BRPI0606111B1 - Amidas de ácido 3-aril-3-hidróxi-2-amino-propiônico, 3-heteroaril-3-hidróxi-2-aminopropiônico e compostos relacionados tendo atividade analgésica e/ou imunoestimulante - Google Patents

Amidas de ácido 3-aril-3-hidróxi-2-amino-propiônico, 3-heteroaril-3-hidróxi-2-aminopropiônico e compostos relacionados tendo atividade analgésica e/ou imunoestimulante Download PDF

Info

Publication number
BRPI0606111B1
BRPI0606111B1 BRPI0606111-7A BRPI0606111A BRPI0606111B1 BR PI0606111 B1 BRPI0606111 B1 BR PI0606111B1 BR PI0606111 A BRPI0606111 A BR PI0606111A BR PI0606111 B1 BRPI0606111 B1 BR PI0606111B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
salt
alkyl
hydroxy
arh
Prior art date
Application number
BRPI0606111-7A
Other languages
English (en)
Inventor
John E. Donello
Bertrand Leblond
Eric Beausoleil
Thierry Taverne
Original Assignee
Allergan, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan, Inc filed Critical Allergan, Inc
Priority to BR122018068138A priority Critical patent/BR122018068138B8/pt
Publication of BRPI0606111A2 publication Critical patent/BRPI0606111A2/pt
Publication of BRPI0606111B1 publication Critical patent/BRPI0606111B1/pt
Publication of BRPI0606111B8 publication Critical patent/BRPI0606111B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

amidas de ácido 3-aril-3-hidróxi-2-amino-propiônico, 3-heteroaril-3-hidróxi-2-amino-propiônico e compostos relacionados tendo atividade analgésica e/ou imuno-estimulante. compostos de acordo com as fórmulas (1) e (2), em que as variáveis têm o significado descrito na especificação, têm atividade analgésica, e em alguns casos, imunoestimulante.

Description

Antecedentes da Invenção
Reivindicação de Prioridade: o presente pedido reivindica a prioridade de pedido provisório dos Estados Unidos número de série 60/647.271 depositado em 26 de janeiro de 2005.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a derivados de amidas de ácido 3-aril-3-hidróxi-2-amino-propiônico, amidas de ácido 3-heteroaril-3-hidróxi-2- amino-propiônico e a compostos relacionados tendo atividade analgésica e em alguns casos imunoestimulante.
A presente invenção também refere-se à composições farmacêuticas que contêm estes compostos como ingrediente ativo para aliviar ou eliminar dor em mamíferos e/ou estimular o sistema imune em mamíferos e a métodos de emprego das referidas composições farmacêuticas como a- nalgésicos e/ou imunoestimulantes.
Técnica Antecedente
Diversos compostos incluem-se em uma ou mais das definições gerais como "derivados de amidas de ácido 3-aril-3-hidróxi-2-amino-propi- ônico, de amidas de ácido 3- heteroaril-3-hidróxi-2-amino-propiônico, de a- minas de 1-aril-1-hidróxi-2,3-diamino-propila, aminas de 1-heteroaril-1-hidró- xi-2,3-diamino-propila" são conhecidos na literatura de patente e científica.
Por exemplo, Publicações de Pedido de Patente dos Estados Unidos US 2003/0153768; US 2003/0050299 descreve diversos exemplos dos compostos conhecidos acima mencionados. Os compostos de N-acila destas referências são ditos serem úteis como inibidores de glicosiltransfe- rase de N-acilesfingosina, a amida e os compostos reduzidos são descritos como intermediários em suas preparações. Exemplos específicos ilustrativos de compostos destas referências são mostrados abaixo:
Figure img0001
A publicação Shin e outro Tetrahedron Asymmetry, 2000, 11, 3293-3301 descreve os seguintes compostos:
Figure img0002
(1R, 2R)-2-((S)-1-feniletilamino)-3-morfolino-1-fenilpropan-1-ol
Figure img0003
(1R,2R)-2-amino-3-morfolino-1-fenilpropan-1-ol
Figure img0004
L-treo-PDMP e alguns outros compostos conhecidos empregados nos métodos desta invenção são comercialmente disponíveis, em formas racêmicas e enantioméricas puras, como aplicável, de Matreya, LLC 5 Pleasant Gap, Pennsylvania.
Figure img0005
As Patentes dos Estados Unidos nos 5.945.442, 5.952.370, 6.030.995 e 6.051.598, que estão todos relacionados um ao outro como sendo baseados nas mesmas ou relacionadas descrições, descrevem com- 10 postos que são estruturalmente similares aos compostos conhecidos mostrados acima. Os compostos destas referências de patente dos Estados Unidos são ditos serem inibidores da enzima glicosilceramida (GlcCer) sinteta- se.
Uma publicação no Journal de Labelled Compounds & Radio- 15 pharmaceuticals (1996), 38(3), 285-97 descreve o composto da fórmula
Figure img0006
O pedido PCT publicado WO 01/38228 descreve
Figure img0007
com relação a um método cromatográfico.
Kastron e outros em Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1965) (4), 474-7 descreve o seguinte composto.
Figure img0008
Significantemente, de acordo com o melhor conhecimento dos presentes inventores, nenhum dos compostos das técnica anterior que são estruturalmente similares aos novos compostos da presente invenção são conhecidos na técnica anterior ou como analgésicos ou imunoestimulantes.
Sumário da Invenção
A presente invenção é direcionada a compostos de Fórmula 1
Figure img0009
em que R! é H ou alquila de 1 a 6 carbonos, R2 é H, alquila de 1 a 6 carbonos ou os grupos de Ri e R2 juntamente com o nitrogênio formam um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros saturado ou insaturado que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, o referido anel de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente sendo substituído com um ou dois grupos de COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, ciano ou halogênio ou com um ou dois grupos alquila tendo 1 a 6 carbonos, ou um ou dois carbonos dos referidos anéis sendo ligados a um oxigênio para formar grupos ceto e o referido anel de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente sendo condensado com um anel de 5 ou 6 membros aromático ou não-aromático que opcionalmente inclui 1 ou heteroátomos selecionados de N, O e S; R3 é independentemente selecionado de H, alquila de 1 a 20 carbonos, cicloalquila de 3 a 6 carbonos, arila ou heteroari- la, aril-alquila, aril-(hidróxi) alquila, heteroaril-alquila ou hetero-(hidróxi)alquila em que a porção alquila tem 1 a 4 carbonos, os referidos grupos arila ou he- teroarila sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1 a 6 carbonos, alcóxi de 1 a 6 carbonos e tióxi de 1 a 6 carbonos, ou R3 é CO-R7, SO2R7 ou CO-O-R7 em que R7 é H, alquila de 1 a 20 carbonos, alquila de 1 a 20 carbonos substituída com um grupo de NH2 ou com um grupo NH- COalquila em que 0 grupo alquila tem um a 6 carbonos, arila ou heteroarila, aril-alquila ou heteroaril-alquila em que a porção alquila tem 1 a 4 carbonos, os referidos grupos arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1 a 6 carbonos, alcóxi de 1 a 6 carbonos e tióxi de 1 a 6 carbonos; R4 é H, alquila de 1 a 6 carbonos ou CO-Re em que Re é alquila de 1 a 6 carbonos; as linhas onduladas representam ligações conectadas a carbonos tendo configuração R ou S; as linhas tracejadas representam uma ligação ou ausência de uma ligação com a condição de que o anel contendo as linhas tracejadas seja aromático; m, n e q são números inteiros independentemente selecionados de 0,1, 2 ou 3 com a condição de que a soma de m, n e q seja 2 ou 3; s é zero (0) ou quando X for N então s seja zero (0) ou 1 ; W, X e Y independentemente representa um átomo de CH, CR5, CR6 OU um heteroátomo selecionado independentemente de N, O e S, e Rs e Re são independentemente selecionados de H, halogênio, alquila de 1 a 6 carbonos, alquila substituída por halogênio de 1 a 6 carbonos, alcóxi de 1 a 6 carbonos e tióxi de 1 a 6 carbonos, fenila, ou Rs e Rθ juntamente com os átomos aos quais eles são ligados conjuntamente formam um anel carbocíclico ou heterocíclico, o anel carbocí- clico tendo 5 ou 6 átomos no anel, o anel heterocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; 0 referido anel carbocíclico ou heterocíclico conjuntamente formado por R5 e Re sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos Rg em que R9 é independentemente selecionado de halogênio, alquila de 1 a 6 carbonos, alcóxi de 1 a 6 carbonos e tióxi de 1 a 6 carbonos ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto com a condição de que a fórmula 1 não a- branja compostos em que R4 é H, Ri e R2 conjuntamente com o nitrogênio forma um anel de pirrolidino ou morfolino, a soma de m, n e q é 3, e nenhum de W, X e Y representa um heteroátomo com a outra condição de que a fórmula não abranja os compostos da fórmula abaixo:
Figure img0010
DL-eritro
A presente invenção é também direcionada aos compostos de Fórmula 2
Figure img0011
Fórmula 2 em que Ri é H ou alquila de 1 a 6 carbonos, R2 é H, alquila de 1 a 6 carbonos ou os grupos de Ri e R2 juntamente com o nitrogênio formam um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros saturado ou insaturado que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, o referido anel de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente sendo substituído com um ou dois grupos de COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, ciano ou halogênio ou com um ou dois grupos alquila tendo 1 a 6 carbonos, ou um ou dois carbonos dos referidos anéis sendo ligados a um oxigênio para formar grupos ceto e o referido anel de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente sendo condensado com um anel de 5 ou 6 membros aromático ou não-aromático que opcionalmente inclui 1 ou heteroátomos selecionados de N, O e S; R3 é independentemente selecionado de H, alquila de 1 a 20 carbonos, cicloalquila de 3 a 6 carbonos, arila ou heteroarila, aril-alquila, aril-(hidróxi)alquila, heteroaril-alquila ou hetero-(hidróxi)alquila em que a porção alquila tem 1 a 4 carbonos, os referidos grupos arila ou he- teroarila sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1 a 6 carbonos, alcóxi de 1 a 6 carbonos e tióxi de 1 a 6 carbonos, ou R3 é CO-R7, SO2R7 ou CO-O-R7 em que R7 é H, alquila de 1 a 20 carbonos, alquila de 1 a 20 carbonos substituído com um grupo NH2, NHCOR7 ou NHCOOR7, arila ou heteroarila, aril-alquila ou heteroaril-alquila em que a porção alquila tem 1 a 4 carbonos, os referidos grupos arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1 a 6 carbonos, alcóxi de 1 a 6 carbonos e tióxi de 1 a 6 carbonos; as linhas onduladas representam ligações conectadas a carbonos tendo configuração R ou S; as linhas tracejadas representam uma ligação ou ausência de uma ligação com a condição de que o anel contendo as linhas tracejadas seja aromático; R9 e R10 são independentemente H, alquila de 1 a 6 carbonos ou OR11, ou R9 e R10 conjuntamente representam NORn com a condição de que quando as linhas tracejadas entre os carbonos 2 e 3 da porção de ácido propiônico representarem uma ligação então R10 não exista e R9 não é ORn com a outra condição de que quando R9 for ORn então R10 não seja hidrogênio; Rn é H, alquila de 1 a 6 carbonos ou CO-R12 em que R12 é alquila de 1 a 6 carbonos; m, n e q são números inteiros independentemente selecionados de 0, 1, 2 ou 3 com a condição de que a soma de m, n e q seja 2 ou 3; s é zero (0) ou quando X for N então s seja zero (O) ou 1; W, X e Y independentemente representa um CH, CR5, CR6 ou um heteroátomo selecionado independentemente de N, O e S, e R5 e Re são independentemente selecionados de H, halogênio, alquila de 1 a 6 carbonos, alquila substituída por halogênio de 1 a 6 carbonos, alcóxi de 1 a 6 carbonos e tióxi de 1 a 6 carbonos, fenila, ou R5 e Re juntamente com os átomos aos quais eles são ligados conjuntamente formam um anel carbocíclico ou heterocíclico, o anel carbocí- clico tendo 5 ou 6 átomos no anel, o anel heterocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; o referido anel carbocíclico ou heterocíclico conjuntamente formado por Rs e Re sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 Rg grupos em que Rg é independentemente selecionado de halogênio, alquila de 1 a 6 carbonos, alcóxi de 1 a 6 carbonos e tióxi de 1 a 6 carbonos ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
A presente invenção é também direcionada à composições far-macêuticas contendo o novo composto acima observado para ser usado como analgésicos e/ou imunoestimulantes em mamíferos, e a métodos de emprego das referidas composições farmacêuticas como analgésicos ou imunoestimulantes.
Descrição Detalhada da Invenção Uma descrição geral dos compostos da invenção é fornecida na Seção Sumário do presente pedido para patente. A maioria dos compostos da invenção contém um ou mais centros assimétricos, de tal modo que os compostos possam existir em formas enantioméricas bem como diastereo- méricas. De fato, a maioria dos compostos da presente invenção tem dois carbonos assimétricos adjacentes um ao outro e portanto existem em forma eritro ou treo, com cada destas duas formas tendo enantiômeros dextrorota- tivos (D) ou levorotativos (L). Ambora a forma treo seja generalmente preferida de acordo com a presente invenção para atividade analgésica, a menos que seja especificamente observado de outra maneira, o escopo da presente invenção inclui todos os enantiômeros, diastereômeros e misturas racêmi- cas. Considerando os anteriores, deve ser claramente entendido que a designação "DL" ou "(+/-)" ou "(±)" neste pedido inclui o enantiômero dextrogi- ratório puro, o enantiômero levogiratório puro e todas as misturas racêmicas, incluindo misturas em que os enantiômeros estão presente em proporções iguais ou desiguais. Além disso, com vistas à simplicidade em muitas das fórmulas estruturais, tal como no exemplo abaixo, apenas um dos enantiô-meros é realmente mostrado, porém quando a designação "DL" ou "(+/-)" ou ou "(±)" aparece, ela também inclui a forma enantiomérica (imagem de espe- lho) da estrutura realmente mostrada na fórmula. Por exemplo:
Figure img0012
HCI DL-treo (apenas um enantiómero mostrado) Desse modo, no exemplo acima, apenas um enantiómero é mostrado, porém por que a designação "DL" ( ou "(+/-)" ou "(±)") aparece abaixo da fórmula, seu isômero ótico
Figure img0013
HCI DL-treo (o outro enantiómero mostrado) e todas as misturas racêmicas dos dois isómeros óticos são também incluídas. No caso de alguns compostos da presente invenção, um enanti- ômero do treo, e em alguns casos do eritro, o enantiómero é significante- mente mais ativo como um analgésico, do que o outro enantiómero do mesmo par. Por esta razão, o enantiómero isolado que é significantemente mais ativo do que o outro é considerado uma nova e inventiva composição mesmo se a mistura racêmica ou o outro enantiómero oposto do mesmo composto já foram descritos na técnica anterior. Alguns dos novos compostos da presente invenção contêm três ou mais centros assimétricos. Um exemplo é o seguinte composto
Figure img0014
denominado Composto 214 na descrição. A fórmula mostrada na descrição para o Composto 214 indica dois compostos do isômero treo, porém os dois compostos indicados não são imagens de espelho um do outro, eles são diastereômeros. Outro par de isômero é mostrado e descrito como Composto 215,
Figure img0015
2.HCI (2S,3R)&(2R,3S) Composto 215
Mantendo os exemplos anteriores na mente do leitor versado na técnica, deve ser facilmente entendido o escopo de cada exemplo descrito, embora em um amplo sentido todos os isômeros, enantiómeros e misturas racêmicas incluem-se no escopo da invenção.
O termo "alquila" na descrição geral e definição dos compostos inclui grupos alquila de cadeia linear bem como ramificada.
Falando de modo geral, os compostos da invenção podem formar sais com ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis, e tais sais far- maceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula 1 e de Fórmula 2 incluem-se no escopo da invenção.
Referindo-se agora aos novos compostos de Fórmula 1, em uma classe de compostos preferidos da invenção, nenhum dos grupos de W, X e Y é um heteroátomo. Dentro desta classe, são preferidos compostos em que a soma dem, n eq é 3 e o grupo aromático é não-substituído ou substituído com um ou mais halogênios, alquila de 1 a 6 carbonos, ou alquila substituída por halogênio de 1 a 6 carbonos. Compostos dentro desta classe são também preferidos em que os grupos R5 e Re formam um anel carbocíclico, ou um anel heterocíclico.
Em outra classe de compostos preferidos de acordo com a Fór-mula 1, uma das variáveis W, X e Y representa um heteroátomo, preferivel-mente nitrogênio e a soma de m, n e q é 3.
Em ainda outra classe de compostos preferidos de acordo com Fórmula 1 uma ou duas das variáveis W, Xe Y representa um heteroátomo, selecionado de N, O ou S e a soma de m, n e q é 2,
Referindo-se agora aos compostos de fórmula 1, os compostos são preferidos em que R4 é H ou um grupo acila, mais preferivelmente H.
Com referência às variáveis R3, os compostos de acordo com fórmula 1 são preferidos em que ambos os grupos R3 são H e onde um grupo R3 é H e 0 outro é benzila, monoalogênio, dialogênio, metila ou benzila substituída por metóxi, cicloexila, uma alquila de 1 a 7 carbonos, COR7, COOR7 em que R7 é alquila de 1 a 15 carbonos, benzilóxi, fenila, metoxifeni- la, fenila substituída por monoalogênio ou dialogênio, um grupo de 2-hidróxi- 1-feniletila ou um grupo alquila de 1 a 20 carbonos propriamente substituído com um grupo NH2, NHCOR7, ou NHCOOR7,
Referindo-se agora às variáveis de RÍ e R2 nos compostos de fórmula 1, são preferidos compostos de acordo com a invenção em que Ri e R2 conjuntamente forma a pirrolidina, um 3-flúor ou a 3,3-diflúor ou uma pir- rolidina substituída por 3-hidróxi, uma morfolina, uma tiomorfolina, uma pipe- razina, uma piperazina substituída por alquila em que o grupo alquila tem 1 a 6 carbonos, uma azetidina, uma tetraidrotiazol, uma indolina, ou um anel de 2H-pirrol ou Ri e R2 são dois grupos alquila de 1 a 3 carbonos.
