JP2017533897A - Ｂｔｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＢＴＫ阻害剤として有用な、式Ｉのイミダゾピリジン化合物及びその医薬的に許容される組成物に関する。

Description

関連出願
本出願は２０１４年１０月６日に出願された米国仮出願第６２／０６０，２４９号の利益を主張し、その内容を全体として参照により本明細書中に取り込む。

発明の技術分野
本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤として有用であるイミダゾピリジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬上許容される組成物及び該組成物の種々の障害の治療における使用方法を提供する。

発明の背景
プロテインキナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの一つを構成し、タンパク質にリン酸基を付加することによって多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節する(T. Hunter, Cell 1987 50:823-829)。具体的には、チロシンキナーゼは、チロシン残基のフェノール部分でタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞増殖、遊走及び分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫及び炎症性疾患を含む種々のヒト疾患に関与している。プロテインキナーゼは細胞シグナル伝達の重要な調節因子に含まれるので、小分子キナーゼ阻害剤で細胞機能を調節するターゲットを提供し、このようにして、良好な薬物ターゲットを作る。キナーゼ媒介疾患過程の処置に加えて、キナーゼ活性の選択的及び効果的な阻害剤は、細胞シグナル伝達過程の調査及び治療目的の他の細胞ターゲットの特定にも有用である。

Ｂ細胞が自己免疫性疾患及び/又は炎症性疾患の病因に重要な役割を果たしているという十分な証拠が存在する。リツキサンなどのＢ細胞を枯渇させるタンパク質をベースとする治療薬は関節リウマチなどの自己抗体主導の炎症性疾患に対して有効である(Rastetterら Annu Rev Med 2004 55:477)。したがって、Ｂ細胞活性化に役割を果たすタンパク質キナーゼの阻害剤は自己抗体産生などのＢ細胞媒介性疾患の病理のために有用な治療薬であるはずである。

Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）を介したシグナル伝達は、成熟した抗体産生細胞への増殖及び分化を含む、ある範囲のＢ細胞応答を制御する。ＢＣＲはＢ細胞活性のための重要な調節点であり、異常なシグナル伝達は調節解除されたB細胞増殖及び病原性自己抗体の形成を引き起こし、それが複数の自己免疫疾患及び/又は炎症性疾患を引き起こすことがある。ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は膜近位及びＢＣＲからすぐ下流の非ＢＣＲ関連キナーゼである。ＢＴＫの欠如はＢＣＲシグナル伝達を遮断することが示されており、したがって、ＢＴＫの阻害はＢ細胞媒介性疾患過程を阻止する有用な治療アプローチである可能性がある。また、ＢＴＫはアポトーシスにおいて役割を果たすことが報告されており(Islam及びSmith Immunol. Rev. 2000 178:49)、このため、ＢＴＫ阻害剤は特定のＢ細胞リンパ腫及び白血病の治療のために有用であろう(Feldhahnら J. Exp. Med. 2005 201:1837)。

ＢＴＫはチロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員であり、初期のＢ細胞発生及び成熟Ｂ細胞の活性化及び生存の重要な調節因子であることが示されている(Khanら Immunity 1995 3:283; Ellmeierら J. Exp. Med. 2000 192:1611)。ヒトにおけるＢＴＫの突然変異はＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）の病態を引き起こす(Rosenら New Eng. J. Med. 1995 333:431及びLindvallら Immunol. Rev. 2005 203:200にて報告)。これらの患者は免疫無防備状態であり、Ｂ細胞の成熟障害、低減された免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞レベル、減少されたＴ細胞非依存性免疫応答、ならびに、ＢＣＲ刺激後の減衰されたカルシウム動員を示す。

自己免疫性疾患及び炎症性疾患におけるＢＴＫの役割の証拠はまた、ＢＴＫ欠損マウスモデルによっても提供されている。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の前臨床マウスモデルにおいて、ＢＴＫ欠損マウスは疾患進行の顕著な改善を示す。また、ＢＴＫ欠損マウスはコラーゲン誘発関節炎に対して抵抗性である(Jansson及びHolmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459)。選択的なＢＴＫ阻害剤はマウス関節炎モデルにおいて用量依存的効果を示した(Z. Panら Chem. Med Chem. 2007 2:58-61)。

ＢＴＫはまた、疾患過程に関与しうるＢ細胞以外の細胞によっても発現される。ＢＴＫは骨髄細胞中のFc-γシグナル伝達の重要な要素である。例えば、ＢＴＫは肥満細胞により発現され、そしてＢＴＫ欠損骨髄由来肥満細胞は抗原誘発性脱顆粒の障害を示す(Iwakiら J. Biol. Chem. 2005 280:40261)。これは、ＢＴＫがアレルギー及び喘息などの病的肥満細胞応答を治療するのに有用である可能性があることを示す。また、ＢＴＫ活性が存在しないＸＬＡ患者からの単核細胞は刺激後のＴＮＦアルファ産生の減少を示す(Horwoodら J Exp Med 197:1603, 2003)。それゆえ、ＴＮＦアルファ媒介性炎症は、小分子ＢＴＫ阻害剤により調節することができる。

発明の要旨
今回、本発明の化合物及びその医薬上許容される組成物はＢＴＫの阻害剤として有効であることを発見した。このような化合物は、一般式Ｉ

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、環Ａ、環Ｚ、ｎ、及びｐの各々は本明細書中の実施形態において規定されそして記載されるとおりである）、又はその互変異性体、又はそれらの医薬上許容される塩を有する。

本発明の化合物及びその医薬上許容される組成物は、ＢＴＫに関連する、様々な疾患、障害又は病態を治療するのに有用である。そのような疾患、障害又は病態としては本明細書に記載のものが挙げられる。

特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の概説
特定の態様において、本発明はＢＴＫの阻害剤を提供する。幾つかの実施形態では、そのような化合物は本明細書に記載される式の化合物、又はその医薬上許容される塩を包含し、ここで、各変項は本明細書中に規定されそして記載されている。

２．化合物及び定義
本発明の化合物は上記一般に記載した化合物を包含し、本明細書中に開示されるクラス、サブクラス及び化学種によりさらに例示される。本明細書中に使用されるときに、特段の指示がないかぎり、以下の定義は適用されるであろう。本発明の目的で、化学元素は元素の周期律表CASバージョン, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed.によって特定される。さらに、有機化学の一般原理は"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及び"March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B.及びMarch, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、その全内容をここに参照により取り込む。

用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書中に使用されるときに、完全に飽和であるか又は１つ以上の不飽和の単位を含む、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐の置換もしくは非置換の炭化水素鎖、又は、完全に飽和であるか又は１つ以上の不飽和の単位を含む、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、芳香族でなく（又は、「炭素環式」又は「脂環式」もしくは「シクロアルキル」とも本明細書中で呼ばれる）、分子の残部への１つの結合点を有するものを指す。別段の指示がない限り、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。なおも別の実施形態において、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなおも別の実施形態において、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、「脂環式」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」）は完全に飽和であるか又は１つ以上の不飽和の単位を含む、単環式Ｃ₃−Ｃ₆炭化水素であるが、芳香族でなく、分子の残部に１つの結合点を有するものを指す。例示の脂肪族基は直鎖もしくは分岐の置換もしくは非置換Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル基、及びそれらの複合体、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルである。

用語「低級アルキル」はＣ_1-4直鎖もしくは分岐アルキル基を指す。例示の低級アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。

用語「低級ハロアルキル」は１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ_1-4直鎖もしくは分岐アルキル基を指す。

用語「ヘテロ原子」は１つ以上の酸素、硫黄、窒素又はリン（任意の酸化形態の窒素、硫黄又はリン、任意の塩基性窒素の第四級化形態、又は、複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるようなもの）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるようなもの）又はＮＲ⁺（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるようなもの）を含む）を意味する。

用語「不飽和」は、本明細書中に使用されるときに、ある部分が１つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。

本明細書中に使用されるときに、用語「二価Ｃ_1-8（又はＣ_1-6）飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐炭化水素鎖」は、本明細書中に規定されるとおりの直鎖もしくは分岐である二価アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン鎖を指す。

用語「アルキレン」は二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは正の整数であり、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、又は２〜３である）を指す。置換アルキレン鎖は１つ以上のメチレン水素原子が置換基により置換されているポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。

用語「アルキレン」は二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は１つ以上の水素原子が置換基により置換されている、少なくとも１個の二重結合を含むポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。

用語「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。

単独で使用される、又は、「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計で５〜１４個の環員を有する単環式及び二環式環系であって、該系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、そして系中の各環は３〜７個の環員を含むものを指す。用語「アリール」は「アリール環」と相互互換的に使用される。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は芳香環系を指す。例示のアリール基はフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニルなどであり、それは場合により、１個以上の置換基を含んでよい。本明細書中に使用されるときに、芳香環が１つ以上の非芳香環と縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなども用語「アリール」の範囲内に含まれる。

単独で使用される、又は、「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ (heteroar-)」は５〜１０個の環原子、好ましくは５、６又は９個の環原子を有し、そして環アレイで共有されている６、１０又は１４個のπ電子を有し、そして炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は窒素、酸素又は硫黄を指し、そして酸化形態の窒素又は硫黄を含み、そして任意の塩基性窒素の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定するわけではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ」は、本明細書中に使用されるときに、ヘテロ芳香環が１つ以上のアリール、脂環式又はヘテロサイクル環に縮合されている基であって、結合基又は結合点がヘテロ芳香環上にある基も含まれる。限定されない例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、場合により、単環式又は二環式である。用語「ヘテロアリール」は「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」と相互互換的に使用され、その用語のいずれも、場合により置換されていてよい環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」はヘテロアリールにより置換されたアルキル基であって、該アルキル及びヘテロアリール部分は独立して、場合により置換されていてよいものを指す。

本明細書中に使用されるときに、用語「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロサイクル基」及び「複素環式環」は相互互換的に使用され、安定な５〜７員単環式又は７〜１０員二環式複素環式部分を指し、それは飽和又は部分不飽和であり、そして炭素原子に加えて、１つ以上、好ましくは１〜４個の、上記に規定されるとおりのヘテロ原子を有する。複素環の環原子を参照して使用されるときに、用語「窒素」は置換窒素を包含する。例としては、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるようなもの）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるようなもの）又は⁺ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるようなもの）である。

複素環式環は安定構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でペンダント基に結合されてよく、そして任意の環原子は場合により置換されていてよい。このような飽和もしくは部分不飽和複素環式基の例としては、限定するわけではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルが挙げられる。「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」及び「複素環式残基」は本明細書中で相互互換的に使用され、そして、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール又は脂環式環に縮合されている基も包含し、例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルであり、ここで、結合基又は結合点はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は場合により単環式又は二環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここで該アルキル及びヘテロシクリル部分は独立して、場合により置換されていてよい。

本明細書中に使用されるときに、用語「部分不飽和」は少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は不飽和の複数の部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書中に規定されるとおりのアリール又はヘテロアリール部分を包含することが意図されない。

本明細書中に使用されるときに、本発明の特定の化合物は「場合により置換されていてよい」部分を含む。一般に、用語「置換されている」は、用語「場合により」が前にあっても又はなくても、指定された部分の１つ以上の水素が適切な置換基により置き換えられていることを意味する。「置換されている」は構造から明示又は暗示される１つ以上の水素に適用する（例えば、

は少なくとも

を指し、そして

は少なくとも

を指す。特段の指示がない限り、「場合により置換されていてよい」基は基の各々の置換可能な位置に適切な置換基を有し、そして任意の所与の構造において１を超える位置が指定される基から選ばれる１つを超える置換基で置換されているときに、置換基はすべての位置で同一であるか又は異なる。本発明により考えられる置換基の組み合わせは、好ましくは、安定かつ化学的に実現可能な化合物の生成をもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書中に使用されるときに、その製造、検知、及び、特定の実施形態では、その回収、精製及び本明細書中に開示の１つ以上の目的での使用を可能にする条件に供されるときに、実質的に変化しない化合物を指す。

「場合により置換されていてよい」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立して、重水素、ハロゲン、−（ＣＨ₂）_0-4Ｒ°；−（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ₂）_0-4Ｒ°，−Ｏ−（ＣＨ₂）_0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ₂）_0-4ＣＨ（ＯＲ°）₂；−（ＣＨ₂）_0-4ＳＲ°；Ｒ°により場合により置換されていてよい−（ＣＨ₂）_0-4Ｐｈ；Ｒ°により場合により置換されていてよい−（ＣＨ₂）_0-4（ＣＨ₂）_0-1Ｐｈ；Ｒ°により場合により置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°により場合により置換されていてよい−（ＣＨ₂）_0-4Ｏ（ＣＨ₂）_0-1−ピリジル；−ＮＯ₂；−ＣＮ；−Ｎ₃；−（ＣＨ₂）_0-4Ｎ（Ｒ°）₂；−（ＣＨ₂）_0-4Ｎ（Ｒ^o）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ₂）_0-4Ｎ（Ｒ⁰）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°₂；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°₂；−（ＣＨ₂）_0-4Ｎ（Ｒ⁰）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（０）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°₂；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ₂）_0-4Ｃ（０）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ₂）_0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ₂）_0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ₂）_0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°₃；−（ＣＨ₂）_0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_0-4ＳＲ°，ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ₂）_0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ₂）_0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ°₂；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°₂；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°，−（ＣＨ₂）_0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°₂；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ₂）_0-4ＳＳＲ°；−（ＣＨ₂）_0-4Ｓ（Ｏ）₂Ｒ°；−（ＣＨ₂）_0-4Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ°；−（ＣＨ₂）_0-4ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ°₂；−（ＣＨ₂）_0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ°₂；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°₂；−Ｐ（Ｏ）₂Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°₂；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°₂；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）₂；ＳｉＲ°₃；−（Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）₂；又は−（Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）₂であり、ここで、各Ｒ°は下記に規定されるとおりに場合により置換されていてよく、そして独立して、水素、Ｃ_1-6脂肪族、−ＣＨ₂Ｐｈ，−Ｏ（ＣＨ₂）_0-1Ｐｈ、−ＣＨ₂−（５〜６員ヘテロアリール環）、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６−員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、又は、上記の規定にもかかわらず、２つの独立したＲ°が介入原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２−員飽和、部分不飽和又はアリール単環式又は二環式環を形成し、それは下記のとおりに場合により置換されていてよい。

Ｒ°上の適切な一価置換基（又は、介入原子とともに独立した２つのＲ°を取ることにより形成される環）は、独立して、重水素、ハロゲン、−（ＣＨ₂）_0-2Ｒ^●，−（ハロＲ^●），−（ＣＨ₂）_0-2ＯＨ，−（ＣＨ₂）_0-2ＯＲ^●，−（ＣＨ₂）_0-2ＣＨ（ＯＲ^●）₂；−Ｏ（ハロＲ^●），−ＣＮ，−Ｎ₃，−（ＣＨ₂）_0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ^●，−（ＣＨ₂）_0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−（ＣＨ₂）_0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●，−（ＣＨ₂）_0-2ＳＲ^●，−（ＣＨ₂）_0-2ＳＨ，−（ＣＨ₂）_0-2ＮＨ₂，−（ＣＨ₂）_0-2ＮＨＲ^●，−（ＣＨ₂）_0-2ＮＲ^● ₂，−ＮＯ₂，−ＳｉＲ^● ₃，−ＯＳｉＲ^● ₃，−Ｃ（０）ＳＲ^●，−（Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●又は−ＳＳＲ^●であり、ここで、各Ｒ^●は非置換であるか、「ハロ」が先行する場合には、１つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、Ｃ_1-4脂肪族、−ＣＨ₂Ｐｈ，−Ｏ（ＣＨ₂）_0-1Ｐｈ又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６−員飽和、部分不飽和又はアリール環である。Ｒ°の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基としては＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

「場合により置換されてよい」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基として以下のものが挙げられる：＝Ｏ，＝Ｓ，＝ＮＮＲ^* ₂，＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^*，＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^*，＝ＮＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ^*，＝ＮＲ^*，＝ＮＯＲ^*，−Ｏ（Ｃ（Ｒ^* ₂））_2-3Ｏ−又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ^* ₂））_2-3Ｓ−が挙げられ、ここで、Ｒは各々独立して、水素、下記に規定されるとおりに置換されたＣ_1-6脂肪族、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６−員飽和、部分不飽和又はアリール環である。「場合により置換されていてよい」基の隣接した置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては−Ｏ（ＣＲ^* ₂）_2-3Ｏ−（Ｒ^*は各々独立して水素、下記のとおりに場合により置換されていてよいＣ_1-6脂肪族、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６−員飽和、部分不飽和又はアリール環から選ばれる）が挙げられる。

Ｒ^*の脂肪族基上の適切な置換基としてはハロゲン、−Ｒ^●，−（ハロＲ^●），−ＯＨ，−ＯＲ^●，−Ｏ（ハロＲ^●），−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●，−ＮＨ₂，−ＮＨＲ^●，−ＮＲ^● ₂又は−ＮＯ₂が挙げられ、ここで、各Ｒ^●は非置換であるか、又は、「ハロ」が先行する場合には、１つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、Ｃ_1-4脂肪族、−ＣＨ₂Ｐｈ，−Ｏ（ＣＨ₂）_0-1Ｐｈ又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６−員飽和、部分不飽和又はアリール環である。

「場合により置換されてよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては−Ｒ^†，−ＮＲ^† ₂，−Ｃ（Ｏ）Ｒ^†，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†，−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†，−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^†，−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^†，−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^† ₂，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† ₂，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† ₂又は−Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^†が挙げられ、ここで、各Ｒ^†は独立して、水素、下記のとおりに場合により置換されていてよいＣ_1-6脂肪族、非置換−ＯＰｈ、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６−員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、又は、上記の規定にかかわらず、２つの独立したＲ^†は、介入原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２−員飽和、部分飽和又はアリール単環式−もしくは二環式環を形成する。

Ｒ^†の脂肪族基上の適切な置換基は独立して、ハロゲン、−Ｒ^●，−（ハロＲ^●），−ＯＨ，−ＯＲ^●，−Ｏ（ハロＲ^●），−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●，−ＮＨ₂，−ＮＨＲ^●，−ＮＲ^● ₂又は−ＮＯ₂が挙げられ、ここで、各Ｒ^●は非置換であるか、又は、「ハロ」が先行する場合には、１つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、Ｃ_1-4脂肪族、−ＣＨ₂Ｐｈ，−Ｏ（ＣＨ₂）_0-1Ｐｈ又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６−員飽和、部分不飽和又はアリール環である。

特定の実施形態において、用語「場合により置換されていてよい」、「場合により置換されていてよいアルキル」、「場合により置換されていてよいアルケニル」、「場合により置換されていてよいアルキニル」、「場合により置換されていてよい炭素環」、「場合により置換されていてよいアリール」、「場合により置換されていてよいヘテロアリール」、「場合により置換されていてよい複素環」及び他の任意の場合により置換されていてよい基は、本明細書中に使用されるときに、１、２又は３個以上の水素原子の独立した置換により置換された又は置換されていない基を指し、典型的な置換基としては、限定するわけではないが、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、重水素、
−ＯＨ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ₂、−ＣＮ、ＣＦ₃、Ｎ₃，
−ＮＨ₂、保護アミノ、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨアルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−複素環、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＯＣＯ₂−アルキル、−ＯＣＯ₂−アルケニル、−ＯＣＯ₂−アルキニル、−ＯＣＯ₂−カルボシクリル、−ＯＣＯ₂−アリール、−ＯＣＯ₂−ヘテロアリール、−ＯＣＯ₂−ヘテロシクリル、−ＯＣＯＮＨ₂、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ₂−アルキル、−ＮＨＣＯ₂−アルケニル、−ＮＨＣＯ₂−アルキニル、−ＮＨＣＯ₂−カルボシクリル、−ＮＨＣＯ₂−アリール、−ＮＨＣＯ₂−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ₂−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリルＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨ−アルキル、−ＳＯ₂ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ₂ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ₂ＮＨ−カルボシクリル、−ＳＯ₂ＮＨ−アリール、−ＳＯ₂ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ₂ＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＳＯ₂−アルキル、−ＮＨＳＯ₂−アルケニル、−ＮＨＳＯ₂−アルキニル、−ＮＨＳＯ₂−カルボシクリル、−ＮＨＳＯ₂−アリール、−ＮＨＳＯ₂−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ₂−ヘテロシクリル、
−ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＣＨ₃，
−モノ−、ジ−又はトリ−アルキルシリル、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環式、−複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−カルボシクリル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル又はメチルチオメチルが挙げられる。

本明細書中に使用されるときに、用語「医薬上許容される塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適し、合理的な利益／リスク比で釣り合っている塩を指す。医薬上許容される塩は当該分野において周知である。例えば、S. M. BergeらはJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中で医薬上許容される塩を詳細に記載しており、それを参照により本明細書中に取り込む。本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、適切な無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。医薬上許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などの有機酸とともに形成されるアミノ基の塩、あるいは、イオン交換などの当該分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の医薬上許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。

適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ⁺（Ｃ_1-4アルキル）₄塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、医薬上許容される塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。

特段の指示がない限り、本明細書中で記載される構造は、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体（又は立体配座））形態、例えば、各不斉中心に関するＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびに、Ｚ及びＥ配座異性体を包含することが意図される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又は立体配座）混合物は本発明の範囲内である。特段の断りがない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。

本明細書中に使用されるときに、用語「互変異性体」は、一緒に平衡状態で存在し、原子又は元素の分子内の移行により容易に交換できる、化合物の２つ以上の異性体の各々を意味する。互変異性体は、互変異性化と呼ばれる化学反応により容易に相互交換される有機化合物の構成性異性体である。この反応は一般に、一本鎖と隣接する二重結合の交換を伴う、水素原子又はプロトンの正式な移行を引き起こす。例えば、以下を参照：

さらに、特段の断りがない限り、本明細書に示される構造は、また、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物をも含むことが意図される。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、又は¹³Ｃ−もしくは¹⁴Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を含む、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。幾つかの実施形態では、基は１つ以上の重水素原子を含む。

さらに、式Ｉの化合物は、その同位体標識形態を含むことが意図される。式Ｉの化合物の同位体標識形態は、化合物の１つ以上の原子が、通常に自然に発生する原子の原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する１つの原子又は複数原子によって置換されているということ以外はこの化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり、そして周知の方法により式Ｉの化合物中に組み込むことができる同位体の例としては水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ、²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ及び³⁶Ｃｌである。１つ以上の上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む式Ｉの化合物、そのプロドラッグ又はその医薬上許容される塩は本発明の一部であることが意図される。式Ｉの同位体標識化合物Ｉは、幾つかの有益な方法で使用することができる。例えば、³Ｈ又は¹⁴Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている式Ｉの同位体標識化合物は薬物及び／又は基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（³Ｈ）及び炭素１４（¹⁴Ｃ）は単純な調製及び優れた検出能のために特に好ましい。より重い同位体、例えば、重水素（²Ｈ）の式Ｉへの取り込みは、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療上の利点がある。より高い代謝安定性はインビボ半減期の増加又はより低い用量と直接的に解釈され、そのことは、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい実施形態である。式Ｉの同位体標識化合物は、通常、本テキストの合成スキーム及び関連説明、実施例部分及び調製部分に開示されている手順を、容易に入手可能な同位体標識反応体で非同位体標識反応体を置き換えて実施することにより調製されうる。

重水素（²Ｈ）は、また、一次速度論的同位体効果により化合物の酸化的代謝を操作する目的で、式Ｉの化合物に組み込むことができる。一次速度論的同位体効果は同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換後に共有結合の形成に必要な基底状態のエネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合のための基底状態のエネルギーの低下につながるため、律速結合の破壊の速度の低下をもたらす。結合の破壊は、マルチ製品反応座標に沿ってサドルポイント領域又はその近傍で発生するならば、製品分配比は実質的に変化されうる。説明のために、重水素が非交換性位置で炭素原子に結合しているならば、ｋ_M／ｋ_D＝２〜７の速度差が典型的である。この速度差は酸化を受けやすい式Ｉの化合物にうまく適用されるならば、インビボでのこの化合物のプロファイルは大幅に変更され、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。

治療薬を発見し、そして開発するときに、当業者は、望ましいインビトロ特性を維持しながら、薬物動態パラメータを最適化することができる。乏しい薬物動態プロファイルを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと想定することは合理的である。現在入手可能なインビトロ肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経路に関する価値ある情報を提供し、それで、このような酸化的代謝への抵抗を通して安定性が改善された式Ｉの重水素化化合物の合理的な設計を可能にする。式Ｉの化合物の薬物動態プロファイルの大幅な改善はそれによって得られ、インビボ半減期（ｔ／２）、最大治療効果での濃度（Ｃｍａｘ）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）及びＦの増加、ならびに、クリアランス、用量及び材料コストの減少の点から定量的に表現することができる。

以下は上記を例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えば、ベンジル水素原子及び窒素原子に結合した水素原子を有している式Ｉの化合物は、これらの水素原子の幾つか、ほとんど又はすべてが重水素原子で置換されているようにして水素原子の様々な組み合わせが重水素原子により置換されている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する抵抗性の改善がなされる程度を良好かつ正確に決定することができる。このようにして、親化合物の半減期は、このタイプの重水素−水素交換の結果として、最大１００％まで延長することができると判断される。

式Ｉの化合物における重水素−水素交換は、また、望ましくない毒性代謝物を減少させ又は排除するために、出発化合物の代謝物スペクトルの有利な変更を達成するために用いることができる。例えば、有毒な代謝物が、酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合開裂を通して発生するならば、重水素化類似体は、特定の酸化が律速工程でないにしても、望ましくない代謝物の産生を大きく低減し又は排除することを合理的に想定することができる。重水素−水素交換に関する最先端の技術のさらなる情報については、例えば、Hanzlikら, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reiderら, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gilletteら, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994及びJarmanらCarcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見ることができる。

本明細書中に使用されるときに、用語「調節剤 (modulator)」は測定可能な親和性でもって標的に結合し及び／又は阻害する化合物として定義される。特定の実施形態において、調節剤はＩＣ₅₀及び／又は結合定数が約５０μΜ未満、約５μΜ未満、約１Μ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、又は、約１０ｎＭ未満である。

用語「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」は、本明細書中に使用されるときに、本発明の化合物又はその組成物及びＢＴＫを含むサンプルと、本化合物又はその組成物の非存在下にＢＴＫを含む同等のサンプルとの間のＢＴＫ活性の測定可能な変化を意味する。

本発明により想定される置換基及び変数の組み合わせは安定な化合物の生成をもたらすもののみである。用語「安定」は、本明細書中に使用されるときに、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書中に詳細に記載した目的（例えば、対象への治療又は予防的投与）に有用であるために十分な時間、化合物の一体性を維持する化合物を指す。

本明細書中の変項の定義における化学基のリスティングの引用は任意の単一基又はリスティングされた基の組み合わせとしての変項の定義を含む。本明細書中の変項の実施形態の引用は任意の単一の実施形態としての実施形態又は任意の他の実施形態又はその部分の組み合わせでの実施形態を含む。

例示の化合物の説明
１つの態様によると、本発明は式Ｉの化合物、又はその互変異性体、又はそれらの医薬上許容される塩を提供する。

（式中、
環Ａは５〜６員アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ¹は、Ｈ、ハロ、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮＲ₂、Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、Ｎ（Ｒ⁴）ＣＯ₂Ｒ、Ｎ（Ｒ⁴）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ、Ｎ（Ｒ⁴）Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ⁴）（Ｒ⁴）、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３〜７員複素環であるか、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５〜６員単環式ヘテロアリール環であるか、又はＲ¹は存在せず、
Ｒ²は、Ｈ、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＯＲ⁴、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮ（Ｒ⁴）ＣＯＲ、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮ（Ｒ⁴）（Ｒ⁴）、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３〜７員複素環、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５〜６員単環式ヘテロアリール環であるか、又はＲ²は存在せず、
又は、Ｒ¹及びＲ²は、それらが結合している原子と一緒になって、場合によりされていてよい縮合３〜７員環を形成し、
ここで、Ｒ¹及びＲ²はいずれもＨではなく、かつＲ¹及びＲ²はいずれも存在しないことはなく、
各Ｒ³は、独立してハロゲン、Ｃ_1-6脂肪族、Ｃ_5-10アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
各Ｒ⁴は、独立して−Ｒ、-ＳＯ₂Ｒ、-ＳＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-ＣＯ₂Ｒ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂であり、
各Ｒ⁵は、独立して−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ₂、-ＳＯ₂Ｒ、-ＳＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-ＣＯ₂Ｒ、-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、-ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂、−ＮＲＳＯ₂Ｒ、又は-Ｎ（Ｒ）₂であり、
各Ｒは、独立して水素、Ｃ_1-6脂肪族、Ｃ_5-10アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は
同一原子上の２つのＲ基はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_5-10アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、１０〜１５員縮合アリール環、６〜１５員飽和もしくは部分不飽和縮合炭素環、１０〜１５員縮合ヘテロアリール環、又は６〜１５員飽和もしくは部分不飽和縮合複素環を形成しており、その各々は場合により置換されていてよく、
環Ｚは、Ｃ_5-10アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は環Ｚは存在せず、
各Ｒ^aは、独立して−Ｒ、ハロゲン、ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ₂、-ＳＯ₂Ｒ、-ＳＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-ＣＯ₂Ｒ、-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、-ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂、−ＮＲＳＯ₂Ｒ、又は-Ｎ（Ｒ）₂であり、
ｍは、１、２、又は３であり；
ｎは、０、１、又は２であり；そして
ｐは、０、１、２、又は３である）。

特定の実施形態において、環Ａは、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、又はトリアジンである。

特定の実施形態において、環Ａは、フェニルである、特定の実施形態において、環Ａはピリジンである。

特定の実施形態において、環Ａは、

である。

特定の実施形態において、Ｒ¹はＨである。特定の実施形態において、Ｒ¹は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。特定の実施形態において、Ｒ¹はＦである。

特定の実施形態において、Ｒ¹は、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮＲ₂、Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、Ｎ（Ｒ⁴）ＣＯ₂Ｒ、Ｎ（Ｒ⁴）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ、Ｎ（Ｒ⁴）Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ⁴）（Ｒ⁴），窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３〜７員複素環、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５〜６員単環式ヘテロアリール環である。

特定の実施形態において、Ｒ¹は、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮＲ₂、Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、Ｎ（Ｒ⁴）（Ｒ⁴），窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３〜７員複素環、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５〜６員単環式ヘテロアリール環である。

特定の実施形態において、Ｒ¹は、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮＲ₂である。特定の実施形態において、Ｒ¹は、Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｒである。特定の実施形態において、Ｒ¹は、Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂である。特定の実施形態において、Ｒ¹は、Ｎ（Ｒ⁴）（Ｒ⁴）である。特定の実施形態において、Ｒ¹は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３〜７員複素環である。特定の実施形態において、Ｒ¹は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５〜６員単環式ヘテロアリール環である。

特定の実施形態において、Ｒ¹は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３〜７員複素環であり、ここで、前記複素環は縮合環により更に置換される。

特定の実施形態において、Ｒ¹は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５〜６員単環式ヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環は縮合環により更に置換される。

特定の実施形態において、Ｒ¹は存在しない。

特定の実施形態において、Ｒ¹は以下から選ばれる：

特定の実施形態において、Ｒ²は水素である。

特定の実施形態において、Ｒ²は（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＯＲ⁴、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮ（Ｒ⁴）ＣＯＲ、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮ（Ｒ⁴）（Ｒ⁴）、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３〜７員複素環、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５〜６員単環式ヘテロアリール環である。

特定の実施形態において、Ｒ²は（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮ（Ｒ⁴）（Ｒ⁴）である。特定の実施形態において、Ｒ²は（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＯＲ⁴である。特定の実施形態において、Ｒ²は（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮ（Ｒ⁴）ＣＯＲである。特定の実施形態において、Ｒ²は（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂である。特定の実施形態において、Ｒ²は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３〜７員複素環である。特定の実施形態において、Ｒ²は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５〜６員単環式ヘテロアリール環である。

特定の実施形態において、Ｒ²は（ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ⁴）（Ｒ⁴）である。特定の実施形態において、Ｒ²は（ＣＨ₂）_mＯＲ⁴である。特定の実施形態において、Ｒ²は（ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ⁴）ＣＯＲである。特定の実施形態において、Ｒ²は（ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂である。

特定の実施形態において、Ｒ²は、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＮＨ₂、

である。

特定の実施形態において、Ｒ¹及びＲ²は一緒になって、

を形成する。

特定の実施形態において、各Ｒ³は独立してハロゲンである。特定の実施形態において、各Ｒ³は独立して場合により置換されていてよいＣ_1-6脂肪族である。特定の実施形態において、各Ｒ³は独立して場合により置換されていてよいＣ_5-10アリールである。特定の実施形態において、各Ｒ³は独立して場合により置換されていてよい３〜８員飽和又は部分不飽和炭素環である。特定の実施形態において、各Ｒ³は独立して、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい３〜７員複素環である。特定の実施形態において、各Ｒ³は独立して、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい５〜６員単環式ヘテロアリール環である。

特定の実施形態において、各Ｒ³は独立してハロゲン又は場合により置換されていてよいＣ_1-6脂肪族である。

特定の実施形態において、各Ｒ³は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、又は直鎖もしくは分岐ヘキシルであり、その各々は場合により置換されていてもよい。

特定の実施形態において、各Ｒ³は独立してＦ、メチル、−ＣＦ₃、又はＣＨ₂ＯＨである。

特定の実施形態において、環Ｚは、場合により置換されていてよいＣ_5-10アリールである。特定の実施形態において、環Ｚは、場合により置換されていてよい３〜８員飽和又は部分不飽和炭素環である。特定の実施形態において、環Ｚは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい３〜７員複素環である。特定の実施形態において、環Ｚは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてよい５〜６員単環式ヘテロアリール環である。

特定の実施形態において、環Ｚは、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジン−オン、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル又はキサンテニルであり、その各々は場合により置換されていてよい。

特定の実施形態において、環Ｚは、シクロプロピル、フェニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピペリジン−オン、ピリミジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、又は１，３，４−トリアゾリルであり、その各々は場合により置換されていてよい。

特定の実施形態において、環Ｚは、シクロプロピル、ピペリジン−オン、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジン、又はテトラヒドロピランであり、その各々は場合により置換されていてよい。

特定の実施形態において、環Ｚは、

である。

特定の実施形態において、環Ｚは、

である。

特定の実施形態において、環Ｚは存在せず、Ｒ^aは、−ＣＦ₃、ｉ−Ｐｒ、又はｉ−Ｂｕである。

特定の実施形態において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、環Ｚ、及びｎの各々は、上記で定義したものであり、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。

特定の実施形態において本発明は、式ＩＩ

の化合物、

又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、環Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、ｎ、及びｐの各々は、上記に規定され、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。

特定の実施形態において本発明は、式ＩＩ−ａ

の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、ｎ、及びｐの各々は、上記に規定されるとおりであり、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。

特定の実施形態において本発明は、式ＩＩ−ｂ

の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、ｎ、及びｐの各々は、上記に規定されるとおりであり、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。

特定の実施形態において本発明は、式ＩＩ−ｃ

の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、ｎ、及びｐの各々は、上記に規定されるとおりであり、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。

特定の実施形態において本発明は、式ＩＩ−ｄ

の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、ｎ、及びｐの各々は、上記に規定されるとおりであり、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。

特定の実施形態において本発明は、式ＩＩ−ｅ

の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、ｎ、及びｐの各々は、上記に規定されるとおりであり、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。

特定の実施形態において本発明は、式ＩＩ−ｆ

の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、ｎ、及びｐの各々は、上記に規定されるとおりであり、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。

特定の実施形態において本発明は、式ＩＩ−ｇ

の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、ｎ、及びｐの各々は、上記に規定されるとおりであり、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。

特定の実施形態において本発明は、式ＩＩ−ｈ

の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、ｎ、及びｐの各々は、上記に規定されるとおりであり、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。

特定の実施形態において本発明は、式ＩＩ−ｉ

の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、ｎ、及びｐの各々は、上記に規定されるとおりであり、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。

特定の実施形態において本発明は、式ＩＩＩ

の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、ｎ、及びｐの各々は、上記に規定されるとおりであり、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。

特定の実施形態において本発明は、式ＩＩＩ−ａ

の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、ｎ、及びｐの各々は、上記に規定されるとおりであり、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。

特定の実施形態において本発明は、式ＩＩＩ

の化合物、又は、その医薬的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、ｎ、及びｐの各々は、上記に規定されるとおりであり、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。

特定の実施形態において本発明は、式ＩＩＩ−ａ

の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a、ｎ、及びｐの各々は、上記に規定されるとおりであり、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。

特定の実施形態において本発明は、表１から選ばれる化合物を提供する。

幾つかの実施形態において、本発明は上記の化合物から選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。

種々の構造描写は結合した基（group, radical）、電荷又は対イオンなしにヘテロ原子を示していることができる。当業者は、このような描写はヘテロ原子が水素に結合していること（例えば、

は

であるものと理解される）を示すことが意図されることを理解する。

特定の実施形態において、本発明の化合物を下記の実施例において提供されるスキームにより合成した。

４．使用、製剤及び投与
医薬上許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物又はその医薬上許容される誘導体及び医薬上許容される担体、補助剤又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物学的サンプル又は患者において、ＢＴＫ又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的サンプル又は患者において、ＢＴＫ又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するように製剤化される。

用語「患者」又は「対象」は、本明細書中に使用されるときに、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。

用語「医薬上許容される担体、補助剤又はビヒクル」は、製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、補助剤又はビヒクルを指す。本発明の組成物中に使用される医薬上許容される担体、補助剤又はビヒクルとしては、限定するわけではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。

「医薬上許容される誘導体」はレシピエントへの投与の際に、本発明の化合物又はその阻害活性代謝物又は残留物を直接的又は間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩又はその他の誘導体を意味する。

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔的に、経腟的に、又は、移植リザーバーを介して投与される。用語「非経口」は、本明細書中に使用されるときに、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液細胞内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内又は静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射形態としては水性又は油性懸濁液が挙げられる。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用し、当該分野で公知の技術に従って製剤化される。無菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液であることができ、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液である。使用される許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。

この目的のために、使用される任意の無刺激性の固定油としては、合成モノ-又はジ-グリセリドが挙げられる。オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬上許容される油として、特にそれらのポリオキシエチル化形態で、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、エマルジョン及び懸濁液を含む医薬上許容される剤形の製剤に一般に使用されるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含む。医薬上許容される固体、液体又は他の剤形の製造に一般に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、ツイーン (Tween)、スパン (Span)及び他の乳化剤、又は、バイオアベイラビリティ向上剤も製剤の目的で使用されうる。

本発明の医薬上許容される組成物は任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与される。例示の経口剤形はカプセル剤、錠剤、水性懸濁液又は溶液である。経口使用のための錠剤の場合には、一般に使用される担体としてはラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル形態の経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が要求されるときに、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と混合する。所望の場合には、特定の甘味剤、香味剤又は着色剤は場合により添加される。

或いは、本発明の医薬上許容される組成物は経直腸投与のための座薬形態で投与される。これらは室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ、直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。

本発明の医薬上許容される組成物は、特に、治療の標的が、目、皮膚又は下部腸管の疾患を含む、局所投与によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含むとき、局所的に投与される。適切な局所製剤は、これらの領域又は器官の各々のために容易に調製される。

下部腸管のための局所投与は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は適切な浣腸製剤で行ってよい。局所経皮パッチもまた、使用される。

局所投与のために、提供される医薬上許容される組成物は、１種以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切な軟膏へと製剤化される。この化合物の局所投与のための例示の担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水である。あるいは、提供される医薬上許容される組成物は、１種以上の医薬上許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切なローション又はクリームへと製剤化されうる。適切な担体としては、限定するわけではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。

本発明の医薬上許容される組成物は、場合により、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される。そのような組成物は医薬製剤の技術分野でよく知られている技術に従って調製され、そして塩類中の溶液として、ベンジルアルコール又は他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いて調製される。

最も好ましくは、本発明の医薬上許容される組成物は経口投与のために製剤化される。そのような製剤は食物とともに又は食物を伴わずに投与することができる。幾つかの実施形態において、本発明の医薬上許容される組成物は食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の医薬上許容される組成物は食物とともに投与される。

単一剤形の組成物を製造するために、担体材料と場合により混合される本発明の化合物の量は治療される宿主、投与の特定の形態によって変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の化合物の用量がこれらの組成物を受け入れる患者に投与されうるように製剤化されるべきである。

任意の特定の患者のための特定の用量及び治療レジメンは多くの要因によるものであることも理解されるべきであり、その要因としては、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排せつ速度、薬物組み合わせ、及び、治療する医師の判断、及び、治療される特定の疾患の重症度が挙げられる。組成物中の本発明の化合物の量は組成物中の特定の化合物によるであろう。

化合物及び医薬上許容される組成物の使用
特定の実施形態において、本発明は、患者又は生物学的サンプルにおいてＢＴＫ又はその変異体を阻害する方法であって、本発明に係る化合物を前記患者に投与し又は前記生物学的サンプルと接触させる工程を含む方法を提供する。

特定の実施形態において、本発明は、ＢＴＫ酵素を調節し又は阻害するための、本発明の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。用語「調節」はＢＴＫ−媒介シグナル伝達の任意の変化を意味し、それは認識、結合及び活性化ができるようにＢＴＫ標的と相互作用することができる特定の本発明の化合物の作用に基づく。化合物はＢＴＫとのこのような高い親和性を特徴とし、それにより、ＢＴＫの信頼性のある結合を確保する。特定の実施形態において、物質は単一のＢＴＫ標的との排他的かつ指向的な認識を保証するために殆どの他のキナーゼよりもＢＴＫに高度に選択的である。本発明に関して、用語「認識」は、限定するわけではないが、特異的な化合物と標的との間の任意のタイプの相互作用に関し、特に、共有結合又は非共有結合又は会合、例えば、共有結合、疎水／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、水素結合、配位子−受容体（酵素−阻害剤）相互作用などに関する。このような会合は、また、ペプチド、タンパク質又はヌクレオチド配列などの他の分子の存在をも包含することができる。本タンパク質／配位子（酵素−阻害剤）相互作用は他の標的分子に対する高い親和性、高い選択性及び最小の交差反応性又はその欠如を特徴とし、それにより、治療される対象に対する不健康かつ有害な影響を排除する。

