ES2664749T3 - Sal (l)-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona, su método de producción y uso - Google Patents
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Abstract
Sal (L)-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona.
Description
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DESCRIPCIÓN
Sal (l)-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona, su método de producción y uso
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos de n.° de serie 61/866.155 presentada el 15 de agosto de 2013.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la sal (L)-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il- propan-1-ona (es decir, la sal monotartrato), su síntesis y su uso como analgésico en el tratamiento del dolor o su uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo.
Descripción de la técnica relacionada
Los derivados de amidas del ácido 3-aril-3-hidroxi-2-aminopropiónico, las amidas del ácido 3-heteroaril-3-hidroxi-2- aminopropiónico y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y en algunos casos inmunoestimulante se han desvelado en la publicación de patente de EE. UU. US 2009-0036436 y en la publicación de patente internacional WO06/081273. La base libre de la presente sal, incluyendo las diversas formas estereoisoméricas de la base libre, en concreto, (+/-)-e/7f/'o-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona, (+/-)-treo-2-amino-3- hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona, así como la sal diclorhidrato de la base libre se han desvelado en las anteriores publicaciones de patente.
Sumario de la invención
En una de las muchas realizaciones, la presente invención se refiere al (L)-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3- hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona, es decir, la sal monotartrato. Otros nombres para esta sal incluyen: L-(+)-tartrato de DL-freo-2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona; 2,3-dihidroxisuccinato de (2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona; 1-propanona, 2-amino-3-hidroxi-3-(4-piridinil)- 1 -(1-pirrolidinil)-, (2R,3S)-, L-tartrato (1:1) (nombre índice CA) y ácido butanodioico, 2,3-dihidroxi-, (2R,3R)-, compuesto con (2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-(4-piridinil)-1-(1-pirrolidinil)-1-propanona (1:1) (nombre IUPAC). La estructura de esta sal se puede representar mediante la fórmula:
En otra realización, la sal presenta un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados (20) a aproximadamente:
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16,71
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En otra realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la sal tartrato antes mencionada y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se desvela un método de tratamiento del dolor (tal como dolor crónico) en un mamífero, método que comprende administrar a dicho mamífero que necesita el mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal de la reivindicación 1.
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En otra realización, la presente invención se refiere a un proceso de preparación de sal (L)-(+)-tartrato de (-)- (2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona, comprendiendo dicho proceso:
(a) Hacer reaccionar isocianoacetato de etilo con pirrolidina para producir un intermedio 1, que a continuación se hace reaccionar con 4-piridinacarboxialdehído para producir un intermedio 2, en el que el intermedio 2 se hidroliza a diclorhidrato de (+/-)-DL-freo-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona;
(b) Resolver el diclorhidrato de (+/-)-DL-freo-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona en presencia de ácido di - p-toluoil- L-tartárico para producir di-p-toluoil-L-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3- piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona;
(c) Convertir el di-p-toluoil-L-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona en presencia de ácido L-tartárico en sal (L)-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il- propan-1-ona en bruto y
(d) Cristalizar la sal (L)-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1 -il-propan-1-ona en bruto en presencia de un disolvente adecuado para producir sal (L)-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3- piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona purificada.
En otra realización, en la etapa (a) del proceso antes mencionado, el intermedio 1 no está aislado y se representa mediante la estructura
En otra realización, en la etapa (a) del proceso antes mencionado, el intermedio 2 no está aislado y se representa mediante la estructura
En otra realización, en la etapa (d) del proceso antes mencionado, el disolvente adecuado comprende metanol.
En otra realización, la presente invención se refiere a la sal (L)-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin- 4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona fabricada mediante el proceso antes mencionado.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un espectro RMN 1H (dmso-d6) del L-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1- pirrolidin-1-il-propan-1-ona L-tartrato EN PIRÁMIDE) en bruto.
La Figura 2 es un espectro de calorimetría diferencial de barrido (CDB) de un 1er cultivo de L-(+)-tartrato de (-)- (2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1 -il-propan-1 -ona (L-tartrato EN PIRÁMIDE) en bruto.
Las Figuras 3A y 3B muestran espectros Ramán superpuestos de un L-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi- 3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona (1ercultivo) en bruto y una muestra recristalizada convencional.
La Figura 4 muestra un espectro Ramán de una muestra purificada de L-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3- hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona. La muestra es cristalina y corresponde a la forma A.
La Figura 5 muestra un espectro RMN 1H (dmso-d6) de una muestra recristalizada (en acetona) de L-tartrato de (-)- (2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1 -il-propan-1 -ona.
La Figura 6 muestra un espectro RMN 1H (dmso-d6) de una muestra cristalina purificada (forma A) de L-tartrato de (- )-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona. Los desplazamientos químicos, la integración de la multiplicidad y los grupos químicos que representan se enumeran en la Tabla 1.
La Figura 7 muestra un espectro RMN 13C (dmso-d6) de una muestra recristalizada de L-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-
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amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1 -pirrolidin-1 -il-propan-1-ona.
La Figura 8 muestra el patrón DRXP de una muestra purificada de L-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3- piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona. La muestra es cristalina y corresponde a la forma A. Los detalles de pico se proporcionan en la Tabla 2.
La Figura 9 muestra un espectro TG-IRTF de una muestra de L-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3- piridin-4-il-1-pirrolidin-1 -il-propan-1-ona. La muestra se descompuso por encima de 160 °C. El vapor de agua liberado y los posibles productos de degradación gaseosa se identificaron mediante espectroscopia IRTF.