Referindo-se agora aos novos compostos de fórmula 2, com respeito às variáveis W, X, Y, m, n, q, Ri, R2, R5, Rβ> R3 são geralmente pre-feridos compostos nos quais estas variáveis têm as mesmas preferências como nos compostos de fórmula 1.
Com respeito a Rθ e R10, são geralmente preferidos compostos em que R9 e R10 são ambos hidrogênio, em que uma destas duas variáveis é hidróxi e a outra é alquila de 1 a 6 carbonos, em que os grupos R9 e R10 con-juntamente formam um grupo NORn, e em que R9 é hidrogênio, a linha tra-cejada entre carbonos 2 e 3 representa uma ligação dupla e R10 não existe. Com respeito a Rn os compostos de fórmula 2 são preferidos em que Rn é H, ou COR12 em que R12 é alquila de 1 a 3 carbonos.
Atualmente ainda mais preferidos são os compostos de fórmula 2 em que Ri e R2 conjuntamente com o nitrogênio formam um anel de cinco membros, em que ambos os grupos R3 são hidrogênio e em que um dos grupos R3 é hidrogênio e 0 outro é formila.
Os novos compostos atualmente mais preferidos da invenção são descritos com suas fórmulas estruturais nas seguintes Tabelas e ou descrição, mostrando atividade de compostos exemplares relevantes para sua capacidade de agir como analgésicos e/ou imunoestimulantes.
Atividade Biológica, modos de Administração
Os novos compostos da invenção têm atividade analgésica e/ou imunoestimulante em mamíferos. Alguns dos compostos descritos na seção introdutória que em si são conhecidos na técnica, foram descritos pelos pre-sente inventores terem também efeito analgésico em mamíferos. Para melhor conhecimento dos presente inventores a atividade analgésica ou biológica imunoestimulante dos compostos conhecidos não era conhecida antes da presente descoberta.
Um ensaio ou modelo aceito na técnica para medir um efeito analgésico de um composto em dor crônica (em particular neuropatia perifé-rica) é o modelo conhecido como Kim and Chung 1992, Pain 150, pp 355- 363 (modelo Chung). Este modelo envolve a ligação cirúrgica dos nervos espinhais de L5 (e opcionalmente da L6) sobre um lado em animais experi-mentais. Os ratos restabelecendo-se da cirurgia ganham peso e exibem um nível de atividade geral similar àquela de ratos normais. Entretanto, estes ratos desenvolvem anormalidades dos pés, onde a pata traseira é moderadamente virada e os dedos do pé são mantidos junto. Mais importantemente, a pata traseira sobre o lado afetado pela cirurgia parece tornar-se sensível a estímulos mecânicos de baixo limiar e receberão dor em vez da fraca sensa-ção de toque. Esta sensibilidade a toque normalmente não doloroso, chamado "alodinia tátil", desenvolve-se dentro da primeira semana após a cirurgia e permanece pelo menos dois meses. A resposta à alodinia inclui levantamento da pata traseira afetada para escapar do estímulo, lambendo a pata e mantendo-a no ar durante muitos segundos. Nenhuma destas respostas é normalmente observada no grupo de controle.
Para produzir a alodinia tátil, os ratos são anesteziados antes da cirurgia. O sítio cirúrgico é barbeado e preparado ou com betadina ou nova- caína. A incisão é feita a partir da vértebra XIII torácica para baixo em direção ao sacro. O tecido do músculo é separado da vértebra espinhal (lado esquerdo) nos níveis L4 - S2. A vértebra L6 é localizada e o processo trans-verso é cuidadosamente removido com uma pequena rugina para expor os nervos espinhais L4 - L6. Os nervos espinhais L5 e L6 são isolados e firme-mente ligados com fio de seda 6-0. O mesmo procedimento é feito sobre o lado direito como um controle, exceto que nenhuma ligação dos nervos espinhais é realizada.
Após uma completa hemostase ser confirmada, os ferimentos são suturados. Uma pequena quantidade de ungüento antibiótico é aplicada à área incisada, e o rato é transferido para a gaiola de plástico para recuperação sob uma lâmpada de temperatura quente regulada.
No dia da experiência, pelo menos sete dias após a cirurgia, tipi-camente seis ratos por grupo de teste são administrados os fármacos de teste por injeção intraperitoneal (i.p.) ou gavagem oral (p.o.). Para administração i.p., os compostos são formulados em H2O e administrados em um volume de 1 ml/kg de peso corporal por injeção dentro da cavidade intraperitoneal. Para administração p.o., os compostos são formulados em H2O e administrados em um volume de 1 ml/kg de peso corporal empregando-se uma agulha de gavagem de 7,62 cm, gauge 18, que é lentamente inserida através do esôfago dentro do estômago.
A alodinia tátil é avaliada por meio de pelos de von Frey, que são uma série de pelos finos com diferenças incrementais em rigidez. Os ratos são colocados em uma gaiola de plástico com uma base de malha de arame e deixados aclimatar durante aproximadamente 30 minutos. Para estabelecer a linha de base pré-fármaco, os pêlos von Frey são aplicados per-pendicularmente através da região média plantar das patas traseiras dos ratos com força suficiente para causar ligeiro curvamento e mantidos durante 6-8 segundos. A força aplicada foi calculada para a faixa de 0,41 a 15,1 gramas. Se a pata for retirada bruscamente, é considerado uma resposta positiva. Um animal normal não responderá aos estímulos nesta faixa, porém uma pata cirurgicamente ligada será retirada em resposta a um cabelo de 1-2 gramas. O limiar de retirada da pata de 50% é determinado empregando-se o método de Dixon, W. J., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441- 462 (1980) pelo presente incorporado por referência. A alodinia tátil é medida antes de e 15, 30, e 60 minutos após a administração do fármaco. O limiar pós-fármaco é comparado ao limiar pré-fármaco e o reverso percentual de sensibilidade é calculado com base em um limiar normal de 15,1 gramas. A Tabela 1 abaixo indica o grau de reversão de dor obtido no modelo de Chung com compostos exemplares da invenção. A administração intraperitoneal (i.p.) e/ou intravenosa (iv) dos compostos foi em doses variando de 1 μg/kg a 300 μg/kg ou 3 mg/kg de PO e a percentagem de pico de reverso de alodinia foi medida em 15, 30 ou 60 minutos após a administração, como é indicado na tabela. Os dados são expressos como o percentual de reversão de alodinia mais elevado (além de 3 pontos do tempo: 15 minutos, 30 minutos, ou 60 minutos pós-fármaco) com um mínimo de uma reversão de alodinia de 20% no modelo de Chung de rato. Comparações entre os grupos (tratados com fármaco vs. tratados com salina) foram feitas empregando-se teste t de duas caldas, 2-amostras, não pareado. Os compostos que não são mostrados, que não foram estatisticamente analgésicos seguindo uma dose IP de 300 ug/kg, porém podem ainda ser analgésicos; Os compostos que não exibem analgesia significante em 100 mg/kg não são considerados serem analgésicos. Tabela 1
Figure img0016
Figure img0017
Figure img0018
Figure img0019
Figure img0020
Figure img0021
Figure img0022
Figure img0023
Figure img0024
Figure img0025
Um método aceito pela técnica para avaliar a imunoestimulação compreende a administração sistêmica de compostos para testar a capacidade de estimular o sistema imune, possivelmente devido à super-regulação não específica do sistema hemolinforreticular. Esta super-regulação pode 5 resultar em números aumentados de linfócitos de ambas as linhagens de célula T e B. Embora o aplicante não deseje ser ligado pela teoria biológica da imunoestimulação, a eficácia imunoestimultória real dos compostos pode ser demonstrada em vivo ensaiando o tamanho esplénico em resposta à administração do composto teste aos ratos de espécie de teste de laborató- rio. Animais dosados em 200 mg/kg de Composto 22 desta invenção exibiram um aumento percentual de vinte e cinco em tamanho de baço que demonstra potencial imunoestimulador do composto. Falando de modo geral, qualquer composto que exibe aumento esplénico seguindo dosagem de 200 mg/kg ou menos pode ser considerado um imunoestimulante.
Modos de Administração:
Os compostos da invenção podem ser administrados em dosagens farmaceuticamente eficazes. Tais dosagens são normalmente a dose mínima necessária para obter o efeito terapêutico desejado; no tratamento de dor crônica, esta quantidade seria aproximadamente aquela necessária para reduzir o desconforto causado pela dor para níveis toleráveis. Para a- dultos humanos tais doses geralmente serão na faixa de 0,1 - 5000 mg/dia; mais preferivelmente na faixa de 1 a 3000 mg/dia, ainda mais preferivelmente na faixa de 10 mg a 1000 mg/dia. Entretanto, a quantidade real do composto a ser administrado em qualquer caso dado será determinada por um médico, levando em consideração as circunstâncias relevantes, tal como a severidade da dor, a idade e peso do paciente, a condição física geral do paciente, a causa da dor, e a rotina de administração.
Os compostos são úteis no tratamento de dor em um mamífero; particularmente um ser humano. Preferivelmente, ao paciente será dado o composto oralmente em qualquer forma aceitável, tal como um comprimido, líquido, cápsula, pó e similares. Entretanto, outras rotinas podem ser desejáveis ou necessárias, particularmente se o paciente sofre de náusea. Tais outras rotinas podem incluir, sem exceção, modos de liberação transdérmi- ca, intraperitoneal, parenteral, subcutânea, intranasal, intratecal, intramuscular, intravenosa e intrarretal. Outro aspecto da invenção é representado por composições terapêuticas compreendendo os novos compostos da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos e um excipiente far-maceuticamente aceitável. Um tal excipiente pode ser um veículo ou um di- luente; este é geralmente misturado com o composto ativo, ou permitido diluir ou incluir o composto ativo. Se um diluente, o veículo pode ser material sólido, semissólido, ou líquido que age como um excipiente ou veículo para o composto ativo. As formulações podem também incluir agentes de umec- tação, agentes emulsificantes, agentes preservantes, agentes adoçantes, e/ou agentes aromatizantes. Se usada como em uma forma oftálmica ou infusão, a formulação geralmente conterá um ou mais sais para influenciar a pressão osmótica da formulação.
Em outro aspecto, a invenção é direcionada a métodos para o tratamento de dor, particularmente dor crônica, através da administração de um ou mais dos novos, ou de outra maneira conhecidos, compostos da invenção, ou de sais farmaceuticamente aceitáveis destes a um mamífero em necessidade deste. Como acima indicado, o composto geralmente será for-mulado em uma forma consistente com o modo desejado de liberação.
Os compostos da invenção que são imunoestimulantes são ad-ministrados submetidos aos mesmos princípios básicos como os compostos tendo atividade analgésica, em doses que são melhor determinadas em uma base de caso por caso e/ou espécie por espécie e, em caso de seres humanos, em tempos em uma base de paciente-por-paciente. Falando de um modo geral, a dose eficaz será na faixa de 10 μg/kg a 200 mg/kg.
Neste sentido observa-se que os compostos da configuração treo são mais prováveis de ter a atividade analgésica, os compostos da con-figuração erítro são mais prováveis de ter atividade imunoestimulante, e entre os compostos erítro aqueles com uma configuração S no carbono 2 da porção de ácido propiônico são prováveis de ter atividade imunoestimulante mais forte.
MÉTODOS SINTÉTICOS PARA OBTENÇÃO DOS COMPOSTOS DA IN-VENÇÃO, EXPERIMENTAIS.
O composto da invenção pode ser sintetizado utilizando-se os métodos sintéticos descritos no experimental abaixo, ou tais modificações dos métodos experimentais abaixo descritos que tornar-se-ão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica levando em consideração a presente descrição.
GERAL
Os espectros de 1H-RMN foram registrados em temperatura am- biente com um espectrômetro Avance 300 (Broker). Os compostos foram analisados por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) usando um Waters Autopurification System equipado com bomba Waters 2525, um detector de disposição de fotodiodo Waters 2696, e uma coluna XTerra (Part. n° 186000482, 5 μm, C18, 4,5 x 50 mm).
O método de HPLC usado foi um gradiente de 5% de solvente B a 100% em 7 minutos. O solvente A foi H2O com 0,05% de TFA e o solvente B foi CH3CN com 0,05% de TFA (Método A).
Os pontos de fusão foram avaliados com um aparato de ponto de fusão Büchi B-545 e estavam incorretos. Para isolar produtos de reação o solve foi removido por evaporação empregando-se um evaporador giratório a vácuo, a temperatura do banho de água não excedento a 40°C.
Configuração absoluta de compostos da invenção, onde aplicável, pode, falando de modo geral, ser determinada de acordo com métodos conhecidos no estado da técnica, tal como cristalografia de raio x. Os com-postos 203 e 204 são mencionados como exemplos para os quais as confi-gurações absolutas foram determinadas por análise de cristalografia de raio x do correspondente sal de ácido canforsulfônico de (IS)-canfanilamida D- (10). Como um resultado, o Composto 204 foi designado (2S, 3R). Seu e- nantiômero, o Composto 203 foi designado por revelia à configuração absoluta (2R, 35).
ROTINAS SINTÉTICAS GERAIS
O composto da invenção pode ser sintetizado utilizando os mé-todos sintéticos descritos em um sentido geral imediatamente abaixo e em maiores detalhes na seção experimental do presente pedido, ou por tais mo-dificações dos métodos experimentais descritos abaixo que tornar-se-ão fa-cilmente evidentes para aqueles versados na técnica levando em consideração a presente descrição.
Uma rotina sintética geral para novos compostos da invenção que são amidas de ácido (+/-)-freo-3-hidróxi-2-aminopropiônico substituído da Estrutura Generalizada é descrita abaixo.
Figure img0026
Estrutura Geral 1
Na Estrutura Geral 1, em consideração à simplicidade de descri-ção R* substancialmente corresponde à estrutura de anel de 5, 6, ou 7 membros no lado esquerdo de Fórmula 1 (como a fórmula é representada no Sumário e nas presente reivindicações) e R** substancialmente corresponde aos grupos Ri na Fórmula
Figure img0027
Desse modo, de acordo com o Esquema Geral 1, isocianoaceta- to de metila (ou isocianoacetato de etila comercialmente disponível) é reagido com uma "amina" que inclui os grupos R** para fornecer o derivado de 10 amida de ácido 2-isocianoacético mostrado no esquema geral. Os exemplos típicos para as aminas usadas na reação são pirrolidina, piperidina, azetidi- na, morfolina, 2,5-diidro-1 H- pirrol, dialquilaminas tal como dietilamina, 3- flúor-, 3,3-diflúor ou pirrolidinas substituídas por 3-hidróxi. Exemplos específicos destas "aminas" abundam na descrição experimental. O derivado de amida de ácido 2-isocianoacético é então reagido na presença de base (tal como KOH) com um "aldeído" que inclui o grupo R* para fornecer uma trans "oxazolina" com diastereosseletividade elevada (relações trans.cis > 97:3) como mostrado no esquema de reação geral 1, A trans oxazolina é então tratada com um ácido forte, tal como HCI, para abrir o anel e para fornecer as amidas de ácido treo-3-substituído-3-hidróxi-2-amino-propiônico (com relações de treo.eritro geralmente > 97:3) da invenção como mostrado no Esquema Geral 1.
Os compostos de Fórmula 1 em que o grupo amino de fórmula NH(R**)2 é um nucleófilo mais fraco, tal como indolina, tiomorfolina e os simi lares, podem ser feitos como ilustrado no Esquema de Reação 2 para a síntese de diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-1-(indolin-1-il)-3-(piridin- 4-il)propan-1-ona Composto 243 e diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3- hidróxi-1 - (tiazolidin-3-il)-3-(piridin-4-il)propan-1 -ona Composto 242.
Figure img0028
a) KOH, MeOH; b) Indolina, EDCI, TEA, HOBT, CH2CI2, c) HCI (1M) em MeOH d) i. Cromatografia de Silica-gel. ii. HCI (0,1M) em /-PrOH e) BOC2O, NaOH, Dioxano. f) Tiazolidina, EDCI, TEA, HOBT, CH2CI2; g) Cromatografia de Silica-gel g) HCI (1M) em MeOH.
Esquema de Reação 2
No Esquema de Reação 2 EDCI representa cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida; HOBT representa 1-hidroxibenzotriazol; BOC2O representa di-t-butil-dicarbonato e TEA representa trietilamina.
Como será facilmente entendido por aqueles versados na técni- ca, para uma rotina sintética mais geral, tal como aquela mostrada no Esquema de Reação 2, o grupo 4-piridila pode ser substituído com um grupo R* (como definido com relação ao Esquema 1) e a indolina pode ser substituída com outras aminas nucleofílicas fracas da fórmula NH(R**)2 (R** defi- nido como no contexto do Esquema de Reação 1) para fornecer outros com-postos de fórmula 1 análogo aos compostos 242 e 243.
Os compostos isomericamente puros e/ou enantiomericamente puros e outros derivados das amidas de ácido 3-substituído-3-hidróxi-2- amino-propiônico são obtidos por técnicas de separação e reações que, por si próprias, são bem-conhecidas pelo químico sintético. A seção experimental da presente invenção abunda em exemplos de tais técnicas de separação e reações. Algumas das técnicas de separação típicas e reações são geralmente descritas abaixo.
A separação de isómeros treo e eritro, quando ambos são formados nas reações induzindo a compostos da invenção, podem tipicamente ser separados por métodos cromatográficos. Os isómeros treo mais abun-dantemente formados podem também ser convertidos nos isómeros eritro oxidando para o nível de cetona o grupo de hidroxila na posição 3 da porção de ácido propanoico e subsequentemente reduzindo a cetona resultante para o nível de hidroxila. (Veja, por exemplo, a Preparação de Composto 219).
A separação e misturas enantioméricas podem ser realizadas em colunas Chiralpack que são bem-conhecidas na técnica. (Veja, por e- xemplo, a Preparação de Composto 204).
