ES2380904T3 - Composiciones farmacéuticas que tienen un efecto analgésico y contienen 1-bencil-1-hidroxi-2,3-diamino-propil aminas, amidas del ácido 3-bencil-3-hidroxi-2-amino propiónico o compuestos relacionados - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que tienen un efecto analgésico y contienen 1-bencil-1-hidroxi-2,3-diamino-propil aminas, amidas del ácido 3-bencil-3-hidroxi-2-amino propiónico o compuestos relacionados Download PDF

Info

Publication number
ES2380904T3
ES2380904T3 ES10155753T ES10155753T ES2380904T3 ES 2380904 T3 ES2380904 T3 ES 2380904T3 ES 10155753 T ES10155753 T ES 10155753T ES 10155753 T ES10155753 T ES 10155753T ES 2380904 T3 ES2380904 T3 ES 2380904T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
hydroxy
threo
mmol
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES10155753T
Other languages
English (en)
Inventor
Bertrand Leblond
Eric Beausoleil
Thierry Taverne
John E. Donello
Fabien Schweighoffer (Jaques)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2380904T3 publication Critical patent/ES2380904T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que incluye un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos mostrados por las siguientes fórmulas estructurales **Fórmula** o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un analgésico.

Description

Composiciones farmacéuticas que tienen un efecto analgésico y contienen 1-bencil-1-hidroxi-2,3-diamino-propil aminas, amidas del ácido 3-bencil-3-hidroxi-2-amino propiónico o compuestos relacionados
Antecedentes de la invención
Reivindicación de Prioridad: La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos con número de serie 60/647.271 presentada el 26 de enero de 2005.
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen 1-bencil-1-hidroxi-2,3-diamino-propil aminas, amidas del ácido 3-bencil-3-hidroxi-2-amino-propiónico o compuestos relacionados, para usar como analgésicos.
Técnica Antecedente
El 1-fenil-2-decanoilamino-3-morfolin-1-propanol (PDMP) se descubrió por Vunam, R. R. y Radin, N., Chem. Phys. Lipids, 26, 265-278, 1980. La preparación de PDMP se describe por Inokuchi, J. y col., J. Lipid Res. 28, 565-571, 1987; Radin, A. y col., NeuroProtocols, 3(2), 145-55, 1993; Radin, A. y col., J. Lipid Res. 36, 611-621, 1995 y documento US 5916911.
Estos derivados inhiben la formación de glucosilceramida (GlcCer) mediante la inhibición de la enzima GlcCer sintasa, disminuyendo así el nivel de glicoesfingolípidos.) Los isómeros más activos tienen la configuración R,R-(Dtreo). Se producen cuatro enantiómeros durante la síntesis. Como sólo son activos los enantiómeros D-treo en la inhibición de la glucosilceramida sintasa, la resolución de los inhibidores de D-treo activos se realizó por cromatografía quiral.
Además, D-treo-PDMP tiene actividad antitumoral a través de la inhibición de la biosíntesis de glicoesfingolípidos como se describe por Inokuchi J., Cancer Letters 38(1-2), 23-30, 1987.
Además, también se ha informado de que D-treo-PDMP suprime la función sináptica por Mizutani A. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 222, 494-498, 1996.
La preparación de D-treo-PDMP enantioméricamente puro se ha informado por Mitchell, Scott A. [J. Org. Chem., 63 (24), 8837-8842, 1998]; Miura, T. y col., [Bioorg. Med. Chem., 6, 1481-1498, 1998]; Shin, S. y col., [Tetrahedron asymmetry, 11, 3293-3301, 2000]; documento WO 2002012185 L-treo-PDMP es un agente para tratar enfermedades neuronales, documento WO 95/05177. También se ha descrito que este compuesto es un agente para proteger el cerebro en el documento US6407064. Además, el tratamiento con L-treo-PDMP después de isquemia transitoria del prosencéfalo en ratas mejoró el déficit de una memoria espacial bien aprendida por una tarea de laberinto de 8 brazos, lo que sugiere la posibilidad de trastornos neurodegenerativos como se describe por Inokuchi y col., Ann. N.Y. Acad. Sci., 845(1), 219-224, 1998 y el documento JP 10324671 (Seikagaku Kogyo Co.).
Una síntesis estereoselectiva de D-treo-PDMP enantioméricamente puro también se ha descrito por Shin, S. y col., Tetrahedron asymmetry, 11, 3293-3301, 2000 y el documento WO 2002012185. La etapa clave es la escisión regioselectiva por nucleófilos de nitrógeno, como morfolina, del enlace C(3)-N de aziridina-2-metanoles enantioméricamente puros no activados.
Por otro lado, la síntesis de (1S,2S)-1-fenil-2-decanoilamino-3-morfolin-1-propanol enantioméricamente puro (L-treo-PDMP) a partir de L-serina también se ha descrito por Mitchell, Scott A., J. Org. Chem., 63 (24), 8837-8842, 1998.
Otros procedimientos conocidos para obtener L-treo-PDMP se describen por Miura, T. y col., Bioorg. Med. Chem., 6, 1481-1498, 1998 y en el documento JP-A-9-216858. L-treo-PDMP es un agente para tratar enfermedades neuronales, documento WO 95/05177. También se describe que este compuesto es un agente para proteger el cerebro en el documento US 6407064. En general, el documento WO 95/05177 (que corresponde al documento EP 15 0 720 852) desvela el uso de derivados de 2-acilaminopropanol para el tratamiento de enfermedades neuronales. Son ejemplos de estas enfermedades, inter alia, enfermedades del sistema nervioso periférico, por ejemplo polineuropatía provocada por cacoquimia, neuropatía mecánica y neuropatía tóxica. Además de L-treo-PDMP, se describen otros estereoisómeros de PDMP tales como DL-eritro-PDMP y D-treo-PDMP. Además, el tratamiento con L-treo-PDMP después de isquemia transitoria del prosencéfalo en ratas mejoró el déficit de una memoria espacial
20 bien aprendida por una tarea de laberinto de 8 brazos, sugiriendo un potencial para trastornos neurodegenerativos como se describe por Inokuchi y col., Ann. N.Y. Acad. Sci., 845(1), 219-224, 1998 y el documento JP 10324671 (Seikagaku Kogyo Co.).
Las síntesis de (1S,2S)-treo-y (1R,2S)-eritro-1-fenil-2-palmitoilamino-3-N-morfolin-1-propanol (PPMP) se describieron partiendo del aldehído de Garner de L-serina, por Nishida, A., Synlett, 4, 389-390, 1998.
Los compuestos con grupos acilo grasos de cadena larga (en lugar de decanoílo) se han encontrado sustancialmente más eficaces como inhibidores de GCS. Los análogos de D-treo-1-fenil-2-palmitoilamino-3pirrolidino-1-propanol (P4 o PPPP) se obtuvieron primero por una reacción de Mannich que se describe por Abe, A.
y col., J. Biochem., 111, 191-196, 1992 o los documentos US 5916911 y WO 2001004108.
La preparación de D-treo-4’-hidroxi-P4, uno de los inhibidores más potentes de GCS, se describió por Lee, L. y col.,
J. Biol. Chem., 274, 21, 14662-14669, 1999. Además, se diseñaron y ensayaron una serie series de sustituciones de dioxano. Éstas incluían homólogos 3’,4’-metilendioxifenil-3’,4’-etilendioxifenil- y 3’,4’-trimetilendioxifenilsustituidos.
La síntesis de D-treo-1-fenil-2-benciloxicarbonilamino-3-pirrolidino-1-propanol enantioméricamente puro (PBPP) y Dtreo-P4 y sus análogos a partir de N-benciloxicarbonil-D-serina se describió por Jimbo M. y col., J. Biochem., 127 10 (3), 485-91, 2000 y el documento EP 782992 (Seikagaku Kogyo Co.). PBPP se describe como un potente inhibidor de GCS.
Se describieron nuevos profármacos de derivados de P4 en los documentos US 20020198240 y WO 2002062777.
La síntesis de D-treo-etilendioxi-P4 y D-treo-p-metoxi-P4 enantioméricamente puros se describieron por Husain A. y 15 Ganem B., Tetrahedron Lett., 43, 8621-8623, 2002. La etapa clave son adiciones altamente syn-selectivas de reactivos de aril Grignard al aldehído de Garner.
Las síntesis diastereoselectivas de análogos de P4 se describieron en los documentos US 03/0153768 y WO 2003045928 (Genzyme Corp.); las oxazolinas I [R1 = arilo sustituido o sin sustituir; R2, R3 = H, alifático sustituido o sin sustituir; NR2R3 = heterocíclico] se preparan como intermedios para inhibidores de P4 glucosiltransferasa a partir de R1CHO y R2R3NCOCH2CN. Por lo tanto, el iso-cianoacetato de metilo CNCH2CO2Me se trató con pirrolidina y la amida se trató con 1,4-benzodioxano-6-carboxaldehído, seguido de hidrólisis de la oxazolina usando HCl en metanol, reducción del grupo ceto de la amida II usando LiAlH4 y acilación con cloruro de palmitoílo para dar D,Ltreo-etilendioxi-P4 III.
10 Las síntesis de análogos de P4 enantiopuros se describieron en el documento WO 2003008399 (Genzyme Corp.).
Los derivados de P4, tales como I [R1, R5 = aromático sustituido o sin sustituir; R2, R3 = H, alifático sustituido o sin sustituir; NR2R3 = anillo heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir; R4 = O, H2], se prepararon para su uso terapéutico como inhibidores de GCS. Por lo tanto, el D-treo-etilendioxi-P4 se preparó a través de una secuencia sintética multietapa partiendo de S-(+)-Ph glicinol, fenil-a-bromoacetato, 1,4-benzodioxan-6-carboxaldehído,
15 pirrolidina y cloruro de palmitoílo.
Recientemente se han sintetizado nuevos análogos de D-treo-P4 que tienen sustituyentes éter en el anillo aromático a partir de D-serina y se descubrió que suprimían la extensión de neurita en una línea celular embrionaria de insecto como se describe por Slavish., J. P. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 1487-1490, 2004.
20 Las propiedades anestésicas y analgésicas de 1,4-alcoxifenil-2-fenil-3-morfolinopropanol y 1,4-alcoxi-fenil-2-fenil-3pirrolidinpropanol se describieron por Vlasenko E.V. y col. Biologicheskii Zhurnal Armenii, 28(11), 18-20, 1975.
Otras referencias que sirven como antecedentes de la presente invención son las Patentes de Estados Unidos n.os
5.945.442; 5.952.370; 6.030.995 y 6.051.598; Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals (1996), 38(3), 285-97; solicitud PCT publicada WO 01/38228; y Kastron y col. Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1965) (4), 474-7.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene uno o más de los compuestos que se muestran a continuación, con la excepción de los compuestos de referencia o sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar como un analgésico.
Todos los compuestos indicados anteriormente se han descrito en la bibliografía de la técnica anterior. Sin embargo, hasta el punto en que son conscientes los presentes inventores, su uso como analgésicos no se ha descubierto o conocido en la técnica anterior.