La Figura 10 muestra una calorimetría diferencial de barrido (CDB) de una muestra de L-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2- amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1 -pirrolidin-1 -il-propan-1-ona. El primer barrido (línea continua) muestra solapamiento de la fusión y degradación a ~ 160 °C, que concuerda con los resultados TG-IRTF. El segundo barrido (línea de puntos) solo muestra una transición vitrea (Tv) a 160 °C. No se observó cristalización. El evento exotérmico a 225 °C observado en el segundo barrido se puede atribuir a degradación adicional.
La Figura 11 muestra un espectro de sorción dinámica de vapor (SDV) de una muestra de L-(+)-tartrato de (-)- (2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1 -il-propan-1-ona. La muestra es muy higroscópica (captación de agua por encima del 80 % de h.r.) y delicuescente. La delicuescencia se confirmó visualmente. Además, el peso siguió aumentando incluso después de que la humedad relativa (HR) ya había empezado a disminuir.
La Figura 12 muestra el espectro Ramán de una muestra amorfa de L-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3- piridin-4-il-1-pirrolidin-1 -il-propan-1-ona. El espectro es diferente del de la forma cristalina (forma A).
La Figura 13 muestra el patrón DRXP de una muestra amorfa de L-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3- piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona.
La Figura 14 muestra un espectro RMN 1H de una muestra amorfa de L-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi- 3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona.
La Figura 15 muestra un espectro TG-IRTF de una muestra amorfa de L-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3- hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1 -il-propan-1 -ona. La muestra contiene aproximadamente un 8% de MeOH y trazas de agua. Se observó degradación por encima de 160 °C.
La Figura 16 muestra un barrido CDB de una muestra amorfa de L-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3- piridin-4-il-1-pirrolidin-1 -il-propan-1-ona. Se observó una transición vítrea a 49,6 °C y degradación por encima de 118 °C.
La Figura 17 muestra un espectro SDV de una muestra amorfa de L-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3- piridin-4-il-1-pirrolidin-1 -il-propan-1-ona. La muestra es muy higroscópica y delicuescente. La delicuescencia se confirmó visualmente. Además, el peso siguió aumentando incluso después de que la h.r. ya había empezado a disminuir.
Descripción detallada de la invención
Estudios de cribado de sales
El estudio de cribado de sales inicial se realizó en la mezcla racémica. Se usaron los contraiones siguientes: ácido sulfúrico, ácido glutámico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido maleico, ácido aspártico, ácido naftaleno-2- sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido palmoico, ácido dicloroacético y ácido (+)-canfor-10-sulfónico. De estos, se encontró que las sales p-toluenosulfonato y maleato eran las más satisfactorias. Sin embargo, ninguna de estas sales resultó ser aceptable. Es recomendable evitar los sulfonatos debido a la posible presencia de ésteres de sulfonato, potentes teratógenos. Los maleatos pueden provocar problemas renales, especialmente en dosis altas.
En otra sal del estudio de optimización para la molécula del fármaco dibásica (+/)-er/fro-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4- il-1-pirrolidin-1 -il-propan-1-ona, el diclorhidrato fue la primera sal preparada y caracterizada. Se encontró que era higroscópica y no adecuada para su desarrollo (aunque se puede manipular fácilmente en el aislamiento a gran escala). Se usaron los contraiones siguientes: ácido sulfúrico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido L-glutámico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido (-)-L- málico, ácido láctico, ácido ascórbico y ácido acético. De estos, se recomendó la utilización de las sales monoacetato, naftaleno-2-sulfonato y 1-hidroxi-2-naftoato. Sin embargo, tanto el acetato como el naftaleno-2- sulfonato mostraron un comportamiento inadecuado: la sal acetato mostraba delicuescencia al 51 % de HR y el naftaleno-2-sulfonato era difícil de someter a escalado ascendente. La última sal también representó un gran contraión en comparación con la base y, especialmente a dosis altas, esto se percibió como una clara desventaja.
En un tercer estudio de cribado de sales, se usaron los contraiones siguientes: ácido acético, ácido L-aspártico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido (-)-L- málico, ácido (+)-L-láctico, ácido maleico, ácido L-málico, ácido (+)-L-mandélico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, sacarina, ácido esteárico, ácido succínico y ácido sulfúrico. De estos, dos sales, el L-mandelato y el estearato, mostraron las propiedades fisicoquímicas más prometedoras. La sal L-mandelato se consideró seriamente para su desarrollo, sin embargo, este estudio se detuvo al considerar los
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posibles problemas toxicológicos. Tras sopesar toda la información (estabilidad, consideraciones en materia de toxicidad, etc.) se decidió que la sal L-tartrato (es decir, mono-L-tartrato) sería la mejor candidata para su posterior desarrollo.
Preparación de la sal (L)-(+)-tartrato de M-(2R3S)-2-am¡no-3-h¡drox¡-3-p¡r¡d¡n-4-¡l-1-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-propan-1- ona
Esta sal se fabricó en cuatro etapas a partir de materiales de partida disponibles en el mercado. La primera etapa es la síntesis de la sal clorhidrato racémica, es decir, diclorhidrato de (+/)-DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1- pirrolidin-1-il-propan-1-ona, y se muestra esquemáticamente a continuación:
Etapa 1: Síntesis de d¡clorh¡drato de (+/-)-DL-fr'eo-2-am¡no-3-h¡drox¡-3-p¡r¡d¡n-4-¡l-1-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-propan-1- ona
4-ptndmacarboxaldehido
Pirrolidina
CEt MeOH, 19-25 C
KOH
Isocianoacetato de etilo l°h
McOH/DC.M
Etapa la)
PIRAMIDE CN
Etapa Ib)
HCI MeOH conc.
