多種造血性起源之腫瘤。
預期與本揭示案之化合物組合使用之適宜抗病毒劑可包含核苷及核苷酸反轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。
實例適宜NRTI包括齊多夫定(zidovudine，AZT)；去羥肌苷(ddl)；紮昔他濱(zalcitabine，ddC)；司他夫定(stavudine，d4T)；拉米夫定(lamivudine，3TC)；阿巴卡韋(abacavir，1592U89)；阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipivoxil)[雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(lobucavir，BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他濱(emtricitabine)[(-)-FTC]；β-L-FD4 (亦稱為β-L-D4C且命名為β-L-2',3'-雙去氧-5-氟-胞苷(cytidene))；DAPD，((-)-β-D-2,6,-二胺基-嘌呤二氧雜環戊烷)；及洛德腺苷(lodenosine，FddA)。典型適宜NNRTI包括奈韋拉平(nevirapine，BI-RG-587)；地拉韋定(delaviradine，BHAP, U-90152)；依法韋侖(efavirenz，DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；及(+)-胡桐內酯(calanolide) A (NSC-675451)及B。典型適宜蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(saquinavir，Ro 31-8959)；利托那韋(ritonavir，ABT-538)；茚地那韋(indinavir，MK-639)；奈非那韋(nelfnavir，AG-1343)；安普那韋(amprenavir，141W94)；拉西那韋(lasinavir，BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1 549。其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、噴他夫西(pentafuside)及Yissum項目號11607。
本文所闡述之化合物可與針對膜受體激酶之其他藥劑組合或與其依序使用，尤其對於已對靶向療法產生原發性或後天性抗性之患者。該等治療劑包括針對EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3及針對癌症相關融合蛋白激酶(諸如Bcr-Abl及EML4-Alk)之抑制劑或抗體。針對EGFR之抑制劑包括吉非替尼及厄洛替尼，且針對EGFR/Her2之抑制劑包括(但不限於)達克替尼、阿法替尼、拉匹替尼(lapitinib)及來那替尼。針對EGFR之抗體包括(但不限於)西妥昔單抗、帕尼單抗及奈昔木單抗。c-Met之抑制劑可與本文所揭示之化合物組合使用。該等抑制劑包括奧納珠單抗、替凡替尼及INC-280。針對Abl (或Bcr-Abl)之藥劑包括伊馬替尼、達沙替尼、尼羅替尼及普納替尼，且針對Alk (或EML4-ALK)之彼等藥劑包括克唑替尼。
在一些腫瘤中，血管生成抑制劑與本文所揭示之化合物組合可為有效的。該等抑制劑包括針對VEGF或VEGFR之抗體或VEGFR之激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療性蛋白質包括貝伐珠單抗及阿柏西普。VEGFR激酶之抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括(但不限於)舒尼替尼、索拉菲尼、阿西替尼、西地尼布、帕唑帕尼、瑞格菲尼、布立尼布及凡德他尼。
細胞內信號傳導路徑之活化在癌症中常見，且已將靶向該等路徑之組分之藥劑與受體靶向劑組合以增強效能且降低抗性。可與本文所闡述化合物組合之藥劑的實例包括PI3K-AKT-mTOR路徑之抑制劑、Raf-MAPK路徑之抑制劑、JAK-STAT路徑之抑制劑以及蛋白質伴護蛋白及細胞週期進展之抑制劑。
針對PI3激酶之藥劑包括(但不限於)匹拉昔布、艾代拉里斯、布帕里斯。mTOR之抑制劑(諸如雷帕黴素、西羅莫司、替西羅莫司及依維莫司)可與本發明之化合物組合。其他適宜實例包括(但不限於)威羅菲尼及達拉菲尼(Raf抑制劑)以及曲美替尼、司美替尼及GDC-0973 (MEK抑制劑)。一或多種JAK之抑制劑(例如，魯索替尼、巴瑞替尼、托法替尼)、Hsp90之抑制劑(例如，坦螺旋黴素)、週期蛋白依賴性激酶之抑制劑(例如，帕博西尼)、HDAC之抑制劑(例如，帕比司他)、PARP之抑制劑(例如，奧拉帕尼)及蛋白酶體之抑制劑(例如，硼替佐米、卡非佐米)亦可與本文所闡述之化合物組合。在一些實施例中，JAK抑制劑對JAK1之選擇性優於JAK2及JAK3。
與本文所闡述之化合物組合使用之其他適宜藥劑包括化學療法組合，諸如用於肺癌及其他實體腫瘤中之基於鉑之雙聯劑(順鉑或卡鉑加吉西他濱；順鉑或卡鉑加多西他賽；順鉑或卡鉑加太平洋紫杉醇；順鉑或卡鉑加培美曲塞)或吉西他濱加太平洋紫杉醇結合粒子(Abraxane®
)。
適宜化學治療劑或其他抗癌劑包括(例如)烷基化劑(包括(但不限於)氮芥、伸乙亞胺衍生物、烷基磺酸鹽、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥、甲川氯、環磷醯胺(CytoxanTM
)、異環磷醯胺、美法侖、氮芥苯丁酸、哌泊溴烷、三伸乙基-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲黴素、達卡巴嗪及替莫唑胺。
與本文所闡述之化合物組合使用之其他適宜藥劑包括類固醇，包括17 α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睪固酮、普賴松、氟羥甲基睪酮、甲基普賴蘇濃、甲基睪固酮、普賴蘇濃、曲安奈德、氯烯雌醚、羥助孕酮、胺魯米特及乙酸甲羥助孕酮。
與本文所闡述之化合物組合使用之其他適宜藥劑包括：達卡巴嗪(DTIC)，視情況連同諸如卡莫司汀(BCNU)及順鉑等其他化學療法藥物一起；「達特茅斯方案(Dartmouth regimen)」，其由DTIC、BCNU、順鉑及他莫昔芬組成；順鉑、長春鹼與DTIC之組合；或替莫唑胺。本文所闡述之化合物亦可與免疫療法藥物組合，該等藥物包括細胞介素，諸如干擾素α、介白素2及腫瘤壞死因子(TNF)。
適宜化學治療劑或其他抗癌劑包括(例如)抗代謝物(包括(但不限於)葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷去胺酶抑制劑)，諸如胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他汀及吉西他濱。
適宜化學治療劑或其他抗癌劑進一步包括(例如)某些天然產物及其衍生物(例如，長春花生物鹼、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子及表鬼臼毒素)，諸如長春鹼、長春新鹼、長春地辛、博來黴素、更生黴素、道諾黴素、多柔比星、泛艾黴素、伊達比星、ara-C、太平洋紫杉醇(TAXOLTM
)、光輝黴素、去氧考福黴素、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、干擾素(尤其IFN-a)、依託泊苷及替尼泊苷。
其他細胞毒性劑包括諾維本、CPT-11、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱、雷洛薩芬、環磷醯胺、異環磷醯胺及拓羅山芬。
亦適宜者為細胞毒性劑，諸如表鬼臼毒素；抗瘤酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌；鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑；生物反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲醯四氫葉酸；替加氟；及造血生長因子。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(Herceptin)、針對共刺激分子之抗體(諸如CTLA-4、4-1BB、PD-L1及PD-1抗體)或針對細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。
其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移之彼等藥劑，諸如針對趨化介素受體(包括CCR2及CCR4)之拮抗劑。
其他抗癌劑亦包括提昇免疫系統之彼等藥劑，諸如輔助療法或過繼性T細胞轉移。
抗癌疫苗包括樹突細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病毒。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自人類癌症中所涉及之病毒(諸如人類乳頭瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV))之蛋白質。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
本揭示案之化合物可與骨髓移植組合用於治療多種造血性起源之腫瘤。
安全且有效投與大多數該等化學治療劑之方法為熟習此項技術者所已知的。另外，其投與闡述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與闡述於「Physicians' Desk Reference」(PDR，例如1996年版，Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，該參考文獻之揭示內容如同以全文闡述一般以引用的方式併入本文中。
當向患者投與一種以上醫藥劑時，其可同時、分開、依序或組合投與(例如，對於兩種以上藥劑而言)。調配物、劑型及投與
當用作醫藥時，本揭示案之化合物可以醫藥組合物之形式投與。因此，本揭示案提供組合物，其包含式(I)或如本文所闡述之任一式之化合物、如任一技術方案中所列舉且闡述於本文中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其任一實施例及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。該等醫藥組合物可包含本文所闡述之化合物及如本文所闡述之一或多種第二治療劑。舉例而言，該第二治療劑為JAK抑制劑，諸如魯索替尼。該等組合物可以醫藥技術中所熟知之方式來製備，且可藉由多種途徑來投與，此取決於指示為局部抑或全身治療且取決於要治療之區域。投與可經局部(包括經皮、經表皮、經眼及至黏膜，包括鼻內、經陰道及直腸遞送)、經肺(例如，藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌內注射或輸注；或顱內(例如，鞘內或室內)投與。非經腸投與可呈單一濃注劑量之形式，或可例如藉由連續灌注幫浦來實施。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼劑、軟膏劑、洗劑、霜劑、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉末。習用醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及諸如此類可能為需要的或期望的。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成分之本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的組合。在一些實施例中，該組合物適於局部投與。在製備本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或以(例如)膠囊、小藥囊、紙或其他容器之形式封裝在此類載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，該材料用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉末、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或於液體介質中)、含有(例如)多達10重量%之活性化合物之軟膏劑、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末。
在製備調配物時，可將活性化合物碾磨以在與其他成分組合之前提供適當粒徑。若活性化合物實質上不溶，則可將其碾磨至粒徑小於200目。若活性化合物為實質上水溶性的，則可藉由碾磨來調整粒徑以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如約40目。
可使用已知碾磨程序(諸如濕碾法)來碾磨本發明之化合物以獲得適用於錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。本發明化合物之精細(奈米微粒)製劑可藉由此項技術中已知之製程來製備，例如參見WO 2002/000196。
適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋醣、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及矯味劑。本發明之組合物可經調配以便在藉由採用此項技術中已知之程序投與患者後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽(w/w)。
在一些實施例中，組合物為持續釋放組合物，其包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自微晶纖維素、單水合乳糖、羥丙基甲基纖維素及聚氧化乙烯之組分。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、單水合乳糖及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、單水合乳糖及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，單水合乳糖為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如，Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如，Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚氧化乙烯為聚氧化乙烯WSR 1105 (例如，Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，使用濕法製粒製程來產生組合物。在一些實施例中，使用乾法製粒製程來產生組合物。
可將組合物調配成單位劑型，各劑量含有約5 mg至約1,000 mg (1 g)、更通常約100 mg至約500 mg之活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10 mg之活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50 mg之活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指適宜作為單一劑量用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單元，各單元含有經計算產生所期望治療效應之預定量的活性材料以及適宜醫藥賦形劑。
用以調配醫藥組合物之組分具有高純度且實質上不含潛在有害之污染物(例如，至少為國家食品級，通常至少為分析級且更通常至少為醫藥級)。特別對於人類消費而言，組合物較佳根據如美國食品及藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration)之適用法規中所定義之優良製造規範(Good Manufacturing Practice)標準來製造或調配。舉例而言，適宜調配物可為無菌的及/或實質上等滲的及/或完全符合美國食品及藥品管理局之所有優良製造規範法規。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且通常以治療有效量投與。然而，應理解，化合物之實際投與量通常將由醫師根據包括以下之相關情況來確定：要治療之病狀、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。
本發明化合物之治療劑量可根據(例如)進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及狀態以及處方醫師之判斷而變化。本發明之化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可視多種因素而變化，該等因素包括劑量、化學特性(例如，疏水性)及投與途徑。舉例而言，本發明之化合物可提供於含有約0.1% w/v至約10% w/v之該化合物之生理緩衝水溶液中以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1 µg至每天每公斤體重約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至每天每公斤體重約100 mg。劑量可視諸如以下變數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學效能、賦形劑之調配及其投與途徑。有效劑量可自源自活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推得到。
為製備諸如錠劑等固體組合物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物之固體預調配組合物。在將該等預調配組合物稱為均質時，活性成分通常均勻分散於整個組合物中，使得可易於將組合物細分成諸如錠劑、丸劑及膠囊等同等有效之單位劑型。接著，將此固體預調配物細分成上文所闡述類型之單位劑型，其含有(例如)約0.1 mg至約1000 mg之本發明活性成分。
本發明之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式複合以提供具有持久作用優勢之劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者為前者之包膜形式。該兩種組分可由腸溶層分開，該腸溶層用以抵抗胃中之分解且允許內部組分完整地進入至十二指腸中或延遲釋放。此等腸溶層或包衣可使用多種材料，此等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素等材料之混合物。
可納入本發明化合物及組合物以用於經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當矯味之糖漿、水性或油性懸浮液及利用可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矯味之乳液以及酏劑及類似醫藥媒劑。
供吸入或吹入用之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及粉末。液體或固體組合物可含有如上文所闡述之適宜醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該等組合物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以獲得局部或全身效應。可藉由使用惰性氣體使組合物霧化。經霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或可將該霧化裝置附裝至面罩、帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可以經口或經鼻方式自以適當方式遞送調配物之裝置投與。
局部調配物可含有一或多種習用載劑。在一些實施例中，軟膏劑可含有水及一或多種選自(例如)液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及諸如此類之疏水性載劑。霜劑之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如，甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及鯨蠟基硬脂醇)之組合。凝膠可使用異丙醇及水，適當地與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及諸如此類)組合來調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%之本發明化合物。局部調配物可適當地包裝於(例如) 100 g之管中，其視情況具有用於治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚病狀)之說明書。
投與患者之化合物或組合物之量將視所投與物質、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及諸如此類而變化。在治療性應用中，可將組合物以足以治癒或至少部分地阻止疾病及其併發症之症狀的量投與給已患有該疾病之患者。有效劑量將取決於所治療之疾病狀況以及臨床主治醫師根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況等因素所作出的判斷。
投與給患者之組合物可呈上文所闡述之醫藥組合物之形式。該等組合物可藉由習用滅菌技術來滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可經包裝以按原樣使用，或凍亁，凍亁製劑在投與之前與無菌水性載劑合併。化合物製劑之pH通常將介於3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些上述賦形劑、載劑或穩定劑將形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據(例如)所進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及狀態以及處方醫師之判斷而變化。本發明之化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可視多種因素而變化，該等因素包括劑量、化學特性(例如，疏水性)及投與途徑。舉例而言，本發明之化合物可提供於含有約0.1% w/v至約10% w/v之該化合物之生理緩衝水溶液中以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1 µg至每天每公斤體重約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至每天每公斤體重約100 mg。劑量可視諸如以下等變數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學效能、賦形劑之調配物及其投與途徑。有效劑量可自源自活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推得到。經標記化合物及分析方法
本揭示案之化合物可進一步用於研究正常及異常組織中之生物學過程。因此，本發明之另一態樣係關於本文所提供之經螢光染料、自旋標記、重金屬或放射性標記之化合物，其將不僅可用於成像技術中且亦可用於活體外及活體內分析中，以用於定位及定量組織樣品(包括人類)中之ALK2蛋白及/或FGFR蛋白，及用於藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別ALK2配位體及/或FGFR配位體。因此，本發明包括含有此等經標記化合物之ALK2結合分析及含有此等經標記化合物之FGFR結合分析。
本發明進一步包括經同位素取代之本揭示案之化合物。「經同位素取代」之化合物為其中一或多個原子由原子序數相同但原子質量或質量數不同之原子置換或取代的本發明之化合物。本發明之化合物可含有如在自然界中所發現之天然豐度之同位素。本發明之化合物亦可具有大於在自然界中所發現之量的同位素，例如將低天然豐度同位素合成地納入至本發明之化合物中，從而使得其富含特別有用之同位素(例如，2
H及13
C)。應理解，「經放射性標記」之化合物為已納入至少一種具放射性之同位素(例如，放射性核素，例如3
H及14
C)之化合物。可納入本發明之化合物中之適宜放射性核素包括(但不限於)3
H (對於氚亦寫作T)、11
C、13
C、14
C、13
N、15
N、15
O、17
O、18
O、18
F、35
S、36
Cl、82
Br、75
Br、76
Br、77
Br、123
I、124
I、125
I及131
I。納入本發明經放射性標記之化合物中之放射性核素將視該經放射性標記之化合物之具體應用而定。在一些實施例中，放射性核素係選自由以下組成之群：3
H、14
C、125
I、35
S及82
Br。對於活體外ALK2標記及競爭分析而言，納入3
H、14
C、82
Br、125
I、131
I或35
S之化合物通常將最有用。對於放射性成像應用而言，11
C、18
F、125
I、123
I、124
I、131
I、75
Br、76
Br或77
Br通常將最有用。本揭示案可進一步包括將放射性同位素納入至本揭示案之化合物中之合成方法。將放射性同位素納入至有機化合物中之合成方法為此項技術中所熟知的，且熟習此項技術者將容易地識別適用於本揭示案之化合物的方法。
本文所呈現化合物之一或多個組成原子可以天然或非天然豐度經原子之同位素置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括至少一個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括1至2、1至3、1至4、1至5或1至6個氘原子。在一些實施例中，該化合物中之所有氫原子均可經氘原子置換或取代。
將同位素納入至有機化合物中之合成方法為此項技術中所已知的(Alan F. Thomas，Deuterium Labeling in Organic Chemistry (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey及Jochen Zimmermann，The Renaissance of H/D Exchange, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；James R. Hanson，The Organic Chemistry of Isotopic Labelling，Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR光譜學、代謝實驗及/或分析。
經較重同位素(諸如氘)取代可因具有更強之代謝穩定性而提供某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此在一些情況中可為較佳的。(例如，參見A. Kerekes等人，J. Med. Chem.
