BR112017006305B1 - Compostos heteroarila, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

compostos heteroarila como inibidores de btk e usos dos mesmos. a presente invenção refere-se a compostos imidazopiridina de fórmula i, e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, úteis como inibidores de btk.

Description

PEDIDO RELACIONADO
[0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de patente provisório US 62/060,249, depositado em 6 de outubro de 2014, cujo teor é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção se refere a compostos imidazo piridina que são úteis como inibidores da Tirosina Quinase de Bruton (BTK). A invenção também provê composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo compostos da presente invenção e métodos de uso das ditas composições no tratamento de vários distúrbios.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] As proteínas quinases constituem uma das maiores famílias de enzimas humanas e regulam muitos processos de sinalização diferentes através da adição de grupos fosfato a proteínas (T. Hunter, Cell 1987 50:823-829). Especificamente, as tirosinas quinases fosforilam proteínas na porção fenólica de resíduos de tirosinas. A família tirosina quinase inclui membros que controlam crescimento, migração e diferenciação celular. Atividade de quinase anormal tem estado implicada em uma variedade de doenças humanas incluindo cânceres, doenças autoimunes e inflamatórias. Uma vez que as proteínas quinases estão dentre os reguladores-chave de sinalização celular, elas proveem um alvo para modular função celular com inibidores de quinase moleculares pequenos e então constituem bons alvos de fármaco. Em adição a tratamento de processos de doença mediados por quinase, inibidores seletivos e eficazes de atividade de quinase são também úteis para investigação de processos de sinalização celular e identificação de outros alvos celulares de interesse terapêutico.
[0004] Há uma boa evidência que células B desempenham um papel-chave na patogênese de doença autoimune e/ou inflamatória. Agentes terapêuticos à base de proteína que depletam células B tal como Rituxano são eficazes contra doenças inflamatórias originadas por autoanticorpo tal como artrite reumatoide (Rastetter e outros, Annu. Rev. Med. 2004 55:477). Desta maneira, inibidores das proteínas quinases que desempenham um papel em ativação de célula B devem ser agentes terapêuticos úteis para patologia de doença mediada por célula B, tal como produção de autoanticorpo.
[0005] Sinalização através do receptor de célula B (BCR) controla uma gama de respostas de célula B incluindo proliferação e diferenciação em células de produção de anticorpo maduras. O BCR é um ponto regulador-chave para atividade de célula B e sinalização aberrante pode causar proliferação de célula B desregulada e formação de autoanticorpos patogênicos que levam a doenças autoimunes e/ou inflamatórias múltiplas. A Tirosina Quinase de Bruton (BTK) é um tirosina quinase não BCR associada que está próximo da membrana e imediatamente a jusante de BCR. Falta de BTK foi mostrada bloquear sinalização de BCR e desta maneira inibição de BTK poderia ser uma abordagem útil para bloquear processos de doença mediados por célula B. Também, BTK foi relatada desempenhar um papel em apoptose (Islam e Smith, Immunol. Rev. 2000 178:49) e então inibidores de BTK seriam úteis para o tratamento de certos linfomas e leucemias de célula B (Feldhahn e outros, J. Exp. Med. 2005 201:1837).
[0006] BTK é um membro da família Tec de tirosinas quinases e foi mostrada ser um regulador crítico de desenvolvimento de célula B e ativação e sobrevivência de célula B madura (Khan e outros, Immunity, 1995 3:283; Ellmeier e outros, J. Exp. Med. 2000 192:1611). Mutação de BTK em humanos leva à condição de agamaglobulinemia ligada ao X (XLA) (revista em Rosen e outros, New Eng. J. Med. 1995 333:431 e Lindvall e outros, Immunol. Rev. 2005 203:200). Estes pacientes são imunocomprometidos e mostram maturação prejudicada de células B, níveis de imunoglobulina e célula B periférica diminuídos, respostas imunes independentes de célula T diminuídas bem como mobilização de cálcio atenuada seguindo estimulação de BCR.
[0007] Evidência quanto a um papel para BTK em doenças autoimunes e inflamatórias foi também provida por modelos de camundongo deficientes em BTK. Em modelos de murino pré-clínicos de lúpus eritematoso sistêmico (SLE), camundongos deficientes em BTK mostram melhora acentuada de progressão de doença. Ainda, camundongos deficientes em BTK são resistentes à artrite induzida por colágeno (Jansson e Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). Um inibidor de BTK seletivo demonstrou eficácia dependente da dose em um modelo de artrite de camundongo (Z. Pan e outros, Chem. Med Chem. 2007 2:58-61).
[0008] BTK é também expressa por células que não células B que podem estar envolvidas em processos de doença. BTK é um componente- chave de sinalização Fc-gama em células mielóides. Por exemplo, BTK é expressa por mastócitos e mastócitos derivados da medula óssea deficientes em BTK demonstram desgranulação induzida por antígeno prejudicada (Iwaki e outros, J. Biol. Chem. 2005 280:40261). Isto mostra que BTK poderia ser útil para tratar respostas de mastócitos patológicos tais como alergia e asma. Também monócitos de pacientes XLA, onde atividade de BTK está ausente, mostra produção de TNF alfa diminuída seguindo estimulação (Horwood e outros, J. Exp. Med. 197:1603, 2003). Desta maneira, inflamação mediada por TNF alfa poderia ser modulada por inibidores de BTK moleculares pequenos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0009] Foi agora constatado que compostos da presente invenção, e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são eficazes como inibidores de BTK. Tais compostos têm a Fórmula Geral I: ou um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual cada um de R1, R2, R3, Ra, Anel A, Anel Z, n e p é conforme definido e descrito nas presentes modalidades.
[0010] Os compostos da presente invenção, e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis para tratamento de uma variedade de doenças, distúrbios ou condições associados com BTK. Tais doenças, distúrbios ou condições incluem aqueles descritos aqui.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES 1. Descrição Geral de Compostos da Invenção
[0011] Em certos aspectos, a presente invenção provê inibidores de BTK. Em algumas modalidades, tais compostos incluem aqueles das Fórmulas descritas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, onde cada variável é como definido e descrito aqui.
2. Compostos e Definições
[0012] Os compostos da presente invenção incluem aqueles descritos de modo geral acima e são ainda ilustrados pelas classes, subclasses e espécies reveladas aqui. Como aqui usado, as definições que seguem devem se aplicar a menos que de outro modo indicado. Para propósitos da presente invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica de Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Ainda, princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March’s Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, cujos conteúdos em sua totalidade são aqui incorporados a título de referência.
[0013] O termo "alifático" ou "grupo alifático", como aqui usado, significa uma cadeia de hidrocarboneto de cadeia reta (isto é, não ramificada) ou ramificada, substituída ou não substituída, que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, ou um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que é não aromático (também referido aqui como "carbociclo", "cicloalifático" ou "cicloalquila"), que tem um ponto de ligação único ao resto da molécula. A menos que de outro modo especificado, grupos alifáticos contêm 1-6 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm 1-5 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1-4 atomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1-3 átomos de carbono alifáticos, e em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1-2 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "cicloalquila") se refere a um hidrocarboneto C3-C6 monocíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático, que tem um ponto de ligação único ao resto da molécula. Grupos alifáticos exemplares são grupos C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila substituídos ou não substituídos, lineares ou ramificados, e híbridos dos mesmos tais como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.
[0014] O termo "alquila inferior" se refere a um grupo alquila C1-4 reto ou ramificado. Grupos alquila inferior exemplares são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila e terc-butila.
[0015] O termo "haloalquila inferior" se refere a um grupo alquila C1 4 reto ou ramificado que é substituído com um ou mais átomos de halogênio.
[0016] O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio ou fósforo (incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre ou fósforo; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-diidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como em pirrolidinila N-substituída)).
[0017] O termo "insaturado", como aqui usado, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.
[0018] Como aqui usado, o termo "cadeia de hidrocarboneto bivalente C1-8 (ou C1-6) saturada ou insaturada, reta ou ramificada" se refere a cadeias alquileno, alquenileno e alquinileno bivalentes que são retas ou ramificadas como aqui definido.
[0019] O termo "alquileno" se refere a um grupo alquila bivalente. Uma "cadeia alquileno" é um grupo polimetileno, isto é, -(CH2)n-, onde n é um inteiro positivo, preferivelmente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 ou de 2 a 3. Uma cadeia alquileno substituída é um grupo polimetileno onde um ou mais átomos de hidrogênio de metileno são substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0020] O termo "alquenileno" se refere a um grupo alquila bivalente. Uma cadeia alquenileno é um grupo polimetileno contendo pelo menos uma ligação dupla onde um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0021] O termo "halogênio" significa F, Cl, Br ou I.
[0022] O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquila", "aralcóxi" ou "ariloxialquila" se refere a sistemas de anel monocíclico ou bicíclico tendo um total de cinco a quatorze membros no anel, onde pelo menos um anel no sistema é aromático e onde cada anel no sistema contém três a sete membros no anel. O termo "arila" é usado intercomutavelmente com o termo "anel arila". Em certas modalidades da presente invenção, "arila" se refere a um sistema de anel aromático. Grupos arila exemplares são fenila, bifenila, naftila, antracila e similar, que incluem opcionalmente um ou mais substituintes. Também incluídos no escopo do termo "arila", como é aqui usado, está um grupo onde um anel aromático é fundido a um ou mais anéis não aromáticos, tal como indanila, ftalimidila, naftimidila, fenantridinila ou tetraidronaftila e similar.
[0023] Os termos "heteroarila" e "heteroar-" usados sozinhos ou como parte de uma porção maior, por exemplo, "heteroaralquila" ou "heteroaralcóxi", se referem a grupos tendo 5 a 10 átomos no anel, preferivelmente 5, 6 ou 9 átomos no anel; tendo 6, 10 ou 14 elétrons π compartilhados em uma disposição cíclica; e tendo, em adição a átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. O termo "heteroátomo" se refere a nitrogênio, oxigênio ou enxofre e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila e pteridinila. Os termos "heteroarila" e "heteroar-", como aqui usado, também incluem grupos onde um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalifático ou heterociclila, onde o radical ou ponto de ligação é no anel heteroaromático. Exemplos não limitantes incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4H-quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila e pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila é opcionalmente mono- ou bicíclico. O termo "heteroarila" é usado intercomutavelmente com os termos "anel heteroarila", "grupo heteroarila" ou "heteroaromático", qualquer um dos termos inclui anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroaralquila" se refere a um grupo alquila substituído por uma heteroarila, onde as porções alquila e heteroarila são independentemente opcionalmente substituídas.
[0024] Como aqui usado, os termos "heterociclo", "heterociclila", "radical heterocíclico" e "anel heterocíclico" são usados intercomutavelmente e se referem a uma porção heterocíclica monocíclica de 5 a 7 membros ou bicíclica de 7-10 membros estável que é ou saturada ou parcialmente insaturada e tendo, em adição a átomos de carbono, um ou mais, preferivelmente um a quatro, heteroátomos, como acima definido. Quando usado em referência a um átomo no anel de um heterociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo 0-3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio é N (como em 3,4-diidro- 2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou +NR (como em pirrolidinila N- substituída).
[0025] Um anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável e qualquer um dos átomos no anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, pirrolidinila, piperidinila, pirrolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila e quinuclidinila. Os termos "heterociclo", "heterociclila", "anel heterociclila", "grupo heterocíclico", "porção heterocíclica" e "radical heterocíclico" são usados intercomutavelmente aqui e também incluem grupos onde um anel heterociclila é fundido a um ou mais anéis arila, heteroarila ou cicloalifáticos, tais como indolinila, 3H-indolila, cromanila, fenantridinila, ou tetraidroquinolinila, onde o radical ou ponto de ligação é no anel heterociclila. Um grupo heterociclila é opcionalmente mono- ou bicíclico. O termo "heterociclilalquila" se refere a um grupo alquila substituído por uma heterociclila, onde as porções alquila e heterociclila são independentemente opcionalmente substituídas.
[0026] Como aqui usado, o termo "parcialmente insaturado" se refere a uma porção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente insaturado" pretende compreender anéis tendo sítios múltiplos de insaturação, mas não pretende incluir porções arila ou heteroarila, como aqui definido.
[0027] Como aqui descrito, certos compostos da invenção contêm porções "opcionalmente substituídas". Em geral, o termo "substituído", seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogênios da porção designada são substituídos com um substituinte adequado. "Substituído" se aplica a um ou mais hidrogênios que são ou explícitos ou implícitos a partir da estrutura (por exemplo, se refere a pelo menos ; e se refere a pelo menos , ou . A menos que de outro modo indicado, um grupo "opcionalmente substituído" tem um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer dada estrutura é substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte é ou o mesmo ou diferente em cada posição. Combinações de substituintes tidas como possibilidades pela presente invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente possíveis. O termo "estável", como aqui usado, se refere a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições para permitir sua produção, detecção e, em certas modalidades, sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos propósitos revelados aqui.
[0028] Substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo "opcionalmente substituído" são independentemente deutério; halogênio; -(CH2)o-4R0; -(CH2)o-4OR0; - O(CH2)o-4Ro, -0-(CH2)O-4C(0)OR°; -(CH2)O-4CH(ORO)2; -(CH2)O-4SRO; - (CH2)ü-4Ph, que são opcionalmente substituídos com R°; -(CH2)O- 4O(CH2)o-1Ph que é opcionalmente substituído com R°; -CH=CHPh, que é opcionalmente substituído com R°; -(CH2)o-4O(CH2)o-1-piridila que é opcionalmente substituída com R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)o-4N(R0)2; -(CH2)o- 4N(R0)C(O)R0; -N(R0)C(S)R0; -(CH2)o-4N(R0)C(O)NR02; -N(R0)C(S)NR02; -(CH2)o- 4N(R0)C(O)OR0; -N(R0)N(R0)C(O)R0; -N(R0)N(R0)C(O)NR02; -N(R0)N(R0)C(O)OR0; - (CH2)o-4C(O)R0; -C(S)R0; -(CH2)o-4C(O)OR0; -(CH2)o-4C(O)SR0; -(CH2)o- 4C(O)OSiR03; -(CH2)o-4OC(O)R0; -OC(O)(CH2)o-4SR0, SC(S)SR°; -(CH2)o- 4SC(O)R0; -(CH2)o-4C(O)NR02; -C(S)NR02; -C(S)SR°; - SC(S)SR°, -(CH2)o-4θC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; - C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)O-4SSR°; -(CH2)O-4S(0)2R°; - (CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0- 4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; - P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(alquileno C1-4 de cadeia reta ou ramificada)O-N(R°)2; ou -(alquileno C1-4 de cadeia reta ou ramificada)C(O)O-N(R°)2, onde cada R° é opcionalmente substituído como definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, - CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anel heteroarila de 5-6 membros) ou anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou, sem importar a definição acima, duas ocorrências independentes de R°, tomadas junto com seu(s) átomo(s) intervenientes, formam um anel saturado de 3-12 membros, parcialmente insaturado ou arila mono ou bicíclico tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que é opcionalmente substituído como definido abaixo.
[0029] Substituintes monovalentes adequados em R° (ou o anel formado considerando duas ocorrências independentes de R° junto com seus átomos intervenientes) são independentemente deutério, halogênio, -(CH2)o-2R*, -(haloR*), -(CH2)o-2OH, -(CH2)o-2OR*, - (CH2)O-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(O)R*, -(CH2)o- 2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR*, -(CH2)0-2SR*, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)0-2NHR*, -(CH2)0-2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, - (alquileno C1-4 reto ou ramificado)C(O)OR* ou -SSR* onde cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado de C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de R° incluem =O e =S.
[0030] Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono de um grupo "opcionalmente substituído" incluem o que segue: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- ou -S(C(R*2))2-3S—, onde cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1-6 alifático que é substituído como definido abaixo ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes divalentes adequados que são ligados a carbonos substituíveis vizinhos de um grupo "opcionalmente substituído" incluem: -O(CR*2)2-3O-, onde cada ocorrência independente de R* é selecionado de hidrogênio, C1-6 alifático que é opcionalmente substituído como definido abaixo, ou um anel de 5-6 membros não substituído, parcialmente insaturado ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0031] Substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, - C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2 ou -NO2, onde cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0032] Substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo "opcionalmente substituído" incluem Rt, -NR^, -C(O)Rt, - C(O)OR* -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rt -S(O)2Rt, -S(O)2NR^, - C(S)NR*2, -C(NH)NR^2 ou -N(Rt)S(O)2Rt; onde cada Rt é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático que é opcionalmente substituído como definido abaixo, -OPh não substituído ou um anel de 5-6 membros saturado não substituído, parcialmente insaturado ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou, sem importar a definição acima, duas ocorrências independentes de Rt, tomadas junto com seu(s) átomo(s) interveniente(s), formam um anel de 3-12 membros não substituído saturado, parcialmente insaturado ou arila mono- ou bicíclico tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0033] Substituintes adequados no grupo alifático de Rt são independentemente halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, - O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2 ou -NO2, onde cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído com apenas um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0034] Em certas modalidades, os termos "opcionalmente substituído", "alquila opcionalmente substituída", "alquenila opcionalmente substituída", "alquinila opcionalmente substituída", "carbocíclico opcionalmente substituído", "arila opcionalmente substituída", "heteroarila opcionalmente substituída", "heterocíclico opcionalmente substituído" e qualquer outro grupo opcionalmente substituído como aqui usado se referem a grupos que são substituídos ou não substituídos por substituição independente de um, dois ou três ou mais dos atomos de hidrogênio nos mesmos com substituintes típicos incluindo, mas não limitado a: - F, -Cl, -Br, -I, deutério, - OH, hidróxi, alcóxi, oxo, tiooxo protegido, - NO2, -CN, CF3, N3, - NH2, amino protegido, -NH alquila, -NH alquenila, -NH alquinila, -NH cicloalquila, -NH -arila, -NH-heteroarila, -NH -heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -dieteroarilamino, - O- alquila, -O- alquenila, -O- alquinila, -O- cicloalquila, -O- arila, -O-heteroarila, -O-heterocíclico, - C(O)- alquila, -C(O)- alquenila, -C(O)- alquinila, -C(O)- carbociclila, -C(O)-arila, -C(O)-heteroarila, -C(O)-heterociclila, - CONH2, -CONH- alquila, -CONH- alquenila, -CONH- alquinila, -CONH-carbociclila, -CONH-arila, -CONH-heteroarila, -CONH- heterociclila, - OCO2- alquila, -OCO2- alquenila, -OCO2- alquinila, -OCO2- carbociclila, -OCO2-arila, -OCO2-heteroarila, -OCO2-heterociclila, - OCONH2, -OCONH- alquila, -OCONH- alquenila, -OCONH- alquinila, - OCONH- carbociclila, -OCONH- arila, -OCONH- heteroarila, -OCONH- heterociclila, -NHC(O)-alquila, -NHC(O)-alquenila, -NHC(O)-alquinila, - NHC(O)- carbociclila, -NHC(O)-arila, -NHC(O)-heteroarila, -NHC(O)- heterociclila, -NHCO2-alquila, -NHCO2-alquenila, -NHCO2-alquinila, - NHCO2 - carbociclila, -NHCO2-arila, -NHCO2-heteroarila, -NHCO2- heterociclila, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH- alquila, -NHC(O)NH- alquenila, -NHC(O)NH- alquenila, -NHC(O)NH- carbociclila, -NHC(O)NH-arila, - NHC(O)NH-heteroarila, -NHC(O)NH-heterociclila, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- alquila, -NHC(S)NH-alquenila, -NHC(S)NH- alquinila, -NHC(S)NH- carbociclila, -NHC(S)NH-arila, -NHC(S)NH-heteroarila, -NHC(S)NH- heterociclila, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquila, -NHC(NH)NH- - alquenila, -NHC(NH)NH-alquenila, -NHC(NH)NH-carbociclila, - NHC(NH)NH-arila, -NHC(NH)NH-heteroarila, -NHC(NH)NH- heterociclila, -NHC(NH)-alquila, -NHC(NH)- alquenila, -NHC(NH)- alquenila, -NHC(NH)-carbociclila, -NHC(NH)-arila, -NHC(NH)- heteroarila, -NHC(NH)-heterociclila, - C(NH)NH- alquila, -C(NH)NH- alquenila, -C(NH)NH- alquinila, -C(NH)NH- carbociclila, -C(NH)NH-arila, -C(NH)NH- heteroarila, -C(NH)NH-heterociclila, - S(O)- alquila, -S(O)- alquenila, -S(O)- alquinila, -S(O)- carbociclila, -S(O)-arila, -S(O)-heteroarila, -S(O)-heterociclila - SO2NH2, -SO2NH- alquila, -SO2NH- alquenila, -SO2NH- alquinila, - SO2NH- carbociclila, -SO2NH- arila, -SO2NH- heteroarila, -SO2NH- heterociclila, - NHSO2-alquila, -NHSO2-alquenila, -NHSO2-alquinila, -NHSO2- carbociclila, -NHSO2-arila, -NHSO2-heteroarila, -NHSO2-heterociclila, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -mono-, di- ou tri-alquil silila, - alquila, -alquenila, -alquinila, -arila, -arilalquila, -heteroarila, -heteroarilalquila, -heterocicloalquila, -cicloalquila, -carbocíclico, - heterocíclico, polialcoxialquila, polialcóxi, -metoximetoxi, -metoxietóxi, - SH, -S- alquila, -S- alquenila, -S- alquinila, -S- carbociclila, -S-arila, -S- heteroarila, -S-heterociclila ou metiltiometila.
[0035] Como aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles sais que são, dentro do escopo de julgamento médico sensato, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxidez, irritação, resposta alérgica e similar indevido, e são comensurados com uma razão de benefício/risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge e outros descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado aqui a título de referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica tal como troca de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoeptanoato, glicerolfosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodrato, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato e similar.
[0036] Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, amônio e N+(C1-4alquila)4). Sais de metal alcalino ou alcalino-terroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similar. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, cátions de amônio, amônio quaternário e amina não tóxicos formados usando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato inferior e aril sulfonato.
[0037] A menos que de outro modo declarado, estruturas mostradas aqui também pretendem incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e E e isômeros conformacionais Z e E. Desta maneira, isômeros estereoquímicos únicos bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A menos que de outro modo declarado, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção.
[0038] Como aqui usado, o termo "tautômero" significa cada um de dois ou mais isômeros de um composto que existem juntos em equilíbrio, e são prontamente permutados por migração de um átomo ou grupo dentro da molecula. Tautômeros são isômeros constitucionais de compostos orgânicos que interconvertem prontamente por uma reação química chamada tautomerização. Esta reação geralmente resulta na migração formal de um átomo ou próton de hidrogênio, acompanhada por uma mudança de uma ligação única e uma ligação dupla adjacente. Por exemplo, vide
[0039] Ainda, a menos que de outro modo declarado, estruturas mostradas aqui também pretendem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presente estruturas incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido em 13C ou 14C estão dentro do escopo da presente invenção. Em algumas modalidades, o grupo compreende um ou mais átomos de deutério.
[0040] É ainda pretendido que um composto da Fórmula I inclua formas marcadas com isótopo do mesmo. Uma forma marcada com isótopo de um composto da Fórmula I é idêntica a este composto exceto pelo fato que um ou mais átomos do composto foram substituídos por um átomo ou átomos tendo uma massa atômica ou número de massa que difere da massa atômica ou número de massa do átomo que geralmente ocorre naturalmente. Exemplos de isótopos que estão prontamente comercialmente disponíveis e que podem ser incorporados em um composto da Fórmula I através de métodos bem conhecidos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Um composto da Fórmula I, um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um que contenha um ou mais dos isótopos mencionados acima e/ou outros isótopos de outros átomos pretende ser parte da presente invenção. Um composto marcado com isótopo da Fórmula I pode ser usado de várias maneiras benéficas. Por exemplo, um composto marcado com isótopo da Fórmula I no qual, por exemplo, um radioisótopo, tal como 3H ou 14C, foi incorporado, é adequado para ensaios de distribuição em tecido de medicamento e/ou substrato. Estes radioisótopos, isto é, trítio (3H) e carbono-14 (14C) são particularmente preferidos devido à preparação simples e excelente capacidade de detecção. Incorporação de isótopos mais pesados, por exemplo, deutério (2H), em um composto da Fórmula I tem vantagens terapêuticas devido à estabilidade metabólica maior deste composto marcado com isótopo. Estabilidade metabólica maior se traduz diretamente em um aumento em meia-vida in vivo ou dosagens menores, que sob a maioria das circunstâncias representativa uma modalidade preferida da presente invenção. Um composto marcado com isótopo da Fórmula I pode ser geralmente preparado realizando os procedimentos revelados nos esquemas de síntese e na descrição relacionada, na parte de exemplos e na parte de preparação no presente texto, substituindo um reagente não marcado com isótopo por um reagente marcado com isótopo prontamente disponível.
[0041] Deutério (2H) pode ser também incorporado a um composto da Fórmula I para o propósito de manipular o metabolismo oxidativo do composto por meio do efeito de isótopo cinético primário. O efeito de isótopo cinético primário é uma mudança da taxa para uma reação química que resulta da troca de núcleos isotópicos, que por sua vez é causada pela troca em energias de estado fundamental necessárias para formação de ligação covalente após esta troca isotópica. Troca de um isótopo mais pesado geralmente resulta em uma diminuição da energia de estado fundamental para uma ligação química e então causa uma redução na taxa em quebra de ligação limitante de taxa. Se a quebra de ligação ocorrer na ou na vizinhança de uma região de ponto de sela ao longo da coordenada de uma reação de produto múltiplo, as razões de distribuição de proteína podem ser substancialmente alteradas. Para explicação: se deutério for ligado a um átomo de carbono em uma posição que não realiza troca, diferenças de taxa de kM/kD = 2-7 são típicas. Se esta diferença de taxa for aplicada com sucesso a um composto da Fórmula I que é suscetível à oxidação, o perfil deste composto in vivo pode ser drasticamente modificado e resulta em propriedades farmacocinéticas aperfeiçoadas.
[0042] Quando do encontro e desenvolvimento de agentes terapêuticos, o versado na técnica é capaz de otimizar parâmetros farmacocinéticos enquanto retendo propriedades in vitro desejáveis. É sensato supor que muitos compostos com perfis farmacocinéticos pobres são suscetíveis a metabolismo oxidativo. Ensaios microssomais de fígado in vitro atualmente disponíveis proveem informação valiosa sobre o curso de metabolismo oxidativo deste tipo, que por sua vez permite o projeto racional de compostos deuterados da Fórmula I com estabilidade aperfeiçoada através de resistência a tal metabolismo oxidativo. Aperfeiçoamentos significantes nos perfis farmacocinéticos de compostos de Fórmula I são então obtidos, e podem ser expressos quantitativamente em termos de aumentos na meia-vida in vivo (t/2), concentração em efeito terapêutico máximo (Cmax), área sob a curva de dose resposta (AUC) e F; e em termos de eliminação reduzida, dose e custos de materiais.
[0043] O que segue pretende ilustrar o acima; um composto da Fórmula I que tem sítios potenciais múltiplos de ataque para metabolismo oxidativo, por exemplo, átomos de hidrogênio benzílico e átomos de hidrogênio ligados a um átomo de nitrogênio, é preparado como uma série de análogos onde várias combinações de átomos de hidrogênio são substituídas por átomos de deutério, de maneira que alguns, a maioria ou todos desses átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos de deutério. Determinações de meia-vida permitem determinação favorável e precisa do grau ao qual o aperfeiçoamento em resistência a metabolismo oxidativo melhorou. Desta maneira, é determinado que a meia-vida do composto parental pode ser estendida em até 100% como o resultado de troca de deutério-hidrogênio deste tipo.
[0044] Troca de deutério-hidrogênio em um composto da Fórmula I pode ser também usada para obter uma modificação favorável do espectro de metabólito do composto de partida a fim de diminuir ou eliminar metabolitos tóxicos indesejáveis. Por exemplo, se um metabolito tóxico tem origem através de clivagem de ligação carbono- hidrogênio oxidativa (C-H), pode ser sensatamente suposto que o análogo deuterado diminuirá muito ou eliminará a produção do metabolito indesejado, mesmo se a oxidação particular não for uma etapa de determinação de taxa. Informação adicional sobre o estado da técnica com relação à troca de deutério-hidrogênio pode ser encontrada, por exemplo, em Hanzlik e outros, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider e outros, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette e outros, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994 e Jarman e outros, Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
[0045] Como aqui usado, o termo "modulador" é definido como um composto que se liga a e/ou inibe o alvo com afinidade mensurável. Em certas modalidades, um modulador tem uma IC50 e/ou constante de ligação de menos do que cerca de 50 μM, menos do que cerca de 5 μM, menos do que cerca de 1 μM, menos do que cerca de 500 nm, menos do que cerca de 100 nM ou menos do que cerca de 10 nM.
[0046] Os termos "afinidade mensurável" e "inibe mensuravelmente", como aqui usado, significam uma mudança mensurável em atividade de BTK entre uma amostra compreendendo um composto da presente invenção, ou composição do mesmo, e BTK, e uma amostra equivalente compreendendo BTK, na ausência do dito composto, ou composição do mesmo.
[0047] Combinações de substituintes e variáveis que podem ser tidos como possibilidade pela presente invenção são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. O termo "estável", como aqui usado, se refere a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir fabricação e que mantêm a integridade do composto por um período de tempo suficiente para serem úteis para os propósitos detalhados aqui (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um indivíduo).
[0048] A menção de uma listagem de grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições desta variável como qualquer grupo único ou combinação de grupos listados. A menção de uma modalidade para uma variável aqui inclui esta modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou porções das mesmas.
3. Descrição de Compostos Exemplares
[0049] De acordo com um aspecto, a presente invenção provê um composto de Fórmula I, ou um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: o anel A é uma arila ou heteroarila de 5-6 membros; R1 é H, halo, (C(R5)(R5))mNR2, N(R4)C(O)R, N(R4)C(O)NR2, N(R4)CO2R, N(R4)S(O)2R, N(R4)S(O)R, N(R4)(R4), anel heterocíclico de 3-7 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou R1 está ausente; R2 é H, (C(R5)(R5))mOR4, (C(R5)(R5))mN(R4)COR, (C(R5)(R5))mN(R4)C(O)C(O)NR2, (C(R5)(R5))mN(R4)( R4), anel heterocíclico de 3-7 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou R2 está ausente; ou R1 e R2 junto com os átomos aos quais eles estão conectados formam um anel de 3-7 membros fundido que é opcionalmente substituído; onde R1 e R2 não são ambos H; e onde R1 e R2 não estão ambos ausentes; cada R3 é independentemente halogênio, C1-6 alifático, C5- 10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 38 membros, um anel heterocíclico de 3-7 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros tendo 14 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um deles é opcionalmente substituído; cada R4 é independentemente -, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R ou -C(O)N(R)2; cada R5 é independentemente -R, halogênio, -OR, -SR, - CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, - NRSO2R ou -N(R)2; cada R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, C5-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-8 membros, um anel heterocíclico de 3-7 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros tendo 14 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um deles é opcionalmente substituído; ou dois grupos R no mesmo átomo são tomadas junto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma C5-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-8 membros, um anel heterocíclico de 3-7 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; um anel arila fundido de 10-15 membros; um anel carbocíclico fundido saturado ou parcialmente insaturado de 6-15 membros; um anel heteroarila fundido de 10-15 membros; ou um anel heterocíclico fundido saturado ou parcialmente insaturado de 6-15 membros; cada um deles é opcionalmente substituído; o Anel Z é C5-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-8 membros, um anel heterocíclico de 3-7 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroarila de 5-6 membros monocíclico tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um deles é opcionalmente substituído; ou Anel Z está ausente; cada Raé independentemente -R, halogênio, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2; m é 1, 2 ou 3; n é 0, 1 ou 2; e p é 0, 1, 2 ou 3.
[0050] Em certas modalidades, o Anel A é fenila, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina ou triazina.
[0051] Em certas modalidades, o Anel A é fenila. Em certas modalidades, o Anel A é piridina.
[0052] Em certas modalidades, o Anel A é
[0053] Em certas modalidades, R1 é H. Em certas modalidades, R1 é F, Cl, Br o I. Em certas modalidades, R1 é F.
[0054] Em certas modalidades, R1 é (C(R5)(R5))mNR2, N(R4)C(O)R, N(R4)C(O)NR2, N(R4)CO2R, N(R4)S(O)2R, N(R4)S(O)R, N(R4)(R4), anel heterocíclico de 3-7 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio o enxofre o anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros opcionalmente sbstitído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0055] Em certas modalidades, R1 é (C(R5)(R5))mNR2, N(R4)C(O)R, N(R4)C(O)NR2, N(R4)(R4), anel heterocíclico de 3-7 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0056] Em certas modalidades, R1 é (C(R5)(R5))mNR2. Em certas modalidades, R1 é N(R4)C(O)R. Em certas modalidades, R1 é N(R4)C(O)NR2. Em certas modalidades, R1 é N(R4)(R4). Em certas modalidades, R1 é anel heterocíclico de 3-7 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certas modalidades, R1 é anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0057] Em certas modalidades, R1 é anel heterocíclico de 3-7 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde o anel heterocíclico é ainda substituído por um anel fundido.
[0058] Em certas modalidades, R1 é anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, onde o anel heteroarila é substituído ainda por um anel fundido.
[0059] Em certas modalidades, R1 está ausente.
[0060] Em certas modalidades, R1 é selecionado de:
[0061] Em certas modalidades, R2é hidrogênio.
[0062] Em certas modalidades, R2 é (C(R5)(R5))mOR4, (C(R5)(R5))mN(R4)COR, (C(R5)(R5))mN(R4)C(O)C(O)NR2, (C(R5)(R5))mN(R4)( R4), anel heterocíclico de 3-7 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0063] Em certas modalidades, R2 é (C(R5)(R5))mN(R4)( R4). Em certas modalidades, R2 é (C(R5)(R5))mOR4. Em certas modalidades, R2 é (C(R5)(R5))mN(R4)COR. Em certas modalidades, R2 é (C(R5)(R5))mN(R4)C(O)C(O)NR2. Em certas modalidades, R2 é anel heterocíclico de 3-7 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certas modalidades, R2 é anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0064] Em certas modalidades, R2 é (CH2)mN(R4)( R4). Em certas modalidades, R2 é (CH2)mOR4. Em certas modalidades, R2 é (CH2)mN(R4)COR. Em certas modalidades, R2 é (CH2)mN(R4)C(O)C(O)NR2.
[0065] Em certas modalidades, R2 é -CH2OH, -CH2NH2,
[0066] Em certas modalidades, R1 e R2 juntos formam
[0067] Em certas halogênio. Em certas modalidades, cada R3 é independentemente um C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em certas modalidades, cada R3 é independentemente uma C5-10 arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, cada R3é independentemente um anel carbocíclico opcionalmente substituído de 3-8 membros saturado ou parcialmente insaturado. Em certas modalidades, cada R3 é independentemente um anel heterocíclico de 3-7 membros opcionalmente substituído tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certas modalidades, cada R3 é independentemente um anel heteroarila opcionalmente substituído ou um de 5-6 membros monocíclico tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0068] Em certas modalidades, cada R3 é independentemente halogênio ou um C1-6 alifático opcionalmente substituído.
[0069] Em certas modalidades, cada R3 é independentemente F, Cl, Br, I, metila, etila, etila, propila, i-propila, butila, s-butila, t-butila, pentila de cadeia reta ou ramificada ou hexila de cadeia reta ou ramificada; cada uma delas é opcionalmente substituída.
[0070] Em certas modalidades, cada R3 é independentemente F, metila, -CF3 ou -CH2OH.
[0071] Em certas modalidades, o Anel Z é uma C5-10 arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, o Anel Z é um anel carbocíclico de 3-8 membros saturado ou parcialmente insaturado. Em certas modalidades, o Anel Z é um anel heterocíclico opcionalmente substituído de 3-7 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em certas modalidades, o Anel Z é um anel heteroarila monocíclico opcionalmente substituído ou um de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0072] Em certas modalidades, o Anel Z é fenila, naftila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, adamantila, ciclooctila, [3.3.0]biciclooctanila, [4.3.0]biciclononanila, [4.4.0]biciclodecanila, [2.2.2]biciclooctanila, fluorenila, indanila, tetraidronaftila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, NH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofuro [2,3-b] tetraidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isoindolinila, isoindolenila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidino-ona, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidropiridina, tetraidropirano, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, oxetanila, azetidinila, ou xantenila; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0073] Em certas modalidades, o Anel Z é ciclopropila, fenila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isoindolinila, isoindolenila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, piperidino-ona, pirimidinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetraidropiridina, tetraidropirano, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila ou 1,3,4-triazolila; cada um deles é opcionalmente substituído.
[0074] Em certas modalidades, o Anel Z é ciclopropila, piperidino- ona, fenila, pirazolila, piridinila, tetraidropiridina ou tetraidropirano; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0075] Em certas modalidades, o Anel Z é
[0076] Em certas modalidades, o Anel Z é
[0077] Em certas modalidades, o Anel Z está ausente e Ra é -CF3, i-Pr ou i-Bu.
[0078] Em certas modalidades, cada um de R1, R2, R3, Anel Z e n é conforme acima definido e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[0079] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de Anel Z, R1, R2, R3, Ra, n e p como acima definido e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[0080] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto de Fórmula II-a, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de R1, R2, R3, Ra, n e p é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[0081] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto de Fórmula II-b, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de R1, R2, R3, Ra, n e p é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação
[0082] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto de Fórmula II-c, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de R1, R2, R3, Ra, n e p é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[0083] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto de Fórmula II-d, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de R1, R2, R3, Ra, n e p, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação
[0084] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto de Fórmula II-e, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de R1, R2, R3, Ra, n e p é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[0085] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto de Fórmula II-f, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de R1, R2, R3, Ra, n e p é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[0086] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto de Fórmula II-g, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de R1, R2, R3, Ra, n e p é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[0087] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto de Fórmula II-h, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de R1, R2, R3, Ra, n e p é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[0088] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto de Fórmula II-i, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de R1, R2, R3, Ra, n e p é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[0089] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto de Fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de Anel Z, R1, R3, Ra, n e p é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[0090] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto de Fórmula III-a, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de R1, R3, Ra, n e p é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[0091] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto de Fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de Anel Z, R1, R2, R3, Ra, n e p é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[0092] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto de Fórmula III-a, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de R1, R2, R3, Ra, n e p é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[0093] Em certas modalidades, a invenção provê um composto selecionado da Tabela 1: Tabela 1
[0094] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um composto selecionado daqueles mostrados acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0095] Várias representações estruturais podem mostrar um heteroátomo sem um grupo, radical, carga ou contraíon ligado. Aqueles de habilidade comum na técnica têm ciência que tais representações pretendem indicar que o heteroátomo está ligado a hidrogênio (por exemplo, é compreendido ser ).
[0096] Em certas modalidades, os compostos da invenção foram sintetizados de acordo com os esquemas providos nos Exemplos abaixo.
4. Usos, Formulação e Administração Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
[0097] De acordo com uma outra modalidade, a invenção provê uma composição compreendendo um composto da presente invenção ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de composto em composições da invenção é tal de maneira que ele é eficaz para inibir mensuravelmente BTK, ou um mutante do mesmo, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, a quantidade de composto em composições da presente invenção é tal de maneira que seja eficaz para inibir mensuravelmente BTK, ou um mutante do mesmo, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, uma composição da presente invenção é formulada para administração a um paciente com necessidade de tal composição.
[0098] O termo "paciente" ou "indivíduo", como aqui usado, significa um animal, preferivelmente um mamífero e sobretudo preferivelmente um humano.
[0099] O termo "carregador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável" se refere a um carreador, adjuvante ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado. Carreadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que são usados nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, trocadores de ferro, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina de soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potassio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato dissódico, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, copolímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina.
[0100] Um "derivado farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal, éster, sal de um éster ou outro derivado de um composto da presente invenção não tóxico que, quando da administração a um recipiente, é capaz de prover, ou diretamente ou indiretamente, um composto da presente invenção ou um metabolito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo.
[0101] As composições da presente invenção são administradas oralmente, parenteralmente, através de spray de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou através de um reservatório implantado. O termo "parenteral" como aqui usado inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intrasinoviais, intraesternais, intratecais, intra-hepáticas, intralesionais e intracraniais ou técnicas de infusão. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente. Formas injetáveis estéreis das composições da presente invenção incluem suspensão aquosa ou oleaginosa. Essas suspensões são formuladas de acordo com técnicas conhecidas na arte usando agentes de dispersão ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes adequados que são empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Ainda, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão.
[0102] Para este propósito, qualquer óleo fixo suave empregado inclui mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo, são úteis na preparação de injetáveis, uma vez que são óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tal como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas verões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões de óleo também contêm um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes de dispersão similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes de emulsificação ou aumentadores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de formas de dosagem sólidas, líquidas ou outras farmaceuticamente aceitáveis são também usados para os propósitos de formulação.
[0103] Composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção são oralmente administradas em uma forma de dosagem oralmente aceitável. Formas de dosagem orais exemplares são cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, carreadores comumente usados incluem lactose ou amido de milho. Agentes lubrificantes, tal com estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral em forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinação com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, saborizantes ou de coloração são opcionalmente também adicionados.
[0104] Alternativamente, composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção são administradas na forma de supositórios para administração retal. Esses podem ser preparados misturando o agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperatura ambiente, mas líquido em temperatura retal e então derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[0105] Composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção são também administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos prontamente acessíveis pela aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.
[0106] Aplicação tópica ao trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação para supositório retal (vide acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros topicamente transdermais são também usados.
[0107] Para aplicações tópicas, as composições farmaceuticamente aceitáveis providas são formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais carreadores. Carreadores exemplares para administração tópica de compostos deste são óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, composições farmaceuticamente aceitáveis providas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Carreadores adequados incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, monoestearato sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres de cetila, álcool de cetearila, 2-octildodecanol, álcool de benzila e água.
[0108] Composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção são opcionalmente administradas através de aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na arte de formulação farmacêutica e são preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool de benzila ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorcarbonos e/ou outros agentes de solubilização ou dispersantes convencionais.
[0109] Sobretudo preferivelmente, composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção são formuladas para administração oral. Tais formulações podem ser administradas com ou sem alimento. Em algumas modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção são administradas sem alimento. Em outras modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção são administradas com alimento.
[0110] A quantidade de compostos da presente invenção que são opcionalmente combinados com os materiais carreadores para produzir uma composição em uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado, do modo de administração particular. Preferivelmente, as composições providas devem ser formuladas de maneira que uma dosagem entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/dia do composto seja administrada a um paciente recebendo essas composições.
[0111] Deve ser também compreendido que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco e julgamento do médico que está realizando o tratamento e a severidade da doença particular sendo tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na composição também dependerá do composto particular na composição.
Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
[0112] Em certas modalidades, a invenção provê um método para inibição de BTK, ou um mutante da mesma, em um paciente ou em uma amostra biológica compreendendo a etapa de administração ao dito paciente ou contato da dita amostra biológica com um composto de acordo com a invenção.
[0113] Em certas modalidades, a invenção se refere ao uso de compostos da invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para modulação ou inibição de uma enzima BTK. O termo "modulação" significa qualquer mudança em transdução de sinal mediada por BTK, que é baseada na ação dos compostos específicos da invenção capazes de interagir com o alvo de BTK de tal maneira que torna reconhecimento ligação e ativação possíveis. Os compostos são caracterizados por tal afinidade alta com BTK, que assegura uma ligação confiável de BTK. Em certas modalidades, as substâncias são altamente seletivas para BTK na maioria das outras quinases a fim de garantir um reconhecimento exclusivo e direto com o alvo de BTK único. No contexto da presente invenção, o termo "reconhecimento" - sem ser limitado a ele - se refere a qualquer tipo de interação entre os compostos específicos e o alvo, particularmente ligação ou associação covalente ou não covalente, tal como uma ligação covalente, interações hidrofóbicas/hidrofílicas, forças van der Waals, pares de íon, ligações de hidrogênio, interações ligante-receptor (enzima-inibidor) e similar. Tal associação pode também compreender a presença de outras moléculas tais como peptídeos, proteínas ou sequências de nucleotideo. A presente interação proteína/ligante(enzima-inibidor) é caracterizada por alta afinidade, alta seletividade e reatividade cruzada mínima ou até mesmo inexistente com outras moléculas alvo para excluir impactos não saudáveis e prejudiciais para o indivíduo tratado.
[0114] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um método para inibição de uma enzima BTK, com pelo menos um composto de Fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis do mesmo, sob condições de maneira que a dita enzima BTK é inibida. Em certas modalidades, o sistema é um sistema celular. Em outras modalidades, o sistema é uma tradução in vitro que é baseada na síntese de proteína sem células vivas. O sistema celular é definido ser qualquer indivíduo contanto que o indivíduo compreende células. Desta maneira, o sistema celular pode ser selecionado do grupo de células únicas, culturas de célula, tecidos, órgãos e animais. Em certas modalidades, o método para modulação de uma enzima BTK é realizado in vitro. O ensinamento anterior do presente pedido com relação a compostos de Fórmula (I), incluindo quaisquer modalidades dos mesmos, é válido e aplicável sem restrições aos compostos de acordo com a Fórmula (I) e seus sais quando usados no método para inibição de BTK. O ensinamento anterior do presente pedido com relação a compostos de Fórmula (I), incluindo quaisquer modalidades dos mesmos, é válido e aplicável sem restrição aos compostos de acordo com a Fórmula (I) e seus sais quando usados no método para inibição de BTK.
[0115] Pacientes com mutações em BTK têm um bloqueio profundo em desenvolvimento de célula B, resultando na ausência quase que completa de linfócitos B maduros e células do plasma, níveis de Ig severamente reduzidos e uma profunda inibição de resposta humoral a antígenos de resgate antígenos memorizados (revisto em Vihinen e outros, Frontiers in Bioscience 5: d917-928). Camundongos deficientes em BTK também têm um número reduzido de células B periféricas e níveis no soro muito diminuídos de IgM e IgG3. Deleção de BTK em camundongos tem um efeito profundo sobre proliferação de célula B induzida por anti-IgM e inibe respostas imunes a antígenos tipo II independentes do timo (Ellmeier e outros, J. Exp. Med. 192: 1611-1623 (2000)). BTK também desempenha um papel crucial em ativação de mastócito através do receptor de IgE de alta afinidade (Fc épsilon RI). Mastócitos de murino deficientes em BTK têm desgranulação reduzida e produção diminuída de citocinas proinflamatórias seguindo reticulação com Fc épsilon RI (Kawakami e outros, Journal of Leukocyte Biology 65: 286-290).
[0116] Os compostos providos são inibidores de BTK e são então úteis para tratamento de um ou mais distúrbios associados com atividade de BTK. Desta maneira, em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratamento de um distúrbio mediado por BTK compreendendo a etapa de administração a um paciente com necessidade do mesmo de um composto da presente invenção ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0117] Como aqui usado, o termo distúrbio ou condição "mediado por BTK" como aqui usado significa qualquer doença ou outra condição prejudicial onde BTK, ou um mutante da mesma, é conhecido desempenhar um papel. Desta maneira, uma outra modalidade da presente invenção se refere a tratamento ou diminuição da severidade de uma ou mais doença sonde BTK, ou um mutante da mesma, é conhecida desempenhar um papel. Especificamente, a presente invenção se refere a um método de tratamento ou diminuição da severidade de uma doença ou condição selecionada de um distúrbio proliferativo ou um distúrbio autoimune, onde o dito método compreende administrar ao paciente com necessidade do mesmo um composto ou composição de acordo com a presente invenção.
[0118] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratamento ou diminuição da severidade de uma ou mais doenças ou condições associadas com BTK. Em algumas modalidades, a doença ou condição é uma doença autoimune, por exemplo, doença inflamatória do intestino, artrite, lúpus eritematoso sistêmico (SLE ou lúpus), nefrite por lúpus, vasculite, trombocitopenia púrpura idiopática (ITP), artrite reumatoide (RA), artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, tireoidite de Ord, doença de Grave, tireoidite autoimune, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla (MS), esclerose sistêmica, neuroborreliose de Lyme, síndrome Guillain-Barre, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclonus-mioclonus, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplástica, hepatite autoimune, gastrite autoimune, anemia perniciosa, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, trombocitopenia púrpura idiopática, neurite óptica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune do tipo quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behcet, fadiga crônica, disautonomia, glomerulonefrite membranosa, endometriose, cistite intersticial, pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso, neuromiotonia, escleroderma ou vulvodinia. Em certas modalidades, a doença ou condição é lúpus eritematoso sistêmico (SLE ou lúpus) ou nefrite por lúpus. Em certas modalidades, a doença ou condição é RA. Em certas modalidades, a doença ou condição é MS.
[0119] Em algumas modalidades, a doença ou condição é uma doença hiperproliferativa ou doenças imunologicamente mediadas incluindo rejeição de órgãos ou tecidos transplantados e Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS, também conhecida como HIV).
[0120] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratamento ou diminuição da severidade de uma ou mais doença sou condições associadas com BTK, onde a doença ou condição é selecionada de condições ou doenças heteroimunes, que incluem, mas não estão limitadas a, doença enxerto versus hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergias (por exemplo, alergias a pólen de planta, látex, fármacos, alimentos, venenos de inseto, pelo de animal, caspa de animal, ácaros do pó ou calyx da barata), hipersensibilidade tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica e dermatite atópica.
[0121] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratamento ou diminuição da severidade de uma ou mais doenças e condições associadas com BTK, onde a doença ou condição é selecionada de uma doença inflamatória, por exemplo, asma, apendicite, dermatite atópica, asma, alergia, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, rejeição de enxerto crônica, colite, conjuntivite, doença de Crohn, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fascite, fibrosite, gastrite, gastrenterite, Henoch-Schonlein púrpura, hepatite, hidradenite supurativa, nefropatia por imunoglobulina A, doença pulmonar intersticial, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosites, nefrite, oofirite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonia, pneumonia, poliomiosite, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, colite ulcerativa, uveíte, vaginite, vasculite ou vulvite.
[0122] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratamento ou diminuição as severidades de uma ou mais doenças e condições associadas com BTK, onde a doença ou condição é câncer. Em uma modalidade, o câncer é um distúrbio proliferativo de célula B, por exemplo, linfoma de célula B grande difusa, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de célula B, linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenstron, linfoma da zona marginal esplênico, mieloma múltiplo (também conhecido como mieloma de célula plasmática), linfoma não Hodgkin, linfoma de Hodgkin, plasmacitoma, linfoma de célula B de zona marginal extranodal, linfoma de célula B de zona marginal nodal, linfoma de célula do manto, linfoma de célula B grande mediastinal (tímico), linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusão primário, linfoma/leucemia de Burkitt ou granulomatose linfomatoide. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama, câncer de próstata ou câncer de mastócitos (por exemplo, mastocitoma, leucemia de mastócito, sarcoma de mastócito, mastocitose sistêmica). Em uma modalidade, o câncer é câncer ósseo. Em uma outra modalidade, o câncer é de origem primária e metastiza para o osso. Em certas modalidades, o câncer é câncer colorretal ou câncer pancreático.
[0123] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratamento ou diminuição da severidade de uma ou mais doenças ou condições associadas com BTK incluindo doenças do osso e juntas incluindo, sem limitação, artrite reumatoide, espondiloartropatias soronegativas (incluindo espondilite anquilosante, artrite psoriatica e doença de Reiter), doença de Behcet, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica, osteoporose, câncer de osso e metástase do osso.
[0124] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratamento ou diminuição da severidade de uma ou mais doenças e condições associadas com BTK, onde a doença ou condição é selecionada de um distúrbio tromboembólico ou distúrbio cardiovascular, por exemplo, infarto do miocárdio, angina peitoral, reoclusão após angioplastia, restenose após angioplastia, reoclusão após by-pass aortocoronário, restenose após by-pass aortocoronário, acidente vascular cerebral, isquemia transitória, um distúrbio oclusivo arterial periférico, embolismo pulmonar ou trombose venosa profunda. Em certas modalidades, a presente invenção provê um agente antitrombolítico porque BTK está envolvido na ativação de plaquetas.
[0125] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratamento ou diminuição da severidade de uma ou mais doenças e condições associadas com BTK, incluindo eventos inflamatórios infecciosos e não infecciosos e doenças autoimunes e outras inflamatórias. As doenças, distúrbios e síndromes autoimunes e inflamatórios incluem doença pélvica inflamatória, uretrite, queimadura da pele pelo sol, sinusite, pneumonia, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miosites, hepatite, gastrite, enterite, dermatite, gengivite, apendicite, pancreatite, colocistite, agamaglobulinemia, psoríase, alergia, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, colite ulcerativa, doença de Sjogren, rejeição de enxerto de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença poliglandular autoimune (também conhecida como síndrome poliglandular autoimune), alopecia autoimune, anemia perniciosa, glomerulonefrite, dermatomiosite, esclerose múltipla, escleroderma, vasculite, estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimunes, síndrome de Goodpasture, aterosclerose, doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes, choque séptico, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, osteoartrite, trombocitopenia púrpura idiopática crônica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, dermatite atópica, doença degenerativa da junta, vitiligo, hipopituitarismo autoimune, síndrome Guillain-Barre, doença de Behcet, escleroderma, micose fungoide, respostas inflamatórias agudas (tal como síndrome do desconforto respiratório agudo e lesão por isquemia/reperfusão) e doença de Grave. Em certas modalidades, o diabetes é diabetes tipo I.
[0126] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratamento ou diminuição da severidade de uma ou mais doenças e condições associadas com BTK, selecionadas de artrite reumatoide, esclerose múltipla, leucemia linfocítica crônica de célula B, leucemia linfocítica aguda, leucemia de célula pilosa, linfoma não Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiplo, câncer ósseo, metástase óssea, osteoporose, diabetes (por exemplo, diabetes tipo I), síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, lúpus e transplante renal.
[0127] É um outro objeto da presente invenção prover um método para tratamento de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas por atividade de BTK, onde pelo menos um composto de Fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis do mesmo é administrado a um mamífero com necessidade de tal tratamento. Em certas modalidades, a invenção provê um método para tratamento de lúpus, onde pelo menos um composto de Fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sal fisiologicamente aceitável do mesmo é administrado a um mamífero com necessidade de tal tratamento. Em certas modalidades, o composto é administrado em uma quantidade eficaz como acima definido. Em certas modalidades, o tratamento é uma administração oral.
[0128] O método da invenção pode ser realizado ou in vitro ou in vivo. A suscetibilidade de uma célula particular a tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser particularmente determinada através de testes in vitro, seja no curso de pesquisa ou aplicação do tratamento. Tipicamente, cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção em várias concentrações por um período de tempo que é suficiente para permitir que os agentes ativos inibiam atividade de BTK, geralmente entre cerca de uma hora e uma semana. Tratamento in vitro pode ser realizado usando células cultivadas de uma amostra de biópsia ou linhagem de célula.
[0129] O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, uma espécie de primata, particularmente humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cachorros, gatos, etc. Modelos animais são de interesse para investigações experimentais, provendo um modelo para tratamento de doença humana.
[0130] Para identificação de um curso de transdução de sinal e para detecção de interações entre vários cursos de transdução de sinal, vários cientistas desenvolveram modelos ou sistemas de modelo adequados, por exemplo, modelos de cultura de célula e modelos de animais transgênicos. Para a determinação de certos estágios na cascata de transdução de sinal, compostos de interação podem ser utilizados a fim de modular o sinal. Os compostos de acordo com a invenção podem ser também usados como reagentes para teste de cursos de transdução de sinal dependentes de BTK em animais e/ou modelos de cultura de célula ou nas doenças clínicas mencionadas no presente pedido.
[0131] Além disso, o subsequente ensinamento do presente pedido com relação ao uso dos compostos de acordo com a Fórmula (I) e seus derivados para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento é considerado como válido e aplicável sem restrições ao uso do composto para a inibição da atividade de BTK se expediente.
[0132] A invenção se refere também ao uso de compostos de acordo com a Fórmula (I) e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas por atividade de BTK. Ainda, a invenção se refere ao uso de compostos de acordo com a Fórmula (I) e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas por atividade de BTK. Em certas modalidades, a invenção provê o uso de um composto de acordo com a Fórmula I ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de um distúrbio mediado por BTK.
[0133] Compostos de Fórmula (I) e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo podem ser ainda empregados como intermediário para a preparação de ingredientes ativos para medicamento. O medicamento é preferivelmente preparado de uma maneira não química, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com pelo menos um carreador ou excipiente sólido, fluido ou semifluido e opcionalmente em conjunto com uma única ou mais substâncias ativas em uma forma de dosagem apropriada.
[0134] Um outro objeto da presente invenção são compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas por atividade de BTK. Um outro objeto preferido da invenção se refere a compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento de lúpus. O ensinamento anterior do presente pedido se refere a compostos de Fórmula (I), incluindo qualquer modalidade preferida dos mesmos, é válido e aplicável sem restrição aos compostos de acordo com a Fórmula (I) e seus sais para uso no tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento de lúpus.
[0135] Os compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser administrados antes ou seguindo um início de doença uma vez ou várias vezes agindo como terapia. Os compostos e produtos médicos mencionados acima do uso inventivo são particularmente usados para o tratamento terapêutico. Um efeito terapeuticamente relevante alivia até certo ponto um ou mais sintomas de um distúrbio ou retorna para normalmente, ou parcialmente ou completamente, um ou mais parâmetros fisiológicos ou bioquímicos associados com ou causativos de uma doença ou condição patológica. Monitoramento é considerado um tipo de tratamento contanto que os compostos sejam administrados em intervalos distintos, por exemplo, a fim de reforçar a resposta e erradicar os patógenos e/ou sintomas da doença completamente. Ou o composto idêntico ou compostos diferentes podem ser aplicados. Os métodos da invenção também podem ser usados para reduzir a probabilidade de desenvolvimento de um distúrbio ou até mesmo prevenir o início de distúrbios associados com atividade de BTK de antemão ou para tratar os sintomas que estão surgindo ou contínuos.
[0136] No significado da invenção, tratamento profilático é aconselhável se o indivíduo possuir quaisquer precondições para as condições fisiológicas ou patológicas mencionadas acima, tal como disposição familiar, um defeito genético ou uma doença anteriormente incorrida.
[0137] A invenção se refere ainda a um medicamento compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou derivados, sais, solvatos e estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente úteis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões. Em certas modalidades, a invenção se refere a um medicamento compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
[0138] Um "medicamento" no significado da presente invenção é qualquer agente no campo de medicina que compreende um ou mais compostos de Fórmula (I) ou suas preparações (por exemplo, uma composição farmacêutica ou formulação farmacêutica) e pode ser usado em profilaxia, terapia, acompanhamento ou cuidado posterior de pacientes que sofrem de doenças que estão associadas com atividade de BTK, de tal maneira que uma modificação patológica de sua condição geral ou da condição de regiões particulares do organismo poderia estabelecer pelo menos temporariamente.