特定の実施形態において、本発明は、本発明に係る式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩により、ＢＴＫ酵素が阻害されるような条件下に、ＢＴＫ酵素を阻害する方法に関する。特定の実施形態において、系は細胞系である。他の実施形態において、系はインビトロ翻訳系であり、それは生体細胞なしでのタンパク質合成に基づく。細胞系は対象が細胞を含むことを条件とする任意の対象であると定義される。このため、細胞系は単一細胞、細胞培養物、組織、器官及び動物からなる群より選ばれうる。特定の実施形態において、ＢＴＫ酵素を調節する方法はインビトロで行われる。式（Ｉ）の化合物に関する本明細書の先行の教示は、その任意の実施形態を含めて、ＢＴＫを阻害する方法において使用されるときに、式（Ｉ）に係る化合物及びその塩に対して限定なく有効でありそして適用可能である。式（Ｉ）の化合物に関する本明細書の先行の教示は、その任意の実施形態を含めて、ＢＴＫを阻害する方法において使用されるときに、式（Ｉ）に係る化合物及びその塩に対して限定なく有効でありそして適用可能である。

ＢＴＫに変異を伴う患者はＢ細胞の発生を重度に阻害して、成熟Ｂリンパ球及び形質細胞をほとんど完全に存在させず、重度のＩｇレベルの低下及び抗原を思い出す体液性応答の重度の阻害をもたらす(Vihinenら Frontiers in Bioscience 5: d917-928を参照)。ＢＴＫ欠乏マウスはまた、低減した数の末梢Ｂ細胞の数を有し、大きく低減したＩｇＭ及びＩｇＧ３の血清レベルを有する。マウスにおけるＢＴＫ欠乏は抗−ＩｇＭにより誘発されるＢ細胞増殖に大きな効果を有し、そして胸腺非依存性II型抗原に対する免疫応答を阻害する(Ellmeierら, J Exp Med 192: 1611-1623 (2000))。BTKはまた、高親和性IgE受容体を通した肥満細胞活性化に重要な役割を果たす（ＦｃイプシロンＲＩ）。ＢＴＫ欠乏マウス肥満細胞は脱顆粒性が低減され、そしてＦｃイプシロンＲＩ架橋に続く炎症性サイトカインの産生が低減する(Kawakamiら Journal of Leukocyte Biology 65: 286-290)。

提供される化合物はＢＴＫの阻害剤であり、それゆえ、ＢＴＫの活性に関連する１種以上の疾患を治療するのに有用である。このため、幾つかの実施形態において、本発明はＢＴＫ−媒介性疾患の治療を必要とする患者に、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩を投与する工程を含む、ＢＴＫ−媒介性疾患を治療するための方法を提供する。

本明細書中に使用されるものとして、用語「ＢＴＫ−媒介性」疾患又は病態は、本明細書中に使用されるときに、ＢＴＫ又はその変異体が役割を担うことが知られている任意の疾患又は他の有害状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態はＢＴＫ又はその変異体が役割を担うことが知られている１種以上の疾患を治療し又はその重症度を軽減することに関する。具体的には、本発明は増殖性疾患又は自己免疫性疾患から選ばれる疾患又は病態を治療し又はその重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に本発明に係る化合物又は組成物を投与することを含む方法に関する。

幾つかの実施形態において、本発明は、ＢＴＫに関連する１種以上の疾患及び病態を治療し又はその重症度を軽減するための方法を提供する。幾つかの実施形態において、疾患又は病態は、自己免疫性疾患、例えば、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ又は狼瘡）、ループス腎炎、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性硬化症、ライム神経ボレリア、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎症、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症又は外陰部痛である。特定の実施形態では、疾患又は病態は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ又は狼瘡）又はループス腎炎である。特定の実施形態において、疾患又は病態はＲＡである。特定の実施形態において、疾患又は病態はＭＳである。

幾つかの実施形態において、疾患又は病態は過剰増殖性疾患又は移植器官又は組織の拒絶を含む免疫媒介性疾患及び後天性免疫不全症候群（ＨＩＶとしても知られるＡＩＤＳ）である。

幾つかの実施形態において、本発明はＢＴＫに関連する１種以上の疾患及び病態を治療し又はその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで、該疾患又は病態は異種免疫疾患又は病態から選ばれ、限定するわけではないが、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物花粉、ラテックス、医薬、食品、昆虫毒、動物の毛、動物の鱗屑、塵性ダニ又はゴキブリ萼に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。

幾つかの実施形態において、本発明はＢＴＫに関連する１種以上の疾患及び病態を治療し又はその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで、該疾患又は病態は炎症性疾患、例えば、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱鞘炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎又は外陰炎から選ばれる。

幾つかの実施形態において、本発明は、ＢＴＫに関連する１種以上の疾患及び病態を治療し又はその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで、該疾患又は病態は癌である。１つの実施形態において、癌はＢ細胞増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞性骨髄腫としても知られる）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病又はリンパ腫様肉芽腫である。幾つかの実施形態において、癌は、乳癌、前立腺癌又は肥満細胞の癌（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）である。１つの実施形態では、癌は骨癌である。別の実施形態では、癌は、他の原発性で、骨に転移するものである。特定の実施形態では、癌は結腸直腸癌又は膵臓癌である。

幾つかの実施形態において、本発明は、ＢＴＫに関連する１種以上の疾患及び病態を治療し又はその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで、該疾患又は病態は骨及び関節の疾患を含み、限定するわけではないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎及びライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨癌及び骨転移が挙げられる。

幾つかの実施形態において、本発明は、ＢＴＫに関連する１種以上の疾患及び病態を治療し又はその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで、該疾患又は病態は血栓塞栓性障害又は心血管疾患から選ばれ、例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症又は深部静脈血栓症である。特定の実施形態において、本発明は抗血栓剤を提供する。というのは、Ｂｔｋは血小板の活性化にも関与するからである。

幾つかの実施形態において、本発明はＢＴＫに関連する１種以上の疾患及び病態を治療し又はその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで、該疾患又は病態としては、感染性及び非感染性炎症性事象及び自己免疫疾患及び他の炎症性疾患が挙げられる。これらの自己免疫性疾患及び炎症性疾患、障害及び症候群としては炎症性骨盤疾患、尿道炎、日光皮膚炎、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫多腺症候群としても知られる）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血性及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉症、急性炎症応答（例えば、急性呼吸窮迫症候群及び虚血／再灌流傷害）及びグレーブス病が挙げられる。特定の実施形態において、糖尿病はＩ型糖尿病である。

幾つかの実施形態において、本発明はＢＴＫに関連する１種以上の疾患及び病態を治療し又はその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで、該疾患又は病態は、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、骨粗しょう症、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病）、過敏性腸症候群、クローン病及びループス腎移植から選ばれる。

本発明の別の目的は、ＢＴＫ活性により引き起こされ、媒介とされ及び／又は伝播される疾患を治療するための方法を提供することであり、ここで、本発明に係る式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物及びその生理学的に許容される塩はそのような治療を必要とする哺乳動物に投与される。特定の実施形態において、本発明は狼瘡を治療するための方法を提供し、ここで、本発明に係る式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物及びその生理学的に許容される塩はそのような治療を必要とする哺乳動物に投与される。特定の実施形態において、化合物は上記のような有効量で投与される。特定の実施形態において、治療は経口投与である。

本発明の方法は、インビトロ又はインビボのいずれかで行うことができる。本発明の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、研究又は臨床応用の過程のいずれにおいても、インビトロ試験により特に決定することができる。典型的には、細胞の培養は、活性剤が、通常、約１時間〜１週間の間、ＢＴＫ活性を阻害することを可能にするのに十分な時間、種々の濃度で本発明に係る化合物と組み合わされる。インビトロ治療は、生検サンプル又は細胞株からの培養細胞を用いて行うことができる。

宿主又は患者は任意の哺乳動物種に属することができ、例えば、霊長類種、特にヒト、マウス、ラット及びハムスターを含む齧歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属する。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究のために注目される。

シグナル伝達経路の同定及び種々のシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者は、細胞培養モデル及びトランスジェニック動物モデルなどの、適切なモデル又はモデル系を開発した。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定には、相互作用する化合物は、シグナルを調節するために利用することができる。本発明に係る化合物は、動物及び／又は細胞培養モデルにおける、又は、本出願に記載された臨床疾患におけるＢＴＫ−依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。

また、予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬の製造のための式（Ｉ）に係る化合物及びその誘導体の使用に関する、本明細書の後述の教示は、好都合な場合には、ＢＴＫ活性の阻害のための化合物の使用に対して、制限なしに有効かつ適用可能であると考えられる。

本発明は、また、ＢＴＫ活性により引き起こされ、媒介され及び／又は伝播される疾患を予防的もしくは治療的に処置及び／又はモニタリングするための、式（Ｉ）に係る化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明はＢＴＫ活性により引き起こされ、媒介され及び／又は伝播される疾患を予防的もしくは治療的に処置及び／又はモニタリングするための医薬の製造のための、式（Ｉ）に係る化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。特定の実施形態において、本発明は、ＢＴＫ媒介障害を予防的もしくは治療的に処置するための医薬の製造のための、式Ｉに係る化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用を提供する。

式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩はさらに、さらなる医薬活性成分の製造のための中間体として用いることができる。医薬は、好ましくは非化学的方法で調製され、例えば、少なくとも１種の固体、流体及び／又は半流体の担体又は賦形剤と活性成分を組み合わせることによって、そして、場合により、適切な剤形での１つ又は複数の他の活性物質と組み合わせることによって調製される。

本発明の別の目的は、ＢＴＫ活性により引き起こされ、媒介され及び／又は伝播される疾患を予防的もしくは治療的に処置及び／又はモニタリングするのに使用される本発明に係る式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩である。本発明の別の好ましい目的は、狼瘡を予防的もしくは治療的に処置及び／又はモニタリングするのに使用される本発明に係る式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩に関する。任意の好ましい実施形態を含む、式（Ｉ）の化合物に関する本明細書の先行の教示は、狼瘡を予防的もしくは治療的に処置及び／又はモニタリングするのに使用される式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩に対して、制限されることなく有効かつ適用可能である。

本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、疾患の発症の前又は後に１回又は数回投与され、治療として作用することができる。前述の化合物及び本発明の使用の医薬品は特に治療的処置のために使用される。治療に関連する効果は、疾患の１つ以上の症状をある程度緩和し、又は、疾患又は病的状態に関連付けられた又はその原因となる１つ以上の生理学的又は生化学的なパラメータを部分的又は完全に正常に戻す。モニタリングは、例えば、応答を強化しそして病気の病原及び／又は症状を完全に根絶するために、化合物を明確な間隔で投与されることを条件とする１種の処置と考えられる。同一の化合物又は異なる化合物のどちらかを投与することができる。本発明の方法はまた、疾患を発症する可能性を低減するのに使用でき、又はさらには、予めＢＴＫ活性に関連する疾患の開始を予防し、又は、生じてそして継続している症状を治療するために使用することができる。

本発明の意味において、予防的な処置は対象が、家族的素因、遺伝的欠陥又は以前に経験した疾患などの上記の生理的又は病理的状態の何らかの予備状態を有しているならば推奨される。

本発明は本発明に係る少なくとも１種の化合物及び／又はその医薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比でのその混合物を含む）を含む医薬に関する。特定の実施形態において、本発明は本発明に係る少なくとも１種の化合物及び／その生理学的に許容される塩を含む医薬に関する。

「医薬」は、本発明の意味において、式（Ｉ）の１種以上の化合物又はその調製物（例えば、医薬組成物又は医薬製剤）を含む、医療分野の任意の薬剤であり、そしてＢＴＫ活性に関連する病気に苦しむ患者の予防、治療、フォローアップ又はアフターケアに使用でき、それにより、生物の全体的な状態又は特定の領域の状態の病原的変化を少なくとも一時的に確立することができる。

種々の実施形態において、活性成分は単独で又は他の治療と併用して投与されうる。医薬組成物中に１種以上の化合物を使用すること、すなわち、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物もしくは異なる構造骨格の化合物のいずれかである、活性成分としての少なくとも別の薬剤と組み合わせることにより、相乗効果は達成されうる。複数の活性成分は同時に又は順次に使用されうる。

本明細書中に提供される少なくとも１種の化学物質は抗炎症剤と組み合わせて投与される治療方法はここに含まれる。抗炎症剤としては、限定するわけではないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、免疫抑制剤及びメトトレキサートが挙げられる。

ＮＳＡＩＤの例としては、限定するわけではないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム及びヒドロキシクロロキンが挙げられる。ＮＳＡＩＤの例としてはまた、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブの及び／又はエトリコキシブなどのＣＯＸ−２特異性阻害剤が挙げられる。

幾つかの実施形態において、抗炎症剤はサリチル酸塩である。サリチル酸塩としては、限定するわけではないが、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム及びコリン及びサリチル酸マグネシウムが挙げられる。

抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであるこができる。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム又はプレドニゾンであることができる。

追加の実施形態において、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンなどの金化合物である。

本発明はまた、抗炎症剤が、代謝阻害剤、例えば、メトトレキサートなどのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、又は、レフルノミドなどのジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤である実施形態をも包含する。

本発明の他の実施形態は少なくとも１種の抗炎症化合物が抗モノクローナル抗体（例えば、エクリズマブ又はペキセリズマブなど）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、エンタネルセプト又は抗ＴＮＦαモノクローナル抗体であるインフリキシマブである組み合わせに関する。

本発明のさらに他の実施形態は、少なくとも１種の活性剤は、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン及びミコフェノール酸モフェチルから選ばれる免疫抑制化合物などの免疫抑制化合物である組み合わせに関する。

ＢＴＫを発現するＢ細胞及びＢ細胞前駆体はＢ細胞悪性腫瘍の病理に関与し、Ｂ細胞悪性腫瘍としては、限定するわけではないが、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含む）、毛様細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病ならびに慢性及び急性リンパ性白血病が挙げられる。

ＢＴＫはＢ系列リンパ系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）死誘導シグナル伝達複合体（ＤＩＳＣ）の阻害剤であることが示されている。白血病／リンパ腫細胞の運命は、ＤＩＳＣによって活性化されるカスパーゼの対向するプロアポトーシス効果と、ＢＴＫ及び／又はその基質が関与する上流抗アポトーシス調節機構とのバランスに帰することができる(Vassilevら, J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656)。

ＢＴＫ阻害剤が化学増感剤として有用であり、そして、従って、他の化学療法薬、特にアポトーシスを誘導する薬剤と組み合わせて有用であることも発見された。化学増感ＢＴＫ阻害剤と組み合わせて使用することができる他の化学療法薬の例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン及びＢＣＮＵ）、チューブリン指向剤（例えば、タキソール及びビンブラスチン）及び生物学的薬剤（例えば、抗体、例えば、抗ＣＤ２０抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素及びサイトカイン）が挙げられる。

式Ｉの開示の化合物は、抗ガン剤を含む他の既知の治療剤と組み合わせて投与することができる。本明細書中に使用されるときに、用語「抗ガン剤」はガンを治療する目的のためにガン患者に投与される任意の薬剤に関する。

上記の抗ガン治療は単一療法として施用されても、又は、本明細書中の式Ｉの開示の化合物に加えて、従来の外科療法又は放射線療法又は医薬療法を伴うことができる。このような医薬療法、例えば、化学療法又は標的療法は１種以上の、しかし、好ましくは１種の下記の抗ガン剤を含むことができる：
アルキル化剤：例えば、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン、アパジクオン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリフォスファミド（palifosfamide）、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、ＴＨ−３０２⁴、ＶＡＬ−０８３⁴；
白金化合物：例えば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン（eptaplatin）、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
ＤＮＡ変性剤：例えば、アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン、アムサクリン、ブロスタリシン（brostallicin）、ピクサントロン、ラロムスチン（laromustine）^1,3；
トポイソメラーゼ阻害剤：例えば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン、アモナフィド、ベロテカン（belotecan）、酢酸エリプチニウム（elliptinium）、ボレロキシン（voreloxin）；
微小管変性剤：例えば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、フォスブレタブリン（fosbretabulin）、テセタキセル（tesetaxel）；
代謝拮抗剤：例えば、アスパラギナーゼ³、アザシチジン、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサレート（pralatrexate）、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール、ドキシフルリジン、エラシタラビン（elacytarabine）、ラルチトレキセド、サパシタビン（sapacitabine）、テガフール（tegafur）^2,3、トリメトレキセート（trimetrexate）;
抗ガン性抗生物質：例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；
ホルモン/アンタゴニスト：例えば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスシルベストロール、アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル（orteronel）、エンザルタミド^1,3；
アロマターゼ阻害剤：例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン、フォルメスタン;
小分子キナーゼ阻害剤：例えば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ、アファチニブ、アリセルチブ（alisertib）、ダブラフェニブ、ダコミチニブ（dacomitinib）、ジナシクリブ（dinaciclib）、ドビチニブ（dovitinib）、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ（linsitinib）、マシチニブ（masitinib）、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ（orantinib）、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ（radotinib）、リゴセルチブ（rigosertib）、チピファルニブ、チバンチニブ（tivantinib）、チボザニブ（tivozanib）、トラメチニブ、ピマセルチブ（pimasertib）、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ（apatinib）⁴、カボザンチニブＳ−マレート^1,3、イブルチニブ^1,3、イコチニブ（icotinib）⁴、ブパルリシブ（buparlisib）²、シパチニブ（cipatinib）⁴、コビメチニブ（cobimetinib）^1,3、イデラリシブ(idelalisib)^1,3、フェドラチニブ（fedratinib）¹、ＸＬ−６４７４；
光増感剤：例えば、メトキサレン³、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、(talaporfin)、テモポルフィン（temoporfin）；
抗体：例えば、アレムツズマブ、ベシレソマブ（besilesomab）、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ（pertuzumab）^2,3、カツマキソマブ（catumaxomab）、エロツズマブ（elotuzumab）、エプラツズマブ、ファルレツズマブ（farletuzumab）、モガムリズマブ、ネシツムマブ（necitumumab）、ニモツズマブ、オビヌツマブ（obinutuzumab）、オカラツズマブ（ocaratuzumab）、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ（rilotumumab）、シルツキシマブ（siltuximab）、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ（dalotuzumab）^1,2,3、オナルツズマブ（onartuzumab）^1,3、ラコツモバブ（racotumomab）¹、タバルマブ（tabalumab）^1,3、 ＥＭＤ−５２５７９７⁴、ニボルマブ（nivolumab）^1,3；
サイトカイン：例えば、アルデスロイキン、インターフェロンα²、インターフェロンα２ａ³、インターフェロンα２ｂ^2,3、セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン^1,3、組換えインターフェロンβ−１ａ⁴；
薬剤コンジュゲート：例えば、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン（iobenguane）Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト、シントレデキンベスドトクス（cintredekin besudotox）、エドトレオチド（edotreotide）、イノツズマブ（inotuzumab）、オゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス（naptumomab estafenatox）、オポルツズマブモナトクス（oportuzumab monatox）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ（arcitumomab）^1,3、ビンタフォリデ（vintafolide）^1,3；
ワクチン：例えば、シプロイセル（sipuleucel）³、ビテスペン（vitespen）³、エメプピムト（emepepimut）−Ｓ³、オンコ（onco）ＶＡＸ⁴、リンドペピムト（rindopepimut）³、トロ（tro）Ｖａｘ⁴、ＭＧＮ−１６０１⁴、ＭＧＮ−１７０３⁴；及び
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドマイド、レンチナン、メチロシン（metirosine）、ミファムルチド（mifamurtide）、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル（sipuleucel）³、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット、セレコキシブ、シレンジチド、エンチノスタット、エタニダゾール（etanidazole）、ガネテスピブ（ganetespib）、イドロノキシル（idronoxil）、イニパリブ（iniparib）、イクサゾミブ（ixazomib）、ロニダミン、ニモラゾール（nimorazole）、パノビノスタット（panobinostat）、ペレチノイン（peretinoin）、プリチデプシン（plitidepsin）、ポマリドマイド、プロコダゾール（procodazol）、リダフォロリムス（ridaforolimus）、タキニモド（tasquinimod）、テロトリスタット（telotristat）、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット（tosedostat）、トラベデルセン（trabedersen）、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンジシン（gendicine）⁴、ピシバニル（picibanil）⁴、レオリシン（reolysin）⁴、レタスピマイシンヒドロクロリド（retaspimycin hydrochloride）^1,3、トレバナニブ（trebananib）^2,3、ビルリジン（virulizin）⁴、カーフィルゾミブ^1,3、エンドスタチン⁴、イムコテル（immucothel）⁴、ベリノスタット（belinostat）³、ＭＧＮ−１７０３⁴。
（¹Ｐｒｏｐ．ＩＮＮ（提案されている国際一般名）；²Ｒｅｃ．ＩＮＮ（推奨される国際一般名）；³ＵＳＡＮ（米国仮名称）；⁴ＩＮＮなし）。

別の態様において、本発明は、有効量の本発明に係る化合物及び/又はその医薬上許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比でのその混合物を含む）、及び、場合により、有効量のさらなる活性成分の別個のパックからなるキットを提供する。キットは適切な容器、例えば、ボックス、個々のボトル、バッグ又はアンプルを含む。キットは、例えば、別個のアンプルを含み、その各々は有効量の本発明に係る化合物及び/又はその医薬上許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比でのその混合物を含む）、及び、有効量のさらなる活性成分を溶解した又は凍結乾燥した形態で含む。

本明細書中に使用されるときに、用語「治療（処置）」、「治療（処置）する」及び「治療（処置）している」は本明細書に記載のとおりの疾患もしくは障害又はその１つ以上の症状を逆行し、緩和し、その発症を遅らせ、又は、その進行を阻害することを指す。幾つかの実施形態では、治療は１つ以上の症状が発生した後に施される。他の実施形態では、治療は症状の非存在下で施される。例えば、治療は症状の発症前に（例えば、症状の履歴に照らして、及び／又は、遺伝的又は他の罹患性因子に照らして）、罹患可能性のある個体に施される。治療は症状が解決した後も、例えば、その再発を防止又は遅らせるために継続される。

本発明の方法に係る化合物及び組成物は、上記の障害を治療し又はその重症度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与される。要求される正確な量は、対象の種、年齢及び一般的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、対象毎に様々であろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さ及び用量の均一性のために投薬単位形態で製剤化される。表現「投薬単位形態 （dosage unit form）」は、本明細書中に使用されるときに、治療される患者にとって適切な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の総１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わされて又は同時に使用される薬剤及び医学分野で周知の同様の因子、を含む種々の要因に依存する。

本発明の医薬上許容される組成物は、治療を受ける感染の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏又はドロップによって）、口腔的に、経口もしくは経鼻スプレーとして、ヒト及び他の動物に投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日の用量レベルで、１日当たり１回以上、経口的又は非経口的に投与される。

経口投与のための液体剤形としては、限定するわけではないが、医薬上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、場合により、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及び脂肪酸のソルビタンエステルならびにそれらの混合物を含む。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び香料などの補助剤を含むこともできる。

注射用製剤、例えば、無菌注射用水性もしくは油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化される。無菌注射製剤は、また、１，３−ブタンジオール中の溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョンである。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、任意の無菌固定油は合成モノ−又はジグリセリドを含めて使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過によって、又は、使用前に無菌水又は他の無菌注射用媒体中に溶解又は分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、無菌化することができる。

本発明の化合物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。このことは水溶性の低い結晶性又は非晶性材料の液体懸濁液の使用によって達成される。化合物の吸収速度は、その後、その溶解速度に依存し、該溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する化合物の比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製される。

経直腸又は経膣投与のための組成物は好ましくは、坐剤であり、それは、本発明の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体、又は、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、それゆえ、直腸内又は膣腔で融解して、活性化合物を解放する座薬ワックスと混合することにより調製することができる。

経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な医薬上許容される賦形剤又は担体、及び／又は、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアなどのバインダー、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、及び、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合に、剤形はまた、場合により、緩衝剤を含む。

同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用される。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。固体剤形は、場合により、乳白剤を含み、また、場合により、遅延様式で、腸管の特定の部分においてのみ、又は、そこに優先的に活性成分を放出する組成物であることもできる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用される。

活性化合物はまた、上記のとおりの１種以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤とともに混合されうる。このような剤形はまた、常用のとおり、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースを含む。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、剤形はまた、場合により、緩衝剤を含む。剤形は場合により乳白剤を含み、また、それらが場合により遅延様式で、腸管の特定の部分においてのみ、又はそこで優先的に活性成分を放出する組成物であることができる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。

本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチが挙げられる。活性成分は、医薬上許容される担体、及び、必要な場合には、要求される防腐剤又は緩衝剤とともに無菌状態で混合される。眼科用製剤、点耳薬及び点眼薬も本発明の範囲内であると考えられる。さらに、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用が考えられる。このような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解又は分配することによって製造されうる。吸収促進剤はまた、皮膚を横切る化合物のフラックスを増大させるために使用されうる。速度は速度制御膜を提供することによって、又は、ポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。

１つの実施形態によると、本発明は、生物学的サンプル中のＢＴＫ活性を阻害する方法であって、本発明の化合物又は該化合物を含む組成物と前記生物学的サンプルを接触させる工程を含む方法に関する。

別の実施形態によると、本発明は、生物学的サンプル中のＢＴＫ又はその変異体の活性をポジティブ様式で阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物又は該化合物を含む組成物を接触させる工程を含む方法に関する。

本発明の化合物はＢＴＫの産生及びＢＴＫの相互作用によって影響を与え、そして影響を受けると考えられる多くの因子の評価を含むＢＴＫの生物学的役割を理解するためのユニークなツールとしてインビトロで有用である。本発明の化合物はまた、開発を容易にする重要な構造活性相関（ＳＡＲ）情報を提供するので、ＢＴＫと相互作用する他の化合物の開発に有用である。ＢＴＫに結合する本発明の化合物は、生細胞上、固定細胞上、生体液中、組織ホモジネート中、精製された天然の生物学的材料中などでＢＴＫを検出するための試薬として使用することができる。例えば、このような化合物を標識することにより、ＢＴＫを発現する細胞を識別することができる。また、ＢＴＫを結合するその能力に基づいて、本発明の化合物は、現場染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）など、酵素精製、又は、透過性細胞内でＢＴＫを発現する精製細胞において使用されうる。本発明の化合物はまた、様々な医学研究及び診断用途のための商業的研究試薬として利用することができる。このような用途としては、限定するわけではないが、様々な機能アッセイの候補ＢＴＫ阻害剤の活性を定量化するための検量標準としての使用、ランダム化合物スクリーニングにおける、すなわち、ＢＴＫリガンドの新規ファミリーを探求することにおけるブロッキング試薬としての使用（化合物は現在請求されているＢＴＫ化合物の回復を阻止するために使用することができる）、ＢＴＫ酵素との共結晶化における使用（すなわち、本発明の化合物はＢＴＫに結合した化合物の結晶の形成を可能にし、ｘ−線結晶学による酵素／化合物構造の決定を可能にする）、他の研究及び診断用途（ＢＴＫは、好ましくは、活性化され、又は、そのような活性化はＢＴＫ阻害剤の既知量などに対して便利に校正される）、細胞中のＢＴＫの発現を決定するためのプローブとしてのアッセイでの使用、及び、ＢＴＫ結合リガンドと同じ部位に結合する化合物を検出するためのアッセイの開発が挙げられる。

本発明の化合物はそれ自体で施用され、及び／又は、治療効果の診断の物理的測定と組み合わせて施用されうる。前記化合物を含む医薬組成物及びＢＴＫ−媒介病態を治療するための前記化合物の使用はヒト又は動物のいずれかの健康状態の直接的かつ急速な改良を生じさせる広範な治療の有望で新規のアプローチである。本発明の経口的に生物学的に利用可能な、活性な新規の化学物質は患者の便利さ及び医師のコンプライアンスを改良する。

式（Ｉ）の化合物、その塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー形態、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ及び／又は代謝物は高い特異性及び安定性、低い製造コスト及び便利な取扱性を特徴とする。これらの特徴は交差反応性の欠如が含まれる再現性作用、及び、標的構造と信頼できる安全な相互作用の基礎を形成する。

用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中に使用されるときに、限定するわけではないが、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物又はその抽出物から得られた生検材料、及び、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液又はその抽出物が挙げられる。

生物学的サンプル中のＢＴＫ又はその変異体の活性の調節は当業者に知られている種々の目的に有用である。このような目的の例としては、限定するわけではないが、輸血、臓器移植、生物学的標本の保存及び生物学的アッセイが挙げられる。

例証
下記の実施例に記載されるとおり、特定の例示の実施形態において、化合物は以下の一般手順に従って調製された。一般的方法は本発明の特定の化合物の合成を記載しているが、下記の一般的方法及び当業者に知られている他の方法は、本明細書中に記載のとおり、全ての化合物、並びにこれらの化合物の各々のサブクラス及び化学種に対して適用され得ることは理解されるであろう。

以下のプロセス、スキーム、及び実施例の説明で使用される符号及び表記規則は、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society 又は Journal of Biological Chemistryで使用されるものと一致している。

後述の実施例に使用される化合物番号は、上記の化合物番号に対応する。

一般的条件及び分析方法
使用された全ての溶媒は市販されており、更に精製することなく使用された。反応は、典型的には無水溶媒を用いて、特に断りない限り窒素の不活性雰囲気下で行われた。

ＮＭＲ実験は、Bruker 400 BBFOプローブ又はBruker Avance III 400 MHzを取り付けたBruker Mercury Plus 400 ＮＭＲ分光計で記録した。重水素化溶媒は、典型的には０．０３％〜０．０５％ｖ／ｖのテトラメチルシランを含有し、これを基準シグナルとして使用した（¹Ｈ及び¹³Ｃの両方についてδ０．００と設定した）。化学シフト（δ）はｐｐｍで報告される。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分離パターンは明らかな多重度を示し、そしてｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、又はｂｒ（ブロード）と指定される。

実施例１〜４及び実施例３３〜９６では、ＬＣ−ＭＳ分析を、UFLC 20-ADシステム及びLC-MS 2020 MS検出器からなるSHIMADZU LC-MS装置で実施した。使用したカラムは、Shim-pack XR-ODS、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍであった。９５％のＡ（Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ）から開始し、２．２分にわたって１００％のＢ（Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％のＴＦＡ）で終了する線形勾配を、全実行時間３．６分で適用した。カラム温度は４０℃であり、流量は１．０ｍＬ／分であった。ダイオードアレイ検出器を２００〜４００ｎｍでスキャンした。質量スペクトル計には、正又は負のモードで操作される電子噴霧イオン源（ＥＳ）が装備された。スキャン時間０．６秒で、質量スペクトル計をｍ／ｚが９０〜９００の間でスキャンさせた。

実施例５では、ＬＣ−ＭＳ分析は、X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）をポジティブモード用いて行った。緩衝液Ａ（Ｈ₂Ｏ中０．１％のＴＦＡ）及び緩衝液Ｂ（アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ）を流量２．０ｍＬ/分で用いる勾配を適用した。同じ条件を用いてＨＰＬＣを行った。

全ての他の実施例について、Agilent technologiesからのAgilent 1200シリーズ質量スペクトル計で、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）又は電子噴霧イオン化（ＥＳＩ）のいずれかを用いて、ＬＣ−ＭＳスペクトルを得た。カラム：X Bridge C8、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＡＮ；流量：２ｍｌ／分；勾配：０分：５％のＢ、８分：１００％のＢ、８．１分：１００％のＢ、８．５分：５％のＢ、１０分：５％のＢ。ＨＰＬＣデータを、Agilent technologiesからのAgilent 1100シリーズＨＰＬＣを用いて、X Bridge カラム（Ｃ８，３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ）を用いて得た。移動相Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２ｍｌ／分；勾配：０分：５％移動相Ｂ、８分：１００％移動相Ｂ、８．１分：１００％移動相Ｂ、８．５分：５％移動相Ｂ、１０分：５％移動相Ｂ。

マイクロ波反応をBiotage Initiator Microwave Synthesizerを用いて、当該分野で知られている標準手順を用いて行った。
スキーム１：

実施例１
８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（１）

４−クロロ−２，６−ジフルオロ安息香酸メチル
磁気撹拌棒を含む５００ｍＬの丸底フラスコ中で、４−クロロ−２，６−ジフルオロ安息香酸（５．０ｇ、２５．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を塩化チオニル（１５．４５ｇ、１２９．８４ｍｍｏｌ、５．００当量）に室温で溶解した。生じた溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧下で濃縮することにより、酸塩化物中間体を得て、これを次にＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。調製された酸塩化物溶液を次にメタノール（１００ｍＬ）に０℃で滴下して加えた。生じた溶液を室温で更に３０分撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧下で濃縮することにより、４−クロロ−２，６−ジフルオロ安息香酸メチル（５ｇ、９２％）を黄色の油状物として得た。

２−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ）−４−クロロ−６−フルオロ安息香酸メチル
磁気撹拌棒を含む１００ｍＬの丸底フラスコ中で、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６８ｇ、２９．０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、ここに水素化ナトリウム（１．２６ｇ、３１．４６ｍｍｏｌ、６０％、１．３０当量）を少しずつ−４０℃で加えた。生じた懸濁液を１０分撹拌して、ここに４−クロロ−２，６−ジフルオロ安息香酸メチル（５．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を−４０℃で加えた。反応混合液を−４０℃で３０分撹拌し、次に撹拌しながら−２０℃まで１時間かけてゆっくり温めた。反応終了後、１００ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液の添加によりクエンチして、この混合液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（１％〜１０％勾配）で溶出するシリカゲルカラムで精製することにより、２−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ）−４−クロロ−６−フルオロ安息香酸メチル（５ｇ、５６％）を黄色の油状物として得た。MS: m/z = 248.0 [M+H-100]⁺.

２−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ）−４−クロロ−６−フルオロ安息香酸
磁気撹拌棒を含む２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、２−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ）−４−クロロ−６−フルオロ安息香酸メチル（５．００ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との混合液に室温で溶解した。次に水酸化ナトリウム（２．８８ｇ、７２．００ｍｍｏｌ、５．０１当量）をゆっくり加えた。生じた溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残存溶液のｐＨ値をクエン酸溶液（１０％ｗ／ｗ）を用いて４に調整して、混合液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮することにより、２−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ）−４−クロロ−６−フルオロ安息香酸（４．３ｇ、粗生成物）を黄色の油状物として得た。

方法１Ａ：８−ブロモ−４−クロロ−７−メチルキノリン−３−カルボキサミド
磁気撹拌棒を含む１００ｍＬの丸底フラスコ中で、２−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ）−４−クロロ−６−フルオロ安息香酸（２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）をメタノール中のＨＣｌの溶液（４Ｎ、３０ｍＬ）に室温で溶解した。生じた混合液を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧下で濃縮することにより、２−（２−アミノエトキシ）−４−クロロ−６−フルオロ安息香酸（１．６ｇ、粗生成物）を白色の固体として得た。

８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン
磁気撹拌棒を含む１００ｍＬの丸底フラスコ中で、ＨＡＴＵ（７．８１ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＮＭＭ（３．８８ｇ、３８．３５ｍｍｏｌ、２．８０当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−（２−アミノエトキシ）−４−クロロ−６−フルオロ安息香酸（３．２０ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に室温で加えた。生じた溶液を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧下で濃縮して、ジクロロメタン中のメタノール（１％〜１０％勾配）で溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製することにより、８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（２．３ｇ、３工程で４６％）をオフホワイト色の固体として得た。MS: m/z = 216.0 [M+H]⁺.

８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中で、８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（３．４ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（４．０６ｇ、４７．３１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＰＣｙ₃．ＨＢＦ₄（２．３２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、０．４０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（７０８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＫ₃ＰＯ₄（１０．０４ｇ、４７．３１ｍｍｏｌ、３．００当量）をトルエンと水との混合液（１０：１、５５ｍＬ）中で室温で混合した。生じた混合液を９０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜５０％勾配）で溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製することにより、８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（３．２ｇ、８７％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 222.0 [M+H]⁺.

方法１Ｂ：２−ブロモ−６−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）ベンズアルデヒド
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中で、８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（３．１ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，６−ジブロモベンズアルデヒド（１１．１１ｇ、４２．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＣｕＩ（５３３．２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸カリウム（３．８５ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ、１．９９当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で室温で混合した。生じた混合液を１１０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合液を１００ｍＬのＨ₂Ｏで希釈して、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜６０％勾配）で溶出するシリカゲルカラムで精製することにより、２−ブロモ−６−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）ベンズアルデヒド（２ｇ、３５％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 404.0 [M+H]⁺.

方法１Ｃ：４−［３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン
磁気撹拌棒を含む１００ｍＬの丸底フラスコ中で、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）ベンズアルデヒド（２ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム（１．５８ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、３．０１当量）を少しずつ室温で加えた。生じた溶液を室温で４０分撹拌した。反応終了後、これを２０ｍＬのＨ₂Ｏによりクエンチして、混合液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜６０％勾配）で溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製することにより、４−［３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（１．７ｇ、８５％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 406.0 [M+H]⁺.

方法１Ｄ：酢酸［２−ブロモ−６−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）フェニル］メチル
磁気撹拌棒を含む１００ｍＬの丸底フラスコ中で、４−［３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（１．７ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（１．２７ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。混合液を０℃に冷却して、塩化アセチル（９８６ｍｇ、１２．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を滴下して加えた。次に生じた溶液を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を２０ｍＬのＨ₂Ｏで希釈して、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて減圧下で濃縮することにより、酢酸［２−ブロモ−６−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）フェニル］メチル（１．６７ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 447.9 [M+H]⁺.

方法１Ｅ：酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル
アルゴンの不活性雰囲気でパージし維持した３０ｍＬの封管中で、酢酸［２−ブロモ−６−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）フェニル］メチル（１．６７ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＫＯＡｃ（７３３ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ、２．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．２１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂．ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０５．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１０当量）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で室温で混合した。生じた混合液を１００℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を３０ｍＬの水で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール（１％〜６％勾配）で溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製することにより、酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル（２ｇ、粗生成物）を黄色の固体として得た。

方法１Ｆ：酢酸［２−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−６−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）フェニル］メチル
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中で、酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル（２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（７７３．３ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１．７２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（２８３．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．１６当量）及び炭酸ナトリウム（８５６．５ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ、３．１３当量）を、エチレングリコールジメチルエーテルと水との混合液（５：１、２５ｍＬ）中で室温で混合した。生じた溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を３０ｍＬの水で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール（１％〜６％勾配）で溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製することにより、酢酸［２−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−６−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）フェニル］メチル（９００ｍｇ、２工程で４７．６％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 529.4 [M+Na]⁺

方法１Ｇ：酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）フェニル］メチル
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、酢酸［２−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−６−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）フェニル］メチル（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（５０ｍＬ）に室温で溶解した。パラジウム炭素（１０％、１００ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応フラスコを真空にして水素でフラッシュし、水素バルーンを用いて水素雰囲気下で混合液を室温で３時間水素化した。反応終了後、反応混合液をセライトパッドにより濾過して、濾液を減圧下で濃縮することにより、酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）フェニル］メチル（４７０ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 477.1 [M+H]⁺

４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］ベンズアルデヒド
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、４−ホルミル安息香酸（１．５０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１．４９ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＨＡＴＵ（４．５６ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、１．２０当量）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）中で混合し、ここにＤＩＥＡ（３．８７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、３．００当量）及びモルホリン（１．０９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を室温で加えた。生じた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜３％勾配）で溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製することにより、４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］ベンズアルデヒド（１．５ｇ、６８％）を無色の油状物として得た。 MS: m/z = 477.1 [M+H]⁺

方法１Ｈ：酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メチル
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した８ｍＬのバイアル中で、酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）フェニル］メチル（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、ここに４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］ベンズアルデヒド（１１０．４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びｐＴＳＡ（９３．９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．３０当量）を室温で加えた。生じた溶液を８０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧下で濃縮した。以下の条件での逆相フラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＯＨ、１０分で１０％〜５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メチル（１２０ｍｇ、４０％）を黄色の固体として得た。

方法１Ｉ
８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（１）
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メチル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）をメタノールと水との混合液（３：１、４ｍＬ）に溶解し、ここにＬｉＯＨ（１７．７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、４．９９当量）を室温で加えた。次に生じた溶液を室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧下で濃縮した。ＨＣｌ溶液（１Ｍ）を用いて残存溶液のｐＨ値を７に調整して、生じた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより残渣を精製した：カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍＭのＮＨ₄ＨＣＯ₃を含む）、９分で４３％〜５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（１０ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度99.3%. MS: m/z =634.2 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.50 (s, 1H), 8.26 (br s, 2H), 7.77-7.54 (m, 5H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.85-6.75 (m, 2H), 4.66-4.49 (m, 3H), 4.41-4.40 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.81-3.58 (m, 6H), 3.50-3.48 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H).

実施例２
８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（２）

８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（［２−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン ４．９ｍｇ（８％）を、酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）フェニル］メチル、ピリジン−３−カルバルデヒド、ＬｉＯＨから、実施例１からの方法１Ｈ及び１Ｉを用いて調製した。ＨＰＬＣ：純度98.5%. MS: m/z = 522.1 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.32 (s, 1H), 8.69-8.68 (m, 1H), 8.49-8.43 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.84-6.77 (m, 2H), 4.51-4.45 (m, 3H), 4.40-4.38 (m,1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H).