2011, 54, 201-210；R. Xu等人，J. Label Compd. Radiopharm .
2015, 58, 308-312)。特定而言，在一或多個代謝位點處取代可提供一或多種治療優勢。具體而言，本發明之經標記化合物可用於篩選分析中以鑑別及/或評估化合物。舉例而言，可藉由經由追蹤標記監測經標記之新近合成或鑑別之化合物(亦即，測試化合物)在與ALK2蛋白或FGFR蛋白接觸時之濃度變化來評估其結合ALK2蛋白或FGFR蛋白之能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)降低已知結合至ALK2蛋白或FGFR蛋白之另一化合物(亦即，標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合至ALK2蛋白或FGFR蛋白之能力與其結合親和力直接相關。相反地，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且由此確定測試化合物之相對結合親和力。套組
本揭示案亦包括醫藥套組，其可用於(例如)治療或預防與ALK2及/或FGFR之活性相關之疾病或病症(諸如癌症或感染)，該等套組包括一或多個含有醫藥組合物之容器，該醫藥組合物包含治療有效量之式I化合物或其任一實施例。如熟習此項技術者將易於明瞭，此等套組可進一步包括各種習用醫藥套組組件中之一或多者，例如含有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、其他容器等。套組中亦可包括指示要投與組分之量的說明書(作為插頁或作為標籤)、投藥指南及/或將組分混合之指南。
將藉助具體實例更詳細地闡述本發明。以下實例係出於說明性目的而提供，且該等實例不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別多個非關鍵參數，可對該等參數作出改變或修改以產生基本上相同之結果。根據本文所闡述之至少一種分析，已發現該等實例之化合物抑制ALK2及/或FGFR之活性。實例
下文提供本發明之化合物之實驗程序。在Waters質量定向分餾系統上實施一些所製備化合物之製備型LC-MS純化。文獻中已詳細闡述用於操作該等系統之基本設備設置、方案及控制軟體。例如，參見「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom,J. Combi. Chem
., 4, 295 (2002
)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs,J. Combi. Chem
., 5, 670 (2003
)；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Combi. Chem
., 6, 874-883 (2004
)。通常使經分離之化合物在以下條件下經受分析型液相層析質譜(LCMS)以進行純度檢查：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters SunfireTM
C18
5 µm粒徑，2.1 x 5.0 mm，緩衝液：移動相A：0.025% TFA水溶液及移動相B：乙腈；梯度為3分鐘內2%至80%之B，流速2.0毫升/分鐘。
如實例中所指示，一些所製備化合物亦藉由具有MS偵測器之反相高效液相層析(RP-HPLC)或急速層析(矽膠)以製備級進行分離。典型製備型反相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下：
pH = 2純化：Waters SunfireTM
C18
5 µm粒徑，19 x 100 mm管柱，利用移動相A：0.1% TFA (三氟乙酸)水溶液及移動相B：乙腈進行溶析；流速為30毫升/分鐘，使用如文獻中所闡述之化合物特異性方法優化方案對各化合物之分離梯度進行優化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem.
,6
, 874-883 (2004)]。通常，30 x 100 mm管柱所用流速為60毫升/分鐘。
pH = 10純化：Waters XBridge C18
5 µm粒徑，19 x 100 mm管柱，利用移動相A：0.15% NH4
OH水溶液及移動相B：乙腈進行溶析；流速為30毫升/分鐘，使用如文獻中所闡述之化合物特異性方法優化方案對各化合物之分離梯度進行優化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem.
,6
, 874-883 (2004)]。通常，30 x 100 mm管柱所用流速為60毫升/分鐘。實例 1. 5-((2R
,6S
)-2,6- 二甲基哌啶 -1- 基 )-3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 
步驟 1. 5- 氯 -3- 碘 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 
向5-氯-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶(9.8 g，63.4 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液添加N
-碘丁二醯亞胺(15.69 g，69.7 mmol)，且將所得溶液加熱至50℃。2小時後，使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc及水稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。
將粗製物溶解於100 mL DMF中，且在0℃下添加NaH (2.79 g，69.7 mmol，於礦物油中之60%分散液)。將混合物在室溫下攪拌10 min，接著添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(12.37 mL，69.7 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物。1小時後，用EtOAc及水稀釋反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。接著藉由CombiFlash Rf+ Lumen純化粗製物。C11
H17
ClIN4
OSi之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 411.0；實驗值411.1。步驟 2. (R)-2- 甲基 -4-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧 雜 硼 烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 
在N2
下將(R
)-4-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.84 g，5.16 mmol)、雙(頻那醇合)二硼(1.836 g，7.23 mmol)、乙酸鉀(1.521 g，15.49 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.422 g，0.516 mmol)於二噁烷(25.8 mL)中之混合物加熱至85℃。
16小時後，使反應混合物冷卻至室溫，用水及EtOAc淬滅，且經由矽藻土過濾。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。接著藉由CombiFlash Rf+ Lumen純化粗製物。C15
H25
BN3
O4
之LCMS計算值(M-C6
H9
)+
：m/z = 322.2；實驗值322.2。步驟 3. (R)-4-(5-(5- 氯 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 
在N2
下將5-氯-3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶(2.444 g，5.95 mmol)、(R
)-2-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.00 g，4.96 mmol)、碳酸鉀(2.056 g，14.88 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(1.215 g，1.488 mmol)於二噁烷(39.7 mL)及水(9.92 mL)中之混合物加熱至90℃。20小時後，使反應混合物冷卻至室溫，用水及EtOAc淬滅，接著經由矽藻土過濾。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥且藉由CombiFlash Rf+ Lumen進行純化。C26
H39
ClN7
O3
Si之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 560.3；實驗值560.3。步驟 4. 5-((2R,6S)-2,6- 二甲基哌啶 -1- 基 )-3-(6-((R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶
將(R
)-4-(5-(5-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(38 mg，0.068 mmol)、N
,N
-二異丙基乙胺(0.059 mL，0.339 mmol)及順式-
2,6-二甲基哌啶(0.046 mL，0.339 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)中之溶液加熱至120℃。4天後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於1 mL DCM及1 mL TFA中，且在室溫下攪拌2小時。接著在真空下去除溶劑。接著將粗製物溶解於1 mL MeOH中，且添加0.7 mL NH4
OH (水溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌5 min且利用製備型LCMS純化(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C22
H31
N8
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 407.3；實驗值407.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 2. (3R
,5S
)-3,5- 二甲基 -4-(3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 嗎啉 
此化合物係根據實例1中所闡述之程序，使用順式-
3,5-二甲基嗎啉代替順式-
2,6-二甲基哌啶作為起始材料來製備。C21
H29
N8
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 409.2；實驗值：409.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 3. 5-(7- 氮 雜 雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 )-3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 
此化合物係根據實例1中所闡述之程序，使用7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷代替順式-
2,6-二甲基哌啶作為起始材料來製備。C21
H27
N8
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 391.2；實驗值：391.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 4. (1R
,5S
,6S
)-8-(3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-8- 氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -6- 醇 
此化合物係根據實例1中所闡述之程序，使用(1R
,5S
,6S
)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇代替順式-
2,6-二甲基哌啶作為起始材料來製備。C22
H29
N8
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 421.2；實驗值：421.2。分離出為TFA鹽之產物。實例 5. 1-((3R
,5S
)-3,5- 二甲基 -4-(3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2- 甲基丙 -1- 酮 
步驟 1. (R)-4-(5-(5-((2R,6S)-4- 苯甲基 -2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 
向微波小瓶中之1-甲基-2-吡咯啶酮(3 mL)中添加(R
)-4-(5-(5-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(380 mg，0.678 mmol，參見實例1，步驟 3
)、1-苯甲基-順式-
3,5-二甲基哌嗪(770 mg，3.77 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(1.185 mL，6.78 mmol)。將反應混合物在微波下加熱至150℃持續42小時。
接著使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮。將粗製殘餘物溶解於2 mL DCM中，且添加N
,N
-二異丙基乙胺(1.185 mL，6.78 mmol)及二碳酸二-第三丁酯(0.315 mL，1.357 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。接著用水淬滅反應物，用DCM萃取，用鹽水洗滌且經Na2
SO4
乾燥。藉由CombiFlash Rf+ Lumen純化粗製物。C39
H58
N9
O3
Si之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 728.4；實驗值728.5。步驟 2. (R)-4-(5-(5-((2R,6S)-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 
在N2
下將(R
)-4-(5-(5-((2R
,6S
)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(108 mg，0.148 mmol)、碳載鈀(10%，23.7 mg，0.022 mmol)及甲酸銨(94 mg，1.483 mmol)之混合物溶解於甲醇(2 mL)中且加熱至60℃。22小時後，使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，經由矽藻土過濾，且在真空中濃縮。所獲得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。C32
H52
N9
O3
Si之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 638.4；實驗值638.5。步驟 3. 1-((3R,5S)-3,5- 二甲基 -4-(3-(6-((R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2- 甲基丙 -1- 酮
向(R
)-4-(5-(5-((2R
,6S
)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(14 mg，0.022 mmol)於0.5 mL DCM中之溶液添加三乙胺(0.012 mL，0.088 mmol)及異丁醯氯(4.60 µL，0.044 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。接著用水稀釋反應物且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於1 mL DCM及1 mL TFA中，且在室溫下攪拌2小時。接著在真空中去除溶劑。接著將粗製物溶解於1 mL MeOH中，且添加0.7 mL NH4
OH (水溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌5 min且利用製備型LCMS純化(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C25
H36
N9
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 478.3；實驗值478.3。1
H NMR (600 MHz, DMSO) δ 13.47 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.21 (d,J
= 2.3 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.46 (dd,J
= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d,J
= 9.0 Hz, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.47 - 4.37 (m, 3H), 4.03 (m, 1 H), 3.48 - 3.27 (m, 4H), 3.25 - 2.85 (m, 4H), 1.31 (d,J
= 6.5 Hz, 3H), 1.27 - 1.13 (m, 6H), 1.1 (d,J
= 6.4 Hz, 3H), 1.05 (d,J
= 6.9 Hz, 3H) ppm。分離出為TFA鹽之產物。實例 6. 1-((3R
,5S
)-3,5- 二甲基 -4-(3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2- 甲氧基乙 -1- 酮 
此化合物係根據實例5中所闡述之程序，使用2-甲氧基乙醯氯代替異丁醯氯作為起始材料來製備。C24
H34
N9
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 480.3；實驗值：480.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 7. (3R
,5S
)-N
- 異丙基 -3,5- 二甲基 -4-(3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺 
此化合物係根據實例5中所闡述之程序，使用異氰酸異丙酯代替異丁醯氯作為起始材料來製備。C25
H37
N10
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 493.3；實驗值：493.4。分離出為TFA鹽之產物。實例 8. (3R
,5S
)-N
,N
,3,5- 四甲基 -4-(3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺 
此化合物係根據實例5中所闡述之程序，使用二甲基胺甲醯氯代替異丁醯氯作為起始材料來製備。C24
H35
N10
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 479.3；實驗值：479.4。1
H NMR (600 MHz, DMSO) δ 13.41 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.21 (d,J
= 2.2 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.47 (dd,J
= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.56 (d,J
= 12.6 Hz, 2H), 3.44 - 3.05 (m, 4H), 3.01 - 2.92 (m, 3H), 2.87 (s, 6H), 1.33 (d,J
= 6.8 Hz, 6H), 1.30 (d,J
= 6.6 Hz, 3H) ppm。分離出為TFA鹽之產物。實例 9. ((3R
,5S
)-3,5- 二甲基 -4-(3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )( 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮 
步驟 1. ((3R,5S)-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )( 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮 
向順式-
2,6-二甲基哌嗪(0.057 g，0.5 mmol)於2.5 mL DCM中之溶液添加吡咯啶-1-羰基氯(0.066 mL，0.600 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。接著用水淬滅反應物，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌且經Na2
SO4
乾燥。所獲得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。C11
H22
N3
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 212.2；實驗值212.2。步驟 2. ((3R,5S)-3,5- 二甲基 -4-(3-(6-((R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )( 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
將(R
)-4-(5-(5-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(30 mg，0.054 mmol，參見實例1，步驟 3
)、((3R
,5S
)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(106 mg，0.5 mmol)、N
,N
-二異丙基乙胺(0.2 mL，1.145 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)中之溶液加熱至120℃。5天後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於1 mL DCM及1 mL TFA中，且在室溫下攪拌2小時。接著在真空中去除溶劑。接著將粗製物溶解於1 mL MeOH中，且添加0.7 mL NH4
OH (水溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌5 min且利用製備型LCMS純化(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C26
H37
N10
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 505.3；實驗值505.5。分離出為TFA鹽之產物。實例 10. ((3R
,5S
)-3,5- 二甲基 -4-(3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )(3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮 
步驟 1. ((3R,5S)-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )(3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮 
向3-氟吡咯啶鹽酸鹽(0.104 g，0.825 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(0.437 mL，2.500 mmol)於3 mL DCM中之溶液添加於0.5 mL DCM中之三光氣(0.074 g，0.25 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物。4小時後，添加N
,N
-二異丙基乙胺(0.437 mL，2.500 mmol)及順式-
2,6-二甲基哌嗪(0.057 g，0.500 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物。20小時後，用水淬滅反應物，用DCM萃取，用鹽水洗滌且經Na2
SO4
乾燥。所獲得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。C11
H21
FN3
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 230.2；實驗值230.3。步驟 2. ((3R,5S)-3,5- 二甲基 -4-(3-(6-((R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )(3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
此化合物係根據實例9中所闡述之程序，使用((3R
,5S
)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-氟吡咯啶-1-基)甲酮代替((3R
,5S
)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)(吡咯啶-1-基)甲酮作為起始材料來製備。C26
H36
FN10
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 523.3；實驗值：523.5。分離出為TFA鹽之產物。實例 11. (3R
,5S
)-3,5- 二甲基 -4-(3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸乙酯 
此化合物係根據實例9中所闡述之程序，使用氯甲酸乙酯代替吡咯啶-1-羰基氯作為起始材料來製備。C24
H34
N9
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 480.3；實驗值：480.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 12. (3R
,5S
)-3,5- 二甲基 -4-(3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 2- 氟乙酯 
此化合物係根據實例9中所闡述之程序，使用氯甲酸2-氟乙酯代替吡咯啶-1-羰基氯作為起始材料來製備。C24
H33
FN9
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 498.3；實驗值：498.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 13. 環 丙基 ((1R
,5S
)-8-(3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 甲酮 
步驟 1. ((1R,5S)-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )( 環 丙基 ) 甲酮 
向(1R
,5S
)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(100 mg，0.471 mmol)於2.4 mL DCM中之溶液添加三乙胺(263 µL，1.884 mmol)及環丙烷羰基氯(85 µL，0.942 mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液。20小時後，用水淬滅反應物，用DCM萃取，用鹽水洗滌且經Na2
SO4
乾燥。將粗製物溶解於1 mL DCM中且添加1 mL TFA。在室溫下攪拌反應混合物。1小時後，在真空中去除溶劑。所獲得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。C10
H17
N2
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 181.1；實驗值181.1。步驟 2. 環 丙基 ((1R,5S)-8-(3-(6-((R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 甲酮
此化合物係根據實例9中所闡述之程序，使用((1R
,5S
)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(環丙基)甲酮代替((3R
,5S
)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)(吡咯啶-1-基)甲酮作為起始材料來製備。C25
H32
N9