MeOIl/DCM
2 HCI
PIRAMIDE OX
Primero, se hacen reaccionar pirrolidona e isocianoacetato de etilo para formar un intermedio 1 (Pirámide CN) que no está aislado. A continuación, se hace reaccionar este material con 4-piridinacarboxaldehído para formar un intermedio dihidrooxazol, el intermedio 2 (Pirámide Ox) que no está aislado. La configuración diastereomérica treo del principio activo se determina en esta etapa del proceso. El dihidrooxazol se hidroliza para formar el compuesto racémico treo-2-amino-3-hidroxi. La impureza er/tro-2-amino-3-hidroxi se puede formar como subproducto durante esta transformación. La forma treo de la sal diclorhidrato se aísla y purifica mediante cristalización para proporcionar diclorhidrato de (+/-)-DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1 -il-propan-1-ona puro. El proceso de fabricación detallado se presenta a continuación:
Cargar un reactor con 65 kg (76 l) de pirrolidina, 220 kg de MeOH (278 l), comenzar a agitar y ajustar la temperatura a T = 5-20 °C. Añadir lentamente, en aproximadamente 5 horas, con agitación, 100 kg de isocianoacetato de etilo, manteniendo la temperatura a T =5-20 °C. Mantener la mezcla de reacción a T = 5-20 °C durante al menos 2 horas y, a continuación, enfriar a T = -13 a -7 °C y diluir con 300 kg (226 l) de CH2O2. Añadir lentamente 100 kg (88 l) de 4- piridinacarboxaldehído a la solución obtenida manteniendo la temperatura a T = 13-0 °C. Mantener la mezcla de reacción a T = -5 a 0 °C durante al menos 1 hora.
Cargar un segundo reactor de acero inoxidable con 61 kg de KOH, 800 kg (602 l) de CH2Cl2; enfriar la mezcla, con agitación, a T = -13 a -7 °C. Transferir la mezcla de reacción del reactor revestido de vidrio al reactor de acero inoxidable, que contiene la solución de KOH con agitación, manteniendo la temperatura a T = -5 a 0 °C. Mantener la
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mezcla de reacción a T = -5 a 0 °C durante al menos 4 horas; a continuación, añadir lentamente, con agitación, 500 kg de H2O, manteniendo la temperatura a T = -5 a 0 °C. Ajustar la temperatura de la mezcla a T = 0-5 °C y mantener con agitación durante aproximadamente 0,5 horas. Detener la agitación y dejar que se separen las fases durante al menos 0,5 horas.
Transferir la fase orgánica al reactor revestido de vidrio. Añadir 600 kg (450 l) de CH2Cl2 a la fase acuosa y seguir con agitación durante aproximadamente 0,5 horas a T = 0-5 °C. Detener la agitación y dejar que las fases se separen durante al menos 0,5 horas. Transferir la fase orgánica al reactor revestido de vidrio que contiene la primera fase orgánica. Cargar el reactor revestido de vidrio, que contiene las fases orgánicas combinadas, con 500 kg de H2O. Ajustar la temperatura de la mezcla a T = 0-5 °C y mantener con agitación durante aproximadamente 0,5 horas. Detener la agitación y dejar que se separen las fases durante al menos 0,5 horas.
Almacenar la fase orgánica en un reactor. Añadir lentamente, con agitación, 195 kg (162 l) de HCl acuoso al 37 % a la fase orgánica. Durante la adición, dejar que la temperatura se eleve a Tmáx < 35 °C. Añadir con agitación, manteniendo la temperatura a T < 35 °C, 700 kg (886 l) de MeOH. Calentar a reflujo (T = 37-43 °C) con agitación y mantener durante al menos 9 horas. Concentrar la mezcla a residuo, por destilación a presión atmosférica a Tmáx= 45 °C. Enfriar a T = 30 °C y añadir 1000 kg (12501) de EtOH desnaturalizado. Concentrar la mezcla a aproximadamente 380-420 kg de residuo mediante destilación a presión atmosférica a Tmáx= 45 °C. Enfriar a T = 30 °C y añadir 1398 kg (1766 l) de EtOH desnaturalizado; a continuación, enfriar la mezcla a T = -3 a 3°C y mantener con agitación a esa temperatura durante al menos 3 horas.
Centrifugar el precipitado cristalino y lavar la torta con 441 kg (561 l) de EtOH desnaturalizado. Se espera obtener 170-300 kg de diclorhidrato de (+/-)-DL-freo-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1 -il-propan-1-ona húmedo. Secar el producto obtenido al vacío a Tmáx= 40 °C durante al menos 12 horas. Se espera obtener 145-250 kg de diclorhidrato de (+/-)-DL-freo-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona. El rendimiento en % molar varía de aproximadamente el 51 % a aproximadamente el 80 %, promedio del 70 %.