5 Descripción detallada de la invención
Las estructuras químicas de los compuestos usados en la presente invención se proporcionan en la Sección Sumario de la presente solicitud para patente. Todos lo compuestos usados en la presente invención tienen dos carbonos asimétricos adyacentes entre sí y por lo tanto, hablando en términos generales, pueden existir en forma eritro o treo, teniendo cada una de estas dos formas enantiómeros dextrorrotatorios (D) o levorrotatorios (L). Sin 10 embargo, la mayoría de los compuestos usados actualmente en la presente invención están en la forma treo que puede tener por sí misma enantiómeros dextrorrotatorios (D) o levorrotatorios (L). Debe entenderse claramente que la designación "DL" o "(+/-)" o " (±)" en esta solicitud incluye el enantiómero dextrorrotatorio puro, el enantiómero levorrotatorio puro y todas las mezclas racémicas, incluyendo mezclas en las que los dos enantiómeros están presentes en proporciones iguales o desiguales. Además, por simplicidad, en muchas de las fórmulas estructurales,
15 tal como en el ejemplo que se muestra a continuación, realmente sólo se muestra uno de los enantiómeros pero cuando aparece la designación "DL" (o "(+/-)" o " (±)"), también incluye la forma enantiomérica (imagen especular) de la estructura mostrada realmente en la fórmula.
Por Ejemplo:
20 En el ejemplo anterior, sólo se muestra un enantiómero, pero como aparece la designación "DL" (o "(+/-)" o " (±)") debajo de la fórmula, también se incluyen su isómero óptico
y todas las mezclas racémicas de los dos isómeros ópticos.
Hablando en términos generales, los compuestos usados en los procedimientos o composiciones de la presente
25 invención ya pueden mostrarse en forma de sales clorhidrato. Sin embargo, los compuestos también pueden existir en forma libre de sal o pueden formar sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, distintos de ácido clorhídrico, y estas sales farmacéuticamente aceptables también están dentro del alcance de la invención.
Los compuestos usados en las composiciones de la invención tienen actividad analgésica en mamíferos.
Un modelo o ensayo aceptado en la técnica para medir un efecto analgésico de un compuesto en el dolor crónico
30 (en particular neuropatía periférica) es el modelo conocido como Kim y Chung 1992, Pain 150, págs. 355-363 (modelo de Chung). Este modelo implica el ligamiento quirúrgico de los nervios espinales L5 (y opcionalmente los L6) en un lado en animales de experimentación. Las ratas que se recuperan de la cirugía ganan peso y muestran
un nivel de actividad general similar al de las ratas normales. Sin embargo, estas ratas desarrollan deformaciones de las patas, en las que se everte moderadamente la pata trasera y los dedos se mantienen unidos. Más significativamente, la pata trasera del lado afectado por la cirugía parece volverse sensible a estímulos mecánicos de bajo umbral y percibirá dolor en lugar de la ligera sensación de toque. Esta sensibilidad al tacto normalmente no doloroso, denominada "alodinia táctil", se desarrolla en la primera semana después de la cirugía y permanece durante al menos dos meses. La respuesta de alodinia incluye levantar la pata trasera afectada para escapar del estímulo, lamer la pata y mantenerla en el aire durante muchos segundos. Normalmente no se observa ninguna de estas respuestas en el grupo de control.
Para producir la alodinia táctil, las ratas se anestesian antes de la cirugía. El sitio quirúrgico se afeita y se prepara con betadine o Novacaína. Se realiza una incisión desde la vértebra torácica Xlll hacia la sacra. El tejido muscular se separa de la vértebra espinal (lado izquierdo) a nivel de L4 - S2. Se localiza la vértebra L6 y se retira cuidadosamente el proceso transverso con unas pequeñas pinzas gubias para exponer los nervios espinales L4 - L6. Los nervios espinales L5 y L6 se aíslan y se ligan fuertemente con hilo de seda 6-0. Se realiza el mismo procedimiento en el lado derecho como control, con la excepción de que no se realiza ningún ligamiento de los nervios espinales.
Después de que se confirme una hemostasia completa se suturan las heridas. Se aplica una pequeña cantidad de pomada antibiótica al área de la incisión y la rata se transfiere a la jaula de plástico de recuperación bajo una lámpara de calor-termorregulada.
El día del experimento, al menos siete días después de la cirugía, típicamente a seis ratas por grupo de ensayo se les administran los fármacos de ensayo por inyección intraperitoneal (i.p.) o sonda oral (p.o.). Para administración i.p., los compuestos se formulan en H2O y se proporcionan en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal por inyección en la cavidad intraperitoneal. Para la administración p.o., los compuestos se formulan en H2O y se proporcionan en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal usando una aguja sonda gasogástrica de 3 pulgadas (76,2 mm) de calibre 18 que se inserta lentamente en el estómago a través del esófago.
La alodinia táctil se valora mediante filamentos de von Frey, que son una serie de filamentos finos con diferencias graduales de dureza. Las ratas se colocan en una jaula de plástico con un fondo de malla de alambre y se deja que se aclimaten durante aproximadamente 30 minutos. Para establecer el valor basal pre-fármaco, los filamentos de von Frey se aplican perpendicularmente a través de la malla en la región plantar media de la pata trasera de las ratas con una fuerza suficiente para provocar un ligero encogimiento que se mantiene durante 6-8 segundos. Se ha calculado que la fuerza aplicada varía de 0,41 a 15,1 gramos. Si la pata se retira bruscamente, se considera una respuesta positiva. Un animal normal no responderá a estímulos en este intervalo, pero una pata ligada quirúrgicamente se retirará en respuesta a un filamento de 1-2 gramos. El umbral de retirada de la pata del 50% se determina usando el procedimiento de Dixon, W. J., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441-462 (1980). La alodinia táctil se mide antes de y 15, 30 y 60 minutos después de la administración del fármaco. El umbral post-fármaco se compara con el umbral pre-fármaco y se calcula el porcentaje de reversión de la sensibilidad táctil basándose en un umbral normal de 15,1 gramos.
La Tabla 1 que se muestra a continuación indica el grado de reversión del dolor obtenido en el modelo de Chung con compuestos ejemplares usados de acuerdo con la invención. La administración intraperitoneal (i.p.) y/o intravenosa (iv) de los compuestos se realizó en dosis que variaban de 1 μg/kg a 300 μg/kg o 3 mg/kg PO y el porcentaje máximo de reversión de la alodinia se midió a los 15, 30 ó 60 minutos después de la administración, como se indica en la tabla. Los datos se expresan como el % máximo de inhibición de la alodinia (en 3 puntos temporales: 15 min, 30 min o 60 min post-fármaco) con un mínimo de del 20% de inhibición de la alodinia en el modelo de Chung en rata. Las comparaciones entre grupos (tratados con fármaco frente a tratados con solución salina) se realizaron usando una prueba t bilateral de 2 muestras para datos independientes. Los compuestos que no se muestran no eran estadísticamente analgésicos después de una dosis IP de 300 μg/kg, pero aún pueden ser analgésicos. Los compuestos que no muestran una analgesia significativa a 100 mg/kg no se consideran analgésicos.
TABLA 1
N.º de Compuesto
Fórmula Química Pico de % de Inhibición del Dolor: tiempo después de la dosis Dosis μg/kg, Vía de administración
9
88% 60 min 30 μg/kg IP
6
92% 60 min 30 μg/kg IP
2
91% 60 min 100 μg/kg IP
Mezcla racémica 1:1 de 2 y 4
87% 30 min 30 μg/kg IP
5
85% 60 min 300 μg/kg IP
7
26% 30 min 1 μg/kg IP
16
93% 60 min 300 μg/kg IP
17
100% 60 min 300 μg/kg IP
15
42% 60 min 300 μg/kg IP
L-treo-PDMP Disponible en Matreya, LLC
100% 30 min 30 μg/kg PO
DL-eritro-PDMP Disponible en Matreya, LLC
68% 30 min 1000 μg/kg IP
D-treo-PDMP Disponible en Matreya, LLC
77% 60 min 1000 μg/kg IP
Modos de Administración:
Los compuestos usados en la invención se administran a dosificaciones farmacéuticamente eficaces. Estas dosificaciones son normalmente la dosis mínima necesaria para conseguir el efecto terapéutico deseado; en el 5 tratamiento del dolor crónico, esta cantidad será aproximadamente la necesaria para reducir las molestias provocadas por el dolor a niveles tolerables. Para seres humanos adultos, estas dosificaciones estarán generalmente en el intervalo de 0,1-5000 mg/día; más preferentemente en el intervalo de 1 a 3000 mg/día, aún más preferentemente en el intervalo de 10 mg a 1000 mg/día. Sin embargo, la cantidad exacta del compuesto a administrar en cualquier caso dado se determinará por el médico teniendo en cuenta las circunstancias pertinentes, 10 tales como la intensidad del dolor, la edad y peso del paciente, el estado físico general del paciente, la causa del
dolor y la vía de administración.
Preferentemente, al paciente se le dará el compuesto en una composición por vía oral en cualquier forma farmacéuticamente aceptable, tal como un comprimido, líquido, cápsula, polvo y similares. Sin embargo, pueden ser deseables o necesarias otras vías, particularmente si el paciente padece náuseas. Estas otras vías pueden incluir los modos de administración transdérmica, intraperitoneal, parenteral, subcutánea, intranasal, intratecal, intramuscular, intravenosa e intrarrectal y la presente invención incluye composiciones farmacéuticas adaptadas para estas administraciones. Las composiciones farmacéuticas tienden a contener un excipiente farmacéuticamente aceptable. Estos excipientes son bien conocidos en la técnica y pueden ser un vehículo o un diluyente; éste normalmente se mezcla con el compuesto activo, o se permite que diluya o contenga el compuesto activo. Si es un diluyente, el vehículo puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un excipiente o vehículo para el compuesto activo. Las formulaciones de las composiciones también pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes conservantes, agentes edulcorantes y/o agentes saporíferos. Si se usa como en un formato oftálmico o de infusión, la formulación contendrá normalmente una o más sales para influir en la presión osmótica de la formulación.
Procedimientos para obtener los compuestos de la invención, experimental
El compuesto usado en la invención es conocido per se en la técnica y puede obtenerse en fuentes comerciales o por procedimientos sintéticos descritos en las referencias pertinentes (principalmente en Shin, S. y col., [Tetrahedron asymmetry, 11, 3293-3301, 2000] y en el documento US 20030153768) y se presentan en la sección Técnica Antecedente de la presente solicitud. Sin embargo, para los propósitos de la presente invención, se sintetizaron la mayoría de los compuestos y sus preparaciones se describen a continuación.
General
Los espectros de RMN de 1H se registraron a temperatura ambiente con un espectrómetro Avance 300 (Bruker). Los compuestos se analizaron por cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (HPLC) usando un Sistema de Autopurificación Waters equipado con una Bomba Waters 2525, un detector de series de fotodiodos Waters 2696 y una columna XTerra (Parte n.º 186000482, 5 !m, C18, 4,5 x 50 mm).
El procedimiento de HPLC usado fue un gradiente de disolvente B del 5% al 100% en 7 min. El disolvente A era H2O con TFA al 0,05% y el disolvente B era CH3CN con TFA al 0,05% (Procedimiento A).