実施例３
８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（３）

４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド
アルゴンの不活性雰囲気でパージし維持した３０ｍＬの封管中で、４−ブロモベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（７２３．６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（１８９．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）及び炭酸ナトリウムの溶液（５７２．８ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）をエチレングリコールジメチルエーテル／水の混合液（１０：３、１３ｍＬ）中で室温で混合した。生じた混合液を８０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（１０％〜３０％勾配）で溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製することにより、４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（４９０ｍｇ、８６％）を黄色の固体として得た。

８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン
８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン ２５ｍｇ（２工程で１７．５％）は、酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）フェニル］メチル及び４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアルデヒドから方法１Ｈ及び１Ｉを用いて調製した。 ＨＰＬＣ：純度99.7%. MS: m/z = 616.1 [M+H]⁺ .¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.71-7.53 (m, 5H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83-6.73 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.65-4.32 (m, 4H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H).
スキーム３

実施例４
Ｎ−［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド（４）

４−ブロモ−３−［（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）オキシ］安息香酸メチル
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．０ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（２．９２ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、ここに炭酸カリウム（４．４９ｇ、３２．４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。次に生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ）とヘキサン（８０ｍＬ）との混合液で希釈した。混合液中の不溶性固形物を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（１％〜１０％勾配）で溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製することにより、４−ブロモ−３−［（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）オキシ］安息香酸メチル（５．１ｇ、７９％）を無色の油状物として得た。MS: m/z = 284.9 [M+H]⁺ .

３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、４−ブロモ−３−［（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）オキシ］安息香酸メチル（６．９００ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸ナトリウム（４．９６３ｇ、６０．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ギ酸ナトリウム（１．９７５ｇ、２９．０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、塩化テトラエチルアザニウム水和物（５．３３５ｇ、２９．０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）₂（５４３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、０．１０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中で室温で混合した。次に生じた混合液を９０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を室温まで冷却し、６００ｍＬの酢酸エチルで希釈して食塩水（５×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（１％〜２０％勾配）で溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製することにより、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル（４．５ｇ、８６％）を黄色の油状物として得た。 MS: m/z =206.9 [M+H]⁺.

３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸３９９ｍｇ（７７％）は、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルから方法１Ｉを用いて調製した。MS: m/z = 192.9 [M+H]⁺ .

Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中で、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）を塩化チオニル（５ｍＬ）に室温で溶解した。生じた溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧下で濃縮することにより、酸塩化物中間体（６００ｍｇ）を与えたが、これを更に精製することなく次の工程に使用した。５０ｍＬの丸底フラスコ中で、上で調製された酸塩化物（６００ｍｇ）をピリジン（５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルアニリン（６３７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．３５当量）の溶液に０℃でゆっくり加えた。次に混合液を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール（１％〜２０％勾配）で溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製することにより、Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド（４３０ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。MS: m/z = 379.8 [M+H]⁺

Ｎ−［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Ｎ−［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド ２０ｍｇ（４工程で３．５％）は、Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン、４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］ベンズアルデヒドから方法１Ｅ、１Ｆ、１Ｇ及び１Ｈを用いて調製した。ＨＰＬＣ：純度９７．８％。MS: m/z = 606.2 [M+H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.82 (br s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.30-8.29 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 6H) , 3.31-3.30 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.32 (s, 6H).

実施例５
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）ベンズアミド（５）

４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン
ニトロ化混合液（ＨＮＯ₃：Ｈ₂ＳＯ₄、５ｍＬ）を４−クロロピリジン−２−アミン（２．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）に０℃で加えて１６時間撹拌した。反応終了後、混合液を水及び酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンを黄色の固体（１．２１１ｇ、収率３５％）として得た。HPLC: 純度９７．２％。MS: 74.0 [M+H]⁺. ¹H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.11 (d, J = 5.24 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.85 (d, - = 5.24 Hz, 1H).

Ｎ−（３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド
圧力管に４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（７４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）及びＮａ₂ＣＯ₃（２９４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を仕込み、次に１０分脱気した。次いでＰｄ₂Ｃｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（１２０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えて反応混合液を８０℃で１ｈ加熱した。反応の終了後、水の添加により反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、次に無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。減圧下で溶媒を留去することにより、粗生成物を与えたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、Ｎ−（３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド（０．４００ｇ、収率５７％）を与えた。ＨＰＬＣ：純度８６．８％。MS: 405.2 [M+H]⁺

４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃でH-cube（流量＝０．９ｍｌ／分）及び１０％のＰｄ／Ｃカートリッジを用いて還元した。反応の終了時、溶媒を減圧下で留去することにより、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミドを淡黄色の液体（０．０４３ｇ、９３％）として得た。HPLC: 純度97.5％。MS: 375.3 [M+H]⁺. ¹H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 9.84 (s, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 1.92, 6.64 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.16, 7.46 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).

４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）ベンズアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド及び４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンズアルデヒド（８５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液にｐＴＳＡ（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えて８５℃まで１２ｈ加熱した。反応の終了後、水の添加により反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、次に無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させた。次に生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）ベンズアミドをオフホワイト色の固体（１７ｍｇ、収率１３％）として得た。ＨＰＬＣ：純度９６．２％。MS: 574.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 8.35-8.46 (m, 1H), 8.25 (d, J = 7.48 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.47-7.61 (m, 6H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.17 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 3.61-0.00 (m, 6H), 3.32-0.00 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).

実施例６
６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６）

酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル
撹拌棒を備えた２０ｍＬの反応バイアルに、酢酸２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル（５００．００ｍｇ；１．２１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６１２．９５ｍｇ；２．４１ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１２４．９２ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル）−ホスファン（１１５．０７ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ．）、及び酢酸カリウム（３５５．３４ｍｇ；３．６２ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を加えた。バイアルを密封してアルゴンでフラッシュした。次に反応混合液をジオキサン（１０．００ｍｌ；１１７．３６ｍｍｏｌ；９７．２４ｅｑ．）でシリンジを介して処理し、アルゴンで脱気して、撹拌しながら６５℃まで一晩加熱した。反応の終了時（ＬＣ−ＭＳによりモニター）、反応混合液を室温まで冷却して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次に２５ｇのKP-silサンプレット（samplet）カートリッジに添加し、Biotageシステム（KP-silicaカラム；移動相：５％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、１５カラム容量）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を減圧下で濃縮することにより、酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルを褐色のロウ状固体（７２９ｍｇ、１３１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ分析により不純物としてデスブロモ出発物質の存在が明らかになった。 MS: [M+H]⁺ 462.

酢酸２−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル
撹拌棒を備えた３０ｍＬの反応管に、２−アミノ−４−クロロ−３−ニトロピリジン（２５０．００ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（７３１．０２ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）、及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン錯体（１１７．６３ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を加えた。管を密封してアルゴンでフラッシュした。次いで、反応混合液に、二塩基性リン酸カリウム水溶液（１Ｍ；２．８８ｍｌ；２．８８ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）、酢酸ナトリウム水溶液（２．８８ｍｌ；２．８８ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）、及びＡＣＮ（７．５０ｍｌ；１４３．５９ｍｍｏｌ；９９．６９ｅｑ．）をシリンジを介して加えた。反応管をアルゴンで脱気して、１１０℃まで２ｈ加熱した。反応の終了時（ＬＣ−ＭＳによりモニター）、水（１０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、分液漏斗に注ぎ入れ、次にＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣を２５ｇのサンプレットに添加し、Biotageシステム（KP-NHカラム；移動相：２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１５カラム容量）でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。生成物画分を減圧下で濃縮することにより、酢酸２−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンジルを黄色の固体（３５３ｍｇ、５２％）として得た。ＨＰＬＣ：純度９７％。MS: 473 [M+H]⁺

酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）ベンジル
酢酸２−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル（３５０．００ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）をメタノール（３０．００ｍｌ；７４０．５９ｍｍｏｌ；９９９．７８ｅｑ．）に溶解し、１０％のＰｄ／ＣカートリッジでのH-Cubeシステム（１ｍｌ／分、３０℃、全水素圧）の水素化に付した。反応の終了後（ＬＣ−ＭＳによりモニター）、溶液を減圧下で濃縮することにより、酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）ベンジルを褐色のロウ状固体（３０８ｍｇ、９４％）として得た。粗生成物は、更に精製することなく更なる反応に使用した。

酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル
撹拌棒を備えた１０ｍＬの反応管に、ＤＭＦ（２．００ｍｌ；２５．９４ｍｍｏｌ；１５３．４ｅｑ．）中の酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）ベンジル（７５．００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンズアルデヒド（４０．８７ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）の溶液を加えた。次いでこの混合液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．２２ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を加えた。反応混合液を８５℃まで１２ｈ加熱した。反応の終了時（ＬＣ−ＭＳによりモニター）、水（５ｍＬ）の添加により反応をクエンチして、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣を溶解残渣とし、移動相Ａ（水中０．１％のＮＨ₄ＯＨ）及び移動相Ｂ（アセトニトリル中０．１％のＮＨ₄ＯＨ）を用いて、分取ＨＰＬＣ（Interchimシステム；C-18（１０μｍ）カラム、３０×１５０ｍｍ）に付した。この方法では、６０ｍｌ／分の流量で３５％の移動相Ｂを１分使用し、次に１０分で３５％〜９５％の移動相Ｂの勾配を使用した。生成物は５９％の移動相Ｂで溶出した。生成物画分を合わせて濃縮することにより、酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル（３７ｍｇ、収率３４％）を与えた。

６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
撹拌棒を備えた１０ｍＬの反応バイアルに、酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル（３７．００ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、水酸化リチウム一水和物（１２０．９８ｍｇ；２．８８ｍｍｏｌ；５０．００ｅｑ．）、イソプロパノール（１．００ｍｌ；１３．０６ｍｍｏｌ；２２６．５５ｅｑ．）、ＴＨＦ（１．００ｍｌ；１２．３４ｍｍｏｌ；２１４．０７当量）、及び水（０．５０ｍｌ；２７．７５ｍｍｏｌ；４８１．３７ｅｑ．）を加えた。反応混合液を撹拌しながら３０℃まで２時間加熱した。反応の終了時（ＬＣ−ＭＳによりモニター）、反応混合液をＥｔＯＡｃと水とに分液し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣を１０ｇのサンプレットに添加して、Biotageシステム（KP-Silicaカラム；移動相２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせて、濃縮乾固することにより、６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンをオフホワイト色の固体（２７ｍｇ、収率７８％）として得た。ＨＰＬＣ：純度９６％。MS: 600 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.96 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 4.23 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 3.06 (dt, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.00 (tt, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 1.09 - 0.97 (m, 2H), 0.77 (q, J = 5.4 Hz, 2H).

実施例７
６−シクロプロピル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７）

酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル
撹拌棒を備えた１０ｍＬの反応管に、ＤＭＦ（２．００ｍｌ；２５．９４ｍｍｏｌ；１５３．０４ｅｑ．）中の酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（２，３−ジメチルアミノピリジン−４−イル）ベンジル（７５．００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１８．６６μｌ；０．１９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）の溶液を加えた。次いで反応混合液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．２２ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）で処理して８５℃まで１２ｈ加熱した。反応混合液を水（５ｍＬ）の添加によりクエンチして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。得られたものをＤＭＳＯに溶解して、６０ｍｌ／分の流量で３５％の移動相Ｂを１分使用し、次に１０分で３５％〜９５％の移動相Ｂの勾配を使用する、分取ＨＰＬＣ（Interchimシステム；C-18カラム（１０μｍ）、３０×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水中０．１％のＮＨ₄ＯＨ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のＮＨ₄ＯＨ）に付した。生成物は６０％の移動相Ｂで溶出した。生成物画分を合わせて濃縮することにより、酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジルをオフホワイト色の固体（３０ｍｇ、収率３３％）として得た。

６−シクロプロピル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
撹拌棒を備えた１０ｍＬの反応バイアルに、酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル（３０．００ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、水酸化リチウム一水和物（１１８．１９ｍｇ；２．８２ｍｍｏｌ；５０．００ｅｑ．）、イソプロパノール（１．００ｍｌ；１３．０６ｍｍｏｌ；２３１．９０ｅｑ．）、ＴＨＦ（１．００ｍｌ；１２．３４ｍｍｏｌ；２１９．１３ｅｑ．）、及び水（０．５０ｍｌ；２７．７５ｍｍｏｌ；４９２．７３ｅｑ．）を加えた。反応混合液を撹拌しながら３０℃まで２時間加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃと水とに分液してＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣を１０ｇのサンプレットに添加して、Biotageシステム（KP-Silicaカラム；２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。生成物画分を減圧下で濃縮することにより、６−シクロプロピル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンをオフホワイト色の固体（２１ｍｇ、収率７６％）として得た。ＨＰＬＣ：純度９４％。MS: 491 [M+H]^{+ 1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.29 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 5H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 16.1, 5.1 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J = 13.4, 8.6, 4.9 Hz, 1H), 1.02 (dt, J = 9.1, 3.1 Hz, 2H), 0.77 (td, J = 5.9, 3.9 Hz, 2H).

実施例８
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド（８）

７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
撹拌棒を備えた１０ｍＬの反応管に、ＤＭＦ（２．００ｍｌ；２５．９４ｍｍｏｌ；６５．０３ｅｑ．）中の２，３−ジアミノ−４−ブロモピリジン（７５．００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（４１．９３μｌ；０．４２ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）の溶液を加えた。次いで反応混合液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７．５９ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）で処理して８５℃まで１２時間加熱した。反応の終了時、混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れて分液漏斗に移した。生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を１０ｇのKP-NHサンプレットに添加して、フラッシュクロマトグラフィー（KP-NHカラム；１５カラム容量で２〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によりBiotageシステムで精製した。生成物画分を濃縮することにより、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンをベージュ色の固体（収率６８％）として得た。ＨＰＬＣ：純度９９％。MS: 279 [M +H]⁺

［４−［［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］メチル］−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸
２０ｍＬの反応バイアルに、４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニルボロン酸、ＨＣｌ（５００．００ｍｇ；２．４３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び重炭酸ナトリウム（５１１．１８ｍｇ；６．０９ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）を添加した。混合液を水（０．８０ｍｌ；４４．４１ｍｍｏｌ；１８．２４ｅｑ．）及びＴＨＦ（８．００ｍｌ；９８．７４ｍｍｏｌ；４０．５７ｅｑ．）に懸濁し、次に０℃に冷却した。次いで反応混合液を塩化４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル（０．４９ｍｌ；２．６８ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）で処理し、撹拌しながら周囲温度まで一晩ゆっくり温めた。反応の終了時（ＬＣ−ＭＳによりモニター）、混合液を減圧下で濃縮し、５０ｇのBiotageサンプレットに添加して、Biotageカラムクロマトグラフィー（５０ｇカラム、２０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。生成物画分を集め、濃縮し、乾燥させることにより、［４−［［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］メチル］−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸を白色の固体（６５０ｍｇ、収率８１％）として得た。ＨＰＬＣ：純度９９％。MS: 330 [M+H]⁺

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド（８）
撹拌棒を備えた５ｍＬの反応管に、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３５．００ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、［４−［［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］メチル］−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸（５３．８５ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ．）、及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン錯体（１０．２８ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を加えた。管を密封してアルゴンでフラッシュした。反応混合液に、二塩基性リン酸カリウム溶液（０．２５ｍｌ；１Ｍ；２．００ｅｑ．）、酢酸ナトリウム溶液（０．２５ｍｌ；０．２５ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）、及びＡＣＮ（１．５０ｍｌ；２８．７２ｍｍｏｌ；２２８．２０ｅｑ．）をシリンジを介して加えた。反応管をアルゴンで脱気して１１０℃まで２時間加熱した。反応の終了時（ＬＣ−ＭＳによりモニター）、混合液を２５ｇのKP-Silサンプレットに添加して、フラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−ベンズアミドを褐色の固体（４４ｍｇ、収率７２％）として得た。ＨＰＬＣ：純度９９％。MS: 483 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 2H), 8.14 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 4H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).

実施例９
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−ベンズアミド（９）

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド
２０ｍＬの反応バイアルに、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（３００．００ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び重炭酸ナトリウム（１６２．１６ｍｇ；１．９３ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を加えた。混合液を水（０．５０ｍｌ；２７．７５ｍｍｏｌ；２１．５７ｅｑ．）及びＴＨＦ（５．００ｍｌ；６１．７１ｍｍｏｌ；４７．９６ｅｑ．）に懸濁して、次に０℃に冷却した。次いで混合液を塩化４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル（０．２８ｍｌ；１．５４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）で処理した。反応混合液を攪拌しながら周囲温度まで一晩温めた。反応の終了時（ＬＣ−ＭＳによりモニター）、粗生成物をBiotageシステム（２５ｇカラム、１０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。生成物画分を集めて濃縮することにより、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミドを白色の固体（３００ｍｇ、収率５９％）として得た。ＨＰＬＣ：純度９９％。MS: 394 [M+H]⁺.

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−ベンズアミド（９）
撹拌棒を備えた５ｍＬの反応管に、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３５．００ｍｇ；０．１３ミリモル；１．００ｅｑ．）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（６４．３５ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ．）及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン錯体（１０．２８ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を加えた。管を密封してアルゴンでフラッシュした。反応混合液に二塩基性リン酸カリウム（１Ｍ溶液、２．００ｅｑ．）、酢酸ナトリウム（０．２５ｍｌ；０．２５ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）、及びＡＣＮ（１．５０ｍｌ；２８．７２ｍｍｏｌ；２２８．２０ｅｑ．）をシリンジを介して加えた。反応管をアルゴンで脱気し、次いで１１０℃まで２ｈ加熱した。反応の終了時（ＬＣ−ＭＳによりモニター）、反応混合液を２５ｇのKP-Silサンプレットに添加し、次にフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−ベンズアミドをオフホワイトの固体（３０ｍｇ、収率５１％）として得た。 ＨＰＬＣ：純度９９％。MS: 465 [M+H]⁺ . ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).

実施例１０
２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）−７，７−ジメチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（１０）

７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロピリジン−２，３−ジアミン（１．８０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＡ（４１０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．３８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を８０℃で１０時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応の終了が明らかになった後、反応混合液を減圧下で濃縮することにより残渣を与えたが、これを分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製することによって、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．５８ｇ、収率５３．９％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).

酢酸２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）−４−フルオロ−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル
ＡＣＮ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の酢酸２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）−４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（６００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２８２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１０６ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（２９７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（７６８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の混合液を脱気して、Ｎ₂で３回パージし、次に混合液を１１０℃で３時間Ｎ₂雰囲気下で撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応の終了が明らかになった後、反応混合液を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮することにより、酢酸２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）−４−フルオロ−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル（３００ｍｇ、４３．６％収率）を与えたが、これを更に精製することなく次の工程に使用した。

２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）−７，７−ジメチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の酢酸２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）−４−フルオロ−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル（３００ｍｇ、５２８μｍｏｌ）の溶液に、Ｈ₂Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（２１．１ｍｇ、５２８μｍｏｌ）の溶液を添加した。混合液を７０℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応の終了が明らかになった後、反応混合液を減圧下で濃縮することにより残渣を与えたが、これを分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）−７，７−ジメチル−２，３，４，６，７、８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（３６ｍｇ、収率１２．９％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 8.38 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.01-4.27 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.21 (s, 6 H).

実施例１１
２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−７，７−ジメチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（１１）

酢酸（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル
酢酸（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（９００．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４３８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１．１０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３０８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（７９６ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（５０ｍＬ）を脱気し、Ｎ₂で３回パージした後、混合液をＮ₂雰囲気下で１１０℃で２．５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳが反応の終了を示した後、反応混合液を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、酢酸（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル（９００ｍｇ、収率８６．９％）を赤色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−７，７−ジメチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン
酢酸（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル（９００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＮａＯＨ（６５．２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（３ｍＬ）溶液を加えた。混合液を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが反応が完了したことが示した後、反応混合液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して、２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（２−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−７，７−ジメチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（３７．０ｍｇ、収率４．４６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32-8.36 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.15-4.38 (m, 5H), 3.85-3.92 (m, 4H), 2.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).

実施例１２
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸｛３−フルオロ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５ｂ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミド（１２）

方法Ｃ：７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２，３−ジアミノ−４−ブロモピリジン（１０００．００ｍｇ；５．３２ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７３７．８０ｍｇ；５．８５ｍｍｏｌ；１．１０当量）、及びポリリン酸（２０．００ｇ）の混合液を１３０℃で一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は反応が完了したことを示した。反応混合液を水／氷（２５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム（１０００．００ｍｇ；１８．６９ｍｍｏｌ；３．５２当量）続いてＮａＯＨ（１１０００．００ｍｇ；２００．０２ｍｍｏｌ；３７．６１当量）（ペレット、少量ずつ添加、発熱反応）でｐＨ＝７に調整した。懸濁液を氷中で５℃で３０分間冷却し、次にプラスチックフィルターユニットで濾過した。沈殿物を高真空下で乾燥して、所望の生成物７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１２９３．００ｍｇ；４．６５ｍｍｏｌ）をベージュ色の非晶質固体として得た。MS: m/z = 278.1 [M+H]⁺.

方法Ｄ：３−フルオロ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル
３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（２５６．４４ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ；１．１５当量）、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２５０．００ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ；１．００当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン（３６．７１ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．０５当量）との錯体及び炭酸二カリウム（４９６．９５ｍｇ；３．６０ｍｍｏｌ；４．００当量）を含有するマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１０．００ｍｌ；１１７．３６ｍｍｏｌ；１３０．５６当量）及び水（０．７５ｍｌ；４１．６３ｍｍｏｌ；４６．３１当量）を加えた。マイクロ波反応器（Biotage）中で、溶液を排気し、窒素を２回充填し、１２５℃で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ−５分析は反応が完了したことを示した。反応混合液を濾過し、残渣をＡＲＭＥＮ−１機器（塩基性緩衝液）の中圧逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３−フルオロ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−カルボニトリルをベージュ色の非晶質固体として得た。MS: m/z = 320.2 [M+H]⁺.

Ｃ−｛３−フルオロ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチルアミンＣ−｛３−フルオロ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチルアミン
３−フルオロ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（２８７．０２ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ；１．００当量）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ThalesNanoのＨ−Ｃｕｂｅ上のＲａＮｉ触媒カートリッジを通過（完全水素、温度：３５℃；流速：１ｍｌ／分）させて、所望の生成物Ｃ−｛３−フルオロ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチルアミン（９０．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を、そのまま次の合成工程で使用した。MS: m/z = 324.3 [M+H]⁺.

方法Ｅ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸｛３−フルオロ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミド
Ｃ−｛３−フルオロ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチルアミン（２０．００ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸（１３．１６ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．２５当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍｌ；０．１９ｍｍｏｌ；３．００当量）、ＤＣＭ（１０．００ｍｌ）及びＤＭＦ（１．００ｍｌ）を含有するシンチレーションバイアルに、２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２、４，６−三酸化物（０．０５ｍｌ；０．０８ｍｍｏｌ；１．２５当量）を加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ−５分析は反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール／水に溶解した。ＡＲＭＥＮ−１機器（塩基性緩衝液；Interchim １５μｍ粒子サイズ ５５ｇ Ｃ１８逆相プラスチックカラム；流速：３０ｍｌ／分；勾配：２０〜８０％水／アセトニトリルで２０分間）上の中圧逆相クロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸｛３−フルオロ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミド（３．１０ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）を白色の非晶質固体として得た。 MS: m/z = 476.2 [M+H]⁺.

実施例１３
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸｛３−フルオロ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミド（１３）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸｛３−フルオロ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミド（２．５０ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）を、Ｃ−｛３−フルオロ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ）−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチルアミン（２０．００ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１．００当量）及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸（１０．５３ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１．００当量）から方法Ｅを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９１．５％。MS: m/z = 476.2 [M+H]⁺

実施例１４
５，５−ジメチル−ヘキサン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１４）

２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン
４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニルボロン酸ＨＣｌ塩（２２１．５９ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ；１．２０当量）、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ；１．００当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン（３６．７１ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．０５当量）との錯体、及び炭酸二カリウム（４９６．９５ｍｇ；３．６０ｍｍｏｌ；４．００当量）を含有するマイクロ波バイアル中に、ジオキサン（７．００ｍｌ；１１７．３６ｍｍｏｌ；１３０．５５当量）及び水（０．７５ｍｌ；４１．６３ｍｍｏｌ；４６．３１当量）を加えた。溶液を排気し、窒素を２回逆充填した後、マイクロ波反応器（Biotage）中で１２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を中圧逆相クロマトグラフィーで精製して、所望の生成物２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（２５６．００ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）を暗褐色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９５．０％。MS: m/z = 323.2 [M+H]⁺

５，５−ジメチル−ヘキサン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド
５，５−ジメチル−ヘキサン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（２７．７０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ベンジルアミン（２５．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）及び５，５−ジメチル−ヘキサン酸（１２．３０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．１０当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．０％。MS: m/z = 449.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.44 (s, 1H), 8.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.00 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 - 1.41 (m, 2H), 1.26 - 1.07 (m, 2H), 0.87 (s, 9H).

実施例１５
４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１５）

２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１５．６０ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ，収率４１．％）を、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（２５．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸（１７．８６ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．２５当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．０％。MS: m/z = 489.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (s, 1H), 8.37 - 8.06 (m, 4H), 7.70 - 7.30 (m, 3H), 4.39 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 2H), 3.96 (s, 4H), 2.27 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.70 (m, 4H), 1.59 - 1.21 (m, 3H), 1.10 - 0.90 (m, 4H), 0.90 - 0.74 (m, 11H).

実施例１６
４−シクロペンチル−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−ブチルアミド（１６）

４−シクロペンチル−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−ブチルアミド（２６．００ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ、収率７２．８％）を、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（２５．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）及び４−シクロペンチル酪酸（１３．３ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．１当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．０％。MS: m/z = 461.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.45 (s, 1H), 8.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 17.3, 8.1 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.65 - 7.33 (m, 2H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.64 (m, 3H), 1.64 - 1.34 (m, 5H), 1.34 - 1.15 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).

実施例１７
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（１７）

Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（２１．５ｍｇ、０．０５ｎｍｏｌ、収率８１．１％）を、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（２５．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）及び塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル（２０．９ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．２当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．０％。MS: m/z = 511.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.20 (s, 0H), 9.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 - 8.24 (m, 2H), 8.16 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.71 - 7.37 (m, 4H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H).

実施例１８
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（１８）

Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（２１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率５９．２％）を、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（２５．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）及び２−シクロプロピル−オキサゾール−５−カルボン酸（１４．３ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．２当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．０％。MS: m/z = 458.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.38 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 2H), 8.09 - 7.98 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.25 - 2.02 (m, 1H), 1.07 (ddt, J = 13.6, 7.2, 2.4 Hz, 4H).

実施例１９
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１９）

５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンジルアミド（１５．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率５６．０％）を、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（１９．０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１．００当量）及び５−メトキシピリジン−２−カルボン酸（１０．８ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．２当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．０％。MS: m/z = 458.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 - 7.94 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).

実施例２０
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（２０）

１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（２１．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率６２．７％）を、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（２５．０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）及び１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１１．９ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．１当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．０％。MS: m/z = 445.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 - 8.19 (m, 2H), 8.14 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.64 - 7.37 (m, 2H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

実施例２１
４，４−ジメチル−ペンタン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（２１）

４，４−ジメチル−ペンタン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（２５．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率７６．６％）を、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（２５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）及び４，４−ジメチルペンタン酸（１１．１ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．１当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．０％。MS: m/z = 435.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.45 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.21 (m, 2H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.70 - 7.29 (m, 2H), 4.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.26 - 2.03 (m, 2H), 1.58 - 1.33 (m, 2H), 0.88 (s, 9H).

実施例２２
２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（２２）

２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１１．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２９．６％）を、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（２５．０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）及び２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８．４ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．２当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．０％。MS: m/z = 435.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.29 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 17.1, 5.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H).

実施例２３
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル ｝−プロピオンアミド（２３）

３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−プロピオンアミド（２１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（２５．０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）及び２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８．４ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．２当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．０％。MS: m/z = 451.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (s, 1H), 8.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.16 (s, 9H).

実施例２４
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（２４）

７−クロロ−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
７−クロロ−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２５５．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率６３．０％）を、４−クロロ−ピリジン−２，３−ジアミン（３００．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）及びシクロプロパンカルボン酸（２６９．８３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）から、実施例１２の方法Ｃを使用して得た．ＨＰＬＣ：純度９４．０％。MS: m/z = 194.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.12 (s, 1H, exch.), 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.16 (tt, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 1.13 (dtd, J = 7.5, 4.2, 2.0 Hz, 4H).

４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミン
４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミン（１６８．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率６６．０％）を、７−クロロ−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１７５．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）及び４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニルボロン酸ＨＣｌ塩（２２２．８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）から、実施例１２の方法Ｄを使用して得た：ＨＰＬＣ：純度９１．０％。MS: m/z = 283.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.40 - 7.87 (m, 2H), 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 4H).

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（１７．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率４５．４％）から、４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミン（２５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸（１８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して得た。ＨＰＬＣ：純度９２．０％。MS: m/z = 435.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.84 (s, 1H), 8.50 - 8.15 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.40 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (td, J = 9.0, 7.8, 4.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.13 (m, 4H).

実施例２５
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−ニコチンアミド（２５）

６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−ニコチンアミド（２３．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４９．７％）を、４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）及び６−ｔｅｒｔ−ブチルニコチン酸（２３．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２５当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して得た．ＨＰＬＣ：純度９５．５％。MS: m/z = 444.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 8.36 - 7.92 (m, 4H), 7.66 - 7.31 (m, 3H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (tt, J = 7.6, 6.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.18 - 1.03 (m, 4H).

実施例２６
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−ベンズアミド（２６）

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−ベンズアミドを、４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）及び塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル（１７．４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．２５当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して得た。ＨＰＬＣ：純度９３．７％。MS: m/z = 443.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.02 (s, 1H), 8.36 - 8.16 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 2H), 7.68 - 7.35 (m, 3H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.17 - 1.02 (m, 4H).

実施例２７
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（２７）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミドを、４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミン（２５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸（１８．８４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２５当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して得た．ＨＰＬＣ：純度９５．４％。MS: m/z = 435.4 [M+H]⁺.

実施例２８
３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（２８）

３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（１３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率３３．８％）を、４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミン（２５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸（１８．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して得た。ＨＰＬＣ：純度９６．０％。MS: m/z = 435.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.91 (s, 1H), 8.38 - 7.91 (m, 2H), 7.80 - 7.24 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.13 (m, 4H).

実施例２９
５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（２９）

４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−２−オン
４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−２−オン（５１９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率９９．１％）を、４−クロロ−ピリジン−２，３−ジアミン（３００．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）及び２−オキソピペリジン−４−カルボン酸（３５８．９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）から、実施例１２の方法Ｃを使用して得た。ＨＰＬＣ：純度９４．０％。MS: m/z = 251.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.63 - 3.04 (m, 3H), 2.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.09 - 1.82 (m, 1H).

４−［７−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−２−オン
４−［７−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−２−オン（１２８．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率５４．１％）を、４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−２−オン（１７５．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）及び４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニルボロン酸ＨＣｌ塩（１７２．１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）から、実施例１２の方法Ｄを使用して得た．ＨＰＬＣ：純度９９．０％。MS: m/z = 340.1 [M+H]⁺.

５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンジルアミド（２３．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率５３．０％）を、４−［７−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−２−オン（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して得た。ＨＰＬＣ：純度９９．０％。MS: m/z = 491.5 [M+H]⁺.

実施例３０
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（３０）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１６．１％）を、４−［７−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−２−オン（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸（１３．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．９当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して得た。ＨＰＬＣ：純度９９．０％。MS: m/z = 492.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 - 7.91 (m, 3H), 7.79 - 7.40 (m, 3H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.33 (m, 3H), 2.72 - 2.55 (m, 1H), 2.32 - 1.87 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

実施例３１
３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（３１）

３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２５．５％）を、４−［７−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−２−オン（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び［４−［［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）アミノ］メチル］−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸（３８．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）から、実施例１２の方法Ｅを使用して得た。ＨＰＬＣ：純度９５．０％。MS: m/z = 492.4 [M+H]⁺.

実施例３２
｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−メタノール（３２）

｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−メタノール（６０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率５１．６％）を、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）及び（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（１７０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）から、実施例１２の方法Ｄを使用して得た．ＨＰＬＣ：純度９８．０％。MS: m/z = 324.3 [M+H]⁺.

実施例３４
８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（３４）

４−クロロピリジン−２，３−ジアミン
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（２ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）をプロパノール（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解し、ここにＦｅ粉末（３．２３ｇ、５７．８４ｍｍｏｌ、５．０２当量）及びＮＨ₄Ｃｌ（３．０６ｇ、５７．２１ｍｍｏｌ、４．９６当量）を室温で順次加えた。得られた混合液を７０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４−クロロピリジン−２，３−ジアミン（１．６ｇ、９７％）を黒色の固体として得た。

４−［７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
３０ｍＬの密封管中で、４−クロロピリジン−２，３−ジアミン（３００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２６４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、室温でＰＯＣｌ₃（８ｍＬ）中で混合した。混合液に１２０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件を使用して精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中メタノール、２０分で０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。４−［７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ、３１％）を褐色の固体として得た。

４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（４００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、ここに水素化ナトリウム（油中６０％、１４４．８ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃でゆっくり加えた。混合液を室温で１時間撹拌し、次に再び０℃に再冷却し、４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（５７７．７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．１９当量）を加えた。反応混合液を室温まで温め、室温で４時間撹拌した。反応が完了した時、２０ｍＬの水で反応を停止させ、混合液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（１０％〜６０％の勾配）で溶出して精製し、４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−シクロプロピル−６−フルオロ−２、３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（４５０ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。MS: m/z = 408.1 [M+H]⁺

８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン
３０ｍＬの密封管中で、４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−２−オン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１４９．８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂.ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫＯＡｃ（９６．１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ジオキサン（８ｍＬ）中で室温で混合した。得られた混合液を９０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（２００ｍｇ、９０％）を黄色の油状物として得た。

方法２Ｊ：８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン
アルゴンの不活性雰囲気でパージし維持した３０ｍＬの密封管中で、８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−［７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１１２．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、炭酸ナトリウム（９８．３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、２．１１当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂.ＣＨ₂Ｃｌ₂（３５．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で室温で混合した。反応混合液に９０℃で１時間マイクロ波を照射した。反応が完了した時、水１５ｍＬで反応を停止させ、得られた混合液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、X Bridge Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍＭのＮＨ₄ＨＣＯ₃含有）；８分で３３％〜４６％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（３０ｍｇ、１３％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９９．１％。MS: m/z = 527.3 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.44 (s, 1H), 8.37 -8.16 (m, 3H), 8.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 6.92-6.73 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.43- 4.13 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71- 3.51 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 1H),1.10-0.94 (m, 2H), 0.85-0.57 (m, 2H).

実施例３５
８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（３５）

５−（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボキシレート
５００ｍＬの丸底フラスコ中で、ＮＢＳ（１４．１３ｇ、７９．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＡＩＢＮ（２１７ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ、０．０２当量）を、ＣＣｌ₄（２００ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−カルボン酸メチル（１０ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に室温で加えた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜２５％の勾配）で溶出して精製し、５−（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（９．６ｇ、５７％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 229.9 [M+H]⁺ .

５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
磁気攪拌棒を備えた５０ｍＬの丸底フラスコ中で、５−（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（９４０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１−メチルピペラジン（４４９．６ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．１０当量）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、ここにＤＩＥＡ（７９０．８ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール（１％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、４９％）を褐色の固体として得た。

［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル］メタノール
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）をエタノール（５ｍＬ）に０℃で溶解した。次にＮａＢＨ₄（４５５．２ｍｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃でゆっくりと加えた。得られた混合液を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した時、１５ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を加え、混合液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のメタノール、１５分で０％〜９９％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル］メタノール（７２０ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。

５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルバルデヒド
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＭｎＯ₂（５．８９ｇ、６７．７５ｍｍｏｌ、５０．０当量）を、［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル］メタノール（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液中の不溶性固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルバルデヒド（１２０ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。

８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン
８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン ６０ｍｇ（２工程で４２．５％）を、酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）フェニル］メチル及び［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルバルデヒドから方法１Ｈ及びＩＩを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９７．７％。MS: m/z = 634.2 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.78 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.75-7.55 (m, 4H), 6.82-6.76 (m, 2H), 4.62-4.40 (m, 4H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.28-3.02 (m, 5H), 2.87 (s, 3H), 2.76-2.42 (m, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 2H).

実施例３７
８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（３７）

２，６−ジブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、無水トルエン（３０ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５−フルオロ−２−ヨードベンゼン（５．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を−３５℃に冷却し、内部温度を−２５℃未満に維持しながら、塩化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、８．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して加えた。得られた混合液を−３５℃で１．５時間撹拌した。次に、無水ＤＭＦ（４．７ｍＬ、６０．７３ｍｍｏｌ、４．６１当量）を−３５℃で滴下して加えた。反応混合液を１時間かけてゆっくりと室温に温め、室温でさらに１．５時間攪拌した。反応が完了した時、３０ｍＬの塩化水素溶液（３Ｍ）を加えて反応を停止させた。混合液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、２，６−ジブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．８ｇ、４９％）を黄色の固体として得た。

８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン
８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン １０ｍｇ（８工程で１．８％）を、２，６−ジブロモ−フルオロベンズアルデヒド、８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから、方法１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｆ、１Ｇ、１Ｈ及び１Ｉを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．７％。MS: m/z = 543.2 [M+H]⁺ . ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 13.51 (br s, 1H), 8.51-8.30 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.61-7.25 (m, 3H), 6.96-6.74 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 4.52-4.49(m, 2H), 4.30-4.18(m, 2H), 3.92 (m, 5H), 1.98-1.97 (m, 1H), 1.10 -0.97 (m, 2H), 0.85 -0.74 (m, 2H).

実施例３８
８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［［３−（ヒドロキシメチル）−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（３８）

２−ブロモ−５−［（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）メチル］安息香酸
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム（油中６０％、７２．２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．１当量）を、８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた混合液を０℃で１時間撹拌し、次に２−ブロモ−５−（ブロモメチル）安息香酸メチル（３０６．３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。反応混合液を室温まで温め、４時間撹拌した。反応が完了した時、反応を２０ｍＬの水で止めた。塩化水素溶液（３Ｍ）を用いて混合液のｐＨ値を４に調整し、得られた混合液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでＤＣＭ中のメタノール（１％〜２０％の勾配）で溶出して精製し、２−ブロモ−５−［（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）メチル］安息香酸（５５０ｍｇ、粗生成物）を黄色の油状物として得た。MS: m/z = 408.1 [M+H]⁺ .

４−［［４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］−８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、ＮａＢＨ₄（２６４ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、６．１９当量）及びＢＦ₃.Ｅｔ₂Ｏ（４７２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、２．９５当量）を、２−ブロモ−５−［（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）メチル］安息香酸（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）のエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。次に、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した時、２０ｍｌのＨ₂Ｏを加えて反応を停止させた。混合液を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜５０％の勾配）で溶出して精製し、４−［［４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］−８−シクロプロピル−６−５−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（２００ｍｇ、２工程で５８％）を無色の油状物として得た。MS: m/z = 420.0 [M+H]⁺ .

酢酸［２−ブロモ−５−［（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）メチル］フェニル］メチル
０℃で２５ｍＬの丸底フラスコ中で、４−［［４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］−８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（１４４．４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、３．１２当量）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中で混合し、ここに塩化アセチル（１１２．４ １．３６ｍｍｏｌ、３．１３当量）を滴下して加えた。次に、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した時、５ｍＬの水／氷を加えて反応を停止させた。混合液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、酢酸［２−ブロモ−５−［（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）メチル］フェニル］メチル（１９１ｍｇ、９５％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 462.2 [M+H]⁺ .

酢酸［５−［（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）メチル］−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０ｍＬの密封管中で、酢酸［２−ブロモ−５−［（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）メチル］フェニル］メチル（２３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１９８．４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．６０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂.ＣＨ₂Ｃｌ₂（５７．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１４当量）、ＫＯＡｃ（６３．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１．３３当量）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で混合した。得られた混合液を７０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、酢酸［５−［（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）メチル］−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル（４８０ｍｇ、粗生成物）を黄色の油状物として得た。MS: m/z = 510.2 [M+H]⁺ .

８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［［３−（ヒドロキシメチル）−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン
８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［［３−（ヒドロキシメチル）−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン １０ｍｇ（４工程で５％）を、酢酸［５−［（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）メチル］−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから、方法２Ｊ、１Ｇ、１Ｈ及び１Ｉを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．１％。MS: m/z = 539.1 [M+H]⁺ . ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 13.34 (br s, 1H), 8.37-8.27 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37-7.36 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58-3.54 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H).

実施例３９
８−シクロプロピル−４−（３−［２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（３９）

方法７Ｋ：酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−［２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル
１０ｍＬの密封管中で、酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）フェニル］メチル（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（４７．２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５１当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ここに４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（３．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温でゆっくりと加えた。得られた混合液を１２０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、Ｈ₂Ｏ ２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール（１％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−［２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル（９０ｍｇ、７８％）を黄色の油状物として得た。

方法７Ｌ：８−シクロプロピル−４−（３−［２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＬｉＯＨ（１０．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、４．８０当量）を、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）と水（４ｍＬ）中の酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−［２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル（９０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量、６２．６％）の溶液に室温で加えた。次に、得られた混合液を４０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、１０ｍＬのＨ₂Ｏで希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、X Bridge BEH Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、５μｍ、１９ｍｍ、２５０ｍｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃含有）、９分で５３％〜６３％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。８−シクロプロピル−４−（３−［２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（３０ｍｇ、５７％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９８．８％。MS: m/z = 564.2 [M+H]⁺ . ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 13.44 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.62-7.44 (m, 3H), 7.24-7.23 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 4H), 6.35 (br s, 1H) , 4.50-4.33 (m, 3H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 2H).

実施例４０
８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（［２−フルオロ−４−［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（４０）

８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（［２−フルオロ−４−［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン ２０ｍｇ（３工程で８％）を、８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン及び５−メトキシピリジン−２−カルバルデヒドから、方法２Ｊ、１Ｇ及び７Ｋを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９５．８％。MS: m/z = 554.2 [M+H]⁺ . ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 13.74 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39-8.35 (m, 3H), 8.28-8.25 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H).

