ES2436612T3 - 3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propilaminas y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimulante - Google Patents

3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propilaminas y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimulante Download PDF

Info

Publication number
ES2436612T3
ES2436612T3 ES06719433.2T ES06719433T ES2436612T3 ES 2436612 T3 ES2436612 T3 ES 2436612T3 ES 06719433 T ES06719433 T ES 06719433T ES 2436612 T3 ES2436612 T3 ES 2436612T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
threo
compounds
hydroxy
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06719433.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Bertrand Leblond
Eric Beausoleil
Thierry Taverne
John E. Donello
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2436612T3 publication Critical patent/ES2436612T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde R4 es H o CO-R8; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; y R8 esalquilo C1-6.

Description

3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propilaminas y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimulante
Antecedentes de la invención
5 Reivindicación de Prioridad: la presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos número de serie 60/647.271 presentada el 26 de enero de 2005.
Campo de la invención
La presente invención se refiere 1-heteroaril-1-hidroxi-2,3-diamino-propilaminas y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y en algunos casos inmunoestimulante.
10 La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como principio activo para aliviar o eliminar el dolor en mamíferos y/o estimular el sistema inmunitario en mamíferos y a métodos para usar dichas composiciones farmacéuticas como analgésicos y/o inmunoestimulantes.
Antecedentes de la técnica
El 1-fenil-2-decanoilamino-3-morfolino-1-propanol (PDMP) fue descubierto por Vunam, R. R. y Radin, N., Chem.
15 Phys. Lipids, 26, 265-278, 1980. La preparación de PDMP se describe en J. et al., J. Lipid Res. 28, 565-571, 1987; Radin, A. et. al., NeuroProtocols, 3(2), 145-55, 1993; Radin, A. et. al., J. Lipid Res. 36, 611-621, 1995 y el documento US 5916911.
PDMP
20 mezcla de isómeros DL-eritro y DL-treo
Estos derivados inhiben la formación de glucosilceramida (GlcCer) inhibiendo la enzima GlcCer sintasa, reduciendo de este modo el nivel de glicoesfingolípidos. Los isómeros más activos tienen la configuración R,R-(D-treo)-. Durante la síntesis se producen cuatro enantiómeros. Debido a que solamente los enantiómeros D-treo están activos en la
25 inhibición de glucosilceramida sintasa, se realizó resolución de los inhibidores de D-treo activos por cromatografía quiral.
Además, D-treo-PDMP tiene actividad antitumoral mediante inhibición de la biosíntesis de glicoesfingolípidos como se describe en Inokuchi J., Cancer Letters 38 (1-2), 23-30, 1987.
L-treo-PDMP D-treo-PDMP
Además, también se ha indicado que D-treo-PDMP suprime la función sináptica en Mizutani A. et al, Biochem. 30 Biophys. Res. Commun., 222, 494-498,1996.
La preparación de D-treo-PDMP enantioméricamente puro se ha presentado por Mitchell, Scott A. [J. Org. Chem., 63 (24), 8837-8842, 1998]; Miura, T. et al, [Bioorg. Med. Chem., 6, 1481-1498, 1998]; Shin, S. et al., [Tetrahedron asymmetry, 11, 3293-3301, 2000]; documento WO 2002012185.
L-treo-PDMP es un agente para tratar enfermedades neuronales, documento WO 95/05177. También se describe que este compuesto es un agente para proteger el cerebro en el documento US 6407064. Además el tratamiento con L-treo-PDMP después de isquemia de prosencéfalo transitoria en ratas alivió el déficit de una memoria espacial bien aprendida por una tarea de laberinto de 8 ramas, lo que sugiere un potencial para trastornos
5 neurodegenerativos como se describe en Inokuchi et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 845(1), 219-224, 1998 y documento JP 10324671 (Seikagaku Kogyo Co.).
Una síntesis estereoselectiva de D-treo-PDMP enantioméricamente puro también se ha descrito por Shin, S. et al., Tetrahedron asymmetry, 11, 3293- 3301, 2000 y en el documento WO 2002012185, la etapa clave es la escisión regioselectiva mediante nucleófilos de nitrógeno, como morfolina, del enlace C(3)-N de aziridin-2-metanoles no
10 activados, enantioméricamente puros.
Por otro lado, la síntesis de (1S,2S)-1-fenil-2-decanoilamino-3-morfolino-1-propanol enantioméricamente puro (L-treo-PDMP) a partir de L-serina también se ha descrito por Mitchell, Scott A., J. Org. Chem., 63 (24), 8837-8842, 1998.
Otros métodos conocidos para obtener L-treo-PDMP se describen en Miura, T. et al., Bioorg. Med. Chem., 6, 1481-1498, 1998 y en el documento JP-A-9-216858. L-treo-PDMP es un agente para tratar enfermedades neuronales, documento WO 95/05177. También se describe que este compuesto es un agente para proteger el cerebro en el documento US 6407064. Además el tratamiento con L-treo-PDMP después de isquemia de
20 prosencéfalo transitoria en ratas alivió el déficit de una memoria espacial bien aprendida por una tarea de laberinto de 8 ramas, lo que sugiere un potencial para trastornos neurodegenerativos como se describe en Inokuchi et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 845(1), 219-224, 1998 y documento JP 10324671 (Seikagaku Kogyo Co.).
Se describieron síntesis de (1S,2S)-treo- y (1R,2S)-eritro-1-fenil-2-palmitoilamino-3-N-morfolino-1-propanol (PPMP) partiendo de aldehído de Gamer de L-serina, por Nishida, A., Synlett, 4, 389- 390,1998.
L-treo-PPMP D-eritro-PPMP
Se ha descubierto que compuestos con grupos acilo grasos de cadena más larga (que decanoílo) son sustancialmente más eficaces como inhibidores de GCS. Se obtuvieron en primer lugar análogos de D-treo-1-fenil-2palmitoilamino-3-pirrolidino-1-propanol (P4 o PPPP) por una reacción de Mannich como se describe por Abe, A. et
al., J. Biochem., 111, 191-196, 1992 o en los documentos US 5916911 y WO 2001004108.
D-treo-P4
La preparación de D-treo-4'-hidroxi-P4, uno de los inhibidores más potentes de GCS, fue descrito por Lee, L. et al.,
J. Biol Chem, 274, 21, 14662-14669, 1999. Además, se diseñó y ensayó una serie de sustituciones de dioxano. Éstas incluian 3',4'-metilenodioxifenil-3',4'-etilenodioxifenil- y homólogos sustituidos de 3',4'-trimetilenodioxifenilo.
D-treo-4'-hidroxi-P4
La síntesis de D-treo-1-fenil-2-benciloxicarbonilamino-3-pirrolidino-1-propanol enantioméricamente puro (PBPP) y D-treo-P4 y sus análogos a partir de N-benciloxicarbonil-D-serina, fue descrito por Jimbo M. et al., J. Biochem., 127(3), 485-91, 2000 y en el documento EP 782992 (Seikagaku Kogyo Co.). PBPP se describe como un potente inhibidor de GCS.
Se describieron nuevos profármacos de derivados de P4 en los documentos US 20020198240 y WO 2002062777. Se describieron síntesis de D-treo-etilenodioxi-P4 y D-treo-p-metoxi-P4 enantioméricamente puros por Husain A. y
Ganem B., Tetrahedron Lett, 43, 8621-8623, 2002. Las etapas clave son unas adiciones syn altamente selectivas de reactivos de Grinard de arilo a aldehído de Garner.
Se describieron síntesis diastereoselectivas de análogos de P4 en los documentos US 03/0153768 y
5 WO 2003045928 (Genzyme Corp.); Se prepararon oxazolinas I [R1 = arilo sustituido o sin sustituir; R2, R3 = H, alifático sustituido o sin sustituir; NR2R3 = heterocíclico] como intermedios para inhibidores de glucosiltransferasa de P4 a partir de R1CHO y R2R3NCOCH2CN. Por lo tanto, se trató isocianoacetato de metilo, CNCH2CO2Me, con pirrolidina y la amida se trató con 1,4-benzodioxano-6-carboxaldehído, seguido de hidrólisis de la oxazolina usando HCl en metanol, reducción del grupo ceto de la amida II usando LiAlH4, y acilación con cloruro de palmitoílo para dar
10 D,L-treo-etilenodioxi-P4 III.
Se describieron síntesis de análogos de P4 enantioméricamente puros en el documento WO 2003008399 (Genzyme Corp.).
Se prepararon derivados de P4, tales como I [R1,R5 = aromático sustituido o sin sustituir; R2,R3 = H, alifático
15 sustituido o sin sustituir; NR2R3 = anillo heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir; R4 = O, H2], para su uso terapéutico como inhibidores de GCS. Por lo tanto, se preparó D-treo-etilenodioxi-P4 mediante una secuencia sintética multietapa, partiendo de S-(+)-Ph glicinol, fenil-α-bromoacetato, 1,4-benzodioxan-6-carboxaldehído, pirrolidina y cloruro de palmitoilo.
20 Recientemente, se han sintetizado nuevos análogos de D-treo-P4 que portan sustituyentes de éter en el anillo aromático a partir de D-serina y se ha descubierto que suprimen la extensión de neuritas en una línea celular de insecto embrionaria como se ha descrito por Slavish., J. P. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 1487-1490, 2004.
