JP2022502490A - Alk2及び/またはfgfr調節剤としてのピラゾロ[4,3−d]ピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、式Iの化合物:
R1は、Cy1、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NORa)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdから選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルは、それぞれ、独立してR10から選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Cy1は、C3−14シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜10員ヘテロアリールから選択され;4〜14員ヘテロシクロアルキル及び5〜10員ヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは、任意に酸化され;5〜10員ヘテロアリール及び4〜14員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;C3−14シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜10員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してR10から選択される1、2、3または4つの置換基で任意に置換され、
Cyは、4〜14員ヘテロシクロアルキルであり;4〜14員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは、任意に酸化され;4〜14員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;Cyの4〜14員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、4〜14員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており;4〜14員ヘテロシクロアルキルは、独立してR20から選択される1、2、3、4、または5つの置換基で任意に置換され、
R2は、H、D、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、及びC1−4ハロアルコキシから選択され、
各R10は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、ハロ、D、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NORa1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR11から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、結合している炭素原子を共にする2つのR10置換基は、スピロ4〜7員ヘテロシクロアルキル環、もしくはスピロC3〜6シクロアルキル環を形成し;各スピロ4〜7員ヘテロシクロアルキル環は、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、もしくは3つの環形成ヘテロ原子を有し;各スピロ4〜7員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;スピロ4〜7員ヘテロシクロアルキル環及びスピロC3−6シクロアルキル環は、それぞれ、独立してR11から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
各R11は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR12から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各R12は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してRgから選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各R20は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、ハロ、D、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NORa2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR21から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各R21は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR22から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各R22は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及びS(O)2NRc6Rd6から選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してRgから選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Ra、Rc、及びRdは、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR10から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc及びRdは、それらが結合しているN原子と共に、独立してR10から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rbは、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR10から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Reは、独立して、H、CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルカルボニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR11から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc1及びRd1は、それらが結合しているN原子と共に、独立してR11から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR11から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Re1は、独立して、H、CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR21から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc2及びRd2は、それらが結合しているN原子と共に、独立してR21から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR21から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Re2は、独立して、H、CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR12から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc3及びRd3は、それらが結合しているN原子と共に、独立してR12から選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換された4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR12から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR22から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc4及びRd4は、それらが結合しているN原子と共に、独立してR22から選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換された4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR22から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Ra5、Rc5及びRd5は、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルは、それぞれ、独立してRgから選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc5及びRd5は、それらが結合しているN原子と共に、独立してRgから選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換された4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb5は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルは、それぞれ、独立してRgから選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Ra6、Rc6、及びRd6は、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルは、それぞれ、独立してRgから選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc6及びRd6は、それらが結合しているN原子と共に、独立してRgから選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換された4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb6は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルは、それぞれ、独立してRgから選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−2アルキレン、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルコキシ、HO−C1−3アルコキシ、HO−C1−3アルキル、シアノ−C1−3アルキル、H2N−C1−3アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1−6アルキルアミノスホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノスホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される)を提供する。
各R20は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、ハロ、D、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NORa2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR21から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
少なくとも1つのR20は、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NORa2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され;該C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜10員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してR21から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換される。
R1は、Cy1であり、
Cy1は、C6−10アリール及び5〜10員ヘテロアリールから選択され;5〜10員ヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは、任意に酸化され;5〜10員ヘテロアリールの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;C6−10アリール及び5〜10員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してR10から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
Cyは、4〜14員ヘテロシクロアルキルであり;4〜14員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは、任意に酸化され;4〜14員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;Cyの4〜14員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、4〜14員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており;4〜14員ヘテロシクロアルキルは、独立してR20から選択される1、2、3、4、または5つの置換基で任意に置換され、
R2は、HまたはDであり、
各R10は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から選択され;該C1−6アルキル及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してR11から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各R11は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、及びNRc3Rd3から選択され、
各R20は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、ハロ、D、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され;該C1−6アルキル及びC6−10アリールは、それぞれ、独立してR21から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各R21は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa4、及びNRc4Rd4から選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;該C1−6アルキルは、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc2及びRd2は、それらが結合しているN原子と共に、独立してR21から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され;該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してR21から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択される。
R1は、Cy1であり、
Cy1は、フェニル及び5〜6員ヘテロアリールから選択され;5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは、任意に酸化され;5〜6員ヘテロアリールの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;フェニル及び5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してR10から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
Cyは、4〜8員ヘテロシクロアルキルであり;4〜8員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは、任意に酸化され;4〜8員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;Cyの4〜8員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、4〜8員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており;4〜8員ヘテロシクロアルキルは、独立してR20から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
R2は、HまたはDであり、
各R10は、独立してR11から選択される1または2つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキルであり、
各R11は、C1−6アルキルであり、
各R20は、独立して、C1−6アルキル、C6−10アリール、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、及びC(O)ORa2から選択され;該C1−6アルキル及びC6−10アリールは、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R21は、独立して、ハロ、D、CN、及びORa4から選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;該C1−6アルキルは、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc2及びRd2は、それらが結合しているN原子と共に、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され;該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
Ra4は、C1−6アルキルである。
R1は、Cy1であり、
Cy1は、C5−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び5〜6員ヘテロアリールから選択され;5〜6員ヘテロシクロアルキル及び5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは、任意に酸化され;5〜6員ヘテロアリール及び5〜6員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;C5−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してR10から選択される1、2、3または4つの置換基で任意に置換され、