実施例４１
８−シクロプロピル−４−（３−［２−［５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（４１）

５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルバルデヒド：
１０ｍＬの密封管中で、５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（５００ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジメチルアミン塩酸塩（６４０ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ、１．９６当量）及びＤＩＥＡ（３．１ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ、６．００当量）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。次に、得られた溶液にマイクロ波を１００℃で１時間照射した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール（１％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルバルデヒド（４５０ｍｇ、７５％）を黄色の固体として得た。

８−シクロプロピル−４−（３−［２−［５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン
８−シクロプロピル−４−（３−［２−［５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン ３０ｍｇ（２工程で４２％）を、酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）フェニル］メチル、５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルバルデヒドから、方法７Ｋ及び７Ｌを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９５．１％。MS: m/z = 565.2 [M+H]⁺ . ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 13.65 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07-7.96 (m, 1H), 7.69-7.45 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.08-6.07 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 2H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.97-3.96 (m, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.05-1.03 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H).

実施例４２
８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（４２）

８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン ２０ｍｇ（２工程で３７％）を、酢酸［２−（８−シクロプロピル−６−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−イル）−６−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）フェニル］メチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから、方法１Ｈ及び１Ｉを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９７．０％。MS: m/z = 525.2 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.53 (br s, 1H), 8.42-8.38 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.85-6.75 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 4.52-4.40 (m, 2H), 4.40-4.15 (m, 2H), 3.97-3.82 (m, 5H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.09-0.99 (m, 2H), 0.80-0.72 (m, 2H).

実施例４３
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（４３）

（２−アミノ−６−ブロモフェニル）メタノール
１Ｌの丸底フラスコ中で、２−アミノ−６−ブロモ安息香酸（１５ｇ、６９．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、ここにＬｉＡｌＨ₄（７．９０６ｇ、２０８．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を０℃で滴下して加えた。次に、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した時、ＮａＳＯ₄・１０Ｈ₂Ｏ（１０ｇ）の添加により反応を停止させた。次に、得られた混合液をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２−アミノ−６−ブロモフェニル）メタノール（１２．６ｇ、７２％）を褐色の固体として得た。

５−ブロモ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１Ｌの丸底フラスコ中で、（２−アミノ−６−ブロモフェニル）メタノール（１０．８ｇ、４９．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）に室温で溶解し、ここに炭酸ジクロロメチル（６．４８ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ、０．３５当量）をゆっくり加えた。得られた溶液を５０℃で１時間攪拌した。反応が完了した時、５００ｍＬの水を加えて反応を停止させ、混合液を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで酢酸エチル／石油エーテル（３０％〜６０％の勾配）で溶出して精製し、５−ブロモ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（９ｇ、７５％）を黄色の固体として得た。

５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン：
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの丸底フラスコ中で、５−ブロモ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（４．５００ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６．０１３ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂.ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．６１１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫＯＡｃ（２．９０５ｇ、２９．６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）をジオキサン（１５０ｍＬ）中に混合した。得られた混合液を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮して、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（５．４２８ｇ、粗生成物）を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS: m/z =276.1 [M+H]⁺ .

５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン
５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オン ３８０ｍｇ（４工程で４２％）を、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから、方法２Ｊ、１Ｇ及び１Ｈを使用して調製した。MS: m/z = 347.0 [M+H]⁺ .

方法１１Ｍ：［２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタノール
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３．１−ベンゾオキサジン−２−オン（３８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ここに水酸化ナトリウム（２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、４８．０当量）の水溶液（１００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合液を５０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残った溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、［２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタノール（３３０ｍｇ、９４％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 321.1 [M+H]⁺ .

方法１１Ｎ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬの丸底フラスコ中で、［２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタノール（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、ここにＡｌＭｅ₃（７４．２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３．００当量）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液を０℃で滴下して加えた。得られた混合液を室温で２時間撹拌した。次に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル（６８．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応混合液を１１０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、１０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中メタノール、１０分で０％〜５５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、９％）を黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９９．２％。MS: m/z = 473.1 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.52 (br s, 1H), 10.94 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26 (d, j = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.95 (br s,1H), 4.52 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

実施例４４
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（４４）

５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、［（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル］蟻酸エチル（５００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（９７８ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で混合し、ここに塩化シクロプロパンカルボニル（３９３ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、０．９９当量）を−１５℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した時、１０ｍＬの水で反応を停止させ、混合液をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次に、残渣をピリジン（５ｍＬ）に室温で再溶解し、得られた溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（１％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、２６％）を黄色の油状物として得た。MS: m/z =183.0 [M+H]⁺ .

５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド １５ｍｇ（１０％）を、２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタノール、５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルから、方法１１Ｎを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９６．３％。MS: m/z = 457.1 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.24 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.40-2.45 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 2H).

実施例４５
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（４５）

５−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン
５−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン １２０ｍｇ（２６％）を、５−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾオキサジン−２−オン及び４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］ベンズアルデヒドから、方法１Ｈを使用して調製した。MS: m/z = 456.0 [M+H]⁺ .

［２−アミノ−６−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メタノール
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、５−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ここに水酸化ナトリウム（１０５．４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１０．００当量）の水溶液（２０ｍＬ）に室温で加えた。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残った混合液を酢酸エチル（５×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、［２−アミノ−６−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メタノール（７０ｍｇ、６３％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 430.0 [M+H]⁺ .

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド ４５ｍｇ（３３％）を、［２−アミノ−６−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メタノール、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルから、方法１１Ｎを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９５．２％。MS: m/z = 582.3 [M+H]⁺ . ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.49 (s, 1H), 8.34-8.25 (m, 3H); 7.64-7.56 (m, 3H); 7.38-7.32 (m, 2H); 4.64 (s, 2H); 3.78-3.33 (m, 8H); 1.53 (s, 9H).

実施例４６
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］ベンズアミド（４６）

８ｍＬのバイアル中で、［２−アミノ−６−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）メタノール（４３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ここに４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（１９．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢＴ（１４．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＥＤＣＩ（２５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３０当量）及びＤＩＥＡ（１９．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、水（５ｍＬ）の添加により反応を停止させ、得られた混合液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、２０分で４０％〜６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］ベンズアミド（３５ｍｇ、５９％）を黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９５．７％。MS: m/z = 590.2 [M+H]⁺. ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.45-8.36 (m, 1H), 8.08-8.07 (m, 2H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.45-7.26 (m, 5H), 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H), 5.18-5.09 (m, 2H), 3.89-3.41 (m, 8H), 1.30-1.20 (m, 9H).

実施例４７
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（２−［４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（４７）

方法１５Ｏ：４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ベンズアルデヒド
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、４−フルオロベンズアルデヒド（２ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（１．８６ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）と混合し、ここに室温で炭酸カリウム（６．６８ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合液を１２０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、次に５０ｍＬのＨ₂Ｏで希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（１％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ベンズアルデヒド（２．７ｇ、７７％）を黄色の油状物として得た。MS: m/z = 220.0 [M+H]⁺ .

方法１５Ｐ：５−（２−［４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン
３０ｍＬの密封管中で、５−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ベンズアルデヒド（１７１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．２２当量）及び４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（１３．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１３当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で混合した。得られた混合液を９０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、１０ｍＬのＨ₂Ｏで希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１５分で０％〜３５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（２−［４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（３５ｍｇ、１２％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 456.2 [M+H]⁺ .

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（２−［４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（２−［４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド １０ｍｇ（２工程で１９％）を、５−（２−［４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルから、方法１１Ｍ及び１１Ｎを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．５％。MS: m/z = 582.3 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.37-8.36 (m, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 4.60(s, 2H), 3.793.70 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 2H), 1.51(s, 9H), 1.25 (m, 6H).

実施例４８
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−［２−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（４８）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−［２−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（６ｍｇ、４工程で１１％）を、４−フルオロベンズアルデヒド、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩、５−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１５Ｏ，１５Ｐ、１１Ｍ及び１１Ｎを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９７．４％。MS: m/z = 588.3 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.34-8.25 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.46-3.55 (m, 4H), 1.92-2.09 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).

実施例４９
６−シクロプロピル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（４９）

６−シクロプロピルピリジン−３−カルボン酸メチル：
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、６−ブロモピリジン−３−カルボン酸メチル（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（１ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、１．２６当量）、トリシクロヘキシルホスフェート（７７８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、０．３０当量）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃・ＣＨＣｌ₃（９５８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、０．１０当量）及び炭酸カリウム（３．８３ｇ、２７．７１ｍｍｏｌ、２．９９当量）を、トルエンと水（１０：１，４ｍＬ）の混合液中で室温で混合した。得られた混合液を１００℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜１５％の勾配）で溶出して精製し、６−シクロプロピルピリジン−３−カルボン酸メチル（１．６ｇ、９８％）を褐色の固体として得た。MS: m/z = 178.0 [M+H]⁺ .

６−シクロプロピル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
６−シクロプロピル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（７．４ｍｇ、５％）を、［２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタノール及び６−シクロプロピルピリジン−３−カルボン酸メチルから方法１１Ｎを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．４％。MS: m/z = 466.3 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9.03 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.31-1.11 (m, 4H).

実施例５０
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］−４，５、６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（５０）

６−シクロプロピルピリジン−３−カルボン酸メチル
磁気攪拌棒を備えた１０ｍＬの丸底フラスコ中で、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ここにシュウ酸ジクロリド（５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．４９当量）を室温で滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮して、酸塩化物中間体を得て、これを次の工程で直接使用した。上記で調製した酸塩化物中間体を０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（１：１）で溶出する分取ＴＬＣで精製して、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル（５４ｍｇ、９９％）を黄色の油状物として得た。MS: m/z = 197.1 [M+H]⁺ .

Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］−４，５、６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド ３．８ｍｇ（４％）を、［２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタノール、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチルから、方法１１Ｎを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９７．１％。MS: m/z = 485.1 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.45 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.41-8.32 (m, 2H), 8.25-8.09 (m, 2H), 7.47-7.46 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.79-2.78 (m, 2H), 2.65-2.63 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 4H).

実施例５１
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］シクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（５１）

１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン
−７８℃で窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）₄（７．８５ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）をエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、ここに臭化エチルマグネシウム（７．２６０ｇ、５４．４８ｍｍｏｌ、２．１８当量）を滴下して加えた。得られた混合液を−７８℃で１０分間撹拌し、室温に温め、室温で１時間撹拌した。次に、ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（６．２５ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ、０．２４当量）を滴下して加え、得られた混合液を室温でさらに２時間撹拌した。反応が完了した時、３０ｍＬの塩化水素溶液（１Ｍ）を加えて反応を停止させ、混合液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ＮａＯＨ溶液（２Ｍ）を用いて水層のｐＨ値を１０に調整し、得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（１ｇ、１７％）を黄色の油状物として得た。MS: m/z = 229.9[M+H]⁺

方法１９Ｑ：Ｎ−［１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（９５０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ここに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１．２５当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（２５．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を室温で加えた。得られた混合液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を５ｍＬのＨ₂Ｏで希釈し、酢酸エチル（３×６ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（１０％〜５０％の勾配）で溶出して精製し、Ｎ−［１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｇ、４０％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 273.8[M+H-56]⁺

方法１９Ｒ：Ｎ−［１−［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中で、Ｎ−［１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５２０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＫＯＡｃ（２７０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２．０２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂（１１１．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中で混合した。得られた混合液を１１０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を真空下で濃縮してＤＭＦを除去し、次に５０ｍＬのＤＣＭで希釈した。混合液中の不溶性固体を濾別し、濾液を食塩水（４×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｎ−［１−［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１６ｇ、粗生成物）を黒色の油状物として得た。

Ｎ−［１−［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［１−［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル ７０ｍｇ（３工程で８４％）を、Ｎ−［１−［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンから、方法２Ｊ及び１Ｇを使用して調製した。MS: m/z = 359.0 [M+H]⁺ .

方法１９Ｓ：Ｎ−（１−［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］シクロプロピル）カーバメート
３０ｍＬの密封管中で、Ｎ−［１−［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ここに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１４１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加えた。得られた溶液を１２０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のアセトニトリル、２０分で０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。Ｎ−（１−［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、８７％）を褐色の油状物として得た。MS: m/z = 449.0 [M+H]⁺ .

方法１９Ｔ：１−［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］シクロプロパン−１−アミン
８ｍＬのバイアル中で、Ｎ−（１−［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）をメタノール中の塩化水素溶液（４Ｍ、２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮して、１−［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］シクロプロパン−１−アミン（３８０ｍｇ、９８％）を褐色の油状物として得た。

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］シクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］シクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド １０ｍｇ（３％）を、１−［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］シクロプロパン−１−アミン及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１１Ｎを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９５．９％。MS: m/z = 501.2 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.40 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25-8.02 (m, 3H), 7.78-7.65 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.33-1.32 (m, 4H).

実施例５２
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（１−［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］シクロプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド（５２）

２５ｍＬの丸底フラスコ中で、１−［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］シクロプロパン−１−アミン（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、ここにトリホスゲン（１６９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．９８当量）及びＤＩＥＡ（２２２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、５．９８当量）を室温で順次加えた。次に、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応が完了した時、３ｍＬのＨ₂Ｏで反応を停止させ、得られた混合液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、イソシアネート中間体を得て、これを次の工程で直接使用した。上記で得られた残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に再溶解し、ここにＤＩＥＡ（２２２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、５．９８当量）及び３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン（５５．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。混合液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、Gemini-NX ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、AXIA Packed、１５０ｘ２１．２ｍｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃含有）、８分で３２％〜４０％の勾配；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（１−［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］シクロプロピル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１０ｍｇ、８％）生成物を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９７．３％。MS: m/z = 504.3 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.50-8.15 (m, 3H), 7.95-7.65 (m, 2H), 7.55-7.25 (m, 2H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).

実施例５３
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］シクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（５３）

Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−アミン（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ、３．０１当量）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で混合し、ここに水（１０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（５ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、１３．２９当量）の溶液を室温で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（１０％〜５０％の勾配）で溶出して精製し、Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４７ｇ、９９％）を淡黄色の固体として得た。MS: m/z =255.7 [M+H-56]⁺.

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］シクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］シクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド ２２．６ｍｇ（６工程で２．１％）を、Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１、２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１９Ｒ、２Ｊ、１Ｇ、１５Ｐ、１９Ｔ及び１１Ｎを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．９％。MS: m/z = 483.1 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.45-8.25 (m, 2H), 8.23-8.15 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53-7.52 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.48 (s, 4H).

実施例５４
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（４−［２−［５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）シクロプロピル］ベンズアミド（５４）

６−［７−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミン
６−［７−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミン ７８ｍｇ（２工程で６１％）を、Ｎ−［１−［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルバルデヒドから、方法７Ｋ及び１９Ｔを使用して調製した。MS: m/z = 371.1 [M+H]⁺.

方法２２Ｖ：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（４−［２−（５−ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）シクロプロピル］ベンズアミド
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、６−［７−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミン（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、ここに水（０．４ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、５．９９当量）の溶液を室温で加えた。次に、塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．９９当量）をゆっくり加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合液中の不溶性固形物を濾過により回収し、メタノール（３×５ｍＬ）及びエーテル（２×５ｍＬ）ですすいだ。得られた固体をオーブン中で減圧下で乾燥して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（４−［２−［５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）シクロプロピル］ベンズアミド（３６ｍｇ、３５％）を黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９５．４％。MS: m/z = 531.2 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9.38 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95-7.85 (m, 4H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 4H), 3.12 (s, 6H), 1.36-1.26 (m, 4H), 1.25 (s, 9H).

実施例５５
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド（５５）

［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン
［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン ２３０ｍｇ（６工程で３２％）を、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド、４−（ジヒドロキシボラニル）安息香酸、及び３，３−ジメチルブタン−１−アミンから、方法１９Ｑ、１９Ｒ、２Ｊ、１Ｇ、１９Ｓ及び１９Ｔを使用して調製した。MS: m/z = 323.0 [M+H]⁺ .

方法２３Ｗ：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬの丸底フラスコ中で、［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ここにＣＤＩ（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．９９当量）及びＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、４．９９当量）を室温で加えた。混合液を室温で１時間撹拌し、次に３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合液を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を１５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、食塩水（５×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を使用して分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Gemini-NX ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、AXIA Packed、１５０×２１．２ｍｍ。移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃含有）、８分で２５％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド（３０ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９８．３％。MS: m/z = 478.1 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.33 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29-8.21 (m, 2H), 8.14-8.13 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.47 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 2H), 1.13 (s, 9H)

実施例５６
６−シクロプロピル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）ピリジン−３−カルボキサミド（５６）

窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０ｍＬの丸底フラスコ中で、［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６−シクロプロピルピリジン−３−カルボン酸（６０．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、ここにＨＡＴＵ（１７６．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（１２０．３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で順次加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した時、５ｍＬの水を加えて反応を停止させ、混合液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を使用して分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、X Bridge Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ含有）、１０分で３０％〜７０％の勾配；検出器、ＵＶ、２５４ｎｍ。６−シクロプロピル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）ピリジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９７．７％。MS: m/z = 468.1 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.39 (br s, 1H), 9.20-9.17 (m, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29-8.20 (m, 2H), 8.14-8.11 (m, 3H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 4.60 (s , 2H), 3.94 (s, 3H), 2.33-2.15 (m, 1H), 1.05-1.01 (m, 4H).

実施例５７
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸（５７）

［（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル］蟻酸エチル
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、２−エトキシ−２−オキソアセトニトリル（５ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び炭酸ナトリウム（８ｇ、７５．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、エタノール（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合液中で混合し、ここに塩酸ヒドロキシルアミン（５．２ｇ、７４．８３ｍｍｏｌ、１．４８当量）を加えた。得られた混合液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残った溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して［（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル］蟻酸エチル（１．３ｇ、１９％）をオフホワイトの固体として得た。MS: m/z = 133.0 [M+H]⁺ .

５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、２，２，２−トリクロロ酢酸トリクロロアセチル（６９５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び［（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル］蟻酸エチル（３００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．０１当量）をトルエン（５ｍＬ）に室温で溶解した。得られた溶液を１１０℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、次に残渣を３０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル（４７０ｍｇ、８０％）を赤色の油状物として得た。

５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル（３３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ここにジメチルアミン塩酸塩（１２４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＥＡ（４９５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、３．０１当量）を室温で加えた。得られた溶液を５０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、２０ｍＬのＨ₂Ｏで希釈し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル（２２０ｍｇ、９９％）を赤色の油状物として得た。ＭＳ：m/z = 186.1 [M+H]⁺ .

５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル（２１４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合液に溶解し、ここにＬｉＯＨ（１５５ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ、６．３２当量）を室温で加えた。得られた混合液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残りの溶液のｐＨ値を塩化水素溶液（１Ｍ）を用いて２に調整し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水、１００％アイソクラティック；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、９３％）を黄色の固体として得た。

塩化５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル
８ｍＬのバイアル中で、シュウ酸ジクロリド（６０．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．４９当量）を、ジクロロメタン（３ｍＬ、４７．１９ｍｍｏｌ、１４８．３０当量）中の５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に室温で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮して、塩化５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル ５６ｍｇ（粗生成物）を白色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。

５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸
８ｍＬのバイアル中で、［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン（１０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、ここに塩化５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で順次加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、食塩水（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、X Bridge BEH Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水中のアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ含有）、８分で２６％〜３６％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸（９ｍｇ、２工程で５％）を黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９５．４％。MS: m/z = 462.0 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.46-8.45 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.21 (s, 6H).

実施例５８
５−（２−アミノプロパン−２−イル）−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（５８）

（２Ｅ）−２−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパンアミド）−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中で、［（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル］蟻酸エチル（８２０ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ここにＨＡＴＵ（３．５４ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（２．４ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ、２．９９当量）及び２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパン酸（１．２６ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した時、１０ｍＬの水を加えて反応を停止させ、得られた混合液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（１０％〜５０％の勾配）で溶出して精製し、（２Ｅ）−２−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパンアミド）−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（３００ｍｇ、１５％）を淡黄色の固体として得た。

５−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬの丸底フラスコ中で、（２Ｅ）−２−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパンアミド）−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）をピリジン（１０ｍＬ）に室温で溶解した。次に、得られた溶液を１１０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（１０％〜５０％の勾配）で溶出して精製し、５−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、４２％）をオフホワイトの固体として得た。MS: m/z = 300.1 [M+H]⁺ .

５−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸
５−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸 ８０ｍｇ（７４％）を、５−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルから、方法７Ｌを使用して調製した。MS: m/z = 272.0 [M+H]⁺ .

方法２６Ｘ：Ｎ−（２−［３−［（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した８ｍＬのバイアル中で、［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、ここにＴ３Ｐ（３２６ｍｇ、１当量）、ＤＩＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、６．０３当量）及び５−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５１当量）を室温で加えた。次に、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応が完了した時、水５ｍＬの添加により反応を停止させ、混合液をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−［３−［（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、６１％）を黄色の油状物として得た。

５−（２−アミノプロパン−２−イル）−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
５−（２−アミノプロパン−２−イル）−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド ５ｍｇ（１０％）を、Ｎ−（２−［３−［（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、方法１９Ｔを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．２％。MS: m/z = 476.3 [M+H]⁺ . ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 13.25 (br s, 1H), 9.58-9.54 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.14-8.12 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H),4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.51-2.43 (m, 2H), 1.49 (m, 6H).

実施例５９
５−シクロプロピル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（５９）

５−シクロプロピル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド １５ｍｇ（２１％）を、５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸、［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミンから、方法２６Ｘを用いて調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．５％。MS: m/z = 459.2 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.17 (br s, 1H), 9.53-9.52 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30-8.24 (m, 2H), 8.14-8.13 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 2H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 2H).

実施例６０
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）シクロブタン−１−カルボキサミド（６０）

３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸メチル
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した３０ｍＬの丸底フラスコ中で、３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボンメチル（２００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７７１．４ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、２．３０当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で混合し、ここに過塩素酸マグネシウム（３４．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で加えた。次に、得られた溶液を４０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した時、１０ｍＬの水で反応を停止させ、混合液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（５０％）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、７０％）を黄色の油状物として得た。MS: m/z = 187.1 [M+H]⁺ .

３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸 ８５ｍｇ（７０％）を３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸メチルから方法７Ｌを使用して調製した。MS: m/z = 173.0 [M+H]⁺ .

３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）シクロブタン−１−カルボキサミド
窒素雰囲気でパージし維持した２０ｍＬの丸底フラスコ中で、［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、ここに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（２４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、６．００当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した時、１０ｍＬの水で反応を停止させ、混合液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取−ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、X Bridge Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、５μｍ、１９ｍｍ、２５０ｍｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃含有）、９分で３２％〜４５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）シクロブタン−１−カルボキサミド（２０ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９８．４％。MS: m/z = 477.2 [M+H]⁺ . ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.33-8.32 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.52-2.36 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).

実施例６１
Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−６−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミド

Ｎ−（２−［３−［（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム（油中６０％、１２．５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．１０当量）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁し、ここに臭化メチルトリフェニルホスホニウム（５０７．３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液を０℃で滴下して加えた。混合液を室温まで温め、２時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で加えた。得られた混合液を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した時、１０ｍＬの水を加えて反応を停止させ、混合液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜２０％の勾配）で溶出して精製し、６−メチリデン−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。

Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−６−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミド
Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−６−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミド ３０ｍｇ（３工程で２７％）を、６−メチリデン−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミンから、方法１Ｇ、１９Ｔ及び２３Ｗを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．８％。MS: m/z = 460.1 [M+H]⁺ . ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.31-8.21 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.95-3.94 (m, 5H), 3.83 (s, 2H), 2.37-2.13 (m, 3H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 3H).

実施例６２
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）ベンズアミド（６２）

［２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン
［２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン ２００ｍｇ（２工程で４５％）を、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−メトキシベンズアルデヒドから、方法１９Ｓ及び１９Ｔを使用して調製した。ＭＳ：m/z = 349.0 [M + H]⁺ .

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）ベンズアミド
０℃で、窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０ｍＬの三ツ首丸底フラスコ中で、［２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（１８５．５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、５．００当量）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、ここに塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル（６７．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）をゆっくり加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した時、１０ｍＬの水で反応を停止させ、混合液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取−ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、X Bridge Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、５μｍ、１９ｍｍ、２５０ｍｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃含有）、１１分で５８％〜６１％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）ベンズアミド ３０ｍｇ（２１％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９８．９％。MS: m/z = 509.0 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.54 (br s, 1H), 9.06-9.04 (m, 1H), 8.33-8.22 (m, 5H), 7.89-7.87 (m, 2H ), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.15-7.13 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.32-3.30 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).

実施例６３
４−シクロプロピル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）ベンズアミド（６３）

−１０℃で、窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０ｍＬの丸底フラスコ中で、［２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（１８５．５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、５．００当量）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、ここに塩化４−シクロプロピルベンゾイル（６２．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）をゆっくり加えた。混合液を−１０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した時、１０ｍＬの水で反応を停止させ、混合液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取−ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、X Bridge Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、５μｍ、１９ｍｍ、２５０ｍｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃含有）、１０分で２０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。４−シクロプロピル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）ベンズアミド ３０ｍｇ（２１％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９７．４％。MS: m/z = 493.1 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.20 (br s, 1H), 9.03-9.00 (m, 1H), 8.34-8.22 (m, 5H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.04-0.99 (m, 2H) , 0.77-0.74 (m, 2H).

実施例６４
４−シクロプロピル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）ベンズアミド（６４）

［２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン
［２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン １２０ｍｇ（２工程で５９％）を、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバメート、３−メトキシベンズアルデヒドから、方法１９Ｓ及び１９Ｔを使用して調製した。MS: m/z = 349.0 [M+H]⁺ .

４−シクロプロピル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）ベンズアミド
−１０℃で、窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０ｍＬの丸底フラスコ中で、［２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（１１１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、５．００当量）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、ここに塩化４−シクロプロピルベンゾイル（３７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）をゆっくり加えた。得られた溶液を−１０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した時、１０ｍＬの水で反応を停止させ、混合液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取−ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム：X Bridge Ｃ１８，１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ含有）、１０分で３０％〜７０％の勾配。検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。４−シクロプロピル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）ベンズアミド ３０ｍｇ（３６％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９８．４％。MS: m/z = 493.1[M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.31 (br s, 1H), 9.04-9.01 (m, 1H), 8.46-8.41 (m, 3H), 7.88-7.82 (m, 4H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.02-1.01 (m, 2H) , 0.75-0.74 (m, 2H).

実施例６５
４−シクロプロピル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）ベンズアミド（６５）

Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル １２０ｍｇ（２工程で４５％）を、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバメート、２−メトキシベンズアルデヒドから、方法１９Ｓ及び１９Ｔを使用して調製した。MS: m/z = 349.0 [M+H]⁺ .

４−シクロプロピル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）ベンズアミド
−１０℃で、窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０ｍＬの丸底フラスコ中で、［２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（１８５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、５．００当量）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、ここに塩化４−シクロプロピルベンゾイル（６２．２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）をゆっくり加えた。次に、混合液を−１０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した時、１０ｍＬの水で反応を停止させ、混合液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、X Bridge Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、５μｍ、１９ｍｍ、２５０ｍｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃含有）、１０分で５７％〜６１％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。４−シクロプロピル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）ベンズアミド ３０ｍｇ（２１％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９８．７％。MS: m/z = 509.3 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.88 (br s, 1H), 9.02-9.00 (m, 1H), 8.39-8.23 (m, 4H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.26-7.13 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.50-1.95 (m, 1H), 1.04-0.99 (m, 2H) , 0.77-0.73 (m, 2H).

実施例６６
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］ベンズアミド（６６）

４−（４−ホルミルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬの丸底フラスコ中で、４−ブロモベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（７９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫＯＡｃ（２１２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（５ｍＬ）中で室温で混合した。得られた混合液を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を室温まで冷却し、水５ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜３０％の勾配）で溶出して精製し、４−（４−ホルミルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。

Ｎ−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬの丸底フラスコ中で、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（１．０００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ここに４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（１．３１０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢＴ（９９３ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１．４０９ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（１．２６７ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、２．００当量）を、室温で順次加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した時、１０ｍＬの水を加えて反応を停止させ、混合液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜３０％の勾配）で溶出して精製し、Ｎ−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（７００ｍｇ、３９％）を黄色の固体として得た。

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］ベンズアミド １０ｍｇ（５工程で２％）を、Ｎ−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）及び４−（４−ホルミルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、方法１９Ｒ、２Ｊ、１Ｇ、１９Ｓ及び１９Ｔを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９６．９％。MS: m/z = 560.3 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.52 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92-7.83 (m, 4H), 7.74-7.65 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.92-3.91 (m, 2H), 3.54-3.51(m, 2H), 2.90-2.89 (m, 2H), 1.37 (m, 9H).

実施例６７
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル メチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（６７）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド ２０ｍｇ（１４％）を、［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸から、方法２６Ｘを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．８％。 MS: m/z = 474.3 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.40 (br s, 1H), 9.35-9.34 (m, 1H), 8.45 (s, 1H) , 8.30-8.25 (m, 2H), 8.16-8.14 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.58-4.56 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).

実施例６８
５−シクロプロピル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（６８）（ＭＳＣ２５７４６８８）

５−シクロプロピル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド １５ｍｇ（３工程で９．７％）を、５Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバメート、４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］ベンズアルデヒド及び５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸から、方法７Ｋ、１９Ｔ及び２６Ｘを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．２％。MS: m/z = 584.3 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.58-9.55 (m, 1H), 8.40-8.31 (m, 4H), 8.21(d, J = 4.0Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 4H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.65-3.33 (m, 8H), 1.44 (s, 9H).

実施例６９
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−フルオロ−４−（２−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（６９）

［２−フルオロ−４−（２−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メタンアミン
［２−フルオロ−４−（２−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メタンアミン １００ｍｇ（２工程で３８％）を、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルバルデヒドから、方法１９Ｓ及び１９Ｔを使用して調製した。MS: m/z = 432.1 [M+H]⁺

方法３７Ｙ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−フルオロ−４−（２−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド：
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬの丸底フラスコ中で、［２−フルオロ−４−（２−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メタンアミン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、ここに５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＴＥＡ（９３．８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した時、水５ｍＬの添加により反応を停止させ、混合液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件で精製した：カラム：Gemini-NX ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、AXIA Packed １５０ｘ２１．２ｍｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍＭのＮＨ₄ＨＣＯ₃含有）、１０分で３０％〜６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−フルオロ−４−（２−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（１０ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９８．１％。MS: m/z = 584.5 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 13.84 (br s, 1H), 9.56 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42-8.19 (m, 4H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.42-2.27 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).

実施例７０
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（７０）

１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
３０ｍＬの密封管中で、１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５００ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．０８ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び２−ブロモエタン−１−オール（７７５．３ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１．１９当量）を、ＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）中で室温で混合した。次に、反応混合液を１５０℃で４０分間マイクロ波を照射した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでジクロロメタン／メタノール（１％〜５％の勾配）で溶出して精製し、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（６５０ｍｇ、８９％）を黄色の固体として得た。MS: m/z =140.8 [M+H]⁺

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド １０ｍｇ（３工程で１０％）を、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−２−イル）２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸から、方法１５Ｐ、１９Ｔ及び２６Ｘを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９７．２％。MS: m/z = 505.1 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.56 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.77-7.58 (m, 4H), 4.75-4.74 (m, 2H), 4.38-4.34 (m, 2H), 3.96-3.95 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

実施例７１
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−フルオロ−４−（２−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（７１）

４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中で、１−メチルピペラジン（５ｇ、４７．４２ｍｍｏｌ、１．７２当量）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、ここに４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５．６８ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で滴下して加えた。次に、得られた混合液を室温で４時間撹拌した。反応が完了した時、１０ｍＬの水を加えて反応を停止させ、混合液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル（５．１ｇ、８６％）を黄色の固体として得た。MS: m/z =215.1 [M+H]⁺ .

４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中で、４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル（２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ここにＤＩＢＡＬ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１４ｍＬ、１４１．２ｍｍｏｌ、１６．０当量）を０℃で５分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した時、５ｍＬの水で反応を停止させ、混合液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド（１．７ｇ、８８％）を黄色の固体として得た。MS: m/z =219.0 [M+H]⁺ .

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−フルオロ−４−（２−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［２−フルオロ−４−（２−［４−［４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−１Ｈ−ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド １０ｍｇ（３工程で５．９％）を、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸メチルから、方法１５Ｐ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．８％。MS: m/z = 483.4 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.70 (br s, 1H), 9.57-9.54 (m, 1H), 8.38-8.30 (m, 2H), 8.24-8.22 (m, 3H), 7.61-7.49 (m, 4H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.51-2.50 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).

実施例７２
Ｎ−［（４−［２−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（７２）

１−［２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
３０ｍＬのバイアル中で、１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．０ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（６．３ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＣｓ₂ＣＯ₃（１３．５ｇ、４１．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温でＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）中で室温で混合した。得られた混合液にマイクロ波を１５０℃で４０分間照射した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（１％〜５０％の勾配）で溶出して精製し、１−［２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（８００ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。MS: m/z =270.0 [M+H]⁺ .

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−（２−［１−［２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−（２−［１−［２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド １５０ｍｇ（３工程で７６％）を、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１−［２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルから、方法１９Ｓ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。MS: m/z = 634.1 [M+H]⁺ .

Ｎ−［（４−［２−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０ｍＬの丸底フラスコ中で、５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−（２−［１−［２−（１，３−ジオキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、ここにヒドラジン水和物（１８．９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。次に、得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、５ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール（５％〜２０％の勾配）で溶出して精製し、Ｎ−［（４−［２−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（１０ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９９．３％。MS: m/z = 504.2 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.42 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.64-7.60 (m,1H),7.43-7.41 (m, 1H),4.89 (s, 2H), 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).

実施例７３
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（７３）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド １０ｍｇ（３工程で３％）を、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メトキシベンズアルデヒド及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１９Ｓ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．４％。MS: m/z = 501.3 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36-8.35 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.86 (m, 3H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).

実施例７４
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１、２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸（７４）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸 １０ｍｇ（３工程で４．８％）を、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１９Ｐ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．６％。MS: m/z = 555.6 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 13.81 (br s, 1H), 9.54 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz,1H), 8.35-8.34 (m, 2H), 8.22 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.50 (m, 3H), 4.64-4.55 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

実施例７５
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（７５）

Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）カルバメート
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した３０ｍＬの丸底フラスコ中で、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド（７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に室温で溶解した。次に、得られた溶液を１３０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでジクロロメタン中メタノール（１％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、６４％）を黄色の固体として得た。MS: m/z =450.2 [M+H]⁺ .

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド １５ｍｇ（２工程で１２％）を、Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１９Ｔと３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．３％。MS: m/z = 502.1 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.73 (d, J = 6.6Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.7 Hz 1H), 8.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11-7.94 (m, 2H), 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).

実施例７６
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（４−［２−［５−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（７６）

２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル
−７８℃で、窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの丸底フラスコ中で、２，５−ジブロモピリジン（１０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＥｔ₂Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、ここにｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１Ｍ、２１．２３ｍＬ、２１２．３ｍｍｏｌ、５．０３当量）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を窒素下で−７８℃で１時間撹拌し、次にシュウ酸ジエチル（８ｍＬ、３８．３２ｍｍｏｌ、０．９１当量）を滴下して加えた。反応液を−７８℃で１０分間撹拌し、０℃に加温し、０℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した時、５０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で反応を停止させ、混合液をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜２０％の勾配）で溶出して精製し、２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１．８ｇ、１７％）を黄色の油状物として得た。MS: m/z =258.2 [M+H]⁺ .

１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１．８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ここにＮａＢＨ₄（４８０ｍｇ、１２．６９ｍｍｏｌ、１．８２当量）を０℃でゆっくり加えた。次に、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応が完了した時、１５ｍＬの水で反応を停止させ、混合液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール（１．２ｇ、７９％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 218.0 [M+H]⁺ .

２−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリジン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール（９００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）をアセトン（１５ｍＬ）に溶解し、ここにｐトルエンスルホン酸ピリジニウム（３２０ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．３３当量）を室温で加えた。次に、得られた溶液を６０℃で３時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合液をジクロロメタン４５ｍＬで希釈し、水１０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜５０％の勾配）で溶出して精製し、２−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリジン（４５０ｍｇ、４２％）を黄色の油状物として得た。MS: m/z =258.1 [M+H]⁺ .

５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−エテニルピリジン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬの丸底フラスコ中で、２−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリジン（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリブチル（エテニル）スタンナン（２７７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．４８当量）及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（６７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）をトルエン（５ｍＬ）中で室温で混合した。次に、得られた混合液を１２０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を３０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１０ｍＬの水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜５０％の勾配）で溶出して精製し、５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−エテニルピリジン（４０ｍｇ、３４％）を黄色の油状物として得た。MS: m/z = 206.0 [M+H]⁺ .

５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−エテニルピリジン
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−エテニルピリジン（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）の混合液中に溶解し、ここにＮａＩＯ₄（１．２５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＯｓＯ４溶液（水中１７Ｍ、０．４ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ、５．２９当量）を室温で加えた、次に、得られた混合液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を５ｍｌの水で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド（２８０ｍｇ、９２％）を黒色の油状物として得た。MS: m/z = 208.0[M+H]⁺ .

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（４−［２−［５−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（４−［２−［５−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド ５．５ｍｇ（３工程で６％）を、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルバルデヒド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１Ｈ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．３％。MS: m/z = 532.2 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.90 (br s, 1H), 9.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45-8.33 (m, 2H), 8.22-8.19 (m, 2H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.69-7.50 (m, 2H), 4.71 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.60-4.59 (m, 2H), 3.66-3.45 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).

実施例７７
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−５−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド

４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（５ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を、硫酸（４０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の混合液に室温で溶解した。次に、得られた溶液を８０℃で一晩攪拌した。反応が完了した時、これを水／氷２００ｍＬで希釈すると、沈殿が発生した。得られた沈殿物を濾過して集め、水ですすぎ、減圧下で乾燥して、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド（４．８ｇ、８９％）を白色の固体として得た。MS: m/z =232.1 [M+H]⁺ .

５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−エテニルピリジン
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド（２．１４ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（９２０ｍＬ）に溶解し、ここにＢＨ₃溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２０．９ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ、２２．６６当量）を室温で加えた。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応が完了した時、５ｍＬの塩化水素溶液（６Ｎ）をゆっくり加えて反応を停止させ、得られた混合液のｐＨ値をＮａＨＣＯ₃を用いて９に調整した。混合液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）メタンアミン（２．０ｇ、９９％％）を淡黄色の油状物として得た。MS: m/z =218.1 [M+H]⁺ .

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−５−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−５−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド １５ｍｇ（７工程で１．６％）を、（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）メタンアミン、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１９Ｑ、１Ｅ、２Ｊ、１Ｇ、１９Ｓ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．８％。MS: m/z = 489.1 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.36-8.30 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).

実施例７８
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−メチルフェニル］メチル）−１、２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（７８）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−メチルフェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド １５ｍｇ（３工程で６％）を、Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−メチルフェニル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メトキシベンズアルデヒド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１５Ｐ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．２％。MS: m/z = 515.2 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.46-8.39 (m, 2H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.47-7.41(m, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.2-2.17 (m, 3H), 1.52 (s, 9H).

実施例７９
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（７９）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド １３ｍｇ（４工程で７．２％）を、５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド、１−メチルピペラジン、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１５０，１５Ｐ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．１％。MS: m/z = 570.4 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.25-7.90 (m, 2H), 7.70-7.58 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.47-3.44 (m, 4H), 2.68-2.65 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).

実施例８０
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（８０）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド １０ｍｇ（４工程で４％）を、５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド、ピロリジン、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１５Ｏ、１５Ｐ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して得た。ＨＰＬＣ：純度９２．０％。MS: m/z = 541.4 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 13.42 (br s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 2H), 8.29-8.26 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.10-7.09 (m, 1H), 4.60-4.58 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 4H), 2.01-2.00 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).

実施例８１
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（４−［２−［５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（８１）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（４−［２−［５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド ３０ｍｇ（４工程で１３．８％）を、５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド、２，６−ジメチルモルホリン、２，６−ジメチルモルホリン、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから 方法１５０、１５Ｐ、１９Ｔ、及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９７．８％。MS: m/z = 585.3 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.57 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 8.37-8.27 (m, 2H), 8.27-8.16 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.23-1.18 (m, 6H).

実施例８２
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（４−［２−［５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（８２）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（４−［２−［５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド ２０ｍｇ（４工程で１２．３％）を、５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１５Ｏ、１５Ｐ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９６．５％。MS: m/z = 591.1 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 13.65 (br s, 1H), 9.59-9.48 (m, 1H), 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.39-8.11(m, 4H), 7.64-7.48 (m, 3H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.59-3.57 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.10-2.06 (m, 4H), 1.43(s, 9H).

実施例８３
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（８３）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド ２０ｍｇ（４工程で７％）を、５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド、ピペリジン、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１５Ｏ、１５Ｐ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して得た。ＨＰＬＣ：純度９８．９％。MS: m/z = 555.2 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.57-9.54 (m, 1H), 8.43-8.36 (m, 2H), 8.26-8.11 (m, 3H), 7.60-7.45 (m, 3H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.40-3.39 (m, 4H), 1.63-1.59 (m, 6H), 1.43(s, 9H).

実施例８４
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（８４）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド １８ｍｇ（４工程で１３％）を、５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド、ピペリジン−４−オール、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１５０，１５Ｐ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して得た。ＨＰＬＣ：純度９６．７％。MS: m/z = 571.3 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 8.35-8.30 (m, 2H), 8.28-8.16 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 4.61-4.60 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 3H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.12-1.61 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 12H).

実施例８５
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸（８５）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸 ３ｍｇ（４工程で０．８％）を、５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド、１−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１Ｆ、１５Ｏ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９６．０％。MS: m/z = 567.4 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.92 (s, 1H), 9.84 (br s, 1H), 9.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.95-8.88 (m, 1H), 8.48-8.28 (m, 3H), 8.26-8.09 (m, 2H), 7.68-7.51 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.92-3.91 (s, 2H), 3.44-3.31 (m, 3H), 2.90-2.89 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).