Referencias adicionales que sirven como antecedentes a la presente invención son las Patentes de Estados Unidos Nº 5.945.442; 5.952.370; 6.030.995 y 6.051.598; Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals (1996), 25 38(3), 285-97; la solicitud PCT publicada WO 01/38228; y Kastron et al. Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis,
Kimijas Serija (1965) (4), 474-7.
El documento US-A-5 767 121 desvela una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula y el uso de la composición como agente analgésico o inmunomodulador:
en donde R es un anillo piridina opcionalmente sustituido; X es un átomo de oxígeno o -S(O)n-; n es 0, 1 o 2; A es un residuo hidrocarburo bivalente C1-15 cuyo resto ramificado puede tener un sustituyente; Y es un átomo de oxígeno o azufre; R3 es un átomo de hidrógeno o un residuo hidrocarburo opcionalmente sustituido; R4 es un residuo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; y R3 y R4 pueden unirse junto con el grupo carbamoílo o el grupo tiocarbamoílo al que están acoplados para formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o R3 o R4 pueden estar independientemente acoplados a A para formar un anillo.
Compendio de la invención
Una realización de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde R4 es H o CO-R8; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; y R8 es alquilo C1-6.
Otra realización de la invención es un compuesto/sal como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento del dolor en un mamífero.
Una realización adicional de la invención es una composición farmacéutica para tratar el dolor en un mamífero, comprendiendo la composición, un compuesto/sal como se ha definido anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
Una descripción general de los compuestos de la invención se proporciona en la sección de Compendio. Los compuestos de la invención contienen dos centros asimétricos, de manera que los compuestos pueden existir tanto en formas enantioméricas como en diastereoméricas. De hecho, los compuestos de la presente invención tienen dos carbonos asimétricos adyacentes entre sí y, por tanto, pueden existir en forma eritro o treo, teniendo cada una de estas dos formas enantiomómeros dextrógiros (D) o levógiros (L). Aunque generalmente se prefiere la forma treo de acuerdo con la presente invención por su actividad analgésica, a menos que específicamente se indique lo contrario, el alcance de la presente invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas diastereoméricas y racémicas. A la luz de lo anterior, debería entenderse claramente que la designación "DL" o "(+/-)" o "(±)" en la presente solicitud incluye el enantiómero dextrógiro puro, el enantiómero levógiro puro y todas las mezclas racémicas, incluyendo mezclas en las que los dos enantiómeros están presentes en proporciones iguales o desiguales. Además, por motivos de simplicidad en muchas de las fórmulas estructurales, tales como en el ejemplo posterior, sólo se muestra en realidad uno de los enantiómeros, pero cuando aparece la designación "DL" (o "(+/-)" o "(±)"), ésta también incluye la forma enantiomérica (imagen especular) de la estructura que realmente se muestra en la fórmula.
Por Ejemplo:
DL-treo o ±-treo
Por lo tanto, en el ejemplo anterior, únicamente se muestra un enantiómero, pero debido a que la designación "DL" (o "(+/-)" o "(±)") aparece por debajo de la fórmula, también se incluyen su isómero óptico
y todas las mezclas racémicas de los dos isómeros ópticos.
En el caso de algunos compuestos de la presente invención, un enantiómero del treo, y en algunos casos del eritro, es significativamente más activo como analgésico o inmunoestimulador que el otro enantiómero del mismo par.
Teniendo presentes los ejemplos anteriores, una persona con conocimientos medios en la técnica debería comprender fácilmente el alcance de cada uno de los ejemplos descritos, aunque en un sentido amplio, todos los isómeros, enantiómeros y mezclas racémicas están dentro del alcance de la invención.
El término "alquilo" en la descripción general y definición de los compuestos incluye cadenas lineales, así como grupos alquilo de cadena ramificada.
En general, los compuestos de la invención pueden formar sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, y dichas sales farmacéuticamente aceptables también están dentro del alcance de la invención.
R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, y preferiblemente son H.
Los compuestos más preferidos actualmente de la invención se describen con sus fórmulas estructurales en la Tabla y/o descripción posteriores, mostrando la actividad de compuestos ejemplares relacionada con su capacidad de actuar como analgésicos.
Actividad biológica, modos de administración
Los compuestos de la invención tienen actividad analgésica y/o inmunoestimulante en mamíferos.
Un modelo o ensayo aceptado en la técnica para medir un efecto analgésico de un compuesto en dolor crónico (en particular neuropatía periférica) es el modelo conocido como Kim y Chung 1992, Pain 150, págs. 355-363 (modelo de Chung). Este modelo implica la ligación quirúrgica de los nervios raquídeos L5 (y opcionalmente el L6) en un lateral en animales experimentales. Las ratas que se recuperan de la cirugía aumentan de peso y presentan un nivel de activdad general similar al de ratas normales. Sin embargo, estas ratas desarrollan anomalías del pie, en las que la pata trasera está moderadamente evertida y los dedos se mantienen juntos. Resulta más importante que la pata trasera en el lateral afectado por la cirugía parece sensibilizarse a estímulos mecánicos de umbral bajo y percibirá dolor en lugar de la leve sensación de tacto. Esta sensibilidad a tacto normalmente no doloroso, llamada “alodinia táctil”, se desarrolla durante la primera semana después de la cirugía y dura durante al menos dos meses. La respuesta de alodinia incluye levantar la pata trasera afectada para escapar del estímulo, lamer la pata y mantenerla en el aire durante muchos segundos. Ninguna de estas respuestas se ve normalmente en el grupo de control.
Para producir la alodinia táctil, las ratas se anestesian antes de la cirugía. El sitio quirúrgico se afeita y se prepara bien con betadine o bien con Novocaína. Se realiza una incisión desde la vértebra torácica XIII hacia abajo hacia el hueso sacro. El tejido muscular se separar de la vértebra espinal (lado izquierdo) a los niveles de L4-S2. Se localiza la vértebra L6 y se retira cuidadosamente la apófisis transversa con unas tenazas pequeñas para exponer los nervios raquídeos L4-L6. Los nervios raquídeos L5 y L6 se aíslan y se ligan estrechamente con hilo de seda 6-0. Se realiza el mismo procedimiento en el lado derecho como un control, excepto que no se realiza ligación de los nervios raquídeos.
Después de que se confirma una hemostasia completa, las heridas se suturan. Se aplica una cantidad pequeña de pomada antibiótica al área en que se ha realizado la incisión, y la rata se transfiere a la jaula de plástico de recuperación bajo una lámpara de temperatura caliente regulada.
El día del experimento, al menos siete días después de la cirugía, se administran los fármacos de ensayo típicamente a seis ratas por grupo de ensayo mediante inyección intraperitoneal (i.p.) o sonda oral (p.o.). Para administración i.p., los compuestos se formulan en H2O y se proporcionan en un volumen de 1 mL/kg de peso corporal inyectándolos en la cavidad intraperitoneal. Para administración p.o., los compuestos se formulan en H2O y se proporcionan en un volumen de 1 mL/kg de peso corporal usando una aguja de sonda de calibre 18, de 3 pulgadas (7,62 cm) que se inserta lentamente a través del esófago y en el estómago.
La alodinia táctil se evalúa mediante pelos de von Frey, que son una serie de pelos finos con diferencias crecientes de rigidez. Las ratas se sitúan en una jaula de plástico con un fondo de malla de alambre y se permite que se aclimaten durante aproximadamente 30 minutos. Para establecer la línea basal prefarmacológica, los pelos de von Frey se aplican perpendicularmente a través de la malla a la región plantar media de las patas traseras de las ratas con suficiente fuerza para provocar que se combe ligeramente y se mantienen durante 6-8 segundos. Se ha calculado que la fuerza aplicada varía de 0,41 a 15,1 gramos. Si la pata se retira bruscamente, se considera que es una respuesta positiva. Un animal normal no responderá a estímulos en este intervalo, pero una pata ligada quirúrgicamente se retirará en respuesta a un pelo de 1-2 gramos. El umbral de retirada de pata del 50% se determina usando el método de Dixon, W. J., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20: 441-462 (1980). La alodinia táctil se mide antes de y 15, 30 y 60 minutos después de la administración de fármaco. El umbral postfármaco se compara con el umbral prefármaco y el porcentaje de inversión de sensibilidad táctil se calcula basándose en un umbral normal de 15,1 gramos.