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 474.3；實驗值：474.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 14. ((1R
,5S
)-8-(3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )( 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮 
此化合物係根據實例13中所闡述之程序，使用吡咯啶-1-羰基氯代替環丙烷羰基氯作為起始材料來製備。C26
H35
N10
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 503.3；實驗值：503.3。1
H NMR (600 MHz, DMSO) δ 13.46 (s, 1H), 9.19 (d,J
= 2.2 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.46 (dd,J
= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d,J
= 9.0 Hz, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 3.60 (dd,J
= 12.5, 2.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.30 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 4H), 3.20 - 3.05 (m, 4H), 3.01 - 2.93 (dd,J
= 13.8, 10.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.76 - 1.69 (m, 4H), 1.30 (d,J
= 6.4 Hz, 3H) ppm。分離出為TFA鹽之產物。實例 15. 4-((1R
,5S
)-8-(3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 苯甲腈 
步驟 1. 4-((1R,5S)-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 苯甲腈 
將(1R
,5S
)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(100 mg，0.471 mmol)、4-溴苯甲腈(129 mg，0.707 mmol)、第三丁醇鈉(67.9 mg，0.707 mmol)、RuPhos Pd G3 (19.70 mg，0.024 mmol)及RuPhos (11.0 mg，0.024 mmol)於2.4 mL THF中之混合物加熱至80℃。16小時後，用EtOAc稀釋反應物，經由矽藻土過濾且濃縮。藉由CombiFlash Rf+ Lumen純化粗製物。接著使所獲得之產物溶解於1 mL DCM中且添加1 mL TFA。在室溫下攪拌反應混合物。1小時後，在真空中去除溶劑。所獲得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 2. 4-((1R,5S)-8-(3-(6-((R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 苯甲腈
此化合物係根據實例9中所闡述之程序，使用4-((1R
,5S
)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲腈代替((3R
,5S
)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)(吡咯啶-1-基)甲酮作為起始材料來製備。C28
H31
N10
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 507.3；實驗值：507.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 16. 5-((2R
,6S
)-2,6- 二甲基哌啶 -1- 基 )-3-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 
步驟 1. 5- 氯 -3-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 
此化合物係根據實例1步驟 3
中所闡述之程序，使用(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸代替(R
)-2-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C22
H32
ClN6
OSi之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 459.2；實驗值：459.3。步驟 2. 5-((2R,6S)-2,6- 二甲基哌啶 -1- 基 )-3-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶
此化合物係根據實例1步驟 4
中所闡述之程序，使用5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶代替(R
)-4-(5-(5-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C23
H32
N7
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 406.3；實驗值：406.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 17. (3R
,5S
)-3,5- 二甲基 -4-(3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
此化合物係根據實例9中所闡述之程序，使用氯甲酸甲酯代替吡咯啶-1-羰基氯作為起始材料來製備。C23
H32
N9
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 466.3；實驗值：466.1。分離出為TFA鹽之產物。實例 18. (R
)-5-(1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H
- 咪唑并 [4,5-c
] 吡啶 -5- 基 )-3-(6-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 
此化合物係根據實例1中所闡述之程序，使用1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H
-咪唑并[4,5-c
]吡啶代替順式-
2,6-二甲基哌啶作為起始材料來製備。C22
H27
N10
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 431.2；實驗值：431.1。分離出為TFA鹽之產物。實例 19. (R
)-5-(3- 甲基 -5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H
)- 基 )-3-(6-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 
步驟 1. (R)-4-(5-(5-(3- 溴 -5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 
將(R
)-4-(5-(5-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.179 mmol，參見實例1，步驟 3
)、3-溴-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪(108 mg，0.536 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(0.280 mL，1.607 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(2 mL)中之溶液合併且加熱至120℃。3天後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。接著藉由CombiFlash Rf+ Lumen純化粗製物。C32
H46
BrN10
O3
Si之LCMS計算值(M-C6
H9
)+
：m/z = 725.3；實驗值725.4。步驟 2. (R)-5-(3- 甲基 -5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-3-(6-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶
將(R
)-4-(5-(5-(3-溴-5,6-二氫咪唑并[1,2-a
]吡嗪-7(8H
)-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(20 mg，0.028 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(17.30 mg，0.138 mmol)、XPhos Pd G2 (4.34 mg，5.51 µmol)及磷酸鉀(23.40 mg，0.110 mmol)於二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)中之溶液加熱至75℃。20小時後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於1 mL MeOH及1 mL HCl (於二噁烷中之4 M溶液)中，且在60℃下攪拌2小時。利用製備型LCMS純化所得混合物(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C22
H27
N10
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 431.2；實驗值431.4。分離出為TFA鹽之產物。實例 20. (5-(3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-2,5- 二氮 雜 雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 )( 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮 
此化合物係根據實例14中所闡述之程序，使用2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸第三丁酯代替(1R
,5S
)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C26
H35
N10
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 503.3；實驗值：503.2。分離出為TFA鹽之產物。實例 21. ((1S
,4S
)-5-(3-(6-((R
)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-2,5- 二氮 雜 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )( 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮 
此化合物係根據實例14中所闡述之程序，使用(1S
,4S
)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯代替(1R
,5S
)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C25
H33
N10
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 489.3；實驗值：489.1。分離出為TFA鹽之產物。實例 22. (3R
,5S
)-3,5- 二甲基 -4-(3-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
步驟 1. (3R,5S)-4-(3- 碘 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
將5-氯-3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶(1.368 g，3.33 mmol，參見實例1，步驟 1
)、(3R
,5S
)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯(1.721 g，9.99 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(3.49 mL，19.98 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(20 mL)中之溶液加熱至120℃。5天後，使反應混合物冷卻至室溫，用水及EtOAc淬滅。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥且藉由CombiFlash Rf+ Lumen進行純化。C19
H32
IN6
O3
Si之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 547.1；實驗值547.1。步驟 2. (3R,5S)-3,5- 二甲基 -4-(3-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸甲酯
將(3R
,5S
)-4-(3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯(400 mg，0.732 mmol)、(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸(483 mg，2.196 mmol)、XPhos Pd G2 (86 mg，0.110 mmol)及磷酸鉀(621 mg，2.93 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液加熱至70℃。20小時後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於5 mL MeOH及4 mL HCl (4 M二噁烷溶液)中，且在60℃下攪拌1小時。利用製備型LCMS純化所得混合物(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C24
H33
N8
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 465.3；實驗值465.4。1
H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (d,J
= 12.2 Hz, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.89 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H) ppm。分離出為TFA鹽之產物。實例 23. (3R
,5S
)-4-(3-(3- 氟 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
此化合物係根據實例22中所闡述之程序，使用1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪代替(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸作為起始材料來製備。C24
H32
FN8
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 483.3；實驗值：483.5。分離出為TFA鹽之產物。實例 24. (3R
,5S
)-3,5- 二甲基 -4-(3-(6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
步驟 1. (3R,5S)-4-(3-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
將(3R
,5S
)-4-(3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯(100 mg，0.183 mmol，參見實例22，步驟 1
)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(77 mg，0.549 mmol)、Xphos Pd G2 (21.60 mg，0.027 mmol)及磷酸鉀(136 mg，0.640 mmol)於二噁烷(1.6 mL)及水(0.16 mL)中之溶液加熱至75℃。20小時後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。粗製物直接用於下一步驟中。C24
H35
FN7
O3
Si之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 516.3；實驗值516.3。步驟 2. (3R,5S)-3,5- 二甲基 -4-(3-(6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸甲酯
將(3R
,5S
)-4-(3-(6-氟吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯(20 mg，0.039 mmol)、1-甲基哌嗪(11.65 mg，0.116 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(135 µL，0.776 mmol)於DMSO (1 mL)中之溶液加熱至120℃。20小時後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於1 mL MeOH及0.8 mL HCl (4 M二噁烷溶液)中，且在60℃下攪拌2小時。利用製備型LCMS純化所得混合物(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C23
H32
N9
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 466.3；實驗值：466.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 25. (3R
,5S
)-4-(3-(4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 )-3- 甲基苯基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
步驟 1. 1-(4- 溴 -2- 氯苯基 )-4- 乙基哌嗪 
將1-(4-溴-2-氯苯基)哌嗪(100 mg，0.363 mmol)、乙醛(61 µL，1.09 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(231 mg，1.09 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌20小時。接著用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。藉由CombiFlash Rf+ Lumen純化粗製物。C12
H17
BrClN2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 303.0；實驗值303.0。步驟 2. 1-(2- 氯 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧 雜 硼 烷 -2- 基 ) 苯基 )-4- 乙基哌嗪 
將1-(4-溴-2-氯苯基)-4-乙基哌嗪(78.6 mg，0.259 mmol)、雙(頻那醇合)二硼(65.7 mg，0.259 mmol)、PdCl2
dppf.DCM (31.7 mg，0.039 mmol)及乙酸鉀(76 mg，0.777 mmol)於二噁烷(2.59 mL)中之溶液加熱至85℃持續20小時。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。將有機層濃縮且藉由CombiFlash Rf+ Lumen進行純化。C18
H29
BClN2
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 351.2；實驗值351.1。步驟 3. (3R,5S)-4-(3-(3- 氯 -4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
將(3R
,5S
)-4-(3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯(49.7 mg，0.091 mmol，參見實例22，步驟 1
)、1-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-4-乙基哌嗪(32.1 mg，0.091 mmol)、Xphos Pd G2 (14.40 mg，0.018 mmol)及磷酸鉀(58.3 mg，0.274 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液加熱至75℃。20小時後，使反應混合物冷卻至室溫，用水及EtOAc稀釋。將有機層濃縮且藉由CombiFlash Rf+ Lumen進行純化。C31
H48
ClN8
O3
Si之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 643.3；實驗值643.4。步驟 4. (3R,5S)-4-(3-(4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 )-3- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸甲酯
將(3R
,5S
)-4-(3-(3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯(30 mg，0.047 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(65 µL，0.47 mmol)、Xphos Pd G2 (18.35 mg，0.023 mmol)及磷酸鉀(49.5 mg，0.233 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(0.200 mL)中之溶液加熱至75℃。20小時後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於1 mL MeOH及0.8 mL HCl (4 M二噁烷溶液)中，且在60℃下攪拌2小時。利用製備型LCMS純化所得混合物(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C25
H35
N8
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 493.3；實驗值493.1。分離出為TFA鹽之產物。實例 26. (3R
,5S
)-3,5- 二甲基 -4-(3-(4-( 甲基胺甲醯基 ) 苯基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
此化合物係根據實例22中所闡述之程序，使用(4-(甲基胺甲醯基)苯基)硼酸代替(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸作為起始材料來製備。C21
H26
N7
O3
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 424.2；實驗值：424.1。分離出為TFA鹽之產物。實例 27. (3R
,5S
)-3,5- 二甲基 -4-(3-(4-(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 苯基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
步驟 1. 1- 甲基 -3-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧 雜 硼 烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 
將3-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯啶(0.23 g，0.958 mmol)、雙(頻那醇合)二硼(0.340 g，1.341 mmol)、PdCl2
dppf.DCM (0.078 g，0.096 mmol)及乙酸鉀(0.282 g，2.87 mmol)於二噁烷(4.79 mL)中之溶液加熱至85℃持續16小時。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。將有機層濃縮且藉由CombiFlash Rf+ Lumen進行純化。C17
H27
BNO2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 288.2；實驗值288.2。步驟 2. (3R,5S)-3,5- 二甲基 -4-(3-(4-(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸甲酯
將(3R
,5S
)-4-(3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯(25 mg，0.046 mmol，參見實例22，步驟 1
)、1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)吡咯啶(39.4 mg，0.137 mmol)、Xphos Pd G2 (7.2 mg，9.2 µmol)及磷酸鉀(34.0 mg，0.160 mmol)於二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)中之溶液加熱至75℃。20小時後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於1 mL MeOH及0.8 mL HCl (4 M二噁烷溶液)中，且在60℃下攪拌2小時。利用製備型LCMS純化所得混合物(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C24
H32
N7
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 450.3；實驗值450.2。分離出為TFA鹽之產物。實例 28. (3R
,5S
)-4-(3-(4-(1-(2- 羥基乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 苯基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
步驟 1. 3-(4- 溴苯基 )-1-(2-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 吡咯啶 
將2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙醛(0.239 mL，1.257 mmol)、3-(4-溴苯基)吡咯啶鹽酸鹽(110 mg，0.419 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(266 mg，1.257 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌20小時。接著用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。藉由CombiFlash Rf+ Lumen純化粗製物。C18
H31
BrNOSi之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 384.1；實驗值384.1。步驟 2. 1-(2-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-3-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧 雜 硼 烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 
將3-(4-溴苯基)-1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)吡咯啶(205 mg，0.533 mmol)、雙(頻那醇合)二硼(190 mg，0.747 mmol)、PdCl2