[0139] Em várias modalidades, o ingrediente ativo pode ser administrado sozinho ou em combinação com outros tratamentos. Um efeito sinérgico pode ser obtido usando mais de um composto na composição farmacêutica, isto é, o composto de Fórmula (I) é combinado com pelo menos um outro agente como ingrediente ativo, que é um outro composto de Fórmula (I) ou um composto de base estrutural diferente. Os ingredientes ativos podem ser usados ou simultaneamente ou sequencialmente.
[0140] São aqui incluídos métodos de tratamento onde pelo menos uma entidade química provida aqui é administrada em combinação com um agente anti-inflamatório. Agentes anti-inflamatórios incluem, mas não estão limitados a, NSAIDs, inibidores de enzima de ciclooxigenase não específicos e específicos de COX-2, compostos ouro, corticosteroides, metotrexato, antagonistas de fator de necrose de tumor (TNF), imunossupressores e metotrexato.
[0141] Exemplos de NSAIDs incluem, mas não estão limitados a, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno e naproxeno sódico, diclofenaco, combinações de diclofenaco sódio e misoprostol, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolaco, fenoprofeno cálcico, cetoprofeno, nabumetona sódica, sulfassalazina, tolmetina sódica e hidroxicloroquina. Exemplos de NSAIDs incluem também inibidores específicos de COX-2 tais como celecoxibe, valdecoxibe, lumiracoxibe e/ou etoricoxibe.
[0142] Em algumas modalidades, o agente anti-inflamatório é um salicilato. Salicilatos incluem, mas não estão limitados a, ácido acetilsalicílico ou aspirina, salicilato de sódio e colina e salicilatos de magnésio.
[0143] O agente anti-inflamatório pode ser também um corticosteroide. Por exemplo, o corticosteroide pode ser cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato de sódio de prednisolona ou prednisona.
[0144] Em modalidades adicionais o agente anti-inflamatório é um composto ouro tal como tiomalato de sódio ouro ou auranofina.
[0145] A invenção inclui também modalidades onde o agente anti- inflamatório é um inibidor metabólico tal como um inibidor de diidrofolato redutase, tal como metotrexato, ou um inibidor de diidroorotato desidrogenase, tal como leflunomida.
[0146] Outras modalidades da invenção se referem a combinações onde pelo menos um composto anti-inflamatório é um anticorpo monoclonal (tal como eculizumabe ou pexelizumabe), um antagonista de TNF, tal como etanercepte, ou infliximabe, que é um anticorpo monoclonal anti-TNF alfa.
[0147] Ainda outras modalidades da invenção se referem à combinação onde pelo menos um agente ativo é um composto imunossupressor tal como um composto imunossupressor escolhido de metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina e mofetil micofenolato.
[0148] Células B e precursores de célula B expressando BTK estão implicados na patologia de males de célula B, incluindo, mas não limitado a, linfoma de célula B, linfoma (incluindo linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin), linfoma de célula pilosa, mieloma múltiplo, leucemia mielógena crônica e aguda e leucemia linfocítica crônica e aguda.
[0149] BTK foi mostrada ser um inibidor com complexo de sinalização de indução de morte (DISC) Fas/APO-1 (CD-95) em células linfoides de linhagem B. O destino de células de leucemia/linfoma pode residir no equilíbrio entre os efeitos proapoptóticos opostos de caspases ativadas por DISC e um mecanismo regulador antiapoptótico a montante envolvendo BTK e/ou seus substratos (Vassilev e outros, J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656).
[0150] Foi também constatado que inibidores de BTK são úteis como agentes quimiossensibilizantes, e, então, são úteis em combinação com outros fármacos quimioterapêuticos, em particular fármacos que induzem apoptose. Exemplos de outros fármacos quimioterapêuticos que podem ser usados em combinação com inibidores de BTK incluem inibidores de topoisomerase I (camptotecina ou topotecano), inibidores de topoisomerase II (por exemplo, daunomicina e etoposídeo), agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, melfalano e BCNU), agentes direcionados à tubulina (por exemplo, taxol e vimblastina) e agentes biológicos (por exemplo, anticorpos tal como anticorpo anti-CD20, IDEC 8, imunotoxina e citocinas).
[0151] Os compostos de Fórmula I revelados podem ser administrados com combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo agentes anticâncer. Como aqui usado, o termo "agente anticâncer" se refere a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer para os propósitos de tratamento do câncer.
[0152] O tratamento anticâncer definido acima pode ser aplicado como uma monoterapia ou pode envolver, em adição aos compostos de Fórmula (I) aqui revelados, cirurgia ou radioterapia ou terapia medicinal convencional. Tal terapia medicinal, por exemplo, uma quimioterapia ou uma terapia alvo, pode incluir um ou mais, mas preferivelmente um, dos agentes antitumor que seguem: Agentes de Alquilação: tais como altretamina, bendamustina, bussulfano, carmustina, clorambucil, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improssulfam, tosilato, lomustina, melfalano, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treossulfano, mecloretamina, carboquona; apaziquona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobromano, trofosfamida, uramustina, T-3024, VAL-0834; Compostos de Platina: tais como carboplatina, cisplatina, eptaplatina, hidrato de miriplatina, oxaliplatina, lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina; lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina; Agentes de alteração do DNA: tais como amrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina; amsacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina1,3; Inibidores de Topoisomerase: tais como etoposida, irinotecano, razoxano, sobuzoxano, teniposida, topotecano; amonafida, belotecano, acetato de eliptínio, voreloxina; Modificadores de microtúbulo: tais como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina; fosbretabulina, tesetaxel; Antimetabolitos: tais como asparaginase3, azacitidina, levofolinato de cálcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluoruracila, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexede, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur; doxifluridina, elacitarabina, raltitrexede, sapacitabina, tegafur2,3, trimetrexato; Antibióticos Anticâncer: tais como bleomicina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrrubicina, idarrubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorrubicina, daunurrobicina, plicamicina; aclarrubicina, peplomicina, pirarrubicina; Hormônios/Antagonistas: tais como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona, fluoximesterona, flutamida, fulvestrante, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotida, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropin alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilstilbestrol; acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida1,3; Inibidores de Aromatase: tais como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano; Inibidores de quinase de molécula pequena: tais como crizotinibe, dasatinibe, erlotinibe, imatinibe, lapatinibe, nilotinibe, pazopanibe, regorafenibe, ruxolitinibe, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, vemurafenibe, bosutinibe, gefitinibe, axitinibe; afatinibe, alisertibe, dabrafenibe, dacomitinibe, dinaciclibe, dovitinibe, enzastaurina, nintedanibe, lenvatinibe, linifanibe, linsitinibe, masitinibe, midostaurina, motesanibe, neratinibe, orantinibe, perifosina, ponatinibe, radotinibe, rigosertibe, tipifarnibe, tivantinibe, tivozanibe, trametinibe, pimasertibe, alaninato de brivanibe, cediranibe, apatinibe4, S-malato1,3 de cabozantinibe, ibrutinibe1,3, icotinibe4, buparlisibe2, cipatinibe4, cobimetinibe1,3, idelalisibe1,3, fedratinibe1, XL-6474; Fotossensibilizadores: tais como metoxsaleno3; porfímero sódico, talaporfina, temoporfina; Anticorpos: tais como alemtuzumabe, besilesomabe, brentuximabe vedotina, cetuximabe, denosumabe, ipilimumabe, ofatumumabe, panitumumabe, rituximabe, tositumomabe, trastuzumabe, bevacizumabe, pertuzumabe2,3; catumaxomabe, elotuzumabe, epratuzumabe, farletuzumabe, mogamulizumabe, necitumumabe, nimotuzumabe, obinutuzumabe, ocaratuzumabe, oregovomabe, ramucirumabe, rilotumumabe, siltuximabe, tocilizumabe, zalutumumabe, zanolimumabe, matuzumabe, dalotuzumabe1,2,3, onartuzumabe1,3, racotumomabe1, tabalumabe1,3, EMD-5257974, nivolumabe1,3; Citocinas: tais como aldesleucina, interferon alfa2, interferon alfa2a3, interferon alfa2b2,3; celmoleucina, tasonermina, teceleucina, oprelvecina1,3, interferon beta-1a4 recombinante; Conjugados de Fármaco: tais como diftitox denileucina, ibritumomabe tiuxetano, iobenguano I123, prednimustina, trastuzumabe emtansina, estramustina, gemtuzumabe, ozogamicina, aflibercepte; cintredecina besudotox, edotreotida, inotuzumabe ozogamicina, naptumomabe estafenatox, oportuzumabe monatox, tecnécio (99mTc) arcitumomabe1,3, vintafolida1,3; Vacinas: tais como sipuleucel3; vitespen3, emepepimute-S3, oncoVAX4, rindopepimute3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034; e Miscelâneos: alitretinoína, bexaroteno, bortezomibe, everolimus, ácido ibandrônico, imiquimode, lenalidomida, lentinan, metirosina, mifamurtida, ácido pamidrônico, pegaspargase, pentostatina, sipuleucel3, sizofirano, tamibaroteno, temsirolimus, talidomida, tretinoína, vismodegibe, ácido zoledrônico, vorinostate; celecoxibe, cilengitida, entinostate, etanidazol, ganetespibe, idronoxil, iniparibe, ixazomibe, lonidamina, nimorazol, panobinostate, peretinoína, plitidepsina, pomalidomida, procodazol, ridaforolimus, tasquinimode, telotristate, timalfasina, tirapazamina, tosedostate, trabederseno, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanil4, reolisina4, cloridrato de retaspimicina1,3, trebananibe2,3, virulizina4, carfilzomibe1,3, endostatina4, immucotel4, belinostate3, MGN-17034. (1 Prop. INN (Nomes Não proprietários Internacionais Propostos); 2 Rec. INN Nomes Não proprietários Internacionais Recomendados); 3 USAN (Nome Adotado nos Estados Unidos); 4 no INN).
[0153] Em um outro aspecto, a invenção provê um estojo consistindo em pacotes separados de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou sais, derivados, solvatos e estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões e, opcionalmente, uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo adicional. O estojo compreende recipientes adequados tais como caixas, garrafas, bolsas ou ampolas individuais. O estojo pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou sais, derivados, solvatos e estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, e uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo adicional em forma dissolvida ou liofilizada.
[0154] Como aqui usado, os termos "tratamento", "tratar" e "tratando" se referem à reversão, alívio, retardo do início de ou inibição do progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas dos mesmos, como aqui descrito. Em algumas modalidades, tratamento é administrado após um ou mais sintomas terem se desenvolvido. Em outras modalidades, tratamento é administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, tratamento é administrado a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de uma história de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outros de susceptibilidade). Tratamento é também continuado após os sintomas terem melhorado, por exemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência.
[0155] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, são administrados usando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratamento ou diminuição da severidade de um distúrbio provido acima. A quantidade exata requerida variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade e condição geral do indivíduo, da severidade da infecção, do agente particular, seu modo de administração e similar. Os compostos da invenção são preferivelmente formulados em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma de dosagem unitária" como aqui usado se refere a uma unidade fisicamente separada de agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será compreendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico acompanhante dentro do escopo e julgamento médico importante. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado e fatores similares bem conhecidos na técnica médica.
[0156] As composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como através de pós, unguentos ou gotas), bucalmente ou como um spray oral ou nasal, ou similar, dependendo da severidade da infecção sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção são administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg e preferivelmente de a partir de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[0157] Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, mas não estão limitadas a, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas contêm opcionalmente diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes tais como álcool de etila, álcool de isopropila, carbonato de etila, acetato de etila, álcool de benzila, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e sésamo), glicerol, álcool de tetraidrofurfurila, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, saborizantes e de perfume.
[0158] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis, são formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados. As preparações injetáveis estéreis são também uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Ainda, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo pode ser empregado incluindo mono- e diglicerídeos sintéticos. Ainda, ácidos graxos tal como ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.
[0159] Formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, através de filtragem em um filtro de retenção bacteriana ou através da incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[0160] A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejável deixar mais lenta a absorção do composto a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto é realizado através do uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com solubilidade aquosa pobre. A taxa de absorção do composto então dependente de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, absorção retardada de uma forma de composto parenteralmente administração é realizada dissolvendo ou suspendendo o composto em um veículo oleoso. Formas de depósito injetáveis são feitas formando matrizes de microencapsulação do composto em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo- poliglicolídeo. Dependendo da razão de composto para polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações de depósito injetáveis são também preparadas aprisionando o composto em lipossomos ou microemulsões que são compatíveis com tecidos do corpo.
[0161] Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando os compostos da presente invenção com excipientes ou carreadores não irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, mas líquidos na temperatura corporal e desta maneira derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[0162] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginato, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes de desintegração tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes de retardo de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternários, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool de cetila e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila bentonita e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem compreende também opcionalmente agentes de tamponamento.
[0163] Composições sólidas de um tipo similar são também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina cheias macias e duras usando excipientes tal como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de peso molecular alto e similar. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e coberturas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas contêm opcionalmente agentes opacificante e podem também ser de uma composição que elas liberam o ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferivelmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente de uma maneira retardada. Exemplos de composições de incrustamento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar são também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina cheias macias e duras usando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similar.
[0164] Os compostos ativos podem estar também em forma microencapsulada com um ou mais excipientes como acima mencionado. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e coberturas tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberacao e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também compreendem, como é prática normal, substâncias adicionais outras que não diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de formação de comprimido e outros auxiliares de formação de comprimido tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também compreendem opcionalmente agentes de tamponamento. Elas contêm opcionalmente agentes de opacificação e podem ser também de uma composição que elas liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferivelmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente de uma maneira retardada. Exemplos de composições de incrustação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[0165] Formas de dosagem para administração tópica ou transdermal de um composto da presente invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários conforme necessário. Formulação oftálmica, gotas para o ouvido e gotas para o olho são também compreendidas como estando dentro do escopo da presente invenção. Ainda, a presente invenção compreende o uso de emplastros transdermais, que têm a vantagem adicional de provisão de administração controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou despejando o composto no meio apropriado. Potencializadores de absorção podem ser também usados no fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou provendo uma membrana de controle de taxa ou através da dispersão do composto em uma matriz ou gel de polímero.
[0166] De acordo com uma modalidade, a invenção se refere a um método de inibição de atividade de BTK em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contato da dita amostra biológica com um composto da presente invenção ou uma composição compreendendo o dito composto.
[0167] De acordo com uma outra modalidade, a invenção se refere a um método de inibição de atividade de BTK, ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica de uma maneira positiva, compreendendo a etapa de contato da dita amostra biológica com um composto da presente invenção, ou uma composição compreendendo o dito composto.
[0168] Os compostos da invenção são úteis in vitro como ferramentas únicas para compreensão do papel biológico de BTK, incluindo a avaliação dos muitos fatores pensados influenciar, e serem influenciados pela, produção de BTK e a interação de BTK. Os presentes compostos são também úteis no desenvolvimento de outros compostos que interagem com BTK uma vez que os presentes compostos proveem informação de relação de estrutura-atividade (SAR) importantes que facilita este desenvolvimento. Compostos da presente invenção que se ligam a BTK podem ser usados como reagentes para detecção de BTK em células vivas, células fixas, em fluidos biológicos, em homogenatos de tecido, em materiais biológicos naturais, purificados, etc. Por exemplo, através da marcação de tais compostos, células expressando BTK podem ser identificadas. Ainda, com base em sua habilidade em se ligar a BTK, os compostos da presente invenção podem ser usados em tingimento in situ, FACS (classificação de célula ativada por fluorescência), eletroforese em gel de dodecil sulfato de sódio gel de poliacrilamida (SDS-PAGE), ELISA (ensaio imunoabsorvente ligado à enzima), etc, purificação de enzima ou em células de purificação expressando BTK dentro de células permeabilizadas. Os compostos da invenção também podem ser utilizados como reagentes de pesquisa comerciais para vários usos de pesquisa e diagnósticos médicos. Tais usos podem incluir, mas não estão limitados a: uso de um padrão de calibragem para quantificação das atividades de inibidores de BTK candidatos em uma variedade de ensaios funcionais; uso de reagentes de bloqueio em avaliação aleatória de composto, isto é, na busca por novas famílias de ligantes de BTK, os compostos podem ser usados para bloquear recuperação dos compostos BTK aqui reivindicados; uso na co-cristalização com enzima BTK, isto é, os compostos da presente invenção permitirão formação de cristais do composto ligado a BTK, permitindo a determinação de estrutura de enzima/composto através de cristalografia de raio-X; outras aplicações de pesquisa e diagnóstico, onde BTK é preferivelmente ativada ou tal ativação é convenientemente calibrada contra uma quantidade conhecida de um inibidor de BTK, etc; uso em ensaios como sondas para determinação da expressão de BTK em células; e desenvolvimento de ensaios para detecção de compostos que se ligam ao mesmo sítio que os ligantes de ligação a BTK.
[0169] Os compostos da invenção podem ser aplicados ou sozinhos e/ou em combinação com medições físicas para diagnóstico de eficácia de tratamento. As composições farmacêuticas contendo os ditos compostos e o uso dos ditos compostos para tratar condições mediadas por BTK são uma abordagem nova, promissora, para um amplo espectro de terapias causando uma melhora direta e imediata no estado de saúde, seja em humano ou animal. A biodisponibilidade oral e entidades químicas ativas novas da invenção melhoram a conveniência para pacientes e obediência dos médicos.
[0170] Os compostos de Fórmula (I), seus sais, isômeros, tautômeros, formas enantioméricas, diastereômeros, racematos, derivados, profármacos e/ou metabolitos são caracterizados por especificidade e estabilidade altas, custos de fabricação baixos e manuseamento conveniente. Essas características formam a base para uma ação reproduzível, onde a falta de reatividade cruzada é incluída, e para uma interação confiável e segura com a estrutura alvo.
[0171] O termo "amostra biológica", como aqui usado, inclui, sem limitação, culturas de células ou seus extratos; material que sofreu biópsia obtido de um mamífero ou extratos dos mesmos; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.
[0172] Modulação de atividade de BTK, ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos de um versado na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, mas não estão limitados a, transfusão de sangue, transplante de órgão, armazenamento de espécime biológico e ensaios biológicos.
EXEMPLIFICAÇÃO
[0173] Como mostrado nos Exemplos abaixo, em certas modalidades exemplares, os compostos foram preparados de acordo com os procedimentos gerais que seguem. Será compreendido que, embora os métodos gerais mostrem a síntese de certos compostos da presente invenção, os métodos gerais que seguem, e outros métodos conhecidos de um versado comum na técnica, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um desses compostos, como descrito aqui.
[0174] Os símbolos e convenções usados nas descrições de processo, esquemas e exemplos que seguem estão de acordo com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, no Journal of the American Chemical Society ou no Journal of Biological Chemistry.
[0175] Os números dos compostos utilizados nos Exemplos abaixo correspondem a números de composto mostrados supra.
Condições Gerais e Métodos Analíticos
[0176] Todos os solventes usados eram comercialmente disponíveis e foram uados sem purificação adicional. As reações foram tipicamente realizadas usando solvente anidro sob uma atmosfera inerte de nitrogênio a menos que de outro modo mencionado.
[0177] Experimentos de RMN foram registrados em um Spectrômetro de RMN Bruker Mercury Plus 400 equipado com uma sonda Bruker 400 BBFO ou um Bruker Avance III 400 MHz. Solventes deuterados tipicamente continham 0,03% a 0,05% v/v de tetrametilsilano, que foi usado como o sinal de referência (ajuste em δ 0,0 para ambos 1H e 13C). Mudanças químicas (δ) são relatadas em ppm. Constantes de acoplamento são em unidades de Hertz (Hz). Padrões de separação descrevem multiplicidades aparentes e são chamados s (singleto), d (dupletos), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto) ou br (amplo).
[0178] Para os Exemplos 1-4 e Exemplos 33-96, análises de LC-MS foram realizadas em uma máquina SHIMADZU LC-MS consistindo em um sistema UFLC 20-AD e detector LC-MS 2020 MS. A coluna usada era uma Shim-pack XR-ODS, 2,2 μm, 3,0x50 mm. Um gradiente linear foi aplicado a 95% A (A: TFA 0,05% em água) e terminando em 100% B (B: TFA 0,05% em ACN) durante 2,2 min com um tempo de realização total de 3,6 min. A temperatura da coluna era de 40°C com a taxa de fluxo de 1,0 mL/min. O Detector de Disposição de Diodo foi varrido de 200-400 nm. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íon de eletropulverização (ES) operada em um modo positivo ou negativo. O espectrômetro de massa foi varrido entre m/z 90-900 com um tempo de varredura de 0,6 s.
[0179] Para o Exemplo 5, análises LC-MS foram realizadas usando um XBridge C8 (50 x 4,6 mm, 3,5 μm) em modo positivo. Um gradiente foi aplicado, usando tampão A (TFA 0,1% em H2O) e tampão B (TFA 0,1% em acetonitrila) em uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min. HPLC foi realizada usando as mesmas condições.
[0180] Para todos os outros exemplos, espectros de LC-MS foram obtidos em espectrômetros de massa Agilent 1200 Series da Agilent Technologies, usando ou Ionização Química Atmosférica (APCI) ou Ionização por Eletropulverização (ESI). Coluna: XBridge C8, 3,5 μm, 4,6 x 50 mm; Solvente A: água + TFA 0,1%; Solvente B: CAN; Fluxo: 2 mL/min; Gradiente: 0 min: B 5%, 8 min: B 100%, 8,1 min: B 100%, 8,5 min: B 5%, 10 min B 5%. Dados de HPLC foram obtidos usando Agilent 1100 series HPLC da Agilent technologies usando coluna XBridge (C8, 3,5 μm, 4,6 x 50 mm). Fase Móvel A: água + TFA 0,1%; Fase Móvel B: ACN; Fluxo: 2 mL/min; Gradiente: 0 min: Fase Móvel B 5%, 8 min: Fase Móvel B 100%, 8,1 min: Fase Móvel B 100%, 8,5 min: Fase Móvel B 5%, Fase Móvel B 5% 10 min.
[0181] As reações de micro-ondas foram conduzidas usando Biotage Initiator Microwave Synthesizer usando protocolos padrão que são conhecidos na técnica. Esquema 1: Exemplo 1. 8-Ciclopropil-6-flúor-4-[2-(hidroximetil)-3-(2-[4- [(morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H-imidazo [4,5-b]piridin-7-il)fenil]- 2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (1) 4-Cloro-2,6-difluorbenzoato de metila
[0182] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL com barra de agitação magnética, dissolveu-se ácido 4-cloro-2,6-difluorbenzoico (5,0 g, 25,97 mmols, 1,0 equiv.) em cloreto de tionila (15,45 g; 129,84 mmols; 5,00 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante por uma hora a 60°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o intermediário ácido clorídrico, que foi então dissolvido em DCM (10 mL). A solução de cloreto de ácido preparada foi, então, adicionada em gotas a metanol (100 mL) a 0°C. A solução resultante foi agitada durante mais 30 min em temperatura ambiente. Depois que a reação foi terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-cloro-2,6-difluorbenzoato de metila (5 g, 92%) como um óleo amarelo. 2-(2-[[(terc-Butóxi)carbonil]amino]etóxi)-4-cloro-6-fluorbenzoato de metila
[0183] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL com barra de agitação magnética, dissolveu-se N-(2-hidroxietil)carbamato de terc- butila (4,68 g, 29,04 mmols, 1,20 equiv.) em tetraidrofurano (50 mL), ao qual foi adicionado hidreto de sódio (1,26 g, 31,46 mmols, 60%, 1,30 equiv.) em porções a -40°C. A suspensão resultante foi agitada durante 10 min e foi adicionada por 4-cloro-2,6-difluorbenzoato de metila (5,0 g, 24,2 mmols, 1,0 equiv.) a -40°C. A mistura de reação foi agitada durante 30 min a -40°C, depois lentamente aquecida até -20°C ao longo de um período de uma hora enquanto agitando. Quando a reação foi terminada, ela foi resfriada bruscamente pela adição de 100 mL de solução saturada de NH4Cl e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 1% a 10%) para obter 2-(2-[[terc- butóxi)carbonil]amino] etóxi)-4-cloro-6-fluorbenzoato de metila (5 g, 56%) como um óleo amarelo. MS: m/z = 248,0 [M + H - 100]+. Ácido 2-(2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]etóxi)-4-cloro-6-fluorben zoico
[0184] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL com barra de agitação magnética, dissolveu-se 2-(2-[[terc- butóxi)carbonil]amino]etóxi)-4-cloro-6-fluorbenzoato de metila (5,00 g; 14,38 mmols; 1,00 equiv..) em uma mistura de metanol (50 mL) e água (30 mL) em temperatura ambiente. Depois adicionou lentamente hidróxido de sódio (2,88 g, 72,00 mmols, 5,01 equiv.). A solução resultante foi agitada durante uma hora a 60°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O valor do pH da solução restante foi ajustado para 4 usando solução de ácido cítrico (10% p/p) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-(2- [[(terc-butóxi)carbonil]amino]etóxi)-4-cloro-6-fluorbenzoico (4,3 g, bruto) como um óleo amarelo. Método 1A: 8-Bromo-4-cloro-7-metilquinolino-3-carboxamida
[0185] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL com barra de agitação magnética, ácido 2-(2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]etóxi)-4- cloro-6-fluorbenzoico (2 g, 5,99 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvido em uma solução de HCl em metanol (4 N, 30 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter ácido 2-(2-aminoetóxi)-4- cloro-6-fluorbenzoico (1,6 g, bruto) sob a forma de um sólido branco. 8-Cloro-6-flúor-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona
[0186] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL com barra de agitação magnética, HATU (7,81 g, 20,55 mmols, 1,50 equiv.) e NMM (3,88 g, 38,35 mmols, 2,80 equiv.) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-aminoetóxi)-4-cloro-6-fluorbenzoico (3,20 g, 13,70 mmols, 1,00 equiv.) em N,N-dimetilformamida (50 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 1% a 10%) para fornecer 8-cloro-6-flúor-2,3,4,5-tetraidro- 1,4-benzoxazepin-5-ona (2,3 g, 46% para três etapas) como um sólido esbranquiçado. MS: m/z = 216,0 [M + H]+. 8-Ciclopropil-6-flúor-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona
[0187] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 8-cloro-6-flúor-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (3,4 g; 15,77 mmols; 1,00 equiv.), ácido ciclopropilborônico (4,06 g; 47,31 mmols; 3,00 equiv.), PCy3.HBF4 (2,32 g; 6,31 mmols; 0,40 equiv.), Pd(OAc)2 (708 mg; 3,15 mmols; 0,20 equiv.) e K3PO4 (10,04 g; 47,31 mmols; 3,00 equiv.) foram misturados em uma mistura de tolueno e água (10:1, 55 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 12 h a 90°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 5% a 50%) para fornecer 8-ciclopropil-6-flúor-2,3,4,5- tetraidro-1,4- benzoxazepin-5-ona (3,2 g, 87%) como um sólido amarelo. MS: m/z = 222,0 [M + H]+. Método 1B: 2-Bromo-6-(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)benzaldeído
[0188] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram misturados 8- ciclopropil-6-flúor-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (3,1 g, 14,01 mmols, 1,00 equiv.), 2,6-dibromobenzaldeído (11,11 g, 42,10 mmols, 3,00 equiv.), CuI (533,2 mg, 2,80 mmols, 0,20 equiv.), carbonato de potássio (3,85 g, 27,86 mmols, 1,99 equiv.) em N,N-dimetilformamida (30 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 12 h a 110°C. Após arrefecimento em temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 100 mL de H2O e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 5% a 60%) para fornecer 2-bromo-6-(8-ciclopropil-6-flúor- 5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)benzaldeído (2 g, 35%) como um sólido amarelo. MS: m/z = 404,0 [M + H] +. Método 1C: 4-[3-Bromo-2-(hidroximetil)fenil]-8-ciclopropil-6-flúor- 2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona
[0189] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL com barra de agitação magnética, à solução de 2-bromo-6-(8-ciclopropil-6-flúor-5- oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)benzaldeído (2 g, 4,95 mmols, 1,00 equiv.) em tetraidrofurano (30 mL) adicionou-se trietilboroidreto de lítio (1,58 g, 14,91 mmols, 3,01 equiv.) em porções em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 40 min em temperatura ambiente. Quando a reação estava concluída, ela foi resfriada bruscamente por 20 mL de H2O e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 5% a 60%) para fornecer 4- [3-bromo-2-(hidroximetil)fenil]-8-ciclopropil-6-flúor-2,3,4,5-tetraidro-1,4- benzoxazepin-5-ona (1,7 g, 85%) como um sólido amarelo. MS: m/z = 406,0 [M + H] +. Método 1D: acetato de [2-bromo-6-(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo- 2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)fenil]metila
[0190] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL com barra de agitação magnética, 4-[3-bromo-2-(hidroximetil)fenil]-8-ciclopropil-6- flúor-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (1,7 g, 4,01 mmols, 1,00 equiv.) e TEA (1,27 g, 12,54 mmols, 3,00 equiv.) foram dissolvidos em diclorometano (20 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi resfriada bruscamente para 0°C e adicionou-se em gotas cloreto de acetila (986 mg, 12,56 mmols, 3,00 equiv.). A solução resultante foi então agitada durante 3 h em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi diluída com 20 mL de H2O e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para prover acetato de [2-bromo-6- (8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4- il)fenil]metila (1,67 g, 93%) como um sólido amarelo. MS: m/z = 447,9 [M + H]+. Método 1E: acetato de [2-(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]metila
[0191] Em um tubo vedado de 30 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de argônio, acetato de [2-bromo-6-(8-ciclopropil-6- flúor-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)fenil]metila (1,67 g; 3,57 mmols; 1,00 equiv.), KOAc (733 mg; 7,47 mmols; 2,00 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (1,14 g, 4,49 mmols, 1,21 equiv.), Pd(dppf)Cl2, CH2Cl2 (305,6 mg; 0,37 mmol; 0,10 equiv.) foram misturados em DMSO (10 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 5 h a 100°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi diluída com 30 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 1% a 6%) para fornecer acetato de [2-(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo- 2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]metila (2 g, bruto) como um sólido amarelo. Método 1F: acetato de [2-(2-amino-3-nitropiridin-4-il)-6-(8- ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4- il)fenil]metila
[0192] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, acetato de [2-(8- ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metila (2 g; 2,58 mmols; 1,00 equiv.), 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (773,3 mg; 4,46 mmols; 1,72 equiv.), Pd(PPh3)2Cl2 (283,6 mg; 0,40 mmol; 0,16 equiv.) e carbonato de sódio (856,5 mg; 8,08 mmols; 3,13 equiv.) foram misturados em uma mistura de etileno glicol dimetil éter e água (5:1, 25 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante uma hora a 80°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi diluída com 30 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 1% a 6%) para prover acetato de [2-(2-amino-3-nitropiridin-4-il)-6-(8-ciclopropil-6-flúor- 5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)fenil]metila (900 mg, 47,6% em duas etapas). MS: m/z = 529,4 [M + Na]+. Método 1G: acetato de [2-(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(2,3-diaminopiridin-4- il)fenil]metila
[0193] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, acetato de [2- (2-amino-3-nitropiridin-4-il)-6-(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)fenil]metila (500 mg, 0,98 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvido em metanol (50 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, paládio sobre carbono (10%, 100 mg, 0,0089 mmol, 0,1 equiv.) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio. O frasco de reação foi aspirado e lavado com hidrogênio e a mistura foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 3 horas sob atmosfera de hidrogênio utilizando um balão de hidrogênio. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer acetato de [2-(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)- 6-(2,3-diaminopiridin-4-il)fenil]metila (470 mg, 100%) como um sólido amarelo. MS: m/z = 477,1 [M + H]+. 4-[(Morfolin-4-il)carbonil]benzaldeído
[0194] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, ácido 4- formilbenzoico (1,50 g, 9,99 mmols, 1,00 equiv.), 3H-[1,2,3]triazol[4,5- b]piridin-3-ol (1,49 g, 10,99 mmols, 1,10 equiv.) e HATU (4,56 g, 11,99 mmols, 1,20 equiv.) foram misturados em diclorometano (140 mL), aos quais foram adicionados DIEA (3,87 g, 29,9 mmols, 3,00 equiv.) e morfolina (1,09 g, 12,5 mmols, 1,25 equiv..) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 5% a 3%) para fornecer 4-[(morfolin-4-il)carbonil]benzaldeído (1,5 g, 68%) como óleo incolor. MS: m/z = 477,1 [M + H]+. Método 1H: acetato de [2-(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(2-[4-[(morfolin-4- il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]metila:
[0195] Em um frasco de 8 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, acetato de [2-(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo- 2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(2,3-diaminopiridin-4- il)fenil]metila (200 mg, 0,42 mmol, 1,00 equiv..) foi dissolvido em 5 mL de N,N-dimetilformamida, ao qual foram adicionados 4-[(morfolin-4- il)carbonil]benzaldeído (110,4 mg, 0,50 mmol, 1,20 equiv.) e pTSA (93,9 mg, 0,55 mmol, 1,30 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 4 h a 80°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa com as seguintes condições: coluna, sílica gel C-18; fase móvel, MeOH em água, gradiente de 10% a 50% em 10 min; detector, UV 254 nm. Acetato de [2-(8-ciclopropil-6- flúor-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(2-[4-[(morfolin-4- il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil] metila (120 mg, 40%) sob a forma de um sólido amarelo. Método 11 8-Ciclopropil-6-flúor-4-[2-(hidroximetil)-3-(2-[4-[(morfolin-4- il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (1)
[0196] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, acetato de [2-(8- ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(2- [4-[(morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]metila (100 mg; 0,15 mmol; 1,00 equiv.) foi dissolvido em uma mistura de metanol e água (3:1, 4 mL), à qual adicionou LiOH (17,7 mg; 0,74 mmol; 4,99 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada durante uma hora em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O valor de pH da solução restante foi ajustado para 7 utilizando solução de HCl (1 M) e a solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa utilizando as seguintes condições: coluna, Coluna OBD C18SunFire Prep, 19*150mm 5um 10nm; fase móvel, acetonitrila em água (com NH4HCO3 10 mM), gradiente de 43% a 50% em 9 min; detector, UV 254 nm. 8- ciclopropil-6-flúor-4-[2-(hidroximetil)-3-(2-[4-[(morfolin-4- il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]-2,3,4,5-tetraidro-1,4- benzoxazepin-5-ona (10 mg, 11%) foi obtida como sólido branco. HPLC: 99,3% de pureza. MS: m/z = 634,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,50 (s, 1H), 8,26 (s amplo, 2H), 7,77-7,54 (m, 5H), 7,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,85-6,75 (m, 2H), 4,66-4,49 (m, 3H), 4,41-4,40 (m, 1H), 4,08-4,03 (m, 2H), 3,81-3,58 (m, 6H), 3,50-3,48 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 1H), 1,16-1,05 (m, 2H), 0,88-0,82 (m, 2H). Exemplo 2. 8-Ciclopropil-6-flúor-4-[2-(hidroximetil)-3-[2-(piridin-3- il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]-2,3,4,5-tetraidro-1,4- benzoxazepin-5-ona (2)
[0197] 8-ciclopropil-6-flúor-4-[2-(hidroximetil)-3-[2-(piridin-3-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona 4,9 mg (8%) foi preparada a partir de acetato de [2-(8-ciclopropil-6-flúor- 5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(2,3-diaminopiridin-4- il)fenil]metila, piridino-3-carbaldeído, LiOH usando os Métodos 1H e 1I do Exemplo 1. HPLC: 98,5% de pureza. MS: m/z = 522,1 [M+H]+. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,32 (s, 1H), 8,69-8,68 (m, 1H), 8,49-8,43 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,84-6,77 (m, 2H), 4,51-4,45 (m, 3H), 4,40-4,38 (m,1H), 4,26-4,23 (m, 1H), 3,97-3,93 (m, 2H), 2,01-1,99 (m, 1H), 1,04-1,02 (m, 2H), 0,80-0,77 (m, 2H). Esquema 2 Exemplo 3. 8-Ciclopropil-6-flúor-4-[2-(hidroximetil)-3-[2-[4-(1-metil- 1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]- 2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (3) 4-(1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzaldeído
[0198] Em um tubo vedado de 30 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de argônio, 4-bromobenzaldeído (500 mg; 2,70 mmols; 1,00 equiv.), 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6- tetraidropiridina (723,6 mg; 3,24 mmols; 1,20 equiv.), Pd(PPh3)2Cl2 (189,7 mg, 0,27 mmol, 0,10 equiv.) e uma solução de carbonato de sódio (572,8 mg, 5,40 mmols, 2,00 equiv.) foram adicionados em uma mistura de etileno glicol dimetil éter/água (10:3, 13 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas a 80°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 10% a 30%) para fornecer 4-(1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzaldeído (490 mg, 86%) como um sólido amarelo. 8-Ciclopropil-6-flúor-4-[2-(hidroximetil)-3-[2-[4-(1-metil-1,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona
[0199] 8-ciclopropil-6-flúor-4-[2-(hidroximetil)-3-[2-[4-(1-metil- 1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]- 2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona 25 mg (17,5% para duas etapas) foi preparada a partir de acetato de [2-(8-ciclopropil-6-flúor-5- oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(2,3-diaminopiridin-4- il)fenil]metila e 4-(1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzaldeído usando os Métodos 1H e 1I. HPLC: 99,7% de pureza. MS: m/z = 616,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,158,05 (m, 2H), 7,71-7,53 (m, 5H), 7,35 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,83-6,73 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,65-4,32 (m, 4H), 4,05-3,85 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 2,81-2,75 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,10-1,05 (m, 2H), 0,84-0,80 (m, 2H). Esquema 3 Exemplo 4. N-[5-Flúor-2-metil-3-(2-[4-[(morfolin-4-il)carbonil]fenil]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]-3,3-dimetil-2,3-diidro-1- benzofuran-6-carboxamida (4) 4-Bromo-3-[(2-metilprop-2-en-1-il)oxi]benzoato de metila
[0200] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, 4-bromo-3- hidroxibenzoato de metila (5,0 g; 21,64 mmols; 1,00 equiv.) e 3-bromo- 2-metilprop-1-eno, 2,92 g, 21,63 mmols, 1,00 equiv.) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (100 mL), à qual foi adicionado carbonato de potássio (4,49 g, 32,49 mmols, 1,50 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi diluída com uma mistura de acetato de etila (20 mL) e hexanos (80 mL). Os sólidos insolúveis na mistura foram removidos for filtragem e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 1% a 10%) para fornecer 4-bromo-3-[(2-metilprop-2-en-1- il)oxi]benzoato de metila (5,1 g; 79%) como um óleo incolor. MS: m/z = 284,9 [M + H]+. 3,3-Dimetil-2,3-diidro-1-benzofuran-6-carboxilato de metila
[0201] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 4-bromo-3-[(2- metilprop-2-en-1-il)oxi]benzoato de metila (6.900 g; 24,20 mmols; 1,00 equiv.), acetato de sódio (4,963 g; 60,50 mmols; 2,50 equiv.), formato de sódio (1,975 g; 29,04 mmols; 1,20 equiv.), hidrato de cloreto de tetraetilazânio (5,335 g; 29,04 mmols; 1,20 equiv.) e Pd(OAc)2 (543 mg; 2,42 mmols; 0,10 equiv.) foram misturados em N,N-dimetilformamida (150 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada durante 3 horas a 90°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente para temperatura ambiente, diluída com 600 mL de acetato de etila e lavada com salmoura (5 x 150 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 1% a 20%) para fornecer 3,3-dimetil-2,3-diidro-1- benzofuran-6-carboxilato de metila (4,5 g, 86%) como um óleo amarelo. MS: m/z = 206,9 [M + H]+. Ácido 3,3-dimetil-2,3-diidro-1 -benzofuran-6-carboxílico
[0202] Ácido 3,3-dimetil-2,3-diidro-1-benzofuran-6-carboxílico 399 mg (77%) foi preparado a partir de 3,3-dimetil-2,3-diidro-1-benzofuran- 6-carboxilato de metila usando o Método 1I. MS: m/z = 192,9 [M+H]+ . N-(3-Bromo-5-flúor-2-metilfenil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1- benzofuran-6-carboxamida
[0203] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, ácido 3,3-dimetil-2,3-diidro-1- benzofuran-6-carboxílico (500 mg; 2,45 mmols; 1,00 equiv.) foi dissolvido em cloreto de tionila (5 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante uma hora a 60°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o intermediário cloreto de ácido (600 mg), o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, o cloreto ácido (600 mg) preparado acima foi lentamente adicionado a uma solução de 3-bromo-5-flúor-2- metilanilina (637 mg; 3,31 mmols; 1,35 equiv. ) em piridina (5 mL) a 0°C. A mistura foi então agitada durante duas horas em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel, eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 1% a 20%) para fornecer N-(3-bromo-5-flúor-2-metilfenil)-3,3-dimetil- 2,3-diidro-1-benzofuran-6-carboxamida (430 mg, 45%) como um sólido branco. MS: m/z = 379,8 [M + H]+ N-[5-Flúor-2-metil-3-(2-[4-[(morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)fenil]-3,3-dimetil-2,3-diidro-1-benzofuran-6-carboxamida
[0204] N-[5-flúor-2-metil-3-(2-[4-[(morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]-3,3-dimetil-2,3-diidro-1-benzofuran-6- carboxamida a 20 mg (3,5% para 4 etapas) foi preparada a partir de N- (3-bromo-5-flúor-2-metilfenil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1-benzofuran-6- carboxamida, 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina, 4-[(morfolin-4- il)carbonil]benzaldeído usando os Métodos 1E, 1F, 1G e 1H. HPLC: 97,8% de pureza. MS: m/z = 606,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 13,82 (s amplo, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,30-8,29 (m, 2H), 7,57-7,55 (m, 3H), 7,38-7,35 (m, 3H), 7,15-7,13 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,55-3,45 (m, 6H), 3,31-3,30 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,32 (s, 6H). Exemplo 5. 4-(terc-Butil)-N-(2-metil-3-(2-(4-(morfolino-4- carbonil)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil)benzamida (5) 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina
[0205] Uma mistura de nitração (HNO3:H2SO4, 5 mL) foi adicionada a 4-cloropiridin-2-amina (2,56 g, 20 mmols) a 0°C e agitada durante 16 horas. Depois de terminada a reação, a mistura foi diluída com água e acetato de etila, extraída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia flash para fornecer 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina como um sólido amarelo (1,211 g, rendimento de 35%). HPLC: 97,2% de pureza. MS: 74,0 [M + H]+. 1H RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ 8,11 (d, J = 5,24 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 6,85 (d, - = 5,24 Hz, 1H). N-(3-(2-amino-3-nitropiridin-4-il)-2-metilfenil)-4-(terc- butil)benzamida
[0206] Um tubo de pressão foi carregado com 4-cloro-3-nitropiridin- 2-amina (300 mg; 1,73 mmol), 4-(terc-butil)-N-(2-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzamida (744; 1,89 mmol), DME (10 mL) e Na2CO3 (294 mg; 3,4 mmols) e depois desgaseificado durante 10 min. Adicionou-se então Pd2Cl2(PPh3)2 (120 mg; 0,171 mmol) e aqueceu-se a mistura de reação a 80°C durante 1 h. Após término da reação, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de água, extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura e depois seca sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto em bruto, que foi purificado por cromatografia flash para obter N-(3-(2-amino-3-nitropiridin-4-il)-2- metilfenil)-4-(terc-butil)benzamida (0,400 g; 57% de rendimento). HPLC: 86,8% de pureza. MS: 405,2 [M + H]+. 4-( terc-butil)-N-(3-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2-metilfenil)benzamida
[0207] Uma solução de 4-(terc-butil)-N-(3-(2,3-diaminopiridin-4-il)- 2-metilfenil)benzamida (50 mg; 0,124 mmol) em MeOH (10 mL) foi reduzida utilizando um cubo H a 30°C (taxa de fluxo = 0,9 mL/min) e um cartucho de Pd/C a 10%. Quando terminada a reação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 4-(terc-butil)-N-(3-(2,3- diaminopiridin-4-il)-2-metilfenil)benzamida como um líquido amarelo pálido (0,043 g, 93%). HPLC: 97,5% de pureza. MS: 375,3 [M + H]+. 1H RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ 9,84 (s, 1H), 7,91-7,95 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 1,92, 6,64 Hz, 7,36 (d, J = 7,04 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 5,16 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,76 Hz, 1H) , 7,03 (dd, J = 1,16, 7,46 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). 4-( terc-butil)-N-(2-metil-3-(2-(4-(morfolino-4-carbonil)fenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil)benzamida
[0208] A uma solução de 4-(terc-butil)-N-(3-(2,3-diaminopiridin-4-il)- 2-metilfenil)benzamida e 4-(morfolino-4-carbonil)benzaldeído (85 mg; 0,227 mmol) em DMF (3 mL), adicionou-se pTSA (43 mg, 0,25 mmol) e aqueceu-se para 85°C por 12 horas. Após término da reação, a reação foi resfriada bruscamente através de adição de água, extraída com acetato de etila, lavada com água, salmoura e depois seca sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O composto bruto resultante que foi então purificado por cromatografia flash para fornecer 4-(terc-butil)-N-(2-metil-3-(2-(4-(morfolino-4- carbonil)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil)benzamida como um sólido esbranquiçado (17 mg, 13% de rendimento). HPLC: 96,2% de pureza. MS: 574,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,95 (s, 1H), 8,35-8,46 (m, 1H), 8,25 (d, J = 7,48 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 7,88 Hz, 2H), 7,47-7,61 (m, 6H), 7,28-7,39 (m, 2H), 7,17 (d, J = 4,84 Hz, 1H), 3,61-0,00 (m, 6H), 3,32-0,00 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). Exemplo 6. 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{2-[4-(morfolino-4- carbonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-fenil)-3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona (6) Acetato de 2-(6-ciclopropil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzila
[0209] A um frasco de reação de 20 mL carregado com uma barra de agitação foram adicionados acetato de 2-bromo-6-(6-ciclopropil-1- oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)benzila (500,00 mg; 1,21 (1,00 eq.), bis(pinacolato)diboro (612,95 mg; 2,41 mmols; 2,00 eq.), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio-clorofórmio (124,92 mg; 0,12 mmol; 2,00 eq.), dicicloexil-(2’,4’,6’-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (115,07 mg; 0,24 mmol; 0,20 eq.) e acetato de potássio (355,34 mg; 3,62 mmols; 3,00 eq.). O frasco foi vedado e recebeu fluxo de argônio. A mistura de reação foi então tratada com dioxano (10,00 mL; 117,36 mmols; 97,24 eq.) através de uma seringa, desgaseificada com argônio e aquecida para 65°C durante a noite com agitação. Após término da reação (monitorada por LC-MS), a mistura de reação foi resfriada bruscamente para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, depois carregado em um cartucho de amostra de 25 g KP-sil e purificado por cromatografia flash utilizando um sistema Biotage (coluna de sílica-KP, fase móvel 5% - 50% EtOAc/hex 15 volumes de coluna). As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer acetato de 2-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4- diidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzila como um sólido marrom, ceroso (729 mg, 131%). A análise LC-MS mostrou a presença de material de partida des-bromo como uma impureza. MS: [M + H]+ 462. Acetato de 2-(2-amino-3-nitropiridin-4-il)-6-(6-ciclopropil-1 -oxo-3,4- diidroisoquinolin-2(1H)-il)benzila
[0210] A um tubo de reação de 30 mL carregado com uma barra de agitação foram adicionados 2-amino-4-cloro-3-nitropiridina (250,00 mg; 1,44 mmol; 1,00 eq.), acetato de 2-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4- diidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzila (731,02 mg; 1,58 mmol; 1,10 eq.) e complexo de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (117,63 mg; 0,14 mmol; 0,10 eq.). O tubo foi vedado e recebeu fluxo de argônio. À mistura de reação foram então adicionados fosfato de potássio dibásico aquoso (1M; 2,88 mL; 2,88 mmols, 2,00 eq.), acetato de sódio aquoso (2,88 mL; 2,88 mmols; 2,00 eq.) e ACN (7,50 mL; 143,59 mmols; 99,69 eq.) através de seringa. O tubo de reação foi desgaseificado com argônio e aquecido para 110°C durante duas horas. Quando terminada a reação (conforme monitorado por LC-MS), a reação foi resfriada bruscamente pela adição de água (10 mL), despejadaem um funil de separação e depois extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em uma amostra de 25 g e submetido à cromatografia flash em um sistema Biotage (coluna KP-NH, fase móvel EtOAc/hexanos 20-100%, 15 volumes de coluna). As frações do produto foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer acetato de 2-(2-amino-3-nitropiridin-4- il)-6-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)benzila como um sólido amarelo (353 mg, 52%). HPLC: 97% de pureza. MS: 473 [M + H]+. Acetato de 2-(6-ciclopropil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-6- (2,3-diaminopiridin-4-il)benzila
[0211] Acetato de 2-(2-amino-3-nitropiridin-4-il)-6-(6-ciclopropil-1- oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)benzila (350,00 mg; 0,74 mmol; 1,00 eq.) foi dissolvido em metanol (30,00 mL; 740,59 mmols; 999,78 eq.) e submetido à hidrogenação em um sistema H-Cube (1 mL/min, 30°C, pressão de hidrogênio total) em um cartucho de Pd/C a 10%. Quando do término da reação (como monitorada por LC-MS), a solução foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer acetato de 2-(6- ciclopropil-1-oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(2,3-diaminopiridin-4- il)benzila como um sólido marrom, ceroso (308 mg, 94%). O produto em bruto foi usado em outras reações sem purificação. Acetato de 2-(6-ciclopropil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-6- (2-(4-(morfolino-4-carbonil)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il)benzila
[0212] A um tubo de reação de 10 mL carregado com uma barra de agitação foi adicionada uma solução acetato de 2-(6-ciclopropil-1-oxo- 3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(2,3-diaminopiridin-4-il)benzila (75,00 mg; 0,17 mmol; 1,00 eq.) e 4-(morfolino-4-carbonil)-benzaldeído (40,87 mg; 0,19 mmol; 1,10 eq.) em DMF (2,00 mL, 25,94 mmol, 153,04 eq.). A esta mistura foi então adicionado monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (3,22 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.). A mistura de reação foi aquecida para 85°C durante 12 h. Quando do término da reação (conforme monitorado por LC-MS), a reação foi resfriada bruscamente pela adição de água (5 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 saturado aquoso e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido e submetido à HPLC preparativa (sistema Interchim, coluna C-18 (10 μm), 30x150 mm), utilizando fase móvel A (NH4OH 0,1% em água) e fase móvel B ((NH4OH 0,1% em acetonitrila). O Método usou 35% de fase móvel B durante 1 min e, em seguida, um gradiente de 35% a 95% de fase móvel B durante 10 minutos a uma taxa de fluxo de 60 mL/min. O produto foi eluído com 59% de fase móvel B. As frações do produto foram combinadas e concentradas para obter acetato de 2-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4- diidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(2-(4-(morfolino-4-carbonil)fenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzila como um sólido branco (37 mg, 34% de rendimento). 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{2-[4-(morfolino-4-carbonil)-fenil]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-fenil)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[0213] A um frasco de reação de 10 mL carregado com uma barra de agitação foram adicionados acetato de 2-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4- diidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(2-(4-(morfolino-4-carbonil)fenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzila (37,00 mg; 0,06 mmol; 1,00 eq.), monoidrato de hidróxido de lítio (120,98 mg; 2,88 mmols; 50,00 eq.), isopropanol (1,00 mL; 13,06 mmols; 226,55 eq.), THF (1,00 mL; 12,34 mmols; 214,07 eq.) e água (0,50 mL; 27,75 mmols; 481,37 eq.). A mistura de reação foi aquecida para 30°C com agitação durante duas horas. Quando do término da reação (como monitorada por LC-MS), a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água e depois extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em 10 g de amostra e purificado por cromatografia flash utilizando um sistema Biotage (coluna de Sílica KP, fase móvel 220% MeOH/DCM). As frações do produto foram combinadas e concentradas até secagem para prover 6-ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3- {2-[4-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-fenil)- 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona como um sólido esbranquiçado (27 mg, 78% de rendimento). HPLC: 96% de pureza. MS: 600 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,96 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,42 - 4,28 (m, 1H), 4,23 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,08 - 3,88 (m, 2H), 3,64 (s, 6H), 3,36 (s, 2H), 3,30 - 3,19 (m, 1H), 3,06 (dt, J = 16,0, 5,1 Hz, 1H), 2,00 (tt, J = 8,7, 4,9 Hz, 1H), 1,09 - 0,97 (m, 2H), 0,77 (q, J = 5,4 Hz, 2H). Exemplo 7. 6-Ciclopropil-2-(2-(hidroximetil)-3-(2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil)-3,4- diidroisoquinolin-1(2H)-ona (7) Acetato de 2-(6-ciclopropil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-6- (2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzila
[0214] A um tubo de reação de 10 mL carregado com uma barra de agitação foi adicionada uma solução de acetato de 2-(6-ciclopropil-1- oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(2,3-diaminopiridin-4-il)benzila (75,00 mg; 0,17 mmol; 1,00 eq.) e 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído (18,66 μl; 0,19 mmol; 1,10 eq.) em DMF (2,00 mL; 25,94 mmols; 153,04 eq.). A mistura de reação foi então tratada com monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (3,22 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.) e aquecida a 85°C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente por adição de água (5 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 saturado, aquoso e salmoura, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resultante foi dissolvido em DMSO e submetido à HPLC preparativa (sistema Interchim, coluna C-18 (10 μm), 30x150 mm, fase móvel A: NH4OH 0,1% em água; fase móvel B: NH4OH 0,1% em acetonitrila) usando 35% de fase móvel B durante 1 min e depois um gradiente de 35% a 95% de fase móvel B durante 10 min a uma taxa de fluxo de 60 mL/min. O produto foi eluído com 60% de fase móvel B. As frações do produto foram combinadas e concentradas para prover acetato de 2-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzila como um sólido esbranquiçado (30 mg, 33% de rendimento). 6-ciclopropil-2-(2-(hidroximetil)-3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil)-3,4-diidroisoquinolin-1(2H)-ona
[0215] A um frasco de reação de 10 mL carregado com uma barra de agitação foi adicionado acetato de 2-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4- diidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)benzila (30,00 mg; 0,06 mmol; 1,00 eq.), monohidrato de hidróxido de lítio (118,19 mg; 2,82 mmols; 50,00 eq.), isopropanol (1,00 mL; 13,06 mmols; 231,90 eq.), THF (1,00 mL; 12,34 mmols, 219,13 eq.) e água (0,50 mL; 27,75 mmols; 492,73 eq.). A mistura de reação foi aquecida para 30°C com agitação durante duas horas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em uma amostra de 10 g e submetido à cromatografia flash em um sistema Biotage (coluna de sílica KP, eluente MeOH/DCM a 220%). As frações do produto foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer 6-ciclopropil-2-(2-(hidroximetil)-3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil)-3,4-diidroisoquinolin-1(2H)-ona sob a forma de um sólido esbranquiçado (21 mg, 76% de rendimento). HPLC: 94% de pureza. MS: 491 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 13,53 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 4,29 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,05 - 3,85 (m, 5H), 3,29 - 3,21 (m, 1H), 3,05 (dt, J = 16,1, 5,1 Hz, 1H), 1,99 (ddd, J = 13,4, 8,6, 4,9 Hz, 1H), 1,02 (dt, J = 9,1, 3,1 Hz, 2H), 0,77 (td, J = 5,9, 3,9 Hz, 2H). Esquema 4 Exemplo 8. 4-terc-Butil-N-{2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzil}-benzamida (8) 7-Bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0216] A um tubo de reação de 10 mL carregado com uma barra de agitação foi adicionada uma solução de 2,3-diamino-4-bromopiridina (75,00 mg; 0,40 mmol; 1,00 eq.) e 1-metil-1h-pirazol-4-carbaldeído (41,93 μl; 0,42 mmol; 1,05 eq.) em DMF (2,00 mL; 25,94 mmols; 65,03 eq.). A mistura de reação foi então tratada com monohidrato de ácido p- toluenossulfônico (7,59 mg; 0,04 mmol; 0,10 eq.) e aquecida para 85°C durante 12 horas. Quando do término da reação, a mistura foi despejada em NaHCO3 (20 mL) aquoso, saturado e transferida para um funil de separação. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 10 mL), lavado com NaHCO3 saturado, aquoso e salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi carregado em uma amostra de 10 g de KP-NH e purificado em um sistema Biotage através cromatografia flash (coluna KP-NH, 2-10% de MeOH/CH2Cl2 sobre 15 volumes de coluna). As frações do produto foram concentradas para fornecer 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido bege (68% de rendimento). HPLC: 99% de pureza. MS: 279 [M + H]+. Ácido [4-[[(4-terc-butilbenzoil)amino]metil]-3-flúor-fenil]borônico