La Tabla 1 posterior indica el grado de inversión del dolor obtenido en el modelo de Chung con ciertos compuestos. La administración intraperitoneal (i.p.) y/o intravenosa (iv) de los compuestos fue en dosis que variaban de 1 μg/kg a 300 μg/kg o 3 mg/kg PO y el porcentaje máximo de inversión de la alodinia se midió a 15, 30 o 60 minutos después de la administración, como se indica en la tabla. Los datos se expresan como el mayor % de inversión de alodinia (de 3 puntos temporales: 15 minutos, 30 minutos o 60 minutos después del fármaco) con un mínimo de un 20% de inversión de alodinia en el modelo de rata de Chung. Se realizaron comparaciones entre grupos (tratado con fármaco frente a tratado con disolución salina) usando un ensayo de t para muestras no relacionadas, de dos muestras, de dos colas. Los compuestos que no se muestran, no eran estadísticamente analgésicos después de una dosis IP de 300 μg/kg, pero aún pueden ser analgésicos. Los compuestos que no muestran analgesia significativa a 100 mg/kg no se consideran analgésicos.
TABLA 1
Nº de compuesto
Fórmula química % máximo de inversión del dolor: tiempo después de la dosis Dosis μg/kg, modo de administración
1 (referencia)
44% 30 min 300 μg/kg IP
3 (referencia)
92% 60 min 300 μg/kg IP
46
96% 60 mm 30 μg/kg IP
Un método aceptado en la técnica para medir la inmunoestimulación comprende administración sistémica de compuestos para ensayar con respecto a la capacidad para estimular el sistema inmunitario, posiblemente debido a
8 10
regulación positiva no específica del sistema hemolinforreticular. Esta regulación positiva podría dar como resultado un aumento del número de linfocitos tanto de linaje de linfocitos T como de B. Aunque el solicitante no desea quedar ligado a la teoría biológica de la inmunoestimulación, la eficacia inmunoestimuladora real de los compuestos puede demostrarse in vivo ensayando el tamaño esplénico en respuesta a la administración del compuesto de ensayo a ratas de especie de ensayo de laboratorio. En términos generales, cualquier compuesto que muestre agrandamiento esplénico después de la dosificación de 200 mg/kg o menos puede considerarse un inmunoestimulador.
Modos de administración:
Los compuestos de la invención pueden administrarse a dosificaciones farmacéuticamente eficaces. Dichas dosificaciones son normalmente la dosis mínima necesaria para conseguir el efecto terapéutico deseado; en el tratamiento de dolor crónico, esta cantidad sería aproximadamente la necesaria para reducir la incomodidad provocada por el dolor a niveles tolerables. Para adultos humanos dichas dosis generalmente estarán en el intervalo de 0,1-5000 mg/día; más preferentemente en el intervalo de 1 a 3000 mg/día, aún más preferentemente en el intervalo de 10 mg a 1000 mg/día. Sin embargo, la cantidad real del compuesto para administrar en cualquier caso dado se determinará por un médico que tenga en cuenta las circunstancias relevantes, tales como la gravedad del dolor, la edad y el peso del paciente, la condición física general del paciente, la causa del dolor y la vía de administración.
Los compuestos son útiles en el tratamiento del dolor en un mamífero; particularmente un ser humano. Preferentemente, se proporcionará al paciente el compuesto por vía oral en cualquier forma aceptable, tal como un comprimido, líquido, cápsula, polvo y similares. Sin embargo, pueden ser deseables o necesarias otras vías, particularmente si el paciente padece nausea. Dichas otras vías pueden incluir, sin excepción, modos de suministro transdérmico, intraperitoneal, parenteral, subcutáneo, intranasal, intratecal, intramuscular, intravenoso e intrarrectal. Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dicho excipiente puede ser un vehículo o un diluyente; este se mezcla habitualmente con el compuesto activo, o se permite que diluya o incluya el compuesto activo. Si es un diluyente, el medio de soporte puede ser sólido, semisólido o material líquido que actúa como un excipiente o vehículo para el compuesto activo. Las formulaciones también pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes conservantes, agentes edulcorantes y/o agentes saporíferos. Si se usa como en un formato oftálmico o de infusión, la formulación habitualmente contendrá una o más sales para influir en la presión osmótica de la formulación.
El dolor, particularmente el dolor crónico, puede tratarse mediante la administración de uno o más de los compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos a un mamífero que los necesite. Como se ha indicado anteriormente, el compuesto se formulará habitualmente de una forma coherente con el modo deseado de suministro.
Los compuestos de la invención que son inmunoestimulantes se administran sujetos a los mismos principios básicos que los compuestos que tienen actividad analgésica, en dosis que se determinan mejor en cada caso y/o en cada especie y, en el caso de seres humanos, en ocasiones en cada paciente. En términos generales, la dosis eficaz estará en el intervalo de 10 μ/kg a 200 mg/kg.
Métodos sintéticos para obtener los compuestos de la invención, sección experimental
El compuesto de la invención puede sintetizarse utilizando los métodos sintéticos descritos en la sección experimental, más adelante, o modificaciones tales de los métodos experimentales que se describen más adelante, que se harán evidentes para los expertos en la técnica a la luz de la presente descripción.
General
Se registraron espectros de 1H RMN a temperatura ambiente con un espectrómetro Avance 300 (Bruker). Los compuestos se analizaron por cromatografía líquida de alto rendimiento y fase inversa (HPLC) usando un sistema Waters Autopurification, equipado con una bomba Waters 2525, un detector de matriz de fotodiodos Waters 2696 y una columna XTerra (Nº Pieza 186000482, 5 μm, C18, 4,5 x 50 mm).
El método de HPLC usado fue un gradiente de 5% de disolvente B a 100% en 7 min. El disolvente A fue H2O con TFA a 0,05% y el disolvente B fue CH3CN con TFA a 0,05% (Método A).
Los puntos de fusión se midieron con un aparato de punto de fusión Büchi B-545 y no se corrigieron. Para aislar los productos de reacción, los disolventes se retiraron por evaporación usando un evaporador rotatorio de vacío, sin que la temperatura del baño de agua excediera 40 ºC.
Rutas sintéticas generales
El compuesto de la invención puede sintetizarse utilizando los métodos sintéticos que se describen en un sentido general inmediatamente a continuación, y con mayor detalle en la sección experimental de la presente solicitud, o por modificaciones tales de los métodos generales y experimentales que se describen más adelante, que se volverán evidentes para los expertos en la técnica a la luz de la presente descripción.
Una ruta sintética general al compuesto de la presente invención, que son "1-hidroxil-propilaminas" sustituidas puede dirigirse través de la síntesis de los compuestos de "3-hidroxil-propil amida" sustituidos correspondientes, seguido de reducción del grupo carbonilo del resto "amida de ácido carboxílico" con un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio, o un agente reductor similar:
Esquema Sintético General A
Los compuestos de "3-hidroxil-propilamida " sustituida pueden sintetizarse, en términos generales, como se describe a continuación en el siguiente Esquema de Reacción 1.
Esquema General de Reacción 1
Por lo tanto, de acuerdo con el Esquema General 1, se hace reaccionar isocianoacetato de metilo (o isocianoacetato de etilo disponible en el mercado) con una "amina" que es pirrolidina. Después, el derivado de amida de ácido 2-isocianoacético se hace reaccionar en metanol, en presencia de una base (tal como KOH) con un
15 "aldehído" que incluye el grupo R10 (piridina (sustituida)) para proporcionar una trans "oxazolina" con alta diastereoselectividad (proporciones trans:cis generalmente >97:3) como se muestra en el Esquema General de Reacción 1. Después, la trans oxazolina se trata en metanol con un ácido fuerte, tal como HCl, para abrir el anillo y para proporcionar los intermedios de amida de ácido treo-3-sustituido-3-hidroxi-2-amino-propiónico (con proporciones de treo\eritro generalmente >97:3) como se muestra en el Esquema General de Reacción 1.
20 Otra ruta sintética general pude seguir, en términos generales, la síntesis del Compuesto 1 o el Compuesto 3, que se describe específicamente en detalle en la sección experimental posterior, modificada con modificaciones tales, que a la luz de la presente descripción, se volverán evidentes para una persona con conocimientos medios en la técnica.