dppf.DCM (65.3 mg，0.080 mmol)及乙酸鉀(157 mg，1.600 mmol)於二噁烷(4 mL)中之溶液加熱至85℃持續16小時。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。將有機層濃縮且藉由CombiFlash Rf+ Lumen進行純化。C24
H43
BNO3
Si之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 432.3；實驗值432.2。步驟 3. (3R,5S)-4-(3-(4-(1-(2- 羥基乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸甲酯
將(3R
,5S
)-4-(3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯(30 mg，0.055 mmol，參見實例22，步驟 1
)、1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)吡咯啶(230 mg，0.533 mmol)、Xphos Pd G2 (25.9 mg，0.033 mmol)及磷酸鉀(69.9 mg，0.329 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液加熱至75℃。20小時後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於1 mL MeOH及0.8 mL HCl (4 M二噁烷溶液)中，且在60℃下攪拌2小時。利用製備型LCMS純化所得混合物(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C25
H34
N7
O3
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 480.3；實驗值480.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 29. (3R
,5S
)-4-(3-(4-(4-(1- 羥基丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
此化合物係根據實例28中所闡述之程序，使用1-(4-溴苯基)哌嗪及1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙-2-酮代替3-(4-溴苯基)吡咯啶鹽酸鹽及2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙醛作為起始材料來製備。C26
H37
N8
O3
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 509.3；實驗值：509.5。分離出為TFA鹽之產物。實例 30. (3R
,5S
)-3,5- 二甲基 -4-(3-(4-(4-( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
此化合物係根據實例28中所闡述之程序，使用1-(4-溴苯基)哌嗪及四氫-4H
-哌喃-4-酮代替3-(4-溴苯基)吡咯啶鹽酸鹽及2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙醛作為起始材料來製備。C28
H39
N8
O3
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 535.3；實驗值：535.2。分離出為TFA鹽之產物。實例 31. 2-(4-(4-(5-((2R
,6S
)-4-( 甲氧基羰基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2- 甲基丙酸 
步驟 1. 2-(4-(4- 溴苯基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2- 甲基丙酸第三丁酯 
將1-(4-溴苯基)哌嗪(138 mg，0.572 mmol)、2-溴-2-甲基丙酸第三丁酯(0.320 mL，1.717 mmol)及碳酸鉀(395 mg，2.86 mmol)於乙腈(5 mL)中之混合物加熱至85℃持續3天。接著用EtOAc及水稀釋反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。藉由CombiFlash Rf+ Lumen純化粗製物。C18
H28
BrN2
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 383.1；實驗值383.3。步驟 2. 2- 甲基 -2-(4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧 雜 硼 烷 -2- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙酸第三丁酯 
將2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸第三丁酯(153 mg，0.399 mmol)、雙(頻那醇合)二硼(142 mg，0.559 mmol)、PdCl2
dppf.DCM (48.9 mg，0.060 mmol)及乙酸鉀(118 mg，1.197 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液加熱至85℃持續20小時。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。將有機層濃縮且藉由CombiFlash Rf+ Lumen進行純化。C24
H40
BN2
O4
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 431.3；實驗值431.5。步驟 3. 2-(4-(4-(5-((2R,6S)-4-( 甲氧基羰基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2- 甲基丙酸
將(3R
,5S
)-4-(3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯(60 mg，0.110 mmol，參見實例22，步驟 1
)、2-甲基-2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸第三丁酯(135 mg，0.314 mmol)、Xphos Pd G2 (12.96 mg，0.016 mmol)及磷酸鉀(93 mg，0.439 mmol)於二噁烷(1.5 mL)及水(0.150 mL)中之溶液加熱至70℃。20小時後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於1 mL MeOH及0.8 mL HCl (4 M二噁烷溶液)中，且在60℃下攪拌2小時。利用製備型LCMS純化所得混合物(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C27
H37
N8
O4
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 537.3；實驗值537.4。分離出為TFA鹽之產物。實例 32. (3R
,5S
)-3,5- 二甲基 -4-(3-(6-((R
)-2- 甲基嗎啉基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
此化合物係根據實例24中所闡述之程序，使用(R
)-2-甲基嗎啉鹽酸鹽代替1-甲基哌嗪作為起始材料來製備。C23
H31
N8
O3
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 467.2；實驗值：467.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 33. (3R
,5S
)-4-(3-(6-((R
)-3,4- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
此化合物係根據實例24中所闡述之程序，使用(R
)-1,2-二甲基哌嗪二鹽酸鹽代替1-甲基哌嗪作為起始材料來製備。C24
H34
N9
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 480.3；實驗值：480.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 34. (3R
,5S
)-4-(3-(4-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 苯基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
步驟 1. (3R,5S)-4-(3-(4- 氯苯基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
將(3R
,5S
)-4-(3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯(500 mg，0.915 mmol，參見實例22，步驟 1
)、(4-氯苯基)硼酸(0.286 g，1.830 mmol)、Pd2
(dba)3
(0.042 g，0.046 mmol)、三(鄰甲苯基)膦(0.056 g，0.183 mmol)及磷酸鉀(0.777 g，3.66 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液加熱至80℃。2天後，使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將有機層濃縮且藉由CombiFlash Rf+ Lumen進行純化。C25
H36
ClN6
O3
Si之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 531.2；實驗值531.3。步驟 2. (3R,5S)-4-(3-(4-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸甲酯
將(3R
,5S
)-4-(3-(4-氯苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯(12 mg，0.023 mmol)、哌啶-4-醇(4.57 mg，0.045 mmol)、RuPhos Pd G3 (2.83 mg，3.39 µmol)、RuPhos (1.6 mg，3.4 µmol)及第三丁醇鈉(10.9 mg，0.113 mmol)於THF (1 mL)中之溶液加熱至85℃。20小時後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於1 mL MeOH及0.8 mL HCl (4 M二噁烷溶液)中，且在60℃下攪拌2小時。利用製備型LCMS純化所得混合物(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C24
H32
N7
O3
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 466.3；實驗值466.4。分離出為TFA鹽之產物。實例 35. (3R
,5S
)-4-(3-(4-((7S
,8aR
)-7- 羥基六氫吡咯并 [1,2-a
] 吡嗪 -2(1H
)- 基 ) 苯基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸甲酯 
此化合物係根據實例34中所闡述之程序，使用(7S
,8aR
)-八氫吡咯并[1,2-a
]吡嗪-7-醇二鹽酸鹽代替哌啶-4-醇作為起始材料來製備。C26
H35
N8
O3
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 507.3；實驗值：507.4。分離出為TFA鹽之產物。實例 36. 1- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 
步驟 1. 5- 氯 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 
將5-氯-3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶(1.0 g，2.435 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑(0.507 g，2.435 mmol)、Xphos Pd G2 (0.192 g，0.243 mmol)及磷酸鉀(1.550 g，7.30 mmol)於二噁烷(15 mL)及水(1.5 mL)中之溶液加熱至75℃。20小時後，使反應混合物冷卻至室溫，用水及EtOAc淬滅。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且藉由CombiFlash Rf+ Lumen進行純化。C15
H22
ClN6
OSi之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 365.1；實驗值365.1。步驟 2. 1- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -2- 酮
將5-氯-3-(1-甲基-1H
-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶(40 mg，0.110 mmol)、1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽(33.0 mg，0.219 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(56.7 mg，0.438 mmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液加熱至100℃。20小時後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於1 mL MeOH及1 mL HCl (於二噁烷中之4 M溶液)中，且在60℃下攪拌2小時。利用製備型LCMS純化所得混合物(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C14
H17
N8
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 313.1；實驗值313.1。分離出為TFA鹽之產物。實例 37. 1- 環 丙基 -4-(3-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 
此化合物係根據實例36中所闡述之程序，使用1-環丙基哌嗪-2-酮代替1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽作為起始材料來製備。C16
H19
N8
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 339.2；實驗值：339.0。分離出為TFA鹽之產物。實例 38. 1,3- 二甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 
將5-氯-3-(1-甲基-1H
-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶(40 mg，0.110 mmol，參見實例36，步驟 1
)、1,3-二甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽(27.1 mg，0.164 mmol)、RuPhos (10.2 mg，0.022 mmol)、RuPhos Pd G3 (18.3 mg，0.022 mmol)及第三丁醇鈉(31.6 mg，0.329 mmol)於THF (1 mL)中之溶液加熱至85℃。20小時後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於1 mL MeOH及1 mL HCl (於二噁烷中之4 M溶液)中，且在60℃下攪拌2小時。利用製備型LCMS純化所得混合物(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C15
H19
N8
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 327.2；實驗值327.1。分離出為TFA鹽之產物。實例 39. 3- 乙基 -1- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 
此化合物係根據實例38中所闡述之程序，使用3-乙基-1-甲基哌嗪-2-酮代替1,3-二甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽作為起始材料來製備。C16
H21
N8
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 341.2；實驗值：341.2。分離出為TFA鹽之產物。實例 40. 6-(3-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,6- 萘啶 
此化合物係根據實例38中所闡述之程序，使用5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶代替1,3-二甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽作為起始材料來製備。C17
H17
N8
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 333.2；實驗值：333.2。分離出為TFA鹽之產物。實例 41. 3-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-5-(1-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,5-a
] 吡嗪 -7(8H
)- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 
此化合物係根據實例38中所闡述之程序，使用1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a
]吡嗪代替1,3-二甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽作為起始材料來製備。C16
H15
F3
N9
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 390.1；實驗值：390.0。分離出為TFA鹽之產物。實例 42. 5-(3-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c
] 吡啶 
此化合物係根據實例38中所闡述之程序，使用4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶鹽酸鹽代替1,3-二甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽作為起始材料來製備。C15
H15
N8
S之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 339.1；實驗值：339.1。分離出為TFA鹽之產物。實例 43. 3-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-5-(8- 甲基 -5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a
] 吡嗪 -7(8H
)- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 
此化合物係根據實例38中所闡述之程序，使用8-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a
]吡嗪代替1,3-二甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽作為起始材料來製備。C16
H18
N9
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 336.2；實驗值：336.0。分離出為TFA鹽之產物。實例 44. 3-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-5-(1,4,5,7- 四氫 -6H
- 吡唑并 [3,4-c
] 吡啶 -6- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 
此化合物係根據實例36中所闡述之程序，使用4,5,6,7-四氫-3H
-咪唑并[4,5-c
]吡啶代替1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽作為起始材料來製備。C15
H16
N9
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 322.2；實驗值：322.2。分離出為TFA鹽之產物。實例 45. 9-(3-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-1,4,5,6,7,8- 六氫 -4,7- 環亞胺基環庚 [c
] 吡唑 
此化合物係根據實例36中所闡述之程序，使用1,4,5,6,7,8-六氫-4,7-環亞胺基環庚[c
]吡唑二鹽酸鹽代替1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽作為起始材料來製備。C17
H18
N9
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 348.2；實驗值：348.2。分離出為TFA鹽之產物。實例 46. 1-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 
步驟 1. 3- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 
將5-氯-3-(1-甲基-1H
-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶(610 mg，1.672 mmol，參見實例36，步驟 1
)、3-甲基哌嗪-2-酮(620 mg，5.43 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(1460 µL，8.36 mmol)於DMF (7 mL)中之溶液在120℃下加熱。2天後，使反應混合物冷卻至室溫，用水及EtOAc淬滅。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且藉由CombiFlash Rf+ Lumen進行純化。C20
H31
N8
O2
Si之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 443.2；實驗值443.5。步驟 2. 1-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -2- 酮
將3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H
-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)哌嗪-2-酮(25 mg，0.056 mmol)於THF (1 mL)中之溶液添加至含有氫化鈉(2.71 mg，0.068 mmol，60%)之小瓶中。向懸浮液添加DMF (1 mL)，且將所得溶液在室溫下攪拌。1小時後，添加2-溴-1,1-二氟乙烷(13.5 µL，0.169 mmol)，且將溶液在60℃下攪拌。2小時後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於1 mL MeOH及1 mL HCl (於二噁烷中之4 M溶液)中，且在60℃下攪拌2小時。利用製備型LCMS純化所得混合物(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C16
H19
F2
N8
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 377.2；實驗值377.0。分離出為TFA鹽之產物。實例 47. 1- 異丙基 -3- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 
此化合物係根據實例46中所闡述之程序，使用2-溴丙烷代替2-溴-1,1-二氟乙烷作為起始材料來製備。C17
H23
N8
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 355.2；實驗值：355.1。分離出為TFA鹽之產物。實例 48. 1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 
此化合物係根據實例46中所闡述之程序，使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替2-溴-1,1-二氟乙烷作為起始材料來製備。C17
H23
N8
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 371.2；實驗值：371.1。分離出為TFA鹽之產物。實例 49. 3- 甲基 -8-(3-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
步驟 1. 8-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
將5-氯-3-(1-甲基-1H
-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶(200 mg，0.548 mmol，參見實例36，步驟 1
)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮(138 mg，1.096 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(383 µl，2.192 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液加熱至120℃。2天後，使反應混合物冷卻至室溫，用水及EtOAc淬滅。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且藉由CombiFlash Rf+ Lumen進行純化。C21
H31
N8
O2
Si之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 455.2；實驗值455.4。步驟 2. 3- 甲基 -8-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮
將8-(3-(1-甲基-1H
-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮(45 mg，0.099 mmol)於THF (1 mL)中之溶液添加至含有氫化鈉(4.75 mg，0.119 mmol，60%)之小瓶中。向懸浮液添加DMF (1 mL)，且將所得溶液在室溫下攪拌。1小時後，添加碘甲烷(148 µL，0.297 mmol)，且將溶液在室溫下攪拌。2小時後，用水稀釋反應物且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於1 mL MeOH及1 mL HCl (於二噁烷中之4 M溶液)中，且在60℃下攪拌2小時。利用製備型LCMS純化所得混合物(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C16
H19
N8
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 339.2；實驗值339.2。分離出為TFA鹽之產物。實例 50. 3- 乙基 -8-(3-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
此化合物係根據實例49中所闡述之程序，使用碘乙烷代替碘甲烷作為起始材料來製備。C17
H21
N8
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 353.2；實驗值：353.1。分離出為TFA鹽之產物。實例 51. 3-(2- 氟乙基 )-8-(3-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
此化合物係根據實例49中所闡述之程序，使用1-溴-2-氟乙烷代替碘甲烷作為起始材料來製備。C17
H20
FN8
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 371.4；實驗值：371.1。分離出為TFA鹽之產物。實例 52. 3- 異丙基 -8-(3-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