実施例８６
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸（８６）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 ５ｍｇ（３工程で０．６％）を、［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１５Ｏ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９６．２％。MS: m/z = 566.4 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41- 8.29 (m, 5H), 8.22-8.19 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.49 (m, 2H), 4.60 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.87-2.85 (m, 5H), 1.42 (s, 9H).

実施例８７
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（８７）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド ３１．４ｍｇ（７工程で１．２％）を、（３−ブロモフェニル）メタンアミン、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１９Ｑ、１９Ｒ、２Ｊ、１Ｇ、１９Ｓ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．８％。MS: m/z =557.1 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.33 (br s, 1H), 9.58-9.54 (m, 1H), 8.40-8.37 (m, 2H), 8.29-8.27 (m, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54-7.40 (m, 3H), 4.60-4.58 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

実施例８８
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−メチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（８８）

Ｎ−［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、０．３４当量）をアセトニトリル（２４ｍＬ）に溶解し、ここにカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、２９．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ₃ＳｉＨ（３．５ｇ、３０．１０ｍｍｏｌ、１．０１当量）及びトリフルオロ酢酸（９４０ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ、０．２８当量）を室温で加えた。次に、得られた溶液を室温で５日間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮して、Ｎ−［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、１７％）を黄色の固体として得た。

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−メチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−メチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド ４０．５ｍｇ（６工程で１４．９％）を、Ｎ−［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートから、方法１９Ｑ、１９Ｒ、２Ｊ、１Ｇ、７Ｋ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．２％。MS: m/z = 471.2 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 13.30 (br s, 1H), 12.55 (br s, 1H), 9.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.48 -8.33 (m, 2H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.48-7.21 (m, 3H), 7.05-7.03(m, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92-3.89 (m, 3H), 2.14-2.13 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).

実施例８９
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（４−［２−［５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］ベンズアミド（８９）

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（４−［２−［５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］ベンズアミド ２０ｍｇ（３工程で７．３％）を、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルバルデヒド、塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルから、方法７Ｋ、１９Ｔ及び２２Ｖを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．９％。MS: m/z = 523.2 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.48 (br s, 1H), 9.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.29-8.27 (m, 2H), 8.23-8.11 (m, 3H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 4H), 7.24-7.21 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 1.29 (s, 9H).

実施例９０
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−［２−（５−ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキサミド（９０）

３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−［２−（５−ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキサミド ２０ｍｇ（１４．０％）を、（６−［７−［４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミン及び３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジンから、方法２３Ｗを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９７．５％。MS: m/z = 518.2 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 13.48 (s, 1H), 8.33 (t, J = 5.4Hz, 1H), 8.23-8.20 (m, 3H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.94 (t, J = 5.9Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.32-4.31 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 1.12 (s, 9H).

実施例９１
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］アゼチジン−１−カルボキサミド（９１）

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（４−［２−［５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］ベンズアミド
０℃で、１００ｍＬの丸底フラスコ中で、（２−アミノ−６−ブロモフェニル）メタノール（９５０ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びイミダゾール（１．０１ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、ここにＴＢＳＣｌ（１．４９ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。次に、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合液を食塩水（４×１０ｍＬ）で洗浄し、次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜２５％の勾配）で溶出して精製し、３−ブロモ−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］アニリン（０．９５ｇ、６１％）を褐色の油状物として得た。MS: m/z =316.2 [M+H]⁺ .

３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］アゼチジン−１−カルボキサミド
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］アゼチジン−１−カルボキサミド ２０ｍｇ（５工程で６．６％）を、３−ブロモ−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］アニリン、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから、方法２０Ｕ、１９Ｒ、２Ｊ、１Ｇ及び１５Ｐを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９６．１％。MS: m/z = 476.1 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.45 (br s, 1H), 8.59-8.25 (m, 3H), 8.22-8.01 (m, 1H), 7.98-7.85 (m, 1H), 7.49-7.31 (m, 1H), 7.15-7.14 (n, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.42-4.41 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.65 (m, 2H) , 1.15 (s, 9H).

実施例９２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（９２）

３−（ブロモメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボン酸メチル
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（１．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＣＣｌ₄（４０ｍＬ）に溶解し、ここにＮＢＳ（１．０１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＡＩＢＮ（７７．３４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で加えた。次に、得られた溶液を９０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合液を食塩水（４×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、３−（ブロモメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（１．２ｇ、８７％）を黄色の油状物として得た。

３−（［［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アミノ］メチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボン酸メチル
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、３−（ブロモメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（７００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ここに（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（１．４７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＣｓ₂ＣＯ₃（８６１．５３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を室温で加えた。次に、得られた混合液を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜５０％の勾配）で溶出して精製し、３−（［［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アミノ］メチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（７５０ｍｇ、７５％）を黄色の固体として得た。MS: m/z =414.0 [M+H]⁺ .

３−（［［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アミノ］メチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボン酸
３−（［［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アミノ］メチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボン酸 ７００ｍｇ（９０％）を３−（［［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アミノ］メチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボン酸メチルから、方法７Ｌを使用して調製した。

３−（［［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アミノ］メチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボン酸
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、３−（［［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アミノ］メチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボン酸（７００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ここにＰｙＢＯＰ（５９１．４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．３０当量）及びＤＩＥＡ（３３９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。次に、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合液を食塩水（４×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜２５％の勾配）で溶出して精製し、５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（７００ｍｇ、９５％）を黄色の固体として得た。MS: m/z =381.2 [M+H]⁺ .

３−（［［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アミノ］メチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボン酸
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中で、５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（７００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１、３，２−ジオキサボロラン（５５７．９８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＫＯＡｃ（３５９．４０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂.ＣＨ₂Ｃｌ₂（１４９．５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を室温で混合した。次に、得られた溶液を７０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜５０％の勾配）溶出して精製し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（３００ｍｇ。４０％）を黄色の固体として得た。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（３工程で１１％）を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから、方法２Ｊ、１Ｇ及び１５Ｐを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．９％。MS: m/z = 501.1 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.45 (s, 1H), 8.30-8.29 (m, 2H), 8.17-8.14 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).

実施例９３
２−シクロプロピル−５−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（９３）

３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（１０ｇ、６４．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＣＣｌ₄（１２０ｍＬ）に溶解し、ここにＮＢＳ（１７．０９ｇ、９６．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＡＩＢＮ（２．１０３ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ、０．２０当量）を室温で加えた。次に、得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した時、５０ｍＬの水で反応を停止させ、混合液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜３０％の勾配）で溶出して精製し、３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（１２ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。MS: m/z =235.1 [M+H]⁺ .

３−（アミノメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（７ｇ、２９．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮＨ₃のメタノール溶液（７Ｎ、１００ｍＬ）に室温で溶解した。次に、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮して、３−（アミノメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（３．２ｇ、６３％）を黄色の固体として得た。MS: m/z =172.0 [M+H]⁺ .

４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの丸底フラスコ中で、３−（アミノメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（２．２ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、ここに炭酸カリウム（３．５５２ｇ、２５．７０ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。次に、得られた混合液を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール（５％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（１．１ｇ、６２％）を白色の固体として得た。

２−ブロモ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中で、４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、水（２ｍＬ）とＡｃＯＨ（１０ｍＬ）の混合液に溶解し、ここにＢｒ₂（１．７２ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール（５％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、２−ブロモ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン １．３ｇ（８３％）を黄色の固体として得た。MS: m/z =218.0 [M+H]⁺ .

２−シクロプロピル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した３０ｍＬの密封管中で、２−ブロモ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（１．２００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（５６７ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（４０３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．１０当量）及び炭酸カリウム（１．５２１ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）を、エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍＬ）中で室温で混合した。得られた混合液を８０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル６０ｍＬで希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール（５％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、２−シクロプロピル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（９５０ｍｇ、９５％）を黄色の固体として得た。MS: m/z =180.2 [M+H]⁺ .

５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−シクロプロピル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン
０℃で、窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中、２−シクロプロピル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（１．０００ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ここに水素化ナトリウム（油中６０％、２４５ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．１０当量）をゆっくり加えた。混合液を０℃で１５分間撹拌し、次に４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１．６４４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。反応混合液を室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した時、２０ｍＬの水で反応を停止させ、混合液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜５０％の勾配）で溶出して精製し、５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−シクロプロピル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（８００ｍｇ、３９％）を黄色の固体として得た。MS: m/z =366.1 [M+H]⁺ .

２−シクロプロピル−５−［［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中で、５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−シクロプロピル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（８００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８３２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１５９．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）及び炭酸カリウム（６０３ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（２０ｍＬ）中で混合した。次に、得られた混合液を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、２−シクロプロピル−５−［［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（７００ｍｇ、７８％）を黄色の固体として得た。

２−シクロプロピル−５−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン
２−シクロプロピル−５−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン ２０ｍｇ（３工程で９％）を、２−シクロプロピル−５−［［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−オン、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから、方法２Ｊ、１Ｇ及び１９Ｓを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９７．７％。MS: m/z = 485.1 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.41 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31-8.28 (m, 2H), 8.18-8.14 (m, 2H), 7.53-7.41 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H).

実施例９５
１−［２−メチル−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（９５）

方法６３Ｚ：１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（２，２−ジエトキシエチル）尿素
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中で、３−ブロモ−２−メチルアニリン（２．００ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（２．２４ｍＬ、３．００当量）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、ここにトリホスゲン（１．５９ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、０．５０当量）を０℃でゆっくり加えた。得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、次に２，２−ジエトキシエタン−１−アミン（１．７２ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＴＥＡ（２．２４ｍｌ、３．００当量）を順に加えた。次に、反応混合液を室温でさらに１８時間撹拌した。反応が完了した時、１０ｍＬの水で反応を停止させ、混合液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中のアセトン（１０％〜５０％の勾配）で溶出して精製し、１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（２，２−ジエトキシエチル）尿素（１．３ｇ、３５％）を白色の固体として得た。MS: m/z = 345.2 [M+H]⁺.

１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（２，２−ジエトキシエチル）尿素（１．２０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）を硫酸溶液（２Ｎ、１０ｍＬ）に溶解した。次に、得られた溶液を８０℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、混合液のｐＨ値を重炭酸ナトリウムを用いて９に調整した。得られた混合液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（８００ｍｇ、９１％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 253.0 [M+H]⁺.

１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−ヨード−４−メチルベンゼン（４３９．４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．７０当量）、（２−アミノエチル）ジメチルアミン（６２．７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、０．６０当量）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（６５６．５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．７０当量）及びＣｕＩ（５６．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．２５当量）を、ジオキサン（５ｍｌ）中で室温で混合した。次に、得られた混合液を１２０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（１％〜２０％の勾配）で溶出して精製し、１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（２００ｍｇ、４９％）を黄色の油状物として得た。MS: m/z =343.2[M+H]⁺.

１−［２−メチル−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（２００．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２２２．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（４２．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫＯＡｃ（３７９．７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ジオキサン（５ｍｌ）中で室温で混合した。次に、得られた混合液を１１０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を５ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１−［２−メチル−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（２５０ｍｇ、粗生成物）を褐色の油状物として得た。

１−［３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬの丸底フラスコ中で、１−［２−メチル−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（６６．７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ＰＣｙ₃）₂Ｃｌ₂（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１８当量）及びＣｓ₂ＣＯ₃（１６７．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ジオキサン（５ｍｌ）中で室温で混合した。次に、得られた混合液を１２０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を５ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（１％〜２０％の勾配）で溶出して精製し、１−［３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（８０ｍｇ、２工程で７８％）を黄色の固体として得た。MS: m/z =402.2[M+H]⁺.

１−［２−メチル−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン
１−［２−メチル−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン ３０ｍｇ（２工程で１４％）を、１−［３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン、４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］ベンズアルデヒドから、方法１Ｇ及び１Ｈを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．２％。MS: m/z =571.1 [M+H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.53 (s, 1H), 8.39-8.33 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 7H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.79-3.68 (m, 6H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).

実施例９６
１−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（９６）

３−（２，２−ジエトキシエチル）−１−（４−メチルフェニル）尿素
３−（２，２−ジエトキシエチル）−１−（４−メチルフェニル）尿素 １．５ｇ（３０％）を、４−メチルアニリン、２，２−ジエトキシエタン−１−アミンから方法６３Ｚを使用して調製した。MS: m/z =267.2 [M+H]⁺.

１−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中で、３−（２，２−ジエトキシエチル）−１−（４−メチルフェニル）尿素（８００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を硫酸溶液（０．５Ｎ、１０ｍＬ）に室温で溶解した。次に、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、混合液のｐＨ値を重炭酸ナトリウムで９に調整した。得られた混合液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（２００ｍｇ、３８％）を褐色の油状物としてを得た。MS: m/z =174.2 [M+H]⁺.

２−ブロモ−６−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンズアルデヒド
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−アミノエチル）ジメチルアミン（６０．７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．６０当量）、２，６−ジブロモベンズアルデヒド（５１５．１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．７０当量）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（６３５．９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．７０当量）及びＣｕＩ（５４．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．２５当量）をジオキサン（５ｍＬ）中で混合した。次に、得られた混合液を１２０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール（１％〜２０％の勾配）で溶出して精製し、２−ブロモ−６−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、７３％）を黄色の固体として得た。MS: m/z =357.0 [M+H]⁺.

１−［３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、２−ブロモ−６−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ここにＮａＢＨ₄（４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．７９当量）を０℃でゆっくり加えた。次に、得られた混合液を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した時、１０ｍＬの水で反応を停止させ、混合液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１−［３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（１８０ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。MS: m/z =359.0 [M+H]⁺.

１−（３−ブロモ−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル）−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、１Ｈ−イミダゾール（１１３．７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）及び１−［３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ここにＴＢＳＣｌ（１８８．８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温でゆっくりと加えた。次に、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（１％〜２０％の勾配）で溶出して精製し、１−（３−ブロモ−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル）−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（２００ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。MS: m/z =472.2 [M+H]⁺.

１−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（３−ブロモ−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル）−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１６０．９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３０．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫＯＡｃ（８２．９１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中で室温で混合した。次に、得られた混合液にマイクロ波を１００℃で１時間照射した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（１％〜２０％の勾配）で溶出して精製し、１−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（２００ｍｇ、９１％）を褐色の固体として得た。

１−［３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫＯＡｃ（３７．７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ジオキサン（５ｍｌ）中で室温で混合した。次に、得られた混合液を１２０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール（１％〜２０％の勾配）で溶出して精製し、１−［３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（５０ｍｇ、４９％）を黄色の固体として得た。MS: m/z =532.4 [M+H]⁺.

１−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）フェニル）−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン
１−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）フェニル）−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン ９０ｍｇ（９５％）を、１−［３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンから、方法１Ｇを使用して調製した。

１−［２−メチル−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）フェニル）−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、ここに４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］ベンズアルデヒド（８７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．２１当量）を室温で加えた。次に、得られた溶液を１４０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール（１％〜２０％の勾配）で溶出して精製し、１−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（１５０ｍｇ、粗生成物）を黄色の固体として得た。MS: m/z =701.4 [M+H]⁺.

１−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、ここにＴＢＡＦ（５９．６９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。次に、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を濃縮した。残渣を１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール（１％〜１５％の勾配）で溶出して精製し、１−［２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（１０ｍｇ、２工程で５％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９５．１％。MS: m/z = 587.2 [M+H]⁺. ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24-8.22 (m, 2H), 7.67-7.51 (m, 7H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83-3.57 (m, 6H), 3.56-3.35 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).

実施例９７
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（１−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−シクロプロピル）−アミド（９７）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−アミド
攪拌棒を備えた２０ｍＬのバイアルに、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンアミン（１５０．００ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸（９８．４９ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；１．００当量）、及びプロピルホスホン酸無水物（ＤＭＦ中５０％）（０．４３ｍｌ；０．７２ｍｍｏｌ；１．２５当量）及びＤＣＭ（５．００ｍｌ；７８．００ｍｍｏｌ；１３４．７６当量）中のＤＩＰＥＡ（０．２９ｍｌ；１．７４ｍｍｏｌ；３．００当量）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合液に１０ｍＬのＤＣＭを加え、反応混合液を２０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ水溶液、２０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ水溶液、及び２０ｍＬの食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌカラム、２５ｇ；５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５ＣＶ）で精製した。濃縮した生成物画分を集め、乾燥して、３０ｍｇ（１３％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度８２％。MS: 412 [M+H]⁺.

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（１−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−シクロプロピル）−アミド
撹拌棒を備えた１０ｍＬの反応管に、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２０．００ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−アミド（３０．９１ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．１０当量）及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５．５８ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。管を密封し、アルゴンでフラッシュした。反応混合液に、１Ｍ リン酸水素二カリウム（０．１４ｍｌ；０．１４ｍｍｏｌ；２．００当量）、１Ｍ酢酸ナトリウム（０．１４ｍｌ；０．１４ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（１．００ｍｌ；１９．１５ｍｍｏｌ；２８０．２４当量）をシリンジで加えた。反応管をアルゴンで脱気し、１１０℃に２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのＫＰ−Ｓｉｌカラム；２〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、１５ＣＶ）で精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮し乾燥して、１６ｍｇ（４９％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９４％。MS: 483 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.38 (s, 4H).

実施例９８
３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−シクロプロピル）−アミド（９８）

３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−アミド
化合物９７と類似の方法により、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンアミン（１５０．００ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸（９８．４９ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；１．００当量）、プロピルホスホン酸無水物（０．４３ｍｌ；０．７２ｍｍｏｌ、１．２５当量）及びＤＣＭ（５．００ｍｌ；７８．００ｍｍｏｌ；１３４．７６当量）中のＤＩＰＥＡ（０．２９ｍｌ；１．７４ｍｍｏｌ；３．００当量）を使用して、１０８ｍｇ（４５％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度８４％。MS: 412 [M+H]⁺.

３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−シクロプロピル）−アミド
化合物９７と類似の方法により、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４０．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル］−アミド（６７．４４ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．２０当量）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１１．１６ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．１０当量）、１Ｍリン酸水素二カリウム（０．２７ｍｌ；０．２７ｍｍｏｌ；２．００当量）、１Ｍ酢酸ナトリウム（０．２７ｍｌ；０．２７ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（２．００ｍｌ；３８．２９ｍｍｏｌ；２８０．２４当量）を用いて、３５ｍｇ（５３％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９４％。MS: 483 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.41 - 1.37 (m, 13H).

実施例９９
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン（９９）

２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ −２Ｈ−フタラジン−１−オン
攪拌棒を備えた２０ｍＬの反応バイアルに、６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−フルオロフタラジン−１（２ｈ）−オン（２００．００ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ；１．００当量）、臭化４−ブロモ−２−フルオロベンジル（２６７．６３ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ；１．１０当量）及び炭酸セシウム（５９１．７５ｍｇ；１．８２ｍｍｏｌ；２．００当量）をＡＣＮ（６．００ｍｌ；１１４．８８ｍｍｏｌ；１２６．５０当量）中で加えた。反応バイアルを密封し、一晩８０℃に加熱した。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌカラム、１０ｇ；５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５ＣＶ）により精製した。濃縮した生成物画分を集め、乾燥して、標題化合物２１８ｍｇ（５９％）をオレンジ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９７％。MS: 408 [M+H]⁺

６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン
攪拌棒を備えた１０ｍＬの反応バイアルに、２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１００．００ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２４．７１ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；２．００当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（２５．４２ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（２３．４１ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；０．２０当量）及び酢酸カリウム（７２．３０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ；３．００当量）を加えた。バイアルを密封し、Ａｒでフラッシュした。ここにジオキサン（２．００ｍｌ；２３．４７ｍｍｏｌ；９５．５９当量）をシリンジで加えた。反応混合液をＡｒで脱気し、次に攪拌しながら一晩６５℃に加熱した。２５ｇのＫＰ−ｓｉｌサンプレットに直接充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ、２５ｇ；０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５ＣＶ）で精製した。濃縮した生成物画分を集め、ポンプで乾燥して１０６ｍｇ（９５％）の標題化合物を褐色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度６４％。MS: 455 [M+H]⁺.

６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン
化合物９７と類似の方法により、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５０．００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１．００当量）、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン（９６．９９ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１．２５当量）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１３．９５ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０当量）、１Ｍリン酸水素二カリウム（０．３４ｍｌ；０．３４ｍｍｏｌ；２．００当量）、１Ｍ酢酸ナトリウム（０．３４ｍｌ；０．３４ｍｍｏｌ；２．００当量）、及びＡＣＮ（２．５０ｍｌ；４７．８６ｍｍｏｌ；２８０．２４当量）を使用して、５３ｍｇ（５９％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９７％。MS: 526 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 8.51 - 8.40 (m, 2H), 8.31 - 8.21 (m, 2H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dt, J = 13.3, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.3, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 2.4 Hz, 9H).

実施例１００
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１００）

２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
化合物９９と類似の方法により、６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２ｈ）−オン（１２５．００ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；１．００当量）、臭化４−ブロモ−２−フルオロベンジル（１８１．２２ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ；１．１０当量）及び炭酸セシウム（０．０５ｍｌ；０．６８ｍｍｏｌ；１．１０当量）をＡＣＮ（５．００ｍｌ；９５．７３ｍｍｏｌ；１５５．６８当量）中で使用して、５８ｍｇ（２４％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９２％。MS: 391 [M+H]⁺.

６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
化合物９９と類似の方法により、２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４５．００ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５８．５６ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；２．００当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（１１．９３ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．１０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（１０．９９ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．２０当量）及び酢酸カリウム（３３．９５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；３．００当量）をジオキサン（２．００ｍｌ；２３．４７ｍｍｏｌ；２０３．５７当量）中で使用して、４０ｍｇ（７９％）の標題化合物を褐色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度８８％。MS: 438 [M+H]⁺.

６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
化合物９７と類似の方法により、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２５．００ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．００当量）、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４２．９５ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．１５当量）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．９７ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．１０当量）、１Ｍリン酸水素二カリウム（０．１７ｍｌ；０．１７ｍｍｏｌ；２．００当量）、１Ｍ酢酸ナトリウム（０．１７ｍｌ；０．１７ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮを使用して、１８ｍｇ（４１％）の標題化合物を褐色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９９％。MS: 509 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H).

実施例１０１
Ｎ−｛２−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−オキザルアミド（１０１）

３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンジルアミド
化合物９７と類似の方法により、（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタンアミン（２００．００ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸（１７０．１０ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＤＭＦ（０．７４ｍｌ；１．２５ｍｍｏｌ；１．２５当量）中の５０％プロピルホスホン酸無水物、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍｌ；３．００ｍｍｏｌ；３．００当量）及びＤＣＭ（８．００ｍｌ；１２４．８０ｍｍｏｌ；１２４．８５当量）を使用して、１６１ｍｇ（４６％）の標題化合物を淡黄色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 353 [M+H]⁺.

３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミド
化合物９９と類似の方法により、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンジルアミド（１６０．００ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３０．７１ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ；２．００当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（４７．０２ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；０．１０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（４３．３１ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；０．２０当量）及び酢酸カリウム（１３３．７４ｍｇ；１．３６ｍｍｏｌ；３．００当量）をジオキサン（４．００ｍｇ；４６．９４ｍｍｏｌ；１０３．３４当量）中で使用して、１２２ｍｇ（６７％）の標題化合物を褐色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度６６％。MS: 400 [M+H]⁺.

Ｎ−｛２−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−オキザルアミド
撹拌棒を備えた１０ｍＬ反応管に、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６０．００ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミド（１２２．７６ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．５０当量）及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１６．７４ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０当量）を加えた。管を密封し、Ａｒでフラッシュした。反応混合液に１Ｍリン酸水素二カリウム（０．４１ｍｌ；０．４１ｍｍｏｌ；２．００当量）、１Ｍ酢酸ナトリウム（０．４１ｍｌ；０．４１ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（２．５０ｍｌ；４７．８６ｍｍｏｌ；２３３．５４当量）をシリンジで加えた。反応管をＡｒで脱気し、マイクロ波反応器中で１３０℃に１時間加熱した。反応混合液をセライトで濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのＫＰ−Ｓｉｌカラム；２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、２０ＣＶ）で精製した。濃縮した生成物画分を集め、ポンプで乾燥して、２８ｍｇ（３５％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 390 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 9.22 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).

実施例１０２
Ｎ−（１−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−１−メチル−エチル）−オキザルアミド（１０２）

３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド
化合物９７と類似の方法により、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン（２００．００ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸（１４６．６４ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＤＭＦ（０．６４ｍｌ；１．０８ｍｍｏｌ；１．２５当量）中の５０％プロピルホスホン酸無水物、及びＤＣＭ（８．００ｍｌ；１２４．８０ｍｍｏｌ；１４４．８３当量）中のＤＩＰＥＡ（０．４３ｍｌ；２．５９ｍｍｏｌ；３．００当量）を使用して、１３２ｍｇ（４０％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 385 [M+H]⁺. ＋。

３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−アミド
化合物９９と類似の方法により、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド（１３０．００ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；２．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７１．８３ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ；２．００当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（３５．０２ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．１０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（３２．２６ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；０．２０当量）及びジオキサン（３．００ｍｌ；３５．２１ｍｍｏｌ；１０４．０６当量）中の酢酸カリウム（９９．６１ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ；３．００当量）を使用して、１２５ｍｇ（８６％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度６５％。MS: 431 [M+H]⁺.

Ｎ−（１−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−１−メチル−エチル）−オキザルアミド
化合物１０１と類似の方法により、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５５．００ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−アミド（１２１．５５ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．５０当量）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１５．３４ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０当量）、１Ｍリン酸水素二カリウム（０．３８ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）、酢酸ナトリウム（０．３８ｍｌ；０．３８ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（２．５０ｍｌ、４７．８６ｍｍｏｌ；２５４．７７当量）を使用して、４３ｍｇ（５４％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 422 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 - 7.95 (m, 4H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.75 (s, 6H).

実施例１０３
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１０３）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンジルアミド
化合物９７と類似の方法により、（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタンアミン（２００．００ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸（１７０．１０ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＤＭＦ（０．７４ｍｌ；１．２５ｍｍｏｌ；１．２５当量）中の５０％プロピルホスホン酸無水物、及びＤＣＭ（８．００ｍｌ；１２４．８０ｍｍｏｌ；１２４．８５当量）中のＤＩＰＥＡ（０．５０ｍｌ；３．００ｍｍｏｌ；３．００当量）を使用して、１７５ｍｇ（５０％）の標題化合物を淡黄色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 353 [M+H]⁺.

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミド
化合物９９と類似の方法により、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンジルアミド（１７０．００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２４５．１２ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ；２．００当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（４９．９６ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；０．１０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（４６．０２ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；０．２０当量）及び−ジオキサン（４．５０ｍｌ；５２．８１ｍｍｏｌ；１０９．４２当量）中の酢酸カリウム（１４２．１０ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ；３．００当量））を使用して、２１３ｍｇ（１１１％）の標題化合物を黄色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：純度７８％。MS: 400 [M+H]⁺.

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド
化合物９７と類似の方法により、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６０．００ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミド（１２２．７６ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．５０当量）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１６．７４ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０当量）、１Ｍリン酸水素二カリウム（０．４１ｍｌ；０．４１ｍｍｏｌ；２．００当量）、１Ｍ酢酸ナトリウム（０．４１ｍｌ；０．４１ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（２．５０ｍｌ；４７．８６ｍｍｏｌ；２３３．５４当量）を使用して、６１ｍｇ（６３％）の標題化合物を褐色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９６％。MS: 471 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 9.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.30 - 8.23 (m, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

実施例１０４
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（１−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−１−メチル−エチル）−アミド（１０４）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド
化合物９７．１と類似の方法により、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン（２００．００ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸（１４６．６４ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＤＭＦ（０．６４ｍｌ；１．０８ｍｍｏｌ；１．２５当量）中の５０％プロピルホウホン酸無水物、及びＤＣＭ（８．００ｍｌ；１２４．８０ｍｍｏｌ；１４４．８３当量）中のＤＩＰＥＡ（０．４３ｍｌ；２．５９ｍｍｏｌ；３．００当量）を使用して、１１３ｍｇ（３４％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９４％。MS: 385 [M+H]⁺.

化合物９９．２と類似の方法により、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド（１１０．００ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４５．３９ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ；２．００当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（２９．６３ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．１０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（２７．２９ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；０．２０当量）、及びジオキサン（３．００ｍｌ；３５．２１ｍｍｏｌ；１２２．９９当量）中の酢酸カリウム（８４．２９ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；３．００当量）を使用して、１２３ｍｇ（１００％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９０％。MS: 432 [M+H]⁺.

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（１−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−１−メチル−エチル）−アミド
化合物９７と類似の方法により、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５５．００ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸｛１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−アミド（１２１．５５ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．５０当量）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（（１５．３４ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０当量）、１Ｍリン酸水素二カリウム（０．３８ｍｌ；０．３８ｍｍｏｌ；２．００当量）、１Ｍ酢酸ナトリウム（０．３８ｍｌ；０．３８ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（２．５０ｍｌ；４７．８６ｍｍｏｌ；２５４．７７当量）を使用して、４９ｍｇ（５２％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 503 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.24 - 8.12 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.80 (s, 6H), 1.39 (s, 9H).

実施例１０５
３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸３−ヒドロキシメチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１０５）

３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルメチル）−アミド
攪拌棒を備えた２０ｍＬ反応バイアルに、２，１−ベンゾオキサボロール−５−メタンアミン、１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−（２００．００ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸（２６１．０２ｍｇ；１．５３ｍｍｏｌ；１．２５当量）及びＰｙＢｒｏｐ（７１５．０８ｍｇ；１．５３ｍｍｏｌ；１．２５当量）を加えた。バイアルを密封し、Ａｒでフラッシュした。この混合液に、ＤＭＦ（８．００ｍｌ；１０３．７６ｍｍｏｌ；８４．５５当量）及びｎ、ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１０．００μｌ；３．６８ｍｍｏｌ；３．００当量）を加えた。反応混合液を室温で１２時間撹拌し、次に水３０ｍＬに注いだ。混合液を２０ｍＬのＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇの１５μＭ ＰＦ−Ｓｉｌカラム、２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、１５ＣＶ、４０ｍＬ／分）により精製した。濃縮した生成物画分を集め、乾燥して、１８０ｍｇ（４７％）の標題化合物を淡黄色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：純度９５％。MS: 316 [M+H]⁺.

３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸３−ヒドロキシメチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド
攪拌棒を備えた１０ｍＬ反応管に、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６０．００ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルメチル）−アミド（９６．８８ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．５０当量）及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１６．７４ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０当量）を加えた。管を密封し、Ａｒでフラッシュした。反応混合液に１Ｍリン酸水素二カリウム（０．４１ｍｌ；０．４１ｍｍｏｌ；２．００当量）、１Ｍ酢酸ナトリウム（０．４１ｍｌ；０．４１ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（２．５０ｍｌ；４７．８６ｍｍｏｌ；２３３．５４当量）を加えた。反応管をＡｒで脱気し、マイクロ波反応器中で１３０℃に１時間加熱した。反応混合液をセライトで濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（Interchim 分取ＨＰＬＣ：Ｃ−１８（１０μｍ）、３０ｘ１５０ｍｍ、０．１％ＮＨ４ＯＨ改変移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）、方法 ３５％ＡＣＮアイソクラティックで１分間、次に１２分かけて６０ｍＬ／分でＡＣＮ ８０％まで上昇）により精製して、３３ｍｇ（３３％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 487 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 9.98 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).

実施例１０６
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−１−メチル−エチル）−ベンズアミド（１０６）

Ｎ−［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド
攪拌棒を備えた２０ｍＬ反応バイアルに、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン（１５０．００ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；１．００当量）、及び水（０．１５ｍｌ；８．３３ｍｍｏｌ；１２．８８当量）とＴＨＦ（１．５０ｍｌ；１８．５１ｍｍｏｌ；２８．６５当量）中に懸濁した重炭酸ナトリウム（１３５．７３ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ；２．５０当量）を加えた。０℃に冷却した。塩化４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル（１２９．２２μｌ；０．７１ｍｍｏｌ；１．１０当量）を加え、一晩攪拌しながらゆっくりと室温に暖めた。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのＫＰ−Ｓｉｌカラム、２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。所望の生成物を含む画分を集め、濃縮し、乾燥して、１８３ｍｇ（７２％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 393 [M+H]⁺.

４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）ベンズアミド
化合物９９と類似の方法により、Ｎ−［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド（１００．００ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２９．４６ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ；２．００当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（２６．３８ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．１０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−１−イル）−ホスファン（２４．３０ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；０．２０当量）及びジオキサン（２．５０ｍｌ；２９．３４ｍｍｏｌ；１１５．１０当量）中の酢酸カリウム（７５．０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）を使用して、２１９ｍｇの標題化合物を褐色のワックスとして得た。ＨＰＬＣ：純度７５％。MS: 440 [M+H]⁺.

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
化合物９７と類似の方法により、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５０．００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１．００当量）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−ベンズアミド（１１２．５６ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．５０当量）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１３．９５ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０当量）、１Ｍリン酸水素二カリウム（０．３４ｍｌ；０．３４ｍｍｏｌ；２．００当量）、酢酸ナトリウム（０．３４ｍｌ；０．３４ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（２．５０ｍｌ；４７．８６ｍｍｏｌ；２８０．２４当量）を使用して、４４ｍｇ（５０ｍｇ％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９７％。MS: 511 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 8.46 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.30 (s, 9H).

実施例１０７
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル ｝−ベンズアミド（１０７）

Ｎ−（４−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド
化合物１０６と類似の方法により、（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタンアミン（１５０．００ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ；１．００当量）及び重炭酸ナトリウム（１５７．４５ｍｇ；１．８７ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び水（０．１５ｍｌ；８．３３ｍｍｏｌ；１１．１１当量）とＴＨＦ（１．５０ｍｌ；１８．５１ｍｍｏｌ；２４．７０当量）中に懸濁した重炭酸ナトリウム（１５７．４５ｍｇ；１．８７ｍｍｏｌ；２．５０当量）を使用して、１７９ｍｇ（６６％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 361 [M+H]⁺.

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ベンズアミド
化合物９９と類似の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド（１００．００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４０．９６ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；２．００当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（２８．７３ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．１０当量）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（２６．４６ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；０．２０当量）、及びジオキサン（２．５０ｍｌ；２９．３４ｍｍｏｌ；１０５．７１当量）中の酢酸カリウム（８１．７２ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ；３．００当量）を使用して、１９５ｍｇ（１７２％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度８０％。MS: 408 [M+H]⁺.

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド
化合物９７と類似の方法により、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５０．００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１．００当量）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ベンズアミド（１０４．３６ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．５０当量）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１３．９５ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０当量）、１Ｍリン酸水素二カリウム（０．３４ｍｌ；０．３４ｍｍｏｌ；２．００当量）、１Ｍ酢酸ナトリウム（０．３４ｍｌ；０．３４ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（２．５０ｍｌ；４７．８６ｍｍｏｌ；２８０．２４当量）を使用して、４２ｍｇ（５１％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 479 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).

実施例１０８
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンジル｝−ベンズアミド（１０８）

Ｎ−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド
化合物１０６と類似の方法により、［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（６２．５０μＬ；０．３９ｍｍｏｌ；１．００当量）、水（０．１０ｍｌ；５．５５ｍｍｏｌ；１４．１０当量）とＴＨＦ（１．００ｍｌ；１２．３４ｍｍｏｌ；３１．３６当量）中に懸濁した重炭酸ナトリウム（８２．６７ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ；２．５０当量）を使用して、１１４ｍｇ（７０％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９８％。MS: 415 [M+H]⁺.

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ベンズアミド
化合物９９と類似の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド（１１０．００ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３４．８６ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；２．００当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（２７．４９ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．１０当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２５．３２ｍｇ；０．０５ ｍｍｏｌ；０．２０当量）及びジオキサン（２．００ ｍｌ；２３．４７ｍｍｏｌ；８８．４０当量）中の酢酸カリウム（７８．１８ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ；３．００当量）を使用して、１５０ｍｇ（１２２％）の標題化合物を褐色の固体として得た。MS: 462 [M+H]⁺.

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンジル｝−ベンズアミド
化合物９７と類似の方法により、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５０．００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１．００当量）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ベンズアミド（１０２．４３ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ、１．３０当量）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１３．９５ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０当量）、１Ｍリン酸水素二カリウム（０．３４ｍｌ；０．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）、１Ｍ酢酸ナトリウム（０．３４ｍｌ；０．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＡＣＮ（２．５０ｍｌ；４７．８６ｍｍｏｌ；２８０．２４当量）を使用して、３９ｍｇ（４３％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９７％。MS: 533 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 9.15 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).

実施例１０９
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１０９）

７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
撹拌棒を備えた１００ｍＬの耐圧フラスコに、２−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１５００．００ｍｇ；６．４５ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１６１１．０７ｍｇ；７．７４ｍｍｏｌ；１．２０当量）及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７９０．４１ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ；０．１５当量）を加えた。フラスコを密封し、Ａｒでフラッシュした。反応混合液に、リン酸水素二カリウム（１２．９１ｍｌ；１２．９１ｍｍｏｌ；２．００当量）、酢酸ナトリウム（１２．９１ｍｌ；１２．９１ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（４０．００ｍｌ；７６５．８４ｍｍｏｌ；１１８．６９当量）をシリンジで加えた。反応フラスコをＡｒで脱気し、ねじ込みテフロン圧力キャップで密封し、１２０℃に２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５μＭ ２００ｇのシリカカラム；５〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、１０ＣＶ）で精製した。生成物含有画分を濃縮し、乾燥して、７９５ｍｇ（５３％）の標題化合物を褐色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９８％。MS: 234 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).

４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン
化合物９７と類似の方法により、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２５０．００ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ；１．００当量当量）、４−アミノメチルフェニルボロン酸、ピナコールエステル、ｈｃｌ（３７４．９６ｍｇ；１．３９ｍｍｏｌ；１．３０当量）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８７．３８ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；０．１０当量）、１Ｍリン酸水素二カリウム（３．２１ｍｌ；３．２１ｍｍｏｌ；３．００当量）、１Ｍ酢酸ナトリウム（３．２１ｍｌ；３．２１ｍｍｏｌ；３．００当量）及びＡＣＮ（１０．００ｍｌ；１９１．４６ｍｍｏｌ；１７８．９４当量）を使用して、１８７ｍｇ（５７％）の標題化合物を褐色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度７４％。MS: 305 [M+H]⁺.

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド
攪拌棒を備えた１０ｍＬの反応管に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸（４１．９３ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．２５当量）、４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（６０．００ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）及びｐｙｂｏｐ（１５３．８９ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．５０当量）を加えた。管を密封し、Ａｒでフラッシュした。この混合液に、ＤＭＦ（２．５０ｍｌ；３２．４２ｍｍｏｌ；１６４．４７当量）及びｎ、ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８．００μｌ；０．５９ｍｍｏｌ；３．００当量）を加えた。反応液を室温で１２時間撹拌した。２０ｍＬの水を加え、分液ロートに移した。２０ｍＬのＥｔＯＡｃ（３×）、ジクロロメタン（１×）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＰＦ−Ｓｉ−ＨＰ １５μＭカラム；５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、１５カラム容量）で精製した。生成物画分を濃縮し、乾燥して、３８ｍｇ（４２％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９８％。MS: 457 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H), 9.89 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38 - 8.05 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).

実施例１１０
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−ベンズアミド（１１０）

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ベンズアミド
化合物１０６と類似の方法により、４−アミノメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル、ｈｃｌ（２５０．００ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ；１．００当量）、水（０．４０ ２２．２０ｍｍｏｌ；２３．９４当量）とＴＨＦ（４．００ｍｌ；４９．３７ｍｍｏｌ；５３．２４当量）中に懸濁した重炭酸ナトリウム（１９４．７６ｍｇ；２．３２ｍｍｏｌ；２．５０当量）を使用して、３１０ｍｇ（８５％）の標題化合物を白色の固体として得た。MS: 394 [M+H]⁺.

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンジル］−ベンズアミド
化合物９７と類似の方法により、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３０．００ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．００当量）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ベンズアミド（６０．６０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；ｌ．２０当量）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１０．４９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、１Ｍリン酸水素二カリウム（０．２６ｍｌ；０．２６ｍｍｏｌ；２．００当量）、１Ｍ酢酸ナトリウム（０．２６ｍｌ；０．２６ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（１．５０ｍｌ；３８．２９ｍｍｏｌ；２９８．２４当量）を使用して、２２ｍｇ（３７％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 465 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 9.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 5H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).

実施例１１１
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１１１）

２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン
化合物９７と類似の方法により、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２５０．００ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ；１．００当量）、４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニルボロン酸、ＨＣｌ（２８５．７３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８７．３８ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；０．１０当量）、１Ｍリン酸水素二カリウム（３．２１ｍｌ；３．２１ｍｍｏｌ；３．００当量）、１Ｍ酢酸ナトリウム（３．２１ｍｌ；３．２１ｍｍｏｌ；３．００当量）及びＡＣＮ（１０．００ｍｌ；１９１．４６ｍｍｏｌ；１７８．９４当量）を使用して、１１８ｍｇ（３４％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９５％。MS: 323 [M+H]⁺.

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド
化合物１０５と類似の方法により、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（６０．００ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸（３８．０１ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．２０当量）、ＰｙＢｒｏｐ（１１２．８１ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ＤＭＦ（３．００ｍｌ；３８．９１ｍｍｏｌ；２０９．０３当量）及びｎ、ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２．５３μｌ；０．５６ｍｍｏｌ；３．００当量）を使用して、４３ｍｇ（４９％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 475 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 9.86 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 2H), 8.19 - 8.11 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

実施例１１２
３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１１２）

化合物１０５と類似の方法により、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（６０．００ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸（４１．１８ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ＰｙＢｒｏｐ（１１２．８１ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ＤＭＦ（３．００ｍｌ；３８．９１ｍｍｏｌ；２０９．０３当量）及びｎ、ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２．５３μｌ；０．５６ｍｍｏｌ；３．００当量）を使用して、２０ｍｇ（２３％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 475 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.93 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 2H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).