A função de amino na posição 2 da porção de ácido propanoico é, falando de modo geral, mais reativa para acilação e carbamoilação do que o grupo hidroxila na posição 3. Portanto, os derivados acilados da função de 2-amino podem ser preparados empregando-se cloretos de acila tais como cloreto de acetila e cloreto de hexanoíla. (Veja, Método G e a Preparação de Composto 51). Os derivados de carbamato da função de 2-amino podem ser obtidos empregando-se cloroformiatos, tais como benzilcloroformiato. (Veja, por exemplo, a Preparação de Composto 58). A função de carbamoíla de butila terciária pode também servir como um grupo de proteção removível da função de 2-amino, (veja, por exemplo a Preparação de Compostos 219 e 224). Quando a função 2-amino dos compostos da invenção é já acilada ou transporta um grupo carbamoíla, então o grupo 3-hidróxi da porção de ácido propanoico pode ser submetida à acilação por reagentes tais como anidrido acético. (Veja, por exemplo, a Preparação de Composto 217).
A alquilação da função de 2-amino é facilmente realizada por condensação do composto transportando o grupo 2-NH2 com um aldeído para obter um intermediário de base Schiff que pode ser reduzido, sem isolamento, para fornecer 0 composto de N-alquila, arilalquila ou heteroaril- alquila. O procedimento descrito para a preparação do Composto 234 pode ser generalizado para preparar compostos da invenção em que a função de 2-amino transporta um grupo aril(hidróxi)alquila ou heteroaril(hidróxi)alquila.
Diversos compostos da invenção de Fórmula 2 podem ser obtidos por derivatização de compostos de Fórmula 1, ou por tal modificação das rotinas sintéticas induzindo a compostos de Fórmula 1 que tornar-se-ão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica levando em conside-ração a presente descrição. Por exemplo, os compostos de Fórmula 2 em que R9 é OH ou ORn e R10 é alquila podem ser feitos empregando-se uma "cetona" transportando o grupo R10, em vez do "aldeído" no Esquema de Reação Geral 1.
Os compostos de Fórmula 2 em que os grupos R9 e Rw conjun-tamente formam um grupo oxima (NOH) podem ser obtidos oxidando-se o grupo 3-hidroxila da porção de ácido propanoico para o estágio de cetona e reagindo-se a cetona resultante com hidroxilamina.
Outra rotina sintética geral para preparar diversos compostos de Fórmula 2 é ilustrada no Esquema Sintético 3 adaptado para sintetização de diidrocloridrato de (R)-2- amino-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, o Composto 236 da presente invenção.
Figure img0029
Como será facilmente entendido por aqueles versados na técnica, para uma rotina sintética mais geral, tal como aquela mostrada no Esquema Sintético de Reação 3, o grupo 4-piridila pode ser substituído com um grupo R* (como definido com relação ao Esquema 1) e a pirrolidina pode ser substituída com aminas da fórmula NH(R**)2 (R** definida como com relação ao Esquema de Reação 1) para fornecer outros compostos de fórmula 2 a- nálogos ao composto 236 ou a seu enantiómero diidrocloridrato de (5)-2- amino-3-(piridin-4-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona Composto 240.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA SÍNTESE DE COMPOSTOS PREFERIDOS (EXPERIMENTAL) Preparação de composto 12 2-iociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098,
A isocianoacetato de metila agitado e resfriado (0°C) (96% grau técnico, 5,0 g, 47,8 mmols) foi lentamente adicionado em 0,75 hora pirrolidi- 15 na (6,5 mL, 78 mmols). A mistura foi agitada durante 1,5 horas com resfriamento continuado e em seguida concentrada. O óleo resultante foi coevapo- rado duas vezes de CHzC^hexano para remover a pirrolidina residual. 2- isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 foi obtido como um sólido ama- relo (6,85 g, 98% de produção) e usado na etapa seguinte sem purificação.
Figure img0030
BLE 04098 PM: 138,17; Produção: 98%; Sólido amarelo; Ponto de fusão (°C) = 73,9, 1H- RMN (CDCI3, δ): 1,81-2,08 (m, 4H, 2xCH2), 3,35-3,45 (m, 2H, -NCH2), 3,50- 3,60 (m, 2H, -NCH2), 4,23 (s, 2H, CH2CO).
frans-(4,5-diidro-5-(2,3-diidrobenzoíb] n,41dioxin-6-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1- iDmetanona BLE 04100,
A uma solução agitada e resfriada (0°C) de hidróxido de potássio (0,43 mg, 7,60 mmols) em MeOH (6,5 mL),foram adicionados sucessivamente 1,4-benzodioxan-6-carboxaldeído (1,31 g, 7,96 mmols) e 2-isociano-1- (pirrolidin-1 - il)etanona BLE 04098 (1,0 g, 6,57 mmols). A solução foi agitada 3 horas a 0°C e em seguida concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc (100 mL) e água. A camada orgânica foi combinada com 2 extratos de EtOAc adicionais (2 x 100 mL), lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. A concentração forneceu um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (EtOAc) para produzir, após e- vaporação e secagem, trans-4,5-diidro-5-(2,3-diidrobenzo[b] [ 1 ,4]dioxin-6- il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04100 como um óleo incolor (1,76 g, 89% de produção).
Figure img0031
BLE 04100 PM: 440,49; Produção: 89%; óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,75-2,10 (m, 4H, 2xCH2), 3,40-3,59 (m, 3H, 1,5xCH2N), 3,85-4,00 (m, 1H, 0,5xCH2N), 4,26 (s, 4H, CH2O), 4,59 (dd, 1H, J= 7,5 Hz, J= 2,2 Hz, CH-N), 6,00 (d, 1H, J= 7,5 Hz, CH-O), 6,75-6,90 (m, 3H, ArH), 7,00 (d, 1H, J= 2,2 Hz, CH=N). trans-(4,5-diidro-5-(4-metoxifenil)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona SLA 07074,
A uma solução agitada e resfriada (O°C)de hidróxido de potássio (0,37 g, 6,57 mmols) em metanol (30 mL) foi adicionada uma mistura de 4- metóxi- benzaldeído (0,88 mL, 7,23 mmols) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1- 5 il)etanona BLE 04098 (1,0 g, 6,57 mmols). A solução foi agitada 4 horas com resfriamento continuado e em seguida concentrada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi combinada com extratos de acetato de etila adicionais, lavada com cloreto de sódio aquoso e secada sobre MgSO4, A concentração forneceu um produto bruto como um 10 sólido vítreo. Cromatografia flash sobre sílica (acetato de etila) produziu trans-(4,5-diidro-5-(4-metoxifenil)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona SLA 07074 como um sólido amarelo pálido (1,2 g, 90,5%). (+/-)
Figure img0032
SLA 07074 PM: 274,32; Produção: 90,5%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 91,2. Rf: 0,30 (EtOAc). 15 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,75 - 2,08 (m, 4H, 2xCH2), 3,40 - 3,58 (m, 3H, CH2N), 3,52 (s, 3H, CH3O), 3,88 - 3,98 (m, 1H, CH2N), 4,59 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 2,2 Hz, CH-N), 6,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz, CH-O), 6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz, ArH), 7,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz, CH=N), 7,25 (d, 2H, J= 8,7 Hz, ArH). MS-ESI m/z (% rei. Int): 275,1 ([MH]+, 10), 247,1 (100). HPLC: Método A, detecção UV 280 20 nm, SLA 07074 TR = 5,2 minutos, área de pico de 92%. Clorídrato de DL-treo -2-amino-3-hídróxi-3-(4-metoxifenil)-1-(pirrolidin-1-íl) propan- 1-ona SLA 07078,
A uma solução agitada de trans-(4,5-diidro-5-(4-metoxifenil) oxa- zol-4~ il)(pirrolidin-1-il)metanona SLA 07074 (1,61 g, 5,93 mmols) em meta- 25 nol (13 mL) foi adicionado ácido clorídrico (1 mL). Após aquecer a 50°C durante 3 horas a mistura de reação foi concentrada e o óleo amarelo resultante foi coevaporado duas vezes com acetato de etila antes de solidificar. Trituração (acetato de etila) e secagem forneceu clorídrato de DL-treo-2-amino-3- hidróxi-3-(4-metoxifenil)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona SLA 07078 como um sólido (1,64 g, 93%).
Figure img0033
SLA 07078 PM: 300,78; Produção: 93%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 177,0, 1H- RMN (CD3OD, δ): 1,32-1,50 (m, 1H, 0,5xCH2), 1,50-1,88 (m, 3H, 1,5xCH2), 2,15-2,28 (m, 1H, CH2N), 3,15-3,42 (m, 3H, 1,5xCH2N), 3,79 (s, 3H, CH3O), 4,06 (d, 1H, J= 9,2 Hz, CH-N), 4,78 (d, 1H, J= 9,2 Hz, CHO), 6,94 (d, 2H, J= 8,5 Hz, ArH), 7,34 (d, 2H, J= 8,5 Hz, ArH), 13C-RMN (CD3OD, δ): 24,8, 26,6, 47,2, 47,6, 55,9, 59,6, 73,9, 115,0 (2xC), 128,9 (2xC), 132,5, 161,7, 166,4,
Cloridrato de DL-freo -2-amino-3-(2,3-diidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 12,
A uma solução agitada de frans-4,5-diidro-5-(2,3-diidrobenzo[ò] [1,4]dioxin-6-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04100 (1,74 g, 5,77 mmols) em metanol (15 mL) foi adicionado ácido clorídrico (1 mL). Após a- quecer a 50°C durante 3 horas a mistura de reação foi concentrada e o óleo amarelo resultante foi coevaporado duas vezes com acetato de etila antes de solidificar. Trituração (acetato de etila) e secagem forneceu cloridrato de DL-treo-2-amino-3- (2,3 -diidrobenzo [b] [1,4]dioxin-6-il)-3-hidróxi-1 - (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 12 como um sólido (1,85 g, 95%).
Figure img0034
(*/-) Composto 12 PM: 328,79; Produção: 95,0%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 176,2, 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,42 - 1,58 (m, 1H3 0,5 x CH2), 1,58 - 1,70 (m, 1H, 0,5XCH2), 1,70-1,88 (m, 2H, CH2), 3,20 - 3,45 (m, 4H, 2xN-CH2), 4,06 (d, 1H, J = 9,1 Hz, CH-N), 4,25 (s, 2H, OCH2), 4,75 (d, 1H, J = 9,2 Hz, CH-O), 4,89 (s, 2H, OCH2), 6,82 - 6,95 (m, 3H, ArH), 13C-RMN (CD3OD, δ): 24,9, 26,7, 47,3, 47,6, 59,5, 65,7, 73,6, 116,4, 118,3, 120,3, 133,7, 145,1, 145,6, 166,4, Preparação de Composto 18, Método B:
A uma solução agitada e resfriada (0°C) de hidróxido de potássio (380 mg, 5,80 mmols) em MeOH (5 mL) foram adicionados sucessivamente aldeído (5,80 mmols) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (0,8 g, 5,8 mmols). A solução foi agitada 3 horas a 0°C e em seguida concentrada. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 (100 mL) e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. Con-centração forneceu um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (cicloexano.EtOAc = 70:30 a 0:100) para produzir, após e- vaporação e secagem, uma oxazolina intermediária. A uma solução agitada de oxazolina em metanol (15 mL) foi adicionado ácido clorídrico (1 mL, 12 mmols). Após aquecer a 60°C durante 2 horas, a mistura de reação foi em seguida concentrada e o óleo amarelo resultante foi coevaporado duas vezes com MeOH antes da solidificação. Trituração em EtOAc.MeOH = 10:1 seguida por filtragem forneceu composto título como um sólido branco. cloridrato de DL-freo-2-amino-3 -(bifenil-4-il)-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il) pro- pan-1-ona Composto 18, O composto foi preparado de acordo com o método B com 4- fenilbenzaldeído (1,05 g, 5,78 mmols). Cloridrato de DL-treo-2-amino-3- (bifenil-4- il)-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 18 foi obtido como como um sólido marrom pálido (0,55 g, 28% de produção).
Figure img0035
Composto 18
PM: 346,85; Produção: 28%; Sólido marrom pálido; Ponto de fusão (°C): 197,3, 1H - NMR (CD3OD, δ): 1,25 - 1,42 (m, 1H, 0,5xCH2), 1,50 - 1,60 (m, 1H, 0,5XCH2), 1,60 - 1,80 (m, 1H, 0,5xCH2), 2,20 - 2,30 (m, 2H, N - CH2), 3,15 - 3,30 (m, 2H, N - CH2), 3,30 - 3,45 (1H, m, N - CH2), 4,13 (d, 1H, J = 9,2 Hz, CH - N), 4,85 - 4,95 (m, 1H, CH - O), 7,32 - 7,38 (m, 1H, ArH), 7,46 (dd, 2H, J = 7,1 Hz, J = 7,8Hz, ArH), 7,52 (d, 2H, J = 8,3 Hz, ArH), 7,58 - 7,70 (m, 4H, ArH), 13C - NMR (CD3OD, δ): 24,8, 26,5, 47,2, 47,6, 59,5, 78,7, 127,9, 128,1, 128,2, 128,8, 130,0, 139,7, 141,6, 143,3, 166,3. MS-ESI m/z (% rel. Int): 311,2 ([MH]+, 60). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 18 TR = 4,50 minutos, área de pico de 99,9%.
Preparação de derivados de 2-isociano: SLA 07116B, SLA 07116C, SLA 07118, SLA07130A, SLA 07178, e SLA 07184A. 2-isociano-1-(piperidin-1-il)etanone SLA 07116B.
Preparado de acordo com o método B com isocianoacetato de metila (2,46 g, 24,63 mmols) e piperidina (3,22 mL, 37,85 mmols). A mistura de reação foi agitada 1 hora em TR e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com 10% ácido cítrico aquoso (2 x 25 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. 2-isociano-1-(piperidin-1-il)etanona SLA 07116B foi obtido como um sólido laranja (3,13 g, 83% de produção).
Figure img0036
SLA07116B SLA 07116B PM: 152,19; Produção: 83%; Sólido laranja; Ponto de fusão (°C): 81,6, 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,56 - 1,74 (m, 6H, CH2C), 3,33 (t, 2H, J= 5,7 Hz, CH2N), 3,58 (t, 2H, J= 5,7 Hz, CH2N), 4,29 (s, 2H, CH2CO).
terc-but\\ 4-(2-isocianoacetil)piperazina-1-carboxilato SLA 07116C.
Preparado de acordo com o método B com isocianoacetato metila (2,51 g, 25,29 mmols) e éster de terc-butila de ácido piperazina-1- carboxílico (6,28 g, 33,85 mmols. A mistura de reação foi agitada 1 hora em TR e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com 0% de ácido cítrico aquoso (2 x 25 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. 4-(2-isocianoacetil) pipe- razina-1-carboxilato de terc-butila SLA 07116C foi obtido como um óleo incolor (0,41 g, 6,5% de produção).
Figure img0037
SLA07116C
PM: 253,14; Produção: 6,5%; Óleo incolor. 1H-RMN (CDCI33 δ): 1,47 (s, 9H, tBu), 3,38 (t, 2H, J= 5,3 Hz, CH2N), 3,45 - 3,53 (m, 4H, CH2N)3 3,62 (t, 2H, J = 5,5 Hz3 CH2N)3 4,32 (s, 2H, CH2CO). 2-isociano-1-morfolinoetanona SLA 07118, Preparado de acordo com o método B com isocianoacetato metila (2,51 g, 25,30 mmols) e morfolina (3,30 mL, 38,05 mmols). A mistura de reação foi agitada 24 horas em TR e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com 10% ácido cítrico aquoso (2 x 25 mL), secada sobre MgSCU, filtrada e evaporada. 2-isociano-1-morfolinoetanona SLA 07118 foi obtido como um óleo marrom (2,28 g, 58% de produção).
Figure img0038
SLA 7118 PM: 154,17; Produção: 58%; Óleo marrom. Rf: 0,20 (EtOAc: cicloexano = 50:50). 1H-RMN (CDCh, δ): 3,42 (t, 2H, J= 4,9 Hz, CH2N)3 3,65 (t, 2H3 J= 5,1 Hz3 CH2N)3 3,73 (t, 4H3 J= 5,0 Hz, CH2O), 4,31 (s, 2H, CH2CO).
2-isociano-1-tiomorfolinoetanona SLA 07130A.
Preparado de acordo com o método B com isocianoacetato de metila (2,50 g, 25,28 mmols) e tiomorfolina (4,25 mL, 37,85 mmols). A mistura de reação foi agitada 22 horas em TR e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com 10% ácido cítrico aquoso (2 x 25 mL), secada sobre MgSC>4, filtrada e evaporada. 2-isociano-1-tiomorfolinoetanona SLA 07130A foi obtido como um sólido amarelo (3,05 g, 71% de produção).
Figure img0039
SLA 07130A
PM: 170,23; Produção: 71%; Sólido amarelo; Ponto de fusão (°C): 144,4, Rf 0,35 (EtOAc:cicloexano = 50:50). 1H-RMN (CDCI3, δ): 2,68 (m, 4H, 2xCH2S), 3,67 (m, 2H, N-CH2), 3,90 (m, 2H, N-CH2), 4,31 (s, 2H, COCH2).
2-isociano-1-(2H-pirrol-1(5H)-il)etanona SLA 07178,
Preparado de acordo com o método B com isocianoacetato meti- la (1,00 g, 10,10 mmols) e diidro-1 H-pirrol (1,01 mL, 15,15 mmols). A mistura de reação foi agitada 5 horas a 50°C e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com 10% ácido cítrico aquoso (2 x 25 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. 2- isociano-1-(2H-pirrol-1(5H)-il)etanona SLA 07178 foi obtido (1,0 g, 73% de produção) como um sólido amarelo. Jt.
Figure img0040
SLA 07178 PM: 136,15; Produção: 73%; Sólido amarelo. Rf: 0,35 (EtOAc:cicloexano = 50:50). 1H-RMN (CDCh, δ): 4,23 (s, 4H, 2xCH2N), 4,31 (s, 2H, CH2N), 5,80 - 5,86 (m, 1H, CH=C), 5,90 - 5,95 (m, 1H, CH=C). /V,/V-dietil-2-isocianoacetamida SLA 07184A. Preparado de acordo com o Método B com isocianoacetato de metila (2,50 g, 25,29 mmols) e dietilamina (1,96 mL, 37,94 mmols). A mistura de reação foi agitada 5 horas a 50°C e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com 10% ácido cítrico aquoso (2 x 25 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. N,N- dietil-2-isocianoacetamida SLA 07184A foi obtido (1,213 g, 34% de produção) como um óleo marrom. 