Los puntos de fusión se midieron con un aparato de punto de fusión Büchi B-545 y estaban sin corregir. A los productos de reacción aislados se les retiró el disolvente por evaporación usando un evaporador rotatorio al vacío, sin que la temperatura del baño de agua superara 40ºC.
Preparación del Compuesto 6, el Compuesto 7, el Compuesto 8 y el Compuesto 9
2-Isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098.
A isocianoacetato de metilo agitado y enfriado (0ºC) (calidad técnica del 96%, 5,0 g, 47,8 mmol) se le añadió lentamente en 0,75 h pirrolidina (6,5 ml, 78 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 h con refrigeración continuada y después se concentró. El aceite resultante se co-evaporó dos veces en CH2Cl2:hexano para retirar la pirrolidina residual. Se obtuvo 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 en forma de un sólido de color amarillo (6,85 g, rendimiento del 98%) y se usó en la siguiente etapa sin purificación.
PM: 138,17; Rendimiento: 98%; sólido de color amarillo; P.f. (ºC) = 73,9.
RMN de 1H (CDCl3, δ):1,81-2,08 (m, 4H, 2xCH2), 3,35-3,45 (m, 2H,-NCH2), 3,50-3,60 (m, 2H, -NCH2), 4,23 (s, 2H, CH2CO). trans-(4,5-Dihidro-5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04100. A una solución agitada y enfriada (0ºC) de hidróxido potásico (0,43 mg, 7,60 mmol) en MeOH (6,5 ml) se le
añadieron sucesivamente 1,4-benzodioxan-6-carboxaldehído (1,31 g, 7,96 mmol) y 2-isociano-1-(pirrolidin-1il)etanona BLE 04098 (1,0 g, 6,57 mmol). La solución se agitó durante 3 h a 0ºC y después se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua. La fase orgánica se combinó con 2 extractos adicionales de EtOAc (2 x 100 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. La concentración proporcionó un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc) para producir, después de la evaporación y el secado, trans-4,5-dihidro-5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04100 en forma de un aceite incoloro (1,76 g, rendimiento del 89%).
PM: 440,49; Rendimiento: 89%; aceite incoloro.
RMN de 1H (CDCl3, δ): 1,75-2,10 (m, 4H, 2xCH2), 3,40-3,59 (m, 6H, 3xCH2N), 3,85-4,00 (m, 1H, CHN), 4,26 (s, 4H, CH2O), 4,59 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, J = 2,2 Hz, CH-N), 6,00 (d, 1H, J = 7,5 Hz, CH-O), 6,75-6,90 (m, 3H, ArH), 7,00 (d, 1H, J = 2,2 Hz, CH=N).
trans-(4,5-Dihidro-5-(4-metoxifenil)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona SLA 07074.
A una solución agitada y enfriada (0ºC) de hidróxido potásico (0,37 g, 6,57 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió una mezcla de 4-metoxi-benzaldehído (0,88 ml, 7,23 mmol) y 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (1,0 g, 6,57 mmol). La solución se agitó 4 h con refrigeración continuada y después se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se combinó con extractos adicionales de acetato de etilo, se lavó con cloruro sódico acuoso y se secó sobre MgSO4. La concentración proporcionó un producto en bruto en forma de un sólido vidrioso. La cromatografía ultrarrápida sobre sílice (acetato de etilo) produjo trans-(4,5-dihidro-5-(4metoxifenil)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona SLA 07074 en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,2 g, 90,5%).
PM: 274,32; Rendimiento: 90,5%; sólido de color amarillo pálido; P.f. (ºC): 91,2.
Fr: 0,30 (EtOAc).
RMN de 1H (CDCl3, δ): 1,75-2,08 (m, 4H, 2xCH2), 3,40-3,58 (m, 3H, CH2N), 3,52 (s, 3H, CH3O), 3,88-3,98 (m, 1H, CH2N), 4,59 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 2,2 Hz, CH-N), 6,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz, CH-O), 6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz, ArH), 7,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz, CH=N), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz, ArH).
EM-IEN m/z (% de Int. rel.): 275,1 ([MH]+, 10), 247,1 (100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 280 nm, TR de SLA 07074 = 5,2 min, área de pico 92%.
Clorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona SLA 07078.
A una solución agitada de trans-(4,5-dihidro-5-(4-metoxifenil)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona SLA 07074 (1,61 g, 5,93 mmol) en metanol (13 ml) se le añadió ácido clorhídrico (1 ml). Después de calentar a 50ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se concentró y el aceite de color amarillo resultante se co-evaporó dos veces con acetato de etilo antes de solidificar. La trituración (acetato de etilo) y el secado proporcionaron clorhidrato de DL-treo-2-amino
3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona SLA 07078 en forma de un sólido de color blanco (1,64 g, 93%).
PM: 300,78; Rendimiento: 93%; sólido de color blanco; P.f. (ºC): 177,0.
RMN de 1H (CD3OD, δ): 1,32-1,50 (m, 1H, CH2), 1,50-1,88 (m, 3H, CH2), 2,15-2,28 (m, 1H, CH2N), 3,15-3,42 (m, 4H, 2xCH2N), 3,79 (s, 3H, CH3O), 4,06 (d, 1H, J = 9,2 Hz, CH-N), 4,78 (d, 1H, J = 9,2 Hz, CHO), 6,94 (d, 2H, J = 8,5 Hz, ArH), 7,34 (d, 2H, J = 8,5 Hz, ArH).
RMN de 13C (CD3OD, δ): 24,8, 26,6, 47,2, 47,6, 55,9, 59,6, 73,9, 115,0 (2xC), 128,9 (2xC), 132,5, 161,7, 166,4.
Clorhidrato de DL-treo-2-amino-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Compuesto 12 (referencia)
A una solución agitada de trans-4,5-dihidro-5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04100 (1,74 g, 5,77 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió ácido clorhídrico (1 ml). Después de calentar a 50ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se concentró y el aceite de color amarillo resultante se co-evaporó dos veces con acetato de etilo antes de solidificar. La trituración (acetato de etilo) y el secado proporcionaron clorhidrato de DL-treo-2-amino-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Compuesto 12 en forma de un sólido de color blanco (1,85 g, 95%).
PM: 328,79; Rendimiento: 95,0%; Sólido de color blanco; P.f. (ºC): 176,2.
RMN de 1H (CD3OD, δ): 1,42-1,58 (m, 1H, CH2), 1,58-1,70 (m, 1H, CH2), 1,70-1,88 (m, 2H, CH2), 3,20-3,45 (m, 4H, N-CH2), 4,06 (d, 1H, J = 9,1 Hz, CH-N), 4,25 (s, 2H, CH2), 4,75 (d, 1H, J = 9,2 Hz, CH-O), 4,89 (s, 2H, CH2), 6,826,95 (m, 3H, ArH).
RMN de 13C (CD3OD, δ): 24,9, 26,7, 47,3, 47,6, 59,5, 65,7, 73,6, 116,4, 118,3, 120,3, 133,7, 145,1, 145,6, 166,4.
DL-treo-2-Amino-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol Compuesto 6.
A una suspensión agitada de trans-(4,5-dihidro-5-(4-metoxifenil)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona SLA 07074 (1,79 g, 5,44 mmol) en THF (220 ml) se le añadió lentamente a 0ºC, en dos porciones, LiAlH4 (1,28 g, 33,7 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 3,5 h y se inactivó mediante la adición lenta de agua a 0ºC (350 ml). La suspensión de color blanco se concentró para retirar el THF y se recogió de nuevo en una mezcla de CH2Cl2 (300 ml) y HCl acuoso 1 N (50 ml). La fase acuosa se basificó a pH = 10-11 mediante la adición lenta de NaOH acuoso 1 N. La fase orgánica se retiró; se combinaron dos extractos más, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. La concentración proporcionó un producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. Este material se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (CH2Cl2:MeOH:NH4OH al 20% = 94:5:1) para obtener DL-treo-2-amino-1(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol Compuesto 6 (0,705 g, rendimiento del 46,5%) en forma de una goma casi incolora.
PM: 278,35; Rendimiento: 46,5%; Goma incolora.
Fr: 0,20 (CH2Cl2:MeOH:NH4OH al 20% = 94:5:1).
RMN de 1H (CDCl3, δ): 1,70-1,85 (m, 4H, 2xCH2), 2,40-2,70 (m, 6H, 3xCH2N-), 3,05-3,15 (m, 1H, CH-N), 4,25 (s, 4H, CH2O), 4,55 (d, 1H, J = 2,2 Hz, CH-O), 5,30 (s, 1H, -OH), 6,75-6,90 (m, 3H, ArH).
N-(DL-treo-1-(2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)decanamida Compuesto 7. (referencia)
A una solución agitada de DL-treo-2-amino-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol Compuesto 12 (0,186 g, 0,67 mmol) en 10 ml de CH2Cl2 se le añadieron, en orden, N-hidroxisuccinimida (0,081 g, 0,70 mmol) en 2 ml de CH2Cl2, trietilamina (112 ml, 0,80 mmol) y cloruro de decanoílo (125 ml, 0,60 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a TA y después se repartió entre CH2Cl2 e hidróxido sódico acuoso 1 N. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (CH2Cl2:MeOH = 95:5). Se obtuvo un sólido blanco, N-(DL-treo-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)palmitamida Compuesto 7 (126 mg, rendimiento del 43,5%).
PM: 516,76; Rendimiento: 43,5%; Sólido de color blanco; P.f. (ºC): 84,6,
Fr: 0,40 (MeOH:CH2Cl2 = 10:90).
RMN de 1H (CDCl3, δ): 0,88 (t, 3H, J = 6,7 Hz, CH3), 1,12-1,39 (m, 12 H), 1,40-1,60 (m, 2H, CH2), 1,72-1,90 (m, 4H, 2xCH2), 2,10 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2), 2,55-2,90 (m, 6H), 4,13-4,30 (m, 1H, CH-N), 4,24 (s, 4H, CH2N), 4,91 (d, 1H, J = 3,3 Hz, CH-O), 5,90 (d, 1H, J = 7,4 Hz, NH), 6,75-6,88 (m, 3H, ArH), OH no observado.
RMN de 13C (CDCl3, δ): 14,1, 22,7, 23,6 (2xC), 25,6, 29,1, 29,3, 31,9, 36,8, 52,3, 55,1 (2xC), 57,7, 64,3 (2xC), 75,2, 77,2, 115,0, 117,0, 118,9, 134,4, 142,8, 143,4, 173,5, 174,8.
EM-IEN m/z (% de Int. rel.): 433,1 ([MH]+, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 280 nm, TR del Compuesto 7 = 5,2 min, área de pico 96,2%.
N-(DL-treo-1-(2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)palmitamida Compuesto 8. (referencia)
A una solución agitada de DL-treo-2-amino-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol Compuesto 12 (0,158 g, 0,57 mmol) en 10 ml de CH2Cl2 se le añadieron, en orden, N-hidroxisuccinimida (0,068 g, 0,59 mmol) en 2 ml de CH2Cl2, trietilamina (95 ml, 0,68 mmol) y cloruro de palmitoílo (155 ml, 0,511 mmol) en 3 ml de CH2Cl2. La mezcla se agitó durante una noche a TA y después se repartió entre CH2Cl2 e hidróxido sódico acuoso 1 N. La fase orgánica se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente CH2Cl2:MeOH = 95:5 Se obtuvo un sólido de color blanco, N-(DL-treo-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1
hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)palmitamida Compuesto 8 (148 mg, rendimiento del 50,4%).