Cyは、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;4〜12員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは、任意に酸化され;4〜12員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;Cyの4〜12員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており;4〜12員ヘテロシクロアルキルは、独立してR20から選択される1、2、3、4、または5つの置換基で任意に置換され、
R2は、H、D、C1−4アルキル、及びC1−4ハロアルキルから選択され、
各R10は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、ハロ、D、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、及びNRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1から選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR11から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R11は、独立して、C1−6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3、C(O)Rb3、及びNRc3Rd3から選択され;該C1−6アルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、及び5〜10員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してR12から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R12は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、及びC(O)ORa5から選択され、
各R20は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロ、D、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、及びNRc2C(O)ORa2から選択され;該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜10員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R21は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロ、D、CN、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1−6アルキルから選択され、
または、同じN原子に結合している任意のRc1及びRd1は、それらが結合しているN原子と共に、独立してR11から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1は、独立して、C1−6アルキルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;該C1−6アルキルは、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc2及びRd2は、それらが結合しているN原子と共に、独立してR21から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され;該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され;該C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してR12から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc3及びRd3は、それらが結合しているN原子と共に、独立してR12から選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換された4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され;該C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してR12から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Ra4は、独立して、H及びC1−6アルキルから選択され、
各Ra5は、独立して、H及びC1−6アルキルから選択される。
R1は、Cy1であり、
Cy1は、フェニル及び5〜6員ヘテロアリールから選択され;5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは、任意に酸化され;5〜6員ヘテロアリールの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;フェニル及び5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してR10から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
Cyは、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;4〜12員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは、任意に酸化され;4〜12員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;Cyの4〜12員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており;4〜12員ヘテロシクロアルキルは、独立してR20から選択される1、2、または3つの置換基で任意に置換され、
R2は、HまたはDであり、
各R10は、独立して、C1−6アルキル、ハロ、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、及びC(O)NRc1Rd1から選択され;該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR11から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R11は、独立して、C1−6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3、C(O)Rb3、及びNRc3Rd3から選択され;該C1−6アルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、及び5〜10員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してR12から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各Rc1及びRd1は、独立して、H及びC1−6アルキルから選択され、
各Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3は、独立して、H及びC1−6アルキルから選択され、
各R12は、独立して、C1−6アルキル、C(O)OH、及びOHから選択され、
各R20は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、及びC(O)ORa2から選択され;該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及びC6−10アリールは、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;該C1−6アルキルは、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc2及びRd2は、それらが結合しているN原子と共に、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され;該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R21は、独立して、ハロ、D、CN、及びORa4から選択され、
各Ra4は、C1−6アルキルである。
Cy1は、ピラゾリル、フェニル、またはピリジニルであり、ピラゾリル、フェニル、及びピリジニルは、それぞれ、独立してR10から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
Cyは、ピペリジニル、モルホリニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、ピペラジニル、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル、5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、3−オキソピペラジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル、1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル、1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−5,8−エピミノシクロヘプタ[c]ピラゾール−9−イル、または2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルであり、それぞれは、独立してR20から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各R10は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロ、4−メチルピペラジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、メチルカルバモイル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−3−イル、4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル、4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル、4−(2−カルボキシプロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル、2−メチルモルホリノ、3,4−ジメチルピペラジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、2−メトキシエチル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、1−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル、1−イソブチリルピペリジン−4−イル、2−モルホリノエチル、4−メチルピペラジン−1−イル、ピリジン−4−イルメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、4−シアノフェニル、2−メチルピリジン−4−イル、6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−3−イル、6−シアノピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、4−シアノ−3−メチルフェニル、4−シアノ−2−メチルフェニル、4−シアノ−3−フルオロフェニル、4−(メチルカルバモイル)フェニル、4−(ジメチルカルバモイル)フェニル、3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル、3−(6−(メチルカルバモイル)ピリジン−3−イル、3−メチルピペラジン−1−イル、または4−メチルピペラジン−1−イルであり、
各R20は、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、OH、4−シアノフェニル、ピロリジン−1−カルボニル、3−フルオロピロリジン−1−カルボニル、シクロプロパンカルボニル、イソブチリル、2−メトキシアセチル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、(2−フルオロエトキシ)カルボニルから選択される。
Cy1は、6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル、4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−メチルフェニル、4−(メチルカルバモイル)フェニル、4−(1−メチルピロリジン−3−イル)フェニル、4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−3−イル)フェニル、4−(4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル、4−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル、4−(4−(2−カルボキシプロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル、6−(2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル、6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル、4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル、4−(7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)フェニル、1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(1−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル、1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル、1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(5−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(6−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(4−(メチルカルバモイル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(6−(メチルカルバモイル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イルであり、
Cyは、
Cyは、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;4〜12員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは、任意に酸化され;4〜12員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;Cyの4〜12員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており;4〜12員ヘテロシクロアルキルは、独立してR20から選択される1、2、または3つの置換基で任意に置換され、
R10は、C1−6アルキル、ハロ、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、及びC(O)NRc1Rd1から選択され;該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンは、それぞれ、独立してR11から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R11は、独立して、C1−6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3、C(O)Rb3、及びNRc3Rd3から選択され;該C1−6アルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、及び5〜10員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してR12から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各Rc1及びRd1は、独立して、H及びC1−6アルキルから選択され、
各Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3は、独立して、H及びC1−6アルキルから選択され、
各R12は、独立して、C1−6アルキル、C(O)OH、及びOHから選択され、
各R20は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、及びC(O)ORa2から選択され;該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及びC6−10アリールは、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;該C1−6アルキルは、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc2及びRd2は、それらが結合しているN原子と共に、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され;該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R21は、独立して、ハロ、D、CN、及びORa4から選択され、
各Ra4は、C1−6アルキルである。
Cyは、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;4〜12員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは、任意に酸化され;4〜12員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;Cyの4〜12員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており;4〜12員ヘテロシクロアルキルは、独立してR20から選択される1、2、または3つの置換基で任意に置換され、
R10は、メチルであり、
各R20は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、及びC(O)ORa2から選択され;該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及びC6−10アリールは、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;該C1−6アルキルは、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc2及びRd2は、それらが結合しているN原子と共に、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され;該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R21は、独立して、ハロ、D、CN、及びORa4から選択され、