Figure img0041
SLA07184A PM: 140,18; Produção: 34%; Óleo marrom. Rh 0,35 (EtOAc.cicloexano = 50:50). 1H-RMN (CDCh, δ): 1,15 - 1,26 (m, 6H, CH3), 3,21 - 3,30 (m, 2H, CH2N), 3,38 - 3,45 (m, 2H, CH2N), 4,26 (s, 2H, CH2CO).
Preparação de oxazolinas: BLE 04110B, SLA 07122A, SLA 07124A. SLA 07124B, SLA 07132, BLE 04110A. Composto 19, BLE 04124A. BLE 04124B. BLE 04124C, BLE 04124D, BLE 04130B, BLE 04130C, BLE 04130D, BLE 04136B, BLE 04136C. BAL 01016, BLE 04136D, BAL 01014, SLA 07194A, SLA 07174, BAL 01028A, BLA 01028B, SLA 07158 e SLA 07180, trains-(4,5-diidro-5-(piridina-3-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04110B.
Método geral D -para formação de oxazolinas:
A uma solução agitada e resfriada (0°C) de hidróxido de potássio (0,55 g, 9,80 mmols) em metanol (10 mL) foi adicionado uma mistura de car- boxaldeído de 3-piridina (1,03 mL, 10,84 mmols) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1- il)etanona BLE 04098 (1,50 g, 10,86 mmols). A solução foi agitada 3 horas a 0°C e em seguida concentrada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (100 mL) e água. A camada orgânica foi combinada com dois extratos de acetato de etila adicionais (2x100 mL), lavada com cloreto de sódio aquoso e secada sobre MgSCU, filtrada e evaporada. Concentração forneceu um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (CH2CI2: MeOH = 98:2) para produzir frans-(4,5-diidro-5-(piridin-3-il)oxazol-4-il) (pirro- lidin-1- il)metanona BLE 04110B (0,95 g, 39% de produção) como um sólido amarelo pálido.
Figure img0042
BLE04110B PM: 245,28; Produção: 39%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 107,0, 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,78 - 2,10 (m, 4H, 2xCH2), 3,40 - 3,61 (m, 3H, CH2N), 3,9 - 4,04 (m, 1H, CH2N), 4,59 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, J= 2,2 Hz, CH-N), 6,21 (d, 1H, J= 7,7 Hz, CH-O), 7,04 (d, 1H, J = 2,2 Hz, 0-CH=N), 7,33 (m, 1H, ArH), 7,64 (m, 1H, ArH), 8,59 (d, 2H, J= 2,8 Hz, ArH). 13C-RMN (CDCI3, δ): 24,2, 26,0, 46,4, 46,6, 75,7, 79,3, 123,7, 133,5, 135,3, 147,6, 149,9, 155,2, 166,2.
trains-(4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(piperidin-1-il)metanona SLA 07122A.
SLA 07122 A foi preparado de acordo com o método D empregando 2- isociano-1-(piperidin-1-il)etanona (0,4 g, 26,3 mmols), hidróxido de potássio (0,15 g, 26,7 mmols) em metanol (5 mL) e piridin-4-carbaldeído (0,37 rnL, 40,9 mmols). A solução foi agitada 20 horas a 0°C. trans-(4,5- diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(piperidin-1-il)metanona SLA 07122A foi obtido como um sólido amarelo (0,353 g, 52% de produção).
Figure img0043
SLA07122A PM: 259,30; Produção: 52%; Sólido amarelo; Ponto de fusão (°C): 111,7, R?: 0,80 (MeOH:CH2CI2 = 10:90). 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,55 - 1,78 (m, 6H, 3xCH2), 3,45 - 3,60 (m, 2H, CH2N), 3,70 - 3,85 (m, 2H, CH2N), 4,60 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 2,3 Hz, CH-N), 6,27 (d, 1H, J = 7,8 Hz, CH-O), 7,01 (d, 1H, J = 2,3 Hz, CH=N), 7,23 (dd, 2H, J = 4,5 Hz, J = 1,6 Hz, ArH), 8,61 (dd, 2H, J = 4,5 Hz, J = 1,5 Hz, ArH).
trans-(4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(morfolino)metanona SLA 07124A.
SLA 07118 foi preparado de acordo com o método D empregando-se 2-isociano-1-morfolinoetanona (0,40 g, 25,95 mmols), hidróxido de potássio (0,146 g, 26,0 mmols) em metanol (5 mL) e piridin-4-carbaldeído (0,36 mL, 40,4 mmols). A solução foi agitada 22 horas a 0°C. trans-(4,5- diidro-5-(piridin-4- il)oxazol-4-il)(morfolino)metanona SLA 07124A foi obtido como um sólido amarelo (0,168 g, 25% de produção). Inserir fórmula p 49 do original PM: 261,28; Produção: 25%; Sólido amarelo; Ponto de fusão (°C): 90,5, Rf 0,30 (EtOAc:cicloexano = 20:80). 1H-RMN (CDCI3, δ): 3,46 - 4,02 (m, 8H, 2xCH2O, 2xCH2N), 4,56 (dd, 1H, J= 7,8 Hz, J= 2,3 Hz, CH-N), 6,27 (d, 1H, J= 7,9 Hz, CH-O), 7,02 (d, 1H, J = 2,3 Hz, CH=N), 7,24 (dd, 2H, J = 4,6 Hz, J = 1,4 Hz, ArH), 8,63 (dd, 2H, J= 4,5 Hz, J= 1,6 Hz, ArH). trans-(4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(4-terc-butiloxicarbonil-piperazin-1- iDmetanona SLA 07124B. SLA 07124B foi preparado de acordo com o método D empregando-se 4-(2-isocianoacetil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butila SLA 07116C (0,41 g, 16,20 mmols), hidróxido de potássio (0,91 g, 16,2 mmols) em metanol (5 mL) e piridin-4-carbaldeído (0,227 mL, 25,2 mmols). A solução foi agitada 22 horas a 0°C. frans-(4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(4- terc-butiloxicarbonil-piperazin-1-il)metanona SLA 07124B foi obtido como a sólido amarelo pálido (0,335 g, 58% de produção).
Figure img0044
SLA07124A PM: 360,41; Produção: 58%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 157,2°C. 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,47 (s, 9H, tBu), 3,25 - 4,02 (m, 8H, CH2N)3 4,58 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 2,3 Hz, CH-N), 6,27 (d, 1H, J = 7,8 Hz, CH-O), 7,01 (d, 1H, J = 2,3 Hz, CH=N), 7,24 (dd, 2H, J= 4,6 Hz, J= 1,4 Hz, ArH), 8,62 (dd, 2H, J = 4,5 Hz, J = 1,6 Hz, ArH). trans-(4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(tliiomorfolino)metanona SI A 07132. SLA 07132 foi preparado de acordo com o Método D empregando 2-isociano-1-tiomorfolinoetanona SLA 07130A (0,752 g, 4,41 mmols), hidróxido de potássio (0,250 g, 4,45 mmols) em metanol (10 mL) e piridin-4- carbaldefdo (0,436 mL, 4,85 mmols). A solução foi agitada 24 horas a 0°C. frans-(4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(tiomorfolino)metanona SLA 07132 foi obtido como uma espuma amarela (1,01 g, 83%).
Figure img0045
SLA 07132 PM: 277,35; Produção: 83%; Espuma amarela. RÍ 0,80 (MeOH:CH2CI2 = 10:90). 1H-RMN (CDCI3, δ): 2,53 - 2,92 (m, 4H, 2xCH2), 3,58 - 3,70 (m, 1H, CH2N), 3,78 - 3,88 (m, 1H, CH2N), 4,15 - 4,30 (m, 2H, CH2N), 4,56 (dd, J = 7,8 Hz, J = 2,3 Hz, 2H, CH-N), 6,27 (d, 1H, J = 7,8 Hz, CH-O), 7,02 (d, 1H, J = 2,3 Hz, N=CH-O), 7,22 (d, 2H, J = 6,1 Hz, ArH), 8,61 (dd, 2H, J = 6,1 Hz, ArH). 13C- RMN (CDCI3, δ): 27,3, 28,0, 45,4, 48,6, 74,9, 79,6, 120,0 (2xC), 148,5, 150,3 (2xC), 154,8, 166,2.
frans-(4,5-diidro-5-(piridina-2-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04110A.
BLE 04110A foi preparado de acordo com o método D empregando carboxaldeído 2-piridina (1,02 mL, 10,84 mmols). 7rans-(4,5-diidro-5- (piridina-2-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04110A foi obtido como como um óleo amarelo pálido (0,45 g, 19% de produção).
Figure img0046
BLE04110A PM: 245,28; Produção: 19%; Óleo amarelo pálido. 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,73 - 2,08 (m, 4H, 2xCH2), 3,35 - 3,70 (m, 3H, CH2N), 3,85 - 4,00 (m, 1H, CH2N), 5,05 (dd, 1H, J= 6,9 Hz, J = 2,2 Hz, CH-N), 6,18 (d, 1H, J = 6,9 Hz, CH-O), 7,02 (d, 1H, J = 2,1 Hz, 0-CH=N), 7,25 (m, 1H, ArH), 7,43 (d, 1H, J = 7,8 Hz, ArH), 7,69 (dt, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,8 Hz ArH), 8,62 (m, 1H, ArH). 13C-RMN (CDCI3, δ): 24,2, 25,9, 46,3, 46,5, 73,4, 81,3, 121,5, 123,2, 136,8, 149,8, 154,8, 158,0, 166,9.
trans-(4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona Composto 19.
SLA 07092 foi preparado de acordo com o método D empregando-se piridin-4-carbaldeído (1,88 mL, 19,76 mmols), KOH (1,01 g, 18,00 mmols) em metanol (18 mL) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (2,73 g, 19,76 mmols). O resíduo foi dividido entre acetato de etila (200 mL) e água (150 mL). A camada orgânica foi combinada com extratos de acetato de etila adicionais (2 x 150 mL), lavada com cloreto de sódio a- quoso (2 x 150 mL) e secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. Trans-(4,5- diidro-5-(piridin-4- il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona Composto 19 foi obtido como um sólido branco (4,32 g, 98% de produção).
Figure img0047
Composto 19 PM: 245,28; Produção: 98%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C) = 69,2. Rf: 0,65 (MeOH:CH2CI2 = 10:90). 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,78 - 2,06 (m, 4H, 2xCH2), 3,44 - 3,60 (m, 3H, CH2N), 3,90 - 4,01 (m, 1H, CH2N), 4,52 (dd, 1H, J= 7,9 Hz, J= 2,2 Hz, CH-N), 6,19 (d, J= 7,9 Hz, 1H, CH-O), 7,03 (d, 1H, J= 2,2 Hz, N=CH-O), 7,24 (dd, 2H, J = 4,5 Hz, J = 1,5 Hz, ArH), 8,61 (dd, 2H, J = 4,5 Hz, J= 1,5 Hz, ArH).
trans-(4,5-diidro-5-(tiofen-3-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04124A.
BLE 04124 A foi preparado de acordo com o método D empregando tiofen- 3-carboxaldeído (0,475 mL, 5,42 mmols), KOH (0,276 mg, 4,92 mmols) em metanol (5 mL) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (0,75 g, 5,43 mmols). Após preparação o resíduo obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila para obter após filtração trans-(4,5-diidro-5-(tiofen- 3-il)oxazol-4- il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 0411OA como um sólido amarelo pálido (0,498 g, 40% de produção).
Figure img0048
BLE04124A PM: 250,32; Produção: 40,5%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 105,9. 1H-RMN (CDCh, δ): 1,78 - 2,10 (m, 4H, CH2), 3,42 - 3,61 (m, 3H, CH2N), 3,90 - 4,02 (m, 1H, CH2N), 4,63 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 2,2 Hz, CHIM), 6,20 (d, 1H, J = 7,4 Hz, CH-O), 6,98 (d, 1H, J = 2,2 Hz, 0-CH=N), 7,03 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 1,3 Hz, CH=C), 7,30 (dt, 1H, J= 3,0 Hz, J = 1,3 Hz, CH=C), 7,36 (dd, 1H, J= 5,0 Hz, J= 3,0 Hz, CH=C). 13C-RMN (CDCI3I δ): 24,2, 26,0, 46,4, 46,6, 74,6, 77,9, 122,7, 125,1, 127,3, 140,4, 155,3, 166,7. MS-ESI m/z (% rei. Int): 251,0 ([MH]+, 17), 223 (40), 179,9 (60), 151,9 (63), 123,9 (100). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, BLE 04124A, TR = 4,4 minutos, á- rea de pico de 98,0%.
trans-(4,5-diidro-5-(tiofen-2-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04124B.
BLE 04124B foi preparado de acordo com o método D empregando-se tiofen- 2-carboxaldeído (0,507 mL, 5,42 mmols), KOH (0,276 mg, 4,92 mmols) em metanol (5 mL) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (0,75 g, 5,43 mmols). Após preparação o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc) para induzir, após evaporação, a trans- (4,5-diidro-5-(tiofen-2-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04124B como um sólido amarelo pálido (0,713 g, 58% de produção).
Figure img0049
BLE04124B PM: 250,32; Produção: 58%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 71,3. 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,78 - 2,10 (m, 4H, CH2), 3,42 - 3,62 (m, 3H, CH2N), 3,90 - 4,03 (m, 1H, CH2N)3 4,76 (dd, 1H, J= 7,3 Hz, J= 2,2 Hz, CH-N), 6,37 (d, 1H, J = 7,3 Hz, CH-O), 6,96 (d, 1H, J= 2,2 Hz, 0-CH=N), 7,00 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 3,5 Hz, CH=C), 7,11 (d, 1H, J = 3,1 Hz, CH=C), 7,33 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 0,7 Hz, CH=C). 13C-RMN (CDCI3, δ): 24,2, 26,0, 46,4, 46,6, 75,5, 77,6, 126,3 (2xC), 127,1, 142,0, 154,9, 166,3, MS-ESI m/z (% rei. Int): 251,0 ([MH]+, 15), 223 (100). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, BLE 04124B3 TR = 3,8 minutos, á- rea de pico de > 90%.
frans-(4.5-diidro-5-(tiazol-2-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04124C.
BLE 04124C foi preparado de acordo com o método D empregando 2- tiazolcarboxaldeído (0,476 mL, 5,42 mmols), KOH (0,276 mg, 4,92 mmols) em metanol (5 mL) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (0,75 g, 5,43 mmols). Após preparação o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc) para induzir, após evaporação, a trans- (4,5-diidro- 5-(tiazol-2-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04124C como um óleo incolor (0,564 g, 45,5% de produção).
Figure img0050
(<*■) BLE04124C PM: 251,3; Produção: 45,5%; óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,80 - 2,10 (m, 4H, CH2), 3,47 - 3,70 (m, 3H, CH2N), 3,91 - 4,02 (m, 1H, CH2N), 5,18 (dd, 1H, J = 6,4 Hz, J = 2,2 Hz, CH-N), 6,40 (d, 1H, J = 6,4 Hz, CH-O), 6,97 (d, 1H, J= 2,2 Hz, 0-CH=N), 7,38 (d, 1H, J = 3,3 Hz, CH=C), 7,81 (d, 1H, J = 3,3 Hz, CH=C). 13C-RMN (CDCI3, δ): 24,2, 26,0, 46,4, 46,5, 73,7, 78,2, 120,1, 143,3, 154,3, 166,1, 168,2. MS-ESI m/z (% rel. Int.): 252,0 ([MH]+, 18), 225 (30), 198,9 (37), 153,9 (48), 143,0 (100). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, BLE 04124C, TR = 3,5 minutos, á- rea de pico de > 90%.
trans-(5-(Benzo[bltiofen-3-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04124D,
BLE 04124D foi preparado de acordo com o método D empregando tianafteno-3-carboxaldeído (0,88 g, 5,42 mmols), KOH (0,276 mg, 4,92 mmols) em metanol (5 mL) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (0,75 g, 5,43 mmols). Após preparação o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc) para induzir após evaporação a trans- (5- (benzo[b]tiofen-3-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04124D como um sólido (1,12 g, 75,5% de produção).
Figure img0051
(+/-) BLE04124D PM: 300,38; Produção: 75,5%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 92,2. 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,75 - 2,08 (m, 4H, CH2), 3,36 - 3,49 (m, 1H, CH2N), 3,50 - 3,62 (m, 1H, CH2N), 3,89 - 4,00 (m, 1H, CH2N), 4,75 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 2,2 Hz, CH-N), 6,54 (d, 1H, J= 7,6 Hz, CH-O), 7,08 (d, 1H, J = 2,2 Hz, O- CH=N), 7,35 (m, 2H, ArH), 7,45 (s, 1H, C-CH-S), 7,67-7,75 (m, 1H, ArH), 7,84-7,92 (m, 1H, ArH). 13C-RMN (CDCI3, δ): 24,2, 26,0, 46,5, 46,6, 73,3, 77,7, 121,8, 123,1, 124,1, 124,6, 124,8, 134,0, 136,4, 141,0, 155,4, 166,6. MS-ESI m/z (% rel. Int): 301,0 ([MH]+, 30), 273,0 (100). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, BLE 04124D, TR = 4,2 minutos, á- rea de pico de 92,0%.
frans-(5-(Furan-3-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)(metanona BLE 04130B.
BLE 04130B foi preparado de acordo com o método D empre-gando 3-furaldeido (0,453 g, 5,42 mmols), KOH (0,276 mg, 4,92 mmols) em metanol (5 mL) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (0,75 g, 5,43 mmols). Após preparação o resíduo foi lavado com um mínimo de acetato de etila para induzir, após filtragem e secagem, a trans-(5-(furan-3-il)- 4,5-diidro-oxazol-4- il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04130B como um sólido branco (0,837 g, 72,5% de produção).
Figure img0052
BLE04130B PM: 234,25; Produção: 72,5%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 136,7, 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,80 - 2,10 (m, 4H, CH2), 3,47 - 3,58 (m, 3H, CH2N), 3,91- 4,02 (m, 1H, CH2N), 4,61 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, J = 2,1 Hz, CH-N), 6,10 (d, 1H, J = 7,3 Hz, CH-O), 6,36 (dd, 1H, J= 1,6 Hz, J= 0,6 Hz, CH=C), 6,95 (d, 1H, J = 2,1 Hz, 0-CH=N), 7,44 (t, 1H, J= 1,6 Hz, OCH=C); 7,50 (d, 1H, J= 0,6 Hz, OCH=C): 13C-RMN (Coch, δ): 24,2, 26,0, 46,4, 46,6, 70,0, 74,0, 108,1, 124,0, 140,4, 144,2, 155,3, 166,6.
trans-(4,5-diidro-5-(naftalen-3-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04130C.