PM: 516,7; Rendimiento: 50,4%; Sólido de color blanco; P.f. (ºC): 66,4.
Fr: 0,50 (MeOH:CH2Cl2 = 10:90).
5 RMN de 1H (CDCl3, δ): 0,88 (t, 3H, J = 6,7 Hz, CH3), 1,15-1,35 (m, 24 H), 1,45-1,58 (m, 2H, CH2), 1,75-1,90 (m, 4H, 2xCH2), 2,10 (t, 2H, J = 7,4 Hz, CH2), 2,61 (s, 1H, OH), 2,52-2,72 (m, 4H), 2,72-2,92 (m, 2H), 4,15-4,22 (m, 1H, CH-N), 4,24 (s, 4H, CH2N), 4,92 (d, 1H, J = 3,3 Hz, CHO), 6,08 (d, 1H, J = 7,4 Hz, NH), 6,75-6,90 (m, 3H, ArH).
EM-IEN m/z (% de Int. rel.): 517,2 ([MH]+, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 280 nm, TR del Compuesto 8 = 6,60 min, área de pico 97,2%.
10 DL-treo-2-Amino-1-(4-metoxifenil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol Compuesto 9.
A una suspensión agitada de DL-treo-[5-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-4-il]-pirrolidin-1-il-metanona SLA 07078 (1,61 g, 5,35 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente, en dos porciones, hidruro de litio y aluminio (1,22 g,32,12 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 17 h y después se inactivó mediante la adición lenta gota a gota de agua (50 ml). Después, la suspensión de color blanco 15 se concentró para retirar el THF y se recogió de nuevo en una mezcla de 300 ml de CH2Cl2 y ácido clorhídrico acuoso 1 N (50 ml). La fase acuosa se basificó a pH = 10 -11 mediante la lenta adición de hidróxido sódico acuoso 1 N. La fase orgánica se retiró, se combinó con extractos adicionales de CH2Cl2 (4 x 200 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (CH2Cl2:MeOH:NH3 = 94:05:01). Después de la evaporación y el secado, se obtuvo DL-treo-2-amino-1-(4-metoxifenil)-3-(pirrolidin-1
20 il)propan-1-ol Compuesto 9 (0, 62 g, 46%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
PM: 250,34; Rendimiento: 46%; Sólido de color amarillo pálido; P.f. (ºC): 77,7. Fr: 0,35 (CH2Cl2:MeOH:NH3 = 94:05:01). RMN de 1H (CDCl3, δ): 1,65-1,87 (s, 4H, 2xCH2), 2,40-2,90 (m, 9H, CH2N, NH2 & OH), 3,11-3,17 (m, 1H, CH-N), 3,81
25 (s, 3H, CH3O), 4,61 (d, 1H, J = 3,8 Hz, CH-O), 7,89 (d, 2H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,26 (d, 2H, J = 8,5 Hz, ArH). RMN de 13C (CDCl3, δ): 23,6 (2xC), 54,5, 54,7 (2xC), 55,3, 60,1, 75,9, 113,6, 127,4, 334,4, 158,8. EM-IEN m/z (% de Int. rel.): 251,1 ([MH]+, 100).
Preparación de los Compuestos 2, 4 y 5
(S)-3-Hidroxi-1-oxo-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo TTA 08010B. 30 A una solución agitada de Z-L-Ser-OH (6,00 g, 25,08 mmol) en 32 ml de THF anhidro a 0ºC en una atmósfera de
nitrógeno se le añadió gota a gota bromuro de fenilmagnesio 1 M en THF (32 ml, 200 mmol). La mezcla se agitó 15 h a TA en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente una solución de HCl 2 M (100 ml) a 0ºC y la mezcla se repartió entre acetato de etilo (750 ml) y agua ácida. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml), bicarbonato sódico acuoso 1 N (2 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml) y se secó sobre MgSO4. Después de retirar el acetato de etilo por evaporación a 30-35ºC, el producto en bruto (4,50 g, rendimiento del 60%) se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo:hexano = 25 ml:20 ml, dando (S)-3-hidroxi-1-oxo-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo TTA 08010B en forma de un sólido de color blanco (1,40 g, rendimiento del 20%).
PM: 299,32; Rendimiento: 20%; Sólido de color blanco; P.f. (ºC): 106,5.
Fr: 0,75 (CH2Cl2:MeOH = 9:1).
RMN de 1H (CDCl3, δ): 2,78 (s, 1H, OH), 3,85-3,93 (m, 1H, CH2O), 4,00-4,09 (m, 1H, CH2O), 5,14 (s, 2H, ArCH2O), 5,40 (t, 1H, J = 3,3 Hz, CH), 6,17 (d, 1H, J = 6,4 Hz, NH), 7,35 (s, 5H, ArH), 7,49 (t, 2H, J = 7,60 Hz, ArH), 7,62 (t, 1H, J = 7,1 Hz, ArH), 8,99 (t, 2H, J = 7,6 Hz, ArH).
RMN de 13C (CDCl3, δ): 58,3, 64,6, 67,3, 128,1, 128,3, 128,6, 128,7, 129,0, 134,1, 136,0, 156,6, 196,6.
EM-IEN m/z (% de Int. rel.): 300,1 ([MH]+, 5), 256,1 (100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254 nm, TR de TTA 08010B = 5,40 min, área de pico 98,5%. [a]22
D = -5,8 (c = 1,00, MeOH).
L-treo-1,3-Dihidroxi-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo TTA 08012.
A una solución agitada de (S)-3-hidroxi-1-oxo-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo TTA 08010B (1,40 g, 4,70 mmol) en 28 ml de THF anhidro a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente gota a gota DIBAL-H 1 M en hexano (18,8 ml, 18,80 mmol). La mezcla se agitó 2 h a -78ºC y después a 1,5 h a TA. Se añadió lentamente una solución de HCl 2 M (35 ml) a -20ºC y la mezcla se repartió entre acetato de etilo (750 ml) y agua ácida. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml) y se secó sobre MgSO4. Después de retirar acetato de etilo por evaporación a 30-35ºC, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (CH2Cl2:MeOH = de 98:2 a 97:3), dando L-treo-1,3-dihidroxi-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo TTA 08012 en forma de un sólido de color blanco (1,10 g, rendimiento del 78%).
PM: 301,34; Rendimiento: 78%; Sólido de color blanco; P.f. (ºC): 102,5. Fr: 0,30 (CH2Cl2:MeOH = 95/5). RMN de 1H (CDCl3, δ): 3,08 (t, 1H, J = 5,0 Hz, OH), 3,59 (d, 1H, J = 3,1 Hz, OH), 3,64-3,78 (m, 2H, CH2O), 3,80-3,8
(m, 1H, CH), 4,95 (s, 2H, ArCH2O), 5,57 (d, 1H, J = 8,3 Hz, NH), 7,17-7,38 (m, 10H, ArH). RMN de 13C (CDCl3, δ): 57,5, 63,6, 66,9, 73,8, 126,0, 127,8, 127,9, 128,1, 128,5, 128,6, 136,2, 141,0, 156,9. EM-IEN m/z (% de Int. rel.): 302,0 ([MH]+, 5); 132,0 (100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254 nm, TR de TTA 08012 = 5,00 min, área de pico 99,5%. [a]22
D = +39,4 (c = 1,00, MeOH).
Clorhidrato de L-treo-1-hidroxi-3-morfolin-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo Compuesto 1 (referencia)
A una solución agitada de L-treo-1,3-dihidroxi-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo TTA 08012 (1,00 g, 3,30 mmol) en 13 ml de piridina a -10ºC se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,27 ml, 3,50 mmol). La mezcla se agitó 6 h a 20ºC en una atmósfera de nitrógeno. La piridina se retiró por evaporación a 30-35ºC y el residuo se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y HCl 0,1 N (20 ml). La fase orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4 y se evaporó, dando, después el secado, L-treo-1-hidroxi-3-metanosulfonil1-fenilpropan-2-ilcarbamato TTA 08014 (1,25 g, rendimiento del 65%).
A una solución agitada de L-treo-1-hidroxi-3-metanosulfonil-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo en bruto TTA 08014 (1,25 g, 3,30 mmol) en 6 ml de DMF a TA se le añadió morfolina (1,2 ml, 13,20 mmol). La mezcla se agitó 15 h a 50ºC en una atmósfera de nitrógeno. La DMF se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y bicarbonato sódico acuoso 1 N (20 ml). La fase orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secó sobre MgSO4, Después de la evaporación, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (CH2Cl2:MeOH = de 98:2 a 97:3), dando L-treo-1-hidroxi-3-morfolin-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo en forma de un aceite (380 mg, rendimiento del 31%). La sal clorhidrato se obtuvo a partir de 100 mg de la base libre en éter dietílico a 0ºC usando una solución de HCl 0,3 M en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó, dando clorhidrato de L-treo-1-hidroxi-3-morfolin-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo Compuesto 1 en forma de un sólido de color blanco (70 mg, rendimiento del 65%).
Compuesto 1
PM: 406,90; Rendimiento: 20%; Sólido de color blanco; P.f. (ºC): 144,5,
Fr: 0,40 (CH2Cl2:MeOH = 95:5).
RMN de 1H (CD3OD, δ): 3,14-3,77 (m, 6H, CH2N), 3,70-4,07 (m, 4H, CH2O), 4,30-4,33 (m, 1H, CH), 4,90-5,06 (m, 3H, CH, ArCH2O), 7,20-7,43 (m, 10H, ArH).
RMN de 13C (CD3OD, δ): 51,2, 51,8, 53,2, 59,3, 63,2, 66,3, 72,5, 125,8, 127,2, 127,3, 127,5, 127,8, 127,9.
EM-IEN m/z (% de Int. rel.): 371,0 ([MH]+, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254 nm, TR del Compuesto 1 = 4,40 min, área de pico 96,5%. [a]22
D = +13,9 (c = 1,00, MeOH).
Diclorhidrato de L-treo-2-amino-3-morfolin-1-fenilpropan-1-ol Compuesto 2. (referencia)
A una solución agitada de L-treo-1-hidroxi-3-morfolin-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de bencilo Compuesto 1 (0,26 g, 0,70 mmol) en 20 ml de MeOH a TA se le añadió Pd-C al 10% (140 mg). La mezcla se saturó con hidrógeno y se agitó durante 24 h a TA en una atmósfera de hidrógeno (globo). El catalizador Pd-C al 10% se retiró por filtración sobre celite y la solución se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (CH2Cl2: MeOH:NH4OH = de 79:20:1 a 75:20:5) para dar L-treo-2-amino-3-morfolin-1-fenilpropan-1-ol en forma de un aceite (100 mg, rendimiento del 60%). La sal clorhidrato se obtuvo a partir de 83 mg de la base libre en éter dietílico a 0ºC usando HCl 0,3 M en éter dietílico. Después de la precipitación en éter dietílico, la filtración y el secado, se obtuvo dicloruro de L-treo-2-amino-3-morfolin-1-fenilpropan-1-ol Compuesto 2 en forma de un sólido de color blanco (80 mg, rendimiento del 74%).