Se obtienen compuestos isoméricamente puros y/o enantioméricamente puros y derivados adicionales de los
intermedios de amida de ácido 3-sustituido-3-hidroxi-2-amino-propiónico o de las 1-hidroxipropilaminas sustituidas de la invención mediante técnicas de separación y reacciones que, per se, son bien conocidas para el químico sintético. Algunas de las reacciones y técnicas de separación típicas se describen de forma general más adelante.
La separación de isómeros treo y eritro, cuando se forman ambos en las reacciones que conducen a los compuestos de la invención, puede realizarse típicamente por métodos cromatográficos. La separación cromatográfica puede suceder a nivel de los compuestos intermedios de amida de ácido 3-hidroxil-propiónico sustituido o a nivel de los compuestos de 1-hidroxilpropilamina sustituida de la invención.
Los isómeros treo que se forman con mayor abundancia también pueden convertirse en isómeros eritro mediante oxidación a nivel cetona del grupo hidroxilo en la posición 3 del resto de ácido propanoico y a continuación reduciendo la cetona resultante a nivel hidroxilo en los compuestos de amina de ácido 3-sustituido-3-hidroxi-2amino-propiónico intermedios o en los compuestos de la invención.
La separación de mezclas enantioméricas puede realizarse en columnas Chiralpack que son bien conocidas en la técnica.
La función amino en la posición 2 del resto propilamina es, en términos generales, más reactiva hacia acilación y carbamoilación que el grupo hidroxilo en la posición 1. Una función butilo terciario carbamoílo o función bencilcaxbamoílo puede servir como grupo protector retirable de la de la función 2-amino.
Descripción detallada de la síntesis de compuestos preferidos (sección experimental)
Preparación de hidrocloruro de L-treo-1-hidroxi-3-morfolino-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo, Compuesto 1 (compuesto de referencia)
(S)-3-Hidroxi-1-oxo-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo, TTA 08010B.
A una disolución agitada de Z-L-Ser-OH (6,00 g, 25,08 mmol) en 32 mL de THF anhidro a 0 ºC, en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota bromuro de fenilmagnesio 1 M en THF (32 mL, 200 mmol). (El símbolo Z designa un grupo bencilcarbamoílo). La mezcla se agitó durante 15 h a TA en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente una disolución de HCl 2 M (100 mL) a 0 ºC y la mezcla se repartió entre acetato de etilo (750 mL) y agua ácida. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 mL), bicarbonato sódico acuoso 1 N (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL), y se secó sobre MgSO4. Después de retirar el acetato de etilo por evaporación a 30-35 ºC, el producto en bruto (4,50 g, rendimiento de 60%) se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo:hexano = 25 mL:20 mL para dar (S)-3-hidroxi-1-oxo-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo, TTA 08010B, en forma de un sólido de color blanco (1,40 g, rendimiento de 20%).
PM: 299,32; Rendimiento: 20%; Sólido de color blanco; Pf (ºC): 106,5. Rf: 0,75 (CH2Cl2:MeOH = 9:1). 1H-RMN (CDCl3, δ): 2,78 (s, 1H, OH), 3,85-3,93 (m, 1H, CH2O), 4,00-4,09 (m, 1H, CH2O), 5,14 (s, 2H, ArCH2O), 5,40 (t, 1H, J = 3,3 Hz, CH), 6,17 (d, 1H, J= 6,4 Hz, NH), 7,35 (s, 5H, ArH), 7,49 (t, 2H, J = 7,60 Hz, ArH), 7,62 (t, 1H, J = 7,1 Hz, ArH), 8,99 (t, 2H, J = 7,6 Hz, ArH). 13C-RMN (CDCl3, δ): 58,3, 64,6, 67,3, 128,1, 128,3, 128,6, 128,7,129,0, 134,1,136,0,156,6, 196,6. MS-ESI m/z (% rel. Int.): 300,1 ([MH]+, 5), 256,1 (100). HPLC: Método A, detección UV 254 nm, TR de TTA 0801OB = 5,40 min, área de pico 98,5%.
[α]22 D = -5,8 (c = 1,00, MeOH).
L-treo-1,3-Dihidroxi-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo TTA 08012.
A una disolución agitada de (S)-3-hidroxi-1-oxo-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo, TTA 08010B, (1,40 g, 4,70 mmol) en 28 mL de THF anhidro a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente, gota a gota, DIBAL-H 1 M en hexano (18,8 mL, 18,80 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a -78 ºC, después durante 1,5 h a TA. Se añadió lentamente una disolución de HCl 2 M (35 mL) a -20 ºC y la mezcla se repartió entre acetato de etilo (750 mL) y agua ácida. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 mL), salmuera (2 x 20 mL), y se secó sobre MgSO4. Después de retirar el acetato de etilo por evaporación a 30-35 ºC, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (CH2Cl2:MeOH = 98:2 a 97:3) para dar L-treo-1,3-dihidroxi-1-fenilpropan-2
ilcarbamato de bencilo, TTA 08012, en forma de un sólido de color blanco (1,10 g, rendimiento de 78%).
PM: 301,34; Rendimiento: 78%; Sólido de color blanco; Pf (ºC): 102,5. Rf: 0,30 (CH2Cl2:MeOH = 95/5). 1H-RMN (CDCl3, δ): 3,08 (t, 1H, J = 5,0 Hz, OH), 3,59 (d, 1H, J = 3,1 Hz, OH), 3,64-3,78 (m, 2H, CH2O), 3,80-3,89 (m, 1H, CH), 4,95 (s, 2H, ArCH2O), 5,57 (d, 1H, J = 8,3 Hz, NH), 7,17-7,38 (m, 10H, ArH). 13C-RMN (CDCl3, δ): 57,5, 63,6, 66,9, 73,8, 126,0, 127,8, 127,9, 128,1, 128,5,128,6, 136,2, 141,0, 156,9. MS-ESI m/z (% rel. Int.): 302,0 ([MH]+, 5); 132,0 (100). HPLC: Método A, detección UV 254 nm, TR de TTA 08012 = 5,00 min, área de pico 99,5%.
[α]22 D = +39,4 (c = 1,00, MeOH).
Hidrocloruro de treo-1-hidroxi-3-morfolino-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo, Compuesto 1.
A una disolución agitada de L-treo-1,3-dihidroxi-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo, TTA 08012, (1,00 g, 3,30 mmol) en 13 mL de piridina a -10 ºC se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,27 mL, 3,50 mmol). La mezcla se agitó durante 6 h a 20 ºC en una atmósfera de nitrógeno.
Se retiró la piridina por evaporación a 30-35 ºC y el residuo se repartió entre acetato de etilo (250 mL) y HCl 0,1 N (20 mL). La fase orgánica se lavó con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar, después de secado, L-treo-1-hidroxi-3-metanosulfonil-1-fenilpropan-2-ilcarbamato, TTA 08014, (1,25 g, rendimiento de 65%).
A una disolución agitada de L-treo-1-hidroxi-3-metanosulfonil-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo en bruto, TTA 08014, (1,25 g, 3,30 mmol) en 6 mL de DMF a TA se le añadió morfolina (1,2 mL, 13,20 mmol). La mezcla se agitó durante 15 h a 50 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se evaporó DMF y el residuo se repartió entre acetato de etilo (250 mL) y bicarbonato sódico acuoso 1 N (20 mL). La fase orgánica se lavó con agua (20 mL), salmuera (20 mL), y se secó sobre MgSO4. Después de la evaporación, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (CH2Cl2:MeOH = 98:2 a 97:3) para dar L-treo-1-hidroxi-3-morfolino-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo en forma de un aceite (380 mg, rendimiento de 31%). La sal hidrocloruro se obtuvo a partir de 100 mg de la base libre en dietiléter a 0 ºC usando una disolución 0,3 M de HCl en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar hidrocloruro de L-treo-1-hidroxi-3-morfolino-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo, Compuesto 1, en forma de un sólido de color blanco (70 mg, rendimiento de 65%).
PM: 406,90; Rendimiento: 20%; Sólido de color blanco; Pf (ºC): 144,5. Rf: 0,40 (CH2Cl2:MeOH = 95:5). 1H-RMN (CD3OD, δ): 3,14-3,77 (m, 6H, CH2N), 3,70-4,07 (m, 4H, CH2O), 4,30-4,33 (m, 1H, CH), 4,90-5,06 (m, 3H, CH, AiCH2O), 720-7,43 (m, 10H, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 51,2, 51,8, 53,2, 59,3, 63,2, 66,3, 72,5, 125,8, 127,2,127,3, 127,5, 127,8, 127,9. MS-ESI m/z (% rel. Int.): 371,0 ([MH]+, 100). HPLC: Método A, detección UV 254 nm, TR de Compuesto 1 = 4,40 min, área de pico 96,5%.
[α]22 D = +13,9 (c = 1,00, MeOH).
Preparación de hidrocloruro de L-treo-1-acetoxi-3-morfolino-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo, Compuesto 3 (compuesto de referencia)
A una disolución agitada de hidrocloruro de L-treo-1-hidroxi-3-morfolino-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo (Compuesto 1, 0,510 g, 1,25 mmol) en 30 mL de CHCl3 a TA se le añadieron lentamente trietilamina (700 μl, 5,00 mmol) y cloruro de acetilo (145 μl, 2,00 mmol). La mezcla se agitó 10 h a TA en una atmósfera de nitrógeno y se repartió entre una mezcla de hielo-agua (20 mL) y CH2Cl2 (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL) y se secó sobre MgSO4. Después de la evaporación, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (CH2Cl2:MeOH = 99,5:0,5 a 98:2) para dar L-treo-1-acetoxi-3- morfolino-1-fenilpropan-2ilcarbamato de bencilo en forma de un aceite (0,420 g, rendimiento de 81%).