BLE 04130C foi preparado de acordo com o método D empre-gando 2-naftaldeído (0,847 g, 5,42 mmols), KOH (0,276 mg, 4,92 mmols) em metanol (5 mL) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (0,75 g, 5,43 mmols). Após preparação o resíduo foi lavado com um mínimo de acetato de etila para induzir, após filtragem e secagem, a trans-(4,5-diidro-5- (naftalen-3- il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04130C como um sólido branco (0,791 g, 54,5% de produção).
Figure img0053
PM: 294,35; Produção: 54,5%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 117,9, 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,78 - 2,07 (m, 4H, CH2), 3,37- 3,49 (m, 1H, CH2N), 3,49 - 3,61 (m, 2H, CH2N), 3,88 - 3,99 (m, 1H, CH2N), 4,67 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, J = 2,2 Hz, CH-N), 6,31 (d, 1H, J= 7,7 Hz, CH-O), 7,10 (d, 1H, J = 2,2 Hz, O- 5 CH=N), 7,38 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J= 1,7 Hz, ArH); 7,45 - 7,54 (m, 2H, ArH), 7,79 - 7,90 (m, 4H, ArH). 13C-RMN (CDCI3, δ): 23,8, 25,7, 46,1, 46,2, 75,3, 81,4, 122,7, 124,9, 126,1, 126,2, 127,4, 127,7, 128,7, 132,8, 132,9, 136,5, 155,2,166,4. MS-ESI m/z (% rei. Int): 295,1 ([MH]+, 40), 267,1 (100). HPLC: Método A, 10 detecção UV 254 nm, BLE 04130C, TR = 4,2 minutos, área de pico de 92,0%.
trans-(4,5-diidro-5-(naftalen-4-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04130D.
BLE 0413 OD foi preparado de acordo com o método D empre-gando-se 1-naftaldeído (0,736 mL, 5,42 mmols), KOH (0,276 mg, 4,92 15 mmols) em metanol (5 mL) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (0,75 g, 5,43 mmols). Após preparação o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (EtOAcxicloexano = 80:20 a 90:10) para induzir, após evaporação, a trans-(4,5-diidro-5-(naftalen-4-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il) metanona BLE 04130D como uma goma incolor (0,850 g, 58,5% de produ- 20 ção)
Figure img0054
BLE04130D PM: 294,35; Produção: 58,5%; Goma incolor. 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,75 - 2,02 (m, 4H, CH2), 3,25 - 3,37 (m, 1H, CH2N), 3,52 - 3,67 (m, 2H, CH2N), 3,82 - 3,93 (m, 1H, CH2N), 4,62 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 2,0 Hz, CH-N), 6,89 (d, 1H, J = 7,0 Hz, CH-O), 7,16 (d, 1H, J = 2,0 Hz, O- CH=N), 7,44 - 7,58 (m, 4H, ArH), 7,80 - 7,90 (m, 3H, ArH). 13C-RMN (CDCI3, δ): 24,2, 25,9, 46,5 (2xC), 75,3, 79,2, 122,5, 123,0, 125,4, 126,0, 126,8, 128,7, 129,0, 129,9, 133,9, 135,5, 155,5,166,9, MS-ESI m/z (% rel. Int.): 295,1 ([MH]+, 50), 267,1 (100). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, BLE 04130D, TR = 4,2 minutos, á- rea de pico de 95,0%.
frans-(4,5-diidro-5-(quinolin-2-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1 -iDmetanona BLE 04136B.
BLE 04136B foi preparado de acordo com o método D empre-gando carbaldeido de 2-quinolina (0,852 g, 5,42 mmols), KOH (0,276 mg, 4,92 mmols) em metanol (5 mL) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (0,75 g, 5,43 mmols). Após preparação o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (EtOAc) para induzir, após evaporação, a trans-(4,5- d iid ro-5-(qu inolin-2-il)oxazol-4-i l)(pirrolid in-1 -il)metanona BLE 04136B como um sólido amarelo pálido (0,966 g, 60,3% de produção).
Figure img0055
BLE04136B
PM: 295,34; Produção: 60,3%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 93,8, 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,85 - 2,10 (m, 4H, CH2), 3,50 - 3,66 (m, 2H, CH2N), 3,67- 3,80 (m, 1H, CH2N), 3,92 -4,03 (m, 1H, CH2N), 5,32 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J= 2,1 Hz, CH-N), 6,31 (d, 1H, J = 7,8 Hz, CH-O), 7,06 (d, 1H, J = 2,1 Hz, O- CH=N), 7,51 - 7,60 (m, 2H, ArH); 7,72 (t, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,83 (t, 1H, J= 8,1 Hz, ArH), 8,07 (d, 1H, J= 8,4 Hz, ArH), 8,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH). 13C-RMN (CDCI3, δ): 24,3, 26,2, 46,5, 46,7, 73,0, 82,1, 119,2, 126,9, 127,7, 127,8, 129,5, 129,9, 137,2, 147,7, 155,0, 158,2, 167,3, fruns-(4.5-diidro-5-(isoquinolin-4-iPoxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04136C. BLE 04136C foi preparado de acordo com o método D empre-gando 4-quinolina carbaldeido (0,852 g, 5,42 mmols), KOH (0,276 mg, 4,92 mmols) em metanol (5 mL) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (0,75 g, 5,43 mmols). Após preparação o resíduo foi lavado com um mínimo de EtOAc para induzir, após filtragem e secagem, a trans-(4,5-diidro-5- (isoquinolin-4-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04136C como um sólido (0,640 g, 40% de produção).
Figure img0056
BLE 04136C PM: 295,34; Produção:%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 152,0. 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,85 - 2,08 (m, 4H, CH2), 3,28 - 3,40 (m, 1H, CH2N), 3,54 - 3,69 (m, 2H, CH2N), 3,84 - 3,95 (m, 1H, CH2N), 4,57 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, J = 2,1 Hz, CH-N), 6,93 (d, 1H, J = 6,8 Hz, CH-O), 7,15 (d, 1H, J = 2,1 Hz, O-CH=N), 7,41 (d, 1H, J= 4,5 Hz, ArH); 7,59 (m, 1H, ArH), 7,76 (m, 1H, ArH), 7,91 (d, 1H, J= 8,3 Hz, ArH), 8,16 (d, 1H, J= 8,3 Hz, ArH), 8,92 (d, 1H, J= 4,5 Hz, ArH). 13C-RMN (CDCI3, δ): 24,2, 25,9, 46,7 (2xC), 75,6, 77,8, 116,4, 123,1, 124,8, 127,5, 129,6, 130,5, 145,5, 148,4, 150,3, 155,0, 166,0.
trans-(4,5-diidro-5-(quinolin-3-il)oxazoM-il)(pirrolidin-1-il)metanona BAL 01016.
A uma solução agitada e resfriada (0°C) de KOH (0,31 g, 5,43 mmols) em 5 mL de MeOH foram adicionados sucessivamente quinolina-3- carboxaldeído (0,85 g, 5,43 mmols) e 2-isociano-1-pirrolidin-1-il-etanona BLE 04134 (0,75 g, 5,43 mmols). A mistura foi agitada a 0°C até precipitação e concentrada. A mistura foi dividida entre EtOAc (50 mL) e H2O (25 mL). A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (25 ml). As frações de EtOAc foram combinadas, lavadas duas vezes com salmoura (2x25 mL), secadas sobre MgSO4 e filtradas. Após evaporação e secagem trans-(4,5- diidro-5-(quinolin-3- il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BAL 01016 foi obtido (0,96 g, 60% de produção) como um sólido branco.
Figure img0057
BAL 01016
PM: 295,34; Produção: 60%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 144,4. Rf: 0,15 (EtOAc).
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,75-2,10 (m, 4H, 2xCH2), 3,40-3,62 (m, 3 H, CH2N), 3,90-4,05 (m, 1 H, CH2N), 4,70 (dd, 1H, J= 7,8 Hz, J= 2,2 Hz, CH-N), 6,40 (d, 1H, J= 7,8 Hz, CH-O), 7,10 (d, 1H, J= 2,2 Hz, OCH=N), 7,58 (dt, 1H, J= 1,1 Hz, J= 8,0 Hz, ArH) ), 7,73 (dt, 1H, J= 1,4 Hz, J= 6,9 Hz, ArH), 7,83 (dd, 1H, J= 1,2 Hz, J= 8,2 Hz, ArH), 8,12 (m, 2H, ArH), 8,87 (d, 1H, J= 2,2 Hz, ArH). 13C-RMN (CDCI3, δ): 24,2, 26,0, 46,6, 46,6, 75,8, 79,7, 127,3, 127,5, 127,9, 129,4, 130,0, 132,3, 133,2, 148,1, 148,4, 155,3, 166,2, MS-ESI m/z (% rei. Int.): 296,1 ([MH]+, 5), 314,1 (100).
frans-(5-(Furan-2-ilM,5-diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04136D.
BLE 04136C foi preparado de acordo com o método D empre-gando-se 2- furaldeído (0,449 rnL, 5,42 mmols), KOH (0,276 mg, 4,92 mmols) em metanol (5 mL) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (0,75 g, 5,43 mmols). Após preparação o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (cicloexano:EtOAc = 100:0 a 0: 100) para induzir, após evaporação, a trans- (5-(furan-2-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1- il)metanona BLE 04136D como um óleo amarelo pálido (0,742 g, 58,5% de produção).
Figure img0058
BLE04136D
PM: 234,25; Produção: 58,5%; Óleo amarelo pálido. 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,80 - 2,10 (m, 4H3 CH2), 3,47 - 3,60 (m, 3H, CH2N), 3,94 - 4,06 (m, 1H, CH2N), 4,94 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J= 2,2 Hz, CH-N), 6,14 (d, 1H, J= 7,4 Hz, CH-O), 6,37 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, J = 1,8 Hz, CH=C), 6,48 (d, 1H, J = 3,3 Hz, CH=C), 6,93 (d, 1H, J= 2,2 Hz, 0-CH=N), 7,44 (d, 1H, J= 1,8 Hz, OCH=C). 13C-RMN (CDCh, δ): 24,2, 26,0, 46,4, 46,5, 71,3, 74,5, 110,2, 110,5, 143,6, 150,4, 155,0, 166,3.
trans-(4,5-diidro-5-(2-metoxipiridina-3-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BAL 01014.
BAL 01014 foi preparado de acordo com o método D empregando 2-metóxi- 3-piridinacarboxaldeído (0,64 ml, 5,43 mmols), KOH (0,305 mg, 5,43 mmols) em metanol (5 mL) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (0,75 g, 5,43 mmols). Após preparação frans-(4,5-diidro-5-(2-metoxi- piridina-3- il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BAL 01014 foi obtido (0,74 mg, 50% de produção) como um sólido branco.
Figure img0059
(+/-) BAL 01014 PM: 275,30; Produção: 50%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 110,1. Rf 0,25 (EtOAc).
1H-RMN (CDCh, δ): 1,82 - 2,10 (m, 4H, 2xCH2), 3,40 - 3,62 (m, 3 H, CH2N), 3,80 - 3,90 (m, 3 H, CH2N), 3,93 (s, 3H, OMe), 4,61 (dd, 1H, J = 7 Hz, J = 2 Hz, CH-N), 6,14 (d, 1H, J= 7 Hz, CH-O), 6,90 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, J = 5 Hz, ArH), 7,02 (d, 1H, J= 2 Hz, OCH=N), 7,60 (dd, 1H, J= 7,3 Hz, J= 1,7 Hz, A- rH), 8,13 (dd, 1H, , J= 5 Hz, J= 1,8 Hz, ArH).
13C-RMN (CDCh, δ): 24,3, 26,1, 46,3, 46,6, 53,5, 73,5, 78,1, 116,8, 122,2, 135,2, 146,5, 155,3, 160,5 e 167,4.
MS-ESI m/z (% rei. Int.): 276,1 ([MH]+, 42).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, BAL 01014 TR = 3,63 minutos, área de pico de 97,2%.
trans-N,N-dietil-4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida SLA 07194A.
SLA 07194A foi preparado de acordo com o método D empre-gando piridina- 4-carbaldeído (1,14 mL, 9,52 mmols), KOH (0,54 g, 9,60 mmols) em metanol (5 mL) e N,N-dietil-2-isocianoacetamida SLA 07184A (1,21 g, 8,65 mmols). Após preparação e cromatografia de coluna em florisil (acetato de etila) frans-N,N-dietil-4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-carboxa- mida SLA 07194A foi obtido como um óleo marrom (0,25 g, 12% de produção).
Figure img0060
SLA 07194 A PM: 247,29; Produção: 12%; Óleo marrom. Ftf 0,15 (AcOEt= 100). 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,16-1,34 (m, 6H, CH3), 3,30 - 3,80 (m, 4H, CH2N), 4,60 (dd, 1H, J= 7,7 Hz, J= 2,2 Hz, CH-N), 6,22 (d, 1H, J= 7,7 Hz, CH-O), 7,06 (d, J= 2,2 Hz, CH=N), 7,23 (d, 2H, J= 5,8 Hz, ArH), 8,61 (d, 2H, J= 6,0 Hz, ArH). Preparação de 2-cloropiridin-4-carbaldeido SLA 07156, 2-cloropiridin-4- carboxilato de metila SLA 07150. Ácido 2-cloro-isonicotinico (5,10 g, 32,38 mmols) foi dissolvido em metanol (150 mL). Cloreto de tionila (12 mL) foi adicionado. Esta suspensão foi agitada 5 horas a 70°C e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (250 mL) lavado com uma solução de K2CO3 aquosa a 10% (2 x 150 mL), sec com MgSO4, filtrado e evaporado. 2- cloropiridin-4-carboxilato de metila SLA 07150 foi obtido como um sólido amarelo (5,06 g, 91%).
Figure img0061
SLA 07150 PM: 171,58; Produção: 91%; Sólido amarelo; Ponto de fusão (°C): 33,0, Rf: 0,80 (MeOH:CH2CI2 = 10:90).
1H-RMN (CDCI3, δ): 3,98 (s, 3H, CH3), 7,78 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, J= 1,3 Hz, ArH), 7,89 (d, 1H, J= 0,6 Hz ArH), 8,55 (dd, 1H, J= 5,1 Hz, J= 0,6 Hz, ArH). (2-Cloropiridin-4-il)metanol SLA 07152. 2-Cloropiridin-4-carboxilato de metila (2,50 g, 14,60 mmols) foi dissolvido em THF anidroso (50 mL) e esta solução foi resfriada para -78°C sob atmosfera de N2. Hidreto de diisobutilaluminio a 1,0 M em hexanos (63,3 5 mL, 63,30 mmols) foi adicionado em gotas estabilizando a temperatura entre -50°C e -70°C. A mistura de reação foi agitada 1,5 horas a -78°C e deixada descansar em temperatura ambiente durante 3 horas. Uma solução de NH4CI a 10% aquoso foi lentamente adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram la- 10 vadas com água (3 x 20 mL), salmoura (2 x 20 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. (2-Cloropiridin-4- il)metanol SLA 07152 foi obtido como como um óleo amarelo (1,97 g, 94% de produção).
Figure img0062
SLA 07152
PM: 143,71; Produção: 94%; Óleo amarelo. Rf 0,35 (EtOAc: cicloexano = 30:70). 15 1H-RMN (CDCI3, δ): 2,95 (s amplo, 1H, OH), 4,75 (s, 2H, CH2O), 7,21 (dd, 1H, J= 5,1 Hz, J= 1,2 Hz, ArH), 7,37 (d, 1H, J= 1,2 Hz ArH), 8,29 (d, 1H, J= 5,1 Hz, ArH). MS-ESI m/z (rei. int.): 144,0 ([MH]+, 100). HP LC: Método A, detecção UV 254 nm, SLA 07152 TR = 3,45 minutos, área 20 de pico de 99,9%.
2-Cloropiridin-4-carbaldeído SLA 07156.
Em um trícol de 250 mL equipado com um termômetro de baixa temperatura e dois funis de gotejamento de equalização foram carregados dicloreto de oxalila (1,24 g, 9,81 mmols) em diclorometano (15 mL) e esta 25 solução foi agitada sob N2 a -78°C. O primeiro funil de gotejamento de equalização foi conectado a uma linha de fluxo de nitrogênio e foi carregado com uma solução de (2-cloropiridin-4-il)metanol SLA 07152 (0,94 g, 6,54 mmols) com diclorometano (15 mL). O outro foi carregado com uma solução de ani- dro de sulfóxido de dimetila (1,7 mL, 19,63 mmols) em diclorometano (2 mL) e esta solução foi adicionada em gotas (25 minutos) a fim de estabilizar a temperatura entre -60°C e -70°C. Ao término da adição a solução de reação foi aquecida para -60°C durante um periodo de 20 minutos, em seguida a solução de (2-cloropiridin-4-il)metanol SLA 07152 foi adicionada em gotas (50 minutos) mantendo a temperatura entre -50°C e -60°C no reator então uma mistura de reação foi aquecida para -45°C durante um período de 30 minutos. O funil de gotejamento foi lavado com diclorometano (2x5 mL) e carregado com uma solução de trietilamina (480 μl, 6,51 mmols) em diclorometano (4 mL) que foi adicionada (10 minutos) à mistura de reação e finalmente o frasco de reação foi deixado aquecer para 0°C durante 10 minutos. A solução de reação foi transferida para um funil separador de 500 mL carregado com 130 mL de uma solução de NH4CI aquosa a 5%. As duas fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com 1 M de tampão de fosfato aquoso (pH = 7; 4x10OmL), em seguida secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. 2-Cloropiridin-4-carbaldeído SLA 07156 foi obtido como um sólido laranja (0,740 g, 76% de produção).
