MX2007008955A - Amidas de acido 3-aril-3-hidroxi-2-amino-propionico, amidas de acido 3-heteeroaril-3-hidroxi-2-amino-propionico y compuestos relacionados que tienen actividad analgesica y/o inmunoestimulante. - Google Patents

Amidas de acido 3-aril-3-hidroxi-2-amino-propionico, amidas de acido 3-heteeroaril-3-hidroxi-2-amino-propionico y compuestos relacionados que tienen actividad analgesica y/o inmunoestimulante.

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John E Donello
Bertrand Leblond
Eric Beausoleil
Thierry Taverne
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Abstract

Se describen compuestos de las formulas (1) y (2), en donde las variables tienen el significado descrito en la descripcion, tienen actividad analgesica y en algunos casos inmunoestimulante.

Description

AMIDAS DE ACIDO 3-ARIL-3-HIDROXI-2-AMINO-PROPIONICO, AMIDAS DE ACIDO 3-HETEROARIL-3-HIDROXI-2-AMINO-PROPIONICO Y COMPUESTOS RELACIONADOS QUE TIENEN ACTIVIDAD ANALGÉSICA Y/O INMUNOESTIMULANTE CAMPO DE INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de amidas de ácido 3-aril-hidroxi-2-amino-propiónico, amidas de ácido 3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propiónico y a compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y en algunos casos inmunoestimulante. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como ingrediente activo para aliviar o eliminar dolor en mamíferos y/o estimular el sistema inmune en mamíferos y a métodos para usar las composiciones farmacéuticas como analgésicos y/o inmunoestimulantes. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Varios compuestos incluidos en una o más de las definiciones generales como "derivados de amidas de ácido 3-aril-3-hidroxi-2-amino-propiónico, de amidas de ácido 3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propiónico, 1-aril-l-hidroxi- 2, 3-diamino-propilaminas, l-heteroaril-l-hidroxi-2 , 3-diamino-propilaminas" se conocen en la literatura de patentes y científica. REF. : 184478 Por ejemplo, las publicaciones de solicitud de patente de Estados Unidos US 2003/0153768; US 2003/0050299 describen varios ejemplos de los compuestos conocidos arriba mencionados. Los compuestos -acilo de estas referencias se dice que son útiles como inhibidores de N-acilesfingosin glucosiltransferasa, la amida y los compuestos reducidos se describen como intermediarios en sus preparaciones. Ejemplos específicos ilustrativos de compuestos de estas referencias se muestran abajo: X = H,H X = 0 La publicación Shin et al. Tetrahedron Asymmetry, 2000, 1 1 , 3293- 3301 describe los siguientes compuestos: (1R.2R)-2-<(S)-1- fenilet¡lamino)-3- (1 R,2R)-2-amino-3-morfolino-1 - morfolino-1 -fenilpropan-1 -ol fenilpropan-1-ol D-freo-PDMP L- treo-PDMP y algunos otros compuestos conocidos usados en los métodos de esta invención están disponibles comercialmente, en formas enantioméricas y racémicas puras, según aplique, de Matreya, LLC Pleasant Gap, Pennsilvania .
L- treo- PDMP Las patentes de E.U.A. Nos. 5,945,442; 5,952,370; 6,030,995 y 6,051,598, todas las cuales están relacionadas unas con las otras como estando basadas en las mismas o diferentes descripciones, describen compuestos que son estructuralmente similares a los compuestos conocidos mostrados arriba. Los compuestos de estas referencias de patentes de E.U.A. se dice que son inhibidores de la enzima glucosilceramida sintetasa (GlcCer) . Una publicación en Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1996), 38(3), 285-97 describe el compuesto de la fórmula.
La solicitud de PCT publicada WO 01/38228 describe en relación con un método cromatográfico . Kastron et a l . en Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestís, Kimijas Serija (1965) (4), 474-7 describe el siguiente compuesto.
En forma significativa, de acuerdo con el mejor conocimiento de los presentes inventores, ninguno de los compuestos de la técnica anterior los cuales son estructuralmente similares a los compuestos nuevos de la presente invención son conocidos en la técnica anterior como analgésicos o inmunoestimulantes. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a compuestos de Fórmula 1 Fórmula 1 en donde Ri es H o alquilo de 1 a 6 carbonos, R2 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o los grupos Ri y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S, el anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros siendo opcionalmente sustituido con uno o dos COON, CH20H, OH, B(0H)2, grupos ciano o halógeno o con uno o dos grupos alquilo que tienen 1 a 6 carbonos, o uno o dos carbonos de los anillos que se fijan a un oxígeno para formar grupos ceto y el anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros que se condensa opcionalmente con un anillo de 5 ó 6 miembros aromático o no aromático que incluye opcionalmente 1 o heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; R3 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 20 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, arilo o heteroarilo, aril-alquilo, aril- (hidroxi) alquilo, heteroarilalquilo o hetero- (hidroxi) alquilo en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos, los grupos arilo o heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 6 carbonos, o R3 es CO-R7, S02R7 o CO-O-R7 en donde R7 es H, alquilo de 1 a 1 a 20 carbonos, alquilo de 1 a 20 carbonos sustituidos con y grupo NH2 o con un grupo NH-COalquilo en donde el grupo alquilo tiene uno a 6 carbonos, arilo o heteroarilo, aril-alquilo o heteroaril-alquilo en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos, los grupos arilo o heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 6 carbonos; R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R8 en donde R8 es alquilo de 1 a 6 carbonos; . las líneas onduladas representan enlaces conectados a carbonos que tienen configuración R o S; las líneas punteadas representan un enlace o ausencia de un enlace con la condición de que el anillo que contiene las líneas punteadas es aromático; m, n y q son enteros independientemente, seleccionados de 0, 1, 2 ó 3 con la condición de que la suma de m, n y q ses 2 ó 3; s es cero (0) o cuando X es N entonces s es cero (0) o 1; , X y Y representan independientemente a CFI, CR5, CRß o un heteroátomo seleccionado independientemente de N, O y S, y. R5 y R6 son seleccionados independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, halógeno sustituidos alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 6 carbonos, fenilo, o. R5 y RG junto con los átomos a los cuales están fijados conjuntamente forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico, el anillo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, el anillo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; el anillo carbocíclico o heterocíclico formado conjuntamente mediante R5 y R6 siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 6 Rg grupos en donde R9 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 6 carbonos o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto con la condición de que la Fórmula 1 no cubra los compuestos en donde R4 es H, Rx y R2 en conjunto con el nitrógeno formen un anillo pirrolidino o morfolino, la suma de m, n y q es 3, y ninguno de W, X y Y representan un heteroátomo con la condición adicional de que la fórmula no cubra los compuestos de la fórmula abajo: DL-erííro La presente invención está dirigida también a los compuestos de Fórmula 2.
Fórmula 2 en donde Ri es H o alquilo de 1 a 6 carbonos, R2 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o los grupos Ri y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S, el anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros siendo opcionalmente sustituido con uno o dos COON, CH2OH, OH, B(OH)2, grupos ciano o halógeno o con uno o dos, grupos alquilo que tienen 1 a 6 carbonos, o uno o dos carbonos de los anillos que se fijan a un oxíqeno para formar grupos ceto y el anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros que se condensa opcionalmente con un anillo de 5 ó 6 miembros aromático o no aromático que incluye opcionalmente 1 o heteroátomos seleccionados de N, O y S; R3 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 20 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, arilo o heteroarilo, aril-alquilo, aril- (hidroxi) alquilo, heteroarilalquilo o hetero- (hidroxi) alquilo en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos, los grupos arilo o heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 6 carbonos, o R3 es C0-R7, S02R7 o CO-0-R7 en donde R7 es H, alquilo de 1 a 1 a 20 carbonos, alquilo de 1 a 20 carbonos sustituidos con un grupo NH2, NHCOR7 o NHCOOR7, arilo o heteroarilo, aril-alquilo o heteroaril-alquilo en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos, los grupos arilo o heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 6 carbonos; las líneas onduladas representan enlaces conectados a carbonos que tienen configuración R o S; las líneas punteadas representan un enlace o ausencia de un enlace con la condición de que el anillo que contiene las líneas punteadas es aromático; Rg y Rio son independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos o ORn, oRg y Rio en conjunto representan NORn con la condición de que cuando las líneas punteadas entre carbonos 2 y 3 de la porción de ácido propiónico represente un enlace entonces Rio no existe y Rg no es ORn con la condición adicional de que cuando R9 es ORn entonces Rio no es hidrógeno; Rn es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R?2 en donde Ri2 es alquilo de 1 a 6 carbonos; m, n y q son enteros seleccionados independientemente de 0, 1, 2 ó 3 con la condición de que la suma de m, n y q' es 2 ó 3; s es cero (0) o cuando X es N entonces s es cero (0) o 1; , X y Y independientemente representan a CH, CR5, CR6 o un heteroátomo seleccionado independientemente de N, O y s, y. R5 y R6 son seleccionados independientemente de II, halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, halógeno sustituidos alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 6 carbonos, fenilo, o. R5 y R6 junto con los átomos a los cuales están fijados conjuntamente forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico, el anillo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, el anillo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; el anillo carbocíclico o heterocíclico formado conjuntamente mediante R5 y Re siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 6 Rg grupos en donde Rg se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 6 carbonos o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto . La presente invención es también dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto nuevo citado arriba para ser usado como analgésicos y/o inmunoestimulantes en mamíferos, y a métodos de uso de las composiciones farmacéuticas como analgésicos o inmunoestimulantes . Una descripción de los compuestos de la invención se proporciona en la sección Breve Descripción de la presente solicitud de patente. La mayoría de los compuestos de la invención contienen uno o más centros asimétricos, de forma que los compuestos pueden existir en formas enantiomérica así como en diastereomérica. De hecho, la mayoría de los compuestos de la presente invención tienen dos carbonos asimétricos adyacentes uno al otro y por lo tanto puede existir en forma eri tro o treo, con cada una de estas dos formas teniendo enantiómeros dextrógiros ( D) o levógiros ( L) . Aunque la forma treo generalmente se prefiere de acuerdo con la presente invención para actividad analgésica, a menos que se indique específicamente lo contrario, el alcance de la presente invención incluye todos los enantiómeros diastereómeros y mezclas diastereoméricas o racémicas. En visto de lo anterior, se debe claramente entender que la designación "DL" o "(+/-)" o "( + )" en esta solicitud incluye el enantiómero dextrógiro puro, el enantiómero levógiro puro y todas las mezclas racémicas, incluyendo mezclas en donde los dos enantiómeros están presentes en proporciones iguales o no iguales. Más aún, para propósitos de simplicidad en muchas de las fórmulas estructurales, tales como en el ejemplo de abajo, únicamente uno de los enantiómeros se muestra en realidad pero cuando la designación "DL" o " ( +/-) " o o "(±)" aparece también incluye la forma enantiomérica (imagen en espejo) de la estructura mostrada en realidad en la fórmula.
? HCl D DL -freo (sólo un enantiómero mostrado) De esta manera , en el ej emplo arriba , únicamente un enantiómero se muestra , pero debido a la designación " DL" ( o o " ( +/- ) " o " ( + ) " ) aparece abaj o la fórmula , su " isómero óptico" .
HCl DL -treo (el otro enantiómero mostrado) y todas las mezclas racémicas de los dos isojmeros ópticos se 5 incluyen también. En el caso de algunos compuestos de la presente invención un enantiómero del treo, y en algunos casos del eritro, los enantiómeros son significativamente mas activos como un analgésico que el otro enantiómero del mismo par. 0 Por esta razón, el enantiómero aislado el cual es significativamente más activo que el otro se considera una composición nueva e inventiva aún si la mezcla racémica o el otro enantiómero opuesto del mismo compuesto ha sido ya descrito por la técnica anterior. 5 Algunos de los compuestos nuevos de la presente invención contienen tres o más centros asimétricos. Un ejemplo es el siguiente compuesto. (2S.3R) y (2R.3S) Compuesto 214 nombrado Compuesto 214 en la descripción. La fórmula mostrada en la descripción para el Compuesto 214 indica dos compuestos del isómero treo, pero los dos compuestos indican que no son imágenes idénticas una de la otra, éstos son diastereómeros. Otro par de isómeros se muestra y describe como Compuesto 215. (2S.3R) y (2R.3S) Compuesto 215 Teniendo en mente los ejemplos anteriores, el lector, alguien de capacidad ordinaria en la técnica, fácilmente debe entender el alcance de cada ejemplo descrito, aunque en un amplio sentido todos los isómeros, enantiómeros, y mezclas racémicas están dentro del alcance de la invención. El término "alquilo" en la descripción general y definición de los compuestos incluye una cadena recta así como grupos alquilo de cadena ramificada. En general, los compuestos de la invención pueden formar sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, y estas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula 1 y de la Fórmula 2 están también dentro del alcance de la invención. En referencia ahora a los compuestos nuevos de Fórmula 1, en una clase de compuestos de la invención preferidos ninguno de los grupos , X y Y es un heteroátomo. Dentro de esta clase, se prefieren los compuestos en donde la suma de m, n y q es 3 y el grupo aromático es no sustituido o sustituido con uno o más halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, o alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido por halógeno. También se prefieren los compuestos dentro de esta clase en donde los grupos R5 y Rß forman un anillo carbocíclico, o un anillo heterocíclico. En otra clase de compuestos preferidos de acuerdo con la Fórmula 1 una de las variables , X y Y representa un heteroátomo, de preferencia nitrógeno y la suma de m, n y q es 3. En aún otra clase de compuestos preferidos de acuerdo con la Fórmula 1 uno o dos de las variables W, X y Y representan un heteroátomo, seleccionado de N, O o S y la suma de m, n y q es 2. En referencia todavía a los compuestos de la Fórmula 1, se prefieren los compuestos en donde R4 es H o un grupo acilo, muy preferiblemente H. Con referencia a las variables R3, los compuestos de conformidad con la Fórmula 1 se prefieren en donde ambos grupos R3 son H y en donde un grupo R3 es H y el otro es bencilo, monohalógeno, dihalógeno, metilo o metoxi sustituidos bencilo, ciciohexilo, un alquilo de 1 a 7 carbonos, COR7, COOR7 en donde R7 es alquilo de 1 a 15 carbonos, benciloxi, fenilo, metoxifenilo, fenilo sustituido con monohalógeno-o dihalógeno, un grupo 2-hidroxi-l-feniletilo o un grupo alquilo de 1 a 20 carbonos sustituido por sí mismo con un grupo NH2, NHCOR7, o NHCOOR . En referencia ahora a las variables Ri y R2 en los compuestos de Fórmula 1, los compuestos que se prefieren de conformidad con la invención en donde Ri y R2 en conjunto forman una pirrolidina, una pirrolidina sustituida con 3-fluoro o un 3,3-difluoro o un 3-hidroxi, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina, una piperazina sustituida con alquilo en donde el grupo alquilo tiene 1 a 6 carbonos, una azetidina, a tetrahidrotiazol, una indolina, o un anillos 2H-pirrol o Ri y R2 son dos grupos alquilo de 1 a 3 carbonos. En referencia ahora a los compuestos nuevos de la Fórmula 2, con respecto a las variables W, X, Y, m, n, q, Ri, R2 R5, Rß, R3 generalmente son preferidos los compuestos en los cuales estas variables tienen las mismas preferencias que en los compuestos de la Fórmula 1. Con respecto a Rg y Rio, son generalmente preferidos los compuestos en donde Rg y Rio son ambos hidrógeno, en donde uno de estas dos variables es hidroxi y la otra es alquilo de 1 a 6 carbonos, en donde los grupos Rg y Rio en conjunto forman un grupo NORu, y en donde Rg es hidrógeno, la línea punteada entre los carbonos 2 y 3 representan un enlace doble y Rio no existe. Con respecto a Rn se prefieren los compuestos de la Fórmula 2 en donde Rn es H, o COR12 en donde R12 es alquilo de 1 a 3 carbonos. Actualmente se prefieren aún más los compuestos de la Fórmula 2 en donde Ri y R2 en conjunto con el nitrógeno forman un anillo de cinco miembros, en donde ambos grupos R3 son hidrógeno y en donde uno de los grupos R3 es hidrógeno y el otro es formilo. Los compuestos de la invención actualmente más preferidos se describen con sus fórmulas estructurales en las Tablas anexas y o descripción, mostrando actividad de compuestos ejemplares relevantes para su capacidad para actuar como analgésicos y/o inmunoestimulantes. Actividad biológica, modos de administración Los compuestos nuevos de la invención tienen actividad analgésica y/o inmunoestimulante en mamíferos.
Algunos de los compuestos descritos en la sección de introducción los cuales son conocidos por sí mismos en la técnica, ha sido descubierto por los presentes inventores que tienen también efecto analgésico en mamíferos. Conforme al mejor conocimiento de los presentes inventores la actividad biológica analgésica o inmunoestimulante de los compuestos conocidos no se conocía antes del descubrimiento actual. Un modelo o ensayo aceptado en la técnica para medir un efecto analgésico de un compuesto en dolor crónico (en particular neuropatía periférica) es el modelo conocido como Kim y Chung 1992, Pain 150, pp 355-363 (modelo de Chung) . Este modelo incluye la ligación de los nervios espinales L5 (y opcionalmente el L6) en un lado en animales experimentales. Ratas en recuperación de la cirugía ganan peso y muestran un nivel de actividad general similar a aquel de ratas normales. Sin embargo, estas ratas desarrollan anormalidades de los pies, en donde la pata trasera se invierte moderadamente y los tobillos se mantienen juntos. En forma más importante, la pata trasera en el lado afectado por la cirugía parece volverse sensible a estimulo mecánico de bajo umbral y percibirá dolor en lugar de la sensación casi imperceptible de tacto. Esta sensibilidad a tacto normalmente no doloroso, llamado "alodinia táctil", se desarrolla dentro de la primera semana después de la cirugía y dura al menos durante dos meses. La respuesta de alodinia incluye levantar la pata trasera afectada para escapar del estimulo, lamer la pata y mantenerla al aire durante mucho segundos. Ninguna de estas respuestas se observa normalmente en el grupo de control. Para producir la alodinia táctil, las ratas son anestesiadas antes de la cirugía. El sitio de cirugía se rasura y prepara ya sea con betadina o novacaína. La incisión se hace desde la vertebra torácica XIII hasta el sacro. El tejido muscular se separa de la vertebra espinal (lado izquierdo) en los niveles L4-S2. La vertebra L6 se localiza y el proceso transversal se remueve cuidadosamente con una pinza pequeña para exponer los nervios espinales L4-L6. Los nervios espinales L5 y L6 se aislan y se ligan en forma ajustada con hilo de seda 6-0. Se lleva a cabo el mism procedimiento en el lado derecho como un control, excepto que no se lleva a cabo la ligación de los nervios espinales. Después de que se confirma una hemostásis, las heridas se suturan. Una pequeña cantidad de ungüento antibiótico se aplica al área abierta, y la rata se transfiere a una caja plástica de recuperación bajo una lámpara de temperatura de calor regulada. El día del experimento, al menos siete días antes de la cirugía, típicamente seis ratas por grupo de prueba se les administra los fármacos de prueba vía inyección intraperitoneal (i.p.) o alimentación oral forzada (p.o.). Para administración i.p, los compuestos se formulan en H20 y se suministran en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal al inyectarlos en la cavidad intraperitoneal. Para administración p.o., los compuestos se formulan en H20 y se suministran en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal usando una aguja de alimentación forzada de 7.62 centímetros de 18-gauge, que se inserta lentamente a través del esófago en el estómago. La alodinia táctil se evalúa mediante pelos de von Frey, los cuales son una serie de pelos finos con diferencias increméntales en rigidez. Las ratas se colocan en una caja plástica con un fondo de malla de alambre que se deja aclimatar durante aproximadamente 30 minutos. Para establecer la línea de base del pre-fármaco, los pelos de von Frey se aplican perpendicularmente a través de la malla a la región media de la planta de la pata trasera de la rata con suficiente fuerza para causar ligera deformación y mantenerla durante 6-8 segundos. La fuerza aplicada ha sido calculada en la escala entre 0.41 a 15.1 gramos. Sí la pata se retrae demasiado, se considera un respuesta positiva. Un animal normal no respondería un estímulo en esta escala, pero una pata quirúrgicamente ligada será retraída en respuesta a un pelo de 1-2 gramos. El 50% del umbral de retracción de pata se determina usando el método de Dixon, .J., Ann . Rev. Pharma col . Toxi col . 20:441-462 (1980) incorporado en la presente como referencia. La alodinia táctil se mide antes de y 15, 30, y 60 minutos después de la administración de fármaco. El umbral post-fármaco se compara con el umbral del pre-fármaco y el porcentaje de retorno de sensibilidad táctil se calcula con base en un umbral normal de 15.1 gramos. La Tabla 1 abajo indica el grado de retorno de dolor obtenido en el modelo Chung con compuestos ejemplares de la invención. La administración int raper itonial (i.p.) y/o intravenosa (iv) de los compuestos fue en dosis que varían de 1 µg/lkg a 300 µg/kg o 3 mg/kg PO y el porcentaje de pico de retorno de alodinia se midió 15, 30 ó 60 minutos después de administración, como se indica en la tabla. Los datos se expresan como el porcentaje más alto de retorno de alodinia (fuera de 3 puntos de tiempo: 15 min, 30 min, o 60 min. post-fármaco) con un 20% de retorno de alodinia mínimo en la rata del modelo de Chung. Comparaciones entre los grupos (tratado con fármaco vs . Tratado con solución salina) se hicieron usando una prueba t impar, 2 muestras, dos colas. Los compuestos que no se muestran los cuales no fueron estadísticamente analgésicos después de una dosis IP de 300 µg/kg, pero pueden aún ser analgésicos. Los compuestos que no exhibieron analgesia significativa a 100 mg/kg no se consideró que sean analgésicos.
Tabla 1 25 Un método aceptado en la técnica para medir inmunoestimulación comprende administración sistémica de compuestos para evaluar la capacidad para estimular el sistema inmune , posiblemente debido a sobre regulación no específica del sistema hemolinforeticular . Esta sobre regulación podría resultar en números incrementados de linfocitos de ambas líneas de edad de células T-y B- . Aunque el solicitante no desea ser obligado por la teoría biológica de la inmunoestimulación, la eficacia inmunoestimuladora de los compuestos puede demostrarse in vivo al evaluar tamaño esplénico en respuesta a administración del compuesto de prueba a ratas de especies de prueba de laboratorio. Los animales dosificados con 200 mg/kg de Compuesto 22 de esta invención exhibieron un incremento del veinticinco por ciento en tamaño del bazo lo cual demuestra potencial inmunoestimulador del compuesto. En general cualquier compuesto que exhiba agrandamiento esplénico seguido de dosificación con de 200 mg/kg o menos puede considerarse inmunoestimulante. Modos de administración Los compuestos de la invención pueden administrarse en dosis farmacéuticamente efectivas. Estas dosis son normalmente la dosis mínima necesaria para lograr el efecto terapéutico deseado; en el tratamiento de dolor crónico, esta cantidad podría ser aproximada a la necesaria para reducir la incomodidad causada por el dolor a niveles tolerables. Para adultos humanos estas dosis generalmente estarían en la escala de 0.1-5000 mg/día; muy preferiblemente en la escala 1 a 3000 mg/día, aún más preferiblemente en la escala de 10 mg a 1000 mg/día. Sin embargo, la cantidad real del compuesto que será administrada en cualquier caso dado será determinada por un médico tomando en cuenta las circunstancias relevantes, tales como severidad del dolor, la edad y peso del paciente, la condición física general del paciente, la causa del dolor y la ruta de administración. Los compuestos son útiles en el tratamiento de dolor en un mamífero; particularmente un ser humano. De preferencia, se le suministrará al paciente en forma oral el compuesto en una forma adecuada, tal como una tabeta, líquido, cápsula, polvo y similares. Sin embargo, otras rutas pueden ser deseables o necesarias, particularmente si el paciente sufre de náuseas. Estas otras rutas pueden incluir, sin excepción, modos de suministración transdérmica, intraperitoneal, parenteral, subcutánea, intranasal, intratecal, intramuscular, intravenosa y intrarrectal. Otro aspecto de la invención es suministrar composiciones terapéuticas que comprendan los compuestos nuevos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuesto y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Este excipiente puede ser un vehículo o un diluyente; éste generalmente se mezcla con el compuesto activo, o se deja diluir o incluye el compuesto activo. Si un diluyente, el vehículo puede ser material sólido, semi-sólido o líquido, que actúa como un excipiente o vehículo para el compuesto activo. Las formulaciones puede incluir también agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes conservadores, agentes edulcorantes, y/o agentes saborizantes. Si se usa como en un formato oftálmico o de infusión, la formulación generalmente contendrá uno o más sales para influenciar la presión osmótica de la formulación. En otro aspecto, la invención se dirige a métodos para el tratamiento de dolor, particularmente dolor crónico, a través de la administración de uno más de los compuestos nuevos o de otra manera conocidos de la presente invención, o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos a un mamífero en necesidad de los mismos. Como se indicó arriba, el compuesto generalmente será formulado en una forma acorde con el modo de suministro deseado. Los compuestos de la invención los cuales son inmunoestimulantes se administran sujetos a los mismos principios básicos como los compuestos que tienen actividad analgésica, en dosis que son mejor determinadas con base en cada por caso y/o especie por especie y en caso de humanos, en tiempos en una base de paciente por paciente. En general, la dosis efectiva estará en la escala de 10 kg/kg a 200 mg/kg . A este respecto se ha notado que los compuestos de la configuración treo es más común que tengan una actividad analgésica, los compuestos de la configuración eritro es más común que tengan una actividad inmunoestimulante, y entre los compuestos eritro aquellos con una configuración S en el carbono 2 de la porción de ácido propiónico es más común que tengan una actividad inmunoestimulante más fuerte. Métodos sintéticos para obtener los compuestos de la invención, experimental El compuesto de la invención puede sintetizarse al utilizar los métodos sintéticos descritos en la parte experimental abajo, o estas modificaciones a los métodos experimentales abajo descritos los cuales serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica en vista de la presente descripción. GENERAL Los espectros de "Y RMN se registraron a temperatura ambiente con un espectrómetro Avance 300 (Bruker) . Los compuestos se analizaron mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (HPLC) usando un sistema Waters Autopur i f icat ion equipado con una bomba Waters 2525, un sensor de disposición de fotodyodos Waters 2696 y una columna XTerra (No. de parte 186000482, 5 µm, C18, 4.5 x 50 min) . El método HPLC usado fue un gradiente de 5% de solvente B a 100% en 7 min. El solvente A fue H20 con 0.05% de TFA y el solvente B fue CH3CN con 0.05% de TFA (Método A) . Los puntos de fusión 1 se midieron con un aparato de punto de fusión Büchi B-545 y no se corrigieron. Para aislar productos de reacción los solventes se removieron mediante evaporación usando un evaporador giratorio de vacío, la temperatura del baño con agua no excedió 40°C. La configuración absoluta de los compuestos de la invención, cuando aplica, puede generalmente determinarse de conformidad con los métodos conocidos en el estado de la técnica, tales como cristalografía por rayos X. Los compuestos 203 y 204 se mencionan como ejemplos para los cuales se determinaron las configuraciones absolutas mediante análisis de cristalografía por rayos X de la sal acida de (1S)-canf ani lamida " D-(10) alcanfor sui fónico correspondiente. Como resultado, se asignó el Compuesto 204 ( 2 S , 3R ) . A su enantiómero, el Compuesto 203 se le asignó por omisión la configuración absoluta ( 2R , 3 S ) . Rutas sintéticas generales El compuesto de la invención puede sintetizarse al utilizar los métodos sintéticos descritos en un sentido general inmediatamente abajo y en más detalle en la sección experimental de la presente solicitud, o mediante las modificaciones de los métodos experimentales descritos abajo los cuales se volverán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica en vista de la presente descripción . Una ruta sintética general para los compuestos nuevos de la invención los cuales son amidas de ácido (+/-)- treo-3 -hidroxi-2 -aminopropiónico sustituidas de la estructura generalizada 1 se describe abajo.
Estructura General 1 En la estructura general 1, por motivos de simplicidad en la descripción, R* corresponde sustancialmente a la estructura de anillo de 5 , 6 ó 7 miembros en el lado izquierdo de la Fórmula 1 (como se ilustra la fórmula en la breve descripción de la invención y en las reivindicaciones presentes) y R** corresponde sustancialmente a los grupos Rx grupos en la Fórmula . acetato de metilisociano amina' 2-Isociano-l-(ai?iino sust.)eta_?ona R* -CHO base fuerte "aldehido' (KOH) (+/-)-threo trans-oxazolina Estructura General 1 (isómero mayor (isómero mayor) 1. Esquema de Reacción General 1 De esta manera, de conformidad con el Esquema de Reacción General 1, isocianoacetato de metilo (o isocianoacetato de etilo comercialmente disponible) se hace reaccionar con una "amina" la cual incluye los grupos R** para proporcionar el derivado de amida de ácido 2-isocianoacético mostrado en el esquema de reacción general. Ejemplos típicos par las aminas usadas en la reacción son pirrolidina, piperidina, azetidina, morfolina, 2 , 5-dihidro-l-H-pirrol, dialquilaminas tal como dietilamina, pirrolidinas sustituidas con 3-fluoro-, 3,3-difluoro o 3-hidroxi.
Ejemplos específicos de estas "aminas" abundan en la descripción experimental. El derivado de amida de ácido 2 -i socianoacé t i co entonces se hace reaccionar en presencia de base (tal como KOH) con un "aldehido" el cual incluye el grupo R* para proporcionar una trans "oxazolina" con dias tereoselect ividad alta (relaciones transicis generalmente > 97:3) como se muestra en el esquema de reacción general 1. La trans. oxazolina se trata entonces con un ácido fuerte, tal como HCl, para abrir el anillo y para proporcionar las amidas de acido treo- 3- sus t i tuido- 3 -hidroxi -2 -amino-pr opióni co (con relaciones treo.-eritro generalmente > 97:3) de la invención como se muestra en el Esquema de Reacción General 1. Los compuestos de la Fórmula 1 en donde el grupo amino de la fórmula NH(R**)2 es un nucleófilo más débil, tal como indolina, tiomorfolina y similares, pueden hacerse como se ilustra en el Esquema de Reacción 2 para la síntesis de diclorhidrato ( ± )- reo-2 -amino-3-hidroxi - 1 -( indol in-l-il )- 3 -( pir idin- 4 -i 1 ) propan- 1 -ona Compuesto 243 y di clorhidrato (±) - treo-2 -amino- 3-hidroxi-l- (tiazolidin-3-il) -3- (piridin-4-il)propan-l-ona Compuesto 242.
R = Me, íer- butilo a) iento (±) eryihro 2% de rendimiento (±) threo Compuesto 242 a) KOH, MeOH; b) Indolina, EDCI, TEA, HOBT, CHZCI2. c) HCl (1M)enMeOH d) l. Cromatografía sobre Gel de Sílice, ii HCl (0.1 M) en /-PrOH ß) BOC20, ÑaOH, Dioxano. f) Tiazolidipa, EDCI, TEA, HOBT, CH2CI2; g) Cromatografía sobre Gel de Sílice g) HCl (1M) en MeOH Esquema de Reacción 2 En el Esquema de Reacción 2 EDC1 significa clorhidrato 1- ( 3-dimetilaminopropil) -etilcarbodiimida; HOBT significa 1-hidroxibenzotriazol; BOC20 significa dicarbonato de di-t-butilo y TEA significa trietilamina.
Como será fácilmente entendióle para aquellos expertos en la técnica, para una ruta sintética más general, tal como la mostrada en el Esquema de Reacción 2, el grupo 4-piridilo se pueden sustituir con un grupo R* (como se definió en conjunto con el Esquema de Reacción 1) y la indolina puede sustituirse con otras aminas nucleofílicas débiles de la fórmula NH(R**)2 (R** como se definió en conjunto con Esquema de Reacción 1) para proporcionar otros compuestos de Fórmula 1 análogos a los compuestos 242 y 243. El Compuestos isoméricamente puros y/o enantioméricamente puros y derivados adicionales de las amidas de ácido 3-sustituido-3-hidroxi-2-amino-propiónico se obtienen mediante técnicas y reacciones de separación las cuales, por sí solas, son bien conocidas para el químico sintético. La sección experimental de la presente invención abunda en ejemplos de estas técnicas y reacciones de separación. Algunas de las técnicas y reacciones de separación típicas generalmente se describen abajo. La separación de los isómeros treo y eri tro, cuando ambos se forman en las reacciones que llevan a los compuestos de la invención, pueden separarse típicamente mediante métodos cromatográficos . Los isómeros treo más abundantemente formados pueden convertirse también en los isómeros eri tro al oxidar al nivel de cetona el grupo hidroxilo en la posición 3 de la porción de ácido propanoico y posteriormente al reducir la cetona resultante al nivel hidroxilo. (Véase, por ejemplo, la preparación del Compuesto219) . La separación de mezclas enantioméricas se puede llevar a cabo en columnas Chiralpack las cuales son bien conocidas en la técnica. (Véase, por ejemplo, la preparación del Compuesto 204) . La función amino en la posición 2 de la porción de ácido propanoico es, en general, más reactiva a acilación y carbamoilación que el grupo hidroxilo en la posición 3. Por lo tanto, los derivados acilados de la función 2-amino pueden prepararse al usar cloruros de acilo tales como cloruro de acetilo y cloruro de hexanoilo. (Véase, Método G y la preparación del Compuesto 51) . Derivados de carbamato de la función 2-amino puede obtenerse al usar cloroformiatos, tal como cloroformiato de bencilo. (Véase, por ejemplo, la preparación del Compuesto 58) . La función terciaria de butilcarbamoilo puede servir también como un grupo protector removible de la función 2-amino. (véase por ejemplo la preparación de Compuestos 219 y 224) . Cuando la función 2-amino de los compuestos de la invención ya está acilada o porta un grupo carbamoilo, entonces el grupo 3-hidroxi de la porción de ácido propanoico puede someterse a acilación mediante reactivos tal como anhídrido acético. (Véase por ejemplo la preparación del Compuesto217 ) .
La alquilación de la función 2-amino se lleva a cabo fácilmente al condensar el compuesto que porta el grupo 2-NH2 con un aldehido para obtener un intermediario de base de Schiff el cual puede ser reducido, sin aislamiento, par proporcionar el compuesto N-alquilo , arilalquilo o heteroaril-alquilo. El procedimiento descrito para preparar el Compuesto 234 puede generalizarse para hacer los compuestos de la invención en donde la función 2-amino porte un grupo aril (hidroxi) alquilo o heteroaril (hidroxi) alquilo. Varios compuestos de la invención de la Fórmula 2 pueden obtenerse mediante derivación de los compuestos de la Fórmula 1, o mediante la modificación de las rutas sintéticas que llevan a los compuestos de la Fórmula 1 lo cual será fácilmente aparente para aquellos expertos en la técnica en vista de la presente descripción. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula 2 en donde Rg es OH o 0Rn y Rio son alquilo puede hacerse al usar una "cetona" que porta el grupo Rio , en lugar del "aldehido" en Esquema de Reacción General 1. Los compuestos de la Fórmula 2 en donde los grupos Rg y Rio en conjunto forman un grupo (?OH) oxima pueden obtenerse al oxidar el grupo 3-hidroxilo de la porción de ácido propanoico a la etapa cetona y hacer reaccionar la cetona resultante con hidroxilamina. Otra ruta sintética general para hacer varios compuestos de la Fórmula 2 se ilustran en el Esquema de Reacción 3 adaptado para sintetizar diclorhidrato de ( R) -2-amino-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona, Compuesto 236 de la presente invención.
R Es 2 HCl Compuesto 236 Como será fácilmente entendióle para aquellos expertos en la técnica, para una ruta sintética más general, tal como la mostrada en el Esquema de Reacción Sintético 3, el grupo 4-piridilo se puede sustituir con un grupo R* (como se definió en conjunto con el Esquema de Reacción 1) y la pirrolidina se puede sustituir con aminas de la fórmula NH(R**)2 (R** como se definió en conjunto con Esquema de Reacción 1) para proporcionar otros compuestos de la Fórmula 2 análogos al compuesto 236 o a su enantiómero diclorhidrato de (S) -2-amino-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 240. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Preparación del compuesto 12 2-Isociano-l- (pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 A isocianoacetato de metilo agitado y enfriado (0°C) (96% de grado técnico, 5.0 g, 47.8 mmoles) se le añadió lentamente en 0.75 horas pirrolidina (6.5 mL, 78 mmoles). La mezcla se agitó durante 1.5 horas continuando con enfriamiento y luego se concentró. El aceite resultante se co-evaporó dos veces a partir de CH2C12 : hexano para remover la pirrolidina residual. Se obtuvo 2-isociano-l- (pir rol idin- Yil) etanona BLE 04098 como un sólido amarillo (6.85 g, 98% de rendimiento) y se usó en la siguiente etapa sin purificación.
BLE 04098 PM: 138.17; Rendimiento: 98%; sólido amarillo; Pf.
(°C) = 73.9. Y-RMN (CDC13, d) : 1.81-2.08 (m, 4H, 2xCH2) , 3.35- 3.45 (m, 2H,-NCH2) , 3.50-3.60 (m, 2H,-NCH2), 4.23 (s, 2H, CH2CO) . trans- (4, 5-Dihidro-5- (2,3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-6-il) oxazol-4-il ) (pirrolidin-1-il)metanona BLE 04100 A una solución agitada y enfriada (0°C) de hidróxido de potasio (0.43 mg, 7.60 mmoles) en MeOH (6.5 mL) se le añadieron sucesivamente 1, 4-benzodioxan-6carboxaldehído (1.31 g, 7.96 mmoles) y 2-isociano-l- (pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (1.0 g, 6.57 mmoles). La solución se agitó 3 horas a 0°C y después se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc (100 mL) y agua. La capa orgánica se combinó con 2 extractos adicionales de EtOAc (2 x 100 mL) , se lavó con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. La concentración produjo un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc) para producir, después de evaporación y secado, una trans-4, 5-dihidro-5- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona BLE 04100 como un aceite incoloro (1.76 g, 89% de rendimiento) .
BLE 04100 PM: 440.49; Rendimiento: 89%; aceite incoloro. Y-RMN (CDC13, d) : 1.75-2.10 (m, 4H, 2xCH2) , 3.40-3.59 ( , 3H, 1.5xCH2N) , 3.85-4.00 (m, ÍH, 0.5xCH2N) , 4.26 (s, 4H, CH20) , 4.59 (dd, ÍH, J= 7.5 Hz, J= 2.2 Hz, CH-N) , 6.00 (d, ÍH, J= 7.5 Hz, CH-O), 6.75-6.90 (m, 3H, ArH), 7.00 (d, ÍH, J= 2.2 Hz, CH=N) . trans- (4 , 5-Dihidro-5- (4-metoxiplienil) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona SLA 07074 A una solución agitada y enfriada (0°C) de hidróxido de potasio (0.37 g, 6.57 mmoles) en metanol (30 mL) se le añadieron una mezcla de 4-metoxibenzaldehído (0.88 mL, 7.23 mmoles) y 2-isociano-l- (pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (1.0 g, 6.57 mmoles) . La solución se agitó 4 horas continuando con enfriamiento y luego se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se combinó con extractos de acetato de etilo adicionales, se lavó con cloruro de sodio acuoso y se secó sobre MgS04. La concentración produjo un producto crudo como un sólido vitreo. La cromatografía por vaporización instanténea sobre sílice (acetato de etilo) produjo la trans- (4, 5-dihidro-5- ( 4-metoxifenil) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il)metanona SLA 07074 como un sólido amarillo pálido (1.2 g, 90.5%) .
SLA 07074 PM: 274.32; Rendimiento: 90.5%; sólido amarillo pálido; Pf. (°C): 91.2. Rf: 0 . 30 (EtOAc).
Y-RMN (CDCI3, d) : 1.75-2.08 (m, 4H, 2xCH2) , 3.40- 3.58 (iii, 3H, CH2N), 3. '52 (s, 3H, CH30) , 3.88-3.98 (m, ÍH, CH2N), 4.59 (dd, ÍH, J= 7.6 Hz, J= 2.2 Hz, CH-N) , 6.06 (d, ÍH, J= 7.6 Hz, CH-O), 6.90 (d, 2H, J= 8.7 Hz, ArH), 7.01 (d, 1 H, J = 2.2 Hz,-CH=N), 7.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz, ArH). EM-ESI m/z (% reí. Int.): 275.1 ([MH]+, 10), 247.1 (100) . HPLC: Método A, detección UV 280 nm SLA 07074 TA = 5.2 min, área pico 92%. Clorhidrato de DL- treo-2-amino-3-hidroxi-3- (4-metoxifenil) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona SLA 07078 A una solución agitada de trans- (4 , 5-dihidro-5- ( 4-metoxifenil) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona SLA 07074 (1.61 g, 5.93 mmoles) en metanol (13 mL) se le añadieron ácido clorhídrico (linL). Después de calentamiento a 50°C durante 3h la reacción de mezcla se concentró y el aceite amarillo resultante se co-evaporó dos veces con acetato de etilo antes de solidificarse. La trituración (acetato de etilo) y secado produjeron clorhidrato DL- treo-2-amino-3-hidroxi-3- (4 -metoxifenil) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona SLA 07078 como un sólido blanco (1.64 g, 93%).
SLA 07078 PM: 300.78; Rendimiento: 93%; sólido blanco; Pf. (°C) : 177.0. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.32-1.50 (m, ÍH, 0.5xCH2), 1.50- 1.88 (m, 3H, 1.5xCH2), 2.15-2.28 (m, ÍH, CH2N) , 3.15-3.42 (m, 3H, 1.5xCH2N), 3.79 (s, 3H, CH30) , 4.06 (d, ÍH, J= 9.2 Hz, CH- N), 4.78 (d, ÍH, J= 9.2 Hz, CHO), 6.94 (d, 2H, J= 8.5 Hz, ArH), 7.34 (d, 2H, J= 8.5 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.8, 26.6, 47.2, 47.6, 55.9, 59.6, 73.9, 115.0 (2xC) , 128.9 (2xC) , 132.5, 161.7, 166.4. Clorhidrato de DL- treo-2-amino-3- (2, 3-dihidrobenzoFb] Fl, 41dioxin-6-il) -3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 12 A una solución agitada de trans-4 , 5-dihidro-5- (2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxin-6-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il)metanona BLE 04100 (1.74 g, 5.77 mmoles) en metanol (15 mL) se le añadió ácido clorhídrico (1 mL) . Después de calentamiento a 50°C durante 3 horas la reacción de mezcla se concentró y el aceite amarillo resultante se co-evaporó dos veces con acetato de etilo antes de solidificarse. La trituración (acetato de etilo) y secado produjeron clorhidrato de DL- reo-2-amino-3- (2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxin-6-il) -3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 12 como un sólido blanco (1.85 g, 95%) .
Compuesto 12 PM: 328.79; Rendimiento: 95.0%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 176.2. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.42-1.58 (m, ÍH, 0.5xCH2) , 1.58-1.70 (m, ÍH, 0.5xCH2) , 1.70-1.88 (m, 2H, CH2) , 3.20-3.45 (m, 411, 2xN-CH2) , 4.06 (d, ÍH, J = 9.1 Hz, CH-N) , 4.25 (s, 2H, OCH2) , 4.75 (d, ÍH, J= 9.2 Hz, CH-O) , 4.89 (s, 2H, OCH2) , 6.82-6.95 (m, 3H, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.9, 26.7, 47.3, 47.6, 59.5, 65.7, 73.6, 116.4, 118.3, 120.3, 133.7, 145.1, 145.6, 166.4. Preparación del Compuesto 18. Método B: A una solución agitada y enfriada (0°C) de hidróxido de potasio (380 mg, 5.80 mmoles) en MeOH (5 mL) se le añadieron sucesivamente aldehido (5.80 mmoles) y 2-isociano-1- (pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (0.8 g, 5.8 mmoles) . La solución se agitó 3 horas a 0°C y después se concentró. El residuo se dividió entre CH2CI2 (100 mL) y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. La concentración produjo un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (ciciohexano : EtOAc = 70:30 a 0:100) para producir, después de evaporación y secado, una oxazolina intermediaria. A una solución agitada de oxazolina en metanol (15 mL) se le añadió ácido clorhídrico (1 mL, 12 mmoles) . Después de calentamiento a 60°C durante 2 horas, la reacción de mezcla después se concentró y el aceite amarillo resultante se co-evaporó dos veces con MeOH antes de solidificarse. La trituración en EtOAc:MeOH = 10:1 seguida por filtración dio el compuesto del título como un sólido blanco. Clorhidrato de DL- reo-2-amino-3- (bifenil-4-il) -3-hidroxi-1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 18. El compuesto se preparó de acuerdo con el método B con 4-fenilbenzaldehído (1.05 g, 5.78 mmoles). Clorhidrato de DL- treo-2-amino-3- (bifenil-4-il) -3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 18 se obtuvo como un sólido café pálido (0.55 g, 28% de rendimiento).