Etapa 2. Síntesis de di-p-toluoil-L-tartrato de (-)-(2R.3S)-2-am¡no-3-h¡drox¡-3-p¡r¡d¡n-4-¡l-1-p¡rrolid¡n-1-¡l- propan-1-ona
. KOH
2. Ácido di-p-toluil-L-tartárico (L)DTTA
(LDTTA
2 HCl
(+/-)-DPTL-tartrato
EN P RAM DE
DPTL-tartrato EN PIRAMIDE
C32H3¿N3Oi0 = 62174(PM)
C12H19C12N3O2 = 308,28 (PM }
En la segunda etapa, se resuelve el diclorhidrato de (+/-)-DL-freo-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il- propan-1-ona a sus enantiómeros quirales mediante resolución química con ácido di-p-toluoil-L-tartárico (L-DTTA) disponible en el mercado para proporcionar el di-p-toluoil-L-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1- pirrolidin-1-il-propan-1-ona quiral resuelto. El proceso de fabricación detallado se presenta a continuación:
Cargar un reactor con 75 kg de KOH y 993 kg (1265 l) de MeOH; agitar y ajustar la temperatura a T = 20-30 °C. Disolver en otro reactor 200 kg de diclorhidrato de (+/-)-DL-freo-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il- propan-1-ona con 198 kg (249 l) de MeOH a T = 20-30 °C con agitación durante aproximadamente 20-40 minutos y, a continuación, enfriar la solución a T = 8-10 °C. Añadir lentamente la solución metanólica de KOH, con agitación, manteniendo la temperatura a T = 8-10 °C. Calentar la mezcla con agitación a T = 20-25 °C y mantener durante 2,53,5 horas. Cargar otro reactor con 1073 kg (807 l) de CH2Cl2, 240 kg de ácido di-p-toluil-L-tartárico y 80 kg (101 l) de MeOH agitando a T = 20-25 °C hasta su disolución completa. Centrifugar las sales inorgánicas obtenidas de la reacción del diclorhidrato de (+/-)-DL-freo-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona y el KOH y lavar la torta con 158 kg (200 l) de metanol. Transferir la solución orgánica filtrando a través de un cartucho de 0,65 |jm, en aproximadamente 3-4 horas, al reactor revestido de vidrio que contiene la solución de ácido di-p-toluil-L- tartárico, manteniendo la temperatura a T = 20-25 °C. Mantener la suspensión con agitación a T = 20-25 °C durante al menos 14 horas. Centrifugar el sólido cristalino y lavar la torta con 536 kg (680 l) de MeOH. Se espera obtener 250-350 kg de di-p-toluoil-L-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona
(DPTL-tartrato EN PIRÁMIDE) húmedo. Secar el producto obtenido al vacío a Tmáx= 40 °C durante al menos 12 horas. Se espera obtener 168-280 kg de di-p-toluoil-L-tartrato de (-H2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1- pirrolidin-1-il-propan-1-ona. El rendimiento en % molar varía de aproximadamente el 84% a aproximadamente el 100 %.
5
Etapa 3. Síntesis de L-tartrato de (-)-(2R.3S)-2-am¡no-3-h¡drox¡-3-p¡r¡d¡n-4-¡l-1-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-propan-1-ona (L- tartrato EN PIRAMIDE) en bruto
10
Etapa 3a: Formación de la base libre
HO
EtCh
KOH
30%
ac
(L)DTTA Acetona
DPTL-tartrato EN PIRAMIDE
BASE LIBRE EN PIRAMIDE
C32H35N3O10 = 621,74 (PM )
Etapa 3b: Tratamiento con resina
15
EtOH
Agua
Acetona
SK-110
BASE LIBRE EN PIRAMIDE
BASE LIBRE EN PIRAMIDE
Etapa 3c: Formación de tartrato
EtOH
Agua
Acetona
Acido
EtOH
tartárico
er
Acetona
L-TARTRATO EN PIRAMIDE
BASE LIBRE EN PIRAMIDE
En la tercera etapa, el di-p-toluoil-L-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1 -il-propan-1- ona se convierte en la sal L-tartrato en bruto correspondiente, es decir, L-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3- piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona (L-tartrato EN PIRÁMIDE) en bruto.
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La etapa 3 contiene tres subetapas. En la etapa 3a, el di-p-toluoil-L-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3- piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona (DPTL-tartrato EN PIRÁMIDE) se trata con KOH/etanol acuoso y acetona para proporcionar la correspondiente base libre, es decir, (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il- propan-1-ona (base libre eN PIRÁMIDE). Después de esto, hay un tratamiento con resina con una resina sulfónica. Por último, la formación del tartrato tiene lugar mediante tratamiento de la base libre con ácido L-tartárico en presencia de etanol desnaturalizado. El proceso de fabricación detallado se presenta a continuación:
Cargar un reactor de acero inoxidable con 200 kg de di-p-toluoil-L-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin- 4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona (DPTL-tartrato EN PIRÁMIDE), 790 kg (1000 l) de acetona y 395 kg (500 l) de EtOH. Agitar y enfriar la mezcla a T = 7-9 °C. Disolver en otro recipiente 40 kg de KOH y 1001 de agua. Añadir la solución de KOH a la mezcla de reacción en 4-6 horas, con agitación enérgica, manteniendo la temperatura a T = 79 °C. Añadir, con agitación enérgica, 790 kg (1000 l) de acetona manteniendo la temperatura a T = 7-9 °C y mantener la mezcla con agitación a T = 7-9 °C durante al menos 8 horas. Centrifugar las sales obtenidas a T = 7- 9°Cy lavar la torta con 158 kg (200 l) de acetona.
Combinar las soluciones orgánicas. Cargar un reactor revestido de vidrio con 30 kg de una resina sulfónica ácida tal como Diaion SK110H. Transferir las soluciones orgánicas combinadas al reactor revestido de vidrio que contiene la resina sulfónica a través de un cartucho de 0,65 pm. Calentar la mezcla a 20-25°C y agitar durante al menos 2 horas. Filtrar las resinas con un filtro adecuado. Lavar las líneas y las resinas con 158kg (2001) de acetona. Combinar y pesar las soluciones orgánicas (P (kg)). Calcular la M de base libre (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3- piridin-4-il-1-pirrolidin-1 -il-propan-1-ona de ensayo mediante valoración potenciométrica.