各Ra4は、C1−6アルキルである。
Xは、CH、CF、CCH3、及びNから選択され、
Cyは、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;4〜12員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは、任意に酸化され;4〜12員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;Cyの4〜12員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており;4〜12員ヘテロシクロアルキルは、独立してR20から選択される1、2、または3つの置換基で任意に置換され、
R10は、4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され、該4〜10員ヘテロシクロアルキルは、独立してR11から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R11は、独立して、C1−6アルキル及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され、C1−6アルキル及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してR12から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R12は、独立して、C1−6アルキル、C(O)OH、及びOHから選択され、
各R20は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、及びC(O)ORa2から選択され;該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及びC6−10アリールは、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;該C1−6アルキルは、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc2及びRd2は、それらが結合しているN原子と共に、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され;該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R21は、独立して、ハロ、D、CN、及びORa4から選択され、
各Ra4は、C1−6アルキルである。
Cyは、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;4〜12員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;N及びSは、任意に酸化され;4〜12員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;Cyの4〜12員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており;4〜12員ヘテロシクロアルキルは、独立してR20から選択される1、2、または3つの置換基で任意に置換され、
R11は、C1−6アルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され;C1−6アルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してR12から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R12は、独立して、C1−6アルキル、C(O)OH、及びOHから選択され、
各R20は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、及びC(O)ORa2から選択され;該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及びC6−10アリールは、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;該C1−6アルキルは、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc2及びRd2は、それらが結合しているN原子と共に、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され;該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R21は、独立して、ハロ、D、CN、及びORa4から選択され、
各Ra4は、C1−6アルキルである。
5−((2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)−3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、
(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)モルホリン、
5−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)−3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、
(1R,5S,6S)−8−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−オール、
1−((3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン、
1−((3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)−2−メトキシエタン−1−オン、
(3R,5S)−N−イソプロピル−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
(3R,5S)−N,N,3,5−テトラメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
((3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、
((3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)(3−フルオロピロリジン−1−イル)メタノン、
エチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
2−フルオロエチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
シクロプロピル((1R,5S)−8−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)メタノン、
((1R,5S)−8−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、
4−((1R,5S)−8−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ベンゾニトリル、及び
5−((2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、
またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
メチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
(R)−5−(1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−3−(6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、
(R)−5−(3−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)−3−(6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、
(5−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、
((1S,4S)−5−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、
メチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−4−(3−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−4−(3−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(4−(メチルカルバモイル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(4−(1−メチルピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−4−(3−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−4−(3−(4−(4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(4−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
2−(4−(4−(5−((2R,6S)−4−(メトキシカルボニル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン酸、
メチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−4−(3−(6−((R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−4−(3−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−4−(3−(4−((7S,8aR)−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート、
1−メチル−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−オン、
1−シクロプロピル−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−オン、
1,3−ジメチル−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−オン、
3−エチル−1−メチル−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−オン、
6−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン、
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、
5−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン、
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(8−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、
9−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4,7−エピミノシクロヘプタ[c]ピラゾール、
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−メチル−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−オン、
1−イソプロピル−3−メチル−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−オン、
1−(2−メトキシエチル)−3−メチル−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−オン、
3−メチル−8−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−エチル−8−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−(2−フルオロエチル)−8−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−イソプロピル−8−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
8−(3−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−メチル−8−(3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
8−(3−(1−((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
N,N−ジメチル−4−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
8−(3−(1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−メチル−8−(3−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−メチル−8−(3−(1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−メチル−8−(3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
8−(3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
8−(3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
8−(3−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
8−(3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−メチル−8−(3−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−メチル−8−(3−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−メチル−8−(3−(1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
4−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル、
3−メチル−8−(3−(1−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
8−(3−(1−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
5−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチノニトリル、
5−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピコリノニトリル、
8−(3−(1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
2−メチル−4−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル、
3−メチル−4−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル、
2−フルオロ−4−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル、
N,N−ジメチル−4−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−メチル−4−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−メチル−4−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、及び
N−メチル−5−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピコリンアミド、
またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
塩を含む本発明の化合物は、既知の有機合成手法を使用して調製することができ、以下のスキームのような多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本開示は、ALK2活性を調節する(例えば、阻害する)方法を提供し、該方法は、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。本開示の化合物は、単独で、他の薬剤もしくは療法と組み合わせて、または、がんを含む疾患もしくは障害の処置のためのアジュバントもしくはネオアジュバントとして、使用することができる。本明細書に記載の使用では、実施形態のいずれかを含む本開示の化合物のいずれかが使用されてもよい。
1つ以上の追加の医薬品または処置方法、例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2、GM−CSFなど)、及び/またはチロシンキナーゼ阻害剤は、ALK2及び/またはFGFR関連の疾患、障害、もしくは状態、または本明細書に記載の疾患または状態の処置のための本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる。薬剤は、単一の剤形で本化合物と組み合わせることができ、または、薬剤は、別々の剤形として同時にまたは連続して投与することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、本明細書に記載されるがんの処置のための1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。本開示の化合物は、1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、CD20、CD28、CD39、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kデルタ、PI3Kガンマ、TAM、アルギナーゼ、CD137(4−1BBとしても知られる)、ICOS、B7−H3、B7−H4、BTLA、CTLA−4、LAG3、TIM3、VISTA、TIGIT、PD−1、PD−L1、及びPD−L2などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR、及びCD137から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、A2AR、B7−H3、B7−H4、BTLA、CTLA−4、IDO、KIR、LAG3、PD−1、TIM3、TIGIT、及びVISTAから選択される阻害性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される本開示の化合物は、KIR阻害剤、TIGIT阻害剤、LAIR1阻害剤、CD160阻害剤、2B4阻害剤、及びTGFRベータ阻害剤から選択される1つ以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。