此化合物係根據實例49中所闡述之程序，使用2-溴丙烷代替碘甲烷作為起始材料來製備。C18
H23
N8
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 367.2；實驗值：367.1。分離出為TFA鹽之產物。實例 53. 8-(3-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
步驟 1. 8-(3- 碘 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
將3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮(98 mg，0.779 mmol)、5-氯-3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶(160 mg，0.390 mmol，參見實例1，步驟 1
)及N
,N
-二異丙基乙胺(272 µL，1.558 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液加熱至120℃。20小時後，使反應混合物冷卻至室溫，用水及EtOAc淬滅。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且藉由CombiFlash Rf+ Lumen進行純化。C17
H26
IN6
O2
Si之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 501.1；實驗值501.0。步驟 2. 8-(3- 碘 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
將8-(3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮(500 mg，0.999 mmol)於THF (3 mL)中之溶液添加至含有氫化鈉(48.0 mg，1.199 mmol，60%)之小瓶中。向懸浮液添加DMF (3 mL)，且將所得溶液在室溫下攪拌。1小時後，添加碘甲烷(187 µL，3.00 mmol)，且將所得溶液在室溫下攪拌。2小時後，用水稀釋反應物且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且藉由CombiFlash Rf+ Lumen進行純化。C18
H28
IN6
O2
Si之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 515.1；實驗值515.0。步驟 3. 8-(3-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮
將8-(3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮(30 mg，0.058 mmol)、1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑(44.1 mg，0.175 mmol)、Xphos Pd G2 (4.6 mg，5.8 µmol)及磷酸鉀(49.5 mg，0.233 mmol)於二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)中之溶液加熱至80℃。20小時後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於1 mL DCM及1 mL TFA中，且在室溫下攪拌2小時。接著在真空中去除溶劑。接著將粗製物溶解於1 mL MeOH中，且添加0.7 mL NH4
OH (水溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌5 min且利用製備型LCMS純化(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C18
H23
N8
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 383.2；實驗值383.2。分離出為TFA鹽之產物。實例 54. 3- 甲基 -8-(3-(1-( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 )-1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
此化合物係根據實例53中所闡述之程序，使用1-(四氫-2H
-哌喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑代替1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑作為起始材料來製備。C20
H25
N8
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 409.2；實驗值：409.2。分離出為TFA鹽之產物。實例 55. 8-(3-(1-((1r
,4S
)-4- 羥基 環 己基 )-1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
此化合物係根據實例53中所闡述之程序，使用1-((1r
,4r
)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑代替1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑作為起始材料來製備。C21
H27
N8
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 423.2；實驗值：423.2。分離出為TFA鹽之產物。實例 56.N
,N
- 二甲基 -4-(4-(5-(3- 甲基 -2- 側氧基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺 
此化合物係根據實例53中所闡述之程序，使用N
,N
-二甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺代替1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑作為起始材料來製備。C23
H31
N10
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 479.3；實驗值：479.4。分離出為TFA鹽之產物。實例 57. 8-(3-(1-(1- 異丁醯基哌啶 -4- 基 )-1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
此化合物係根據實例53中所闡述之程序，使用2-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮代替1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑作為起始材料來製備。C24
H32
N9
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 478.3；實驗值：478.1。分離出為TFA鹽之產物。實例 58. 3- 甲基 -8-(3-(1-(2- 嗎啉基乙基 )-1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
此化合物係根據實例53中所闡述之程序，使用4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑-1-基)乙基)嗎啉代替1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑作為起始材料來製備。C21
H28
N9
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 438.2；實驗值：438.4。分離出為TFA鹽之產物。實例 59. 3- 甲基 -8-(3-(1-( 吡啶 -4- 基甲基 )-1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
此化合物係根據實例53中所闡述之程序，使用4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑-1-基)甲基)吡啶代替1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑作為起始材料來製備。C21
H22
N9
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 416.2；實驗值：416.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 60. 3- 甲基 -8-(3-(6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
此化合物係根據實例53中所闡述之程序，使用1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪代替1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑作為起始材料來製備。C22
H28
N9
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 434.2；實驗值：434.2。分離出為TFA鹽之產物。實例 61. 8-(3-(1- 乙基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
此化合物係根據實例53中所闡述之程序，使用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑代替1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑作為起始材料來製備。C17
H21
N8
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 353.2；實驗值：353.2。分離出為TFA鹽之產物。實例 62. 8-(3-(1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
此化合物係根據實例53中所闡述之程序，使用1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑代替1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑作為起始材料來製備。C18
H23
N8
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 367.2；實驗值：367.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 63 及實例 64. 8-(3-(1- 環 丁基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮，兩種鏡像異構物 
外消旋混合物係根據實例53中所闡述之程序，使用1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑代替1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑作為起始材料來製備。C19
H23
N8
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 379.2；實驗值：379.2。分離出為TFA鹽之產物。接著，利用對掌性SFC分離兩種鏡像異構物(Amylose-1，2x250 mm，利用於CO2
中之40% MeOH進行溶析，流速為60 mL/min)。實例63：峰1，tR
= 3.3 min。實例64：峰2，tR
= 4.1 min；1
H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.29 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 4.78 (d,J
= 6.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.09 (d,J
= 11.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.59 - 2.39 (m, 4H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.76 (m, 4H) ppm。實例 65 及實例 66. 8-(3-(1- 環 丙基 -1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮，兩種鏡像異構物 
外消旋混合物係根據實例53中所闡述之程序，使用1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑代替1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑作為起始材料來製備。C18
H21
N8
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 365.2；實驗值：365.2。分離出為TFA鹽之產物。接著，利用對掌性SFC分離兩種鏡像異構物(Amylose-1，2x250 mm，利用於CO2
中之40% MeOH進行溶析，流速為60 mL/min)。實例65：峰1，tR
= 3.1 min。實例66：峰2，tR
= 3.9 min；1
H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.28 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.77 (d,J
= 6.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.09 (d,J
= 11.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.33 - 1.84 (m, 4H), 1.16 - 0.96 (m, 4H) ppm。實例 67. 3- 甲基 -8-(3-(1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
步驟 1. 8-(3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
將8-(3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮(210 mg，0.408 mmol，參見實例53，步驟 2
)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑(238 mg，1.225 mmol)、XPhos Pd G2 (32.1 mg，0.041 mmol)及磷酸鉀(347 mg，1.633 mmol)於二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液加熱至80℃。20小時後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且藉由CombiFlash Rf+ Lumen進行純化。C21
H31
N8
O2
Si之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 455.2；實驗值455.4。步驟 2. 3- 甲基 -8-(3-(1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮
將8-(3-(1H
-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮(40 mg，0.088 mmol)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(17.2 µL，0.176 mmol)及Cs2
CO3
(86 mg，0.264 mmol)於DMF (0.880 mL)中之混合物加熱至50℃。20小時後，用水稀釋反應物且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於1 mL DCM及1 mL TFA中，且在室溫下攪拌2小時。接著在真空中去除溶劑。接著將粗製物溶解於1 mL MeOH中，且添加0.7 mL NH4
OH (水溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌5 min且利用製備型LCMS純化(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C17
H18
F3
N8
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 407.4；實驗值407.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 68. 3- 甲基 -8-(3-(1-( 吡啶 -4- 基 )-1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
此化合物係根據實例53中所闡述之程序，使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑-1-基)吡啶代替1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑作為起始材料來製備。C20
H20
N9
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 402.2；實驗值：402.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 69. 3- 甲基 -8-(3-(1-( 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
此化合物係根據實例53中所闡述之程序，使用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑-1-基)吡啶代替1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑作為起始材料來製備。C20
H20
N9
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 402.2；實驗值：402.4。分離出為TFA鹽之產物。實例 70. 4-(4-(5-(3- 甲基 -2- 側氧基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲腈 
此化合物係根據實例53中所闡述之程序，使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲腈代替1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吡唑作為起始材料來製備。C22
H20
N9
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 426.2；實驗值：426.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 71. 3- 甲基 -8-(3-(1-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
將8-(3-(1H
-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮(40 mg，0.088 mmol，參見實例67，步驟 1
)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(36.1 mg，0.264 mmol)、乙酸銅(II) (24.0 mg，0.132 mmol)及吡啶(21.4 µL，0.264 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液在50℃下攪拌。20小時後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。將粗製物溶解於1 mL DCM及1 mL TFA中，且在室溫下攪拌2小時。接著在真空中去除溶劑。接著將粗製物溶解於1 mL MeOH中，且添加0.7 mL NH4
OH (水溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌5 min且利用製備型LCMS純化(XBridge C18管柱，利用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度進行溶析，流速為60 mL/min)。C21
H22
N9
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 416.2；實驗值416.4。分離出為TFA鹽之產物。實例 72. 8-(3-(1-(6-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
此化合物係根據實例71中所闡述之程序，使用(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸作為起始材料來製備。C22
H25
N10
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 445.2；實驗值：445.4。分離出為TFA鹽之產物。實例 73. 5-(4-(5-(3- 甲基 -2- 側氧基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼甲腈 
此化合物係根據實例71中所闡述之程序，使用(5-氰基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸作為起始材料來製備。C21
H19
N10
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 427.2；實驗值：427.4。分離出為TFA鹽之產物。實例 74. 5-(4-(5-(3- 甲基 -2- 側氧基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 皮考啉腈 
此化合物係根據實例71中所闡述之程序，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)皮考啉腈代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸作為起始材料來製備。C21
H19
N10
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 427.2；實驗值：427.2。分離出為TFA鹽之產物。實例 75. 8-(3-(1-( 咪唑并 [1,2-a
] 吡啶 -6- 基 )-1H
- 吡唑 -4- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -2- 酮 
此化合物係根據實例71中所闡述之程序，使用咪唑并[1,2-a
]吡啶-6-基硼酸代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸作為起始材料來製備。C22
H21
N10
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 441.2；實驗值：441.4。分離出為TFA鹽之產物。實例 76. 2- 甲基 -4-(4-(5-(3- 甲基 -2- 側氧基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲腈 
此化合物係根據實例71中所闡述之程序，使用(4-氰基-3-甲基苯基)硼酸代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸作為起始材料來製備。C23
H22
N9
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 440.2；實驗值：440.1。分離出為TFA鹽之產物。實例 77. 3- 甲基 -4-(4-(5-(3- 甲基 -2- 側氧基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲腈 
此化合物係根據實例71中所闡述之程序，使用(4-氰基-2-甲基苯基)硼酸代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸作為起始材料來製備。C23
H22
N9
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 440.2；實驗值：440.3。分離出為TFA鹽之產物。實例 78. 2- 氟 -4-(4-(5-(3- 甲基 -2- 側氧基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲腈 
此化合物係根據實例71中所闡述之程序，使用(4-氰基-3-氟苯基)硼酸代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸作為起始材料來製備。C22
H19
FN9
O之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 444.2；實驗值：444.1。分離出為TFA鹽之產物。實例 79.N
,N
- 二甲基 -4-(4-(5-(3- 甲基 -2- 側氧基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係根據實例71中所闡述之程序，使用(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)硼酸代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸作為起始材料來製備。C24
H26
N9
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 472.2；實驗值：472.4。分離出為TFA鹽之產物。實例 80.N
- 甲基 -4-(4-(5-(3- 甲基 -2- 側氧基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係根據實例71中所闡述之程序，使用(4-(甲基胺甲醯基)苯基)硼酸代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸作為起始材料來製備。C23
H24
N9
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 458.2；實驗值：458.4。分離出為TFA鹽之產物。實例 81. 2- 氟 -N
- 甲基 -4-(4-(5-(3- 甲基 -2- 側氧基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係根據實例71中所闡述之程序，使用(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)硼酸代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸作為起始材料來製備。C23
H23
FN9
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 476.2；實驗值：476.2。分離出為TFA鹽之產物。實例 82.N
- 甲基 -5-(4-(5-(3- 甲基 -2- 側氧基 -3,8- 二氮 雜 雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-1H
- 吡唑并 [4,3-d
] 嘧啶 -3- 基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 皮考啉醯胺 
此化合物係根據實例71中所闡述之程序，使用N
-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)皮考啉醯胺代替(2-甲基吡啶-4-基)硼酸作為起始材料來製備。C22
H23
N10
O2
之LCMS計算值(M+H)+
：m/z = 459.2；實驗值：459.2。分離出為TFA鹽之產物。實例 A. ALK2 HTRF 分析
ALK2 (胺基酸147端)係自BPS biosciences獲得。在白色384孔聚苯乙烯板中以8 μL之最終體積進行酶分析。將抑制劑於DMSO中連續稀釋且添加至板孔，之後添加其他反應組分。在25℃下於含有50 nM LANCE Ultra ULight™-DNA拓撲異構酶2-α肽(Perkin Elmer TRF0130)及3 uM、100 uM或1 mM ATP (按照指定)之分析緩衝液(50 mM HEPES，pH 7.1、10%甘油、0.01% Brij50、10 mM MgCl2