Compuesto 18 PM: 346.85; Rendimiento: 28%; sólido café pálido; Pf . (°C) : 197.3. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.25-1.42 (m, ÍH, 0.5xCH2), 1.50- 1.60 (m, 1H, 0.5xCH2), 1.60-1.80 (m, ÍH, 0.5xCH2), 2.20-2.30 (m, 2H, ?.-CH2), 3.15-3.30 (m, 2H, ?.-CH2), 3.3 0-3.45 (ÍH, m, ?7-CH2), 4.13 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, CH-N) , 4.85-4.95 (m, ÍH, CH-O), 7.32-7.38 (m, ÍH, ArH), 7.46 (dd, 2H, J= 7.1 Hz, J = 7.8Hz, ArH), 7.52 (d, 2H, J= 8.3 Hz, ArH), 7.58-7.70 (m, 4H, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.8, 26.5, 47.2, 47.6, 59.5, 78.7, 127.9, 128.1, 128.2, 128.8, 130.0, 139.7, 141.6, 143.3, 166.3. EM-ESI en/z (% reí. Int): 311.2 ([MH]+, 60). HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 18 TA = 4.50 min, área pico 99.9%. Preparación de derivados 2-isociano: SLA 07116B, SLA 07116C, SLA 07118, SLA 07130A, SLA 07178, y SLA 07184A 2-Isociano-l- (piperidin-1-il) etanona SLA 07116B Preparado de conformidad con el Método B con isocianoacetato de metilo (2.46 g, 24.63 mmoles) y piperidina (3.22 mL, 37.85 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó 1 hora a TA y después se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL) y la capa orgánica se lavó con 10% ácido cítrico acuoso (2 x 25 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. 2-Isociano-l- (piperidin-1-il) etanona SLA 07116B se obtuvo como un sólido anaranjado (3.13 g, 83% de rendimiento) .
SLA07116B PM: 152.19; Rendimiento: 83%; sólido anaranjado; Pf . (°C) : 81.6. Y-RMN (CDC13, S) : 1.56-1.74 (m, 6H, CH2C) , 3.33 (t, 2H, J= 5.7 Hz, CH2N), 3.58 (t, 2H, J= 5 . 7 Hz , CH2N) , 4.29 (s, 2H, CH2CO) . 4- (2-isocianoacetil) piperazina-1-carboxilato de ter-butilo SLA 07116C Preparado de conformidad con el Método B con isocianoacetato de metilo (2.51 g, 25.29 mmoles) y éster terbutílico de ácido piperazina-1-carboxílico (6.28 g, 33.85 mmoles. La mezcla de reacción se agitó 1 hora a TA y después se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL) y la capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (2 x 25 mL) , se secaron sobre MgS04, se filtró y se evaporó. 4- (2-Isocianoacetil) piperazina-1-carboxilato de ter-butilo SLA 07116C se obtuvo como un aceite incoloro (0.41 g, 6.5% de rendimiento) .
SLA 07116C PM: 253.14; Rendimiento: 6.5%; aceite incoloro.
Y-RMN (CDCI3- d) : 1.47 (s, 9H, tBu), 3.38 (t, 2H, J= 5.3 Hz, CH2N) , 3.45-3.53 (m, 4H, CH2N) , 3.62 (t, 2H, J= 5.5 Hz, CH2N), 4.32 (s, 2H, CH2CO) . 2-Isociano-l-morfolinetanona SLA 07118. Preparado de conformidad con el Método B con isocianoacetato de metilo (2.51 g, 25.30 mmoles) y morfolina (3.30 mL, 38.05 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó 24 hora a TA y después se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL) y la capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (2 x 25 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. 2-Isociano-l-morfolinetanona SLA 07118 se obtuvo como un aceite café (2.28 g, 58 rendimiento) .
SLA 07118 PM: 154.17; Rendimiento: 58%; aceite café. Rf: 0.20 (EtOAc: ciciohexano = 50:50). Y-RMN (CDCI3, d) : 3.42 (t, 2H, J= 4.9 Hz, CH2N) , 3.65 (t, 2H, J= 5.1 Hz, CH2N) , 3.73 (t, 4H, J= 5.0 Hz, CH20) , 4.31 (s, 2H, CH2CO) . 2-Isociano-l-tiomorfolinetanona SLA 07130A Preparado de conformidad con el Método B con isocianoacetato de metilo (2.50 g, 25.28 mmoles) y tiomorfolina (4.25 mL, 37.85 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 22 horas a TA y después se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL) y la capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (2 x 25 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. 2-Isociano-l-tliiomorfolinetanona SLA 07130A se obtuvo como un sólido amarillo (3.05 g, 71% de rendimiento).
SLA07130A PM: 170.23; Rendimiento: 71%; sólido amarillo; Pf. (°C): 144.4. Rf: 0.35 (EtOAc : ciciohexano = 50:50). Y-RMN (CDC13, d) : 2.68 (m, 4H, 2xCH2S), 3.67 (m, 2H, N-CH2 ) , 3.90 (m, 2H, ?.-CH2) , 4.31 (s, 2H, COCH2) . 2-Isociano-l-(2H-pirrol-l (5H)-il) etanona SLA 07178. Preparado de conformidad con el Método B con isocianoacetato de metilo (1.00 g, 10.10 mmoles) y dihidro-lH-pirrol (1.01 mL, 15.15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 5 horas a 50°C y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL) y la capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (2 x 25 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. 2-Isociano-l- (2H-pirrol-l (5H) -il)etanona SLA 07178 se obtuvo (1.0 g, 73% de rendimiento) como un sólido amarillo.
S YLA 07178 PM: 136.15; Rendimiento: 73%; sólido amarillo. Rf: 0.35 (EtOAc: ciciohexano = 50:50). Y-RMN (CDC13, d) : 4.23 (s, 4H, 2xCH2N) , 4.31 (acetamida, 2H, CH2N) , 5.80-5.86 (m, ÍH, CH=C) , 5.90-5.95 (m, ÍH, CH=C) . N,A.-Dietil-2-isocianoacetamida SLA 07184A Preparado de conformidad con el Método B con isocianoacetato de metilo (2.50 g, 25.29 mmoles) y dietilamina (1.96 mL, 37.94 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 5 horas a 50°C y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL) y la capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (2 x 25 nnL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. ?.,N-Dietil-2-isocianoacetamida SLA 07184A se obtuvo (1.213 g, 34% de rendimiento) como un aceite café.
SLA07184A PM: 140.18; Rendimiento: 34%; aceite café. Rf: 0.35 (EtOAc : ciciohexano = 50:50). Y-RM? (CDCI3, d) : 1.15-1.26 (m, 6H, CH3), 3.21-3.30 (m, 2H, CH2?), 3.38-.3.45 (m, 2H, CH2?) , 4.26 (acetamida, 2H, CH2CO) .
Preparación de oxazolinas: BLE 04110B, SLA 07122A, SLA 07124A, SLA 07124B, SLA 07132, BLE 04110A, Compuesto 19, BLE 04124A, BLE 04124B, BLE 04124C, BLE 04124D, BLE 04130B, BLE 04130C, BLE 04130D, BLE 04136B, BLE 04136C, BAL 01016, BLE 04136D, BAL 01014., SLA 07194A, SLA 07174, BAL 01028A, BLA 01028B, SLA 07158 y SLA 07180 trans- (4, 5-Dihidro-5- (piridin-3-il)oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04110B Método General D para la formación de oxazolinas: A una solución agitada y enfriada (0°C) de hidróxido de potasio (0.55 g, 9.80 mmoles) en metanol (10 mL) se le añadió una mezcla de carboxaldehído 3-piridina (1.03 mL, 10.84 mmoles) y 2-isociano-l- (pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (1.50 g, 10.86 mmoles) . La solución se agitó 3 horas a 0°C y después se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y agua. La capa orgánica se combinó con dos extractos de acetato de etilo adicionales (2x 100 mL) , se lavó con cloruro de sodio acuoso y se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. La concentración produjo un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (CH2Cl2:MeOH = 98:2) para producir una trans- (4, 5-dihidro-5- (piridin-3-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il)metanona BLE 04110B (0.95 g, 39% de rendimiento) como un sólido pálido amarillo pálido.
BLE04110B PM: 245.28; Rendimiento: 39%; sólido pálido amarillo; Pf . (°C) : 107.0. Y-RMN (CDC13, d) : 1.78-2.10 (m, 4H, 2xCH2) , 3.40- 3.61 (m, 3H, CH2N) , 3.90-4.04 (m, 1H, CH2N) , 4.59 (dd, ÍH, J= 7.7 Hz, J= 2.2 Hz, CH-N), 6.21 (d, ÍH, J = 7.7 Hz, CH-O), 7.04 (d, I H, J = 2.2 ?z, 0-CH=N) , 7.33 (m, ÍH, ArH), 7.64 (ni, 1 H, Ar H) , 8.59 (d, 2H, J = 2.8 Hz, ArH). 13C-RMN (CDCI3, d) : 24.2, 26.0, 46.4, 46.6, 75.7, 79.3, 123.7, 133.5, 135.3, 147.6, 149.9, 155.2, 166.2. trans-(4,5-Dihidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il) (piperidin-l-il)metanona SLA 07122A SLA 07122A se preparó de conformidad con el método D usando 2-isociano-l- (piperidin-1-il) etanona (0.4 g, 26.3 mmoles), hidróxido de potasio (0.15 g, 26.7 mniol) en metanol (5 mL) y piridin-4-carbaldehído (0.37 mL, 40.9 mmoles) . La solución se agitó 20 horas a 0°C. trans- ( , 5-Dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il ) (piperidin-1-il) metanona SLA 07122A se obtuvo como un sólido amarillo (0.353 g, 52% de rendimiento) .
SLA07122A PM: 259.30; Rendimiento: 52%; sólido amarillo; Pf.
(°C) : 111.7. Rf: 0.80 (MeOH:CH2C12 = 10:90) . Y-RMN (CDC13, d) : 1.55-1.78 (m, 6H, 3xCH2) , 3.45-3.60 (m, 2H, CH2N) , 3.70-3.85 (m, 2H, CH2N) , 4.60 (dd, ÍH, J= 7.8 Hz, J= 2.3 Hz, CH-N) , 6.27 (d, ÍH, J = 7.8 Hz, CH-O) , 7.01 (d, ÍH, J = 2.3 Hz, CH=N) , 7.23 (dd, 2H, J = 4.5 Hz, J= 1.6 Hz, ArH) , 8.61 (dd, 2H, J= 4.5 Hz, J= 1.5 Hz, Arll) . trans- (4 , 5-Dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) (morfolin)metanona SLA 07124A. SLA 07118 se preparó de conformidad con el método D usando 2-isociano-l-morfolinetanona (0.40 g, 25.95 mmoles), hidróxido de potasio (0.146 g, 26.0 mmoles) en metanol (5 nlL) y piridin-4-carbaldehído (0.36 mL, 40.4 mmoles) . La solución se agitó 22 horas a 0°C. trans- (4 , 5-Dihidro-5-(piridin-4-il) oxazol-4-il) (morfolin) metanona SLA 07124A se obtuvo como un sólido amarillo (0.168 g, 25% de rendimiento).
SLA07124A PM: 261.28; Rendimiento: 25%; sólido amarillo; Pf. (°C): 90.5. Rf: 0.30 (BtOAc : ciciohexano = 20:80). Y-RMN (CDC13, d) : 3.46-4.02 (m, 8H, 2xCH20, 2xCHN), 4.56 (dd, ÍH, J= 7.8 Hz, J= 2.3 Hz, CH-N) , 6.27 (d, ÍH, J= 7.9 Hz, CH-O), 7.02 (d, ÍH, J 2.3 Hz, CH-N), 7.24 (dd, 2H, J= 4.6 Hz, J= 1.4 Hz, ArH), 8.63 (dd, 2H, J= 4.5 Hz, J= 1.6 Hz, ArH) . trans- (4, 5-Dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) (4-ter-butiloxicarbonil-piperazin-1-il ) metanona SLA 07124B. SLA 07124B se preparó de conformidad con el método D usando 4- (2-isocianoacetil) piperazin-1-carboxilato de terbutilo SLA 07116C (0.41 g, 16.20 mmoles), hidróxido de potasio (0.91 g, 16.2 mmoles) en metanol (5 mL) y piridin-4-carbaldehído (0.227 niL, 25.2 mmoles). La solución se agitó 22 horas a 0°C. trans- (4 , 5-Dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) ( 4-ter-butiloxicarbonil-piperazin-l-il) metanona SLA 07124B se obtuvo como un sólido amarillo pálido (0.335 g, 58% de rendimiento) .
SLA07124B PM: 360.41; Rendimiento: 58%; sólido amarillo pálido; Pf . (°C) : 157.2°C. Y-RMN (CDC13, d) : 1.47 (acetamida, 9H, tBu), 3.25- 4.02 (m, 8H, CH2N) , 4.58 (dd, ÍH, J= 7.8 Hz, J= 2.3 Hz, CH-N) , 6.27 (d, ÍH, J= 7.8 Hz, CH-O), 7.01 (d, ÍH, J= 2.3 Hz, CH=N), 7.24 (dd, 2H, J = 4.6 Hz, J = 1.4 Hz, ArH), 8.62 (dd, 2H, J = 4.5 Hz, J= 1.6 Hz, ArH). trans- (4 , 5-Dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) (tiomorfolino) metanona SLA 07132. SLA 07132 se preparó de conformidad con el método D usando 2-Isociano-l-tiomorfolinetanona SLA 07130A (0.752 g, 4.41 mmoles), hidróxido de potasio (0.250 g, 4.45 mmoles) en metanol (10 mL) y piridin-4-carbaldehído (0.436 mL, 4.85 mmoles) . La solución se agitó 24 horas a 0°C. trans- (4,5-Dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) (tiomorfolino) metanona SLA 07132 se obtuvo como una espuma amarilla (1.01 g, 83%).
SLA 07132 PM: 277.35; Rendimiento: 83%; espuma amarilla. Rf: 0.80 (MeOH:CH2Cl2 = 10:90) . Y-RMN (CDC13, d) : 2.53-2.92 (m, 4H, 2xCH2) , 3.58- 3.70 (m, ÍH, CH2N) , 3.78-3.88 (m, ÍH, CH2N) , 4.15-4.30 (m, 2H, CH2N) , 4.56 (dd, J= 7.8 Hz, J= 2.3 Hz, 2H, CH-N) , 6.27 (d, ÍH, J-7.8 Hz, CH-O) , 7.02 (d, ÍH, J = 2.3 Hz, N=CH-0) , 7.22 (d, 2H, J= 6.1 Hz, ArH) , 8.61 (dd, 2H, J= 6.1 Hz, ArH) . 13C-RMN (CDCI3, d) : 27.3, 28.0, 45.4, 48.6, 74.9, 79.6, 120.0 (2xC), 148.5, 150.3 (2xC), 154.8, 166.2. trans- (4, 5-Dihidro-5- (piridin-2-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 0411 OA BLE 0411 OA se preparó de conformidad con el método D usando carboxaldehído 2-piridina (1.02 mL, 10.84 mmoles). Trans- (4 , 5-dihidro-5- (piridin-2-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona BLE 04110A se obtuvo como un aceite amarillo pálido (0.45 g, 19% de rendimiento).
BLE 04110A PM: 245.28; Rendimiento: 19%; aceite amarillo pálido . Y-RMN (CDC13, d) : 1.73-2.08 (m, 4H, 2xCH2), 3.35-3.70 (m, 3H, CH2N), 3.85-4.00 (m, I H, CH2N) , 5.05 (dd, ÍH, J = 6.9 Hz, J = 2.2 Hz, CH-N), 6.18 (d, ÍH, J = 6.9 Hz, CH-O), 7.02 (d, ÍH, J = 2.1 Hz, 0-CH=N), 7.25 (m, ÍH, ArH), 7.43 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.69 (dt, 1 H, J = 7.8 Hz, J = 1.8 Hz ArH), 8.62 (m, ÍH, ArH) . 13C-RMN (CDC13, d) : 24.2, 25.9, 46.3, 46.5, 73.4, 81.3, 121.5, 123.2, 136.8, 149.8, 154.8, 158.0, 166.9. trans- (4, 5-Dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona Compuesto 19 SLA 07092 se preparó de conformidad con el método D usando piridin-4carbaldehído (1.88 mL, 19.76 mmoles), KOH (1.01 g, 18.00 mmoles) en metanol (18 mL) y 2-isociano-l-(pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (2.73 g, 19.76 mmoles). El residuo se dividió entre acetato de etilo (200 mL) y agua (150 mL) . La capa orgánica se combinó con extractos de acetato de etilo adicionales (2 x 150 mL) , se lavó con cloruro de sodio acuoso (2 x 150 mL) y se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó. Trans- ( 4 , 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona Compuesto 19 se obtuvo como un sólido blanco (4.32 g, 98% de rendimiento) .
Compuesto 19 PM: 245.28; Rendimiento: 98%; sólido blanco; Pf.
(°C) = 69.2. Rf: 0.65 (MeOH:CH2Cl2 = 10:90) . Y-RMN (CDC13, d) : 1.78-2.06 (m, 4H, 2xCH2) , 3.44-3.60 (m, 3H, CH2N) , 3.90-4.01 (m, 1 H, CH2N) , 4.52 (dd, 1 H, J = 7.9 Hz, J = 2.2 Hz, CH-N) , 6.19 (d, J = 7.9 Hz, ÍH, CH-O) , 7.03 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, N=CH-0) , 7.24 (dd, 2H, J = 4.5 Hz, J = 1.5 Hz, ArH) , 8.61 (dd, 2H, J = 4.5 Hz, J = 1.5 Hz, ArH) . trans- (4, 5-Dihidro-5-(tiofen-3-il)oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04124A BLE 04124A se preparó de conformidad con el método D usando tiofen-3-carboxaldehído (0.475 mL, 5.42 mmoles), KOH (0.276 mg, 4.92 mmoles) en metanol (5 mL) y 2-isociano-l-(pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (0.75 g, 5.43 mmoles). Después del desarrollo, el residuo obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener después de filtración trans- (4, 5-dihidro-5- (tiofen-3-il) oxazol-4il) (pirrolidin-1-il)metanona BLE 0411 OA como un sólido amarillo pálido (0.498 g, 40% de rendimiento) . PM: 250.32; Rendimiento: 40.5%; sólido pálido amarillo; Pf. (°C): 105.9. Y-RMN (CDC13, d) -1.78-2.10 (m, 4H, CH2) , 3.42-3.61 (m, 3H, CH2N), 3.90-4.02 (m, ÍH, CH2N) , 4.63 (dd, 1 H, J = 7.4 Hz, J = 2.2 Hz, CH-N), 6.20 (d, 1 H, J = 7.4 Hz, CH-O), 6.98 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, 0-CH=N), 7.03 (dd, ÍH, J = 5.0 Hz, J = 1.3 Hz, CH=C) , 7.30 (dt, 1 H, J = 3.0 Hz, J = 1.3 Hz, CH=C) , 7.36 (dd, ÍH, J= 5.0 Hz, J= 3.0 Hz, CH=C) . 13C-RMN (CDC13, d) : 24.2, 26.0, 46.4, 46.6, 74.6, 77.9, 122.7, 125.1, 127.3, 140.4, 155.3, 166.7. EM-ESI m/z (% reí. Int) : 251.0 ([MH]+, 17), 223 (40), 179.9 (60), 151.9 (63), 123.9 (100). HPLC: Método A, detección UV 254 nm, BLE 04124A, TA = 4.4 min, área pico 98.0%. trans- (4, 5-Dihidro-5- (tiofen-2-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04124B BLE 04124B se preparó de conformidad con el método D usando tiofen-2-carboxaldehído (0.507 mL, 5.42 mmoles), KOH (0.276 mg, 4.92 mmoles) en metanol (5 mL) y 2-isociano-l-(pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (0.75 g, 5.43 mmoles). Después del desarrollo el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc) para llevar después de evaporación a trans- ( 4 , 5-dihidro-5- ( tiofen-2-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona BLE 04124B como un sólido amarillo pálido (0.713 g, 58% de rendimiento).
BLE04124B PM: 250.32; Rendimiento: 58%; sólido pálido amarillo; Pf . (°C) : 71.3. Y-RMN (CDC13, d) .1.78-2.10 (m, 4H, CH2), 3.42-3.62 (m, 3H, CH2N), 3.90-4.03 (m, 1 H, CH2N) , 4.76 (dd, 1 H, J = 7.3 Hz, J = 2.2 Hz, CH-N), 6.37 (d, 1 H, J= 7.3 Hz, CH-O), 6.96 (d, ÍH, J= 2.2 Hz, 0-CH=N) , 7.00 (dd, ÍH, J= 5.0 Hz, J= 3.5 Hz, CH=C) , 7.11 (d, ÍH, J= 3.1 Hz, CH=C), 7.33 (dd, ÍH, J= 5.0 Hz, J = 0.7 Hz, CH=C) . 13C-RMN (CDCI3, d) : 24.2, 26.0, 46.4, 46.6, 75.5, 77.6, 126.3 (2xC), 127.1, 142.0, 154.9, 166.3. EM-ESI m/z (% reí. Int): 251.0 ([MH]+, 15), 223 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, BLE 04124B, TA = 3.8 min, área pico > 90%. trans- (4, 5-Dihidro-5- (tiazol-2-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04124C BLE 04124C se preparó de conformidad con el método D usando 2-tiazolcarboxaldehído (0.476 mL, 5.42 mmoles), KOH (0.276 mg, 4.92 mmoles) en metanol (5 mL) y 2-isociano-l- (pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (0.75 g, 5.43 mmoles).
Después del desarrollo el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc) para llevar después de evaporación a trans- ( 4 , 5-dihidro-5- ( tiazol-2-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona BLE 04124C como un aceite incoloro (0.564 g, 45.5% de rendimiento).
(+/.) BLE 04124C PM: 251.3; Rendimiento: 45.5%; aceite incoloro. Y-RMN (CDC13, d):1.80-2.10 (m, 4H, CH2) , 3.47-3.70 (m, 3H, CH2N), 3.91-4.02 (m, 1 H, CH2N) , 5.18 (dd, 1 H, J = 6.4 Hz, J = 2.2 Hz, CH-N) , 6.40 (d, 1 H, J = 6.4 Hz, CH-O), 6.97 (d, ÍH, J = 2.2 Hz, 0-CH=N) , 7.38 (d, ÍH, J = 3.3 Hz, CH=C), 7.81 (d, 1 H, J = 3.3 Hz, CH=C) . 13C-RMN (CDCI3, d) : 24.2, 26.0, 46.4, 46.5, 73.7, 78.2, 120.1, 143.3, 154.3, 166.1, 168.2. EM-ESI m/z (% reí. Int.) : 252.0 ( [MH]+, 18) , 225 (30), 198.9 (37), 153.9 (48), 143.0 (100). HPLC: Método A, detección UV 254 nm, BLE 04124C, TA = 3.5 min, área pico > 90%. trans- (5- (Benzo [b] tiofen-3-il) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04124D BLE 04124D se preparó de conformidad con el método D usando tianaften-3-carboxaldehído (0.88 g, 5.42 mmoles), KOH (0.276 mg, 4.92 mmoles) en metanol (5 mL) y 2-isociano-l- (pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (0.75 g, 5.43 mmoles). Después del desarrollo el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc) para llevar después de evaporación a trans- ( 5- (benzo [b] tiofen-3-il) -4 , 5-dihidrooxazol-4-il ) (pirrolidin-1-il) inathanone BLE 04124D como un sólido blanco (1.12 g, 75.5% de rendimiento).
BLE 04124D PM: 300.38; Rendimiento: 75.5%; sólido blanco; Pf. (°C) : 92.2. Y-RMN (CDC13, d) : 1.75-2.08 (m, 4H, CH2) , 3.36-3.49 (m, ÍH, CH2N) , 3.50-3.62 (m, ÍH, CH2N) , 3.89-4.00 ( , ÍH, CH2N) , 4.75 (dd, 1 H, J = 7.6 Hz, J = 2.2 Hz, CH-N) , 6.54 (d, ÍH, J = 7.6 Hz, CH-O) , 7.08 (d, ÍH, J = 2.2 Hz, OCH=N) , 7.35 (m, 2H, ArH) , 7.45 (acetamida, ÍH, C=CH-S) , 7.67-7.75 (m, ÍH, ArH), 7.84-7.92 (m, ÍH, ArH). 13C-RMN (CDCI3, 8): 24.2, 26.0, 46.5, 46.6, 73.3, 77.7, 121.8, 123.1, 124.1, 124.6, 124.8, 134.0, 136.4, 141.0, 155.4, 166.6. EM-ESI m/z (% reí. Int): 301.0 ([MH]+, 30), 273.0 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, BLE 04124D, TA = 4.2 min, área pico 92.0%. trans- (5- (Furan-3-il) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04130B BLE 04130B se preparó de conformidad con el método D usando 3-furaldehído (0.453 g, 5.42 mmoles), KOH (0.276 mg, 4.92 mmoles) en metanol (5 mL) y 2-isociano-l- (pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (0.75 g, 5.43 mmoles). Después del desarrollo el residuo se lavó con un mínimo de acetato de etilo para llevar, después de filtración y secado, a trans- (5- (furan-3-il) -4 , 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-1-il)metanona BLE 04130B como un sólido blanco (0.837 g, 72.5 rendimiento) .
BLE 04130B PM : 234 . 25 ; Rendimiento : 72 . 5% ; sólido blanco ; Pf . ( °C ) : 136 . 7 .
Y-RMN (CDCI3, d) : 1.80-2.10 (m, 4H, CH2) , 3.47-3.58 (m, 3H, CH2N) , 3.91-4.02 (m, 1 H, CH2N) , 4.61 (dd, 1 H, J = 7.3 Hz, J = 2.1 Hz, CH-N) , 6.10 (d, 1 H, J = 7.3 Hz, CH-O), 6.36 (dd, ÍH, J = 1.6 Hz, J = 0.6 Hz, CH=C) , 6.95 (d, ÍH, J = 2.1 Hz, 0-CH=N) , 7.44 (t, 1 H, J = 1.6 Hz, OCH=C) ; 7.50 (d, 1 H, J = 0.6 Hz, OCH=C) . 13C-RMN (CDCI3, 0) : 24.2, 26.0, 46.4, 46.6, 70.0, 74.0, 108.1, 124.0, 140.4, 144.2, 15 5.3, 166.6. trans- (4, 5-Dihidro-5- (naftalen-3-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04130C BLE 04130C se preparó de conformidad con el método D usando 2-naftaldehído (0.847 g, 5.42 mmoles), KOH (0.276 mg, 4.92 mimóles) en metanol (5 mL) y 2-isociano-l- (pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (0.75 g, 5.43 mmoles). Después del desarrollo el residuo se lavó con un mínimo de acetato de etilo para llevar, después de filtración y secado, a trans- (4, 5-dihidro-5-(naftalen-3-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona BLE 04130C como un sólido blanco (0.791 g, 54.5% de rendimiento).
BLE 04BOC PM: 294.35; Rendimiento: 54.5%; sólido blanco; Pf, (°C) : 117.9.
Y-RMN (CDCI3, d):1.78-2.07 (m, 4H, CH2) , 3.37-3.49 (m, ÍH, CH2N), 3.49-3.61 (m, 2H, CH2N) , 3.88-3.99 (m, ÍH, CH2N), 4.67 (dd, ÍH, J = 7.7 Hz, J = 2.2 Hz, CH-N) , 6.31 (d, 1 H, J = 7.7 Hz, CH-O), 7.10 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, 0-CH=N), 7.38 (dd, ÍH, J = 8.5 Hz, J = 1.7 Hz, ArH); 7.45-7.54 (m, 2H, ArH), 7.79-7.90 (m, 4H, ArH). 13C-RMN (CDCI3, d) : 23.8, 25.7, 46.1, 46.2, 75.3, 81.4, 122.7, 124.9, 126.1, 126.2, 127.4, 127.7Y28.7?l32.8 , 132.9, 136.5, 155.2,166.4. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 295.1 ([MH]+, 40), 267.1 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, BLE 04130C, TA = 4.2 min, área pico 92.0%. trans- (4 , 5-Dihidro-5- (naftalen-4-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04130D BLE 04130D se preparó de conformidad con el método D usando l-naftaldehído (0.736 mL, 5.42 mmoles), KOH (0.276 mg, 4.92 mmoles) en metanol (5 mL) y 2-isociano-l- (pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (0.75 g, 5.43 mmoles). Después del desarrollo el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc : ciciohexano = 80:20 a 90:10) para llevar, después de evaporación, a trans- ( , 5-dihidro-5- (naftalen-4-il) oxazol-4-il) (pirrolidi-1-il)metanona BLE 04130D como una goma incolora (0.850 g, 58.5% de rendimiento) .
PM: 294.35; Rendimiento: 58.5%; Goma incolora. Y-RMN (CDC13, d) : 1.75-2.02 (m, 4H, CH2) , 3.25-3.37 (m, ÍH, CH2N), 3.52-3.67 (m, 2H, CH2N) , 3.82-3.93 (m, 1 H, CH2N), 4.62 (dd, 1 H, J = 7.0 Hz, J = 2.0 Hz, CH-N) , 6.89 (d, ÍH, J= 7.0 Hz, CH-O), 7.16 (d, ÍH, J= 2.0 Hz, 0-CH=N) , 7.44-7.58 (m, 4H, ArH), 7.80-7.90 (m, 3H, ArH). 13C-RMN (CDCI3, d) : 24.2, 25.9, 46.5 (2xC), 75.3, 79.2, 122.5, 123.0, 125.4, 126.0, 126.8, 128.7, 129.0, 129.9, 133.9, 135.5, 155.5,166.9. EM-ESI m/z (% reí. Int): 295.1 ([MH]+, 50), 267.1 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, BLE 04130D, TA = 4.2 min, área pico 95.0%. trans- (4, 5-Dihidro-5-(quinolin-2-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04136B BLE 04136B se preparó de conformidad con el método D usando carbaldehído 2-quinolina (0.852 g, 5.42 mmoles), KOH (0.276 mg, 4.92 mmoles) en metanol (5 mL) y 2-isociano-l-(pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (0.75 g, 5.43 mmoles). Después del desarrollo el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc) para llevar, después de evaporación, a trans- (4 , 5-dihidro-5- (quinolin-2-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona BLE 04136B como un sólido amarillo pálido (0.966 g, 60.3% de rendimiento).
BLE 04136B PM: 295.34; Rendimiento: 60.3%; sólido pálido amarillo; Pf . (°C) : 93.8. Y-RMN (CDC13, d) .1.85-2.10 (m, 4H, CH2) , 3.50-3.66 (m, 2H, CH2N) , 3.67-3.80 (m, ÍH, CH2N) , 3.92-4.03 (m, ÍH, CH2N) , 5.32 (dd, 1 H, J = 7.8 Hz, J = 2.1 Hz, CH-N) , 6.31 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, CH-O) , 7.06 (d, 1 H, J = 2.1 Hz, OCH=N) , 7.51-7.60 (m, 2H, ArH) ; 7.72 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, ArH) , 7.83 (t, 1 H, J = 8.1 Hz, ArH) , 8.07 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, ArH) , 8.20 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, ArH) . 13C-RMN (CDC13, d) : 24.3, 26.2, 46.5, 46.7, 73.0, 82.1, 119.2, 126.9, 127.7, 127.8, 129.5, 129.9, 137.2, 147.7, 155.0, 158.2, 167.3. trans- (4, 5-Dihidro-5-( isoquinolin-4-il )oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04136C BLE 04136C se preparó de conformidad con el método D usando 4quinolina carbaldehído (0.852 g, 5.42 mmoles), KOH (0.276 mg, 4.92 mmoles) en metanol (5 mL) y 2-isociano-l- (pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (0.75 g, 5.43 mmoles).
Después del desarrollo el residuo se lavó con un mínimo de EtOAc para llevar, después de filtración y secado, a trans-(4, 5-dihidro-5- (isoquinolin-4-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il)metanona BLE 04136C como un sólido blanco (0.640 g, 40% de rendimiento) .
BLE 04136C PM: 295.34; Rendimiento :% ; sólido blanco; Pf. (°C) : 152.0. Y-RMN (CDC13, d) : 1.85-2.08 (m, 4H, CH2) , 3.28-3.40 (m, ÍH, CH2N) , 3.543.69 (m, 2H, CH2N) , 3.84-3.95 (m, ÍH, CH2N) , 4.57 (dd, 1 H, J = 6.8 Hz, J = 2.1 Hz, CH-N) , 6.93 (d, 1 H, J = 6.8 Hz, CH-O) , 7.15 (d, 1 H, J = 2.1 Hz, OCH=N) , 7.41 (d, ÍH, J = 4.5 Hz, ArH) ; 7.59 (m, I H, ArH) , 7.76 (m, I H, ArH) , 7.91 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, ArH) , 8.16 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, ArH) , 8.92 (d, 1 H, J = 4.5 Hz, ArH) . 13C-RMN (CDCI3, d) : 24.2, 25.9, 46.7 (2xC) , 75.6, 77.8, 116.4, 123.1, 124.8, 127.5, 129.6, 130.5, 145.5, 148.4, 150.3, 155.0, 166.0. trans- (4, 5-Dihidro-5- (quinolin-3-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona BAL 01016 A una solución agitada y enfriada (0°C) de KOH (0.31 g, 5.43 mmoles) en 5 mL MeOH se le añadieron sucesivamente quinolina-3-carboxaldehído (0.85 g, 5.43 mmoles) y 2-isociano-l-pirrolidin-l-il-etanona BLE 04134 (0.75 g, 5.43 mmoles) . La mezcla se agitó a 0°C hasta que se precipitó y se concentró. La mezcla se dividió entre EtOAc (50 mL) y H20(25 m]L) . La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (25 ml) . Las fracciones de EtOAc se combinaron, se lavaron dos veces con salmuera (2x25 mL) , se secaron sobre MgS04 y se filtraron. Después de evaporación y secado se obtuvo trans- (4, 5-dihidro-5- (quinolin-3-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BAL 01016 (0.96 g, 60 rendimiento) como un sólido blanco.
BAL 01016 PM: 295.34; Rendimiento: 60%; sólido blanco; Pf. (°C) : 144.4. Rf : 0.15 (EtOAc) . Y RMN (CDC13, d) : 1.75-2.10 (m, 4H, 2xCH2) , 3.40-3.62 (m, 3 H, CH2N) , 3.90-4.05 (m, 1 H, CH2N) , 4.70 (dd, 1 H, J = 7.8 Hz, J = 2.2 Hz, CH-N) , 6.40 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, CH-0) , 7.10 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, OCH=N) , 7.5 8 (dt, 1 H, J = 1.1 Hz, J = 8.0 Hz, ArH) ) , 7.73 (dt, 1 H, J = 1.4 Hz, J = 6.9 Hz, ArH) , 7.83 (dd, 1 H, J = 1.2 Hz, J = 8.2 Hz, ArH) , 8.12 (m, 2H, ArH) , 8.87 (d, ÍH, J = 2.2 Hz, ArH) . 13C-RMN (CDCI3, d) : 24.2, 26.0, 46.6, 46.6, 75.8, 79.7, 127.3, 127.5, 127.9, 129.4, 130.0, 132.3, 133.2, 148.1, 148.4, 155.3, 166.2. EM-ESI m/z (% reí. Int) : 296.1 ([MH]+, 5), 314.1 (100) . trans- (5- (Furan-2-il) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04136D BLE 04136C se preparó de conformidad con el método D usando 2-furaldehído (0.449 mL, 5.42 mmoles), KOH (0.276 mg, 4.92 mmoles) en metanol (5 mL) y 2-isociano-l-(pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (0.75 g, 5.43 mmoles). Después del desarrollo el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (ciciohexano : EtOAc = 100:0 a 0:100) para llevar, después de evaporación, a trans- (5- (furan-2-il) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-1-il)metanona BLE 04136D como un aceite amarillo pálido (0.742 g, 58.5% de rendimiento).
BLE 04136D PM: 234.25; Rendimiento: 58.5%; aceite amarillo pálido . Y-RMN (CDC13, d) : 1.80-2.10 (m, 4H, CH2) , 3.47-3.60 (m, 3H, CH2N), 3.94-4.06 (m, ÍH, CH2N) , 4.94 (dd, 1 H, J = 7.4 Hz, J = 2.2 Hz, CH-N) , 6.14 (d, 1 H, J = 7.4 Hz, CH-O), 6.37 (dd, ÍH, J = 3.3 Hz, J = 1.8 Hz, CH=C) , 6.48 (d, ÍH, J = 3.3 Hz, CH=C), 6.93 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, 0-CH=N) , 7.44 (d, ÍH, J = 1.8 Hz, OCH=C) . 13C-RMN (CDC13, d) : 24.2, 26.0, 46.4, 46.5, 71.3, 74.5, 110.2, 110.5, 143.6, 150.4, 155.0, 166.3. trans- (4 , 5-Dihidro-5- (2-metoxipiridin-3-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BAL 01014 BAL 01014 se preparó de conformidad con el método D usando 2-metoxi-3-piridincarboxaldehído (0.64 ml, 5.43 mmoles), KOH (0.305 mg, 5.43 mmoles) en metanol (5 mL) y 2-isociano-1- (pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (0.75 g, 5.43 mmoles). Después del desarrollo trans- ( , 5-dihidro-5- (2-metoxipiridin-3-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona BAL 01014 se obtuvo (0.74 mg, 50% de rendimiento) como un sólido blanco.
BAL 01014 PM: 275.30; Rendimiento: 50%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 110.1. Rf : 0.25 (EtOAc) . Y RMN (CDC13, d) : 1.82-2.10 (m, 4H, 2xCH2) , 3.40- 3.62 (m, 3 H, CH2N) , 3.80-3.90 (m, 3H, CH2N) , 3.93 (acetamida, 3H, OMe) , 4.61 (dd, ÍH, J= 7 Hz, J= 2 Hz , CH-N) , 6.14 (d, 1 H, J = 7 Hz, CH-O) , 6.90 (dd, 1 H, J = 7.3 Hz, J = 5 Hz, ArH), 7.02 (d, 1 H, J = 2 Hz, OCH=N) , 7.60 (dd, 1 H, J = 7.3 Hz, J = 1.7 Hz, ArH) ), 8.13 (dd, 1 H, , J = 5 Hz, J = 1.8 Hz, ArH) . 13C-RMN (CDC13, d) : 24.3, 26.1, 46.3, 46.6, 53.5, 73.5, 78.1, 116.8, 122.2, 135.2, 146.5, 155.3, 160.5 y 167.4. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 276.1 ([MH]+, 42). HPLC: Método A, detección UV 254 nm, BAL 01014 TA = 3.63 min, área pico 97.2%. trans-iV, N-Dietil-4 , 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-carboxamida SLA 07194A SLA 07194A se preparó de conformidad con el método D usando piridin-4-carbaldehído (1.14 mL, 9.52 mmoles), KOH (0.54 g, 9.60 mmoles) en metanol (5 mL) y N, N-dietil-2 -isocianoacetamida SLA 07184A (1.21 g, 8.65 mmoles). Después del desarrollo y cromatografía en columna sobre florisilo (acetato de etilo) trans-N, N-dietil-4 , 5-dihidro-5- (piridin-4-il ) oxazol-4-carboxamida SLA 07194A se obtuvo como un aceite café (0.25 g, 12% de rendimiento).
(+/-) SLA 07194 A PM: 247.29; Rendimiento: 12%; aceite café. Rt 0.15 (AcOEt = 100) . Y-RMN (CDC13, d) :1.16-1.34 (m, 6H, CH3) , 3.30-3.80 (m, 4H, CH2N) , 4.60 (dd, I H, J = 7.7 Hz, J = 2.2 Hz, CH-N) , 6.22 (d, ÍH, J = 7.7 Hz, CH-O) , 7.06 (d, J= 2.2 Hz , CH=N) , 7.23 (d, 2H, J= 5.8 Hz, ArH), 8.61 (d, 2H, J= 6.0 Hz, ArH). Preparación de 2-cloropiridin-4-carbaldehído SLA 07156 2-Cloropiridin-4-carboxilato de metilo SLA 07150 Se disolvió en ácido 2-cloro-isonicotínico (5.10 g, 32.38 mmoles) en metanol (150 mL) . Se le añadieron cloruro de tionilo (12 mL) . Esta suspensión se agitó 5 horas a 70°C y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (250 mL) se lavó con una solución de K2C03 acuosa al 10% (2 x 150 mL) se secó con MgS0 , se filtró y se evaporó. Se obtuvo 2-cloropiridin-4-carboxilato de metilo SLA 07150 como un sólido amarillo (5.06 g, 91%).
SLA 07150 PM: 171.58; Rendimiento: 91%; sólido amarillo; Pf.
(°C) : 33.0. Rf: 0.80 (Me0H:CH2Cl2 = 10:90) . Y-RMN (CDCI3, d) : 3.98 (acetamida, 3H, CH3) , 7.78 (dd, ÍH, J= 5.1 Hz, J= 1.3 Hz, ArH) , 7.89 (d, ÍH, J = 0.6 Hz ArH), 8.55 (dd, ÍH, J = 5.1 Hz, J = 0.6 Hz, ArH). (2-Cloropiridin-4-il)metanol SLA 07152 Se disolvió 2-cloropiridin-4-carboxilato de metilo (2.50 g, 14.60 mmoles) en THF anhidro (50 mL) y esta solución se enfrió a -78°C bajo atmósfera N2. Se le añadió mediante goteo hidruro de diisobutilaluminio 1.0 M en hexanos (63.3 mL, 63.30 mmoles) estabilizando la temperatura entre -50°C y -70°C. La mezcla de reacción se agitó 1.5 horas a -78°C y se dejó reposar a temperatura ambientetemperatura ambiente durante 3 horas. Se le añadió lentamente una solución de NH4C1 acuoso al 10% y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 mL) , salmuera (2 x 20 mL) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. (2-cloropiridin-4-il) metanol SLA 07152 se obtuvo como un aceite amarillo (1.97 g, 94% de rendimiento).
SLA 07152 PM: 143.71; Rendimiento: 94%; aceite amarillo. Rf: 0.35 (EtOAc: ciciohexano = 30:70). Y-RMN (CDC13, d) : 2.95 (acetamida broad, ÍH, OH), 4.75 (acetamida, 2H, CH20) , 7.21 (dd, ÍH, J = 5.1 Hz, J = 1.2 Hz, ArH), 7.37 (d, 111, J= 1.2 Hz ArH), 8.29 (d, ÍH, J= 5. 1 Hz, ArH) .
EM-ESI m/z (reí. int): 144.0 ( [MH] , 100). HP LC: Método A, detección UV 254 nm, SLA 07152 TA = 3.45 min, área pico 99.9%. 2-Cloropiridin-4-carbaldehído SLA 07156 En un tricol de 250 mL equipado con un termómetro de temperatura baja y dos embudos de igualación de goteo se cargaron dicloruro de oxalilo (1.24 g, 9.81 mmoles) en diclorometano (15 mL) y esta solución se agitó bajo N2 a -78°C. El primer embudo de igualación de goteo se conectó a una línea de flujo de nitrógeno y se cargó con una solución de (2-cloropiridin-4-il)metanol SLA 07152 (0.94 g, 6.54 mmoles) con diclorometano (15 mL) . El otro se cargó con una solución de anhidro sulfóxido de dimetilo (1.7 mL, 19.63 mmoles) en diclorometano (2 mL) y esta solución se le añadieron mediante goteo (25 min) para estabilizar la temperatura entre -60°C y -70°C. Al final de la adición la solución de reacción se calentó a -60°C durante un peryodo de 20 min entonces la solución de (2-cloropiridin-4-il) metanol SLA 07152 se le añadió mediante goteo (50 min) manteniendo la temperatura entre -50°C y -60°C en el reactor entonces la reacción de mezcla se calentó a -45°C durante un periodo de 30 min. El embudo de goteo se lavó con diclorometano (2 x 5 mL) y se cargó con una solución de trietilamina (480 µl, 6.51 mmoles) en diclorometano (4 mL) que se le añadió (10 min) a la mezcla de reacción y finalmente el matraz de reacción se dejó calentar a 0°C durante 10 min. La solución de reacción se transfirió a un embudo de separación de 500 mL cargado con 130 mL de una solución de NH4C1 acuosa al 5%. Las dos fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con regulador de pH de fosfato acuoso 1 M (pH = 7; 4xl00mL) , entonces se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. 2-cloropiridin-4-carbaldehído SLA 07156 se obtuvo como un sólido anaranjado (0.740 g, 76% de rendimiento).
SLA 07156 PM: 141.57; Rendimiento: 76%; sólido anaranjado. Rf: 0.35 (EtOAc : ciciohexano = 30:70). Y-RMN (CDC13, d) : 7.65 (dd, ÍH, J= 5.0 Hz, J= 1.3 Hz, ArH), 7.75 (d, ÍH, J = 1.3 Hz, ArH) 8.66 (d, ÍH, J = 5.0 Hz, ArH), 10.05 (acetamida, I H, CHO). trans-5- (2-cloropiridin-4-il ) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona SLA 07174 SLA 07174 se preparó de conformidad con el método D usando 2-cloropiridin-4-carbaldehído SLA 07156 (0.12 g, 1.05 mmoles), KOH (0.06 g, 1.05 mmoles) en metanol (10 mL) y 2-isociano-1- (pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (0.146 g, 1.05 mmoles) . La solución se agitó 24 horas con enfriamiento continuo. Después del desarrollo trans- (5- (2-cloropiridin-4-il) -4 , 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona SLA 07174 se obtuvo como un sólido amarillo (0.19 g, 66% de rendimiento) .