La sal hidrocloruro se obtuvo a partir de 45 mg de la base libre en éter dietílico a 0 ºC, usando una disolución de HCl 0,3 M en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar hidrocloruro de L-treo-1-acetoxi-3-morfolino-1fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo (Compuesto 3) en forma de un sólido de color blanco (40 mg, rendimiento de 82%).
PM: 448,94; Rendimiento: 66%; Sólido de color blanco; Pf (ºC): 69,9. Rf: 0,70 (CH2Cl2:MeOH = 95:5). 1H RMN (CD3OD, δ): 2,10 (a, 3H, CH3), 3,14-3,44 (m, 4H, CH2N), 3,70-4,00 (m, 4H, CH2O), 4,51-4,53 (m, 1H, CH), 4,90-5,13 (m, 2H, ArCH2O), 5,89 (d, 1H, CH), 7,28-7,48 (m, 10H, ArH). 13C RMN (CD3OD, δ): 20,8, 52,0, 52,6, 59,7, 64,6, 68,0, 76,5, 127,7, 129,0, 129,2, 129,5, 129,8, 137,9, 158,7, 171,3. MS-ESI m/z (% rel. Int.): 413,0 ([MH]+, 100). HPLC: Método A, detección UV 254 mn, TR de Compuesto 3 = 4,70 min,
área de pico 98,5%.
2-Isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona, BLE 04098.
A un isocianoacetato de metilo (calidad técnica 96%, 5,0 g, 47,8 mmol) agitado y enfriado (0 ºC) se le añadió lentamente en 0,75 h pirrolidina (6,5 mL, 78 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 h con refrigeración continua y después se concentró. El aceite resultante se coevaporó dos veces en CH2Cl2:hexano para retirar pirrolidina residual. Se obtuvo 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona, BLE 04098, en forma de un sólido de color amarillo (6,85 g, rendimiento 98%) y se usó en la siguiente etapa sin purificación.
PM: 138,17; Rendimiento: 98%; sólido de color amarillo; Pf (ºC) = 73,9. 1H RMN (CDCl3, δ): 1,81-2,08 (m, 4H, 2 x CH2), 3,35-3,45 (m, 2H, -NCH2), 3,50-3,60 (m, 2H, -NCH2), 4,23 (s, 2H, CH2CO).
Preparación de DL-treo-2-amino-1-(piridina-4-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol, Compuesto 46
Trans-(4,5-dihidro-5-(piridin-3-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona, BLE 04110B.
Un método general D para la formación de oxazolinas se ilustra mediante la preparación de BLE 04110B: a una disolución agitada y refrigerada (0 ºC) de hidróxido potásico (0,55 g, 9,80 mmol) en metanol (10 mL) se le añadieron una mezcla de 3-piridin carboxaldehído (1,03 mL, 10,84 mmol) y 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona, BLE 04098, (1,50 g, 10,86 mmol). La disolución se agitó durante 3 h a 0 ºC y después se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y agua. La capa orgánica se combinó con dos extractos adicionales de acetato de etilo (2 x 100 mL), se lavó con cloruro sódico acuoso, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. La concentración
proporcionó un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (CH2Cl2:MeOH = 98:2) para producir trans-(4,5-dihidro-5-(piridin-3-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona, BLE 04110B, (0,95 g, 39%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
PM: 245,28; Rendimiento: 39%; Sólido de color amarillo claro; Pf (ºC): 107,0. 1H-RMN (CDCl3, δ): 1,78-2,10 (m, 4H, 2 x CH2), 3,40-3,61 (m, 3H, CH2N), 3,90-4,04 (m, 1H, CH2N), 4,59 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, J = 2,2 Hz, CH-N), 6,21 (d, 1H, J = 7,7 Hz, CH-O), 7,04 (d, 1H, J = 2,2 Hz, O-CH=N), 7,33 (m, 1H, ArH), 7,64 (m, 1H, ArH), 8,59 (d, 2H, J = 2,8 Hz, ArH). 13C-RMN (CDCl3, δ): 24,2, 26,0, 46,4, 46,6, 75,7, 79,3, 123,7, 133,5, 135,3, 147,6, 149,9, 155,2, 166,2.
trans-(4,5-Dihidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona, Compuesto 19.
El Compuesto 19 se preparó de acuerdo con el método D, usando piridin-4-carbaldehído (1,88 mL, 19,76 mmol), KOH (1,01 g, 18,00 mmol) en metanol (18 mL) y 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona, BLE 04098, (2,73 g, 19,76 mmol). El residuo se repartió entre acetato de etilo (200 mL) y agua (150 mL). La capa orgánica se combinó con más cantidad de extractos de acetato de etilo (2 x 150 mL), se lavó con cloruro sódico acuoso (2 x 150 mL) y se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. Se obtuvo trans-(4,5-dihidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1il)metanona, Compuesto 19, en forma de un sólido de color blanco (4,32 g, rendimiento de 98%).
PM: 245,28; Rendimiento: 98%; Sólido de color blanco; Pf (ºC) = 69,2. Rf: 0,65 (MeOH:CH2Cl2 = 10:90). 1H-RMN (CDCl3, δ): 1,78-2,06 (m, 4H, 2 x CH2), 3,44-3,60 (m, 3H, CH2N), 3,90-4,01 (m, 1H, CH2N), 4,52 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, J = 2,2 Hz, CH-N), 6,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H, CH-O), 7,03 (d, 1H, J = 2,2 Hz, N=CH-O), 7,24 (dd, 2H, J = 4,5 Hz, J = 1,5 Hz, ArH), 8,61 (dd, 2H, J = 4,5 Hz, J = 1,5 Hz, ArH).
Un método general para la hidrólisis ácida de oxazolinas (Método E) se ilustra en la preparación del Compuesto 20, que es una amida de ácido propiónico sustituido y se prepara a partir del intermedio de oxazolina, BLE 04110B, que puede prepararse de acuerdo con el Esquema Sintético General 1.
Dihidrocloruro de DL-treo-2-amino-3 -hidroxi-3-(piridin-3-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, Compuesto 20.
A una disolución de trans-(4,5-dihidro-5-(piridm-3-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metlianona, BLE 04110B, (0,932 g, 3,80 mmol) en metanol (10 mL) se le añadió ácido clorhídrico 37% (1,2 mL). Después de calentar (50 ºC) la mezcla durante 2,25 h, la mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se coevaporó dos veces con acetato de etilo. Después de trituración con acetato de etilo, filtración y secado, se obtuvo dihidrocloruro de DL-treo-2-amino-3hidroxi-3-(piridin-3-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, Compuesto 20, en forma de un sólido de color blanco (1,10 g, rendimiento de 94%).
PM: 308,2; Rendimiento: 94%; Sólido de color blanco; Pf (ºC): 123,4. 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,65-2,00 (m, 4H, 2 x CH2), 2,82-3,11 (m, 1H, -CH2N), 3,30-3,57 (m, 2H, CH2N), 3,57-3,77 (m, 1H, CH2N), 4,54 (d, 1H, J = 5,3 Hz, CH-N), 5,38 (d, 1H, J = 5,3 Hz, CH-O), 8,15 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 5,0 Hz, ArH), 8,68 (d, 1H, J = 7,6 Hz, ArH), 8,89 (d, 1H, J = 7,6 Hz, ArH), 8,96 (s, 1H, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 24,9, 26,9, 47,7, 48,2, 58,1, 69,6, 128,7, 141,5, 141,6, 143,1, 146,5, 165,4.
Dihidrocloruro de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, Compuesto 22.
El Compuesto 22 se preparó siguiendo el método E con trans-(4,5-dihidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1il)metanona, Compuesto 19, (0,750 g, 3,07 mmol), ácido clorhídrico 37% (1,0 mL) y metanol (10 mL). Después de 3,0 h a 50 ºC y de tratamiento, se obtuvo dihidrocloruro de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1il)propan-1-ona, Compuesto 22, se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0,935 g, 99%).
PM: 308,28; Rendimiento: 99%; Sólido de color blanco; Pf (ºC): 117,0. 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,75-2,03 (m, 4H, 2 x CH2), 2,93-3,08 (m, 1H, CHN), 3,32-3,75 (m, 3H, 2 x CH2), 4,54 (d, 1H, J = 5,9 Hz, CH-N), 5,40 (d, 1H, J = 5,9 Hz, CH-O), 8,21 (d, 2H, J = 5,8 Hz, ArH), 8,94 (d, 2H, J = 5,8 Hz, ArH). MS-ESI m/z (% rel. int.): 236,1 ([MH]+, 17), 219 (25), 148 (100). HPLC: Método A, detección UV 254 nm, TR de Compuesto 22 = 0,8 min,
área de pico 96,3%.
DL-treo-2-Amino-1-(piridin-4-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol, Compuesto 46.
A una suspensión agitada de dihidrocloruro de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1ona, Compuesto 22, (0,86 g, 2,80 mmol) en tetrahidrofurano (108 mL), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió lentamente, en dos porciones, hidruro de litio y aluminio (0,64 g, 16,82 mmol) a 0 ºC. La mezcla reacción se agitó a TA durante 20 h y se inactivó mediante una adición lenta, gota a gota, de hidróxido sódico acuoso 2 N (8,4 mL, 6 equiv.). El precipitado de color amarillo se filtró. La capa orgánica se lavó con agua (80 mL) y la capa orgánica se retiró y se combinó con más cantidad de extractos de acetato de etilo (4 x 200 mL) y se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (CH2Cl2:MeOH:NH3 = 94:05:01). Después de la evaporación y el secado, se obtuvo DL-treo-2-amino-1-(piridin-4-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan1-ol, Compuesto 46, (0, 075 g, 12%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
PM: 221,30; Rendimiento: 12%; Sólido de color amarillo claro. Rf: 0,35 (CH2Cl2:MeOH:NH3 = 90:08:02). 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,60-1,80 (m, 4H, 2 x CH2), 2,30-2,80 (m, 6H, 3 x CH2N), 3,14-3,19 (m, 1H, CH-NH2), 4,68 (d5 1H, J = 3,0 Hz, CH-O), 7,30 (d, 2H, J = 6,0 Hz, ArH), 8,55 (d, 2H, J = 6,0 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 23,5 (2 x C), 54,1, 54,7 (2 x C), 60,1, 74,5, 121,4 (2 x C), 149,5 (2 x C), 152,1. MS-ESI m/z (rel. int.): 222,1 ([MH]+, 100), 205,0 (80), 189,0 (45), 151,0 (70), 134,0 (42), 121,9 (100), 107,9 (40).