、1 mM EGTA、5 mM DTT及0.01% BSA)中進行分析。在分析中DMSO之最終濃度為1%且ALK2之酶濃度為2.5 nM。使反應進行2-4小時，之後藉由添加最終濃度為20 mM之EDTA以及1.5 nM LANCE Ultra銪-抗磷酸DNA拓撲異構酶2-α (Thr1342)抗體(Perkin Elmer TRF0218)使反應淬滅。在PHERAstar FS讀板儀(BMG Labtech)上讀取反應。藉由使用IDBS XLFit及GraphPad Prism 5.0軟體將對照活性百分比對抑制劑濃度之對數進行擬合來實施IC50
測定。
如實例中所例示之本揭示案之化合物顯示在以下範圍內之IC50
值：+ = IC50
≤ 100 nM；++ = 100 nM ＜ IC50
≤ 500 nM；+++ = 500 nM ＜ IC50
≤ 2000 nM；++++ = IC50
＞2000 nM。NT =未測得。結果示於表1中。實例 B. ALK2 細胞分析
將HeLa細胞在含有10% FBS之MEM培養基中培養。重組人類BMP-7係自R&D Systems獲得(目錄號354-BP)且磷酸化SMAD1 (S463/S465) HTRF套組係購自Cisbio (63ADK062PEH)。將HeLa細胞以50,000個細胞/孔塗鋪於96孔平底板中且培育隔夜。次日，去除培養基且添加50 µL新鮮完全培養基。將5 µL化合物添加至細胞(最終濃度最高為3µM)，且在37℃下培育60 min。添加200 ng/ml BMP-7且在37℃下培育30 min。培育後，去除培養基，2x PBS洗滌，且利用HTRF套組根據Cisbio HTRF套組說明書進行操作以量測磷酸化SMAD1 (S463/S465)。最後，將供體與受體兩者添加至384孔板中且在室溫下培育隔夜，且在第二天經由Pherastar量測HTRF信號。
如實例中所例示之本揭示案之化合物顯示在以下範圍內之Eu3+
穴狀化合物螢光值：* = PSMAD
≤ 100 nM；** = 100 nM＜ PSMAD ≤ 500 nM；*** = 500 nM＜ PSMAD ≤ 2000 nM。NT =未測得。結果示於表1中。
表1
實例 C. FGFR 酶分析
| 實例編號 | ALK2 3 µM IC50 | ALK2 100 µM IC50 | ALK2 1 mM IC50 | ALK2細胞分析PSMAD |
| 1 | + | + | + | ** |
| 2 | + | ++ | +++ | ** |
| 3 | + | + | ++ | ** |
| 4 | + | + | + | ** |
| 5 | + | ++ | ++ | *** |
| 6 | + | + | + | ** |
| 7 | + | ++ | ++ | ** |
| 8 | + | + | + | ** |
| 9 | + | + | + | * |
| 10 | + | + | + | * |
| 11 | + | + | + | ** |
| 12 | + | + | + | * |
| 13 | + | + | ++ | ** |
| 14 | + | + | ++ | ** |
| 15 | + | ++ | +++ | *** |
| 16 | + | NT | ++ | *** |
| 17 | + | + | + | * |
| 18 | + | + | ++ | ** |
| 19 | + | + | ++ | ** |
| 20 | + | + | ++ | ** |
| 21 | + | + | ++ | *** |
| 22 | + | + | + | * |
| 23 | + | + | ++ | ** |
| 24 | + | + | + | * |
| 25 | + | + | NT | ** |
| 26 | + | NT | ++++ | NT |
| 27 | + | NT | ++ | ** |
| 28 | + | + | NT | * |
| 29 | + | + | NT | * |
| 30 | + | + | NT | ** |
| 31 | + | + | NT | * |
| 32 | + | + | ++ | ** |
| 33 | + | + | + | * |
| 34 | ++ | NT | ++++ | *** |
| 35 | + | NT | ++ | ** |
| 36 | +++ | +++ | NT | NT |
| 37 | NT | NT | NT | NT |
| 38 | ++ | +++ | NT | NT |
| 39 | NT | NT | NT | NT |
| 40 | +++ | +++ | NT | NT |
| 41 | +++ | +++ | NT | NT |
| 42 | NT | NT | NT | NT |
| 43 | NT | NT | NT | NT |
| 44 | +++ | +++ | NT | NT |
| 45 | +++ | +++ | NT | NT |
| 46 | NT | NT | NT | NT |
| 47 | NT | NT | NT | NT |
| 48 | NT | NT | NT | NT |
| 49 | +++ | ++++ | NT | NT |
| 50 | NT | NT | NT | NT |
| 51 | ++ | +++ | NT | NT |
| 52 | NT | NT | NT | NT |
| 53 | NT | NT | NT | NT |
| 54 | NT | NT | NT | NT |
| 55 | NT | NT | NT | NT |
| 56 | NT | NT | NT | NT |
| 57 | +++ | +++ | NT | NT |
| 58 | +++ | +++ | NT | NT |
| 59 | +++ | +++ | NT | NT |
| 60 | + | +++ | NT | NT |
| 61 | +++ | +++ | NT | NT |
| 62 | NT | NT | NT | NT |
| 63 | NT | NT | NT | NT |
| 64 | ++ | +++ | NT | NT |
| 65 | NT | NT | NT | NT |
| 66 | NT | NT | NT | NT |
| 67 | NT | NT | NT | NT |
| 68 | +++ | ++++ | NT | NT |
| 69 | NT | NT | NT | NT |
| 70 | +++ | ++++ | NT | NT |
| 71 | +++ | +++ | NT | NT |
| 72 | +++ | +++ | NT | NT |
| 73 | NT | NT | NT | NT |
| 74 | NT | NT | NT | NT |
| 75 | +++ | +++ | NT | NT |
| 76 | +++ | +++ | NT | NT |
| 77 | NT | NT | NT | NT |
| 78 | NT | NT | NT | NT |
| 79 | ++ | +++ | NT | NT |
| 80 | NT | NT | NT | NT |
| 81 | +++ | +++ | NT | NT |
| 82 | +++ | +++ | NT | NT |
在酶不連續分析中測定例示化合物之抑制劑功效，該分析使用FRET量測來量測肽磷酸化以偵測產物形成。將抑制劑在DMSO中連續稀釋，且將0.2 µL體積轉移至384孔板之孔中。對於FGFR之同種型(-1、-2、-3野生型及突變同種型-4)(包括磷酸化(P)及非磷酸化(UP)蛋白質)，將每孔5 µL體積之於分析緩衝液(50 mM HEPES、10 mM MgCl2
、1 mM EGTA、0.01%吐溫-20 (Tween-20)、5 mM DTT，pH 7.5)中稀釋之酶添加至板且與抑制劑一起在環境溫度下預培育5至15分鐘。板上包括適當對照(酶空白及無抑制劑情況下之酶)。藉由在分析緩衝液中添加含有生物素化EQEDEPEGDYFEWLE (SEQ ID: 1)肽受質與ATP兩者之每孔5 µL體積來起始反應。肽受質之每孔10 µL反應濃度為500 nM，而各FGFR同種型之ATP濃度維持在ATP Km
附近或以下。在單獨之一系列實驗中預先測定各FGFR同種型之ATP Km
值。將反應板在25℃下培育1小時，且利用添加每孔5 µL之淬滅溶液(50 mM Tris、150 mM NaCl、0.5 mg/mL BSA，pH 7.8；45 mM EDTA、600 nM星狀孢菌素，以及Perkin Elmer Lance試劑，3.75 nM Eu-抗體PY20及180 nM APC-鏈黴親和素)使反應終止。使板在環境溫度下平衡約10分鐘，之後在PheraStar讀板儀(BMG Labtech)儀器上掃描。
使用GraphPad prism或XLfit來分析數據。藉由將數據擬合至產生具有可變希爾係數(Hill coefficient)之s形劑量-反應曲線之四參數邏輯斯諦方程(logistic equation)來推導出IC50
值。Prism方程：Y=底值+ (頂值-底值)/(1+10^((LogIC50
-X)*希爾斜率))；
XLfit方程：Y = (A+((B-A)/(1+((X/C)^D))))，其中X為抑制劑濃度之對數且Y為反應。
如實例中所例示之本揭示案之化合物顯示在以下範圍內之IC50
值：+ = IC50
≤ 100 nM；++ = 100 nM ＜ IC50
≤ 500 nM；+++ = 500 nM ＜ IC50
≤ 2000 nM；++++ = IC50
＞2000 nM。NT =未測得。結果示於表2中。實例 D. pFGFR2 及 pFGFR1,3 功能性細胞 HTRF 分析
為量測磷酸化之纖維母細胞生長因子受體2 (FGFR2)，自ATCC購得KATOIII細胞(人類胃癌)且將其維持在含有20% FBS之伊斯科夫氏培養基(Iscove’s) (Gibco/Life Technologies)中。對於pFGFR2分析，將KATOIII細胞以5x104
個細胞/孔於5% FBS及伊斯科夫氏培養基中塗鋪至Corning 96孔平底組織培養物處理之板中過夜。第二天早上，將50 µl含有0.5% FBS之新鮮培養基在存在或不存在一定濃度範圍之測試化合物(亦為50 µl)之情形下在37℃、5% CO2
下培育1小時。利用PBS洗滌細胞，且在室溫下利用含有標準蛋白酶抑制劑之Cell Signaling溶解緩衝液溶解45 min。將總計4 µl之Cis Bio抗磷酸化-YAP d2及Cis Bio抗磷酸化-YAP穴狀化合物一起添加至溶解物中且充分混合(遵循套組之指示)。接著將16 µl轉移至384孔白色Greiner板中且在4℃下在暗處儲存隔夜。在Pherastar讀板儀上在665 nm及620 nm波長下讀板。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體將抑制劑抑制百分比對抑制劑濃度對數之曲線進行擬合來實施IC50
測定。
為量測磷酸化纖維母細胞生長因子受體1及3 (FGF1及FGFR3)，將內部穩定之細胞株BAF3-TEL-FGFR1或BAF3-TEL-FGFR3維持在含有10% FBS及1 µg/ml嘌呤黴素之RPMI (Gibco/Life Technologies)中。對於分析，將12 nl於無血清及無嘌呤黴素之RPMI培養基中之BAF3-TEL-FGFR1或BAF3-TEL-FGFR3細胞以1 × 106
個細胞/毫升添加至已含有20 nl在一定濃度範圍內之化合物點的384白色Greiner板。將板在室溫下輕輕振盪(100 rpm) 2分鐘以充分混合，且以單層在37℃、5% CO2
下培育2小時。向4 µl/孔之3號溶解緩衝液(Cis Bio)之1/25稀釋液中添加標準蛋白酶抑制劑，且以200 rpm在室溫下振盪20分鐘。將總計4 µl之Cis Bio Tb-pFGFR Ab (10 ng)及d2-FGFR3 (1 ng)一起添加至溶解物中且充分混合。將板密封且在室溫下在暗處培育隔夜。在Pherastar讀板儀上在665 nm及620 nm波長下讀板。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體將抑制劑抑制百分比對抑制劑濃度對數之曲線進行擬合來實施IC50
測定。
如實例中所例示之本揭示案之化合物顯示在以下範圍內之IC50
值：+ = IC50
≤ 100 nM；++ = 100 nM ＜ IC50
≤ 500 nM；+++ = 500 nM ＜ IC50
≤ 2000 nM；++++ = IC50
＞2000 nM。NT =未測得。結果示於表2中。實例 E. 發光活力分析 (LVA ， FGFR3)
自ATCC (Manassas, VA)購得RT112細胞，且將其維持在RPMI，10% FBS (Gibco/Life Technologies)中。為量測測試化合物對細胞活力之效應，在存在或不存在下50 µl一定濃度範圍之測試化合物之情形下，將細胞與RPMI 10% FBS (5x103
個細胞/孔/50 µL)一起塗鋪至黑色96孔Greiner聚苯乙烯中。3天後，添加100 µl之CellTiter-Glo試劑(Promega)。利用TopCount (PerkinElmer)讀取發光。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體將抑制百分比對抑制劑濃度對數之曲線進行擬合來實施IC50
測定。
如實例中所例示之本揭示案之化合物顯示在以下範圍內之IC50
值：+ = IC50
≤ 100 nM；++ = 100 nM ＜ IC50
≤ 500 nM；+++ = 500 nM ＜ IC50
≤ 2000 nM；++++ = IC50
＞2000 nM。NT =未測得。結果示於表2中。
表2
| 實例編號 | FGFR3 (UP) IC50 (nM) | FGFR2 (P) IC50 (nM) | FGFR1 (UP) IC50 (nM) | FGFR2 (UP) IC50 (nM) | FGFR1 HTRF IC50 | FGFR2 HTRF IC50 | FGFR3 HTRF IC50 | LVA，FGFR3 IC50 |
| 1 | + | + | ++ | NT | NT | NT | NT | NT |
| 2 | + | ++ | ++ | NT | NT | NT | NT | NT |
| 3 | ++ | NT | +++ | ++ | NT | NT | NT | NT |
| 4 | + | + | ++ | NT | NT | NT | NT | NT |
| 5 | ++++ | ++++ | ++++ | NT | NT | NT | NT | NT |
| 6 | +++ | NT | ++++ | +++ | NT | NT | NT | NT |
| 7 | +++ | +++ | +++ | NT | NT | NT | NT | NT |
| 8 | NT | NT | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| 9 | ++ | NT | +++ | ++ | NT | NT | NT | NT |
| 10 | +++ | NT | +++ | +++ | NT | NT | NT | NT |
| 11 | +++ | NT | +++ | +++ | NT | NT | NT | NT |
| 12 | ++ | NT | +++ | ++ | NT | NT | NT | NT |
| 13 | ++ | NT | +++ | ++ | NT | NT | NT | NT |
| 14 | ++++ | NT | ++++ | ++++ | NT | NT | NT | NT |
| 15 | ++++ | ++++ | ++++ | NT | NT | NT | NT | NT |
| 16 | ++ | NT | ++ | ++ | NT | NT | NT | NT |
| 17 | + | NT | ++ | + | NT | NT | NT | NT |
| 18 | ++ | ++ | ++ | NT | NT | NT | NT | NT |
| 19 | ++ | ++ | +++ | NT | NT | NT | NT | NT |
| 20 | ++++ | NT | +++ | +++ | NT | NT | NT | NT |
| 21 | ++++ | NT | ++++ | ++++ | NT | NT | NT | NT |
| 22 | ++ | NT | +++ | ++ | NT | NT | NT | NT |
| 23 | ++ | NT | ++ | ++ | NT | NT | NT | NT |
| 24 | ++ | NT | +++ | ++ | NT | NT | NT | NT |
| 25 | NT | NT | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| 26 | ++ | NT | +++ | ++ | NT | NT | NT | NT |
| 27 | NT | NT | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| 28 | ++ | NT | +++ | ++ | NT | NT | NT | NT |
| 29 | +++ | NT | ++ | +++ | NT | NT | NT | NT |
| 30 | ++ | NT | +++ | ++ | NT | NT | NT | NT |
| 31 | ++ | NT | +++ | ++ | NT | NT | NT | NT |
| 32 | ++ | NT | ++++ | +++ | NT | NT | NT | NT |
| 33 | + | NT | ++ | ++ | NT | NT | NT | NT |
| 34 | +++ | NT | ++++ | +++ | NT | NT | NT | NT |
| 35 | NT | NT | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| 36 | ++ | ++ | +++ | NT | NT | NT | NT | NT |
| 37 | ++ | +++ | ++++ | NT | NT | NT | NT | NT |
| 38 | + | + | ++ | NT | NT | NT | NT | ++ |
| 39 | + | + | ++ | NT | NT | NT | NT | ++ |
| 40 | + | ++ | +++ | NT | NT | NT | NT | +++ |
| 41 | + | ++ | ++ | NT | NT | NT | NT | ++ |
| 42 | + | ++ | +++ | NT | NT | NT | NT | ++ |
| 43 | ++ | ++ | +++ | NT | NT | NT | NT | NT |
| 44 | + | + | ++ | NT | NT | NT | NT | +++ |
| 45 | + | + | + | + | +++ | NT | ++ | ++ |
| 46 | + | + | ++ | NT | NT | NT | NT | ++ |
| 47 | + | ++ | +++ | NT | NT | NT | NT | +++ |
| 48 | ++ | +++ | ++++ | NT | NT | NT | NT | NT |
| 49 | + | + | + | + | +++ | NT | + | ++ |
| 50 | + | + | ++ | NT | ++ | NT | ++ | ++ |
| 51 | + | ++ | ++ | NT | NT | NT | NT | +++ |
| 52 | + | + | ++ | NT | ++NT | NT | ++ | ++ |
| 53 | + | + | ++ | NT | NT | NT | NT | +++ |
| 54 | + | + | ++ | NT | NT | NT | NT | +++ |
| 55 | + | + | ++ | NT | NT | NT | NT | ++++ |
| 56 | + | + | ++ | NT | NT | NT | NT | +++ |
| 57 | + | + | ++ | NT | NT | NT | NT | +++ |
| 58 | + | + | ++ | NT | NT | NT | NT | +++ |
| 59 | + | + | ++ | NT | NT | NT | NT | +++ |
| 60 | + | + | + | NT | NT | NT | NT | ++ |
| 61 | + | + | ++ | NT | NT | NT | + | ++ |
| 62 | + | + | ++ | NT | NT | NT | ++ | ++ |
| 63 | ++ | +++ | ++++ | NT | NT | NT | NT | NT |
| 64 | + | + | + | + | NT | + | + | + |
| 65 | +++ | +++ | ++++ | NT | NT | NT | NT | NT |
| 66 | + | + | + | NT | NT | + | + | + |
| 67 | + | ++ | ++ | NT | NT | NT | ++ | NT |
| 68 | + | + | + | + | NT | + | + | ++ |
| 69 | + | + | + | NT | NT | NT | + | ++ |
| 70 | + | + | + | + | NT | + | + | + |
| 71 | + | + | + | NT | NT | + | + | + |
| 72 | + | + | + | + | NT | + | + | ++ |
| 73 | + | + | ++ | NT | NT | NT | NT | +++ |
| 74 | + | + | + | NT | NT | NT | NT | ++ |
| 75 | + | + | + | NT | NT | NT | NT | +++ |
| 76 | + | + | + | + | NT | + | + | + |
| 77 | + | ++ | +++ | NT | NT | NT | NT | +++ |
| 78 | + | + | ++ | NT | NT | NT | NT | ++ |
| 79 | + | + | + | + | NT | NT | + | NT |
| 80 | + | + | + | + | NT | NT | NT | +++ |
| 81 | + | + | + | NT | NT | + | + | + |
| 82 | + | + | + | NT | NT | NT | ++ | NT |
除本文所闡述之彼等修改以外，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言自上述說明將變得顯而易見。此等修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻，包括(但不限於)所有專利、專利申請案及公開案均以全文引用之方式併入本文中。
Claims (54)
- 一種式I化合物，I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自Cy1 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、鹵基、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)ORa 、NRc C(O)NRc Rd 、C(=NRe )Rb 、C(=NORa )Rb 、C(=NRe )NRc Rd 、NRc C(=NRe )NRc Rd 、NRc S(O)Rb 、NRc S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 NRc Rd 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基及該C2-6 炔基各自經1個、2個、3個或4個獨立地選自R10 之取代基取代； Cy1 係選自C4-8 環烷基、4員至12員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該4員至12員雜環烷基及該5員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基及4員至12員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C4-8 環烷基、該4員至12員雜環烷基、該C6-10 芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R10 之取代基取代； Cy為4員至12員雜環烷基；其中該4員至12員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至12員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中當Cy之該4員至12員雜環烷基具有稠合芳族環時，該4員至12員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至12員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自R20 之取代基取代； R2 係選自H、D、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵代烷氧基； 各R10 獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)ORa1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、C(=NRe1 )Rb1 、C(=NORa1 )Rb1 、C(=NRe1 )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRe1 )NRc1 Rd1 、NRc1 S(O)Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 NRc1 Rd1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 ；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、該C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 或兩個R10 取代基與其所連接之碳原子一起形成螺合4員至7員雜環烷基環或螺合C3-6 環烷基環；其中各螺合4員至7員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1個、2個或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各螺合4員至7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該螺合4員至7員雜環烷基環及該螺合C3-6 環烷基環各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 各R11 獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、該C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R12 之取代基取代； 各R12 獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C3-6 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至7員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)ORa5 、NRc5 S(O)Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C3-6 環烷基-C1-3 伸烷基、該4員至7員雜環烷基-C1-3 伸烷基、該C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自Rg 之取代基取代； 各R20 獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )Rb2 、C(=NORa2 )Rb2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、該C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R21 之取代基取代； 各R21 獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(O)Rb4 、NRc4 C(O)ORa4 、NRc4 S(O)Rb4 、NRc4 S(O)2 Rb4 、NRc4 S(O)2 NRc4 Rd4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 及S(O)2 NRc4 Rd4 ；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、該C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R22 之取代基取代； 各R22 獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C3-6 