がん細胞の成長と生存は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受け得る。したがって、そのような状態を処置するために、活性を調節する標的において異なる選好を示す、異なる酵素/タンパク質/受容体阻害剤を組み合わせることが有用である。本開示の化合物と組み合わされ得る薬剤の例としては、PI3K−AKT−mTOR経路の阻害剤、Raf−MAPK経路の阻害剤、JAK−STAT経路の阻害剤、ベータカテニン経路の阻害剤、ノッチ経路の阻害剤、ヘッジホッグ経路の阻害剤、Pimキナーゼの阻害剤、ならびにタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。複数のシグナル伝達経路(または特定のシグナル伝達経路と関与する複数の生体分子)を標的とすると、細胞集団で発生する薬剤耐性の可能性が低減し、及び/または処置の毒性が低減し得る。
薬剤として用いられる場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本開示は、本明細書に記載の式(I)または式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙され、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその実施形態のいずれか、及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の化合物及び本明細書に記載の1つ以上の第2の治療薬を含み得る。例えば、第2の治療薬は、ルキソリチニブなどのJAK阻害剤である。組成物は、製薬分野で周知の方法で調製することができ、局所的または全身的処置が示されるかどうか、及び、処置されるべき領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所的(経皮、表皮、眼、ならびに、鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む粘膜への送達を含む)、経肺(例えば、ネブライザーによるものを含む散剤もしくはエアロゾル剤の吸入もしくは吹送によるもの;気管内もしくは経鼻)、経口、または非経口であってよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内、投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態をとり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであってよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドロップ剤、坐剤、スプレー剤、液剤、及び散剤が含まれ得る。従来の薬学的担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、増粘剤などは、必須であるか、または望ましいことがある。
本開示の化合物は、さらに、正常及び異常組織における生物学的プロセスの調査に有用であり得る。したがって、本発明の別の態様は、本明細書で提供される蛍光色素、スピン標識、重金属または放射性標識化合物に関し、これらは、撮像手法だけでなく、ヒトを含む組織サンプル中のALK2タンパク質及び/またはFGFRタンパク質の位置特定及び数値化するための、ならびに、標識化合物の阻害結合によりALK2リガンド及び/またはFGFRリガンドを同定するための、インビトロ及びインビボの両方のアッセイでも有用となる。したがって、本発明には、そのような標識化合物を含有するALK2結合アッセイ、及び、そのような標識化合物を含有するFGFR結合アッセイが含まれる。
本開示には、例えば、がんまたは感染症などの、ALK2及び/またはFGFRの活性と関連する疾患または障害の処置または予防に、有用な医薬キットも含まれ、これには、治療有効量の式Iの化合物、またはその実施形態のいずれかを含む医薬組成物を含有する1つ以上の容器が含まれる。当業者らには容易に明らかであるように、そのようなキットには、さらに、様々な従来の医薬キットの構成要素のうちの1つ以上、例えば、1つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器など、が含まれ得る。投与されるべき構成成分の量を示すインサートまたはラベルのいずれかとしての使用説明書、投与のためのガイドライン、及び/または構成成分を混合するためのガイドラインもキットに含まれ得る。
pH=2の精製:Waters Sunfire(商標)C18 粒径5μm、19x100mmカラム、移動相A:水中の0.1%のTFA(トリフルオロ酢酸)及び移動相B:アセトニトリルで溶出させ、流速は、30mL/分であり、文献に記載の化合物固有の方法最適化プロトコルを使用して、分離勾配を各化合物について最適化した[“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874−883(2004)を参照のこと]。典型的には、30x100mmカラムで使用される流速は、60mL/分であった。
tert−ブチル(R)−4−(5−(5−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(38mg、0.068mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.059mL、0.339mmol)、及びシス−2,6−ジメチルピペリジン(0.046mL、0.339mmol)の1−メチル−2−ピロリジノン(1mL)溶液を120℃に加熱した。4日後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を1mLのDCM及び1mLのTFAに溶解させ、室温で2時間撹拌した。次に、溶媒を真空除去した。次に、粗生成物を1mLのMeOHに溶解させ、0.7mLのNH4OH(aq)を添加した。得られた混合物を室温で5分間撹拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、流速60mL/分、0.1%のTFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶出)で精製した。C22H31N8(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=407.3;実測値407.3。生成物をTFA塩として単離した。
tert−ブチル(R)−4−(5−(5−((2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(14mg、0.022mmol)のDCM(0.5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.012mL、0.088mmol)及び塩化イソブチリル(4.60μL、0.044mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。次に、反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を1mLのDCM及び1mLのTFAに溶解させ、室温で2時間撹拌した。次に、溶媒を減圧除去した。次に、粗生成物を1mLのMeOHに溶解させ、0.7mLのNH4OH(aq)を添加した。得られた混合物を室温で5分間撹拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、流速60mL/分、0.1%のTFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶出)で精製した。C25H36N9O(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=478.3;実測値478.3。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 13.47 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.47 − 4.37 (m, 3H), 4.03 (m, 1 H), 3.48 − 3.27 (m, 4H), 3.25 − 2.85 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.27 − 1.13 (m, 6H), 1.1 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm。生成物をTFA塩として単離した。
tert−ブチル(R)−4−(5−(5−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(30mg、0.054mmol、実施例1のステップ3を参照のこと)、((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(106mg、0.5mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.145mmol)の1−メチル−2−ピロリジノン(1mL)溶液を120℃に加熱した。5日後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を1mLのDCM及び1mLのTFAに溶解させ、室温で2時間撹拌した。次に、溶媒を減圧除去した。次に、粗生成物を1mLのMeOHに溶解させ、0.7mLのNH4OH(aq)を添加した。得られた混合物を室温で5分間撹拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、流速60mL/分、0.1%のTFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶出)で精製した。C26H37N10O(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=505.3;実測値505.5。生成物をTFA塩として単離した。
出発物質として、((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノンの代わりに((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)(3−フルオロピロリジン−1−イル)メタノンを使用して、実施例9に記載の手順に従って、この化合物を調製した。C26H36FN10O(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=523.3;実測値:523.5。生成物をTFA塩として単離した。
出発物質として、((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノンの代わりに((1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)(シクロプロピル)メタノンを使用して、実施例9に記載の手順に従って、この化合物を調製した。C25H32N9O(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=474.3;実測値:474.3。生成物をTFA塩として単離した。
出発物質として、((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノンの代わりに4−((1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例9に記載の手順に従って、この化合物を調製した。C28H31N10(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=507.3;実測値:507.3。生成物をTFA塩として単離した。
出発物質として、tert−ブチル(R)−4−(5−(5−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートの代わりに5−クロロ−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジンを使用して、実施例1のステップ4に記載の手順に従って、この化合物を調製した。C23H32N7(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=406.3;実測値:406.3。生成物をTFA塩として単離した。
ジオキサン(1mL)及び水(0.1mL)中のtert−ブチル(R)−4−(5−(5−(3−ブロモ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(20mg、0.028mmol)、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(17.30mg、0.138mmol)、XPhos Pd G2(4.34mg、5.51μmol)、及びリン酸カリウム(23.40mg、0.110mmol)の溶液を75℃に加熱した。20時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を1mLのMeOH及び1mLのHCl(ジオキサン中の4Mの溶液)に溶解させ、60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を分取LCMS(XBridge C18カラム、60mL/分の流速で、0.1%のTFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶出)で精製した。C22H27N10(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=431.2;実測値431.4。生成物をTFA塩として単離した。
ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中のメチル(3R,5S)−4−(3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(400mg、0.732mmol)、(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ボロン酸(483mg、2.196mmol)、XPhos Pd G2(86mg、0.110mmol)、及びリン酸カリウム(621mg、2.93mmol)の溶液を70℃に加熱した。20時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を5mLのMeOH及び4mLのHCl(ジオキサン中4M)に溶解させ、60℃で1時間撹拌した。得られた混合物を分取LCMS(XBridge C18カラム、60mL/分の流速で、0.1%のTFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶出)で精製した。C24H33N8O2(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=465.3;実測値465.4。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.89 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H) ppm。生成物をTFA塩として単離した。
メチル(3R,5S)−4−(3−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(20mg、0.039mmol)、1−メチルピペラジン(11.65mg、0.116mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(135μL、0.776mmol)のDMSO(1mL)溶液を120℃に加熱した。20時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を1mLのMeOH及び0.8mLのHCl(ジオキサン中4M)に溶解させ、60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を分取LCMS(XBridge C18カラム、60mL/分の流速で、0.1%のTFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶出)で精製した。C23H32N9O2(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=466.3;実測値:466.3。生成物をTFA塩として単離した。
ジオキサン(2mL)及び水(0.200mL)中のメチル(3R,5S)−4−(3−(3−クロロ−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(30mg、0.047mmol)、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(65μL、0.47mmol)、Xphos Pd G2(18.35mg、0.023mmol)、及びリン酸カリウム(49.5mg、0.233mmol)の溶液を75℃に加熱した。20時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を1mLのMeOH及び0.8mLのHCl(ジオキサン中4M)に溶解させ、60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を分取LCMS(XBridge C18カラム、60mL/分の流速で、0.1%のTFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶出)で精製した。C25H35N8O2(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=493.3;実測値493.1。生成物をTFA塩として単離した。
ジオキサン(1mL)及び水(0.1mL)中のメチル(3R,5S)−4−(3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(25mg、0.046mmol、実施例22のステップ1を参照のこと)、1−メチル−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン(39.4mg、0.137mmol)、Xphos Pd G2(7.2mg、9.2μmol)、及びリン酸カリウム(34.0mg、0.160mmol)の溶液を75℃に加熱した。20時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を1mLのMeOH及び0.8mLのHCl(ジオキサン中4M)に溶解させ、60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を分取LCMS(XBridge C18カラム、60mL/分の流速で、0.1%のTFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶出)で精製した。C24H32N7O2(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=450.3;実測値450.2。生成物をTFA塩として単離した。