Figure img0063
SLA 07156 PM: 141,57; Produção: 76%; Sólido laranja. R< 0,35 (EtOAc: cicloexano = 30:70). 1H-RMN (CDCI3, δ): 7,65 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J= 1,3 Hz, ArH), 7,75 (d, 1H, J = 1,3 Hz, ArH) 8,66 (d, 1H, J= 5,0 Hz, ArH), 10,05 (s, 1H, CHO).
frans-(5-(2-Cloropiridin-4-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona
SLA 07174. SLA 07174 foi preparado de acordo com o método D empregando-se 2- cloropiridin-4-carbaldeído SLA 07156 (0,12 g, 1,05 mmol), KOH (0,06 g, 1,05 mmol) em metanol (10 mL) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il) etano- na BLE 04098 (0,146 g, 1,05 mmol). A solução foi agitada 24 horas com res- friamento continuado. Após preparação trans-(5-(2-cloropiridin-4-il)-4,5- diidro-oxazol-4- il)(pirrolidin-1-il)metanona SLA 07174 foi obtido como um sólido amarelo (0,19 g, 66% de produção).
Figure img0064
(+/-) SLA 07174 PM: 279,72; Produção: 66%; Sólido amarelo; Ponto de fusão (°C): 116,3. 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,86 - 2,07 (m, 4H, CH2), 3,45 - 3,62 (m, 3H, CH2N), 3,93 - 4,01 (m, 1H, CH2N), 4,50 (dd, J= 8,0 Hz, J= 2,3 Hz, 1H, CH-N), 6,19 (d, 1H, J= 8,0 Hz, CH-O), 7,02 (d, 1H, J= 2,3 Hz, CH=N), 7,17 (td, 1H, J= 5,1 Hz, J = 0,9 Hz, J= 0,4 Hz, ArH), 7,29 (d, 1H, J= 0,7 Hz, ArH), 8,38 (d, 1H, J= 5,1 Hz, ArH). 13C-RMN (CDCI3, δ): 22,5, 24,4, 44,9, 45,0, 74,3, 77,3, 117,2, 119,0, 148,6, 150,4, 150,6, 153,1, 164,0.
trans-(5-(3-Bromopiridin(Hn-4-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1- iDmetanona BAL 01028 A.
BAL 01028 A foi preparado de acordo com o método D empre-gando 3-bromo- 4-piridinacarboxaldeído (1,010 g, 5,43 mmols), KOH (0,305 g, 5,43 mmol) em metanol (5 mL) e 2-isociano-1-pirrolidin-1-il-etanona BLE 04134 (0,75 g, 5,43 mmol). A mistura foi agitada a 0°C até precipitação e concentrada. A mistura foi dividida entre EtOAc (50 ml) e H2O (25 ml). A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (25 mL). As frações de EtOAc foram combinadas, lavadas duas vezes com salmoura(2x25 mL), secada sobre MgSO4 e filtradas. Após evaporação trans-(5-(3-bromopiridin-4- il)-4,5- diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BAL 01028A foi obtido (1,20 g, 68% de produção) como um sólido branco.
Figure img0065
BAL 01028A PM: 324,17; Produção: 68%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 160,8. Rf: 0,25 (EtOAc = 100). 1H-RMN (CDCh, δ): 1,82 - 2,08 (m, 4H, 2xCH2), 3,45 - 3,65 (m, 3H, CH2N), 3,80 - 3,92 (m, 1H, CH2N), 4,60 (dd, 1H3 J = 2,1 Hz, J= 6,1 Hz, CH-N), 6,30 (d, 1H, J = 6,1 Hz, CH-O), 7,10 (d, 1H, J= 2,1 Hz, OCH=N), 7,30 (d, 1H, J = 5,0 Hz, ArH)), 8,55 (d, 1H, J= 5,0 Hz, ArH), 8,72 (s, 1H, ArH). 13C-RMN (CDCh, δ): 24,3, 26,0, 46,4, 46,6, 74,5, 79,6, 118,6, 121,1, 148,3, 148,8, 152,1, 155,1, 166,2. MS-ESI m/z (% rei. Int): 324,1/326,1 ([MH]+, 50/50), 239,0 (100). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, BAL 01028A TR = 3,50 minutos, área de pico de 96,8%.
frans-(5-(3-Cloropiridin-4-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BAL01028B.
BAL 01028B foi preparado de acordo com o método D empregando 2- isociano-1-pirrolidin-1-il-etanona BLE 04134 (0,75 g, 5,43 mmols), KOH (0,305 g, 5,43 mmols) em metanol (5 mL) e 3-cloro-isonicotinaldeído (0,769 g, 5,43 mmols). A solução foi agitada 3 horas a 0°C. trans-(5-(3- Cloropiridin-4-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BAL 01028B (1,20 g, 65% de produção) foi obtido como um sólido branco.
Figure img0066
(+/-) BAL 01028B PM: 279,72; Produção: 65%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 162. Rf: 0,25 (EtOAc = 100). 1H-RMN (CDCh, δ): 1,82 - 2,08 (m, 4H, CH2), 3,45 - 3,65 (m, 3H, CH2N), 3,82 - 3,93 (m, 1H, CH2N), 4,62 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J= 6,1 Hz, CH-N), 6,38 (d, 1H, J= 6,1 Hz, CH-O), 7,08 (d, 1H, J= 2,1 Hz, OCH=N), 7,33 (d, 1H, J= 5,0 Hz, ArH), 8,52 (d, 1H, J= 5,0 Hz, ArH), 8,59 (s, 1H, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 24,3, 26,0, 46,4, 46,6, 74,4, 77,9, 120,6, 128,8, 146,6, 148,3, 149,7, 155,0, 166,1, MS-ESI m/z (% rei. Int): 280,1 / 282,1 ([MH]*, 39/14). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, BAL 01028B TR = 3,47 minutos, área de pico de 97,2%.
frans-(5-(2-Cloropiridin-4-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(2H-pirrol-1(5,H)-il)metanona SLA 07158.
SLA 07158 foi preparado de acordo com o método D, empregando 2- cloropiridin-4-carbaldeído SLA 07156 (0,47 g, 3,31 mmols), KOH (0,184 g, 3,33 mmols) em metanol (10 mL) e 2-isociano-1-(2H-pirrol-1(5H)- il)etanona SLA 07178 (0,410 g, 3,01 mmols). A solução foi agitada 2 horas com resfriamento continuado. Após preparação e cromatografia de coluna em florisil (EtOAc), trans-(5-(2-cloropiridin-4-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(2H- pirrol- l(5H)-il)metanona SLA 07158 foi obtido como um sólido amarelo (0,597 g, 84%)..
Figure img0067
(+/-) SLA 07158 PM: 277,71; Produção: 84%; Sólido amarelo; Ponto de fusão (°C): 90,2. Rf: 0,10 (EtOAc). 1H-RMN (CDCI3, δ): 4,26 - 4,37 (m, 3H, CH2N), 4,48 - 4,52 (dd, 1H, J= 2,3 Hz, J = 8,0 Hz, CH-N), 4,75 - 4,85 (m, 1H, CH2N), 5,80 - 5,95 (m, 2H, CH=CH), 6,20 (d, 1H, J= 8 Hz, CH-O), 7,02 (d, J= 2,3 Hz, CH=N), 7,17 (td, 1H, J= 5,1 Hz, J = 0,8 Hz, J= 0,6 Hz, ArH), 7,30 (t, 1H, J= 0,6 Hz, ArH), 8,38 (d, 1H, J= 5,1 Hz, ArH). 13C-RMN (CDCI3, δ): 53,4, 53,9, 75,8, 78,9, 118,9, 120,7, 125,2, 125,4, 150,3, 151,9, 152,3, 154.
frans-(4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(2H-pirrol-1 (5H)-il)metanona SLA 07180.
SLA 07158 foi preparado de acordo com o método D empregan- do piridin-4- carbaldeido (0,293 mL, 2,40 mmols), KOH (0,13 g, 2,32 mmols) em metanol (10 mL) e 2-isociano-1-(2H-pirrol-1(5H)-il)etanona SLA 07178 (0,301 g, 2,20 mmols). A solução foi agitada 2 horas com resfriamento continuado. Após preparação e cromatografia de coluna em florisil (EtOAc), trans- (4,5-diidro-5-(piridin- 4-il)oxazol-4-il)(2H-pirrol-1(5H)-il)metanona SLA 07180 foi obtido (0,284 g, 53% de produção) como um óleo amarelo.
Figure img0068
(+/-) SLA 07180 PM: 243,26; Produção: 53%; óleo amarelo. R^: 0,15 (AcOEt). 1H-RMN (CDCI3, δ): 4,28 - 4,33 (m, 3H, CH2N), 4,52 - 4,56 (dd, 1H, J= 7,8 Hz, J = 2,2 Hz, CH-N), 4,73 - 4,82 (m, 1H, CH2N), 5,80 - 5,93(m, 2H, CH=CH), 6,18 (d, 1H, J= 7,8 Hz, CH-O), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, CH=N), 7,27 (d, 2H, J = 6,0 Hz, ArH), 8,59 (d, 2H, J= 6,0 Hz, ArH). 13C-RMN (CDCI3, δ): 53,6, 53,9, 75,8, 79,7, 120,2, 125,3, 125,6, 148,7, 150,5, 155,3, 166,1.
Preparação de Composto 20, Composto 21, Composto 22, Composto 23, Composto 24, Composto 25, Composto 26, Composto 27, Composto 28,
Composto 29, Composto 30, Composto 31, Composto 32, Composto 34, Composto 35, Composto 36, Composto 37, Composto 38, Composto 39, Composto 40, Composto 41, Composto 42, Composto 43, Composto 44, Composto 45, Composto 46, Composto 48, Composto 49 e Composto 50.
Método geral para hidrólise acídica de oxazolinas: Método E: DL-treo-2-Aniino-3-hidróxi-3-(piridina-3-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona dii-drocloridrato Composto 20. A uma solução de trans-(4,5-diidro-5-(piridina-3-il)oxazol-4- il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 0411OB (0,932 g, 3,80 mmols) em metanol (10 mL) foi adicionado ácido clorídrico 37% (1,2 mL). Após aquecer (50°C) a mistura durante 2,25 horas, a mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi coevaporado duas vezes com acetato de etila. Após trituração com acetato de etila, filtragem e secagem diidrocloridrato DL-treo-2-amino-3- hidróxi-3-(piridina-3-il)-1-(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona Composto 20 foi obtido como um sólido (1,10 g, 94% de produção).
Figure img0069
Composto 20
PM: 308,2; Produção: 94%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 123,4. 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,65-2,00 (m, 4H, 2xCH2), 2,82-3,11 (m, 1H, -CH2N), 3,30-3,57 (m, 2H, CH2N), 3,57 - 3,77 (m, 1H, CH2N), 4,54 (d, 1H, J= 5,3 Hz, CH-N), 5,38 (d, 1H, J= 5,3 Hz, CH-O), 8,15 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 5,0 Hz, ArH), 8,68 (d, 1H, J= 1,6 Hz, ArH), 8,89 (d, 1H, J= 7,6 Hz, ArH), 8,96 (s, 1H, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 24,9, 26,9, 47,7, 48,2, 58,1, 69,6, 128,7, 141,5, 141,6, 143,1, 146,5, 165,4.
Diidrocloridrato de DL-freo-2-Amino-3-hidróxi-3-(piridina-2-il)-(pirrolidin-1-il) propan-1-ona Composto 21.
O Composto 21 foi preparado seguindo o método E com trans- (4,5-diidro- 5-(piridin-2-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04110 B (0,44 g, 1,79 mmol), ácido clorídrico 37% (1,0 mL) e metanol (10 mL). Após 2,5 horas a 50°C e preparação diidrocloridrato DL-treo-2-amino-3-hidróxi-3- (piridina-2-il)-1 - (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 21 foi obtido como um sólido amarelo (0,44 g, 84% de produção).
Figure img0070
Composto 21 PM: 308,28; Produção: 84%; Sólido amarelo.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,75 - 2,01 (m, 4H, 2xCH2), 3,10 - 3,22 (m, 1H, CH2N), 3,39 - 3,60 (m, 2H, CH2N), 3,63 - 3,75 (m, 1H, CH2N), 4,71 (d, 1H, J = 5,0 Hz, CH-N), 5,55 (d, 1H, J= 5,0 Hz, CH-O), 8,05 (t, 1H, J = 6,4 Hz, ArH), 8,13 (d, 1H, J = 8,0 Hz, ArH), 8,61 (t, 1H, J = 8,0 Hz, ArH), 8,84 (d, 1H, J = 5,6 Hz, ArH).
Diidrocloridrato de DL-freo-2-amino-3-hidróxi-3 -(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il) propan-1-ona Composto 22.
O Composto 22 foi preparado seguindo o método E com trans- (4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona Composto 19 (0,750 g, 3,07 mmols), ácido clorídrico 37% (1,0 mL) e metanol (10 mL). Após 3,0 horas a 50°C e preparação diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3-hidróxi-3- (piridin-4-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona Composto 22 foi obtido como um sólido (0,935 g, 99% de produção). chêo (+/-)
Figure img0071
Composto 22 PM: 308,28; Produção: 99%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 117,0, *H- RMN (CD3OD3 δ): 1,75 - 2,03 (m, 4H, 2xCH2), 2,93 - 3,08 (m, 1H, CHN), 3,32 - 3,75 (m, 3H, 2xCH2), 4,54 (d, 1H, J= 5,9 Hz, C^N), 5,40 (d, 1H, J = 5,9 Hz, CH-O), 8,21 (d, 2H, J = 5,8 Hz, ArH), 8,94 (d, 2H, J = 5,8 Hz, ArH). MS-ESI m/z (% rei. int.): 236,1 ([MH]+, 17), 219 (25), 148 (100). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 22 TR = 0,8 minutos, á- rea de pico de 96,3%.
Clorídrato de DL-treo-2-Amino-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-(tiofen-3-il) pro- pan-1-ona Composto 23.
O Composto 23 foi preparado seguindo o método E com trans- (4,5-diidro- 5-(miophen-3-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04124A (0,486 g, 1,94 mmol), ácido clorídrico 37% (0,6 mL) e metanol (10 mL). Após 3,5 horas a 50°C e preparação, clorídrato de DL-freo-2-amino-3-hidróxi-1- (pirrolidin-1 -il)-3- (tiofen-3-il)propan-1-ona Composto 23 foi obtido como um sólido (0,480 g, 89,5% de produção).
Figure img0072
Composto 23 PM: 276,7; Produção: 89,5%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 227,4. 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,47 - 1,88 (m, 4H, 2xCH2), 2,31 - 2,46 (m, 1H, CH2N), 3,18 - 3,46 (m, 3H, CH2N), 4,16 (d, 1H, J= 9,0 Hz, CH-N), 4,97 (d, 1H, J= 9,0 Hz, CH-O), 7,14 (dd, 1H, J= 4,9 Hz, J= 1,1 Hz, ArH), 7,40 - 7,50 (m, 2H, A- rH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,9, 26,7, 47,3, 47,6, 59,2, 70,6, 124,1, 127,1, 127,7, 142,3, 166,3. Cloridrato de DL-treo-2-amino-3 -hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)- 3-(tiofen-2-il) pro- pan-1-ona Composto 24. O Composto 24 foi preparado seguindo o método E com trans- (4,5-diidro- 5-(tiofen-2-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04124B (0,677 g, 2,70 mmols), ácido clorídrico 37% (0,6 mL) e metanol (10 mL). A- pós 3,5 horas a 50°C e preparação de cloridrato DL-freo-2-amino-3-hidróxi- 1 -(pirrolidin-1 -il)-3- (tiofen-2-il)propan-1-ona Composto 24 foi obtido como um sólido (0,630 g, 84,5% de produção).
Figure img0073
Composto 24
PM: 276,7; Produção: 84,5%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 183,2. 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,49 - 1,90 (m, 4H, 2xCH2), 2,36 - 2,48 (m, 1H, CH2N), 3,20 - 3,48 (m, 3H, CH2N), 4,18 (d, 1H, J = 9,1 Hz, CH-N), 5,14 (d, 1H, J= 9,1 Hz, CH-O), 7,00-7,08 (m, 2H, ArH), 7,45 (dd, 1H, J= 4,9 Hz, J= 1,6 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 24,9, 26,8, 47,3, 47,7, 59,6, 70,5, 126,3, 127,0, 128,2, 144,5, 166,1.
Diidrocloridrato de DL- treio-2-amino-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)-3 -(tiazol-2-il)
propan-1-ona Composto 25. O Composto 25 foi preparado seguindo o método E com trans- (4,5-diidro- 5-(tiazol-2-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04124C (0,558 g, 2,22 mmols), ácido clorídrico 37% (0,6 mL) e metanol (10 mL). A- pós 3,5 horas a 50°C e preparação, diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3- hidróxi-1 -(pirrolidin-1 -il)-3- (tiazol-2-il)propan-1-ona Composto 25 foi obtido como a sólido amarelo pálido (0,532 g, 76,5% de produção).
Figure img0074
Composto 25
PM: 276,7; Produção: 76,5%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 145,8. 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,75 - 2,00 (m, 4H, 2xCH2), 3,05 - 3,17 (m, 1H, - CH2N), 3,36 - 3,58 (m, 2H, CH2N), 3,58 - 3,70 (m, 1H, CH2N), 4,67 (d, 1H, J= 5,4 Hz, CH-N), 5,49 (d, 1H, J= 5,4 Hz, CH-O), 7,84 (d, 1H, J = 3,4 Hz ArH), 7,99 (d, 1H, J = 3,4 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 24,9, 27,0, 47,7, 48,0, 57,5, 69,9, 123,6, 142,1, 165,3, 173,3,
Cloridrato DL-treo-2-Amino-3-(3a,7a-diidrobenzoíbltiofen-3-il)-3-hidróxi-1- (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 26.
O Composto 26 foi preparado seguindo o método E com transit- (benzo[b]tiofen-3-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04124D (1,050 g, 3,49 mmols), ácido clorídrico 37% (1,2 mL) e metanol (10 mL). Após 3,5 horas a 50°C e preparação de cloridrato de DL-treo-2-amino- 3-(3a,7a-diidrobenzo[b]tiofen-3-il)-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 26 foi obtido como um sólido branco (0,970 g, 85% de produção).