[0217] A um frasco de reação de 20 mL foram adicionados ácido 4- (aminometil)-3-fluorfenilborônico, HCl (500,00 mg; 2,43 mmols; 1,00 eq.) e bicarbonato de sódio (511,18 mg; 6,09 mmols; 2,50 eq.). A mistura foi suspensa em água (0,80 mL; 44,41 mmols; 18,24 eq.) e THF (8,00 mL; 98,74 mmols; 40,57 eq.) e depois resfriada bruscamente para 0°C. A mistura de reação foi então tratada com cloreto de 4-terc-butil- benzoíla (0,49 mL; 2,68 mmols; 1,10 eq.) e deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente com agitação durante a noite. Quando do término da reação (tal como monitorada por LC-MS), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, carregada em uma amostra de 50 g de Biotage e submetida à cromatografia flash em uma cromatografia de coluna de Biotage (coluna de 50 g, eluída com 20-70% EtOAc/Hexanos). As frações do produto foram coletadas, concentradas e secas para prover ácido [4-[[(4-terc-butilbenzoil)amino]metil]-3-flúor- fenil]borônico como um sólido branco (650 mg, 81% de rendimento). HPLC: 99% de pureza. MS: 330 [M + H]+. 4-terc-Butil-N-{2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzil}-benzamida (8)
[0218] A um tubo de reação de 5 mL carregado com uma barra de agitação, foram adicionados 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (35,00 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.), ácido [4-[[(4- terc-butilbenzoil)amino]metil]-3-flúor-fenil]borônico (53,85 mg; 0,16 mmol; 1,30 eq.) e complexo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(ii)bicloreto diclorometano (10,28 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.). O tubo foi vedado e recebeu fluxo de argônio. Adicionou-se à mistura de reação uma solução de fosfato de potássio dibásica (0,25 mL; 1M; 2,00 eq.), solução de acetato de sódio (0,25 mL; 0,25 mmol; 2,00 eq.) e ACN (1,50 mL; 28,72 mmols; 228,20 eq.) através de seringa. O tubo de reação foi desgaseificado com argônio e aquecido para 110°C durante duas horas. Após conclusão da reação (monitorada por LC-MS), a mistura foi carregada em uma amostra de 25 g de KP-Sil e submetida à cromatografia flash para fornecer 4-terc-butil-N-{2-flúor-4-[2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzil}-benzamida como um sólido marrom (44 mg; 72% de rendimento). HPLC: 99% de pureza. MS: 483 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 9,04 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29 - 8,23 (m, 2H), 8,14 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,53 - 7,46 (m, 4H), 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,30 (s, 9H). Exemplo 9. 4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-fenil}-benzamida(9) 4-terc-Butil-N-[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenil]-benzamida
[0219] A um frasco de reação de 20 mL foram adicionados 2-metil- 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (300,00 mg; 1,29 mmol; 1,00 eq.) e bicarbonato de sódio (162,16 mg; 1,93 mmol; 1,50 eq.). A mistura foi suspensa em água (0,50 mL; 27,75 mmols; 21,57 eq.) e THF (5,00 mL; 61,71 mmols, 47,96 eq.) e depois resfriada bruscamente para 0°C. A mistura foi então tratada com cloreto de 4- terc-butil-benzoíla (0,28 mL; 1,54 mmol; 1,20 eq.) A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente com agitação durante a noite. Quando do término da reação (como monitorada por LC-MS), o produto bruto foi submetido à cromatografia flash em um sistema Biotage (coluna de 25 g, utilizando 10-60% de EtOAc/Hexanos). Frações do produto foram coletadas e concentradas para fornecer 4- terc-butil-N-[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]- benzamida como um sólido branco (300 mg, 59% de rendimento). HPLC: 99% de pureza. MS: 394 [M + H]+. 4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-fenil}-benzamida(9)
[0220] A um tubo de reação de 5 mL carregado com uma barra de agitação foram adicionados 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (35,00 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.), 4-terc-butil-N-[2- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-benzamida (64,35 mg; 0,16 mmol; 1,30 eq.) e complexo 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (10,28 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.). O tubo foi vedado e recebeu fluxo de argônio. À mistura de reação adicionou-se fosfato de potássio dibásico (solução 1 M; 2,00 eq.), acetato de sódio (0,25 mL; 0,25 mmol; 2,00 eq.) e ACN (1,50 mL; 28,72 mmols; 228,20 eq.) através de seringa. O tubo de reação foi desgaseificado com argônio e depois aquecido para 110°C durante duas horas. Quando do término da reação (monitorada por LC- MS), a mistura de reação foi carregada em uma amostra de 25 g de KP- Sil e depois submetida à cromatografia flash para obter 4-terc-butil-N- {2-metil-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-fenil}- benzamida como um sólido esbranquiçado (30 mg, 51% de rendimento). HPLC: 99% de pureza. MS: 465 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). Exemplo 10. 2-(5-flúor-2-(hidroximetil)-3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil)-7,7-dimetil-2,3,4,6,7,8-hexaidro- 1H-ciclopenta[4,5]pirrol[1,2-a]pirazin-1-ona (10) 7-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0221] A uma solução de 4-cloropiridino-2,3-diamina (1,80 g; 12,5 mmols) em DMF (20 mL) adicionou-se TPSA (410 mg; 2,38 mmols) e 1- metil-1H-pirazol-4-carbaldeído (1,38 g; 12,5 mmols). A mistura foi agitada a 80°C durante 10 horas. Após LC-MS mostrar que a reação estava concluída, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado através de HPLC preparativa (estado neutro) para fornecer 7-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (1,58 g; 53,9% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,49 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H). Acetato de 2-(7,7-dimetil-1 -oxo-3,4,7,8-tetraidro-1H-ciclopenta[4,5] pirrol[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)-4-flúor-6-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzila
[0222] A mistura de 2-(7,7-dimetil-1-oxo-3,4,7,8-tetraidro-1H- ciclopenta[4,5]pirrol[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)-4-flúor-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzila (600 mg; 1,21 mmol), 7-cloro-2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (282 mg; 1,21 mmol), Pd (dppf)Cl2 (106 mg; 120 umol), NaOAc (297 mg; 3,63 mmols) e K3PO4 (768 mg; 3,63 mmols) em ACN (10 mL) e H2O (5 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 110°C durante 3 horas sob atmosfera de N2. Depois que LC-MS mostrou que a reação estava concluída, a mistura de reação foi filtrada e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer acetato de 2-(7,7- dimetil-1-oxo-3,4,7,8-tetraidro-1H-ciclopenta[4,5]pirrol[1,2-a]pirazin- 2(6H)-il)-4-flúor-6-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il)benzila (300 mg; 43,6% de rendimento) que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional. 2-(5-flúor-2-(hidroximetil)-3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil)-7,7-dimetil-2,3,4,6,7,8-hexaidro-1H- ciclopenta[4,5]pirrol[1,2-a]pirazin-1-ona
[0223] A uma solução de acetato de 2-(7,7-dimetil-1-oxo-3,4,7,8- tetraidro-1H-ciclopenta[4,5]pirrol[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)-4-flúor-6-(2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzila (300 mg, 528 umol) em THF (10 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (21,1 mg; 528 umol) em H2O (3 mL). A mistura foi agitada a 70°C durante uma hora. Depois que LC-MS mostrou que a reação estava concluída, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado através de HPLC preparativa (condições neutras) para fornecer 2-(5-flúor-2-(hidroximetil)-3-(2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil)-7,7-dimetil-2,3,4,6,7,8- hexaidro-1H-ciclopenta[4,5]pirrol[1,2-a]pirazin-1-ona (36 mg; 12,9% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ: 8,38 (s, 1H), 8,34 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,01-4,27 (m, 6H), 3,92 (s, 3H), 2,56 (s, 2H), 2,41 (s, 2H), 1,21 (s, 6 H). Exemplo 11. 2-(3-(hidroximetil)-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piridin-2-il)-7,7-dimetil-2,3,4,6,7,8- hexaidro-1H-ciclopenta[4,5]pirrol[1,2-a]pirazin-1-ona (11) Acetato de (2-(7,7-dimetil-1 -oxo-3,4,7,8-tetraidro-1H-ciclopenta[4,5] pirrol[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piridin-3-il)metila
[0224] Uma mistura de acetato de (2-(7,7-dimetil-1-oxo-3,4,7,8- tetraidro-1H-ciclopenta[4,5]pirrol[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)metila (900,0 mg; 1,88 mmol; 1,00 eq), 7-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridina (438 mg; 1,88 mmol), Pd (dppf)Cl2 (1,10 g; 1,88 mmol), NaOAc (308 mg; 3,75 mmols) e K3PO4 (796 mg; 3,75 mmols) em dioxana (50 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 110°C durante 2,5 horas sob atmosfera de N2. Depois que LC-MS mostrou que a reação estava concluída, a mistura de reação foi filtrada e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer acetato de (2-(7,7-dimetil-1-oxo-3,4,7,8-tetraidro-1H- ciclopenta[4,5]pirrol[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piridin-3-il)metila (900 mg; 86,9% de rendimento) como um sólido vermelho que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional. 2-(3-(hidroximetil)-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)piridin-2-il)-7,7-dimetil-2,3,4,6,7,8-hexaidro-1H- ciclopenta[4,5]pirrol[1,2-a]pirazin-1 -ona
[0225] A uma solução de acetato de (2-(7,7-dimetil-1-oxo-3,4,7,8- tetraidro-1H-ciclopenta[4,5]pirrol[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)-4-(2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piridin-3-il)metila (900 mg; 1,63 mmol) em THF (10 mL), foi adicionada uma solução de NaOH (65,2 mg; 1,63 mmol) em H2O (3 mL). A mistura foi agitada a 70°C durante duas horas. Depois que LC-MS mostrou que a reação estava concluída, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado através de HPLC preparativa (condições neutras) para fornecer 2-(3-(hidroximetil)-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piridin-2-il)-7,7-dimetil-2,3,4,6,7,8- hexaidro-1H-ciclopenta[4,5]pirrol[1,2-a]pirazin-1-ona (37,0 mg; 4,46% de rendimento) sob a forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,32-8,36 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,15-4,38 (m, 5H), 3,85-3,92 (m, 4H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 2H), 1,22 (s, 6H). Esquema 5: Exemplo 12. {3-Flúor-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-piridin-2-ilmetil}-amida do ácido 5-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (12) Método C: 7-Bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[0226] Uma mistura de ácido 2,3-diamino-4-bromopiridina (1000,00 mg; 5,32 mmols; 1,00 eq.), ácido 1-metil-1h-pirazol-4-carboxílico (737,80 mg; 5,85 mmols; 1,10 eq.) e ácido polifosfórico (20,00 g) foi aquecida a 130°C durante a noite. A análise por LC-MS indicou que a reação estava concluída. A mistura de reação foi dissolvida em água/gelo (25 mL) e o pH foi ajustado com cloreto de amônio (1000,00 mg; 18,69 mmols; 3,52 eq.), seguido por NaOH (11000,00 mg; 200,02 mmols; 37,61 eq.) (Peletes, adição em porções, reação exotérmica) até pH = 7 quando o produto precipitou. A suspensão foi resfriada bruscamente a 5 °C em gelo durante 30 min e depois filtrada através de uma unidade de filtro de plástico. O precipitado foi seco sob alto vácuo para fornecer o produto desejado 7-bromo-2- 1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina (1293,00 mg; 4,65 mmol) como um sólido amorfo bege. MS: m/z = 278,1 [M + H]+. Método D: 3-Flúor-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-piridino-2-carbonitrila
[0227] Em um frasco para micro-ondas contendo 3-flúor-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrila (256,44 mg; 1,03 mmol; 1,15 eq.), 7-Bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (250,00 mg; 3,60 mmols; 4,00 eq.), foram adicionados dioxana (10,00 mL; 117,36 mmols; 130,56 eq.) e água (0,75 mL; 41,63 mmols; 46,31 eq.). A solução foi evacuada e novamente cheia com nitrogênio duas vezes, em seguida agitada a 125°C durante duas horasoras no reator de micro-ondas (Biotage). A análise por LC-MS-5 indicou que a reação estava concluída. A mistura de reação foi filtrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase reversa de pressão média em um instrumento ARMEN-1 (tampão básico) para obter o produto desejado 3-Flúor-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piridino- 2-carbonitrilaq como um sólido amorfo bege. MS: m/z = 320,2 [M + H]+. C-{3-Flúor-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]-piridin-2-il}-metilamina C-{3-Flúor-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piridin-2-il}-metilamina
[0228] 3-Flúor-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-piridino-2-carbonitrila (287,02 mg; 0,90 mmol; 1,00 eq.) foi dissolvido em Metanol (100 mL) e passado através de um cartucho de catalisador RaNi em H-Cube da ThalesNano (hidrogênio total, temperatura: 35°C, fluxo: 1 mL/min) para fornecer o produto desejado C-{3-Flúor-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]- piridin-2-il}-metilamina (90,00 mg; 0,28 mmol) a ser utilizado tal como na etapa sintética seguinte. MS: m/z = 324,3 [M + H]+. Método E: {3-flúor-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-piridin-2-ilmetil}-amida do ácido 5-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico
[0229] Em um frasco de cintilação contendo C-{3-Flúor-5-[2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piridin-2-il}- metilamina (20,00 mg; 0,06 mmol; 1,00 eq.), ácido 5-terc-butil-1,2,4- oxadiazol-3-carboxílico (13,16 mg; 0,08 mmol; 1,25 eq.), DIPEA (0,03 mL; 0,19 mmol; 3,00 eq.), DCM (10,00 mL) e DMF (1,00 mL), adicionou- se 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (0,05 mL; 0,08 mmol; 1,25 eq.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A análise por LC-MS-5 indicou que a reação estava concluída. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em metanol/água. A purificação por cromatografia em fase reversa de pressão média no instrumento ARMEN-1 (tampão básico, tamanho de partícula Interchim 15 um, 55 g, coluna de plástico C18- Fase Reversa; fluxo: 30 mL/min; gradiente 20-80% de água/acetonitrila em 20 min) forneceu o produto desejado {3-flúor-5-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piridin-2-ilmetil}-amida do ácido 5-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (3,10 mg; 0,01 mmol) como um sólido amorfo branco. MS: m/z = 476,2 [M + H]+. Exemplo 13. {3-Flúor-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-piridin-2-ilmetil}-amida do ácido 5-terc-Butil- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (13)
[0230] {3-Flúor-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-piridin-2-ilmetil}-amida do ácido 5-terc-butil- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (2,50 mg; 0,01 mmol) foi preparada a partir de C-{3-Flúor-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-piridin-2-il}-metilamina (20,00 mg; 0,06 mmol; 1, Eq.) e ácido 5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (10,53 mg; 0,06 mmol; 1,00 eq.) utilizando o Método E do Exemplo 12, HPLC: 91,5% de pureza. MS: m/z = 476,2 [M + H]+. Esquema 6: Exemplo 14. 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5,5-dimetil-hexanoico (14) 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]- benzilamina
[0231] Em um frasco para micro-ondas contendo ácido 4- (aminometil)-3-fluorfenilborônico, sal de HCl (221,59 mg; 1,08 mmol; 1,20 eq.), 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (250,00 mg; 0,90 mmol; 1,00 eq.), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (ii), complexo com diclorometano (36,71 mg; 0,04 mmol; 0,05 eq.) e carbonato dipotássico (496,95 mg; 3,60 mmols; 4,00 eq.), foram adicionados dioxana (7,00 mL; 117,36 mmols; 130,55 eq.) e água (0,75 mL; 41,63 mmols; 46,31 eq.). A solução foi evacuada e novamente cheia com nitrogênio duas vezes, em seguida agitada a 125°C durante duas horas no reator de micro-ondas (Biotage). A mistura de reação foi purificada por cromatografia de fase reversa de pressão média para prover o produto desejado 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamina (256,00 mg; 0,79 mmol) como um sólido marrom escuro. HPLC: 95,0% de pureza. MS: m/z = 323,2 [M + H]+. 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]- benzilamida do ácido 5,5-dimetil-hexanoico
[0232] 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 7-il]-benzilamida do ácido 5,5-dimetil-hexanoico (27,70 mg; 0,06 mmol) foi preparada a partir de 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (25,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) e ácido 5,5-dimetil-hexanoico (12,30 mg; 0,09 mmol; 1,10 eq.) usando o Método do Exemplo 12, HPLC: 99,0% de pureza. MS: m/z = 449,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1H), 8,37 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,33 - 8,00 (m, 4H), 7,48 (m, 2H), 4,38 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,15 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,62 - 1,41 (m, 2H), 1,26 - 1,07 (m, 2H), 0,87 (s, 9H). Exemplo 15. 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 4-terc-butil- ciclohexanecarboxílico (15)
[0233] 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 7-il]-benzilamida (15,60 mg; 0,03 mmol; 41,2% de rendimento) foi preparada a partir de 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (25,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) e ácido 4-terc-butylciclohexanecarboxílico (17,86 mg; 0,10 mmol; 1,25 eq.) usando o Método E do Exemplo 12, HPLC: 99,0% de pureza. MS: m/z = 489,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,37 - 8,06 (m, 4H), 7,70 - 7,30 (m, 3H), 4,39 (dd, J = 11,4, 5,7 Hz, 2H), 3,96 (s, 4H), 2,27 - 2,01 (m, 1H), 1,94 - 1,70 (m, 4H), 1,59 - 1,21 (m, 3H), 1,10 - 0,90 (m, 4H), 0,90 - 0,74 (m, 11H). Exemplo 16. 4-Ciclopentil-N-{2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzil}-butiramida (16)
[0234] 4-Ciclopentil-N-{2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzil}-butiramida (26,00 mg; 0,06 mmol, 72,8% de rendimento) foi preparada a partir de 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (25,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) e ácido 4-ciclopentil-butírico (13,3 mg; 0,09 mmol; 1,1 eq.) usando o Método E do Exemplo 12, HPLC: 99,0% de pureza. MS: m/z = 461,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H), 8,37 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 17,3, 8,1 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,65 - 7,33 (m, 2H), 4,38 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,17 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,86 - 1,64 (m, 3H), 1,64 - 1,34 (m, 5H), 1,34 - 1,15 (m, 2H), 1,05 (m, 2H). Exemplo 17. N-{2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-il]-benzil}-4-trifluormetóxi-benzamida (17)
[0235] N-{2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzil}-4-trifluormetóxi-benzamida (21,5 mg; 0,05 mmol; 81,1% de rendimento) foi preparada a partir de 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (25,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) e cloreto de 4-(trifluormetóxi)benzoíla (20,9 mg; 0,09 mmol; 1,2 eq.) usando o Método E do Exemplo 12. HPLC: 99,0% de pureza. MS: m/z = 511,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 0H), 9,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,41 - 8,24 (m, 2H), 8,16 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 8,13 - 7,99 (m, 2H), 7,71 - 7,37 (m, 4H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H). Exemplo 18. N-{2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-il]-benzil}-4-trifluormetóxi-benzamida (18)
[0236] N-{2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzil}-4-trifluormetóxi-benzamida (21,0 mg; 0,05 mmol; 59,2% de rendimento) foi preparada a partir de 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (25,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) e ácido 2-ciclopropil-oxazol-5-carboxílico (14,3 mg; 0,09 mmol; 1,2 eq.) usando o Método E do Exemplo 12. HPLC: 98,0% de pureza. MS: m/z = 458,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,21 - 8,09 (m, 2H), 8,09 - 7,98 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,25 - 2,02 (m, 1H), 1,07 (ddt, J = 13,6, 7,2, 2,4 Hz, 4H). Exemplo 19. 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-metóxi-piridino-2-carboxílico (19)
[0237] 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-metóxi-piridino-2-carboxílico (15,1 mg; 0,03 mmol; 56,0% de rendimento) foi preparada a partir de 2-flúor- 4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (19,0 mg; 0,06 mmol; 1,00 eq.) e ácido 5-metoxipiridino-2-carboxílico (10,8 mg; 0,07 mmol; 1,2 eq.) usando o Método E do Exemplo 12, HPLC: 99,0% pureza. MS: m/z = 458,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 - 7,94 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H). Exemplo 20. 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 1-etil-1H-pirazol-4-carboxílico (20)
[0238] 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 1-etil-1H-pirazol-4-carboxílico (21,6 mg; 0,05 mmol; 62,7% de rendimento) foi preparada a partir de 2-flúor- 4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (25,0 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) e ácido 1-etil-1h-pirazol-4-carboxílico (11,9 mg; 0,09 mmol; 1,1 eq.) usando o Método E do Exemplo 12. HPLC: 98,0% de pureza. MS: m/z = 445,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,65 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,37 - 8,19 (m, 2H), 8,14 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,64 - 7,37 (m, 2H), 4,54 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 21. 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 4,4-dimetil-pentanoico (21)
[0239] 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 4,4-dimetil-pentanoico (25,8 mg; 0,06 mmol; 76,6% de rendimento) foi preparada a partir de 2-flúor-4-[2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (25,0 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) e ácido 4,4-dimetilpentanoico (11,1 mg; 0,09 mmol; 1,1 eq.) usando o Método E do Exemplo 12, HPLC: 99,0% pureza. MS: m/z = 435,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H), 8,39 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,34 - 8,21 (m, 2H), 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,70 - 7,29 (m, 2H), 4,37 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,26 - 2,03 (m, 2H), 1,58 - 1,33 (m, 2H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 22. 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 2-trifluormetil-tiazol-4- carboxílico (22)
[0240] 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 2-trifluormetil-tiazol-4-carboxílico (11,5 mg; 0,02 mmol; 29,6% de rendimento) foi preparada a partir de 2- flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]- benzilamina (25,0 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) e ácido 2-(trifluormetil)-1,3- tiazol-4-carboxílico (18,4 mg; 0,09 mmol; 1,2 eq.) usando o Método E do Exemplo 12. HPLC: 99,0% de pureza. MS: m/z = 435,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 17,1, 5,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,53 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H). Exemplo 23. 3-terc-butóxi-N-{2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzil}-propionamida (23)
[0241] 3-terc-Butóxi-N-{2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzil}-propionamida (21,2 mg; 0,05 mmol; 60,7% de rendimento) foi preparada a partir de 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (25,0 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) e ácido 2-(trifluormetil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (18,4 mg; 0,09 mmol; 1,2 eq.) usando o Método E do Exemplo 12. HPLC: 99,0% de pureza. MS: m/z = 451,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (s, 1H), 8,40 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,58 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,16 (s, 9H). Exemplo 24. 4-(2-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-flúor- benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (24) 7-Cloro-2-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0242] 7-Cloro-2-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (255,0 mg; 1,32 mmol; 63,0% de rendimento) foi obtida a partir de 4-cloro-piridino- 2,3-diamina (300,0 mg; 2,1 mmols; 1 eq) e ácido ciclopropanocarboxílico (269,83 mg; 3,13 mmols; 1,5 eq) usando o Método C do Exemplo 12. HPLC: 94,0% de pureza. MS: m/z = 194,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,12 (s, 1H, exch.), 8,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,16 (tt, J = 7,7, 5,3 Hz, 1H), 1,13 (dtd, J = 7,5, 4,2, 2,0 Hz, 4H). 4-(2-Ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-flúor-benzilamina
[0243] 4-(2-Ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-flúor- benzilamina (168,4 mg; 0,6 mmol; 66,0% de rendimento) foi obtida a partir de 7-cloro-2-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (175,0 mg; 0,9 mmol; 1 eq) e ácido 4-(aminometil)-3-fluorfenilborônico, sal de HCl (222,8 mg; 1,1 mmol; 1,2 eq) usando o Método D do Exemplo 12. HPLC: 91,0% de pureza. MS: m/z = 283,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,40 - 7,87 (m, 2H), 7,64 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,28 - 2,09 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 4H). 4-(2-Ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-flúor-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico
[0244] 4-(2-Ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-flúor- benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (17,5 mg; 0,04 mmol; 45,4% de rendimento) foi obtida a partir de 4-(2- ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-flúor-benzilamina (25,0 mg; 0,09 mmol; 1,0 eq) e ácido 5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (18,1 mg; 0,1 mmol; 1,2 eq) usando o Método E do Exemplo 12, HPLC: 92,0% de pureza. MS: m/z = 435,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,50 - 8,15 (m, 2H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,40 (m, 2H), 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,19 (td, J = 9,0, 7,8, 4,5 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,13 (m, 4H). Exemplo 25. 6-terc-Butil-N-[4-(2-ciclopropil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)-2-flúor-benzil]-nicotinamida (25)
[0245] 6-terc-Butil-N-[4-(2-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)- 2-flúor-benzil]-nicotinamida (23,4 mg; 0,05 mmol; 49,7% de rendimento) foi obtida usando 4-(2-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-flúor- benzilamina (30 mg; 0,1 mmol; 1 eq) e ácido 6-terc-butilnicotínico (23,8 mg; 0,13 mmol; 1,25 eq) usando o Método E do Exemplo 12, HPLC: 95,5% de pureza. MS: m/z = 444,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,21 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9,01 (dd, J = 2,5, 0,9 Hz, 1H), 8,36 - 7,92 (m, 4H), 7,66 - 7,31 (m, 3H), 4,61 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,19 (tt, J = 7,6, 6,1 Hz, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,18 - 1,03 (m, 4H). Exemplo 26. 4-terc-Butil-N-[4-(2-ciclopropil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)-2-flúor-benzil]-benzamida (26)
[0246] 4-terc-Butil-N-[4-(2-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)- 2-flúor-benzil]-benzamida foi obtida usando 4-(2-ciclopropil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-flúor-benzilamina (20 mg; 0,07 mmol; 1 eq) e cloreto de 4-terc-butilbenzoíla (17,42 mg; 0,09 mmol; 1,25 eq) usando o Método E do Exemplo 12, HPLC: 93,7% de pureza. MS: m/z = 443,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1H), 8,36 - 8,16 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 - 7,82 (m, 2H), 7,68 - 7,35 (m, 3H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,19 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,17 - 1,02 (m, 4H). Exemplo 27. 4-(2-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-flúor- benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (27)
[0247] 4-(2-Ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-flúor- benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico foi obtida usando 4-(2-Ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-flúor- benzilamina (25,0 mg; 0,09 mmol; 1 eq) e ácido 5-terc-butil-1,2,4- oxadiazol-3-carboxílico (18,84 mg; 0,11 mmol; 1,25 eq) usando o Método E do Exemplo 12, HPLC: 95,4% de pureza. MS: m/z = 435,4 [M+H]+. Exemplo 28. 4-(2-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-flúor- benzilamida do ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (28)
[0248] 4-(2-Ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-flúor- benzilamida do ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (13,0 mg; 0,03 mmol; 33,8% de rendimento) foi obtida usando 4-(2- Ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-flúor-benzilamina (25,0 mg; 0,09 mmol; 1 eq) e ácido 3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxílico (18,1 mg; 0,11 mmol; 1,2 eq) usando o Método E do Exemplo 12. HPLC: 96,0% de pureza. MS: m/z = 435,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,91 (s, 1H), 8,38 - 7,91 (m, 2H), 7,80 - 7,24 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 2,24 - 2,11 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,13 (m, 4H). Exemplo 29. 2-Flúor-4-[2-(2-oxo-piperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil-isoxazol-3- carboxílico (29) 4-(7-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-piperidin-2-ona
[0249] 4-(7-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-piperidin-2-ona (519 mg; 2,1 mmols; 99,1% de rendimento) foi obtida a partir de 4-cloro- piridino-2,3-diamina (300,0 mg; 2,1 mmols; 1 eq) e ácido 2- oxopiperidina-4-carboxílico (358,9 mg; 2,5 mmols; 1,2 eq) usando o Método C do Exemplo 12. HPLC: 94,0% de pureza. MS: m/z = 251,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,63 - 3,04 (m, 3H), 2,62 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,09 - 1,82 (m, 1H). 4-[7-(4-Aminometil-3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]- piperidin-2-ona
[0250] 4-[7-(4-Aminometil-3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il]-piperidin-2-ona (128,2 mg; 0,38 mmol; 54,1% de rendimento) foi obtida a partir de 4-(7-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-piperidin-2- ona (175,0 mg; 0,7 mmol; 1 eq) e ácido 4-(aminometil)-3- fluorfenilborônico, sal de HCl (172,1 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq) usando o Método D do Exemplo 12, HPLC: 99,0% de pureza. MS: m/z = 340,1 [M+H]+. 2-Flúor-4-[2-(2-oxo-piperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]- benzilamida do ácido 5-terc-butil-isoxazol-3-carboxílico
[0251] 2-Flúor-4-[2-(2-oxo-piperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil-isoxazol-3-carboxílico (23,0 mg; 0,05 mmol; 53,0% de rendimento) foi obtida usando 4-[7-(4-aminometil- 3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-piperidin-2-ona (30,0 mg; 0,09 mmol; 1,0 eq) e ácido 5-terc-butilisoxazol-3-carboxílico (15,0 mg; 0,09 mmol; 1,0 eq) usando o Método E do Exemplo 12, HPLC: 99,0% de pureza. MS: m/z = 491,5 [M+H]+. Exemplo 30. 2-flúor-4-[2-(2-oxo-piperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3- carboxílico (30)
[0252] 2-Flúor-4-[2-(2-oxo-piperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (7,0 mg; 0,01 mmol; 16,1% de rendimento) foi obtida usando 4-[7-(4- aminometil-3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-piperidin-2-ona (30,0 mg; 0,09 mmol; 1,0 eq) e ácido 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3- carboxílico (13,5 mg; 0,08 mmol; 0,9 eq) usando o Método E do Exemplo 12. HPLC: 99,0% de pureza. MS: m/z = 492,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,46 - 7,91 (m, 3H), 7,79 - 7,40 (m, 3H), 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,33 (m, 3H), 2,72 - 2,55 (m, 1H), 2,32 - 1,87 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). Exemplo 31. 2-flúor-4-[2-(2-oxo-piperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5- carboxílico (31)
[0253] 2-Flúor-4-[2-(2-oxo-piperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]-benzilamida do ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (15,0 mg; 0,03 mmol; 25,5% de rendimento) foi obtida usando 4-[7-(4- aminometil-3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-piperidin-2-ona (30,0 mg; 0,12 mmol; 1,0 eq) e ácido [4-[[(3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5- carbonil)amino]metil]-3-flúor-fenil]borônico (38,4 mg; 0,12 mmol; 1,0 eq) usando o Método E do Exemplo 12, HPLC: 95,0% de pureza. MS: m/z = 492,4 [M+H]+. Exemplo 32. {2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-fenil}-metanol (32)
[0254] {2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-fenil}-metanol (60,0 mg, 0,19 mmol, 51,6% de rendimento) foi obtido usando 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridina (100,0 mg; 0,36 mmol; 1 eq) e ácido (3-flúor-4- (hidroximetil)fenil)borônico (170,0 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq) usando o Método D do Exemplo 12, HPLC: 98,0% de pureza. MS: m/z = 324,3 [M+H]+. Esquema 7 Exemplo 34. 8-Ciclopropil-6-flúor-4-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin- 5-ona (34) 4-Cloropiridino-2,3-diamina:
[0255] Em um frasco redondo de 100-mL, 4-cloro-3-nitropiridin-2- amina (2 g; 11,52 mmols; 1,00 equiv.) foi dissolvida em propanol (20 mL) e água (10 mL), à qual foram adicionados pó de Fe (3,23 g; 57,84 mmols; 5,02 equiv.) e NH4Cl (3,06 g; 57,21 mmols; 4,96 equiv.) em sequência em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante duas horas a 70°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 4-cloropiridino- 2,3-diamina (1,6 g; 97%) como um sólido preto. 4-[7-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol
[0256] Em um tubo vedado de 30-mL, 4-cloropiridino-2,3-diamina (300 mg; 2,09 mmols; 1,00 equiv.) e ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (264 mg; 2,09 mmols; 1,00 equiv.) foram misturados em POCl3 (8 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi irradiada com micro-ondas durante 30 min a 120°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa usando as seguintes condições: coluna, sílica gel C-18; fase móvel, metanol em água, gradiente de 0% a 50% em 20 min; detector, UV 254 nm. 4-[7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol1(50 mg; 31%) foi obtido como um sólido marrom. 4-[(4-Bromo-2-fluorfenil)metil]-8-ciclopropil-6-flúor-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona
[0257] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, 8-ciclopropil-6- flúor-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (400 mg; 1,81 mmol; 1,00 equiv.) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (8 mL), à qual foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo; 144,8 mg; 3,62 mmols; 2,00 equiv.). Agitou-se a mistura durante uma hora em temperatura ambiente e depois arrefeceu-se para 0°C novamente e adicionou-se 4-bromo-l- (bromometil)-2-fluorbenzeno (577,7 mg; 2,16 mmols; 1,19 equiv.). A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 4 h em temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, ela foi resfriada bruscamente por 20 mL de água e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 10% a 60%) para fornecer 4-[(4-bromo-2-fluorfenil)metil]-8-ciclopropil-6-flúor-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (450 mg, 61%) como um sólido branco. MS: m/z = 408,1 [M + H]+. 8-Ciclopropil-6-flúor-4-[[2-flúor-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]metil]-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona
[0258] Em um tubo vedado de 30 mL, 4-[(4-bromo-2- fluorfenil)metil]-8-ciclopropil-6-flúor-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin- 5-ona (200 mg; 0,49 mmol; 1,00 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (149,8 mg; 0,59 mmol; 1,20 equiv.), Pd(dppf)Cl2, CH2Cl2 (40,9 mg; 0,05 mmol; 0,10 equiv.) e KOAc (96,1 mg; 0,98 mmol; 2,00 equiv.) foram misturados em dioxana (8 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 5 h a 90°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente em temperatura ambiente, diluída com 30 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 8-ciclopropil-6-flúor-4-[[2-flúor-4-(tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin- 5-ona (200 mg, 90%) como um óleo amarelo. Método 2J: 8-Ciclopropil-6-flúor-4-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-2,3,4,5-tetraidro-1,4- benzoxazepin-5-ona
[0259] Em um tubo vedado de 30 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de argônio, 8-ciclopropil-6-flúor-4-[[2-flúor-4- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-2,3,4,5-tetraidro-1,4- benzoxazepin-5-ona (200 mg; 0,44 mmol; 1,00 equiv.), 4-[7-cloro-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol (112,7 mg; 0,48 mmol; 1,10 equiv.), carbonato de sódio (98,3 mg; 0,93 mmol; 2,11 equiv.) e Pd(dppf)Cl2, CH2Cl2 (35,9 mg; 0,04 mmol; 0,10 equiv.) foram misturados em tetraidrofurano (18 mL) e água (2 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi irradiada com micro-ondas durante uma hora a 90°C. Quando a reação foi realizada, a reação foi resfriada bruscamente com 15 mL de água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa com as seguintes condições: coluna, Coluna Preparatória XBridge C18 OBB, 5 um, 19 mm X 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com NH4HCO3 a 10 mM); gradiente de 33% a 46% em 8 min; detector, UV 254nm. 8-ciclopropil-6-flúor-4- ([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]fenil]metil)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (30 mg, 13%) foi obtido como um sólido esbranquiçado. HPLC: 99,1% de pureza. MS: m/z = 527,3 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,44 (s, 1H), 8,37 -8,16 (m, 3H), 8,14 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 6,92-6,73 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,43- 4,13 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,713,51 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 1H),1,10-0,94 (m, 2H), 0,85-0,57 (m, 2H). Esquema 8 Exemplo 35. 8-Ciclopropil-6-flúor-4-[2-(hidroximetil)-3-(2-[5-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il)fenil]-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (35) 5-(Bromometil)piridino-2-carboxilato
[0260] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL, adicionou-se NBS (14,13 g; 79,38 mmols; 1,20 equiv..) e AIBN (217 mg; 1,32 mmol; 0,02 equiv.) a uma solução de 5-metilpiridino-2-carboxilato de metila (10 g; 66,15 mmols; 1,00 equiv.) em CCl4 (200 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 16 h a 80°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 5% a 25%) para fornecer 5-(bromometil)piridino-2-carboxilato de metila (9,6 g; 57%) como um sólido amarelo. MS: m/z = 229,9 [M + H]+. MS: m/z = 229,9 [M+H]+. 5-[(4-Metilpiperazin-1 -il)metil]piridino-2-carboxilato de metila
[0261] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL com barra de agitação magnética, 5-(bromometil)piridino-2-carboxilato de metila (940 mg; 4,09 mmols; 1,00 equiv.) e 1-metilpiperazina (449,6 mg; 4,49 mmols; 1,10 equiv.) foram dissolvidos em ACN (10 mL), ao qual foi adicionado DIEA (790,8 mg; 6,12 mmols; 1,50 equiv..) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel, eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 1% a 10%) para fornecer 5-[(4- metilpiperazinil)metil]piridino-2-carboxilato de metila (500 mg, 49% ) como um sólido marrom. [5-[(4-Metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il]metanol
[0262] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, 5-[(4- metilpiperazin-1-il)metil] piridino-2-carboxilato de metila (1,00 g; 4,01 mmols; 1,00 equiv.) foi dissolvido em etanol (5 mL) a 0°C. Depois se adicionou lentamente NaBH4 (455,2 mg; 12,03 mmols; 3,00 equiv..) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, ela foi resfriada bruscamente pela adição de 15 mL de NH4Cl saturado e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa usando as seguintes condições: coluna, sílica gel C-18; fase móvel, metanol em água, gradiente de 0% a 99% em 15 min; detector, UV 254 nm. [5-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]piridin-2-il]metanol (720 mg, 77%) foi obtido como um sólido branco. 5-[(4-Metilpiperazin-1-il)metil]piridino-2-carbaldeído
[0263] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, MnO2 (5,89 g; 67,75 mmols; 50,0 equiv.) foi adicionado à solução de [5-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il]metanol (300 mg; 1,36 mmol; 1,00 equiv.) em DMF (20 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, os sólidos insolúveis na mistura de reação foram separados por filtragem e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]piridino-2- carbaldeído (120 mg, 38%) como um sólido branco. 8-Ciclopropil-6-flúor-4-[2-(hidroximetil)-3-(2-[5-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona
[0264] 8-ciclopropil-6-flúor-4-[2-(hidroximetil)-3-(2-[5-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]- 2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona a 60 mg (42,5% para duas etapas) foi preparada a partir de acetato de [2-(8-ciclopropil-6-flúor-5- oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(2,3-diaminopiridin-4- il)fenil]metila e [(4-metilpiperazin-1-il)metil]piridino-2-carbaldeído usando os Métodos 1H e 1I. HPLC: 97,7% de pureza. MS: m/z = 634,2 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,78 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,75-7,55 (m, 4H), 6,82-6,76 (m, 2H), 4,62-4,40 (m, 4H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,28-3,02 (m, 5H), 2,87 (s, 3H), 2,76-2,42 (m, 3H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,15-1,10 (m, 2H), 0,81-0,75 (m, 2H). Esquema 9 Exemplo 37. 8-Ciclopropil-6-flúor-4-[5-flúor-2-(hidroximetil)-3-[2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-7-il]fenil]-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (37) 2,6-Dibromo-4-fluorbenzaldeído
[0265] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, a solução de 1,3-dibromo-5-flúor-2-iodobenzeno (5,0 g; 13,2 mmols) em tolueno anidro (30 mL) foi resfriada bruscamente até -35°C e foi adicionada em gotas por uma solução de cloreto de isopropilmagnésio em THF (2,0 M; 8,4 mL; 17,1 mmols), enquanto se mantinha a temperatura interna abaixo de -25°C. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 h a -35°C. Depois, adicionou-se em gotas DMF anidro (4,7 mL; 60,73 mmols; 4,61 equiv.) a -35°C. A mistura de reação foi lentamente aquecida em temperatura ambiente ao longo de uma hora de período e agitada em temperatura ambiente durante mais 1,5 h. Quando a reação foi concluída, ela foi arefecida pela adição de 30 mL de solução de cloreto de hidrogênio (3 M). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 5% a 10%) para fornecer 2,6-dibromo-4- fluorbenzaldeído (1,8 g; 49%) como um sólido amarelo. 8-Ciclopropil-6-flúor-4-[5-flúor-2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-7-il]fenil]-2,3,4,5-tetraidro-1,4- benzoxazepin-5-ona
[0266] 8-ciclopropil-6-flúor-4-[5-flúor-2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]-2,3,4,5-tetraidro-1,4- benzoxazepin-5-ona a 10 mg (1,8% para oito etapas) foi preparada a partir de 2,6-dibromo-4-fluorbenzaldeído, 8-ciclopropil-6-flúor-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona, 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina, 1- metil-1H-pirazol-4-carbaldeído usando os Métodos 1B, 1C, 1D, 1E, 1F, 1G, 1H e 1I. HPLC: 98,7% de pureza. MS: m/z = 543,2 [M+H]+ . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,51 (s amplo, 1H), 8,51-8,30 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,61-7,25 (m, 3H), 6,96-6,74 (m, 2H), 5,80 (s amplo, 1H), 4,52- 4,49(m, 2H), 4,30-4,18(m, 2H), 3,92 (m, 5H), 1,98-1,97 (m, 1H), 1,10 - 0,97 (m, 2H), 0,85 -0,74 (m, 2H). Esquema 10 Exemplo 38. 8-Ciclopropil-6-flúor-4-[[3-(hidroximetil)-4-[2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil]-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (38) Ácido 2-bromo-5-[(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4- benzoxazepin-4-il)metil]benzoico
[0267] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, hidreto de sódio (60% em óleo; 72,2 mg, 1,80 mmol; 2,1 equiv.) foi adicionado a uma solução de 8-ciclopropil-6-flúor-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (200 mg; 0,86 mmol; 1,00 equiv.) em N,N-dimetilformamida (20 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante uma hora a 0°C e, em seguida, foi adicionada por 2-bromo-5-(bromometil)benzoato de metila (306,3 mg; 0,94 mmol; 1,10 equiv.). A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 4 h. Quando a reação foi concluída, ela foi resfriada bruscamente por 20 mL de água. O valor de pH da mistura foi ajustado para 4 utilizando solução de cloreto de hidrogênio (3 M) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel, eluindo com metanol em DCM (gradiente de 1% a 20%) para fornecer ácido 2-bromo-5-[(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)metil]benzoico (550 mg, bruto) como um óleo amarelo. MS: m/z = 408,1 [M + H]+ (550 mg, bruto) como óleo amarelo. MS: m/z = 408,1 [M+H]+ 4-[[4-Bromo-3-(hidroximetil)fenil]metil]-8-ciclopropil-6-flúor- 2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona
[0268] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, adicionou-se lentamente NaBH4 (264 mg; 6,63 mmols; 6,19 equiv.) e BF3,Et2O (472 mg; 3,16 mmols; 2,95 equiv.) a uma solução de ácido 2-bromo-5-[(8- ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4- il)metil]benzoico (500 mg; 1,07 mmol; 1,00 equiv.) em etileno glicol dimetil éter (5 mL) a 0°C. A solução resultante foi então agitada durante duas horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, ela foi resfriada bruscamente pela adição de 20 mL de H2O. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 5% a 50%) para fornecer 4-[[4-bromo-3-(hidroximetil)fenil]metil]-8-ciclopropil- 6-flúor-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (200 mg, 58% para duas etapas) como um óleo incolor. MS: m/z = 420,0 [M + H] + . Acetato de [2-bromo-5-[(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)metil]fenil] metila
[0269] A 0°C, em um frasco de fundo redondo de 25 mL, 4-[[4-bromo- 3-(hidroximetil)fenil]metil]-8-ciclopropil-6-flúor-2,3,4,5-tetraidro-1,4- benzoxazepin-5-ona (200 mg; 0,43 mmol; 1,00 equiv.) e TEA (144,4 mg; 1,36 mmol; 3,12 equiv.) foram misturados em diclorometano (3 mL), ao qual foi adicionado em gotas cloreto de acetila (112,4 mg; 1,36 mmol; 3,13 equiv.). A solução resultante foi então agitada durante duas horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, ela foi resfriada bruscamente pela adição de 5 mL de água/gelo. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer acetato de [2-bromo-5-[(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)metil]fenil]metila (191 mg, 95%) como um sólido amarelo. MS: m/z = 462,2 [M + H]+ . Acetato de [5-[(8-Ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4- benzoxazepin-4-il)metil]-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]metila
[0270] Em um tubo vedado de 10 mL, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, acetato de [2-bromo-5-[(8-ciclopropil-6- flúor-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)metil]fenil]metila (230 mg; 0,47 mmol; 1,00 equiv.), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (198,4 mg; 0,74 mmol; 1,60 equiv.), Pd(dppf)Cl2, CH2Cl2 (57,2 mg; 0,07 mmol; 0,14 equiv..), KOAc (63,8 mg; 0,62 mmol; 1,33 equiv.) foram misturados em tetraidrofurano (5 mL). A mistura resultante foi agitada durante 12 h a 70°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi diluída com 30 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer acetato de [5-[(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo- 2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)metil]-2-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]metila (480 mg, bruto) como um sólido amarelo. MS: m/z = 510,2 [M + H]+. 8-Ciclopropil-6-flúor-4-[[3-(hidroximetil)-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil]-2,3,4,5-tetraidro-1,4- benzoxazepin-5-ona
[0271] 8-Ciclopropil-6-flúor-4-[[3-(hidroximetil)-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil]-2,3,4,5-tetraidro- 1,4-benzoxazepin-5-ona a 10 mg (5% para duas etapas) foi preparada a partir de acetato de [5-[(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro- 1,4-benzoxazepin-4-il)metil]-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]metila, 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina e 1-metil-1H-pirazol-4- carbaldeído usando os Métodos 2J, 1G, 1H e 1I. HPLC: 98,1% de pureza. MS: m/z = 539,1 [M+H]+ . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,34 (s amplo, 1H), 8,37-8,27 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37-7,36 (m, 2H), 7,12-7,10 (m, 1H), 6,80-6,79 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,58-3,54 (m, 2H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,04-0,98 (m, 2H), 0,79-0,75 (m, 2H). Esquema 11 Exemplo 39. 8-Ciclopropil-4-(3-[2-[4-(dimetilamino)fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-(hidroximetil) fenil)-6-flúor-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (39) Método 7K: acetato de [2-(8-Ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-[2-[4-(dimetilamino) fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metila
[0272] Em um tubo vedado de 10 mL, acetato de [2-(8-ciclopropil-6- flúor-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(2,3- diaminopiridin-4-il)fenil]metila (90 mg; 0,19 mmol; 1,00 equiv.) e 4- (dimetilamino)benzaldeído (47,27 mg; 0,32 mmol; 1,51 equiv.) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL), ao qual foi adicionado lentamente ácido 4-metilbenzeno-1-sulfônico (3,6 mg; 0,02 mmol; 0,10 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 4 h a 120°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente em temperatura ambiente, diluída com 20 mL de H2O e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel, eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 1% a 10%) para fornecer acetato de [2-(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo- 2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-[2-[4-(dimetilamino)fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metila (90 mg, 78%) como óleo amarelo. Method 7L: 8-Ciclopropil-4-(3-[2-[4-(dimetilamino)fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-(hidroximetil) fenil)-6-flúor-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona
[0273] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, LiOH (10,7 mg, 0,45 mmol, 4,80 equiv.) foi adicionado à solução de acetato de [2-(8- ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5-tetradro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-[2-[4- (dimetilamino)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metila (90 mg, 0,09 mmol, 1,00 equiv., 62,6%) em tetraidrofurano (7 mL) e água (4 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada por um hora a 40°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com 10 mL de H2O e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa usando as condições que seguem: coluna, Coluna Prepr OBD XBridge BEH C18, 5 um, 19 mm, 250 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com NH4HCO310 mM), 53% a 63% gradiente 9 min; detector, UV 254nm. 8- ciclopropil-4-(3-[2-[4-(dimetilamino)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]- 2-(hidroximetil)fenil)-6-flúor-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (30 mg, 57%) foi obtida como um sólido esbranquiçado. HPLC: pureza 98,8%. MS: m/z = 564,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,44 (s amplo, 1H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,62-7,44 (m, 3H), 7,24-7,23 (m, 1H), 6,85-6,78 (m, 4H), 6,35 (s amplo, 1H) , 4,50-4,33 (m, 3H), 4,22-4,18 (m, 1H), 3,96-3,95 (m, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,01-1,98 (m, 1H), 1,04-1,02 (m, 2H), 0,79-0,77 (m, 2H). Esquema 12 Exemplo 40. 8-Ciclopropil-6-flúor-4-([2-flúor-4-[2-(5-metoxipiridin- 2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il] fenil]metil)-2,3,4,5-tetraidro-1,4- benzoxazepin-5-ona (40) 20 mg de 8-ciclopropil-6-flúor-4-([2-flúor-4-[2-(5-metoxipiridin-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin- 5-ona (8% para três etapas) foram preparados a partir de 8-ciclopropil- 6-flúor-4-[[2-flúor-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]- 2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona, 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina e 5-metoxipiridino-2-carbaldeído usando os Métodos 2J,1G e 7K. HPLC: 95,8% de pureza. MS: m/z = 554,2 [M+H]+ . 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): δ 13,74 (s amplo, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,39-8,35 (m, 3H), 8,28-8,25 (m, 1H), 7,64-7,54 (m, 3H), 6,83-6,80 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,23-4,19 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,63-3,59 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,05-1,00 (m, 2H), 0,78-0,70 (m, 2H). Esquema 13 Exemplo 41. 8-ciclopropil-4-(3-[2-[5-(dimetilamino)piridin-2-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-(hidroximetil)fenil)-6-flúor-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (41) 5-(Dimetilamino)piridino-2-carbaldeído:
[0274] Em um tubo vedado de 10-mL, 5-fluorpiridino-2-carbaldeído (500 mg, 4,00 mmols, 1,00 equiv.), cloridrato de dimetilamina (640 mg, 7,85 mmols, 1,96 equiv.) e DIEA (3,1 g, 23,99 mmols, 6,00 equiv.) foram dissolvidos em tetraidrofurano (5 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então irradiada com micro-ondas por uma hora a 100°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com 50 mL de DCM e lavada com água (3 x 20 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com metanol em diclorometano (gradiente 1% a 10%) para fornecer 5-(dimetilamino)piridino-2- carbaldeído (450mg, 75%) como um sólido amarelo. 8-ciclopropil-4-(3-[2-[5-(dimetilamino)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-2-(hidroximetil)fenil)-6-flúor-2,3,4,5-tetraidro-1,4- benzoxazepin-5-ona
[0275] 30 mg de 8-ciclopropil-4-(3-[2-[5-(dimetilamino)piridin-2-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-(hidroximetil) fenil)-6-flúor-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (42% para duas etapas) foram preparados a partir de acetato de [2-(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(2,3-diaminopiridin-4-il) fenil]metila, 5-(dimetilamino)piridino-2-carbaldeído usando os Métodos 7K e 7L. HPLC: 95,1% de pureza. MS: m/z = 565,2 [M+H]+ . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,65 (s amplo, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,07-7,96 (m, 1H), 7,69-7,45 (m, 3H), 7,29-7,21 (m, 2H), 6,86-6,78 (m, 2H), 6,086,07 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 2H), 4,40-4,33 (m, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,97-3,96 (m, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,05-1,03 (m, 2H), 0,78-0,70 (m, 2H). Esquema 14 Exemplo 42. 8-Ciclopropil-6-flúor-4-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b] piridino-7-il]fenil]-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (42)
[0276] 20 mg de 8-ciclopropil-6-flúor-4-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il] fenil]-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (37% para duas etapas) foram preparados a partir de acetato de [2-(8-ciclopropil-6-flúor-5-oxo-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(2,3-diaminopiridin-4-il)fenil] metila, 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído usando os Métodos 1H e 1I. HPLC: 97,0% de pureza. MS: m/z = 525,2 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 13,53 (s amplo, 1H), 8,42-8,38 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,22 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,85-6,75 (m, 2H), 6,00 (s amplo, 1H), 4,52-4,40 (m, 2H), 4,40-4,15 (m, 2H), 3,97-3,82 (m, 5H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,09-0,99 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). Esquema 15 Exemplo 43. 5-terc-Butil-N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (43) (2-Amino-6-bromofenil)metanol
[0277] Em um frasco de fundo redondo de 1 L, ácido 2-amino-6- bromobenzoico (15 g, 69,43 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvido em tetraidrofurano (300 mL), ao qual foi adicionada uma solução de LiAlH4 (7,906 g, 208,30 mmols, 3,00 equiv.) em tetraidrofurano (60 mL) em gotas a 0°C. A solução resultante foi então agitada por 16 h em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente através da adição de NaSO4,10H2O (10 g). A mistura resultante foi então filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer (2-amino- 6-bromofenil)metanol (12,6 g, 72%) como um sólido marrom. 5-Bromo-2,4-diidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona
[0278] Em um frasco redondo de 1 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, (2-amino-6-bromofenil)metanol (10,8 g, 49,89 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvido em tetraidrofurano (450 mL) em temperatura ambiente, ao qual foi adicionado carbonato de ditriclorometila (6,48 g, 21,83 mmols, 0,35 equiv.) lentamente. A solução resultante foi agitada por uma hora a 50°C. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente pela adição de 500 mL de água e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 400 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com acetato de etila/éter de petróleo (gradiente 30% a 60%) para fornecer 5-bromo-2,4-diidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona (9 g, 75%) como um sólido amarelo. 5-(Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,4-diidro-1H-3,1-benzoxazin- 2-ona:
[0279] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 5-bromo-2,4-diidro- 1H-3,1-benzoxazin-2-ona (4,500 g, 18,75 mmols, 1,00 equiv.) 4,4,5,5- tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (6,013 g, 23,68 mmols, 1,20 equiv.), Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (1,611 g, 1,97 mmol, 0,10 equiv.) e KOAc (2,905 g, 29,60 mmols, 1,50 equiv.) foram misturados em dioxana (150 mL). A mistura resultante foi agitada por 16 h a 80°C. Depois que a reação foi terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 5-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2,4-diidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona (5,428 g, bruta) como um sólido marrom que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. MS: m/z =276,1 [M+H]+ . 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2,4- diidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona
[0280] 380 mg de 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-2,4-diidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona (42% para quatro etapas) foram preparados a partir de 5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-2,4-diidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona, 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina e 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído usando os Métodos 2J, 1G e 1H. MS: m/z = 347,0 [M+H]+ . Método 11M: [2-Amino-6-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]fenil]metanol
[0281] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, 5-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2,4-diidro-1H-3,1-benzoxazin-2- ona (380 mg, 1,04 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em etanol (100 mL), ao qual foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (2 g, 50,0 mmols, 48,0 equiv.) em água (100 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por duas horas a 50°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer [2-amino-6-[2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metanol (330 mg, 94%) como um sólido amarelo. MS: m/z = 321,1 [M+H]+ . Método 11N: 5-terc-Butil-N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida
[0282] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, [2-amino-6-[2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metanol (110 mg, 0,33 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvido em tolueno (5 mL), ao qual foi adicionada uma solução de AlMe3 (74,2 mg, 1,03 mmol, 3,00 equiv.) em tolueno (0,5 mL) em gotas a 0°C. A mistura resultante foi agitada por duas horas em temperatura ambiente. Depois, 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila (68,1 mg, 0,34 mmol, 1,00 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 16 h a 110°C. Depois que a reação foi terminada, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, resfriada bruscamente com 10 mL de solução de NH4Cl sat. e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash de fase reversa usando as condições que seguem: coluna, sílica gel C-18; fase móvel, metanol em água, gradiente 0% a 55% em 10 min; detector, UV 254 nm. 5-terc-butil- N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (15 mg, 9%) foi obtida como um sólido amarelo. HPLC: 99,2% de pureza. MS: m/z = 473,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,52 (s amplo, 1H), 10,94 (s amplo, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,33 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,52 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26 (d, j = 4,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,95 (s amplo,1H), 4,52 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). Esquema 16 Exemplo 44. 5-Ciclopropil-N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (44) 5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila
[0283] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, [(Z)-N- hidroxicarbamimidoil]formato de etila (500 mg, 3,78 mmols, 1,00 equiv.) e DIEA (978 mg, 7,57 mmols, 2,00 equiv.) foram misturados em diclorometano (5 mL), ao qual foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (393 mg, 3,76 mmols, 0,99 equiv.) em gotas em - 15oC. A solução resultante foi agitada por 16 h em temperatura. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com 10 mL de água e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi então redissolvido em piridina (5 mL) em temperatura ambiente e a solução resultante foi agitada por 16 horas a 110°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente 1% a 10%) para fornecer 5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3- carboxilato de etila (180 mg, 26%) como um óleo amarelo. MS: m/z =183,0 [M+H]+ . 5-Ciclopropil-N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
[0284] 15 mg de 5-ciclopropil-N-[2-(hydroxilmetil)-3-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (10%) foram preparados a partir de 2-amino-6-[2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metanol, 5-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila usando o Método 11N. HPLC: 96,3% de pureza. MS: m/z = 457,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 13,24 (s amplo, 1H), 10,86 (s amplo, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,33 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,52 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,95 (s amplo, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,40-2,45 (m, 1H), 1,35-1,28 (m, 2H), 1,25-1,18 (m, 2H). Esquema 17: Exemplo 45. 5-terc-Butil-N-[2-(hidroximetil)-3-(2-[4-[(morfolin-4- il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol- 3-carboxamida (45) 5-(2-[4-[(Morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)- 2,4-diidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona
[0285] 120 mg de 5-(2-[4-[(morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2,4-diidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona (26%) foram preparados a partir de 5-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2,4-diidro-1H- 3,1-benzoxazin-2-ona e 4-[(morfolin-4-il)carbonil]benzaldeído usando o Método 1H. MS: m/z = 456,0 [M+H]+ . [2-Amino-6-(2-[4-[(morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)fenil]metanol