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde R4 es H o CO-R8; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; y R8 es alquilo C1-6.
  2. 2. Un compuesto/sal de acuerdo la reivindicación 1, que es el siguiente compuesto o una sal farmacéuticamente del mismo:
  3. 3. Un compuesto/sal de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 para uso en el tratamiento del dolor en un 10 mamífero.
  4. 4. Una composición farmacéutica para tratar el dolor en un mamífero, comprendiendo la composición un compuesto/sal de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
ES06719433.2T 2005-01-26 2006-01-25 3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propilaminas y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimulante Active ES2436612T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64727105P 2005-01-26 2005-01-26
US647271P 2005-01-26
PCT/US2006/002570 WO2006081276A1 (en) 2005-01-26 2006-01-25 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propyl amines and related compounds having analgesic and/or immuno stimulant activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2436612T3 true ES2436612T3 (es) 2014-01-03

Family

ID=36250723

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10155753T Active ES2380904T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 Composiciones farmacéuticas que tienen un efecto analgésico y contienen 1-bencil-1-hidroxi-2,3-diamino-propil aminas, amidas del ácido 3-bencil-3-hidroxi-2-amino propiónico o compuestos relacionados
ES06719422.5T Active ES2565236T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 Amidas del ácido 3-aril-3-hidroxi-2-amino-propiónico, amidas del ácido 3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propiónico y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimuladora
ES06719390T Active ES2340196T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 Uso de 1-bencil-1-hidroxi-2,3-diamino-propil aminas, amidas del acido 3-bencil-3-hidroxi-2-amino propionico y compuestos relaccionados como analgesicos.
ES06719438T Active ES2371265T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 Amidas de ácido 3-heterociclil-3-hidroxi-2-amino-propiónico y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimulante.
ES06719433.2T Active ES2436612T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propilaminas y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimulante

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10155753T Active ES2380904T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 Composiciones farmacéuticas que tienen un efecto analgésico y contienen 1-bencil-1-hidroxi-2,3-diamino-propil aminas, amidas del ácido 3-bencil-3-hidroxi-2-amino propiónico o compuestos relacionados
ES06719422.5T Active ES2565236T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 Amidas del ácido 3-aril-3-hidroxi-2-amino-propiónico, amidas del ácido 3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propiónico y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimuladora
ES06719390T Active ES2340196T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 Uso de 1-bencil-1-hidroxi-2,3-diamino-propil aminas, amidas del acido 3-bencil-3-hidroxi-2-amino propionico y compuestos relaccionados como analgesicos.
ES06719438T Active ES2371265T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 Amidas de ácido 3-heterociclil-3-hidroxi-2-amino-propiónico y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimulante.