PM: 309,23; Rendimiento: 44,0%; Sólido de color blanco; P.f. (ºC): 166,4-170,9.
Fr: 0,20 (CH2Cl2:MeOH = 9:1).
RMN de 1H (CD3OD, δ): 3,30-3,77 (m, 6H, CH2N), 3,92-4,05 (m, 4H, CH2O), 4,05-4,16 (m, 1H, CH), 4,85-4,98 (m, 5 1H, CH), 7,35-7,60 (m, 5H, ArH).
RMN de 13C (CD3OD, δ): 53,1, 54,9, 58,5, 64,8, 72,6, 127,2, 128,0, 130,2, 140,3.
EM-IEN m/z (% de Int. rel.): 237,0 ([MH]+, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254 nm, TR del Compuesto 2 = 0,90 min, área de pico 98,0%.
[a]22 D = +10,8 (c = 1,00, MeOH), base libre: [a]22D = -6,1 (c = 0,25, CHCl3).
10 Preparación de diclorhidrato D-treo-2-amino-3-morfolin-1-fenilpropan-1-ol Compuesto 4.
1-((S)-1-feniletil)aziridina-2-carboxilato de (R)-metilo EBE 06044B.
A una solución de 2,3-dibromopropionato de metilo (25 ml, 198 mmol) en tolueno a 5ºC se le añadió trietilamina (55 ml, 0,39 mmol) en tolueno (100 ml). Después de agitar durante 5 min, se añadió gota a gota (S)-(1)-fenetilamina (25 ml, 198 mmol) en tolueno (100 ml). La suspensión se calentó a reflujo durante 3 h y se dejó enfriar, se filtró y los
15 volátiles se evaporaron a presión reducida, dando un residuo que se purificó por cromatografía en columna (950 g de gel de sílice) con un gradiente de EtOAc al 0-20% en ciclohexano, produciendo 1-((S)-1-feniletil)aziridina-2carboxilato de (S)-metilo EBE 06044A en forma de un aceite de color amarillo (17,31 g, rendimiento del 43%) y 1((S)-1-feniletil)aziridina-2-carboxilato de (R)-metilo EBE 06044B en forma de un aceite de color amarillo (15,14 g, rendimiento del 37%).
20 PM: 205,3; Rendimiento de EBE 06044B: 37%; Aceite de color amarillo. Rendimiento: EBE 06044A: 43, Aceite de color amarillo. Fr: EBE 06044A = 0,5; Fr: EBE 06044B = 0,35 (EtOAc:ciclohexano = 25:75). RMN de 1H (CDCl3, δ) EBE 06044A: 1,47 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3), 1,60 (d, 1H, J = 6,4 Hz, CH), 2,13 (d, 1H, J = 2,6 25 Hz), 2,21 (dd, 1H, J = 3,2 Hz, J = 6,4 Hz), 2,54 (c, 1H, J = 6,6 Hz), 3,75 (s, 3H, OCH3) 7,23-7,40 (m, 5H, ArH).
RMN de 1H (CDCl3, δ) EBE 06044B: 1,46 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3), 1,79 (d, 1H, J = 6,6 Hz, CH), 2,08 (d, 1H, J = 3,11 Hz, 6,6 Hz), 2,34 (dd, 1H, J = 3,1 Hz, J = 1,0 Hz), 2,56 (c, 1H, J = 6,6 Hz), 3,67 (s, 3H, OCH3) 7,24-7,36 (m, 5H, ArH).
RMN de 13C (CDCl3, δ) EBE 06044B: 23,5,35,0,36,9, 52,2, 69,8, 126,5, 127,2, 128,5, 143,6, 171,1.
30 HPLC: Procedimiento A, detección a 254 nm, TR de EBE 06044B = 6,11 min, área de pico 92,9%.
((R)-1-((S)-1-Feniletil)aziridin-2-il)metanol EBE 06046.
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con THF anhidro (100 ml) y LiAlH4 (2,77 g, 73,1 mmol). Mientras la suspensión se agitaba a 0ºC, se añadió gota a gota una solución de 1-((S)-1-feniletil)aziridina-2-carboxilato de (S)metilo EBE 06044B (10,0 g, 48,7 mmol) en THF (50 ml) durante 20 min El embudo de adición se lavó con THF (2 x 3 ml) y se dejó que reaccionara durante 20 min a 0ºC. Mientras se mantenía la mezcla de reacción a 0ºC, se añadió gota a gota una solución de KOH (al 10%, 20 ml) durante 20 min (precaución, la reacción es exotérmica). La mezcla se agitó durante 0,5 h a 25ºC y el precipitado blanco se retiró por filtración a través de una capa de celite que se lavó con éter dietílico (30 ml). Los filtrados orgánicos combinados se lavaron con NaH2PO4 y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 y se concentró para dar ((R)-1-((S)-1feniletil)aziridin-2-il)metanol EBE 06046 en forma de un sólido de color blanco (10,4 g, rendimiento del 90%).
PM: 177,2; Rendimiento: 90%; Sólido de color blanco; P.f. (ºC): 37,7.
RMN de 1H (CDCl3, δ): 1,43 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3), 1,49 (d, 1H, J = 6,5 Hz, CH), 1,65-1,71 (m, 1H, CH), 1,92 (d, 1H, J = 3,5 Hz, NCH), 2,26 (s, 1H, OH), 2,53 (c, 1H, J = 6,6 Hz, NCH), 3,32-3,37 (m, 1H, OCH2), 3,56 (m, 1H, OCH2), 7,23-7,35 (m, 5H, ArH).
RMN de 13C (CDCl3, δ): 22,9, 31,4, 39,3, 62,5, 69,4, 126,6, 127,3, 128,6, 144,5.
(R)-1-((S)-1-Feniletil)aziridina-2-carbaldehído EBE 06048
Un matraz de fondo redondo de 250 ml y de tres bocas se equipó con un termómetro de temperatura y dos embudos de adición de equilibrado (2). Uno de éstos se conectó a una línea de nitrógeno y se cargó con una solución de ((R)-1-((S)-1-feniletil)aziridin-2-il)metanol EBE 06046 (7,0 g, 39,5 mmol) en CH2Cl2 (75 ml), y el otro se cargó con una solución de DMSO (9,25 g, 118,5 mmol) en CH2Cl2 (11 ml). A una solución de cloruro de oxalilo (7,5 g, 59,3 mmol) en CH2Cl2 (90 ml) en una atmósfera de N2 a -78ºC se le añadió gota a gota la solución de DMSO durante 20 min y se agitó durante 20 min. Se añadió gota a gota EBE 06046 (7,0 g, 39,5 mmol) en CH2Cl2 (75 ml) durante 50 min y después el embudo de adición se cargó con DIEA (42,6 ml, 237 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -45ºC. La solución de DIEA se añadió durante 5 min a la mezcla de reacción a -78ºC y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con H2O (3 x 50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre sílice con un gradiente de EtOAc al 0-20% [v/v] en ciclohexano, dando (R)-1-((S)-1-feniletil)aziridina2-carbaldehído EBE 06048 en forma de un aceite de color amarillo (5,59 g, rendimiento del 81%).
PM: 175,2; Rendimiento: 81%; Aceite de color amarillo. Fr: EBE 06048: 0,3 (EtOAc:ciclohexano = 20:80). RMN de 1H (CDCl3, δ): 1,47 ( d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3), 1,94 (d, 1H, J = 6,7 Hz, NCH2), 2,08 (dt, J = 2,9 Hz, J = 6,4 Hz,
NCH), 2,37 (d, 1H, J = 2,6 Hz, NCH2), 2,61 ( q, 1H, J = 6,6 Hz, NCH), 7,20-7,38 (m, 5H, ArH), 8,92 (d, 1H, J = 6,2
Hz).
RMN de 13C (CDCl3, δ): 22,7, 32,1, 43,2, 68,1, 125,5, 126,5, 127,6, 142,4, 198,7.
(R)-Fenil((R)-1-((S)-1-feniletil)aziridin-2-il)metanol EBE 06066.
A una solución de bromobenceno (4,93 g, 31,4 mmol) en THF 125 ml en una atmósfera de nitrógeno a - 78ºC se le añadió t-BuLi (1,7 M en pentano, 50 ml). La mezcla se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota una solución de (R)-1-((S)-1-feniletil)aziridina-2-carbaldehído EBE 06048 (2,5 g, 14,3 mmol) en THF (16,7 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se trató con H2O (20 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un residuo que se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de EtOAc al 0-20% [v/v] en ciclohexano, dando (R)-fenil((R)-1-((S)-1-feniletil)aziridin-2-il)metanol EBE 06066 (3,13 g, rendimiento del 86%).
PM: 253,3; Rendimiento: 86%.
Fr: = 0,3 (EtOAc:ciclohexano = 20:80).
RMN de 1H (CDCl3, δ): 1,47 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3), 1,57 (d, 1H, J = 6,5 Hz, CH), 1, 79 (dt, 1H, J = 3,5 Hz, J = 8,7 Hz, CH), 2,04 (d, 1H, J = 3,5 Hz, OCH), 2,35 (s a, 1H, OH), 2,53 (c, 1H, J = 6,5 Hz, CH), 4,23 (d, 1H, J = 5,7 Hz, OCH), 7,07-7,13 (m, 2H, ArH), 7,16-7,20 (m, 3H, ArH), 7,24-7,34 (m, 5H, ArH).
RMN de 13C (CDCl3, δ): 22,4, 32,0, 44,6, 69,4, 74,1, 125,8 (2xC), 126,9 (2xC), 127,3, 127,6, 128,2 (2xC), 128,7 (2xC), 142,0, 144,2.
[a]22 D = -71,53 (c = 0,59, CHCl3).
Diclorhidrato de D-treo-2-((S)-1-feniletilamino)-3-morfolin-1-fenilpropan-1-ol Compuesto 5 (referencia)
A una solución de (R)-fenil((R)-1-((S)-1-feniletil)aziridin-2-il)metanol EBE 06066 (1,5 g, 5,92 mmol) en CH3CN (19 ml) a TA se le añadió yodotrimetilsilano (3,55 g, 17,8 mmol). La solución se agitó durante 2 h y se añadió morfolina (1,032 g, 11,84 mmol). Después de 2 h a la temperatura de reflujo, la mezcla de reacción se trató con HCl (1 M) para que alcanzara pH = 1 y se agitó durante 10 min. Después de una adición lenta de NaHCO3 para alcanzar pH = 9, el producto se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se filtró, dando, después de la evaporación, un aceite en bruto de color pardo que se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de MeOH al 0-20% [v/v] en EtOAc, dando D-treo-2-((S)-1-feniletilamino)-3-morfolin-1-fenilpropan-1-ol EBE 06068A (0,831 g, 42%) en forma de un sólido de color pardo pálido. A una solución de D-treo-2-((S)-1-feniletilamino)-3-morfolin-1-fenilpropan-1-ol EBE 06068A (0,100 g, 0,294 mmol) en etanol (1 ml) se le añadió una solución de HCl (0,8 M, 0,816 ml) en EtOH. La evaporación de los volátiles proporcionó diclorhidrato de D-treo-2-((S)-1-feniletilamino)-3-morfolin-1-fenilpropan-1-ol Compuesto 5 en forma de un sólido de color blanco (0,125 g, 100%).