SLA 07174 PM: 279.72; Rendimiento: 66%; sólido amarillo; Pf. (°C) : 116.3. Y-RMN (CDC13, d) : 1.86-2.07 (m, 4H, CH2), 3.45-3.62 (m, 3H, CH2N), 3.934.01 (m, ÍH, CH2N), 4.50 (dd, J= 8.0 Hz, J= 2.3 Hz, ÍH, CH-N) , 6.19 (d, ÍH, J = 8.0 Hz, CH-O), 7.02 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, CH=N), 7.17 (td, ÍH, J = 5.1 Hz J = 0.9 Hz, J= 0.4 Hz, ArH), 7.29 (d, ÍH, J= 0.7 Hz, ArH), 8.38 (d, ÍH, J= 5.1 Hz, ArH) . 13C-RMN (CDCI3, d) : 22.5, 24.4, 44.9, 45.0, 74.3, 77.3, 117.2, 119.0, 148.6, 150.4, 150.6, 153.1, 164.0. trans- (5- (3-Bromopiridin-4-il) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BAL 01028A BAL 01028A se preparó de conformidad con el método D usando 3-bromo-4-piridinacarboxaldehído (1.010 g, 5.43 mmoles), KOH (0.305 g, 5.43 mmoles) en metanol (5 mL) y 2-isociano-1-pirrolidin-l-il-etanona BLE 04134 (0.75 g, 5.43 mmoles) . La mezcla se agitó a 0°C hasta que se precipitó y se concentró. La mezcla se dividió entre EtOAc (50 ml) y H20 (25 ml) . La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (25 mL) . Las fracciones de EtOAc se combinaron, se lavó dos veces con salmuera (2x25 mL) , se secaron sobre MgS04 y se filtraron. Después de evaporación y trans- (5- (3-bromopiridin-4-il) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-1-il)metanona BAL 01028A se obtuvo (1.20 g, 68% de rendimiento) como un sólido blanco.
PM: 324.17; Rendimiento: 68%; sólido blanco; Pf. (°C) : 160.8. Rf : 0.25 (EtOAc = 100) . Y RMN (CDC13, d) -1.82-2.08 (m, 4H, 2xCH2) , 3.45-3.65 (m, 3H, CH2N) , 3.80-3.92 (m, 1 H, CH2N) , 4.60 (dd, ÍH, J = 2.1 Hz, J = 6.1 Hz, CH-N) , 6.30 (d, ÍH, J= 6.1 Hz, CH-O) , 7.10 (d, ÍH, J= 2.1 Hz, OCH=N) , 7.30(d, ÍH, J= 5.0 Hz, ArH) ) , 8.55 (d, ÍH, J= 5.0 Hz, ArH) , 8.72 (acetamida, ÍH, ArH) . 13C-RMN (CDCI3, d) : 24.3, 26.0, 46.4, 46.6, 74.5, 79.6, 118.6, 121.1, 148.3, 148.8, 152.1, 155.1, 166.2. EM-ESI m/z (% reí. Int): 324.1/326.1 ([MH]+, 50/50) ,239.0 (100) .
HPLC: Método A, detección UV 254 nm, BAL 01028A TA = 3.50 min, área pico 96.8%. trans- (5- (3-cloropiridin-4-il ) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BAL 01028B BAL 01028B se preparó de conformidad con el método D usando 2-isociano-l-pirrolidin-l-il-etanona BLE 04134 (0.75 g, 5.43 mmoles), KOH (0.305 g, 5.43 mmoles) en metanol (5 mL) y 3-cloro-isonicotinaldehído (0.769 g, 5.43 mmoles). La solución se agitó 3 horas a 0°C. Se obtuvo trans- ( 5- ( 3-cloropiridin-4-il) -4 , 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-1-il)metanona BAL 01028B (1.20 g, 65% de rendimiento) como un sólido blanco.
(+/.) BAL 01028B PM: 279.72; Rendimiento: 65%; sólido blanco; Pf. (°C) : 162. Rf : 0.25 (EtOAc = 100) . Y RMN (CDC13, d) : 1.82-2.08 (m, 4H, CH2) , 3.45-3.65 (m, 3H, CH2N), 3.823.93 (m, 1 H, CH2N) , 4.62 (dd, 1 H, J = 2.1 Hz, J = 6.1 Hz, CH-N), 6.3 8 (d, 1 H, J= 6.1 Hz, CH-O), 7.08 (d, ÍH, J= 2.1 Hz, OCH N) , 7.33 (d, ÍH, J= 5.0 Hz, ArH), 8.52 (d, ÍH, J= 5.0 Hz, ArH), 8.59 (acetamida, ÍH, ArH). 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.3, 26.0, 46.4, 46.6, 74.4, 77.9, 120.6, 128.8, 146.6, 148.3, 149.7, 155.0, 166.1. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 280.1/282.1 ([MH]+, 39/14) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, BAL 01028B TA = 3.47 min, área pico 97.2%. trans- (5- (2-cloropiridin-4-il) -4 , 5-dihidrooxazol-4-il) 2H-pirrol-l (5H) -il) metanona SLA 07158 SLA 07158 se preparó de conformidad con el método D usando 2-cloropiridin-4-carbaldehído SLA 07156 (0.47 g, 3.31 mmoles), KOH (0.184 g, 3.33 mmoles) en metanol (10 mL) y 2-Isociano-1- (2H-pirrol-l (5H) -il) etanona SLA 07178 (0.410 g, 3.01 mmoles). La solución se agitó 2 horas con enfriamiento continuo. Después del desarrollo y cromatografía en columna sobre florisilo (EtOAc), trans- (5- (2-cloropiridin-4-il ) -4 , 5-dihidrooxazol-4-il) (2H-pirrol-l (5H) -il)metanona SLA 07158 se obtuvo como un sólido amarillo (0.597 g, 84%) .
SLA 07158 PM: 277.71; Rendimiento: 84%; sólido amarillo; Pf. (°C) : 90.2. Rf : 0.10 (EtOAc) . Y-RMN (CDC13, d) : 4.26-4.37 (m, 3H, CH2N) , 4.48-4.52 (dd, ÍH, J= 2.3 Hz, J = 8.0 Hz, CH-N) , 4.75-4.85 (m, ÍH, CH2N), 5.80-5.95 (m, 2H, CH=CH) , 6.20 (d, 1 H, J = 8 Hz, CH-0), 7.02 (d, J = 2.3 Hz, CH=N) , 7.17 (td, 1 H, J = 5.1 Hz, J = 0.8 Hz, J = 0.6 Hz, ArH), 7.30 (t, ÍH, J = 0.6 Hz, ArH), 8.38 (d, I H, J = 5.1 Hz, ArH) . 13C-RMN (CDC13, d) : 53.4, 53.9, 75.8, 78.9, 118.9, 120.7, 125.2, 125.4, 150.3, 151.9, 152.3, 154. trans- (4, 5-Dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol- -il) (2H-pirrol-1 (5H) -il)metanona SLA 07180 SLA 07158 se preparó de conformidad con el método D usando piridin-4carbaldehído (0.293 mL, 2.40 mmoles), KOH (0.13 g, 2.32 mmoles) en metanol (10 mL) y 2-isociano-l- (2H-pirrol-1 (5H) -il)etanona SLA 07178 (0.301 g, 2.20 mmoles). La solución se agitó 2 horas con enfriamiento continuo. Después del desarrollo y cromatografía en columna sobre florisilo (EtOAc), trans- (4, 5-dihidro-5- (piridin4-il) oxazol-4-il) (2H-pirrol-1 (5H) -il)metanona SLA 07180 se obtuvo (0.284 g, 53% de rendimiento) como un aceite amarillo.
SLA 07180 PM: 243.26; Rendimiento: 53%; aceite amarillo. Rf: 0.15 (AcOEt) . Y-RMN (CDCI3, d) : 4.28-4.33 (m, 3H, CH2N) , 4.52-4.56 (dd, ÍH, J= 7.8 Hz, J = 2.2 Hz, CH-N) , 4.13-4.82 (m, ÍH, CH2N), 5.80-5.93(m, 2H, CH=CH) , 6.18 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, CH-0), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, CH=N) , 7.27 (d, 2H, J = 6.0 Hz, ArH), 8.59 (d, 2H, J= 6.0 Hz, ArH). 13C-RMN (CDC13, d) : 53.6, 53.9, 75.8, 79.7, 120.2, 125.3, 125.6, 148.7, 150.5, 155.3, 166.1. Preparación del Compuesto 20, Compuesto 21, Compuesto 22, Compuesto 23, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 27, Compuesto 28, Compuesto 29, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 32, Compuesto 34, Compuesto 35, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 38, Compuesto 39, Compuesto 40, Compuesto 41, Compuesto 42, Compuesto 43, Compuesto 44, Compuesto 45, Compuesto 46, Compuesto 48, Compuesto 49 y Compuesto 50 Método general para hidrólisis acida de oxazolinas: método E: Diclorhidrato de DL- treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-3-il ) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 20 A una solución de trans- ( 4 , 5-dihidro-5- (piridin-3-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona BLE 0411OB (0.932 g, 3.80 mmoles) en metanol (10 mL) se le añadieron ácido clorhídrico al 37% (1.2 mL) . Después de calentar (50°C) la mezcla durante 2.25 horas la mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se co-evaporó dos veces con acetato de etilo. Después de trituración con acetato de etilo, filtración y secado se obtuvo diclorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-3-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1- ona Compuesto 20 como un sólido blanco 1.10 g, 94% de rendimiento) .
Compuesto20 PM: 308.2; Rendimiento: 94%; sólido blanco; Pf. (Yi : 123.4. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.65-2.00 (m, 4H, 2xCH2) , 2.82-3.11 (m, 1H,-CH2N), 3.30-3.57 (m, 2H, CH2N) , 3.57-3.77 (m, ÍH, CH2N), 4.54 (dj ÍH, J= 5.3 Hz, CH-N), 5.38 (d, III, J = 5. 3 Hz, CH-O), 8.15 (dd, ÍH, J = 7.6 Hz , J = 5. 0 Hz, ArH), 8.68 (d, ÍH, J= 7.6 Hz, ArH), 8.89 (d, ÍH, J= 7.6 Hz, ArH), 8.96 (acetamida, ÍH, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.9, 26.9, 47.7, 48.2, 58.1, 69.6, 128.7, 141.5, 141.6, 143.1, 146.5, 165.4. Diclorhidrato des DL- eo-2-Amino-3-hidroxi-3- (piridin-2-il) -1- (pirrolidin-1-il ) propan-1-ona Compuesto 21 El Compuesto 21 se preparó siguiendo el método E con trans- ( 4 , 5-dihidro-5- (piridin-2-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04110 B (0.44 g, 1.79 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (1.0 mL) y metanol (10 mL) . Después de 2.5 horas a 50°C y desarrollo de diclorhidrato DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-2-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 21 se obtuvo como un sólido amarillo (0.44 g, 84% de rendimiento) {+/-) 2 HCl Compuesto 21 PM: 308.28; Rendimiento: 84%; sólido amarillo. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.75-2.01 (m, 4H, 2xCH2) , 3.10- 3.22 (m, ÍH, CH2N) , 3.39-3.60 (m, 2H, CH2N) , 3.63-3.75 (m, ÍH, CH2N) , 4.71 (d, ÍH, J = 5.0 Hz, CH-N) , 5.5 5 (d, 1 H, J = 5.0 Hz, CH-0) , 8.05 (t, 1 H, J = 6.4 Hz, ArH) , 8.13 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, ArH) , 8.61 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, ArH) , 8.84 (d, 1 H, J = 5.6 Hz, ArH) . Diclorhidrato de DL- reo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 22 El Compuesto 22 se preparó siguiendo el método E con trans- (4, 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona Compuesto 19 (0.750 g, 3.07 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (1.0 mL) y metanol (10 mL) .
Después de 3.0 hora a 50°C y desarrollo de diclorhidrato de DL- reo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 22 se obtuvo como un sólido blanco (0.935 g, 99% de rendimiento).
Compuesto 22 PM: 308.28; Rendimiento: 99%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 117.0. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.75-2.03 (m, 4H, 2xCH2) , 2.93- 3.08 (m, ÍH, CHN) , 3.32-3.75 (m, 3H, 2xCH2) , 4.54 (d, ÍH, J= 5.9 Hz, CH-N) , 5.40 (d, ÍH, J= 5.9 Hz, CH-O) , 8.21 (d, 2H, J = 5.8 Hz, ArH) , 8.94 (d, 2H, J = 5.8 Hz, ArH) . EM-ESI m/z (% reí. int.): 236.1 ([MH]+, 17), 219 (25) , 148 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 22 TA = 0.8 min, área pico 96.3%. Clorhidrato de DL- reo-2-Amino-3-hidroxi-1- (pirrolidin-1-il) -3- ( tiofen-3-il) propan-1-ona Compuesto 23 El Compuesto 23 se preparó siguiendo el método E con trans- (4, 5-dihidro-5- ( tiofen-3-il ) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04124A (0.486 g, 1.94 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (0.6 mL) y metanol (10 mL) . Después de 3.5 horas a 50°C y desarrollo clorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) -3- (tiofen-3-il) propan-1-ona Compuesto 23 se obtuvo como un sólido blanco (0.480 g, 89.5% de rendimiento).
Compuesto 23 PM: 276.7; Rendimiento: 89.5%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 227.4. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.47-1.88 (m, 4H, 2xCH2) , 2.31-2.46 (m, ÍH, CH2N) , 3.18-3.46 (m, 3H, CH2N) , 4.16 (d, I H, J = 9.0 Hz, CH-N) , 4.97 (d, ÍH, J = 9.0 Hz, CH-O) , 7.14 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz, J = 1.1 Hz, ArH) , 7.40-7.50 (m, 2H, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.9, 26.7, 47.3, 47.6, 59.2, 70.6, 124.1, 127.1, 127.7, 142.3, 166.3. DL- treo-2-Amino-3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il ) -3-( tiofen-2-il ) propan-1-ona clorhidrato Compuesto 24 El Compuesto 24 se preparó siguiendo el método E con trans- (4, 5-dihidro-5-(tiofen-2-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04124B (0.677 2.70 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (0.6 mL) y metanol (10 mL) . Después de 3.5 horas a 50°C y desarrollo clorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) -3 (tiofen-2-il) propan-1-ona Compuesto 24 se obtuvo como un sólido blanco (0.630 g, 84.5% de rendimiento).
Compuesto 24 PM: 276.7; Rendimiento: 84.5%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 183.2. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.49-1.90 (m, 4H, 2xCH2) , 2.36-2.48 (m, ÍH, CH2N) , 3.20-3.48 (m, 3H, CH2N) , 4.18 (d, ÍH, J= 9.1 Hz, CH-N) , 5.14 (d, ÍH, J= 9.1 Hz, CH-O), 7.00-7.08 (m, 2H, ArH) , 7.45 (dd, ÍH, J= 4.9 Hz, J= 1.6 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.9, 26.8, 47.3, 47.7, 59.6, 70.5, 126.3, 127.0, 128.2, 144.5, 166.1. . Diclorhidrato de DL- reo-2-amino-3-hidroxi-l- pirrolidin-1-il) -3- (tiazol-2-il) propan-1-ona Compuesto 25 El Compuesto 25 se preparó siguiendo el método E con trans- (4, 5-dihidro-5- (tiazol-2-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04124C (0.55. 2.22 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (0.6 mL) y metanol (10 mL) . Después de 3.5 horas a 50°C y desarrollo diclorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) -3- (tiazol-2-il) propan-1-ona Compuesto 25 se obtuvo como un sólido amarillo pálido (0.532 g, 76.5% de rendimiento). 2.HC! (+/-) Compuesto 25 PM: 276.7; Rendimiento: 76.5%; sólido amarillo pálido; Pf . (°C) : 145.8. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.75-2.00 (m, 4H, 2xCH2) , 3.05- 3.17 (m, 1H,-CH2N), 3.36-3.58 (m, 2H, CH2N) , 3.58-3.70 (m, ÍH, CH2N) , 4.67 (d, ÍH, J= 5.4 Hz, CH-N) , 5.49 (d, I H, J = 5.4 Hz, CH-O), 7.84 (d, ÍH, J = 3.4 Hz ArH), 7.99 (d, ÍH, J= 3.4 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.9, 27.0, 47.7, 48.0, 57.5, 69.9, 123.6, 142.1, 165.3, 173.3. Clorhidrato de DL- reo-2-amino-3- (3a, 7a-dihidrobenzo[b]tiofen-3-il) -3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 26 El Compuesto 26 se preparó siguiendo el método E con trans- (5- (benzo [b]tiofen-3-il) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04124D (1.050 g, 3.49 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (1.2 mL) y metanol (10 mL) . Después de 3.5 horas a 50°C y desarrollo clorhidrato de DL-treo-2-amino-3- (3a, 7a-dihidrobenzo [b] tiofen-3-il) -3-hidroxi-1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 26 se obtuvo como un sólido blanco (0.970 g, 85 rendimiento).
Compuesto 26 PM: 326.84; Rendimiento: 85%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 207.0. Y-RMN (CD3OD, d) : 0.92-1.09 (m, 2H, 2xCH2) , 1.42- 1.60 (m, 2H, 2xCH2), 1.83-1.98 (m, ÍH, CH2N) , 2.76-2.91 (m, ÍH, CH2N), 3.06-3.25 (m, 2H,-CH2N), 4.30 (d, ÍH, J = 9.5 Hz, CH-N) , 5.29 (d, ÍH, J = 9.5 Hz, CH-O), 7.35-7.43 (m, 2H, ArH), 7.78-7.89 (m, 2H, ArH), 7.90-7.97 (m, ÍH, ArH). 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.5, 26.4, 47.3, 47.4, 59.0, 69. 5 , 123.1, 124.0, 125.4, 126.1, 126.8, 136.6, 138.3, 141.9, 166.1. Clorhidrato de DL- reo-2-amino-3- (furan-3-il) -3-hidroxi-1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 27 El Compuesto 27 se preparó siguiendo el método E con trans- ( 5- ( furan-3-il) -4 , 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04130B (0.800 g, 3.41 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (0.6 mL) y metanol (10 mL) . Después de 3.5 horas a 50°C y desarrollo clorhidrato de DL-treo-2-amino- 3- (furan-3-il) -3-hidroxi-1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 27 se obtuvo como un sólido blanco (0.738 g, 83% de rendimiento) .
Compuesto 27 PM: 260.72; Rendimiento: 83%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 218.0. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.62-1.95 ( , 4H, 2xCH2) , 2.82-2.95 (m, ÍH, CH2N) , 3.22-3.38 (m, ÍH, CH2N) , 3.39-3.55 (m, 2H, CH2N) , 4.19 (d, ÍH, J= 8.4 Hz, CH-N) , 4.90 (d, ÍH, J= 8.4 Hz, CH-O) , 6.49 (m, ÍH, ArH) , 7.52-7.57 (m, 2H, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.9, 26.7, 47.4, 48.0, 58.7, 67.2, 109.8, 125.9, 142.0, 145.2, 166.3. Clorhidrato de DL- reo-2-Amino-3-hidroxi-3- (naftalen-2-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 2i El Compuesto 28 se preparó siguiendo el método E con trans- (4 , 5-dihidro-5- (naftalen-3-il)oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04130C (0.745 g, 2.53 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (0.6 mL) y metanol (10 mL) . Después de 3.5 horas a 50°C y desarrollo clorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (naftalen-2-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 28 se obtuvo como un sólido blanco (0.706 g, 87% de rendimiento).
Compuesto 28 PM: 320.81; Rendimiento: 87%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 173.8. Y-RMN (CD3OD, d) : 0.93-1.10 (m, ÍH, CH2) , 1.20-1.37 (m, ÍH, CH2), 1.441.71 (m, 2H, CH2) , 1.99-2.10 (m, ÍH, CH2N) , 3.11-3.26 (m, 2H, CH2N) , 3.313.41 (m, ÍH, CH2N) , 4.23 (d, ÍH, J= 9.1 Hz, CH-N) , 5.06 (d, ÍH, J= 9.1Hz, CH-O) , 7.50-7.63 (m, 3H, ArH) , 7.87-7.97 (m, 4H, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.6, 26.3, 47.2, 47.5, 59.4, 74.3, 125.1, 126.9, 127.7, 127.8,128.8, 129.0, 129.4, 134.5, 135.0, 138.0, 166.4. Clorhidrato de DL - treo-2-Amino-3-hidroxi-3- (naf talen-1-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 29 El Compuesto 29 se preparó siguiendo el método E con trans- (4, 5-dihidro-5- (naf talen-4-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04130D (0.794 g, 2.69 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (0.6 mL) y metanol (10 mL) .
Después de 3.5 horas a 50°C y desarrollo clorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (naftalen-1-il ) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 29 se obtuvo como un sólido blanco (0.768 g, 89% de rendimiento).
Compuesto29 PM: 320.81; Rendimiento: 89%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 177.8. Y-RMN (CD3OD, d) : 0.71-0.91 (m, 2H, CH2) , 1.29-1.51 (m, 3H, CH2), 2.542.67 (m, I H, CH2N) , 2.88-3.02 (m, ÍH, CH2N), 3.02-3.16 (m, ÍH, CH2N) , 4.27 (d, ÍH, J= 9.8 Hz, CH-N) , 5.67 (d, ÍH, J= 9.8 Hz, CH-O), 7.50-7.61 (m, 3H, ArH), 7.90- 7.98 (m, 3H, ArH), 8.08-8.14 (m, ÍH, ArH). 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.4, 26.2, 47.1, 47.3, 59. 5 , 70. 3 , 124.0, 126.5 (2xC), 127.2, 127.4, 129.9, 130.4, 132.1, 135.0, 137.1, 166.1. Diclorhidrato de DL- treo-2-amino-3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) -3- (quinolin-2-il) propan-1-ona Compuesto 30 El Compuesto 30 se preparó siguiendo el método E con trans- (4 , 5-dihidro-5- (quinolin-2-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04136B (0.923 g, 3.13 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (0.6 mL) y metanol (15 mL) .
Después de 3.5 horas a 50°C y desarrollo diclorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) -3- (quinolin-2-il) propan-1-ona Compuesto 30 se obtuvo como un sólido amarillo (1.098 g, 98% de rendimiento). 2.HCI Compuesto 30 PM: 358.26; Rendimiento: 98%; sólido amarillo; Pf. (°C) : 131.5. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.69-2.07 (m, 4H, CH2) , 3.16-3.34 (m, 3H, CH2) , 3.373.60 (m, 2H, CH2N) , 3.77-3.88 (m, ÍH, CH2-N) , 5.85 (d, ÍH, J= 4.9 Hz, CH0) , 8.03 (t, I H, J = 7.6 Hz, ArH) , 8.17-8.30 (m, 2H, ArH) , 8.40 (d, ÍH, J = 8.3 Hz, ArH) , 8.56 (d, ÍH, J = 8.6 Hz, ArH) , 9.25 (d, ÍH, J = 8.6 Hz, ArH) , no observado bajo H20 (d, ÍH, CH-NH2) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.9, 27.0, 47.9, 48.2, 57.3, 70.3, 121.5, 122.5, 130.4, 130.5, 131.5, 136.5, 140.2, 148.5, 157.8, 164.8. Diclorhidrato de DL- reo-2-amino-3-hidroxi-3- (isocruinolin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 31 El Compuesto 31 se preparó siguiendo el método E con trans- (4, 5-dihidro-5- (isoquinolin-4-il ) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04136C (0.597 g, 2.02 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (0.4 mL) y metanol (10 mL) . Después de 3.5 horas a 50°C y desarrollo diclorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (isoquinolin-4-il) -1- (pirrolidin-1- il) propan-1-ona Compuesto 31 se obtuvo como un sólido blanquecino (0.716 g, 99% de rendimiento).
Compuesto 31 PM: 358.27; Rendimiento: 99%; sólido blanquecino; Pf °C) : 158.5. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.04-1.32 (m, 2H, CH2) , 1.51-1.72 (m, 2H, CH2) , 2.052.20 (m, ÍH, CH2N) , 2.68-2.80 (m, ÍH, CH2N) , 3.20-2.47 (m, ÍH, CH2N) , 4.57 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, CH-NH2) , 5.99 (d, ÍH, J = 8.5 Hz, CH-OH) , 8.09 (t, 1 H, J = 8.6 Hz, ArH) , 8.27 (t, ÍH, J = 8.6 Hz, ArH) , 8.38 (d, I H, J = 8.6 Hz, ArH) , 8.45 (d, ÍH, J= 8.6 Hz, ArH) , 8.55 (d, ÍH, J= 5.6 Hz, ArH) , 9.35 (d, ÍH, J= 5.6 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.6, 26.5, 47.5, 48.0, 58.2, 69.1, 122.3, 122.6, 125.9, 127.7, 131.7, 136.7, 138.9, 146.1, 159.4, 165.2. Clorhidrato de N- (DL- treo-l-hidroxi-3-oxo-3- (pirrolidin-1-il) -1- (quinolin-3-il) propan-2-il) formamida Compuesto 32 El Compuesto 32 se preparó siguiendo el método E con trans- (4, 5-dihidro5-(quinolin-3-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BAL 01016 (0.905 g, 3.41 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (0.6 mL) y metanol (10 mL) .
Después de 2 horas a TA y desarrollo clorhidrato de N- ( DL-treo-l-hidroxi-3-oxo-3- (pirrolidin-1-il) -1 (quinolin-3-il) propan-2-il ) formamida Compuesto 32 se obtuvo como un sólido blanco (240 mg, 20.0% de rendimiento).
Compuesto 32 PM: 349.81; Rendimiento: 20.0%; sólido blanco; Pf. (°C) : 203.2. Y RM? (CD3OD, d) : 1.78-2.09 (m, 4H, CH2), 3.35-3.58 (m, 2 H, CH2?), 3.58-3.80 (m, 2 H, CH2?) , 5.28 (d, ÍH, J = 4 Hz, CH-?) , 5.51 (d, ÍH, J = 4 Hz, CH0) , 8.00 (t, 2H, J = 7.1 Hz, ArH) ), 8.18 (t, 1 H, J = 6.9 Hz, ArH), 8.26 (d, 1 H, J = 8.6 Hz, ArH), 8.36 (d, ÍH, J = 8.3 Hz, ArH), 9.18 (acetamida, ÍH, CHO), 9.26 (acetamida, ÍH, ArH). 13C-RM? (CD3OD, d) : 25.1, 27.0, 47.5, 48.3, 55.5, 71.2, 121.4, 129.9, 130.6, 131.5, 136.2, 137.3, 138.5, 145.3, 145.8, 163.4, 168.7. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 314 ([MH]+, 50), 158.1 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254nm, Compuesto 32 TA = 3.36 min, área pico 99.9%.
Diclorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) -3- (quinolin-3-il) propan-1-ona Compuesto 33 El Compuesto 33 se preparó siguiendo el método E con trans- (4, 5-dihidro-5- (quinolin-3-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BAL 01016 (0.91 g, 3.41 mmol), ácido clorhídrico al 37% (0.6 mL) y metanol (10 mL) . Después de 3 horas a 50°C y desarrollo diclorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) -3- (quinolin-3-il ) propan-1-ona Compuesto 33 (678 mg, 55% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco. 2 HCl (+/-) Compuesto 33 PM: 358.26; Rendimiento: 55%; sólido blanco; Pf. (°C) : 190.9. Y RMN (CD3OD, d) : 1.57-1.80 (m, 2H, CH2), 1.80-1.99 (m, 2H, CH2) , 3.01-3.20 (m, ÍH, CH2N), 3.35-3.61 (m, 2H, CH2N) , 3.61-3.82(m, I H, CH2N) , 4.70 (d, ÍH, J= 5.0 Hz, CH-N) , 5 . 58 ( d, ÍH, J= 5.0 Hz, CH-O), 7.96-8.11 (m, ÍH, ArH), 8.18-8.29 (m, ÍH, ArH), 8.29-8.38 (m, ÍH, ArH), 8.38-8.49 (m, ÍH, ArH), 9.28 (acetamida, ÍH, ArH), 9.34 (acetamida, ÍH, ArH). 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.9, 26.9, 47.8, 48.3, 58.2, 69.8, 121.8, 130.0, 130.8, 131.9, 135.4, 136.9, 139.3, 145.1, 146.2, 165.6.
EM-ESI m/z (% reí. Int) : 286.2 ([MH]+,100). HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 33 TA = 3.15 min, área pico 97.0%. Diclorhidrato de DL- treo-2-amino-3-2-cloropiridin-4-il) -3-hidroxi-l- (2H-pirrol-l (5H) -il) propan-1-ona Compuesto 34 El Compuesto 34 se preparó siguiendo el método E con trans- (5- (2-cloropiridin-4-il ) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) (2H-pirrol-l (5H) -il)metanona SLA 07158 (0.597 g, 2.02 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (1.0 ML) y metanol (10 mL) . Después de 2 horas a temperatura ambiente desarrollo diclorhidrato de DL- reo-2-amino-3- (2-cloropiridin-4-il) -3-hidroxi-1- (2H-pirrol-l (5H) -il) propan-1-ona Compuesto 34 (0.656 mg, 91% de rendimiento) se obtuvo como un sólido amarillo pálido.
Compuesto 34 PM: 340.63; Rendimiento: 91%; sólido amarillo pálido; Pf . (°C) : 196.2. Y-RMN (CD3OD, d) : 3.45-3.50 (m, ÍH, CH2N) , 4.04-4.15 (m, ÍH, CH2N) , 4.22-4.36 (m, 3H, CH2N y CHNH2) , 5.05 (d, ÍH, J = 7.1 Hz,-CHO) , 5.71 (d, 1 H, J = 4.3 Hz, CH=CH) , 5.84 (d, 1 H, J = 4.3 Hz, CH=CH) , 7.47 (d, 1 H, J = 5.0 Hz, ArH) , 7.57 (acetamida, ÍH, ArH), 8.39 (d, ÍH, J= 5.0 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, d) : 54.3, 54.5, 58.2, 71.7, 122.0, 123.5, 125.7, 126.3, 151.0, 152.8, 154.0, 165.8. Diclorhidrato de DL- reo-2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-4-il) -1- (piperidin-1-i1 ) propan-1-ona Compuesto 35 El Compuesto 35 se preparó siguiendo el método E con trans- (4 , 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) (piperidin-l-il)metanona SLA 07122A (0.33 g, 1.27 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (1.0 mL) y metanol (10 mL) . Después de 3 horas a 50°C y desarrollo diclorhidrato DL- reo-2-amino- 3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1 (piperidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 35 se obtuvo como un sólido amarillo (0.375 g, 91% de rendimiento) . (+/-) 2. HCl Compuesto 35 PM: 322.31; Rendimiento: 91%; sólido amarillo; Pf. (°C) : 145. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.05-1.17 (m, ÍH, CH2) 1.28-1.65 (m, 5H, CH2), 2.753.00 (m, ÍH, CH2N) , 3.10-3.22 (m, ÍH, CH2N) , 3.23-3.38 (m, ÍH, CH2N) , 3.53-3.65 (m, ÍH, CH2N) , 4.68 (d, ÍH, J= 5.8 Hz, CHNH2) , 5.14 (d, ÍH, J= 5.8 Hz, CHO) , 8.06 (d, 2H, J= 6.0 Hz, ArH) , 8.79 (d, 2H, J= 6.5 Hz, ArH) .
Diclorhidrato de DL- treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (morfolin-1-il) propan-1-ona Compuesto 36 El Compuesto 36 se preparó siguiendo el método E con trans- (4 , 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) (morfolin)metanona SLA 07124A (0.146 g, 0.56 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (1.0 mL) y metanol (10 mL) . Después de 3 horas a 50°C y desarrollo diclorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il)-l- (morfolin-1-il) propan-1-ona Compuesto 36 se obtuvo como un sólido amarillo pálido (0.143 g, 89% de rendimiento).
Compuesto 36 PM: 287.78; Rendimiento: 89%; sólido amarillo pálido; Pf . (°C) : 115.9. Y-RMN (CD3OD, d) : 3.32-3.82 (m, 8H, 4xCH2) , 5.41 (d, ÍH, J= 5.0 Hz, CHO-), 8.28 (d, 2H, J= 5.9 Hz, ArH), 8.97 (d, 2H, J= 5.8 Hz, ArH), CHNH2 no observado. Triclorhidrato de DL- treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (piperazin-l-il) propan-1-ona Compuesto 37 El Compuesto 37 se preparó siguiendo el método E con trans- ( 4 , 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) (4-ter-butiloxicarbonil-piperazin-1-il) metanona SLA 07124B (0.31 g, 0.86 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (1.0 mL) y metanol (10 mL) . Después de 3 horas a 50°C y desarrollo triclorhidrato de DL- treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (piperazin-l-il) propan-1-ona Compuesto 37 se obtuvo como un sólido amarillo (0.303 g, 71%) . (+/-) 3.HCI Compuesto 37 PM: 359.8; Rendimiento: 71%; sólido amarillo; Pf. (°C) : 201.4. Rf: 0.20 (CH2Cl2:MeOH = 90:10), base libre. Y-RMN (CD3OD, d) : 3.31-3.48 (m, 4H, 2xCH2) , 3.63-3.90 (m, 2H, CH2N) , 4.00-4.3 5 (m, 2H, CH2N) , 5.15 (d, 1 H, J = 4.5 Hz, CHNH2), 5.5 8 (d, 1 H, J = 4.5 Hz, CHO), 8.38 (d, 2H, J= 6.4 Hz, ArH), 9.04 (d, 2H, J= 6.5 Hz, ArH). Diclorhidrato de DL- treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1-tiomorfolinopropan-1-ona Compuesto 38 El Compuesto 38 se preparó siguiendo el método E con trans- (4, 5-dihidro5-(piridin-4-il) oxazol-4-il) (tiomorfolino) metanona SLA 07132 (0.926 g, 3.36 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (1.1 mL) y metanol (10 mL) . Después de 3 horas a 50°C y desarrollo diclorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1-tiomorfolinopropan-1-ona Compuesto 38 se obtuvo como un sólido amarillo pálido (1.1 g, 99% de rendimiento) .
Compuesto 38 PM: 340.35; Rendimiento: 99%; sólido amarillo pálido; Pf . (°C) : 200.6. Y-RMN (CD3OD, d) : 2.42-2.52 (m, ÍH, CH2) , 2.53-2.70 (m, ÍH, CH2) , 2.702.90 (m, 2H, CH2) , 3.45-3.71 (m, 2H, CH2N) , 3.87-4.00 (m, ÍH, CH2N) , 4.184.28 (m, ÍH, CH2N) , 5.44 (d, ÍH, J= 5.1 Hz, CHO) , 8.34 (d, 2H, J= 5.9 Hz, ArH) , 9.03 (d, 2H, J= 5.6 Hz, ArH),-CHNH2 no observado (bajo H20) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 27.9, 28.7, 46.6, 50.0, 56.0, 71.3, 126.9 (2xC), 143.2 (2xC) , 161.3, 165.7. Diclorhidrato de DL- treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (2H-pirrol-l (5H) -il) propan-ol-ona Compuesto 3_i El Compuesto 39 se preparó siguiendo el método E con trans- (4 , 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) (2H-pirrol-1 (5H) -il) metanona SLA 07180 (0.276 g, 1.14 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (1.0 mL) y metanol (10 mL) . Después de 2.5 horas a TA y desarrollo diclorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (2H-pirrol-l- (5H) -il ) propan-1-ona Compuesto 39 se obtuvo (343 mg, 99% de rendimiento) como un sólido blanco.
Compuesto 39 PM: 306.27; Rendimiento: 99%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 186.3. Y-RMN (CD3OD, d) : 3.91-4.02 (m, ÍH, CH-NH2) , 4.09- 4.21 (m, ÍH, CH2), 4.27-4.41 (m, ÍH, CHA 4.44-4.59 (m, ÍH, CHA 4.55 (d, ÍH, J = 5.7 Hz, CH2N) , 5.46 (d, ÍH, J = 5.7 Hz, CHO), 5.80-5.90 (m, 2H, CH=CH) , 8.24 (d, ÍH, J= 6.3 Hz, ArH), 8.93 (d, ÍH, J= 5.7 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, d) : 54.6, 54.7, 57.6, 71.0, 125.9, 126.4, 126.8 (2xC), 143.1 (2xC) , 161.6, 165.5. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 234.1 ([MH]+, 5), 137.1 (100) . Diclorhidrato des DL- reo-2-amino-?.,iV-dieti1-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) propanamida Compuesto 40 El Compuesto 40 se preparó siguiendo el método E con trans-N, iV-dietil-4 , 5-dihidro-5- (piridin-4-i1 ) oxazol-4-carboxamida dietilamida SLA 07194A (254 mg, 1.03 mmoles) , ácido clorhídrico al 37% (1.0 mL) y metanol (10 mL) . Después de 2 horas a TA y desarrollo diclorhidrato de DL-treo-2-amino-?.,?.-dietil-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) propanamida Compuesto 40 se obtuvo (212 mg, 67% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. (+/-) 2. HCl Compuesto 40 PM: 310.30; Rendimiento: 67%; sólido amarillo pálido; Pf . (°C) : 159.6°C. Rf: 0.10 (CH2Cl2:MeOH = 90:10), base libre. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.01-1.12 (m, 6H, 2xCH3) , 3.01-3.31 (m, 3H, CH2), 3.40-3.52 (m, ÍH, CH2) , 4.64 (d, ÍH, J = 6.8 Hz, CHN) , 5.31 (d, I H, J = 6.8 Hz, CHO), 8.22 (d, ÍH, J= 6.4 Hz, ArH), 8.94 (d, ÍH, J= 6.4 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, d) : 12.9, 14.4, 42.1, 43.4, 55. 9 , 72. 1 , 126.9 (2xC), 143.3 (2xC) , 161.5, 166.1. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 238.1 ([MH]+, 5), 137.1 (100) . Diclorhidrato de DL- reo-2-amino-3- (2-cloropiridin-4-il) -3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 41 El Compuesto 41 se preparó siguiendo el método E con t rans- ( 5- (2cloropiridin-4-il) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona SLA 07174 (0.179 g, 0.64 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (1.0 mL) y metanol (7 mL) . Después de 2 horas a TA y desarrollo diclorhidrato de DL-treo-2-amino-3- (2-cloropiridin-4-il) -3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 41 se obtuvo (212 mg, 67 (142 mg, 65% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. {+/-) 2. HCl Compuesto 41 PM: 342.65; Rendimiento: 65%; sólido amarillo pálido; Pf . (°C) : 184.3. Rf: 0.15 (CH2Cl2:MeOH = 90:10), base libre. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.50-1.90 (m, 4H, 2xCH2) , 2.50- 2.61 (m, ÍH, CH2N), 3.25-3.38 (m, ÍH, CH2N) , 3.40-3.53 (m, 2H, CH2N) , 4.26 (d, ÍH, J= 7.7 Hz, CHN), 4.99 (d, ÍH, J= 7.7 Hz, CHO), 7.45 (d, ÍH, J = 4.5 Hz, ArH), 7.53 (acetamida, 1 H, ArH), 8.41 (d, 1 H, J = 4.9 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.9, 26.7, 47.5, 48.0, 58.4, 71.9, 122.0, 123.5, 151.1, 152.7, 154.0, 165.7. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 270.1/272.1 ([MH]+, 40/13) ,171.0/172.0 (100/32). Diclorhidrato de DL- reo-2-amino-3- (3-bromopiridin- 4-il) -3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il ) propan-1-ona Compuesto 42 El Compuesto 42 se preparó siguiendo el método E con trans- ( 5- ( 3-bromopiridin-4-il) -4 , 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BAL 01028A (1.141 g, 3.52 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (0.6 mL) y metanol (15 mL) .
Después de 3 horas a 50°C y desarrollo diclorhidrato de DL-treo-2-amino-3- ( 3-bromopiridin-4-il) -3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 42 se obtuvo como un sólido blanco (667 mg, 49% de rendimiento (+/-) 2. HCl Compuesto 42 PM: 387.10; Rendimiento: 49.0%; sólido blanco; Pf. (°C) : 216.3. Y RMN (CD3OD, d) : 1.73-1.99 (m, 4H, 2xCH2), 3.01- 3.05 (m, ÍH, CH2N) , 3.44-3.51(m, 2H, CH2N) , 3.60-3.73(m, 111, CH2N), 4.60 (d, I H, J = 5.5 Hz, CH-N), 5.54 (d, ÍH, J = 5.5 Hz, CH-O), 8.26 (d, ÍH, J = 5.7 Hz, ArH) ), 8.86 (d, 1 H, J = 5.7 Hz, ArH), 9.10 (acetamida, 1 H, ArH). 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.8, 27.1, 56.4, 70.1, 122.7, 127.6, 145.1, 148.4, 156.8, 165.0, 2xC no observado. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 314.1/316.1 ([MH]+, 35/35) ,215.0/217 (50/50) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 42 TA = 3.08 min, área pico 92.8%. Diclorhidrato de DL- reo-2-amino-3- (3-cloropiridin-4-il) -3-hidroxi (-1-pirrolidin-l-il) propan-1-ona Compuesto 43 El Compuesto 43 se preparó siguiendo el método E con trans- (5- (3-cloropiridin-4-il) -4 , 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BAL 01028B (0.925 g, 3.31 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (0.6 mL) y metanol (15 mL) . Después de 2 horas a 50°C y desarrollo diclorhidrato de DL- treo-2-amino-3- ( 3-cloropiridin-4-il) -3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 43 se obtuvo como un sólido blanco (599 mg, 53% de rendimiento). (+/-) 2. HCl Compuesto 43 PM: 342.65; Rendimiento: 53%; sólido blanco; Pf. (°C) : 214.0. Y RMN (CD3OD, d) : 1.75-2.02 (m, 4H, 2xCH2) , 3.13- 3.25 (m, ÍH, CH2N), 3.39-3.62(m, 2H, CH2N), 3.65-3.80 (m, ÍH, CH2N) , 4.66 (d, ÍH, J= 4.5 Hz, CH-N) , 5.66 (d, ÍH, J = 4.6 Hz, CH-O), 8.40 (d, ÍH, J = 5.8 Hz, ArH), 8.93 (d, 1 H, J = 5.8 Hz, ArH), 9.13 (acetamida, 1 H, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 23.3, 25.6, 46.6, 46.8, 54.6, 66.5, 126.5, 132.4, 141.7, 142.9, 155.6, 163.4. EM-ESI m/z (% reí. Int): 270/272 ([MH]+, 33/11), 171/173 (100/32) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 43 TA = 2.80 min, área pico 97.2%. Carbamato de DL- reo-3-hidroxi-1-oxo-3- ( 1-oxi-piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-2-ilo BAL 01060 A una solución de carbamato de DL- treo-3-hidroxi-l-oxo-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-2-ilo (300 mg, 0.81 mmoles, base libre obtenida del Compuesto 58 mediante tratamiento con K2C03, CH2C12) en diclorometano (40 mL) se le añadieron MCPBA (350 mg, 2.03 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:MeOH = 70:30). DLtreo-3-hidroxi-l-oxo-3- ( l-oxi-piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-2-ilcarbamato BAL 01060 se obtuvo como un sólido blanco (292 mg, 94% de rendimiento).
PM: 385.41; Rendimiento: 94%; sólido blanco. Y RMN CDC13, d):1.71-2.00 (m, 4H, 2xCH2), 3.35-3.53 (m, 3H, CH2N), 3.54-3.68 (m, ÍH, CH2N), 4.65 (dd, ÍH, J= 9.6 Hz, J= 2.0 Hz, CH-N) , 4.90-5.12 (m, 3H, CH20 y OH), 5.20 (d, ÍH, J= 1.9 Hz, CH-O), 5.83 (d, ÍH, J= 9.6 Hz, NH) , 7.20-7.40 (m, 7H, ArH), 8.08 (d, 2H, J= 7.1 Hz, ArH). Clorhidrato de DL- reo-2-amino-3-hidroxi-3- ( 1-oxi-piridin-4-il-l-pirrolidin-l-il-propan-l-ona Compuesto 44 Éster bencílico de ácido [2-hidroxi-2- ( 1-oxi-piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-carbonil) -etil] -carbámico BAL 01060 (0.26 g, 0.67 mmoles) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico 6 N (10 mL) . La solución se agitó durante 0.75 horas a 100°C. El residuo se concentró, se disolvió en MeOH:EtOAc = 50:50 y se calentó a reflujo. Después de enfriamiento, la mezcla se evaporó, se trituró en MeOH y se filtró para obtener clorhidrato de DL- treo-2-amino-3-hidroxi-3- (l-oxi-piridin-4-il) -1-pirrolidin-l-il-propan-l-ona Compuesto 44 (65 mg, 33% de rendimiento) como un sólido blanco .
HCl (+/-) Compuesto 44 PM: 287.74; Rendimiento: 33%; sólido blanco; Pf. (°C) : 178.5. Y RMN (D20, d) : 1.55-1.93 (m, 4H, 2xCH2) , 2.65-3.80 (m, ÍH, CH2N) , 3.22-3.5 6 (m, 3H, CH2N) , 4.43 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, CH-N) , 5.19 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, CH-O) , 7.69 (d, 2H, J= 6.1 Hz, ArH) , 8.39 (d, 2H, J= 6.9 Hz, ArH) . 13C-RMN (D20, d) : 24.1, 25.8, 47.3, 48.0, 57.4, 70.5, 125.7 (2xC) , 139.9 (2xC) , 143.7, 165.1. EM-ESI m/z (% reí. Int) : 252.1 ( [MH]+, 18) , 120.0 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254nm, Compuesto 44 TA = 0.8 min, área pico 99.9%.