Cargar un reactor de acero inoxidable con S kg de ácido L-tartárico (donde su cantidad S se calcula mediante la fórmula S = [(M * P/100)/325,3 * 150,09 * 1,2] y 395 kg (500 l) de EtOH desnaturalizado. Ajustar la temperatura a T = 20-25°C y agitar hasta su completa disolución. Una vez que se ha obtenido la disolución completa, transferir la solución de ácido L-tartárico a un reactor revestido de vidrio a través de un cartucho de 0,65 pm. Añadir lentamente, en 5-6 horas, con agitación, la solución de base libre, filtrada a través de un cartucho de 0,65 pm, a la solución de ácido L-tartárico manteniendo la temperatura a T = 20-25°. Mantener con agitación a T = 20-25 °C durante 2-2,5 horas.
Añadir, con agitación, 632 kg (800 l) de acetona y mantener la mezcla con agitación durante 2-2,5 horas. Enfriar la mezcla, con agitación, a T = 0-5 °C y mantener con agitación a esa temperatura durante al menos 8 horas. Centrifugar el sólido cristalino a T = 0-5°Cy lavar la torta con 80 kg (100 l) de acetona. Se espera obtener 90-140 kg de L-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona (L-tartrato EN PIRÁMIDE) húmedo. Secar el producto obtenido al vacío a Tmáx= 45 °C durante al menos 12 horas. Se espera obtener 70-110 kg de L-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona (L-tartrato EN PIRÁMIDE) en bruto. El rendimiento en % molar del L-tartrato EN PIRÁMIDE en bruto varía de aproximadamente el 65% a aproximadamente el 91 %.
Etapa 4. Síntesis de L-tartrato de (-)-(2R.3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona (L- tartrato EN PIRAMIDE) purificado
La sal L-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona se purifica en la cuarta etapa. El proceso de fabricación detallado se presenta a continuación:
Cargar un reactor con 19kg de L-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona (L-tartrato EN PIRÁMIDE), 9,5kg de H2O y 15 kg (19 l) de MeOH manteniendo la temperatura a T = 18-22 °C. Mantener con agitación a T = 18-22°C durante aproximadamente 0,5 horas hasta su completa disolución, comprobar. Añadir lentamente, con agitación, 60 kg (76 l) de MeOH a T = 18-22°C. Mantener con agitación a la misma temperatura durante aproximadamente 15 minutos y, a continuación, sembrar con 0,01 kg de L-tartrato de (-)-
(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona (L-tartrato EN PIRÁMIDE) puro/purificado.
Agitar durante 1 hora a T = 18-22 °C y, a continuación, añadir lentamente 75 kg (95 l) de EtOH. Enfriar la mezcla a T = 0-5 °C en aproximadamente 4 horas y mantener a la misma temperatura, con agitación, durante al menos 4 horas. 5 Centrifugar el producto cristalino a T = 0-5 °C y lavar la torta con 14,4 kg (18 l) de MeOH. Secar el producto obtenido al vacío P = -0,8 ± 0,2 bar) a Tmáx = 50 °C durante al menos 12 horas. Tomar una muestra de 2 g del compuesto para IPC (Límite: LOD < 0,5 %). Se espera obtener 15-18 kg de L-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin- 4-il-1 -pirrolidin-1 -il-propan-1-ona (L-tartrato EN PIRÁMIDE) purificado. El rendimiento en % molar del L-tartrato EN PIRÁMIDE purificado/puro varía de aproximadamente el 63 % a aproximadamente el 96 %, promedio del 85-90 %.
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Estudio de polimorfismo
Se sometió la sal elegida, (L)-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona a estudios de polimorfismo. Además de una forma amorfa, se obtuvieron dos formas cristalinas. Tras su evaluación, se 15 determinó que una de las formas cristalinas era probablemente una mezcla del monotartrato con un producto de degradación. La forma cristalina más estable era una forma cristalina libre de disolvente única (forma A) que se aisló, caracterizó y sometió a aumento a escala. La molienda con molino de bolas convierte la forma cristalina A en la forma amorfa. La forma amorfa se preparó mediante liofilización a partir de MeOH/H2O y se caracterizó mediante TF Ramán (Fig. 12), DRXP (Difracción de rayos X de polvo; Fig. 13), RMN 1H (Fig. 14), TG-IRTF (Análisis 20 termogravimétrico-Espectroscopía de infrarrojos por transformada de Fourier; Fig. 15), CDB (Fig. 16) y SDV (Fig. 17)
Tabla 1. Detalles de los picos para el espectro de RMN 1H de la Figura 6
- desplazamiento químico
- multiplicidad integral correlación
- 8,55-8,53
- AA'XX' 2 piridina
- 7,33-7,31
- AA'XX' 2 piridina
- 7,5-6,5
- s (ancho) 5-6 NH/OH
- 4,70
- d 1 CHOH
- 4,02
- s 2 CHOH (tartrato)
- 3,86
- d 1 CHNH2
- 3,4-3,2
- m 2 pirrolidina
- 3,2-3,1
- m 1 pirrolidina
- 2,5-2,4
- m 5,7 pirrolidina + DMSO
- 1,7-1,6
- m 2 pirrolidina
- 1,5-1,3
- m 2 pirrolidina
- La proporción de los picos
- CHOH de ambos compuestos es 1:1. Esto confirma la
estequiometría 1:1 de la sal. s = singulete, d = doblete, m = multiplete.