[0286] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, 5-(2-[4- [(morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2,4-diidro-1H- 3,1-benzoxazin-2-ona (120 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em etanol (20 mL), ao qual foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (105,4 mg, 2,63 mmols, 10,00 equiv.) em água (20 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por duas horas a 60°C. Depois que a reação foi terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a mistura restante foi extraída com acetato de etila (5 x 15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer [2-amino-6-(2-[4-[(morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)fenil]metanol (70 mg, 63%) como um sólido amarelo. MS: m/z = 430,0 [M+H]+ . 5-terc-Butil-N-[2-(hidroximetil)-3-(2-[4-[(morfolin-4-il)carbonil]fenil]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
[0287] 45 mg de 5-terc-butil-N-[2-(hidroximetil)-3-(2-[4-[(morfolin-4- il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (33%) foram preparados a partir de [2-amino-6-(2-[4- [(morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]metanol, 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila usando Método 11N. HPLC: 95,2% de pureza. MS: m/z = 582,3 [M+H]+ . 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,49 (s, 1H), 8,34-8,25 (m, 3H); 7,64-7,56 (m, 3H); 7,38-7,32 (m, 2H); 4,64 (s, 2H); 3,78-3,33 (m, 8H); 1,53 (s, 9H). Exemplo 46. 4-terc-Butil-N-[2-(hidroximetil)-3-(2-[4-[(morfolin-4- il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]benzamida (46)
[0288] Em um frasco de 8-mL, [2-amino-6-(2-[4-[(morfolin-4- il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]metanol (43,0 mg, 0,10 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 mL), ao qual foram adicionados ácido 4-terc-butilbenzoico (19,6 mg, 0,11 mmol, 1,10 equiv.), HOBT (14,9 mg, 0,11 mmol, 1,10 equiv.), EDCI (25,0 mg, 0,13 mmol, 1,30 equiv.) e DIEA (19,4 mg, 0,15 mmol, 1,50 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, ela foi resfriada bruscamente pela adição de água (5 mL) e a mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash de fase reversa usando as condições que seguem: coluna, sílica gel C-18; fase móvel, ACN em água, gradiente 40% a 60% em 20 min; detector, UV 254 nm. 4-terc-butil-N-[2-(hidroximetil)-3-(2-[4-[(morfolin-4- il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil] benzamida (35 mg, 59%) foi obtida como um sólido amarelo. HPLC: 95,7% de pureza. MS: m/z = 590,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,45-8,36 (m, 1H), 8,08-8,07 (m, 2H), 7,90-7,87 (m, 2H), 7,45-7,26 (m, 5H), 7,20 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,89-6,82 (m, 1H), 5,18-5,09 (m, 2H), 3,89-3,41 (m, 8H), 1,30-1,20 (m, 9H). Esquema 18 Exemplo 47. 5-terc-Butil-N-[3-(2-[4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-(hidroximetil)fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-carboxamida (47) Método 15O: 4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]benzaldeído
[0289] Em um frasco redondo de 100-mL, 4-fluorbenzaldeído (2 g, 16,11 mmols, 1,00 equiv.) e (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina (1,86 g, 16,15 mmols, 1,00 equiv.) foram misturados em N,N-dimetilformamida (20 mL), ao qual foi adicionada carbonato de potássio (6,68 g, 48,3 mmols, 3,00 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 120°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e depois diluída com 50 mL de H2O. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente 1% a 10%) para fornecer 4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]benzaldeído (2,7 g, 77%) como um óleo amarelo. MS: m/z = 220,0 [M+H]+ . Método 15P: 5-(2-[4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2,4-diidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona
[0290] Em um tubo vedado de 30-mL, 5-(2,3-diaminopiridin-4-il)- 2,4-diidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona (160 mg, 0,62 mmol, 1,00 equiv.,), 4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]benzaldeído (171 mg, 0,76 mmol, 1,22 equiv.) e ácido 4-metilbenzeno-1-sulfônico (13,5 mg, 0,08 mmol, 0,13 equiv.) foram misturados em N,N-dimetilformamida (10 mL). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 90°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com 10 mL de H2O e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash de fase reversa usando as condições que seguem: coluna, sílica gel C-18; fase móvel, ACN em água, gradiente 0% a 35% em 15 min; detector, UV 254 nm. 5-(2-[4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2,4-diidro-1H-3,1- benzoxazin-2-ona (35 mg, 12%) foi obtida como um sólido amarelo. MS: m/z = 456,2 [M+H]+ . 5-terc-Butil-N-[3-(2-[4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-(hidroximetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida
[0291] 10 mg de 5-terc-butil-N-[3-(2-[4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-(hidroximetil) fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-carboxamida (19% para duas etapas) foram preparados a partir de 5-(2-[4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]fenil]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)-2,4-diidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona e 5-terc-butil-1,2,4- oxadiazol-3-carboxilato de etila usando os Métodos 11M e 11N. HPLC: 98,5% de pureza. MS: m/z = 582,3 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,37-8,36 (m, 1H), 8,30-8,28 (m, 1H), 8,02-7,99 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 4,60(s, 2H), 3,793,70 (m, 4H), 2,46-2,40 (m, 2H), 1,51(s, 9H), 1,25 (m, 6H). Esquema 19 Exemplo 48. 5-terc-Butil-N-(3-[2-[4-(4,4-difluorpiperidin-1-il)fenil]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-(hidroximetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol- 3-carboxamida (48)
[0292] 5-terc-butil-N-(3-[2-[4-(4,4-difluorpiperidin-1-il)fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-(hidroximetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (6 mg, 11% para 4 etapas) foi preparada a partir de 4- fluorbenzaldeído, cloridrato de 4,4-difluorpiperidina, 5-(2,3- diaminopiridin-4-il)-2,4-diidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona e 5-terc-butil- 1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato usando os Métodos 15O, 15P,11M e 11N. HPLC: 97,4% de pureza. MS: m/z = 588,3 [M+H]+ . 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,34-8,25 (m, 2H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,52 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,46-3,55 (m, 4H), 1,92-2,09 (m, 4H), 1,48 (s, 9H). Esquema 20 Exemplo 49. 6-Ciclopropil-N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]piridino-3-carboxamida (49) 6-ciclopropilpiridino-3-carboxilato de metila:
[0293] Em um frasco de fundo redondo de 250-mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 6-bromopiridino-3- carboxilato de metila (2 g, 9,26 mmols, 1,00 equiv.), ácido ciclopropilborônico (1 g, 11,64 mmols, 1,26 equiv.), tricicloexilfosfano (778 mg, 2,77 mmols, 0,30 equiv.), Pd2(dba)3,CHCl3 (958 mg, 0,93 mmol, 0,10 equiv.) e carbonato de potássio (3,83 g, 27,71 mmols, 2,99 equiv.) foram misturados em uma mistura de tolueno e água (10:1, 44 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 100°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente 5% a 15%) para fornecer 6-ciclopropilpiridino-3-carboxilato de metila (1,6 g, 98%) como um sólido marrom. MS: m/z = 178,0 [M+H]+ . 6-Ciclopropil-N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]piridino-3-carboxamida
[0294] 6-ciclopropil-N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]piridino-3-carboxamida (7,4 mg, 5%) foi preparada a partir de [2-amino-6-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] metanol e 6-ciclopropilpiridino-3- carboxilato de metila usando o Método 11N. HPLC: 99,4% de pureza. MS: m/z = 466,3 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,03 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34-8,31 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,29-2,22 (m, 1H), 1,31-1,11 (m, 4H). Esquema 21 Exemplo 50. N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]-4,5,6,7-tetraidro-1-benzotiofeno-2- carboxamida (50) 6-ciclopropilpiridino-3-carboxilato de metila
[0295] Em um frasco de fundo redondo de 10 mL com barra de agitação magnética, ácido 4,5,6,7-tetraidro-1-benzotiofeno-2- carboxílico (50 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvido em diclorometano (1 mL), ao qual foi adicionado dicloreto oxálico (52 mg, 0,41 mmol, 1,49 equiv.) em gotas em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por duas horas em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o intermediário do cloreto de ácido, que foi usado diretamente na próxima etapa. O intermediário do cloreto de ácido preparado acima foi redissolvido em MeOH (5 mL) a 0°C. A solução resultante foi agitada por uma hora em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em TLC prep com acetato de etila em éter de petróleo (1:1) para fornecer 4,5,6,7-tetraidro-1-benzotiofeno-2- carboxilato de metila (54 mg, 99%) como um óleo amarelo. MS: m/z = 197,1 [M+H]+ . N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]fenil]-4,5,6,7-tetraidro-1-benzotiofeno-2-carboxamida
[0296] 3,8 mg de N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]-4,5,6,7-tetraidro-1-benzotiofeno-2- carboxamida (4%) foram preparados a partir de [2-amino-6-[2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metanol, 4,5,6,7- tetraidro-1-benzotiofeno-2-carboxilato de metila usando o Método 11N. HPLC: 97,1% de pureza. MS: m/z = 485,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,45 (s amplo, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,41-8,32 (m, 2H), 8,258,09 (m, 2H), 7,47-7,46 (m, 2H), 7,23-7,21 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,79-2,78 (m, 2H), 2,65-2,63 (m, 2H), 1,82-1,77 (m, 4H). Esquema 22 Exemplo 51. 5-terc-Butil-N-(1-[2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (51) 1-(4-Bromo-2-fluorfenil)ciclopropan-1-amina
[0297] A -78°C, em um frasco de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 4-bromo-2- fluorbenzonitrila (5,0 g, 25, mmol, 1,00 equiv.) e Ti(Oi-Pr)4 (7,85 g, 27,62 mmols, 1,10 equiv.) foram dissolvidos em éter (50 mL), ao qual foi adicionado brometo de etil magnésio (7,260 g, 54,48 mmols, 2,18 equiv.) em gotas. A mistura resultante foi agitada a -78°C por 10 min, aquecido até temperatura ambiente e agitada por uma hora em temperatura ambiente. Depois, BF3,Et2O (6,25 mL, 5,99 mmols, 0,24 equiv.) foi adicionado em gotas e a mistura resultante foi agitada por mais duas horas em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente pela adição de 30 mL de solução de cloreto de hidrogênio (1 M) e a mistura foi lavada com acetato de etila (3 x 10 mL). O valor do pH da camada aquosa foi ajustado para 10 usando solução de NaOH (2 M) e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1-(4-bromo-2-fluorfenil)ciclopropan-1-amina (1 g, 17%) como um óleo amarelo. MS: m/z = 229,9[M+H]+ Método 19Q: N-[1-(4-Bromo-2-fluorfenil)ciclopropil]carbamato de terc-butila
[0298] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, 1-(4-bromo-2- fluorfenil)ciclopropan-1-amina (950 mg, 4,13 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvida em diclorometano (15 mL), ao qual foram adicionados dicarbonato de di-terc-butila (1,13 g, 5,18 mmols, 1,25 equiv.) e 4- dimetilaminopiridina (25,3 mg, 0,21 mmol, 0,05 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi diluída com 5 mL de H2O e extraída com acetato de etila (3 x 6 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente 10% a 50%) para fornecer N-[1-(4-bromo-2- fluorfenil)ciclopropil]carbamato de terc-butila (0,55 g, 40%) como um sólido amarelo. MS: m/z = 273,8[M+H-56]+ Método 19R: N-[1-[2-Flúor-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]ciclopropil]carbamato de terc-butila
[0299] Em um frasco de fundo redondo de 50-mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, N-[1-(4-bromo-2- fluorfenil)ciclopropil]carbamato de terc-butila (450 mg, 1,36 mmol, 1,00 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (520 mg, 2,05 mmols, 1,50 equiv.), KOAc (270 mg, 2,75 mmol, 2,02 equiv.) e Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (111,7 mg, 0,14 mmol, 0,10 equiv.) foram misturados em N,N-dimetilformamida (6 mL). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 110°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para remover DMF e depois diluída com 50 mL de DCM. Os sólidos insolúveis na mistura foram filtrados e o filtrado foi lavado com salmoura (4 x 5 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer N-[1-[2-flúor-4- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclopropil] carbamato de terc- butila (0,516 g, bruto) como um óleo preto. N-[1-[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2-fluorfenil]ciclopropil] de terc- butila
[0300] 70 mg de N-[1-[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2-fluorfenil]ciclo propil]carbamato de terc-butila (84% para três etapas) foram preparados a partir de N-[1-[2-flúor-4-(tetrametil -1,3,2- dioxaborolan-2- il)fenil]ciclopropil]carbamato de terc-butila e 4-cloro-3-nitropiridin-2- amina usando Método 2J e 1G. MS: m/z = 359,0 [M+H]+ . Método 19S: N-(1-[2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]ciclopropil) carbamato
[0301] Em um tubo vedado de 30-mL, N-[1-[4-(2,3-diaminopiridin-4- il)-2-fluorfenil]ciclopropil]carbamato de terc-butila (460 mg, 1,28 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 mL), ao qual foi adicionado 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído (141 mg, 1,28 mmol, 1,00 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 18 h a 120°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash de fase reversa usando as condições que seguem: coluna, sílica gel C-18; fase móvel, acetonitrila em água, gradiente 0% a 50% em 20 min; detector, UV 254 nm. N-(1-[2-flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]ciclopropil)carbamato de terc-butila (500 mg, 87%) foi obtido como um óleo marrom. MS: m/z = 449,0 [M+H]+ . Método 19T: 1-[2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]ciclopropan-1-amina:
[0302] Em um frasco de 8-mL, N-(1-[2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]ciclopropil)carbamato de terc- butila (500 mg, 1,11 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio em metanol (4 M, 2 mL). A solução resultante foi agitada por 1,5 h em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1-[2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridino-7-il]fenil]ciclopropan-1-amina (380mg , 98%) como um óleo marrom. 5-terc-Butil-N-(1 -[2-flúor-4-[2-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida
[0303] 10 mg de 5-terc-butil-N-(1-[2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (3%) foram preparados a partir de 1-[2-flúor-4-[2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]ciclopropan-1-amina e 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato usando Método 11N. HPLC: 95,9% de pureza. MS: m/z = 501,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 13,40 (s amplo, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,25-8,02 (m, 3H), 7,78-7,65 (m, 1H), 7,50-7,49 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,33-1,32 (m, 4H). Exemplo 52. 3-(terc-Butóxi)-N-(1-[2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] ciclopropil)azetidina-1- carboxamida (52)
[0304] Em um frasco redondo de 25 mL, 1-[2-flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]ciclopropan-1-amina (90 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em tetraidrofurano (3 mL), ao qual foram adicionados trifosgênio (169 mg, 0,57 mmol, 1,98 equiv.) e DIEA (222 mg, 1,72 mmol, 5,98 equiv.) em sequência em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 4 horas em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com 3 mL de H2O e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um intermediário de isocianato, que foi usado diretamente na próxima etapa. O resíduo obtido acima foi redissolvido em tetraidrofurano (3 mL), ao qual foram adicionados DIEA (222 mg, 1,72 mmol, 5,98 equiv.) e 3-(terc-butóxi)azetidina (55,6 mg, 0,41 mmol, 1,50 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC prep usando as condições que seguem: coluna, Gemini-NX 5u C18 110A, AXIA Packed, 150 x 21,2 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com NH4HCO3 com 10mM), gradiente 32% a 40% em 8 min; detector, UV 220nm. O produto de 3-(terc-butóxi)-N- (1-[2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]fenil]ciclopropil)azetidina-1-carboxamida (10 mg, 8%) foi obtido como um sólido branco. HPLC: 97,3% de pureza. MS: m/z = 504,3 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,50-8,15 (m, 3H), 7,95-7,65 (m, 2H), 7,557,25 (m, 2H), 4,55-4,51 (m, 1H), 4,12-4,08 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,733,68 (m, 2H), 1,31-1,29 (m, 2H), 1,27-1,20 (m, 2H), 1,19 (s, 9H). Esquema 23 Exemplo 53. 5-terc-Butil-N-(1-[4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]ciclopropil) -1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (53) N-[1-(4-bromofenil)ciclopropil]carbamato de terc-butila
[0305] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, 1-(4- bromofenil)ciclopropan-1-amina (1 g, 4,48 mmols, 1,00 equiv.) e dicarbonato de di-terc-butila (3,1 g, 13,49 mmols, 3,01 equiv.) foram misturados em tetraidrofurano (20 mL), ao qual foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio (5 g, 59,5 mmols, 13,29 equiv.) em água (10 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente 10% a 50%) para fornecer N-[1-(4- bromofenil)ciclopropil]carbamato de terc-butila (1,47 g, 99%) como um sólido amarelo claro. MS: m/z =255,7 [M+H-56]+ . 5-terc-Butil-N-(1 -[4-[2-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]fenil]ciclopropil) -1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
[0306] 22,6 mg de 5-terc-butil-N-(1-[4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (2,1% para 6 etapas) foram preparados a partir de N-[1-(4- bromofenil)ciclopropil]carbamato de terc-butila, 4,4,5,5-tetrametil-2- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, 4-cloro-3- nitropiridin-2-amina e 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato usando os Métodos 19R, 2J, 1G, 15P,19T e 11N. HPLC: 99,9% de pureza. MS: m/z = 483,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,45-8,25 (m, 2H), 8,23-8,15 (m, 1H), 8,05-8,01 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,53-7,52 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,48 (s, 4H). Esquema 24 Exemplo 54. 4-terc-Butil-N-[1-(4-[2-[5-(dimetilamino)piridin-2-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)ciclopropil]benzamida (54) 6-[7-[4-(1-Aminociclopropil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]- N,N-dimetilpiridin-3- amina
[0307] 78 mg de 6-[7-[4-(1-aminociclopropil)fenil]-3H-imidazo[4,5- b]piridino-2-il]-N,N-dimetilpiridin-3-amina (61% para 2 etapas) foram preparados a partir de N-[1-[4-(2,3-diaminopiridin-4- il)fenil]ciclopropil]carbamato de terc-butila e 5-(dimetilamino)piridino-2- carbaldeído usando os Métodos 7K e 19T. MS: m/z = 371,1 [M+H]+ . Método 22V: 4-terc-Butil-N-[1 -(4-[2-[5-(dimetilamino)piridin-2-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)ciclopropil]benzamida
[0308] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, 6-[7-[4-(1- aminociclopropil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-N,N-dimetilpiridin- 3-amina (78 mg, 0,19 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em tetraidrofurano (4 mL), ao qual foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio (106 mg, 1,26 mmol, 5,99 equiv.) em água (0,4 mL) em temperatura ambiente. Depois, o cloreto de 4-terc-butilbenzoíla (41 mg, 0,20 mmol, 0,99 equiv.) foi adicionado lentamente. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, os sólidos insolúveis na mistura de reação foram coletados por filtragem, lavados com metanol (3 x 5 mL) e éter (2 x 5 mL). Os sólidos obtidos foram secos em um forno sob pressão reduzida para fornecer 4-terc-butil-N-[1-(4-[2-[5-(dimetilamino)piridin-2- il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)ciclopropil]benzamida (36 mg, 35%) como um sólido amarelo. HPLC: 95,4% de pureza. MS: m/z = 531,2 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,38 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,95-7,85 (m, 4H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 4H), 3,12 (s, 6H), 1,36-1,26 (m, 4H), 1,25 (s, 9H). Esquema 25 Exemplo 55. 3-(terc-Butóxi)-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] metil)azetidino-1-carboxamida (55) [2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]fenil]metanamina
[0309] 230 mg de [2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metanamina (32% para 6 etapas) foram preparados a partir de (4-bromo-2-fluorfenil)metanamina, dicarbonato de di-terc-butila, 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano, 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina, 1-metil-1H-pirazol- 4-carbaldeído, ácido 4-(diidroxiboranil)benzoico e 3,3-dimetilbutan-1- amina usando os Métodos 19Q, 19R, 2J, 1G,19S e 19T. MS: m/z = 323,0 [M+H]+ . Método 23W: 3-(terc-Butóxi)-N-([2-flúor-4-[2-(1 -metil-1H-pirazol-4- il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)azetidino-1- carboxamida
[0310] Em um frasco de fundo redondo de 25-mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, [2-flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metanamina (100 mg, 0,31 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (5 mL), à qual foram adicionados CDI (100 mg, 0,62 mmol, 1,99 equiv.) e DIPEA (200 mg, 1,55 mmol, 4,99 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por uma hora em temperatura ambiente e depois foi adicionada com 3-(terc-butóxi) azetidina (60 mg, 0,46 mmol, 1,50 equiv.). A mistura resultante foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi diluída com 15 mL de acetato de etila e lavada com salmoura (5 x 5 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC usando as condições que seguem: coluna, Gemini-NX 5u C18 110A, AXIA Packed, 150 x 21,2 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com NH4HCO3 10mM), gradiente 25% a 50% em 8 min; detector, UV 254 nm. 3-(terc-butóxi)-N-([2-flúor- 4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il] fenil]metil)azetidine-1-carboxamida (30 mg, 20%) foi obtida como um sólido branco. HPLC: 98,3% de pureza. MS: m/z = 478,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,33 (s amplo, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,298,21 (m, 2H), 8,14-8,13 (m, 2H), 7,57-7,45 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 1H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,47 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,63-3,60 (m, 2H), 1,13 (s, 9H) Exemplo 56. 6-Ciclopropil-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] metil)piridino-3-carboxamida (56)
[0311] Em um frasco de fundo redondo de 10-mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, [2-flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metanamina (100 mg, 0,31 mmol, 1,00 equiv.) e ácido 6-ciclopropilpiridino-3-carboxílico (60,7 mg, 0,37 mmol, 1,20 equiv.) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (2 mL), à qual foram adicionados HATU (176,9 mg, 0,47 mmol, 1,50 equiv.) e DIEA (120,3 mg, 0,93 mmol, 3,00 equiv.) em sequência em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente pela adição de 5 mL de água e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC prep usando as condições que seguem: coluna, X Bridge C18, 19*150 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de TFA), gradiente 30% a 70% em 10 min; detector, UV, 254nm. 6-ciclopropil-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il] fenil]metil)piridino-3- carboxamida (20 mg, 13%) foi obtida como um sólido branco. HPLC: 97,7% de pureza. MS: m/z = 468,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 13,39 (s amplo, 1H), 9,20-9,17 (m, 1H), 8,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29-8,20 (m, 2H), 8,14-8,11 (m, 3H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 4,60 (s , 2H), 3,94 (s, 3H), 2,33-2,15 (m, 1H), 1,05-1,01 (m, 4H). Esquema 26 Exemplo 57. 5-(Dimetilamino)-N-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida 2,2,2-trifluoracetato (57) [(Z)-N-hidroxicarbamimidoil] formato de etila
[0312] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 2-etóxi-2- oxoacetonitrila (5 g, 50,46 mmols, 1,00 equiv.) e carbonato de sódio (8 g, 75,48 mmols, 1,50 equiv.) foram misturados em uma mistura de etanol (50 mL) e água (30 mL), ao qual foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (5,2 g, 74,83 mmols, 1,48 equiv.). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a solução restante foi extraída com diclorometano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer [(Z)-N- hidroxicarbamimidoil] formato de etila (1,3g, 19%) como um sólido esbranquiçado. MS: m/z = 133,0 [M+H]+ . 5-(triclorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila
[0313] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, 2,2,2- tricloroacetato de tricloroacetila (695 mg, 2,25 mmols, 1,00 equiv.) e [(Z)- N-hidroxicarbamimidoil]formato de etila (300 mg, 2,27 mmols, 1,01 equiv.) foram dissolvidos em tolueno (5 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 110°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então o resíduo foi dissolvido em 30 mL de acetato de etila e lavado com salmoura (3 x 10 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 5- (triclorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila (470 mg, 80%) como um óleo vermelho. 5-(dimetilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila
[0314] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, 5-(triclorometil)- 1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila (330 mg, 1,27 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL), à qual foram adicionados cloridrato de dimetilamina (124 mg, 1,52 mmol, 1,20 equiv.) e DIEA (495 mg, 3,83 mmols, 3,01 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 4 horas a 50°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com 20 mL de H2O e extraída com acetato de etila (4 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 5-(dimetilamino)- 1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila (220 mg, 99%) como um óleo vermelho. MS: m/z = 186,1[M+H]+ . Ácido 5-(dimetilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico
[0315] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, 5- (dimetilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila (214 mg, 1,02 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (7 mL) e água (4 mL), ao qual foi adicionado LiOH (155 mg, 6,47 mmols, 6,32 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por duas horas em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O valor de pH da solução restante foi ajustado para 2 usando solução de cloreto de hidrogênio (1 M) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash de fase reversa usando as condições que seguem: coluna, sílica gel C-18; fase móvel, água, 100% isocrático; detector, UV 254 nm. O ácido 5-(dimetilamino)- 1,2,4-oxadiazol-3- carboxílico (150 mg, 93%) foi obtido como um sólido amarelo. Cloreto de 5-(dimetilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-carbonila
[0316] Em um frasco de 8 mL, o cloreto oxálico (60,2 mg, 0,47 mmol, 1,49 equiv.) foi adicionado em gotas à solução de ácido 5- (dimetilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (50 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv.) em diclorometano (3 mL, 47,19 mmols, 148,30 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por duas horas em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 56 mg de cloreto de 5-(dimetilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-carbonila (bruto) como um sólido branco, o qual foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. 2,2,2-trifluoracetato de 5-(dimetilamino)-N-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida
[0317] Em um frasco de 8-mL, [2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metanamina (103 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em tetraidrofurano (2 mL), ao qual foram adicionados cloreto de 5-(dimetilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-carbonila (56 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv.) e DIEA (124 mg, 0,96 mmol, 3,00 equiv.) em sequência em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi diluída com 10 mL de DCM e lavada com salmoura (3 x 3 mL). A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC prep com as condições que seguem: coluna, coluna prep XBridge BEH C18 OBD, 5 um, 19 mm 250 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% TFA), gradiente 26% a 36% em 8 min; detector, UV 254nm. 2,2,2-trifluoracetato de 5-(dimetilamino)-N- (2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il) benzil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (9 mg, 5% para 2 etapas) foi obtido como um sólido amarelo. HPLC: 95,4% de pureza. MS: m/z = 462,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,46-8,45 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,57 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,21 (s, 6H). Esquema 27 Exemplo 58. 5-(2-Aminopropan-2-il)-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4- oxadiazol-3-carboxamida (58) (2E)-2-(2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-2-metilpropanamido)-2- (hidroxiimino)acetato de etila
[0318] Em um frasco de fundo redondo de 50-mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, [(Z)-N- hidroxicarbamimidoil]formato de etila (820 mg, 6,21 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 mL), ao qual foram adicionados HATU (3,54 g, 9,31 mmols, 1,50 equiv.), DIEA (2,4 g, 18,57 mmols, 2,99 equiv.) e ácido 2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-2-metil propanoico (1,26 g, 6,20 mmols, 1,00 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com a adição de 10 mL de água e a mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente 10% a 50%) para fornecer (2E)-2-(2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-2- metilpropanamido)-2- (hidroxiimino)acetato de etila (300 mg, 15%) como um sólido amarelo claro. 5-(2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxilato de etila
[0319] Em um frasco de fundo redondo de 25-mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, (2E)-2-(2-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-2-metilpropanamido)-2-(hidroxiimino) acetato de etila (300 mg, 0,95 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvido em piridina (10 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada de um dia para o outro a 110°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente 10% a 50%) para fornecer 5-(2-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila (120 mg, 42%) como um sólido esbranquiçado. MS: m/z = 300,1 [M+H]+ . Ácido 5-(2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]propan-2-il)-1,2,4-oxadia zol-3-carboxílico
[0320] 80 mg de ácido 5-(2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]propan-2- il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (74%) foram preparados a partir de 5- (2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxilato de etila usando Método 7L. MS: m/z = 272,0 [M+H]+ . Método 26X: N-(2-[3-[([2-flúor-4-[2-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] metil)carbamoil]-1,2,4-oxadiazol-5- il]propan-2-il)carbamato de terc-butila
[0321] Em um frasco de 8-mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, [2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metanamina (55 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (1,5 mL), à qual foram adicionados T3P (326 mg, equiv. inf), DIEA (133 mg, 1,03 mmol, 6,03 equiv.) e ácido 5-(2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]propan-2-il)-1,2,4- oxadiazol-3-carboxílico (70 mg, 0,26 mmol, 1,51 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 1 h em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com a adição de 5 mL de água e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer N-(2-[3-[([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)carbamoil]-1,2,4-oxadiazol-5- il]propan-2-il)carbamato de terc-butila (60 mg, 61%) como um óleo amarelo. 5-(2-Aminopropan-2-il)-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida
[0322] 5 mg de 5-(2-aminopropan-2-il)-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (10%) foram preparados a partir de N-(2-[3-[([2-flúor-4-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]fenil]metil)carbamoil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]propan-2-il)carbamato de terc-butila usando Método 19T. HPLC: 98,2% de pureza. MS: m/z = 476,3 [M+H]+ . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,25 (s amplo, 1H), 9,58-9,54 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,14-8,12 (m, 2H), 7,54-7,49 (m, 2H),4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,51-2,43 (m, 2H), 1,49 (m, 6H). Exemplo 59. 5-Ciclopropil-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] metil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (59)
[0323] 15 mg de 5-ciclopropil-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (21%) foram preparados a partir de ácido 5-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico, [2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metanamina usando Método 26X. HPLC: 98,5% de pureza. MS: m/z = 459,2 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 13,17 (s amplo, 1H), 9,53-9,52 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,30-8,24 (m, 2H), 8,14-8,13 (m, 2H), 7,56-7,46 (m, 2H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,50-2,39 (m, 1H), 1,35-1,28 (m, 2H), 1,25-1,15 (m, 2H). Esquema 28 Exemplo 60. 3-(terc-Butóxi)-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] carboxamida (60) 3-(terc-butóxi)ciclobutano-1-carboxilato de metila
[0324] Em um frasco de fundo redondo de 30-mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 3-hidroxiciclobutano-1- carboxilato de metila (200 mg, 1,54 mmol, 1,00 equiv.) e dicarbonato de di-terc-butila (771,4 mg, 3,53 mmols, 2,30 equiv.) foram misturados em diclorometano (10 mL), ao qual foi adicionado perclorato de magnésio (34,3 mg, 0,15 mmol, 0,10 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 16 horas a 40°C. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com 10 mL de água e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep em eluição com acetato de etila em éter de petróleo (50%) para fornecer 3-(terc- butóxi)ciclobutano-1-carboxilato de metila (200 mg, 70%) como um óleo amarelo. MS: m/z = 187,1 [M+H]+ . Ácido 3-(terc-butóxi)ciclobutano-1 -carboxílico
[0325] 85 mg de ácido 3-(terc-butóxi)ciclobutano-1-carboxílico (70%) foram preparados a partir de 3-(terc-butóxi)ciclobutano-1- carboxilato de metila usando Método 7L. MS: m/z = 173,0 [M+H]+ . 3-(terc-Butóxi)-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] metil)ciclobutano-1-carboxamida
[0326] Em um frasco de fundo redondo de 20-mL purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio, [2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il]fenil]metanamina (100 mg, 0,31 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (5 mL), à qual foram adicionados ácido 3-(terc-butóxi)ciclobutano-1-carboxílico (80 mg, 0,46 mmol, 1,50 equiv.), HATU (180 mg, 0,47 mmol, 1,50 equiv.) e DIEA (240 mg, 1,86 mmol, 6,00 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com 10 mL de água e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC prep com as condições que seguem: coluna, coluna prep XBridge C18 OBD, 5 um, 19 mm, 250 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com NH4HCO3 10 mM), gradiente 32% a 45% em 9 min; detector, UV 254 nm. 3-(terc-butóxi)-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)ciclobutano-1-carboxamida (20 mg, 13%) foi obtida como um sólido branco. HPLC: 98,4% de pureza. MS: m/z = 477,2 [M+H]+ . 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,33-8,32 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,12-4,10 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,75-2,59 (m, 1H), 2,52-2,36 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,19 (s, 9H). Esquema 29 Exemplo 61. N-([2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-6-metil-2- azaspiro[3,3]heptano-2-carboxamida N-(2-[3-[([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]fenil] metil)carbamoil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]propan-2- il)carbamato de terc-butila
[0327] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, hidreto de sódio (60% em óleo, 12,50 mg, 0,52 mmol, 1,10 equiv.) foi suspenso em tetraidrofurano (5 mL), ao qual foi adicionada uma solução de brometo de metiltrifenilfosfânio (507,3 mg, 1,42 mmol, 3,0 equiv.) em DMSO (2 mL) em gotas a 0°C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por duas horas. Depois, uma solução de 6-oxo-2- azaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,47 mmol, 1,00 equiv.) em tetraidrofurano (2 mL) foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por mais 16 h em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com a adição de 10 mL de água e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente 5% a 20%) para fornecer 6-metilideno-2-azaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (50 mg, 50%) como um sólido amarelo. N-([2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]fenil]metil)-6-metil-2-azaspiro[3,3]heptano-2-carboxamida
[0328] 30 mg de N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-6-metil-2-azaespiro[3,3]heptano-2- carboxamida (27% para 3 etapas) foram preparados a partir de 6- metilideno-2-azaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila e [2-flúor- 4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] metanamina usando os Métodos 1G, 19T e 23W. HPLC: 99,8% de pureza. MS: m/z = 460,1 [M+H]+ . 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,318,21 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (s amplo, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,95-3,94 (m, 5H), 3,83 (s, 2H), 2,372,13 (m, 3H), 1,78-1,73 (m, 2H), 1,04-1,02 (m, 3H). Esquema 30 Exemplo 62. 4-terc-Butil-N-([2-flúor-4-[2-(4-metoxifenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil) benzamida (62) [2-Flúor-4-[2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenir|metanamina
[0329] 200 mg de [2-flúor-4-[2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]fenil]metanamina (45% para 2 etapas) foram preparados a partir de N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2-fluorfenil] metil]carbamato de terc-butila e 4-metoxibenzaldeído usando os Métodos 19S e 19T. MS: m/z = 349,0 [M+H]+ . 4-terc-Butil-N-([2-flúor-4-[2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]fenil]metil) benzamida
[0330] Em 0°C, em um frasco de fundo redondo de 10 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, [2- flúor-4-[2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metanamina (100 mg, 0,29 mmol, 1,00 equiv.) e DIEA (185,5 mg, 1,44 mmol, 5,00 equiv.) foram dissolvidos em tetraidrofurano (2 mL), ao qual foi adicionado cloreto de 4-terc-butilbenzoíla (67,7 mg, 0,34 mmol, 1,20 equiv.) lentamente. A solução resultante foi agitada por 30 min a 0°C. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com 10 mL de água e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC prep com as condições que seguem: coluna, coluna prep XBridge C18 OBD, 5 um, 19 mm, 250 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com NH4HCO310 mM), gradiente de 58% a 61% em 11 min; detector, UV 254 nm. 30 mg de 4- terc-butil-N-([2-flúor-4-[2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]fenil]metil)benzamida (21%) foram obtidos como um sólido branco. HPLC: 98,9% de pureza. MS: m/z = 509,0 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,54 (s amplo, 1H), 9,06-9,04 (m, 1H), 8,33-8,22 (m, 5H), 7,89-7,87 (m, 2H ), 7,55-7,50 (m, 4H), 7,15-7,13 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,32-3,30 (m, 1H), 1,30 (s, 9H). Exemplo 63. 4-Ciclopropil-N-([2-flúor-4-[2-(4-metoxifenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil) benzamida (63)
[0331] A -10°C, em um frasco de fundo redondo de 10 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, [2-flúor-4-[2-(4- metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metanamina (100 mg, 0,29 mmol, 1,00 equiv.) e DIEA (185,5 mg, 1,44 mmol, 5,00 equiv.) foram dissolvidos em tetraidrofurano (2 mL), ao qual foi adicionado cloreto de 4-ciclopropilbenzoíla (62,2 mg, 0,34 mmol, 1,20 equiv.) lentamente. A mistura foi agitada por 30 min a -10°C. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com 10 mL de água e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC prep com as condições que seguem: coluna, coluna prep XBridge C18 OBD, 5 um, 19 mm, 250 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com NH4HCO3 10mM), gradiente 20% a 50% em 10 min; detector, UV 254 nm. 30 mg de 4-ciclopropil-N-([2-flúor-4-[2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 7-il]fenil]metil)benzamida (21%) foi obtido como um sólido branco. HPLC: 97,4% de pureza. MS: m/z = 493,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,20 (s amplo, 1H), 9,03-9,00 (m, 1H), 8,34-8,22 (m, 5H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,04-0,99 (m, 2H) , 0,77-0,74 (m, 2H). Esquema 31 Exemplo 64. 4-Ciclopropil-N-([2-flúor-4-[2-(3-metoxifenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil) benzamida (64) [2-Flúor-4-[2-(3-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenir|metanamina
[0332] 120 mg de [2-flúor-4-[2-(3-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]fenil]metanamina (59 % para 2 etapas ) foram preparados a partir de N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2-fluorfenil] metil]carbamato, 3- metoxibenzaldeído usando os Métodos 19S e 19T. MS: m/z = 349,0 [M+H]+ . 4-Ciclopropil-N-([2-flúor-4-[2-(3-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 7-il]fenil]metil) benzamida
[0333] A -10°C, em um frasco de fundo redondo de 10 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, [2-flúor-4-[2-(3- metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] metanamina (60 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv.) e DIEA (111 mg, 1,72 mmol, 5,00 equiv.) foram dissolvidos em tetraidrofurano (2 mL), ao qual foi adicionado cloreto de 4-ciclopropilbenzoíla (37 mg, 0,41 mmol, 1,20 equiv.) lentamente. A solução resultante foi agitada por 30 min a -10°C. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com 10 mL de água e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC prep com as condições que seguem: Coluna: X Bridge C18, 19*150 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de TFA) gradiente 30% a 70% em 10 min. detector, UV 254 nm. 4-ciclopropil-N-([2-flúor- 4-[2-(3-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)benzamida 30 mg (36%) foi obtida como um sólido branco. HPLC: 98,4% de pureza. MS: m/z = 493,1[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,31 (s amplo, 1H), 9,04-9,01 (m, 1H), 8,46-8,41 (m, 3H), 7,88-7,82 (m, 4H), 7,59-7,47 (m, 3H), 7,19-7,11 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,021,95 (m, 1H), 1,02-1,01 (m, 2H) , 0,75-0,74 (m, 2H). Esquema 32 Exemplo 65. 4-Ciclopropil-N-([2-flúor-4-[2-(2-metoxifenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil) benzamida (65) N-([2-flúor-4-[2-(2-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil) carbamato de terc-butila
[0334] N-([2-flúor-4-[2-(2-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]fenil]metil)carbamato de terc-butila 120 mg (45% para duas etapas ) foi preparado a partir de N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2- fluorfenil]metil]carbamato, 2-metoxibenzaldeído usando os Métodos 19S e 19T. MS: m/z = 349,0 [M+H]+ . 4-Ciclopropil-N-([2-flúor-4-[2-(2-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]fenil]metil) benzamida
[0335] A -10°C, em um frasco de fundo redondo de 10 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, [2-flúor-4-[2-(2- metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] metanamina (100 mg, 0,29 mmol, 1,00 equiv.) e DIEA (185 mg, 1,44 mmol, 5,00 equiv.) foram dissolvidos em tetraidrofurano (2 mL), ao qual foi adicionado cloreto de 4-ciclopropilbenzoíla (62,22 mg, 0,34 mmol, 1,20 equiv.) lentamente. A mistura foi então agitada por 30 min a -10°C. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com 10 mL de água e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC prep com as condições que seguem: coluna, coluna prep XBridge C18 OBD, 5 um, 19 mm, 250 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com NH4HCO3 10 mM), gradiente 57% a 61% em 10 min; detector, UV 254 nm. 30 mg de 4-ciclopropil-N-([2-flúor-4-[2-(2-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 7-il]fenil]metil)benzamida (21%) foram obtidos como um sólido branco. HPLC: 98,7% de pureza. MS: m/z = 509,3 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,88 (s amplo, 1H), 9,02-9,00 (m, 1H), 8,39-8,23 (m, 4H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,61-7,51 (m, 3H), 7,26-7,13 (m, 4H), 4,59 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,50-1,95 (m, 1H), 1,04-0,99 (m, 2H) , 0,77-0,73 (m, 2H). Esquema 33 Exemplo 66. 4-terc-Butil-N-[(2-flúor-4-[2-[4-(1,2,3,6-tetraidropiridin- 4-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]benzamida (66) 4-(4-formilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-carboxilato de terc- butila
[0336] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 4-bromobenzaldeído (200 mg, 1,08 mmol, 1,00 equiv.), 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6- tetraidropiridino-1-carboxilato de terc-butila (501, mg, 1,62 mmol, 1,50 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (79, mg, 0,11 mmol, 0,10 equiv.) e KOAc (212 mg, 2,16 mmols, 2,00 equiv.) foram misturados em dioxana (5 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 16 horas a 100°C. Depois de terminada a reação, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com 5 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente 5% a 30%) para fornecer 4-(4-formilfenil)- 1,2,3,6-tetraidropiridino-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 39%) como um sólido branco. N-[(4-Bromo-2-fluorfenil)metil]-4-terc-butilbenzamida
[0337] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, (4-bromo-2- fluorfenil)metanamina (1,000 g, 4,90 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvida em diclorometano (20 mL), ao qual foram adicionados ácido 4-terc- butilbenzoico (1,310 g, 7,35 mmols, 1,50 equiv.), HOBT (993 mg, 7,35 mmols, 1,50 equiv.), EDCI (1,409 g, 7,35 mmols, 1,50 equiv.) e DIEA (1,267 g, 9,80 mmols, 2,00 equiv.) em sequência em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com a adição de 10 mL de água e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente 5% a 30%) para fornecer N-[(4-bromo-2-fluorfenil)metil]-4-terc-butilbenzamida (700 mg, 39%) como um sólido amarelo. 4-terc-Butil-N-[(2-flúor-4-[2-[4-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]benzamida
[0338] 10 mg de 4-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[4-(1,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]benzamida (2% para 5 etapas ) foram preparados a partir de N-[(4-bromo-2- fluorfenil)metil]-4-terc-butilbenzamida, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) e 4-(4-formilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1- carboxilato de terc-butila usando os Métodos 19R, 2J, 1G, 19S e 19T. HPLC: 96,9% de pureza. MS: m/z = 560,3 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,52 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92-7,83 (m, 4H), 7,747,65 (m, 4H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,923,91 (m, 2H), 3,54-3,51(m, 2H), 2,90-2,89 (m, 2H), 1,37 (m, 9H). Exemplo 67. 5-terc-Butil-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] metil)-1,2-oxazol-3-carboxamida (67)
[0339] 20 mg de 5-terc-butil-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2-oxazol-3-carboxamida (14%) foram preparados a partir de [2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] metanamina e ácido 5-terc-butil-1,2- oxazol-3-carboxílico usando Método 26X. HPLC: 98,8% de pureza. MS: m/z = 474,3 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,40 (s amplo, 1H), 9,35-9,34 (m, 1H), 8,45 (s, 1H) , 8,30-8,25 (m, 2H), 8,16-8,14 (m, 2H), 7,54-7,49 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,58-4,56 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). Exemplo 68. 5-Ciclopropil-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] metil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (68) (MSC2574688)
[0340] 15 mg de 5-ciclopropil-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (9,7% para 3 etapas) foram preparados a partir de 5N-[(terc- butóxi)carbonil]-N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2-fluorfenil]metil]carbamato, 4-[(morfolin-4-il)carbonil]benzaldeído e ácido 5-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-3-carboxílico usando os Métodos 7K,19T e 26X. HPLC: 98,2% de pureza. MS: m/z = 584,3 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,58-9,55 (m, 1H), 8,40-8,31 (m, 4H), 8,21(d, J = 4,0Hz, 1H), 7,627,53 (m, 4H), 4,61-4,59 (m, 2H), 3,65-3,33 (m, 8H), 1,44 (s, 9H). Esquema 34 Exemplo 69. 5-terc-Butil-N-[[2-flúor-4-(2-[5-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]metil]-1,2,4- oxadiazol-3-carboxamida (69) [2-Flúor-4-(2-[5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil] metanamina
[0341] 100 mg de [2-flúor-4-(2-[5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]piridin- 2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]metanamina (38% para duas etapas) foram preparados a partir de N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2- fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila e 5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil] piridino-2-carbaldeído usando Método 19S e 19T. MS: m/z = 432,1 [M+H]+ Método 37Y: 5-terc-Butil-N-[[2-flúor-4-(2-[5-[(4-metilpiperazin-1 - il)metil]piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]metil]-1,2,4- oxadiazol-3-carboxamida:
[0342] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, [2-flúor-4-(2-[5-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il)fenil]metanamina (80 mg, 0,19 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em metanol (3 mL), ao qual foram adicionados 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol- 3-carboxilato de etila (44 mg, 0,22 mmol, 1,20 equiv.) e TEA (93,80 mg, 0,93 mmol, 5,00 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com a adição de 5 mL de água e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado by prep-HPLC usando as condições que seguem: coluna: Gemini-NX 5u C18 110A, AXIA Packed 150 x 21,2 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com NH4HCO3 10mM), gradiente 30% a 60% em 10 min; detector, UV 254 nm. 5-terc- butil-N-[[2-flúor-4-(2-[5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (10 mg, 9%) foi obtida como um sólido branco. HPLC: 98,1% de pureza. MS: m/z = 584,5 [M+H]+ . H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,84 (s amplo, 1H), 9,56 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,42-8,19 (m, 4H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 2H), 4,61-4,59 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,42-2,27 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). Esquema 35 Exemplo 70. 5-terc-Butil-N-[(2-flúor-4-[2-[1-(2-hidroxietil)-1H- pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il] oxadiazol-3-carboxamida (70) 1-(2-Hidroxietil)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0343] Em um tubo vedado de 30 mL, 1H-pirazol-4-carbaldeído (500 mg, 5,20 mmols, 1,00 equiv.), carbonato de potássio (1,08 mg, 7,80 mmols, 1,50 equiv.) e 2-bromoetan-1-ol (775,3 mg, 6,20 mmols, 1,19 equiv.) foram misturados em CH3CN (10 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então irradiada com micro-ondas por 40 min a 150°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com diclorometano/metanol (gradiente 1% a 5%) para fornecer 1-(2- hidroxietil)-1H-pirazol-4-carbaldeído (650 mg, 89%) como um sólido amarelo. MS: m/z =140,8 [M+H]+ 5-terc-Butil-N-[(2-flúor-4-[2-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il] fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
[0344] 10 mg de 5-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[1-(2-hidroxietil)-1H- pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (10% para 3 etapas) foram preparados a partir de N-[[4- (2,3-diaminopiridin-4-il)-2-fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila, 1-(2- hidroxietil)-1H-pirazol-4-carbaldeído e ácido 5-terc-butil-1,2,4- oxadiazol-3-carboxílico usando Método 15P, 19T e 26X . HPLC: 97,2% de pureza. MS: m/z = 505,1 [M+H]+ . 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,56 (s, 1H), 8,48 (s amplo, 1H), 8,31(s, 1H), 7,77-7,58 (m, 4H), 4,75-4,74 (m, 2H), 4,38-4,34 (m, 2H), 3,96-3,95 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). Esquema 36 Exemplo 71. 5-terc-Butil-N-[[2-flúor-4-(2-[4-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]metil]-1,2,4- oxadiazol-3-carboxamida (71) 4-[(4-Metilpiperazin-1-il)metil]benzonitrila
[0345] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 1-metilpiperazina (5 g, 47,42 mmols, 1,72 equiv.) foi dissolvida em clorofórmio (50 mL), ao qual foi adicionada 4-(bromometil) benzonitrila (5,68 g, 27,52 mmols, 1,00 equiv.) em gotas a 0°C. A mistura resultante foi então agitada por 4 horas em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com a adição de 10 mL de água e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 4-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]benzonitrila (5,1 g, 86%) como um sólido amarelo. MS: m/z =215,1 [M+H]+ . 4-[(4-Metilpiperazin-1-il)metil]benzaldeído
[0346] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil] benzonitrila (2 g, 8,83 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvida em tetraidrofurano (20 mL), ao qual foi adicionada solução de DIBAL (1 M em THF, 14 mL, 141,2 mmols, 16,0 equiv.) em gotas durante um período de 5 min a 0°C. A solução resultante foi agitada por duas horas em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com 5 mL de água e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzaldeído (1,7 g, 88%) como um sólido amarelo. MS: m/z =219,0 [M+H]+ . 5-terc-Butil-N-[[2-flúor-4-(2-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]metil]-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida
[0347] 10 mg de 5-terc-butil-N-[[2-flúor-4-(2-[4-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]metil]-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (5,9% para 3 etapas) foram preparados a partir de N-[[4- (2,3-diaminopiridin-4-il)-2-fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila, 4-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]benzaldeído e 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3- carboxilato de metila usando os Métodos 15P, 19T e 37Y. HPLC: 98,8% de pureza. MS: m/z = 483,4 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,70 (s amplo, 1H), 9,57-9,54 (m, 1H), 8,38-8,30 (m, 2H), 8,24-8,22 (m, 3H), 7,61-7,49 (m, 4H), 4,61-4,59 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,51-2,50 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). Esquema 37 Exemplo 72. N-[(4-[2-[1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil)metil]-5-terc-butil-1,2,4- oxadiazol-3-carboxamida (72) 1 -[2-(1,3-Dioxo-2,3-diidro-1H-isoindol-2-il)etil]-1H-pirazol-4- carbaldeído
[0348] Em um frasco de 30 mL, 1H-pirazol-4-carbaldeído (2,0 g, 20,81 mmols, 1,00 equiv.), 2-(2-bromoetil)-2,3-diidro-1H-isoindol-1,3- diona (6,3g, 24,98 mmols, 1,20 equiv.) e Cs2CO3 (13,5 g, 41,63 mmols, 2,00 equiv.) foram misturados em CH3CN (10 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi irradiada com micro-ondas por 40 min a 150°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com 10 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente 1% a 50%) para fornecer 1-[2-(1,3-dioxo-2,3-diidro-1H-isoindol-2-il)etil]-1H-pirazol- 4-carbaldeído (800 mg, 14%) como um sólido branco. MS: m/z =270,0 [M+H]+ . 5-terc-Butil-N-[[4-(2-[1 -[2-(1,3-dioxo-2,3-diidro-1H-isoindol-2-il)etil]- 1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo [4,5-b]piridin-7-il)-2-fluorfenil]metil]- 1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
[0349] 150 mg de 5-terc-butil-N-[[4-(2-[1-[2-(1,3-dioxo-2,3-diidro- 1H-isoindol-2-il)etil]-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2- fluorfenil]metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (76% para 3 etapas) foram preparados a partir de N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2- fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila, 1-[2-(1,3-dioxo-2,3-diidro-1H- isoindol-2-il)etil]-1H-pirazol-4-carbaldeído e 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol- 3-carboxilato de etila usando Método 19S, 19T e 37Y. MS: m/z = 634,1 [M+H]+ . N-[(4-[2-[1 -(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]-2-fluorfenil)metil]-5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
[0350] Em um frasco de fundo redondo de 10 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 5-terc-butil-N-[[4-(2-[1-[2-(1,3- dioxo-2,3-diidro-1H-isoindol-2-il)etil]-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)-2-fluorfenil]metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (120 mg, 0,19 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em etanol (3 mL), ao qual foi adicionado hidrato de hidrazina (18,9 mg, 0,38 mmol, 2,00 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por duas horas a 60°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com 5 mL de água e extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com metanol em diclorometano (gradiente 5% a 20%) para fornecer N-[(4-[2-[1-(2- aminoetil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil)metil]- 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (10 mg, 10%) como um sólido branco. HPLC: 99,3% de pureza. MS: m/z = 504,2 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,42 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,25(s, 1H), 7,887,86 (m, 2H), 7,64-7,60 (m,1H),7,43-7,41 (m, 1H),4,89 (s, 2H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,18-3,15 (m, 2H), 1,50 (s, 9H). Exemplo 73. 5-terc-Butil-N-([2-flúor-4-[2-(3-metoxifenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (73)
[0351] 10 mg de 5-terc-butil-N-([2-flúor-4-[2-(3-metoxifenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (3% para 3 etapas) foram preparados a partir de N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4- il)-2-fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila, 3-metoxibenzaldeído e 5- terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato usando Método 19S, 19T e 37Y. HPLC: 99,4% de pureza. MS: m/z = 501,3 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,36-8,35 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,93-7,88 (m, 2H), 7,86 (m, 3H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,61-4,59 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). Exemplo 74. 5-terc-Butil-N-[(2-flúor-4-[2-[3-(trifluormetóxi)fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida; ácido trifluoracético (74)
[0352] 5-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[3-(trifluormetóxi)fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida; 10 mg de ácido trifluoracético (4,8% para 3 etapas) foram preparados a partir de N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2-fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila, 3-(trifluormetóxi)benzaldeído, 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3- carboxilato usando os Métodos 19P, 19T e 37Y. HPLC: 99,6% de pureza. MS: m/z = 555,6 [M+H]+ . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,81 (s amplo, 1H), 9,54 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,1 Hz,1H), 8,35-8,34 (m, 2H), 8,22 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,50 (m, 3H), 4,64-4,55 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). Esquema 38 Exemplo 75. 5-terc-Butil-N-([2-flúor-4-[2-(4-metoxipiridin-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (75) N-([2-Flúor-4-[2-(4-metoxipiridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]fenil]metil)carbamato
[0353] Em um frasco de fundo redondo de 30 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)- 2-fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila (150 mg, 0,45 mmol, 1,00 equiv.) e 4-metoxipiridino-2-carbaldeído (74 mg, 0,54 mmol, 1,20 equiv.) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 16 horas a 130°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com metanol em diclorometano (gradiente 1% a 10%) para fornecer N-([2-flúor-4-[2-(4-metoxipiridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 7-il]fenil]metil) carbamato de terc-butila (130 mg, 64%) como um sólido amarelo. MS: m/z =450,2[M+H]+ . 5-terc-Butil-N-([2-flúor-4-[2-(4-metoxipiridin-2-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
[0354] 15 mg de 5-terc-butil-N-([2-flúor-4-[2-(4-metoxipiridin-2-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (12% para duas etapas) foram preparados a partir de N-([2-flúor-4-[2-(4- metoxipiridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)carbamato de terc-butila e 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato usando os Métodos 19T e 37Y. HPLC: 99,3% de pureza. MS: m/z = 502,1 [M+H]+ . 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,73 (d, J = 6,6Hz, 1H), 8,66 (d, J = 5,7 Hz 1H), 8,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,11-7,94 (m, 2H), 7,84 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57-7,55 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,23 (s, 3H), 1,50 (s, 9H). Esquema 39 Exemplo 76. 5-terc-Butil-N-[(4-[2-[5-(1,2-diidroxietil)piridin-2-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (76) 2-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxoacetato de etila
[0355] Em -78°C, em um frasco de fundo redondo de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 2,5- dibromopiridina (10 g, 42,2 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvida em Et2O (200 mL), ao qual foi adicionada a solução de n-BuLi (1 M em THF, 21,23 mL, 212,3 mmols, 5,03 equiv.) em gotas. A solução resultante foi agitada em -78°C por uma hora sob nitrogênio e depois foi adicionada por oxalato de dietila (8 mL, 38,32 mmols, 0,91 equiv.) em gotas. A reação foi deixada agitar a -78°C por 10 min, aquecida até 0°C e agitada por mais duas horas a 0°C. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com 50 mL de solução de NH4Cl sat. e a mistura foi extraída com DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente 5% a 20%) para fornecer 2-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxoacetato de etila (1,8 g, 17%) como um óleo amarelo. MS: m/z =258,2 [M+H]+ . 1 -(6-Bromopiridin-3-il)etano-1,2-diol
[0356] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, 2-(6-bromopiridin- 3-il)-2-oxoacetato de etila (1,8 g, 6,97 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvido em etanol (20 mL), ao qual foi lentamente adicionado NaBH4 (480 mg, 12,69 mmols, 1,82 equiv.) a 0°C. A solução resultante foi então agitada por 4 horas em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com 15 mL de água e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1-(6-bromopiridin-3-il)etano-1,2-diol (1,2 g, 79%) como um sólido amarelo. MS: m/z = 218,0 [M+H]+ . 2-Bromo-5-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)piridina