Diclorhidrato de DL-treo-2- (Dimetilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 45 Diclorhidrato de DL- treo-2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 22 (0.50 g, 1.62 mmoles) y paraformaldehído (0.245 g, 8.11 mmoles) se agitaron en metanol (25 mL) durante 10 min. Se le añadió cianocorohidruro de sodio (0.612 g, 9.73 mmoles). La solución se agitó 19 horas a 50°C y después se concentró. El residuo se dividió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se hizo básica con hidróxido de sodio ÍN (pH = 10) . La capa orgánica se combinó con extractos de diclorometano adicionales, se lavó con cloruro de sodio acuoso y se secó con MgS0 . El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (CH2Cl2:MeOH = 95:05). DL-treo-2- (dimetilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona SLA 07140 se obtuvo (187 mg, 44%) como un aceite amarillo. A una solución agitada de DL-treo-2- (dimetilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-l-il)propan-l-ona SLA 07140 (0.142 g, 0.54 mmoles) en acetato de etilo (5 mL) se le añadieron mediante goteo vía jeringa 4 mL de una solución de HCl en Et20 (0.3 M) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.5. hora. El material precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó. Diclorhidrato de DL-treo-2- (dimetilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 45 se obtuvo (0.077 g, 43% de rendimiento) como un sólido blanco . {+/-) 2 HCl Compuesto 45 PM: 336.34; Rendimiento: 43%; sólido blanco; Pf. (°C) : 201.0. Y-RMN (CD3OD, d: 1.48-1.64 (m, 2H, CH2), 1.65-1.83 (m, 2H, CH2) , 2.602.72 (m, ÍH, CH2N), 3.15-3.33 (m, ÍH, CH2), 3.30-3.52 (m, 2H, CH2) , 4.60 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, CHNH2) , 5.41 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, CHO), 8.10 (d, 2H, J = 6.6 Hz, ArH), 8.84 (d, 2H, J = 6.7 Hz, ArH). DL- reo-2-amino-l- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-1-ol Compuesto 46 A una suspensión agitada de diclorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 22 (0.86 g, 2.80 mmoles) en tetrahidrofurano (108 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente, en dos porciones, hidruro de litio aluminio (0.64 g, 16.82 mmoles) a 0°C. La reacción de mezcla se agitó a TA por 20 horas y se enfrió rápidamente mediante una adición lenta por goteo de hidróxido de sodio acuoso 2 N (8.4 mL, 6 eq) . El precipitado amarillo se filtró. La capa orgánica se lavó con agua (80 mL) y la capa orgánica se renivupi t se combinó con extractos de acetato de etilo adicionales (4 x 200 mL) y se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (CH2C12 :MeOH: NH3 94:05:01). Después de evaporación y secado DL- reo-2-amino-1- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-1-ol Compuesto 46 se obtuvo (0.075 g, 12 rendimiento) como un sólido amarillo pálido .
Compuesto 46 PM: 221.30; Rendimiento: 12%; sólido amarillo pálido. Rf. 0.35 (CH2Cl2:MeOH:NH3 = 90:08:02) . Y-RMN (CD30D, d) : 1.60-1.80 (m, 4H, 2xCH2) , 2.30-2.80 (m, 6H, 3xCH2N) , 3.14-3.19 (m, ÍH, CHNH2) , 4.68 (d, ÍH, J = 3.0 Hz, CHO) , 7.30 (d, 2H, J = 6.0 Hz, ArH), 8.55 (d, 2H, J= 6.0 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 23.5 (2xC) , 54.1, 54.7 (2xC) , 60.1, 74.5, 121.4 (2xC) , 149.5 (2xC) , 152.1. EM-ESI m/z (reí. int.) : 222.1 ( [MH]+, 100) , 205.0 (80) , 189.0 (45) , 151.0 (70) , 134.0 (42) , 121.9 (100) , 107.9 (40) .
Diclorhidrato de DL- reo-2-amino-3-hidroxi-3- (2-metoxipiridin-3-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 4_8 Trans- (4 , 5-dihidro-5- (2-metoxipiridin-3-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BAL 01014 (0.465 g, 1.69 mmoles) se disolvió en metanol (6 mL) . La solución de ácido clorhídrico (37%, 0.3 mL) se le añadieron a través de una jeringa a TA. La mezcla se agitó durante 3 horas a TA. El residuo se concentró, se disolvió en el mínimo de MeOH, se precipitó con EtOAc y se filtró para obtener un sólido blanco diclorhidrato de DL- reo-2-amino-3-hidroxi-3- (2-metoxipiridin-3-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 48 (103 mg, 18.0 rendimiento). (+/-) 2. HCl Compuesto 48 PM: 338.23; Rendimiento: 18.0%; sólido blanco; Pf. (°C) : 171.5. Y RMN (CD3OD, d) : 1.85-2.10 (m, 4H, CHZ) , 3.30-3.82 (m, 4 H, CH2N) , 4.26 (acetamida, 3H, 0CH3) , 4.60 (d, ÍH, J= 3.7 Hz, CH-N) , 5.45 (d, ÍH, J= 3.7 Hz, CH-O) , 7.39 (dd, ÍH, J= 5.6 Hz, J= 7.3, ArH) , 8.32 (dd, ÍH, J= 5.6 Hz, J= 7.3 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.9, 27.1, 47.8, 47.9, 56.4, 56.7, 66.0, 119.2, 125.6, 141.5, 143.9, 160.6, 166.1. EM-ESI m/z (% reí. Int): 266.2 ([MH]+, 30), 248.2.0 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254nm, Compuesto 48 TA = 3.31 min, área pico 97.9%. Clorhidrato de 3- (DL- treo-2-amino-l-hidroxi-3-oxo-3-pirrolidin-l-il-propil) -lH-piridin-2-ona Compuesto 49 Trans- (4, 5-dihidro-5- ( 2-metoxipiridin-3-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BAL 01014 (0.684 g, 2.487 mmoles) se disolvió en metanol (10 mL) . Una solución de ácido clorhídrico (37%, 0.6 mL) se le añadió mediante jeringa a TA. La mezcla se agitó durante 22 horas a reflujo. El residuo se concentró, se trituró con EtOAc y se filtró para obtener un sólido amarillo pálido clorhidrato de 3- (DL- reo-2amino-l-hidroxi-3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil) -lH-piridin-2-ona Compuesto 49 (136 mg, 19.0% de rendimiento).
HCl (+/-) Compuesto 49 PM: 287.74; Rendimiento: 19.0%; sólido pálido amarillo; Pf . (°C) : 180. Y RMN (CD3OD, d) : 1.82-2.09 (m, 4H, 2xCH2) , 3.35- 3.80 (m, 4 H, 2xCH2N) , 4.63 (acetamida, ÍH, CH-N) , 5.17 (acetamida, 111, CH-O), 6.56 (t, I H, ArH) ), 7.5 (d, ÍH, J = 6.1 Hz, ArH), 7.86 (d, ÍH, J= 6.5 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.2, 26.0, 46.6, 46.6, 75.8, 79.7, 127.3, 127.5, 127.9, 129.4, 130.0, 132.3, 133.2, 148.1, 148.4, 155.3, 166.2. EM-ESI m/z (% reí. Int): 252.1 ([MH]+, 18), 163.0 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254nm, Compuesto 49 TA = 1.13 min, área pico 84.0%. Preparación del Compuesto 51, Compuesto 52, Compuesto 53, Compuesto 54, Compuesto 55, Compuesto 56 y Compuesto 57 Procedimientos generales Método F: A una suspensión de diclorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-l-il)propan-l-ona Compuesto 22 (0.150 g, 0.44 mmoles) en CH2C12 (4 mL) se le añadieron TEA (0.185 mL, 1.32 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min y se enfrió en un baño con hielo, agitación continua. El cloruro de acilo (0.484 mmoles) se disolvió en CH2C12 (1 mL) y se añadió mediante goteo a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas y se dividió con H20 (3 x 4 mL) , se lavó con salmuera (3 x 4 mL) , NaOH (0.5 M, 3 x 4 mL) y la capa orgánica se evaporó, se adsorbió sobre gel de sílice (0.3 g) con EtOAc. El producto deseado se aisló mediante cromatografía en columna usando un gradiente 0 a 8. [v/v] MeOH en EtOAc. El sólido obtenido se disolvió en etanol (1 mL) y se le añadió una solución de HCl (0.8 M, 1 mL) en EtOH. La evaporación de los materiales volátiles llevó a la sal de clorhidrato correspondiente. Clorhidrato des N- (DL- reo-l-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2il) hexanamida Compuesto 51 El compuesto se preparó de acuerdo con el método F con cloruro de hexanoilo (59 mg, 0.484 mmoles) y diclorhidrato de DL- treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 22. Clorhidrato de N- (DLtreo-l-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-il) hexanamida Compuesto 51 se obtuvo como un sólido blanquecino. (56 mg, 34% de rendimiento).
Compuesto 51 PM: 369.89; Rendimiento: 34%; sólido blanquecino; Pf . (°C) : 182.0. Y-RM? (CD3OD, d) : 0.84 (t, 3H, J= 6.7, CH3) , 1.10- 1.32 (m, 4H, CH2) , 1.35-1.50 (m, 2H, CH2) , 1.80-2.00 (m, 4H, CH2) , 2.05-2.30 (m, 2H, CH2) , 3.35-3.45 (m, 2H, CH2) , 3.50-3.65 (m, 2H, CH2) , 5.09 (d, 1 H, J = 3.7 Hz, N-CH) , 5.3 8 (d, ÍH, J= 3.7 Hz, O-CH), 8.14 (d, 2H, J= 6.3 Hz, ArH), 8.80 (d, 2H, J= 6.3 Hz, ArH) . EM-ESI m/z (% reí. int.): 334.2 ([MH]+,10). HPLC: Método A, detección UV 214 nm, Compuesto 51 TA = 3.90 min, área pico 99.0%. Clorhidrato des N- (DL- treo-l-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-211) heptanamida Compuesto 52 El compuesto se preparó de acuerdo con el método F con cloruro de heptanoilo (72 mg, 0.484 mmoles) y DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona diclorhidrato de Compuesto 22. Clorhidrato de N-(DLtreo- 1-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-il) heptanamida Compuesto 52 se obtuvo como un sólido blanquecino. (192 mg, 66% de rendimiento).
Compuesto 52 PM: 383.91; Rendimiento: 66%; sólido blanquecino; Pf . (°C) : 187.1. Y-RM? (CD3OD, d) : 0.88 (t, 3H, J-3.7 Hz, CH3) , 1.15-1.37 (m, 6H, CH2) , 1.37 (m, 2H, CH2) , 1.85-2.02 (m, 4H, CH2) , 1.18-2.27 (m, 2H, CH2) , 3.37-3.50 m, 2H, N-CH2) , 3.55-3.70 (m, 2H, ?CH2) , 5.14 (d, ÍH, N-CH) , 5.42 (d, ÍH, OCH) , 8.19 (d, 2H, J= 6.3 Hz, ArH), 8.83 (d, 2H, J = 6.3 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, d) : 14.4, 23.6, 25.0, 26.7, 27.0, 29.9, 32.6, 36.4, 47.5, ,56.7, 72.6, 126.6, 142.0, 164.5, 169.2, 175.9. EM-ESI m/z (% reí. Int): 348.2 ([MH]+, 10). HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 52 TA = 4.10 min, área pico 99.0%. Clorhidrato de N- (DL- reo-l-hidroxi-3-oxo- (piridin- 4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-il) octanamida Compuesto 53 El compuesto se preparó de acuerdo con el método F con cloruro de octanoilo (78 mg, 0.484 mmoles) y DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-l-il)propan-l-ona diclorhidrato de Compuesto 22. Clorhidrato de ¿V-(DL-treo-l-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-il) octanamida Compuesto 53 se obtuvo como un sólido blanquecino. (131 mg, 75% de rendimiento).
Compuesto 53 PM: 397.94; Rendimiento: 75%; sólido blanquecino; Pf . Y) : 185.9. Y-RM? (CD3OD, d) : 0.91 (t, 3H, J= 6.4 Hz, CH3) , 1.12-1.37 (m, 8H, CH2) , 1.40-1.52 (m, 2H, CH2) , 1.81 (m, 4H, CH2) , 2.12-2.25 (m, 2H, CH2) , 3.40-3.52 (m, 2H, N-CU2) , 3.55- 3.65 (m, 2H, N-CH2 ) , 5.14 (d, ÍH, J= 3.7 Hz, N-CH ) , 5.43 (d, ÍH, J= 3.7 Hz, OCH), 8.19 (d, 2H, J= 6.3 Hz, ArH), 8.84 (d, 2H, J= 6.3 Hz, ArH) . 13C-RM? (CD3OD, d) : 14.4, 23.7, 24.9, 25.0, 25.5, 26.8, 27.0, 30.1, 30.2, 32.8, 34.3, 36.5, 47.5, 56.8, 71.6, 72.6, 126.7, 126.9, 142.1, 143.7, 164.5, 169.2, 176.0. EM-ESI m/z (% reí. Int): 362.2 ([MH]+, 10). HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 53 TA = 4.37 min, área pico 99.9%. Clorhidrato de N- (DL- treo-l-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2il) palmitamida Compuesto 54 El compuesto se preparó de acuerdo con el método F con cloruro de palmitoilo (133 mg, 0.484 mmoles) y diclorhidrato de DL- treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-il ) propan-1-ona Compuesto 22. Clorhidrato de N- (DL- reo-l-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-il) palmitamida Compuesto 54 se obtuvo como un sólido blanquecino, 105 mg, 47% de rendimiento) Compuesto 54 PM: 510.15; Rendimiento: 47%; sólido blanco; Pf. (°C) : 185.9.
Y-RMN (CD3OD, d) : 0.92 (t, 3H, CH3) , 1.18-1.42 (m, 24H, CH2), 1.42-1.58 (m, 2H, CH2) , 1.85 (m, 4H, CH2) , 2.15 (m, 2H, CH2), 3.41-3.50 (m, 2H, CH2) , 3.50-3.68 (m, 2H, CH2) , 5.14 (d, ÍH, J= 3.5 Hz, N-CH ) , 5.42 (d, ÍH, J= 3.5 Hz, O-CH) , 8.18 (d, 2H, J= 6.0 Hz, ArH), 8.82 (d, 2H, J= 5.7 Hz, ArH). 13C-RM? (CD3OD, d) : 14.4, 23.7, 25.0, 26.8, 27.0, 30.3, 30.4, 30.5, 30.6, 30.7, 30.8, 33.1, 36.4, 47.5, 56.8, 72.6.1126.6, 142.1,164.5, 169.2, 175.9. EM-ESI m/z (% reí. Int): 474.2 ([MH]+, 40). HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 54 TA = 6.36 min, área pico 97.0%. Clorhidrato de N- (DL- reo-l-Hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-il) benzamida Compuesto 55 El compuesto se preparó de acuerdo con el método F con cloruro de benzoilo (141 mg, 0.484 mmoles) y diclorhidrato de DL- treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il ) propan-1-ona Compuesto 22. Clorhidrato de N- (DL- reo-l-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il ) -3- (pirrolidin-1-il ) propan-2-il) benzamida Compuesto 55 se obtuvo como un sólido blanquecino. (67 mg, 34% de rendimiento).
Compuesto 55 PM: 375.85; Rendimiento: 34%; sólido blanquecino; Pf . (°C) : 212. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.69-1.91 (m, 4H, C1120.25-3.40 (m, 2H, N-CH2) , 3.40-3.58 (m, 2H, N-CH2) , 5.22 (d, ÍH, J = 3.7 Hz, N-CH) , 5.43 (d, 114, J = 3.5 Hz, O-CH) , 7.32 (t, 2H, J = 7.8 Hz, ArH) , 7.40 (t, ÍH, J = 6.9 Hz, ArH) , 7.63 (d, 2H, J = 7.1 Hz, ArH) , 8.08 (d, 2H, J = 6.6 Hz, ArH) , 8.66 (d, 2H, J = 6.1 Hz, ArH) . 13C-RM? (CD3OD, d) : 25.0, 27.1, 47.6, 57.6, 72.7, 126.6, 128.4, 129.7, 133.3, 134.4, 142.1?l64.5, 169.0, 169.7. EM-ESI m/z (% reí. Int) : 340.2 ([MH]+, 5). HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 55 TA = 3.66 min, área pico 99.0%. Clorhidrato de N- (DL- treo-l-hidroxi-3-oxo-l-(piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-il) -4-metoxi-benzamida Compuesto 56 El compuesto se preparó de acuerdo con el método F con cloruro de 4-metoxibenzoilo (82 mg, 0.484 mmoles) y diclorhidrato de DL- reo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il ) propan-1-ona Compuesto 22. Clorhidrato de N- (DL- treo-l-Hidroxi-3-oxo-l- (nvridin-4-il) -3- (nvrrolidin-1-il) nronan-2-il) -4-metoxi-benzamida Compuesto 56 se obtuvo como un sólido blanquecino. (105 mg, 58% de rendimiento).
Compuesto 56 PM: 405.87; Rendimiento: 58%; sólido blanquecino; Pf . (°C) : 205.3 (dec) . Y-RM? (CD3OD, d) : 1.82-2.08 (m, 4H, CH2), 3.45-3.55 (m, 2H, CH2-?) , 3.60-3.70 (m, 2H, ?CH2) , 3.86 (acetamida, 3H, 0-CH3), 5.35 (d, ÍH, J= 3.7 Hz, N-CH) , 5.56 (d, ÍH, J= 3.6 Hz, O-CH), 6.99 (dd, 2H, J= 6.9 Hz, J= 1.9 Hz), 7.76 (dd, 2H, J = 6.9 Hz, J = 1.9 Hz, ArH), 8.21 (d, 2H, J = 6.6 Hz, ArH), 8.79 (d, 2H, J = 6.6 Hz, ArH). 13C-RM? (CD3OD, d) : 25.0, 27.1, 47.6, 56.0, 57.5, 72.7, 114.9, 115.2, 126.3, 126.6, 130.4, 133.7, 142.1, 164.4, 164.5, 169.1. EM-ESI m/z (% reí. Int): 370.2 ([MH]+, 10). HPLC: Método A, detección UV 254 run, Compuesto 56 TA = 3.76 min, área pico 99%. 3, 4 -Dicloro-N- (DL- reo-l-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-il) benzamida Compuesto 57 El compuesto se preparó de acuerdo con el método F con cloruro de 3, 4-diclorobenzoilo (101 mg, 0.484 mmoles) y diclorhidrato de DL- reo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 22. 3, 4 -Dicloro-N-( DL- treo-l-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il ) propan-2-il) benzamida Compuesto 57 se obtuvo como un sólido blanquecino. 92 mg, 55% de rendimiento) .
Compuesto 57 PM: 444.74; Rendimiento: 55%; sólido blanquecino; Pf . (°C) : 319.5 (dec) . Y-RMN (CD3OD, d) : 1.82-2.05 (m, 4H, CH2), 3.40-3.70 (m, 4H, N-CH2 ) , 5.33 (d, ÍH, J= 3.9 Hz, N-CH ) , 5 . 55 ( d, ÍH, J= 4.0 Hz, O-CH), 7.61-7.75 (m, 2H, ArH), 7.96 (d, 111, J = 1.5 Hz, ArH), 8.22 (d, 2H, J = 6.4 Hz, ArH), 8.81 (d, 2H, J = 6.0 Hz, ArH) . 13C-RM? (CD3OD, d) : 25.0, 27.0, 57.8, 72.6, 126.6, 128.3, 130.7, 131.9, 133.8, 134.7, 137.2, 142.2, 164.3, 167.2, 168.8. EM-ESI m/z (% reí. Int): 408.0, ([MH]+, 10). HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 57 TA = 4.28 min, área pico 99.9%.
Preparación del Compuesto 58, Compuesto 59, Compuesto 60, Compuesto 61, Compuesto 62, Compuesto 63, Compuesto 64, Compuesto 65, Compuesto 66, Compuesto 67, Compuesto 68, Compuesto 69 Procedimientos generales: Método G (en CH2C12) : A una solución agitada de diclorhidrato de DL-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 22 (0.15 g, 0.49 mmoles) en 10 mL de CH2C12 a +4°C se le añadió trietilamina (200 µl, 1.45 mmoles) y muy lentamente cloruro de ácido en 3 mL de CH2C12. La mezcla se agitó durante la noche a TA bajo nitrógeno y entonces se dividió entre CH2C12 y carbonato de sodio acuoso 1 N. La capa orgánica se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc:MeOH = 95:5). La sal clorhidrato se obtuvo en MeOH a 0°C con 0.3 M HCl en éter dietílico para dar después de evaporación de solventes y secado el compuesto acilado. Método H (en MeOH) : A una solución agitada de diclorhidrato de DL-treo- 2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 22 (0.20 g, 0.65 mmoles) en 3 mL de MeOH se le añadió trietilamina (180 µl, 1.30 mmoles) y aldehido (o cetona) . La mezcla se agitó durante la noche a TA bajo nitrógeno y entonces se le añadieron AcOH (200 µL, 3.2 mmoles) y NaBH3CN. Después de 5 horas a 20°C, MeOH se evaporó y el residuo se dividió entre CH2C12 y carbonato de sodio acuoso 1 N. La capa orgánica se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc:MeOH o CH2Cl2:MeOH) . La sal clorhidrato se obtuvo en MeOH a 0°C con 0.3 M HCl en éter dietílico para dar después de la evaporación de los solventes y secado el compuesto alquilado. Clorhidrato de DL- treo-3-hidroxi-l-oxo-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-2-ilcarbamato de bencilo Compuesto 58 El compuesto se preparó de acuerdo con el método G con cloroformiato de bencilo (91 mg, 0.53 mmoles). Después del desarrollo clorhidrato de DL- treo-3-hidroxi-l-oxo-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-2-ilcarbamato de bencilo Compuesto 58 se obtuvo como un sólido blanco (90 mg, 46% de rendimiento) .
Compuesto 58 PM: 405.9; Rendimiento: 46.0%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 185.3. Rf: 0.38 (MeOH:EtOAc = 10:90) base libre. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.87-2.03 (m, 4H, 2xCH2) , 3.40- 3.48 (m, 2H, CH2N) , 3.56-3.62 (m, 2H, CH2N) , 4.85-5.04 (m, 3H, CH20, CHO), 5.39 (d, ÍH, J= 2.8 Hz, NH) , 7.26-7.36 (m, 5H, ArH), 8.12 (d, 2H, J= 6.0 Hz, ArH), 8.69 (d, 2H, J = 6.0 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 25.0, 27.0, 47.5, 48.0, 58.8, 67.9, 72.7, 126.6 (2xC) , 129.1, 129.2, 129.5, 138.1, 141.9 (2xC) , 158.1, 164.4, 169.2. EM-ESI m/z (% reí. Int.) : 370.1 ( [MH]+, 15) , 219.0 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 58 TA = 4.10 min, área pico 99.8%. Clorhidrato des N- (DL- treo-3-hidroxi-l-oxo-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-2il) decanamida Compuesto 59 El compuesto se preparó de acuerdo con el método G con cloruro de decanoilo (111 µL, 0.53 mmoles) . Después del desarrollo clorhidrato de N- (DL- reo-3-hidroxi-l-oxo-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-2-il ) decanamida Compuesto 59 se obtuvo como un sólido blanco (115 mg, 55% de rendimiento) .
Compuesto 59 PM: 425.99; Rendimiento: 55%; sólido blanco; Pf. (°C): 184.8. Rf: 0.22 (MeOH:EtOAc = 5:95) base libre. Y-RMN (CD3OD, d) : 0.90 (t, 3H, J= 7.0 Hz, CH3) , 1.26-1.34 (m, 12H, 6xCH2) , 1.42-1.50 (m, 2H, CH2), 1.86-1.98 (m, 4H, 2xCH2), 2.13-2.20 (m, 2H, CH2CO) , 3.41-3.46 (m, 2H, CH2N), 3.52-3.61 (m, 2H, CH2N) , 5.12 (d, ÍH, J= 3.8 Hz, CH) , 5.40 (d, ÍH, J= 3.7 Hz, CH) , 8.16 (d, 2H, J= 6.5 Hz, ArH), 8.97 (d, 2H, J= 6.7 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 14.4, 23.7, 25.0, 26.8, 27.0, 30.3, 30.4, 30.6, 33.0, 36.5, 47.5, 56.8, 72.6, 126.6 (2xC), 142.1 (2xC), 164.4, 169.2, 175.9. EM-ESI m/z (% reí. Int): 390.1 ([MH]+, 20), 219.1 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 59 TA = 4.9 min, área pico 99.5%. Diclorhidrato de DL-treo-2- (bencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 60 El compuesto se preparó de acuerdo con el método H con benzaldehído (78 mg, 0.72 mmoles). Después de cromatografía en columna (EtOAc:MeOH = 95:5) y tratamiento con HCl se obtuvo diclorhidrato de DL-treo-2- (bencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 60 como un sólido blanco (114 mg, 46% de rendimiento) .
Compuesto 60 PM: 398.33; Rendimiento: 46%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 131.5. Rf: 0.60 (MeOH:EtOAc = 10:90) base libre. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.35-1.72 (m, 4H, 2xCH2) , 2.10- 2.18 (m, ÍH, CH2N), 2.78-2.86 (m, ÍH, CH2N) , 3.18-3.24 (m, 2H, CH2N), 4.22 (d, ÍH, J = 8.5 Hz, CH) , 4.26-4.36 (m, 2H, CH2N) , 5.18 (d, ÍH, J= 8.5 Hz, CH), 7.43-7.51 (m, 5H, BzH) , 7.86 (d, 2H, J= 6.6 Hz, ArH), 8.69 (d, 2H, J= 6.6 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.7, 26.3, 47.3, 47.9, 51.4, 63.9, 72.4, 126.2, 130.3, 131.03 EM-ESI m/z (% reí. Int) : 326.1 ([MH]+, 100), 227.0 (80) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 60 TA = 4.30 min, área pico 98.2%. Diclorhidrato de DL- treo-3-hidroxi-2- (metilamino) -3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 61 El compuesto se preparó de acuerdo con el método H con paraformaldehído (21 mg, 0.65 mmoles). Después de cromatografía en columna (EtOAc:MeOH = 7:3) y tratamiento con HCl diclorhidrato de DL- reo-3-hidroxi-2- (metilamino) -3-(piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 61 se obtuvo como un sólido amarillo pálido ;28 mg, 13. rendimiento) .
Compuesto 61 PM: 322.23; Rendimiento: 13%; sólido amarillo pálido . Rf: 0.20 (MeOH:EtOAc = 30:70) base libre. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.60-1.80 (m, 4H, 2xCH2) , 2.61 (acetamida, ÍH, CH3) , 2.68-2.76 (m, ÍH, CH2N) , 3.24-3.57 (m, 3H, CH2N), 4.53 (d, ÍH, J= 6.8 Hz, CH) , 5.26 (d, ÍH, J = 7.0 Hz, CH) , 8.11 (d, 2H, J = 5.8 Hz, ArH), 8.85 (d, 2H, J = 5.6 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.8, 26.7, 32.8, 47.7, 48.3, 65.4, 71.7, 126.7 (2xC) , 143.4 (2xC), 161.1, 163.9. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 251.1 ([MH]+, 10), 151.0 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 61 TA = 0.70 min, área pico 97.5%. Diclorhidrato de DL- reo-3-hidroxi-2- (pentilamino) -3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 62 El compuesto se preparó de acuerdo con el método H con valeraldehído (60 mg, 0.68 mmoles). Después de cromatografía en columna (EtOAc:MeOH = 95:5) y tratamiento con HCl se obtuvo diclorhidrato de DL- treo-3-hidroxi-2-(pentilamino) -3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 62 como un sólido blanco (107 mg, 44% de rendimiento) .
Compuesto 62 PM: 378.34; Rendimiento: 44%; sólido blanco; Pf.
(°C): 86.6. Rf: 0.30 (MeOH:EtOAc = 20:80) base libre. Y-RMN (CD3OD, d) : 0.95 (t, 3H, J= 6.4 Hz, CH3) , 1.32-1.40 (m, 6H, 3xCH2) , 1.70-1.87 (m, 4H, 2xCH2) , 2.70-2.75 (m, ÍH, CH2N) , 2.90-3.00 (m, ÍH, CH2N) , 3.10-3.39 (m, 3H, CH2N) , 3.46-3.60 (m, ÍH, CH2N) , 4.61 (d, ÍH, J= 7.5 Hz, CH) , 5.39 (d, ÍH, J= 7.5 Hz, CH) , 8.22 (d, 2H, J= 6.2 Hz, ArH) , 8.97 (d, 2H, J = 6.2 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 9.3, 14.1, 23.2, 24.8, 26.7, 26.8, 29.7, 47.6, 47.9, 64.5, 72.1, 126.8 (2xC) , 143.3 (2xC) , 161.1, 164.1. EM-ESI m/z (% reí. Int.) : 306.3 ( [MH]+, 15) , 207.1 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 62 TA = 3.60 min, área pico 98.5%.
Diclorhidrato de DL- reo-3-hidroxi-2- (hexilamino) -3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 63 El compuesto se preparó de acuerdo con el método H con hexanal (71 mg, 0.68 mmoles). Después de cromatografía en columna (EtOAc:MeOH = 95:5) y tratamiento con HCl se obtuvo diclorhidrato de DL- treo-3-hidroxi-2- (hexilamino) -3-(piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 63 como un sólido beige (112 mg, 45% de rendimiento) . PM: 392.36; Rendimiento: 45%; Sólido beige; Pf. (°C) : 108.2.
Compuesto 63 Rf: 0.35 (MeOH:EtOAc = 20:80) base libre. Y-RMN (CD3OD, d) : 0.94 (t, 3H, J= 7.2 Hz, CH3) , 1.30-1.42 (m, 6H, 3xCH2) , 1.66-1.90 (m, 6H, 3xCH2) , 2.68-2.74 (m, ÍH, CH2N) , 2.90-2.99 (m, ÍH, CH2N) , 3.09-3.16 (m, ÍH, CH2N) , 3.32-3.39 (m, ÍH, CH2N) , 3.47-3.60 (m, 2H, CH2N) , 4.60 (d, 1 H, J = 7.7 Hz, CH) , 5.3 8 (d, 1 H, J = 7.7 Hz, CH) , 8.24 (acetamida, 2H, ArH) , 8.97 (acetamida, 2H, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 14.3, 23.4, 24.8, 26.7, 27.1, 27.2, 32.4, 47.6, 64.4, 72.1, 126.9 (2xC) , 143.2 (2xC) , 161.3, 164.1. EM-ESI m/z (% reí. Int) : 320.1 ( [MH]+, 30) , 221.1 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 63 TA = 3.80 min, área pico 97.8%. Diclorhidrato de DL- treo-3-H-drox-2-heptilamino) -3-(piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 64 El compuesto se preparó de acuerdo con el método H con heptaldehído (82 mg, 0.68 mmoles). Después de cromatografía en columna con EtOAc:MeOH = 95:5 y tratamiento con HCl se obtuvo diclorhidrato de DL- treo-3-hidroxi-2-(heptilamino) -3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 64 como un sólido blanco (121 mg, 47% de rendimiento) .
(+/-) Compuesto 64 PM: 406.39; Rendimiento: 47%; sólido blanco; Pf. (°C) : 242.4. Rf: 0.40 (MeOH:EtOAc = 20:80) base libre. Y-RMN (CD3OD, d) : 0.92 (t, 3H, J= 7.0 Hz, CH3) , 1.32-1.40 (m, 8H, 4xCH2) , 1.65-1.90 (m, 6H, 3xCH2) , 2.71-2.76 (m, ÍH, CH2N) , 2.90-2.99 (m, ÍH, CH2N) , 3.09-3.38 (m, I H, CH2N) , 3.47-3.62 (m, 2H, CH2N) , 4.61 (d, 1 H, J = 7.5 Hz, CH) , 5.39 (d, ÍH, J= 7.5 Hz, CH) , 8.24 (d, 2H, J= 6.0 Hz, ArH) , 8.97 (d, 2H, J = 5.9 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 14.4, 23.6, 24.8, 26.7, 27.1, 27.5, 29.9, 32.7, 47.7, 64.4, 72.1, 126.9 (2xC) , 143.2 (2xC) , 161.4, 164.1. EM-ESI m/z (% reí. Int): 334.1 ([MH]+, 45), 235. 1 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 64 TA = 4.00 min, área pico 97.5%. DL-treo-2- ( 4-Metilbencilamino) -3-hidroxi-3-(piridin-4-il) -1- (pirrolidin) propan-1-ona Compuesto 65 El compuesto se preparó de acuerdo con el método H con 4-metilbenzaldehído (86 mg, 0.70 mmoles). Después de cromatografía en columna (EtOAc:MeOH = 95:5) y tratamiento con HCl se obtuvo DL- treo-2- ( 4-metilbencilamino) 3-hidroxi-3-(piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 65 como un sólido blanco (137 mg, 51% de rendimiento) .
Compuesto 65 PM: 412.35; Rendimiento: 51%; sólido blanco; Pf. (°C): 87.5. Rf: 0.20 (MeOH:EtOAc = 5:95) base libre. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.49-2.12 (m, 4H, 2xCH2) , 2.30-2.40 (m, ÍH, CH2N) , 2.35. (acetamida, 3H, CH3) , 2.75-2.95 (m, ÍH, CH2N), 3.18-3.25 (m, 2H, CH2N) , 4.124.32 (m, 3H, CH2N, CH) , 5.30 (d, ÍH, J= 7.9 Hz, CH) , 7.24-7.39 (m, 4H, BzH) , 8.11 (d, 2H, J= 6.7 Hz, ArH), 8.89 (d, 2H, J= 6.6 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, d) : 21.2, 24.7, 26.3, 26.4, 47.4, 47.9, 51.2, 63.4, 72.4, 126.1, 126.6 (2xC) , 128.2, 130.9, 131.4, 131.5, 141.4, 143.5 (2xC), 148.9, 156.1; 160.5, 163.8. EM-ESI m/z (% reí. Int): 340.1 ([MH]+, 10), 104.9 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 65 TA = 3.70 min, área pico 97.3%. DL-treo-2- (4-clorobencilamino) -3-hidroxi-3-(piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 66 El compuesto se preparó de acuerdo con el método H con 4-clorobenzaldehído (98 mg, 0.70 mmoles). Después de cromatografía en columna (EtOAc:MeOH = 95:5) y tratamiento con HCl se obtuvo DL- treo-2- (4-clorobencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 66 como un sólido blanco (126 mg, 45% de rendimiento) .
Compuesto 66 PM : 432 . 77 ; Rendimiento : 45% ; sólido blanco ; Pf .
(°C): 122.7. Rf : 0.20 (MeOH: EtOAc = 5:95) base libre. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.54-1.75 (m, 4H, 2xCH2) , 2.41- 2.49 (m, ÍH, CH2N) , 3.08-3.15 (m, ÍH, CH2N) , 3.19-3.27 (m, 2H, CH2N), 4.25-4.47 (m, 3H, CH2N, CH) , 5.34 (d, ÍH, J= 7.9 Hz, CH) , 7.46-7.55 (m, 4H, BzH) , 8.15 (d, 2H, J= 6. 0 Hz, ArH), 8.92 (d, 2H, J= 5.7 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.7, 26.5, 47.5, 47.8, 50.8, 63.8, 72.3, 126.7 (2xC) , 130.3, 133.4, 137.1, 143.5 (2xC) , 149.0, 160.6, 163.8. EM-ESI m/z (% reí. Int) : 360.1/362.1 ([MH]+, 20), 124.9 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 66 TA = 3.70 min, área pico 97.0%. DL-treo-2- ( 4-Metoxibencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona uno Compuesto 67 El compuesto se preparó de acuerdo con el método H con 4-metoxibenzaldehído (95 mg, 0.70 mmoles). Después de cromatografía en columna (EtOAc:MeOH = 95:5) y tratamiento con HCl se obtuvo DL- reo-2- (4-metoxibencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 67 como un sólido blanco (123 mg, 44% de rendimiento).
Compuesto 67 PM: 428.35; Rendimiento: 44%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 193.2. Rf: 0.20 (MeOH:EtOAc 5:95) base libre. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.51-1.72 (m, 4H, 2xCH2) , 2.38- 2.41 (m, ÍH, CH2N) , 2.94-3.01 (m, ÍH, CH2N) , 3.18-3.28 (m, 2H, CH2N) , 3.81 (acetamida, 3H, CH30) , 4.184.34 (m, 3H, CH2N, CH) , 5.31 (d, ÍH, J= 7.3 Hz, CH) , 6.97 (d, 2H, J= 8.5 Hz, ArH) , 7.42 (d, 2H, J = 8.5 Hz, ArH) , 8.13 (d, 2H, J = 6.5 Hz, ArH) , 8.91 (d, 2H, J= 6.3 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD30D, d) : 24.7, 26.5, 47.5, 47.9, 51.1, 55.9, 63.2, 72.3, 115.5, 122.9, 126.8 (2xC) , 133.1, 143.3 (2xC) , 160.9, 162.4, 163.8. EM-ESI m/z (% reí. Int) : 356.1 ([MH]+, 10), 120.9 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 67 TA = 3.50 min, área pico 98.6%.
Diclorhidrato de DL-treo-2- (3,4- Diclorobencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 68 El compuesto se preparó de acuerdo con el método H con 3, 4-diclorobenzaldehído (122 mg, 0.70 mmoles). Después de cromatografía en columna (EtOAc:MeOH = 95:5) y tratamiento con HCl se obtuvo diclorhidrato de DL- treo-2- ( 3, -diclorobencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il ) propan-1-ona Compuesto 68 como un sólido blanco (153 mg, 50% de rendimiento) .
Compuesto 68 PM: 467.22; Rendimiento: 50%; sólido blanco; Pf. (°C) : 190.3. Rf: 0.20 (MeOH:EtOAc = 5:95) base libre. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.58-1.76 (m, 4H, 2xCH2) , 2.48-2.55 (m, ÍH, CH2N) , 2.85-3.00 (m, ÍH, CH2N) , 3.18-3.26 (m, 2H, CH2N) , 4.23-4.41 (m, 2H, CH2N) , 4.54 (d, 1 H, J = 7.7 Hz, CH) , 5.34 (d, 1 H, J = 7.2 Hz, CH) , 7.48 (d, 1 H, J 8.3 Hz, ArH) , 7.63 (dd, 1 H, J = 8.2 Hz, J =1.4 Hz, ArH) , 7.75 (acetamida, 1 H, ArH) , 8.16 (d, 2H, J= 5.4 Hz, ArH) , 8.92 (d, 2H, J= 5.3 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 23.2, 25.0, 46.0, 46.4, 48.9, 62.5, 70.7, 125.3, 130.2, 130.6, 130.7, 132.3, 133.6: ,141.9?l59.2, 162.3. EM-ESI m/z (% reí. Int.) : 394.1/396.1 ([MH]+, 40) , 110.0 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 68 TA = 3.90 min, área pico 99.0%. DL-treo-2- ( 4-Metoxibencilamino) -3-hidroxi-3-(piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 69 El compuesto se preparó de acuerdo con el método H con ciciohexanona (75 gL, 0.70 mmoles) . Después de cromatografía en columna (EtOAc:MeOH = 95:5) y tratamiento con HCl se obtuvo DL- reo-2- (4-metoxibencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 69 como un sólido blanco (154 mg, 61% de rendimiento) .
Compuesto 69 PM: 390.35; Rendimiento: 61%; sólido blanco; Pf. (°C) : 144.1. -Rf: 0.25 (MeOH: EtOAc = 5:95) base libre. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.16-2.15 (m, 15H, 7xCH2, CH) , 2.65-2.72 (m, ÍH, CH2N) , 3.07-3.15 (m, ÍH, CH2N) , 3.43-3.65 (m, 2H, CH2N) , 4.61 (d, I H, J = 7.8 Hz, CH-N) , 5.35 (d, I H, J = 7.8 Hz, CH-O), 8.21 (d, 2H, J = 6.3 Hz, ArH), 8.95 (d, 2H, J = 6.1 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 23.2, 24.0, 24.2, 24.4, 25.2, 28.2, 29.3, 46.1, 57.4, 60.5, 71.0, 125.4 (2xC) , 141.8 (2xC) , 159.5, 162.6. EM-ESI m/z (% reí. Int): 318.2 ([MH]+, 40; 219.1, 100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 69 TA = 3.40 min, área pico 99.7%. Preparación de clorhidrato de (±) - treo-2-amino-3- (furan-2-il) -3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 201 trans-5- (Furan-2-il) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04136D BLE 04136D se preparó de conformidad con el método D usando 2-furaldehído (0.449 mL, 5.42 mmoles), KOH (0.276 mg, 4.92 mmoles) en metanol (5 mL) y 2-isociano-l- (pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (0.75 g, 5.42 mmoles). Después del desarrollo el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, ciciohexano : EtOAc = 100:0 a 0:100) para llevar, después de evaporación, a trans 5-(furan-2-il) -4 , 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona BLE 04138D (0.742 g, 58.5% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. (± trans BLE04136D PM: 234.25; Rendimiento: 58.5%; Aceite amarillo pálido. Y-RMN (CDC13, d) : 1.80-2.10 (m, 4H, CH2) , 3.47-3.60 (m, 3H, CH2N), 3.934.03 (m, 1 H, CH2N) , 4.94 (dd, 1 H, J = 7.4 Hz, J = 2.2 Hz, CH-N) , 6.14 (d, 1 H, J = 7.4 Hz, CH-O), 6.3 7 (dd, 1 H, J = 3.3 Hz, J = 1.8 Hz, CH=C) , 6.47 (d, 1 H, J = 3.3 Hz, CH=C) , 6.92 (d, ÍH, J = 2.2 Hz, 0-CH=N), 7.44 (t, ÍH, J = 1.6 Hz, OCH=C) . Clorhidrato de (±) - treo-2-amino-3- ( furan-2-il) -3-hidroxi-1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 201 El Compuesto 201 se preparó siguiendo el método E con trans- (5- ( furan-2 il) -4 , 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04136D (0.30 g, 1.28 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (0.3 mL) y metanol (10 mL) . Después de durante la noche a TA y desarrollo clorhidrato de (±)-treo-2-amino-3- (furan-2-il) -3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona (0.22 g, 66% de rendimiento) se obtuvo como un sólido café pálido.
Compuesto 201 PM: 260.72; Rendimiento: 66%; sólido café pálido; Pf . (°C) : 159.8. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.62-1.95 (m, 4H, 2xCH2) , 2.72-2.85 (m, ÍH, CH2N) , 3.22-3.35 (m, ÍH, CH2N) , 3.38-3.55 (m, 2H, CH2N) , 4.35 (d, ÍH, J = 8.5 Hz, CH-N) , 4.91 (d, ÍH, J = 8.5 Hz, CH-O) , 6.45 (m, 2H, ArH) , 7.52-7.57 (m, ÍH, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.9, 26.9, 47.4, 47.6, 57.4, 67.8, 109.9, 111.9, 144.4, 153.0, 166.0. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 225.1 ([MH]+, 18), 207.1 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 201 TA = 2.87 min, área pico 92.0%. Preparación de diclorhidrato de (-) - (2R, 3S) -2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 203 y diclorhidrato de (+)-(2S 3R) -2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 204 Extracción de la base libre del Compuesto 22: diclorhidrato de (±) - reo-2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 22 (350 mg, 1.14 mmoles) se disolvió en 20 mL de una solución de K2C03 (10%) y la mezcla acuosa se saturó entonces con NaCl. La fase acuosa se extrajo mediante una mezcla CH2C12 : 2-PrOH = 9:1 (6x15 mL) . La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó produjo 226 mg (85% de rendimiento) de la base libre de Compuesto 22. Separación quiral analítica: 20 µL de una solución de 1 mg/mL de Compuesto 22 se inyectaron en Chiralpak AD: velocidad de flujo = 1 mL/min, temperatura = 25°C, fase móvil: hexano : etanol = 1:1, detección mediante UV a 220 nrn y mediante polarímetro, Ta (-) = 8.20 min, Ta (+) = 10.61 min, k (-) = 1.72, k (+) = 2.51, a = 1.47 y resolución Rs = 3.08. Separación quiral semi-preparativa: Una solución de 100 mg/mL se preparó y 10 µL de esta solución se inyectó cada 4.5 min en Chiralpak AD, velocidad de flujo = 1 mL/min, fase móvil hexano : etanol = 4:6, detección mediante UV a 254 nm. Se hicieron 135 inyecciones sucesivas. Las dos fracciones principales se identificaron mediante UV y se recolectaron en dos matraces diferentes. El solvente se removió al vacío a 30°C. El sólido resultante se disolvió en 50 mL de CH2C12 y entonces se filtró en una membrana de miliporos de 0.45 µm. Después de evaporación de CH2C12, el sólido se disolvió en 50 mL de metanol y entonces se filtró. Las sales se regeneraron de acuerdo al procedimiento descrito arriba.
Regeneración de la sal: Después de la separación quiral, aproximadamente 63 mg de cada enantiómero de la base libre se disolvió en 100 mL de etanol y se le añadió 6.7 mL de HCl (0.2 N, 5 eq) . El solvente se evaporó, entonces se le añadió 50 mL de etanol y luego se removió al vacío y los productos se secaron sobre P205 bajo vacío durante la noche. La pureza enantiomérica de los productos se verificó mediante inyección analítica de las sales regeneradas: Diclorhidrato de (-) - (2R, 3S) -2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 203 HCl HCl (-)-thrßo Compuesto 203 PM: 308.20; 83 mg obtenido; Rendimiento: 23.5%; sólido blanco; Pf. (°C): 183.5. Exceso enantiomérico = 99.3. a25D=-22.7 (MeOH, c = 0.51). Diclorhidrato de (+) - (2S, 3R) -2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 204 HCl HCl (+)-threo Compuesto 204 PM: 308.20; 82 mg obtenido; Rendimiento: 23.5%; sólido blanco; Pf. (°C): 176.9 Exceso enantiomérico = 98.5. a25D = + 23.1 (MeOH, c = 1) . Preparación de clorhidrato de (+) - reo-2-amino-3-hidroxi-1- (pirrolidin-1-il) -3- (tiofen-3-il) propan-1-ona Compuesto 205 y clorhidrato de (-) - reo-2-amino-3-hidroxi-l-(pirrolidin-1-il) -3- (tiofen-3-il) propan-1-ona Compuesto 206 Extracción de la base libre: Clorhidrato de (+) - reo-2-amino-3-hidroxi-l-(pirrolidin-1-il) -3- (tiofen-3-il) propan-1-ona Compuesto 23 (243 mg, 0.88 mmoles) se disolvió en 10 mL de una solución de Na2CÜ3 (10%) y la mezcla acuosa se saturó entonces con NaCl.