PM: 412,37; Rendimiento: 42%; Sólido de color blanco; P.f. (ºC): 157,2 (desc.).
Fr: 0,3 (MeOH:EtOAc = 20:80) EBE 06068A.
RMN de 1H (CD3OD, δ): 1,19 (t, 2H, J = 7,0 Hz, NCH2), 1,71 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH3), 3,45 (m, 2H, J = 7,1 Hz, NCH2), 3,62 (c, 2H, J = 7,1 Hz, N-CH2), 3,97 (t, 4H, J = 4,5 Hz, OCH2), 4,06 (m, 1H, CH-N), 4,75 (c, 1H, J = 6,8 Hz, CH-N), 5,21 (d, 1H, J = 5,1 Hz, CH-O), 7,44-7,56 (m, 10H, ArH).
EM-IEN m/z (% de Int. rel.): 341,1 ([MH]+, 20).
RMN de 13C (CD3OD, δ): 24,4, 54,5 (2xC), 55,5, 55,9, 60,0, 67,0 (2xC), 75,6, 126,3 (2xC), 126,5 (2xC), 127,0, 127,1, 128,1 (2xC), 128,5 (2xC), 142,2, 145,3.
HPLC: Procedimiento A, detección a 254 nm. TR del Compuesto 5 = 4,41 min, área de pico 99%.
Diclorhidrato de D-treo-2-amino-3-morfolin-1-fenilpropan-1-ol Compuesto 4.
A una solución de D-treo-2-((S)-1-feniletilamino)-3-morfolin-1-fenilpropan-1-ol EBE 06068A (0,400 g, 1,17 mmol) en MeOH (6 ml) a TA se le añadió ácido acético (0,133 ml, 2,35 mmol). El recipiente de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se añadió Pd(OH)2 (al 25% en peso, 0,150 g). La atmósfera de nitrógeno se intercambio por hidrógeno usando tres ciclos de vacío y adición de hidrógeno usando un globo de hidrógeno. Después de agitar durante 16 horas en una atmósfera de hidrógeno, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, dando EBE 06070A, la sal acetato de (2R)-amino-3-morfolin-4-il-(1R)-fenil-propan-1-ol (0,279 g, rendimiento del 98%). A una solución de EBE 06070A, la sal acetato de (2R)-amino-3-morfolin-4-il-(1R)-fenil-propan-1-ol (0,100 g, 0,338 mmol) en etanol (1 ml), se le añadió una solución de HCl (0,8 M, 0,930 ml) en EtOH. La evaporación de los volátiles proporcionó diclorhidrato de D-treo-2-amino-3-morfolin-1-fenilpropan-1-ol Compuesto 4 (0,104 g, rendimiento del 100%) en forma de un sólido de color blanquecino. (Adaptado de Shin, S-H.; Han, E.Y.; Park, C.S.; Lee, W.K.; Ha, H.-J. Tetrahedron Asymmetry, 2000, 11, 3293-3301).
PM: 309,23; Rendimiento: 99%; Sólido de color blanquecino; P.f. (ºC): 183,4.
RMN de 1H (CD3OD, δ): 3,30-3,77 (m, 6H, CH2N), 3,92-4,05 (m, 4H, CH2O), 4,05-4,16 (m, 1H, CH), 4,85-4,98 (m, 1H, CH), 7,35-7,60 (m, 5H, ArH).
RMN de 13C (CD3OD, δ): 53,2, 58,3, 58,5 (2xC), 64,9 (2xC), 72,6, 128,0 (2xC), 130,2 (2xC), 140,3,
EM-IEN m/z (% rel. int.): 237,1 (100, [MH]+).
HPLC: CH3CN isocrático al 10% en H2O (pH 10, [NH4OH] = 5 mM), detección UV 254 nm, TR del Compuesto 4 = 6,63 min, área de pico 97,3%.
[a]22 D = -10,7 (c = 1,00, MeOH).
Preparación del Compuesto 13, el Compuesto 14, el Compuesto 15, el Compuesto 16 y el Compuesto 17
Procedimiento B:
A una solución agitada y enfriada (0ºC) de hidróxido potásico (380 mg, 5,80 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadieron sucesivamente aldehído (5,80 mmol) y 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (0,8 g, 5,8 mmol). La solución se agitó durante 3 h a 0ºC y después se concentró. El residuo se repartió entre CH2Cl2 (100 ml) y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. La concentración produjo un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (ciclohexano:EtOAc = de 70/30 a 0:100) produciendo, después de la evaporación y el secado, una oxazolina intermedia. A una solución agitada de oxazolina en metanol (15 ml) se le añadió ácido clorhídrico (1 ml, 12 mmol). Después de calentar a 60ºC durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró y el aceite de color amarillo resultante se coevaporó dos veces con MeOH antes de que solidificara. La trituración en EtOAc:MeOH = 10/1 seguida de filtración dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Clorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Compuesto 13.
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento B con 4-metoxibenzaldehído (811 mg, 5,80 mmol). El clorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Compuesto 13 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (468 mg, rendimiento del 30%).
PM: 300,78; Rendimiento: 30,0%; Sólido de color blanco; P.f. (ºC):176,6. 10 Fr: 0,15 (EtOAc:MeOH = 85:15) base libre.
RMN de 1H (CD3OD, δ): 1,37-1,78 (m, 4H, 2xCH2), 2,17-2,25 (m, 1H, CH2N), 3,15-3,26 (m, 2H, CH2N), 3,34-3,40 (m, 2H, CH2N), 3,79 (s, 3H, CH3O), 4,06 (d, 1H, J = 9,3 Hz, CH-N), 4,80 (d, 1H, J = 9,3 Hz, CHO), 6,94 (m, 2H, J = 8,7 Hz, ArH), 7,33 (d, 2H, J = 8,6 Hz, ArH).
RMN de 13C (CD3OD, δ): 24,8, 26,6, 47,2, 47,6, 55,9, 59,6, 73,8, 115,0, 128,9, 132,5, 161,7, 166,4. 15 EM-IEN m/z (% de Int. rel.): 265,1 ([MH]+, 10), 247,1 (100). HPLC: Procedimiento A, detección UV 254 nm, TR del Compuesto 13 = 3,70 min, área de pico 99,00%.
Clorhidrato de DL-treo-2-amino-3-(4-clorofenil)-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Compuesto 14.
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento B con 4-clorobenzaldehído (837 mg, 5,80 mmol). El clorhidrato de DL-treo-2-amino-3-(4-clorofenil)-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Compuesto 14 en forma de 20 un sólido de color blanco (483 mg, rendimiento del 33%).
PM: 321,24; Rendimiento: 33,0%; Sólido de color blanco; P.f. (ºC): 190,1.
Fr: 0,15 (EtOAc:MeOH = 85:15), base libre.
RMN de 1H (CD3OD, δ): 1,41-1,78 (m, 4H, 2xCH2), 2,24-2,32 (m, 1H, CH2N), 3,16-3,28 (m, 2H, CH2N), 3,34-3,40 (m, 25 1H, CH2N), 4,11 (d, 1H, J = 9,0 Hz, CH-N), 4,85-4,88 (m, 1H, CH-O), 7,42 (s, 4H, ArH).
RMN de 13C (CD3OD, δ): 24,8, 26,6, 47,2, 47,6, 59,2, 73,5, 129,4, 129,8, 135,8, 139,6, 166,1.
EM-IEN m/z (% de Int. rel.): 269,1/271,1 ([MH]+, 50/20), 251,1/253,1 (100/30).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254 nm, TR del Compuesto 14 = 4,00 min, área de pico 99,00%.
Clorhidrato de DL-treo-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Compuesto 15.
30 El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento B con 3,4-diclorobenzaldehído (809 mg, 4,60 mmol). El clorhidrato de DL-treo-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Compuesto 15 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (522 mg, rendimiento del 31%).
PM: 355,69; Rendimiento: 31,0%; Sólido de color blanco; P.f. (ºC): 186,3.
5 Fr: 0,15 (EtOAc:MeOH = 85:15), base libre.
RMN de 1H (CD3OD, δ): 1,46-1,82 (m, 4H, 2xCH2), 2,32-2,40 (m, 1H, CH2N), 3,20-3,27 (m, 1H, CH2N), 3,34-3,43 (m, 2H, CH2N), 4,15 (d, 1H, J = 8,7 Hz, CH-N), 4,87-4,90 (m, 1H, CH-O), 7,38 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 1,7 Hz, ArH), 7,57-7,59 (m, 2H, ArH).
RMN de 13C (CD3OD, δ): 24,9, 26,7, 47,3, 47,8, 59,0, 72,8, 127,5, 129,8, 131,9, 133,6, 133,7, 141,6, 166,0.
10 EM-IEN m/z (% de Int. rel.): 303,1/305,0 ([MH]+, 65/45), 111,0 (100). HPLC: Procedimiento A, detección UV 254 nm, TR del Compuesto 15 = 4,20 min, área de pico 99,00%.
Clorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3-fenil-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Compuesto 16.
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento B con benzaldehído (0,613 g, 5,78 mmol). El clorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3-fenil-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Compuesto 16 se obtuvo en forma de un sólido 15 de color blanco (0,225 g, rendimiento del 14%).
PM: 270,76; Rendimiento: 14%; Sólido de color blanco; P.f. (ºC): 184,9. RMN de 1H (CD3OD, δ): 1,30-1,42 (m, 1H, CH2), 1,50-1,60 (m, 1H, CH2), 1,60-1,80 (m, 2H, CH2), 2,05-2,15 (m, 1H, CH2), 3,12-3,30 (m, 2H, NCH2), 3,30-3,40 (m, 1H, NCH2), 4,09 (d, 1H, J = 9,2 Hz, CH-N), 4,80-4,95 (m, 1H, CH-O),
20 7,30-7,45 (m, 5H, ArH). RMN de 13C (CD3OD, δ): 24,7, 26,5, 47,2, 47,5, 59,5, 74,2, 127,7, 129,7, 130,0, 140,8, 166,3. EM-IEN m/z (% de Int. rel.): 235,2 ([MH]+, 100). HPLC: Procedimiento A, detección UV 254 nm, TR del Compuesto 16 = 3,56 min, área de pico 96,4%.
Clorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-p-tolilpropan-1-ona Compuesto 17.
25 El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento B con 4-metil-benzaldehído (0,694 g, 5,78 mmol). El clorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-p-tolilpropan-1-ona Compuesto 17 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0,044 g, rendimiento del 3%).
PM: 284,78; Rendimiento: 3%; Sólido de color blanco; P.f. (ºC): 184,2.
