CN106939009A - 一种用于治疗脑震荡的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种用于治疗脑震荡的药物,所述药物具有式I所示的结构:
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗脑震荡的药物,本发明还涉及所述药物的制备方法。
背景技术
脑震荡是因外界暴力打击,或从高处坠下,或跌扑等使头部受伤、脑干网状结构功能降低,并影响脊髓功能,出现意识、肌张力、脑反射降低的综合征象。它是最轻的一种脑损伤,经治疗后大多可以治愈,其可以单独发生,也可以与其他颅脑损伤如颅内血肿合并存在。临床表现为意识障碍:程度较轻而时间短暂,可以短至数秒钟或数分钟,但不超过半小时;近事遗忘:清醒后对受伤当时情况及受伤经过不能回忆,但对受伤前的事情能清楚地回忆;此外,还常伴有头痛、头晕、恶心、厌食、呕吐、耳鸣、失眠、畏光、注意力不集中以及反应迟钝等症状,神经系统检查无阳性体征。
大多数脑震荡表现出为一过性神经功能改变,但是如果不及时有效的治疗,反复、长期脑震荡,其脑组织的病理变化尤为显著,可引起严重的后遗症,存在一些因脑震荡死亡的病例和拳击手反复受到脑部撞击后发生慢性脑萎缩甚至一些严重的神经系统疾病;职业拳师发生慢性脑萎缩损害甚至痴呆,以及业余拳击者亦有脑功能轻度障碍。
目前临床上治疗脑震荡,通常多选用口服脑复康、颅通定、谷维素、安定,静脉滴注ATP,辅酶A等,虽然它们对改善和治疗脑震荡有一定的帮助效果和疗效,但仍不尽人意,脑康复效果不佳。因此,存在对于研发更多具有脑震荡治疗作用的药物的需求。
发明内容
本发明的目的,在于提供一种能够用于治疗脑震荡的药物,具体地,本发明涉及一种能够用于治疗脑震荡的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物:
其中,R1、R2独立地选自由以下组成的组:氢原子、(C1-4)烷基、(C1-4)卤代烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-4)烷基氨基、二((C1-4)烷基)氨基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基磺酰基、任选具有取代基的(C6-10)芳基或任选具有取代基的3至8元杂环基;
R3、R4独立地选自由以下组成的组:氢原子、(C1-4)烷基、(C1-4)卤代烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-4)烷基氨基、二((C1-4)烷基)氨基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基磺酰基;
R5选自由以下组成的组:氢原子、(C1-4)烷基、(C1-4)卤代烷基。
在一实施方案中本发明涉及式I化合物,其中R1和R2表示(C1-4)烷基。
在一实施方案中本发明涉及式I化合物,其中R1表示氢原子且R2表示(C1-4)卤代烷基。
在一实施方案中本发明涉及式I化合物,其中R5表示(C1-4)烷基。
在一实施方案中本发明涉及式I化合物,其中R2选自由以下组成的组:(C1-4)卤代烷基、氰基、3至8元杂环基。
在一实施方案中本发明涉及式I化合物,其中在任选具有取代基的(C6-10)芳基或任选具有取代基的3至8元杂环基中,所述取代基选自由以下组成的组:卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基、(C1-4)烷基、(C1-4)卤代烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、氨基、(C1-4)烷基氨基、二((C1-4)烷基)氨基。
在一实施方案中本发明涉及式I化合物,选自由以下组成的组:
在另一方面中,本发明涉及一种药物组合物,其包含至少一种作为治疗活性成分的根据式I化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物和药学上可接受的载体或媒介物。
在另一方面中,本发明涉及所述式I化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗脑震荡。
有益效果
本发明化合物能够极大地降低脑震荡大鼠的EBA含量,提高其血脑屏障完整性,能够减少其受损神经元个数,降低脑组织含水量,因此本发明化合物对于脑震荡具有十分优异的治疗作用,可用于脑震荡的治疗中。
具体实施方式
下文将详细的描述本发明。
除非另外定义,本申请使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解相同的含义。将本申请提及的所有专利和出版物通过引用的方式并入本文。
术语“(C1-4)烷基”旨在表示当从烃除去一个氢原子时获得的基团。所述烷基可以为支链或直链且可以包含1-4个、诸如1-3个碳原子、诸如1-2个碳原子、诸如2-3个碳原子。术语包括子类正烷基、仲烷基和叔烷基,诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“芳基”旨在表示包含6-10个碳原子、诸如6个碳原子的芳族碳环的基团。芳基的代表性实例包括但不限于苯基和萘基。
术语“卤素”旨在表示来自周期表第7主族的取代基,诸如氟、氯、溴和碘。