Country Status (20)

Country Link
US (11) US8288556B2 (es)
EP (7) EP1841756B1 (es)
JP (6) JP5107058B2 (es)
KR (1) KR101395382B1 (es)
CN (2) CN102718748B (es)
AT (3) ATE549020T1 (es)
AU (4) AU2006209197A1 (es)
BR (5) BRPI0606112B8 (es)
CA (4) CA2595542A1 (es)
DE (1) DE602006012801D1 (es)
DK (3) DK1841743T3 (es)
ES (5) ES2380904T3 (es)
HK (2) HK1145628A1 (es)
HU (1) HUE028654T2 (es)
MX (1) MX2007008955A (es)
NZ (1) NZ556614A (es)
PL (2) PL383715A1 (es)
RU (1) RU2433999C2 (es)
WO (4) WO2006081273A1 (es)
ZA (1) ZA200706010B (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008519840A (ja) 2004-11-10 2008-06-12 ジェンザイム・コーポレイション 糖尿病の処置方法
ATE549020T1 (de) * 2005-01-26 2012-03-15 Allergan Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend 1- benzyl-1- hydroxy-2,3-diamino-propylamine, 3- benzyl-3 hydroxy-2-amino-propionsäureamide und verwandte verbindungen als analgetika
PL2032134T3 (pl) 2006-05-09 2015-11-30 Genzyme Corp Sposoby leczenia stłuszczeniowej choroby wątroby obejmujące hamowanie syntezy glikosfingolipidów
WO2008011485A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain
WO2008011483A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain using 1- (hetero) aryl-1-hydroxy 2,3-diamino-propyl amines and related compounds
WO2008011487A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. L-benzyl-l-hydr0xy-2, 3-diamin0-propyl amines and 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionicacid amides for chronic pain
WO2008011478A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
WO2008109285A1 (en) 2007-03-06 2008-09-12 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders
US20140179925A1 (en) 2009-09-04 2014-06-26 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
US9314466B2 (en) 2007-03-06 2016-04-19 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 1-benzyl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
JP2010520299A (ja) * 2007-03-06 2010-06-10 アラーガン、インコーポレイテッド ３−アリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミド、３−ヘテロアリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドおよび関連化合物を使用する認知障害の処置方法
CN101279955B (zh) * 2007-04-03 2012-11-28 北京摩力克科技有限公司 作为二肽肽激酶-iv抑制剂的n-取代硫吗啉衍生物及其医药用途
EP2594564B1 (en) 2007-05-31 2016-09-28 Genzyme Corporation 2-acylaminopropanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
JP2010533720A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 アラーガン、インコーポレイテッド 不安を処置するための方法
RU2517345C9 (ru) 2007-10-05 2014-08-20 Гензим Корпорейшн Способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида
US8168631B2 (en) 2008-02-05 2012-05-01 Allergan, Inc. 3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic activity
CA2731685A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
KR101687039B1 (ko) 2008-10-03 2016-12-15 젠자임 코포레이션 2-아실아미노프로판올형 글루코실세라미드 합성효소 억제제
IN2012DN01209A (es) * 2009-07-17 2015-04-10 Allergan Inc
JP2013505246A (ja) 2009-09-16 2013-02-14 アラーガン インコーポレイテッド 痙縮を治療するための化合物及び方法
US8242141B2 (en) * 2009-09-16 2012-08-14 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating seizure disorders
AU2010295698A1 (en) 2009-09-16 2012-04-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating disorders of gastrointestinal motility
ES2526567T3 (es) 2009-11-18 2015-01-13 Fab Pharma Sas Acrilamidas azaheterocíclicas y su uso como bactericidas
WO2015023816A1 (en) 2013-08-15 2015-02-19 Allergan, Inc. (-)-(2r,3s)-2-amino-3-hydroxy-3-pyridin-4-yl-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-one (l)-(+) tartrate salt, its method of production and use
AU2014321397C1 (en) 2013-09-20 2019-08-01 Biomarin Pharmaceutical Inc. Glucosylceramide synthase inhibitors for the treatment of diseases
JP6152816B2 (ja) * 2014-03-26 2017-06-28 ソニー株式会社 半導体デバイス、表示パネル、表示装置、電子装置、および、半導体デバイスの製造方法
DE102015217629A1 (de) * 2015-09-15 2017-03-16 Tridonic Gmbh & Co Kg PFC-Modul für lückenden Betrieb

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2514380A (en) * 1946-12-26 1950-07-11 Hoffmann La Roche Diamines and method of production
DE1001261C2 (de) * 1954-08-05 1957-07-04 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von basischen Estern endocyclisch substituierter Mandelsaeuren und ihren Salzen
US2918466A (en) * 1955-05-24 1959-12-22 Univ St Johns Antimicrobial chemical compounds derived from alkoxyphenyl glycidic acid
US3065265A (en) * 1957-07-04 1962-11-20 Hoffmann La Roche Amino acid hydrazides
SU1063026A1 (ru) 1982-05-19 1990-12-07 Институт биохимии АН ЛитССР N @ -Бензолсульфонильные производные трес-DL-фенилсерина, обладающие противовоспалительной активностью
EP0144290A3 (de) * 1983-12-01 1987-05-27 Ciba-Geigy Ag Substituierte Aethylendiaminderivate
JPS60132935A (ja) 1983-12-20 1985-07-16 Sumitomo Chem Co Ltd フエニルセリン誘導体及びその製造方法
JPS61145148A (ja) 1984-12-19 1986-07-02 Sumitomo Seiyaku Kk フエニルセリン誘導体
GB8618188D0 (en) * 1986-07-25 1986-09-03 Ici Plc Diamine compounds
GB8622352D0 (en) * 1986-09-17 1986-10-22 Zambeleetti Spa Dr L Compounds
JPH02250845A (ja) 1989-03-22 1990-10-08 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ３―（４―フルオロフェニル）プロピオンアルデヒドの製造方法
DE69209576D1 (de) * 1991-05-10 1996-05-09 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinderivate, deren Herstellung und Anwendung
JPH0550499A (ja) 1991-08-27 1993-03-02 Kuwabara Yasunaga 成形型内におけるトリミング方法及び容器
US6696486B1 (en) * 1992-01-22 2004-02-24 Glaxo Group Limited Medical use for atypical β-adrenoceptor agonists
WO1995005177A1 (fr) 1993-08-13 1995-02-23 Seikagaku Corporation Remede contre les maladies nerveuses
JPH09506610A (ja) 1993-12-17 1997-06-30 ディーエスエム エヌ．ブイ． フェニルセリンアミド、及びフェニルセリン／フェニルセリンアミド の調製
CN1152907A (zh) 1994-06-10 1997-06-25 生化学工业株式会社 2-酰胺基丙醇化合物及其药物组合物
WO1996009405A1 (en) * 1994-09-19 1996-03-28 The Board Of Trustees Of Leland Stanford, Junior University Treatment of plasmodium
US5585388A (en) * 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
FR2732894B1 (fr) 1995-04-13 1997-07-04 Sanofi Sa Nouvelle utilisation de composes agonistes beta9-adrenergiques
JPH08337569A (ja) * 1995-06-15 1996-12-24 Sankyo Co Ltd 鎮痛活性物質
WO2001004108A1 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
US5916911A (en) 1995-09-20 1999-06-29 The Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide--like compounds and therapeutic methods of use
JP3993908B2 (ja) * 1995-12-08 2007-10-17 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体及び該誘導体の製造方法
NO965193L (no) * 1995-12-08 1997-06-09 Seikagaku Kogyo Kk Seikagaku C Aminalkoholderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav
DE19601745C1 (de) 1996-01-19 1997-10-09 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Racematspaltung von Tramadol
EP0848059A1 (en) * 1996-12-12 1998-06-17 Vetigen Mammalian ICYP (Iodocyanopindolol) receptor and its applications
AU5923998A (en) * 1997-01-31 1998-08-25 Avid Therapeutics Inc. 2-benzoylamino-3-phenylpropenamide derivatives and methods of using the same
US6573387B1 (en) 1997-03-21 2003-06-03 The Scripps Research Institute Synthesis of α,β-substituted amino amides, esters, and acids
JP4036500B2 (ja) 1997-05-23 2008-01-23 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬
US6617340B1 (en) * 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
SE9904197D0 (sv) 1999-11-22 1999-11-22 Amersham Pharm Biotech Ab A method for anion exchange adsorption on matrices carrying mixed mode ligands
US6407064B2 (en) * 1999-12-06 2002-06-18 Seikagaku Corporation Aminoalcohol derivative and medicament comprising the same
JP2003519119A (ja) * 1999-12-24 2003-06-17 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー （ヘテロ）ビシクリルメタンスルホニルアミノ置換ヒドロキサム酸誘導体
US6380398B2 (en) * 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
KR20000063913A (ko) 2000-08-10 2000-11-06 하현준 아지리딘으로부터 1,2-디아미노프로판 알코올을 제조하는방법
US20020198240A1 (en) * 2001-01-10 2002-12-26 Shayman James A. Amino ceramide - like compounds and therapeutic methods of use
WO2002062777A2 (en) 2001-01-10 2002-08-15 The Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
PT2266968E (pt) * 2001-07-16 2013-02-25 Genzyme Corp Síntese de udp-glucose: inibidores de n-acil esfingosinaglucosiltransferase
JP2005504043A (ja) * 2001-08-10 2005-02-10 パラチン テクノロジーズ インク． 生物学的に活性な金属ペプチド類のペプチド模倣体類
WO2003045928A1 (en) * 2001-11-26 2003-06-05 Genzyme Corporation Diastereoselective synthesis of udp-glucose : n-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors
JP2006021997A (ja) 2002-07-09 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd ｃｙｓＬＴ１／ｃｙｓＬＴ２両受容体拮抗性呼吸器疾患治療剤
CA2508487A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
KR101145252B1 (ko) 2003-01-08 2012-05-24 유니버시티 오브 워싱톤 항균제
CA2548918C (en) * 2003-12-11 2013-05-21 Mitsubishi Pharma Corporation Alpha-amino acid derivatives and use thereof as medicines
MXPA06007378A (es) 2003-12-23 2007-01-26 Musc Found For Res Dev Metodos y composiciones para la prevencion y tratamiento de enfermedades o condiciones inflamatorias.
US20070093492A1 (en) * 2004-03-09 2007-04-26 Weir-Torn Jiaang Pyrrolidine derivatives
CA2576255A1 (en) 2004-08-09 2006-02-16 Universite Catholique De Louvain Use of agonists and antagonists of beta-adrenoceptors for treating arterial diseases
DE102004053409A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur gezielten Herstellung von Lysobactinfragmenten
ATE549020T1 (de) * 2005-01-26 2012-03-15 Allergan Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend 1- benzyl-1- hydroxy-2,3-diamino-propylamine, 3- benzyl-3 hydroxy-2-amino-propionsäureamide und verwandte verbindungen als analgetika
US7858825B2 (en) * 2007-02-15 2010-12-28 Colorado State University Research Foundation Acid and base stable diphenylmethanol derivatives and methods of use
JP2010520299A (ja) * 2007-03-06 2010-06-10 アラーガン、インコーポレイテッド ３−アリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミド、３−ヘテロアリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドおよび関連化合物を使用する認知障害の処置方法
US20100105687A1 (en) * 2007-03-06 2010-04-29 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 1-aryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 1-heteroaryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines and related compounds
WO2008109285A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders
JP2010533720A (ja) * 2007-07-17 2010-10-28 アラーガン、インコーポレイテッド 不安を処置するための方法
US8168631B2 (en) 2008-02-05 2012-05-01 Allergan, Inc. 3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic activity
US8124648B2 (en) * 2008-05-20 2012-02-28 Allergan, Inc. Therapeutic lactams
JP2013505246A (ja) * 2009-09-16 2013-02-14 アラーガン インコーポレイテッド 痙縮を治療するための化合物及び方法
US8242141B2 (en) * 2009-09-16 2012-08-14 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating seizure disorders
AU2010295698A1 (en) * 2009-09-16 2012-04-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating disorders of gastrointestinal motility