RMN de 1H (CD3OD, δ): 1,28-1,40 (m, 1H, CH2), 1,50-1,60 (m, 1H, CH2), 1,60-1,80 (m, 2H, CH2), 2,10-2,22 (m, 1H, CH2), 2,34 (s, 3H, CH3), 3,10-3,25 (m, 2H, NCH2), 3,25 -3,40 (m, 1H, NCH2), 4,07 (d, 1H, J = 9,2 Hz, CH-N), 4,80 (d, 1H, J = 9,2 Hz, CH-O), 7,21 (d, 2H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,30 (d, 2H, J = 8,0 Hz, ArH)
RMN de 13C (CD3OD, δ): 21,2, 24,8, 26,5, 47,2, 47,5, 59,6, 74,1, 127,6, 130,2, 137,7, 140,1, 166,4. EM-IEN m/z (% de Int. rel.): 249,2 ([MH]+, 30). HPLC: Procedimiento A, detección UV 254 nm, TR del Compuesto 17 = 3,90 min, área de pico 99,9%. Isómeros y enantiómeros de 1-fenil-2-decanoilamino-3-morfolin-1-propanol (PDMP)
Los isómeros y enantiómeros mostrados anteriormente, cuando sea aplicable, de 1-fenil-2-decanoilamino-3morfolin-1-propanol (PDMP) están disponibles en el mercado en Matreya, LLC, y pueden prepararse de acuerdo con las referencias aplicables descritas en la sección técnica antecedente de la presente solicitud. Específicamente, la preparación de PDMP se describe en Inokuchi, J. y col., J. Lipid Res. 28, 565-571, 1987; Radin, A. y col., 15 NeuroProtocols, 3(2), 145-55, 1993; Radin, A. y col., J. Lipid Res. 36, 611-621, 1995 y el documento US 5916911. El D-treo-PDMP enantioméricamente puro se ha presentado por Mitchell, Scott A. [ J. Org. Chem., 63 (24), 88378842, 1998]; Miura, T. y col., [Bioorg. Med. Chem., 6, 1481-1498, 1998]; Shin, S. y col., [Tetrahedron asymmetry, 11, 3293-3301, 2000]; documento WO 2002012185. La síntesis de L-treo-PDMP enantioméricamente puro se describe por Mitchell, Scott A., [J. Org. Chem., 63 (24), 8837-8842, 1998]; Miura, T. y col., [Bioorg. Med. Chem., 6, 1481
20 1498,1998]; y documento JP-A-9-216858.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos mostrados por las siguientes fórmulas estructurales
    o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un analgésico.
  2. 2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula
    o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula
    o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
    10 4. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula
    o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  4. 5. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la 15 fórmula
    o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  5. 6. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula
    o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  6. 7. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula
    o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  7. 8. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula
    o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  8. 9. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula
    o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
    15 10. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula
    o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  9. 11. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  10. 12. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  11. 13. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
ES10155753T 2005-01-26 2006-01-25 Composiciones farmacéuticas que tienen un efecto analgésico y contienen 1-bencil-1-hidroxi-2,3-diamino-propil aminas, amidas del ácido 3-bencil-3-hidroxi-2-amino propiónico o compuestos relacionados Expired - Lifetime ES2380904T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64727105P 2005-01-26 2005-01-26
US647271 2005-01-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2380904T3 true ES2380904T3 (es) 2012-05-21

Family

ID=36250723

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06719390T Expired - Lifetime ES2340196T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 Uso de 1-bencil-1-hidroxi-2,3-diamino-propil aminas, amidas del acido 3-bencil-3-hidroxi-2-amino propionico y compuestos relaccionados como analgesicos.
ES06719433.2T Expired - Lifetime ES2436612T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propilaminas y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimulante
ES06719438T Expired - Lifetime ES2371265T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 Amidas de ácido 3-heterociclil-3-hidroxi-2-amino-propiónico y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimulante.
ES06719422.5T Expired - Lifetime ES2565236T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 Amidas del ácido 3-aril-3-hidroxi-2-amino-propiónico, amidas del ácido 3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propiónico y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimuladora
ES10155753T Expired - Lifetime ES2380904T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 Composiciones farmacéuticas que tienen un efecto analgésico y contienen 1-bencil-1-hidroxi-2,3-diamino-propil aminas, amidas del ácido 3-bencil-3-hidroxi-2-amino propiónico o compuestos relacionados

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06719390T Expired - Lifetime ES2340196T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 Uso de 1-bencil-1-hidroxi-2,3-diamino-propil aminas, amidas del acido 3-bencil-3-hidroxi-2-amino propionico y compuestos relaccionados como analgesicos.
ES06719433.2T Expired - Lifetime ES2436612T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propilaminas y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimulante
ES06719438T Expired - Lifetime ES2371265T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 Amidas de ácido 3-heterociclil-3-hidroxi-2-amino-propiónico y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimulante.
ES06719422.5T Expired - Lifetime ES2565236T3 (es) 2005-01-26 2006-01-25 Amidas del ácido 3-aril-3-hidroxi-2-amino-propiónico, amidas del ácido 3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propiónico y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimuladora

Country Status (19)

Country Link
US (11) US8013000B2 (es)
EP (7) EP1841742B1 (es)
JP (6) JP5042040B2 (es)
KR (1) KR101395382B1 (es)
CN (2) CN101151248B (es)
AT (3) ATE460159T1 (es)
AU (4) AU2006209208B2 (es)
BR (5) BRPI0606112B8 (es)
CA (4) CA2595544C (es)
DE (1) DE602006012801D1 (es)
DK (3) DK1841423T3 (es)
ES (5) ES2340196T3 (es)
HU (1) HUE028654T2 (es)
MX (1) MX2007008955A (es)
NZ (1) NZ556614A (es)
PL (2) PL383715A1 (es)
RU (1) RU2433999C2 (es)
WO (4) WO2006081280A1 (es)
ZA (1) ZA200706010B (es)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2586761A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Genzyme Corporation Methods of treating diabetes mellitus
CN101151248B (zh) 2005-01-26 2012-06-20 阿勒根公司 具有镇痛活性和/或免疫刺激物活性的3-芳基-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类、3-杂芳基-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类以及相关化合物
EP2032134B1 (en) 2006-05-09 2015-06-24 Genzyme Corporation Methods of treating fatty liver disease comprising inhibiting glucosphingolipid synthesis
WO2008011485A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain
WO2008011478A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
WO2008011483A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain using 1- (hetero) aryl-1-hydroxy 2,3-diamino-propyl amines and related compounds
WO2008011487A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. L-benzyl-l-hydr0xy-2, 3-diamin0-propyl amines and 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionicacid amides for chronic pain
PT2481407T (pt) 2007-03-06 2018-12-28 Allergan Inc Compostos para utilização no tratamento de distúrbios cognitivos
US8173683B2 (en) * 2007-03-06 2012-05-08 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders
US9314466B2 (en) 2007-03-06 2016-04-19 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 1-benzyl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
US20140179925A1 (en) 2009-09-04 2014-06-26 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
CN101279955B (zh) * 2007-04-03 2012-11-28 北京摩力克科技有限公司 作为二肽肽激酶-iv抑制剂的n-取代硫吗啉衍生物及其医药用途
US8304447B2 (en) 2007-05-31 2012-11-06 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
ES2621160T3 (es) 2007-07-17 2017-07-03 Allergan, Inc. Tratamiento de la ansiedad
KR20160085917A (ko) 2007-10-05 2016-07-18 젠자임 코포레이션 세라마이드 유도체로 다낭성 신장질환을 치료하는 방법
US8168631B2 (en) 2008-02-05 2012-05-01 Allergan, Inc. 3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic activity
WO2010014554A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
US8309593B2 (en) * 2008-10-03 2012-11-13 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
CA2768356A1 (en) * 2009-07-17 2011-01-20 Allergan, Inc. Compositions comprising a cholinesterase inhibitor for treating cognitive disorders
ES2440068T3 (es) 2009-09-16 2014-01-27 Allergan, Inc. Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos convulsivos
EP2477622B1 (en) 2009-09-16 2014-08-20 Allergan, Inc. Pharmaceutical composition for the treatment of spasticity
JP2013505247A (ja) 2009-09-16 2013-02-14 アラーガン インコーポレイテッド 消化管運動障害を治療するための組成物および方法
WO2011061214A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Fab Pharma Sas Novel heterocyclic acrylamides and their use as pharmaceuticals
ES2664749T3 (es) 2013-08-15 2018-04-23 Allergan, Inc. Sal (l)-(+)-tartrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona, su método de producción y uso
TWI690511B (zh) 2013-09-20 2020-04-11 美商拜奧馬林製藥公司 用於治療疾病之葡萄糖苷基腦醯胺（ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ）合成酶抑制劑
JP6152816B2 (ja) * 2014-03-26 2017-06-28 ソニー株式会社 半導体デバイス、表示パネル、表示装置、電子装置、および、半導体デバイスの製造方法
DE102015217629A1 (de) * 2015-09-15 2017-03-16 Tridonic Gmbh & Co Kg PFC-Modul für lückenden Betrieb
EP3805206A1 (en) * 2019-10-08 2021-04-14 Novaled GmbH Compound and an organic semiconducting layer, an organic electronic device, a display device and a lighting device comprising the same

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2514380A (en) * 1946-12-26 1950-07-11 Hoffmann La Roche Diamines and method of production
DE1001261C2 (de) * 1954-08-05 1957-07-04 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von basischen Estern endocyclisch substituierter Mandelsaeuren und ihren Salzen
US2918466A (en) * 1955-05-24 1959-12-22 Univ St Johns Antimicrobial chemical compounds derived from alkoxyphenyl glycidic acid
US3065265A (en) * 1957-07-04 1962-11-20 Hoffmann La Roche Amino acid hydrazides
SU1063026A1 (ru) 1982-05-19 1990-12-07 Институт биохимии АН ЛитССР N @ -Бензолсульфонильные производные трес-DL-фенилсерина, обладающие противовоспалительной активностью
EP0144290A3 (de) * 1983-12-01 1987-05-27 Ciba-Geigy Ag Substituierte Aethylendiaminderivate
JPS60132935A (ja) 1983-12-20 1985-07-16 Sumitomo Chem Co Ltd フエニルセリン誘導体及びその製造方法