ジオキサン(2mL)及び水(0.2mL)中のメチル(3R,5S)−4−(3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(30mg、0.055mmol、実施例22のステップ1を参照のこと)、1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン(230mg、0.533mmol)、Xphos Pd G2(25.9mg、0.033mmol)、及びリン酸カリウム(69.9mg、0.329mmol)の溶液を75℃に加熱した。20時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を1mLのMeOH及び0.8mLのHCl(ジオキサン中4M)に溶解させ、60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を分取LCMS(XBridge C18カラム、60mL/分の流速で、0.1%のTFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶出)で精製した。C25H34N7O3(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=480.3;実測値480.3。生成物をTFA塩として単離した。
ジオキサン(1.5mL)及び水(0.150mL)中のメチル(3R,5S)−4−(3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(60mg、0.110mmol、実施例22のステップ1を参照のこと)、tert−ブチル2−メチル−2−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)プロパノアート(135mg、0.314mmol)、Xphos Pd G2(12.96mg、0.016mmol)、及びリン酸カリウム(93mg、0.439mmol)の溶液を70℃に加熱した。20時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を1mLのMeOH及び0.8mLのHCl(ジオキサン中4M)に溶解させ、60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を分取LCMS(XBridge C18カラム、60mL/分の流速で、0.1%のTFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶出)で精製した。C27H37N8O4(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=537.3;実測値537.4。生成物をTFA塩として単離した。
メチル(3R,5S)−4−(3−(4−クロロフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(12mg、0.023mmol)、ピペリジン−4−オール(4.57mg、0.045mmol)、RuPhos Pd G3(2.83mg、3.39μmol)、RuPhos(1.6mg、3.4μmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(10.9mg、0.113mmol)のTHF(1mL)溶液を85℃に加熱した。20時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を1mLのMeOH及び0.8mLのHCl(ジオキサン中4M)に溶解させ、60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を分取LCMS(XBridge C18カラム、60mL/分の流速で、0.1%のTFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶出)で精製した。C24H32N7O3(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=466.3;実測値466.4。生成物をTFA塩として単離した。
5−クロロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン(40mg、0.110mmol)、1−メチルピペラジン−2−オンヒドロクロリド(33.0mg、0.219mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(56.7mg、0.438mmol)のジオキサン(1mL)溶液を100℃に加熱した。20時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を1mLのMeOH及び1mLのHCl(ジオキサン中の4Mの溶液)に溶解させ、60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を分取LCMS(XBridge C18カラム、60mL/分の流速で、0.1%のTFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶出)で精製した。C14H17N8O(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=313.1;実測値313.1。生成物をTFA塩として単離した。
3−メチル−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−オン(25mg、0.056mmol)のTHF(1mL)溶液を、水素化ナトリウム(2.71mg、0.068mmol、60%)を含有するバイアルに添加した。懸濁液に、DMF(1mL)を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。1時間後、2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタン(13.5μL、0.169mmol)を添加し、溶液を60℃で撹拌した。2時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を1mLのMeOH及び1mLのHCl(ジオキサン中の4Mの溶液)に溶解させ、60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を分取LCMS(XBridge C18カラム、60mL/分の流速で、0.1%のTFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶出)で精製した。C16H19F2N8O(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=377.2;実測値377.0。生成物をTFA塩として単離した。
8−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン(45mg、0.099mmol)のTHF(1mL)溶液を、水素化ナトリウム(4.75mg、0.119mmol、60%)を含有するバイアルに添加した。懸濁液に、DMF(1mL)を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。1時間後、ヨードメタン(148μL、0.297mmol)を添加し、溶液を室温で撹拌した。2時間後、反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を1mLのMeOH及び1mLのHCl(ジオキサン中の4Mの溶液)に溶解させ、60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を分取LCMS(XBridge C18カラム、60mL/分の流速で、0.1%のTFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶出)で精製した。C16H19N8O(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=339.2;実測値339.2。生成物をTFA塩として単離した。
ジオキサン(1mL)及び水(0.1mL)中の8−(3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン(30mg、0.058mmol)、1−(2−メトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(44.1mg、0.175mmol)、Xphos Pd G2(4.6mg、5.8μmol)、及びリン酸カリウム(49.5mg、0.233mmol)の溶液を80℃に加熱した。20時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を1mLのDCM及び1mLのTFAに溶解させ、室温で2時間撹拌した。次に、溶媒を減圧除去した。次に、粗生成物を1mLのMeOHに溶解させ、0.7mLのNH4OH(aq)を添加した。得られた混合物を室温で5分間撹拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、流速60mL/分、0.1%のTFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶出)で精製した。C18H23N8O2(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=383.2;実測値383.2。生成物をTFA塩として単離した。
DMF(0.880mL)中の8−(3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン(40mg、0.088mmol)、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタン(17.2μL、0.176mmol)、及びCs2CO3(86mg、0.264mmol)の混合物を50℃に加熱した。20時間後、反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を1mLのDCM及び1mLのTFAに溶解させ、室温で2時間撹拌した。次に、溶媒を減圧除去した。次に、粗生成物を1mLのMeOHに溶解させ、0.7mLのNH4OH(aq)を添加した。得られた混合物を室温で5分間撹拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、流速60mL/分、0.1%のTFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶出)で精製した。C17H18F3N8O(M+H)+:m/zに対するLCMS計算値=407.4;実測値407.3。生成物をTFA塩として単離した。
ALK2(aa147末端)をBPS biosciencesから入手した。酵素アッセイを、最終容量8μLの白色384ウェルポリスチレンプレート内で行った。阻害剤をDMSOで連続希釈し、他の反応構成成分を添加する前にプレートウェルに添加した。50nMのLANCE Ultra ULight(商標)−DNAトポイソメラーゼ2−アルファペプチド(Perkin Elmer TRF0130)、ならびに、3uM、100uM、または1mMのATP(規定のとおり)を含有するアッセイ緩衝液(50mMのHEPES、pH7.1、10%のグリセロール、0.01%のBrij50、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、5mMのDTT、及び0.01%のBSA)中、25℃で、アッセイを実施した。アッセイにおけるDMSOの最終濃度は、1%であり、ALK2の酵素濃度は、2.5nMであった。反応を2〜4時間進行させた後、1.5nMのLANCEウルトラユーロピウム−抗ホスホ−DNAトポイソメラーゼ2−アルファ(Thr1342)抗体(Perkin Elmer TRF0218)と共に最終濃度20mMのEDTAを添加することにより反応を停止させた。PHERAstar FSプレートリーダー(BMG Labtech)で、反応を読み取った。IDBS XLFit及びGraphPad Prism5.0ソフトウェアを使用して、パーセント対照活性対阻害剤濃度の対数をフィッティングすることによって、IC50決定を実施した。
10%のFBSを含むMEM培地で、HeLa細胞を培養した。組み換えヒトBMP−7をR&D Systemsから入手し(cat#354−BP)、ホスホSMAD1(S463/S465)HTRFキットをCisbioから購入した(63ADK062PEH)。1ウェル当たり50,000細胞で、96ウェル平底プレート内に、HeLa細胞をプレーティングし、一晩インキュベートした。翌日、培地を取り除き、50μLの新しい完全培地を添加した。5μLの化合物を細胞に添加し(最大の最終濃度3μM)、37℃で60分間インキュベートした。200ng/mlのBMP−7を添加し、37℃で30分間インキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、2xPBSで洗浄し、ホスホSMAD1(S463/S465)を測定するためのCisbio HTRFキットの使用説明書に従って、HTRFキットを用いて処置した。最後に、ドナー及びアクセプターの両方を384ウェルプレートに添加し、室温で一晩インキュベートし、翌日、Pherastarを介してHTRFシグナルを測定した。
生成物形成を検出するために、FRET測定を使用して、ペプチドリン酸化を測定する酵素不連続アッセイで、例示の化合物の阻害剤効力を決定した。阻害剤をDMSOで連続希釈し、0.2μLの容量を384ウェルプレートのウェルに移した。リン酸化(P)及び非リン酸化(UP)タンパク質を含むFGFRのアイソフォーム(FGFR−1、FGFR−2、FGFR−3野生型、及び変異型アイソフォーム、FGFR−4)では、アッセイ緩衝液(50mMのHEPES、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.01%のTween−20、5mMのDTT、pH7.5)で希釈された5μL/ウェルの容量の酵素を、プレートに添加し、周囲温度で5〜15分間、阻害剤と共にプレインキュベートした。適切な対照(酵素ブランク及び阻害剤を含まない酵素)をプレートに入れた。アッセイ緩衝液中にビオチン化EQEDEPEGDYFEWLE(配列番号1)ペプチド基質及びATPの両方を含有する5μL/ウェルの容量の添加によって、反応を開始させた。ペプチド基質の10μL/ウェルの反応濃度は、500nmであったが、ATP濃度を各FGFRアイソフォームに対するATPのKm付近または以下に維持した。一連の別々の実験において、各FGFRアイソフォームに対して、ATP Km値を事前に決定した。反応プレートを25℃で1時間インキュベートし、5μL/ウェルのクエンチ溶液(50mMのTris、150mMのNaCl、0.5mg/mLのBSA、pH7.8;45mMのEDTA、600nMのスタウロスポリン、3.75nMのEu抗体PY20及び180nMのAPC−ストレプトアビジンのPerkin Elmer Lance試薬と共に)を添加することによって反応を終わらせた。PheraStarプレートリーダー(BMG Labtech)機器でスキャンする前に、プレートを周囲温度で約10分間平衡化させた。
リン酸化線維芽細胞成長因子受容体2(FGFR2)を測定するために、KATOIII細胞(ヒト胃癌)をATCCから購入し、20%のFBS(Gibco/Life Technologies)を含むIscoveで維持した。pFGFR2アッセイでは、Corning96ウェル平底組織培養処理プレート中の5%のFBS及びIscove培地に、5x104細胞/ウェルで一晩、KATOIII細胞をプレーティングした。翌朝、0.5%のFBSを含む新しい培地50μlを、濃度範囲の試験化合物50μlの存在下または不存在下で、37℃、5%のCO2で1時間インキュベートした。細胞をPBSで洗浄し、標準的なプロテアーゼ阻害剤を含む細胞シグナル伝達溶解緩衝液を用いて室温で45分間溶解させた。合計4μlのCis Bio抗ホスホ−YAP d2及びCis Bio抗ホスホ−YAPクリプテートを一緒に溶解物に添加し、(キットの指示に従って)十分に混合した。次に、16μlをGreiner白色384ウェルプレートに移し、4℃、暗所で一晩保存した。プレートを、Pherastarプレートリーダーで665nm及び620nmの波長で読み取った。GraphPad Prism5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤パーセント阻害の曲線対阻害剤濃度の対数をフィッティングすることにより、IC50の決定を実施した。
RT112細胞をATCC(バージニア州マナッサス)から購入し、RPMI、10%のFBS(Gibco/Life Technologies)で維持した。細胞の生存率に対する試験化合物の効果を測定するために、50μlの濃度範囲の試験化合物の存在下または不存在下で、Greiner黒色96ウェルポリスチレン内に、RPMI、10%のFBS(5x103細胞/ウェル/50μL中)と共に細胞をプレーティングした。3日後、100μlのCellTiter−Glo試薬(Promega)を添加した。発光は、TopCount(PerkinElmer)で読み取った。GraphPad Prism5.0ソフトウェアを使用して、パーセント阻害の曲線対阻害剤濃度の対数をフィッティングすることにより、IC50の決定を実施した。
Claims (54)
- 式Iの化合物:
R1が、Cy1、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NORa)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdから選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルが、それぞれ、独立してR10から選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Cy1が、C4−8シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜10員ヘテロアリールから選択され;前記4〜12員ヘテロシクロアルキル及び5〜10員ヘテロアリールが、それぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;前記N及びSが、任意に酸化され;5〜10員ヘテロアリール及び4〜12員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;前記C4−8シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜10員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してR10から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