术语“(C1-4)卤代烷基”旨在表示如上文定义的烷基,其中所述烷基由1-4个碳原子组成且其中所述烷基被一个或多个卤素原子取代,例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基或三氟乙基。
术语“3至8元杂环基”旨在表示包含1-5个碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的3至8元的单环或双环的饱和、部分不饱和以及芳香族环基,例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、氧杂环丙烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
本发明式I化合物的药学上可接受的盐,是指式I化合物与药学上可接受的酸形成的加成盐。所述的酸包括:无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、高氯酸以及磷酸;或者有机酸例如柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、琥珀酸、酒石酸、帕莫酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、4-甲苯磺酸、水杨酸、柠檬酸、苯甲酸以及丙二酸。
本发明式I化合物的前药,是指作为在体内与酶、胃酸等反应的结果而转变成式I化合物的化合物。作为前药,已知有许多类型的前体药物,并且适合的前体药物可以从已知文献选择并通过已知方法合成。
本发明式I化合物溶剂合物,是指通过与溶剂分子配位而形成呈固态或液态的复合物的化合物形式。
本发明的实施方案为药物组合物,包含至少一种作为治疗活性成分的根据式I化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物和药学上可接受的载体或媒介物。
呈剂量单位形式的化合物可以每天以适当间隔施用一次或多次,但是,总是取决于患者疾患,以及根据医师给出的处方。方便地,剂量单位的制剂含有0.1mg至1000mg,优选1mg至100mg,如5-50mg的式I化合物。本发明化合物的适合剂量将尤其取决于患者的年龄和疾患、待治疗疾病的严重性和其它执业医师所熟知的因素。该化合物可以根据不同给药方案例如每天或每周间隔口服、胃肠外或局部施用。
所述制剂包括例如呈适用于口服(包括持续释放或定时释放)、直肠、胃肠外(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内)、经皮、眼部、局部、皮肤、鼻部、颊部或皮内施用的制剂。
制备方法
本发明化合物可以用合成领域技术人员熟知的许多方法来制备。式I化合物可以例如使用下面列出的反应和技术连同合成有机化学领域已知的方法或本领域技术人员所理解的其变体来制备。优选的方法包括但不限于下面描述的那些方法。反应在适用于所用试剂和材料且适用于要实现的转化的溶剂中进行。此外,在下面描述的合成方法中,应理解所有建议的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序的选择)都选择为该反应的标准条件,这应该被有机合成领域技术人员容易确认。并非所有落入给定类别的化合物可以与某些所述方法中需要的某些反应条件相容。对与反应条件相容的取代基的这些限制将对于本领域技术人员而言是显而易见的,并且可使用替代方法。
具体地,式I化合物可由以下包含以下步骤的方法制备:
步骤一:
式II化合物与式III化合物反应以制备由式IV化合物;
其中,X表示卤素原子,优选氯原子或溴原子;
所述反应在钯催化剂和碱的存在下进行,所述钯催化剂包括四(三苯基膦)钯、醋酸钯,优选四(三苯基膦)钯,所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯。
步骤二:
式IV化合物与式V化合物反应以制备由式I化合物;
所述反应在三光气和碱的存在下进行,所述碱包括4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶或哌啶。
上述步骤中,R1-R5如前文所定义。
本发明实用的且目前优选的实施方式如以下方实施例说明。
然而,应当理解,本领域技术人员考虑本公开后可在本发明的精神和范围内做出修饰和改进。
实施例
实施例1:N-(5,6-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)-1,6-二氧代六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(化合物1)
步骤一:在氮气保护下将碳酸钾(2.74g,20mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.23g,11mmol)加入圆底烧瓶中。将2-氯-5,6-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-胺(1.96g,10mmol)溶解在1,4-二氧杂环己烷(40ml)和水(2ml)中并一等份加入。将氮气鼓过所得悬浮液约2分钟。然后一次性加入四(三苯基膦)钯(1.17g,1mmol),加热至回流,搅拌下反应10小时。将该反应液在水(200毫升)和乙酸乙酯(200ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(2×100ml)进一步萃取,合并的有机物用盐水(100ml)洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂后得到中间体5,6-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-胺,然后溶于乙酸乙酯(100ml)中备用。
步骤二:在0℃向步骤一获得的溶液中加入三光气(2.96g,10mmol)和三乙胺(2ml)。将混合物在室温搅拌1.5小时,之后添加于乙酸乙酯(20ml)中的四氢吡咯[1,2-a]吡嗪-1,6(2H,7H)-二酮(1.54g,10mmol)。将反应物在45℃搅拌24h并用NH4Cl水溶液猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×100ml);将合并的有机层用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(乙醚/乙酸乙酯=2/1至1/1)纯化以得到标题化合物1.31g,收率31.2%,含量99.1%。
ESI-MS:423.18[M+H]+
元素分析:理论值/实测值,C(56.86/56.69),H(5.25/5.20),N(26.53/26.68),O(11.36/11.43)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.45(s,1H),8.93(s,1H),7.94(s,1H),7.51(s,1H),4.14(t,1H),3.96(s,3H),3.46(t,2H),3.31(t,2H),2.52(s,3H),2.36(t,2H),2.29(t,2H),2.16(s,3H)。
实施例2:N-(5-二氟甲基-2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)-1,6-二氧代六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(化合物2)
步骤一:在氮气保护下将碳酸钾(2.74g,20mmol)和1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.59g,11mmol)加入圆底烧瓶中。将2-氯-5-二氟甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-胺(2.18g,10mmol)溶解在1,4-二氧杂环己烷(40ml)和水(2ml)中并一等份加入。将氮气鼓过所得悬浮液约2分钟。然后一次性加入四(三苯基膦)钯(1.17g,1mmol),加热至回流,搅拌下反应10小时。将该反应液在水(200毫升)和乙酸乙酯(200ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(2×100ml)进一步萃取,合并的有机物用盐水(100ml)洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂后得到中间体5-二氟甲基-2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-胺,然后溶于乙酸乙酯(100ml)中备用。
步骤二:在0℃向步骤一获得的溶液中加入三光气(2.96g,10mmol)和三乙胺(2ml)。将混合物在室温搅拌1.5小时,之后添加于乙酸乙酯(20ml)中的四氢吡咯[1,2-a]吡嗪-1,6(2H,7H)-二酮(1.54g,10mmol)。将反应物在45℃搅拌24h并用NH4Cl水溶液猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×100ml);将合并的有机层用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(乙醚/乙酸乙酯=2/1至1/1)纯化以得到标题化合物1.68g,收率35.7%,含量98.7%。
ESI-MS:473.18[M+H]+
元素分析:理论值/实测值,C(53.39/53.51),H(4.69/4.60),F(8.04/8.12),N(23.72/23.82),O(10.16/10.04)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.42(s,1H),8.96(s,1H),7.92(s,1H),7.31(s,1H),6.58(s,1H),6.47(s,1H),4.24(m,1H),4.14(t,1H),3.46(t,2H),3.31(t,2H),2.36(t,2H),2.29(t,2H),1.67(d,6H)。
按照类似的方法,合成以下化合物:
化合物3:N-(5-氰基-2-(1-甲基-5-甲基磺酰基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)-1,6-二氧代六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
ESI-MS:498.12[M+H]+