[0357] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 1-(6-bromopiridin-3- il)etano-1,2-diol (900 mg, 4,13 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvido em acetona (15 mL), ao qual foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (320 mg, 5,51 mmols, 1,33 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 3 horas a 60°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi diluída com 45 mL de diclorometano e lavada com 10 mL de água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente 5% a 50%) para fornecer 2-bromo-5-(2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)piridina (450 mg, 42%) como um óleo amarelo. MS: m/z =258,1 [M+H]+ . 5-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-etenilpiridina
[0358] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 2-bromo-5-(2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)piridina (150 mg, 0,58 mmol, 1,00 equiv.), tributil(etenil)estanana (277 mg, 0,87 mmol, 1,48 equiv.) e Pd(PPh3)4 (67 mg, 0,06 mmol, 0,10 equiv.) foram misturados em tolueno (5 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada de um dia para o outro a 120°C. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 30 mL de diclorometano e lavado com 10 mL de água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel em eluição com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente 5% a 50%) para fornecer 5-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-etenilpiridina (40 mg, 34%) como um óleo amarelo. MS: m/z = 206,0 [M+H]+ . 5-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-etenilpiridina
[0359] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, 5-(2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)-2-etenilpiridina (300 mg, 1,46 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em uma mistura de tetraidrofurano (2 mL) e água (0,4 mL), ao qual foram adicionados NaIO4 (1,25 g, 5,84 mmols, 4,00 equiv.) e solução de OsO4 (17 M em água, 0,4 mL, 7,73 mmols, 5,29 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada por duas horas em temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, a mistura de reação foi diluída com 5 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 5- (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)piridino-2-carbaldeído (280 mg, 92%) como um óleo preto. MS: m/z = 208,0[M+H]+ . 5-terc-Butil-N-[(4-[2-[5-(1,2-dihidroxietil)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-2-fluorfenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
[0360] 5,5 mg de 5-terc-butil-N-[(4-[2-[5-(1,2-dihidroxietil)piridin-2-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (6% para 3 etapas) foram preparados a partir de N-[[4-(2,3- diaminopiridin-4-il)-2-fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila, 5-(2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)piridino-2-carbaldeído, 5-terc-butil-1,2,4- oxadiazol-3-carboxilato usando Método 1H, 19T e 37Y. HPLC: 98,3% de pureza. MS: m/z = 532,2 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,90 (s amplo, 1H), 9,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,45-8,33 (m, 2H), 8,22-8,19 (m, 2H), 8,01-7,97 (m, 1H), 7,69-7,50 (m, 2H), 4,71 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,60-4,59 (m, 2H), 3,66-3,45 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). Esquema 40 Exemplo 77. 5-terc-butil-N-([2-flúor-5-metil-4-[2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il] fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida 4-Bromo-2-flúor-5-metilbenzamida
[0361] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, 4-bromo-2-flúor- 5-metilbenzonitrila (5 g, 23,36 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvida em uma mistura de ácido sulfúrico (40 mL) e ácido trifluoracético (10 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada de um dia para o outro a 80°C. Quando a reação estava terminada, ela foi diluída com 200 mL de água/gelo e a precipitação aconteceu. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água e seco sobre pressão reduzida para fornecer 4-bromo-2-flúor-5 metilbenzamida (4,8 g, 89%) como um sólido branco. MS: m/z =232,1 [M+H]+ . 5-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-etenilpiridina
[0362] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, 4-bromo-2-flúor- 5-metilbenzamida (2,14 g, 9,22 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvido em THF (920 mL), ao qual foi adicionada a solução de BH3 (1M em THF, 20,9 mL, 209 mmols, 22,66 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 60°C. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente com a adição lenta de 5 mL de solução de cloreto de hidrogênio (6 N) e o valor de pH da mistura resultante foi ajustada até 9 usando NaHCO3. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer (4-bromo-2-flúor-5-metilfenil)metanamina (2,0 g, 99%) como um óleo amarelo claro. MS: m/z =218,1 [M+H]+ . 5-terc-butil-N-([2-flúor-5-metil-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida
[0363] 15 mg de 5-terc-butil-N-([2-flúor-5-metil-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (1,6% para 7 etapas) foram preparados a partir de (4- bromo-2-flúor-5-metilfenil)metanamina, dicarbonato de di-terc-butila, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), 4-cloro-3- nitropiridin-2-amina, 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído e 5-terc-butil- 1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato usando os Métodos 19Q, 1E, 2J, 1G, 19S, 19T e 37Y. HPLC: 99,8% de pureza. MS: m/z = 489,1 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,36-8,30 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,50 (s, 9H). Exemplo 78. 5-terc-Butil-N-([2-flúor-4-[2-(3-metoxifenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-5-metilfenil] metil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (78)
[0364] 15 mg de 5-terc-butil-N-([2-flúor-4-[2-(3-metoxifenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-5-metilfenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (6% para 3 etapas) foram preparados a partir de N-([2-flúor-4-[2-(3- metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-5-metilfenil]metil)carbamato de terc-butila, 3-metoxibenzaldeído, 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3- carboxilato usando os Métodos 15P, 19T e 37Y. HPLC: 98,2% de pureza. MS: m/z = 515,2 [M+H]+ . 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,468,39 (m, 2H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,47-7,41(m, 2H), 7,20-7,18 (m, 2H), 7,12-7,08 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,2-2,17 (m, 3H), 1,52 (s, 9H). Exemplo 79. 5-terc-Butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4- oxadiazol-3-carboxamida (79)
[0365] 13 mg de 5-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (7,2% para 4 etapas) foram preparados a partir de 5- fluorpiridino-2-carbaldeído, 1-metilpiperazina, N-[[4-(2,3-diaminopiridin- 4-il)-2-fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila, 5-terc-butil-1,2,4- oxadiazol-3-carboxilato usando Método 15O, 15P, 19T e 37Y. HPLC: 99,1% de pureza. MS: m/z = 570,4 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,46 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,29 (d, J =8,8 Hz, 1H), 8,25-7,90 (m, 2H), 7,70-7,58 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 3,47-3,44 (m, 4H), 2,68-2,65 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 1,51 (s, 9H). Exemplo 80. 5-terc-Butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(pirrolidin-1-il)piridin-2- il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (80)
[0366] 10 mg de 5-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (4% para 4 etapas) foram preparados a partir de 5-fluorpiridino-2- carbaldeído, pirrolidina, N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2- fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila e 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3- carboxilato usando os Métodos 15O, 15P, 19T e 37Y. HPLC: 92,0% de pureza. MS: m/z = 541,4 [M+H]+ . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,42 (s amplo, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,35-8,33 (m, 2H), 8,29-8,26 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,10-7,09 (m, 1H), 4,60-4,58 (m, 2H), 3,393,36 (m, 4H), 2,01-2,00 (m, 4H), 1,44 (s, 9H). Exemplo 81. 5-terc-Butil-N-[(4-[2-[5-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridin- 2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil)metil]-1,2,4-oxadiazol- 3-carboxamida (81)
[0367] 30 mg de 5-terc-butil-N-[(4-[2-[5-(2,6-dimetilmorfolin-4- il)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil)metil]-1,2,4- oxadiazol-3-carboxamida (13,8% para 4 etapas) foram preparados a partir de 5-fluorpiridino-2-carbaldeído, 2,6-dimetilmorfolina, N-[[4-(2,3- diaminopiridin-4-il)-2-fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila, 5-terc- butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato usando Método 15O, 15P, 19T e 37Y. HPLC: 97,8% de pureza. MS: m/z = 585,3 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,57 (s, 1H), 8,46-8,44 (m, 1H), 8,37-8,27 (m, 2H), 8,27-8,16 (m, 2H), 7,60-7,48 (m, 3H), 4,61-4,59 (m, 2H), 3,87-3,85 (m, 2H), 3,74-3,65 (m, 2H), 2,46-2,40 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,23-1,18 (m, 6H). Exemplo 82. 5-terc-Butil-N-[(4-[2-[5-(4,4-difluorpiperidin-1-il)piridin- 2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil)metil]-1,2,4- oxadiazol-3-carboxamida (82)
[0368] 20 mg de 5-terc-butil-N-[(4-[2-[5-(4,4-difluorpiperidin-1- il)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil)metil]-1,2,4- oxadiazol-3-carboxamida (12,3% para 4 etapas) foram preparados a partir de 5-fluorpiridino-2-carbaldeído, cloridrato de 4,4-difluorpiperidina, N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2-fluorfenil]metil] carbamato de terc-butila, 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato usando Método 15O, 15P, 19T e 37Y. HPLC: 96,5% de pureza. MS: m/z = 591,1 [M+H]+ . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,65 (s amplo, 1H), 9,59-9,48 (m, 1H), 8,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,39-8,11(m, 4H), 7,64-7,48 (m, 3H), 4,61-4,59 (m, 2H), 3,59-3,57 (t, J = 5,9 Hz, 4H), 2,10-2,06 (m, 4H), 1,43(s, 9H). Exemplo 83. 5-terc-Butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(piperidin-1-il)piridin-2-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (83)
[0369] 20 mg de 5-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(piperidin-1-il)piridin-2-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (7% para 4 etapas) foram preparados a partir de 5-fluorpiridino-2- carbaldeído, piperidina, N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2- fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila e 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3- carboxilato usando Método 15O, 15P, 19T e 37Y. HPLC: 98,9% de pureza. MS: m/z = 555,2 [M+H]+ . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,579,54 (m, 1H), 8,43-8,36 (m, 2H), 8,26-8,11 (m, 3H), 7,60-7,45 (m, 3H), 4,61-4,59 (m, 2H), 3,40-3,39 (m, 4H), 1,63-1,59 (m, 6H), 1,43(s, 9H). Exemplo 84. 5-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(4-hidroxipiperidin-1- il)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4- oxadiazol-3-carboxamida (84)
[0370] 18 mg de 5-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(4-hidroxipiperidin-1- il)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (13% para 4 etapas) foram preparados a partir de 5- fluorpiridino-2-carbaldeído, piperidin-4-ol, N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)- 2-fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila, 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol- 3-carboxilato usando os Métodos 15O, 15P, 19T e 37Y. HPLC: 96,7% de pureza. MS: m/z = 571,3 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,56 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,44-8,40 (m, 1H), 8,35-8,30 (m, 2H), 8,28-8,16 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,58-7,50 (m, 3H), 4,61-4,60 (m, 2H), 3,79-3,71 (m, 3H), 3,13-3,08 (m, 2H), 2,12-1,61 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 12H). Exemplo 85. 5-terc-Butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(1-metil-1,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)piridin-2-il]-3H-imidazo [4,5-b]piridin-7- il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida; ácido trifluoracético
[0371] 5-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4- il)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida; ácido trifluoracético 3 mg (0,8% para 4 etapas) foi preparado a partir de 5-bromopiridino-2-carbaldeído, 1-metil-4- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetraidropiridina, N-[[4-(2,3- diaminopiridin-4-il)-2-fluorfenil] metil]carbamato de terc-butila, 5-terc- butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato usando os Métodos 1F,15O, 19T e 37Y. HPLC: 96,0% de pureza. MS: m/z = 567,4 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,92 (s, 1H), 9,84 (s amplo, 1H), 9,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,95-8,88 (m, 1H), 8,48-8,28 (m, 3H), 8,26-8,09 (m, 2H), 7,68-7,51 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 4,61-4,59 (m, 2H), 3,92-3,91 (s, 2H), 3,44-3,31 (m, 3H), 2,90-2,89 (m, 4H), 1,44 (s, 9H). Exemplo 86. 5-terc-Butil-N-[(2-flúor-4-[2-[4-(1-metil-1,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]- 1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida; ácido trifluoracético (86)
[0372] 5-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[4-(1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4- il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida, sal de ácido trifluoracético 5 mg (0,6% para 3 etapas) foi preparado a partir de N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2-fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila, 4-(1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzaldeído e 5-terc- butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato usando os Métodos 15O, 19T e 37Y. HPLC: 96,2% de pureza. MS: m/z = 566,4 [M+H]+ . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,56 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,41- 8,29 (m, 5H), 8,22-8,19 (m, 4H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65-7,49 (m, 2H), 4,60 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,37 (s, 1H), 2,87-2,85 (m, 5H), 1,42 (s, 9H). Exemplo 87. 5-terc-Butil-N-([3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (87)
[0373] 5-terc-butil-N-([3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida 31,4 mg (1,2% para 7 etapas) foi preparado a partir de (3-bromofenil)metanamina, dicarbonato de di-terc-butila, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano), 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina, 1-metil-1H-pirazol-4- carbaldeído, 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato usando os Métodos 19Q, 19R, 2J, 1G, 19S, 19T e 37Y. HPLC: 99,8% de pureza. MS: m/z =557,1 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ 13,33 (s amplo, 1H), 9,58-9,54 (m, 1H), 8,40-8,37 (m, 2H), 8,29-8,27 (m, 1H), 8,21-8,18 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54-7,40 (m, 3H), 4,60-4,58 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). Esquema 41 Exemplo 88. 5-terc-Butil-N-([2-metil-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] metil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (88) N-[(3-bromo-2-metilfenil)metil]carbamato de terc-butila
[0374] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, 3-bromo-2- metilbenzaldeído (2 g, 10,0 mmols, 0,34 equiv.) foi dissolvido em acetonitrila (24 mL), ao qual foram adicionados carbamato de terc-butila (3,5 g, 29,88 mmols, 1,00 equiv.), Et3SiH (3,5 g, 30,10 mmols, 1,01 equiv.) e ácido trifluoracético (940 mg, 8,24 mmols, 0,28 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 5 dias em temperatura ambiente. Após a reação ter sido terminada e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer N-[(3- bromo-2-metilfenil)metil]carbamato de terc-butila (1,5 g, 17%) como sólido amarelo. 5-terc-Butil-N-([2-metil-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]fenil] metil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
[0375] 5-terc-butil-N-([2-metil-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida 40,5 mg (14,9% para 6 etapas) foi preparada a partir de (N-[(3-bromo- 2-metilfenil)metil]carbamato de terc-butila, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil- 2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina, 1-metil-1H- pirazol-4-carbaldeído e 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato usando os Métodos 19Q, 19R, 2J, 1G,7K, 19T e 37Y. HPLC: 98,2% de pureza. MS: m/z = 471,2 [M+H]+ . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,30 (s amplo, 1H), 12,55 (s amplo, 1H), 9,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,48 -8,33 (m, 2H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,48-7,21 (m, 3H), 7,05-7,03(m, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,92-3,89 (m, 3H), 2,14-2,13 (m, 3H), 1,45 (s, 9H). Exemplo 89. 4-terc-Butil-N-[(4-[2-[5-(dimetilamino)piridin-2-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil) metil]benzamida (89)
[0376] 4-terc-butil-N-[(4-[2-[5-(dimetilamino)piridin-2-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil)metil]benzamida 20 mg (7,3% para 3 etapas) foi preparada a partir de N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2- fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila, 5-(dimetilamino)piridino-2- carbaldeído, cloreto de 4-terc-butilbenzoíla usando os Métodos 7K, 19T e 22V. HPLC: 98,9% de pureza. MS: m/z = 523,2 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,48 (s amplo, 1H), 9,04 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,29-8,27 (m, 2H), 8,23-8,11 (m, 3H), 7,90-7,83 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 4H), 7,24-7,21 (m, 1H), 4,61-4,59 (m, 2H), 3,05 (s, 6H), 1,29 (s, 9H). Exemplo 90. 3-(terc-Butóxi)-N-[(4-[2-[5-(dimetilamino)piridin-2-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil)metil]azetidino-1- carboxamida (90)
[0377] 3-(terc-butóxi)-N-[(4-[2-[5-(dimetilamino)piridin-2-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil)metil]azetidino-1-carboxamida 20 mg (14,0%) foi preparada a partir de (6-[7-[4-(aminometil)-3-fluorfenil]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-N,N-dimetilpiridin-3-amina e 3-(terc- butóxi)azetidina usando o Método 23W. HPLC: 97,5% de pureza. MS: m/z = 518,2 [M+H]+ . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,48 (s, 1H), 8,33 (t, J = 5,4Hz, 1H), 8,23-8,20 (m, 3H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,557,47 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,94 (t, J = 5,9Hz, 1H), 4,47 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,32-4,31 (m, 2H), 4,07-4,02 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 1,12 (s, 9H). Esquema 42 Exemplo 91. 3-(terc-Butóxi)-N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]azetidino-1- carboxamida (91) 4-terc-Butil-N-[(4-[2-[5-(dimetilamino)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-2-fluorfenil) metil]benzamida
[0378] A 0°C, em um frasco de fundo redondo de 100 mL, (2-amino- 6-bromofenil)metanol (950 mg, 4,70 mmols, 1,00 equiv.) e imidazol (1,01 g, 14,09 mmols, 3,00 equiv.) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (15 mL), à qual foi adicionado TBSCl (1,49 g, 9,39 mmol, 2,00 equiv.). A solução resultante foi então agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 30 mL de acetato de etila. A mistura foi lavada com salmoura (4 x 10 mL) e então a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente 5% a 25%) para fornecer 3-bromo-2-[[(terc- butildimetilsilil)oxi]metil]anilina (0,95 g, 61%) como óleo marrom. MS: m/z =316,2 [M+H]+ . 3-(terc-Butóxi)-N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]azetidino-1-carboxamida
[0379] 3-(terc-butóxi)-N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]azetidino-1-carboxamida 20 mg (6,6% para 5 etapas) foi preparado a partir de 3-bromo-2-[[(terc- butildimetilsilil)oxi]metil]anilina, 3-(terc-butóxi)azetidina, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), 4-cloro-3- nitropiridin-2-amina, 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído usando os Métodos 20U,19R, 2J, 1G e 15P. HPLC: 96,1% de pureza. MS: m/z = 476,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,45 (s amplo, 1H), 8,59-8,25 (m, 3H), 8,22-8,01 (m, 1H), 7,98-7,85 (m, 1H), 7,49-7,31 (m, 1H), 7,15-7,14 (n, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 4,42-4,41 (m, 2H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,85-3,65 (m, 2H) , 1,15 (s, 9H). Esquema 43 Exemplo 92. 2-terc-Butil-5-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] metil)-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-6- ona (92) Metil 3-(bromometil)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato
[0380] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, 5-terc-butil-3- metiltiofeno-2-carboxilato de metila (1,00 g, 4,71 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvido em CCl4 (40 mL), ao qual foram adicionados NBS (1,01 g, 5,67 mmols, 1,20 equiv.) e AIBN (77,34 mg, 0,47 mmol, 0,10 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 16 h a 90°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 30 mL de acetato de etila. A mistura foi lavada com salmoura (4 x 10 mL) e seca em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 3-(bromometil)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato de metila (1,2 g, 87%) como óleo amarelo. Metil 3-([[(4-bromo-2-fluorfenil)metil]amino]metil)-5-terc-butiltiofe no-2-carboxilato
[0381] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, 3-(bromometil)- 5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato de metila (700 mg, 2,40 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvido em acetonitrila (10 mL), à qual foram adicionados (4-bromo-2-fluorfenil)metanamina (1,47g, 7,21 mmols, 3,00 equiv.) e Cs2CO3 (861,53 mg, 2,64 mmols, 1,10 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada por 16 horas em temperatura ambiente. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 5% a 50%) para fornecer 3-([[(4-bromo-2- fluorfenil)metil]amino]metil)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato de metila (750 mg, 75%) como sólido amarelo. MS: m/z =414,0 [M+H]+ . Ácido 3-([[(4-bromo-2-fluorfenil)metil]amino]metil)-5-terc-butiltiofe no-2-carboxílico
[0382] Ácido 3-([[(4-bromo-2-fluorfenil)metil]amino]metil)-5-terc- butiltiofeno-2-carboxílico 700 mg (90%) foi preparado a partir de 3-([[(4- bromo-2-fluorfenil)metil]amino]metil)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato de metila usando Método 7L. Ácido 3-([[(4-bromo-2-fluorfenil)metil]amino]metil)-5-terc-butiltiofe no-2-carboxílico
[0383] A um frasco de fundo redondo de 100 mL, ácido 3-([[(4- bromo-2-fluorfenil)metil]amino]metil)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxílico (700 mg, 1,46 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (10 mL), à qual foram adicionados PyBOP (591,4 mg, 1,14 mmol, 1,30 equiv.) e DIEA (339 mg, 2,62 mmols, 3,00 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 16 h em temperatura ambiente. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 30 mL de acetato de etila. A mistura foi lavada com salmoura (4 x 10 mL) e seca em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 5% a 25%) para fornecer 5-[(4-bromo-2-fluorfenil)metil]-2-terc-butil-4H,5H,6H-tieno[2,3- c]pirrol-6-ona (700 mg, 95%) como sólido amarelo. MS: m/z =381,2 [M+H]+ . Ácido 3-([[(4-bromo-2-fluorfenil)metil]amino]metil)-5-terc- butiltiofeno-2-carboxílico
[0384] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 5-[(4-bromo-2-fluorfenil)metil]- 2-terc-butil-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona (700 mg, 1,74 mmol, 1,00 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (557,98 mg, 2,09 mmols, 1,20 equiv.), KOAc (359,40 mg, 3,48 mmols, 2,00 equiv.) e Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (149,53 mg, 0,18 mmol, 0,10 equiv.) foram misturados em tetraidrofurano (10 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 16 h a 70°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 5% a 50%) para fornecer 2-terc-butil-5-[[2-flúor-4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona (300 mg. 40%) como sólido amarelo. 2-terc-Butil-5-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]fenil] metil)-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona
[0385] 2-terc-butil-5-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona 23 mg (11% para 3 etapas) foi preparada a partir de 2-terc-butil-5-[[2- flúor-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-4H,5H,6H- tieno[2,3-c]pirrol-6-ona, 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina, 1-metil-1H- pirazol-4-carbaldeído usando os Métodos 2J, 1G e 15P. HPLC: 98,9% de pureza. MS: m/z = 501,1 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,45 (s, 1H), 8,30-8,29 (m, 2H), 8,17-8,14 (m, 2H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). Esquema 44 Exemplo 93. 2-Ciclopropil-5-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] metil)-4H,5H,6H-tieno[2,3- c]pirrol-6-ona (93) 3-(Bromometil)tiofeno-2-carboxilato de metila
[0386] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 3-metiltiofeno-2- carboxilato de metila (10 g, 64,02 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvido em CCl4 (120 mL), ao qual foram adicionados NBS (17,09 g, 96,03 mmols, 1,50 equiv.) e AIBN (2,103 g, 12,81 mmols, 0,20 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 16 horas a 80°C. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente por 50 mL de água e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 5% a 30%) para fornecer 3-(bromometil)tiofeno-2- carboxilato de metila (12 g, 80%) como sólido amarelo. MS: m/z =235,1 [M+H]+ . 3-(Aminometil)tiofeno-2-carboxilato de metila
[0387] Em um frasco de fundo Redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 3-(bromometil)tiofeno- 2-carboxilato de metila (7 g, 29,77 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvido na solução de NH3 em metanol (7N, 100 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por duas horas em temperatura ambiente. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3-(aminometil)tiofeno- 2-carboxilato de metila (3,2 g, 63%) como um sólido amarelo. MS: m/z =172,0 [M+H]+ . 4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona
[0388] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 3-(aminometil)tiofeno- 2-carboxilato de metila (2,2 g, 12,85 mmols, 1,0 equiv.) foi dissolvido em metanol (300 mL), ao qual foi adicionado carbonato de potássio (3,552 g, 25,70 mmols, 2,0 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada por 16 horas a 80°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 50 mL de água e extraído com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 5% a 10%) para fornecer 4H,5H,6H- tieno[2,3-c]pirrol-6-ona (1,1 g, 62%) como sólido branco. 2-Bromo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona
[0389] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 4H,5H,6H-tieno[2,3- c]pirrol-6-ona (1 g, 7,19 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvida em uma mistura de água (2 mL) e AcOH (10 mL), à qual foi adicionado Br2 (1,72 g, 10,78 mmols, 1,50 equiv.) em gotas em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por duas horas em temperatura ambiente. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 5% a 10%) para fornecer 2-bromo- 4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona 1,3 g (83%) como sólido amarelo. MS: m/z =218,0 [M+H]+ . 2-Ciclopropil-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona
[0390] Em um tubo de 30 mL vedado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 2-bromo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona (1,200 g, 5,50 mmols, 1,00 equiv.), ácido ciclopropilborônico (567 mg, 6,60 mmols, 1,20 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (403 mg, 0,55 mmol, 0,10 equiv.) e carbonato de potássio (1,521 g, 11,01 mmols, 2,00 equiv.) foram misturados em etileno glicol dimetil éter (15 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 30 min a 80°C. Após a reação ter sido terminada e a mistura de reação ter sido esfriada para a temperatura ambiente, diluída com 60 mL de acetato de etila e lavada com água (3 x 10mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 5% a 10%) para fornecer 2-ciclopropil-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol- 6-ona (950 mg, 95%) como sólido amarelo. MS: m/z =180,2 [M+H]+ . 5-[(4-Bromo-2-fluorfenil)metil]-2-ciclopropil-4H,5H,6H-tieno[2,3- c]pirrol-6-ona
[0391] A 0°C, em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 2-ciclopropil- 4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona (1,000 g, 5,58 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvida em tetraidrofurano (20 mL), à qual foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 245 mg, 6,13 mmols, 1,10 equiv.) lentamente. A mistura foi agitada a 0°C por 15 min e então foi adicionado 4-bromo-1- (bromometil)-2-fluorbenzeno (1,644 g, 6,14 mmols, 1,10 equiv.). A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 16 horas em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente por 20 mL de água e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 5% a 50%) para fornecer 5-[(4-bromo-2-fluorfenil)metil]-2-ciclopropil-4H,5H,6H- tieno[2,3-c]pirrol-6-ona (800 mg, 39%) como sólido amarelo. MS: m/z =366,1 [M+H]+ . 2-Ciclopropil-5-[[2-flúor-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]- 4H,5H,6H-tieno [2,3-c]pirrol-6-ona
[0392] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 5-[(4-bromo-2- fluorfenil)metil]-2-ciclopropil-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona (800 mg, 2,18 mmols, 1,00 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (832, mg, 3,28 mmols, 1,50 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (159,8 mg, 0,22 mmol, 0,10 equiv.) e carbonato de potássio (603, mg, 4,37 mmols, 2,00 equiv.) foram misturados em dioxana (20 mL). A mistura resultante foi então agitada por 16 horas a 100°C. Após a reação ter sido terminada e a mistura de reação ter sido concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 5% a 10%) para fornecer 2-ciclopropil-5-[[2-flúor-4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona (700 mg, 78%) como um sólido amarelo. 2-Ciclopropil-5-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil] metil)-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-6- ona
[0393] 2-ciclopropil-5-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona 20 mg (9% para 3 etapas) foi preparada a partir de 2-ciclopropil-5-[[2- flúor-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-4H,5H,6H- tieno[2,3-c]pirrol-6-ona, 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina, 1-metil-1H- pirazol-4-carbaldeído usando os Métodos 2J, 1G e 19S. HPLC: 97,7% de pureza. MS: m/z = 485,1 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,41 (s amplo, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,31-8,28 (m, 2H), 8,18-8,14 (m, 2H), 7,53-7,41 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,11-1,06 (m, 2H), 0,78-0,74 (m, 2H). Esquema 45 Exemplo 95. 1-[2-metil-3-(2-[4-[(morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H- imidazol-2-ona (95) Método 63Z: 1-(3-Bromo-2-metilfenil)-3-(2,2-dietoxietil)ureia
[0394] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 3-bromo-2-metilanilina (2,00 g, 10,75 mmols, 1,00 equiv.) e TEA (2,24 mL 3,00 equiv.) foram dissolvidos em tetraidrofurano (25 mL), ao qual foi adicionado trifosgênio (1,59 g, 5,36 mmols, 0,50 equiv.) lentamente a 0°C. A solução resultante foi agitada por 3 horas a 0°C e então foram lentamente adicionadas 2,2- dietoxietan-1-amina (1,72 g, 12,91 mmols, 1,20 equiv.) e TEA (2,24 mL 3,00 equiv.) em sequência. A mistura de reação foi então agitada por mais 18 h em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente por 10 mL de água e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com acetona em éter de petróleo (gradiente de 10% a 50%) para fornecer 1-(3-bromo-2-metilfenil)-3-(2,2-dietoxietil)ureia (1,3 g, 35%) como sólido branco. MS: m/z = 345,2 [M+H]+. 1 -(3-Bromo-2-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona
[0395] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 1-(3-bromo-2- metilfenil)-3-(2,2-dietoxietil)ureia (1,20 g, 3,48 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvida em solução de ácido sulfúrico (2 N, 10 mL). A solução resultante foi então agitada por 6 horas a 80°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e o valor do pH da mistura foi ajustado para 9 usando bicarbonato de sódio. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1-(3-bromo-2- metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona (800 mg, 91%) como sólido amarelo. MS: m/z = 253,0 [M+H]+. 1-(3-Bromo-2-metilfenil)-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2- ona
[0396] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 1-(3-bromo-2-metilfenil)-2,3- diidro-1H-imidazol-2-ona (300 mg, 1,19 mmol, 1,00 equiv.), 1-iodo-4- metilbenzeno (439,4 mg, 2,02 mmol, 1,70 equiv.), (2-aminoetil) dimetilamina (62,7 mg, 0,71 mmol, 0,60 equiv.), Cs2CO3 (656,5 mg, 2,02 mmols, 1,70 equiv.) e CuI (56,4 mg, 0,30 mmol, 0,25 equiv.) foram misturados em dioxana (5 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada por 18 horas a 120°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi diluída com 10 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 1% a 20%) para fornecer 1-(3-bromo-2-metilfenil)-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol- 2-ona (200 mg, 49%) como óleo amarelo. MS: m/z =343,2[M+H]+. 1 -[2-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-(4- metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona
[0397] Em um frasco de fundo redondo de 10 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 1-(3-bromo-2-metilfenil)-3-(4- metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona (200,0 mg, 0,58 mmol, 1,00 equiv.) 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (222,0 mg, 0,87 mmol, 1,50 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (42,6 mg, 0,06 mmol, 0,10 equiv.) e KOAc (379,7 mg, 1,17 mmol, 2,00 equiv.) foram misturados em dioxana (5 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada por 18 horas a 110°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi diluída com 5 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1-[2-metil-3-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona (250 mg, bruto) como óleo marrom. 1-[3-(2-Amino-3-nitropiridin-4-il)-2-metilfenil]-3-(4-metilfenil)-2,3- diidro-1H-imidazol-2-ona
[0398] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 1-[2-metil-3-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona (100,0 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv.), 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (66,7 mg, 0,38 mmol, 1,50 equiv.), Pd(PCy3)2Cl2 (35 mg, 0,05 mmol, 0,18 equiv.) e Cs2CO3 (167,0 mg, 0,51 mmol, 2,00 equiv.) foram misturados em dioxana (5 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada por 18 horas a 120°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi diluída com 5 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 1% a 20%) para fornecer 1-[3-(2-amino-3- nitropiridin-4-il)-2-metilfenil]-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2- ona (80 mg, 78% para 2 etapas) como sólido amarelo. MS: m/z =402,2[M+H]+. 1-[2-metil-3-(2-[4-[(morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)fenil]-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona
[0399] 1-[2-metil-3-(2-[4-[(morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2- ona 30 mg (14% para duas etapas) foi preparada a partir de 1-[3-(2- amino-3-nitropiridin-4-il)-2-metilfenil]-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H- imidazol-2-ona, 4-[(morfolin-4-il)carbonil] benzaldeído usando os Métodos 1G e 1H. HPLC: 98,2% de pureza. MS: m/z =571,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,53 (s, 1H), 8,39-8,33 (m, 2H), 7,637,56 (m, 7H), 7,34-7,28 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,79-3,68 (m, 6H), 3,50-3,45 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). Esquema 46 Exemplo 96. 1-[2-(Hidroximetil)-3-(2-[4-[(morfolin-4- il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il) fenil]-3-(4-metilfenil)- 2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona (96) 3-(2,2-Dietoxietil)-1-(4-metilfenil)ureia
[0400] 3-(2,2-Dietoxietil)-1-(4-metilfenil)ureia 1,5 g (30%) foi preparada a partir de 4-metilanilina, 2,2-dietoxietan-1-amina usando o Método 63Z. MS: m/z =267,2 [M+H]+. 1 -(4-Metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona
[0401] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 3-(2,2-dietoxietil)-1-(4- metilfenil)ureia (800 mg, 3,00 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvida em solução de ácido sulfúrico (0,5 N, 10 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 6 horas em temperatura ambiente. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e o valor do pH da mistura foi ajustado para 9 com bicarbonato de sódio. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona 200 mg (38%) como óleo marrom. MS: m/z =174,2 [M+H]+. 2-Bromo-6-[3-(4-metilfenil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-imidazol-1 - il]benzaldeído
[0402] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 1-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H- imidazol-2-ona (200 mg, 1,15 mmol, 1,00 equiv.), (2-aminoetil) dimetilamina (60,7 mg, 0,69 mmol, 0,60 equiv.), 2,6- dibromobenzaldeído (515,1 mg, 1,95 mmol, 1,70 equiv.), Cs2CO3 (635,9 mg, 1,95 mmol, 1,70 equiv.) e CuI (54,6 mg, 0,29 mmol, 0,25 equiv.) foram misturados em dioxana (5 mL). A mistura resultante foi então agitada por 16 h a 120°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com 10 mL de água e extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 1% a 20%) para fornecer 2-bromo-6-[3-(4-metilfenil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-imidazol-1- il]benzaldeído (300 mg, 73%) como sólido amarelo. MS: m/z =357,0 [M+H]+. 1-[3-Bromo-2-(hidroximetil)fenil]-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H- imidazol-2-ona
[0403] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, 2-bromo-6-[3-(4- metilfenil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-imidazol-1-il]benzaldeído (200 mg, 0,56 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvido em metanol (20 mL), ao qual foi adicionado NaBH4 (40 mg, 1,00 mmol, 1,79 equiv.) lentamente a 0°C. A mistura resultante foi então agitada por 16 h em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente por 10 mL de água e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1-[3-bromo-2- (hidroximetil)fenil]-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona (180 mg, 89%) como sólido branco MS: m/z =359,0 [M+H]+. 1-(3-Bromo-2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]fenil)-3-(4-metilfenil)- 2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona
[0404] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, 1H-imidazol (113,7 mg, 1,67 mmol, 2,00 equiv.) e 1-[3-bromo-2-(hidroximetil)fenil]-3- (4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona (300 mg, 0,84 mmol, 1,00 equiv.) foram dissolvidos em diclorometano (10 mL), ao qual foi adicionado TBSCl (188,8 mg, 1,25 mmol, 1,50 equiv.) lentamente em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 18 h em temperatura ambiente. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi diluída com 10 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 1% a 20%) para fornecer 1-(3-bromo-2-[[(terc- butildimetilsilil)oxi]metil]fenil)-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2- ona (200 mg, 51%) como sólido branco MS: m/z =472,2 [M+H]+. 1-(2-[[(terc-Butildimetilsilil)oxi]metil]-3-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2- ona
[0405] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 1-(3-bromo-2-[[(terc- butildimetilsilil)oxi]metil]fenil)-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2- ona (200 mg, 0,42 mmol, 1,00 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (160,9 mg, 0,63 mmol, 1,50 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (30,9 mg, 0,04 mmol, 0,10 equiv.) e KOAc (82,91 mg, 0,84 mmol, 2,00 equiv.) foram misturados em dioxana (10 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então irradiada com micro-ondas por uma hora a 100°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com 10 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 1% a 20%) para fornecer 1-(2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-3- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H- imidazol-2-ona (200 mg, 91%) como sólido marrom. 1-[3-(2-Amino-3-nitropiridin-4-il)-2-[[(terc- butildimetilsilil)óxi]metil]fenil]-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H- imidazol-2-ona
[0406] Um frasco de fundo redondo de 10 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 1-(2-[[(terc- butildimetilsilil)oxi]metil]-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-(4- metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona (100mg, 0,19 mmol, 1,00 equiv.), 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (50 mg, 0,29 mmol, 1,50 equiv.), Pd(PPh3)4 (22mg, 0,02 mmol, 0,10 equiv.) e KOAc (37,7 mg, 0,38 mmol, 2,00 equiv.) foram misturados em dioxana (5 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada por 18 horas a 120°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com 10 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 1% a 20%) para fornecer 1-[3-(2-amino-3- nitropiridin-4-il)-2-[[(terc-butildimetilsilil)óxi]metil]fenil]-3-(4-metil fenil)- 2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona (50 mg, 49%) como sólido amarelo. MS: m/z =532,4 [M+H]+. 1-(2-[[(terc-Butildimetilsilil)oxi]metil]-3-(2,3-diaminopiridin-4- il)fenil)-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona
[0407] 1-(2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-3-(2,3-diaminopiridin-4- il)fenil)-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona 90 mg (95%) foi preparada a partir de 1-[3-(2-amino-3-nitropiridin-4-il)-2-[[(terc- butildimetilsilil)oxi]metil]fenil]-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2- ona usando o Método 1G. 1-[2-metil-3-(2-[4-[(morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)fenil]-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona
[0408] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 1-(2-[[(terc- butildimetilsilil)oxi]metil]-3-(2,3-diaminopiridin-4-il)fenil)-3-(4-metilfenil)- 2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona (90 mg, 0,18 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (20 mL), à qual foi adicionado 4- [(morfolin-4-il)carbonil]benzaldeído (87 mg, 0,40 mmol, 2,21 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 18 h a 140°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com 10 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 1% a 20%) para fornecer 1-(2- [[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-3-(2-[4-[(morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il) fenil)-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2- ona (150 mg, bruto) como sólido amarelo. MS: m/z =701,4 [M+H]+. 1-[2-(Hidroximetil)-3-(2-[4-[(morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H- imidazol-2-ona
[0409] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, 1-(2-[[(terc-butildimetil silil)oxi]metil]-3-(2-[4-[(morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)fenil)-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona (80 mg, 0,11 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em tetraidrofurano (5 mL), ao qual foi adicionado TBAF (59,69 mg, 0,23 mmol, 2,00 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 18 horas em temperatura ambiente. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com 10 mL de água e extraído com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 1% a 15%) para fornecer 1-[2- (hidroximetil)-3-(2-[4-[(morfolin-4-il)carbonil]fenil]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)fenil]-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-2-ona (10 mg, 5% para duas etapas) como sólido branco HPLC: 95,1% de pureza. MS: m/z = 587,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,24-8,22 (m, 2H), 7,67-7,51 (m, 7H), 7,33-7,26 (m, 3H), 7,026,96 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,83-3,57 (m, 6H), 3,56-3,35 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). Exemplo 97. (1-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-fenil}-ciclopropil)-amida do ácido 5-terc-butil- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (97) {1-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclopropil}- amida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico
[0410] A um frasco de 20 mL com barra de agitação foram adicionados 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)ciclopropana mina (150,00 mg; 0,58 mmol; 1,00 eq.), ácido 5-terc- butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (98,49 mg; 0,58 mmol; 1,00 eq.), anidrido propilfosfônico (50% em DMF) (0,43 mL; 0,72 mmol; 1,25 eq.) e DIPEA (0,29 mL; 1,74 mmol; 3,00 eq.) em DCM (5,00 mL; 78,00 mmol; 134,76 eq.). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foram adicionados 10 mL de DCM e a mistura de reação foi lavada com 20 mL de HCl aq 2N, 20 mL de NaOH aq 2N e 20 mL de salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada e purificada através de cromatografia flash (Coluna KP-sil, 25g; 5-50% EtOAc/hexanos 15 CV). Frações de produto concentradas e secas para fornecer 30 mg (13%) do composto título como um sólido branco. HPLC: 82 % de pureza. MS: 412 [M+H]+. (1-{4-[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-fenil}- ciclopropil)-amida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2- carboxílico
[0411] A um tubo de reação de 10 mL com uma barra de agitação foram adicionados {1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenil]-ciclopropil}-amida do ácido 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (20,00 mg; 0,07 mmol; 1,00 eq.), ácido 5-terc- Butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (30,91 mg; 0,08 mmol; 1,10 eq.) e complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (5,58 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.). O tubo foi vedado e recebeu fluxo de argônio. À mistura de reação foram adicionados fosfato de potássio 1M, dibásico (0,14 mL; 0,14 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio 1M (0,14 mL; 0,14 mmol; 2,00 eq.) e ACN (1,00 mL; 19,15 mmol; 280,24 eq.) através de seringa. O tubo de reação foi desgaseificado com argônio e aquecido para 110°C por 2h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente, filtrada em celite e concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash (10g Coluna KP-sil; 2-10% MeOH/CH2Cl2 15 CV). Produto concentrado contendo frações sob pressão reduzida e seco para fornecer 16 mg (49%) do composto título como um sólido bege. HPLC: 94 % de pureza. MS: 483 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 7,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,38 (s, 4H). Exemplo 98. (1-{4-[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-fenil}-ciclopropil)-amida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (98) {1-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclopropil}- amida do ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico
[0412] Preparado através do método análogo ao composto 97 usando 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)ciclopropanamina (150,00 mg; 0,58 mmol; 1,00 eq.), ácido 3-terc- butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxílico (98,49 mg; 0,58 mmol; 1,00 eq.), anidrido propilfosfônico (0,43 mL; 0,72 mmol; 1,25 eq.) e DIPEA (0,29 mL; 1,74 mmol; 3,00 eq.) em DCM (5,00 mL; 78,00 mmols; 134,76 eq.) para fornecer 108 mg (45%) do composto título como um sólido branco. HPLC: 84% de pureza. MS: 412 [M+H]+. (1-{4-[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-fenil}- ciclopropil)-amida do ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5- carboxílico
[0413] Preparado através do método análogo ao composto 97 usando 7-Bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (40,00 mg; 0,14 mmol; 1,00 eq.), {1-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclopropil}-amida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (67,44 mg; 0,16 mmol; 1,20 eq.), complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (11,16 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.), fosfato de potássio 1M, básico (0,27 mL; 0,27 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio 1M (0,27 mL; 0,27 mmol; 2,00 eq.) e ACN (2,00 mL; 38,29 mmols; 280,24 eq.) para fornecer 35 mg (53%) do composto título como um sólido bege. HPLC: 94% de pureza. MS: 483 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 7,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,41 - 1,37 (m, 13H). Exemplo 99. 6-terc-Butil-8-flúor-2-{2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzil}-2H-ftalazin-1-ona (99) 2-(4-Bromo-2-flúor-benzil)-6-terc-butil-8-flúor-2H-ftalazin-1-ona
[0414] A um frasco de reação de 20 mL com barra de agitação foram adicionados 6-(terc-butil)-8-fluorftalazin-1(2h)-ona (200,00 mg; 0,91 mmol; 1,00 eq.), brometo de 4-bromo-2-fluorbenzila (267,63 mg; 1,00 mmol; 1,10 eq.) e carbonato de césio (591,75 mg; 1,82 mmol; 2,00 eq.) em ACN (6,00 mL; 114,88 mmols; 126,50 eq.). O frasco de reação foi vedado e aquecido para 80°C de um dia para o outro. Concentrada e purificada através de cromatografia flash (Coluna KP-sil, 10g; 5-50% EtOAc/hexanos 15 CV). Frações de produto concentradas e secas para fornecer 218 mg (59%) do composto título como um sólido laranja. HPLC: 97% de pureza. MS: 408 [M+H]+ 6-terc-Butil-8-flúor-2-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-2H-ftalazin-1 -ona
[0415] A um frasco de reação de 10 mL com barra de agitação foram adicionados 2-(4-Bromo-2-flúor-benzil)-6-terc-butil-8-flúor-2H- ftalazin-1-ona (100,00 mg; 0,25 mmol; 1,00 eq.), bis(pinacolato)diboro (124,71 mg; 0,49 mmol; 2,00 eq.), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)-clorofórmio (25,42 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.), Dicicloexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (23,41 mg; 0,05 mmol; 0,20 eq.) e acetato de potássio (72,30 mg; 0,74 mmol; 3,00 eq.). O frasco foi vedado e recebeu fluxo de Ar. A isto foi adicionado dioxana (2,00 mL; 23,47 mmols; 95,59 eq.) através de seringa. A mistura de reação foi desgaseificada com Ar e então aquecida para 65 °C de um dia para o outro com agitação. Carregada diretamente em amostra de 25 g de KP-sil e purificada através de cromatografia flash (KP-sil, 25g; 0%-50% EtOAc/hex 15 CV). Frações de produto concentradas e secas em bomba para fornecer 106 mg (95%) do composto título como um sólido marrom HPLC: 64% de pureza. MS: 455 [M+H]+. 6-terc- Butil-8-flúor-2-{2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzil}-2H-ftalazin-1-ona
[0416] Preparada através do Método análogo ao composto 97 usando 7-Bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (50,00 mg; 0,17 mmol; 1,00 eq.), 6-terc-Butil-8-flúor-2-[2-flúor-4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-2H-ftalazin-1-ona (96,99 mg; 0,21 mmol; 1,25 eq.), complexo de 1,1- bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (13,95 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.), fosfato de potássio 1M, básico (0,34 mL; 0,34 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio 1M (0,34 mL; 0,34 mmol; 2,00 eq.) e ACN (2,50 mL; 47,86 mmol; 280,24 eq.) para fornecer 53 mg (59%) do composto título como um sólido bege. HPLC: 97% de pureza. MS: 526 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 8,51 - 8,40 (m, 2H), 8,31 - 8,21 (m, 2H), 8,16 - 8,07 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (dt, J = 13,3, 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 5,3, 2,5 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,32 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 1,36 (d, J = 2,4 Hz, 9H). Exemplo 100. 6-terc-Butil-2-{2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzil}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1- ona (100) 2-(4-Bromo-2-flúor-benzil)-6-terc-butil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1- ona
[0417] Preparada através do Método análogo ao composto 99 usando 6-terc-butil-3,4-diidroisoquinolin-1(2h)-ona (125,00 mg; 0,61 mmol; 1,00 eq.), brometo de 4-bromo-2-fluorbenzila (181,22 mg; 0,68 mmol; 1,10 eq.) e carbonato de césio (0,05 mL; 0,68 mmol; 1,10 eq.) em ACN (5,00 mL; 95,73 mmol; 155,68 eq.) para fornecer 58 mg (24%) do composto título como um sólido branco. HPLC: 92 % de pureza. MS: 391 [M+H]+. 6-terc-Butil-2-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- benzil]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[0418] Preparada através do Método análogo ao composto 99 usando 2-(4-Bromo-2-flúor-benzil)-6-terc-butil-3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (45,00 mg; 0,12 mmol; 1,00 eq.), bis(pinacolato)diboro (58,56 mg; 0,23 mmol; 2,00 eq.), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)- clorofórmio (11,93 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.), dicicloexil-(2',4',6'- triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (10,99 mg; 0,02 mmol; 0,20 eq.) e acetato de potássio (33,95 mg; 0,35 mmol; 3,00 eq.) em dioxana (2,00 mL; 23,47 mmols; 203,57 eq.) para fornecer 40 mg (79%) do composto título como um sólido marrom HPLC: 88% de pureza. MS: 438 [M+H]+. 6-terc-Butil-2-{2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzil}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[0419] Preparada através do método análogo ao composto 97 usando 7-Bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (25,00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq.), 6-terc-Butil-2-[2-flúor-4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1- ona (42,95 mg; 0,10 mmol; 1,15 eq.), complexo de 1,1- bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (6,97 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) fosfato de potássio 1M, básico (0,17 mL; 0,17 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio 1M (0,17 mL; 0,17 mmol; 2,00 eq.) e ACN para fornecer 18 mg (41%) do composto título como um sólido marrom HPLC: 99% de pureza. MS: 509 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,33 - 8,24 (m, 2H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,62 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,30 (s, 9H). Exemplo 101. N-{2-metil-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzil}-oxalamida (101) 4-Bromo-2-metil-benzilamida do ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol- 5-carboxílico
[0420] Preparada através do Método análogo ao composto 97 usando (4-bromo-2-metilfenil)metanamina (200,00 mg; 1,00 mmol; 1,00 eq.), ácido 3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxílico (170,10 mg; 1,00 mmol; 1,00 eq.), anidrido propilfosfônico 50% em DMF (0,74 mL; 1,25 mmol; 1,25 eq.), DIPEA (0,50 mL; 3,00 mmols; 3,00 eq.) e DCM (8,00 mL; 124,80 mmols; 124,85 eq.) para fornecer 161 mg (46%) do composto título como um óleo amarelo pálido. HPLC: 100% de pureza. MS: 353 [M+H]+. 2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzilamida do ácido 3-terc-b util-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico
[0421] Preparado através do método análogo ao composto 99 usando 4-bromo-2-metil-benzilamida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (160,00 mg; 0,45 mmol; 1,00 eq.), bis(pinacolato)diboro (230,71 mg; 0,91 mmol; 2,00 eq.), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)-clorofórmio (47,02 mg; 0,05 mmol; 0,10 eq.), dicicloexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (43,31 mg; 0,09 mmol; 0,20 eq.) e acetato de potássio (133,74 mg; 1,36 mmol; 3,00 eq.) em dioxana (4,00 mL; 46,94 mmol; 103,34 eq.) para fornecer 122 mg (67%) do composto título como um sólido marrom HPLC: 66% de pureza. MS: 400 [M+H]+. N-{2-metil-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]-benzil}-oxalamida
[0422] A um tubo de reação de 10 mL com barra de agitação foram adicionados 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridina (60,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzilamida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (122,76 mg; 0,31 mmol; 1,50 eq.) e complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (16,74 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.). O tubo foi vedado e recebeu fluxo de Ar. À mistura de reação foi adicionado fosfato de potássio 1M, dibásico (0,41 mL; 0,41 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio 1M (0,41 mL; 0,41 mmol; 2,00 eq.) e ACN (2,50 mL; 47,86 mmols; 233,54 eq.) através de seringa. O tubo de reação foi desgaseificado com Ar e aquecido para 130°C por uma hora em reator de micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada em celite e concentrada. Purificada através de cromatografia flash (10g Coluna KP-sil; 2-10% MeOH/CH2Cl2 20 CV). Frações de produto concentradas e secas em bomba para fornecer 28 mg (35%) do composto título como um sólido bege. HPLC: 100% de pureza. MS: 390 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 9,22 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 - 8,09 (m, 3H), 8,08 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). Exemplo 102. N-(1-{2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-fenil}-1-metil-etil)-oxalamida (102) [1-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1-metil-etil]-amida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico
[0423] Preparada através do método análogo ao composto 97 usando 2-(4-bromo-2-fluorfenil)propan-2-amina (200,00 mg; 0,86 mmol; 1,00 eq.), ácido 3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxílico (146,64 mg; 0,86 mmol; 1,00 eq.), anidrido propilfosfônico 50% em DMF (0,64 mL; 1,08 mmol; 1,25 eq.) e DIPEA (0,43 mL; 2,59 mmols; 3,00 eq.) em DCM (8,00 mL; 124,80 mmol; 144,83 eq.) para fornecer 132 mg (40%) do composto título como um sólido esbranquiçado. HPLC: 100% de pureza. MS: 385 [M+H]+. {1-[2-Flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 - metil-etil}-amida do ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5- carboxílico
[0424] Preparada através do Método análogo ao composto 99 usando [1-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1-metil-etil]-amida do ácido 3-terc- butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (130,00 mg; 0,34 mmol; 1,00 eq.), bis(pinacolato)diboro (171,83 mg; 0,68 mmol; 2,00 eq.), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)-clorofórmio (35,02 mg; 0,03 mmol; 0,10 eq.), dicicloexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (32,26 mg; 0,07 mmol; 0,20 eq.) e acetato de potássio (99,61 mg; 1,01 mmol; 3,00 eq.) em dioxana (3,00 mL; 35,21 mmols; 104,06 eq.) para fornecer 125 mg (86%) do composto título como um sólido bege. HPLC: 65% de pureza. MS: 431 [M+H]+. N-(1-{2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 7-il]-fenil}-1-metil-etil)-oxalamida
[0425] Preparada através do Método análogo ao composto 101 usando 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (55,00 mg; 0,19 mmol; 1,00 eq.), {1-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1-metil-etil}-amida do ácido 3-terc-Butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (121,55 mg; 0,28 mmol; 1,50 eq.), complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (15,34 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.), fosfato de potássio 1M, básico (0,38 mL; 0,38 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio (0,38 mL; 0,38 mmol; 2,00 eq.) e ACN (2,50 mL; 47,86 mmols; 254,77 eq.) para fornecer 43 mg (54%) do composto título como um sólido bege. HPLC: 100% de pureza. MS: 422 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,32 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,23 - 7,95 (m, 4H), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,75 (s, 6H). Exemplo 103. 2-metil-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2- carboxílico (103) 4-Bromo-2-metil-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadia zol-2-carboxílico
[0426] Preparada através do Método análogo ao composto 97 usando (4-bromo-2-metilfenil)metanamina (200,00 mg; 1,00 mmol; 1,00 eq.), ácido 5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (170,10 mg; 1,00 mmol; 1,00 eq.), anidrido propilfosfônico 50% em DMF (0,74 mL; 1,25 mmol; 1,25 eq.) e DIPEA (0,50 mL; 3,00 mmols; 3,00 eq.) em DCM (8,00 mL; 124,80 mmols; 124,85 eq.) para fornecer 175 mg (50%) do composto título como um óleo amarelo pálido. HPLC: 100% de pureza. MS: 353 [M+H]+. 2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico
[0427] Preparada através do método análogo ao composto 99 usando 4-bromo-2-metil-benzilamida do ácido 5-terc-butil- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (170,00 mg; 0,48 mmol; 1,00 eq.), bis(pinacolato)diboro (245,12 mg; 0,97 mmol; 2,00 eq.), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)-clorofórmio (49,96 mg; 0,05 mmol; 0,10 eq.), dicicloexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (46,02 mg; 0,10 mmol; 0,20 eq.) e acetato de potássio (142,10 mg; 1,45 mmol; 3,00 eq.) em dioxana (4,50 mL; 52,81 mmols; 109,42 eq.) para fornecer 213 mg (111%) do composto título como um óleo amarelo. HPLC: 78% de pureza. MS: 400 [M+H]+. 2-Metil-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]- benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico
[0428] Preparada através do método análogo ao composto 97 usando 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (60,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzilamida do ácido 5-terc-butil- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (122,76 mg; 0,31 mmol; 1,50 eq.), complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (16,74 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.), fosfato de potássio 1M, básico (0,41 mL; 0,41 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio 1M (0,41 mL; 0,41 mmol; 2,00 eq.) e ACN (2,50 mL; 47,86 mmols; 233,54 eq.) para fornecer 61 mg (63%) do composto título como um sólido marrom HPLC: 96% de pureza. MS: 471 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 9,79 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,30 - 8,23 (m, 1H), 8,20 - 8,11 (m, 2H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 4,55 - 4,50 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). Exemplo 104. (1-{2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-fenil}-1-metil-etil)-amida do ácido 5-terc- Butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (104) [1-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-terc-butil- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico
[0429] Preparada através do método análogo ao composto 97.1 usando 2-(4-bromo-2-fluorfenil)propan-2-amina (200,00 mg; 0,86 mmol; 1,00 eq.), ácido 5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (146,64 mg; 0,86 mmol; 1,00 eq.), anidrido propilfosfônico 50% em DMF (0,64 mL; 1,08 mmol; 1,25 eq.) e DIPEA (0,43 mL; 2,59 mmols; 3,00 eq.) em DCM (8,00 mL; 124,80 mmol; 144,83 eq.) para fornecer 113 mg (34%) do composto título como um sólido amarelo. HPLC: 94% de pureza. MS: 385 [M+H]+.