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至7員雜環烷基-C1-3 伸烷基、苯基-C1-3 伸烷基、5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa6 、SRa6 、C(O)Rb6 、C(O)NRc6 Rd6 、C(O)ORa6 、NRc6 Rd6 、NRc6 C(O)Rb6 、NRc6 C(O)ORa6 、NRc6 S(O)Rb6 、NRc6 S(O)2 Rb6 、NRc6 S(O)2 NRc6 Rd6 、S(O)Rb6 、S(O)NRc6 Rd6 、S(O)2 Rb6 及S(O)2 NRc6 Rd6 ；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C3-6 環烷基-C1-3 伸烷基、該4員至7員雜環烷基-C1-3 伸烷基、該苯基-C1-3 伸烷基及該5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自Rg 之取代基取代； 各Ra 、Rc 及Rd 獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、該C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R10 之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一Rc 及Rd 與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R10 之取代基取代； 各Rb 獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、該C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R10 之取代基取代； 各Re 獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Ra1 、Rc1 及Rd1 獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、該C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一Rc1 及Rd1 與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 各Rb1 獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、該C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 各Re1 獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Ra2 、Rc2 及Rd2 獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、該C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R21 之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一Rc2 及Rd2 與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R21 之取代基取代； 各Rb2 獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、該C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R21 之取代基取代； 各Re2 獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Ra3 、Rc3 及Rd3 獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C3-6 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至7員雜環烷基-C1-3 伸烷基、苯基-C1-3 伸烷基及5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C3-6 環烷基-C1-3 伸烷基、該4員至7員雜環烷基-C1-3 伸烷基、該苯基-C1-3 伸烷基及該5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R12 之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一Rc3 及Rd3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個獨立地選自R12 之取代基取代； 各Rb3 獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C3-6 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至7員雜環烷基-C1-3 伸烷基、苯基-C1-3 伸烷基及5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C3-6 環烷基-C1-3 伸烷基、該4員至7員雜環烷基-C1-3 伸烷基、該苯基-C1-3 伸烷基及該5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R12 之取代基取代； 各Ra4 、Rc4 及Rd4 獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C3-6 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至7員雜環烷基-C1-3 伸烷基、苯基-C1-3 伸烷基及5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C3-6 環烷基-C1-3 伸烷基、該4員至7員雜環烷基-C1-3 伸烷基、該苯基-C1-3 伸烷基及該5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R22 之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一Rc4 及Rd4 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個獨立地選自R22 之取代基取代； 各Rb4 獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C3-6 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至7員雜環烷基-C1-3 伸烷基、苯基-C1-3 伸烷基及5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C3-6 環烷基-C1-3 伸烷基、該4員至7員雜環烷基-C1-3 伸烷基、該苯基-C1-3 伸烷基及該5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R22 之取代基取代； 各Ra5 、Rc5 及Rd5 獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵代烷基；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基及該C2-6 炔基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自Rg 之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一Rc5 及Rd5 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個獨立地選自Rg 之取代基取代； 各Rb5 獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵代烷基；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基及該C2-6 炔基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自Rg 之取代基取代； 各Ra6 、Rc6 及Rd6 獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵代烷基；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基及該C2-6 炔基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自Rg 之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一Rc6 及Rd6 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個獨立地選自Rg 之取代基取代； 各Rb6 獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵代烷基；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基及該C2-6 炔基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自Rg 之取代基取代；且 各Rg 獨立地選自OH、NO2 、CN、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-2 伸烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷基、氰基-C1-3 烷基、H2 N-C1-3 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 烷基)胺基、硫基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基亞磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基、二(C1-6 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6 烷基胺基磺醯基胺基、二(C1-6 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6 烷基胺基羰基胺基及二(C1-6 烷基)胺基羰基胺基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 係選自Cy1 、C1-6 鹵代烷基、鹵基、CN、ORa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、NRc Rd 及NRc C(O)Rb 。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為Cy1 。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中Cy1 係選自C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該5員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C6-10 芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自R10 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中Cy1 為C6-10 芳基，其視情況經1個或2個獨立地選自R10 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中Cy1 為苯基，其視情況經1個或2個獨立地選自R10 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中Cy1 為5員至10員雜芳基；其中該5員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該5員至10員雜芳基視情況經1個或2個獨立地選自R10 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中Cy1 為5員至6員雜芳基；其中該5員至6員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該5員至6員雜芳基視情況經1個或2個獨立地選自R10 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中Cy1 為吡啶基，其視情況經1個或2個獨立地選自R10 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中Cy1 係選自吡唑基、苯基及吡啶基，其中該吡唑基、該苯基及該吡啶基各自視情況經1個或2個獨立地選自R10 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，其中R10 係選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa1 、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基及C(O)NRc1 Rd1 ；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基及該5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R11 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，其中R10 係選自C1-6 烷基、鹵基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基及C(O)NRc1 Rd1 ；其中該C1-6 烷基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基及該5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R11 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，其中R10 為4員至10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，其中R10 為5員至6員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，其中R10 為哌嗪基，其視情況經1個或2個獨立地選自R11 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，其中R10 係選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、氟基、甲基胺甲醯基、苯基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、吡啶基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、四氫哌喃基、環己基、2-嗎啉基乙基、吡啶基甲基、2,2,2-三氟乙基及咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基；其中該甲基、該乙基、該異丙基、該環丙基、該環丁基、該甲基胺甲醯基、該苯基、該哌嗪基、該吡咯啶基、該嗎啉基、該哌啶基、該吡啶基、該六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、該四氫哌喃基、該環己基、該2-嗎啉基乙基、該吡啶基甲基、該2,2,2-三氟乙基及該咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基各自視情況經1個或2個獨立地選自R11 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物，其中R11 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、鹵基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、CN、ORa3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)Rb3 及NRc3 Rd3 ，其中該C1-6 烷基、該4員至10員雜環烷基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R12 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物，其中R11 獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。
- 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物，其中R11 為C1-6 烷基。
- 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物，其中R11 為甲基。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，其中R10 為甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、氟基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、甲基胺甲醯基、1-甲基吡咯啶-3-基、1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基、4-(1-羥基丙-2-基)哌嗪-1-基、4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基、4-(2-羧基丙-2-基)哌嗪-1-基、2-甲基嗎啉基、3,4-二甲基哌嗪-1-基、4-羥基哌啶-1-基、7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、2-甲氧基乙基、四氫-2H-哌喃-4-基、4-羥基環己基、1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基、1-異丁醯基哌啶-4-基、2-嗎啉基乙基、4-甲基哌嗪-1-基、吡啶-4-基甲基、2,2,2-三氟乙基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、4-氰基苯基、2-甲基吡啶-4-基、6-(二甲基胺基)吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、4-氰基-3-甲基苯基、4-氰基-2-甲基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-(甲基胺甲醯基)苯基、4-(二甲基胺甲醯基)苯基、3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基、3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基、3-甲基哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基。
- 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項之化合物，其中R2 為H。
- 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項之化合物，其中Cy為4員至8員雜環烷基；其中該4員至8員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至8員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中當Cy之該4員至8員雜環烷基具有稠合芳族環時，該4員至8員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至8員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之化合物，其中R20 係選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 及NRc2 Rd2 ；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之化合物，其中R20 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、鹵基、CN、ORa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 及C(O)ORa2 ；其中該C1-6 烷基、該C3-10 環烷基及該C6-10 芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之化合物，其中各R20 為C1-6 烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之化合物，其中R20 為C6-10 芳基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之化合物，其中R20 係選自ORa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 及C(O)ORa2 。
- 如申請專利範圍第1項至第28項中任一項之化合物，其中R21 係選自鹵基、CN及ORa4 。
- 如申請專利範圍第1項至第29項中任一項之化合物，其中各Ra2 、Rc2 及Rd2 獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基及該C2-6 炔基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第30項中任一項之化合物，其中各Ra2 、Rc2 及Rd2 獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基；其中該C1-6 烷基視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第30項中任一項之化合物，其中連接至同一N原子之任一Rc2 及Rd2 與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第32項中任一項之化合物，其中Rb2 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、該C3-10 環烷基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第33項中任一項之化合物，其中各Ra4 、Rc4 及Rd4 獨立地選自H及C1-6 烷基。
- 如申請專利範圍第1項至第33項中任一項之化合物，其中各Ra4 、Rc4 及Rd4 獨立地為C1-6 烷基。
- 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項之化合物，其中Cy為哌啶基、嗎啉基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、哌嗪基、二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、3-側氧基哌嗪基、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基、4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基、1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基、1,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚[c]吡唑-9-基或2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基，其各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R20 之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項之化合物，其中Cy為、
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或
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- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式II化合物：II 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式III化合物：III 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式IV化合物：IV 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式V化合物：V 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R1 為Cy1 ； Cy1 係選自C5-6 環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該5員至6員雜環烷基及該5員至6員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至6員雜芳基及5員至6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C5-6 環烷基、該5員至6員雜環烷基、該苯基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R10 之取代基取代； Cy為4員至12員雜環烷基；其中該4員至12員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至12員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中當Cy之該4員至12員雜環烷基具有稠合芳族環時，該4員至12員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至12員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自R20 之取代基取代； R2 係選自H、D、C1-4 烷基及C1-4 鹵代烷基； 各R10 獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 及NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 ；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、該4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、該C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及該5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R11 之取代基取代； 各R11 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、鹵基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、CN、ORa3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)Rb3 及NRc3 Rd3 ，其中該C1-6 烷基、該4員至10員雜環烷基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R12 之取代基取代； 各R12 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、鹵基、CN、ORa5 及C(O)ORa5 ； 各R20 獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 及NRc2 C(O)ORa2 ；其中該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代； 各R21 獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN及ORa4 ； 各Ra1 、Rc1 及Rd1 獨立地選自H及C1-6 烷基； 或連接至同一N原子之任一Rc1 及Rd1 與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 各Rb1 獨立地選自C1-6 烷基； 