元素分析:理论值/实测值,C(48.29/48.37),H(3.85/3.94),N(25.34/25.27),O(16.08/16.04),S(6.45/6.38)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.47(s,1H),8.90(s,1H),7.91(s,1H),7.51(s,1H),4.14(t,1H),3.96(s,3H),3.46(t,2H),3.31(t,2H),3.18(s,3H),2.36(t,2H),2.29(t,2H)。
化合物4:N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(噻唑-2-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)-1,6-二氧代六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
ESI-MS:478.13[M+H]+
元素分析:理论值/实测值,C(52.82/52.75),H(4.01/4.09),N(26.40/26.48),O(10.05/10.02),S(6.72/6.66)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.45(s,1H),8.93(s,1H),7.94(s,1H),7.78(d,1H),7.64(d,1H),7.51(s,1H),6.81(s,1H),4.14(t,1H),3.96(s,3H),3.46(t,2H),3.31(t,2H),2.36(t,2H),2.29(t,2H)。
接下来,通过实验例具体解释代表性化合物的药理效应。
测试实验例1:目标化合物对大鼠脑震荡的治疗作用
选择雄性SD大鼠180只,体重200-300g;室温下常规饲养,自由饮食,明暗周期各半,环境适应两周后,其中150只进行脑震荡模型的制备,用10%水合氯醛0.4g/Kg腹腔注射,使大鼠麻醉,用重量为114.6g的物体从大鼠右侧头盖骨上方20cm处落下,大鼠的头盖骨受到0.224N的冲击,产生严重的脑震荡。另外30只作为正常对照组。
将制模成功的大鼠随机分为5组,每组30只,分别为模型组、测试化合物1-4组(统称为测试化合物组)。测试化合物组在制模后8小时、12小时分别给予相应测试化合物20mg/kg灌胃,制模24小时后处死,进行检测;模型组给予等量大豆油灌胃。
1)测定大鼠血脑屏障(BBB)通透性:采用伊文思蓝(EBA)示踪法,每组取10只大鼠,处死前1h经大鼠尾静脉注入2%的EBA(0.3ml/100g),大鼠皮肤、球结膜等变蓝表示注入成功,1h后,经心脏灌注预冷的生理盐水,直至右心房流出清亮液体时,快速取病变侧脑组织,称湿重后,放入5ml甲酰胺溶液中,酶标仪测定其630nm处的吸光度值,测定EBA的含量。
2)受损神经元个数的测定:每组取10只大鼠,切除额极,放置于2%的TTC磷酸盐缓冲液中,避光,37℃恒温水浴箱中染色15min,染上颜色后弃去TTC,置于4%多聚甲醛中固定24h,计算受损的神经元个数。
3)脑组织含水量测定:采用干湿法,每组取10只大鼠以水合氯醛深度麻醉后颈椎脱臼法处死,快速断头取脑,切除额极后,在病变侧取约2mm厚的脑组织测定脑含水量。脑组织称重(湿重);置于烤箱内100℃烘24h后,再次称重(干重)。脑组织含水量(%)=(湿重-干重)/湿重×100%。
结果示于以下表1中:
表1:测试化合物对于血脑屏障、受损神经元和脑组织含水量的影响
组别 | EBA含量(mg%) | 受损神经元个数 | 脑组织含水量(%) |
正常对照组 | 0.17±0.04 | 3±2 | 75.38±0.23 |
模型组 | 3.18±0.21* | 378±24* | 81.25±0.28* |
化合物1组 | 0.81±0.07# | 79±21# | 76.34±0.26# |
化合物2组 | 0.87±0.11# | 93±27# | 76.47±0.18# |
化合物3组 | 0.74±0.09# | 67±18# | 76.22±0.17# |
化合物4组 | 0.79±0.13# | 82±25# | 76.29±0.24# |
注:与正常对照组相比,*P<0.01;与模型组相比,#P<0.01
上述结果表明,在血脑屏障通透性试验中,与正常对照组比较,模型组大鼠的EBA含量显著升高(P<0.01),受损神经元个数极大增加(P<0.01),脑组织含水量明显提高(P<0.01),这表明模型组大鼠的血脑屏障的通透性显著提高,血脑屏障完整性降低。血脑屏障通透性增高造成了毛细血管内血浆蛋白与水分渗出引起脑组织细胞外液含量增加,从而引起血管源性脑水肿。因此,上述结果表明脑震荡大鼠建模成功。
与模型组比较,试验化合物能够极大地降低脑震荡大鼠的EBA含量(P<0.01),也就是提高了血脑屏障的完整性,能够减少受损神经元个数(P<0.01),降低脑组织含水量(P<0.01),这表明测试化合物对于脑震荡具有十分优异的治疗作用,因此可用于脑震荡的治疗。
以上描述了本发明优选实施方式,然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (10)
1.一种用于治疗脑震荡的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物:
其中,R1、R2独立地选自由以下组成的组:氢原子、(C1-4)烷基、(C1-4)卤代烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-4)烷基氨基、二((C1-4)烷基)氨基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基磺酰基、任选具有取代基的(C6-10)芳基或任选具有取代基的3至8元杂环基;