[0430] Preparada através do método análogo ao composto 99.2 usando [1-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-terc- butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (110,00 mg; 0,29 mmol; 1,00 eq.), bis(pinacolato)diboro (145,39 mg; 0,57 mmol; 2,00 eq.), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)-clorofórmio (29,63 mg; 0,03 mmol; 0,10 eq.), dicicloexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (27,29 mg; 0,06 mmol; 0,20 eq.) e acetato de potássio (84,29 mg; 0,86 mmol; 3,00 eq.) em dioxana (3,00 mL; 35,21 mmol; 122,99 eq.) para fornecer 123 mg (100%) do composto título como um sólido bege. HPLC: 90% de pureza. MS: 432 [M+H]+. (1-{2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]-fenil}-1-metil-etil)-amida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2- carboxílico
[0431] Preparada através do método análogo ao composto 97 usando 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (55,00 mg; 0,19 mmol; 1,00 eq.), {1-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1-metil-etil}-amida do ácido 5-terc-butil- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (121,55 mg; 0,28 mmol; 1,50 eq.), complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (15,34 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.) fosfato de potássio 1M, básico (0,38 mL; 0,38 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio 1M (0,38 mL; 0,38 mmol; 2,00 eq.) e ACN (2,50 mL; 47,86 mmol; 254,77 eq.) para fornecer 49 mg (52%) do composto título como um sólido bege. HPLC: 100% de pureza. MS: 503 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,24 - 8,12 (m, 2H), 8,09 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,80 (s, 6H), 1,39 (s, 9H). Exemplo 105. 3-hidroximetil-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (105) (1-Hidróxi-1,3-diidro-benzo[c][1,2]oxaborol-5-ilmetil)-amida do ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico
[0432] A um frasco de reação de 20 mL com barra de agitação foram adicionados 2,1-benzoxaborol-5-metanamina, 1,3-diidro-1- hidróxi- (200,00 mg; 1,23 mmol; 1,00 eq.), ácido 3-terc-butil-1,2,4- oxadiazol-5-carboxílico (261,02 mg; 1,53 mmol; 1,25 eq.) e PyBrop (715,08 mg; 1,53 mmol; 1,25 eq.). O frasco foi vedado e recebeu fluxo de Ar. A esta mistura foram adicionados DMF (8,00 mL; 103,76 mmols; 84,55 eq.) e N,N-diisopropiletilamina (610,00 μl; 3,68 mmols; 3,00 eq.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas e foi então despejada em 30 mL de água. A mistura foi extraída com 20 mL EtOAc (3x), seca em Na2SO4 anidro e concentrada. Purificada através de cromatografia flash (coluna PF-Sil 25g 15 uM, 2-10% MeOH/CH2Cl2 15 CV. 40 mL/min). Frações de produto concentradas e secas para fornecer 180 mg (47%) do composto título como um óleo amarelo pálido. HPLC: 95% de pureza. MS: 316 [M+H]+. 3-Hidroximetil-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5- carboxílico
[0433] A um tubo de reação de 10 mL com barra de agitação foram adicionados 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridina (60,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.), (1-hidróxi-1,3-diidro- benzo[c][1,2]oxaborol-5-ilmetil)-amida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (96,88 mg; 0,31 mmol; 1,50 eq.) e complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (16,74 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.). O tubo foi vedado e recebeu fluxo de Ar. À mistura de reação foram adicionados fosfato de potássio 1M, dibásico (0,41 mL; 0,41 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio 1M (0,41 mL; 0,41 mmol; 2,00 eq.) e ACN (2,50 mL; 47,86 mmols; 233,54 eq.) através de seringa. O tubo de reação foi desgaseificado com Ar e aquecido para 130°C por uma hora em reator de micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada em Celite e concentrada. Purificada através de HPLC (Interchim prep HPLC: C-18 (10um), 30x150mm, fases móveis modificadas com NH4OH 0,1% (A = água, B = ACN), Método ACN 35% isocrático por 1 min então aumentou para ACN 80% durante 12 min a 60 mL/min para fornecer 33 mg (33%) do composto título como um sólido esbranquiçado. HPLC: 100% de pureza. MS: 487 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1H), 9,98 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,43 - 7,27 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,55 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,37 (s, 9H). Exemplo 106. 4-terc-Butil-N-(1-{2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-fenil}-1-metil-etil)-benzamida (106) N-[1 -(4-Bromo-2-flúor-fenil)-1-metil-etil]-4-terc-butil-benzamida
[0434] A um frasco de reação de 20 mL com barra de agitação foram adicionados 2-(4-bromo-2-fluorfenil)propan-2-amina (150,00 mg; 0,65 mmol; 1,00 eq.) e bicarbonato de sódio (135,73 mg; 1,62 mmol; 2,50 eq.) suspensos em água (0,15 mL; 8,33 mmols; 12,88 eq.) e THF (1,50 mL; 18,51 mmols; 28,65 eq.). Esfriados para 0°C. Cloreto de 4- terc-butil-benzoíla (129,22 μl; 0,71 mmol; 1,10 eq.) foi adicionado e deixado aquecer lentamente para a temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrado sob pressão reduzida e purificada usando cromatografia flash (10 g Coluna KP-sil, 20-70% EtOAc/Hexanos). Frações coletadas contendo o produto desejado, concentradas e secas para fornecer 183 mg (72%) do composto título como um sólido esbranquiçado. HPLC: 100% de pureza. MS: 393 [M+H]+. 4-(terc-butil)-N-(2-(2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)propan-2-il)benzamida
[0435] Preparada através do Método análogo ao composto 99 usando N-[1-(4-Bromo-2-flúor-fenil)-1-metil-etil]-4-terc-butil-benzamida (100,00 mg; 0,25 mmol; 1,00 eq.), bis(pinacolato)diboro (129,46 mg; 0,51 mmol; 2,00 eq.), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)- clorofórmio (26,38 mg; 0,03 mmol; 0,10 eq.), dicicloexil-(2',4',6'- triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (24,30 mg; 0,05 mmol; 0,20 eq.) e acetato de potássio (75,05 mg; 0,76 mmol; 3,00 eq.) em dioxana (2,50 mL; 29,34 mmol; 115,10 eq.) para fornecer 219 mg do composto título como uma cera marrom. HPLC: 75% de pureza. MS: 440 [M+H]+. 4-terc-Butil-N-(1 -{2-flúor-4-[2-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-fenil}-1-metil-etil)-benzamida
[0436] Preparada através do método análogo ao composto 97 usando 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (50,00 mg; 0,17 mmol; 1,00 eq.), 4-terc-Butil-N-{1-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1-metil-etil}-benzamida (112,56 mg; 0,26 mmol; 1,50 eq.), complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno- paládio(ii)bicloreto diclorometano (13,95 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.), fosfato de potássio 1M, básico (0,34 mL; 0,34 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio (0,34 mL; 0,34 mmol; 2,00 eq.) e ACN (2,50 mL; 47,86 mmols; 280,24 eq.) para fornecer 44 mg (50%) do composto título como um sólido bege. HPLC: 97% de pureza. MS: 511 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1H), 8,46 (d, J = 16,9 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 - 7,43 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 1,79 (s, 6H), 1,30 (s, 9H). Exemplo 107. 4-terc-Butil-N-{2-metil-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzil}-benzamida (107) N-(4-Bromo-2-metil-benzil)-4-terc-butil-benzamida
[0437] Preparada através do método análogo ao composto 106 usando (4-bromo-2-metilfenil)metanamina (150,00 mg; 0,75 mmol; 1,00 eq.) e bicarbonato de sódio (157,45 mg; 1,87 mmol; 2,50 eq.) suspenso em água (0,15 mL; 8,33 mmols; 11,11 eq.) e THF (1,50 mL; 18,51 mmols; 24,70 eq.) para fornecer 179 mg (66%) do composto título como um sólido branco. HPLC: 100% de pureza. MS: 361 [M+H]+. 4-terc-Butil-N-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- benzil]-benzamida
[0438] Preparada através do Método análogo ao composto 99 usando N-(4-Bromo-2-metil-benzil)-4-terc-butil-benzamida (100,00 mg; 0,28 mmol; 1,00 eq.), bis(pinacolato)diboro (140,96 mg; 0,56 mmol; 2,00 eq.), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)-clorofórmio (28,73 mg; 0,03 mmol; 0,10 eq.), dicicloexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)- fosfano (26,46 mg; 0,06 mmol; 0,20 eq.) e acetato de potássio (81,72 mg; 0,83 mmol; 3,00 eq.) em dioxana (2,50 mL; 29,34 mmols; 105,71 eq.) para fornecer 195 mg (172%) do composto título como um sólido bege. HPLC: 80% de pureza. MS: 408 [M+H]+. 4-terc-Butil-N-{2-metil-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzil}-benzamida
[0439] Preparada através do método análogo ao composto 97 usando 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (50,00 mg; 0,17 mmol; 1,00 eq.), 4-terc-Butil-N-[2-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-benzamida (104,36 mg; 0,26 mmol; 1,50 eq.), complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno- paládio(ii)bicloreto diclorometano (13,95 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.), fosfato de potássio 1M, básico (0,34 mL; 0,34 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio 1M (0,34 mL; 0,34 mmol; 2,00 eq.) e ACN (2,50 mL; 47,86 mmols; 280,24 eq.) para fornecer 42 mg (51%) do composto título como um sólido bege. HPLC: 100% de pureza. MS: 479 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 8,94 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 7,91 - 7,85 (m, 2H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). Exemplo 108. 4-terc-Butil-N-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-trifluormetil-benzil}-benzamida (108) N-(4-Bromo-2-trifluormetil-benzil)-4-terc-butil-benzamida
[0440] Preparada através do método análogo ao composto 106 usando [4-bromo-2-(trifluormetil)fenil]metanamina (62,50 μl; 0,39 mmol; 1,00 eq.), bicarbonato de sódio (82,67 mg; 0,98 mmol; 2,50 eq.) suspenso em água (0,10 mL; 5,55 mmols; 14,10 eq.) e THF (1,00 mL; 12,34 mmol; 31,36 eq.) para fornecer 114 mg (70%) do composto título como um sólido branco. HPLC: 98% de pureza. MS: 415 [M+H]+. 4-terc-Butil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2- trifluormetil-benzil]-benzamida
[0441] Preparada através do método análogo ao composto 99 usando N-(4-Bromo-2-trifluormetil-benzil)-4-terc-butil-benzamida (110,00 mg; 0,27 mmol; 1,00 eq.), bis(pinacolato)diboro (134,86 mg; 0,53 mmol; 2,00 eq.), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio- clorofórmio (27,49 mg; 0,03 mmol; 0,10 eq.), 2-(dicicloexilfosfino)- 2',4',6'-triisopropilbifenila (25,32 mg; 0,05 mmol; 0,20 eq.) e acetato de potássio (78,18 mg; 0,80 mmol; 3,00 eq.) em dioxana (2,00 mL; 23,47 mmols; 88,40 eq.) para fornecer 150 mg (122%) do composto título como um sólido marrom MS: 462 [M+H]+. 4-terc-Butil-N-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-2-trifluormetil-benzil}-benzamida
[0442] Preparada através do método análogo ao composto 97 usando 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (50,00 mg; 0,17 mmol; 1,00 eq.), 4-terc-Butil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-trifluormetil-benzil]-benzamida (102,43 mg; 0,22 mmol; 1,30 eq.), complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno- paládio(ii)bicloreto diclorometano (13,95 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.), fosfato de potássio 1M, básico (0,34 mL; 0,34 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio 1M (0,34 mL; 0,34 mmol; 2,00 eq.) e ACN (2,50 mL; 47,86 mmols; 280,24 eq.) para fornecer 39 mg (43%) do composto título como um sólido bege. HPLC: 97% de pureza. MS: 533 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1H), 9,15 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,74 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). Exemplo 109. 4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2- carboxílico (109) 7-Cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0443] A um frasco de pressão de 100 mL com barra de agitação foram adicionados 2-bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (1500,00 mg; 6,45 mmols; 1,00 eq.), pinacol éster do ácido 1-metilpirazol-4- borônico (1611,07 mg; 7,74 mmols; 1,20 eq.) e complexo de 1,1- bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (790,41 mg; 0,97 mmol; 0,15 eq.). O frasco foi vedado e recebeu fluxo de Ar. À mistura de reação foram adicionados fosfato de potássio, dibásico (12,91 mL; 12,91 mmols; 2,00 eq.), acetato de sódio (12,91 mL; 12,91 mmols; 2,00 eq.) e ACN (40,00 mL; 765,84 mmols; 118,69 eq.) através de seringa. O frasco de reação foi desgaseificado com Ar, vedado com uma tampa de pressão de teflon rosqueada e aquecido para 120 C por duas horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada em celite, lavando com diclorometano. Concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash (15 uM 200g silica column; 5-20% MeOH/CH2Cl2 10 CV.). Produto concentrado contendo frações e seco para fornecer 795 mg (53%) do composto título como um sólido marrom HPLC: 98% de pureza. MS: 234 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,55 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H). 4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]- benzilamina
[0444] Preparada através do método análogo ao composto 97 usando 7-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (250,00 mg; 1,07 mmol; 1,00 eq.), pinacol éster do ácido 4- aminometilfenilborônico, HCl (374,96 mg; 1,39 mmol; 1,30 eq.), complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (87,38 mg; 0,11 mmol; 0,10 eq.) fosfato de potássio 1M, básico (3,21 mL; 3,21 mmols; 3,00 eq.), acetato de sódio 1M (3,21 mL; 3,21 mmols; 3,00 eq.) e ACN (10,00 mL; 191,46 mmols; 178,94 eq.) para fornecer 187 mg (57%) do composto título como um sólido marrom HPLC: 74% de pureza. MS: 305 [M+H]+. 4-[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico
[0445] A um tubo de reação de 10 mL com barra de agitação foram adicionados ácido 5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (41,93 mg; 0,25 mmol; 1,25 eq.), 4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamina (60,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.) e PyBOP (153,89 mg; 0,30 mmol; 1,50 eq.). O tubo foi vedado e recebeu fluxo de Ar. A esta mistura foram adicionados DMF (2,50 mL; 32,42 mmols; 164,47 eq.) e N,N-diisopropiletilamina (98,00 μl; 0,59 mmol; 3,00 eq.). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Adicionados 20 mL de água e transferidos para um funil de separação. Extraída com 20 mL de EtOAc (3x), diclorometano (1x) e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. Purificados através de cromatografia flash (coluna PF-Si-HP 15uM 4g; MeOH 5-10%/CH2Cl2 vol. da coluna 15). Frações de produto concentradas e secas para fornecer 38 mg (42%) do composto título como um sólido branco. HPLC: 98% de pureza. MS: 457 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1H), 9,89 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 - 8,05 (m, 4H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,41 (s, 9H). Exemplo 110. 4-terc-Butil-N-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzil}-benzamida (110) 4-terc-Butil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]- benzamida
[0446] Preparada através do método análogo ao composto 106 usando pinacol éster do ácido 4-aminometilfenilborônico, HCl (250,00 mg; 0,93 mmol; 1,00 eq.), bicarbonato de sódio (194,76 mg; 2,32 mmols; 2,50 eq.) suspenso em água (0,40 mL; 22,20 mmols; 23,94 eq.) e THF (4,00 mL; 49,37 mmols; 53,24 eq.) para fornecer 310 mg (85%) do composto título como um sólido branco. MS: 394 [M+H]+. 4-terc-Butil-N-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]- benzil}-benzamida
[0447] Preparada através do método análogo ao composto 97 usando 7-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (30,00 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.), 4-terc-Butil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-benzamida (60,60 mg; 0,15 mmol; 1,20 eq.), complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (10,49 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.), fosfato de potássio 1M, básico (0,26 mL; 0,26 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio 1M (0,26 mL; 0,26 mmol; 2,00 eq.) e ACN (1,50 mL; 38,29 mmol; 298,24 eq.) para fornecer 22 mg (37%) do composto título como um sólido bege. HPLC: 100% de pureza. MS: 465 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 9,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,32 - 8,23 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 - 7,43 (m, 5H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). Exemplo 111. 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2- carboxílico (111) 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]- benzilamina
[0448] Preparada através do método análogo ao composto 97 usando 7-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (250,00 mg; 1,07 mmol; 1,00 eq.), ácido 4-(aminometil)-3- fluorfenillborônico, HCl (285,73 mg; 1,39 mmol; 1,30 eq.), complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (87,38 mg; 0,11 mmol; 0,10 eq.), fosfato de potássio 1M, dibásico (3,21 mL; 3,21 mmols; 3,00 eq.), acetato de sódio 1M (3,21 mL; 3,21 mmols; 3,00 eq.) e ACN (10,00 mL; 191,46 mmols; 178,94 eq.) para fornecer 118 mg (34%) do composto título como um sólido bege. HPLC: 95% de pureza. MS: 323 [M+H]+. 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]- benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico
[0449] Preparada através do método análogo ao composto 105 usando 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]-benzilamina (60,00 mg; 0,19 mmol; 1,00 eq.), ácido 5-terc-butil-1,3,4- oxadiazol-2-carboxílico (38,01 mg; 0,22 mmol; 1,20 eq.), PyBrop (112,81 mg; 0,24 mmol; 1,30 eq.), DMF (3,00 mL; 38,91 mmols; 209,03 eq.) e N,N-diisopropiletilamina (92,53 μl; 0,56 mmol; 3,00 eq.) para fornecer 43 mg (49%) do composto título como um sólido branco. HPLC: 100% de pureza. MS: 475 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 9,86 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,32 - 8,23 (m, 2H), 8,19 - 8,11 (m, 2H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). Exemplo 112. 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5- carboxílico (112)
[0450] Preparada através do método análogo ao composto 105 usando 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]-benzilamina (60,00 mg; 0,19 mmol; 1,00 eq.), ácido 3-terc-butil-1,2,4- oxadiazol-5-carboxílico (41,18 mg; 0,24 mmol; 1,30 eq.), PyBrop (112,81 mg; 0,24 mmol; 1,30 eq.), DMF (3,00 mL; 38,91 mmols; 209,03 eq.) e N,N-diisopropiletilamina (92,53 μl; 0,56 mmol; 3,00 eq.) para fornecer 20 mg (23%) do composto título como um sólido branco. HPLC: 100% de pureza. MS: 475 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9,93 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,31 - 8,18 (m, 2H), 8,17 - 8,05 (m, 2H), 7,56 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,37 (s, 9H). Exemplo 113. 4-terc-Butil-N-(1-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-fenil}-ciclopropil)-benzamida (113) 4-terc-Butil-N-{1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenil]-ciclopropil}-benzamida
[0451] Preparada através do método análogo ao composto 106 usando 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)ciclopropanamina (200,00 mg; 0,77 mmol; 1,00 eq.), bicarbonato de sódio (162,08 mg; 1,93 mmol; 2,50 eq.) suspenso em água (0,40 mL; 22,20 mmols; 28,77 eq.) e THF (4,00 mL; 49,37 mmols; 63,97 eq.) para fornecer 71 mg (22%) do composto título como um sólido branco. MS: 420 [M+H]+. 4-terc-Butil-N-(1-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-fenil}-ciclopropil)-benzamida
[0452] Preparada através do método análogo ao composto 97 usando 7-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (25,00 mg; 0,11 mmol; 1,00 eq.), 4-terc-Butil-N-{1-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclopropil}-benzamida (53,84 mg; 0,13 mmol; 1,20 eq.), complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno- paládio(ii)bicloreto diclorometano (8,74 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.), fosfato de potássio 1M, básico (0,21 mL; 0,21 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio 1M (0,21 mL; 0,21 mmol; 2,00 eq.) e ACN (1,00 mL; 19,15 mmol; 178,94 eq.) para fornecer 28 mg (53%) do composto título como um sólido branco. HPLC: 82 % de pureza. MS: 491 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,22 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,24 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,36 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 4H), 1,31 (s, 9H). Exemplo 114. 2-(3-Hidróxi-3-metil-butil)-5-{2-[4-(morfolino-4- carbonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-2,3-diidro-isoindol-1- ona (114) [4-(7-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-fenil]-morfolin-4-il- metanona
[0453] A um tubo de reação de 20 mL com barra de agitação foi adicionada uma solução de 2,3-diamino-4-bromopiridina (500,00 mg; 2,66 mmols; 1,00 eq.) e 4-(morfolino-4-carbonil)-benzaldeído (612,15 mg; 2,79 mmols; 1,05 eq.) em DMF (10,00 mL; 129,70 mmols; 48,77 eq.). A isto foi adicionado monoidrato do ácido p-toluenossulfônico (50,58 mg; 0,27 mmol; 0,10 eq.) e mistura de reação foi aquecida a 85° C por 12 horas. A reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e foi então despejada em 20 mL de NaHCO3 aquoso saturado e transferida para um funil de separação. Extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e salmoura (20 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. Purificados através de cromatografia flash (coluna KP-NH 50 g; MeOH/CH2Cl2 2-10% 15 CV). Produto concentrado contendo frações e seco para fornecer 240 mg (23%) do composto título como um sólido bege. HPLC: 99% de pureza. MS: 388 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 14,01 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,73 - 3,53 (m, 6H), 3,49 - 3,34 (m, 2H). 2-(3-Hidróxi-3-metil-butil)-5-{2-[4-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[0454] Preparada através do método análogo ao composto 97 usando [4-(7-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-fenil]-morfolin-4-il- metanona (30,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.), 2-(3-hidróxi-3-metilbutil)-5- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-diidro-1H-isoindol-1-ona (32,10 mg; 0,09 mmol; 1,20 eq.), complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno- paládio(ii)bicloreto diclorometano (6,33 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.), fosfato de potássio 1M, básico (0,15 mL; 0,15 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio 1M (0,15 mL; 0,15 mmol; 2,00 eq.) e ACN (1,50 mL; 28,72 mmols; 370,70 eq.) para fornecer 14 mg (34%) do composto título como um sólido esbranquiçado. HPLC: 100% de pureza. MS: 526 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,72 - 3,41 (m, 10H), 1,77 - 1,70 (m, 2H), 1,17 (s, 6H). Exemplo 115. 6-terc-Butil-2-(4-{2-[4-(morfolino-4-carbonil)-fenil]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzil)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1- ona (115) 2-(4-Bromo-benzil)-6-terc-butil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[0455] Preparada através do método análogo ao composto 99 usando 6-terc-butil-3,4-diidroisoquinolin-1(2h)-ona (125,00 mg; 0,61 mmol; 1,00 eq.), brometo de 4-bromobenzila (169,05 mg; 0,68 mmol; 1,10 eq.) e carbonato de césio (0,05 mL; 0,68 mmol; 1,10 eq.) em ACN (5,00 mL; 95,73 mmols; 155,68 eq.) para fornecer 103 mg (45%) do composto título como um sólido branco. MS: 373 [M+H]+. 6-terc-Butil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]- 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
[0456] Preparada através do método análogo ao composto 99 usando 2-(4-bromo-benzil)-6-terc-butil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (100,00 mg; 0,27 mmol; 1,00 eq.), bis(pinacolato)diboro (136,42 mg; 0,54 mmol; 2,00 eq.), aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio- clorofórmio (27,80 mg; 0,03 mmol; 0,10 eq.), 2-(dicicloexilfosfino)- 2',4',6'-triisopropilbifenila (25,61 mg; 0,05 mmol; 0,20 eq.) e acetato de potássio (79,08 mg; 0,81 mmol; 3,00 eq.) em dioxana (2,00 mL; 23,47 mmols; 87,39 eq.) para fornecer 55 mg (49%) do composto título como um sólido de cor púrpura. HPLC: 82% de pureza. MS: 420 [M+H]+. 6-terc-Butil-2-(4-{2-[4-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il}-benzil)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[0457] Preparada através do método análogo ao composto 97 usando [4-(7-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-fenil]-morfolin-4-il- metanona (40,00 mg; 0,10 mmol; 1,00 eq.), 6-terc-Butil-2-[4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1- ona (56,32 mg; 0,13 mmol; 1,30 eq.), complexo de 1,1- bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (8,44 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) fosfato de potássio 1M, básico (0,21 mL; 0,21 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio 1M (0,21 mL; 0,21 mmol; 2,00 eq.) e ACN (2,00 mL; 38,29 mmols; 370,70 eq.) para fornecer 21 mg (34%) do composto título como um sólido bege. HPLC: 94% de pureza. MS: 600 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 - 8,35 (m, 3H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,56 - 7,46 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,77 - 3,58 (m, 6H), 3,57 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,47 - 3,35 (m, 2H), 3,01 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,30 (s, 9H). Exemplo 116. 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3- carboxílico (116)
[0458] Preparada através do Método análogo ao composto 105 usando 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]-benzilamina (75,00 mg; 0,23 mmol; 1,00 eq.), ácido 5-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico sódio (55,88 mg; 0,29 mmol; 1,25 eq.), PyBrop (135,58 mg; 0,29 mmol; 1,25 eq.), DMF (3,00 mL; 38,91 mmols; 167,22 eq.) e N,N-diisopropiletilamina (115,66 μl; 0,70 mmol; 3,00 eq.) para fornecer 65 mg (59%) do composto título como um sólido branco. HPLC: 100% de pureza. MS: 475 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 13,40 (s, 1H), 9,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,31-8,23 (m, 2H), 8,20-8,10 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, 2H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). Exemplo 118. 4-terc-Butil-N-(2-flúor-4-{2-[4-(morfolino-4-carbonil)- fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzil)-benzamida (118)
[0459] Preparada através do método análogo ao composto 114 usando 4-terc-butil-N-[4-(2,3-diamino-piridin-4-il)-2-flúor-benzil]- benzamida (50,00 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.), 4-(morfolino-4-carbonil)- benzaldeído (30,72 mg; 0,14 mmol; 1,10 eq.), DMF (1,50 mL; 19,45 mmols; 152,70 eq.) e monoidrato do ácido p-toluenossulfônico (2,42 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) para fornecer 26 mg (34%) do composto título como um sólido amarelo pálido. HPLC: 91% de pureza. MS: 592 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,85 (s, 1H), 9,05 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,38 - 8,28 (m, 3H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,66 - 7,58 (m, 3H), 7,58 - 7,48 (m, 3H), 4,61 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,76 - 3,51 (m, 6H), 3,48 - 3,32 (m, 2H), 1,31 (s, 9H). Exemplo 119. 2-flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 5-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (119) 7-Cloro-2-[1 -(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[0460] 2-Bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (450,00 mg; 1,94 mmol; 1,00 eq.), 4-{2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- pirazol-1-il]-etil}-morfolina (713,59 mg; 2,32 mmols; 1,20 eq.), carbonato dissódico (3,87 mL; 3,87 mmols; 2,00 eq.), acetato de sódio (3,87 mL; 3,87 mmols; 2,00 eq.) e ACN (10,00 mL; 191,46 mmols; 98,91 eq.) foram combinados sob N2 (g) e ciclopentil(difenil)fosfano; diclorometano; dicloropaládio; ferro (237,12 mg; 0,29 mmol; 0,15 eq.) foram adicionados. O frasco foi tampado e purgado com N2 (g) por 15 min, então aquecido para 120°C por duas horas, então esfriado para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em Celite e lavada com MeOH/DCM. O solvente foi evaporado para um resíduo marrom, que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Biotage, MeOH/DCM 0-20%, sílica KPNH 55 g). O composto título 2- flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3- carboxílico foi obtido como um sólido marrom (544 mg, 100% de rendimento). LC-MS: 334,2 [M+2H]2+. 2-Flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il}-benzilamina
[0461] 7-Cloro-2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridina (100,00 mg; 0,30 mmol; 1,00 eq.), ácido 4- (aminometil)-3-flúor-fenil]borônico (101,54 mg; 0,60 mmol; 2,00 eq.), carbonato de potássio (166,12 mg; 1,20 mmol; 4,00 eq.), água (0,20 mL), THF (2,00 mL) foram combinados sob N2 (g) enquanto ciclopentil(difenil)fosfano; diclorometano; dicloropaládio; ferro (24,54 mg; 0,03 mmol; 0,10 eq.) eram adicionados. O frasco foi tampado e purgado com N2 (g) 15 min, então aquecido para 140° C por 45 min no micro-ondas Biotage (alta absorção e esfriado para temperatura ambiente. LC-MS após este tempo mostra massa alvo (423,1). A mistura de reação foi filtrada em Celite, lavada com DCM/MeOH e evaporada para um sólido marrom, que foi submetido à cromatografia flash (Biotage, MeOH/DCM 0-20%, sílica KPNH) para fornecer 2-Flúor- 4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il}-benzilamina alvo desejada como um sólido marrom (42,1 mg, 33,2% de pureza). HPLC: 84,9% de pureza. MS: 423,3 [M+2H]2+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4): δ 8,44 (s amplo, 1H), 8,32 (s amplo, 1H), 8,20 (s amplo, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,39 (m amplo, 1H), 4,38 (t amplo, 2H), 3,95 (s amplo, 2H), 3,67 (s amplo, 4H), 2,87 (t amplo, 2H), 2,52 (s amplo, 4H). 2-Flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3- carboxílico
[0462] 2-Flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamina (66,00 mg; 0,16 mmol; 1,00 eq.), ácido 5-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (34,64 mg; 0,20 mmol; 1,30 eq.), 2,4,6-trióxido de 2,4,6-Tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (0,50 mL; 1,12 mmol; 7,12 eq.), DIPEA (0,08 mL; 0,47 mmol; 3,00 eq.) e ACN (0,50 mL; 9,57 mmols; 61,13 eq.) foram combinados e agitados sob N2 (g) em temperatura ambiente de um dia para o outro. LC-MS após este momento mostra conversão total em produto (1,404 min, 575,3). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi submetido à HPLC preparativa (sistema Interchim; sílica C-18120 g, fase móvel A: ácido fórmico 0,1% em água; fase móvel B: acetonitrila) para fornecer 2-flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3- carboxílico como um sólido bege (13,2 mg, 15% de rendimento). HPLC: 100% de pureza. LC-MS: 574,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,54 (s amplo, 1H), 8,62 (s amplo, 1H), 8,32 (s amplo, 1H), 8,23 (s amplo, 1H), 8,10 (m amplo, 1H), 7,53 (s amplo, 2H), 4,59 (s amplo, 4H), 3,77 (s amplo, 4H), 3,50 (s amplo, 2H), 3,12 (s amplo, 4H), 1,43 (s, 9H). Exemplo 120. 2-flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 5-terc-butil- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (120) 7-Cloro-2-[1 -(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[0463] 2-Bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (200,00 mg; 0,86 mmol; 1,00 eq.), 4-{2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- pirazol-1-il]-etil}-morfolina (317,15 mg; 1,03 mmol; 1,20 eq.), carbonato dissódico (1,72 mL; 1,72 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio (1,72 mL; 1,72 mmol; 2,00 eq.) e ACN (4,30 mL; 82,33 mmols; 95,69 eq.) foram combinados sob N2 (g) e ciclopentil(difenil)fosfano; diclorometano; dicloropaládio; ferro (105,39 mg; 0,13 mmol; 0,15 eq.) foram adicionados. O frasco foi tampado e purgado com N2 (g) por 15 min, então aquecido para 120°C por duas horas e então esfriado para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em Celite, que foi lavada com MeOH/DCM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo marrom que foi então dissolvido em DCM e submetido à cromatografia flash (Biotage, MeOH/DCM 0 a 20%, coluna de sílica KPNH) para obter 7-Cloro-2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H- pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido marrom (220 mg, 77% de pureza). LC-MS: 334,1 [M+2H]2+. HPLC: 92,4% de pureza. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,52 (s amplo, 2H), 8,16 (m amplo, 2H), 7,32 (m amplo, 1H), 3,91 (t amplo, 2H), 3,30 (s amplo, 4H), 2,75 t amplo, 2H), 2,44 (s amplo, 4H). 2-Flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il}-benzilamina
[0464] 7-Cloro-2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridina (100,00 mg; 0,30 mmol; 1,00 eq.), ácido [4-(aminometil)-3- flúor-fenil]borônico (101,54 mg; 0,60 mmol; 2,00 eq.), carbonato de potássio (166,12 mg; 1,20 mmol; 4,00 eq.), água (0,20 mL), THF (2,00 mL) foram combinados sob N2 (g) enquanto ciclopentil(difenil)fosfano; diclorometano; dicloropaládio; ferro (24,54 mg; 0,03 mmol; 0,10 eq.) eram adicionados. A reação foi purgada com N2 (g) por 15 min, então aquecida para 140°C por 45 min no micro-ondas Biotage (alta absorção) e esfriada para temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em Celite, lavada com DCM/MeOH e evaporada para um sólido marrom. O sólido foi submetido à cromatografia flash (Biotage, MeOH/DCM 020%, sílica KPNH 28 g) para fornecer 2-Flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il- etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamina como um sólido marrom (26,5 mg, 21% de rendimento). LC-MS: 422,2 [M+H]+. HPLC: 85% de pureza. 2-Flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2- carboxílico
[0465] 2-Flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamina (36,00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq.), ácido 5-terc-Butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (18,90 mg; 0,11 mmol; 1,30 eq.), 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (0,30 mL; 0,67 mmol; 7,83 eq.), DIPEA (0,04 mL; 0,26 mmol; 3,00 eq.) e ACN (0,45 mL; 8,62 mmols; 100,87 eq.) foram combinados sob N2 (g) e agitados em temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi submetida à HPLC preparativa (sistema Interchim; sílica C-18 120 g, fase móvel A: ácido fórmico 0,1% em água; fase móvel B: acetonitrila). As frações foram combinadas, concentradas e liofilizadas para fornecer 2-flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 5-terc-Butil-[1,3,4]oxadiazol-2- carboxílico como um sólido bege (42 mg, 86% de rendimento). LC-MS: 575,2 [M+2H]2+. HPLC: 95,5% de pureza. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6): δ 7,70 (s amplo, 1H), 7,56 (s amplo, 1H), 7,49 (s amplo, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,83 (t amplo, 1H), 6,65 (m amplo, 1H), 3,98 (s amplo, 2H), 3,89 (s amplo, 1H), 3,10 (s amplo, 2H), 2,85 (s amplo, 2H), 2,67 (s amplo, 2H), 2,32 (s amplo, 2H), 0,66 (s, 9H). Exemplo 121. (4-terc-Butil-fenil)-(2-{4-[2 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-fenil}-pirrolidin-1-il)-metanona (121) 7-Cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0466] A um frasco de micro-ondas com barra de agitação foram adicionados 2-bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,40 g; 1,72 mmol; 1,00 eq.), pinacol éster do ácido 1-metilpirazol-4-borônico (0,43 g; 2,06 mmols; 1,20 eq.) sob N2 (g), então complexo de 1,1- bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (0,21 g; 0,26 mmol; 0,15 eq.), carbonato dissódico (3,44 mL; 3,44 mmols; 2,00 eq.), acetato de sódio (3,44 mL; 3,44 mmols; 2,00 eq.) e ACN (8,00 mL; 153,17 mmols; 89,02 eq.). O frasco foi tampado e purgado com N2 (g) por 15 min, então aquecido para 120°C por duas horas, então esfriado para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em Celite e a Celite foi lavada com DCM/MeOH. O filtrado foi concentrado e submetido à cromatografia flash (Biotage, sílica KPNH 55 g, MeOH/DCM 0-20%). 7-Cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridina foi isolada como um sólido púrpura-branco (402 mg, 100%). LC-MS: 233,3 [MH]. HPLC: 100% de pureza. terc-Butil éster do ácido 2-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-fenil}-pirrolidino-1-carboxílico
[0467] 7-Cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (50,00 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq.), terc-butil éster do ácido 2-[4-(4,4,5,5- Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-pirrolidino-1-carboxílico (95,86 mg; 0,26 mmol; 1,20 eq.), fosfato de potássio, dibásico (0,43 mL; 0,43 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio (0,43 mL; 0,43 mmol; 2,00 eq.) e ACN (2,00 mL) foram combinados sob N2 (g) enquanto ciclopentil(difenil)fosfano; diclorometano; dicloropaládio; ferro (17,48 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.) eram adicionados. O frasco foi tampado e purgado com N2 (g) por 15 min. A mistura de reação foi então aquecida para 110°C por 4 horas e então deixada esfriar para temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em Celite e a Celite foi lavada com MeOH/DCM. O filtrado foi concentrado para um óleo marrom que foi submetido à HPLC preparativa (Sistema Interchim; sílica C-18 120 g, fase móvel A: ácido fórmico 0,1% em água; fase móvel B: acetonitrila). As frações mais puras foram concentradas e liofilizadas para fornecer terc-butil éster do ácido 2-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-fenil}-pirrolidino-1-carboxílico como um sólido castanho (62 mg, 65% de rendimento). LC-MS: 444,2 [MH]. HPLC: 87% de pureza. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4): δ 8,35 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (m amplo, 1H), 7,68 (m amplo, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 4,96 (m amplo, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,64 (m amplo, 3H), 2,66 (m amplo, 2H), 1,48 (s, 4H), 1,26 (s, 5H). 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(4-pirrolidin-2-il-fenil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[0468] terc-Butil éster do ácido 2-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-fenil}-pirrolidino-1-carboxílico (62,00 mg; 0,14 mmol; 1,00 eq.), cloreto de hidrogênio (6,00 mL; 12,00 mmols; 86,04 eq.) e metanol (1,20 mL; 29,62 mmols; 212,40 eq.) foram combinados sob N2 (g), o frasco foi tampado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Depois deste tempo, LC-MS mostrou conversão completa em produto. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Biotage, sílica KPNH 28 g, 0-50% MeOH/acetato de etila). 2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-7-(4-pirrolidin-2-il-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina foi obtida como um resíduo marrom (12,4 mg, 26% de rendimento). LC- MS: 345,1 [M+H]+. HPLC: 100% de pureza. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4): δ 8,36 (s amplo, 2H), 8,19 (d, 2H), 8,07 (s amplo, 1H), 7,45 (s amplo, 2H), 7,35 (s amplo, 1H), 4,20 (t amplo, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,23 (m, 1H). (4-terc-Butil-fenil)-(2-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-fenil}-pirrolidin-1-il)-metanona
[0469] 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(4-pirrolidin-2-il-fenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (12,00 mg; 0,03 mmol; 1,00 eq.), cloreto de 4-terc- butil-benzoíla (0,02 mL; 0,11 mmol; 3,16 eq.), hidrogeno carbonato de sódio (4,39 mg; 0,05 mmol; 1,50 eq.), água (0,01 mL; 0,56 mmol; 15,93 eq.) e THF (0,13 mL; 1,60 mmol; 46,05 eq.) foram combinados a 0°C (banho gelado) e tampados sob N2 (g). A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada e submetida à HPLC preparativa (Sistema Interchim; sílica C-18 120 g, fase móvel A: ácido fórmico 0,1% em água; fase móvel B: acetonitrila). As frações puras foram concentradas e liofilizadas para fornecer (4-terc-butil-fenil)-(2-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-fenil}-pirrolidin-1-il)-metanona como um sólido amarelo (17 mg, 100% de rendimento). LC-MS: 505,2 [M+H]+. HPLC: 95,4% de pureza. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,65 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,09 (m, 2H), 5,76 (m, 6H), 4,56 (t amplo, 1H), 3,16 (m amplo, 2H), 2,93 (m amplo, 2H), 1,79 (m, 2H), 0,57 (s, 9H). Exemplo 122. 2-flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 5-(Tetraidro- piran-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (122) 7-Cloro-2-[1 -(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[0470] 2-Bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (200,00 mg; 0,86 mmol; 1,00 eq.), 4-{2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- pirazol-1-il]-etil}-morfolina (317,15 mg; 1,03 mmol; 1,20 eq.), carbonato dissódico (1,72 mL; 1,72 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio (1,72 mL; 1,72 mmol; 2,00 eq.) e ACN (4,30 mL; 82,33 mmol; 95,69 eq.) foram combinados sob N2 (g) e ciclopentil(difenil)fosfano; diclorometano; dicloropaládio; ferro (105,39 mg; 0,13 mmol; 0,15 eq.) foram adicionados. O frasco foi tampado e purgado com N2 (g) por 15 min, então aquecido para 120°C por duas horas, após o que ele foi então esfriado para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em Celite e a almofada de Celite foi lavada com MeOH/DCM. O filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo marrom que foi dissolvido em DCM e submetido à cromatografia flash (Biotage, MeOH/DCM 0 a 20%, sílica KPNH 55 g). O produto eluído com MeOH/DCM 10%. 7-Cloro-2- [1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina foi obtida como um sólido marrom (255 mg, 77% de rendimento). LC-MS: 334,1 [M+H]+. HPLC: 92,4% de pureza. 2-Flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il}-benzilamina
[0471] 2-Flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamina (36,00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq.), ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (18,90 mg; 0,11 mmol; 1,30 eq.), 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (0,30 mL; 0,67 mmol; 7,83 eq.), DIPEA (0,04 mL; 0,26 mmol; 3,00 eq.) e ACN (0,45 mL; 8,62 mmol; 100,87 eq.) foram combinados sob N2 (g) e agitados em temperatura ambiente. A mistura marrom nebulosa se transformou em uma solução marrom claro dentro de uma hora. A mistura de reação foi concentrada e submetida à HPLC preparativa (Sistema Interchim; sílica C-18 120 g, fase móvel A: ácido fórmico 0,1% em água; fase móvel B: acetonitrila). As frações puras foram concentradas e liofilizadas para fornecer 2-flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il- etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamina como um sólido bege (41 mg, 83% de rendimento). LC-MS: 575,2 [M+H]+. HPLC: 98,0% de pureza. 2-Flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 5-(tetraidro-piran-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico
[0472] 2-Flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamina (66,00 mg; 0,16 mmol; 1,00 eq.), etil éster do ácido 5-(tetraidro-piran-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (46,05 mg; 0,20 mmol; 1,30 eq.), etil-diisopropil-amina (0,10 mL; 0,63 mmol; 4,00 eq.) e acetonitrila (0,50 mL) foram combinados e tampados sob N2 (g) e e agitados em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada e submetida à HPLC preparativa (Sistema Interchim; sílica C-18 120 g, fase móvel A: ácido fórmico 0,1% em água; fase móvel B: acetonitrila). As frações mais puras foram concentradas e liofilizadas para fornecer 2-flúor-4-{2-[1- (2-morfolin-4-il- etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 5-(tetraidro-piran-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico como um sólido amarelo claro (18,4 mg, 20% de rendimento). LC-MS: 602,3 [M+H]+. HPLC: 98,3% de pureza. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4): δ 8,51 (s amplo, 1H), 8,37 (m amplo, 1H), 8,30 (s amplo, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,47 (m amplo, 1H), 4,74 (m amplo, 3H), 4,01 (m, 2H), 3,92 (m amplo, 2H), 3,71 (m amplo, 2H), 2,06 (m amplo, 2H), 1,96 (q, 2H), 1,38 (s, 9H). Exemplo 124. 2-flúor-4-{2-[1-(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (124) 7-Cloro-2-[1 -(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[0473] 2-Bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (450,00 mg; 1,94 mmol; 1,00 eq.), 1-(tetraidro-piran-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (646,13 mg; 2,32 mmols; 1,20 eq.), carbonato dissódico (3,87 mL; 3,87 mmols; 2,00 eq.), acetato de sódio (3,87 mL; 3,87 mmols; 2,00 eq.) e ACN (10,00 mL; 191,46 mmols; 98,91 eq.) foram combinados sob N2 (g) e então ciclopentil(difenil)fosfano; diclorometano; dicloropaládio; ferro (237,12 mg; 0,29 mmol; 0,15 eq.) foram adicionados. O frasco foi tampado e purgado com N2 (g) por 15 min. A mistura de reação foi aquecida para 120°C por duas horas e então deixada esfriar para temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em Celite, que foi então lavada com MeOH/DCM. O filtrado foi concentrado para um óleo marrom, que foi submetido à cromatografia flash duas vezes (Biotage, MeOH/DCM 0 a 20%, sílica KPNH 55 g) para fornecer 7-cloro-2-[1-(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol- 4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido marrom (513 mg, 87% de rendimento). LC-MS: 304,1 [M+2H]2+. HPLC: 90,2% de pureza. 2-Flúor-4-{2-[1-(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il}-benzilamina
[0474] 7-Cloro-2-[1-(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridina (120,00 mg; 0,40 mmol; 1,00 eq.), cloridrato do ácido [4- (aminometil)-3-flúor-fenil]borônico (162,31 mg; 0,79 mmol; 2,00 eq.), carbonato dipotássico (218,40 mg; 1,58 mmol; 4,00 eq.), ACN (2,00 mL; 38,29 mmols; 96,93 eq.) e água (0,20 mL; 11,10 mmols; 28,10 eq.) foram combinados sob N2 (g) enquanto ciclopentil(difenil)fosfano; diclorometano; dicloropaládio; ferro (32,26 mg; 0,04 mmol; 0,10 eq.) eram adicionados. O frasco foi tampado e purgado com N2(g) por 15 min, então aquecido para 120°C no micro-ondas Biotage por duas horas (alta absorção) e então esfriado para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi carregada diretamente em sílica KPNH e submetida à cromatografia flash (Sistema Biotage; 0-20% MeOH/DCM) para fornecer 2-flúor-4-{2-[1-(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamina como um sólido marrom (134 mg, 87% de rendimento). LC-MS: 397 [M+2H]2+. 2-Flúor-4-{2-[1-(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5- carboxílico
[0475] 2-Flúor-4-{2-[1-(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamina (30,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.), ácido 3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (18,60 mg; 0,11 mmol; 1,30 eq.), 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (0,30 mL; 0,66 mmol; 7,83 eq.), etil-diisopropil-amina (0,04 mL; 0,25 mmol; 3,00 eq.) e acetonitrila (0,50 mL) foram combinados sob N2(g) e agitados em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi carregada em coluna Interchim e submetida à HPLC preparativa (Interchim, sílica C-18 120 g, 0-100% ácido fórmico 0,1% (aq)/ACN) para fornecer 2-flúor-4-{2-[1-(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol- 4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico como um sólido bege (5 mg, 10% de rendimento). LC-MS: 545,3 [M+H]+. HPLC: 100% de pureza. 1H RMN (DMSO-d6): δ 9,96 (s amplo, 2H), 8,56 (s amplo, @H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,53 (s amplo, 1H), 4,61 (m amplo, 2H), 4,56 (m amplo, 1H), 4,02 (d, 2H), 2,05 (m amplo, 6H), 1,36 (s, 9H). Exemplo 125. 2-flúor-4-[2-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil- [1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico (125) 7-Cloro-2-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0476] 2-Bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (200,00 mg; 0,86 mmol; 1,00 eq.), 1-oxetan-3-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (258,21 mg; 1,03 mmol; 1,20 eq.), carbonato dissódico (1,72 mL; 1,72 mmol; 2,00 eq.), acetato de sódio (1,72 mL; 1,72 mmol; 2,00 eq.) e ACN (4,30 mL; 82,33 mmols; 95,69 eq.) foram combinados sob N2 (g), então ciclopentil(difenil)fosfano; diclorometano; dicloropaládio; ferro (105,39 mg; 0,13 mmol; 0,15 eq.) foram adicionados. O frasco foi tampado e purgado com N2 (g) por 15 min. A mistura de reação foi aquecida para 120°C por duas horas e então deixada esfriar para temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em Celite e o filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo marrom que foi dissolvido em DCM e submetido à cromatografia flash (Biotage, 0 a 20% MeOH/DCM, 55 g sílica KPNH) para fornecer 7-cloro-2-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido marrom (263 mg, 94% de rendimento). LC-MS: 276,0 [M+H]+. HPLC: 94,2% de pureza. 2-Flúor-4-[2-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 7-il]-benzilamina
[0477] 7-Cloro-2-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridina (276,80 mg; 1,00 mmol; 1,00 eq.), cloridrato do ácido [4- (aminometil)-3-flúor-fenil]borônico (412,49 mg; 2,01 mmols; 2,00 eq.), carbonato dipotássico (555,04 mg; 4,02 mmols; 4,00 eq.), THF (10,00 mL; 123,43 mmols; 122,94 eq.) e água (1,00 mL; 55,51 mmol; 55,29 eq.) foram combinados sob N2 (g) enquanto ciclopentil(difenil)fosfano; diclorometano; dicloropaládio; ferro (81,99 mg; 0,10 mmol; 0,10 eq.) eram adicionados. O frasco foi tampado e purgado com N2 (g) por 15 min, então aquecido por duas horas no micro-ondas Biotage a 130°C (alta absorção) e então deixado esfriar para temperatura ambiente. A mistura foi filtrada em Celite e a almofada de Celite foi lavada com MeOH/DCM. O filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo marrom que foi submetido à cromatografia flash (Biotage, sílica KPNH 55 g, 0-20% MeOH/DCM) para fornecer 2-flúor-4-[2-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamina como um sólido marrom (298,3 mg, 82% de rendimento). LC-MS: 366,2 [M+2H]2+. 2-Flúor-4-[2-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico
[0478] 2-Flúor-4-[2-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamina (40,00 mg; 0,11 mmol; 1,00 eq.), ácido 5-terc- butil-[1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico sódio (28,57 mg; 0,14 mmol; 1,25 eq.), hexafluorfosfato de bromo(tripirrolidin-1-il)fosfônio (63,97 mg; 0,14 mmol; 1,25 eq.), etil-diisopropil-amina (0,05 mL; 0,33 mmol; 3,00 eq.) e DMF (2,00 mL; 25,94 mmol; 236,29 eq.) foram combinados, tampados sob N2 (g) e agitados em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi carregada em uma coluna Interchim e submetida à HPLC preparativa (sílica C-18 120 g, 0-100% ácido fórmico 0,1% (aq)/ACN) para fornecer 2-flúor-4-[2-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil- [1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico (9 mg, 15% de rendimento). LC-MS: 533,2 [M+H]+. HPLC: 99,0% de pureza. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,80 (m amplo, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,52 (m ,2H), 5,73 (m, 1H), 4,98 (m, 3H), 4,63 (d, 2H), 3,03 (m amplo, 2H), 1,48 (s, 9H). Exemplo 126. 2-flúor-4-{2-[1-(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 5-terc-butil- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (126) 7-Cloro-2-[1 -(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[0479] 2-Bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (450,00 mg; 1,94 mmol; 1,00 eq.), 1-(tetraidro-piran-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (646,13 mg; 2,32 mmols; 1,20 eq.), carbonato dissódico (3,87 mL; 3,87 mmols; 2,00 eq.), acetato de sódio (3,87 mL; 3,87 mmols; 2,00 eq.) e ACN (10,00 mL; 191,46 mmols; 98,91 eq.) foram combinados sob N2 (g) e então ciclopentil(difenil)fosfano; diclorometano; dicloropaládio; ferro (237,12 mg; 0,29 mmol; 0,15 eq.) foram adicionados. O frasco foi tampado e então purgado com N2 (g) por 15 min. A mistura de reação foi aquecida para 120°C por duas horas e deixada esfriar para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em Celite e a almofada foi lavada com MeOH/DCM. O filtrado foi concentrado para um sólido marrom, que foi submetido à cromatografia flash duas vezes (Biotage, MeOH/DCM0 a 20%, sílica KPNH 55 g) para fornecer 7-cloro-2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridina como um sólido marrom (513 mg, 87% de rendimento). LC-MS: 304,1 [M+H]+. HPLC: 90,2% de pureza. 2-Flúor-4-{2-[1-(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il}-benzilamina
[0480] 7-Cloro-2-[1-(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridina (120,00 mg; 0,40 mmol; 1,00 eq.), cloridrato do ácido [4- (aminometil)-3-flúor-fenil]borônico (162,31 mg; 0,79 mmol; 2,00 eq.), carbonato dipotássico (218,40 mg; 1,58 mmol; 4,00 eq.), ACN (2,00 mL; 38,29 mmols; 96,93 eq.) e água (0,20 mL; 11,10 mmols; 28,10 eq.) foram combinados sob N2 (g) e então ciclopentil(difenil)fosfano; diclorometano; dicloropaládio; ferro (32,26 mg; 0,04 mmol; 0,10 eq.) foram adicionados. O frasco foi tampado e purgado com N2 (g) por 15 min, então aquecido para 120°C no micro-ondas Biotage por duas horas (alta absorção) e então esfriado para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi carregada em sílica KPNH 55 g e submetida à cromatografia flash (Sistema Biotage; 0-20% MeOH/DCM) para fornecer 2-flúor-4-{2-[1-(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamina como um sólido marrom (134 mg, 87% de rendimento). LC-MS: 394,0 [M+2H]2+. 2-Flúor-4-{2-[1-(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2- carboxílico
[0481] 2-Flúor-4-{2-[1-(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamina (30,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.), ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (18,60 mg; 0,11 mmol; 1,30 eq.), etil-diisopropil-amina (0,04 mL; 0,25 mmol; 3,00 eq.) e acetonitrila (0,50 mL) foram tampados sob N2 (g) e agitados em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi submetida à HPLC preparativa (Interchim, sílica C-18 120 g, 0-100% ácido fórmico 0,1% (aq)/ACN) para fornecer 2-flúor-4-{2-[1-(tetraidro- piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico como um sólido bege (7,1 mg, 16% de rendimento). LC-MS: 545,3 [M+H]+. HPLC: 100% de pureza. 1H RMN (DMSO-d6): δ 9,88 (s amplo, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,60 (m amplo, 2H), .54 (s amplo, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,61 (m, 4H), 3,99 (m, 2H), 2,05 (m amplo, 4H), 1,37 (s, 9H). Exemplo 127: 2-flúor-4-{2-[1-(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 5-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (127)
[0482] 2-Flúor-4-{2-[1-(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamina (30,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.), ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (18,60 mg; 0,11 mmol; 1,30 eq.), 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (0,30 mL; 0,66 mmol; 7,83 eq.), etil-diisopropil-amina (0,04 mL; 0,25 mmol; 3,00 eq.) e acetonitrila (0,50 mL) foram combinados sob N2 (g), tampados e agitados em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi submetida à HPLC preparativa (Interchim, sílica C-18 120 g, 0-100% ácido fórmico 0,1% (aq)/ACN) para fornecer 2-flúor- 4-{2-[1-(tetraidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il}-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico como um sólido bege (19 mg, 42% de rendimento). HPLC: 100% de pureza. 1H RMN (DMSO-d6): δ 9,53 (t amplo, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,18 (m amplo, 1H), 8,10 (m amplo, 1H), 7,52 (m, 2H), 4,60 (m amplo, 2H), 9,55 (m, 1H), 4,01 (d amplo, 2H), 2,03 (m amplo, 6H), 1,43 (s, 9H). 2-flúor-4-[2-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 7-il]-benzilamida do ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5- carboxílico
[0483] 2-Flúor-4-[2-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamina (40,00 mg; 0,11 mmol; 1,00 eq.), ácido 3-terc- butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (23,35 mg; 0,14 mmol; 1,25 eq.), hexafluorfosfato de bromo(tripirrolidin-1-il)fosfônio (63,97 mg; 0,14 mmol; 1,25 eq.), etil-diisopropil-amina (0,05 mL; 0,33 mmol; 3,00 eq.) e DMF (2,00 mL) foram combinados em temperatura ambiente, tampados sob N2 (g) e agitados de um dia para o outro. A mistura de reação foi submetida à HPLC preparativa (Interchim, sílica C-18 120 g, 0-100% ácido fórmico 0,1% (aq)/ACN) para fornecer 2-flúor-4-[2-(1-oxetan-3-il- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 3- terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico como um sólido branco (18,6 mg, 33% de rendimento). LC-MS: 517,3 [M+H]+. HPLC: 100% de pureza. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,94 (m amplo, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,32 (m amplo, 2H), 8,19 (s amplo, 1H), 8,10 (s amplo, 1H), 7,59 (t amplo, 1H), 7,53 (m amplo, 1H), 5,72 (m amplo, 1H), 4,95 (m amplo, 3H), 4,61 (m amplo, 2H), 1,37 (s, 9H). Exemplo 129. 5-(terc-butil)-N-(2-flúor-4-(2-(1-(oxetan-3-il)-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (129)
[0484] 2-Flúor-4-[2-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamina (40,00 mg; 0,11 mmol; 1,00 eq.), ácido 5-terc- butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (23,35 mg; 0,14 mmol; 1,25 eq.), hexafluorfosfato de bromo(tripirrolidin-1-il)fosfônio (63,97 mg; 0,14 mmol; 1,25 eq.), etil-diisopropil-amina (0,05 mL; 0,33 mmol; 3,00 eq.) e DMF (2,00 mL; 25,94 mmol; 236,29 eq.) foram combinados em temperatura ambiente e tampados sob N2 (g). A temperatura de reação foi agitada de um dia para o outro e então submetida à HPLC preparativa (Interchim, sílica C-18 120 g, 0-100% FA 0,1% (aq)/ACN) para fornecer 2-flúor-4-[2-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]- benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico como um sólido branco fofo (26,5 mg, 27% de rendimento). LC-MS: 516,4 [MH]. HPLC: 98,9% de pureza. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,53 (m amplo, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 8,18 (m amplo, 1H), 8,10 (m amplo, 1H), 7,53 (m amplo, 2H), 5,72 (m amplo, 1H), 4,95 (m amplo, 4H), 4,60 (m amplo, 2H), 1,43 (s, 9H). Exemplo 130. 4-[2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]-2-flúor-benzilamida do ácido 4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofeno-2- carboxílico (130) 7-cloro-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0485] 2-Bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (2,15 mmol; 1,00 eq.; 500,00 mg), 1-Etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (2,58 mmol; 1,20 eq.; 573,23 mg) e complexo de 1,1- bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (0,43 mmol; 0,20 eq.; 351,29 mg). O tubo foi vedado e recebeu fluxo de Ar. À mistura de reação foram adicionados carbonato de potássio (5,38 mmols; 2,50 eq.; 743,15 mg), dioxana e água através de seringa. O tubo de reação foi desgaseificado (vácuo seguido por nitrogênio) e aquecido para 120°C por duas horas em micro-ondas. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e o catalisador foi removido através de filtragem. O filtrante foi diluído com 50 mL de EtOAc ponto quando um sólido cinza se formou. O sólido foi removido através de filtragem e seco no filtro. LC-MS está de acordo com o produto desejado. Fornece 7- Cloro-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (126,00 mg; 0,46 mmol). MS: m/z = 248,7 [M+H]+. (4-(2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2- fluorfenil)metanamina
[0486] A um tubo de reação de 20 mL com barra de agitação foram adicionados 7-Cloro-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,97 mmol; 1,00 eq.; 240,00 mg), ácido 4-(aminometil)-3- fluorfenilborônico, HCl (1,26 mmol; 1,30 eq.; 258,76 mg), complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (0,10 mmol; 0,10 eq.; 79,13 mg) junto com carbonato de potássio (2,91 mmol; 3,00 eq.; 401,75 mg). Dioxana (46,94 mmols; 48,45 eq.; 4136,00 mg; 4,00 mL) foi adicionada aos sólidos seguido por água (55,51 mmols; 57,29 eq.; 1000,00 mg; 1,00 mL). O tubo de reação foi evacuado a vácuo e então desgaseificado com nitrogênio. A mistura foi então aquecida para 140°C de um dia para o outro em um bloco de aquecimento de metal. Filtrada usando um dos filtros de 45 mícrons para remover o catalisador. A reação foi então purificada em 75 g de sílica usando um gradiente de MeOH/EtOAc 0-10% por 10 CV’s, então aumentado para MeOH 20% por 4 CV, então aumentado para MeOH/EtOAc 50% ponto quando o produto desejado eluiu como um pico largo (254 nm). Frações relevantes combinadas e concentradas até secagem para fornecer 4-[2- (1-Etil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-flúor-benzilamina (221,00 mg; 0,64 mmol). MS: m/z = 337 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,51 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,39 - 8,00 (m, 4H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (br. s, 1H), 4,26 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 1,61 - 1,34 (m, 3H). 4-[2-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-flúor- benzilamida do ácido 4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofeno-2- carboxílico
[0487] 4-[2-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2- flúor-benzilamina (0,25 mmol; 1,00 eq.; 120,00 mg) foi combinada com 2,4,6-trióxido de 2,4,6-Tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (0,30 mmol; 1,20 eq.; 190,70 mg; 0,19 mL) DIPEA (0,75 mmol; 3,00 eq.; 96,83 mg; 0,12 mL)n em DCM. foi então adicionada e a reação foi agitada em temperatura ambiente por duas horas. Nota: solubilidade do material de partida era muito pobre em DCM. Adicionadas algumas gotas de DMF anidro para dissolver sólidos. Adicionados 20 mg de 100 uL de 2,4,6- trióxido de 2,4,6-Tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (0,30 mmol; 1,20 eq.; 190,70 mg; 0,19 mL) e continuada a agitação por 5 h. A reação foi diluída com DMSO 1 mL, então purificada no sistema ISCO Puriflash em C18 125 g usando um gradiente de CH3CN/H2O 5-100% (NH4OH 0,1%). Frações contendo o produto desejado foram congeladas, então concentradas até secagem no liofilizador para fornecer 4-[2-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-flúor-benzilamida do ácido 4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (8,60 mg; 0,02 mmol). MS: m/z = 337,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,64 - 8,02 (m, 5H), 7,73-7,28 (m, 2H), 4,47-4,37 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,79-2,51 (m, 4H), 2,10-1,39 (m, 4H) 1,89-1,47 (m, 3H). Exemplo 131. 4-[2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]-2-flúor-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3- carboxílico (131)
[0488] O composto título foi feito de uma maneira igual àquela descrita para o Exemplo 130 usando 4-[2-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-flúor-benzilamina (0,28 mmol; 1,00 eq.; 95,00 mg), 2,4,6-trióxido de 2,4,6-Tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (0,34 mmol; 1,20 eq.; 215,67 mg; 0,22 mL), DIPEA (0,85 mmol; 3,00 eq.; 109,51 mg; 0,14 mL) e ácido 5-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (0,34 mmol; 1,20 eq.; 57,67 mg) 7 mg) para fornecer 4-[2-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-flúor-benzilamida do ácido 5-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (7,10 mg; 0,01 mmol). MS: m/z = 489,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,52 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,12 (d, J = 37,0 Hz, 3H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,23 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,73 - 1,16 (m, 12H). Exemplo 132. N-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)-4,5,6,7-tetraidrobenzeo[b]tiofeno- 2-carboxamida (132) (4-(2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2- fluorfenil)metanamina
[0489] A um tubo de reação de 20 mL com barra de agitação foram adicionados 7-Cloro-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,50 mmol; 1,00 eq.; 123,00 mg), ácido 4-(aminometil)-3- fluorfenilborônico, HCl (0,65 mmol; 1,30 eq.; 132,62 mg) e complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (0,05 mmol; 0,10 eq.; 40,55 mg). O tubo foi vedado e recebeu fluxo de argônio. À mistura de reação foram adicionados fosfato de potássio, dibásico (1,49 mmol; 3,00 eq.; 1683,48 mg; 1,49 mL), acetato de sódio (1,49 mmol; 3,00 eq.; 1,49 mL) e ACN (191,46 mmols; 385,54 eq.; 7860,00 mg; 10,00 mL) através de seringa. O tubo de reação foi desgaseificado com argônio e aquecido para 110°C de um dia para o outro. A reação foi purificada diretamente através de cromatografia flash (Sílica; MeOH/CH2Cl22-10%) para fornecer 4-[2-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-flúor-benzilamina (100,00 mg; 0,24 mmol). MS: m/z = 337,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,40 - 8,03 (m, 4H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (2, 2H), 3,32 (br. s, 2H). 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]- benzilamida do ácido 4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofeno-2- carboxílico