Figure img0075
Composto 26
PM: 326,84; Produção: 85%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 207,0, 1H- RMN (CD3OD, δ): 0,92 - 1,09 (m, 2H, 2xCH2), 1,42 - 1,60 (ra, 2H, 2xCH2), 1,83 - 1,98 (m, 1H, CH2N), 2,76 - 2,91 (m, 1H, CH2N), 3,06 - 3,25 (m, 2H, - CH2N), 4,30 (d, 1H, J= 9,5 Hz, CH-N), 5,29 (d, 1H, J= 9,5 Hz, CH-O), 7,35 - 7,43 (m, 2H, ArH), 7,78 - 7,89 (m, 2H, ArH), 7,90 - 7,97 (m, 1H, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 24,5, 26,4, 47,3, 47,4, 59,0, 69,5, 123,1, 124,0, 125,4, 5 126,1, 126,8, 136,6, 138,3, 141,9, 166,1.
Cloridrato de DL-freo-2-amino-3-(furan-3-il)-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il) pro- pan-1-ona Composto 27.
O Composto 27 foi preparado seguindo o método E com trans- (5-(furan-3- il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04130B 10 (0,800 g, 3,41 mmols), ácido clorídrico 37% (0,6 mL) e metanol (10 mL). A- pós 3,5 horas a 50°C e preparação, cloridrato de DL-treo-2-amino-3-(furan-3- il)-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona Composto 27 foi obtido como um sólido (0,738 g, 83% de produção).
Figure img0076
Composto 27
PM: 260,72; Produção: 83%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 218,0. 1H-RMN (CD3OD3 δ): 1,62 - 1,95 (m, 4H, 2xCH2), 2,82 - 2,95 (m, 1H3 CH2N)3 3,22 - 3,38 (m, 1H3 CH2N)3 3,39 - 3,55 (m, 2H3 CH2N), 4,19 (d, 1H, J= 8,4 HZ3 CH-N)3 4,90 (d, 1H3 J= 8,4 Hz, CH-O), 6,49 (m, 1H, ArH)3 7,52 - 7,57 (m, 2H, ArH). 13C-RMN (CD3OD3 δ): 24,9, 26,7, 47,4, 48,03 58,7, 67,2, 109,8, 125,9, 142,0, 145,2, 166,3.
Cloridrato de DL-treo-2-amino-3-hidróxi-3 -(naftalen-2-il)-1-(pirrolidin-1-il) propan-1-ona Composto 28.
O Composto 28 foi preparado seguindo 0 método E com trans- 25 (4,5-diidro- 5-(naftalen-3-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04130C (0,745 g, 2,53 mmols), ácido clorídrico 37% (0,6 mL) e metanol (10 mL). A- pós 3,5 horas a 50°C e preparação de cloridrato de DL-treo-2-amino-3- hidróxi-3-(naftalen-2-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 28, foi obtido como um sólido branco (0,706 g, 87% de produção).
Figure img0077
Composto 28
PM: 320,81; Produção: 87%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 173,8. 1H-RMN (CD3OD, δ): 0,93 -1,10 (m, 1H, CH2), 1,20 - 1,37 (m, 1H, CH2), 1,44 - 1,71 (m, 2H, CH2), 1,99 - 2,10 (m, 1H, CH2N), 3,11- 3,26 (m, 2H, CH2N), 3,31 - 3,41 (m, 1H, CH2N), 4,23 (d, 1H, J= 9,1 Hz, CH-N), 5,06 (d, 1H, J = 9,1 Hz, CH-O), 7,50 - 7,63 (m, 3H, ArH), 7,87 - 7,97 (m, 4H, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 24,6, 26,3, 47,2, 47,5, 59,4, 74,3, 125,1, 126,9, 127,7, 127,8,128,8, 129,0, 129,4, 134,5, 135,0, 138,0, 166,4.
Clorídrato de DL-treo-2-amino-3 -hidróxi-3-(naftalen-1-il)-1-(pirrolidin-1-il) propan-1-ona Composto 29.
Composto 29 foi preparado seguindo o método E com trans - (4,5-diidro- 5-(naftalen-4-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04130D (0,794 g, 2,69 mmols), ácido clorídrico 37% (0,6 mL) e metanol (10 mL). A- pós 3,5 horas a 50°C e preparação clorídrato de DL-treo-2-amino-3-hidróxi- 3-(naftalen-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 29, foi obtido como um sólido (0,768 g, 89% de produção).
Figure img0078
Composto 29
PM: 320,81; Produção: 89%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 177,8.
1H-RMN (CD3OD, δ): 0,71 - 0,91 (m, 2H, CH2), 1,29 -1,51 (m, 3H, CH2), 2,54 - 2,67 (m, 1H, CH2N), 2,88 - 3,02 (m, 1H, CH2N), 3,02 - 3,16 (m, 1H, CH2N), 4,27 (d, 1H, J = 9,8 Hz, CH-N), 5,67 (d, 1H, J= 9,8 Hz, CH-O), 7,50 - 7,61 (m, 3H, ArH), 7,90 - 7,98 (m, 3H, ArH), 8,08 - 8,14 (m, 1H, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,4, 26,2, 47,1, 47,3, 59,5, 70,3, 124,0, 126,5 (2xC), 127,2, 127,4, 129,9, 130,4, 132,1, 135,0, 137,1, 166,1.
Diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)-3 -(quinolin-2- il) propan-1-ona Composto 30.
O Composto 30 foi preparado seguindo o método E com trans- (4,5-diidro- 5-(quinolin-2-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04136B (0,923 g, 3,13 mmols), ácido clorídrico 37% (0,6 mL) e metanol (15 mL). A- pós 3,5 horas a 50°C e preparação, diidrocloridrato de DL-freo-2-amino-3 - hidróxi-1 -(pirrolidin-1 -il)-3 - (quinolin-2-il)propan-1-ona Composto 30, foi obtido como um sólido amarelo (1,098 g, 98% de produção).
Figure img0079
Composto 30
PM: 358,26; Produção: 98%; Sólido amarelo; Ponto de fusão (°C): 131,5. 1H- RMN (CD3OD, δ): 1,69 - 2,07 (m, 4H, CH2), 3,16 - 3,34 (m, 3H, CH2), 3,37 - 3,60 (m, 2H, CH2N), 3,77 - 3,88 (m, 1H, CH2-N), 5,85 (d, 1H, J = 4,9 Hz, CH- O), 8,03 (t, 1H, J = 7,6 Hz, ArH), 8,17 - 8,30 (m, 2H, ArH), 8,40 (d, 1H, J= 8,3 Hz, ArH), 8,56 (d, 1H, J= 8,6 Hz, ArH), 9,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), não observado sob H2O (d, 1H, CH-NH2).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,9, 27,0, 47,9, 48,2, 57,3, 70,3, 121,5, 122,5, 130,4, 130,5, 131,5, 136,5, 140,2, 148,5, 157,8, 164,8.
Diidrocloridrato DL-treo-2-amino-3 -hidróxi-3 -(isoquinolin-4-il)-1 -(pirrolidin-1 - il) propan-1-ona Composto 31.
O Composto 31 foi preparado seguindo o método E com trans- (4,5-diidro- 5-(isoquinolin-4-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04136C (0,597 g, 2,02 mmols), ácido clorídrico 37% (0,4 mL) e metanol (10 mL). A- pós 3,5 horas a 50°C e preparação, diidrocloridrato de DL-freo-2-amino-3- hidróxi-3-(isoquinolin- 4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 31, foi obtido como um sólido não totalmente branco (0,716 g, 99% de produção).
Figure img0080
Composto 31
PM: 358,27; Produção: 99%; Sólido não totalmente branco; Ponto de fusão (°C): 158,5.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,04-1,32 (m, 2H, CH2), 1,51 -1,72 (m, 2H, CH2), 2,05 - 2,20 (m, 1H, CH2N), 2,68 - 2,80 (m, 1H, CH2N), 3,20 - 2,47 (m, 1H, CH2N), 4,57 (d, 1H, J= 8,5 Hz, CH-NH2), 5,99 (d, 1H, J= 8,5 Hz, CH-OH), 8,09 (t, 1H, J= 8,6 Hz, ArH), 8,27 (t, 1H, J= 8,6 Hz, ArH), 8,38 (d, 1H, J= 8,6 Hz, ArH), 8,45 (d, 1H, J= 8,6 Hz, ArH), 8,55 (d, 1H, J= 5,6 Hz, ArH), 9,35 (d, 1H, J= 5,6 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,6, 26,5, 47,5, 48,0, 58,2, 69,1, 122,3, 122,6, 125,9, 127,7, 131,7, 136,7, 138,9, 146,1, 159,4, 165,2.
Cloridrato de N-(DL-freo-1-hidróxi-3-oxo-3-(pirrolidin-1-il)-1-(quinolin-3-il) propan-2-il)formamida Composto 32.
O Composto 32 foi preparado seguindo o método E com trans- (4,5-diidro- 5-(quinolin-3-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BAL 01016 (0,905 g, 3,41 mmols), ácido clorídrico 37% (0,6 mL) e metanol (10 mL). A- pós 2 horas em TR e preparação, cloridrato de N-(DL-freo-1-hidróxi-3-oxo-3- (pirrolidin-1 -il)-1- (quinolin-3-il)propan-2-il)formamida Composto 32, foi obtido como um sólido (240 mg, 20,0% de produção).
Figure img0081
Composto 32
PM: 349,81; Produção: 20,0%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 203,2.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,78 - 2,09 (m, 4H, CH2), 3,35 - 3,58 (m, 2 H, CH2N), 3,58 - 3,80 (m, 2 H, CH2N), 5,28 (d, 1H, J = 4 Hz, CH-N), 5,51 (d, 1H, J = 4 Hz, CH- O), 8,00 (t, 2H, J = 7,1 Hz, ArH)), 8,18 (t, 1H, J= 6,9 Hz, ArH), 8,26 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH) , 8,36 (d, 1H, J= 8,3 Hz, ArH), 9,18 (s, 1H, CHO), 9,26 (s, 1H, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 25,1, 27,0, 47,5, 48,3, 55,5, 71,2, 121,4, 129,9, 130,6, 131,5, 136,2, 137,3, 138,5, 145,3, 145,8, 163,4, 168,7, MS-ESI m/z (% rel. Int): 314 ([MH]+, 50), 158,1 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 32 TR = 3,36 minutos, área de pico de 99,9%.
Diidrocloridrato DL-freo-2-amino-3-hidróxí-1-(pirrolidin-1-il)-3-(quinolin-3-il) propan-1-ona Composto 33.
O Composto 33 foi preparado seguindo o método E com trans- (4,5-diidro- 5-(quinolin-3-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BAL 01016 (0,91 g, 3,41 mmols), ácido clorídrico 37% (0,6 mL) e metanol (10 mL). Após 3 horas a 50°C e preparação, DL-treo-2-amino-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)-3- (quinolin-3-il)propan-1-ona diidrocloridrato Composto 33, (678 mg, 55% de produção) foi obtido como um sólido branco.
Figure img0082
Composto 33
PM: 358,26; Produção: 55%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 190,9. 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,57 - 1,80 (m, 2H, CH2), 1,80 - 1,99 (m, 2H, CH2), 3,01 - 3,20 (m, 1H, CH2N), 3,35 - 3,61 (m, 2H, CH2N), 3,61- 3,82(m, 1H, CH2N), 4,70 (d, 1H, J= 5,0 Hz, CH-N), 5,58 (d, 1H, J= 5,0 Hz, CH-O), 7,96 - 8,11 (m, 1H, ArH), 8,18 - 8,29 (m, 1H, ArH), 8,29 - 8,38 (m, 1H, ArH), 8,38 - 8,49 (m, 1H, ArH), 9,28 (s, 1H, ArH), 9,34 (s, 1H, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,9, 26,9, 47,8, 48,3, 58,2, 69,8, 121,8, 130,0, 130,8, 131,9, 135,4, 136,9, 139,3, 145,1, 146,2, 165,6.
MS-ESI m/z (% rel. Int): 286,2 ([MH]+ , 100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 33 TR = 3,15 minutos, área de pico de 97,0%.
Diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3-(2-cloropiridin-4-il)-3-hidróxi-1-(2H- pirrol-1(5H)- il)propan-1-ona Composto 34.
O Composto 34 foi preparado seguindo o método E com trans- (5-(2- cloropiridin-4-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(2H-pirrol-1 (5H)-il)metanona SLA 07158 (0,597 g, 2,02 mmols), ácido clorídrico 37% (1,0 mL) e metanol (10 5 mL). Após 2 horas em temperatura ambiente e preparação, diidrocloridrato de DL-freo-2-amino-3 -(2-cloropiridin-4-il)-3-hidróxi-1-(2H-pirrol-1 (5H)-il) pro- pan-1-ona Composto 34 (0,656 mg, 91% de produção), foi obtido como a sólido amarelo pálido.
Figure img0083
Composto 34
10 PM: 340,63; Produção: 91%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 196,2.
1H-RMN (CD3OD, δ): 3,45-3,50 (m, 1H, CH2N), 4,04-4,15 (m, 1H, CH2N), 4,22-4,36 (m, 3H, CH2N & CHNH2), 5,05 (d, 1H, J = 7,1 Hz, -CHO), 5,71 (d, 1H, J = 4,3 Hz, CH=CH), 5,84 (d, 1H, J = 4,3 Hz, CH=CH), 7,47 (d, 1H, J = 15 5,0 Hz, ArH), 7,57 (s, 1H, ArH), 8,39 (d, 1H, J= 5,0 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 54,3, 54,5, 58,2, 71,7, 122,0, 123,5, 125,7, 126,3, 151,0, 152,8, 154,0, 165,8.
Diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 -(piperidin-1 -il) propan-1-ona Composto 35.
O Composto 35 foi preparado seguindo o método E com trans- (4,5-diidro- 5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(piperidin-1-il)metanona SLA 07122A (0,33 g, 1,27 mmol), ácido clorídrico 37% (1,0 mL) e metanol (10 mL). Após 3 horas a 50°C e preparação, diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3-hidróxi- 3-(piridin-4-il)-1-(piperidin-1-il)propan-1-ona Composto 35, foi obtido como um sólido amarelo (0,375 g, 91% de produção).
Figure img0084
Composto 35 PM: 322,31; Produção: 91%; Sólido amarelo; Ponto de fusão (°C): 145. 1H-RMN (CD3OD3 δ): 1,05 -1,17 (m, 1H, CH2) 1,28 - 1,65 (m, 5H, CH2), 2,75 - 3,00 (m, 1H, CH2N), 3,10 - 3,22 (m, 1H, CH2N), 3,23 - 3,38 (m, 1H, CH2N), 3,53 - 3,65 (m, 1H, CH2N), 4,68 (d, 1H, J = 5,8 Hz, CHNH2), 5,14 (d, 1H, J = 5,8 Hz, CHO), 8,06 (d, 2H, J= 6,0 Hz, ArH), 8,79 (d, 2H, J= 6,5 Hz, ArH).
Diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(morfolin-1-il) propan-1-ona Composto 36.
O Composto 36 foi preparado seguindo o método E com trans- (4,5-diidro- 5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(morfolino)metanona SLA 07124A (0,146 g, 0,56 mmol), ácido clorídrico 37% (1,0 mL) e metanol (10 mL). Após 3 horas a 50°C e preparação, diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3-hidróxi-3- (piridin-4-il)-1 - (morfolin-1-il)propan-1-ona Composto 36, foi obtido como a sólido amarelo pálido (0,143 g, 89% de produção).
Figure img0085
Composto 36
PM: 287,78; Produção: 89%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 115,9. 1H-RMN (CD3OD, Õ): 3,32 - 3,82 (m, 8H, 4xCH2), 5,41 (d, 1H, J= 5,0
Hz, CHO-), 8,28 (d, 2H, J = 5,9 Hz, ArH), 8,97 (d, 2H, J= 5,8 Hz, ArH), Chh NH2 não observado.
Triidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3-hidróxi-3 -(piridin-4-il)-1- (piperazin-1-il) propan-1-ona Composto 37.
Composto 37 foi preparado seguindo o método E com trans-(4,5- diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(4-terc-butiloxicarbonil-piperazin-1-il) metano- na SLA 07124B (0,31 g, 0,86 mmol), ácido clorídrico 37% (1,0 mL) e metanol (10 mL). Após 3 horas a 50°C e preparação, triidrocloridrato de DL-treo-2- amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona Composto 37, foi obtido como um sólido amarelo (0,303 g, 71%).
Figure img0086
Composto 37
PM: 359,8; Produção: 71%; Sólido amarelo; Ponto de fusão (°C): 201,4.
Rf 0,20 (CH2CI2: MeOH = 90: 10), base livre.
1H-RMN (CD3OD, δ): 3,31-3,48 (m, 4H, 2xCH2), 3,63-3,90 (m, 2H, CH2N), 4,00 - 4,35 (m, 2H, CH2N), 5,15 (d, 1H, J= 4,5 Hz, CHNH2), 5,58 (d, 1H, J= 4,5 Hz, CHO), 8,38 (d, 2H, J= 6,4 Hz, ArH), 9,04 (d, 2H, J = 6,5 Hz, ArH).
Diidrocloridrato de DL-freo-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 -tiomorfolinopro- pan-1-ona Composto 38.
O Composto 38 foi preparado seguindo o método E com trans- (4,5-diidro- 5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(tiomorfolino)metanona SLA 07132 (0,926 g, 3,36 mmols), ácido clorídrico 37% (1,1 mL) e metanol (10 mL). A- pós 3 horas a 50°C e preparação, diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 - tiomorfolinopropan-1-ona Composto 38 foi obtido como a sólido amarelo pálido (1,1 g, 99% de produção).
Figure img0087
Composto 38
PM: 340,35; Produção: 99%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 200,6, 1H-RMN (CD3OD, δ): 2,42 - 2,52 (m, 1H, CH2), 2,53 - 2,70 (m, 1H, CH2), 2,70 - 2,90 (m, 2H, CH2), 3,45 - 3,71 (m, 2H, CH2N), 3,87 - 4,00 (m, 1H, CH2N), 4,18 - 4,28 (m, 1H, CH2N), 5,44 (d, 1H, J= 5,1 Hz, CHO), 8,34 (d, 2H, J= 5,9 Hz, ArH), 9,03 (d, 2H, J= 5,6 Hz, ArH), -CHNH2 não observado (sob H2O). 13C-RMN (CD3OD, δ): 27,9, 28,7, 46,6, 50,0, 56,0, 71,3, 126,9 (2xC), 143,2 (2xC), 161,3, 165,7.