- Tabla 2: Detalles de los picos para el patrón DRXP de la Figura 8
- ángulo grados 2 theta
- valor d Angstrom intensidad Cps %
- 7,61
- 11,6 m 21
- 7,89
- 11,2 mf 100
- 12
- 97 6,8 d 11
- 13
- 50 6,6 f 40
- 15
- 13 5,85 f 56
- 15
- 19 5,83 f 52
- 15
- 38 5,76 m 21
- 16
- 23 5,46 d 10
- 16
- 71 5,30 f 42
- 16
- 83 5,26 mf 72
- 17
- 05 5,20 f 44
- 17
- 56 5,05 d 7
- 18
- 05 4,91 md 3
- 19
- 76 4,49 m 27
- 20
- 14 4,41 d 15
- 20
- 43 4,34 f 33
- 20
- 76 4,28 d 12
- 21
- 00 4,23 m 20
- 21
- 29 4,17 md 4
- 21
- 70 4,09 md 3
- 22
- 77 3,90 m 27
- 22
- 86 3,89 m 19
5
10
15
20
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30
- ángulo grados 2 theta
- valor d Angstrom intensidad Cps %
- 23,07
- 3,85 f 41
- 23,66
- 3,76 m 23
- 24,58
- 3,62 f 64
- 24,90
- 3,57 m 17
- 25,11
- 3,54 f 32
- 25,35
- 3,51 m 18
- 25,63
- 3,47 m 20
- 25,83
- 3,45 m 16
- 26,33
- 3,38 d 14
- 27,09
- 3,29 d 10
- 28,06
- 3,18 m 20
- 28,64
- 3,11 d 5
- 28,85
- 3,09 md 3
- 29,31
- 3,04 d 8
- 29,99
- 2,98 d 7
- 30,39
- 2,94 d 5
- 30,53
- 2,93 d 7
- 30,71
- 2,91 d 12
- 31,02
- 2,88 d 14
- 31,17
- 2,87 d 8
- 31,72
- 2,82 d 13
- 32,30
- 2,77 d 7
- 32,45
- 2,76 d 8
- 32,78
- 2,73 d 6
- 33,00
- 2,71 d 11
- 34,15
- 2,62 d 12
- 34,41
- 2,60 d 8
- 34,68
- 2,59 d 6
- 34,92
- 2,57 md 4
- mf = muy fuerte; f = fuerte, m = media, d = débil,
- md = muy débil
La sal monotartrato de la invención tiene actividad analgésica y/o inmunoestimulante en mamíferos.
Un modelo o ensayo para la medición de un efecto analgésico de un compuesto en el dolor crónico (en particular en neuropatía periférica) aceptado en la técnica es el modelo conocido como Kim y Chung 1992, Pain 150, pág. 355363 (modelo Chung). Este modelo implica la ligadura quirúrgica de los nervios espinales L5 (y opcionalmente L6) de animales experimentales en un lado. Las ratas en recuperación de la cirugía ganan peso y presentan un nivel de actividad general similar al de las ratas normales. Sin embargo, estas ratas desarrollan anomalías del pie, en las que la pata trasera se ejercita moderadamente y los dedos se mantienen juntos. Sobre todo, la pata trasera del lado afectado por la cirugía parece volverse más sensible a estímulos mecánicos de umbral bajo y percibe dolor en lugar de la débil sensación del tacto. Esta sensibilidad al tacto normalmente no doloroso, denominada "alodinia táctil", se desarrolla en la primera semana posterior a la cirugía y se prolonga durante al menos dos meses. La respuesta de alodinia incluye elevar la pata trasera afectada para escapar del estímulo, lamerse la pata y mantenerla en el aire durante muchos segundos. Normalmente, no se ve ninguna de estas respuestas en el grupo de control.
Para producirles la alodinia táctil, las ratas se anestesian antes de la cirugía. Se afeita el sitio quirúrgico y se prepara con Betadine o Novacaína. La incisión se hace desde la vértebra torácica XIII en dirección descendente hacia el sacro. El tejido muscular se separa de la vértebra (lado izquierdo) en los niveles L4-S2. Se localiza la vértebra L6 y el proceso transverso se elimina cuidadosamente con una pinza pequeña para exponer los nervios espinales L4-L6. Los nervios espinales L5 y L6 se aíslan y se ligan firmemente con hilo de seda 6-0. Se hace el mismo procedimiento en el lado derecho como control, con la excepción de que no se realiza ligadura de los nervios espinales.
Una vez que se ha confirmado una hemostasia completa, se suturan las heridas. Se aplica una pequeña cantidad de ungüento antibiótico al área de la incisión y se transfiere la rata a la caja plástica de recuperación bajo una lámpara de calor a temperatura regulada.
En el día del experimento, al menos siete días después de la cirugía, se administran los fármacos de ensayo habitualmente a seis ratas por grupo de ensayo mediante inyección intraperitoneal (vía intraperitoneal) o sonda oral (vía oral). Para la administración por vía intraperitoneal, los compuestos se formulan en H2O y se administran en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal mediante inyección en la cavidad intraperitoneal. Para la administración por vía
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oral, los compuestos se formulan en H2O y se administran en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal usando una sonda de calibre 18 de 7,6 cm que se introduce lentamente a través del esófago hasta el estómago.
La alodinia táctil se evalúa mediante pelos de von Frey, que son una serie de pelos finos con diferencias progresivas de dureza. Las ratas se colocan en una caja plástica con un fondo de malla metálica y se les permite que se aclimaten durante aproximadamente 30 minutos. Para establecer el valor basal previo al fármaco, se aplican los pelos de von Frey perpendicularmente a través de la malla a la región plantar media de la pata trasera de las ratas con fuerza suficiente como para provocar una ligera deformación y se mantienen durante 6-8 segundos. Se ha calculado que la fuerza aplicada varía de 0,41 a 15,1 gramos. Si retira la pata bruscamente, esto se considera una respuesta positiva. Un animal normal no responderá a estímulos en este intervalo, pero una pata ligada quirúrgicamente se retirará en respuesta a un pelo de 1-2 gramos. El umbral de retirada de la pata del 50% se determina usando el método de Dixon, W.J., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441-462 (1980) incorporado en el presente documento por referencia. La alodinia táctil se mide antes de la administración del fármaco y a los 15, 30 y 60 minutos posteriores a la misma. El umbral posterior al fármaco se compara con el umbral previo al fármaco y se calcula el porcentaje de reversión de la sensibilidad táctil en base a un umbral normal de 15,1 gramos.