Cyが、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;前記4〜12員ヘテロシクロアルキルが、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;前記N及びSが、任意に酸化され;4〜12員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;Cyの前記4〜12員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、前記4〜12員ヘテロシクロアルキルが、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており;前記4〜12員ヘテロシクロアルキルが、独立してR20から選択される1、2、3、4、または5つの置換基で任意に置換され、
R2が、H、D、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、及びC1−4ハロアルコキシから選択され、
各R10が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、ハロ、D、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NORa1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR11から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、結合している炭素原子を共にする2つのR10置換基が、スピロ4〜7員ヘテロシクロアルキル環、もしくはスピロC3〜6シクロアルキル環を形成し;各スピロ4〜7員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、もしくは3つの環形成ヘテロ原子を有し;各スピロ4〜7員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;前記スピロ4〜7員ヘテロシクロアルキル環及びスピロC3−6シクロアルキル環が、それぞれ、独立してR11から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
各R11が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR12から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各R12が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してRgから選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各R20が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、ハロ、D、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NORa2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR21から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各R21が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR22から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各R22が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及びS(O)2NRc6Rd6から選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してRgから選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Ra、Rc、及びRdが、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR10から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc及びRdが、それらが結合している前記N原子と共に、独立してR10から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rbが、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR10から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Reが、独立して、H、CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルカルボニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1が、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR11から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc1及びRd1が、それらが結合している前記N原子と共に、独立してR11から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR11から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Re1が、独立して、H、CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2が、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR21から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc2及びRd2が、それらが結合している前記N原子と共に、独立してR21から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR21から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Re2が、独立して、H、CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各Ra3、Rc3、及びRd3が、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR12から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc3及びRd3が、それらが結合している前記N原子と共に、独立してR12から選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換された4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR12から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4が、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR22から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc4及びRd4が、それらが結合している前記N原子と共に、独立してR22から選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換された4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンから選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、フェニル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR22から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Ra5、Rc5及びRd5が、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルが、それぞれ、独立してRgから選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc5及びRd5が、それらが結合している前記N原子と共に、独立してRgから選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換された4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb5が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルが、それぞれ、独立してRgから選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Ra6、Rc6、及びRd6が、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルが、それぞれ、独立してRgから選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc6及びRd6が、それらが結合している前記N原子と共に、独立してRgから選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換された4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb6が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルが、それぞれ、独立してRgから選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Rgが、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−2アルキレン、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルコキシ、HO−C1−3アルコキシ、HO−C1−3アルキル、シアノ−C1−3アルキル、H2N−C1−3アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1−6アルキルアミノスホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノスホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される)。 - R1が、Cy1、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRcRd、及びNRcC(O)Rbから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、Cy1である、請求項1に記載の化合物。
- Cy1が、C6−10アリール及び5〜10員ヘテロアリールから選択され;前記5〜10員ヘテロアリールが、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;前記N及びSが、任意に酸化され;5〜10員ヘテロアリールの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;前記C6−10アリール及び5〜10員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してR10から選択される1、2、または3つの置換基で任意に置換される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy1が、独立してR10から選択される1または2つの置換基で任意に置換されたC6−10アリールである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy1が、独立してR10から選択される1または2つの置換基で任意に置換されたフェニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy1が、5〜10員ヘテロアリールであり;前記5〜10員ヘテロアリールが、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;前記N及びSが、任意に酸化され;5〜10員ヘテロアリールの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;前記5〜10員ヘテロアリールが、独立してR10から選択される1または2つの置換基で任意に置換される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy1が、5〜6員ヘテロアリールであり;前記5〜6員ヘテロアリールが、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;前記N及びSが、任意に酸化され;5〜6員ヘテロアリールの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;前記5〜6員ヘテロアリールが、独立してR10から選択される1または2つの置換基で任意に置換される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy1が、独立してR10から選択される1または2つの置換基で任意に置換されたピリジニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy1が、ピラゾリル、フェニル、及びピリジニルから選択され、前記ピラゾリル、フェニル、及びピリジニルが、それぞれ、独立してR10から選択される1または2つの置換基で任意に置換される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロ、D、CN、ORa1、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、及びC(O)NRc1Rd1から選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR11から選択される1または2つの置換基で任意に置換される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、C1−6アルキル、ハロ、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、及びC(O)NRc1Rd1から選択され;前記C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR11から選択される1または2つの置換基で任意に置換される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、独立してR11から選択される1または2つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、独立してR11から選択される1または2つの置換基で任意に置換された5〜6員ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、独立してR11から選択される1または2つの置換基で任意に置換されたピペラジニルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロ、メチルカルバモイル、フェニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、2−モルホリノエチル、ピリジニルメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、及びイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルから選択され;前記メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、メチルカルバモイル、フェニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、2−モルホリノエチル、ピリジニルメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、及びイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルが、それぞれ、独立してR11から選択される1または2つの置換基で任意に置換される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R11が、独立して、C1−6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3、C(O)Rb3、及びNRc3Rd3から選択され;前記C1−6アルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、及び5〜10員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してR12から選択される1または2つの置換基で任意に置換される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R11が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルから選択される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R11が、C1〜6アルキルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R11が、メチルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロ、4−メチルピペラジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、メチルカルバモイル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−3−イル、4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル、4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル、4−(2−カルボキシプロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル、2−メチルモルホリノ、3,4−ジメチルピペラジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、2−メトキシエチル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、1−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル、1−イソブチリルピペリジン−4−イル、2−モルホリノエチル、4−メチルピペラジン−1−イル、ピリジン−4−イルメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、4−シアノフェニル、2−メチルピリジン−4−イル、6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−3−イル、6−シアノピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、4−シアノ−3−メチルフェニル、4−シアノ−2−メチルフェニル、4−シアノ−3−フルオロフェニル、4−(メチルカルバモイル)フェニル、4−(ジメチルカルバモイル)フェニル、3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル、3−(6−(メチルカルバモイル)ピリジン−3−イル、3−メチルピペラジン−1−イル、または4−メチルピペラジン−1−イルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、Hである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- Cyが、4〜8員ヘテロシクロアルキルであり;前記4〜8員ヘテロシクロアルキルが、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;前記N及びSが、任意に酸化され;4〜8員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;Cyの前記4〜8員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、前記4〜8員ヘテロシクロアルキルが、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており;前記4〜8員ヘテロシクロアルキルが、独立してR20から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R20が、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロ、D、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、及びNRc2Rd2から選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜10員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- R20が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、及びC(O)ORa2から選択され;前記C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及びC6−10アリールが、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R20が、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換されたC1−6アルキルである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- R20が、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換されたC6−10アリールである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- R20が、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、及びC(O)ORa2から選択される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- R21が、ハロ、CN、及びORa4から選択される、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- 各Ra2、Rc2、及びRd2が、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキルから選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルが、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換される、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- 各Ra2、Rc2、及びRd2が、独立して、H、C1−6アルキル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され;前記C1〜6アルキルが、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換される、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- 同じN原子に結合している任意のRc2及びRd2が、それらが結合している前記N原子と共に、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- Rb2が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され;前記C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換される、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- 各Ra4、Rc4、及びRd4が、独立して、H及びC1−6アルキルから選択される、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- 各Ra4、Rc4、及びRd4が、独立して、C1−6アルキルである、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- Cyが、ピペリジニル、モルホリニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、ピペラジニル、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル、5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、3−オキソピペラジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル、1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル、1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−5,8−エピミノシクロヘプタ[c]ピラゾール−9−イル、または2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルであり、それぞれが、独立してR20から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、Cy1であり、
Cy1が、C5−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び5〜6員ヘテロアリールから選択され;前記5〜6員ヘテロシクロアルキル及び5〜6員ヘテロアリールが、それぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;前記N及びSが、任意に酸化され;5〜6員ヘテロアリール及び5〜6員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;前記C5−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び5〜6員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してR10から選択される1、2、3または4つの置換基で任意に置換され、
Cyが、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;前記4〜12員ヘテロシクロアルキルが、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;前記N及びSが、任意に酸化され;4〜12員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;Cyの前記4〜12員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、前記4〜12員ヘテロシクロアルキルが、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており;前記4〜12員ヘテロシクロアルキルが、独立してR20から選択される1、2、3、4、または5つの置換基で任意に置換され、
R2が、H、D、C1−4アルキル、及びC1−4ハロアルキルから選択され、
各R10が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、ハロ、D、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、及びNRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1から選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキレン、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、C6−10アリール−C1−3アルキレン、及び5〜10員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR11から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R11が、独立して、C1−6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3、C(O)Rb3、及びNRc3Rd3から選択され;前記C1−6アルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、及び5〜10員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してR12から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R12が、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、及びC(O)ORa5から選択され、
各R20が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロ、D、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、及びNRc2C(O)ORa2から選択され;前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜10員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R21が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロ、D、CN、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1が、独立して、H及びC1−6アルキルから選択され、
または、同じN原子に結合している任意のRc1及びRd1が、それらが結合している前記N原子と共に、独立してR11から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1が、独立して、C1−6アルキルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2が、独立して、H、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;前記C1−6アルキルが、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc2及びRd2が、それらが結合している前記N原子と共に、独立してR21から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2が、独立して、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され;前記C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3が、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され;前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、独立してR12から選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc3及びRd3が、それらが結合している前記N原子と共に、独立してR12から選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換された4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3が、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され;前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、独立してR12から選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各Ra4が、独立して、H及びC1−6アルキルから選択され、
各Ra5が、独立して、H及びC1−6アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1が、Cy1であり、
Cy1が、フェニル及び5〜6員ヘテロアリールから選択され;前記5〜6員ヘテロアリールが、それぞれ、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;前記N及びSが、任意に酸化され;5〜6員ヘテロアリールの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;前記フェニル及び5〜6員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してR10から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
Cyが、4〜14員ヘテロシクロアルキルであり;前記4〜14員ヘテロシクロアルキルが、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;前記N及びSが、任意に酸化され;4〜14員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;Cyの前記4〜14員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、前記4〜14員ヘテロシクロアルキルが、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており;前記4〜14員ヘテロシクロアルキルが、独立してR20から選択される1、2、または3つの置換基で任意に置換され、
R2が、HまたはDであり、
各R10が、独立して、C1−6アルキル、ハロ、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、及びC(O)NRc1Rd1から選択され;前記C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR11から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R11が、独立して、C1−6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3、C(O)Rb3、及びNRc3Rd3から選択され;前記C1−6アルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、及び5〜10員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してR12から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各Rc1及びRd1が、独立して、H及びC1−6アルキルから選択され、
各Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3が、独立して、H及びC1−6アルキルから選択され、
各R12が、独立して、C1−6アルキル、C(O)OH、及びOHから選択され、
各R20が、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、及びC(O)ORa2から選択され;前記C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及びC6−10アリールが、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各Ra2、Rc2、及びRd2が、独立して、H、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;前記C1−6アルキルが、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc2及びRd2が、それらが結合している前記N原子と共に、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2が、独立して、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され;前記C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R21が、独立して、ハロ、D、CN、及びORa4から選択され、
各Ra4が、C1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、式Vの化合物:
Cyが、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;前記4〜12員ヘテロシクロアルキルが、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;前記N及びSが、任意に酸化され;4〜12員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;Cyの前記4〜12員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、前記4〜12員ヘテロシクロアルキルが、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており;前記4〜12員ヘテロシクロアルキルが、独立してR20から選択される1、2、または3つの置換基で任意に置換され、