実施例１１３
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−シクロプロピル）−ベンズアミド（１１３）

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド
化合物１０６と類似の方法により、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンアミン（２００．００ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ；１．００当量）、水（０．４０ｍｌ；２２．２０ｍｍｏｌ；２８．７７当量）とＴＨＦ（４．００ｍｌ；４９．３７ｍｍｏｌ；６３．９７当量）中に懸濁した重炭酸ナトリウム（１６２．０８ｍｇ；１．９３ｍｍｏｌ；２．５０当量）％）を使用して、７１ｍｇ（２２％）の標題化合物を白色の固体として得た。MS: 420 [M+H]⁺.

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−シクロプロピル）−ベンズアミド
化合物９７と類似の方法により、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２５．００ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００当量）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド（５３．８４ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．２０当量）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８．７４ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．１０当量）、１Ｍリン酸水素二カリウム（０．２１ｍｌ；０．２１ｍｍｏｌ；２．００当量）、１Ｍ酢酸ナトリウム（０．２１ｍｌ；０．２１ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（１．００ｍｌ；１９．１５ｍｍｏｌ；１７８．９４当量）を使用して、２８ｍｇ（５３％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度８２％。MS: 491 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.36 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 4H), 1.31 (s, 9H).

実施例１１４
２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−５−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１１４）

［４−（７−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン
攪拌棒を備えた２０ｍＬの反応管に、ＤＭＦ（１０．００ｍｌ；１２９．７０ｍｍｏｌ；４８．７７当量）中の２，３−ジアミノ−４−ブロモピリジン（５００．００ｍｇ；２．６６ｍｍｏｌ；１．００当量）及び４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンズアルデヒド（６１２．１５ｍｇ；２．７９ｍｍｏｌ；１．０５当量）の溶液を加えた。ここにｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５０．５８ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；０．１０当量）を加え、反応混合液を８５℃で１２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、次に２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ、分液ロートに移した。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍＬ）水溶液及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ ＫＰ−ＮＨカラム；２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、１５ＣＶ）で精製した。生成物含有画分を濃縮し、乾燥して、２４０ｍｇ（２３％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９９％。MS: 388 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.01 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.53 (m, 6H), 3.49 - 3.34 (m, 2H).

２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−５−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
化合物９７と類似の方法により、［４−（７−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン（３０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（３２．１０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．２０当量）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．３３ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．１０当量）、１Ｍリン酸水素二カリウム（０．１５ｍｌ；０．１５ｍｍｏｌ；２．００当量）、１Ｍ酢酸ナトリウム（０．１５ｍｌ；０．１５ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（１．５０ｍｌ；２８．７２ｍｍｏｌ；３７０．７０当量）を使用して、１４ｍｇ（３４％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 526 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.72 - 3.41 (m, 10H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.17 (s, 6H).

実施例１１５
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１５）

２−（４−ブロモ−ベンジル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
化合物９９と類似の方法により、６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２ｈ）−オン（１２５．００ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；１．００当量）、臭化４−ブロモベンジル（１６９．０５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ；１．１０当量）、及びＡＣＮ（５．００ｍｌ；９５．７３ｍｍｏｌ；１５５．６８当量）中の炭酸セシウム（０．０５ｍｌ；０．６８ｍｍｏｌ；１．１０当量）を使用して、１０３ｍｇ（４５％）の標題化合物を白色の固体として得た。MS: 373 [M+H]⁺.

６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
化合物９９と類似の方法により、２−（４−ブロモ−ベンジル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１００．００ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３６．４２ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ；２．００当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（２７．８０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２５．６１ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；０．２０当量）及びジオキサン（２．００ｍｌ；２３．４７ｍｍｏｌ；８７．３９当量）中の酢酸カリウム（７９．０８ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ；３．００当量）％）を使用して、５５ｍｇ（４９％）の標題化合物を紫色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度８２％。MS: 420 [M+H]⁺.

６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
化合物９７と類似の方法により、［４−（７−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン（４０．００ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．００当量）、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５６．３２ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８．４４ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．１０当量）、１Ｍリン酸水素二カリウム（０．２１ｍｌ；０．２１ｍｍｏｌ；２．００当量）、１Ｍ酢酸ナトリウム（０．２１ｍｌ；０．２１ｍｍｏｌ；２．００当量）、及びＡＣＮ（２．００ｍｌ；３８．２９ｍｍｏｌ；３７０．７０当量）を使用して、２１ｍｇ（３４％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９４％。MS: 600 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 - 8.35 (m, 3H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.77 - 3.58 (m, 6H), 3.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H).

実施例１１６
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１１６）

化合物１０５と類似の方法により、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（７５．００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸ナトリウム（５５．８８ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；１．２５当量）、ＰｙＢｒｏｐ（１３５．５８ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；１．２５当量）、ＤＭＦ（３．００ｍｌ；３８．９１ｍｍｏｌ；１６７．２２当量）及びｎ、ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１５．６６μｌ；０．７０ｍｍｏｌ；３．００当量）を使用して、６５ｍｇ（５９％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 475 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 9.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31-8.23 (m, 2H), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).

実施例１１８
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジル）−ベンズアミド（１１８）

化合物１１４と類似の方法により、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（２，３−ジアミノ−ピリジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−ベンズアミド（５０．００ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．００当量）、４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンズアルデヒド（３０．７２ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．１０当量）、ＤＭＦ（１．５０ｍｌ；１９．４５ｍｍｏｌ；１５２．７０当量）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２。４２ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．１０当量）を使用して、２６ｍｇ（３４％）の標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９１％。MS: 592 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 9.05 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 3H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.58 - 7.48 (m, 3H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.51 (m, 6H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).

実施例１１９
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミド（１１９）

７−クロロ−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４５０．００ｍｇ；１．９４ｍｍｏｌ；１．００当量）、４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−モルホリン（７１３．５９ｍｇ；２．３２ｍｍｏｌ；１．２０当量）、炭酸二ナトリウム（３．８７ｍｌ；３．８７ｍｍｏｌ；２．００当量）、酢酸ナトリウム（３．８７ｍｌ；３．８７ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（１０．００ｍｌ；１９１．４６ｍｍｏｌ；９８．９１当量）を、Ｎ₂（ｇ）下で合わせ、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（２３７．１２ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；０．１５当量）を加えた。バイアルにキャップをし、Ｎ₂（ｇ）で１５分間パージし、次に１２０℃で２時間加熱し、次に室温まで冷却した。反応混合液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を蒸発させて褐色の残渣を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＫＰＮＨシリカ５５ｇ）により精製した。標題化合物５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミドを褐色の固体として得た（５４４ｍｇ、収率１００％）。LC-MS: 334.2 [M+2H]²⁺.

２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミン
７−クロロ−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１００．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ １．００当量）、［４−（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸（１０１．５４ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；２．００当量）、炭酸カリウム（１６６．１２ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ；４．００当量）、水（０．２０ｍｌ）、ＴＨＦ（２．００ｍｌ）をＮ₂（ｇ）下で合わせ、シクロペンチル／（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（２４．５４ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．１０当量）を加えた。バイアルにキャップをして、Ｎ₂（ｇ）で１５分間パージし、Biotageマイクロ波（高吸収）中で１４０℃で４５分間加熱し、室温まで冷却した。この時間後のＬＣ−ＭＳは、標的質量（４２３．１）を示す。反応混合液をセライトで濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させて褐色の固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Biotage、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＫＰＮＨシリカ）に供して、所望の標的２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミンを褐色の固体（４２．１ｍｇ、純度３３．２％）として得た。ＨＰＬＣ：純度８４．９％。MS: 423.3 [M+2H]2+. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4): δ 8.44 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.39 (br m, 1H), 4.38 (br t, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.67 (br s, 4H), 2.87 (br t, 2H), 2.52 (br s, 4H).

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミド
２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミン（６６．００ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸（３４．６４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．３０当量）、２，４ 、６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（０．５０ｍｌ；１．１２ｍｍｏｌ；７．１２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍｌ；０．４７ｍｍｏｌ；３．００当量）及びＡＣＮ（０．５０ｍｌ；９．５７ｍｍｏｌ；６１．１３当量）を合わせ、室温でＮ₂（ｇ）下で一晩撹拌した。この時間後のＬＣ−ＭＳは、生成物への完全な変換を示した（１．４０４分、５７５．３）。反応混合液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Interchim システム；Ｃ−１８シリカ１２０ｇ、移動相Ａ：水中０．１％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル）に供して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［ １，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４ 、５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミドをベージュ色の固体として得た（１３．２ｍｇ、収率１５％）。ＨＰＬＣ：純度１００％。LC-MS: 574.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.54 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.10 (br m, 1H), 7.53 (br s, 2H), 4.59 (br s, 4H), 3.77 (br s, 4H), 3.50 (br s, 2H), 3.12 (br s, 4H), 1.43 (s, 9H).

実施例１２０
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミド（１２０）

７−クロロ−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２００．００ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１．００当量）、４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−モルホリン（３１７．１５ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ；１．２０当量）、炭酸二ナトリウム（１．７２ｍｌ；１．７２ｍｍｏｌ；２．００当量）、酢酸ナトリウム（１．７２ｍｌ；１．７２ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（４．３０ｍｌ；８２．３３ｍｍｏｌ；９５．６９当量）をＮ₂（ｇ）下で合わせて、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン、ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（１０５．３９ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；０．１５当量）を加えた。フラスコにキャップをして、Ｎ₂（ｇ）で１５分間パージし、次に１２０℃で２時間加熱し、次に室温まで冷却した。反応混合液をセライトで濾過し、これをＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して褐色の残渣を得て、これをＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＫＰＮＨシリカカラム）に供して、７−クロロ−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを褐色の固体として得た（２２０ｍｇ、純度７７％）。LC-MS: 334.1 [M+2H]2+. HPLC: 92.4% purity. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (br s, 2H), 8.16 (br m, 2H), 7.32 (br m, 1H), 3.91 (br t, 2H), 3.30 (br s, 4H), 2.75 br t, 2H), 2.44 (br s, 4H).

２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミン
７−クロロ−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１００．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）、［４−（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸（１０１．５４ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；２．００当量）、炭酸カリウム（１６６．１２ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ；４．００当量）、水（０．２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．００ｍｌ）をＮ₂（ｇ）下で合わせて、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（２４．５４ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．１０当量）を加えた。反応液をＮ₂（ｇ）で１５分間パージし、次にBiotageマイクロ波（高吸収）中で１４０℃に４５分間加熱し、室温まで冷却した。反応混合液をセライトで濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させて褐色の固体を得た。固体をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２８ｇのＫＰＮＨシリカ）に供して、２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミンを褐色の固体として得た（２６．５ｍｇ、収率２１％）。LC-MS: 422.2 [M+H]+. ＨＰＬＣ純度：８５％。

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミド
２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミン（３６．００ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（１８．９０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．３０当量）、２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（０．３０ｍｌ；０．６７ｍｍｏｌ；７．８３当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍｌ；０．２６ｍｍｏｌ；３．００当量）、及びＡＣＮ（０．４５ｍｌ；８．６２ｍｍｏｌ；１００．８７当量）をＮ₂（ｇ）下で合わせて、室温で１時間撹拌した。反応混合液を分取ＨＰＬＣ（Interchim システム；Ｃ−１８シリカ１２０ｇ、移動相Ａ：水中０．１％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル）に供した。画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミドをベージュ色の固体として得た（４２ｍｇ、収率８６％）。LC-MS: 575.2 [M+2H]2+. HPLC: 95.5% purity. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ7.70 (br s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.83 (br t, 1H), 6.65 (br m, 1H), 3.98 (br s, 2H), 3.89 (br s, 1H), 3.10 (br s, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.67 (br s, 2H), 2.32 (br s, 2H), 0.66 (s, 9H).

実施例１２１
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−ピロリジン−１−イル）−メタノン（１２１）

７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
攪拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、２−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．４０ｇ；１．７２ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．４３ｇ；２．０６ｍｍｏｌ；１．２０当量）をＮ₂（ｇ）下で加え、次に二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．２１ｇ；０．２６ｍｍｏｌ；０．１５当量）、カルボン酸二ナトリウム（３．４４ｍｌ；３．４４ｍｍｏｌ；２．００当量）、酢酸ナトリウム（３．４４ｍｌ；３．４４ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（８．００ｍｌ；１５３．１７ｍｍｏｌ；８９．０２当量）を加えた。フラスコにキャップをして、Ｎ₂（ｇ）で１５分間パージし、次に１２０℃で２時間加熱し、次に室温まで冷却した。反応混合液をセライトで濾過し、セライトをＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ＫＰＮＨシリカ５５ｇ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供した。７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを紫白色の固体として単離した（４０２ｍｇ、１００％）。LC-MS: 233.3 [MH]. ＨＰＬＣ：純度１００％。

２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５０．００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５．８６ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．２０当量）、リン酸水素二カリウム（０．４３ｍｌ；０．４３ｍｍｏｌ；２．００当量）、酢酸ナトリウム（０．４３ｍｌ；０．４３ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮを（２．００ｍｌ）をＮ₂（ｇ）下で合わせて、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（１７．４８ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０当量）を加えた。フラスコにキャップをして、Ｎ₂（ｇ）で１５分間パージした。次に、反応混合液を１１０℃で４時間加熱し、次に室温まで冷却した。反応混合液をセライトで濾過し、セライトをＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して褐色の油状物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Interchim システム；Ｃ−１８シリカ１２０ｇ、移動相Ａ：水中０．１％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル）に供した。より純粋な画分を濃縮し、凍結乾燥して、２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄褐色の固体として得た（６２ｍｇ、収率６５％）。LC-MS: 444.2 [MH]。ＨＰＬＣ：純度８７％。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4): δ 8.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (br m, 1H), 7.68 (br m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.96 (br m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (br m, 3H), 2.66 (br m, 2H), 1.48 (s, 4H), 1.26 (s, 5H).

２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（４−ピロリジン−２−イル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．００当量）、塩化水素（６．００ｍｌ；１２．００ｍｍｏｌ；８６．０４当量）及びメタノール（１．２０ｍｌ；２９．６２ｍｍｏｌ；２１２．４０当量）をＮ₂（ｇ）下で合わせて、バイアルにキャップをして、反応混合液を室温で３時間撹拌した。この後、ＬＣ−ＭＳは生成物への完全な変換を示した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage、２８ｇのＫＰＮＨシリカ、０〜５０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製した。２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（４−ピロリジン−２−イル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを褐色の残渣として得た（１２．４ｍｇ、収率２６％）。LC-MS: 345.1 [M+H]+。ＨＰＬＣ：純度１００％。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4): δ 8.36 (br s, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.07 (br s, 1H), 7.45 (br s, 2H), 7.35 (br s, 1H), 4.20 (br t, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.23 (m, 1H).

（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−ピロリジン−１−イル）−メタノン
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（４−ピロリジン−２−イル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１２．００ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；１．００当量）、塩化４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル（０．０２ｍｌ；０．１１ｍｍｏｌ；３．１６当量）、炭酸水素ナトリウム（４．３９ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；１．５０当量）、水（０．０１ｍｌ；０．５６ｍｍｏｌ；１５．９３当量）及びＴＨＦ（０．１３ｍｌ；１．６０ｍｍｏｌ；４６．０５当量）を０℃（氷浴）で合わせ、Ｎ₂（ｇ）下でキャップをした。反応混合液を一晩室温まで温めた。反応混合液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Interchim システム；Ｃ−１８シリカ１２０ｇ、移動相Ａ：水中０．１％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル）に供した。純粋な画分を濃縮し、凍結乾燥して、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−ピロリジン−１−イル）−メタノンを黄色の固体として得た（１７ｍｇ、収率１００％）。LC-MS: 505.2 [M+H]+. ＨＰＬＣ：純度９５．４％。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.76 (m, 6H), 4.56 (br t, 1H), 3.16 (br m, 2H), 2.93 (br m, 2H), 1.79 (m, 2H), 0.57 (s, 9H).

実施例１２２
５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミド（１２２）

７−クロロ−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２００．００ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１．００当量）、４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−モルホリン（３１７．１５ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ；１．２０当量）、炭酸二ナトリウム（１．７２ｍｌ；１．７２ｍｍｏｌ；２．００当量）、酢酸ナトリウム（１．７２ｍｌ；１．７２ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（４．３０ｍｌ；８２．３３ｍｍｏｌ；９５．６９当量）をＮ₂（ｇ）下で合わせ、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（１０５．３９ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；０．１５当量）を加えた。フラスコにキャップをして、Ｎ₂（ｇ）で１５分間パージし、次に１２０℃で２時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合液をセライトで濾過し、セライトパッドをＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して褐色の残渣を得て、これをＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５５ｇのＫＰＮＨ−シリカ）に供した。生成物は１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。７−クロロ−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを褐色の固体として得た（２５５ｍｇ、収率７７％）。LC-MS: 334.1 [M+H]+. ＨＰＬＣ：純度９２．４％。

２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミン
２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミン（３６．００ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（１８．９０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．３０当量）、２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（０．３０ｍｌ；０．６７ｍｍｏｌ；７．８３当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍｌ；０．２６ｍｍｏｌ；３．００当量）及びＡＣＮ（０．４５ｍｌ；８．６２ｍｍｏｌ；１００．８７当量）をＮ₂（ｇ）下で合わせ、室温で撹拌した。曇った褐色の混合液は１時間以内に透明な褐色の溶液に変化した。反応混合液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Interchim システム；Ｃ−１８シリカ１２０ｇ、移動相Ａ：水中０．１％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル）に供した。純粋な画分を濃縮し、凍結乾燥して、２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミンをベージュ色の固体として得た（４１ｍｇ、収率８３％）。LC-MS: 575.2 [M+H]+。ＨＰＬＣ：純度９８．０％。

５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミド
２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンジルアミン（６６．００ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（４６．０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ；１．３０当量）、エチル−ジイソプロピルアミン（０．１０ｍｌ；０．６３ｍｍｏｌ；４．００当量）及びアセトニトリル（０．５０ｍｌ）を合わせ、Ｎ₂（ｇ）下でキャップをして、室温で一晩撹拌した。反応混合液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Interchim システム；Ｃ−１８シリカ１２０ｇ、移動相Ａ：水中０．１％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル）に供した。より純粋な画分を濃縮し、凍結乾燥して、５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミドを淡黄色の固体（１８．４ｍｇ、収率２０％）として得た。LC-MS: 602.3 [M+H]+。ＨＰＬＣ：純度９８．３％。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4): δ 8.51 (br s, 1H), 8.37 (br m, 1H), 8.30 (br s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.47 (br m, 1H), 4.74 (br m, 3H), 4.01 (m, 2H), 3.92 (br m, 2H), 3.71 (br m, 2H), 2.06 (br m, 2H), 1.96 (q, 2H), 1.38 (s, 9H).

実施例１２４
３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミド（１２４）

７−クロロ−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４５０．００ｍｇ；１．９４ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６４６．１３ｍｇ；２．３２ｍｍｏｌ；１．２０当量）、炭酸二ナトリウム（３．８７ｍｌ；３．８７ｍｍｏｌ；２．００当量）、酢酸ナトリウム（３．８７ｍｌ；３．８７ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（１０．００ｍｌ；１９１．４６ｍｍｏｌ；９８．９１当量）をＮ₂（ｇ）下で合わせ、次にシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（２３７．１２ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；０．１５当量）を加えた。フラスコにキャップをして、Ｎ₂（ｇ）で１５分間パージした。反応混合液を１２０℃で２時間加熱し、次に室温まで冷却した。反応混合液をセライトを通して濾過し、次にこれをＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して褐色の油状物とし、これをフラッシュクロマトグラフィー（Biotage、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＫＰＮＨシリカ５５ｇ）に供して、７−クロロ−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを褐色の固体として得た（５１３ｍｇ、収率８７％）。LC-MS: 304.1 [M+2H]2+。ＨＰＬＣ：純度９０．２％。

２−フルオロ−４−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミン
７−クロロ−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１２０．００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００当量）、［４−（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸塩酸塩（１６２．３１ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ；２．００当量）、炭酸二カリウム（２１８．４０ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ；４．００当量）、ＡＣＮ（２．００ｍｇ；３８．２９ｍｍｏｌ；９６．９３当量）及び水（０．２０ｍｌ；１１．１０ｍｍｏｌ；２８．１０当量）をＮ₂（ｇ）下で合わせ、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（３２．２６ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．１０当量）を加えた。フラスコにキャップをして、Ｎ₂（ｇ）で１５分間パージし、次にBiotageマイクロ波で２時間（高吸収）１２０℃に加熱し、次に室温まで冷却した。反応混合液をＫＰＮＨシリカに直接載せ、フラッシュクロマトグラフィー（Biotageシステム；０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供して、２−フルオロ−４−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミンを褐色の固体として得た（１３４ｍｇ、収率８７％）。LC-MS: 397 [M+2H]2+。

３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミド
２−フルオロ−４−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミン（３０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸（１８．６０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．３０当量）、２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（０．３０ｍｌ；０．６６ｍｍｏｌ；７．８３当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０４ｍｌ；０．２５ｍｍｏｌ；３．００当量）及びアセトニトリル（０．５０ｍｌ）をＮ₂（ｇ）下で合わせて、室温で一晩撹拌した。反応混合液をInterchim カラムに載せ、分取ＨＰＬＣ（Interchim、Ｃ−１８シリカ１２０ｇ、０〜１００％の０．１％蟻酸（水溶液）／ＡＣＮ）に供して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミドをベージュ色の固体として得た（５ｍｇ、収率１０％）。LC-MS: 545.3 [M+H]+。ＨＰＬＣ：純度１００％。¹H NMR (DMSO-d6): δ 9.96 (br s, 2H), 8.56 (br s, @H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H), 4.61 (br m, 2H), 4.56 (br m, 1H), 4.02 (d, 2H), 2.05 (br m, 6H), 1.36 (s, 9H).

実施例１２５
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１２５）

７−クロロ−２−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２００．００ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−オキセタン−３−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５８．２１ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ；１．２０当量）、炭酸二ナトリウム（１．７２ｍｌ；１．７２ｍｍｏｌ；２．００当量）、酢酸ナトリウム（１．７２ｍｌ；１．７２ｍｍｏｌ；２．００当量）及びＡＣＮ（４．３０ｍｌ；８２．３３ｍｍｏｌ；９５．６９当量）をＮ₂（ｇ）下で合わせ、次にシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（１０５．３９ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；０．１５当量）を加えた。フラスコにキャップをして、Ｎ₂（ｇ）で１５分間パージした。反応混合液を１２０℃に２時間加熱し、次に室温まで冷却した。反応混合液をセライトで濾過し、濾液を濃縮して褐色の残渣を得て、これをＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５５ｇのＫＰＮＨ−シリカ）に供して、７−クロロ−２−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを褐色の固体として得た（２６３ｍｇ、収率９４％）。LC-MS: 276.0 [M+H]⁺。ＨＰＬＣ：純度９４．２％。

２−フルオロ−４−［２−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン
７−クロロ−２−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２７６．８０ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ；１．００当量）、［４−（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸塩酸塩（４１２．４９ｍｇ；２．０１ｍｍｏｌ；２．００当量）、炭酸二カリウム（５５５．０４ｍｇ；４．０２ｍｍｏｌ；４．００当量）、ＴＨＦ（１０．００ｍｌ；１２３．４３ｍｍｏｌ；１２２．９４当量）及び水（１．００ｍｌ；５５．５１ｍｍｏｌ；５５．２９当量）をＮ₂（ｇ）下で合わせて、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（８１．９９ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；０．１０当量）を加えた。フラスコにキャップをして、Ｎ₂（ｇ）で１５分間パージし、次にBiotageマイクロ波で１３０℃（高吸収）で２時間加熱し、次に室温まで冷却した。混合液をセライトで濾過し、セライトパッドをＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して褐色の残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ＫＰＮＨシリカ５５ｇ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供して、２−フルオロ−４−［２−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミンを褐色の固体として得た（２９８．３ｍｇ、収率８２％）。LC-MS: 366.2 [M+2H]2+。

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド
２−フルオロ−４−［２−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（４０．００ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸ナトリウム（２８．５７ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．２５当量）、ブロモ（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６３．９７ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．２５当量）、エチル−ジイソプロピルアミン（０．０５ｍｌ；０．３３ｍｍｏｌ；３．００当量）、及びＤＭＦ（２．００ｍｌ；２５．９４ｍｍｏｌ；２３６．２９当量）を合わせ、Ｎ₂（ｇ）下でキャップをし、室温で一晩撹拌した。反応混合液をInterchim カラムに載せ、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８シリカ１２０ｇ、０〜１００％の０．１％蟻酸（水溶液）／ＡＣＮ）に供して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミドをベージュ色の固体として得た（９ｍｇ、収率１５％）。LC-MS: 533.2 [M+H]⁺。ＨＰＬＣ：純度９９．０％。¹H NMR (DMSO-d6) δ 9.80 (br m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.52 (m ,2H), 5.73 (m, 1H), 4.98 (m, 3H), 4.63 (d, 2H), 3.03 (br m, 2H), 1.48 (s, 9H).

実施例１２６
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミド（１２６）

７−クロロ−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４５０．００ｍｇ；１．９４ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−（４、４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６４６．１３ｍｇ；２．３２ｍｍｏｌ；１．２０当量）、炭酸二ナトリウム（３．８７ｍｌ；３．８７ｍｍｏｌ；２．００当量）、酢酸ナトリウム（３．８７ｍｌ；３．８７ｍｍｏｌ；２．００当量）、及びＡＣＮ（１０．００ｍｌ；１９１．４６ｍｍｏｌ；９８．９１当量）をＮ₂（ｇ）下で合わせ、次にシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（２３７．１２ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；０．１５当量）を加えた。フラスコにキャップをして、次にＮ₂（ｇ）で１５分間パージした。反応混合液を１２０℃で２時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合液をセライトで濾過し、セライトパッドをＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して褐色の油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Biotage、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＫＰＮＨシリカ５５ｇ）に２回供して、７−クロロ−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを褐色の固体として得た（５１３ｍｇ、収率８７％）。LC-MS: 304.1 [M+H]⁺。ＨＰＬＣ：純度９０．２％。

２−フルオロ−４−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミン
７−クロロ−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１２０．００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００当量）、［４−（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸塩酸塩（１６２．３１ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ；２．００当量）、炭酸二カリウム（２１８．４０ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ；４．００当量）、ＡＣＮ（２．００ｍｌ；３８．２９ｍｍｏｌ；９６．９３当量）、及び水（０．２０ｍｌ；１１．１０ｍｍｏｌ；２８．１０当量）をＮ₂（ｇ）下で合わせ、次にシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（３２．２６ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．１０当量）を加えた。フラスコにキャップをして、Ｎ₂（ｇ）で１５分間パージし、次にBiotageマイクロ波で２時間（高吸収）１２０℃に加熱し、次に室温まで冷却した。反応混合液をＫＰＮＨシリカ５５ｇに載せ、フラッシュクロマトグラフィー（Biotageシステム；０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供して、２−フルオロ−４−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミンを褐色の固体として得た（１３４ｍｇ、収率８７％）。LC-MS: 394.0 [M+2H]2+。

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミド
２−フルオロ−４−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミン（３０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（１８．６０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．３０当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０４ｍｌ；０．２５ｍｍｏｌ；３．００当量）及びアセトニトリル（０．５０ｍｌ）をＮ₂（ｇ）下でキャップし、室温で一晩撹拌した。反応混合液を分取ＨＰＬＣ（Interchim、Ｃ−１８シリカ１２０ｇ、０〜１００％の０．１％蟻酸（水溶液）／ＡＣＮ）に供して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミドをベージュ色の固体として得た（７．１ｍｇ、収率１６％）。LC-MS: 545.3 [M+H]⁺。ＨＰＬＣ：純度１００％。¹H NMR (DMSO-d6): δ 9.88 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.60 (br m, 2H), .54 (br s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.61 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 2.05 (br m, 4H), 1.37 (s, 9H).

実施例１２７
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミド（１２７）

２−フルオロ−４−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミン（３０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸（１８．６０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．３０当量）、２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（０．３０ｍｌ；０．６６ｍｍｏｌ；７．８３当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０４ｍｌ；０．２５ｍｍｏｌ；３．００当量）及びアセトニトリル（０．５０ｍｌ）をＮ₂（ｇ）下で合わせ、キャップをし、室温で一晩撹拌した。反応混合液を分取ＨＰＬＣ（Interchim、Ｃ−１８シリカ１２０ｇ、０〜１００％の０．１％蟻酸（水溶液）／ＡＣＮ）に供して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミドをベージュ色の固体（１９ｍｇ、収率４２％）として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。¹H NMR (DMSO-d6): δ 9.53 (br t, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (br m, 1H), 8.10 (br m, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.60 (br m, 2H), 9.55 (m, 1H), 4.01 (br d, 2H), 2.03 (br m, 6H), 1.43 (s, 9H).

３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド
２−フルオロ−４−［２−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（４０．００ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸（２３．３５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．２５当量）、ブロモ（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６３．９７ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．２５当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０５ｍｌ；０．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＭＦ（２．００ｍｌ）を室温で合わせ、Ｎ₂（ｇ）下でキャップをし、一晩攪拌した。反応混合液を分取ＨＰＬＣ（Interchim、Ｃ−１８シリカ１２０ｇ、０〜１００％の０．１％蟻酸（水溶液）／ＡＣＮ）に供して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミドを白色の固体として得た（１８．６ｍｇ、収率３３％）。LC-MS: 517.3 [M+H]⁺。ＨＰＬＣ：純度１００％。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (br m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (br m, 2H), 8.19 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.59 (br t, 1H), 7.53 (br m, 1H), 5.72 (br m, 1H), 4.95 (br m, 3H), 4.61 (br m, 2H), 1.37 (s, 9H).

実施例１２９
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（１２９）

２−フルオロ−４−［２−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（４０．００ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸（２３．３５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．２５当量）、ブロモ（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６３．９７ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．２５当量）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０５ｍｌ；０．３３ｍｍｏｌ；３．００当量）及びＤＭＦ（２．００ｍｌ；２５．９４ｍｍｏｌ；２３６．２９当量）を室温で合わせ、Ｎ₂（ｇ）下でキャップをした。反応混合液を一晩撹拌し、次に分取ＨＰＬＣ（Interchim、Ｃ−１８シリカ１２０ｇ、０〜１００％の０．１％ＦＡ（水溶液）／ＡＣＮ）に供して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミドを白色のふわふわした固体（２６．５ｍｇ、収率２７％）として得た。LC-MS: 516.4 [MH]。ＨＰＬＣ：純度９８．９％。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (br m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.18 (br m, 1H), 8.10 (br m, 1H), 7.53 (br m, 2H), 5.72 (br m, 1H), 4.95 (br m, 4H), 4.60 (br m, 2H), 1.43 (s, 9H).

実施例１３０
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミド（１３０）

７−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２．１５ｍｍｏｌ；１．００当量；５００．００ｍｇ）、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．５８ｍｍｏｌ；１．２０当量；５７３．２３ｍｇ）及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．４３ｍｍｏｌ；０．２０当量；３５１．２９ｍｇ）。管を密封し、Ａｒでフラッシュした。反応混合液に、シリンジを介して炭酸カリウム（５．３８ｍｍｏｌ；２．５０当量；７４３．１５ｍｇ）、ジオキサン及び水を加えた。反応管を脱気し（真空、続いて窒素）、マイクロ波で１２０℃に２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、濾過により触媒を除去した。濾液を５０ｍＬのＥＴＯＡｃで希釈すると、この時点で灰色の固体が形成された。濾過により固体を除去し、フィルター上で乾燥させた。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物と一致する。７−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１２６．００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）が得られる。MS: m/z = 248.7 [M+H]⁺.

（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロフェニル）メタンアミン
撹拌棒を備えた２０ｍＬの反応管に、７−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．９７ｍｍｏｌ；１．００当量；２４０．００ｍｇ）、４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニルボロン酸（１．２６ｍｍｏｌ；１．３０当量；２５８．７６ｍｇ）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１０ｍｍｏｌ；０．１０当量；７９．１３ｍｇ）を炭酸カリウム（２．９１ｍｍｏｌ；３．００当量；４０１．７５ｍｇ）とともに加え、ジオキサン（４６．９４ｍｍｏｌ；４８．４５当量；４１３６．００ｍｇ；４．００ｍｌ）を固体に加え、続いて水（５５．５１ｍｍｏｌ；５７．２９当量；１０００．００ｍｇ；１．００ｍｌ）を加えた。反応管を真空排気し、次に窒素で脱気した。次に、混合液を金属加熱ブロック中で１４０℃に一晩加熱した。４５ミクロンフィルターの１つを用いて濾過して、触媒を除去した。次に、７５ｇのシリカで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（１０ＣＶ）を使用し、次に２０％ＭｅＯＨ（４ＣＶ）まで増加させ、次に５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃまで増加させて、反応液を精製すると、この時点で所望の生成物が幅広のピーク（２５４ｎｍ）として溶出した。関係する画分を合わせ、濃縮乾固して、４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミン（２２１．００ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）を得た。MS: m/z = 337 [M+H]⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.39 - 8.00 (m, 4H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (br. s, 1H), 4.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 1.61 - 1.34 (m, 3H).

４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミド
４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミン（０．２５ｍｍｏｌ；１．００当量；１２０．００ｍｇ）を、２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（０．３０ｍｍｏｌ；１．２０当量；１９０．７０ｍｇ；０．１９ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍｍｏｌ；３．００当量；９６．８３ｍｇ；０．１２ｍｌ）をＤＣＭ中で一緒にした。反応液を室温で２時間撹拌した。注：出発物質の溶解度はＤＣＭ中で非常に低かった。数滴の無水ＤＭＦを加えて固体を溶解した。２０ｍｇで１００μｌの２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（０．３０ｍｍｏｌ；１．２０当量；１９０．７０ｍｇ；０．１９ｍｌ）を加え、５時間攪拌を続けた。反応液を１ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、次に１２５ｇのＣ１８でISCO Puriflashシステムで５〜１００％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）の勾配を用いて精製した。所望の生成物を含む画分を凍結させ、凍結乾燥機で濃縮乾固して、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミド（８．６０ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を得た。MS: m/z = 337.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.43 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.64 - 8.02 (m, 5H), 7.73-7.28 (m, 2H), 4.47-4.37 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.79-2.51 (m, 4H), 2.10-1.39 (m, 4H) 1.89-1.47 (m, 3H).

実施例１３１
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミド（１３１）

例えば実施例１３０について記載された方法で、４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミン（０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量；９５．００ｍｇ）、２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（０．３４ ｍｍｏｌ；１．２０当量；２１５．６７ ｍｇ；０．２２ ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８５ ｍｍｏｌ；３．００当量；１０９．５１ｍｇ；０．１４ ｍｌ）及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸（０．３４ｍｍｏｌ；１．２０当量；５７．６７ｍｇ）を使用して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミド（７．１０ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）を得て、標題化合物を作成した。MS: m/z = 489.2 [M+H]⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.52 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.12 (d, J = 37.0 Hz, 3H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.73 - 1.16 (m, 12H).

実施例１３２
Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−４，５，６、７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１３２）

（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロフェニル）メタンアミン
攪拌棒を備えた２０ｍＬ反応管に、７−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．５０ｍｍｏｌ；１．００当量；１２３．００ｍｇ）、４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニルボロン酸、ＨＣｌ（０．６５ｍｍｏｌ、１．３０当量、１３２．６２ｍｇ）、及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０５ｍｍｏｌ；０．１０当量；４０．５５ｍｇ）を加えた。管を密封し、アルゴンでフラッシュした。反応混合液に、リン酸水素二カリウム（１．４９ｍｍｏｌ；３．００当量；１６８３．４８ｍｇ；１．４９ｍｌ）、酢酸ナトリウム（１．４９ｍｍｏｌ；３．００当量；１．４９ｍｌ）及びＡＣＮ（１９１．４６ｍｍｏｌ；３８５．５４当量；７８６０．００ｍｇ；１０．００ｍｌ）をシリンジで加えた。反応管をアルゴンで脱気し、一晩１１０℃に加熱した。反応液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により直接精製して、４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミン（１００．００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を得た。MS: m/z = 337.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (s, 1H), 8.40 - 8.03 (m, 4H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (2, 2H), 3.32 (br. s, 2H).

４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド
上記類似体と同様の方法で、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（０．２２ｍｍｏｌ；１．００当量；１００．００ｍｇ）、２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（０．２６ｍｍｏｌ；１．２０当量；１６５．８３ｍｇ；０．１７ミリリットル）、ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍｍｏｌ；３．００当量；８４．２０ｍｇ；０．１１ミリリットル）、２ｍＬ ＤＣＭを使用して、標題化合物を作成した。４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１２．１０ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を得た。MS: m/z = 486.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.40 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.65 - 8.07 (m, 5H), 7.73-7.28 (m, 2H), 4.47-4.37 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.79-2.51 (m, 4H), 2.10-1.39 (m, 4H).

実施例１３３
５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミド（１３３）

実施例１３０について記載した方法と同様の方法で、４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミン（０．５１ｍｍｏｌ；１．００当量；１７１．００ｍｇ）を、ＤＩＰＥＡ（１．５３ｍｍｏｌ；３．００当量；１９７．１１ｍｇ；０．２５ｍｌ）及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−カルボン酸（０．６１ｍｍｏｌ；１．２０当量；１０３．２１ｍｇ）とＤＣＭ中で合わせた。次に、ＤＩＰＥＡ（１．５３ｍｍｏｌ；３．００当量；１９７．１１ｍｇ；０．２５ｍｌ）を加え、続いて２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（０．６１ｍｍｏｌ；１．２０当量；３８８．２１ｍｇ；０．３９ｍｌ）（Ｔ３Ｐ）を加えた。５時間後ＬＣ−ＭＳは、出発物質を残して約１５％の所望の生成物を示す。反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で停止させ、次にwaters 逆相システムで、５〜９５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を使用して（それぞれ１ｍＬを４回注入）を用いて直接精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミド（２．８０ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）を得た。ＮＭＲは、本来きれいなはずの脂肪族領域に若干の溶媒ピークを有する。３ｍｇ（１％）の標題化合物を得た。MS: m/z = 487.2 [M+H]⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.53 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.23-8.09 (m, 3H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.40-4.28 (m, 2H), 1.73 - 1.16 (m, 9H), 1.02-0.75 (m, 3H).

実施例１３４
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１３４）

４−［７−（４−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９ｍｍｏｌ；１．００当量；１２０．００ｍｇ）をＤＣＭ（１５６．０１ｍｍｏｌ；８３１．５０当量；１３２５０．００ｍｇ；５．００ｍｌ）と合わせ、次にＴＦＡ（１３４．６２ｍｍｏｌ；７１７．５３当量；１５３５０．００ｍｇ；５．００ｍｌ）で処理した。混合液を窒素下で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）は、反応が完了したことを示す。次に、反応液を濃縮乾固させ、ポンプ上に２４時間置いて、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１１．１８ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を得た。MS: m/z = 476.5 [M+H]⁺. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 3.8, 2.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 2 H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).

実施例１３５
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（１３５）

例えば実施例１３０について記載した方法と同様の方法で、４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミン（０．３３ｍｍｏｌ；１．００当量；１１０．００ｍｇ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（０．３９ｍｍｏｌ；１．２０当量；６６．７８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｍｍｏｌ；３．００当量；１２６．８０ｍｇ；０．１６ｍｌ）及び２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（０．４７ｍｍｏｌ；１．４４当量；３００．００ｍｇ；０．３０ｍｌ）（Ｔ３Ｐ）を使用して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミド（２４．１０ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）を白色の固体として得て、標題化合物を作成した。MS: m/z = 489.5 [M+H]⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 13.21 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.12 (d, J = 37.0 Hz, 3H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.17 (m, 12H).

実施例１３６
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル））ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（１３６）

４−（７−（４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［７−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ；１．００当量；５１．００ｍｇ）を、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸（０．１４ｍｍｏｌ；１．２０当量；２４．５９ｍｇ）と、ＤＣＭ中のＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｍｏｌ；３．００当量；４６．６９ｍｇ；０．０６ｍｌ）の溶液中で合わせた。次に、２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（０．４７ｍｍｏｌ；３．９１当量；３００．００ｍｇ；０．３０ｍｌ）（Ｔ３Ｐ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。次に、全ての溶媒を除去し、残渣を５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。次に、反応液を１７５ｇのＣ１８（１５ミクロン）カラム及び２０〜１００％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配で精製して、４−［７−（４−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．００ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。MS: m/z = 576.6 [M+H]⁺.

３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド
４−［７−（４−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４ｍｍｏｌ；１．００当量；２４．００ｍｇ）をＴＦＡ（２．００ｍｌ）と、ＤＣＭ（３１．２０ｍｍｏｌ；８３１．５０当量；２６５０．００ｍｇ；２．００ｍｌ）中で合わせた。混合液を室温で２時間撹拌した。次に、すべての溶媒を除去し、残渣をWaters-2 Prep システムで２０〜８０％ＣＨ₃ＣＮ／水（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を用いて２７分間精製した。所望の生成物は約１８分で溶出する。所望の生成物を含有する画分（ＬＣ−ＭＳ分析により判定した）を合わせ、次にGenevac EZ-2 Plusで濃縮乾固して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１２．００ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を得た。MS: m/z = 576.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 3.8, 2.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 2 H), 3.01 - 2.88 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

実施例１３７
４−（７−（４−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３７）

４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
反応管に、２−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４．３０ｍｍｏｌ；１．００当量；１０００．００ｍｇ）、炭酸カリウム（１２．９１ｍｍｏｌ；３．００当量；１７８３．５７ｍｇ）及び二塩化１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．４３ｍｍｏｌ；０．１０当量；３５１．２９ｍｇ）を加えた。管を密封し、アルゴンでフラッシュした。反応混合液にジオキサン（１１７．３６ｍｍｏｌ；２７．２８当量；１０３４０．００ｍｇ；１０．００ｍｌ）及び水（５５．５１ｍｍｏｌ；１２．９０当量；１０００．００ｍｇ；１．００ｍｌ）をシリンジで加えた。反応管をアルゴンで脱気し、マイクロ波で１２０℃に２時間加熱した。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ １：１（合計７５ｍＬ）で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ５０ｇ；２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、１０ＣＶ）で精製した。濃縮した生成物画分をポンプで乾燥した。この物質を更に精製することなく前に進める。４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００１．６０ｍｇ；２．５７ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。MS: m/z = 335.8 [M+H]⁺.