R3、R4独立地选自由以下组成的组:氢原子、(C1-4)烷基、(C1-4)卤代烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-4)烷基氨基、二((C1-4)烷基)氨基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基磺酰基;
R5选自由以下组成的组:氢原子、(C1-4)烷基、(C1-4)卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物,其特征在于,在任选具有取代基的(C6-10)芳基或任选具有取代基的3至8元杂环基中,所述取代基选自由以下组成的组:卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基、(C1-4)烷基、(C1-4)卤代烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、氨基、(C1-4)烷基氨基、二((C1-4)烷基)氨基。
3.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物,其特征在于,所述R1和R2表示(C1-4)烷基。
4.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物,其特征在于,所述R1表示氢原子且R2表示(C1-4)卤代烷基。
5.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物,其特征在于,所述R5表示(C1-4)烷基。
6.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物,其特征在于,所述R2选自由以下组成的组:(C1-4)卤代烷基、氰基、3至8元杂环基。
7.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物,其选自:
8.一种药物组合物,其包含至少一种作为治疗活性成分的根据权利要求1-7中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物和药学上可接受的载体或媒介物。
9.一种制备根据权利要求1中所述的式I化合物的方法,该制备方法包含以下步骤:
步骤一:
式II化合物与式III化合物反应以制备式IV化合物;
其中,X表示卤素原子,优选氯原子或溴原子;
所述反应在钯催化剂和碱的存在下进行,所述钯催化剂包括四(三苯基膦)钯、醋酸钯,优选四(三苯基膦)钯,所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯;
步骤二:
式IV化合物与式V化合物反应以制备式I化合物;
所述反应在三光气和碱的存在下进行,所述碱包括4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶或哌啶;
上述步骤中,R1-R5如前文所定义。
10.一种根据权利要求1-7中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物或者根据权利要求8所述的药物组合物的用途,其用于制备治疗脑震荡的药物。
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CN201710207502.5A CN106939009A (zh) | 2017-03-31 | 2017-03-31 | 一种用于治疗脑震荡的药物及其制备方法 |
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CN201710207502.5A CN106939009A (zh) | 2017-03-31 | 2017-03-31 | 一种用于治疗脑震荡的药物及其制备方法 |
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---|---|---|---|---|
CN1207039A (zh) * | 1995-11-06 | 1999-02-03 | H·隆德贝克有限公司 | 创伤性脑损伤的治疗 |
CN1394137A (zh) * | 2000-10-19 | 2003-01-29 | 艾尔康姆生物技术株式会社 | 用于预防和治疗神经变性疾病的含二苯并环辛烷木酚素衍生物的药物制剂 |
WO2016057500A1 (en) * | 2014-10-06 | 2016-04-14 | Merck Patent Gmbh | Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof |
-
2017
- 2017-03-31 CN CN201710207502.5A patent/CN106939009A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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