[0490] O composto título foi feito de uma maneira similar para análogos descritos acima usando 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (0,22 mmol; 1,00 eq.; 100,00 mg), 2,4,6-trióxido de 2,4,6-Tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (0,26 mmol; 1,20 eq.; 165,83 mg; 0,17 mL), DIPEA (0,65 mmol; 3,00 eq.; 84,20 mg; 0,11 mL), 2 mL DCM. Fornece 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 4,5,6,7- tetraidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (12,10 mg; 0,02 mmol). MS: m/z = 486,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,65 - 8,07 (m, 5H), 7,73-7,28 (m, 2H), 4,47-4,37 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,79-2,51 (m, 4H), 2,10-1,39 (m, 4H). Exemplo 133. 4-[2-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 7-il]-2-flúor-benzilamida do ácido 5-terc-butil-isoxazol-3- carboxílico (133)
[0491] O composto título foi feito de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 130 usando 4-[2-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-flúor-benzilamina (0,51 mmol; 1,00 eq.; 171,00 mg) que foi combinada com DIPEA (1,53 mmol; 3,00 eq.; 197,11 mg; 0,25 mL) e ácido 5-terc-Butil-isoxazol-3-carboxílico (0,61 mmol; 1,20 eq.; 103,21 mg) em DCM. DIPEA (1,53 mmol; 3,00 eq.; 197,11 mg; 0,25 mL) foi então adicionado seguido por 2,4,6-trióxido de 2,4,6- Tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (0,61 mmol; 1,20 eq.; 388,21 mg; 0,39 mL) (T3P). Após 5 horas LC-MS mostra cerca de 15% de produto desejado com material de partida restante. A reação foi extinta com MeOH (2 mL), então purificada diretamente em sistema de fase reversa Waters usando um gradiente de CH3CN/H2O 5-95% (hidróxido de amônio 0,1%) (4 injeções de 1 mL cada) para fornecer 4-[2-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-flúor-benzilamida do ácido 5-terc-butil-isoxazol-3-carboxílico (2,80 mg; 0,01 mmol). RMN tem alguns picos solventes em região alifática de outro modo limpa. Fornece 3 mg (1%) do composto título como um HPLC (Coluna): (área percentual) %. MS: m/z = 487,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,53 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 8,23-8,09 (m, 3H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,40-4,28 (m, 2H), 1,73 - 1,16 (m, 9H), 1,020,75 (m, 3H). Exemplo 134. 2-flúor-4-[2-(1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (134)
[0492] terc-Butil éster do ácido 4-[7-(4-{[(5-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-3-carbonil)-amino]-metil}-3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]-3,6-diidro-2H-piridino-1-carboxílico (0,19 mmol; 1,00 eq.; 120,00 mg) foi combinado com DCM (156,01 mmol; 831,50 eq.; 13250,00 mg; 5,00 mL) e então tratado com TFA (134,62 mmols; 717,53 eq.; 15350,00 mg; 5,00 mL). A mistura foi agitada sob nitrogênio por 1,5 hora. TLC (MeOH/EtOAc 5%) mostra que a reação seguiu para o término. A reação foi então concentrada até secagem e posta na bomba por 24 horas para fornecer 2-flúor-4-[2-(1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (11,18 mg; 0,02 mmol). MS: m/z = 476,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,38 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,8, 2,1 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,90-3,81 (m, 2H), 3,47 - 3,33 (m, 2 H), 3,03 - 2,85 (m, 2H), 1,51 (s, 9H). Exemplo 135. 5-(terc-butil)-N-(4-(2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-fluorbenzil)-1,3,4-oxadiazol-2- carboxamida (135)
[0493] O composto título foi feito de uma maneira similar àquela descrita para o Exemplo 130 usando 4-[2-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-flúor-benzilamina (0,33 mmol; 1,00 eq.; 110,00 mg), ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (0,39 mmol; 1,20 eq.; 66,78 mg), DIPEA (0,98 mmol; 3,00 eq.; 126,80 mg; 0,16 mL) e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-Tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (0,47 mmol; 1,44 eq.; 300,00 mg; 0,30 mL) (T3P) para fornecer 4-[2-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-flúor-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (24,10 mg; 0,05 mmol) como um sólido branco. MS: m/z = 489,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) d 13,21 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,12 (d, J = 37,0 Hz, 3H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,75 - 1,17 (m, 12H). Exemplo 136. 3-(terc-butil)-N-(2-flúor-4-(2-(1,2,3,6-tetraidropiridin- 4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida (136) 4-(7-(4-((3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamido)metil)-3- fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3,6-diidropiridino-1(2H)- carboxilato de 1 terc-butila
[0494] terc-Butil éster do ácido 4-[7-(4-aminometil-3-flúor-fenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3,6-diidro-2H-piridino-1-carboxílico (0,12 mmol; 1,00 eq.; 51,00 mg) foi combinado com ácido 3-terc-Butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (0,14 mmol; 1,20 eq.; 24,59 mg) em uma solução de DIPEA (0,36 mmol; 3,00 eq.; 46,69 mg; 0,06 mL) em DCM. 2,4,6-Trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (0,47 mmol; 3,91 eq.; 300,00 mg; 0,30 mL) (T3P) foi então adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Todo o solvente foi então removido e o resíduo foi dissolvido em 5 mL de DMSO. A reação foi então purificada em 175 g de coluna C18 (15 mícrons) e um gradiente de CH3CH/H2O 20-100% (hidróxido de amônio 0,1%) para fornecer terc-butil éster do ácido 4-[7-(4-{[(3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5- carbonil)-amino]-metil}-3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3,6- diidro-2H-piridino-1-carboxílico (13,00 mg; 0,02 mmol) como um sólido branco. MS: m/z = 576,6 [M+H]+. 3-(terc-butil)-N-(2-flúor-4-(2-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0495] terc-Butil éster do ácido 4-[7-(4-{[(3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carbonil)-amino]-metil}-3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]-3,6-diidro-2H-piridino-1-carboxílico (0,04 mmol; 1,00 eq.; 24,00 mg) foi combinado com TFA (2,00 mL) em DCM (31,20 mmols; 831,50 eq.; 2650,00 mg; 2,00 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por duas horas. Todo o solvente foi então removido e o resíduo foi purificado no Sistema Prep Waters-2 usando um gradiente de CHeCN/Água 20-80% (Hidróxido de Amônio 0,1%) durante 27 minutos. O produto desejado elui em torno de 18 minutos. Frações contendo o produto desejado (como julgado através de análise LC-MS) foram combinadas, então concentradas até secagem no Genevac EZ-2 Plus para fornecer 2-flúor-4-[2-(1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (12,00 mg; 0,02 mmol). MS: m/z = 576,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,36 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,8, 2,1 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,90-3,81 (m, 2H), 3,47 - 3,33 (m, 2 H), 3,01 - 2,88 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). Exemplo 137. 4-(7-(4-((5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamido)metil)-3-fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-5,6- diidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc-butila (137) terc-Butil éster do ácido 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)- 3,6-diidro-2H-piridino-1-carboxílico
[0496] 2-bromo-7-cloro-3h-imidazo[4,5-b]Piridina (4,30 Mmols; 1,00 Eq.; 1000,00 Mg), Carbonato De Potássio (12,91 Mmols; 3,00 Eq.; 1783,57 Mg) E Complexo De 1,1-bis(Difenilfosfino))Ferroceno- Paládio(Ii)Bicloreto Diclorometano (0,43 Mmol; 0,10 Eq.; 351,29 Mg). O Tubo Foi Vedado E Recebeu Fluxo De Argônio. À Mistura De Reação Foram Adicionadas Dioxana (117,36 Mmols; 27,28 Eq.; 10340,00 Mg; 10,00 Ml) E Água (55,51 Mmols; 12,90 Eq.; 1000,00 Mg; 1,00 Ml) Através De Seringa. O Tubo De Reação Foi Desgaseificado Com Argônio E Aquecido Para 120°c Por Duas Horas Micro-ondas. Esfriado Para A Temperatura Ambiente E Filtrado Em Celite, Lavando Com Diclorometano/Meoh 1:1 (75 Ml Total). Purificado Através De Cromatografia Flash (Sio2 50 G; 2-10% Meoh/Ch2cl2 10 Cv). Frações De Produto Concentradas E Secas Em Bomba. O Material Foi Levado Adiante Sem Purificação Adicionado. Obtido Terc-butil Éster Do Ácido 4-(7-cloro-3h-imidazo[4,5-b]Piridin-2-il)-3,6- Diidro-2h-piridino-1-carboxílico (1001,60 Mg; 2,57 Mmol) Sólido Marrom Como Produto. Ms: M/Z = 335,8 [M+h]+. Terc-butil Éster Do Ácido 4-[7-(4-aminometil-3-flúor-fenil)-3h- Imidazo[4,5-b]Piridin-2-il]-3,6-diidro-2h-piridino-1-carboxílico
[0497] terc-Butil éster do ácido 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il)-3,6-diidro-2H-piridino-1-carboxílico (1,33 mmol; 1,00 eq.; 444,00 mg), ácido 4-(aminometil)-3-fluorfenilborônico, HCl (1,72 mmol; 1,30 eq.; 354,15 mg) e complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno- paládio(ii)bicloreto diclorometano (0,13 mmol; 0,10 eq.; 108,30 mg). O tubo foi vedado e recebeu fluxo de Ar. O tubo de reação foi desgaseificado com Ar e aquecido para 140°C de um dia para o outro. Purificado em SiO2 100 g usando um gradiente de MeOH/EtOAC 0100% de 50% para fornecer terc-butil éster do ácido 4-[7-(4-Aminometil- 3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3,6-diidro-2H-piridino-1- carboxílico (171,00 mg; 0,40 mmol). MS: m/z = 423,2 [M+H]+. terc-Butil éster do ácido 4-[7-(4-{[(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3- carbonil)-amino]-metil}-3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]- 3,6-diidro-2H-piridino-1-carboxílico
[0498] A um tubo de reação de 5 mL com barra de agitação foram adicionados terc-butil éster do ácido 4-[7-(4-Aminometil-3-flúor-fenil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3,6-diidro-2H-piridino-1-carboxílico (0,09 mmol; 1,00 eq.; 40,00 mg), ácido 5-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-3- carboxílico (0,11 mmol; 1,20 eq.; 19,29 mg) e DIPEA (0,28 mmol; 3,00 eq.; 36,62 mg; 0,05 mL). O tubo foi vedado e recebeu fluxo de Ar. A esta mistura foi adicionado 2,4,6-trióxido de 2,4,6-Tripropil- [1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (0,11 mmol; 1,20 eq.; 72,13 mg; 0,07 mL) através de seringa. Reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. A reação foi então purificada em 175 g de coluna C18 (15 mícrons) e um gradiente de CH3CN/H20 20-100% (hidróxido de amônio 0,1%) durante 38 minutos (O COMPOSTO ELUI MUITO TARDE A 100%) para fornecer terc-butil éster do ácido 4-[7-(4-{[(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol- 3-carbonil)-amino]-metil}-3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3,6- diidro-2H-piridino-1-carboxílico (110,00 mg; 0,18 mmol). MS: m/z = 576,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio) ? 8,39 (s, 1H), 8,28 - 7,86 (m, 2H), 7,62 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 25,8 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,29 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,91 (s, 1H), 2,35 (s, 1H), 1,66-1,49 (m, 18H). Exemplo 138. 5-(terc-butil)-N-(4-(2-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-fluorbenzil)-1,3,4-oxadiazol-2- carboxamida (138)
[0499] O composto título foi feito de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 139 usando 7-Cloro-2-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,31 mmol; 1,00 eq.; 72,00 mg), ácido (4-((5- (terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)metil)-3-fluorfenil)borônico (0,37 mmol; 1,20 eq.; 117,72 mg), carbonato de potássio (1,22 mmol; 4,00 eq.; 168,89 mg) e complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno- paládio(ii)bicloreto diclorometano (0,03 mmol; 0,10 eq.; 24,95 mg). Dioxana (23,47 mmol; 76,83 eq.; 2068,00 mg; 2,00 mL) e água (27,75 mmols; 90,85 eq.; 500,00 mg; 0,50 mL) para fornecer 4-[2-(3,6-diidro- 2H-piran-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-flúor-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (11,00 mg; 0,02 mmol.) MS: m/z = 477,5 [M+H]+. Exemplo 139. 2-flúor-4-[2-(1-metil-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (139) 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamina
[0500] 7-Cloro-2-(1-metil-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridina (0,85 mmol; 1,00 eq.; 212,00 mg), ácido 4-(aminometil)-3- fluorfenilborônico, HCl (1,11 mmol; 1,30 eq.; 227,63 mg) e complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (0,09 mmol; 0,10 eq.; 69,61 mg). O tubo foi vedado e recebeu fluxo de Ar. À mistura de reação foram adicionados carbonato de potássio (1,70 mmol; 2,00 eq.; 235,61 mg), dioxana (46,94 mmols; 55,07 eq.; 4136,00 mg; 4,00 mL) e água (55,51 mmols; 65,12 eq.; 1000,00 mg; 1,00 mL) através de seringa. O tubo de reação foi desgaseificado com argônio e aquecido para 140°C de um dia para o outro. A reação foi então filtrada em Celite e purificada diretamente em C18 usando um gradiente de CH3CN/H2O 20-60% (Hidróxido de Amônio 0,1%). Fornece 2-Flúor-4-[2-(1-metil- 1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (51,00 mg; 0,14 mmol.) MS: m/z = 338,2 [M+H]+. 2-flúor-4-[2-(1-metil-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2- carboxílico
[0501] 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (0,15 mmol; 1,00 eq.; 51,00 mg) foi combinada com ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (0,18 mmol; 1,20 eq.; 30,87 mg) em uma solução de DIPEA (0,45 mmol; 3,00 eq.; 58,61 mg; 0,08 mL) em DCM. 2,4,6-Trióxido de 2,4,6-tripropil- [1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (0,47 mmol; 3,12 eq.; 300,00 mg; 0,30 mL) (T3P) foi então adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. Todo o solvente foi então removido e o resíduo foi dissolvido em 5 mL de DMSO. A reação foi então purificada no sistema de purificação de fase reversa Waters usando um gradiente de CH3N/H2O 10-60% (hidróxido de amônio 0,1%). Fornece 2-flúor-4-[2- (1-metil-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]- benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (10,70 mg; 0,02 mmol) como um sólido branco. MS: m/z = 248,7 [M+H]+. Exemplo 140. 2-flúor-4-[2-(1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (140) 4-(7-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3,6-diidropiridino-1(2H)- carboxilato de terc-butila
[0502] 2-Bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (4,30 mmols; 1,00 eq.; 1000,00 mg), carbonato de potássio (12,91 mmols; 3,00 eq.; 1783,57 mg) e 1,1'-complexo de bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(ii)bicloreto diclorometano (0,43 mmol; 0,10 eq.; 351,29 mg). O tubo foi vedado e recebeu fluxo de argônio. À mistura de reação foram adicionadas dioxana (117,36 mmols; 27,28 eq.; 10340,00 mg; 10,00 mL) e água (55,51 mmols; 12,90 eq.; 1000,00 mg; 1,00 mL) através de seringa. O tubo de reação foi desgaseificado com argônio e aquecido para 120°C por duas horas em micro-ondas. A reação foi então deixada descansar de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então filtrada em Celite e o filtro foi lavado com DCM:MeOH 1:1 (150 mL no total). O filtrado foi concentrado e carregado em amostra de KP-NH 25 g (método de carga seca com 25 g de SiO2) purificada através de cromatografia de coluna (HP-Si 50 g; MeOH/DCM 2-10% 10 CV). Fornece terc-butil éster do ácido 4-(7-cloro-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3,6-diidro-2H-piridino-1-carboxílico (1001,60 mg; 2,57 mmol) como um sólido marrom como produto. MS: m/z = 335,1 [M+H]+. 4-(7-(4-(Aminometil)-3-fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3,6- diidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc-butila
[0503] terc-Butil éster do ácido 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il)-3,6-diidro-2H-piridino-1-carboxílico (1,49 mmol; 1,00 eq.; 500,00 mg), ácido 4-(aminometil)-3-fluorfenilborônico, HCl (1,94 mmol; 1,30 eq.; 398,82 mg), carbonato de potássio (2,99 mmols; 2,00 eq.; 412,80 mg) e complexo de 1,1-bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (0,15 mmol; 0,10 eq.; 121,96 mg). O tubo foi vedado e recebeu fluxo de argônio. À mistura de reação foram adicionadas dioxana (46,94 mmols; 31,43 eq.; 4136,00 mg; 4,00 mL) e água (55,51 mmols; 37,17 eq.; 1000,00 mg; 1,00 mL) através de seringa. O tubo de reação foi desgaseificado com argônio e aquecido para 140°C de um dia para o outro. Purificado em 100 g de SiO2 usando um gradiente de 0-100% de MeOH 50%/EtOAc para fornecer terc-butil éster do ácido 4- [7-(4-aminometil-3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3,6-diidro- 2H-piridino-1-carboxílico (186,00 mg; 0,43 mmol) que foi usado sem purificação adicional. MS: m/z = 424,2 [M+H]+. 4-(7-(4-((5-(terc-Butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)metil)-3- fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3,6-diidropiridino-1(2H)- carboxilato de 5-terc-butila
[0504] terc-Butil éster do ácido 4-[7-(4-aminometil-3-flúor-fenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3,6-diidro-2H-piridino-1-carboxílico (0,12 mmol; 1,00 eq.; 51,00 mg) foi combinado com ácido 5-terc-butil- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (0,14 mmol; 1,20 eq.; 24,59 mg) em uma solução de DIPEA (0,36 mmol; 3,00 eq.; 46,69 mg; 0,06 mL) em DCM. 2,4,6-Trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (0,47 mmol; 3,91 eq.; 300,00 mg; 0,30 mL) (T3P) foi então adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. Todo o solvente foi então removido e o resíduo foi dissolvido em 5 mL de DMSO. O material foi purificado em cromatografia de fase reversa usando 80 g de C18 (30 mícrons) e um gradiente de CH3CN/H2O 20-90% (hidróxido de amôno 0,1%) para fornecer terc-butil éster do ácido 4-[7-(4-{[(5-terc-Butil- [1,3,4]oxadiazol-2-carbonil)-amino]-metil}-3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]-3,6-diidro-2H-piridino-1-carboxílico (51,00 mg; 0,09 mmol) como um sólido branco. MS: m/z = 576,2 [M+H]+. 2-flúor-4-[2-(1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2- carboxílico
[0505] terc-Butil éster do ácido 4-[7-(4-{[(5-terc-butil- [1,3,4]oxadiazol-2-carbonil)-amino]-metil}-3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]-3,6-diidro-2H-piridino-1-carboxílico (0,02 mmol; 1,00 eq.; 14,00 mg) foi combinado com HCl 4N em dioxana (1,00 mL) em DCM (31,20 mmols; 1425,43 eq.; 2650,00 mg; 2,00 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. O material foi então concentrado até secagem e purificado através de cromatografia de fase reversa usando 80 g de C18 (30 mícrons) e um gradiente de CH3CN/H2O 20-90% (hidróxido de amônio 0,1%) para fornecer 2-flúor- 4-[2-(1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]- benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (3,2 mg, 0,01 mmol) como um sólido branco. MS: m/z = 576,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,36 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,8, 2,1 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,46 - 3,31 (m, 2 H), 3,01 - 2,87 (m, 2H), 1,51 (s, 9H) 2-Flúor-4-[2-(1-metil-2-oxo-1,2-diidro-piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2- carboxílico
[0506] 4-(7-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-piridin-2- ona (0,25 mmol; 1,00 eq.; 64,00 mg), ácido (4-((5-(terc-butil)-1,3,4- oxadiazol-2-carboxamido)metil)-3-fluorfenil)borônico (0,29 mmol; 1,20 eq.; 94,60 mg), carbonato de potássio (0,98 mmol; 4,00 eq.; 135,73 mg) e 1,1'- complexo de bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (0,02 mmol; 0,10 eq.; 20,05 mg). Dioxana (117,36 mmols; 478,02 eq.; 10340,00 mg; 2,00 mL) e água (55,51 mmols; 226,10 eq.; 1000,00 mg; 0,50 mL) foram então adicionadas e o tubo de reação foi evacuado, então cheio novamente com nitrogênio três vezes. A mistura foi então aquecida para 140°C de um dia para o outro. A reação bruta foi então purificada diretamente em C18 15 mícrons 175 g usando um gradiente de CH3CN/H2O 5-95% (hidróxido de amônio 0,1%). Frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas até secagem em rotovap, então secas em vácuo alto por uma hora. 2-Flúor-4-[2-(1-metil-2- oxo-1,2-diidro-piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (3,60 mg; 0,01 mmol) como um sólido marrom escuro. MS: m/z = 502,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio) d 8,40 (s, 1H), 8,22 (d, J = 20,0 Hz, 2H), 8,10-7,79 (m, 3H), 7,58 - 7,31 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 5,77-5,68 (m, 2H), 4,62 - 4,50 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). Exemplo 142. 2-flúor-4-[2-(1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-isopropil- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (142) terc-Butil éster do ácido 4-[7-(3-flúor-4-{[(5-isopropil- [1,3,4]oxadiazol-2-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]-3,6-diidro-2H-piridino-1-carboxílico
[0507] A um tubo de reação de 5 mL com barra de agitação foram adicionados terc-butil éster do ácido 4-[7-(4-Aminometil-3-flúor-fenil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3,6-diidro-2H-piridino-1-carboxílico (0,14 mmol; 1,00 eq.; 60,00 mg) descrito acima, ácido 5-Isopropil- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (0,18 mmol; 1,25 eq.; 27,65 mg) e PyBrop (0,18 mmol; 1,25 eq.; 82,56 mg). O tubo foi vedado e recebeu fluxo de Ar. A esta mistura foram adicionados DMF (25,94 mmol; 183,08 eq.; 1896,00 mg; 2,00 mL) e N,N-diisopropiletilamina (0,43 mmol; 3,00 eq.; 54,94 mg; 70,43 μl). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. 1,5 mL de DMSO foi adicionado à reação e este material foi purificado usando uma coluna C18 175g (15 mícrons) e um gradiente de CH3CN/H20 20-100% (hidróxido de amônio 0,1%) para fornecer terc-butil éster do ácido 4-[7-(3-Flúor-4-{[(5-isopropil- [1,3,4]oxadiazol-2-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]-3,6-diidro-2H-piridino-1-carboxílico (10,00 mg; 0,02 mmol). MS: m/z = 562,6 [M+H]+. 2-Flúor-4-[2-(1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 7-il]-benzilamida do ácido 5-Isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2- carboxílico
[0508] terc-Butil éster do ácido 4-[7-(3-Flúor-4-{[(5-isopropil- [1,3,4]oxadiazol-2-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]-3,6-diidro-2H-piridino-1-carboxílico (0,02 mmol; 1,00 eq.; 13,00 mg) foi combinado com DCM (156,01 mmols; 7488,36 eq.; 13250,00 mg; 1,50 mL) e então tratado com TFA (134,62 mmols; 6462,00 eq.; 15350,00 mg; 1,50 mL). A mistura foi agitada sob nitrogênio por 1,5 hora A reação foi então purificada diretamente em 55 g de C18 usando um gradiente de CH3CN/H2O 20-80% (hidróxido de amônio 0,1%) para fornecer 2-flúor-4-[2-(1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-isopropil- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (2,00 mg; 0,00 mmol). MS: m/z = 462,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,36 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,8, 2,1 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,46 - 3,31 (m, 3 H), 3,01 - 2,87 (m, 2H), 1,49-1,39 (m, 6H). Exemplo 143. dimetilamida do ácido 4-[7-(4-{[(5-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-3-carbonil)-amino]-metil}-3-flúor-fenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3,6-diidro-2H-piridino-1-carboxílico (143)
[0509] 2-Flúor-4-[2-(1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3- carboxílico (0,02 mmol; 1,00 eq.; 11,20 mg) foi dissolvida em DCM junto com DIPEA (0,24 mmol; 10,00 eq.; 30,44 mg; 0,04 mL). Cloreto de dimetilcarbamoíla (0,04 mmol; 1,50 eq.; 3,80 mg) foi então adicionado em uma porção. A reação foi então agitada em temperatura ambiente por 1 hr. A reação foi extinta com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. 10 mL de DCM foram adicionados. A reação foi agitada, então as fases foram deixadas separar. A fase orgânica (parte inferior) foi removida com uma pipeta e então combinada e concentrada até secagem. O resíduo foi dissolvido em 5 mL de DMSO, então purificado usando C18 de fase reversa (10 mícrons) com um gradiente de MeOH 5-95% água (hidróxido de amônio 0,1%) para fornecer dimetilamida do ácido 4-[7-(4-{[(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carbonil)-amino]-metil}-3- flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3,6-diidro-2H-piridino-1- carboxílico (6,20 mg; 0,01 mmol) como um sólido branco. MS: m/z = 547,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,52 - 7,99 (m, 2H), 7,83 - 7,35 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,68 - 4,42 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,91 - 2,67 (m, 10H), 1,48 (s, 9H). Exemplo 144. 3-(terc-butil)-N-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)isoxazol-5-carboxamida (144)
[0510] Em um frasco de reação de 40 mL seco foram combinados 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]- benzilamina (0,43 mmol; 1,00 eq.; 200,00 mg), DIPEA (1,30 mmol; 3,00 eq.; 168,40 mg; 0,22 mL) e DCM (78,00 mmols; 179,60 eq.; 6625,00 mg; 5,00 mL). Cloreto de 3-terc-butil-isoxazol-5-carbonila (0,48 mmol; 1,10 eq.; 89,64 mg) foi então adicionado em gotas à reação através de adição com seringa e a reação foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. A reação foi extinta com uma solução saturada de hidrogênio carbonato de sódio (10 mL), então diluída com DCM (20 mL). A reação foi tampada e agitada e as fases foram deixadas se separar por 15 minutos. A fase orgânica (parte inferior) foi coletada. A fase orgânica foi então purificada em Biotage-2 usando 100 g de SiO2 KPH usando um gradiente de MeOH 0-15% em EtOAc durante 38 minutos (composto elui e MeOH/EtOAc 10%) para fornecer 2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 3-terc-butil- isoxazol-5-carboxílico a (194,00 mg; 0,40 mmol) como um sólido branco quando da secagem. MS: m/z = 474,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio) d 8,40 (s, 1H), 8,22 (d, J = 20,0 Hz, 2H), 8,10-7,79 (m, 2H), 7,58 - 7,31 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 4,82 - 4,70 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). Exemplo 145. 5-(terc-butil)-N-(4-(2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-fluorbenzil)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida (145) 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilanilina
[0511] 4-Cloro-piridino-2,3-diamina (2,09 mmols; 1,00 eq.; 300,00 mg), ácido polifosfórico (12750,00 mg) e ácido 4- dimetilaminobenzoico(2,51 mmols; 1,20 eq.; 414,20 mg) foram aquecidos a 130°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água/gelo (50 mL) e o pH foi ajustado com cloreto de amônio (18,69 mmols; 8,95 eq.; 1000,00 mg) e NaOH (200,02 mmols; 95,72 eq.; 8000,00 mg) para neutral. Mais hidróxido de sódio foi adicionado como peletes únicos de maneira que a temperatura da solução aquosa não excedeu 50°C (esfriamento através da adição de peletes de gelo de vez em quando). O produto precipitou em pH=8 (papel litmus) e a suspensão foi esfriada a 5°C em gelo por 30 min, então filtrada em uma unidade de filtro plástica. O precipitado foi seco sob vácuo alto para fornecer o composto desejado [4-(7-Cloro-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-fenil]-dimetil-amina (582,00 mg; 2,13 mmols) como um sólido amorfo castanho. MS: m/z = 273,1 [M+H]+. 4-(7-(4-(aminometil)-3-fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N- dimetilanilina
[0512] A um tubo de reação de 20 mL com barra de agitação foram adicionados [4-(7-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-fenil]-dimetil- amina (1,86 mmol; 1,00 eq.; 589,00 mg), ácido 4-(aminometil)-3- fluorfenilborônico, HCl (2,23 mmols; 1,20 eq.; 457,75 mg), carbonato de potássio (7,43 mmols; 4,00 eq.; 1026,58 mg) e complexo de 1,1- bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (0,19 mmol; 0,10 eq.; 151,65 mg). Dioxana (117,36 mmols; 63,20 eq.; 10340,00 mg; 10,00 mL) e água (55,51 mmols; 29,89 eq.; 1000,00 mg; 1,00 mL) foram então adicionadas e o tubo de reação foi evacuado, então cheio novamente com nitrogênio três vezes. A mistura foi então aquecida para 140°C de um dia para o outro. A reação foi carregada diretamente em SiO2 50 g e purificada através de cromatografia flash (MeOH/CH2Cl2 2-10% 15 CV) para fornecer {4-[7-(4-Aminometil-3-flúor- fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-fenil}-dimetil-amina (77,00 mg; 0,21 mmol). MS: m/z = 362,4 [M+H]+. 5-(terc-butil)-N-(4-(2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)-2-fluorbenzil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
[0513] A um tubo de reação de 5 mL com barra de agitação foram adicionados {4-[7-(4-Aminometil-3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il]-fenil}-dimetil-amina (0,21 mmol; 1,00 eq.; 77,00 mg), ácido 5-terc- Butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico sódio (0,27 mmol; 1,25 eq.; 51,17 mg) e PyBrop (0,27 mmol; 1,25 eq.; 124,15 mg). O tubo foi vedado e recebeu fluxo de Ar. A esta mistura foram adicionados DMF (12,97 mmols; 60,88 eq.; 948,00 mg; 2,00 mL) e N,N-diisopropiletilamina (0,64 mmol; 3,00 eq.; 82,61 mg; 105,91 μl). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. 1 mL do DMF foi removido no rotovap e a reação foi diluída com DCM (20 mL). Lavada com uma solução de bicarbonato (sat.) seguido por água (2x). A camada orgânica foi concentrada para cerca de 2 mL em evaporador giratório, então carregada em SiO2 25 g e purificada através de cromatografia flash (MeOH/CH2Cl2 0-10%). Adicionado MeOH (5 mL) ao resíduo resultante e um sólido amarelo claro se formou, o qual foi coletado através de filtragem. Os sólidos foram lavados três vezes com MeOH (5 mL cada um) e então secos na bomba para fornecer 4-[2-(4-dimetilamino-fenil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-flúor-benzilamida do ácido 5-terc-Butil- [1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (41,30 mg; 0,08 mmol) MS: m/z = 514,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 8,48 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 25,2, 7,7 Hz, 4H), 7,58 - 7,21 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,00 (s, 6H), 1,47 (s, 9H). Exemplo 146. 4-[2-(5-dimetilamino-piridin2-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-2-flúor-benzilamida do ácido 5-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (146) 6-(7-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-piridin-3-il]-dimetil-amina
[0514] 4-Cloro-piridino-2,3-diamina (1,39 mmol; 1,00 eq.; 200,00 mg), ácido polifosfórico (12750,00 mg) e ácido 5-Dimetilamino-piridino- 2-carboxílico (1,67 mmol; 1,20 eq.; 277,78 mg) foram aquecidos a 130° C durante 2 dias. A mistura de reação foi então tratada com água (50 mL). Uma espátula foi então usada para separar o material viscoso espesso e dissolver na água. Um pouco de gelo foi então adicionado e o pH foi ajustado com cloreto de amônio (18,69 mmol; 13,42 eq.; 1000,00 mg) e NaOH (200,02 mmol; 143,58 eq.; 8000,00 mg) para neutro. O produto precipitou em pH=8 (papel litmus) e a suspensão foi esfriada a 5° C em gelo por 30 minutos, então filtrada em uma unidade de filtro plástica. O precipitado foi seco sob vácuo para fornecer o composto desejado 6-(7-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-piridin-3-il]- dimetil-amina (445,00 mg; 1,63 mmol) como um sólido amorfo castanho. O material foi levado adiante sem purificação. MS: m/z = 248,7 [M+H]+. {6-[7-(4-Aminometil-3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]- piridin-3-il}-dimetil-amina
[0515] [6-(7-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-piridin-3-il]- dimetil-amina (1,40 mmol; 1,00 eq.; 446,00 mg), ácido 4-(aminometil)-3- fluorfenilborônico, HCl (1,68 mmol; 1,20 eq.; 345,54 mg), carbonato de potássio (5,61 mmols; 4,00 eq.; 774,93 mg) e complexo de 1,1- bis(difenilfosfino))ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (0,14 mmol; 0,10 eq.; 114,47 mg), dioxana (117,36 mmol; 83,72 eq.; 10340,00 mg; 10,00 mL) e água (55,51 mmol; 39,60 eq.; 1000,00 mg; 1,00 mL) foram então adicionados e o tubo de reação foi evacuado, então cheio novamente com nitrogênio três vezes. A mistura foi então aquecida para 140°C de um dia para o outro. Carregada diretamente em SiO2 50 g e purificada através de cromatografia Biotage (MeOH/CH2Cl2 2-10% 15 CV). Frações de produto concentradas e secas em bomba. Fornece {6- [7-(4-Aminometil-3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-piridin-3-il}- dimetil-amina (59,00 mg; 0,10 mmol.) MS: m/z = 363,2 [M+H]+. 4-[2-(5-Dimetilamino-piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2- flúor-benzilamida do ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3- carboxílico
[0516] {6-[7-(4-Aminometil-3-flúor-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il]-piridin-3-il}-dimetil-amina (0,16 mmol; 1,00 eq.; 59,00 mg), ácido 5- terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico sódio (0,20 mmol; 1,25 eq.; 39,10 mg) e PyBrop (0,20 mmol; 1,25 eq.; 94,87 mg). O tubo foi vedado e recebeu fluxo de Ar. A esta mistura foram adicionados DMF (25,94 mmols; 159,33 eq.; 1896,00 mg; 2,00 mL) e N,N-diisopropiletilamina (0,49 mmol; 3,00 eq.; 63,12 mg; 80,93 μl). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Cerca de 1 mL da DMF foi removido no rotovap e a reação foi diluída com DCM (2 mL). Lavada com hidrogeno carbonato de sódio (sat.) seguido por água (2x). A camada orgânica foi concentrada para cerca de 10 mL em rotovap, então tentada purificada de metade (5 mL) em SiO2 25 g (15 mícrons) através de cromatografia flash usando um gradiente de MeOH/CH2Cl2 0-10% durante 38 minutos, então 10-20% por 10 minutos, então recebeu fluxo de MeOH/DCM 40% por 5 min). Este material foi purificado usando uma coluna C18 OBD Sunfire 30 mm x 250 mm e gradiente de CH3CN/H20 5-95% (hidróxido de amônio 0,1%) durante 25 minutos para fornecer 4-[2-(5-dimetilamino-piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-2-flúor-benzilamida do ácido 5-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol- 3-carboxílico (26,30 mg; 0,05 mmol.) MS: m/z = 514,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 8,42 - 8,12 (m, 4H), 7,56 (s, 2H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,08 (s, 6H), 1,44 (s, 9H). Esquema 47 Exemplo 148. 3-(terc-butil)-N-(4-(2-(5-(dimetilamino)piridin-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-fluorbenzil)-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida (148) Ácido (4-((3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamido)metil)-3- fluorfenil)borônico
[0517] A um frasco de reação com uma barra de agitação magnética foram adicionados ácido 3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxílico (4,56 g; 26,77 mmols; 1,10 eq.), DCM (100,00 mL) e N,N-diisopropiletilamina (16,96 mL; 97,36 mmols; 4,00 eq.). A suspensão em agitação foi então tratada com uma solução de acetato de etila 50% de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (23,20 mL; 36,51 mmols; 1,50 eq.). Os sólidos não foram completamente dissolvidos após 5 min, então DMF (15 mL) foi adicionado. A temperatura de reação foi agitada em temperatura ambiente e após 15 min a solução turva foi tratada com sal de HCl do ácido 4-(aminometil)-3-fluorfenilborônico (5,00 g; 24,34 mmol; 1,00 eq.) como um sólido. Agitação foi continuada em temperatura ambiente (pH = 9). Após 3 horas mais 5,0 mL de T3P (50% em acetato de etila) foram adicionados e a reação foi agitada durante o final de semana. Análise LC-MS 3 dias depois não mostrou nenhuma mudança. A reação foi parcialmente concentrada, absorvida em acetato de etila (150 mL), lavada com água (3x50 mL) e salmoura (1x25 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para um rendimento de 4,27 g de um óleo dourado que foi purificado através de cromatografia flash (Biotage): coluna de 100 g usando MeOH/ DCM 0-10% durante 20 min em uma taxa de fluxo de 50 mL/min. Produto eluiu ~16 min. As frações de produto foram combinadas, concentradas e secas para fornecer 3,32g (43%) de ácido (4-((3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamido)metil)- 3-fluorfenil)borônico como um óleo dourado. HPLC: 93% de pureza. MS: 322 [M+H]+ 3-(terc-butil)-N-(4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2-fluorbenzil)-1,2,4- oxadiazol-5-carboxamida
[0518] 4-Bromo-piridino-2,3-diamina (1,60 g; 8,51 mmols; 1,00 eq.), ácido 4-[[(3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carbonil)amino]metil]-3-flúor- fenil]borônico (3,28 g; 10,21 mmols; 1,20 eq.), 1,1'-complexo de bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ii)bicloreto diclorometano (694,92 mg; 0,85 mmol; 0,10 eq.) e carbonato de potássio (4,70 g; 34,04 mmols; 4,00 eq.) foram combinados em um tubo de micro-ondas. O tubo foi vedado e então evacuado/cheio novamente com N2 (3x). Então THF/água (5:1, 24 mL) foi adicionado. O tubo foi evacuado/cheio novamente com N2 (3x) novamente e irradiado em um micro-ondas a 120°C por uma hora. LC-MS indicou produto como o pico de UV principal (MSES+: 385) e nenhum material de partida. A reação foi diluída com água (100 mL) e acetato de etila (100 mL), filtrada em Celite e parcialmente concentrada. A solução preta foi diluída com acetato de etila e então filtrada em Celite novamente. As camadas resultantes foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x30 mL). A camada de acetato de etila combinada foi concentrada em SiO2 e purificada em uma coluna Biotage de 100 g usando acetato de etila/hexano 80-100% durante 10 min em uma taxa de fluxo de 50 mL/min. As frações de produto foram combinadas, concentradas e secas para fornecer 2,08 g (64%) de 3-(terc-butil)-N-(4-(2,3- diaminopiridin-4-il)-2-fluorbenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como uma espuma quebradiça castanha. HPLC: 98% de pureza. MS: 385 [M+H]+. 3-(terc-butil)-N-(4-(2-(5-(dimetilamino)piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)-2-fluorbenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0519] A um frasco de reação de 20 mL foram adicionados 4-(2,3- diamino-piridin-4-il)-2-flúor-benzilamida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (150,00 mg; 0,39 mmol; 1,00 eq.), 5- dimetilamino-piridino-2-carbaldeído (73,25 mg; 0,49 mmol; 1,25 eq.) e DMF (3,00 mL). O frasco foi vedado e a solução resultante foi agitada por 15 horas a 120 graus Celsius. LC-MS a 15 horas indicou que ambos os materiais de partida estavam presentes em adição a produto. A reação foi então extinta através da adição de água (20 mL). A solução resultante foi extraída com diclorometano (3x25 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada de DCM tinha sólidos presentes que foram filtrados e enxaguados com DCM. LC-MS do filtrado de DCM não mostrou nenhum produto presente. O sólido foi seco sob vácuo alto para fornecer 62 mg (31%) de 3-(terc-butil)-N-(4-(2- (5-(dimetilamino)piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-fluorbenzil)- 1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (MSC2578488A-1) como um sólido amarelo. HPLC: 100% de pureza. MS: 515 [M+H]+ íon. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,46 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,36 - 8,20 (m, 4H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,29 - 7,26 (d, 1H), 4,63 - 4,61 (bs, 2H), 3,08 (s, 6H), 1,39 (s, 9H). Exemplo 149. 3-(terc-butil)-N-(2-flúor-4-(2-(piridin-3-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (149)
[0520] Em um frasco de reação de 20 mL foram adicionados ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico -(2,3-diamino-piridin-4-il)-2- flúor-benzilamida (150,00 mg; 0,39 mmol; 1,00 eq.), piridino-3- carbaldeído (52,24 mg; 0,49 mmol; 1,25 eq.) e DMF (3,00 mL; 38,77 mmols; 99,34 eq.). A solução resultante foi posta sob atmosfera de nitrogênio e agitada de um dia para o outro a 130° Celsius. Após 20 horas a reação foi então extinta através da adição de água (20 mL). A solução resultante foi extraída com diclorometano (3x25 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. A DCM foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DMSO (2,0 mL) e purificado diretamente através de HPLC preparativa (Interchim P4250; C-18 coluna 30 x 150mm; fases móveis modificadas com ácido fórmico 0,1% (A = água, B= ACN); gradiente 20-55%B durante 15min a 60mL/min). O produto eluiu em ACN 47%. As frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer 28 mg de 3-(terc-butil)-N-(2-flúor-4-(2-(piridin- 3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como um sólido branco. HPLC: 100% de pureza. MS: 472 [M+H]+ íon. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,95 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,75 (bs, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 4,62 (s, 2H), 1,39 (s, 9H). Exemplo 150. 3-(terc-butil)-N-(2-flúor-4-(2-(piridin-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (150)
[0521] A um frasco de reação de 20 mL foram adicionados 4-(2,3- diamino-piridin-4-il)-2-flúor-benzilamida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (150,00 mg; 0,39 mmol; 1,00 eq.), piridino-4-carbaldeído (52,24 mg; 0,49 mmol; 1,25 eq.) e DMF (3,00 mL; 38,77 mmols; 99,34 eq.). A solução resultante foi posta sob atmosfera de nitrogênio e agitada de um dia para o outro a 130° Celsius. Após 20 horas a reação foi então extinta através da adição de água (20 mL). A solução resultante foi extraída com diclorometano (3x25 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. O DCM foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em DMSO (2,0 mL) e purificado diretamente através de HPLC preparativa (Interchim P4250; coluna C-18 30 x 150mm; fases móveis modificadas com ácido fórmico 0,1% (A = água B= ACN); gradiente 20-55%B durante 15min a 60mL/min). O produto eluiu em ACN45%. As frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer 5 mg (3%) de 3-(terc-butil)-N-(2-flúor-4-(2- (piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida como um sólido branco. HPLC: 100% de pureza. MS: 472 [M+H]+ íon. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (t, 1H), 8,80 (d, 2H), 8,47 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,22 (d, 3H), 7,63 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 1,39 (s, 9H). Exemplo 151. 3-(terc-butil)-N-(2-flúor-4-(2-(2-metoxipiridin-3-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (151)
[0522] A um frasco de reação de 20 mL foram adicionados 4-(2,3- diamino-piridin-4-il)-2-flúor-benzilamida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (150,00 mg; 0,39 mmol; 1,00 eq.), 2- metóxi-piridino-3-carbaldeído (66,89 mg; 0,49 mmol; 1,25 eq.) e DMF (3,00 mL; 38,77 mmols; 99,34 eq.). A solução resultante foi posta sob atmosfera de nitrogênio e agitada de um dia para o outro a 130 graus Celsius. Após 20 horas a reação foi então resfriada bruscamente pela adição de água (20 mL). A solução resultante foi extraída com diclorometano (3x25 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. O DCM foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em DMSO (2,0 mL) e purificado através de HPLC preparativa (Interchim P4250; coluna C-18 30 x 150 mm; fases móveis modificadas com ácido fórmico 0,1% (A = água, B = ACN); gradiente 20-70% B durante 15 min a 60 mL/min). O produto eluiu com CAN 68%. As frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer 16 mg (8%) de 3-(terc-butil)-N-(2-flúor-4-(2- (2-metoxipiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)-1,2,4- oxadiazol-5-carboxamida como um sólido branco. HPLC: 98% de pureza. MS: 502 [M+H]+ íon. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,45 (bs, 1H), 8,38 (bs, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,24 (d,1H), 7,59 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,10 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). Exemplo 152. 3-(terc-butil)-N-(2-flúor-4-(2-(3-metoxipiridin-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (152)
[0523] A um frasco de reação de 20 mL foram adicionados 4-(2,3- diamino-piridin-4-il)-2-flúor-benzilamida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (150,00 mg; 0,39 mmol; 1,00 eq.), 3- metóxi-piridino-2-carbaldeído (66,89 mg; 0,49 mmol; 1,25 eq.) e DMF (3,00 mL; 38,77 mmols; 99,34 eq.). A solução resultante foi posta sob atmosfera de nitrogênio e agitada de um dia para o outro a 130 graus Celsius. Após 20 h a reação foi então extinta através da adição de água (20 mL). A solução resultante foi extraída com diclorometano (3x25 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. O DCM foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em DMSO (2,0 mL) e purificado diretamente através de HPLC preparativa (Interchim P4250; coluna C-18 30 x 150mm; fases móveis modificadas com ácido fórmico 0,1% (A = água, B= ACN); gradiente 20-55%B durante 15min a 60mL/min). O produto eluiu com CAN 47%. As frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer 36 mg (18%) de 3-(terc-butil)-N-(2-flúor-4-(2- (3-metoxipiridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)-1,2,4- oxadiazol-5-carboxamida como um sólido branco. HPLC: 94% de pureza. MS: 502 [M+H]+ íon. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 9,93 (t, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,38 (bs, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,66 (bs, 1H), 7,56 (m, 2H), 4,61 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). Esquema 48 Exemplo 153. Ácido 4-{7-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil- fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-benzoico (153) 2-Bromo-7-cloro-3-(tolueno-4-sulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0524] Em um frasco de micro-ondas contendo 2-bromo-7-cloro-3H- imidazo[4,5-b]piridina (150,00 mg; 0,65 mmol; 1,00 eq.) e cloreto de p- toluenossulfonila (141,47 mg; 0,74 mmol; 1,15 eq.) em 1,2-dicloroetano (2,00 mL) foram adicionados DIPEA (320,76 μl; 1,94 mmol; 3,00 eq.) e quantidade catalítica de DMAP (3,94 mg; 0,03 mmol; 0,05 eq.). A mistura turva foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e concentrada. EtOH 10 mL foi adicionado ao resíduo, filtrado e seco para fornecer o composto título como um sólido esbranquiçado. Nenhuma purificação adicional foi realizada e o intermediário bruto foi diretamente usado na etapa seguinte. Ácido 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-benzoico
[0525] Em um frasco de micro-ondas contendo 2-bromo-7-cloro-3- (tolueno-4-sulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (100,00 mg; 0,26 mmol; 1,00 eq.), ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (76,99 mg; 0,31 mmol; 1,20 eq.) e carbonato dipotássico (78,64 mg; 0,57 mmol; 2,20 eq.) foram adicionadas dioxana (6,00 mL; 93,89 mmols; 363,02 eq.) e água (1,50 mL; 111,02 mmols; 429,26 eq.). A solução foi purgada N2 por 1 min antes de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ii), complexo com diclorometano (21,12 mg; 0,03 mmol; 0,10 eq.) ter sido adicionado. A temperatura de reação foi agitada a 115oC por uma hora antes de ser filtrada em almofada de Celite, concentrada e usada na etapa seguinte sem purificação adicional. Ácido 4-{7-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-benzoico
[0526] Em um frasco de micro-ondas contendo 4-terc-butil-N-[2- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-benzamida (122,72 mg; 0,31 mmol; 1,20 eq.), ácido 4-(7-Cloro-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)-benzoico (71,16 mg; 0,26 mmol; 1,00 eq.) em propan-2-ol (6,00 mL; 78,48 mmols; 301,83 eq.) e água (1,80 mL; 99,92 mmols; 384,30 eq.) foi adicionado carbonato de potássio (79,05 mg; 0,57 mmol; 2,20 eq.). A reação foi desgaseificada por 1 min antes de tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (45,07 mg; 0,04 mmol; 0,15 eq.) (apoiado em sólido 0,02 mmol/g) ter sido adicionado. A temperatura de reação foi agitada a 85°C por 24 horas antes dela ser filtrada em uma almofada de Celite e submetida à HPLC preparativa (NH4OH 0,1% em ACN). As frações coletadas do produto desejado foram liofilizadas para fornecer o produto título (7,5 mg, 5,7%) como um sólido branco. HPLC: 98%, RT= 2,90 min. MS: m/z = 505 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 9,91 (s, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,31 (m, 2H), 8,13 (m, 2H), 8,02 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,25 (s, 9H). Esquema 49 Exemplo 154. (3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-{6-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-3,4-diidro-1H-isoquinolin- 2-il}-metanona (154) 7-Cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Método F)
[0527] Em um frasco de micro-ondas contendo 2-bromo-7-cloro-3h- imidazo[4,5-b]piridina (300,00 mg; 1,29 mmol; 1,00 eq.), pinacol éster do ácido 1-metilpirazol-4-borônico (268,51 mg; 1,29 mmol; 1,00 eq.), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ii), complexo com diclorometano, (105,39 mg; 0,13 mmol; 0,10 eq.) e carbonato dipotássico (535,07 mg; 3,87 mmols; 3,00 eq.) foram adicionadas dioxana (5,00 mL; 58,68 mmols; 45,47 eq.) e água (0,50 mL; 27,75 mmols; 21,51 eq.). O frasco foi evacuado e cheio com nitrogênio. A temperatura de reação foi agitada a 130°C por 16 horas antes de ser filtrada em uma almofada de Celite, concentrada e usada na etapa seguinte diretamente. terc-Butil éster do ácido 6-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-3,4-diidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico (Método G)
[0528] Em um frasco de micro-ondas contendo a 7-cloro-2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina bruta concentrada (100,00 mg; 0,43 mmol; 1,00 eq.) foram adicionados terc-butil éster do ácido 6- (4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-diidro-1H-isoquinolino- 2-carboxílico (230,64 mg; 0,64 mmol; 1,50 eq.), acetato de paládio (ii) (14,41 mg; 0,06 mmol; 0,15 eq.), 2-dicicloexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenila (52,71 mg; 0,13 mmol; 0,30 eq.), carbonato de dipotássio (130,13 mg; 0,94 mmol; 2,20 eq.) em dioxana (4,00 mL; 35,21 mmol; 82,27 eq.) e água (1,00 mL; 41,63 mmols; 97,28 eq.). A mistura foi agitada a 130°C por 24h antes dela ter sido filtrada em uma almofada de Celite, seca e lavada para a etapa seguinte. Cloridrato de 6-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 7-il]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina (Método H)
[0529] Em um frasco de fundo redondo contendo terc-butil éster do ácido 6-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-3,4- diidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico (184,25 mg; 0,43 mmol; 1,00 eq.) foram adicionados metanol (6,00 mL) e cloreto de hidrogênio (1,10 mL; 4,28 mmol; 10,00 eq.). A temperatura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 antes dela ser concentrada e usada na etapa seguinte. (3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-{6-[2-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il}-metanona (Método I)
[0530] Em um frasco de fundo redondo contendo cloridrato de 6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetraidro- isoquinolina (146,74 mg; 0,40 mmol; 1,00 eq.) e ácido 3-terc-Butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (68,07 mg; 0,40 mmol; 1,00 eq.) em DCM (3,00 mL; 46,80 mmols; 117,00 eq.) foi adicionado DIPEA (0,53 mL; 3,20 mmols; 8,00 eq.). Após agitar por 10 min, 2,4,6-trióxido de 2,4,6- Tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (127,27 mg; 0,40 mmol; 1,00 eq.) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada por 30 min antes de ser purificada com sistema de HPLC preparativa Waters (ACN/H2O 44%). As frações coletadas do produto desejado foram liofilizadas para fornecer o produto título (52 mg, 26,7%) como um sólido branco. HPLC: 99%, RT= 2,83 min. MS: m/z = 483 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 8,43 (m, 1H), 8,08-8,25 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 4,91 (m, 2H), 4,0 (m, 5H), 3,07 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). Exemplo 155. (3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-{7-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-3,4-diidro-1H-isoquinolin- 2-il}-metanona (155)
[0531] (3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-{7-[2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il}-metanona foi preparada a partir de 7-Bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina, terc-butil éster do ácido 7-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-diidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico e ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico usando os Métodos G, H e I como um sólido branco (50 mg, 35,7%). HPLC: 99%, RT= 2,86 min. MS: m/z = 483 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 8,0-8,44 (m, 4H), 7,37 (m, 2H), 5,0 (m, 2H), 3,92 (m, 5H), 3,01 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). Exemplo 156. (3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-{5-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}- metanona (156)
[0532] (3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-{5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-metanona foi preparada a partir de 7-Bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina, 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoindolino-2-carboxilato de terc-butila e ácido 3-terc-Butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico usando os Métodos G, H e I como um sólido branco (14 mg, 24,7%). HPLC: 99 %, RT= 2,77 min. MS: m/z = 469 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 8,25-8,47 (m, 4H), 8,19 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 5,29 (m, 2H), 5,0 (m, 2H), 4,0 (m, 3H), 1,48 (s, 9H). Esta é uma mistura de dois isômeros. Esquema 50 Exemplo 157. 3-terc-Butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(piperidin-1-il)piridin-2- il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida
[0533] 3-terc-Butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de metilaEm um frasco de fundo redondo de 100 mL com barra de agitação magnética, (Z)-N-hidróxi-2,2-dimetilpropimidamida (2 g, 16,36 mmols, 1,00 equiv.) e piridina (4,1 g, 51,83 mmol, 3,17 equiv.) foram dissolvidas em DCE (20 mL), ao qual foi adicionado 2-cloro-2-oxoacetato de metila (2,3 g, 17,84 mmols, 1,09 equiv.) em gotas a 0°C. A solução resultante foi então agitada por duas horas a 80°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi diluída com 40 mL de solução de cloreto de hidrogênio (2N) e extraída com diclorometano (3 x 40 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 3-terc-butil-1,2,4- oxadiazol-5-carboxilato de metila como um óleo amarelo (2,5 g, 83% de rendimento). MS: m/z =185,0 [M+H]+.
[0534] 3-terc-Butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(piperidin-1-il)piridin-2-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida: 3-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(piperidin-1-il)piridin-2-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida 13 mg (27%) foi preparada a partir de (2-flúor-4-[2-[5-(piperidin-1- il)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metanamina e 3-terc- butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de metila usando Método 37Y. HPLC: 98,9% de pureza. MS: m/z = 555,4 [M+H]+ . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,53 (s amplo, 1H), 9,92 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,45 - 8,27 (m, 3H), 8,25 - 8,15 (m, 2H), 7,65 -7,43 (m, 3H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,32 (m, 4H), 1,69-1,59 (m, 6H), 1,37 (s, 9H). Esquema 51 Exemplo 158. 5-terc-butil-N-([2-flúor-4-[2-(5-metoxipiridin-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,3,4-oxadiazol-2- carboxamida
[0535] 2-(2,2-Dimetilpropaneidrazido)-2-oxoacetato de metila: Em um frasco de fundo redondo de 100 mL com barra de agitação magnética, 2,2-dimetilpropanoidrazida (1,0 g, 8,61 mmols, 1,00 equiv.) e TEA (1,132 g, 11,19 mmols, 1,30 equiv.) foram dissolvidos em diclorometano (20 mL), ao qual foi adicionado 2-cloro-2-oxoacetato de metila (1,160 g, 9,47 mmols, 1,10 equiv.) em gotas a 0°C. A mistura resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 16 h em temperatura ambiente. Após a reação ter sido terminada, a reação foi diluída com 20 mL de água e extraída com diclorometano (3 x 40 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-(2,2- dimetilpropanoidrazido)-2-oxoacetato de metila como sólido amarelo claro (1,01 g, 58%).
[0536] 5-terc-Butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de metila: Em um frasco de fundo redondo de 100 mL com barra de agitação magnética, 2-(2,2-dimetilpropanoidrazido)-2-oxoacetato de metila (900 mg, 4,45 mmols, 1,0 equiv.) e TEA (585,5mg, 5,79 mmols, 1,30 equiv.) foram dissolvidos em diclorometano (30 mL), ao qual foi adicionado cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (933,4 mg, 4,90 mmols, 1,10 equiv.) lentamente a 0°C. A solução resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi diluída com 10 mL de água e extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 1% a 10%) para fornecer 5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de metila (650 mg, 79% de rendimento) como sólido amarelo. MS: m/z =184,9 [M+H]+.
[0537] 5-terc-butil-N-([2-flúor-4-[2-(5-metoxipiridin-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,3,4-oxadiazol-2- carboxamida: 5-terc-butil-N-([2-flúor-4-[2-(5-metoxipiridin-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida 10 mg (11%) foi preparada a partir de [2-flúor-4-[2-(5-metoxipiridin-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metanamina e 5-terc-butil-1,3,4- oxadiazol-2-carboxilato de metila usando Método 37Y. HPLC: 97,7% de pureza. MS: m/z = 502,3 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,17 (s amplo, 1H), 9,90-9,87 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,38-8,36 (m, 2H), 8,32-8,29 (m,1H), 8,22-8,20 (m,1H), 7,51-7,64 (m, 3H), 4,64-4,60 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). Exemplo 159. 3-terc-butil-N-([2-flúor-4-[2-(4-metoxipiridin-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida
[0538] 3-terc-butil-N-([2-flúor-4-[2-(4-metoxipiridin-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida 10 mg (15% para três etapas) foi preparada a partir de N-[[4-(2,3- diaminopiridin-4-il)-2-fluorfenil]metil]carbamato de terc-butil, 4- metoxipiridino-2-carbaldeído e 3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de metila usando Métodos 15P, 19T e 37Y. HPLC: 95,1% de pureza. MS: m/z = 502,2 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,89 (s amplo, 1H), 9,94 (m, 1H), 8,60-8,58 (m, 1H), 8,43-8,42 (m, 1H), 8,308,20 (m, 2H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,18-7,16 (m, 1H), 4,62-4,60 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,36 (s, 9H). Esquema 52 Exemplo 160. 3-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[2-(prop-2-enamido)fenil]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida
[0539] N-([2-Flúor-4-[2-(2-nitrofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]fenil]metil) carbamato de terc-butila: N-([2-flúor-4-[2-(2-nitrofenil)- 3H-imidazo[4,5-b] piridin-7-il]fenil]metil)carbamato de terc-butila 100 mg (33%) foi preparado a partir de N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2- fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila, 2-nitrobenzaldeído usando Método 15P. MS: m/z = 464,2 [M+H]+ .
[0540] N-([4-[2-(2-aminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2- fluorfenil]metil) carbamato de terc-butila: Em um frasco de fundo redondo de 25 mL com barra de agitação magnética, Raney-Ni (20 mg, 0,23 mmol, 1,00 equiv.) foi adicionado a uma solução de N-([2-flúor-4- [2-(2-nitrofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,22 mmol, 1,00 equiv.) em tetraidrofurano (5 mL) sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente. O frasco de reação foi então aspirado e recebeu fluxo de hidrogênio. A mistura de reação foi hidrogenada em temperatura ambiente por 2 horas sob atmosfera de hidrogênio usando um frasco de hidrogênio. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi filtrada em uma almofada de Celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer N-([4-[2-(2-aminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il] -2- fluorfenil]metil)carbamato de terc-butila (90 mg, 96%) como óleo amarelo. MS: m/z = 434,2 [M+H]+ .
[0541] 2-[7-[4-(aminometil)-3-fluorfenil]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]anilina): Em um frasco de fundo redondo de 25 mL com barra de agitação magnética, N-([4-[2-(2-aminofenil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-2-fluorfenil]metil)carbamato de terc-butila (85 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvido em tetraidrofurano (5 mL), ao qual foi adicionado uma solução de HCl em Et2O (4 N, 30 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada por uma hora em temperatura ambiente. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2-[7-[4- (aminometil)-3-fluorfenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]anilina (80 mg, bruto) como um sólido amarelo. MS: m/z = 334,2 [M+H]+ .
[0542] N-([4-[2-(2-aminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2- fluorfenil]metil)-3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida: N-([4- [2-(2-aminofenil)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil]metil)-3-terc- butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida 60 mg (65 para duas etapas) foi preparada a partir de 2-[7-[4-(aminometil)-3-fluorfenil]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]anilina e 3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de metila usando Método 37Y. MS: m/z = 486,3 [M+H]+ .
[0543] 3-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[2-(prop-2-enamido)fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida: Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, N-([4-[2-(2- aminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil] metil)-3-terc-butil- 1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (45 mg, 0,09 mmol, 1,00 equiv.) e DIEA (12,6 mg, 0,10 mmol, 1,05 equiv.) foram dissolvidas em tetraidrofurano (5 mL), ao qual foi adicionado cloreto de prop-2-enoíla (8,8 mg, 0,10 mmol, 1,05 equiv.) em gotas a -10°C . A solução resultante foi então agitada por 0,5 h a -10°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi diluída com 30 mL de água e extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa usando as condições que seguem: coluna, Coluna Prep OBD C18 S XBridge 5 um, 19 mm X 250 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com NH4HCO310 mM), gradiente 52% a 62% em 8 min; detector, UV 254 nm. 3-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[2-(prop-2- enamido)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol- 5-carboxamida (20 mg, 40%) foi obtido como sólido amarelo. HPLC: 95,9% de pureza. MS: m/z = 540,3 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 13,20 (s amplo,1H), 10,00-9,99 (m, 1H), 8,80-8,78 (m, 1H), 8,458,43 (m, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 8,05-8,03(m, 2H), 7,64-7,50 (m, 3H), 7,3. Exemplo 161. 3-terc-butil-N-([2-flúor-4-[2-(5-metoxipiridin-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0544] 3-terc-butil-N-([2-flúor-4-[2-(5-metoxipiridin-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida 23,4 mg (25% para 3 etapas) foi preparada a partir de N-[[4-(2,3- diaminopiridin-4-il)-2-fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila, 5- metoxipiridino-2-carbaldeído, HCl em MeOH e 3-terc-butil-1,2,4- oxadiazol-5-carboxilato de metila usando Métodos 15P, 19T e 37Y. HPLC: 97,6% de pureza. MS: m/z = 502,2 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,75 (s amplo, 1H), 9,96-9,92 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,468,36 (m, 2H), 8,36-8,30 (m, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 3H) , 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,37 ( s, 9H). Esquema 53 Exemplo 162. 3-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(morfolin-4- ilmetil)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4- oxadiazol-5-carboxamida
[0545] 4-[(6-bromopiridin-3-il)metil]morfolina: Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, 6-bromopiridino-3-carbaldeído (1,200 g, 6,45 mmols, 1,00 equiv.) e morfolina (843 mg, 9,68 mmols, 1,50 equiv.) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (15 mL), ao qual foram adicionados NaBH(OAc)3 (4,102 g, 19,35 mmols, 3,00 equiv.) e ácido acético (416 mg, 10,35 mmols 1,07 equiv.) a 0°C. A solução resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 5 h em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente através da adição de 20 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada e o valor do pH da mistura resultante foi ajustado para 9 usando solução de hidróxido de sódio (1 M). A mistura foi então extraída com acetato de etila (3 x 30 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 5% a 50%) para fornecer 4-[(6-bromopiridin-3-il)metil]morfolina (1,2 g, 72%) como sólido amarelo claro.