La fase acuosa se extrajo mediante 5 x 15 mL de una mezcla CH2C12: 2-PrOH = 9:1. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó produjo 190 mg (90%) de la base libre de Compuesto 23. Separación quiral analítica: 20 µL de una solución de 1 mg/mL de Compuesto 23 se inyectaron en un Chiralpak AD analítico: velocidad de flujo = 1 mL/min, temperatura = 25°C, fase móvil: etanol, detección mediante UV a 220 nm y mediante polarímetro, Ta ( + ) = 4.98 min, Ta (-) = 6.23 min, k (+) = 0.55, k (-) = 0.93, a = 1.17 y resolución Rs = 3.34. Regeneración de la sal: Después de la separación quiral, aproximadamente 70 mg de cada enantiómero de la base libre se disolvió en 100 mL de etanol y se le añadió 3.6 mL de HCl (0.2 N, 2.5 eq) . El solvente se evaporó, entonces se le añadió 50 mL de etanol y luego se removió al vacío. El producto se disolvió en 2 mL de metanol y se le añadió 3 mL de acetato de etilo. Los solventes se removieron para dar un sólido blanco y entonces, los sólidos se secaron sobre P205 bajo vacío durante la noche. Separación quiral semi-preparativa: A 175 mg/mL de solución de la base libre se preparó y 6 µL de esta solución se inyectó cada 3 min en un Chiralpak AD analítico, velocidad de flujo = 1 mL/min, fase móvil etanol, detección mediante UV a 254 nm. Se hicieron 150 inyecciones sucesivas. Las dos fracciones principales se identificaron mediante UV y se recolectaron en dos matraces diferentes. El solvente se removió al vacío a 30°C. El sólido resultante se disolvió en 50 mL de CH2C12 y entonces se filtró en una membrana de miliporos de 0.45 µm. Después de evaporación de CH2C12, el sólido se disolvió en 50 mL de metanol y entonces se filtró. La sal se regeneró de acuerdo al procedimiento reportado arriba. La pureza enantiomérica de los productos se verificó mediante inyección analítica de las sales regeneradas : Clorhidrato de !+) - treo-2-amino-3-hidroxi-l- [pirrolidin-1-il) -3- (tiofen-3-il) propan-1-ona Compuesto 205 HCl (+)-thrßo Compuesto 205 PM: 276.78; 83 mg obtenido; Rendimiento: 34%; sólido blanco; Pf. (°C): también higroscópico. Exceso enantiomérico = 99.5. a25D = + 20.4 (MeOH, c = 0.5). Clorhidrato de (-) - reo-2-amino-3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) -3- ( tiofen-3-il) propan-1-ona Compuesto 206 HCl (-) -treo Compuesto 206 PM: 216 . 18 ; 77 mg obtenido; Rendimiento: 32%; sólido blanco; Pf. (°C): también higroscópico. Exceso enantiomérico = 99.0. a25D=-20.0 (MeOH, c = 0.52).
Preparación de diclorhidrato de (-) - treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-3-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 207 y diclorhidrato de (+) - treo-2-amino-3-hidroxi- 3- (piridin-3-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 208 Se llevó a cabo separación semi-preparativa en Chiralpak AD (250x10 mm) : La separación quiral semipreparativa necesitó tres etapas. Primera etapa A: Una solución de 80 mg/mL de ( + )-treo-2-amino-3-hidroxi-3 (piridin-3-il) -1- (pirrolidin-1-il ) propan-1-ona Compuesto 20 base libre (220 mg) racemato se preparó y 200 µL de esta solución se inyectó cada 8 min en Chiralpak AD, velocidad de flujo = 4 mL/min, fase móvil: etanol, detección mediante UV a 290 nm. Dos fracciones principales se recolectaron después de 13 inyecciones sucesivas : • ÍA que contienen aproximadamente 61 mg de (-) enantiómero Compuesto 207 base libre con ee > 97%. • 2A que contienen aproximadamente 135 mg de mezcla +/-enantiómeros en una relación de 74/26. Segunda etapa B: una solución de 30 mg/mL de fracción 2A se preparó y 100 gL de esta solución se inyectó cada 6 min en Chiralpak AD, velocidad de flujo = 4 mL/min, fase móvil: etanol, detección mediante UV a 290 nm. Dos fracciones principales se recolectaron después de 45 inyecciones sucesivas: • IB que contienen aproximadamente 27 mg de (-) enantiómero Compuesto 207 base libre con ee > 97%. • 2B que contienen aproximadamente 105 mg de mezcla (+)/(-) en una relación de 93/7. Tercera etapa C: una solución de 15 mg/mL de fracción 2B se preparó y 250 µl de esta solución se inyectó cada 6 min en Chiralpak AD, velocidad de flujo = 4 mL/min, fase móvil: etanol, detección mediante UV a 254 nm. Dos fracciones principales se recolectaron después de 28 inyecciones sucesivas: • ÍC que contienen aproximadamente 7 mg de (-) enantiómero Compuesto 207 base libre con ee > 97%. • 2C que contienen aproximadamente 89 mg de ( + ) enantiómero con ce > 97%. Las fracciones ÍA, IB y ÍC de (-) enantiómero Compuesto 207 base libre se mezclaron juntas. La fracción 2C de ( + ) enantiómero Compuesto 208 base libre se tomó sola. Para ambos enantiómeros, el solvente se removió al vacío a 30°C. El sólido resultante se disolvió en 50 mL de CH2C12 y entonces se filtró en una membrana de miliporos de 0.45 µm. Después de evaporación de CH2C12, el sólido se disolvió en 50 mL de metanol y entonces se filtró. La sal se regeneró de acuerdo al procedimiento reportado abajo. La fracción intermedia recolectada contiene 25 mg de una mezcla de ambos enantiómeros en 50/50 relación de (+)/(-) y algunas impurezas . Regeneración de la sal (diclorhidrato) : Después de la separación quiral, aproximadamente 90-95 mg de cada enantiómero de la base libre se disolvió en 100 mL de etanol y se le añadió 10 mL de HCl (0.2 N, 5 eq) .
El solvente se evaporó y se le añadió 50 mL de etanol y luego se removió al vacío. El producto se disolvió en 1 mL de metanol y se le añadió 5 mL de acetato de etilo para precipitar la sal. Los solventes se removieron para dar un sólido blanco y entonces, los sólidos se secaron sobre P205 bajo vacío durante la noche. La pureza enantiomérica de los productos se verificó mediante inyección de HPLC analítica de las sales diclorhidrato regeneradas: Diclorhidrato de (-) - reo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-3-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 207 Compuesto 207 PM: 308.20; 124 mg obtenido; Rendimiento: 43%; sólido blanco; Pf. (°C): 120.4 Exceso enantiomérico = 97.8% medido mediante HPLC a 220 nm (Chiralpak AD) TA = 6.24 min, eluyente etanol, flujo 1 mL/min. 25D =-15 . 9 (MeOH , c = 1 ) . Diclorhidrato de ( + ) - reo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-3-il ) -1- (pirrolidin-1-il ) propan-1-ona Compuesto 208 Compuesto 208 PM: 308.20; 117 mg obtenido; Rendimiento: 40.5%; sólido blanco; Pf. (°C): 120.1 Exceso enantiomérico = 98.0% medido mediante HPLC a 220 nm (Chiralpak AD) TA = 7.39 min, eluyente etanol, flujo 1 mL/min. a25D = + 15.8 (MeOH, c = 1) . Preparación de clorhidrato de (±) - treo-2-amino-3-hidroxi-3- (2-yodofenil) -l-(pirrolidin-l-il)propan-l-ona Compuesto 209 trans- (4, 5-Dihidro-5- (2-yodofenil) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona VIB 01090A VIB 01090A se preparó de conformidad con el método D usando 2-isociano-l- (pirrolidin-1-il ) etanona SLA 09100 (327.9 mg, 2.155 mmoles), hidróxido de potasio (121 mg, 2.155 mmoles) en metanol (2.2 mL) y 2-yodo-benzaldehído (500 mg, 2. 155 mmoles) . La solución se agitó durante 3 horas a 0°C. Después del desarrollo el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (florisilo, Et0Ac:Me0H = 9:1) para obtener después de evaporación trans- (4 , 5-dihidro-5 (2- yodofenil) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona VIB 01090A como un aceite amarillo (364 mg, 44% de rendimiento) . (± trans VIB 01090A PM: 384.22; Rendimiento: 44%; aceite amarillo. Rf: 0.51 (EtOAc:MeOH = 9:1). Y-RMN (CDC13, d) : 1.85-2.07 (m, 4H, 2xCH2) , 3.50-3.62 (m, 3H, CH2) , 3.78-3.90 (m, ÍH, CH2) , 4.57 (dd, I H, J = 5.6 Hz, J = 1.9 Hz, CH-N) , 6.19 (d, ÍH, J = 5.6 Hz, CH-O), 7.05 (dt, 1 H, J = 7.7 Hz, J = 1.6 Hz, ArH), 7.15 (d, ÍH, J = 1.9 Hz, HC=N) , 7.27 (dd, ÍH, J = 7.9 Hz, J=1.6 Hz, ArH), 7.39 (t, I H, J = 7.3 Hz, ArH), 7.87 (d, ÍH, J= 7.8 Hz, ArH). 13C-RMN (CDC13, d) : 24.3, 26.0, 46.3, 46.6, 74.8, 84.4, 95.0, 126.5, 128.4, 129.9, 139.8, 142.2, 155.7, 167.1. Clorhidrato de (±) - reo-2-amino-3-hidroxi-3- (2-yodofenil ) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 209 El Compuesto 209 se preparó siguiendo el método E con trans- ( 4 , 5-dihidro-5- (2-yodofenil) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona VIB 01090A (0.345 g, 0.89 mmoles), HCl al 37% (0.22 mL) y metanol (4 mL) . Después de calentamiento a 50°C durante 3 horas y desarrollo, una trituración con EtOAc seguida por filtración y secado produjeron un clorhidrato de (±) - treo-2-amino-3-hidroxi-3- (2- yodofenil) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 209 como un sólido blanco (287 mg, 74% de rendimiento) .
Compuesto 209 PM: 396.65; Rendimiento: 74%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 164.0. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.47-1.90 (m, 4H, 2xCH2) , 1.95-2.10 (m, ÍH, CH2) , 3. 25-3. 55 (m, 3H, CH2) , 4.23 (d, ÍH, J= 9.0 Hz, CH"N), 5.20 (d, ÍH, J= 9.0. Hz, CH-O), 7.11 (t, ÍH, J= 7.4 Hz, ArH), 7.50 (t, IH, J= 7.5 Hz, ArH), 7.78 (d, 2H, J= 7.9 Hz, ArH), 7.88 (d, 2H, J= 7.7 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.8, 26.8, 47.8, 48.1, 58.6, 75.8, 98.3, 130.1, 130.8, 131.8, 141.1, 143.8, 165.6. EM-ESI m/z (% reí. Int): 360.9 ([MH]+, 100), 342.9 (40) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 209 TA = 3.88 min, área pico 97.8%. Preparación de diclorhidrato de (±) - treo-2-amino-3-hidroxi-3-hidroxi-3- (4-yodofenil) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 210 trans- (4 , 5-Dihidro-5-4 -yodofenil) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-1 metanona VIB 01090B VIB 01090B se preparó de conformidad con el método D usando 2-isociano-l- (pirrolidin-1-il) etanona SLA 09100 (327.9 mg, 2.155 mmoles), hidróxido de potasio (121 mg, 2.155 mmoles) en metanol (2.2 mL) y 4-yodobenzaldehído (500 mg, 2.155 mmoles) . La solución se agitó durante 3 horas a 0°C. Después del desarrollo, el producto crudo se lavó en una mínima cantidad de MeOH y se filtró para obtener después de secado trans- (4 , 5-dihidro-5- (4yodofenil) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona VIB 01090B como un sólido blanco (0.377 g, 52% de rendimiento). (±ytrßns VIB 01090B PM: 384.22; Rendimiento: 52%; sólido blanco; Pf. (°C) : 115.1. Y-RMN (CDC13, d) : 1.75-2.10 (m, 4H, 2xCH2) , 3.35- 3.60 (m, 3H, CH2) , 3.88-4.02 (m, ÍH, CH2) , 4.53 (dd, ÍH, J = 7.7 Hz, J= 1.9 Hz, CH-N) , 6.09 (d, ÍH, J = 7.7 Hz, CH-O) , 6.92-7.11 (m, 3H, 2xArH y CH=N) , 7.69-7.70 (dd, 2H, J= 8.4 Hz, J= 1.7 Hz, ArH) . 13C-RMN (CDCI3, d) : 24.1, 26.0, 46.2, 46.4, 75.7, 80.8, 94.0, 127.6 (2xC) , 137.9 (2xC) , 139.4, 255.2, 166.4.
Diclorhidrato de (í) - treo-2-amino-3-hidroxi-3-hidroxi-3- (4 -yodofenil ) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 210 El Compuesto 210 se preparó siguiendo el método E con trans- (4 , 5-dihidro-5- (4-yodofenil) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona VIB 01090B (0.345 g, 0.89 mmoles), ácido clorhídrico al 37% (0.24 mL) y metanol (4.4 mL) .
Después de calentamiento a 50°C durante 3 horas y desarrollo, una trituración con EtOAc seguida por filtración y secado produjeron un clorhidrato de (±) - reo-2-amino-3-hidroxi-3- ( 4-yodofenil) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 210 como un sólido blanco (247.5 mg, 64% de rendimiento).
Compuesto 210 PM: 396.65; Rendimiento: 64%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 184.4. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.35-1.9 (m, 4H, 2xCH2) , 2.20-2.33 (m, ÍH, CH2) , 3.18-3.40 (m, 3H, CH2) , 4.11 (d, I H, J = 8.9 Hz, CH"N) , 4.82 (d, ÍH, J = 8.9 Hz, CH-O) , 7.22 (d, 2H, J= 8.2 Hz, ArH) , 7.76 (d, 2H, J= 8.2 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.8, 26.6, 47.3, 47.7, 59.2, 73.6, 95.1, 129.8 (2xC) , 138.9 (2xC) , 140.6, 166.1. EM-ESI m/z (% reí. Int) : 360.9 ( [MH]+, 100) , 342.9 (85) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 210 TA = 4.08 min, área pico 96.8%. Preparación de clorhidrato de (±) - treo-2-amino-3-hidroxi-3- (3-yodofenil) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 211 trans- (4 , 5-dihidro-5- (3-yodofenil ) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona SLA 09104 A una solución agitada y enfriada (0°C) de KOH (0.144 g, 2.57 mmoles) en metanol (10 mL) se le añadieron 3-yodobenzaldehído (0.500 mg, 2.15 mmoles) y l-isociano-3- (pirrolidin-1-il) propan-2-ona (0.295 g, 2.13 mmoles). La solución se agitó 24 hora continuando con enfriamiento y luego se concentró. Se le añadió agua (50 mL) y la solución se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó . trans-(4,5-Dihidro-5-( 3-yodofenil) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona SLA 09104 se obtuvo (0.63 g, 80% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. (±)-trans SLA 09104 PM: 370.19; Rendimiento: 80%; sólido amarillo pálido.
Y-RMN (CDCI3, d) : 1.80-2.08 (m, 4H, 2xCH2) , 3.42- 3.58 (m, 3H, 1.5xCH2), 3.90-3.96 (m, ÍH, 0.5xCH2) , 4.56 (dd, ÍH, J= 7.7 Hz, J= 2.2 Hz, CH-N) , 6.10 (d, ÍH, J = 7.7 Hz, CH- 0) , 7.01 (d, ÍH, J = 2.2 Hz, CH=N) , 7.11 (t, ÍH, J = 6.8 Hz, ArH) , 7.29 (m, ÍH, ArH) , 7.66 (m, 2H, ArH) . 13C-RMN (CDCI3, d) : 24.2, 26.0, 46.5, 46.6, 75.8, 80.4, 94.7, 125.0, 130.6, 134.6, 137.5, 142.0, 155.2, 166.3. Clorhidrato de (±) - reo-2-amino-3-hidroxi-3- (3-yodofenil) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 211 trans- (4 , 5-Dihidro-5- (3-yodofenil) oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona SLA 09104 (0.620 g, 1.67 mmoles) se disolvió en metanol (5 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente y una solución de HCl (37%, 1 mL) se le añadió mediante jeringa y la mezcla se agitó a 50°C durante 6 horas. La mezcla se concentró y se trituró con EtOAc. Después de filtración y secado se obtuvo clorhidrato de (±)-treo-2-amino-3-hidroxi-3- ( 3-yodofenil ) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 211 (586 mg, 88% de rendimiento) como un sólido blanco.
Compuesto 211 PM: 396.65; Rendimiento: %; sólido blanco; Pf Y: 183.7 Y-RMN (CD3OD, d) : 1.35-1.50 (m, ÍH, 0.5xCH2), 1.58- 1.82 (m, 3H, 1.5xCH2), 2.08-2.18 (m, ÍH, 0.5xCH2), 3.21-3.45 (m, 4H, 2xCH2), 4.09 (d, ÍH, J = 9.1 Hz, CH-N) , 4.80 (d, ÍH, J = 9.2 Hz, CH-O), 7.19 (t, ÍH, J = 7.1 Hz, ArH), 7.49 (d, ÍH, J= 7.6 Hz, ArH), 7.74 (m, 2H, ArH). EM-ESI m/z (% reí. Int): 360.9 ([MH]+, 100), 342.9 (40) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 211 TA = 4.07 min, área pico 93.4%. Preparación de triclorhidrato (±) - treo-2-amino-3-hidroxi-1- ( 4-metilpiperazin-l-il) -3- (piridin-4-il) propan-1-ona Compuesto 212 2-Isociano-l- (4-methl-p iperazin-1-il) -etanona VIB 01128 Preparado de conformidad con el Método B con isocianoacetato de metilo (1.0 g, 10.09 mmoles) y N-metilpiperazina (1.37 mL, 15.14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA y después se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL) y se evaporó. El residuo se co-evaporó tres veces con una mezcla de CH2C12 : ciciohexano = 50:50 (3x10 mL) . Después de secado 2-isociano-l- (4-metil-piperazin-l-il) -etanona VIB 01128 se obtuvo como sólido amarillo (1.67 g, 99% de rendimiento) .
VIB 01128 PM: 167.21; Rendimiento: 99%; sólido amarillo; Pf . (°C) = 106.0. Y RMN (CDC13, d) : 2.32 (m, 3H, Me) 2.38-2.50 (m, 4H, 2xCH2), 3.42 (t, 2H, J = 4.7 Hz, CH2) , 3.66 (t, 2H, J= 4.7 Hz, CH2) , 4.30 (acetamida, 2H, CH2) . 13C-RMN (CDCI3, d) : 42.4, 44.4, 45.5, 46.0, 54.3, 54.5, 160.8, 161.2. trans- (4, 5-Dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) (4-metilpiperazin-1-il) metanona VIB 01130 A una solución agitada y enfriada (0°C) de KOH (0.335 g, 5.98 mmoles) en 7 mL MeOH se le añadieron sucesivamente piridin-4-carbaldehído (0.705 g, 6.58 mmoles) y 2-isociano-l- ( 4-metil-piperazin-l-il) -etanona VIB 01128 (1.00 g, 6.58 mmoles) . La mezcla se agitó a 0°C hasta que se precipitó y se concentró. La mezcla se dividió entre EtOAc (20 mL) y H20 (10 mL) . La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (60 mL) . Las fracciones de EtOAc se combinaron, se lavaron dos veces con salmuera (2x 10 mL) , se secaron sobre MgS04 y se filtraron. Después de evaporación y secado se obtuvo trans- (4, 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) (4-metilpiperazin-l-il)metanona VIB 01130 (1.282 g, 78% de rendimiento) como un aceite amarillo. (± trans VIB 01130 PM: 274.32; Rendimiento: 78%; aceite amarillo. Y RMN (CDC13, d) : 2.32 (m, 3H, Me) 2.3 5-2.58 (m, 4H, 2xCH2), 3.50-3.70 (ni, 2H, CH2-N) , 3.80-4.00 (m, 2H, CH2-N), 4.59 (dd, ÍH, J= 7.8 Hz, J= 2.2 Hz, CH-N) , 6.27 (d, ÍH, J= 7.8 Hz, O-CH), 7.02 (d, ÍH, J= 2.2 Hz, OCH=N) , 7.23 (d, 2H, J = 4.7 Hz, ArH) , 8.62 (dd, 2H, J-4.5 Hz, J = 1.6 Hz, ArH) . 13C-RMN (CDCI3, d) : 42.6, 45.7, 46.0, 54.6, 55.1, 74.7, 79.6, 120.0 (2xC) , 148.6, 150.3 (2xC) , 154.8, 166.0. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 275.2 ([MH]+, 40), 190.1 (35), 147.0 (40), 127.0. (100). HPLC: Método A, detección UV 254 nm, VIB 01130 TA = 0.70 min, área pico 99.9%. Triclorhidrato de (±) - reo-2-amino-3-hidrox-l- (4-metilpiperazin-l-il)-3-piridin-4-il) propan-1-ona Compuesto 212 A una solución de trans- ( 4 , 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) (4metilpiperazin-l-il) metanona VIB 01130 (1.235 g, 4.50 mmoles) en MeOH (15 mL) se le añadieron HCl 37% (1.6 mL) . Después de calentar (50°C) la mezcla durante 3.5 horas un sólido blanco se precipitó y la mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se co-evaporó dos veces con acetato de etilo. Después de trituración con acetato de etilo, filtración y secado, triclorhidrato de (±)-treo-2-amino-3-hidroxi-l- (4-metilpiperazin-l-il) -3- (piridin-4-il) propan-1-ona Compuesto 212 (1.62 g, 96% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco.
Compuesto 212 PM: 373.71; Rendimiento: 96%; sólido blanco; Pf. (°C) : 203.1. Y-RMN (CD3OD, d) : 2.95 (acetamida, 3H, Me), 3.10-3.40 (m, 4H, 2xCH2) , 3.48-3.80 (m, 2H, CH2), 4.19-4.49 (m, ÍH, 0.5xCH2), 4.51-4.79 (m, ÍH, 0.5xCH2), 5.06 (d, ÍH, J= 4.3 Hz, CH-NH2) , 5.35-5.63 (m, ÍH, CH-O), 8.30 (acetamida broad, 2H, ArH), 8.95 (d, 2H, J= 6.7 Hz, ArH). EM-ESI m/z (% reí. Int.): 265.1 ([MH]+, 5), 248.1 (20) , 156.1 (20) , 148.0 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 212 TA = 0.68 min, área pico 99.9%.
Preparación de diclorhidrato de (+) - treo-2-amino-l-(3, 3-difluoropirrolidin-1-il) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) propan-1-ona Compuesto 213 1- (3, 3-Difluoropirrolidin-1-il) -2-isocianoetanona VIB 01158 A isocianoacetato de metilo agitado y enfriado (0°C) (96% de grado técnico, 345 mg, 3.48 mmoles) se le añadió lentamente clorhidrato de 3, 3-difluoropirrolidin (500 mg, 3.48 mmoles), trietilamina (487 µL, 3.48 mmoles) y MeOH (1 mL) . La mezcla se agitó durante 15 horas a TA y después se concentró. El aceite resultante se co-evaporó dos veces a partir de EtOAc. 1- ( 3, 3-Difluoropirrolidin-1-il) -2-isocianoetanona VIB 01158 se obtuvo como un aceite amarillo (305 mg, 60% de rendimiento) y se usó en la siguiente etapa sin purificación.
VIB 01158 PM: 174.17; Rendimiento: 60%; aceite amarillo. Y RMN (CDC13, d) : 2.30-2.62 (m, 2H, CH2) 3.65-3.90 (m, 4H, CH2), 4.25 (d, 2H, J = 17.5 Hz, CH2) . trans- (3, 3-Difluoropirrolidin-1-il) (4, 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il ) metanona VIB 01160 A una solución agitada y enfriada (0°C) de KOH (0.098 g, 1.75 mmoles) en MeOH (2 mL) se le añadieron sucesivamente piridin-4-carbaldehído (0.206 g 1.92 mmoles) y 1- (3, 3-difluoropirrolidin-1-il) -2-isocianoetanona VIB 01158 (0.305 g, 1.75 mmoles) . La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. Después de evaporación de MeOH, la mezcla se dividió entre EtOAc (50 mL) y H20 (40 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4x50 mL) . Las fracciones se combinaron, se lavaron dos veces con salmuera (2x20 mL) , se secaron sobre MgS04 y se filtraron. Después de evaporación y secado trans- (3, 3-difluoropirrolidin-1-il) (4, 5-dihidro-5- (piridin-4-il)oxazol-4-il)metanona VIB 01160 (0.33 g, 67% de rendimiento) se obtuvo como un aceite amarillo.
VIB 01160 PM: 281.26; Rendimiento: 67%; aceite amarillo. Y RMN (CDC13, d) : 2.30-2.60 (m, 2H, CH2) 3.67-3.99 (m, 3H, 1.5xCH2), 4.22-4.59 (m, 2H, CH-N y 0.5xCH2), 6.17 (d, ÍH, J= 7.8 Hz, CH-O), 7.04 (dd, ÍH, J= 3.2 Hz, J= 2.5 Hz, HC=N) , 7.20-7.38 (m, 2H, ArH), 8.55-8.70 (m, 2H, ArH). Diclorhidrato de (±) - reo-2-amino-1- (3,3-difluoropirrolidin-1-il) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) propan-1-ona Compuesto 213 A una solución de trans- ( 3, 3-difluoropirrolidin-1-il) (4 , 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metanona VIB 01160 (0.305 g, 1.08 mmoles) en metanol (4 mL) se le añadieron ácido clorhídrico al 37% (395 µL) . Después de calentar (50°C) la mezcla durante 3.5 horas, la mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se co-evaporó dos veces con EtOAc. Después de trituración con EtOAc, filtración y secado, se obtuvo diclorhidrato de (±)-treo-2-amino-1- (3 , 3-difluoropirrolidin-1-il) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) propan-1-ona Compuesto 213 (269 mg, 44% de rendimiento) como un sólido beige. 2HCI (±) Compuesto 213 PM: 344.19; Rendimiento: 44%; Sólido beige; Pf. (°c; 182.2. Y-RMN (CD3OD, d) : 2.25-2.62 (m, 2H, CH2) , 3.30-4.20 (m, 4H, CH2) , 4.55 (d, ÍH, J= 5.5 Hz, 0.35xCH-N) , 4.66 (d, ÍH, J= 5.5 Hz, 0.65xCH"N) , 5.42 (m, 1 H, CH-O) , 8.23 (d, 2H, J = 4.8 Hz, ArH) , 8.94 (d, 2H, J = 5.9 Hz, ArH) . EM-ESI m/z (% reí. Int): 272.2 ([MH]+, 15), 254.1 (15), 178.1 (20), 148.1. (100) , 137.1 (95) . HPLC: gradiente de solvente B: solvente A = 5:95 a 100% solvente B en 7 min. Solvente A fue H20 con 0.1% Et3N y solvente B fue CH3CN con 0.1.
Et3N; detección UV 254 nm, Compuesto 213 TA = 4.70 min, área pico 98.1%. Preparación de diclorhidratos de (2S,3R)-y (2R,3S)-2-amino-l- ( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il ) propan-1-ona Compuestos 214 1- ( (S) -3-Fluoropirrolidin-l-il) -2-isocianoetanona VIB 01166 A isocianoacetato de metilo agitado y enfriado (0°C) (96% de grado técnico, 1,18 g, 11.9 mmoles) se le añadió lentamente clorhidrato de ( S) -(+) -3-fluoropirrolidina (97%, 1.5 g, 11.9 mmoles), trietilamina (1.67 mL, 11.9 mmoles) y MeOH (3 mL) . La mezcla se agitó durante 15 horas a TA y se concentró. La mezcla se agitó durante 15 horas a TA y se concentró. Se le añadió agua (50 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x50 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para obtener 1- ( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il) -2-isocianoetanona cruda VIB 01166 (1.47 g, 79% de rendimiento) como un aceite café que se usó en la siguiente etapa sin purificación .
VIB 01166 PM: 156.152; Rendimiento: 79%; aceite café. Y RMN (CDC13, d) : 1.85-2.50 (m, 2H, CHA 3.40-4.35 (m, 6H, 3xCH2), 5.17-5.47 (m, 1 H, CHF).
EM-ESI m/z (% reí. Int) : 171.1 ( [MH++Na] , 100), 157.1 ( [MH]+, 82) , 130.1 (95) . trans- ( ( S) -3-Fluoropirrolidin-l-il) ( (4S, 5R) -y 4R, 55) -4 , 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il)metanonas VIB 01168 A una solución agitada y enfriada (0°C) de KOH (0.526 g, 9.39 mmoles) en MeOH (10 mL) se le añadieron sucesivamente piridin-4-carbaldehído (1.10 g, 10.33 mmoles) y 1- ( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il) -2-isocianoetanona VIB 01166 (1.47 g, 9.39 mmoles) . La mezcla se agitó a 0°C a TA durante 24 horas. Después de evaporación de MeOH, la mezcla se dividió entre EtOAc (40 mL) y H20 (20 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (6x40 mL) . Las fracciones de EtOAc se combinaron, se lavaron dos veces con salmuera (2x 10 mL) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (florisilo, EtOAc:MeOH = 9:1). Después de evaporación y secado trans- ( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il) (( 4S, 5R) -y 4R,55)- 4, 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metanonas VIB 01168 (590 mg, mezcla diastereoisomérica en relación de 1:1, 24% de rendimiento) se obtuvieron como un aceite amarillo.
VIB 01168 PM: 263.27; Rendimiento: 24%; aceite amarillo. Y RMN (CDC13, d) : 1.89-2.46 (m, 2H, CH2) 3.5-4.45 (m, 4H, CH2), 4.46-4.60 (m, ÍH, CH-N) , 5.16-5.45 (m, ÍH, CH-F) , 6.12-6.25 (m, ÍH, CH-O) , 6.95-7.18 (m, ÍH, CH=N) , 7.20-7.40 (m, 2H, ArH), 8.50-8.70 (m, 2H, ArH). Diclorhidratos de (2S,3R)- y (2R, 3S) -2-amino-l-( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) propan-1-ona Compuestos 214 A una solución de ( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il) ((4S,5R)- y 4R, 5S) -4 , 5-dihidro-5- (piridin-4-il ) oxazol-4-il)metanonas VIB 01168 (0.590 g, 2.24 mmoles) en metanol (8 mL) se le añadió ácido clorhídrico al 37% (686 µL) . Después de calentar (50°C) la mezcla durante 3.5 horas la mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se co-evaporó dos veces con EtOAc. Después de trituración con EtOAc, filtración y secado (2S,3R)-y (2R, 3S) -2-amino-l- ( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il ) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) propan-1-ona diclorhidratos de Compuestos 214 (474 mg, mezcla diastereoisomérica en relación de 1:1, 68% de rendimiento) se obtuvieron como un sólido amarillo pálido.
Compuestos 214 PM : 326 . 2 ; Rendimiento : 68 % ; sólido amaril lo pálido; Pf . (°C) : 173.1. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.82-2.38 (m, 2H, CH2) , 2.80-4.15 (m, 4H, 2xCH2), 4.35-4.68 (m, ÍH, CH"N) , 5.00-5.50 (m, 2H, CH-0 y CH-F) , 8.11-8.32 (m, 2H, ArH), 8.82-9.00 (m, 2H, ArH). EM-ESI m/z (% reí. Int): 254.2 ([MH]+, 15), 237.1 (20) , 148.1 (100) , 137.1 (70) . HPLC: gradiente de solvente B: solvente A = 5:95 a 100% solvente B en 7 min. Solvente A fue H20 con 0.1% Et3N y solvente B fue CH3CN con 0.1 Et3N; detección UV 254 nm, Compuestos 214 TA = 4.35 min, área pico 99.0%. Preparación de diclorhidratos de (2S,3R)- y (2R, 3S) -2-amino-l- ( ( R) -3-fluoropirrolidin-1-il) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) propan-1-ona Compuestos 215 1- ( ( R) -3-Fluoropirrolidin-l-il) -2-isocianoetanona BLE 04170 A isocianoacetato de metilo agitado y enfriado (0°C) (96% de grado técnico, 0.79 g, 7.96 mmoles) se le añadió lentamente clorhidrato de ( R) -(-) -3-fluoropirrolidina (1.0 g, 7.96 mmoles), trietilamina (1.11 mL, 7.96 mmoles) y MeOH (2.5 mL) . La mezcla se agitó durante 15 horas a TA y se concentró. Se le añadió agua (50 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x50 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para obtener crudo 1- ( ( R) -3-fluoropirrolidin-1-il ) -2-isocianoetanona BLE 04170 como un aceite café (0.96 g, 77% de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. O "C^M+ NIA ??ÜF BLE 04170 PM: 156.152; Rendimiento: 77%; aceite café. Y RMN (CDC13, d) : 1.85-2.50 (m, 2H, CH2) , 3.40-4.35 (m, 6H, 3xCH2), 5.17-5.47 (m, ÍH, CHF). trans- ( ( R) -3-Fluoropirrolidin-l-il) ( (4S, 5R) - y_ 4R, 5S) -4 , 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4 -i1) metanonas BLE 04172 A una solución agitada y enfriada (0°C) de KOH (0.34 g, 6.06 mmoles) en MeOH (4.5 mL) se le añadieron sucesivamente piridin-4-carbaldehído (0.71 g, 6.66 mmoles) y una solución de BLE 04170 (0.95 g, 6.06 mmoles) en MeOH (2.5 mL) . La mezcla se agitó a 0°C a TA durante 15 horas. Después de evaporación de MeOH, la mezcla se dividió entre EtOAc (40 mL) y H20 (20 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x40 mL) . Las fracciones de EtOAc se combinaron, se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (florisilo, EtOAc:MeOH = 9:1). Después de evaporación y secado trans- ( ( R) -3fluoropirrolidin-1-il) ((4S,5R)-y 4R, 5S) -4 , 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il)metanonas BLE 04172 (653 mg, mezcla diastereoisomérica en relación de 1:1, 41 rendimiento) se obtuvieron como un aceite incoloro, BLE 04172 PM: 263.27; Rendimiento: 41%; aceite incoloro. Y RMN (CDC13, d) :1.89-2.46 (m, 2H, CH2) 3.5-4.45 (m, 4H, 2xCH2) , 4.46-4.60 (m, ÍH, CH-N) , 5.16-5.45 (m, ÍH, CH-F) , 6.12-6.25 (m, ÍH, CH-O) , 6.95-7.18 (m, ÍH, CH=N) , 7.20-7.40 (m, 2H, ArH) , 8.50-8.70 (m, 2H, ArH) . Diclorhidratos de (2S,3R)- y (2R, 3S) -2-amino-l-( (R) -3-fluoropirrolidin-1-il) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) propan-1-ona Compuestos 215 A una solución de trans- ( (R) -3-fluoropirrolidin-1-il) ((4S,5R)- y 4R,5S) -4, 5-dihidro-5- (piridin-4-il ) oxazol-4-il)metanonas BLE 04172 (0.65 g, 2.47 mmoles) en metanol (8 mL) se le añadió ácido clorhídrico al 37% (757 µL) . Después de calentar (50°C) la mezcla durante 3.5 horas la mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se co-evaporó dos veces con EtOAc. Después de trituración con EtOAc, filtración y secado diclorhidratos de (2S,3R)- y (2R,3S)-2-amino-1- ( (R) -3-fluoropirrolidin-1-il ) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il ) propan-1-ona Compuestos 215 (544 mg, mezcla diastereoisomérica en relación de 1:1, 68% de rendimiento) se obtuvieron como un sólido amarillo pálido.
Compuestos 215 PM: 326.2; Rendimiento: 68%; sólido amarillo pálido; Pf . (°C) : 134.5. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.82-2.38 (m, 2H, CH2) , 2.80-4.15 (m, 4H, CH2), 4.35-4.68 (m, ÍH, CH"N) , 5.00-5.50 (m, 2H, CH-O y CHF) , 8.11-8.32 (m, 2H, ArH) , 8.82-9.00 (m, 2H, ArH) . Preparación de clorhidrato de N- ( (+) - treo-1-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il ) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-il) formamida Compuesto 216 trans- (4, 5-Dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il ) metanona Compuesto 19 (0.200 g, 0.81 mmoles) se disolvió en metanol (5 mL) . Dowex 50WX8-200 (0.5 mL, se lavó de antemano mediante por una solución de HCl 0.5 M y después agua) se le añadió a TA. La mezcla se agitó durante 1 hora a 50°C y después de enfriamiento se filtró. MeOH se evaporó y el residuo se secó para dar 150 mg de un producto pastoso (150 mg, 61.0% de rendimiento) . La forma de base libre se disolvió en un mínimo de una mezcla de EtOAc: MeOH = 95:5 y a 0.4 M solución de HCl en éter (1.3 mL, 0.52 mmoles) se le añadieron a + 4°C. Después de evaporación de solventes, el producto se precipitó con éter dietílico, se filtró y se secó para obtener clorhidrato de N- ( (±) - treo-1- hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il ) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-il) formamida Compuesto 216 como un sólido beige (100 mg, 41.0% de rendimiento).
Compuesto 216 PM: 299.75; Rendimiento: 41.0%; Sólido beige; Pf. (°C) : 203.1. Rf: 0.35 (CH2Cl2:MeOH = 90:10) base libre. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.87-2.00 (m, 4H, 2xCH2) , 3.41- 3.46 (m, 2H, CH2-N) , 3.62-3.66 (m, 2H, CH2-N) , 5.18 (d, 1H, J= 3.6 Hz, CH-N) , 5.40 (d, ÍH, J= 3.8 Hz, CH-O) , 7.99 (acetamida, ÍH, CH=0) , 8.16 (d, 2H, J= 5.8 Hz, ArH), 8.81 (d, 2H, J= 5.5 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, 8: 25.0, 27.0, 47.5, 48.3, 55.6, 72.4, 126.6 (2xC), 142.1 (2xC), 163.4, 164.1, 168.5. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 264.1 ([MH]+, 10), 148.0 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 216 TA = 1.30 min, área pico 98.0%.
Preparación de N- ( (±) - treo-2-acetoxi-2-piridin-4-il-1- (pirrolidin-1-carbonil) -etil) -formamida clorhidrato de Compuesto 217 Clorhidrato de N- ( (±) - treo-l-hidroxi-3-oxo-l-(piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-il) formamida Compuesto 216 (0.220 g, 0.80 mmoles) se disolvió en CH2C12 (10 mL) con trietilamina (280 µL, 2 mmoles) a 0°C. Después anhídrido acético (160 µL, 1.6 mmoles) se le añadió lentamente y la mezcla se agitó durante 72 horas a TA. El solvente se evaporó y el residuo se secó bajo vacío. Después de cromatografía en columna (Si02, EtOAc:MeOH = 90:10) para dar un producto pastoso (100 mg, 41% de rendimiento) . El producto obtenido se disolvió en MeOH (10 mL) y una solución de HCl (0.4 M, 1 mL) en Et20 se le añadió a 0°C. La evaporación de los materiales volátiles llevaron a clorhidrato de ?- ( (±) -treo-2-acetoxi-2-piridin-4-il-l- (pirrolidin-1-carbonil) -etil) -formamida de ácido acético Compuesto 217 se obtuvo como un sólido blanco (110 mg, 40% de rendimiento) .
Compuesto 217 PM: 341.79; Rendimiento: 40.0%; sólido blanco; Pf.
(°C): 173.9. Rf: 0.25 (EtOAc:MeOH = 90:10, base libre). Y-RMN (CD3OD,d): 1.80-2.00 (m, 4H, 2xCH2) , 2.19 (acetamida, 3H, CH3) 3.29-3.64 (m, 4H, 2xCH2-N) , 5.34 (acetamida, ÍH, N-CH ) , 6.44 (acetamida, ÍH, O-CH), 8.01 (acetamida, ÍH, CHO), 8.16 (acetamida, 2H, ArH), 8.85 (acetamida, 2H, ArH) . 13C-RM? (CD3OD, d) : 20.5, 25.0, 27.0, 47.6, 47.7, 53.9, 73.4, 126.7 (2xC) , 142.8 (2xC) , 144.3, 163.3, 166.9, 170.9. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 306.1 ([MH]}, 10), 261.1 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 217 TA = 0.90 min, área pico 97.0%. Preparación de clorhidrato de (±) - reo-l-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il)-3- (pirrolidin-1-il) propan-2-iIcarbamato de ter-butilo Compuesto 218 Diclorhidrato de (±) - reo-2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 22 (2.90 g, 9.3 mmoles) se disolvió en CH2C12 (250 mL) con Et3? (4.3 mL, 30.7 mmoles) a 0°C. Dicarbonato de di-ter-butilo (2.45 g, 11.2 mmoles) en CH2C12 (50 mL) se le añadió lentamente y la mezcla se agitó durante 15 horas a TA. Brina (50 mL) se le añadieron y el producto se extrajo con CH2C12. Después de secado durante MgS04 y filtración, CH2CI2 se evaporó y el residuo se secó al vacío. Después de cromatografía en columna (Si02, EtOAc:MeOH = 90:10), (±)-treo-l-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-ilcarbamato de ter-butilo TTA 08100 se obtuvo como un sólido beige (2.00 g, 64% de rendimiento) . Una muestra de TTA 08100 (55 mg) se disolvió en CH2C12 (1 mL) y Et20 (30 mL) y una solución de HCl (0.1 M, 2 mL) en Et20 se le añadieron a 0°C. La evaporación de los materiales volátiles llevaron a a clorhidrato de (±) - treo-l-hidroxi-3-oxo-1- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-iIcarbamato de ter-butilo Compuesto 218 (50 mg, 52% de rendimiento) como un sólido blanco.
Compuesto 218 PM: 371.86; Rendimiento: 52.0%; sólido blanco; Pf. (°C): 141.2. Rf: 0.30 (EtOAc:MeOH = 90:10, base libre). Y-RMN (CD3OD, d) : 1.33 (acetamida, 9H, 3xCH3) 1.91-2.00 (m, 4H, 2xCH2), 3.443.49 (m, 2H, CH2) , 3.60-3.64 (m, 2H, CH2-N), 4.78 (acetamida, ÍH, N-CH ) , 5.38 (acetamida, ÍH., 0-CH) , 8.16 (acetamida, 2H, ArH), 8.83 (acetamida, 2H, ArH). 13C-RM? (CD3OD, d) : 25.0, 27.1, 28.5 (3xC), 47.5, 48.0, 58.3, 72.8, 81.0, 126.7 (2xC), 142.0 (2xC) , 157.3, 164.6, 169.5.
EM-ESI m/z (% reí. Int): 336.1 ([MH]+, 20), 219.1 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 218 TA = 3.8 min, área pico 98.0%. Preparación de diclorhidrato de (±) -eritro-2-amino- 3-hidroxi-3- (piridin-4-il)-l- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 219 (±) - reo-l-Hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3-(pirrolidin-1-il) propan-2-ilcarbamato de ter-butilo VIB 01080 A una solución de diclorhidrato de (±)-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il ) -1 (pirrolidin-1-il ) propan-1-ona Compuesto 22 (3.25 g, 10.54 mmoles) en CH2C12 (250 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL equipado con un agitador magnético y bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió mediante jeringa a 0°C trietilamina (4.69 mL, 33.73 mmoles) . Una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (2.76 g, 12.65 mmoles) en CH2CI2 (75 mL) se le añadió a 0°C mediante goteo mediante un embudo de goteo. La mezcla de reacción se dejó a 0° C durante 2 horas entonces a TA durante la noche. Una solución de salmuera (130 mL) se le añadió y la solución se extrajo con CH2C12 (3 x 75 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAc:MeOH = 90:10). Después de evaporación hasta la sequedad de las fracciones combinadas, (±) - treo-l-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-ilcarbamato de ter-butilo VIB 01080 (2.79 g, 79% de rendimiento) se obtuvo como un sólido amarillo .
VIB 01080 PM: 335.4; Rendimiento: 79%; sólido amarillo; Pf. (°C): 160.5 Rf. 0.31 (EtOAc:MeOH = 90:10). Y-RMN (CDC13, d) : 1.26 (acetamida, 9H, 3xCH3) , 1.71-2.00 (m, 4H, 2xCH2) , 3.25-3.60 (m, 4H, 2xCH2N) , 4.61 (dd, 1 H, J = 9.8 Hz, J = 2.6 Hz, N-CH ) , 4.96 (acetamida, 1 H, OH), 5.08 (d, ÍH, J= 2.6 Hz, ?H) , 5.47 (d, ÍH, J= 9.8 Hz, 0-CH) , 7.35 (d, 2H, J = 5. 7 Hz , ArH), 8.5 8 (d, 2H, J = 5. 4 Hz , ArH) . 13C-RM? (CDCI3, d) : 24.0 (RC), 25.9 (2xC) , 28.1 (RC), 46.1, 46.7, 56.1, 60.4, 72.8, 80.2, 121.4 (2xC), 148.7, 149.5 (2xC), 155.6, 169.4. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 336.1 ([MH]+, 45), 280 (18) , 219 (100) ; 148 (38) . (±) -1, 3-DÍOXO-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-l=A roan-2-ilcarbamato de ter-butilo TTA 08120 A una solución de (E) - reo-l-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il ) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-ilcarbamato de ter-butilo VIB 01080 (3.92 g, 11.70 mmoles) en CH2CI2 (320 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL equipado con un agitador magnético y bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente periodinano de Des-Martin (4.96 g, 11.70 mmoles) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 0.5 horas y CH2C12, se lavó con una mezcla de bicarbonato de sodio saturado (100 mL) , tiosulfato de sodio 1 M (50 mL) , salmuera (50 mL) y se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. Se le añadió éter dietílico (250 mL) y el material precipitado se filtró. Después de evaporación del material filtrado, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, CH2Cl2:EtOAc = 4:6). Después de evaporación hasta la sequedad de las fracciones combinadas (±) -1 , 3-dioxo-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-2-iIcarbamato de ter-butilo TTA 08120 (3.0 g, 77 rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco.