Also Published As

Publication number Publication date
HK1145628A1 (en) 2011-04-29
BRPI0606112B8 (pt) 2021-05-25
CA2595544C (en) 2013-04-02
AU2006209208B2 (en) 2012-08-23
BRPI0607379A2 (pt) 2009-09-01
US20160083371A1 (en) 2016-03-24
EP1841423A2 (en) 2007-10-10
DK1841743T3 (en) 2016-03-14
BRPI0606111A2 (pt) 2009-06-02
PL1841743T3 (pl) 2016-06-30
AU2006209207B2 (en) 2012-08-23
JP5107058B2 (ja) 2012-12-26
US20130310383A1 (en) 2013-11-21
CA2595519C (en) 2013-10-29
EP1841756A1 (en) 2007-10-10
EP1841743B1 (en) 2016-01-20
US8513288B2 (en) 2013-08-20
EP1841423B1 (en) 2010-03-10
RU2007128313A (ru) 2009-03-10
WO2006081252A2 (en) 2006-08-03
US9278943B2 (en) 2016-03-08
EP1841742A1 (en) 2007-10-10
ES2371265T3 (es) 2011-12-29
JP5042040B2 (ja) 2012-10-03
ZA200706010B (en) 2009-04-29
JP2012162547A (ja) 2012-08-30
AU2006209197A1 (en) 2006-08-03
EP1841742B1 (en) 2013-10-30
ES2380904T3 (es) 2012-05-21
US20090318499A1 (en) 2009-12-24
EP2474534B1 (en) 2015-07-29
US20080312236A1 (en) 2008-12-18
BRPI0606111B1 (pt) 2020-12-15
DK1841756T3 (da) 2011-10-17
CN101151248A (zh) 2008-03-26
CA2595544A1 (en) 2006-08-03
AU2006209207A1 (en) 2006-08-03
CN102718748A (zh) 2012-10-10
EP2489658B1 (en) 2014-04-09
US8153666B2 (en) 2012-04-10
BRPI0607304A2 (pt) 2009-08-25
JP2008528601A (ja) 2008-07-31
US9399628B2 (en) 2016-07-26
BRPI0607379B8 (pt) 2021-05-25
US9828349B2 (en) 2017-11-28
JP2008528596A (ja) 2008-07-31
AU2006209208A1 (en) 2006-08-03
ATE549020T1 (de) 2012-03-15
RU2433999C2 (ru) 2011-11-20
EP1841756B1 (en) 2011-09-07
NZ556614A (en) 2010-10-29
EP2474534A1 (en) 2012-07-11
KR101395382B1 (ko) 2014-05-14
ATE523491T1 (de) 2011-09-15
AU2006209207C1 (en) 2013-05-23
CA2595519A1 (en) 2006-08-03
BR122018068138B1 (pt) 2021-09-08
WO2006081273A1 (en) 2006-08-03
BR122018068138B8 (pt) 2022-02-08
US20090088433A1 (en) 2009-04-02
WO2006081280A1 (en) 2006-08-03
JP2008528602A (ja) 2008-07-31
US8927589B2 (en) 2015-01-06
WO2006081273A8 (en) 2007-03-01
AU2006209209B2 (en) 2012-07-19
US8835463B2 (en) 2014-09-16
EP2489658A1 (en) 2012-08-22
AU2006209209A1 (en) 2006-08-03
HK1173721A1 (en) 2013-05-24
EP1841743A1 (en) 2007-10-10
US20090036436A1 (en) 2009-02-05
CN101151248B (zh) 2012-06-20
JP2012162546A (ja) 2012-08-30
US8431599B2 (en) 2013-04-30
BRPI0606112B1 (pt) 2021-02-23
DE602006012801D1 (de) 2010-04-22
WO2006081276A8 (en) 2007-05-03
CN102718748B (zh) 2016-06-22
BRPI0606111B8 (pt) 2021-05-25
EP2198864A1 (en) 2010-06-23
US20120225881A1 (en) 2012-09-06
KR20070098946A (ko) 2007-10-05
HUE028654T2 (en) 2016-12-28
MX2007008955A (es) 2007-09-18
JP5039564B2 (ja) 2012-10-03
US20130005717A1 (en) 2013-01-03
JP2008528600A (ja) 2008-07-31
EP2198864B1 (en) 2012-03-14
WO2006081276A1 (en) 2006-08-03
US20130202653A1 (en) 2013-08-08
ES2565236T3 (es) 2016-04-01
CA2595522C (en) 2013-09-10
ATE460159T1 (de) 2010-03-15
US8288556B2 (en) 2012-10-16
ES2340196T3 (es) 2010-05-31
US8013000B2 (en) 2011-09-06
CA2595542A1 (en) 2006-08-03
BRPI0607379B1 (pt) 2020-06-30
US20110288094A1 (en) 2011-11-24
JP5042039B2 (ja) 2012-10-03
PL383715A1 (pl) 2008-05-12
WO2006081252A3 (en) 2006-12-28
US20120157497A1 (en) 2012-06-21
DK1841423T3 (da) 2010-06-07
CA2595522A1 (en) 2006-08-03
BRPI0606112A2 (pt) 2009-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2436612T3 (es) 3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propilaminas y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimulante
AU2018203022B2 (en) 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic and/or immunostimulant activity
AU2012201628A1 (en) Use of 1-benzyl-1-hydroxy-2, 3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds as analgesics