各Ra2 、Rc2 及Rd2 獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基；其中該C1-6 烷基視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一Rc2 及Rd2 與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R21 之取代基取代； 各Rb2 獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、該C3-10 環烷基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代； 各Ra3 、Rc3 及Rd3 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R12 之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一Rc3 及Rd3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個獨立地選自R12 之取代基取代； 各Rb3 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R12 之取代基取代； 各Ra4 獨立地選自H及C1-6 烷基；且 各Ra5 獨立地選自H及C1-6 烷基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R1 為Cy1 ； Cy1 係選自苯基及5員至6員雜芳基；其中該5員至6員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該苯基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R10 之取代基取代； Cy為4員至14員雜環烷基；其中該4員至14員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中當Cy之該4員至14員雜環烷基具有稠合芳族環時，該4員至14員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至14員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自R20 之取代基取代； R2 為H或D； 各R10 獨立地選自C1-6 烷基、鹵基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基及C(O)NRc1 Rd1 ；其中該C1-6 烷基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基及該5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R11 之取代基取代； 各R11 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、鹵基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、CN、ORa3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)Rb3 及NRc3 Rd3 ，其中該C1-6 烷基、該4員至10員雜環烷基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R12 之取代基取代； 各Rc1 及Rd1 獨立地選自H及C1-6 烷基； 各Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 獨立地選自H及C1-6 烷基； 各R12 獨立地選自C1-6 烷基、C(O)OH及OH； 各R20 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、鹵基、CN、ORa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 及C(O)ORa2 ；其中該C1-6 烷基、該C3-10 環烷基及該C6-10 芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代； 各Ra2 、Rc2 及Rd2 獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基；其中該C1-6 烷基視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一Rc2 及Rd2 與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代； 各Rb2 獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、該C3-10 環烷基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代； 各R21 獨立地選自鹵基、D、CN及ORa4 ；且 各Ra4 為C1-6 烷基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式V化合物：V 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy為4員至12員雜環烷基；其中該4員至12員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至12員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中當Cy之該4員至12員雜環烷基具有稠合芳族環時，該4員至12員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至12員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自R20 之取代基取代； R10 係選自C1-6 烷基、鹵基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基及C(O)NRc1 Rd1 ；其中該C1-6 烷基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基及該5員至6員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R11 之取代基取代； 各R11 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、鹵基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、CN、ORa3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)Rb3 及NRc3 Rd3 ，其中該C1-6 烷基、該4員至10員雜環烷基及該5員至10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R12 之取代基取代； 各Rc1 及Rd1 獨立地選自H及C1-6 烷基； 各Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 獨立地選自H及C1-6 烷基； 各R12 獨立地選自C1-6 烷基、C(O)OH及OH； 各R20 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、鹵基、CN、ORa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 及C(O)ORa2 ；其中該C1-6 烷基、該C3-10 環烷基及該C6-10 芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代； 各Ra2 、Rc2 及Rd2 獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基；其中該C1-6 烷基視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一Rc2 及Rd2 與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代； 各Rb2 獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、該C3-10 環烷基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代； 各R21 獨立地選自鹵基、D、CN及ORa4 ；且 各Ra4 為C1-6 烷基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式VI化合物或其醫藥學上可接受之鹽：VI 其中： X係選自CH、CF、CCH3 及N； Cy為4員至12員雜環烷基；其中該4員至12員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中4員至12員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中當Cy之該4員至12員雜環烷基具有稠合芳族環時，該4員至12員雜環烷基經由飽和或部分飽和環之成環原子直接連接至吡唑并嘧啶核心結構；且其中該4員至12員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自R20 之取代基取代； R10 係選自4員至10員雜環烷基，其中該4員至10員雜環烷基視情況經1個或2個獨立地選自R11 之取代基取代； 各R11 獨立地選自C1-6 烷基及4員至10員雜環烷基，C1-6 烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R12 之取代基取代； 各R12 獨立地選自C1-6 烷基、C(O)OH及OH； 各R20 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、鹵基、CN、ORa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 及C(O)ORa2 ；其中該C1-6 烷基、該C3-10 環烷基及該C6-10 芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代； 各Ra2 、Rc2 及Rd2 獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基；其中該C1-6 烷基視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代； 或連接至同一N原子之任一Rc2 及Rd2 與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代； 各Rb2 獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、該C3-10 環烷基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立地選自R21 之取代基取代； 各R21 獨立地選自鹵基、D、CN及ORa4 ；且 各Ra4 為C1-6 烷基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自： 5-((2R ,6S )-2,6-二甲基哌啶-1-基)-3-(6-((R )-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-d ]嘧啶； (3R ,5S )-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R )-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-d ]嘧啶-5-基)嗎啉； 5-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-3-(6-((R )-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-d ]嘧啶； (1R ,5S ,6S )-8-(3-(6-((R )-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-d ]嘧啶-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； 1-((3R ,5S )-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R )-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-d ]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮； 1-((3R ,5S )-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R )-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-d ]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基乙-1-酮； (3R ,5S )-N -異丙基-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R )-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-d ]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲醯胺； (3R ,5S )-N ,N ,3,5-四甲基-4-(3-(6-((R )-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-d ]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲醯胺； ((3R ,5S )-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R )-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-d ]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)(吡咯啶-1-基)甲酮； ((3R ,5S )-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R )-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-d ]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)(3-氟吡咯啶-1-基)甲酮； (3R ,5S )-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R )-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-d ]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸乙酯； (3R ,5S )-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R )-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-d ]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸2-氟乙酯； 環丙基((1R ,5S )-8-(3-(6-((R )-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-d ]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮； ((1R ,5S )-8-(3-(6-((R )-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-d ]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(吡咯啶-1-基)甲酮； 4-((1R ,5S )-8-(3-(6-((R )-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-d ]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲腈；及 5-((2R ,6S )-2,6-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H -吡唑并[4,3-d ]嘧啶， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自： (3R,5S)-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯； (R)-5-(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-3-(6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶； (R)-5-(3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-3-(6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶； (5-(3-(6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮； ((1S,4S)-5-(3-(6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮 (3R,5S)-3,5-二甲基-4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯； (3R,5S)-4-(3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯； (3R,5S)-3,5-二甲基-4-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯； (3R,5S)-4-(3-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯； (3R,5S)-3,5-二甲基-4-(3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯； (3R,5S)-3,5-二甲基-4-(3-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯； (3R,5S)-4-(3-(4-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯； (3R,5S)-4-(3-(4-(4-(1-羥基丙-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯； (3R,5S)-3,5-二甲基-4-(3-(4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯； 2-(4-(4-(5-((2R,6S)-4-(甲氧基羰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸； (3R,5S)-3,5-二甲基-4-(3-(6-((R)-2-甲基嗎啉基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯； (3R,5S)-4-(3-(6-((R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯； (3R,5S)-4-(3-(4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯； (3R,5S)-4-(3-(4-((7S,8aR)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯； 1-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-2-酮； 1-環丙基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-2-酮； 1,3-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-2-酮； 3-乙基-1-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-2-酮； 6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶； 3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶； 5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶； 3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(8-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶； 3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶； 9-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4,7-環亞胺基環庚[c]吡唑； 1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-2-酮； 1-異丙基-3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-2-酮； 1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌嗪-2-酮； 3-甲基-8-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 3-乙基-8-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 3-(2-氟乙基)-8-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 3-異丙基-8-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 8-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 3-甲基-8-(3-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 8-(3-(1-((1r,4S)-4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； N,N-二甲基-4-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺； 8-(3-(1-(1-異丁醯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 3-甲基-8-(3-(1-(2-嗎啉基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 3-甲基-8-(3-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 3-甲基-8-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 8-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 8-(3-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 8-(3-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 8-(3-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 3-甲基-8-(3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 3-甲基-8-(3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 3-甲基-8-(3-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 4-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈； 3-甲基-8-(3-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 8-(3-(1-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 5-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈； 5-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)皮考啉腈； 8-(3-(1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-酮； 2-甲基-4-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈； 3-甲基-4-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈； 2-氟-4-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈； N,N-二甲基-4-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺； N-甲基-4-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺； 2-氟-N-甲基-4-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺；及 N-甲基-5-(4-(5-(3-甲基-2-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)皮考啉醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第47項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
- 一種抑制ALK2活性之方法，其中該方法包括向患者投與如申請專利範圍第1項至第47項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療與ALK2相互作用之抑制相關之疾病或病症之方法，其中該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第47項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種抑制FGFR活性之方法，其中該方法包括向患者投與如申請專利範圍第1項至第47項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療與FGFR相互作用之抑制相關之疾病或病症之方法，其中該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第47項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療患者之癌症之方法，其中該方法包括向該患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第47項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療患者之骨髓增生性疾病之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第47項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及魯索替尼(ruxolitinib)或其醫藥學上可接受之鹽。
Applications Claiming Priority (2)
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| US201862736121P | 2018-09-25 | 2018-09-25 | |
| US62/736,121 | 2018-09-25 |
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