[0546] 4-[(6-etenilpiridin-3-il)metil]morfolina: Em um frasco de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio, 4-[(6-bromopiridin-3-il)metil]morfolina (256 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.), tributil(etenil)estanana (748 mg, 2,24 mmols, 1,52 equiv.) e Pd(PPh3)4 (181 mg, 0,14 mmol, 0,10 equiv., 90%) foram misturados em tolueno (6 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada de um dia para o outro a 110°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com diclorometano (3 x 150 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (1% a 10% gradiente) para fornecer 4-[(6- etenilpiridin-3-il)metil]morfolina (310 mg, bruto) como óleo amarelo. MS: m/z = 205,0 [M+H]+ .
[0547] 5-(morfolin-4-ilmetil)piridino-2-carbaldeído: Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, 4-[(6-etenilpiridin-3-il)metil]morfolina (179,8 mg, 0,88 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em tetraidrofurano (5 mL), ao qual foi adicionado NaIO4 (1300 mg, 5,77 mmols, 4,00 equiv.) e a suspensão de OsO4 (284mg, 1,18 mmol, 1,27 equiv.) em água (1 mL). A mistura resultante foi então agitada por 2 dias em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi extinta através da adição de 10 mL de Na2S2O3 e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 5- (morfolin-4-ilmetil)piridino-2-carbaldeído (300 mg, bruto) como óleo marrom.
[0548] N-[(2-Flúor-4-[2-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-1H- imidazo[4,5-b]piridin- 7-il]fenil)metil]carbamato de t-butila: Em um frasco de 10 mL com barra de agitação magnética, N-[[4-(2,3- diaminopiridin-4-il)-2-fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila (135 mg, 0,41 mmol, 1,08 equiv.) e 5-(morfolin-4-ilmetil)piridino-2-carbaldeído (77 mg, 0,37 mmol, 1,00 equiv.) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (2 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 5 horas a 140°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 1% a 10%) para fornecer N-[(2-flúor-4-[2-[5-(morfolin-4- ilmetil)piridin-2-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]carbamato de terc-butila (55 mg, 18% para 3 etapas) como sólido amarelo. MS: m/z = 519,5 [M+H]+ .
[0549] 3-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida: 3-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida 5 mg (14% para duas etapas) foi preparado a partir de N-[(2-flúor-4-[2-[5- (morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]fenil)metil]carbamato de terc-butila, 3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5- carboxilato de metila usando Métodos 19T e 37Y. HPLC: 98,9% de pureza. MS: m/z = 571,3 [M+H]+ . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 13,89 (s amplo, 1H), 9,94 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,72-8,64 (m, 1H), 8,45-8,16 (m, 4H), 7,96 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H), 4,61 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,64-3,55 (m, 6H), 2,41 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 1,37 (s, 9H). Esquema 54 Exemplo 163. 3-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[3-(prop-2-enamido)fenil]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida
[0550] N-([2-Flúor-4-[2-(3-nitrofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]fenil]metil) carbamato de terc-butila: N-([2-flúor-4-[2-(3-nitrofenil)- 3H-imidazo [4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)carbamato de terc-butila 156 mg (37%) foi preparado a partir de N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2- fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila e 3-nitrobenzaldeído usando o Método 15P. MS: m/z = 464,2 [M+H]+ .
[0551] N-([4-[2-(3-Aminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2- fluorfenil]metil) carbamato de terc-butila: Em temperatura ambiente, em um frasco de fundo redondo de 25 mL, N-([2-flúor-4-[2-(3-nitrofenil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)carbamato de terc-butila (120,0 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvido em tetraidrofurano (6 mL), ao qual foi adicionado paládio sobre carbono (10%, 27,5 mg, 0,03 mmol, 0,10 equiv.) sob atmosfera de nitrogênio. O frasco de reação foi então aspirado e recebeu fluxo de hidrogênio. A mistura de reação foi hidrogenada em temperatura ambiente por 3 horas sob atmosfera de hidrogênio usando um frasco de hidrogênio. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi filtrada em uma almofada de Celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer N-([4-[2-(3-aminofenil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil]metil) carbamato de terc-butila 105 mg (93%) como sólido amarelo. MS: m/z = 434,0 [M+H]+ .
[0552] N-([4-[2-(3-aminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2- fluorfenil]metil)-3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida: N-([4- [2-(3-aminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil]metil)-3-terc- butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida 70 mg (52% para duas etapas ) foi preparado a partir de N-([4-[2-(3-aminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]-2-fluorfenil]metil)carbamato de terc-butila, HCl em MeOH e 3-terc- butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de metila usando os Métodos 19T e 37Y. MS: m/z = 486,1 [M+H]+ .
[0553] 3-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[3-(prop-2-enamido)fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida: Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, N-([4-[2-(3- aminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil]metil)- 3-terc-butil- 1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (60,0 mg, 0,12 mmol, 1,00 equiv.) e DIEA (16,0 mg, 0,12 mmol, 1,00 equiv.) foram dissolvidas em tetraidrofurano (6 mL), ao qual foi adicionado cloreto de prop-2-enoíla (11,19 mg, 0,12 mmol, 1,00 equiv.) em gotas at -10°C. A mistura resultante foi então agitada por uma hora a -10°C. Quando a reação estava terminada, ela foi extinta através da adição de 10 mL água e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa usando o que segue: coluna, Coluna OBD C18 Prep XBridge BEH130, 19*100mm 5 um 13nm; fase móvel, acetonitrila em água (com NH4HCO3 10 mM), gradiente 43% a 53% em 9 min; detector, UV 254nm. 3-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[3-(prop-2-enamido)fenil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (16 mg, 24%) foi obtida como sólido branco HPLC: 99,2% de pureza. MS: m/z = 540,3 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,74 (s amplo, 1H), 10,41 (s, 1H), 9,98-9,95 (m, 1H), 8,40-8,38 (m, 1H), 8,28-8,25 (m, 1H), 8,18-8,17 (m, 2H), 7,96-7,94 (m, 2H), 7,63-7,51 (m, 3H), 6,53-6,46 (m, 1H), 6,33-6,28 (m, 1H), 5,82-5,79 (m, 1H), 4,62-4,61 (m, 2H), 1,53 (s, 9H). Exemplo 164. 3-terc-butil-N-[(4-[2-[5-(4,4-difluorpiperidin-1- il)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil)metil]-1,2,4- oxadiazol-5-carboxamida
[0554] 3-terc-butil-N-[(4-[2-[5-(4,4-difluorpiperidin-1-il)piridin-2-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida 7,4 mg (8%) foi preparada a partir de (4-[2-[5-(4,4- difluorpiperidin-1-il)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2- fluorfenil)metanamina, 3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de metila usando Método 37Y. HPLC: 93,0% de pureza. MS: m/z = 591,2 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,61 (s amplo, 1H), 10,059,95 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,38-8,28 (m, 2H), 8,25-8,15 (m, 2H), 7,657,55 (m, 3H) , 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,59-3,56 (m, 4H), 2,2,0-2,02 (m, 4H), 1,37 (s, 9H). Esquema 55 Exemplo imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-3-(1-metilciclopropil)-1,2,4- oxadiazol-5-carboxamida
[0555] 1-Metilciclopropano-1-carbonitrila: Em um tubo vedado de 30 mL, 1-metilciclopropano-1-carboxamida (800 mg, 8,07 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvida em tetraidrofurano (20 mL), ao qual foi adicionado TFAA (8,4 g, 39,99 mmols, 4,96 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 12 h a 60°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 5 mL de água. O valor do pH de uma mistura resultante foi ajustado para 8 usando solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1-metilciclopropane-1-carbonitrila (2 g, bruto) como óleo amarelo.
[0556] (Z)-N-hidróxi-1-metilcicloprop-1-carboximidamida: Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, 1-metilciclopropano-1- carbonitrila (1,6 g, 0,2 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em etanol (20 mL), ao qual foi adicionado uma solução de hidroxilamina (1 g, 0,3 mmol, 1,54 equiv.) em MeOH em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada de um dia para o outro a 80°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer (Z)-N-hidróxi-1-metilcicloprop-1- carboximidamida (700 mg, 71% para duas etapas) como óleo amarelo.
[0557] 3-(1-Metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de metila: Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, (Z)-N-hidróxi-1- metilcicloprop-1-carboximidamida (544 mg, 4,77 mmols, 1,00 equiv.) e piridina (1,4 g, 17,70 mmols, 3,71 equiv.) foram dissolvidas em DCE (10 mL), ao qual foi adicionado metil 2-cloro-2-oxoacetato (853,4 mg, 6,97 mmols, 1,46 equiv.) em gotas a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0,5 h e temperatura ambiente e então aquecida para 80°C e agitada por mais duas horas a 80°C. Quando a reação estava terminada, ela foi resfriada bruscamente por 10 mL de água e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 3-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de metila (400 mg, 46%) como óleo amarelo.
[0558] N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]fenil]metil)-3-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida: N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]fenil]metil)-3-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida 10 mg (9%) foi preparada a partir de [2-flúor-4-[2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metanamina, 3-(1- metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de metila usando Método 37Y. HPLC: 96,9% de pureza. MS: m/z = 473,2 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,39 (s amplo, 1H), 9,88-9,86 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29-8,25 (m, 2H), 8,15-8,13 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 2H), 4,58-4,56 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,49 (s, 3H),1,19-1,18 (m, 2H), 1,00-0,99 (m, 2H). Esquema 56 Exemplo 166. 3-terc-butil-N-[[4-(2-[5-[(3S,4S)-3,4- dihidroxipiperidin-1-il]piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2- fluorfenil]metil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0559] 5-[(3S,4S)-3,4-diidroxipiperidin-1-il]piridino-2- carbaldeído: Em um tubo vedado de 30 mL, 5-fluorpiridino-2- carbaldeído (300 mg, 2,28 mmols, 1,00 equiv.) e (3S,4S)-piperidino-3,4- diol (281 mg, 2,28 mmols, 1,00 equiv.) foram dissolvidos em DMSO (5 mL), ao qual foi adicionado carbonato de potássio (993 mg, 6,83 mmols, 3,00 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada por 2 dias a 120°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 50 mL H2O. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 1% a 10%) para fornecer 5-[(3S,4S)-3,4- diidroxipiperidin-1-il]piridino-2-carbaldeído (280 mg, 55%) como óleo amarelo. MS: m/z = 223,0 [M+H]+ .
[0560] N-[[4-(2-[5-[(3S,4S)-3,4-diidroxipiperidin-1-il]piridin-2-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-fluorfenil]metil]carbamato: Em um frasco de 20 mL, N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2- fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila (135 mg, 0,41 mmol, 1,00 equiv.) e 5-[(3S,4S)-3,4-dihidroxipiperidin-1-il]piridino-2-carbaldeído (95 mg, 0,43 mmol, 1,00 equiv.) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (3 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 12 horas a 140°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 1% a 10%) para fornecer N-[[4-(2-[5-[(3S,4S)-3,4- dihidroxipiperidin-1-il]piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2- fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila (80 mg, 37%) como sólido amarelo. MS: m/z = 535,1 [M+H]+ .
[0561] 3-terc-butil-N-[[4-(2-[5-[(3S,4S)-3,4-dihidroxipiperidin-1- il]piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-fluorfenil]metil]-1,2,4- oxadiazol-5-carboxamida: 3-terc-butil-N-[[4-(2-[5-[(3S,4S)-3,4- dihidroxipiperidin-1-il]piridin-2-il]-3H-imidazo [4,5-b]piridin-7-il)-2- fluorfenil]metil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida 29,1 mg (52% para duas etapas) foi preparada a partir de N-[[4-(2-[5-[(3S,4S)-3,4- dihidroxipiperidin-1-il] piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2- fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila, 3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5- carboxilato de metila usando os Métodos 19T e 37Y. HPLC: 95,3% de pureza. MS: m/z =587,3 [M+H]+ . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,54 (s amplo, 1H), 9,92 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,44- 8,26 (m, 3H), 8,25 -8,14 (m, 2H), 7,65-7,42 (m, 3H), 5,03 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,84-3,68 (m, 2H), 3,41-3,40 (m, 2H), 3,12-2,98 (m, 1H), 2,88-2,86 (m, 1H), 1,93 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,46-1,45 (m, 1H), 1,37 (s, 9H). Esquema 57 Exemplo 167. 5-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(4-fluorpiperidin-1- il)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4- oxadiazol-3-carboxamida
[0562] 5-(4-fluorpiperidin-1-il)piridino-2-carbaldeído: Em um frasco de 8 mL, 5-fluorpiridino-2-carbaldeído (300 mg, 2,28 mmols, 1,00 equiv.) e 4-fluorpiperidina (243 mg, 2,24 mmols, 0,98 equiv.) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (3 mL), ao qual foi adicionado carbonato de potássio (993,6 mg, 6,83 mmols, 3,00 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada de um dia para o outro a 120°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 50 mL de H2O. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 1% a 10%) para fornecer 5-(4-fluorpiperidin-1-il)piridino-2- carbaldeído 300 mg (63%) como sólido marrom. MS: m/z = 209,0 [M+H]+ .
[0563] N-[(2-flúor-4-[2-[5-(4-fluorpiperidin-1-il)piridin-2-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]carbamato de terc-butila: Em um frasco de 8 mL, N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)-2- fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila (108 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2 mL), ao qual foi adicionado 5-(4-fluorpiperidin-1-il)piridino-2-carbaldeído (67,5 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por 11 horas a 140°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (gradiente de 1% a 10%) para fornecer N-[(2-flúor-4-[2- [5-(4-fluorpiperidin-1-il)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il]fenil)metil]carbamato de terc-butila (150 mg, 71%) como sólido marrom. MS: m/z = 521,2 [M+H]+ .
[0564] 5-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(4-fluorpiperidin-1-il)piridin-2-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida: 5-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(4-fluorpiperidin-1-il)piridin-2-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida 21,9 mg (20,3% para duas etapas ) foi preparada a partir de N-[(2-flúor-4-[2- [5-(4-fluorpiperidin-1-il)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il] fenil)metil]carbamato de terc-butila, 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3- carboxilato de etila usando os Métodos 19T e 37Y. HPLC: 93,0% de pureza. MS: m/z = 573,2 [M+H]+ . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,58 (s amplo, 1H), 9,55 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34-8,30 (m, 2H), 8,23-8,18 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 3H), 4,99-4,75 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,653,51 (m, 2H), 3,43-3,37 (m, 2H), 2,09-1,95 ( m, 2H), 1,88-1,75 ( m, 2H), 1,44 ( s, 9H). Esquema 58 Exemplo 168. 5-terc-butil-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)piridino-2-carboxamida
[0565] 5-terc-butilpiridino-2-carboxilato de metila: Em um tanque de pressão de 25 mL, 5-terc-butil-2-cloropiridina (100 mg, 0,59 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em 10 mL de MeOH, ao qual foram adicionados Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (10 mg, 0,01 mmol, 0,02 equiv.) e TEA (121 mg, 1,20 mmol, 1,00 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi purgada com nitrogênio por 5 minutos e então foi pressurizada para 30 atm com monóxido de carbono a 120°C e agitada por 12 horas a 120°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada para remover sólidos insolúveis. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 5-terc-butilpiridino-2-carboxilato de metila (110 mg, bruto) como sólido amarelo. MS: m/z = 194,0[M+H]+.
[0566] Ácido 5-terc-butilpiridino-2-carboxílico: Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, 5-terc-butilpiridino-2-carboxilato de metila (90 mg, 0,47 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano e água (2:1, 3 mL), ao qual foi adicionado LiOH (40 mg, 1,67 mmol, 3,59 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada por uma hora a 50°C. Após a reação ter sido terminada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O valor do pH da solução restante foi ajustado para 6 usando solução de HCl (1M) e a solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 5-terc- butilpiridino-2-carboxílico (60 mg, 68% para duas etapas) como óleo amarelo. MS: m/z = 180,0[M+H]+.
[0567] 5-terc-butil-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)piridino-2-carboxamida: Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, [2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metanamina (90 mg, 0,28 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (15 mL), à qual foram adicionados ácido 5-terc-butilpiridino-2-carboxílico (60,3 mg, 0,34 mmol, 1,21 equiv.), HATU (176 mg, 0,46 mmol, 1,66 equiv.) e DIEA (120 mg, 0,93 mmol, 3,33 equiv.) em sequência em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Após a reação ter sido terminada, ela foi resfriada bruscamente pela adição de água (5 mL) e a mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: coluna, Coluna OBD RP18 XBridge Shield, 5um,19*150mm; fase móvel, MeCN em água (com NH4HCO3 10 M), gradiente de 40% a 57% gradiente em 6 min; detector, UV 254 nm 5-terc-butil-N-([2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]fenil] metil)piridino-2-carboxamida (20 mg, 15%) foi obtida como como sólido branco HPLC: 95,5% de pureza. MS: m/z = 484,3 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,42 (s amplo, 1H), 9,35 (m, 1H), 8,73-8,72 (m,1H), 8,44 (s, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,13 (s, 2H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 4,64-4,62 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,36 (s, 9H). Exemplo 169. 5-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(1-metilpiperidin-4- il)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol- 3-carboxamida
[0568] 5-terc-butil-N-[(2-flúor-4-[2-[5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2- il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3- carboxamida 4,6 mg (6% para três etapas) foi preparada a partir de N- [(2-flúor-4-[2-[5-(1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)piridin-2-il]-3H- imidazo[4,5-b] piridin-7-il] fenil)metil]carbamato de terc-butil, 5-terc-butil- 1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila usando os Métodos 1G, 19T e 37Y. HPLC: 98,0% de pureza. MS: m/z = 569,7 [M+H]+ . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,59 (s amplo, 1H), 9,55 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H),8,41-8,33 (m, 4H), 8,00- 7,81 (m, 1H), 8,007,81 (m, 1H), 7,70-7,41 (m, 2H), 4,68-4,50 (m, 2H), 3,04-2,78 (m, 2H), 2,77-2,56 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,10-1,86 (m, 2H), 1,90-1,63 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). Esquema 59 Exemplo 170. 8-ciclopropil-4-[(4-[2-[5-(2,3-diidroxipropóxi)piridin- 2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-metilfenil)metil]-6-flúor-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona
[0569] 5-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]piridino-2- carbaldeído: Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, 5-fluorpiridino- 2-carbaldeído (560 mg, 4,48 mmols, 1,00 equiv.) e (2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metanol (2,96 g, 22,40 mmols, 5,00 equiv.) foram misturados em DCE (8,00 mL, 101,05 mmols, 22,57 equiv.) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada de um dia para o outro a 80°C. Quando a reação está pronta ela é resfriada bruscamente pela adição de solução de NH3Cl saturada (200 mL) e a mistura resultante é extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 1% a 20%) para fornecer 400 mg (38%) de 5-[(2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metoxi]piridino-2-carbaldeído como óleo amarelo claro. MS: m/z = 238,2 [M+H]+ .
[0570] 5-(2,3-diidroxipropóxi)piridino-2-carbaldeído: 5-(2,3- diidroxipropóxi) piridino-2-carbaldeído 160 mg (90%) foi preparado a partir de 5-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]piridino-2-carbaldeído usando Método 19T. MS: m/z = 198,0 [M+H]+ .
[0571] 4-[(4-bromo-2-metilfenil)metil]-8-ciclopropil-6-flúor- 2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona: Em um frasco de fundo redondo de 100 mL com barra de agitação magnética, 8-ciclopropil-6- flúor-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (540 mg, 2,44 mmols, 1,00 equiv.) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (10 mL), à qual foi adicionado hidreto de sódio (216 mg, 5,40 mmols, 2,21 equiv., 60%) em porções 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 10 min e foi adicionada através de 4-bromo-1-(bromometil)-2-metilbenzeno (853,6 mg, 3,23 mmols, 1,32 equiv.) lentamente a 0°C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por uma hora em temperatura ambiente. Quando a reação estava terminada, ela foi extinta através da adição de 20 mL de solução de NH4Cl saturada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 1% a 20%) para fornecer 4-[(4-bromo-2-metilfenil)metil]-8-ciclopropil-6-flúor-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin- 5-ona (900 mg, 90%) como sólido branco MS: m/z = 404,0 [M+H]+
[0572] 8-ciclopropil-4-[(4-[2-[5-(2,3-diidroxipropóxi)piridin-2-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-metilfenil)metil]-6-flúor-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona: 8-ciclopropil-4-[(4-[2-[5-(2,3- diidroxipropóxi) piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2- metilfenil)metil]-6-flúor-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona 20 mg (16% para quatro etapas) foi preparada a partir de 4-[(4-bromo-2- metilfenil)metil]-8-ciclopropil-6-flúor-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin- 5-ona, 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina, 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, 5-(2,3- diidroxipropóxi)piridino-2-carbaldeído usando os Métodos 19R, 2J, 1G, 15P. HPLC: 97,6% de pureza. MS: m/z = 610,3 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,47 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,45 -8,30 (m, 2H), 8,318,10 (m, 2H), 7,71-7,63 (m, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,49-7,37 (m, 1H), 6,78 -6,77 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,35-4,02 (m, 4H), 3,79 - 3,78 (m, 2H), 3,32-3,31 (m, 5H), 2,05-.1,99 (m, 1H), 1,08-0,89 (m, 2H), 0,85 -0,70 (m, 2H). Esquema 60 Exemplo 171. 8-ciclopropil-6-flúor-4-([5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]piridin-2-il]metil)-2,3,4,5-tetraidro-1,4- benzoxazepin-5-ona
[0573] Metanossulfonato de (5-bromopiridin-2-il)metila: Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, (5-bromopiridin-2-il)metanol (500 mg, 2,66 mmols, 1,00 equiv.) e TEA (210 mg, 2,08 mmols, 1,00 equiv.) foram dissolvidos em diclorometano (10 mL), ao qual foi adicionado cloreto de metanossulfonila (300 mg, 2,62 mmols, 1,00 equiv.) lentamente a 0°C. A solução resultante foi então agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Quando a reação estava pronta, ela foi resfriada bruscamente por 20 mL de água e mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer metanossulfonato de (5-bromopiridin-2-il) metila (500 mg, 71%) como óleo amarelo.
[0574] 4-[(5-bromopiridin-2-il)metil]-8-ciclopropil-6-flúor- 2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona: Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, 8-ciclopropil-6-flúor-2,3,4,5-tetraidro-1,4- benzoxazepin-5-ona (180 mg, 0,81 mmol, 1,00 equiv.) foi dissolvida em tetraidrofurano (5 mL), ao qual foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 72,mg, 1,80 mmol, 2,21 equiv.) em porções a 0°C. A mistura resultante foi agitada a uma hora em temperatura ambiente e então foi esfriada para 0°C e foi adicionada por metanossulfonato de (5- bromopiridin-2-il)metila (360 mg, 1,35 mmol, 1,66 equiv.). A temperatura de reação foi agitada por duas horas a 60°C. Quando a reação estava terminada, ela foi extinta através da adição de 20 mL de água e o valor do pH da mistura resultante foi ajustado para 4 usando solução de cloreto de hidrogênio (3 M). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila em éter de petróleo (gradiente de 5% a 30%) para fornecer 4-[(5-bromopiridin-2- il)metil]-8-ciclopropil-6-flúor-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (220 mg, 69%) como sólido branco. MS: m/z = 391,1 [M+H]+
[0575] 8-ciclopropil-6-flúor-4-([5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]piridin-2-il]metil)-2,3,4,5-tetraidro-1,4- benzoxazepin-5-ona: 8-ciclopropil-6-flúor-4-([5-[2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]piridin-2-il]metil)-2,3,4,5-tetraidro-1,4- benzoxazepin-5-ona 20 mg (17% para quatro etapas ) foi preparada a partir de 4-[(5-bromopiridin-2-il)metil]-8-ciclopropil-6-flúor-2,3,4,5- tetraidro-1,4-benzoxazepin-5-ona, 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina, 1- metil-1H-pirazol-4-carbaldeído usando os Métodos 19R, 2J, 1G e 15P. HPLC: 99,5% de pureza. MS: m/z = 510,2 [M+H]+ . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,45 (brs, 1H), 9,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,70 -7,35 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 11,4, 1,6 Hz, 1H), 6,80-6,51 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,30 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (t, J = 5,4 Hz, 2H). Exemplo 172. 5-terc-butil-N-[(4-[2-[5-(dimetilamino)piridin-2-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorfenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2- carboxamida
[0576] 5-terc-Butil-N-[(4-[2-[5-(dimetilamino)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-2-fluorfenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida 8 mg (5,5% para três etapas) foi preparada a partir de N-[[4-(2,3-diaminopiridin-4-il)- 2-fluorfenil]metil]carbamato de terc-butila, 5-(dimetilamino)piridino-2- carbaldeído e 5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de metila usando os Métodos 15P, 19T e 37Y. HPLC: 98,1% de pureza. MS: m/z = 515,1 [M+H]+ . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,87 (s, 1H), 8,498,25 (m, 2H), 8,25-8,01 (m, 3H), 7,66-7,39 (m, 2H), 7,36-7,06 (m, 1H), 4,59 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,06 (s, 6H), 1,40 (s, 9H). Exemplo 173. N-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)-1-(piridin-3-il)metanamina
[0577] A um frasco de reação foram adicionados cloridrato de 2- Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]- benzilamina (2) (30,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.), metanol (2 mL), piridino-3-carbaldeído (7,12 μl; 0,08 mmol; 1,00 eq.) e TEA (31,74 μl; 0,23 mmol; 3,00 eq.). A mistura de reação foi aquecida para 60°C e agitada de um dia para o outro.
[0578] LCMS a 20 horas indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi despejada em NaHCO3 saturado (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Interchim P4250; Coluna C-18 30 x 150mm; fases móveis modificadas com ácido fórmico 0,1% (A = água, B= ACN); gradiente 10-50%B durante 15min a 60mL/min). As frações de produto foram combinadas e liofilizadas para prover 3 mg (10%) de N-(2-flúor-4- (2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)-1- (piridin-3-il)metanamina como um sólido branco. HPLC: 100% de pureza. MS: 414 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,60 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,36 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,87 (bs, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,94 (s, 2H). Exemplo 174. N-(3,4-difluorbenzil)-1-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil)metanamina
[0579] A uma solução de cloridrato de 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (2) (30,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) em metanol (2 mL) foram adicionados 3,4-Difluor- benzaldeído (8,39 μl; 0,08 mmol; 1,00 eq.) e TEA (31,74 μl; 0,23 mmol; 3,00 eq.). A mistura de reação foi aquecida para 60°C e agitada de um dia para o outro.
[0580] LCMS em 20 horas indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi despejada em NaHCO3 saturado (10 mL) e foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Interchim P4250; Coluna C-18 30 x 150mm; fases móveis modificadas com ácido fórmico 0,1% (A = água, B= ACN); gradiente 60%B durante 15min a 60mL/min). As frações de produto foram combinadas e liofilizadas para prover 3mg (9%) de N-(3,4- difluorbenzil)-1-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)fenil)metanamina como um sólido branco. HPLC: 92% de pureza. MS: 449 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,36 (bs, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,89 (bs, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,43 (bs, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,30 - 7,16 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,83 (s, 2H). Exemplo 175. N-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)-4-metilbenzenossulfonamida
[0581] A uma solução de cloridrato de 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (2) (30,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) em ACN (2 mL) foram adicionados D (39,66 μl; 0,23 mmol; 3,00 eq.) e cloreto de 4-metil-benzenossulfonila (15,92 mg; 0,08 mmol; 1,10 eq.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. A reação foi concentrada e o semissólido resultante foi triturado com acetato de etila (3,0mL). Filtragem forneceu 26 mg de N- (2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il)benzil)-4-metilbenzenossulfonamida como um sólido esbranquiçado pós-vácuo alto. HPLC: 90% de pureza. MS: 477 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1H), 9,15 (bs, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,21 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 4,10 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). Exemplo 176. N-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzila)metanossulfonamida
[0582] A uma solução de cloridrato de 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (2) (30,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) em ACN (2 mL) foram adicionados DIPEA (39,66 μl; 0,23 mmol; 3,00 eq.) e cloreto de metanossulfonila (8,81 μl; 0,11 mmol; 1,50 eq.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. LCMS depois de 16hr indicou que a reação estava completa. A reação foi parcialmente concentrada e purificada diretamente através de HPLC preparativa (Interchim P4250; Coluna C-18 30 x 150mm; fases móveis modificadas com ácido fórmico 0,1% (A = água, B= ACN); gradiente 10-45%B durante 12min a 60mL/min). As frações de produto foram combinadas e liofilizadas para prover 9 mg de N-(2-flúor-4-(2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il)benzila)metanossulfonamida como um sólido branco. HPLC: 97% de pureza. MS: 401 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,32 - 8,26 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 4,30 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). Exemplo 177. 1-(1-(cianometil)ciclopropil)-N-(2-flúor-4-(2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il)benzila)metanossulfonamida
[0583] A uma solução de cloridrato de 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (2) (30,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) em DMF (2 mL) foram adicionados DIPEA (39,66 μl; 0,23 mmol; 3,00 eq.) e 1-Cianometil-ciclopropil)-cloreto de metanossulfonila (22,05 mg; 0,11 mmol; 1,50 eq.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. LCMS em duas horas indicou que a reação estava completa. A reação foi parcialmente concentrada e purificada diretamente através de HPLC preparativa (Interchim P4250; Coluna C-18 30 x 150mm; fases móveis modificadas com ácido fórmico 0,1% (A = água, B= ACN); gradiente 10- 50%B durante 10min a 60mL/min). As frações de produto foram combinadas e liofilizadas para prover 23mg (63%) de 1-(1- (cianometil)ciclopropil)-N-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzila)metanossulfonamida como um sólido branco. HPLC: 100% de pureza. MS: 480 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,89 (bs, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,57 (bs, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 2,85 (s, 2H), 0,82 (s, 2H), 0,71 (s, 2H). Exemplo 178. 2-ciclobutil-N-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzil)etanossulfonamida
[0584] A uma solução de cloridrato de 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (2) (30,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) em DMF (2 mL) foram adicionados DIPEA (39,66 μl; 0,23 mmol; 3,00 eq.) e cloreto de 2-ciclobutil-etanossulfonila (20,80 mg; 0,11 mmol; 1,50 eq.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente.
[0585] LCMS em duas horas indicou que a reação estava completa. A reação foi parcialmente concentrada e purificada diretamente através de HPLC preparativa (Interchim P4250; Coluna C-18 30 x 150mm; fases móveis modificadas com ácido fórmico 0,1% (A = água, B= ACN); gradiente 10-55%B durante 12 min a 60mL/min). As frações de produto foram combinadas e liofilizadas para prover 7mg (20%) de 2-ciclobutil- N-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il)benzila)etanossulfonamida como um sólido branco. HPLC: 100% de pureza. MS: 469 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,31 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,72 (bs, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,56 (bs, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,99 (bs, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,55 (m, 2H). Exemplo 179. 1-(1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-3-il)-N-(2-flúor-4- (2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il)benzila)metanossulfonamida
[0586] A uma solução de cloridrato de 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (2) (30,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) em DMF (2 mL) foram adicionados DIPEA (39,66 μl; 0,23 mmol; 3,00 eq.) e 1,1-Dioxo-hexaidro-1-lambda-6-tiopiran-3-il)- cloreto de metanossulfonila (28,09 mg; 0,11 mmol; 1,50 eq.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. LCMS em duas horas indicou que a reação estava completa. A reação foi parcialmente concentrada e purificada através de HPLC preparativa (Interchim P4250; Coluna C-183 0 x 150mm; fases móveis modificadas com ácido fórmico 0,1% (A = água, B= ACN); gradiente 10-55%B durante 12min a 60mL/min). As frações de produto foram combinadas e liofilizadas para prover 16 mg (40%) de 1-(1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-3-il)-N-(2- flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il)benzila)methanesulfonamida como um sólido branco. HPLC: 100% de pureza. MS: 533 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,31 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (t, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 4,31 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,29 - 2,96 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,35 (m, 1H). Exemplo 180. N-(3-(terc-butil)benzil)-1-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil)metanamina
[0587] A uma solução de cloridrato de 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamina (2) (30,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) em DCE (1,5mL) foram adicionados DIPEA (37,73 μl; 0,23 mmol; 3,00 eq.). A solução em agitação foi então tratada com 3-terc-butilbenzaldeído (12,31 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) em DCE (0,5mL) seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (24,13 mg; 0,11 mmol; 1,50 eq.). A temperatura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de N2. Após 16 horas a reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x 10 mL). A camada de DCM foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer 30 mg de uma película dourada. O bruto foi redissolvido em DMSO (2,0 mL) e purificado diretamente através de HPLC (Interchim P4250; Coluna C-18 30 x 150mm; fases móveis modificadas com ácido fórmico 0,1% (A = água, B= ACN); gradiente 10-55%B durante 15 min a 60mL/min). A fração de produto foi liofilizada para fornecer 11 mg (31%) de N-(3-(terc- butil)benzil)-1-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)fenil)metanamina como um sólido branco. HPLC: 100% de pureza. MS: 469 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,18 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,55 (bs, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,19 (bs, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 1,30 (s, 9H). Exemplo 181. N-(4-(terc-butil)benzil)-1-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil)metanamina
[0588] Em um frasco de reação de 8 mL com barra de agitação cloridrato de 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamina (2) (50,00 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.) foi suspenso em DMF (2,0mL) e tratado com DIPEA (88,14 μl; 0,51 mmol; 4,00 eq.). A solução em agitação homogênea foi então aquecida a 75 graus C e tratada com brometo de 4-terc-butilbenzila (28,73 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.) em DMF (1,0mL) sob atmosfera de nitrogênio. A temperatura de reação foi agitada a 75 graus C. Após 3 horas a reação foi parcialmente concentrada e purificada diretamente através de HPLC preparativa (Interchim P4250; Coluna C-18 30 x 150mm; fases móveis modificadas com ácido fórmico 0,1% (A = água, B= ACN); gradiente 15- 55%B durante 15min a 60mL/min). A fração de produto foi liofilizada para fornecer 10 mg (17%) de N-(4-(terc-butil)benzil)-1-(2-flúor-4-(2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil)metanamina como um sólido branco. HPLC: 100% de pureza. MS: 469 [M+H]+. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,39 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,34 - 8,23 (m, 2H), 8,17 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,56 (bs, 1H), 7,40 - 7,26 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,29 (s, 9H). Exemplo 182. 2-flúor-4-(2-trifluormetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il)-benzilamida do ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico
[0589] Em um frasco de 20 mL foram postos 4-(2,3-diamino-piridin- 4-il)-2-flúor-benzilamida do ácido 3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5- carboxílico (75,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.), ácido trifluoracético (16,43 μl; 0,21 mmol; 1,10 eq.), dioxana (7,00 mL), DIPEA (136,30 μl; 0,78 mmol; 4,00 eq.) e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil- [1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (232,29 μl; 0,39 mmol; 2,00 eq.). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 110° C. LCMS a 20 horas indicou que a reação não estava completa. Mais ácido trifluoracético (16,43 μl; 0,21 mmol; 1,10 eq.) e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil- [1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (232,29 μl; 0,39 mmol; 2,00 eq.) foram adicionados e a reação foi agitada de um dia para o outro novamente a 110°C. LCMS 20 horas depois indicou que a reação estava completa. A reação foi concentrada, dissolvida em DMSO e purificada através de HPLC preparativa (Interchim P4250; Coluna C-18 30 x 150mm; fases móveis modificadas com ácido fórmico 0,1% (A = água, B= ACN); gradiente 15-90%B durante17min a 60mL/min). As frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer 55mg (61%) de 2-flúor-4- (2-trifluormetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-benzilamida do ácido 3- terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico como um sólido branco. HPLC: 92% de pureza. MS: 463 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,93 (bs, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,77 (bs, 1H), 7,64 (t, 1H), 4,62 (d, 2H), 1,38 (s, 9H). Exemplo 183. 2-flúor-4-(2-isobutil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)- benzilamida do ácido 3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico
[0590] A um frasco de reação de 20 mL foram adicionados 4-(2,3- diamino-piridin-4-il)-2-flúor-benzilamida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (75,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.), isovaleraldeído (0,02 mL; 0,20 mmol; 1,00 eq.) e DMF (2,00 mL; 25,84 mmol; 132,46 eq.). A solução resultante foi posta sob atmosfera de nitrogênio e agitada de um dia para o outro a 130 graus Celsius. LCMS a 22 h mostrou conversão completa de material de partida em produto desejado. A mistura de reação foi diretamente carregada em SiO2 e purificada através de cromatografia flash (Biotage, SiO2, 80-100% acetato de etila/ hexanos). As frações de produto foram concentradas, dissolvidas em DMSO (2 mL) e purificadas através de HPLC preparativa (Interchim P4250; Coluna C-18 30 x 150 mm; fases móveis modificadas com ácido fórmico 0,1% (A = água, B= ACN); gradiente 10-60%B durante 15min a 60mL/min). As frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer 40,5mg (46%) de 2-flúor-4-(2-isobutil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-benzilamida de ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico como um sólido amarelo claro. MS: 452 [M+H]+. HPLC: 97% de pureza. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (s, 1H), 9,90 (t, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,57 (t, 2H), 7,53 (d, 1H), 4,59 (d, 2H), 2,76 (d, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,97 (d, 6H). Exemplo 184. 2-flúor-4-(2-isopropil-3H-imidazo[4,5-b] piridino-7-il)- benzila do ácido 3-terc-util-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico
[0591] A um frasco de reação de 20 mL foram adicionados 4-(2,3- diamino-piridin-4-il)-2-flúor-benzilamida do ácido 3-terc-Butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (75,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.), 2-metil- propionaldeído(14,07 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.) e DMF (2,00 mL; 25,84 mmols; 132,46 eq.). A solução resultante foi posta sob atmosfera de nitrogênio e agitada de um dia para o outro a 130 graus Celsius. LCMS em 22 horas mostrou quantidades pequenas de material de partida. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e então resfriada bruscamente pela adição de água (10 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20mL) e a camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em DMSO (2 mL) e purificado através de HPLC preparativa (Interchim P4250; Coluna C-18 30 x 150mm; fases móveis modificadas com ácido fórmico 0,1% (A = água, B= ACN); gradiente 10-60%B durante 15min a 60 mL/min). As frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer 17 mg (20%) de 2-flúor-4-(2-isopropil-3H-imidazo[4,5- b]piridino-7-il)-benzila de ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5- carboxílico como um sólido esbranquiçado. HPLC: 90% de pureza. MS: 437 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,57 (t, 2H), 7,53 (d, 1H), 4,59 (d, 2H), 1,39 (d, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,27 (s, 1H). Exemplo 185. terc-Butil éster do ácido 5-{2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamino}-2,3-diidro- pirido[3,4-b][1,4]oxazino-1-carboxílico
[0592] A um frasco de micro-ondas com barra de agitação foram adicionados 2-Flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamina (59,81 mg; 0,19 mmol; 1,20 eq.), terc-butil éster do ácido 5-iodo-2,3-diidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazine-1-carboxílico (56,00 mg; 0,15 mmol; 1,00 eq.), terc-butóxido de sódio (74,30 mg; 0,77 mmol; 5,00 eq.), racêmica-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (9,63 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.) e bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (5,33 mg; 0,01 mmol; 0,06 eq.). O frasco foi evacuado e cheio novamente com nitrogênio e dioxana seca (2,00 mL) foi adicionada. A reação foi irradiada no micro-ondas por 1 h a 120 graus Celsius e então filtrada em Celite. O filtrado foi concentrado, dissolvido em DSMO (2 mL) e a reação foi purificada através de HPLC preparativa (Interchim P4250; Coluna C18 30 x 150mm; fases móveis modificadas com ácido fórmico 0,1% (A = água, B= ACN); gradiente 10-60%B durante 15min a 60 mL/min). As frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer 11,5 mg (13%) de terc-butil éster do ácido 5-{2-flúor-4-[2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamino}-2,3-diidro-pirido[3,4- b][1,4]oxazino-1-carboxílico como um sólido branco. MS: 558 [M+H]+. HPLC: 92% de pureza. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,23 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,57 (m, 2H), 4,68 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 1,51 (s, 9H). Exemplo 186. 2-flúor-4-[2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico
[0593] A um frasco de reação de 20 mL foram adicionados 4-(2,3- diamino-piridin-4-il)-2-flúor-benzilamida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (75,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.), ciclopropanocarboxaldeído, 2-fenil-, (1r,2r)- (28,52 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.) e DMF (2,0 mL). A solução resultante foi posta sob atmosfera de nitrogênio e agitada de um dia para o outro a 130 graus Celsius. LCMS em 22 horas mostrou conversão completa de material de partida em produto desejado. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, carregada diretamente em SiO2 e purificada através de cromatografia flash (coluna de SiO2Biotage; gradiente de EtOAc/Hex 50-100% durante 10 minutos). As frações de produto foram combinadas e concentradas. O material foi então dissolvido em DMSO (2 mL) e purificado através de HPLC preparativa (Interchim P4250; Coluna C-18 30 x 150mm; fases móveis modificadas com ácido fórmico 0,1% (A = água, B= ACN); gradiente de 10-60%B durante 15min a 60 mL/min). As frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer 8 mg (8%) de 2-flúor-4-[2-((1R,2R)-2-phenyl-ciclopropil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-benzilamida do ácido 3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5- carboxílico como um sólido branco. MS: 512 [M+H]+. HPLC: 100% de pureza. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,0 (s, 1H), 9,90 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,21 (dt, 1H), 4,59 (d, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,45 (s, 1H), 1,91 (m, , 1H), 1,69 (m, 1H), 1,38 (s, 9H). Exemplo 187. 2-Flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 3-terc-butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico
[0594] 2-Flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamina (66,00 mg; 0,16 mmol; 1,00 eq.), ácido 3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (34,64 mg; 0,20 mmol; 1,30 eq.), 2,4,6-trióxido de 2,4,6-Tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfina (0,50 mL; 1,12 mmol; 7,12 eq.), DPEA (0,08 mL; 0,47 mmol; 3,00 eq.) e MeCN (0,50 mL; 9,57 mmol; 61,13 eq.) foram combinados sob N2(g) e agitados em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após LCMS ter indicado término da reação, diretamente carregada em HPLC Interchim para purificação (ácido fórmico 0,1% 0-100% (aq)/MeCN). O composto título 2-flúor-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-benzilamida do ácido 3-terc-Butil- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico foi isolado como 15 mg de um sólido bege (17% de rendimento. LC-MS: 567,2 [M+H]+. HPLC: 100% de pureza. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4): δ 8,41 (s amplo, 1H), 8,33 (s amplo, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,82 (m amplo, 1H), 7,66 (m amplo, 2H), 7,63 (m amplo, 1H), 7,50 (s amplo, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,95 (s amplo, 4H), 1,67 (m amplo, 5H), 1,44 (s, 9H), 1,02 (m amplo, 4H). Exemplo 188. 4-[2-(1-Ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-2-flúor-benzilamina
[0595] 7-Cloro-2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridina (222,10 mg; 0,81 mmol; 1,00 eq.), ácido 4-(aminometil)-3- flúor-fenil]borônico (274,19 mg; 1,62 mmol; 2,00 eq.), carbonato dipotássico (448,57 mg; 3,25 mmol; 4,00 eq.) e MeCN (4,00 mL; 76,58 mmol; 94,38 eq.) foram combinados sob N2(g) enquanto ciclopentil(difenil)fosfano; diclorometano; dicloropaládio; ferro (66,26 mg; 0,08 mmol; 0,10 eq.) eram adicionados. Tampados e desgaseificados com N2(g) 15 min, então aquecidos para 130° C no micro-ondas (Biotage, alta absorção) por 2 horas, então esfriados para a temperatura ambiente. Filtrados em Celite, lavados com metanol e DCM e solvente evaporado, então purificados através de cromatografia de coluna flash (Biotage, sílica KPNH, MeOH/DCM 0-20%) para fornecer o produto desejado 4-[2-(1-Ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-flúor-benzilamina como um sólido branco (161 mg, 55% de rendimento). LC-MS: 362,1 [MH]. HPLC: 91,1% de pureza. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,2 (m amplo, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,15 (m amplo, 1H), 7,57 (m amplo, 1H), 7,51 (m amplo, 1H), 7,45 (m amplo, 1H), 4,98 (m amplo, 3H), 4,51 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 2,57 (m, 4H), 2,45 (m, 2H).
Exemplo 189 Ensaio A: Protocolo de Ensaio de Mudança de Mobilidade Off-Chip Microfluidica para Avaliação de Potência Contra Enzima BTK
[0596] O protocolo abaixo descreve ensaio de quinase de mudança de mobilidade off-chip, microfluidico, para medir a potência inerente de compostos contra a enzima BTK. As mecânicas da plataforma de ensaio são melhor descritas pelo vendedor (Caliper Life Sciences, Empresa PerkinElmer, Hopkinton, MA) no seu website no endereço abaixo URL: http://caliperls.com/ ou http://caliperls.com/apps/drug-discovery-e-pre- clinical-development/target-id-validation.htm.
[0597] Em suma, estoques de 2,5X de BTK humana de comprimento integral (08-80) da CarnaBio, U.S.A., Inc., Natick, MA, 1,6X ATP e substrato de peptídeo kinKDR apropriado (FITC-AHA- EEPLYWSFPAKKK-NH2; desenvolvido na casa) foram preparados em tampão de reação de quinase consistindo em MgCl2 25 mM, Brij-35 0,015% (30%), HEPES 100 mM, pH 7,5 e DTT 10 mM. 5 uL de tampão de enzima e 7,5 uL de mistura de substrato de peptídeo ATP/kinKDR foram adicionados a placas de polipropileno, estéreis, de 384 cavidades Matrix (N°. 115304) (Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH) com 125 nL de compostos serialmente diluídos preparados em DMSO 100% e incubados por 90 min a 27°C. Seguindo o período de incubação, as reações foram tampadas através da adição de 60 uL de tampão de parada consistindo em HEPES 100 mM, pH 7,5, Brij-35 0,015% (30%), 0,277% Reagente de Revestimento N°. 3 (Caliper Life Sciences, Mountain View, CA), DMSO 5%. Reações de parada foram monitoradas a 2 PSI, -3000 V/-700 V em uma leitora de placa LabChip 3000 da Caliper Life Sciences, uma Empresa PerkinElmer (Hopkinton, MA) e a atividade foi medida através de medição do ensaio de mudança de mobilidade off-chip da diferença de carga/massa entre o substrato e produto resultante de fosforilação de peptídeo. IC50 e eficiência foram determinadas através de representação em gráfico de log [Inibidor] vs. % de Atividade em GeneData Screener (Basel, Suíça).
Ensaio B: Protocolo de Ensaio de Mudança de Mobilidade Off-Chip Microfluidica para Avaliação de Potência Contra Enzima BTK C481S
[0598] O protocolo abaixo descreve um ensaio de quinase de mudança de mobilidade off-chip, microfluidico, para medição da potência inerente de compostos contra enzima BTK C481S. As mecânicas da plataforma de ensaio são descritas pelo vendedor (PerkinElmer, Hopkinton, MA) em seu website no endereço abaixo: URL: http://caliperls.com.
[0599] Em suma, estoques de 2,5X de His-TEV-hsBTK(328- 659)(C481S) do Merck Serono Protein Purification Laboratory em Darmstadt, Alemanha (PCS, Q27/234), 1,6X ATP e substrato de peptídeo KinKDR apropriado (FITC-AHA-EEPLYWSFPAKKK-NH2; Tufts University Core Facility custom synthesis) foram preparados em tampão de reação de quinase consistindo em MgCl2 25 mM, Brij-35 0,015% (30%), HEPES100 mM, pH 7,5 e DTT 10 mM.
[0600] 5 uL de tampão de enzima e 7,5 uL de mistura de substrato de peptídeo ATP/KinKDR foram adicionados a placas de polipropileno de fundo plano, estéreis, de 384 cavidades, Matrix (No. 4315) (Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH) com 125 nL de compostos serialmente diluídos preparados em DMSO 100% e incubados por 90 min a 25°C. Seguindo o período de incubação, as reações foram terminadas adicionando 65 uL de tampão de arrefecimento consistindo em HEPES 100 mM, pH 7,5, Brij-35 0,015% (30%), Reagente de Revestimento No. 3 0,277% (PerkinElmer, Mountain View, CA), DMSO 5%. As reações terminadas foram monitoradas a -2 PSI, -3000 V/-700 Volts em uma leitora de placa LabChip 3000 da Caliper Life Sciences, uma Empresa PerkinElmer (Hopkinton, MA) e a atividade foi quantificada através de fluorescência induzida a laser medindo a diferença de carga/massa entre substrato e produto resultante de fosforilação de peptídeo. IC50 e eficácia foram determinada através da representação em gráfico de log [Inibidor] vs. % de Atividade em GeneData Screener (Basel, Suíça).
Ensaio C: Ensaio de IC50 de PBMC
[0601] BTK é crítica para mediação da sinalização de receptor de antígeno de célula B (BCR) após estimulação anti-IgM. Com base neste princípio, um ensaio baseado em célula funcional foi estabelecido para determinar a potência de compostos na inibição de expressão induzida por anti-IgM de CD69, um evento de sinalização de BCR a jusante, em células mononucleares de sangue periférico humanas isoladas (PBMCs). No ensaio, uma suspensão de PBMC 90 μl contendo 2,5 x 105 células foi pré-tratada com 10 μl de composto de teste em várias concentrações por 1 hora, e então incubada de um dia para o outro (aproximadamente 16-18 horas) com 5 μl de 420 μg/mL de fragmento AffiniPure F(ab')2 fragmento Fc IgM anti-humano de cabra por cavidade (Dianova, N°. Cat. 109-006-129). Após a incubação, as células foram lavadas e imunotingidas com um CD69 anti-humano de camundongo marcado com APC (BD Biosciences; clone: FN50), um CD19 anti- humano de camundongo marcado com PerCP-Cy5.5 (BD Biosciences; clone: SJ25C1) e um CD3 anti-humano de camundongo marcado com FITC (BD Biosciences; clone: HIT3a) e fixado para análise de citometria de fluxo de expressão de CD69 em células positivas para CD19 (células B). A porcentagem de células positivas para CD19 expressando CD69 foi representada em gráfico contra as concentrações de compostos de teste para obter uma curva de resposta de concentração e calcular um valor de IC50 como uma medida da potência dos compostos de teste no ensaio.
Ensaio D: Ensaio ELISA de liberação de IL-1β de Células THP-1
[0602] O ensaio mede a liberação de IL-1β por células THP-1 humanas após tratamento com PMA e LPS em resposta à estimulação de BzATP a fim de avaliar a potência de inibidores de P2X7. Células THP-1 (2x105 células/mL) em meio de cultura (RPMI1640 (Gibco, N°. 22400-089) + HI-FBS 10% (Gibco, No. 10082-147) + L-Glutamina 1% (Gibco, No. 25030) + Pen/Estrep 1% (Gibco, No. 15140) complementado com PMA 0,5 μM (Sigma, No. P8139) foram incubadas por 30 min a 37°C. No final do tempo de incubação, as células foram tituladas e lavadas suavemente em PBS. As células foram então ressuspensas para uma densidade de 1,5x105 células/mL em meio de cultura complementado com 10 ng/mL de LPS (Sigma, No. L5293). A suspensão celular foi despejada (40 μL/cavidade) em uma placa Corning de 384 cavidades. Após 4 horas de incubação a 37°C, as células foram tratadas com 20 μL de compostos de teste em várias concentrações. A placa foi incubada por 30 min a 37°C e então as células foram tratadas com 20 μL de BzATP 3,2 mM (Sigma, No. B396) (concentração final 0,8 mM). A placa foi incubada por mais 30 min a 37°C e então submetida à centrifugação (4 min, 1000 rpm). Sobrenadante (60 μL) de cada cavidade foi transferido para um aplaca PP 384-matrix. A placa foi então armazenada a 4°C (de um dia para o outro) ou -20°C para armazenamento a longo prazo. No dia seguinte, os níveis de IL-1β foram medidos usando um estojo IL-1β ELISA humano (R & D Systems, No. de catalogo DY201) e lidos usando uma Leitora de Microplaca SpectraMax Plus 384.
Ensaio E: Ensaio bioquímico de LCK
[0603] O protocolo padrão abaixo descreve o Ensaio de Quinase HotSpot padrão realizado pela Reaction Biology Corporation como um serviço.
[0604] O substrato (poli(EY) (Gly:Tyr (4:1)) e os cofatores foram preparados em Tampão de Reação fresco (Hepes 20 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, MnCl2 2 mM, EGTA 1 mM, Brij-35 0,2%, BSA 0,02 mg/mL, Na3 VO4 0,1 mM, DTT 2 mM, DMSO 2%). À solução de substrato foi então adicionada a enzima (LCK; Comprimento integral humana recombinante (No. de Acesso Genbank NP_005347); Marcada em His C-terminal, expressa em células de inseto) e a solução resultante foi então suavemente misturada. Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO e então administrados à mistura de reação de quinase usando tecnologia de manuseamento de líquido acústica (Echo550; faixa de nanolitro). A mistura de reação foi incubada por 20 min em temperatura ambiente e então tratada com 33P-ATP para iniciar a reação. Após 2 horas de incubação em temperatura ambiente, a atividade de quinase foi detectada usando o método de ligação de filtro P81 de propriedade da Reaction Biology Corporation.
[0605] Os dados são interpretados de acordo com o que segue: + > 5 μM; ++ > 1-5 μM; +++ 100 nM - 1 μM; ++++ < 100 nM.
Exemplo 190. Preparações Farmacêuticas
[0606] (A) Frascos de injeção: uma solução de 100 g de ingrediente ativo de acordo com a invenção e 5 g de hidrogeno fosfato dissódico em 3 l de água bidestilada é ajustada para pH 6,5 usando ácido clorídrico 2N, filtrada estéril, transferida para frascos de injeção, é liofilizada sob condições estéreis e á vedada sob condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo.
[0607] (B) Supositórios: uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção é derretida com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, é despejada em moldes e é deixada esfriada. Cada supositório contém 20 mg de ingrediente ativo.
[0608] (C) Solução: uma solução é preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 mL de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8 e a solução é levada para 1 l e esterilizada através de irradiação. Esta solução poderia ser usada na forma de gotas para os olhos.
[0609] (D) Unguento: 500 mg de ingrediente ativo de acordo com a invenção são misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas.
[0610] (E) Comprimidos: uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo de acordo com a invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada para fornecer comprimidos de uma maneira convencional de maneira que cada comprimido contenha 10 mg de ingrediente ativo.
[0611] (F) Comprimidos revestidos: comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E e subsequentemente são revestidos de uma maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.
[0612] (G) Cápsulas: 2 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são introduzidos em cápsulas de gelatina dura de uma maneira convencional de maneira que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo.
[0613] (H) Ampolas: uma solução de 1 kg de ingrediente ativo de acordo com a invenção em 60 l de água bidestilada é filtrada estéril, transferida para ampolas, é liofilizada sob condições estéreis e é vedada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.
[0614] (I) Spray de inalação: 14 g de ingrediente ativo de acordo com a invenção são dissolvidos em 10 l de solução de NaCl isotônica e a solução é transferida para recipientes de spray comercialmente disponíveis com um mecanismo de bomba. A solução poderia ser pulverizada na boca ou nariz. Um jato de spray (cerca de 0,1 mL) corresponde a uma dose de cerca de 0,14 mg.
[0615] Embora várias modalidades da invenção tenham sido descritas aqui, é aparente que os exemplos básicos podem ser alterados para prover outras modalidades que utilizam os compostos e métodos da presente invenção. Desta maneira, será compreendido que o escopo da presente invenção deve ser definido pelas reivindicações apensas ao invés das modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo.

Claims (8)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: o anel A é fenila ou piridinila; R1 é ; ou R1 está ausente; R2 é -CH2OH, -CH2NH2, ou R2 está ausente; sendo que R1 e R2 não estão ambos ausentes; cada R3 é independentemente F, Cl, Br, I, metila, etila, propila, i-propila, butila, s-butila, t-butila, pentila linear ou ramificada ou hexila linear ou ramificada; o Anel Z-Ra é n é 0, 1 ou 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 está ausente.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula II-c, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de:
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um adjuvante, carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento ou composição farmacêutica para tratamento de um distúrbio mediado por BTK em um paciente com necessidade do mesmo, sendo que o distúrbio é selecionado dentre doença pélvica inflamatória, uretrite, queimadura da pele pelo sol, sinusite, pneumonia, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miosites, hepatite, gastrite, enterite, dermatite, gengivite, apendicite, pancreatite, colocistite, agamaglobulinemia, psoríase, alergia, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, colite ulcerativa, doença de Sjogren, rejeição de enxerto de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença poliglandular autoimune (também conhecida como síndrome poliglandular autoimune), alopecia autoimune, anemia perniciosa, glomerulonefrite, dermatomiosite, esclerose múltipla, escleroderma, vasculite, estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimunes, síndrome de Goodpasture, aterosclerose, doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes, choque séptico, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, osteoartrite, trombocitopenia púrpura idiopática crônica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, dermatite atópica, doença articular degenerativa , vitiligo, hipopituitarismo autoimune, síndrome Guillain-Barre, doença de Behcet, micose fungoide, respostas inflamatórias agudas (tal como síndrome do desconforto respiratório agudo e lesão por isquemia/reperfusão) e doença de Grave.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a doença é lúpus eritematoso sitêmico.
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