PM: 333.38; Rendimiento: 77%; sólido blanco; Pf. (°C) : 125.4. Rf: 0.25 (CH2C12: EtOAc = 4:6). Y-RMN (CDC13, d) : 1.36 (acetamida, 9H, 3xCH3) , 1.86-2.00 (m, 4H, 2xCH2) , 3.47-3.71 (m, 4H, 2xCH2N) , 5.62 (d, I H, J = 7.4 Hz, N-CH) , 6.07 (d, I H, J = 7.4 Hz, ?H) , 7.80 (dd, 2H, J= 4.6 Hz, J= 1.3 Hz, ArH) , 8.80 (dd, 2H, J= 4.5 Hz, J= 1.5 Hz, ArH) . 13C-RM? (CDC13, d) : 24.0, 26.0, 28.1 (3xC), 46.8, 47.0, 61.0, 80.9, 121.5 (2xC) , 141.4, 150.8 (2xC) , 155.1, 163.8, 194.3. EM-ESI m/z (% reí. Int.) : 334.1 ( [MH]+, 10) , 173.1 (30) , 129.1 (100) . (±) -eri tro-3-Hidroxi-l-oxo-3- (piridin-4-il ) -1-(pirrolidin-l-propan-2-ilcarbamato de ter-butilo TTA 08124P A una solución de (±) -1, 3-dioxo-3- (piridin-4-il ) -1-(pirrolidin-1-il) propan-2-ilcarbamato de ter-butilo TTA 08120 (2.28 g, 6.80 mmoles) en MeOH (50 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con un agitador magnético y bajo atmósfera de nitrógeno se le añadieron lentamente sodium borohydride (285 mg, 7.50 mmoles) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 0.5 horas y se enfrió a 4°C. Una solución de 2 M ?aOH (10 mL) se le añadió y MeOH se evaporó a 30°C. EtOAc (300 mL) se le añadió y la fase orgánica se lavó con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar un compuesto crudo (relación de eritro: treo = 80:20 estimado mediante Y RM? 300 MHz) TTA 08124 (2.1 g, 92% de rendimiento). El producto crudo se recristalizó en EtOAc y después de filtración y secado se obtuvo (±) -eritro-3-hidroxi-l-oxo-3- (piridin-4il) -1- (pirrolidin-1-il ) propan-2-ilcarbamato de ter-butilo TTA 08124P (1.30 g, relación de eritro: treo = 96:4 estimado mediante Yi RMN 300 MHz analysis, 57% de rendimiento) como un sólido blanco.
TTA08124P PM: 335.40; Rendimiento: 57%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 170.3. Rf: 0.45 (EtOAc : MeOH = 85:15). Y-RMN (CDC13, d) : 1.43 (acetamida, 9H, 3xCH3) , 1.64-1.83 (m, 4H, 2xCH2) , 2.88-2.96 (m, ÍH, CH2N) , 3.23-3.29 (m, ÍH, CH2N) , 3.34-3.43 (m, ÍH, CH2N) , 3.56-3.63 (m, 1 H, CH2N) , 4.66 (dd, 1 H, J = 8.9 Hz, J = 3.7 Hz, N-CH) , 4.91 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz, J = 3.4 Hz, O-CH) , 5.42 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, OH) , 5.75 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, ?H) , 7.30 (d, 2H, J= 5.9 Hz, ArH) , 8.57 (d, 2H, J= 5.8 Hz, ArH) . Relación eri ro: treo = 96:4. 13C-RM? (CDCI3, d) : 24.0, 25.7, 28.1 (3xC) , 45.7, 46.8, 55.2, 74.5, 80.5, 120.9 (2xC) , 149.6, 149.8 (2xC) , 155.4, 168.8. EM-ESI m/z (% reí. Int.) : 336.1 ( [MH]+, 10) , 280.1 (20) , 110.0 (100) .
Diclorhidrato de (±) -eritro-2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 219 A una solución de (±) -eritro-3-hidroxi-l-oxo-3-(piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-2-ilcarbamato de ter-butilo TTA 08124P (1.15 g, 3.40 mmoles) en MeOH (30 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con un agitador magnético se le añadió HCl 37% (3 mL, 35 mmoles) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA para 0.4 hora a 45°C y MeOH se evaporó a 45°C para dar después de secado, un sólido blanco TTA 08136 (relación de eri tro : treo = 96: 4 estimado mediante análisis Yi RMN 300 MHz) . Amberlita IRA-400 (Cl") (10 g) se lavó sucesivamente con agua (2x10 mL) , NaOH 0.5 N (3x20 mL) , agua (2x10 mL) y MeOH (3x10 mL) . Una solución de TTA 08136 en MeOH (30 mL) se agitó con Amberlita IRA-400 lavado durante 5 minutos a TA. Después de filtración, the MeOH se evaporó y la forma de base libre se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, CHC1 3:EtOH 95° = 86:14) para dar TTA 08136A (445 mg, 55% de rendimiento) como un sólido beige (no se detectó isómero treo mediante Yi RMN 300 MHz y HPLC) . TTA 08136A (193 mg) se agitó a TA en acetato de etilo (5 mL) con una solución de HCl 0.1 N en isopropanol (17 mL) . Los solventes se evaporó a 33°C, se le añadió MeOH (0.5 mL) y la sal se precipitó mediante adición de EtOAc (20 mL) para dar casi cuantitativamente después de filtración y secado diclorhidrato de (±) -eritro-2-amino-3- hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 219 como un sólido blanco (no se detectó isómero treo mediante Y RMN 300 MHz y HPLC) . 2.HCI (±)-erythro Compuesto 219 PM: 308.20; Rendimiento: 55%; sólido blanco; Pf. (°C) : 154.1. Rf: 0.18 (CHCl3:EtOH 95° = 86:14, base libre) . Y-RMN (CD3OD, d) : 1.94-2.04 (m, 4H, 2xCH2) , 3.45-3.56 (m, 2H, CH2N) , 3.66-3.78 (m, 2H, CH2N) , 4.71 (d, I H, J = 5.2 Hz N-CH) , 5.50 (d, ÍH, J = 5.1 Hz, O-CH) , 8.12 (d, 2H, J= 5.6 Hz, ArH] 92 Y, 2H, J= 5.4 Hz, ArH) 13 C-RM? (CD3OD, 8) : 25.0, 27.0, 47.8, 58.4, 70.0, 127.2 (2xC) , 143.1 (2xC) , 159.8, 164.8. EM-ESI m/z (% reí. Int.) : 236.1 ([MH]+, 10), 219.1 (55) , 110.0 (100) .
Preparación de diclorhidrato de (-) - (2R, 3R) -2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il ) propan-1-ona Compuesto 220 y diclorhidrato de (±) - (2S, 3S) -2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 221 Separación quiral analítica: 20 µL de una solución de 1 mg/mL de Compuesto 219 se inyectaron en Chiralpa AD: velocidad de flujo =1 mL/min, temperatura = 25°C, fase móvil: hexano : etanol = 8:2, detección UV a 220 nm y mediante polarímetro, Ta (-) = 16.26 min, Ta ( + ) =19.02 min, k(-) = 4.38, k( + ) = 5.30, a = 1.21 y resolución Rs = 1.90. Se llevó a cabo separación semi-preparativa en Chiralpak AS (250x10 mm) . Una solución de 40 mg/mL de racemato de (±)-eritro- 2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-il ) propan-1-ona Compuesto 219 se preparó y 100 µL de esta solución se inyectó cada 4 min en Chiralpak AS, velocidad de flujo = 5 mL/min, fase móvil hexano : etanol = 1:1, detección UV a 254 mn . Se hicieron 56 inyecciones sucesivas. Las dos fracciones principales se identificaron en UV y se recolectaron en dos matraces diferentes. El solvente se removió al vacío a 30°C. El sólido resultante se disolvió en 50 mL de CH2C12 y entonces se filtró en una membrana de miliporos de 0.45 µm. Después de evaporación de CH2C12, el sólido se disolvió en 50 mL de metanol y entonces se filtró. La sal se regeneró de acuerdo al procedimiento reportado para el Compuesto 203 y Compuesto 204. La pureza enantiomérica de los compuestos se verificó mediante inyección analítica en Chiralpak AD de las sales regeneradas: Diclorhidrato de (-) - (2R, 3R) -2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 220 2.HCI (-)-eryfftro Compuesto 220 PM: 308.20; 133 mg obtenido; sólido blanco; Pf. (°C): también higroscópico. Rf: 0.18 (CHCl3:EtOH 95°= 86:14, base libre) . Exceso enantiomérico = 99.1% medido mediante HPLC a 220 nm (Chiralpak AD) . a25D =-6.4 (MeOH, c = 1) . Y-RMN (CD3OD, d) : 1.94-2.03 (m, 4H, 2xCH2) , 3.45- 3.55 (m, 2H, CH2-N) , 3.63-3.76 (m, 2H, CH2-N) , 4.68 (d, ÍH, J= 5.1 Hz, N-CH ) , 5.48 (d, ÍH, J= 5.5 Hz, O-CH), 8.08 (d, 2H, J= 6.4 Hz, ArH), 8.90 (d, 2H, J= 6.6 Hz, ArH). 13C-RM? (CD3OD, d) : 23.4, 25.4, 46.2, 56.7, 68.4, 125.7 (2xC), 141.3 (2xC) , 158.5, 163.2.
Diclorhidrato de (+) - (2S, 3S) -2-amino-3-hidroxi-3-[piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 221 2.HCI (+)-erythro Compuesto 221 PM: 308.20; 140 mg obtenido; sólido blanco; Pf.
(°C): también higroscópico. Rf: 0.18 (CHC1 3:EtOH 95° = 86:14, base libre). Exceso enantiomérico = 99.1% medido mediante HPLC a 220 nm (Chiralpak AD) . a25D = + 6.3 (MeOH, c = 1) . Y-RMN (CD3OD, d) : 1.94-2.02 (m, 4H, 2xCH2), 3.44-3.52 (m, 2H, CH2-N) , 3.64-3.74 (m, 2H, CH2-N) , 4.68 (d, ÍH, J= 5.2 Hz, N-CH ) , 5.48 (d, ÍH, J= 4.3 Hz, O-CH), 8.09 (d, 2H, J= 6.4 Hz, ArH), 8.90 (d, 2H, J= 6.1 Hz, ArH). 13C-RM? (CD3OD, d) : 23.4, 25.4, 46.2, 56.8, 68.4, 125.7 (2xC), 141.3 (2xC), 158.5, 163.2. Preparación de diclorhidrato de (±) - reo-3-hidroxi-2- (isopropilamino) -3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 223 A una solución agitada de diclorhidrato de (±)-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il ) propan-1-ona Compuesto 22 (0.20 g, 0.65 mmoles) en 3 mL de MeOH se le añadió trietilamina (180 µl, 1.30 mmoles) y acetona (75 µL, 1.00 mmoles) . La mezcla se agitó durante la noche a TA bajo nitrógeno y entonces se le añadió AcOH (200 µL, 3.2 mmoles) y NaBH3CN (85 mg, 1.3 mmoles). Después de 5 horas a 20°C, MeOH se evaporó y el residuo se dividió entre CH2CI2 y carbonato de sodio acuoso 1 N. La capa orgánica se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (Si002, EtOAc:MeOH = 9:1). tratamiento con HCl en MeOH gave diclorhidrato de (±)-treo-3-hidroxi-2- (isopropilamino) -3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 223 (56 mg, 25% de rendimiento) como un sólido blanco. 2.HCI (± thrßo Compuesto 223 PM: 350.28; Rendimiento: 25%; sólido blanco; Pf. (°C) : 189.8. Rf: 0.20 (EtOAc:MeOH= 9:1, base libre) . Y-RMN (CD3OD, d) : 1.32 (d, 3H, J = 6.5 Hz , CH>, 1.40 (d, 3H, J = 6.5 Hz, CHO, 1.55-1.84 (m, 4H, 2xCH2) , 2.66-2.74 (m, I H, CH) , 3.27-3.54 (m, 4H, CH2_N) , 4.60 (d, 1 H, J = 7.9 Hz, N-CH), 5.3 8 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, O-CH), 8.24 (d, 2H, J= 6.3 Hz, ArH) , 8.98 (d, 2H, J= 6.3 Hz, ArH) . 13C-RM? (CD3OD, d) : 18.7, 20.1, 24.7, 26.7, 47.7, 48.5, 52.2, 62.4, 72.5, 127.0 (2xC) , 143.2 (2xC) , 161.1, 164.1. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 278.1 ([MH]+, 25), 179.1 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 223 TA = 1.30 min, área pico 99.0%. Preparación de diclorhidrato de (±) -2-amino-3-(hidroxiimino) -3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 224 (+) -2- ter-Butiloxcarbonilamino-3- (hidroxiimino) -3-(piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona TTA 08160 A una solución agitada de (±) -1 , 3-dioxo-3- (piridin-4-il) -1 (pirrolidin-1-il) propan-2-ilcarbamato de ter-butilo TTA 08120 (0.20 g, 0.60 mmoles) en 10 mL de dioxano se le añadió Et3N (125 µl, 0.90 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (65 mg, 0.90 mmoles) . La mezcla se agitó 2 horas a 110°C en un tubo sellado entonces se evaporó el dioxano. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, CH2Cl2:MeOH = 9:1 a 97:3) para dar (±) -2- er-butiloxicarbonilamino-3- (hidroxiimino) -3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona TTA 08160 (100 mg, 48% de rendimiento) como un aceite.
TTA 08160 PM: 348.40; Rendimiento: 48%; aceite. Rf: 0.30 (CH2Cl2:MeOH = 97:3). Y-RMN (CDC13, d) : 1.39 (acetamida, 9H, 3xCH3) , 1.81-1.98 (m, 4H, 2xCH2) , 3.37-3.62 (m, 4H, 2xCH2-N) , 5.44 (d, 1 H, J = 8.1 Hz, N-CH ) , 5.97 (d, 1 H, J = 8.1 Hz, ?H) , 7.37 (d, 2H, J= 5.6 Hz, ArH), 8.65 (d, 2H, J= 6.0 Hz, ArH). 13C-RM? (CDCI3, d) : 24.0, 26.0, 28.2 (3xC), 46.5, 46.7, 55.8, 80.3, 123.1 (2xC), 139.7, 149.4 (2xC) , 155.1, 166.4. EM-ESI m/z (% reí. Int): 349.2 ([MH]+, 85), 293.2 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, TTA 08160 TA = 3.90 min, área pico 97.0%. Diclorhidrato de (í) -2-amino-3- (hidroxiimino) -3-(piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 224 (±) -2-ter-Butiloxicarbonilamino-3- (hidroxiimino) -3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il ) propan-1-ona TTA 08160 (100 mg, 0.29 mmoles) se disolvió en MeOH (2 mL) y una solución de 1 M HCl en MeOH (1 mL, 3.00 mmoles) se le añadió y la mezcla se calentó durante 10 min a 45°C. MeOH se evaporó y el residuo se secó para dar crudo (±) -2-amino-3- (hidroxiimino) - 3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona TTA 08164.
Amberlita IRA-400 (Cl") (1 mL, 1.4 mmoles) se lavó sucesivamente con agua (2x10 mL) , NaOH 0.5 N (3x20 mL) , agua (2x10 mL) y MeOH (3x10 mL) . Una solución de TTA 08164 en MeOH (30 mL) se agitó con Amberlita IRA-400 lavado durante 5 minutos a TA. Después de la filtración, el MeOH se evaporó y la forma de base libre se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, CH2Cl2:MeOH = 9:1). El tratamiento con HCl en MeOH dio diclorhidrato de (±) -2-amino-3- (hidroxiimino) -3- (piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 224 (29 mg, 31 rendimiento) como un sólido beige.
(±) Compuesto 224 PM: 321.20; Rendimiento: 31%; Sólido beige; Pf. (°C) : 225.2. Rf: 0.30 (EtOAc:MeOH= 9:1, base libre) . Y-RMN (CD3OD, d) : 1.85-2.04 (m, 4H, 2xCH2) , 3.23- 3.73 (m, 4H, CH2-N) , 5.5 8 (d, ÍH, J = 4.4 Hz, CH) , 8.23 (d, 2H, J = 5.0 Hz, ArH) , 9.03 (d, 2H, J = 5.0 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.9,26.9, 47.9, 48.0, 55.6, 128.7 (2xC) , 143.8 (2xC) , 145.5, 148.8, 163.8. EM-ESI m/z (% reí. Int.) : 249.2 ( [MH]+, 10), 115.0 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 224 TA = 0.60 min, área pico 99.0%. Preparación de clorhidrato de (±) - treo-2- ( 4-yodobencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 225 A una solución agitada de diclorhidrato de (±)-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il ) propan-1-ona Compuesto 22 (500 mg, 1.62 mmoles) en 7.5 mL de MeOH a TA bajo nitrógeno se le añadió mediante goteo trietilamina (495 pL, 3.56 mmoles) y 4-yodobenzaldehído (413 mg, 1.73 mmoles) . La mezcla se agitó durante 5 horas a TA bajo nitrógeno. Se le añadió ácido acético (463 µL, 8.1 mmoles) y NaBH3CN (356 mg, 5.67 mmoles) . La mezcla se agitó durante otras 15 horas a TA. La mezcla se dividió entre EtOAc (750 mL) y una solución de carbonato de potasio acuoso al 10%. La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 20 mL) , se secó sobre MgS04 y se filtró. Después de evaporación, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, Et0Ac:Me0H = 85:15) para dar (±) - reo-2- (4-yodobencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona VIB 01096 como un sólido amarillo (380 mg, 52% de rendimiento). A una solución de (±) - treo-2- ( 4-yodobencilamino) -3hidroxi-3- (piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona VIB 01096 (380 mg, 8.43 mmoles) en metanol (10 mL) se le añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 0.5 M (7 mL) . Después de agitar la mezcla a TA durante 0.5 horas la mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se co-evaporó dos veces con EtOAc. Después de trituración con EtOAc, filtración y secado, se obtuvo clorhidrato de (±)-treo-2- (4-yodobencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 225 (373 mg, 44% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
Compuesto 225 PM: 524.37; Rendimiento 44%; sólido amarillo pálido; Pf . (°C) : 194.7. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.42-1.80 (m, 4H, 2xCH2) , 2.32-2.50 (m, ÍH, CH2), 2.96-3.12 (m, ÍH, CH2) , 3.12-3.25 (m, 2H, CH2) , 4.27 (q, 2H, J= 13.3 Hz, CH2), 4.42 (d, ÍH, J = 7.8 Hz, HC-N) , 5.31 (d, 2H, J = 7.7 Hz, HC-O) , 7.29 (d, 2H, J= 8.1 Hz, ArH), 7.80 (dd, 2H, J= 2.9 Hz, J= 8.1 Hz, ArH), 8.15 (d, 2H, J = 5.5 Hz, ArH), 8.91 (d, 2H, J = 5.5 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.7, 26.5, 47.5, 48.4, 51.1, 63.7, 72.3, 96.9, 126.9 (2xC) , 131.0, 133.6 (2xC) , 139.5 (2xC) , 143.2 (2xC) , 161.1, 163.8. EM-ESI m/z (% reí. Int.) : 451.9 ( [MH]+, 100) , 363.8 (45), 342.9 (70), 216.9 (75), 148.0 (30). HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 225 TA= 3.83 min, área pico 98.7%. Preparación de diclorhidrato de (±) - treo-2- (2-yodobencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-il) -propan-1-ona Compuesto 226 A una solución agitada de (±) - reo-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4-il-l-pirrolidin-l-il-propan-l-ona Compuesto 22 (500 mg, 1.62 mmoles) en 10 ml metanol se le añadió sucesivamente Et3N (496 µL, 3.57 mmoles) y 2-yodo-benzaldehído (414 mg, 1.78 mmoles) en 1 mL de metanol. La mezcla se agitó 6 horas a TA bajo nitrógeno y ácido acético (464 µL, 8.11 mmoles) y se le añadió cianoborohidruro de sodio (356 mg, 5.57 mmoles) . La mezcla se agitó durante la noche a 20°C y se evaporó para dar un residuo que se dividió entre CH2C12 e hidróxido de potasio acuoso 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAc:MeOH = 9:1). Después de evaporación y secado se obtuvo un sólido blanco (±)-treo-2- (2-yodobencilamino) -3hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin- 1-il) -propan-1-ona (419.6 mg, 57% de rendimiento). El producto se disolvió en metanol (10 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente y una solución de HCl (1 M, 7.4 mL) se le añadió mediante jeringa a TA durante 10 min. La mezcla se concentró y se trituró con EtOAc. Después de filtración y secado, se obtuvo diclorhidrato de (±)-treo-2- (2-yodobencilamino) -3hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) -propan-1-ona Compuesto 226 (195 mg, 25% de rendimiento) como un sólido blanco.
Compuesto 226 PM: 524.22; Rendimiento: 25%; sólido blanco; Pf. (°C) : 148.0. Rf: 0.50 (MeOH:EtOAc = 20:80, base libre). Y-RMN (CD3OD, d):1.33-1.80 (m, 4H, 2xCH2) , 2.12-2.25 (m, ÍH, CH2), 2.75-2.88 (m, ÍH, CH2) , 3.14-3.25 (m, ÍH, CH2), 3.25-3.31 (m, ÍH, CH2) , 4.14 (d, ÍH, J = 8.4 Hz, NH-CH), 4.37-4.52 (m, 2H, NH-CH2) 5.10 (d, ÍH, J = 8.3 Hz, CH-O) , 7.18 (t, ÍH, J= 7.6 Hz, ArH), 7.49 (d, ÍH, J= 7.5 Hz, ArH), 7.61 (d, ÍH, J= 7.7 Hz, ArH), 7.68 (d, 2H, J= 5.2 Hz, ArH), 7.97 (d, J= 7.9 Hz, ÍH, ArH) , 8.66 (d, J = 4.9 Hz, 2H, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.7, 26.5, 47.6, 47.8, 5 64.3, 72.7, 101.8, 124.4 (2xC), 130.3, 132.0, 132.5, 135.1, 141.7 (2xC), 148.2, 154.0, 164.2. EM-ESI m/z (% reí. Int): 451.9 ([MH]+, 100), 352.9 (55) , 342.9 (30) .
HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 226 TA = 3.72 min, área pico 98.95%. Preparación de diclorhidrato de (í ) - treo-2- ( 3-yodobencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) -propan-1-ona Compuesto 227 A una solución agitada de (±) - reo-2-amino-3-hidroxi-3-piridin-4 -i1-Ipirrolidin-1-il-propan-1-ona Compuesto 22 (500 mg, 1.62 mmoles) en 10 ml metanol se le añadió sucesivamente EtN (496 µL, 3.55 mmoles) y 3-yodo-benzaldehído (414 mg, 1.78 mmoles) en 1 ml metanol. La mezcla se agitó 6 horas a TA bajo nitrógeno y ácido acético (464 µL, 8.11 mmoles) y se le añadió cianoborohidruro de sodio (356 mg, 5.57 mmoles) . La mezcla se agitó durante la noche a 20°C entonces se evaporó y el residuo se dividió entre CH2C12 e hidróxido de potasio acuoso ÍN . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó. La capa orgánica se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, CH2Cl2: e0H = 95:5) . Después de evaporación y secado un sólido blanco (±) - treo-2- (3-yodobencilamino) -3hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) -propan-1-ona (437 mg, 60 rendimiento). Este producto se disolvió en metanol (10 mL) . La solución se agitó a TA y una solución de HCl (1 M, 7.7 mL) se le añadió a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se concentró y se trituró con éter dietílico. Después de filtración y secado, diclorhidrato de (±) - reo-2- ( 3-yodobencilamino) -3-hidroxi-3-(piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-il ) -propan-1-ona Compuesto 227 se obtuvo (205 mg, 26% de rendimiento) como un sólido blanco.
Compuesto 227 PM: 524.22; Rendimiento: 26%; sólido blanco; Pf. (°C) : 142.8. Rf: 0.30 (MeOH:CH2Cl2 = 5:95, base libre) . Y-RMN (CD30D, d) : 1.25-1.80 (m, 4H, 2xCH2) , 2.03-2.12 (m, ÍH, CH2) , 2.80-2.92 (m, ÍH, CH2) , 3.11-3.25 (m, 2H, CH2) , 4.06-4.30 (m, 3H, CH-N y NCH2) , 5.04 (d, 111, J = 8.8 Hz, CH-OH) , 7.23 (t, 1 H, J = 7.8 Hz, ArH) , 7.51 (d, 1 H, J = 7.5 Hz, ArH) , 7.67 (d, 2H, J = 5.8 Hz, ArH) , 7.80 (d, 1 H, J = 5.2 Hz, ArH) , 7.87 (acetamida, ÍH, ArH) , 8.66 (d, J= 5.2 Hz, 2H, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.7, 26.5, 47.3, 47.7, 50.5, 64.3, 72.8, 95.3, 124.5 (2xC) , 130.9, 132.0, 133.9, 140.1, 140.5, 148.3, 153.7, 164.2. EM-ESI m/z (% reí. Int) : 451.9 ( [MH]+, 100) , 352.9 (40) , 342.9 (50) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 227 TA = 3.80 min, área pico 98.7%.
Preparación de diclorhidrato de (+) - (2S, 3R) -2- ( 3-yodobencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 228 A una solución agitada de diclorhidrato de (+)-(2S, 3R) -2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 204 (204 mg, 0.67 mmoles) en MeOH (6 mL) se le añadió Et3N (202 µL, 1.46 mmoles) y, mediante jeringa una solución de 3-yodobenzaldehído (169 mg, 0.73 mmoles) en metanol (1 mL) . La mezcla se agitó 5 horas a TA bajo nitrógeno. Se le añadió CH3C00H (190 µL, 3.30 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (146 mg, 2.32 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. MeOH se evaporó y el residuo se dividió entre CH2C12 y una solución de carbonato de potasio acuoso ÍN . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, Cll2CI2:Me0H = 95:5). Después de evaporación y secado se obtuvo (2S, 3R) -2- (3-yodobencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin- 4-il) -1- (pirrolidin-1-il) -propan-1-ona (246 mg) como un sólido blanco. El producto se disolvió en metanol (5 mL) y una solución de HCl en MeOH (1 M, 2.5 mL) se le añadió mediante jeringa y la solución se agitó a TA por 0.6 horas. La mezcla se concentró y el sólido resultante se trituró con Et20. Después de filtración y secado se obtuvo diclorhidrato de (+) - (2S, 3R) -2- (3-yodobencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4- il) -1- (pirrolidin-1-il) -propan-1-ona Compuesto 228 (280 mg, 80 rendimiento) como un sólido blanco.
Compuesto 228 PM: 524.22; Rendimiento: 80%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 107.4. a22D = + 101.9 (MeOH, c = 1.02) . Rf: 0.30 (Me0H:CH2CI2 = 5:95, base libre). Y-RMN (CD30D, d) : 1.52-1.82 (m, 4H, 2xCH2), 2.38-2.45 (m, ÍH, CH2), 3.01-3.09 (m, ÍH, CH2), 3.18-3.32 ( , 2H, CH2), 4.20-4.29 (dd, 2H, J= 28.1 Hz, J = 13.4 Hz, NH-CH2), 4.40 (d, 1 H, J = 7.9 Hz, N-CH), 5.3 0 (d, J = 7.9 Hz, 1 H, CH-O), 7.25 (t, ÍH, J = 5.4 Hz, ArH), 7.54 (d, I H, J = 7.1 Hz, ArH), 7.81 (d, ÍH, J = 7.2 Hz, ArH), 7.89 (d, I H, J = 1.3 Hz, ArH), 8.13 (d, J = 5.5 Hz, 2H, ArH), 8.90 (d, J= 5.3 Hz, 2H, ArH) . EM-ESI m/z (% reí. Int.): 452.1 ([MH]+, 100), 353.0 (65) , 343.1 (80) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 228 TA = 3.87 min, área pico 97.0%.
Preparación de diclorhidrato de (2R, 3S) -2- (3-yodobencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) -propan-1-ona Compuesto 229 Similar al Compuesto 228 con diclorhidrato de (-)- (2R, 35) -2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 203 (77 mg, 0.25 mmoles) en 2.3 ml de MeOH, Et3N (76 mL, 0.79 mmoles), 3-yodobenzaldehído (64 mg, 0.275 mmoles), CH3C00H (78.6 µL, 1.37 mmoles) y NaBH3CN (60.5 mg, 0.96 mmoles). Se obtuvo diclorhidrato de (2R, 3S) -2- ( 3-yodobencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il ) -propan-1-ona Compuesto 229 (70 mg, 53.5% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
Compuesto 229 PM: 524.22; Rendimiento: 53.5%; sólido amarillo pálido; Pf. (°C): 179.7 Rf. 0.30 (MeOH:CH2C12 = 5:95, base libre). Y-RMN (CD3OD, d) : igual al Compuesto 228. EM-ESI m/z (% reí. Int): 452.1 ([MH]+, 100), 353.0 (70) , 343.1 (60) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 228 TA = 3.78 min, área pico 99.0%.
Preparación de clorhidrato de (±) - reo-2-amino-3-hidroxi l-morfolino-3- (tiofen-3-il) propan-1-ona Compuesto 230 trans- (4, 5-Dihidro-5- (tiofen-3-il) oxazol-4-il) (morfolin)metanona SLA 09052A SLA 09052A se preparó de conformidad con el método D usando tiofen-3-carbaldehído (0.768 mL, 5.35 mmoles), KOH (0.273 mg, 4.86 mmoles) en metanol (5 mL) y 2-isociano-l-morfolinetanona SLA 07118 (0.75 g, 4.86 mmoles). La solución se agitó durante 2 horas a 0°C. Después del desarrollo el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (florisilo, EtOAc) . Después de evaporación y secado, se obtuvo trans- (4, 5-dihidro-5- (tiofen-3-il) oxazol-4-il) (morfolin)metanona SLA 09052A (0.327 g, 25% de rendimiento) como un aceite amarillo.
SLA 09052A PM: 266.32; Rendimiento: 25%; aceite amarillo. Y-RMN (CDC13, d) : 3.40-4.00 (m, 8H, 4xCH2) , 4.67 (dd, ÍH, J= 7.3 Hz, J= 2.2 Hz, CH-N), 6.29 (d, I H, J = 7.3 Hz, CH-O), 6.97 (d, I H, J = 2.2 Hz, CH=N) , 7.01 (dd, I H, J = 5.0 Hz, J = 1.3 Hz, CH=C), 7.28-7.40 (m, 2H, CH=C) .
Clorhidrato de (±) - treo-2-amino-3-hidroxi-l-morfolino-3-tiofen-3-il) propan-1-ona Compuesto 230 A una solución de trans- (4 , 5-dihidro-5- (tiofen-3-il)oxazol-4-il) (morfolin) metanona SLA 09052A (0.327 g, 1.12 mmoles) en MeOH (5 mL) se le añadió HCl 37% (2 mL) . Después de calentar (50°C) la mezcla durante 24 horas la mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se co-evaporó dos veces con EtOAc. Después de trituración con EtOAc, filtración y secado se obtuvo clorhidrato de (±)-treo-2-amino-3-hidroxi-l-morfolino-3- (tiofen-3-il) propan-1-ona Compuesto 230 (276 mg, 77% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
Compuesto 230 PM: 292.78; Rendimiento: 77%; sólido amarillo pálido; Pf . (°C) : 209.1. Y-RMN (CD3OD, d) : 2.77-2.92 (m, 2H, CH2), 3.20-3.60 (m, 6H, 3xCH2), 4.49 (d, ÍH, J = 8.7 Hz, CH"N) , 4.95 (d, ÍH, J = 8.8 Hz, CH"0) , 7.18 (d, ÍH, J = 4.5 Hz, CH=C) , 7.44 (d, ÍH, J= 1.7 Hz CH=C), 7.44 (dd, ÍH, J= 4.5 Hz, J= 1.7 Hz CH=C).
Preparación de clorhidrato de (±) - reo-2-amino-3-hidroxi-1- (piperidin-1-il) -3- (tiofen-3-il) propan-1-ona Compuesto 231 trans- (4, 5-Dihidro-5- (tiofen-3-il) oxazol-4-il) (piperidin-l-il)metanona SLA 09052B SLA 09052B se preparó de conformidad con el método D usando tiofene-3-carbaldehído (0.778 mL, 5.43 mmoles), KOH (0.273 mg, 4.94 mmoles) en metanol (5 mL) y 2-isociano-l-(piperidin-1-il) etanona SLA 07116B (0.75 g, 4.94 mmoles). La solución se agitó durante 2 horas a 0°C. Después del desarrollo (sin alguna purificación adicional) y secado trans- (4, 5-dihidro-5- (tiofen-3-il ) oxazol-4-il) (piperidin-1-il ) metanona SLA 09052B se obtuvo como un aceite amarillo (1.29 g, 99% de rendimiento).
SLA 09052B PM: 264.34; Rendimiento: 99%; aceite amarillo. Y-RMN (CDC13, d) : 1.47-1.75 (m, 6H, 3xCH2) , 3.42- 3.82 (m, 4H, 2xCH2) , 4.72 (dd, 1 H, J = 7.2 Hz, J = 2.2 Hz, CH-N) , 6.2 8 (d, 1 H, J = 7.2 Hz, CH-O) , 6.96 (d, ÍH, J = 2.2 Hz, CH=N) , 7.01 (dd, 1 H, J = 5.0 Hz, J = 1.2 Hz, CH=C) , 7.30-7.35 (m, 2H, CH=C) . 13C-RMN (CDCI3, d) : 24.5, 25.5, 26.5, 43.7, 46.8, 73.4, 78.0, 122.6, 125.1, 127.2, 140.5, 155.0, 166.3. Clorhidrato de (±) - treo-2-amino-3-hidroxi-l- (piperidin-1-il) -3- (tiofen-3-il) propan-1-ona Compuesto 231 A una solución de trans- (4 , 5-dihidro-5- (tiofen-3-il)oxazol-4-il) (piperidin-1-il) metanona SLA 09052B (1.29 g, 4.88 mmoles) en metanol (5 mL) se le añadió ácido clorhídrico al 37% (5 mL) . Después de calentar (50°C) la mezcla durante 24 horas la mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se co-evaporó dos veces con EtOAc. Después de trituración con EtOAc, filtración y secado se obtuvo clorhidrato de (+) - reo-2-amino-3-hidroxi-l-morfolino-3-( tiofen-3-il) propan-1-ona Compuesto 231 como un sólido amarillo pálido (1.07 g, 75% de rendimiento).
PM: 290.81; Rendimiento: 75%; sólido amarillo pálido; Pf . (°C) : 210.6. Y-RMN (CD3OD, d) : 0.82-0.97 (m, ÍH, 0.5xCH2), 1.30- 1.70 (m, 5H, 2.5xCH2), 2.75-2.91 (m, ÍH, CH2), 3.12-3.55 (m, 3H, 1.5xCH2), 4.51 (d, ÍH, J = 8.4 Hz, CH"N) , 4.94 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, CH"0) , 7.16 (d, 1 H, J = 4.9 Hz, CH=C) , 7.44 (d, 1 H, J = 2.5, Hz CH=C) , 7.44 (dd, 1 H, J = 4.5 Hz, J = 3.2 Hz CH=C) . Preparación de diclorhidrato de (i) - reo-2-amino-3-hidroxi-1-morfolino-3- (piridin-3-il) propan-1-ona Compuesto 232 trans- (4, 5-Dihidro-5-(piridin-3-il)oxazol-4-il) (morfolin)metanona SLA 09050A SLA 09050A se preparó de conformidad con el método D usando piridin-3-carbaldehído (0.65 mL, 4.86 mmoles), KOH (0.273 mg, 4.86 mmoles) en metanol (10 mL) y 2-isociano-l-morfolinetanona SLA 07118 (0.75 g, 4.86 mmoles). La solución se agitó durante 20 horas a 0°C. Después del desarrollo (sin alguna purificación adicional), evaporación y secado se obtuvo trans- (4, 5-dihidro-5- (piridin-3-il) oxazol-4-il) (morfolin) etanona SLA 09050A como un sólido amarillo (0.92 g, 72.5% de rendimiento).
SLA09050A PM: 261.28; Rendimiento: 72.5%; sólido amarillo. Y-RMN (CDC13, d) : 3.42-4.00 (m, 8H, 4xCH2) , 4.63 (dd, ÍH, J= 7.7 Hz, J= 2.3 Hz, CH-N) , 6.29 (d, 1 H, J = 7.7 Hz, CH-O), 7.02 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, CH=N) , 7.33 (m, ÍH, ArH) , 7.60-7.66 (m, ÍH, ArH) , 8.57-8.62 (m, 2H, ArH) . 13C-RMN (CDCI3, d) : 43.0, 46.3, 66.7, 66.8, 74.6, 79.2, 123.5, 133.4, 135.1, 147.5, 150.0, 155.0, 166.3. EM-ESI m/z (% reí. Int): 262.1 ([MH]+, 55), 108.0 (100) . Diclorhidrato de (±) - treo-2-amino-3-hidroxi-l-morfolino-3- (piridin-3-il) propan-1-ona Compuesto 232 A una solución de trans- (4 , 5-dihidro-5- (piridin-3-il)oxazol-4-il) (morfolin) metanona SLA 09050A (0.911 g, 3.48 mmoles) en metanol (10 mL) se le añadió ácido clorhídrico al 37% (5 mL) . Después de calentar (50°C) la mezcla durante 2.25 horas la mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se co-evaporó dos veces con EtOAc y el producto crudo se disolvió en una solución de K2C03 1 N que se extrajo con una mezcla CH2Cl2:iPrOH = 9:1 (6 x 100 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para llevar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAC:MeOH = 70:30). Después de evaporación el producto se disolvió en una solución de HCl en MeOH (0.5M, 29 ML) y se agitó a TA durante 1.5 horas. El producto se co-evaporó dos veces con EtOAc. Después de trituración con EtOAc, filtración y secado, se obtuvo diclorhidrato de (±) - treo-2-amino-3-hidroxi-l-morfolino-3- (piridin-3-il) propan- 1-ona Compuesto 232 (270 mg, 24 rendimiento) como un sólido amarillo. <±) Compuesto 232 PM: 324.2; Rendimiento: 24%; sólido amarillo. Y-RMN (CD3OD, d) : 3.20-3.78 (m, 8H, 4xCH2) , 4.87 (d, ÍH, J= 5. 5 Hz , CH"N), 5.40 (d, ÍH, J = 5.4 Hz, CH"0) , 8.20 (m, ÍH, ArH), 8.77 (d> 1 H, J = 8.3 Hz, ArH), 8.93 (d, ÍH, J= 5.5 Hz, ArH), 9.03 (acetamida, ÍH, ArH). Preparación de diclorhidrato de (±) - treo-2-amino-3-hidroxi-l-piperidin-3-(piridin-3-il) propan-1-ona Compuesto 233 trans- (4, 5-Dihidro-5- (piridin-3-il) oxazol-4-il) (piperidin)metanona SLA 09050B SLA 09050B se preparó de conformidad con el método D usando piridin-3-carbaldehído (0.512 mL, 5.42 mmoles), KOH (0.277 mg, 4.93 mmoles) en metanol (10 mL) y 2-isociano-l-piperidinathanone SLA 07116B (0.75 g, 4.93 mmoles). La solución se agitó durante 20 horas a 0°C. Después del desarrollo (sin alguna purificación adicional), evaporación y secado, se obtuvo trans- (4 , 5-dihidro-5- (piridin-3-il) oxazol-4-il) (piperidin)metanona SLA 09050B (0.917 g, 72% de rendimiento) como un sólido amarillo.
PM: 259.30; Rendimiento: 72%; sólido amarillo. Y-RMN (CDC13, d) : 1.59-1.73 (m, 6H, 3xCH2) , 3.44-3.83 (m, 4H, 2xCH2) , 4.68 (dd, ÍH, J= 7.6 Hz, J= 2.3 Hz, CH-N) , 6.30 (d, ÍH, J= 7.6 Hz, CH-O), 7.02 (d, ÍH, J = 2.2 Hz, CH=N) , 7.32 (m, ÍH, ArH) , 7.60-7.66 (m, ÍH, ArH) , 8.57-8.62 (m, 2H, ArH) . 13C-RMN (CDC13, d) : 24.4, 25.5, 26.4, 43.8, 46.9, 74.6, 79.5, 123.6, 133.5, 135.4, 147.5, 149.9, 154.8, 165.9. Diclorhidrato de (i) - reo-2-amino-3-hidroxi-l-piperidin-3- (piridin-3-il) propan-1-ona Compuesto 233 A una solución de trans- (4 , 5-dihidro-5- (piridin-3-il)oxazol-4-il) (piperidin) metanona SLA 09050B (0.917 g, 3.54 mmoles) en metanol (10 mL) se le añadió ácido clorhídrico al 37% (5 mL) . Después de calentamiento a 50°C la mezcla durante 2.25 horas la mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se co-evaporó dos veces con EtOAc. Después de trituración con EtOAc, filtración y secado, el producto crudo se disolvió en una solución de K2CO3 1 N y el producto se extrajo CH2Cl2:iPrOH = 9:1 (6 x 100 mL) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc: MeOH = 7:3) se obtuvo (±) - treo-2amino-3-hidroxi-l-piperidin-3- (piridin-3- il) propan-1-ona como sólido amarillo pálido (223.5 mg) . El producto se disolvió en una solución de HCl en MeOH (0.5 M, 18 mL) y se agitó a TA durante 1.5 horas. Después de trituración con EtOAc, filtración y secado, se obtuvo diclorhidrato de (±) - treo-2-amino-3-hidroxi-l-piperidin-3-(piridin-3-il) propan-1-ona Compuesto 233 (208 mg, 18% de rendimiento) como un sólido amarillo.
(±) Compuesto 233 PM: 322.2; Rendimiento: 18%; sólido amarillo. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.15-1.80 (m, 6H, 4xCH2) , 3.10-3.80 (m, 4H, 2xCH2) , 4.88 (d, ÍH, J = 5.6 Hz, CH"N) , 5.33 (d, I H, J = 5.6 Hz, CH"0) , 8.19 (t, ÍH, J = 7.1 Hz, ArH), 8.74 (d, ÍH, J = 7.9 Hz, ArH), 8.93 (d, 1 H, J = 5.6 Hz, ArH), 9.01 (acetamida, ÍH, ArH). Preparación de diclorhidrato de (2R, 3S) -2- ( ( R) -2-hidroxi-1-feniletilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 234 ( R) -5-Fenilmorfolin-2-ona EBE 06134 A una solución de bromoacetato de fenilo (18.58 g, 86 mmoles) en CH3CN bajo nitrógeno se le añadió una solución de ( R) -fenilglicinol (10.17 g, 74 mmoles) y diisopropiletilamina (34 mL, 195 mmoles) en CH3CN . Los materiales volátiles se removieron bajo presión reducida manteniendo la temperatura de baño abajo de 25°C para obtener un aceite que se trató con EtOAc (120 mL) y se agitó durante 15 min. El precipitado blanco resultante se removió mediante filtración. El material filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto deseado se aisló usando cromatografía en columna (Si02) con una etapa gradiente de 10% a 50% [v/v] EtOAc en ciciohexano para dar después de evaporación (.R)-5-fenilmorfolin-2-ona EBE 06134 (3.17 g, 24% de rendimiento) como un sólido blanco.
PM: 177.2; Rendimiento: 24%; sólido blanco; Pf.