４−［７−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３３ｍｍｏｌ；１．００当量；４４４．００ｍｇ）、４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニルボロン酸、ＨＣｌ（１．７２ｍｍｏｌ；１．３０当量；３５４．１５ｍｇ）及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１３ｍｍｏｌ；０．１０当量；１０８．３０ｍｇ）を加えた。管を密封し、Ａｒでフラッシュした。反応管をＡｒで脱気し、反応管を一晩１４０℃に加熱した。１００ｇのＳｉＯ₂で０〜１００％の５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣの勾配を使用して精製して、４−［７−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７１．００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を得た。MS: m/z = 423.2 [M+H]⁺.

４−［７−（４−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
攪拌棒を備えた５ｍＬの反応管に、４−［７−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９ｍｍｏｌ；１．００当量；４０．００ｍｇ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸（０．１１ｍｍｏｌ；１．２０当量；１９．２９ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｍｏｌ；３．００当量；３６．６２ｍｇ；０．０５ｍｌ）を加えた。管を密封し、Ａｒでフラッシュした。この混合液に、２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（０．１１ｍｍｏｌ；１．２０当量；７２．１３ｍｇ；０．０７ｍｌ）をシリンジで加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌した。次に、反応液を１７５ｇのＣ１８（１５ミクロン）カラム及び２０〜１００％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配で３８分間精製して（化合物は非常に遅く１００％で溶出する）、４−［７−（４−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を得た。MS: m/z = 576.3 [M+H]⁺. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) ? 8.39 (s, 1H), 8.28 - 7.86 (m, 2H), 7.62 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 25.8 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.66-1.49 (m, 18H).

実施例１３８
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（１３８）

例えば実施例１３９について記載されたものと同様の方法で、７−クロロ−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．３１ｍｍｏｌ；１．００当量；７２．００ｍｇ）、（４−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．３７ｍｍｏｌ；１．２０当量；１１７．７２ｍｇ）、炭酸カリウム（１．２２ｍｍｏｌ；４．００当量；１６８．８９ｍｇ）及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０３ｍｍｏｌ；０．１０当量；２４．９５ｍｇ）を使用して、標題化合物を作成した。ジオキサン（２３．４７ｍｍｏｌ；７６．８３当量；２０６８．００ｍｇ；２．００ｍｌ）及び水（２７．７５ｍｍｏｌ；９０．８５当量；５００．００ｍｇ；０．５０ｍｌ）を加えて、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロベンジルアミド（１１．００ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を得た。MS: m/z = 477.5 [M+H]⁺.

実施例１３９
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３，５−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１３９）

２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン
反応管に７−クロロ−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．８５ｍｍｏｌ；１．００当量；２１２．００ｍｇ）、４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニルボロン酸、ＨＣｌ（１．１１ｍｍｏｌ；１．３０当量；２２７．６３ｍｇ）及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０９ｍｍｏｌ；０．１０当量；６９．６１ｍｇ）を加えた。管を密封し、Ａｒでフラッシュした。反応混合液に、炭酸カリウム（１．７０ｍｍｏｌ；２．００当量；２３５．６１ｍｇ）、ジオキサン（４６．９４ｍｍｏｌ；５５．０７当量；４１３６．００ｍｇ；４．００ｍｌ）及び水（５５．５１ｍｍｏｌ；６５．１２当量；１０００．００ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応管をアルゴンで脱気し、１４０℃で一晩加熱した。反応液をセライトで濾過し、Ｃ１８で２０〜６０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を用いて直接精製した。２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（５１．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）を得た。MS: m/z = 338.2 [M+H]⁺.

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド
２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（０．１５ｍｍｏｌ；１．００当量；５１．００ｍｇ）と５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（０．１８ｍｍｏｌ；１．２０当量；３０．８７ｍｇ）を、ＤＣＭ中のＤＩＰＥＡ（０．４５ｍｍｏｌ；３．００当量；５８．６１ｍｇ；０．０８ｍｌ）溶液中で合わせた。次に、２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（０．４７ｍｍｏｌ；３．１２当量；３００．００ｍｇ；０．３０ｍｌ）（Ｔ３Ｐ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。次に全ての溶媒を除去し、残渣を５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。次に反応液を、waters 逆相精製システムで１０〜６０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を使用して精製した。５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１０．７０ ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。MS: m/z = 248.7 [M+H]⁺.

実施例１４０
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１４０）

４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
反応管に２−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４．３０ｍｍｏｌ；１．００当量；１０００．００ｍｇ）、炭酸カリウム（１２．９１ｍｍｏｌ；３．００当量；１７８３．５７ｍｇ）及び二塩化１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．４３ｍｍｏｌ；０．１０当量；３５１．２９ｍｇ）を加えた。管を密封し、アルゴンでフラッシュした。反応混合液にジオキサン（１１７．３６ｍｍｏｌ；２７．２８当量；１０３４０．００ｍｇ；１０．００ｍｌ）及び水（５５．５１ｍｍｏｌ；１２．９０当量；１０００．００ｍｇ；１．００ｍｌ）をシリンジで加えた。反応管をアルゴンで脱気し、マイクロ波で１２０℃で２時間加熱した。次に反応液を室温で一晩放置した。次に反応混合液をセライトで濾過し、フィルターをＤＣＭ／ＭｅＯＨ １：１（合計１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、２５ｇのＫＰ−ＮＨサンプレット（２５ｇのＳｉＯ₂を用いたドライロード法）に載せた。カラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉ ５０ｇ；２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０ＣＶ）により精製した。４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００１．６０ｍｇ；２．５７ｍｍｏｌ）を褐色の固体生成物として得た。MS: m/z = 335.1 [M+H]⁺.

４−（７−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
反応管に４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４９ｍｍｏｌ；１．００当量；５００．００ｍｇ）、４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニルボロン酸、ＨＣｌ（１．９４ｍｍｏｌ；１．３０当量；３９８．８２ｍｇ）、炭酸カリウム（２．９４ｍｍｏｌ、２．００当量；４１２．８０ｍｇ）及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１５ｍｍｏｌ；０．１０当量；１２１．９６ｍｇ）を加えた。管を密封し、アルゴンでフラッシュした。反応混合液にジオキサン（４６．９４ｍｍｏｌ；３１．４３当量；４１３６．００ｍｇ；４．００ｍｌ）及び水（５５．５１ｍｍｏｌ；３７．１７当量；１０００．００ｍｇ；１．００ｍｌ）をシリンジで加えた。反応管をアルゴンで脱気し、１４０℃で一晩加熱した。１００ｇのＳｉＯ₂で０〜１００％の５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製して、４−［７−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８６．００ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。MS: m/z = 424.2 [M+H]⁺.

４−（７−（４−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル
４−［７−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ；１．００当量；５１．００ｍｇ）を５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（０．１４ｍｍｏｌ；１．２０当量；２４．５９ｍｇ）と、ＤＣＭ中のＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｍｏｌ；３．００当量；４６．６９ｍｇ；０．０６ｍｌ）溶液中で合わせた。次に２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（０．４７ｍｍｏｌ；３．９１当量；３００．００ｍｇ；０．３０ｍｌ）（Ｔ３Ｐ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。次に全ての溶媒を除去し、残渣を５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。この物質を逆相クロマトグラフィーにより８０ｇのＣ１８（３０ミクロン）及び２０〜９０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を用いて精製して、４−［７−（４−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１．００ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。MS: m/z = 576.2 [M+H]⁺.

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド
４−［７−（４−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２ｍｍｏｌ；１．００当量；１４．００ｍｇ）をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．００ｍｌ）と、ＤＣＭ（３１．２０ｍｍｏｌ；１４２５．４３当量；２６５０．００ｍｇ；２．００ｍｌ）中に合わせた。混合液を室温で１時間撹拌した。次に物質を濃縮乾固して、逆相クロマトグラフィーにより８０ｇのＣ１８（３０ミクロン）及び２０〜９０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を用いて精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（３．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。MS: m/z = 576.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 3.8, 2.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2 H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド
反応管に４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．２５ｍｍｏｌ；１．００当量；６４．００ｍｇ）、（４−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．２９ｍｍｏｌ；１．２０当量；９４．６０ｍｇ）、炭酸カリウム（０．９８ｍｍｏｌ；４．００当量；１３５．７３ｍｇ）及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０２ｍｍｏｌ；０．１０当量；２０．０５ｍｇ）を加えた。次にジオキサン（１１７．３６ｍｍｏｌ；４７８．０２当量；１０３４０．００ｍｇ；２．００ｍｌ）及び水（５５．５１ｍｍｏｌ；２２６．１０当量；１０００．００ｍｇ；０．５０ｍｌ）を加え、反応管を排気し、次に窒素を３回再充填した。次に混合液を一晩１４０℃に加熱した。次に粗反応液を、１７５ｇの１５ミクロンのＣ１８で５〜９５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を使用して直接精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、次に高真空下で１時間乾燥させた。５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（３．６０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を暗褐色の固体として得た。MS: m/z = 502.2 [M+H]⁺. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) d 8.40 (s, 1H), 8.22 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 8.10-7.79 (m, 3H), 7.58 - 7.31 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.77-5.68 (m, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

実施例１４２
５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１４２）

４−［７−（３−フルオロ−４−｛［（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
攪拌棒を備えた５ｍＬの反応管に、上記した４−［７−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４ｍｍｏｌ；１．００当量；６０．００ｍｇ）、５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（０．１８ｍｍｏｌ；１．２５当量；２７．６５ｍｇ）及びｐｙｂｒｏｐ（０．１８ｍｍｏｌ；１．２５当量；８２．５６ｍｇ）を加えた。管を密封し、Ａｒでフラッシュした。この混合液に、ＤＭＦ（２５．９４ｍｍｏｌ；１８３．０８当量；１８９６．００ｍｇ；２．００ｍｌ）及びｎ、ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍｍｏｌ；３．００当量；５４．９４ｍｇ；７０．４３μｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。１．５ｍＬのＤＭＳＯを反応液に加え、この物質を１７５ｇのＣ１８（１５ミクロン）カラム及び２０〜１００％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を用いて精製して、４−［７−（３−フルオロ−４−｛［（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．００ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を得た。MS: m/z = 562.6 [M+H]⁺.

５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド
４−［７−（３−フルオロ−４−｛［（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２ｍｍｏｌ；１．００当量；１３．００ｍｇ）をＤＣＭ（１５６．０１ｍｍｏｌ；７４８８．３６当量；１３２５０．００ｍｇ；１．５０ｍｌ）と合わせ、次にＴＦＡ（１３４．６２ｍｍｏｌ；６４６２．００当量；１５３５０．００ｍｇ；１．５０ｍｌ）で処理した。混合液を窒素下で１．５時間撹拌した。次に反応液を、５５ｇのＣ１８で２０〜８０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を使用して直接精製して、５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（２．００ｍｇ；０．００ｍｍｏｌ）を得た。MS: m/z = 462.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 3.8, 2.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 3 H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 6H).

実施例１４３
４−［７−（４−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（１４３）

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（０．０２ｍｍｏｌ；１．００当量；１１．２０ｍｇ）を、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｍｏｌ；１０．００当量；３０．４４ｍｇ；０．０４ｍｌ）と共にＤＣＭに溶解した。次に塩化ジメチルカルバモイル（０．０４ｍｍｏｌ；１．５０当量；３．８０ｍｇ）を一度に加えた。次に反応液を室温で１時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液で反応を停止させた。１０ｍＬのＤＭＳを加えた。反応液を振盪し、次に相を分離させた。有機（底部）相をピペットで除去し、次に合わせて濃縮乾固した。残渣を５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、次に逆相Ｃ１８（１０ミクロン）で水中の５〜９５％ＭｅＯＨ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を用いて精製して、４−［７−（４−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（６．２０ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。MS: m/z = 547.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.30 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.52 - 7.99 (m, 2H), 7.83 - 7.35 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.68 - 4.42 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.91 - 2.67 (m, 10H), 1.48 (s, 9H).

実施例１４４
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド（１４４）

乾燥した４０ｍＬの反応バイアルに、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ベンジルアミン（０．４３ｍｍｏｌ；１．００当量；２００．００ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．３０ｍｍｏｌ；３．００当量；１６８．４０ｍｇ；０．２２ｍｌ）及びＤＣＭ（７８．００ｍｍｏｌ；１７９．６０当量；６６２５．００ｍｇ；５．００ｍｌ）を合わせた。次に、塩化３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボニル（０．４８ｍｍｏｌ；１．１０当量；８９．６４ｍｇ）をシリンジ添加により反応液に滴下して加え、反応液を室温で１時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で停止させ、次にＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。反応液にキャップをしてて振盪し、相を１５分間分離させた。有機（底部）相を集めた。次に有機相を、Biotage−２で１００ｇのＫＰＨ ＳｉＯ₂を用いて、ＥｔＯＡＣ中０〜１５％のＭｅＯＨの勾配を使用して３８分間精製し（化合物は１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する）、乾燥して３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド（１９４．００ｍｇ；０．４０ ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。MS: m/z = 474.5 [M+H]⁺. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) d 8.40 (s, 1H), 8.22 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 8.10-7.79 (m, 2H), 7.58 - 7.31 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).

実施例１４５
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（１４５）

４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
４−クロロ−ピリジン−２，３−ジアミン（２．０９ｍｍｏｌ；１．００当量；３００．００ｍｇ）、ポリリン酸（１２７５０．００ｍｇ）及び４−ジメチルアミノ安息香酸（２．５１ｍｍｏｌ；１．２０当量；４１４．２０ｍｇ）を、１３０℃で一晩撹拌した。反応混合液を水／氷（５０ｍｌ）に注ぎ、塩化アンモニウム（１８．６９ｍｍｏｌ；８．９５当量；１０００．００ｍｇ）及びＮａＯＨ（２００．０２ｍｍｏｌ；９５．７２当量；８０００．００ｍｇ）を用いてｐＨを中性に調整した。水溶液の温度が５０℃を超えないように、追加の水酸化ナトリウムを単一ペレットとして加えた（時々アイスペレットを加えて冷却する）。生成物をｐＨ＝８（リトマス紙）で沈殿させ、懸濁液を氷中で５℃で３０分間冷却し、次にプラスチックフィルターユニットで濾過した。沈殿物を高真空下で乾燥して、所望の化合物［４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン（５８２．００ｍｇ；２．１３ｍｍｏｌ）を黄褐色の非晶質固体として得た。MS: m/z = 273.1 [M+H]⁺.

４−（７−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
撹拌棒を備えた２０ｍＬの反応管に、［４−（７−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン（１．８６ｍｍｏｌ；１．００当量；５８９．００ｍｇ）、４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニルボロン酸、ＨＣｌ（２．２３ｍｍｏｌ；１．２０当量；４５７．７５ｍｇ）、炭酸カリウム（７．４３ｍｍｏｌ；４．００当量；１０２６．５８ｍｇ）及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１９ｍｍｏｌ；０．１０当量；１５１．６５ｍｇ）を加えた。次に、ジオキサン（１１７．３６ｍｍｏｌ；６３．２０当量；１０３４０．００ｍｇ；１０．００ｍｌ）及び水（５５．５１ｍｍｏｌ；２９．８９当量；１０００．００ｍｇ；１．００ｍｌ）を加え、反応管を排気し、次に窒素で３回再充填した。次に混合液を一晩１４０℃で加熱した。反応液を５０ｇのＳｉＯ₂に直接載せ、フラッシュクロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、１５ＣＶ）で精製して、｛４−［７−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン（７７．００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を得た。MS: m/z = 362.4 [M+H]⁺.

５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
攪拌棒を備えた５ｍＬ反応管に、｛４−［７−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン（０．２１ｍｍｏｌ；１．００当量；７７．００ｍｇ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸ナトリウム（０．２７ｍｍｏｌ；１．２５当量；５１．１７ｍｇ）及びｐｙｂｒｏｐ（０．２７ｍｍｏｌ；１．２５当量；１２４．１５ｍｇ）を加えた。管を密封し、Ａｒでフラッシュした。この混合液に、ＤＭＦ（１２．９７ｍｍｏｌ；６０．８８当量；９４８．００ｍｇ；２．００ｍｌ）及びｎ、ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍｍｏｌ；３．００当量；８２．６１ｍｇ；１０５．９１μｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターで１ｍＬのＤＭＦを除去し、反応液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。重炭酸塩の（飽和）溶液、続いて水（２×）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで約２ｍＬに濃縮し、次に２５ｇのＳｉＯ₂に載せ、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製した。得られた残渣にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加すると、淡黄色の固体が形成され、これを濾過して集めた。固体をＭｅＯＨで３回（各５ｍＬ）洗浄し、次にポンプで乾燥して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミド（４１．３０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を得た。MS: m/z = 514.5 [M+H]⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.48 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 25.2, 7.7 Hz, 4H), 7.58 - 7.21 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.00 (s, 6H), 1.47 (s, 9H).

実施例１４６
５−［ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸４−［２−（５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミド（１４６）

［６−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチル−アミン
４−クロロ−ピリジン−２，３−ジアミン（１．３９ｍｍｏｌ；１．００当量；２００．００ｍｇ）、ポリリン酸（１２７５０．００ｍｇ）及び５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸（１．６７ｍｍｏｌ；１．２０当量；２７７．７８ｍｇ）を１３０℃で２日間加熱した。次に、反応混合液を水（５０ｍｌ）で処理した。次にスパチュラを使用して厚い粘性物質を分解し、水に溶解させた。次に少量の氷を加え、ｐＨを塩化アンモニウム（１８．６９ｍｍｏｌ；１３．４２当量；１０００．００ｍｇ）及びＮａＯＨ（２００．０２ｍｍｏｌ；１４３．５８当量；８０００．００ｍｇ）を用いて中性に調整した。生成物をｐＨ＝８（リトマス紙）で沈殿させ、懸濁液を氷中５℃で３０分間冷却し、次にプラスチックフィルターユニットで濾過した。沈殿物を高真空下で乾燥して、所望の化合物［６−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチル−アミン（４４５．００ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）を黄褐色の非晶質固体として得た。この物質は精製することなく次に進めた。MS: m/z = 248.7 [M+H]⁺.

｛６−［７−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−ジメチル−アミン
［６−（７−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチル−アミン（１．４０ｍｍｏｌ；１．００当量；４４６．００ｍｇ）、４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニルボロン酸、ＨＣｌ（１．６８ｍｍｏｌ；１．２０当量；３４５．５４ｍｇ）、炭酸カリウム（５．６１ｍｍｏｌ；４．００当量；７７４．９３ｍｇ）及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１４ｍｍｏｌ；０．１０当量；１１４．４７ｍｇ）。次にジオキサン（１１７．３６ｍｍｏｌ；８３．７２当量；１０３４０．００ｍｇ；１０．００ｍｌ）及び水（５５．５１ｍｍｏｌ；３９．６０当量；１０００．００ｍｇ；１．００ｍｌ）を加え、反応管を排気し、窒素で３回再充填した。次に混合液を一晩１４０℃に加熱した。５０ｇのＳｉＯ₂に直接載せ、Biotageクロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、１５ＣＶ）で精製した。濃縮した生成物画分をポンプで乾燥させた。｛６−［７−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−ジメチル−アミン（５９．００ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）を得た。MS: m/z = 363.2 [M+H]⁺.

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸４−［２−（５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミド
反応管に｛６−［７−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−ジメチル−アミン（０．１６ｍｍｏｌ；１．００当量；５９．００ｍｇ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸ナトリウム（０．２０ｍｍｏｌ；１．２５当量；３９．１０ｍｇ）及びｐｙｂｒｏｐ（０．２０ｍｍｏｌ；１．２５当量；９４．８７ｍｇ）を加えた。管を密封し、Ａｒでフラッシュした。この混合液にＤＭＦ（２５．９４ｍｍｏｌ；１５９．３３当量；１８９６．００ｍｇ；２．００ｍｌ）及びｎ、ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍｍｏｌ；３．００当量；６３．１２ｍｇ；８０．９３μｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターで約１ｍＬのＤＭＦを除去し、反応液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。炭酸水素ナトリウム（飽和）、続いて水（２×）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで約１０ｍＬに濃縮し、次に半分（５ｍＬ）を２５ｇのＳｉＯ₂（１５ミクロン）上で０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより３８分間かけて精製し、次に１０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１０分、次に４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで５分フラッシュした。この物質を３０ｍｍ×２５０ｍｍのSunfire ＯＢＤ Ｃ１８カラム及び５〜９５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％水酸化アンモニウム）の勾配を用いて２５分かけて精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸４−［２−（５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミド（２６．３０ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）を得た。MS: m/z = 514.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.53 (s, 1H), 8.42 - 8.12 (m, 4H), 7.56 (s, 2H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.08 (s, 6H), 1.44 (s, 9H).

実施例１４８
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（１４８）

（４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸
磁気攪拌棒を備えた反応フラスコに、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸（４．５６ｇ；２６．７７ｍｍｏｌ；１．１０当量）、ＤＣＭ（１００．００ｍｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．９６ｍｌ；９７．３６ｍｍｏｌ；４．００当量）を加えた。次に、撹拌している懸濁液を、２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（２３．２０ｍｌ；３６．５１ｍｍｏｌ；５０当量）の５０％酢酸エチル溶液で処理した。５分後に固形物が完全には溶解しなかったため、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で撹拌し、１５分後、混濁した溶液を固体としての４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニルボロン酸ＨＣｌ塩（５．００ｇ；２４．３４ｍｍｏｌ；１．００当量）で処理した。室温で攪拌を続けた（ｐＨ＝９）。３時間後、追加の５．０ｍＬのＴ₃Ｐ（酢酸エチル中５０％）を加え、反応液を週末にわたって撹拌した。３日後のＬＣ−ＭＳ分析は変化を示さなかった。反応液を部分的に濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に取り、水（３×５０ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、収率４．２７ｇの黄金色の油状物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage）（１００ｇカラム）により、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを５０ｍＬ／分の流速で２０分かけて精製した。生成物は約１６分で溶出した。生成物画分を合わせ、濃縮し、乾燥して、３．３２ｇ（４３％）の（４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸を黄金色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：純度９３％。MS: 322 [M+H]⁺.

３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド
４−ブロモ−ピリジン−２，３−ジアミン（１．６０ｇ；８．５１ｍｍｏｌ；１．００当量）、［４−［［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）アミノ］メチル］−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸（３．２８ｇ；１０．２１ｍｍｏｌ；１．２０当量）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６９４．９２ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ；０．１０当量）及び炭酸カリウム（４．７０ｇ；３４．０４ｍｍｏｌ；４．００当量）をマイクロ波管中で混合した。管を密封し、次に排気し／Ｎ₂再充填（３回）をした。次に、ＴＨＦ／水（５：１，２４ｍＬ）を加えた。管を排気し／再度Ｎ₂再充填（３回）をして、マイクロ波を１２０℃で１時間照射した。ＬＣ−ＭＳは、主要なＵＶピーク（ＭＳＥＳ＋：３８５）として生成物を示し、出発物質は無かった。反応液を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、部分的に濃縮した。黒色の溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次に再びセライトを通して濾過した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をＳｉＯ₂上で濃縮し、１００ｇのBiotageカラムで８０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用して５０ｍＬ／分の流速で１０分かけて精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、乾燥して、２．０８ｇ（６４％）の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミドを褐色の脆性泡状物として得た。ＨＰＬＣ：純度９８％。MS: 385 [M+H]⁺.

３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド
２０ｍＬの反応バイアルに、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸４−（２，３−ジアミノ−ピリジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（１５０．００ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−カルバルデヒド（７３．２５ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．２５当量）及びＤＭＦ（３．００ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、得られた溶液を１２０℃で１５時間撹拌した。１５時間目のＬＣ−ＭＳは、生成物に加えて出発物質が両方存在することを示した。次に、水（２０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。ＤＣＭ層には固体が存在し、これを濾過し、ＤＣＭでリンスした。ＤＣＭ濾液のＬＣ−ＭＳは、生成物が存在しないことを示した。固体を高真空下で乾燥させて、６２ｍｇ（３１％）の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（ＭＳＣ２５７８４８８Ａ−１）を黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。ＭＳ：５１５ [M+H]⁺イオン。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.36 - 8.20 (m, 4H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.29 - 7.26 (d, 1H), 4.63 - 4.61 (bs, 2H), 3.08 (s, 6H), 1.39 (s, 9H).

実施例１４９
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（１４９）

２０ｍＬの反応バイアルに、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸４−（２，３−ジアミノ−ピリジン−４−イル）−２−フルオロベンジルアミド（１５０．００ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．００当量）、ピリジン−３−カルバルデヒド（５２．２４ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．２５当量）及びＤＭＦ（３．００ｍｌ；３８．７７ｍｍｏｌ；９９．３４当量）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下に置き、１３０℃で一晩撹拌した。２０時間後、水（２０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。ＤＣＭを濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Interchim P4250；３０×１５０ｍｍ Ｃ−１８カラム；０．１％蟻酸改変移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）；６０ｍＬ／分で１５分間にわたる２０〜５５％Ｂの勾配）により直接精製した。生成物は４７％ＡＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、２８ｍｇの３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミドを白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 472 [M+H]⁺イオン. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.95 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.75 (bs, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.65 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).

実施例１５０
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（１５０）

２０ｍＬの反応バイアルに、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸４−（２，３−ジアミノ−ピリジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（１５０．００ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．００当量）、ピリジン−４−カルバルデヒド（５２．２４ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．２５当量）及びＤＭＦ（３．００ｍｌ；３８．７７ｍｍｏｌ；９９．３４当量）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下に置き、１３０℃で一晩撹拌した。２０時間後、水（２０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。ＤＣＭを濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Interchim P4250；３０×１５０ｍｍ Ｃ−１８カラム；０．１％蟻酸改変移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）；６０ｍＬ／分で１５分間にわたる２０〜５５％Ｂの勾配）により直接精製した。生成物は４５％ＡＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、５ｍｇ（３％）の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミドを白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS:472 [M+H]⁺イオン。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (t, 1H), 8.80 (d, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.22 (d, 3H), 7.63 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).

実施例１５１
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−１、２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（１５１）

２０ｍＬの反応バイアルに、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸４−（２，３−ジアミノ−ピリジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（１５０．００ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（６６．８９ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．２５当量）及びＤＭＦ（３．００ｍｌ；３８．７７ｍｍｏｌ；９９．３４当量）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下に置き、１３０℃で一晩撹拌した。２０時間後、水（２０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。ＤＣＭを濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Interchim P4250；３０×１５０ｍｍ Ｃ−１８カラム；０．１％蟻酸改変移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）；６０ｍＬ／分で１５分間にわたる２０〜７０％Ｂの勾配）により直接精製した。生成物は６８％ＡＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、１６ｍｇ（８％）の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミドを白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９８％。MS: 502 [M+H]⁺イオン. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.45 (bs, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.24 (d,1H), 7.59 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.10 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).

実施例１５２
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（３−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−１、２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（１５２）

２０ｍＬの反応バイアルに、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸４−（２，３−ジアミノ−ピリジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（１５０．００ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−メトキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド（６６．８９ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．２５当量）及びＤＭＦ（３．００ｍｌ；３８．７７ｍｍｏｌ；９９．３４当量）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下に置き、１３０℃で一晩撹拌した。２０時間後、水（２０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。ＤＣＭを濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Interchim P4250；３０×１５０ｍｍ Ｃ−１８カラム；０．１％蟻酸改変移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）；６０ｍＬ／分で１５分間にわたる２０〜５５％Ｂの勾配）により直接精製した。生成物は４７％ＡＣＮで溶出した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、３６ｍｇ（１８％）の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（３−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミドを白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９４％。MS: 502 [M+H]⁺イオン. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 9.93 (t, 1H), 8.46 (m, 2H), 8.38 (bs, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.61 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).

実施例１５３
４−｛７−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（１５３）

２−ブロモ−７−クロロ−３−（トルエン−４−スルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１５０．００ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；１．００当量）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（１４１．４７ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ；１．１５当量）の１，２−ジクロロエタン溶液（２．００ｍｌ）を含有するマイクロ波バイアルに、ＤＩＰＥＡ（３２０．７６μｌ；１．９４ｍｍｏｌ；３．００当量）及び触媒量のＤＭＡＰ（３．９４ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加えた。混濁した混合液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣に１０ｍＬのＥｔＯＨを加え、濾過し、乾燥して、オフホワイトの固体の標題化合物を得た。さらなる精製は行わず、粗中間体を次の工程で直接使用した。

４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸
２−ブロモ−７−クロロ−３−（トルエン−４−スルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１００．００ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．００当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（７６．９９ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．２０当量）及び炭酸二カリウム（７８．６４ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ；２．２０当量）を含有するマイクロ波バイアルに、ジオキサン（６．００ｍｌ；９３．８９ｍｍｏｌ；３６３．０２当量）及び水（１．５０ｍｌ；１１１．０２ｍｍｏｌ；４２９．２６当量）を加えた。溶液をＮ₂で１分間パージした後、ジクロロメタン（２１．１２ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．１０当量）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を加えた。反応混合液を１１５℃で１時間撹拌した後、セライトパッドで濾過し、濃縮し、さらに精製することなく次の工程で使用した。

４−｛７−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（１２２．７２ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．２０当量）、プロパン−２−オール（６．００ｍｌ；７８．４８ｍｍｏｌ；３０１．８３当量）中の４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸（７１．１６ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．００当量）及び水（１．８０ｍｌ；９９．９２ｍｍｏｌ；３８４．３０当量）を含有するマイクロ波バイアル中に、炭酸二カリウム（７９．０５ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ；２．２０当量）を加えた。反応液を１分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５．０７ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．１５当量）（固体担持された０．０２ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。反応混合液を８５℃で２４時間撹拌した後、セライトパッドで濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中０．１％ＮＨ４ＯＨ）に供した。所望の生成物の集めた画分を凍結乾燥して、標題生成物（７．５ｍｇ、５．７％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：９８％、保持時間＝２．９０分。MS: m/z = 505 [M+H]+. ¹H-NMR (DMSO-D6) δ 9.91 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).

実施例１５４
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−メタノン（１５４）

７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（方法Ｆ）
２−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３００．００ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２６８．５１ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ；１．００当量）、ジクロロメタン（１０５．３９ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；０．１０当量）との［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体及び炭酸二カリウム（５３５．０７ｍｇ；３．８７ｍｍｏｌ；３．００当量）を含有するマイクロ波バイアルに、ジオキサン（５．００ｍｌ；５８．６８ｍｍｏｌ；４５．４７当量）及び水（０．５０ｍｌ；２７．７５ｍｍｏｌ；２１．５１当量）を加えた。バイアルを排気し、窒素を充填した。反応混合液を１３０℃で１６時間撹拌した後、セライトパッドで濾過し、濃縮し、次の工程で直接使用した。

６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法Ｇ）
濃縮した粗７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１００．００ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；１．００当量）を含有するマイクロ波バイアルに、６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０．６４ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１．５０当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．４１ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；０．１５当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（５２．７１ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；０．３０当量）、ジオキサン（４．００ｍｌ；３５．２１ｍｍｏｌ；８２．２７当量）中の炭酸二カリウム（１３０．１３ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ；２．２０当量）及び水（１．００ｍｌ；４１．６３ｍｍｏｌ；９７．２８当量）を加えた。混合液を１３０℃で２４時間撹拌した後、セライトパッドで濾過し、乾燥し、次の工程に移した。

６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩（方法Ｈ）
６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８４．２５ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；１．００当量）を含有する丸底フラスコに、メタノール（６．００ｍｌ）及び塩化水素（１．１０ｍｌ；４．２８ｍｍｏｌ；１０．００当量）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した後、濃縮し、次の工程で使用した。

（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−メタノン（方法Ｉ）
ＤＣＭ（３．００ｍｌ；４６．８０ｍｍｏｌ；１１７．００当量）中に６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩（１４６．７４ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００当量）及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸（６８．０７ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００当量）を含有する丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｍｌ；３．２０ｍｍｏｌ；８．００当量）を加えた。１０分間撹拌した後、２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（１２７．２７ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００当量）をゆっくり加えた。混合液を３０分間撹拌した後、基本的なWaters分取ＨＰＬＣシステム（４４％ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ）を用いて精製した。所望の生成物の集めた画分を凍結乾燥して、標題生成物（５２ｍｇ、２６．７％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：９９％、保持時間＝２．８３分。MS: m/z = 483 [M+H]+. ¹H-NMR (DMSO-D6) δ 8.43 (m, 1H), 8.08-8.25 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.0 (m, 5H), 3.07 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

実施例１５５
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−｛７−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−メタノン（１５５）

（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−｛７−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−メタノンを、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸から、方法Ｇ、Ｈ及びＩを使用して白色の固体として調製した（５０ｍｇ、３５．７％）。ＨＰＬＣ：９９％、保持時間＝２．８６分。MS: m/z = 483 [M+H]+. ¹H-NMR (DMSO-D6) δ 8.0-8.44 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 5.0 (m, 2H), 3.92 (m, 5H), 3.01 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

実施例１５６
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−｛５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン（１５６）

（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−｛５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノンを、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−ｔｅｒｔ−ブチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸から、方法Ｇ、Ｈ及びＩを使用して白色の固体として調製した（１４ｍｇ，２４。７％）。ＨＰＬＣ：９９％、保持時間＝２．７７分。MS: m/z = 469 [M+H]+. ¹H-NMR (DMSO-D6) δ 8.25-8.47 (m, 4H), 8.19 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 5.29 (m, 2H), 5.0 (m, 2H), 4.0 (m, 3H), 1.48 (s, 9H). これは２つの異性体の混合液である。

実施例１５７
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド

３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸メチル：
磁気攪拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピミダミド（２ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピリジン（４．１ｇ、５１．８３ｍｍｏｌ、３．１７当量）をＤＣＥ（２０ｍＬ）に溶解し、ここに２−クロロ−２−オキソ酢酸メチル（２．３ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ、１．０９当量）を０℃で滴下して加えた。次に、得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を４０ｍＬの塩化水素溶液（２Ｎ）で希釈し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルを黄色の油状物として得た（２．５ｇ、収率８３％）。ＭＳ：m/z =185.0 [M+H]⁺。

３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド：
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド １３ｍｇ（２７％）を、（２−フルオロ−４−［２−［５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メタンアミン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルから方法３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．９％。MS: m/z = 555.4 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 13.53 (br s, 1H), 9.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.45 - 8.27 (m, 3H), 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.65 -7.43 (m, 3H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.32 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).

実施例１５８
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド

２−（２，２−ジメチルプロパンヒドラジド）−２−オキソ酢酸メチル：
磁気攪拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中で、２，２−ジメチルプロパンヒドラジド（１．０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（１．１３２g、１１．１９ｍｍｏｌ、１．３０当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ここに、２−クロロ−２−オキソ酢酸メチル（１．１６０ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で滴下して加えて加えた。得られた混合液を室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（２，２−ジメチルプロパンヒドラジド）−２−オキソ酢酸メチルを淡黄色の固体（１．０１ｇ、５８％）として得た。

５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸メチル：
磁気攪拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中で、２−（２，２−ジメチルプロパンヒドラジド）−２−オキソ酢酸メチル（９００ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（５８５．５ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１．３０当量）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、ここに塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（９３３．４ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃でゆっくりと加えた。得られた溶液を室温まで温め、室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムでジクロロメタン中メタノール（１％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸メチル（６５０ｍｇ、収率７９％）を黄色の固体として得た。MS: m/z =184.9 [M+H]⁺.

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド：
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド １０ｍｇ（１１％）を、［２−フルオロ−４−［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸メチルから方法３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９７．７％。MS: m/z = 502.3 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.17 (br s, 1H), 9.90-9.87 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38-8.36 (m, 2H), 8.32-8.29 (m,1H), 8.22-8.20 (m,1H), 7.51-7.64 (m, 3H), 4.64-4.60 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

実施例１５９
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド

３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド １０ｍｇ（３工程で１５％）を、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルから、方法１５Ｐ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９５．１％。MS: m/z = 502.2 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.89 (br s, 1H), 9.94 (m, 1H), 8.60-8.58 (m, 1H), 8.43-8.42 (m, 1H), 8.30-8.20 (m, 2H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 4.62-4.60 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).

実施例１６０
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［２−（プロパ−２−エナミド）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド

Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（２−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（２−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル １００ｍｇ（３３％）を、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−ニトロベンズアルデヒドから方法１５Ｐを使用して調製した。MS: m/z = 464.2 [M+H]⁺ .

Ｎ−（［４−［２−（２−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
磁気攪拌棒を備えた２５ｍＬの丸底フラスコ中で、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（２−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で室温で加えた。次に、反応フラスコを真空にし、水素でフラッシュした。反応混合液を、水素雰囲気下で水素バルーンを用いて、室温で２時間水素化した。反応が完了した後、反応混合液をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（［４−［２−（２−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、９６％）を黄色の油状物として得た。MS: m/z = 434.2 [M+H]⁺ .

２−［７−［４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アニリン）：
磁気攪拌棒を備えた２５ｍＬの丸底フラスコ中で、Ｎ−（［４−［２−（２−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ここにＥｔ₂Ｏ中のＨＣｌ（４Ｎ、３０ｍＬ）の溶液を室温で加えた。次に、得られた混合液を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮して、２−［７−［４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アニリン（８０ｍｇ、粗生成物）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 334.2 [M+H]⁺ .

Ｎ−（［４−［２−（２−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−（［４−［２−（２−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド ６０ｍｇ（２工程で６５％）を、２−［７−［４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アニリン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルから方法３７Ｙを使用して調製した。MS: m/z = 486.3 [M+H]⁺ .

３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［２−（プロパ−２−エナミド）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド：
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、Ｎ−（［４−［２−（２−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（１２．６ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ、１．０５当量）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ここに塩化プロパ−２−エノイル（８．８ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ、１．０５当量）を−１０℃で滴下して加えた。次に、得られた溶液を−１０℃で０．５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を水３０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより以下の条件を使用して精製した：カラム、S X Bridge Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃を含有）、８分で５２％〜６２％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［２−（プロパ−２−エナミド）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（２０ｍｇ、４０％）を黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９５．９％。MS: m/z = 540.3 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.20 (br s,1H), 10.00-9.99 (m, 1H), 8.80-8.78 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.05-8.03(m, 2H), 7.64-7.50 (m, 3H), 7.3.

実施例１６１
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド

３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド ２３．４ｍｇ（３工程で２５％）を、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルから、方法１５Ｐ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９７．６％。 MS: m/z = 502.2 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.75 (br s, 1H), 9.96-9.92 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.46-8.36 (m, 2H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 3H) , 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.37 ( s, 9H).

実施例１６２
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド

４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］モルホリン：
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、６−ブロモピリジン−３−カルバルデヒド（１．２００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びモルホリン（８４３ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解し、ここにＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（４．１０２ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）及び酢酸（４１６ｍｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、１．０７当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温まで温め、室温で５時間撹拌した。反応が完了した時、２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、得られた混合液のｐＨ値を水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）を使用して９に調整した。次に、混合液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜５０％の勾配）で溶出して精製し、４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］モルホリン（１．２ｇ、７２％）を淡黄色の固体として得た。

４−［（６−エテニルピリジン−３−イル）メチル］モルホリン：
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中で、４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］モルホリン（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリブチル（エテニル）スタンナン（７４８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．５２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１０当量、９０％）をトルエン（６ｍＬ）中で室温で混合した。次に、得られた混合液を１１０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール（１％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、４−［（６−エテニルピリジン−３−イル）メチル］モルホリン（３１０ｍｇ、粗生成物）を黄色の油状物として得た。MS: m/z = 205.0 [M+H]⁺ .

５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルバルデヒド：
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、４−［（６−エテニルピリジン−３−イル）メチル］モルホリン（１７９．８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ここにＮａＩＯ₄（１３００ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ、４．００当量）と水（１ｍｌ）中のＯｓＯ₄（２８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２７当量）の懸濁液を加えた。次に、得られた混合液を室温で２日間撹拌した。反応が完了した時、１０ｍＬのＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃の添加により反応を停止させ、混合液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ、粗生成物）を褐色の油状物として得た。

Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
磁気攪拌棒を備えた１０ｍＬのバイアル中で、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０８当量）及び５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルバルデヒド（７７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に室温で溶解した。次に、得られた溶液を１４０℃で５時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール（１％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−（５−モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ、３工程で１８％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 519.5 [M+H]⁺ .

３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド：
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド ５ｍｇ（２工程で１４％）を、Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルから、方法１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．９％。MS: m/z = 571.3 [M+H]⁺ . ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 13.89 (br s, 1H), 9.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.72-8.64 (m, 1H), 8.45-8.16 (m, 4H), 7.96 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.64-3.55 (m, 6H), 2.41 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 1.37 (s, 9H).

実施例１６３
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［３−（プロパ−２−エナミド）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド

Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（３−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（３−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル １５６ｍｇ（３７％）を、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−ニトロベンズアルデヒドから方法１５Ｐを使用して調製した。MS: m/z = 464.2 [M+H]⁺ .

Ｎ−（［４−［２−（３−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
室温で、２５ｍＬの丸底フラスコ中で、Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（３−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、ここに、窒素雰囲気下でパラジウム炭素（１０％、２７．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。次に、反応フラスコを真空にし、水素でフラッシュした。反応混合液を、水素バルーンを用いて水素雰囲気下、室温で３時間水素化した。反応が完了した後、反応混合液をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（［４−［２−（３−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル １０５ｍｇ（９３％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 434.0 [M+H]⁺ .

Ｎ−（［４−［２−（３−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−（［４−［２−（３−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド ７０ｍｇ（２工程で５２％）を、Ｎ−（［４−［２−（３−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ、及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルから、方法１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。MS: m/z = 486.1 [M+H]⁺ .