La sal monotartrato de la invención se puede administrar en dosificaciones farmacéuticamente eficaces. Normalmente, dichas dosificaciones son la dosis mínima necesaria para conseguir el efecto terapéutico deseado; en el tratamiento del dolor crónico, esta cantidad sería más o menos la necesaria para reducir el malestar provocado por el dolor a niveles tolerables. Para adultos humanos, dichas dosis estarán generalmente en el intervalo de 0,15000 mg/día, más preferentemente en el intervalo de 1 a 3000 mg/día y todavía más preferentemente en el intervalo de 10 mg a 1000 mg/día. Sin embargo, la cantidad real del compuesto que se va a administrar en cada caso la determinará un médico teniendo en cuenta las circunstancias pertinentes, tales como la gravedad del dolor, la edad y el peso del paciente, el estado físico general del paciente, la causa del dolor y la vía de administración.
La sal de la presente invención es útil en el tratamiento del dolor en un mamífero; en particular un ser humano. Preferentemente, el compuesto se administrará por vía oral al paciente en cualquier forma aceptable, tal como un comprimido, un líquido, una cápsula, un polvo y similares. Sin embargo, pueden ser deseables o necesarias otras vías, en particular si el paciente padece náuseas. Dichas otras vías pueden incluir, sin excepción, los modos de entrega transdérmico, intraperitoneal, parenteral, subcutáneo, intranasal, intratecal, intramuscular, intravenoso e intrarectal. Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones terapéuticas que comprenden los compuestos novedosos de la invención, sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un excipiente de este tipo puede ser un vehículo o un diluyente; normalmente, éste se mezcla con el compuesto activo o se le permite diluir o incluir el compuesto activo. Si es un diluyente, el vehículo puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un excipiente o vehículo para el compuesto activo. Las formulaciones también pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes conservantes, agentes edulcorantes y/o agentes aromatizantes. Si se usa en un formato oftálmico o de infusión, la formulación normalmente contendrá una o más sales para influir en la presión osmótica de la formulación. También se desvelan métodos de tratamiento del dolor, en particular del dolor crónico, a través de la administración de la sal de la presente invención a un mamífero que lo necesite. Como se ha indicado anteriormente, el compuesto se formulará normalmente en una forma coherente con el modo de entrega deseado.
La sal de la presente invención como inmunoestimulante se administra sujeta a los mismos principios básicos que los compuestos que tienen actividad analgésica, en dosis que se determinan mejor en cada caso concreto y/o en cada especie concreta y, en el caso de los seres humanos, a veces en función de cada paciente concreto. En general, la dosis eficaz estará en el intervalo de 10 pg/kg a 200 mg/kg.
La sal de la presente invención también se puede usar para tratar un trastorno cognitivo en un sujeto que necesite dicho. En la dosificación para dicho tratamiento en seres humanos adultos, dichas dosis estarán generalmente en el intervalo de 0,1-5000 mg/día, más preferentemente en el intervalo de 1 a 3000 mg/día y todavía más preferentemente en el intervalo de 10 mg a 1000 mg/día. Sin embargo, la cantidad real del compuesto que se va a administrar en cada caso la determinará un médico teniendo en cuenta las circunstancias pertinentes, tales como la gravedad del trastorno cognitivo, la edad y el peso del paciente, el estado físico general del paciente, la causa del trastorno cognitivo y la vía de administración. En general, la dosis eficaz estará en el intervalo de 10 pg/kg a 200 mg/kg.
La expresión "trastorno cognitivo", tal y como se usa en el presente documento, significa cualquier afección caracterizada por un déficit de las actividades mentales asociadas al pensamiento, el aprendizaje o la memoria. Los ejemplos de dichos trastornos incluyen agnosias, amnesias, afasias, apraxias, delirios, demencias y trastornos de aprendizaje.
En algunos casos, la causa de un trastorno cognitivo puede ser desconocida o incierta. En otros casos, el trastorno
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cognitivo puede estar asociado a (es decir, ser provocado por o producirse en presencia de) otras afecciones caracterizadas por daño o pérdida de neuronas u otras estructuras implicadas en la transmisión de señales entre las neuronas. Por tanto, los trastornos cognitivos pueden estar asociados a enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, degeneración lobar frontotemporal, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, hidrocefalia de presión normal, síndrome psiquiátrico crónico de causa orgánica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva o demencia senil (de tipo Alzheimer); pueden estar asociados a traumatismos cerebrales, tales como los provocados por hematoma subdural crónico, conmoción cerebral, hemorragia intracerebral, o a otras lesiones cerebrales, tales como las provocadas por infección (por ejemplo, encefalitis, meningitis, septicemia) o intoxicación por, o abuso de, fármacos.
Los trastornos cognitivos también pueden estar asociados a otras afecciones que alteran el funcionamiento normal del sistema nervioso central, que incluyen trastornos psiquiátricos tales como trastornos de ansiedad, trastornos disociativos, trastornos anímicos, esquizofrenia y trastornos somatomorfos y facticios; también pueden estar asociados a afecciones del sistema nervioso periférico tales como el dolor crónico.