(°C) : 50.3 Rf: 0.30 (EtOAc : ciciohexano = 50:50) . Y-RMN (CDCI3, d) : 1.99 (acetamida, ÍH, NH) , 3.89 (q, 2H, J = 17.8 Hz, N-CH2) , 4.18 (dd, 1 H, J = 3.7 Hz, J = 10.3 Hz, O-CH) , 4.29 (t, 1 H, J = 10.5 Hz, N-CH) , 4.40 (dd, ÍH, J= 3.7 Hz, J= 10.5 Hz, O-CH) , 7.30-7.45 (m, 5H, ArH) . 13C-RM? (CDCI3, d) : 46.8, 54.8, 72.8, 125.3 (2xC) , 127.0, 127.3 (2xC) , 135.9, 166.0. [ ]22D = + 30.3° (c = 1.00, MeOH) . (ÍS, 3R, 5R, 8aR) -Tetrahidro-5-fenil-1, 3-di (piridin-4-il)oxazolo[4,3-c] [1, 4 ] oxazin-8 (3H)-ona EBE 06136 Una solución de ( R) -5-fenilmorfolinon-2-ona EBE 06134 (3.0 g, 16.9 mmoles) y piridin-4-carboxaldehído (5.43 g, 50.7 mmoles) en tolueno (75 mL) se sometió en un extractor soxhiet relleno con tamices moleculares 4A (25 g) durante 16 horas. Todos los materiales volátiles se evaporaron y el producto deseado se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) usando un gradiente de 80% a 100% [v/v] EtOAc en ciciohexano para dar después de evaporación (ÍS, 3R, 5R, 8aR) -tetrahidro-5-fenil-1 , 3-di (piridin-4-il)oxazolo[4,3-c] [ 1, 4 ] oxazin-8 (3H) -ona EBE 06136 (1.7 g, 46% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
EBE 06136 PM: 373.4; Rendimiento: 46%; sólido amarillo pálido; Pf. (°C): 155.6 Rf: 0.20 (EtOAc). Y-RMN (CDC13, d) : 4.10-4.17 (m, ÍH, N-CH ) , 4.25 (dd, ÍH, J = 3.3 Hz, N-CH ) , 4.36-4.54 (m, 2H, O-CH), 5.38 (d, ÍH, O-CH, J= 8.2 Hz), 5.53 (acetamida, ÍH, N-CH ) , 7.20-7.35 (m, 8H, ArH), 7.40-7.50 (m, ÍH, ArH), 8.51 (dd, 2H, J = 1.4 Hz, J = 4.5 Hz), 8.57 (dd, 2H, J = 1.4 Hz, J = 4.5 Hz, ArH). ( (2R,4S, 5R) -3- ( ( R) -2-hidroxi-1-feniletil) -2, 5-di (piridin-4-il ) oxazolidin-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona EBE 06138 A una solución de ( ÍS, 3R, 5R, 8aR) -tetrahidro-5-fenil-1, 3-di (piridin-4-il) oxazolo [4, 3-c] [ 1, 4 ] oxazin-8 ( 3H-ona EBE 06136(1.7 g, 4.55 mmoles) en CH2C12 se le añadió pirrolidina (1.90 mL, 22.8 mmoles) y la solución se agitó bajo nitrógeno a 25°C durante 16 horas. Todos los materiales volátiles se evaporaron y el producto resultante se aisló usando cromatografía en columna (Si02) con un gradiente de 0-20% [v/v] MeOH en EtOAc para dar después de evaporación ( ( 2R, 4S, 5R) 3- ( ( R) -2-hidroxi-l-feniletil ) -2, 5-di (piridin-4-il) oxazolidin-4il) (pirrolidin-1-il) metanona EBE 06138 (0.665 g, 33% de rendimiento) como un sólido blanco.
EBE 06138 PM: 444.5; Rendimiento: 33%; sólido blanco; Pf.
(°C): 63.6. Rf : 0. 25 (MeOH:EtOAc = 20:80). Y-RMN (CDC13, d) : 1.70-1.90 (m, 4H, 2xCH2), 2.25 (bs, ÍH, OH), 2.75-2.85 (m, ÍH, CH-N) , 2.95-3.05 (m, ÍH, N-CH), 3.50-3.60 (m, 2H, N-CH2 ) , 3.80-4.15 (m, 4H, 2xCH +CH2-0) , 5.10 (d, ÍH, J= 4.7 Hz, CH) , 6.32 (acetamida, ÍH, CH) , 7.18- 7.32 (m, 7H, ArH) , 7.45 (d, 2H, J= 5.9 Hz, ArH), 8.54 (d, 2H, J= 6.0 Hz, ArH) , 8.64 (d, 2H, J = 6.0 Hz) . 13C-RMN (CDC13, d) : 23.9, 26.0, 46.3, 46.6, 60.3, 63.8, 65.2, 94.1, 121.1 (2xC) , 123.0 (2xC) , 128.0, 128.3 (2xC) , 128.5 (2xC) , 137.8, 147.8. EM-ESI m/z (%. reí. Int.) : 445.1 ( [MH]+, 20) . HPLC: Método A, detección a 254 nm, EBE 06138 TA = 3.50 min, área pico 99%. [ ]22D =-16.0° (c = 1.00, CHC1 3) . Diclorhidrato de (2R,3S) -2- ( (R) -2-hidroxi-l-feniletilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1 (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 234 A una solución de ( (2R, 4S, 5R) -3- ( (R) -2-hidroxi-l-feniletil) -2, 5-di (piridin-4-il) oxazolidin-4-il) (pirrolidin-1-il)metanona EBE 06138 (600 mg, 1.34 mmoles) en MeOH (6 mL) se le añadió una solución de HCl 1 N (6 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 horas, se evaporó hasta la sequedad para dar un sólido blanco (745 mg) . Este producto crudo se disolvió en CH2C12 (10 mL) y Na2C?3 (sol. sat.) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con CH2C12 (5x2 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró sobre algodón mezclado con gel de sílice (600 mg) , se evaporó y se cargo sobre una columna de gel de sílice de 25 g. El producto deseado se eluyó usando un gradiente de MeOH 0% a 20% en EtOAc para dar después de evaporación (2R,35)-2- ( ( R) -2-hidroxi-l-feniletilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il ) - 1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona (320 mg, 67% de rendimiento) como un sólido blanco.
Compuesto 234 PM = 355.43; Rendimiento: 67%; sólido blanco; Pf. (°C) = 76.4 Re. 0.3 (MeOH:EtOAc = 20:80). Y RMN (CDC13, d) -1.18-1.30 (m, 2H, CH2), 1.30-1.48 (m, 2H, CH2), 1.801.90 (m, ÍH, CH2) , 2.23-2.33 (m, ÍH, N-CH2 ) , 2.85-2.95 (m, 2H, N-CH2 ) , 3.003.12 (m, 2H, N-CH + N-CH ) , 3.72-3.85 (m, 3H, 0-CH2 + ?H) , 4.58 (d, ÍH, J = 8.4 Hz, 0-CH) , 7.18-7.35 (m, 7H, ArH), 8.51 (d, 2H, J= 6.0 Hz, ArH). [a] 22D =-68.8° (c = 1.00, CHC1 3). A una solución de (2R, 3S) -2- ( ( R) -2-hidroxi-l-feniletilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona en MeOH (100 mg), en MeOH (1 mL) se le añadió una solución HCl (1 ?, 1.1 mL) a 0°C y la solución se agitó durante 10 min para dar después de evaporación diclorhidrato de (2R, 3S) -2- ( ( R) -2-hidroxi-l-feniletilamino) -3-hidroxi-3-(piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 234 (120 mg, 99% de rendimiento) como un sólido blanco. 2 HCl Compuesto 234 PM: 430.4; Rendimiento Global: 66%; sólido blanco; Pf , °C) : 38.6. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.38-1.58 (m, 4H, CH2) , 2.12-2.22 (m, ÍH, N-CH2) , 2.80-2.90 (m, 1 H, N-CH2) , 3.00-3.10 (m, 2H, N-CH2) , 3.91 (dd, 1 H, J = 4.3 Hz, J = 11.3 Hz, CH2-0) , 4.02-4.12 (m, ÍH, CH2-0) , 4.5 5-4.65 (m, 2H, N-CH) , 5.27 (d, ÍH, J= 8.9 Hz, 7.35-7.45 (m, 3H, ArH) , 7.45-7.58 (m, 2H, ArH) . 13C-RM? (CD3OD, d) : 24.5, 26.3, 47.2, 48.0, 63.5, 64.4, 67.3, 72.6, 126.7, 130.2, 131.5, 132.3, 143.3, 160.7, 163.8. Preparación de clorhidrato de N- ( (+) - treo-1-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il ) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-il) acetamida Compuesto 235 A una suspensión de diclorhidrato de (E)-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 22 (300 mg, 0.89 mmoles) en CH2C12 (6 mL) se le añadió Et3? (370 µL, 2.67 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 min, enfriado a 4°C y una solución de anhidrido acético (65 mL, 0.89 mmoles) en CH2C12 se le añadió mediante goteo durante 10 min. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas y se lavó con agua (3x4 mL) , NaOH (0.5 N) (3x4 mL) se evaporó para dar un aceite y residuo que se purificó usando cromatografía en columna (Si02) con un gradiente de 0% a 20 MeOH en EtOAc. El producto en MeOH a 4°C se trató con una solución de HCl ÍN (4 mL) y todos los materiales volátiles se evaporó. El producto se precipitó usando una mezcla de metanol en EtOAc para obtener después de evaporación clorhidrato de N- ( (±) - treo-1-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-il) acetamida Compuesto 235 (209 mg, 52% de rendimiento).
PM: 313.78; Rendimiento: 52%; sólido blanco; Pf. (°C): 181.3 Rf: 0.20 (MeOH:EtOAc = 20:80, base libre). Y-RM? (CD3OD, d) : 1.82-2.05 (m, 7H, 2xCH2 y CH3) , 3.35-3.45 (m, 2H, CH2) , 3.50-3.65 (m, 2H, CH2) , 5.10 (d, ÍH, J= 3.8 Hz, N-CH), 5.39 (d, ÍH, J= 3.9 Hz, O-CH), 8.16 (d, 2H, J = 6.2 Hz, ArH), 8.81 (d, 2H, J = 6.7 Hz, ArH). 13C-RM? (CD3OD, d) : 22.1, 25.0, 27.0, 47.5, 48.2, 57.0, 72.0, 126.6 (2xC) , 142.0 (2C) , 142.0 (2xC) , 164.4, 169.0, 173.0.
Preparación de diclorhidrato de ( R) -2-amino-3-(piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il ) propan-1-ona Compuesto 236 ( R) -l-oxo-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-2-ilcarbamato de ter-butilo EBE 06172 N-Boc- ( S) -3- (piridin-4-il) alanina (0.500 g, 1.88 mmoles) se disolvió en CH2C12 (15 mL) y DIEA (361 µL, 2.07 mmoles) se le añadió. La mezcla se enfrió a 0°C y se le añadió cloroformiato de isobutilo (270 gL, 2.07 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 min y se le añadió pirrolidina (267 mg, 3.76 mmoles) en CH2C12 (5 mL) . Esta mezcla se agitó durante 15 min a 4°C, 12 horas a 25°C, se lavó sucesivamente con ?aH2P0 , carbonato ácido de sodio saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta la sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) usando un gradiente de MeOH 0-10% [v/v] en EtOAc para dar ( R) -l-oxo-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-2-iIcarbamato de ter-butilo EBE 06172 (146 mg, 24% de rendimiento) como un sólido blanco.
EBE 06172 PM: 319.4; Rendimiento: 24%; sólido blanco; Pf (°C) : 52.5. Rf: 0.30 (MeOH:EtOAc = 20:80) . Y-RMN (CDC13, d) : 1.40 (acetamida, 9H, (CH3)3) , 1.65-1.90 (m, 4H, CH2) , 2.80-2.90 (m, ÍH, CH) , 2.90-3.00 (m, 2H, CH2) , 3.28-3.38 (m, ÍH, N-CH) , 3.40-3.50 (m, 2H, N-CH2) , 4.60-4.70 (m, ÍH, N-CH) , 5.38-5.48 (m, ÍH, ?H) , 7.16 (d, 2H, J = 4.5 Hz, ArH) , 8.50 (d, 2H, J= 4.5 Hz, ArH) . EM-ESI m/z (% reí. Int): 320.2 ( [MH] +, 20). HPLC: Método A, detección a 254 nm, EBE 06172 TA = 3.82 min, área pico 85%. Diclorhidrato de (R) -2-amino-3- (piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 236 A una solución de TFA (2 mL) en CH2C12 (8 mL) se le añadió (R) -l-oxo-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-2-ilcarbamato EBE 06172 (146 mg, 0.654 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 25°C. Los materiales volátiles se evaporó y el producto se trató con una suspensión en amberlita-400 (form OH, 2 g) en MeOH. La suspensión se filtró y se lavó con MeOH (3 x 5 mL) . Las fracciones de metanol combinadas se evaporaron bajo presión reducida y el producto deseado se aisló usando cromatografía en columna (Si02) con una mezcla de EtOAc : MeOH : ?H40H = 70:30:4 para dar un aceite y residuo que se trató con una solución de O.HCl 1? en iPrOH durante 10 min. La evaporación de los materiales volátiles produjo diclorhidrato de (R) -2-amino-3- (piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 236 (78 mg, 47% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. 2 HCl Compuesto 236 PM: 255.75; Rendimiento: 47%; sólido amarillo pálido; Pf. (°C): 127.5 Rf: 0.30 (EtOAc : MeOH: NH40H = 70:30:4, base libre) . Y-RMN (CD3OD, d) : 1.80-2.05 (m, 4H, CH2) , 3.28-3.80 (m, 6H, CH2, N-CH2 ) , 3.70 (t, 1 H, J = 6.7 Hz, CH-?), 8.10 (d, 2H, J = 5.9 Hz, ArH), 8.8 8 (d, 2H, J = 5.6 Hz, ArH). 13C-RM? (CD3OD, d) : 23.4, 25.4, 35.6, 46.1, 46.5, 51.1, 128.5 (2xC), 146.3 (2xC), 156.1, 165.0. Preparación de 5- ( (±) - treo-l-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il)-3-(pirrolidin-l-il) propan-2-ilcarbamoil ) pentilcarbamato de ter-butilo Compuesto 237 A una solución de ácido N-Boc-aminohexanoico (342 mg, 1.48 mmoles) en THF (10 mL) se le añadió N-meti lmorfolina (163 µL, 1.48 mmoles) . La solución se agitó durante 5 min, se enfrió a -15°C y se trató mediante goteo con cloroformiato de isobutilo (211 µL, 1.48 mmoles). Esta solución se le añadió mediante una cánula de acero inoxidable a una solución de diclorhidrato de (±) - reo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 22 (500 mg, 1.48 mmoles) y N-metil-morfolina (489 mg, 1.47 mmoles) en THF (10 mL) a -15°C. La mezcla de reacción se mantuvo durante 0.5 horas a -15°C seguido por 2 horas a 25°C agitación continua. Después de evaporación del solvente, el residuo se dividió entre EtOAc y H20, se lavó con ?aH2P04, ?aHC03 acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) con un gradiente de 0% a 10% [v/v] MeOH en EtOAc para dar 5- ( ( + ) - treo-1-hidroxi- 3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-ilcarbamoil) pentilcarbamato de ter-butilo Compuesto 237 (455 mg, 69% de rendimiento) como un sólido blanco.
Compuesto 237 PM: 448.6; Rendimiento: 69%; sólido blanco. Rf: 0.20 (EtOAc:MeOH = 90: 10). Y-RM? (CD3OD, d) : 1.05-1.15 (m, 2H, CH2) , 1.35-1.55 (m, 13H, 2xCH2 + C(CH3)3) , 1.75-1.95 (m, 4H, 2xCH2) , 2.00-2.20 (m, 2H, 0=CCH2) , 3.05 (q, 2H, J= 6.7 Hz, N-CH2) , 3.20-3.35 (m, ÍH, N-CH) , 3.38-3.50 (m, 2H, N-CH2) , 3.653.75 (m, ÍH, N-CH) , 4.72 (bs, ÍH, ?H) , 4.98 (dd, ÍH, J= 8.8 Hz, J= 3.6 Hz) , 5.08 (d, ÍH, J= 3.3 Hz, OCH) , 5.23 (bs, ÍH, OH) , 6.50 (d, ÍH, J= 8.7 Hz, NH) , 7.35 (d, 2H, J= 6.0 Hz, ArH), 8.58 (d, 2H, J= 4.6 Hz, J= 1.4 Hz, ArH) . EM-ESI m/z (% reí. Int): 449.2 ( [MH] +, 30), 349.2 (100) . HPLC: Método A, detección a 254 nm, Compuesto 237 TA = 4.03 min, área pico 99.9%. Preparación de 6-amino-N- ( (í ) - reo-l-hidroxi-3-oxo-1- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-l-il)propan-2-il) hexanamida Compuesto 238 A una solución de 5- ( (±) - reo-l-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-iIcarbamoil) pentilcarbamato de ter-butilo Compuesto 237 (81 mg, 0.181 mmoles) en CH2C12 (8 mL) se le añadió TFA (2 mL) a 0°C y se agitó durante 2 horas a 0°C. Todos los materiales volátiles se evaporaron para dar un residuo que se trató con una suspensión de Amberlita-400 (OH") en MeOH. Después de filtración, el material filtrado se evaporó y el producto se aisló mediante cromatografía en columna (Si02) con CH2Cl2:MeOH:?H4OH = 10:5:0.4 produjo 6-amino-N- ( (±) - treo-1-hidroxi-3-oxo-l- (pirídin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-il ) hexanamida Compuesto 238 (40 mg, 64% de rendimiento) como un sólido blanco.
PM: 448.6; Rendimiento: 64%; sólido blanco; Pf. (°C) : 134.4. Rf. 0.30 (CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 10:5:0.4). Y RMN (CDC13, d) : 1.12-1.30 (m, 2H, CHA 1.30- 1.50(m, 2H, CHA 1.50-1.65 (m, 2H, CHA 1.65-1.95 (m, 4H, CHA 2.10-2.30 (m, 2H, CHA 2.55-2.70 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CHA 3.10-3.20 (m, 2H, CHA 3.28-3.50 (m, 2H, CHA 3.603.70 (m, ÍH, CH) , 4.95 (dd, ÍH, J = 5.1 Hz, J = 8.4Hz, O-CH), 5.02 (d, ÍH, J = 5.0 Hz, OH), 7.11 Hz (d, J = 8.48 Hz, 1 H, ArH), 7.3 5 (dd, 2H, J = 4.4 Hz, J = 1.5 Hz, ArH), 8.55 (dd, J= 1.5 Hz, J= 4.6 Hz, 2H, ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 24.0, 25.1, 25.8, 25.9, 32.5, 35.8, 41.7, 46.0, 46.9, 55.6, 72.6, 121.3 (2 x C) , 149.2, 149.5 (2 x C) , 168.9, 173.7.
Preparación de diclorhidrato de (±) -eritro-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) butan-1-ona Compuesto 239 (±) -cis-5-Metil-5-piridin-4-il-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -pirrolidin-1-il-metanona EBE 06180 A una solución agitada de KOH (223 mg, 39.7 mmoles) en MeOH se le añadió 4-acetilpiridina (478 mg, 39.7 mmoles) y 2-isociano-l- (pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (500 mg, 3.2 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0°C y después se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) con 20% [v/v] MeOH en EtOAc para dar cis-y trans ( ± ) - (5-metil-5-piridin-4-il-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -pirrolidin-1-il-metanona . La mezcla se purificó más mediante cromatografía en columna (Si02) usando un gradiente de 2% a 5% [v/v] MeOH [v/v] en CH2C12 para obtener la cis-(±)-(5-metil-5-piridin-4-il-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -pirrolidin-1-il-metanona pura EBE 06180 (122 mg, 51% de rendimiento) como sólido blanco.
EBE 06180 PM: 259.3; Rendimiento: 51%; sólido blanco; Pf. (°C): 140.9 Rf: 0.30 (EtOAc:MeOH = 80:20). Y-RMN (CDC13, d) : 1.45-1.75 (m, 4H, 2xCH2) , 1.81 (acetamida, 3H, CHA 2.75-2.90 (m, ÍH, N-CH2 ) , 3.10-3.22 (m, ÍH, N-CH2 ) , 3.30-3.40 (t, 2H, J = 6.7 Hz, ?CH2) , 4.83 (d, ÍH, J = 1.7 Hz, ?CH) , 7.22 (d, ÍH, J = 1.4 Hz, ?=CH) , 7.27 (d, 2H, J= 6.0 Hz, Ar), 8.57 (d, 2H, J= 6.1 Hz, ArH). 13C-RM? (CDCI3, d) : 23.6, 26.0, 27.9, 46.0, 46.5, 77.8, 87.2, 120.2, 148.9, 149.6 (2xC), 155. 6 (2xC) , 165.4. Diclorhidrato de (+) -eritro-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) butan-1-ona Compuesto 239 A una solución cis- (±) -( 5-metil-5-piridin-4-il-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) pirrolidin-1-il-metanona EBE 06180 (50 mg, 0.19 mmoles) en MeOH (1 mL) se le añadió una solución de HCl 1? (1 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. Todos los materiales volátiles se evaporaron para dar diclorhidrato de ( ±) -eritro-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) butan-1-ona Compuesto 239 (54 mg, 87% de rendimiento) como un sólido blanco.
Compuesto 239 PM: 322.23; Rendimiento: 87%; sólido blanco; Pf. (°C): 140.9 Rf: 0.1 (EtOAc:MeOH = 80:20, base libre). Y-RMN (CDC13, d) : 1.85-2.05 (m, 7H, CH3 + 2xCH2) , 3.35-3.65 (m, 4H, 2xN-CH2 ) , 4.61 (acetamida, 1 H, O-CH), 8.23 (d, 2H, J = 4.5 Hz, ArH), 8.89 (d, 2H, J = 4.3 Hz, ArH). Preparación de diclorhidrato de ( S) -2-amino-3-(piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 240 ( S) -l-oxo-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-2-ilcarbamato de ter-butilo EBB 06190 A una solución de N-Boc- (2S) -3- (piridin-4-il) alanina (500 mg, 1.9 mmoles) en THF (12 mL) se le añadió N-metilmorfolina (200 µL, 1.9 mmoles) y la solución se agitó durante 5 min, se enfrió a -15°C y se trató mediante goteo con cloroformiato de isobutilo (249 µL, 1.9 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 min y pirrolidina (1.08 g, 15.2 mmoles) se le añadió y se dejó calentar a 25°C con agitación durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y ?aH2P04 pH = 7.2. La capa acuosa se descartó y la capa orgánica se lavó con ?aHC03 acuoso saturado, se secó sobre ?a2S0 , se filtró y se evaporó. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) con un gradiente de 0% a 10% [v/v] MeOH en EtOAc para dar (S) -l-oxo-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-2-ilcarbamato de ter-butilo EBE 06190 (167 mg, 28% de rendimiento) como un sólido blanco.
EBE 06190 PM: 319.4; Rendimiento: 28%; sólido blanco; Pf. (°C): 130.0 Rf : 0.30 (EtOAc:MeOH = 90:10). Y-RMN (CDC13, d) : 1.40 (acetamida, 9H, C(CH3)3, 1.65-1.90 (m, 4H, CHA 2.80-2.95 (m, ÍH, CH) , 2.95-3.05 (m, 2H, CH2), 3.30-3.45 (m, ÍH, NCH) , 3.45-3.55 (m, 2H, N-CH2 ) , 4.60-4.75 (m, 1 H, N-CH ) , 5.42 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, ?H), 7.16 (dd, 2H, J = 4.5 Hz, J = 1.5 Hz, ArH), 8.51 (dd, 2H, J = 1.5 Hz, J = 4.5 Hz, ArH) . 13C-RM? (CDCI3, d) : 24.1, 25.8, 28.3 (3xC), 39.1, 45.8, 46.5, 52.6, 79.9, 124.8 (2xC) , 145.7, 149.8 (2xC), 155.0, 169.2. Diclorhidrato de (S) -2-amino-3- (piridin-4-il) -1-(pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 240 A una solución de ( S) -l-oxo-3- (piridin-4-il) -1-(pirrolidin-1-il) propan-2-ilcarbamato de ter-butilo EBE 06190 (100 mg, 0.313 mmoles) en CH2C12 (3 mL) a 4°C se le añadió TFA (479 µL, 6.26 mmoles) y MeOH (0.3 mL) y la reacción se agitó durante 2 horas. Todos los materiales volátiles se evaporaron para dar un producto que se trató con una suspensión de amberlita-400 (Forma OH, 5 g) en MeOH. La suspensión se filtró y se lavó con MeOH (5X5 mL) . Las fracciones de metanol combinadas se evaporaron bajo presión reducida y el producto deseado se aisló mediante cromatografía en columna (Si02) con un gradiente de 0 a 30% [v/v] MeOH en EtOAc para dar ( S) -2-amino-3- (piridin-4-il) -1-(pirrolidin-1-il ) propan-1-ona . El producto se disolvió en MeOH, se enfrió a 5°C y una solución de HCl (0.1 N) (9 mL) se le añadió mediante goteo. Todos los materiales volátiles se evaporaron para dar diclorhidrato de ( S ) -2-amino-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 240 (91 mg, 99% de rendimiento) como un sólido blanco. 2 HCl Compuesto 240 PM: 292.21; Rendimiento: 99%; sólido blanco; Pf, (°C): 195.9 Rf: 0.10 (EtOAc:MeOH = 90: 10, base libre). Y-RMN (CD3OD, d) : 1.80-2.05 (m, 4H, CHA 3.30-3.40 (m, 5H, N-CH2 + ?CH) , 3.60-3.75 (m, ÍH, CH) , 4.72 (t, ÍH, J= 7.3 Hz, CH) , 8.08 (d, 2H, J= 5.4 Hz, ArH), 8.87 (d, 2H, J= 5.3 Hz, ArH) . 13C-RM? (CD3OD, d) : 25.0, 26.9, 37.2, 47.6, 48.0, 57.2, 130.0 (2xC), 143.1 (2XC) , 157.3, 166.6. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 220.1 ([MH]+, 10), 203.1 (50) .
Preparación de diclorhidrato de (+) - treo-2-amino-3-( 6- (trifluorometil) piridin-3-il) -3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 241 (±) - trans- (5- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) metanona EBE 06196 A una solución de KOH (184 mg, 3.28 mmoles) en MeOH (10 mL) a 4°C se le añadió 6- (trifluorometil) piridin-3-carbaldehído (575 mg, 3.28 mmoles) y 2-isociano-l-(pirrolidin-l-il)etanona BLE 04098 (500 mg, 3.28 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas a 4°C y se dejó calentar a 25°C. Todos los materiales volátiles se evaporaron y el producto resultante se dividió entre salmuera y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró para dar después de evaporación del solvente (±) - trans- ( 5- ( 6- (trifluorometil) piridin-3-il) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona EBE 06196 (801 mg, 78% de rendimiento) como un sólido café pálido.
PM: 310.13; Rendimiento: 78%; Sólido café pálido. Y-RMN (CDC13, d) : 1.75-2.10 (m, 4H, 2xCH2) , 3.40-3.60 (m, 3H, 2xN-CH2 ) , 3.90-4.00 (m, ÍH, N-CH ) , 4.57 (dd, ÍH, J = 8.0 Hz, J = 2.2 Hz, N-CH) , 6.31 (d, ÍH, J = 8.0 Hz, 0-CH) , 7.06 (d, ÍH, J = 2.2 Hz, ?=CH) , 7.71 (d, ÍH, J = 8.1 Hz, ArH), 7.84 (dd, ÍH, J = 1.8 Hz, J = 8.1 Hz, ArH), 8.70 (d, ÍH, J = 1.5 Hz, ArH) . Diclorhidrato de (±) - treo-2-amino-3- (6- ( trifluorometil )piridin-3-il) -3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 241 A una solución de (±) -trams- ( 5- ( 6- ( trifluorometil) piridin-3-il) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona EBE 06196 (400 mg, 1.28 mmoles) en MeOH (2 mL) se le añadió HCl (37%) (10 mL) y la mezcla se calentó a 60°C durante 2 horas agitación continua. Después de evaporación el sólido blanco resultante se trató con una suspensión de amberlita-400 (Forma OH) en MeOH. La suspensión se filtró y se lavó con MeOH (5 x 5 mL) . la fracción de metanol combinada se evaporó bajo presión reducida y el producto deseado se aisló mediante cromatografía en columna (Si02) con un gradiente de 0% a 8% [v/v] MeOH en EtOAc para obtener ( + ) - reo-2-amino-3- ( 6- (trifluorometil) piridin-3-il) -3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona (287 mg) . A una solución (±) - treo-2-amino-3- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) -3hidroxi-l- (pirrolidin-1-il)propan-l-ona (209 mg, 0.69 mmoles) en MeOH (2 mL) a 4°C y se trató HCl 37% (10 mL) . Todos los materiales volátiles se evaporaron para dar diclorhidrato de (±) - reo-2-amino-3- ( 6- (trifluorometil) piridin-3-il) -3-hidroxi-l- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 241 como un sólido blanco (269 mg, 74% de rendimiento) .
Compuesto 241 PM: 376.2; Rendimiento: 74%; sólido blanco; Pf. (°C): 190.0. Rf : 0.3 (EtOAc:MeOH = 92:8, base libre). Y-RMN (CD3OD, d) : 1.40-1.70 (m, 2H, CH2), 1.70-1.90 (m, 2H, CH2), 2.352.50 (m, ÍH, N-CH ) , 3.15-3.35 (m, ÍH, N- CH2), 3.35-3.45 (m, 2H, N-CH2 ) , 4.32 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, N- CH), 5.11 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, O-CH), 7.8 8 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, ArH), 8.16 (d, ÍH, J= 8.0 Hz, ArH), 8.73 (acetamida, ÍH, ArH) . 13C-RM? (CD3OD, d) : 24.8, 26.6, 47.4, 47.9, 58.7, 71.3, 121.7, 122.9 (d, ÍC, J = 273.2 Hz, CFA 137.9, 140.3, 149.0, 149.7, 165.8. Preparación de diclorhidrato de (±) - treo-2-amino-3-hidroxi-1- (tiazolidin-3-il) -3- (piridin-4-il) propan-1-ona Compuesto 242 Diclorhidrato de ácido (±) - treo-2-amino-3-hidroxi- 3- (piridin-4-il)propanoico EBE 10038B A una solución agitada de KOH (2.57 g, 35.4 mmoles] en MeOH (35 mL) a 0°C se le añadió 4-piridinacarboxaldehído (3.80 g, 35.4 mmoles) y acetato de ter-butilisociano (5 g, 35.4 mmoles). La solución se agitó durante 3 horas a 0°C y se concentró para obtener trans- , 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-carboxilato intermediario como un sólido amarillo pálido EBE 10038A.
EBE10038A Y RMN (CD3OD, d) : 4.29 (dd, ÍH, J= 1.7 Hz, J= 7.6 Hz, N-CH ) , 5.67 (d, ÍH, J = 7.6 Hz, O-CH), 7.29 (d, ÍH, J = 1.9 Hz, ?=CH) , 7.46 (d, 2H, J = 4.7 Hz, ArH), 8.55 (dd, 2H, J= 1.7 Hz, J= 4.4 Hz, ArH) . El EBE 10038A sólido se disolvió en MeOH (100 mL) , se agitó 5 min a 0°C y se trató con HCl (12 ?) (10.5 mL) . la reacción se calentó a 60°C durante 2 horas, se enfrió a 4°C para formar un precipitado que se filtró. El material filtrado se evaporó y se secó para obtener diclorhidrato de ácido (±) - reo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il ) propanoico EBE 10038B con 20% de isómero ( ± ) -eri tro * ( 9 g, 99% de rendimiento crudo) como un sólido beige pálido.
EBE 10038B PM: 255.10; Rendimiento: 99%; Sólido beige claro. Y-RMN (CD3OD, d) : 3.94 (d, ÍH, J= 3.9 Hz, N-CH ) , 4.61 (t, ÍH, J= 3.0 Hz, O-CH), 8.31 (d, 2H, ArH), 8.95 (m, 2H, ArH) . Únicamente se muestra la fórmula y la descripción Y-RM? del isómero treo mayor. EM-ESI m/z (% reí. Int): 183.1 ([MH]+, 5). Ácido ( + ) - treo-N-Boc-2-amino-3- (piridin-4-il) -3-hidroxi-propiónico EBE 10040 Una solución de bicarbonato de di-ter-butilo (9.28 g, 42.5 mmoles) en dioxano (40 mL) se le añadió una solución premezclada enfriada en hielo de diclorhidrato de ácido (±)-treo-2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) propanoico EBE 10038B (9.01 g, 35.4 mmoles) en una solución de ?aOH 1 ? (145 mL) .
La mezcla bifásica se agitó a 5°C para 30 min y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3.5 horas, se concentró, se enfrió en un baño con hielo, se hizo acida a pH 4-5 y se extrajo con n-butanol. Los extractos combinados se secaron sobre ?a2S04 y se filtraron para dar ácido ( ± ) -treo-N- Boc-2-amino-3- (piridin-4-il) -3-hidroxi-propiónico EBE 10040 (3.34g, 33% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
EBE 10040 PM: 282.2; Rendimiento: 33%; sólido amarillo pálido. Y-RMN (DMS0-d6, d) : 1.24 (acetamida, 9H, C(CH3)3), 4.32 (d, ÍH, J= 9.4 Hz, N-CH ) , 5.13 (acetamida, 1 H, O-CH) , 6.3 5 (d, 1 H, J = 9.4 Hz, ?H) , 7.37 (d, 2H, J = 3.8 Hz, ArH), 8.48 (d, 2H, J= 3.6 Hz), 2 OH no observado. 13C-RM? (DMSO-d6, d) : 27.9 (3xC), 59.0, 71.3, 78.2, 121.4, 122.8, 148.9, 150.3, 151.0, 155.25 171.6. EM-ESI m/z (% reí. Int): 283.2 ( [MH] +, 10). HPLC: Método A, detección a 254 nm, EBE 10040 TA = 3.17 min, área pico 95.9%. (í) -treo-l-Hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- (tiazolidin-3-il ) propan-2-ilcarbamato de ter-butilo EBE 10042 A una solución de ácido ( +) - treo-N-Boc-2-amino-3- (piridin-4-il) -3-hidroxi-propiónico EBE 10040 (500 mg, 1.77 mmoles) en CH2C12 (10 mL) a 0°C se le añadió trietilamina (253 µL, 3.54 mmoles), hidroxibenzotriazol (239 mg, 1.77 mmoles), clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbo-diimida (EDCI) (340 mg, 1.77 mmoles) y tiazolidina (140 µL, 1.77 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0°C, se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas y diluyó en CH2C12 (90 mL) . La mezcla se lavó con salmuera (3 x 10 mL) , NaOH 1 N (3 x 10 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró para dar un aceite crudo que se purificó usando cromatografía en columna (Si02) con un gradiente de 3% a 4% MeOH en CH2C12. Después de evaporación se obtuvo (±) - treo-l-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- ( tiazolidin-3-il ) propan-2-ilcarbamato de ter-butilo EBE 10042 (200 mg, 32% de rendimiento) como un aceite amarillo.
EBE 10042 PM: 353.4; Rendimiento: 32%; aceite amarillo. Rf: 0.2 (CH2Cl2:MeOH = 97:3) . Y-RMN (CDC13, d) : 1.29 (acetamida, 9H, (CH3)3) , 2.90-3.05 (m, 2H, S-CH2) , 3.60-3.95 (m, 2H, N-CH2), 4.40-4.72 (m, 3H, N-CH + S-CH2-?) , 5.10-5.15 (m, ÍH, OCH), 5.68 (m, ÍH, ?H) , 7.34 (d, 2H, J= 6.0 Hz, ArH) , 8.53 (d, 2H, J= 6.0 Hz, ArH), OH no observado. 13C-RM? (CDCI3, d) , rotámero menos entre paréntesis: 28.1 (29.2) [3xC], 31.1, (48.5) 48.7, 49.0 (49.1), (56.4) 56.7, 72.3, 80.5, 121.4 [2xC] , 148.7, 149.4 [2xC] , 155.5, (169.0) 169.2.
EM-ESI m/z (% reí. Int): 354.2 ([MH]+, 20). HPLC: Método A, detección a 254 nm, EBE 10042 TA = 3.87 min, área pico 98.1%. Diclorhidrato de ( + ) - treo-2-amino-3-hidroxi-l-(tiazolidin-3-il) -3- (piridin-4-il) propan-1-ona Compuesto 242 A una solución de (±) - treo-l-hidroxi-3-oxo-l-(piridin-4-il) -3- (tiazolidin-3-il) propan-2-iIcarbamato de ter-butilo EBE 10042 (150 mg, 424 mg) en MeOH (10 mL) a 4°C se le añadió una solución de HCl ÍN en MeOH (12 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Todos los materiales volátiles se evaporaron para dar un aceite y residuo que se disolvió en MeOH y se trató con EtOAc para formar un precipitado. Los materiales volátiles se evaporó para dar diclorhidrato de (+) - reo-2-amino-3-hidroxi-l- ( tiazolidin-3-il) -3- (piridin-4-il) propan-1-ona Compuesto 242 (135 mg, 98% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
(±) Compuesto 242 PM: 326.24; Rendimiento: 98%; sólido amarillo claro; Pf . (°C) : 210.6. Y-RMN (CDC13, d) : 2.90-3.15 (m, 2H, S-CH2) , 3.55- 3.90 (m, ÍH, N-CH ) , 4.00-4.15 (m, ÍH, N-CH ) , 4.18-4.53 (m, ÍH, N-CH ) , 4.62-4.78 (m, 2H, N-CH2S ) , 5.38-5.49 (m, ÍH, 0-CH), 8.25 ( d, 2H, J= 5. 7 Hz , 2H, ArH), 8.94 (d, 2H, J = 5.7 Hz, ArH) . 13C-RM? (CDC13, d) , rotámero menos entre paréntesis: (29.9) 31.8, 34.8, (51.1) 52.1, (57.8) 58.2, 71.0 (71.3), 126.8 [2xC], 143.2 [2xC] , 161.4, (164.8) 165.2. EM-ESI m/z (% reí. Int): 254.2 ([MH]+, 15). Preparación de diclorhidrato de (í ) - reo-2-amino-3-hidroxi-1- ( indolin-l-il ) -3-(piridin-4-il) propan-1-ona Compuesto 243 A una solución de trans-4 , 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-carboxilato de potasio EBE 10038A (500 mg, 2.60 mmoles) en CH2C12 (13 mL) se le añadió HOBT (352 mg, 2.60 mmoles), EDCl (499 mg, 2.60 mmoles) e indolina (292 mL, 2.60 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó 2 horas a 0°C, se dejó calentar a TA y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó en CHC12 (100 mL) , se lavó con salmuera (3x25 mL) , ?aOH 1? (3X25 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró para dar después de evaporación trans- (4 , 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) ( lH-indol-1-il) metanona SLA 09182 (533 mg, 70% de rendimiento) como un aceite café pálido. A una solución de SLA 09182 (533 mg, 2.6 mmoles) en MeOH (12 mL) se le añadió una solución de HCl 37% (880 µL) . La reacción se agitó durante 3 horas a 50°C y se concentró bajo presión reducida. El producto resultante se disolvió en MeOH y se trató con amberlita (Forma OH"), se filtró para dar después de evaporación un residuo que se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de MeOH 0%-10% en CH2C12 para producir (±) - treo-2-amino-3-hidroxi-l-(indolin-1-il) -3- (piridin-4-il) propan-1-ona . La sal clorhidrato se formó mediante tratamiento con una solución de ÍM HCl en MeOH (3.2 mL) para dar después de evaporación diclorhidrato de (±) - treo-2-amino-3-hidroxi-l- (indolin-1-il) -3- (piridin-4-il) propan-1-ona Compuesto 243 (149 mg, 16% de rendimiento) como un sólido blanco.
Compuesto 243 PM: 356.25; Rendimiento: 16%; sólido blanco; Pf. (°C) : 202.5. Rf: 0.30 (CH2C12: MeOH = 90:10, base libre) . Y-RMN (CD3OD, d) : 3.65-3.80 (m, ÍH, N-CH2) , 4.15-4.28 (m, ÍH, CHA 3.65-3.80 (m, ÍH, CH2) , 4.15-4.30 (m, ÍH, N- CH2) , 4.64 (d, ÍH, J= 5.4 Hz, ?-CH) , 5.45 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, O-CH) , 6.70 (t, 1 H, J = 7.4 Hz, ArH) , 7.12 (dd, 2H, J= 7.7 Hz, ArH) , 8.07 (d, ÍH, J= 7.9 Hz, ArH) , 8.15 (d, 2H, J= 6.2 Hz, ArH) , 8.79 (d, 2H, J= 6.2 Hz, ArH) . 13C-RM? (CD3OD, d) : 28.9, 30.8, 58.4, 71.1, 118.5, 126.1, 126.4, 126.5 (2xC) , 128.4, 133.6, 142.9, 143.6 (2xC) , 161.0, 164.7. EM-ESI m/z (% reí. Int): 284.2 ([MH]+, 10). Preparación de diclorhidrato de (+) - treo-2-amino-3-(3, 5-dicloropiridin-4-il) -3-hidroxi-l- (2H-pirrol-l (5H) -il ) propan-1-ona Compuesto 245 trans- (5- (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) (2H-pirrol-l (5H) -il)metanona SLA 09022 A una solución agitada y enfriada (0°C) de KOH (0.315 g, 5.62 mmoles) en metanol (70 mL) se le añadió una mezcla de 3, 5-dicloropiridin-4-carbaldehído (0.989 mg, 5.62 mmoles) y 2-isociano-l- (2H-pirrol-l (5H) -il) etanona SLA 07178 (0.696 g, 5.11 mmoles) . La solución se agitó 2 horas continuando con enfriamiento y luego se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc (50 mL) y agua (50 mL) . La capa orgánica se combinó con extractos EtOAc adicionales (3x50 mL) , se lavó con salmuera (70 mL) y se secó con MgS04, se filtró y se evaporó para obtener un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (florisilo, EtOAc : ciciohexano = 80:20) para obtener después de evaporación trans- (5- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) (2Hpirrol-l (5H) -il)metanona SLA 09022 (1.267 g, 80% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. (±ytrans SI ? 09022 PM: 312.15; Rendimiento: 80%; sólido amarillo pálido , Rf: 0.15 (EtOAc: ciciohexano = 80:20). Y-RMN (CDC13, d) : 4.30-4.32 (m, 3H, 1.5xCH2), 4.77-4.83 (m, ÍH, 0.5xCH2), 4.86 (dd, ÍH, J= 2.2 Hz, J= 8.8 Hz, CH-N) , 5.84-5.88 (m, 2H, CH=CH) , 6.86 (d, ÍH, J= 8.7 Hz, CH- O), 6.96 (d, ÍH, J= 2.2 Hz, 0-CH=N) , 8.52 (acetamida, 2H, ArH) . 13C-RMN (CDCI3, d) : 52.1, 52.6, 59.2, 75.1, 123.9, 124.4, 131.5, 139.5, 147.6, 148.3, 151.0, 153.9, 164.3. Diclorhidrato de (±) - treo-2-amino-3- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -3-hidroxi-1- (2H-pirrol-l (5H) -il) propan-1-ona Compuesto 245 A una solución agitada de trains- ( 5- ( 3, 5-dicloropiridin-4-il) -4 , 5-dihidrooxazol-4-il) (2H-pirrol-l (5H) -il)metanona SLA 09022 (1.26 g, 4.04 mmoles) en metanol (20 mL) se le añadió HCl al 37% (1.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a TA, se concentró y el aceite amarillo resultante se co-evaporó dos veces con EtOAc y se trituró con EtOAc para obtener después de filtración y secado bajo vacío diclorhidrato de (±) - treo-2-amino-3- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -3-hidroxi-l- (2H-pirrol-l (51] ) -il) propan-1-ona (1.13 g, 75% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
Compuesto 245 PM: 375.16; Rendimiento: 75%; sólido amarillo pálido; Pf. (°C) : 176.5 Rf. 0.15 (CH2C12: MeOH = 90:10, base libre) . Y-RMN (CD3OD, d) : 3.30-3.32 (m, ÍH, 0.5xCH2) , 3.90-3.97 (m, ÍH, 0.5xCH2) , 4.25-4.37 (m, 2H, CH2) , 4.76 (d, ÍH, J= 10.3 Hz, N-CH) , 5.60-5.65 (m, ÍH, =CH) , 5.70 (d, ÍH, J = 10.3 Hz, O-CH) 5.78-5.82 (m, ÍH, =CH) , 8.57 (acetamida, 2H, ArH) . 13C-RM? (CD3OD, d) : 56.6, 56.7, 57.3, 72.4, 128.0, 128.9, 136.3(2C) , 145.8, 152.5(2C) , 168.1. Preparación de clorhidrato de N- ( l-oxo-3- (piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-il) prop-2-en-2-il) formamida (mezcla de isómeros cis : trans) Compuesto 246 A una solución agitada de trifenilfosfina (200 mg, 0.76 mmoles) en 5 mL de CH3C? se le añadió a 20°C dietilazodicarbonato (120 µl, 0.76 inmoles), Et3? (55 µl, 0.38 mmoles) y clorhidrato de N- ( (±) - treo-l-hidroxi-3-oxo-l- (piridin-4-il) -3- (pirrolidin-1-il) propan-2-il) formamida Compuesto 216 (115 mg, 0.38 mmoles). La mezcla se agitó 2 horas a 70°C entonces solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAc:MeOH = 9:1) para dar N- ( l-oxo-3- (piridin-4-il ) -1-(pirrolidin-l-il)prop-2-en-2-il) formamida TTA 08074A (80 mg, 43% de rendimiento) . El tratamiento con HCl en EtOAc con HCl 0.4 ? en éter dietílico (1 mL, 0.4 mmoles) dio después de la evaporación y secado clorhidrato de N- ( l-oxo-3- (piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-il) prop-2-en-2-il) formamida (mezcla de isómeros trans : cis) Compuesto 246 (60 mg, 28% de rendimiento) como un producto pastoso amarillo pálido. PM: 281.74; Rendimiento: 28%; Producto pastoso amarillo claro. Rf: 0.24 (EtOAc: MeOH = 9:1). Y-RM? (CD3OD, d) : 1.80-2.05 (bs, 4H, 2xCH2) , 3.25-3.45 (bs, 2H, CH2 ?) , 3.55-3.70 (bs, 2H, CH2 ?) , 6.87 (acetamida, ÍH, CH) , 7.82 (d, 2H, J= 5.0 Hz, ArH) , 8.31 (acetamida, ÍH, HC=0) , 8.65 (d, 2H, J= 5.0 Hz, ArH) . 13C-RM? (CD3OD, d) : 25.1, 26.5, 47.1, 48.9, 109.0, 125.6 (2xC) , 127.7, 142.2 (RC) , 142.6. 154.9, 161.6.