３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［３−（プロパ−２−エナミド）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド：
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、Ｎ−（［４−［２−（３−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル］メチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（１６．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、ここに、塩化プロパ−２−エノイル（１１．１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）を−１０℃で滴下して加えた。次に、得られた混合液を−１０℃で１時間撹拌した。反応が完了した時、１０ｍＬの水を加えて反応を停止させ、混合液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下を使用して精製した：カラム、X Bridge BEH130 分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１００ｍｍ ５μｍ １３ｎｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃含有）、９分で４３％〜５３％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［３−（プロパ−２−エナミド）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（１６ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９９．２％。MS: m/z = 540.3 [M+H]⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.74 (br s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.98-9.95 (m, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 2H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 6.53-6.46 (m, 1H), 6.33-6.28 (m, 1H), 5.82-5.79 (m, 1H), 4.62-4.61 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).

実施例１６４
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（４−［２−［５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド

３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（４−［２−［５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド ７．４ｍｇ（８％）を、（４−［２−［５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メタンアミン、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルから方法３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９３．０％。MS: m/z = 591.2 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.61 (br s, 1H), 10.05-9.95 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.38-8.28 (m, 2H), 8.25-8.15 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 3H) , 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59-3.56 (m, 4H), 2.2.0-2.02 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).

実施例１６５
Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド

１−メチルシクロプロパン−１−カルボニトリル：
３０ｍＬの密封管中で、１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（８００ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ここに、ＴＦＡＡ（８．４ｇ、３９．９９ｍｍｏｌ、４．９６当量）を室温で加えた。次に、得られた溶液を６０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を５ｍＬの水に溶解した。得られた混合液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して８に調整し、混合液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１−メチルシクロプロパン−１−カルボニトリル（２ｇ、粗生成物）を黄色の油状物として得た。

（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチルシクロプロパ−１−カルボキシミドアミド：
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、１−メチルシクロプロパン−１−カルボニトリル（１．６ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ここに、室温でＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミン（１ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５４当量）の溶液を加えた。次に、得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮して、（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチルシクロプロパ−１−カルボキシミドアミド（７００ｍｇ、２工程で７１％）を黄色の油状物として得た。

３−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸メチル：
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチルシクロプロパ−１−カルボキシミドアミド（５４４ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピリジン（１．４ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ、３．７１当量）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解し、ここに、２−クロロ−２−オキソ酢酸メチル（８５３．４ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．４６当量）を０℃で滴下して加えた。得られた混合液を室温で０．５時間撹拌し、次に８０℃に加熱し、８０℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した時、１０ｍＬの水で反応を停止させ、混合液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、４６％）を黄色の油状物として得た。

Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド １０ｍｇ（９％）を、［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン、３−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルから方法３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９６．９％。MS: m/z = 473.2 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.39 (br s, 1H), 9.88-9.86 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29-8.25 (m, 2H), 8.15-8.13 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 4.58-4.56 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.49 (s, 3H),1.19-1.18 (m, 2H), 1.00-0.99 (m, 2H).

実施例１６６
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−（２−［５−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド

５−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルバルデヒド：
３０ｍＬの密封管中で、５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（３Ｓ，４Ｓ）−ピペリジン−３，４−ジオール（２８１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、ここに炭酸カリウム（９９３ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ、３．００等量）を室温で加えた。次に、得られた混合液を１２０℃で２日間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を５０ｍＬのＨ₂Ｏで希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール（１％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、５−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルバルデヒド（２８０ｍｇ、５５％）を黄色の油状物として得た。MS: m/z = 223.0 [M+H]⁺ .

Ｎ−［［４−（２−［５−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−フルオロフェニル］メチル］カルバメート：
２０ｍＬのバイアル中で、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルバルデヒド（９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に室温で溶解した。次に、得られた溶液を１４０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール（１％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、Ｎ−［［４−（２−［５−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、３７％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 535.1 [M+H]⁺ .

３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−（２−［５−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド：
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−（２−［５−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド ２９．１ｍｇ（２工程で５２％）を、Ｎ−［［４−（２−［５−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル］ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルから、方法１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９５．３％。MS: m/z =587.3 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 13.54 (br s, 1H), 9.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.44- 8.26 (m, 3H), 8.25 -8.14 (m, 2H), 7.65-7.42 (m, 3H), 5.03 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.41-3.40 (m, 2H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.88-2.86 (m, 1H), 1.93 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.46-1.45 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

実施例１６７
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド

５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド：
８ｍＬのバイアル中で、５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４−フルオロピペリジン（２４３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、０．９８当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ここに、炭酸カリウム（９９３．６ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。次に、得られた混合液を１２０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を５０ｍＬのＨ₂Ｏで希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール（１％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド ３００ｍｇ（６３％）を褐色の固体として得た。MS: m/z = 209.0 [M+H]⁺ .

Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
８ｍＬのバイアル中で、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド（６７．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加えた。次に、得られた溶液を１４０℃で１１時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムでジクロロメタン中のメタノール（１％〜１０％の勾配）で溶出して精製し、Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−（５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、７１％）を褐色の固体として得た．MS: m/z = 521.2 [M+H]⁺ .

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド：
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド ２１．９ｍｇ（２工程で２０．３％）を、Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルから、方法１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９３．０％。MS: m/z = 573.2 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 13.58 (br s, 1H), 9.55 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 2H), 8.23-8.18 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 3H), 4.99-4.75 (m, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65-3.51 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.09-1.95 ( m, 2H), 1.88-1.75 ( m, 2H), 1.44 ( s, 9H).

実施例１６８
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル）ピリジン−２−カルボキサミド

５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−カルボン酸メチル：
２５ｍＬの圧力タンク内で、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、ここに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂.ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０２当量）及びＴＥＡ（１２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加えた。得られた混合液を窒素で５分間パージした後、１２０℃で一酸化炭素で３０気圧に加圧し、１２０℃で１２時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合液を室温まで冷却し、濾過して不溶性固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、粗生成物）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 194.0[M+H]⁺ .

５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−カルボン酸：
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）を、テトラヒドロフランと水（２：１、３ｍＬ）の混合液に溶解し、ここにＬｉＯＨ（４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３．５９当量）を室温で加えた。次に、得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残りの溶液のｐＨ値をＨＣｌ溶液（１Ｍ）を用いて６に調整し、得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、２工程で６８％）を黄色の油状物として得た。MS: m/z = 180.0[M+H]⁺

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メチル）ピリジン−２−カルボキサミド：
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタンアミン（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、ここに、５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−カルボン酸（６０．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２１当量）、ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．６６当量）及びＤＩＥＡ（１２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３．３３当量）を室温で順次加えた。次に、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、水（５ｍＬ）の添加により反応を停止させ、得られた混合液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した：カラム、X Bridge Shield ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃含有）、６分で４０％〜５７％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（［２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル）ピリジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９５．５％。MS: m/z = 484.3 [M+H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.42 (br s, 1H), 9.35 (m, 1H), 8.73-8.72 (m,1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.13 (s, 2H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 4.64-4.62 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).

実施例１６９
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド ４．６ｍｇ（３工程で６％）を、Ｎ−［（２−フルオロ−４−［２−［５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルから、方法１Ｇ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．０％。MS: m/z = 569.7 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 13.59 (br s, 1H), 9.55 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H),8.41-8.33 (m, 4H), 8.00- 7.81 (m, 1H), 8.00- 7.81 (m, 1H), 7.70-7.41 (m, 2H), 4.68-4.50 (m, 2H), 3.04-2.78 (m, 2H), 2.77-2.56 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.10-1.86 (m, 2H), 1.90-1.63 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).

実施例１７０
８−シクロプロピル−４−［（４−［２−［５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メチルフェニル）メチル］−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン

５−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルバルデヒド：
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（５６０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２．９６ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ、５．００当量）をＤＣＥ（８．００ｍＬ、１０１．０５ｍｍｏｌ、２２．５７当量）中で室温で混合した。次に、得られた溶液を８０℃で一晩攪拌した。反応が完了した時、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を加えて反応を停止させ、得られた混合液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（１％〜２０％の勾配）で溶出して精製し、４００ｍｇ（３８％）の５−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルバルデヒドを淡黄色の油状物として得た。MS: m/z = 238.2 [M+H]⁺ .

５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−カルバルデヒド：
５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−カルバルデヒド １６０ｍｇ（９０％）を、５−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルバルデヒドから方法９Ｔを使用して調製した。MS: m/z = 198.0 [M+H]⁺ .

４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン：
磁気攪拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中で、８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（５４０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ここに、水素化ナトリウム（２１６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、２．２１当量、６０％）を０℃で少量ずつ加えた。混合液を０℃で１０分間撹拌し、４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン（８５３．６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．３２当量）を０℃でゆっくり加えた。反応混合液を室温まで温め、室温で１時間撹拌した。反応が完了した時、２０ｍＬの飽和ＮＨＯ₄Ｃｌ溶液を加えて反応を停止させ、混合液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（１％〜２０％の勾配）で溶出して精製し、４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−８−シクロプロピル−６−フルオロ−２、３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（９００ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。MS: m/z = 404.0 [M+H]⁺

８−シクロプロピル−４−［（４−［２−［５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２-メチルフェニル）メチル］−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン：
８−シクロプロピル−４−［（４−［２−［５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メチルフェニル）メチル］−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ ４−ベンゾキサゼピン−５−オン ２０ｍｇ（４工程で１６％）を、４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドから、方法１９Ｒ、２Ｊ、１Ｇ、１５Ｐを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９７．６％。MS: m/z = 610.3 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.45 -8.30 (m, 2H), 8.31-8.10 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 1H), 6.78 -6.77 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.35-4.02 (m, 4H), 3.79 -3.78 (m, 2H), 3.32-3.31 (m, 5H), 2.05-.1.99 (m, 1H), 1.08-0.89 (m, 2H), 0.85 -0.70 (m, 2H).

実施例１７１
８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（［５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン

メタンスルホン酸（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル：
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（２１０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ここに、塩化メタンスルホニル（３００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃でゆっくりと加えた。次に、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した時、２０ｍＬの水で反応を停止させ、得られた混合液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、メタンスルホン酸（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル（５００ｍｇ、７１％）を黄色の油状物として得た。

４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン：
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ここに、水素化ナトリウム（油中６０％、７２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．２１当量）を０℃で少量ずつ加えた。得られた混合液を室温で１時間撹拌し、次に０℃に冷却し、メタンスルホン酸（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル（３６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．６６当量）を加えた。反応混合液を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した時、２０ｍＬの水を加えて反応を停止させ、得られた混合液のｐＨ値を塩化水素溶液（３Ｍ）を用いて４に調整した。混合液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで石油エーテル中の酢酸エチル（５％〜３０％の勾配）で溶出して精製し、４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−８−シクロプロピル−６−フルオロ−２、３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（２２０ｍｇ、６９％）を白色の固体として得た．MS: m/z = 391.1 [M+H]⁺

８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（［５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン：
８−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（［５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（４工程で１７％）を、４−（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから、方法１９Ｒ、２Ｊ、１Ｇ及び１５Ｐを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９９．５％。MS: m/z = 510.2 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.45 (brs, 1H), 9.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70 -7.35 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 11.4, 1.6 Hz, 1H), 6.80-6.51 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H).

実施例１７２
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（４−［２−［５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド

５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（４−［２−［５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド ８ｍｇ（３工程で５．５％）を、Ｎ−［［４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−２（トリフルオロフェニル）−メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルバルデヒド及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸メチルから、方法１５Ｐ、１９Ｔ及び３７Ｙを使用して調製した。ＨＰＬＣ：純度９８．１％。MS: m/z = 515.1 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.87 (s, 1H), 8.49-8.25 (m, 2H), 8.25-8.01 (m, 3H), 7.66-7.39 (m, 2H), 7.36-7.06 (m, 1H), 4.59 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 6H), 1.40 (s, 9H).

実施例１７３
Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンアミン

反応バイアルに、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン塩酸塩（２）（３０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、ピリジン−３−カルバルデヒド（７．１２μｌ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）及びＴＥＡ（３１．７４μｌ；０．２３ｍｍｏｌ；３．００当量）を加えた。反応混合液を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。

２０時間後のＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Interchim P4250；３０×１５０ｍｍ Ｃ−１８カラム；０．１％蟻酸改変移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）；６０ｍＬ／分で１５分間にわたる１０〜５０％Ｂの勾配）により精製した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、３ｍｇ（１０％）のＮ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンアミンを白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 414 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.94 (s, 2H).

実施例１７４
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）メタンアミン

メタノール（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン塩酸塩（２）（３０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液に、３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（８．３９μｌ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）及びＴＥＡ（３１．７４μｌ；０．２３ｍｍｏｌ；３．００当量）を加えた。反応混合液を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。

２０時間後のＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Interchim P4250；３０×１５０ｍｍ Ｃ−１８カラム；０．１％蟻酸改変移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）；６０／分で１５分間にわたる６０％Ｂの勾配）により精製した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、３ｍｇ（９％）のＮ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）メタンアミンを白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９２％。MS: 449 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.36 (bs, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (bs, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.43 (bs, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.83 (s, 2H).

実施例１７５
Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

ＡＣＮ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン塩酸塩（２）（３０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９．６６μｌ；０．２３ｍｍｏｌ；３．００当量）及び塩化４−メチル−ベンゼンスルホニル（１５．９２ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．１０当量）を加えた。反応混合液を室温で撹拌した。反応液を濃縮し、得られた半固体を酢酸エチル（３．０ｍＬ）で粉砕した。濾過により、２６ｍｇのＮ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドを高真空下でオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９０％。MS: 477 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 9.15 (bs, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).

実施例１７６
Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド

ＡＣＮ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン塩酸塩（２）（３０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（３９．６６μＬ；０．２３ｍｍｏｌ；３．００当量）及び塩化メタンスルホニル（８．８１μＬ；０．１１ｍｍｏｌ；１．５０当量）を加えた。反応混合液を室温で撹拌した。１６時間後のＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応液を部分的に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Interchim P4250；３０×１５０ｍｍ Ｃ−１８カラム；０．１％蟻酸改変移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）；６０ｍＬ／分で１２分間にわたる１０〜４５％Ｂの勾配）により直接精製した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、９ｍｇのＮ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）メタンスルホンアミドを白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９７％。MS: 401 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).

実施例１７７
１−（１−（シアノメチル）シクロプロピル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン塩酸塩（２）（３０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）に、ＤＩＰＥＡ（３９．６６μＬ；０．２３ｍｍｏｌ；３．００当量）及び塩化（１−シアノメチル−シクロプロピル）−メタンスルホニル（２２．０５ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．５０当量）を加えた。反応混合液を室温で撹拌した。

２時間後のＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応液を部分的に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Interchim P4250；３０×１５０ｍｍ Ｃ−１８カラム；０．１％蟻酸改変移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）；６０ｍＬ／分で１０分間にわたる１０〜５０％Ｂの勾配）により直接精製した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、２３ｍｇ（６３％）の１−（１−（シアノメチル）シクロプロピル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）メタンスルホンアミドを白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 480 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.57 (bs, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 0.82 (s, 2H), 0.71 (s, 2H).

実施例１７８
２−シクロブチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）エタンスルホンアミド

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン塩酸塩（２）（３０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）に、ＤＩＰＥＡ（３９．６６μｌ；０．２３ｍｍｏｌ；３．００当量）及び塩化２−シクロブチル−エタンスルホニル（２０．８０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．５０当量）を加えた。反応混合液を室温で撹拌した。

２時間後のＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応液を部分的に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Interchim P4250；３０×１５０ｍｍ Ｃ−１８カラム；０．１％蟻酸改変移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）；６０ｍＬ／分で１２分間にわたる１０〜５５％Ｂの勾配）により直接精製した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、７ｍｇ（２０％）の２−シクロブチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）エタンスルホンアミドを白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 469 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.56 (bs, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.99 (bs, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).

実施例１７９
１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン塩酸塩（２）（３０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９．６６μＬ；０．２３ｍｍｏｌ；３．００当量）及び塩化（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ６−チオピラン−３−イル）−メタンスルホニル（２８．０９ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．５０当量）を加えた。反応混合液を室温で撹拌した。２時間後のＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応液を部分的に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Interchim P4250；３０×１５０ｍｍ Ｃ−１８カラム；０．１％蟻酸改変移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）；６０ｍＬ／分で１２分間にわたる１０〜５５％Ｂの勾配）により直接精製した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、１６ｍｇ（４０％）の１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）メタンスルホンアミドを白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 533 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.29 - 2.96 (m, 7H), 2.05 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.35 (m, 1H).

実施例１８０
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）メタンアミン

ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン塩酸塩（２）（３０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７．７３μｌ；０．２３ｍｍｏｌ；３．００当量）を加えた。次に、撹拌溶液を、ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（１２．３１ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００当量）で、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４．１３ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．５０当量）で処理した。反応混合液を室温でＮ２雰囲気下で撹拌した。１６時間後、反応液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、３０ｍｇの金色の膜を得た。この粗製物をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に再溶解し、分取ＨＰＬＣ（Interchim P4250；３０×１５０ｍｍ Ｃ−１８カラム；０．１％蟻酸改変移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）；６０ｍＬ／分で１５分間にわたる１０〜５５％Ｂの勾配）により直接精製した。生成物画分を凍結乾燥して、１１ｍｇ（３１％）のＮ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル））−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）メタンアミンを白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 469 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.18 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (bs, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.30 (s, 9H).

実施例１８１
Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）メタンアミン

磁気攪拌棒を備えた８ｍＬの反応バイアルで、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン塩酸塩（２）（５０．００ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．００当量）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（８８．１４μｌ；０．５１ｍｍｏｌ；４．００当量）で処理した。次に均一な撹拌溶液を７５度Ｃで加熱し、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の臭化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルで窒素雰囲気下で処理した（２８．７３ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．００当量）。反応混合液を７５℃で撹拌した。３時間後、反応液が部分的に濃縮され、分取ＨＰＬＣ（Interchim P4250；３０×１５０ｍｍ Ｃ−１８カラム、０．１％蟻酸改変移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）；６０ｍＬ／分で１５分間にわたる１５〜５５％Ｂの勾配）により直接精製した。生成物画分を凍結乾燥して、１０ｍｇ（１７％）のＮ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）メタンアミンを白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度１００％。MS: 469 [M+H]⁺. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.29 (s, 9H).

実施例１８２
３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−（２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンジルアミド

２０ｍＬのバイアルに、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸４−（２，３−ジアミノ−ピリジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（７５．００ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）、トリフルオロ酢酸（１６．４３μｌ；０．２１ｍｍｏｌ；１．１０当量）、ジオキサン（７．００ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３６．３０μｌ；０．７８ｍｍｏｌ；４．００当量）及び２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（２３２．２９μｌ；０．３９ｍｍｏｌ；２．００当量）を加えた。得られた溶液を１１０℃で一晩攪拌した。２０時間後のＬＣＭＳは反応が完了していないことを示した。さらにトリフルオロ酢酸（１６．４３μｌ；０．２１ｍｍｏｌ；１．１０当量）及び２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（２３２．２９μｌ。０．３９ｍｍｏｌ；２．００当量）を加え、反応液を再び１１０℃で一晩撹拌した。２０時間後のＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応液を濃縮しＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Interchim P4250；３０×１５０ｍｍ Ｃ−１８カラム；０．１％蟻酸改変移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）；６０ｍＬ／分で１７分間にわたる１５〜９０％Ｂの勾配）により直接精製した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、５５ｍｇ（６１％）の３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−（２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンジルアミドを白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９２％。MS: 463 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.93 (bs, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.77 (bs, 1H), 7.64 (t, 1H), 4.62 (d, 2H), 1.38 (s, 9H).

実施例１８３
３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−（２−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンジルアミド

２０ｍＬの反応バイアルに、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸４−（２，３−ジアミノ−ピリジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（７５．００ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）、イソバレルアルデヒド（０．０２ｍｌ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）及びＤＭＦ（２．００ｍｌ；２５．８４ｍｍｏｌ；１３２．４６当量）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下に置き、１３０℃で一晩撹拌した。２２時間後のＬＣＭＳは、出発物質の所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合液をＳｉＯ₂に直接載せ、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ＳｉＯ₂、８０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。生成物画分を濃縮し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Interchim P4250；３０×１５０ｍｍ Ｃ−１８カラム；０．１％蟻酸改変移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）；６０ｍＬ／分で１５分間にわたる１０〜６０％Ｂの勾配）により精製した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、４０．５ｍｇ（４６％）の３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−（２−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンジルアミドを淡黄色の固体として得た。MS: 452 [M+H]⁺. ＨＰＬＣ：純度９７％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 9.90 (t, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.57 (t, 2H), 7.53 (d, 1H), 4.59 (d, 2H), 2.76 (d, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.97 (d, 6H).

実施例１８４
３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−（２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンジル

２０ｍＬの反応バイアルに、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸４−（２，３−ジアミノ−ピリジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（７５．００ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−メチル−プロピオンアルデヒド（１４．０７ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）及びＤＭＦ（２．００ｍｌ；２５．８４ｍｍｏｌ；１３２．４６当量）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下に置き、１３０℃で一晩撹拌した。２２時間後のＬＣＭＳは少量の出発物質を示した。反応液を室温まで冷却し、次に水（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。混合液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Interchim P4250；３０×１５０ｍｍ Ｃ−１８カラム；０．１％蟻酸改変移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）；６０ｍＬ／分で１５分間にわたる１０〜６０％Ｂの勾配）により精製した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、１７ｍｇ（２０％）の３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−（２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンジルをオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ：純度９０％。MS: 437 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.57 (t, 2H), 7.53 (d, 1H), 4.59 (d, 2H), 1.39 (d, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (s, 1H).

実施例１８５
５−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミノ｝−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（５９．８１ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．２０当量）、５−ヨード−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６．００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７４．３０ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ；５．００当量）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（９．６３ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０当量）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（５．３３ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．０６当量）を加えた。バイアルを排気し、窒素で再充填し、無水ジオキサン（２．００ｍｌ）を加えた。反応液を１２０℃で１時間マイクロ波を照射し、次にセライトで濾過した。濾液を濃縮し、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解し、そして反応液を分取ＨＰＬＣ（Interchim P4250；３０×１５０ｍｍ Ｃ−１８カラム、０．１％蟻酸変性移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）；６０ｍＬ／分で１５分間にわたる１０〜６０％Ｂの勾配）により精製した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、１１．５ｍｇ（１３％）の５−｛２−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミノ｝−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。MS: 558 [M+H]⁺. ＨＰＬＣ：純度９２％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.23 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 4.68 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).

実施例１８６
３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミド

２０ｍＬの反応バイアルに、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸４−（２，３−ジアミノ−ピリジン−４−イル）−２−フルオロベンジルアミド（７５．００ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）、シクロプロパンカルボキサアルデヒド、２−フェニル−、（１ｒ、２ｒ）−（２８．５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＭＦ（２．０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下に置き、摂氏１３０度で一晩攪拌した。２２時間後のＬＣＭＳは、出発物質の所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合液を室温まで冷却し、ＳｉＯ₂に直接載せ、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage ＳｉＯ₂カラム；１０分かけて５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの勾配）により精製した。生成物画分を合わせ、濃縮した。次に、この物質をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Interchim P4250；３０×１５０ｍｍ Ｃ−１８カラム；０．１％蟻酸改変移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）；６０ｍＬ／分で１５分間にわたる１０〜６０％Ｂの勾配）により精製した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、８ｍｇ（８％）の３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロヘキシル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミドを白色の固体として得た。MS: 512 [M+H]⁺. ＨＰＬＣ：純度１００％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (s, 1H), 9.90 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.21 (dt, 1H), 4.59 (d, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 1.91 (m, , 1H), 1.69 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).

実施例１８７
３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミド

２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミン（６６．００ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸（３４．６４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．３０当量）、２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（０．５０ｍｌ；１．１２ｍｍｏｌ；７．１２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍｌ；０．４７ｍｍｏｌ；３．００当量）及びＭｅＣＮ（０．５０ｍｌ；９．５７ｍｍｏｌ；６１．１３当量）をＮ₂（ｇ）下で合わせ、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、精製のためにInterchim ＨＰＬＣに直接載せた（０〜１００％の０．１％蟻酸（水溶液）／ＭｅＣＮ）。標題化合物３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸２−フルオロ−４−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンジルアミドを１５ｍｇのベージュ色の固体として単離した（収率１７％）。LC-MS: 567.2 [M+H]⁺。ＨＰＬＣ：純度１００％。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4): δ 8.41 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (br m, 1H), 7.66 (br m, 2H), 7.63 (br m, 1H), 7.50 (br s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.95 (br s, 4H), 1.67 (br m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.02 (br m, 4H).

実施例１８８
４−［２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミン

７−クロロ−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２２２．１０ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ；１．００当量）、［４−（（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸（２７４．１９ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ；２．００当量）、炭酸二カリウム（４４８．５７ｍｇ；３．２５ｍｍｏｌ；４．００当量）及びＭｅＣＮ（４．００ｍｌ；７６．５８ｍｍｏｌ；９４．３８当量）をＮ₂（ｇ）下で合わせ、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（６６．２６ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；０．１０当量）を加えた。キャップをし、Ｎ₂（ｇ）で１５分間脱気し、次にマイクロ波（Biotage、高吸収）で１３０℃に２時間加熱し、次に室温まで冷却した。セライトで濾過し、メタノール及びＤＣＭで洗浄し、溶媒を蒸発させ、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage、ＫＰＮＨシリカ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、所望の生成物４−［２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミンを白色の固体として得た（１６１ｍｇ、収率５５％）。LC-MS: 362.1 [MH]. ＨＰＬＣ：純度９１．１％。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.2 (br m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (br m, 1H), 7.57 (br m, 1H), 7.51 (br m, 1H), 7.45 (br m, 1H), 4.98 (br m, 3H), 4.51 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 2.57 (m, 4H), 2.45 (m, 2H).

実施例１８９
アッセイＡ：ＢＴＫ酵素に対する力価評価のためのマイクロ流体オフチップ移動度シフトアッセイのプロトコール

以下のプロトコルは、ＢＴＫ酵素に対する化合物の固有の力価を測定するための、マイクロ流体オフチップ移動度シフトキナーゼアッセイを説明する。アッセイプラットフォームの機序は、販売業者（Caliper Life Sciences, PerkinElmer Company, Hopkinton, MA）によって、ウェブサイトの以下のＵＲＬにより最も良く説明されている：http://caliperls.com/又はhttp://caliperls.com/apps/drug-discovery-and-pre-clinical-development/target-id-validation.htm。

簡単に説明すると、CarnaBio USA, Inc.（Natick, MA）の完全長ＢＴＫ（０８−０８０）の２．５×ストック、１．６×ＡＴＰ、及び適切なｋｉｎＫＤＲペプチド基質（ＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫ−ＮＨ２；社内で作成）を、２５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．０１５％Brij-35（３０％）、１００ｍＭヘペス（ｐＨ７．５）及び１０ｍＭ ＤＴＴからなるキナーゼ反応緩衝液中で調製した。５μＬの酵素緩衝液及び７．５μＬのＡＴＰ／ｋｉｎＫＤＲペプチド基質ミックスを、１００％ＤＭＳＯ中で調製した連続希釈化合物１２５ｎＬを含むMatrix（＃１１５３０４）３８４ウェルの無菌のポリプロピレンプレート（Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH）に加え、２７℃で９０分間インキュベートした。インキュベーション時間後、１００ｍＭヘペス（ｐＨ７．５），０．０１５％Brij-35（３０％）、０．２７７％コーティング試薬＃３（Caliper Life Sciences, Mountain View, CA）、５％ＤＭＳＯからなる停止緩衝液６０μＬを加えて反応を停止させた。停止した反応を、PerkinElmer Company (Hopkinton、MA) の１つであるCaliper Life SciencesのLabChip 3000プレートリーダーで、−２ＰＳＩ、−３０００Ｖ／−７００Ｖで追跡し、ペプチドのリン酸化から生じる基質と生成物との間の電荷／質量差を測定するオフチップ移動度シフトアッセイによって測定した。ＩＣ５０及び効力を、GeneData Screener (Basel, Switzerland) で、ｌｏｇ［インヒビター］対％活性をプロットすることにより決定した。

アッセイＢ：ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ酵素に対する力価評価のためのマイクロ流体オフチップ移動度シフトアッセイのプロトコール
以下のプロトコルは、ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ酵素に対する化合物の固有の力価を測定するための、マイクロ流体オフチップ移動度シフトキナーゼアッセイを説明する。アッセイプラットフォームの機序は、販売業者（PerkinElmer, Hopkinton, MA）によって、ウェブサイトの以下のＵＲＬにより説明されている：http://caliperls.com。

簡単に説明すると、Darmstadt, Germany (PCS, Q27:234) の Merck Serono Protein Purification Laboratory のＨｉｓ−ＴＥＶ−ｈｓＢＴＫ（３２８ー６５９）（Ｃ４８１Ｓ）酵素の２．５×ストック、１．６×ＡＴＰ、及び適切なｋｉｎＫＤＲペプチド基質（ＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫ−ＮＨ２；Tuft University COre Facilityでカスタム作成）を、２５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．０１５％Brij-35（３０％）、１００ｍＭヘペス（ｐＨ７．５）及び１０ｍＭ ＤＴＴからなるキナーゼ反応緩衝液中で調製した。

５μＬの酵素緩衝液及び７．５μＬのＡＴＰ／ｋｉｎＫＤＲペプチド基質ミックスを、１００％ＤＭＳＯ中で調製した連続希釈化合物１２５ｎＬを含むMatrix（＃４３１５）３８４ウェルの無菌の平底ポリプロピレンプレート（Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH）に加え、２５℃で９０分間インキュベートした。インキュベーション時間後、１００ｍＭヘペス（ｐＨ７．５），０．０１５％Brij-35（３０％）、０．２７７％コーティング試薬＃３（PerkinElmer, Mountain View, CA）、５％ＤＭＳＯからなる停止緩衝液６５μＬを加えて反応を停止させた。停止した反応を、PerkinElmer Company (Hopkinton、MA) の１つであるCaliper Life SciencesのLabChip 3000プレートリーダーで、−２ＰＳＩ、−３０００Ｖ／−７００ボルトで追跡し、活性を、ペプチドのリン酸化から生じる基質と生成物との間の電荷／質量差を測定するレーザー誘起蛍光により定量した。ＩＣ５０及び効力を、GeneData Screener (Basel, Switzerland) で、ｌｏｇ［インヒビター］対％活性をプロットすることにより決定した。

アッセイＣ：ＰＢＭＣ ＩＣ５０アッセイ
Ｂｔｋは、抗ＩｇＭ刺激後のＢ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）のシグナル伝達を媒介するために重要である。この原理に基づいて、新たに単離したヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における下流のＢＣＲシグナル伝達事象であるＣＤ６９の抗ＩｇＭ誘導性発現を阻害する化合物の力価を測定するための機能的細胞ベースのアッセイを確立した。このアッセイでは、２．５×１０⁵個の細胞を含む９０μｌのＰＢＭＣ懸濁液を、様々な濃度の試験化合物１０μｌで１時間前処理し、次に４２０μｇ／ｍｌのaffiniPure Ｆ（ａｂ’）₂断片ヤギ抗ヒトＩｇＭＦｃ断片（Dianova、カタログ番号１０９−００６−１２９）５μｌで一晩（約１６〜１８時間）インキュベートした。インキュベーション後、細胞を洗浄し、ＡＰＣ標識マウス抗ヒトＣＤ６９（BD Biosciences；クローン：ＦＮ５０）、ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５標識マウス抗ヒトＣＤ１９（BD Biosciences；クローン：ＳＪ２５Ｃ１）及びＦＩＴＣ標識マウス抗ヒトＣＤ３（BD Biosciences；クローン：ＨＩＴ３ａ）を用いて免疫染色し、固定して、ＣＤ１９陽性細胞（Ｂ細胞）上のＣＤ６９発現のフローサイトメトリー分析を行った。ＣＤ６９発現ＣＤ１９陽性細胞のパーセンテージを試験化合物の濃度に対してプロットして濃度応答曲線を得て、アッセイ中の試験化合物の力価の尺度としてＩＣ₅₀値を算出した。

アッセイＤ：ＴＨＰ−１細胞ＩＬ−１β放出ＥＬＩＳＡアッセイ
このアッセイは、Ｐ２Ｘ７阻害剤の力価を評価するために、ＢｚＡＴＰ刺激に応答した、ＰＭＡ及びＬＰＳで処理した後のヒトＴＨＰ−１細胞によるＩＬ−１β放出を測定する。培養培地ＲＰＭＩ１６４０（Gibco、＃２２４００−０８９）＋１０％ＨＩ−ＦＢＳ（Gibco、＃１００８２−１４７）＋１％Ｌ−グルタミン（Gibco、＃２５０３０）＋０．５μＭ ＰＭＡ（Sigma、＃Ｐ８１３９）補足１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Gibco、＃１５１４０）中のＴＨＰ−１細胞（２×１０⁵細胞／ｍＬ）を、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション時間の終わりに、細胞を力価測定し、ＰＢＳで穏やかに洗浄した。次に細胞を、１０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（Sigma、＃Ｌ５２９３）を補足した培地中で１．５×１０⁵細胞／ｍＬの密度に再懸濁した。細胞懸濁液をCorning ３８４ウェルに分注した（４０μＬ／ウェル）。３７℃で４時間インキュベートした後、様々な濃度の試験化合物２０μＬで細胞を処理した。プレートを３７℃で３０分間インキュベートし、次に細胞を２０μＬの３．２ｍＭ ＢｚＡＴＰ（Sigma、＃Ｂ６３９６）で処理した（最終濃度０．８ｍＭ）。プレートを３７℃でさらに３０分間インキュベートした後、遠心分離（４分間、１０００ｒｐｍ）した。各ウェルからの上清（６０μＬ）を、３８４マトリックスのＰＰプレートに移した。次に、プレートを４℃（一晩）で保存又は−２０℃でより長期間保存した。翌日、ヒトＩＬ−１β ＥＬＩＳＡキット（R&D systems、カタログ番号ＤＹ２０１）を用いてＩＬ−１βレベルを測定し、SpectraMax Plus ３８４マイクロプレートリーダーを用いて読んだ。

アッセイＥ：ＬＣＫ生化学的アッセイ
以下の標準プロトコールは、Reaction Biology Corporation がサービスとして行っている標準的な HotSpot キナーゼアッセイを説明する。

基質（ポリ（ＥＹ）（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ（４：１））及び補助因子を、新鮮な反応緩衝液（２０ｍＭのヘペス（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２ｍＭ ＭｎＣｌ₂、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％ Brij35、０．０２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ₃ＶＯ₄、２ｍＭ ＤＴＴ、２％ ＤＭＳＯ）中で調製した。次に基質溶液に、酵素（ＬＣＫ；組換えヒト全長（ジーンバンク（GenBank）受入番号ＮＰ＿００５３４７）；Ｃ末端Ｈｉｓ標識されており、昆虫細胞で発現される）を加え、得られた溶液を静かに混合した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、次に音響液体処理技術（Echo550；ナノリットル範囲）を用いてキナーゼ反応混合液に入れた。反応混合液を室温で２０分インキュベートし、次に³³Ｐ−ＡＴＰで処理して反応を開始した。室温で２時間インキュベートした後、Reaction Biology Corporationの独自のＰ８１フィルター結合法を用いてキナーゼ活性を検出した。

データは以下のように解釈される：
＋： ＞５μＭ；
＋＋： ＞１−５μＭ；
＋＋＋： １００ｎＭ〜１μＭ；
＋＋＋＋： ＜１００ｎＭ。

実施例１９０
薬剤
（Ａ）注射バイアル：３リットルの２回蒸留水中の１００ｇの本発明に係る有効成分と５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの有効成分を含有する。

（Ｂ）坐剤：２０ｇの本発明に係る有効成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチン及び１４００ｇのココアバターで溶融し、金型に注ぎ、冷却する。各坐剤は２０ｍｇの有効成分を含有する。

（Ｃ）液剤：液剤は、９４０ｍｌの２回蒸留水中の１ｇの本発明に係る有効成分、９．３８ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ、２８．４８ｇのＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ、及び０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製される。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１リットルにし、放射線照射により滅菌する。この液剤は、点眼剤の形態で使用することができる。

（Ｄ）軟膏：５００ｍｇの本発明に係る有効成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌条件下で混合する。

（Ｅ）錠剤：各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するように、１ｋｇの本発明に係る有効成分、４ｋｇの乳糖、１．２ｋｇのジャガイモ澱粉、０．２ｋｇのタルク、及び０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合液を、常法により圧縮して錠剤を得る。

（Ｆ）被覆錠剤：錠剤を実施例Ｅと同様にして圧縮し、続いて常法により、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、及び染料の塗膜で被覆する。

（Ｇ）カプセル剤：各カプセルが２０ｍｇの有効成分を含有するように、２ｋｇの本発明に係る有効成分を、常法により硬質ゼラチンカプセルに導入する。

（Ｈ）アンプル剤：６０リットルの２回蒸留水中の１ｋｇの本発明に係る有効成分の溶液を無菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの有効成分が含有する。

（Ｉ）吸入噴霧剤：１４ｇの本発明に係る有効成分を１０リットルの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、この溶液をポンプ機構を用いて市販のスプレー容器に移す。溶液は口又は鼻に噴霧することができる。１回の噴霧ショット（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。

本発明の多くの実施形態が本明細書に記載されているが、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために、基本的な実施例を変更できることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解されるであろう。

Claims (19)

1. 式Ｉ
   

   

   （式中、
   環Ａは５〜６員アリール又はヘテロアリールであり、
   Ｒ¹は、Ｈ、ハロ、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮＲ₂、Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、Ｎ（Ｒ⁴）ＣＯ₂Ｒ、Ｎ（Ｒ⁴）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ、Ｎ（Ｒ⁴）Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ⁴）（Ｒ⁴）、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３〜７員複素環であるか、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５〜６員単環式ヘテロアリール環であるか、又はＲ¹は存在せず、
   Ｒ²は、Ｈ、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＯＲ⁴、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮ（Ｒ⁴）ＣＯＲ、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮ（Ｒ⁴）（Ｒ⁴）、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３〜７員複素環であるか、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５〜６員単環式ヘテロアリール環であるか、又はＲ²は存在せず、
   又は、Ｒ¹及びＲ²は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されていてよい縮合３〜７員環を形成し、
   ここで、Ｒ¹及びＲ²はいずれもＨではなく、かつＲ¹及びＲ²はいずれも存在しないことはなく、
   各Ｒ³は、独立してハロゲン、Ｃ_1-6脂肪族、Ｃ_5-10アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
   各Ｒ⁴は、独立して−Ｒ、-ＳＯ₂Ｒ、-ＳＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-ＣＯ₂Ｒ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂であり、
   各Ｒ⁵は、独立して−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ₂、-ＳＯ₂Ｒ、-ＳＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-ＣＯ₂Ｒ、-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、-ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂、−ＮＲＳＯ₂Ｒ、又は-Ｎ（Ｒ）₂であり、
   各Ｒは、独立して水素、Ｃ_1-6脂肪族、Ｃ_5-10アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は
   同一原子上の２つのＲ基はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_5-10アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、１０〜１５員縮合アリール環、６〜１５員飽和もしくは部分不飽和縮合炭素環、１０〜１５員縮合ヘテロアリール環、又は６〜１５員飽和もしくは部分不飽和縮合複素環を形成しており、その各々は場合により置換されていてよく、
   環Ｚは、Ｃ_5-10アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は環Ｚは存在せず、
   各Ｒ^aは、独立して−Ｒ、ハロゲン、ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ₂、-ＳＯ₂Ｒ、-ＳＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-ＣＯ₂Ｒ、-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、-ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂、−ＮＲＳＯ₂Ｒ、又は-Ｎ（Ｒ）₂であり、
   ｍは、１、２、又は３であり；
   ｎは、０、１、又は２であり；そして
   ｐは、０、１、２、又は３である）
   の化合物、又はその互変異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
2. 環Ａは、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮＲ₂、Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、Ｎ（Ｒ⁴）（Ｒ⁴）、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３〜７員複素環、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５〜６員単環式ヘテロアリール環である、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ¹は、
   

   

   である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ¹は存在しない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ²はＨであるか、又はＲ²は、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＯＲ⁴、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮ（Ｒ⁴）ＣＯＲ、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、（Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵））_mＮ（Ｒ⁴）（Ｒ⁴）、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい３〜７員複素環、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい５〜６員単環式ヘテロアリール環である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ²は、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＮＨ₂、
   

   

   

   

   である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ¹及びＲ²は一緒になって、
   

   

   を形成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. 各Ｒ³は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、又は直鎖もしくは分岐ヘキシルであり、その各々は場合により置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
10. 各Ｒ³は独立して、シクロプロピル、フェニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピペリジン−オン、ピリミジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、又は１，３，４−トリアゾリルであり、その各々は場合により置換されていてよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
11. 環Ｚは、
    

    

    である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
12. 式ＩＩ
    

    

    の化合物、又はその互変異性体、又はそれらの医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
13. 式ＩＩ−ｃ
    

    

    の化合物、又はその互変異性体、又はそれらの医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
14. 表１から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
15. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と、その医薬上許容される補助剤、担体、又はビヒクルとを含む、医薬組成物。
16. 患者又は生物学的サンプル中のＢＴＫ活性もしくはその変異体の活性を阻害する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を、患者に投与するか、又は生物学的サンプルに接触させる工程を含む、方法。
17. 患者のＢＴＫ媒介障害を治療する方法であって、治療の必要な患者に請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
18. 前記障害が、炎症性骨盤疾患、尿道炎、日光皮膚炎、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫多腺症候群としても知られる）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血性及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉症、急性炎症応答（例えば、急性呼吸窮迫症候群及び虚血／再灌流傷害）及びグレーブス病から選ばれる、請求項１７に記載の方法。
19. 対象の狼瘡を治療する方法であって、対象に、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。