JPS61145148A (ja) 1984-12-19 1986-07-02 Sumitomo Seiyaku Kk フエニルセリン誘導体
GB8618188D0 (en) * 1986-07-25 1986-09-03 Ici Plc Diamine compounds
GB8622352D0 (en) * 1986-09-17 1986-10-22 Zambeleetti Spa Dr L Compounds
JPH02250845A (ja) 1989-03-22 1990-10-08 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ３―（４―フルオロフェニル）プロピオンアルデヒドの製造方法
DE69219354T2 (de) * 1991-05-10 1997-10-23 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinderivate, deren Herstellung und Anwendung
JPH0550499A (ja) 1991-08-27 1993-03-02 Kuwabara Yasunaga 成形型内におけるトリミング方法及び容器
US6696486B1 (en) * 1992-01-22 2004-02-24 Glaxo Group Limited Medical use for atypical β-adrenoceptor agonists
US5707649A (en) 1993-08-13 1998-01-13 Seikagaku Corporation Agent for treating neuronal diseases
WO1995016786A1 (en) 1993-12-17 1995-06-22 Dsm N.V. Phenylserine amides and the preparation of phenylserines/phenylserine amides
WO1995034530A1 (en) * 1994-06-10 1995-12-21 Seikagaku Corporation 2-acylaminopropanol compound and medicinal composition
JPH10506531A (ja) * 1994-09-19 1998-06-30 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー マラリア病の治療
US5585388A (en) * 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
FR2732894B1 (fr) 1995-04-13 1997-07-04 Sanofi Sa Nouvelle utilisation de composes agonistes beta9-adrenergiques
JPH08337569A (ja) * 1995-06-15 1996-12-24 Sankyo Co Ltd 鎮痛活性物質
WO2001004108A1 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
US5916911A (en) 1995-09-20 1999-06-29 The Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide--like compounds and therapeutic methods of use
NO965193L (no) * 1995-12-08 1997-06-09 Seikagaku Kogyo Kk Seikagaku C Aminalkoholderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav
JP3993908B2 (ja) * 1995-12-08 2007-10-17 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体及び該誘導体の製造方法
DE19601745C1 (de) 1996-01-19 1997-10-09 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Racematspaltung von Tramadol
EP0848059A1 (en) * 1996-12-12 1998-06-17 Vetigen Mammalian ICYP (Iodocyanopindolol) receptor and its applications
AU5923998A (en) 1997-01-31 1998-08-25 Avid Therapeutics Inc. 2-benzoylamino-3-phenylpropenamide derivatives and methods of using the same
AU6867498A (en) * 1997-03-21 1998-10-20 Scripps Research Institute, The Synthesis of alpha,beta-substituted amino amides, esters and acids
JP4036500B2 (ja) 1997-05-23 2008-01-23 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬
US6617340B1 (en) * 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
EP1222171B1 (en) * 1999-10-06 2004-02-25 Torrent Pharmaceuticals Ltd Pyridinium derivatives for the management of aging-related and diabetic vascular complications, process for their preparation and therapeutic uses thereof
SE9904197D0 (sv) 1999-11-22 1999-11-22 Amersham Pharm Biotech Ab A method for anion exchange adsorption on matrices carrying mixed mode ligands
US6407064B2 (en) 1999-12-06 2002-06-18 Seikagaku Corporation Aminoalcohol derivative and medicament comprising the same
US20030199571A1 (en) * 1999-12-24 2003-10-23 Gordon Bruton (Hetero) Bicyclymethanesulfonylamino-substituted hydroxamic acid derivatives
US6380398B2 (en) * 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
KR20000063913A (ko) 2000-08-10 2000-11-06 하현준 아지리딘으로부터 1,2-디아미노프로판 알코올을 제조하는방법
US20020198240A1 (en) 2001-01-10 2002-12-26 Shayman James A. Amino ceramide - like compounds and therapeutic methods of use
CA2434028C (en) 2001-01-10 2010-11-09 The Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
EP2266968B1 (en) 2001-07-16 2013-01-09 Genzyme Corporation Synthesis of UDP-glucose: N-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors
AU2002331064B2 (en) * 2001-08-10 2007-08-23 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
AU2002348261A1 (en) * 2001-11-26 2003-06-10 Genzyme Corporation Diastereoselective synthesis of udp-glucose : n-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors
JP2006021997A (ja) 2002-07-09 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd ｃｙｓＬＴ１／ｃｙｓＬＴ２両受容体拮抗性呼吸器疾患治療剤
CA2508487A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
SG2012000667A (en) 2003-01-08 2015-03-30 Univ Washington Antibacterial agents
US7504423B2 (en) * 2003-12-11 2009-03-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation α-amino acid derivatives and use thereof as medicines
AU2004308966A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Musc Foundaton For Research Development Methods and compositions for the prevention and treatment of inflammatory diseases or conditions
US20070093492A1 (en) * 2004-03-09 2007-04-26 Weir-Torn Jiaang Pyrrolidine derivatives
US20080221203A1 (en) 2004-08-09 2008-09-11 University Catholique De Louvain Use of Agonists and Antagonists of Beta Adrenoceptors for Treating Arterial Disease
DE102004053409A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur gezielten Herstellung von Lysobactinfragmenten
CN101151248B (zh) * 2005-01-26 2012-06-20 阿勒根公司 具有镇痛活性和/或免疫刺激物活性的3-芳基-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类、3-杂芳基-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类以及相关化合物
US7858825B2 (en) * 2007-02-15 2010-12-28 Colorado State University Research Foundation Acid and base stable diphenylmethanol derivatives and methods of use
US20100105687A1 (en) * 2007-03-06 2010-04-29 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 1-aryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 1-heteroaryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines and related compounds
US8173683B2 (en) * 2007-03-06 2012-05-08 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders
PT2481407T (pt) * 2007-03-06 2018-12-28 Allergan Inc Compostos para utilização no tratamento de distúrbios cognitivos
ES2621160T3 (es) * 2007-07-17 2017-07-03 Allergan, Inc. Tratamiento de la ansiedad
US8168631B2 (en) 2008-02-05 2012-05-01 Allergan, Inc. 3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic activity
WO2009142969A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Allergan, Inc. Therapeutic lactams
JP2013505247A (ja) * 2009-09-16 2013-02-14 アラーガン インコーポレイテッド 消化管運動障害を治療するための組成物および方法
ES2440068T3 (es) * 2009-09-16 2014-01-27 Allergan, Inc. Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos convulsivos
EP2477622B1 (en) * 2009-09-16 2014-08-20 Allergan, Inc. Pharmaceutical composition for the treatment of spasticity

Also Published As

Publication number Publication date
CA2595522C (en) 2013-09-10
JP2008528600A (ja) 2008-07-31
DE602006012801D1 (de) 2010-04-22
EP1841743B1 (en) 2016-01-20
AU2006209208B2 (en) 2012-08-23
US8013000B2 (en) 2011-09-06
JP5042039B2 (ja) 2012-10-03
EP1841423A2 (en) 2007-10-10
US20080312236A1 (en) 2008-12-18
BRPI0606112A2 (pt) 2009-06-02
AU2006209207A1 (en) 2006-08-03
ES2436612T3 (es) 2014-01-03
AU2006209207C1 (en) 2013-05-23
CA2595522A1 (en) 2006-08-03
JP2012162547A (ja) 2012-08-30
US9828349B2 (en) 2017-11-28
JP2008528601A (ja) 2008-07-31
EP2198864B1 (en) 2012-03-14
CN101151248A (zh) 2008-03-26
WO2006081252A3 (en) 2006-12-28
ATE549020T1 (de) 2012-03-15
ZA200706010B (en) 2009-04-29
MX2007008955A (es) 2007-09-18
BRPI0606111B1 (pt) 2020-12-15
EP2198864A1 (en) 2010-06-23
WO2006081276A8 (en) 2007-05-03
BRPI0607379B1 (pt) 2020-06-30
US20130310383A1 (en) 2013-11-21
BRPI0606112B8 (pt) 2021-05-25
CN101151248B (zh) 2012-06-20
KR101395382B1 (ko) 2014-05-14
US20160083371A1 (en) 2016-03-24
US20090318499A1 (en) 2009-12-24
BRPI0606111B8 (pt) 2021-05-25
ATE460159T1 (de) 2010-03-15
US20090088433A1 (en) 2009-04-02
HUE028654T2 (en) 2016-12-28
EP2489658A1 (en) 2012-08-22
ES2565236T3 (es) 2016-04-01
US8153666B2 (en) 2012-04-10
CA2595544C (en) 2013-04-02
US20110288094A1 (en) 2011-11-24
BRPI0607379A2 (pt) 2009-09-01
ES2340196T3 (es) 2010-05-31
CA2595519A1 (en) 2006-08-03
US20130202653A1 (en) 2013-08-08
ATE523491T1 (de) 2011-09-15
US8431599B2 (en) 2013-04-30
CN102718748A (zh) 2012-10-10
EP1841756A1 (en) 2007-10-10
US8288556B2 (en) 2012-10-16
EP2474534B1 (en) 2015-07-29
HK1145628A1 (en) 2011-04-29
EP1841756B1 (en) 2011-09-07
US8927589B2 (en) 2015-01-06
US8835463B2 (en) 2014-09-16
US8513288B2 (en) 2013-08-20
JP5042040B2 (ja) 2012-10-03
JP2008528596A (ja) 2008-07-31
JP5107058B2 (ja) 2012-12-26
WO2006081273A1 (en) 2006-08-03
EP1841742A1 (en) 2007-10-10
AU2006209208A1 (en) 2006-08-03
CN102718748B (zh) 2016-06-22
WO2006081273A8 (en) 2007-03-01
AU2006209197A1 (en) 2006-08-03
BRPI0606111A2 (pt) 2009-06-02
US20120225881A1 (en) 2012-09-06
RU2433999C2 (ru) 2011-11-20
BRPI0607379B8 (pt) 2021-05-25
WO2006081252A2 (en) 2006-08-03
JP2012162546A (ja) 2012-08-30
AU2006209209B2 (en) 2012-07-19
AU2006209209A1 (en) 2006-08-03
AU2006209207B2 (en) 2012-08-23
RU2007128313A (ru) 2009-03-10
EP2489658B1 (en) 2014-04-09
DK1841743T3 (en) 2016-03-14
JP5039564B2 (ja) 2012-10-03
WO2006081280A1 (en) 2006-08-03
JP2008528602A (ja) 2008-07-31
BRPI0606112B1 (pt) 2021-02-23
PL1841743T3 (pl) 2016-06-30
KR20070098946A (ko) 2007-10-05
DK1841423T3 (da) 2010-06-07
EP1841742B1 (en) 2013-10-30
CA2595519C (en) 2013-10-29
EP1841423B1 (en) 2010-03-10
US20090036436A1 (en) 2009-02-05
CA2595544A1 (en) 2006-08-03
PL383715A1 (pl) 2008-05-12
EP1841743A1 (en) 2007-10-10
ES2371265T3 (es) 2011-12-29
US9399628B2 (en) 2016-07-26
BR122018068138B8 (pt) 2022-02-08
DK1841756T3 (da) 2011-10-17
US9278943B2 (en) 2016-03-08
EP2474534A1 (en) 2012-07-11
NZ556614A (en) 2010-10-29
BR122018068138B1 (pt) 2021-09-08
US20130005717A1 (en) 2013-01-03
HK1173721A1 (en) 2013-05-24
BRPI0607304A2 (pt) 2009-08-25
US20120157497A1 (en) 2012-06-21
WO2006081276A1 (en) 2006-08-03
CA2595542A1 (en) 2006-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2380904T3 (es) Composiciones farmacéuticas que tienen un efecto analgésico y contienen 1-bencil-1-hidroxi-2,3-diamino-propil aminas, amidas del ácido 3-bencil-3-hidroxi-2-amino propiónico o compuestos relacionados
WO2008011487A2 (en) L-benzyl-l-hydr0xy-2, 3-diamin0-propyl amines and 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionicacid amides for chronic pain
WO2008109287A1 (en) Methods for treating cognitive disorders using 1-benzyl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
HK1145628B (en) Pharmaceutical compositions having an analgesic effect and containing 1-benzyl-1-hydroxy-2, 3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino propionic acid amides or related compounds
AU2012201628A1 (en) Use of 1-benzyl-1-hydroxy-2, 3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds as analgesics
US9314466B2 (en) Methods for treating cognitive disorders using 1-benzyl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
AU2012208996A1 (en) 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propyl amines and related compounds having analgesic and/or immuno stimulant activity