H CCIOYy mezcla cis:trans Compuesto 246 EM-ESI m/z (% reí. Int.): 246.1 ([MH]+, 5), 175.1 100! HPLC: Método A, detección UV 254 run, Compuesto 246 TA = 1.90 min, área pico 95.0%. Preparación de diclorhidratos de (2S,3R- y 2R,3S)- 2-amino-l- ( ( R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) propan-1-ona Compuesto 247 1- ( ( R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -2-isocianoetanona VIB 01172 A acetato de isocianometilo agitado y enfriado (0°C) (96% de grado técnico, 1.7 g, 17.21 mmoles) se le añadió lentamente ( R) - (+) -3-pirrolidinol (1.5 g, 17.21 mmoles) y MeOH (5 mL) . La mezcla se agitó durante 3 horas a TA y se concentró. Se le añadió salmuera (30 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x50 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para obtener 1- ( ( R) -3-hidroxipirrolidin- 1-il) -2-isocianoetanona cruda VIB 01172 (1.3 g, 49 rendimiento) como un sólido amarillo.
VIB 01172 PM: 154.17; Rendimiento: 49%; sólido amarillo; Pf. (°C) = 55.9. Y-RMN (CDC13, d) : 1.95-2.20 (m, 2H, CH2) , 2.60-2.82 (m, ÍH, OH), 3.30-3.68 (m, 4H, 2xCH2) , 4.20-4.36 (m, 2H, CH2) , 4.49-4.65 (m, ÍH, CH-O) . EM-ESI m/z (% reí. Int) : 155.1 ([MH]+, 90). trans- ( ( R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) ( (4S, 5R) - y_ (4R, 5S) -4, 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metanonas VIB 01174 A una solución agitada y enfriada (0°C) de KOH (0.40 g, 7.13 mmoles) en MeOH (8 mL) se le añadió sucesivamente piridin-4-carbaldehído (0.84 g, 7.84 mmoles) y 1- ( ( R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -2-isocianoetanona VIB 01172 (1.10 g, 7.13 mmoles) . La mezcla se agitó a 0°C a TA durante 24 horas. Después de evaporación de MeOH, la mezcla se dividió entre EtOAc (50 mL) y H0 (10 mL) . La capa acuosa se extrajo más con EtOAc (2x50 mL) . Las fracciones de EtOAc se combinaron, se lavaron dos veces con salmuera (2x 10 mL) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. Después de evaporación y secado se obtuvieron trans- ( ( R) 3-hidroxipirrolidin-1-il) ( (4S, 5R) - y (4R, 5S) -4 , 5-dihidro-5-(piridin-4-il) oxazol-4-il ) metanonas VIB 01174 (490 mg, mezcla diastereoisomérica en relación de 1:1, 26% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido crudo. trans VIB 01174 PM: 261.28; Rendimiento: 26%; sólido amarillo pálido . Y RMN (CDC13, d) -1.88-2.22 (m, 2H, CH2) , 3.50-3.80 (m, 3H, 1.5xCH2), 3.95-4.20 (m, ÍH. 0.5xCH2), 4.40-4.65 (m, 2H, CH-N y CH-O), 4.74 (acetamida, ÍH, OH), 6.18-6.22 (m, ÍH, CH-O), 7.00-7.12 (m, ÍH, HC=N), 7.20-7.30 (m, 2H, ArH), 8.52-8.68 (m, 2H, ArH) . EM-ESI m/z (% reí. Int.): 262.2 ([MH]+, 45), 235.2 (75) , 148 (100) . Diclorhidratos de (2S,3R)- y (2R, 3S) -2-amino-l- ( ( R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) propan-1-ona Compuesto 247 A una solución de trans- ( ( R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) ((4S,5R)- y (4R,5S) -4, 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il)metanonas VIB 01174 (0.49 g, 1.87 mmoles) en metanol (6.5 mL) se le añadió ácido clorhídrico al 37% (575 µL) . Después de calentar (50°C) la mezcla durante 2 horas la mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se co-evaporó dos veces con EtOAc. Después de trituración con EtOAc, filtración y secado se obtuvieron diclorhidratos de (2S,3R)-y (2R, 3S) -2-amino-l- ( ( R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il ) propan-1-ona (420 mg, mezcla diastereoisomérica en relación de 1:1, 69% de rendimiento) como un sólido rosa pálido.
Compuesto 247 PM: 324.2; Rendimiento: 69%; Sólido rosa pálido; Pf . (°C) : 177.0. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.88-2.22 (m, 2H, CH2), 2.70-3.80 (m, 4H, 2xCH2) , 4.20-4.65 (m, 2H, CH-O y CH-N), 5.20-5.45 (m, ÍH, CH-O), 8.10-8.25 (m, 2H, ArH), 8.80-9.00 (m, 2H, ArH), 2xOH y NH2 no observado. EM-ESI m/z (% reí. Int): 252.2 ([MH]+, 37), 235.1 (63) , 148.0 (100) .
Preparación de diclorhidrato de (-) - treo-2-amino-l-( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) propan-1-ona Compuesto 248 y diclorhidrato de ( -) - treo-2-amino-1- ( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il ) propan-1-ona Compuesto 249 Extracción de la base libre: Diclorhidratos de (2S,3R)- y (2R, 3S) -2-amino-l-( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) propan-1-ona Compuesto 214 (300 mg, 0.92 mmoles) se disolvieron en 10 mL de una solución de Na2C03 (10%) y la mezcla acuosa se saturó entonces con NaCl. La fase acuosa se extrajo mediante 5 x 15 mL de una mezcla CH2C12 : 2-PrOH (9:1). La fase orgánica se secó sobre MgS0 y se evaporó produjo 163 mg (70%) de la base libre correspondiente del Compuesto 214. Separación quiral analítica: 20 µL de una solución de 1 mg/mL de Compuesto 214 se inyectaron en Chiralpak AD: velocidad de flujo = 1 mL/min, temperatura = 25°C, fase móvil hexano: etanol = 7:3, detección en UV 220 nm y en polarímetro, primer diastereoisómero eluído Compuesto 248 Rtl(-) = 20.94 min, segundo diastereoisómero eluído Rt2(+) = 24.77 min, kl(-) = 5.93, 2(+) = 7.20, a = 1.21 y resolución Rs = 1.21. la integración de la señal UV da 42% para el primer diastereoisómero compuesto 248 y 58% para el segundo Compuesto 249 (la respuesta UV response es diferente para los dos diastereoisómeros). Separación quiral semi-preparativa: 170 mg de la base libre de Compuesto 214 se disolvió en 6 mL de etanol, y 30 µL de esta solución se inyectó cada 9 min en Chiralpak ADH, velocidad de flujo = 2 mL/min, fase móvil hexano: etanol = 7:3, detección en UV 220 nm. Se hicieron 195 inyecciones sucesivas. Las dos fracciones principales se identificaron en UV y se recolectaron en dos matraces diferentes. El solvente se removió al vacío a 30°C. El sólido resultante se disolvió en 50 mL de CH2C12 y entonces se filtró en una membrana de miliporos de 0.45 um. Después de evaporación de CH2C12, el sólido se disolvió en 50 mL de metanol y entonces se filtró. Para la base libre del primer diastereoisómero, una nueva serie de inyecciones se necesitó para remover dos impurezas visibles con UV recolectadas en el mismo matraz: en las mismas condiciones cromatográficas, 30 inyecciones de 100 µL de a 25 mg/mL de solución se hicieron cada 20 min. Las sales Compuesto 248 y Compuesto 249 se regeneraron de acuerdo con el mismo procedimiento reportado para el Compuesto 203 y Compuesto 204. Las sales regeneradas Compuesto 248 y Compuesto 249 se inyectaron en condiciones analíticas, los excesos diastereoisomérico para el Compuesto 248 y Compuesto 249 se determinó que son más altos que 96%.
Diclorhidrato de treo-2-amino-1- ( (S) -3-fluoropirrolidin-1-il) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) propan-1-ona Compuesto 248 Compuesto 248 PM: 326.19; 70 mg obtenido; sólido amarillo pálido; Pf. (°C): también higroscópico. exceso diastereoisomérico >96% medido mediante HPLC a 220 nm (Chiralpak AD) . a25D =-2.0 (metanol, c = 1). Y-RMN (CD3OD, d) : 1.85-2.38 (m, 2H, CH2) , 2.72-4.05 (m, 4H, 2xCH2), 4.49-4.62 (m, ÍH, CH"N), 5.10-5.48 (m, 2H, CH-O y CH-F), 8.11-8.25 (m, 2H, ArH), 8.82-8.98 (m, 2H, ArH). Diclorhidrato de ( + ) - reo-2-amino-l- ( (S) -3-fluoropirrolidin-1-il) -3-hidroxi-3- (piridin-4il) propan-1-ona Compuesto 249 Compuesto 249 PM: 326.19; 85 mg obtenido; sólido amarillo pálido; Pf. (°C): también higroscópico. exceso diastereoisomérico > 96% medido mediante HPLC a 220 nm (Chiralpak AD) . a25D = + 31.7 (metanol, c = 1) . Y-RMN (CD3OD, d) : 1.82-2.38 (m, 2H, CH2) , 2.90-4.00 (m, 4H, 2xCH2) , 4.35-4.60 (m, ÍH, CH"N) , 5.00-5.48 (m, 2H, CH-O y CH-F) , 8.11-8.25 (m, 2H, ArH) , 8.82-9.00 (m, 2H, ArH) . Preparación de diclorhidrato de (+) - reo-2-amino-N-etilo-3-hidroxi -N-meti1-3-piridin-4-il-propanamida Compuesto 250 trans-N-etilo-4, 5-dihidro -N-meti1-5- (piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida SLA 09190 A una solución de trans- , 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-carboxilato de potasio EBE 10038A (501 mg, 2.60 mmoles) en cH2 ?2 (12 mL) se le añadió HOBT (352 mg, 2.60 mmoles), EDCl (500 mg, 2.60 mmoles) y ?-metiletanamina (223 mL, 2.60 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó 2 horas a 0°C, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó en CH2C12 (100 mL) , se lavó con-salmuera (2x25 mL) , 1 ? ?aOH (2x25 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró para dar después de evaporación trans-N-etil-4 , 5-dihidro-N-metil-5- (piridin-4-il) oxazol-4-carboxamida SLA 09190 (144 mg, 24% de rendimiento) como un aceite café pálido.
PM: 233.27; Rendimiento: 24%; aceite café claro. Y RMN (CDC13, d) : 1.15-1.30 (m, 3H, CH3) , 3.22 (acetamida, 3H, CH3-N) , 3.40-3.80(m, 2H, N-CH2 ) , 4.59 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, J = 7.8 Hz, N-CH ) , 6.24 (d, J = 7.7 Hz, OCH), 7.02 (d, ÍH, J = 1.0 Hz, ?=CH) , 7.23 (d, 2H, J = 4.8 Hz, ArH), 8.61 (d, 2H, J= 4.6 Hz, ArH). EM-ESI m/z (% reí. Int): 234.2 ([MH]+, 30). Diclorhidrato de (i) - treo-2-amino-N-etil-3-hidroxi- N-metil-3-piridin-4 -il-propanamida Compuesto 250 A una solución de N-etilo-4 , 5-dihidro-N-metil- 5- (piridin-4-il) oxazol-4-carboxamida SLA 09190 (144 mg, 0.6 mmoles) en MeOH (5 mL) se le añadió una solución de HCl al 37% (240 µL) . La reacción se agitó durante 3 horas a 50°C y se concentró bajo presión reducida. El producto resultante se disolvió en MeOH y se trató con amberlita (forma OH-), se filtró para dar después de evaporación un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, con un gradiente de MeOH 10% en CH2C1 ) para producir una 2-amino-N-etilo-3-hidroxi-N-metil-3-piridin-4 -il-propionamida . La sal clorhidrato se formó mediante tratamiento de esta base libre con una solución de HCl 1 M en MeOH (1 mL) para dar después de evaporación diclorhidrato de 2-amino-N-etil-3-hidroxi-N-metil-3-piridin-4-il-propanamida Compuesto 250 como un sólido amarillo pálido (80 mg, 44% de rendimiento).
Compuesto 250 PM: 296.19; Rendimiento: 44%; sólido amarillo pálido; Pf . (°C) : 114.7. Rf: 0.30 (CH2Cl2:MeOH = 90:10, base libre) . Y-RM? (CD3OD, d) : 0.96-1.10 (m, 3H, CH3) , 2.81 (acetamida, 1.8H rotámero mayor, 0.6xCH3), 2.88 (acetamida, 1.2H rotámero menor, 0.4CH3), 3.18-3.55 (m, 2H, CH2), 4.66 (d, 0.4H rotámero menor, J = 6.6 Hz, 0.4xN-CH) , 4.69 (d, 0.6H rotámero mayor, J-6.3 Hz, 0.6xN-CH), 5.24 (d, 0.4H rotámero menor, J = 6.9 Hz, 0.4x0-CH), 5.27 (d, 0.6H rotámero mayor, J= 6.3 Hz, 0.6xO-CH), 8.08 (t, 2H, J= 6.5 Hz, ArH), 8.86 (d, 2H, J= 5.0 Hz, ArH) . 13C-RM? (CD3OD, d) : 12.0, (13.6), (33.4) , 35.3, 44.5, (45.6) , 56.1, (56.2) , 71.6, (72.1), 126.2 (2xC) , 144.5, 144.6, 159.6, 166.5. () Rotámero menor entre paréntesis.
Preparación de diclorhidrato de (2R, 3S) -2- ( 3, 4-diclorobencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 251 A una solución de diclorhidrato de (-) - (2R, 3S) -2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 203 (175 mg, 0.57 mmoles) y Et3N (175 µL, 1.25 mmoles) en MeOH (5 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con un agitador magnético y bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente a TA 3,4-diclorobenzaldehído (112 mg, 0.63 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 horas. Después se le añadió AcOH (65 µL, 1.15 mmoles) y NaBH3CN (50 mg, 0.74 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante otras 15 horas. MeOH se evaporó y se le añadió EtOAc (100 mL) . La fase orgánica se lavó con una mezcla de cabonato de sodio saturado (5 mL) y salmuera (20 mL) , después con salmuera (10 mL) y se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc:MeOH = 95:5) para dar un aceite (-)- (2R, 3S) -2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il ) propan-1-ona (182 mg, 81% de rendimiento). Esta base libre (182 mg, 0.46 mmoles) se disolvió en MeOH (2 mL) a 4°C y una solución de HCl 0.1 N en isopropanol (10.2 mL, 1.01 mmoles) se le añadió. Después de evaporación a 30°C, una mezcla de EtOAc:MeOH = 95:5 se le añadió para producir, después de evaporación y secado, un diclorhidrato de (2R,3S)-2- (3, 4-diclorobencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1-(pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 251 como un sólido blanco (208 mg, 78% de rendimiento).
Compuesto 251 PM: 467.22; Rendimiento: 78%; sólido blanco; Pf. (°C): 195.1 Rf: 0.22 (EtOAc:MeOH = 95:5, base libre). Y-RMN (CD30D, d) : 1.55-1.77 (m, 4H, 2xCH2), 2.46-2.53 (ra, ÍH, 0.5xNCH2), 3.20-3.30 (m, 3H, 1 . 5xN-CH2 ) , 4.25 (d, ÍH, J= 13.3 Hz, 0 . 5xN-CH2 ) , 4.38 (d, ÍH, J= 13.3 Hz, 0 . 5xN-CH2), 4.52 (d, ÍH, J= 7.7 Hz, N-CH ) , 5.33 (d, ÍH, J = 7.7 Hz, O-CH), 7.48 (dd, ÍH, J = 8.3 Hz, J = 1.7 Hz, ArH), 7.62 (dd, I H, J = 8.3 Hz, J = 1.2 Hz, ArH), 7.74 (acetamida, I H, ArH), 8.15 (d, 2H, J = 5.6 Hz, ArH), 8.91 (d, 2H, J= 5.6 Hz, ArH) . 13C-RM? (CD3OD, d) : 24.7, 26.6, 47.6, 48.2, 50.4, 64.0, 72.2, 126.8 (2xc) , 131.7, 132.2, 132.3, 133.8, 133.9, 135.1, 143.5 (2xc), 160.6, 163.8. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 394.1/396.1/398.1 ([MH]+, 60/45/10) ,219.2 (100) .
HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 251 TA = 3.83 min, área pico 99.5%. Preparación de diclorhidrato de (2S, 3R) -2- (3, 4-diclorobencilamino) -3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 252 Mismo experimento como para el Compuesto 251 la preparación empezando a partir de diclorhidrato de (+)-(2S, 3R) -2-amino-3-hidroxi-3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 204 (175 mg, 0.57 mmoles). Después de purification mediante cromatografía en columna (2S,3R)-2-(3, 4-diclorobencilamino) -3-hidroxi-3 (piridin-4-il) -1-(pirrolidin-1-il) propan-1-ona se obtuvo (187 mg, 83 rendimiento) . Esta base libre (187 mg, 0.47 mmoles) se disolvió en MeOH (2 mL) a 4°C y se le añadió una solución de HCl 0.1 N en isopropanol (10.4 mL, 1.04 mmoles) . Después de evaporación a 30°C, una mezcla de EtOAc:MeOH = 95:5 se le añadió para producir, después de evaporación y secado, para Compuesto 252 como un sólido blanco (212 mg, 80% de rendimiento) . PM: 467.22; Rendimiento: 80%; sólido blanco; Pf.
(°C): 187.5 Rf: 0.22 (Et0Ac:Me0H = 95:5, base libre). Y-RMN (CDC13, d) : 1.55-1.77 (m, 4H, 2xCH2) , 2.46- 2.53 (m, ÍH, 0 . 5xN-CH2 ) , 3.20-3.30 (m, 3H, 1 . 5xN-CH2 ) , 4.25 (dd, ÍH, J= 13.3 Hz, 0 . 5xN-CH2 ) , 4.40 (d, I H, J= 13.3 Hz, 0 . 5xN-CH2 ) , 4.52 (d, ÍH, J = 7.7 Hz, N-CH ) , 5.33 (d, ÍH, J = 7.4 Hz, O-CH) , 7.48 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, ArH) , 7.62 (dd, 1 H, J = 8.3 Hz, J = 0.8 Hz, ArH) , 7.74 (acetamida, 1 H, ArH) , 8.15 (d, 2H, J = 5.7 Hz , ArH) 8.91 (d, 2H, J = 5.7 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 24.7, 26.6, 47.6, 48.2, 50.4, 64.0, 72.3, 126.8 (2xC) , 131.7, 132.2, 132.3, 133.8, 133.9, 135.1, 143.5 (2xC) , 160.6, 163.8. EM-ESI m/z (% reí. Int.) : 394.1/396.1/398.1 ( [MH]+, 60/45/10) ,219.2 (100) .
Compuesto 252 HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 252 TA = 3.83 min, área pico 99.5%. Preparación de clorhidrato de (E) -3- (piridin-4-il ) -1- (pirrolidin-1-il) prop-2-en-l-ona Compuesto 253 A una solución de ácido 3- (4-piridinil) acrílico (1.01 g, 6.77 mmoles) en CHCI3 (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con un agitador magnético y bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió 1-hidroxibenzotriazol (1.11 g, 8.21 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 10 min. Después se le añadió l-(3- dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (1.56 g, 8.15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 4°C durante 10 min. Luego se le añadió lentamente pirrolidina (1.11 mL, 18.3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a +4°C a TA. Se le añadió diclorometano (200 mL) y la fase orgánica se lavó con salmuera (100 mL) , una solución de NaOH 0.5 N (100 mL) y salmuera (50 mL) . La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó para obtener (E) -3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) prop-2-en-l-ona (1.30 g, 94% de rendimiento). Esta base libre (1.3 g, 6.40 mmoles) se disolvió en MeOH (10 mL) a 4°C y se le añadió una solución de HCl 0.1 N en isopropanol (79 mL, 7.9 mmoles). Después de evaporación a 30°C y secado, clorhidrato de (E) -3- (piridin-4-il) -1- (pirrolidin-1-il) prop-2-en-l-ona Compuesto 253 se obtuvo como un sólido beige (1.40 g, 87% de rendimiento) .
Compuesto 253 PM: 238.71; Rendimiento: 87%; Sólido beige; Pf. (°C) : 229.4 Rf: 0.35 (EtOAc : MeOH = 95:5, base libre) . Y-RMN (CD3OD, d) : 1.92-2.10 (m, 4H, 2xCH2) , 3.56 (t, 2H, J= 6.7 Hz, NCH-) , 3.80 (t, 2H, J= 6.7 Hz, N-CHZ) , 7.59 (d, ÍH, J= 15.6 Hz, CH=C) , 7.68 (d, ÍH, J = 15.6 Hz, CH=C) , 8.35 (d, 2H, J = 5.7 Hz, ArH) 8.86 (d, 2H, J = 5.6 Hz, ArH) . 13C-RMN (CD3OD, d) : 25.2, 27.0, 47.6, 48.2, 126.7 (2xC), 131.9, 136.5, 143.1 (2xC) , 154.5, 164.6. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 203.2 ([MH]+, 100). HPLC: Método A, detección UV 254 nm, Compuesto 253 TA = 3.18 min, área pico 99.5%. Preparación de diclorhidrato de (i) - reo-2-amino-3-hidroxi-3- (l-metil-l-H-imidazol-2-il) -1- (pirrolidin-1-il) propan-1-ona Compuesto 254 trans- (4, 5-Dihidro-5- ( l-metil-l-H-imidazol-2-il) oxazol-4-il) (pirrolidin-1-il) raetanona LPO 01190B A una solución agitada y enfriada (0°C) de hidróxido de potasio (0.33 g, 5.0 mmoles) en MeOH (6 mL) se le añadió una mezcla de l-metil-2-imidazol carboxaldehído (0.56 g, 5.0 mmoles) y 2-isociano-l- (pirrolidin-1-il) etanona BLE 04098 (0.70 g, 5.0 mmoles) . La solución se agitó 3 horas a 4°C y después se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc (100 mL) y agua (20 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL) y se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó. La concentración produjo un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (florisilo, EtOAc:MeOH = 95:5 a 90:10) para producir, después de evaporación y secado, a trans- (4 , 5-dihidro-5- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il) oxazol-4-il ) (pirrolidin-1-il) metanona LPO 01190B (0.32 g, 25% de rendimiento) como un aceite café. (±ytrans LPO 01190B PM: 248.28; Rendimiento: 25%; aceite café. Rf : 0.30 (EtOAc:MeOH = 9:1, base libre). Y-RMN (CDC13, d) : 1.94-2.12 (m, 4H, 2xCH2) , 3.50 (t, 2H, J= 6.5 Hz, NCH2), 3.69-4.13 (ra, 5H, N-CH2 , N-CH3 ) , 5.68 (dd, ÍH, J= 7.7 Hz, J= 2.3 Hz, CH-?) , 6.19 (d, ÍH, J= 7.7 Hz, CH-O) , 6.82 (d, ÍH, J= 2.2 Hz, CH=?), 6.94 (d, 1 H, J = 1.1 Hz, ArH), 7.00 (d, ÍH, J = 1.1 Hz, ArH). 13C-RM? (CDCI3, d) : 24.2, 26.0, 32.9, 46.4, 46.7, 71.2, 72.7, 123.0, 127.9, 143.7, 153.7, 166.6. EM-ESI m/z (% reí. Int.): 267.3 ([MH+18]+, 10), 196.2 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, LPO 01 190B TA = 3.92 min, área pico 99.5%. Diclorhidrato de (+) - reo-2-amino-3-hidroxi-3- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il ) -1- (pirrolidin-1-1) propan-1-ona Compuesto 254 Una solución de trans- (4 , 5-dihidro-5- ( 1-metil-l-H-imidazol-2-il) oxazol-4il) (pirrolidin-1-il) metanona LPO 01 190B (320 mg, 1.29 mmoles) y HCl al 37% (0.4 mL, 13 mmoles) en MeOH (6 mL) se agitó a 50°C durante 3 horas en un matraz de fondo redondo de 50 mL . El solvente se evaporó y el producto se precipitó mediante una mezcla de McOH : EtOAc : Et2? = 3:12:5 (20 mL) . Los solventes se evaporaron a 30°C para dar, después de evaporación y secado, diclorhidrato de (±)-treo-2-amino-3-hidroxi-3- ( l-metil-l-H-imidazol-2-il ) -1- (pirrolidin-1-il ) propan-1-ona Compuesto 254 como un sólido amarillo pálido (305 mg, 76 rendimiento). 2.HCI (±)-rreo Compuesto 254 PM: 311.21; Rendimiento: 76%; sólido amarillo pálido; Pf . (°C) : 183.4. Rf: 0.30 (CH2Cl2:MeOH = 95:5, base libre) . Y-RMN (CD3OD, d) : 1.75-1.99 (m, 4H, 2xCH2) , 2.80-2.88 (m, ÍH, 0.5xN-CH2) , 3.30-3.70 (m, 3H, 1.5xN-CH2) , 3.95 (acetamida, 3H, N-CH3) , 4.62 (d, ÍH, J= 8.3 Hz, N-CH) , 5.51 (d, ÍH, J= 8.3 Hz, O-CH) , 7.66 (acetamida, 2H, ArH) . 13C-RM? (CD3OD, d) : 24.9, 26.9, 36.0, 47.9 (2xC) , 56.2, 65.1, 121.1, 126.5, 145.1, 164.4. EM-ESI m/z (% reí. Int): 239.3 ([MH]+, 10), 134.1 (100) . HPLC: Método A, detección UV 254 nm, TA = 0.8 min, área pico 99.5%.
Preparación de (2S,3R)- y (2R, 3S) -2-amino-l- ( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il) -3-hidroxi-3- (piridin-3-il) propan-1-ona diclorhidratos de Compuesto 255 trans- ( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il ) ( (4S, 5R) - y_ (4R, 5S) -4, 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il) metanonas SLA 11014 A una solución agitada y enfriada a 0°C de KOH (0.216 mg, 4.22 mmoles) en metanol (5 mL) se le añadió 1-( (S) -3-fluoropirrolidin-1-il) -2-isocianoetanona VIB 01166 (0.600 g, 4.22 mmoles) y piridin-3-carbaldehído (0.40 mL, 3.84 mmoles) . La solución se agitó durante 20 horas a 0°C. Después de evaporación bajo presión reducida, el residuo obtenido se dividió entre EtOAc y H20. El producto se extrajo con EtOAc (4x50 mL) y se lavó con salmuera (25 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para producir un producto que se purificó usando cromatografía (florisilo, EtOAc:MeOH = 95:5), trans- (( S) -3-fluoropirrolidin-1-il) ((4S,5R)- y (4R, 5S) -4 , 5-dihidro-5- (piridin-4-il ) oxazol4-il)metanonas SLA 11014 se obtuvieron como un sólido amarillo (0.464 g, mezcla diastereoisomérica en relación de aproximadamente 1:1, 46% de rendimiento).
SLA 11014 PM: 263.27; Rendimiento: 46%; sólido amarillo; Pf. (°C) = 171.7 Rf. 0.25 (EtOAc:MeOH = 95:5). Y-RMN (CDC13, d) : 1.85-2.45 (m, 2H, CH2) , 3.50-4.10 (m, 3H, CH2 y N-CH ) , 4.25-4.65 (m, 2H, N-CH2 ) , 5.15-5.25 (m, 0.5H, 0.5xCHF), 5.35-5.45 (m, 0.5H, 0.5xCHF), 6.21 (d, ÍH, J= 7.6 Hz, O-CH), 7.04 (d, ÍH, J= 2.1 Hz, ?=CH) , 7.30-7.38 (m, ÍH, ArH), 7.60-7.68 (m, ÍH, ArH), 8.55-8.65 (m, 2H, ArH). EM-ESI m/z (% reí. Int): 264.1 ([MH]+, 18). Diclorhidratos de (2S,3R)- y (2R, 3S) -2-araino-l-( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il ) -3-hidroxi-3- (piridin-3-il ) propan-1-ona Compuesto 255 A una solución de trans- (( S) -3-fluoropirrolidin-1-il) ((4S,5R)- y (4R,5S) -4, 5-dihidro-5- (piridin-4-il) oxazol-4-il)metanonas SLA 11014 (0.450 g, 1.71 mmoles) en metanol (40 mL) se le añadió HCl 37% (5 mL) . Después de calentamiento a 50°C durante 3 horas, la mezcla se concentró y el .producto crudo se co-evaporó dos veces con EtOAc. La trituración con EtOAc y filtración produjo, después de secado, para diclorhidratos de (2S,3R)- y (2R, 3S) -2-amino-l- ( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il) -3-hidroxi-3- (piridin-3-il) propan-1-ona Compuesto 255 (540 mg, mezcla diastereoisomérica en relación de aproximadamente 1:1, 97% de rendimiento) como un sólido amarillo. PM: 326.19; Rendimiento: 97%; sólido amarillo; Pf. (°C) : 168.9.
Y-RMN (CD3OD, d) : 1.85-2.40 (m, 2H, CH2) , 3.45-4.20 (m, 4H, 2xCH2), 4.40-4.75 (m, ÍH, N-CH ) , 5.30-5.60 (m, 2H, 0-CH y CHF), 8.15-8.25 (m, ÍH, ArH), 8.70-8.80 (m, ÍH, ArH), 8.90-9.10 (m, 2H,vArH) . EM-ESI m/z (% reí. Int): 254.1 ([MH]+, 81.38), 236.2 (25) . ( ( S) -3-fluoropirrolidin-l-il) ( (4S,5R) - y (4R,5S)-4 , 5-dihidro-5- ( tiofen-3-il) oxazol-4-o) metanonas SLA 11016 A una solución agitada y enfriada a 0°C de KOH (0.216 mg, 3.85 mmoles) en metanol (8 mL) se le añadió 1- ( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il) -2-isocianoetanona VIB 01166 (0.600 g, 4.22 mmoles) y tiofen-3-carbaldehído (0.37 mL, 3.85 mmoles) . La solución se agitó durante 20 horas a 0°C.
Después de evaporación bajo presión reducida, el residuo obtenido se dividió entre EtOAc y H 0. El producto se extrajo con EtOAc (4x50 raL) y se lavó salmuera (25 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para producir un producto que se purificó usando cromatografía (florisilo, gradiente EtOAc:MeOH = 95:5 a 85:15). ((S)-3-fluoropirrolidin-1-il) ( (4S, 5R) - y ( 4R, 5S) -4 , 5-dihidro-5- (tiofen-3-il) oxazol-4-il) metanonas SLA 11016 se obtuvieron como un sólido amarillo (0.411 g, mezcla diastereoisomérica en relación de aproximadamente 1:1, 32% de rendimiento).
SLA 11016 PM: 268.31; Rendimiento: 32%; sólido amarillo; Pf. (°C) = 132.9 Rf. 0.35 (EtOAc:MeOH = 80:20). Y-RMN (CDC13, d) : 1.80-2.45 (m, 2H, CH2) , 3.50-4.10 (m, 3H, CH-N y CH2) , 4.20-4.70 (m, 2H, CH2) , 5.15-5.45 (m, ÍH, CHF), 6.18-6.25 (m, ÍH, O-CH), 6.99 (d, ÍH, J= 2.2 Hz, N=CH) , 7.00-7.15 (m, ÍH, ArH), 7.28-7.35 (m, lH, ArH), 7.32-7.40 (m, ÍH, ArH) . EM-ESI m/z (% reí. Int.): 269.0 ([MH]+, 10). Diclorhidratos de (2S,3R)- y (2R, 3S) -2-amino-l-( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il) -3-hidroxi-3- (tiofen-3-il) propan-1-ona Compuesto 256 A una solución de ( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il) ((4S,5R)- y (4K,5S)-4,5-dihidro-5-(tiofen-3-il)oxazol-4-il)metanonas SLA 11016 (0.400 g, 1.49 mmoles) en metanol (50 mL) se le añadió ácido clorhídrico al 37% (4 mL) . Después de calentamiento a 50°C durante 3 horas, la mezcla se concentró y el producto crudo se co-evaporó dos veces con EtOAc. La trituración con EtOAc y filtración y secado produjeron diclorhidratos de (2S,3R)- y (2R, 3S) -2-amino-l- ( ( S) -3-fluoropirrolidin-1-il) -3-hidroxi-3- (tiofen-3-il) propan-1-ona Compuesto 256 (451 mg, mezcla diastereoisomérica aproximadamente 1:1, 91% de rendimiento) como un sólido amarillo . 2HCI 2HCI treo treo Compuesto 256 PM: 331.23; Rendimiento: 91%; sólido amarillo; Pf. (°C) : 221.6. Y-RMN (CD3OD, d) : 1.25-2.05 (m, 2H, CH2), 2.10-2.50 (m, ÍH, 0.5xCH2), 3.20-3.65 (m, 3H, 1.5xCH2), 3.90-4.10 (m, ÍH, CH-N), 4.70-5.10 (m, 2H, O-CH y CHF), 6.92-6.99 (m, ÍH, ArH), 7.21-7.32 (m, 2H, ArH). EM-ESI m/z (% reí. Int.): 259.1 ( [MH]+, 25) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (56)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula en donde Ri es H o alquilo de 1 a 6 carbonos, R2 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o los grupos Ri y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, el anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros siendo opcionalmente sustituido con uno o dos COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, grupos halógeno, grupos ciano, o con uno o dos grupos alquilo que tienen 1 a 6 carbonos, o uno o dos carbonos de los anillos que se fijan a un oxígeno para formar grupos ceto y el anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros que se condensa opcionalmente con un anillo de 5 ó 6 miembros aromático o no aromático que incluye opcionalraente 1 o heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; R3 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 20 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, arilo o heteroarilo, aril-alquilo en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos, aril- (hidroxi) alquilo en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos,, heteroaril-alquilo en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos, o hetero- (hidroxi) alquilo en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos, los grupos arilo o heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos, 0 R3 es C0-R7, SO2R7 o CO-O-R7 en donde R7 es H, alquilo de 1 a
1 a 20 carbonos, alquilo de 1 a 20 carbonos sustituidos con y grupo NH2 o con un grupo NH-COalquilo en donde el grupo alquilo tiene uno a 6 carbonos, arilo o heteroarilo, arilalquilo en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos o heteroaril-alquilo en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos, los grupos arilo o heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos; R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R8 en donde Rs es alquilo de 1 a 6 carbonos; las líneas onduladas representan enlaces conectados a carbonos que tienen configuración R o S; las líneas punteadas representan un enlace o ausencia de un enlace con la condición de que el anillo que contiene las líneas punteadas sea aromático; m, n y q son enteros seleccionados independientemente de 0, 1, 2 ó 3 con la condición de que la suma de m, n y q sea 2 ó 3; s es cero (0) o cuando X es N entonces s es cero (0) o 1; W, X y Y independientemente representan a CH, CR5, CRe o un heteroátomo seleccionado independientemente de N, O y S, y R5 y R6 son seleccionados independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, halógeno sustituidos alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos, fenilo, o Rs Y ^6 junto con los átomos a los cuales están fijados conjuntamente forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico, el anillo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, el anillo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; el anillo carbocíclico o heterocíclico formado conjuntamente mediante R5 y R6 siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 6, grupos Rg en donde Rg se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto con la condición de que la Fórmula 1 no cubra compuestos en donde R4 es H, Ri y R2 en conjunto con el nitrógeno formen un anillo pirrolidino o morfolino, la suma de m, n y q es 3, y en donde ninguno de W, X y Y representan un heteroátomo con la condición adicional de que la fórmula no cubra los compuestos de la fórmula abajo (±) -entro
2 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la suma de los enteros m, n y q es 3.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque uno de los grupos W, X y Y es N.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R5 y R6 junto con los atoraos a los cuales están fijados conjuntamente forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque ninguno de los grupos , X y Y es un heteroátomo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R5 y R6 junto con los átomos a los cuales están fijados conjuntamente forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la suma de los enteros m, n y q es 2 y al menos uno de W, X y Y es un heteroátomo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque únicamente uno de W, X y Y representa un heteroátomo.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque dos de los grupos , X y Y cada representan un heteroátomo independientemente seleccionado .
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es H.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque ambos grupos R3 son H.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque un grupo R es H y el otro grupo R3 es C0-R7 o alquilo de 1 a 20 carbonos.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R3 se selecciona independientemente de H y alquilo de 1 a 10 carbonos.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es CO-Rs-
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Ri y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 5 miembros.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Rl y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 6 miembros.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ambos R5 y Rß son hidrógeno .
19. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula en donde Ri es H o alquilo de 1 a 6 carbonos, R2 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o los grupos Ri y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S, el anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembro siendo opcionalmente sustituido con uno o dos COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, grupos halógeno, grupos ciano o con uno o dos grupos alquilo que tienen 1 a 6 carbonos; R3 es H, CO-R7or CO-0-R7 en donde R7 es H, alquilo de 1 a 1 a 20 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, arilo o heteroarilo, aril-alquilo, aril (hidroxi ) alquilo, heteroarilalquilo o heteroalquil (hidroxi ) alquilo, en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos, los grupos arilo o heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos; R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o CO-Ra, en donde R8 es alquilo de 1 a 6 carbonos, R5 y Rß son seleccionados independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos, o R5 y R junto con los átomos a los cuales están fijados conjuntamente forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico, el anillo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, el anillo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S; el anillo carbocíclico o heterocíclico formado conjuntamente por R5 y R6 siendo opcionalmente sustituido con 1 a 6 Rg grupos, en donde R9 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, y las líneas onduladas representan enlaces de configuración alfa o beta, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R4 es H.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque ambos grupos R son H.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque ambos R5 y R son hidrógeno .
23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto .
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R4 es H.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque ambos grupos R3 son H.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto .
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque tiene la fórmula 2.HCI (±)-rreo o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque tiene la fórmula 2.HCI o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque tiene la fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque tiene la fórmula 2.HCI treo o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque tiene la fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque tiene la fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque tiene la fórmula 2.HCI (±)-treo o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque tiene la fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque tiene la fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque tiene la fórmula (±yerltro o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto .
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque tiene la fórmula 2.HCI (± eritro o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque tiene la fórmula 2.HCI (±)-freo cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque tiene la fórmula 2.HCI o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque tiene la fórmula 2-HCI o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque tiene la fórmula 2. HCl (± treo o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque tiene la fórmula 2. HCl (±ytreo o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque tiene la fórmula (±ytreo o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque tiene la fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque tiene la fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque tiene la fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
48. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula en donde Ri es H o alquilo de 1 a 6 carbonos, R2 es alquilo de 1 a 6 carbonos o los grupos Ri y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que incluye opcionalmente uno 0 dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S, el anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros siendo opcionalmente sustituido con uno o dos COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, grupos halógeno, grupos ciano, o con uno o dos grupos alquilo que tienen 1 a 6 carbonos, R3 es H, CO-R7 o CO-O-R7 en donde R es H, alquilo de 1 a 1 a 20 carbonos, arilo o heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, aril-alquilo aril (hidroxi) alquilo, heteroaril-alquilo o heteroaril (hidroxi) alquilo, en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos, los grupos arilo o heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos; R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o CO-R8, en donde R8 es alquilo de 1 a 6 carbonos; R5 y Rß son seleccionados independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, tioxi de 1 a 3 carbonos y fenilo, o R5 y R6 junto con los átomos a los cuales están fijados conjuntamente forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico, el anillo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, el anillo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S; el anillo carbocíclico o heterocíclico formado conjuntamente mediante R5 y Rß siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 6 Rg grupos, en donde R9 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos, y. las líneas onduladas representan enlaces conectados a carbonos que tienen R o S de configuration, con la condición de que la reivindicación no cubra compuestos, en donde R4 es H, Ri y R2 en conjunto con el nitrógeno formen un anillo pirrolidino o morfolino, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque tiene la fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
50. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula. en donde X es 0 o S; Ri es H o alquilo de 1 a 6 carbonos, R2 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o los grupos Ri y R junto con el nitrógeno forman un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S, el anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros siendo opcionalmente sustituido con uno o dos COOH, CH2OH, OH, B(OH) í grupos halógeno o grupos ciano con uno o dos grupos alquilo que tienen 1 a 6 carbonos, R3 es H, CO-R7 o CO-O-R7, caracterizado porque R7 es H, alquilo de 1 a 1 a 20 carbonos, arilo o heteroarilo, arilalquilo, aril (hidroxi) alquilo, heteroaril-alquilo o heteroaril (hidroxi) alquilo, en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos, los grupos arilo o heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos; R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o CO-R8, en donde R8 es alquilo de 1 a 6 carbonos; R5 y Re son seleccionados independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 to3 carbonos, o R5 y R6 junto con los átomos a los cuales están fijados conjuntamente forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico, el anillo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, el anillo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S; el anillo carbocíclico o heterocíclico formado conjuntamente mediante R5 y R siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 6 grupos R9, en donde Rg se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, y las líneas onduladas representan enlaces conectados a carbonos que tienen configuración R o S, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto con la condición adicional de que la reivindicación no cubra el compuesto mostrado abajo
51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque tiene la fórmula (±)-eritro o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto .
53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque tiene la fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque tiene la fórmula HCl (+}-treo o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque tiene la fórmula (-ytreo
56. Un método caracterizado porque es para el tratamiento de un mamífero en necesidad del mismo con una composición farmacéutica que tiene un efecto analgésico, la composición incluye el compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 5 . El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque es para el tratamiento de un mamífero en necesidad del mismo con una composición farmacéutica que tiene un efecto analgésico, la composición incluye el compuesto de conformidad con la reivindicación 34. 58. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque es para el tratamiento de un mamífero en necesidad del mismo con una composición farmacéutica que tiene un efecto analgésico, la composición incluye el compuesto de conformidad con la reivindicación 36. 59. Un método caracterizado porque es para la estimulación del sistema inmune de un mamífero en necesidad de este tratamiento con una composición farmacéutica que tiene un efecto inmunoestimulante, la composición incluye el compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 60. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque es para la estimulación del sistema inmune de un mamífero en necesidad de este tratamiento con una composición farmacéutica que tiene un efecto inmunoestimulante, la composición incluye el compuesto de conformidad con la reivindicación 35. 61. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque es para la estimulación del sistema inmune de un mamífero en necesidad de este tratamiento con una composición farmacéutica que tiene un efecto inmunoestimulante, la composición incluye el compuesto de conformidad con la reivindicación 37. 62. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula. en donde Ri es H o alquilo de 1 a 6 carbonos, R2 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o los grupos Rx y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, el anillo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros siendo opcionalmente sustituido con uno o dos COON, CH2OH, OH, B(OH)2, halógeno o grupos ciano grupos o con uno o dos grupos alquilo que tienen 1 a 6 carbonos, o uno o dos carbonos de los anillos que se fijan a un oxígeno para formar grupos ceto y el anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que se condensa opcionalmente con un anillo de 5 ó 6 miembros aromático o no aromático que incluye opcionalmente 1 o heteroátomos seleccionados de N, O y S; R3 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 20 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, arilo o heteroarilo, aril-alquilo, caracterizado porque la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos, aril- (hidroxi) alquilo, en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos, heteroaril-alquilo, en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos o hetero-(hidroxi) alquilo, en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos, los grupos arilo o heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos, o R3 es CO-R7, S02R o CO-O-R7, en donde R7 es H, alquilo de 1 a 1 a 20 carbonos, alquilo de 1 a 20 carbonos sustituidos con y grupo NH2 o con un grupo NH-COalquilo, en donde el grupo alquilo tiene uno a 6 carbonos arilo o heteroarilo, aril-alquilo, en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos o heteroaril-alquilo, en donde la porción alquilo tiene 1 a 4 carbonos, los grupos arilo o heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos; las líneas onduladas representan enlaces conectados a carbonos que tienen configuración R o S; las líneas punteadas representan un enlace o ausencia de un enlace con la condición de que el anillo que contiene las líneas punteadas sea aromático; Rg y Rio son una de las combinaciones seleccionadas del grupo que consiste en (1) R9 es NORn y Rio no existe, (2) Rg es ORn y Rio es alquilo de 1 a 6 carbonos, (3) cuando las líneas punteadas entre carbonos 2 y 3 de la porción de ácido propiónico representan un enlace entonces Rg es H o alquilo de 1 a 6 carbonos y Rio no existe; Rn es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-Ri2, en donde Ri2 es alquilo de 1 a 6 carbonos; m, n y q son enteros seleccionados independientemente de 0 , 1, 2 ó 3 con la condición de que la suma de m, n y q sea 2 ó 3; s es cero (0) o cuando X es N entonces s es cero (0) o 1; , X y Y independientemente representan a CH, CRs, CR6 o un heteroátomo seleccionado independientemente de N, O y S, y R5 y R6 son seleccionados independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, halógeno sustituidos alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos, fenilo, o R5 y R junto con los átomos a los cuales están fijados conjuntamente forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico, el anillo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, el anillo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; el anillo carbocíclico o heterocíclico formado conjuntamente mediante Rs y R siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 6 grupos Ri2, en donde R2 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque la suma de los enteros m, n y q es 3. 64. El compuesto de conformidad con la reinvindicación 62, caracterizado porque uno de los grupos W, X y Y es N. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque los grupos Ri y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 5 miembros. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque Rg es NORn y RXo no existe . 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque Rg es metilo y Rio es ORu. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque la línea punteada entre carbonos 2 y 3 representa un enlace.
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