La sal de la presente invención se puede usar para tratar agnosias, amnesias, apraxias, delirios, demencias, trastornos de aprendizaje y otros trastornos cognitivos independientemente de si su causa es conocida o no. Los ejemplos de demencias que se pueden tratar con la sal de la presente invención incluyen complejo de demencia asociado al SIDA, enfermedad de Binswanger, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal, demencia multiinfarto, enfermedad de Pick, demencia semántica, demencia senil y demencia vascular.
Los ejemplos de trastornos del aprendizaje que se pueden tratar con la sal de la presente invención incluyen síndrome de Asperger, trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, autismo, trastorno desintegrativo infantil y síndrome de Rett.
Los ejemplos de afasia que se pueden tratar con la sal de la presente invención incluyen afasia no fluente progresiva.
La sal de la presente invención también se puede usar para tratar pacientes que tienen deficiencias en las actividades mentales que son leves o no interfieren significativamente con la vida diaria. El deterioro cognitivo leve es un ejemplo de dichas afecciones: un paciente con deterioro cognitivo leve presenta síntomas de demencia (por ejemplo, dificultades con el lenguaje o la memoria), pero la gravedad de estos síntomas es de manera que puede que un diagnóstico de demencia no sea apropiado. La sal se puede usar para tratar el deterioro cognitivo leve y otras formas similares de trastornos cognitivos de menor gravedad.
Claims (15)
- 510152025303540455055REIVINDICACIONES1. Sal (L)-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona.
- 2. La sal de la reivindicación 1, que es cristalina y que opcionalmente presenta un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados (20) a aproximadamente:
imagen1 - 3. La sal de la reivindicación 1, que es cristalina y que presenta un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos expresados en grados (20) a aproximadamente: 7,61; 7,89; 12,97; 13,50; 15,13; 15,19; 15,38; 16,23; 16,71; 16,83; 17,05; 19,76; 20,14; 20,43; 20,76; 21,00; 22,77; 22,86; 23,07; 23,66; 24,58; 24,90; 25,11; 25,35; 25,63; 25,83; 26,33; 27,09; 28,08; 30,71; 31,02; 31,72; 33,00 y 34,15.
- 4. Una composición farmacéutica que comprende la sal tartrato de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 5. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un método de tratamiento del dolor en un mamífero, comprendiendo dicho método administrar a dicho mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal.
- 6. La sal para el uso de la reivindicación 5, en la que dicho dolor es dolor crónico.
- 7. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un método de tratamiento de un trastorno cognitivo en un mamífero, comprendiendo dicho método administrar a dicho mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal.
- 8. La sal para el uso de la reivindicación 7, en la que el trastorno cognitivo se selecciona entre el grupo que consiste en una agnosia, una amnesia, una afasia, una apraxia, un delirio, una demencia y un trastorno del aprendizaje;o en la que el trastorno cognitivo se selecciona entre el grupo que consiste en complejo de demencia asociado al SIDA, enfermedad de Binswanger, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal, deterioro cognitivo leve, demencia multiinfarto, enfermedad de Pick, demencia semántica, demencia senil y demencia vascular; o en la que el trastorno cognitivo está asociado a enfermedad neurodegenerativa, lesión cerebral, trastornos psiquiátricos o dolor crónico.
- 9. La sal para el uso de la reivindicación 8, en la que el trastorno de aprendizaje se selecciona entre el grupo que consiste en síndrome de Asperger, trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, autismo, trastorno desintegrativo infantil y síndrome de Rett.
- 10. La sal para el uso de la reivindicación 8, en la que la afasia es afasia no fluente progresiva.
- 11. La sal para el uso de la reivindicación 8, en la que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, degeneración lobar frontotemporal, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, hidrocefalia de presión normal, síndrome psiquiátrico crónico de causa orgánica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva y demencia senil (tipo Alzheimer).
- 12. La sal para el uso de la reivindicación 8, en la que la lesión cerebral se selecciona entre el grupo que consiste en hematoma subdural crónico, conmoción cerebral, hemorragia intracerebral, encefalitis, meningitis, septicemia, intoxicación por fármacos y abuso de fármacos, o en la que los trastornos psiquiátricos se seleccionan entre el grupo que consiste en trastornos de ansiedad, trastornos disociativos, trastornos anímicos, esquizofrenia y trastornos somatomorfos y facticios.
- 13. Un proceso de preparación de sal (L)-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il- propan-1-ona, comprendiendo dicho proceso:510152025(a) Hacer reaccionar isocianoacetato de etilo con pirrolidina para producir un intermedio 1, que a continuación se hace reaccionar con 4-piridinacarboxialdehído para producir un intermedio 2, en el que el intermedio 2 se hidroliza a diclorhidrato de (+/-)-DL-freo-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona;(b) Resolver dicho diclorhidrato de (+/-)-DL-freo-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona en presencia de ácido di-p-toluil-L-tartárico para producir di-p-toluoil-L-tartrato de (-)-(2R,3s)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin- 4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona;(c) Convertir dicho di-p-toluoil-L-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona en presencia de ácido L-tartárico en sal (L)-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il- propan-1-ona en bruto y(d) Cristalizar dicha sal (L)-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1 -il-propan-1-ona en bruto en presencia de un disolvente adecuado para producir sal (L)-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3- piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona purificada.
- 14. El proceso de la reivindicación 13, en el que en la etapa (a) el intermedio 1 no está aislado y se representa mediante la estructura
imagen2 o en el que en la etapa (a) el intermedio 2 no está aislado y se representa mediante la estructuraimagen3 o en el que en la etapa (d), dicho disolvente adecuado comprende metanol. - 15. Sal (L)-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona fabricada mediante el proceso de la reivindicación 13.
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