R10が、C1−6アルキル、ハロ、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレン、及びC(O)NRc1Rd1から選択され;前記C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキレン、及び5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキレンが、それぞれ、独立してR11から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R11が、独立して、C1−6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3、C(O)Rb3、及びNRc3Rd3から選択され;前記C1−6アルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、及び5〜10員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してR12から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各Rc1及びRd1が、独立して、H及びC1−6アルキルから選択され、
各Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3が、独立して、H及びC1−6アルキルから選択され、
各R12が、独立して、C1−6アルキル、C(O)OH、及びOHから選択され、
各R20が、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、及びC(O)ORa2から選択され;前記C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及びC6−10アリールが、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各Ra2、Rc2、及びRd2が、独立して、H、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;前記C1−6アルキルが、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc2及びRd2が、それらが結合している前記N原子と共に、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2が、独立して、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され;前記C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R21が、独立して、ハロ、D、CN、及びORa4から選択され、
各Ra4が、C1−6アルキルである)である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、式VIの化合物、またはその薬学的に許容される塩
Xが、CH、CF、CCH3、及びNから選択され、
Cyが、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;前記4〜12員ヘテロシクロアルキルが、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびに、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し;前記N及びSが、任意に酸化され;4〜12員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し;Cyの前記4〜12員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、前記4〜12員ヘテロシクロアルキルが、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており;前記4〜12員ヘテロシクロアルキルが、独立してR20から選択される1、2、または3つの置換基で任意に置換され、
R10が、4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記4〜10員ヘテロシクロアルキルが、独立してR11から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R11が、独立して、C1−6アルキル及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され、C1−6アルキル及び4〜10員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、独立してR12から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R12が、独立して、C1−6アルキル、C(O)OH、及びOHから選択され、
各R20が、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、及びC(O)ORa2から選択され;前記C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及びC6−10アリールが、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各Ra2、Rc2、及びRd2が、独立して、H、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択され;前記C1−6アルキルが、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換され、
または、同じN原子に結合している任意のRc2及びRd2が、それらが結合している前記N原子と共に、独立してR21から選択される1もしくは2つの置換基で任意に置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2が、独立して、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され;前記C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、独立してR21から選択される1または2つの置換基で任意に置換され、
各R21が、独立して、ハロ、D、CN、及びORa4から選択され、
各Ra4が、C1−6アルキルである)である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
5−((2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)−3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、
(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)モルホリン、
5−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)−3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、
(1R,5S,6S)−8−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−オール、
1−((3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン、
1−((3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)−2−メトキシエタン−1−オン、
(3R,5S)−N−イソプロピル−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
(3R,5S)−N,N,3,5−テトラメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
((3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、
((3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)(3−フルオロピロリジン−1−イル)メタノン、
エチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
2−フルオロエチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
シクロプロピル((1R,5S)−8−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)メタノン、
((1R,5S)−8−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、
4−((1R,5S)−8−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ベンゾニトリル、及び
5−((2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
メチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
(R)−5−(1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−3−(6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、
(R)−5−(3−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)−3−(6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、
(5−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、
((1S,4S)−5−(3−(6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、
メチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−4−(3−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−4−(3−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(4−(メチルカルバモイル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(4−(1−メチルピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−4−(3−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−4−(3−(4−(4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(4−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
2−(4−(4−(5−((2R,6S)−4−(メトキシカルボニル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン酸、
メチル(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(3−(6−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−4−(3−(6−((R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−4−(3−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート、
メチル(3R,5S)−4−(3−(4−((7S,8aR)−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート、
1−メチル−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−オン、
1−シクロプロピル−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−オン、
1,3−ジメチル−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−オン、
3−エチル−1−メチル−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−オン、
6−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン、
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、
5−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン、
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(8−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、
9−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4,7−エピミノシクロヘプタ[c]ピラゾール、
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−メチル−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−オン、
1−イソプロピル−3−メチル−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−オン、
1−(2−メトキシエチル)−3−メチル−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−オン、
3−メチル−8−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−エチル−8−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−(2−フルオロエチル)−8−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−イソプロピル−8−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
8−(3−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−メチル−8−(3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
8−(3−(1−((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
N,N−ジメチル−4−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
8−(3−(1−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−メチル−8−(3−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−メチル−8−(3−(1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−メチル−8−(3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
8−(3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
8−(3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
8−(3−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
8−(3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−メチル−8−(3−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−メチル−8−(3−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
3−メチル−8−(3−(1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
4−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル、
3−メチル−8−(3−(1−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
8−(3−(1−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
5−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチノニトリル、
5−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピコリノニトリル、
8−(3−(1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン、
2−メチル−4−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル、
3−メチル−4−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル、
2−フルオロ−4−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル、
N,N−ジメチル−4−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−メチル−4−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−メチル−4−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、及び
N−メチル−5−(4−(5−(3−メチル−2−オキソ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピコリンアミド
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- ALK2活性を阻害する方法であって、前記方法が、請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、前記方法。
- ALK2相互作用の阻害と関連する疾患または障害を処置する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
- FGFR活性を阻害する方法であって、前記方法が、請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、前記方法。
- FGFR相互作用の阻害と関連する疾患または障害を処置する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
- 患者のがんを処置する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 患者の骨髄増殖性疾患を処置する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及びルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
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