Diidrocloridrato de DL-treo-2-Amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 -(2H-pirrol- 1(5H)-il)propan- 1-ona Composto 39.
O Composto 39 foi preparado seguindo o método E com trans- (4,5-diidro- 5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(2H-pirrol-1(5H)-il)metanona SLA 07180 (0,276 g, 1,14 mmols), ácido clorídrico 37% (1,0 mL) e metanol (10 mL). A- pós 2,5 horas em TR e preparação, diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(2H- pirrol-1(5H)-il)propan-1-ona Composto 39 foi obtido (343 mg, 99% de produção) como um sólido branco.
Figure img0088
Composto 39
PM: 306,27; Produção: 99%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 186,3.
1H-RMN (CD3OD, δ): 3,91- 4,02 (m, 1H, CH-NH2), 4,09 - 4,2 l(m, 1H, CH2), 4,27 - 4,41 (m, 1H, CH2), 4,44 - 4,59 (m, 1H, CH2), 4,55 (d, 1H, J = 5,7 Hz, CH2N), 5,46 (d, 1H, J = 5,7 Hz, CHO), 5,80 - 5,90 (m, 2H, CH=CH), 8,24 (d, 1H, J= 6,3 Hz, ArH), 8,93 (d, 1H, J = 5,7 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 54,6, 54,7, 57,6, 71,0, 125,9, 126,4, 126,8 (2xC), 143,1 (2xC), 161,6, 165,5.
MS-ESI m/z (% rei. Int): 234,1 ([MH]+, 5), 137,1 (100).
Diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-N,N-dietil-3-hidróxi-3-(piridin-4-il) propa- namida Composto 40.
O Composto 40 foi preparado seguindo o método E com dietila- mida de trans-N,W-dietil- 4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida SLA 07194A (254 mg, 1,03 mmols), ácido clorídrico a 37% (1,0 mL) e metanol (10 mL). Após 2 horas em TR e preparação DL-treo-2-amino-N,N-dietil-3-hidróxi- 3-(piridin-4-il)propanamida diidrocloridrato Composto 40 foi obtido (212 mg, 67% de produção) como um sólido amarelo pálido.
Figure img0089
Composto 40
PM: 310,30; Produção: 67%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 159,6°C.
Rí. 0,10 (CH2CI2: MeOH = 90:10), base livre.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,01-1,12 (m, 6H, 2xCH3), 3,01 - 3,31 (m, 3H, CH2), 3,40 - 3,52 (m, 1H, CH2), 4,64 (d, 1H, J= 6,8 Hz, CHN), 5,31 (d, 1H, J= 6,8 Hz, CHO), 8,22 (d, 1H, J= 6,4 Hz, ArH), 8,94 (d, 1H, J= 6,4 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 12,9, 14,4, 42,1, 43,4, 55,9, 72,1, 126,9 (2xC), 143,3 (2xC), 161,5, 166,1.
MS-ESI m/z (% rei. Int): 238,1 ([MH]+, 5), 137,1 (100).
Diidrocloridrato de DL-freo-2-amino-3-(2-cloropiridin-4-il)-3-hidróxi-1- (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 41.
O Composto 41 foi preparado seguindo o método E com trans- (5-(2-cloropiridin-4-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona SLA 07174 (0,179 g, 0,64 mmols), ácido clorídrico 37% (1,0 mL) e metanol (7 mL). Após 2 horas em TR e preparação, diidrocloridrato de DL-freo-2-amino-3-(2- cloropiridin-4-il)- 3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 41 foi obtido (212 mg, 67 (142 mg, 65% de produção) como um sólido amarelo pálido.
Figure img0090
Composto 41
PM: 342,65; Produção: 65%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 184,3.
Rf 0,15 (CH2CI2:MeOH = 90: 10), base livre.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,50 - 1,90 (m, 4H, 2xCH2), 2,50 - 2,61 (m, 1H, CH2N), 3,25 - 3,38 (m, 1H, CH2N), 3,40 - 3,53 (m, 2H, CH2N), 4,26 (d, 1H, J= 7,7 Hz, CHN), 4,99 (d, 1H, J= 7,7 Hz, CHO), 7,45 (d, 1H, J = 4,5 Hz, ArH), 7,53 (s, 1H, ArH), 8,41 (d, 1H, J= 4,9 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,9, 26,7, 47,5, 48,0, 58,4, 71,9, 122,0, 123,5, 151,1, 152,7, 154,0, 165,7.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 270,1 / 272,1 ([MH]+, 40/13), 171,0 /172,0 (100/32).
Diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3-(3-bromopiridin-4-il)-3- hidróxi-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 42. Composto 42 foi preparado seguindo o método E com trans-(5- (3-bromopiridin-4-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BAL 01028A (1,141 g, 3,52 mmols), ácido clorídrico 37% (0,6 mL) e metanol (15 mL). A- pós 3 horas a 50°C e preparação de diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3- (3-bromopiridina-4-il)-3-hidróxi-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona Composto 42 foi obtido como um sólido branco (667 mg, 49% de produção).
Figure img0091
Composto 42
PM: 387,10; Produção: 49,0%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 216,3. 1H-RMN (CD3OD3 δ): 1,73-1,99 (m, 4H, 2xCH2), 3,01- 3,05 (m, 1H, CH2N), 3,44 - 3,51(m, 2H, CH2N), 3,60 - 3,73(m, 1H, CH2N), 4,60 (d, 1H, J= 5,5 Hz, CH-N), 5,54 (d, 1H, J= 5,5 Hz, CH-O), 8,26 (d, 1H, J= 5,7 Hz, ArH)), 8,86 (d, 1H, J= 5,7 Hz, ArH), 9,10 (s, 1H, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,8, 27,1, 56,4, 70,1, 122,7, 127,6, 145,1, 148,4, 156,8, 165,0, 2xC não observado.
MS-ESI m/z (% rel. Int): 314,1/316,1 ([MH]+, 35/35), 215,0/217 (50/50).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 42 TR = 3,08 minutos, área de pico de 92,8%.
Diidrocloridrato de DL-fr~eo-2-amino-3-(3-cloropiridin-4-il)-3-hidróxi-1 - (pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 43.
O Composto 43 foi preparado seguindo o método E com trans-  (5-(3-cloropiridin-4-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1 -il)metanona BAL 01028B (0,925 g, 3,31 mmols), ácido clorídrico 37% (0,6 mL) e metanol (15 mL). Após 2 horas a 50°C e preparação, diidrocloridrato DL-treo-2-amino-3-(3-cloro- piridina- 4-il)-3 -hidróxi-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1-ona Composto 43 foi obtido como um sólido branco (599 mg, 53% de produção).
Figure img0092
Composto 43
PM: 342,65; Produção: 53%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 214,0. 1H-RMN (CD3OD3 δ): 1,75-2,02 (m, 4H, 2xCH2), 3,13-3,25 (m, 1H, CH2N), 3,39 - 3,62 (m, 2H, CH2N), 3,65 - 3,80 (m, 1H, CH2N), 4,66 (d, 1H, J = 4,5 Hz, CH-N), 5,66 (d, 1H, J = 4,6 Hz, CH-O), 8,40 (d, 1H, J = 5,8 Hz, ArH), 8,93 (d, 1H, J= 5,8 Hz, ArH), 9,13 (s, 1H, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 23,3, 25,6, 46,6, 46,8, 54,6, 66,5, 126,5, 132,4, 141,7, 142,9, 155,6, 163,4.
MS-ESI m/z (% rei. Int): 270/272 ([MH]+, 33/11), 171/173 (100/32). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 43 TR = 2,80 minutos, área de pico de 97,2%.
DL-treo-3 -hidróxi-1-oxo-3 -(1-óxi-piridin-4- il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-2- il- carbamato BAL 01060.
A uma solução de DL-treo-3-hidróxi-1-oxo-3-(piridin-4-il)-1- (pirrolidin-1-il)propan-2-ilcarbamato (300 mg, 0,81 mmol, base livre obtida de Composto 58 por tratamento de K2CO3, CH2CI2) em diclorometano (40 mL) foi adicionado MCPBA (350 mg, 2,03 mmols). A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc:MeOH = 70:30). DL-treo-3-hidróxi-1-oxo-3-(1-óxi-piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-2- ilcarbamato BAL 01060 foi obtido como um sólido (292 mg, 94% de produção).
Figure img0093
BAL 01060 BAL 01060 PM: 385,41; Produção: 94%; Sólido branco.
1H-RMN CDCI3, δ): 1,71 - 2,00 (m, 4H, 2xCH2), 3,35 - 3,53 (m, 3H, CH2N), 3,54 - 3,68 (m, 1H, CH2N), 4,65 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 2,0 Hz, CH-N), 4,90 - 5 5,12 (m, 3H, CH2O & OH), 5,20 (d, 1H, J= 1,9 Hz, CH-O), 5,83 (d, 1H, J = 9,6 Hz, NH), 7,20 - 7,40 (m, 7H, ArH), 8,08 (d, 2H, J = 7,1 Hz, ArH).
Cloridrato de DL-treo-2-Amino-3-hidróxi-3-( 1 -óxi-piridin-4-il)-1 -pirrolidin-1 -il- propan-1-ona Composto 44.
Éster de benzila de ácido [2-hidróxi-2-(1-óxi-piridin-4-il)-1 -(pirro- lidina-1-carbonil)-etil]-carbâmico BAL 01060 (0,26 g, 0,67 mmol) foi dissolvido em uma solução de ácido clorídrico a 6 N (10 mL). A solução foi agitada durante 0,75 horas a 100°C. O resíduo foi concentrado, dissolvido em Me- OH:EtOAc = 50:50 e aquecido ao refluxo. Após resfriamento, a mistura foi evaporada, triturada em MeOH e filtrada para obter cloridrato de DL-freo-2- amino-3-hidróxi-3-(1-óxi-piridin-4-il)-1- pirrolidin-1-il-propan-1-ona Composto 44 (65 mg, 33% de produção) como um sólido branco.
Figure img0094
Composto 44
PM: 287,74; Produção: 33%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 178,5. 1H-RMN (D2O, δ): 1,55 - 1,93 (m, 4H, 2xCH2), 2,65 - 3,80 (m, 1H, CH2N), 3,22 - 3,56 (m, 3H, CH2N), 4,43 (d, 1H, J= 7,6 Hz, CH-N), 5,19 (d, 1H, J = 7,6 Hz, CH-O), 7,69 (d, 2H, J= 6,1 Hz, ArH), 8,39 (d, 2H, J = 6,9 Hz, ArH). 13C-RMN (D2O, δ): 24,1, 25,8, 47,3, 48,0, 57,4, 70,5, 125,7 (2xC), 139,9  (2xC), 143,7, 165,1.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 252,1 ([MH]+, 18), 120,0 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 44 TR = 0,8 minutos, á- rea de pico de 99,9%.
Diidrocloridrato de DL-freo-2-(dimetilamino)-3-hidróxi-3 -(piridin-4-il)-1- (pirrolidin -1- il)propan-1-ona Composto 45.
Diidrocloridrato de DL-freo-2-amino-3 -hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 - (pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 22 (0,50 g, 1,62 mmol) e para- formaldeido (0,245 g, 8,11 mmols) foram agitados em metanol (25 mL) durante 10 minutos. Cianoboroidreto de sódio (0,612 g, 9,73 mmols) foi adicionado. A solução foi agitada 19 horas a 50°C e em seguida concentrada. O resíduo foi dividido entre diclorometano e água. A camada aquosa foi basifi- cada com 1N de hidróxido de sódio (pH = 10). A camada orgânica foi combinada com extratos de diclorometano adicionais, lavada com cloreto de sódio aquoso e sec com MgSO4. o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (CH2CI2:MeOH = 95:05). DL-freo-2-(dimetilamino)-3- hidróxi-3-(piridin- 4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona SLA 07140 foi obtido (187 mg, 44%) como um óleo amarelo. A uma solução agitada de DL-treo-2- (dimetilamino)-3-hidróxi- 3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona SLA 07140 (0,142 g, 0,54 mmol) em acetato de etila (5 mL) foi adicionado em gotas por meio de seringa de 4 mL de uma solução de HCI em Et2O (0,3 M). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 0,5 hora. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e see. Diidrocloridrato de DL-treo-2-(dimetilamino)-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 45, foi obtido (0,077 g, 43% de produção) como um sólido branco.
Figure img0095
Composto 45 PM: 336,34; Produção: 43%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 201,0.
1H-RMN (CD3OD, δ: 1,48 - 1,64 (m, 2H, CH2), 1,65 - 1,83 (m, 2H, CH2), 2,60 - 2,72 (m, 1H, CH2N), 3,15 - 3,33 (m, 1H, CH2), 3,30 - 3,52 (m, 2H, CH2), 4,60 (d, 1H, J= 8,4 Hz, CHNH2), 5,41 (d, 1H, J= 8,4 Hz, CHO), 8,10 (d, 2H, J = 6,6 Hz, ArH), 8,84 (d, 2H, J= 6,7 Hz, ArH).
DL-treo-2-amino-1-(piridin-4-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol Composto 46.
A uma suspensão agitada de diidrocloridrato de DL-treo-2- amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 22 (0,86 g, 2,80 mmols) em tetraidrofurano (108 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi lentamente adicionada, em duas porções, hidreto de alumínio de lítio (0,64 g, 16,82 mmols) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em TA durante 20 horas e saciada por uma lenta adição, em gotas, de 2 N de hidróxido de sódio aquoso (8,4 mL, 6 eq). O precipitado amarelo foi filtrado. A camada orgânica foi lavada com água (80 mL) e a camada orgânica foi removida e combinada com extratos de acetato de etila adicionais (4 x 200 mL) e secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (CH2CI2:MeOH:NH3 = 94:05:01). Após e- vaporação e secagem DL-í/"eo-2-amino-1-(piridin-4-il)-3-(pirrolidin-1- il)propan-1-ol Composto 46 foi obtido (0, 075 g, 12% de produção) como um sólido amarelo pálido.
Figure img0096
Composto 46
PM: 221,30; Produção: 12%; Sólido amarelo pálido.
Rf: 0,35 (CH2CI2: MeOH: NH3 = 90:08:02).
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,60 - 1,80 (m, 4H, 2xCH2), 2,30 - 2,80 (m, 6H, 3XCH2N), 3,14 - 3,19 (m, 1H, CHNH2), 4,68 (d, 1H, J= 3,0 Hz, CHO), 7,30 (d, 2H, J = 6,0 Hz, ArH), 8,55 (d, 2H, J= 6,0 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 23,5 (2xC), 54,1, 54,7 (2xC), 60,1, 74,5, 121,4 (2xC), 149,5 (2xC), 152,1.
MS-ESI m/z (rei. int): 222,1 ([MH]+, 100), 205,0 (80), 189,0 (45), 151,0 (70), 134,0 (42), 121,9 (100), 107,9 (40).
Diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3-hidróxi-3-(2-metoxipiridin-3-il)-1 -(pirroli- din-1-il)propan-1-ona Composto 48. trans-(5-(4,5-diidro-5-(2-metoxipiridin-3-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1- il)metanona BAL 01014 (0,465 g, 1,69 mmol) foi dissolvido em metanol (6 mL). A solução de ácido clorídrico (37%, 0,3 mL) foi adicionado por meio de uma seringa em TR. A mistura foi agitada durante 3 horas a TR. O resíduo foi concentrado, dissolvido no mínimo de MeOH, precipitou-se com EtOAc e filtradas para obter um sólido branco diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3- hidróxi-3-(2-metoxipiridina-3-il)-1- (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 48 (103 mg, 18,0% de produção).
Figure img0097
Composto 48
PM: 338,23; Produção: 18,0%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 171,5. 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,85 - 2,10 (m, 4H, CH2), 3,30 - 3,82 (m, 4 H, CH2N), 4,26 (s, 3H, OCH3), 4,60 (d, 1H, J= 3,7 Hz, CH-N), 5,45 (d, 1H, J= 3,7 Hz, CH-O), 7,39 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 7,3, ArH), 8,32 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 7,3 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,9, 27,1, 47,8, 47,9, 56,4, 56,7, 66,0, 119,2, 125,6, 141,5, 143,9, 160,6, 166,1.
MS-ESI m/z (% rei. Int): 266,2 ([MH]+, 30), 248,2,0 (100). HPLC: Método A, detecção UV 254nm, Composto 48 TR = 3,31 minutos, área de pico de 97,9%.
Cloridrato de 3-(DL-treo-2-Amino-1-hidróxi-3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil)-1 H- piridina- 2-ona Composto 49.
Trans-(4,5-diidro-5-(2-metoxipiridina-3-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1- il)metanona BAL 01014 (0,684 g, 2,487 mmols) foi dissolvido em metanol (10 mL). Uma solução de ácido clorídrico (37%, 0,6 mL) foi adicionado por meio de seringa de em TR. A mistura foi agitada durante 22 horas ao refluxo. O resíduo foi concentrado, triturado com EtOAc e filtrado para obter a sólido amarelo pálido cloridrato de 3-(DL-freo-2-amino-1-hidróxi-3-oxo-3-pirrolidin- 1 -il-propil)-1 H-piridina-2-ona Composto 49 (136 mg, 19,0% de produção).
Figure img0098
Composto 49
PM: 287,74; Produção: 19,0%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 180.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,82 - 2,09 (m, 4H, 2xCH2), 3,35 - 3,80 (m, 4 H, 2XCH2N), 4,63 (s, 1H, CH-N), 5,17 (s, 1H, CH-O), 6,56 (t, 1H, ArH) ), 7,5 (d, 1H, J= 6,1 Hz, ArH), 7,86 (d, 1H, J= 6,5 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,2, 26,0, 46,6, 46,6, 75,8, 79,7, 127,3, 127,5, 127,9, 129,4, 130,0, 132,3, 133,2, 148,1, 148,4, 155,3, 166,2. MS-ESI m/z (% rel. Int.): 252,1 ([MH]+, 18), 163,0 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 49 TR = 1,13 minutos, área de pico de 84,0%.
Preparação de Composto 51, Composto 52, Composto 53, Composto 54 Composto 55, Composto 56 e Composto 57.
Procedimentos gerais:
Método F:
A uma suspensão de diidrocloridrato de DL-freo-2-amino-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 - (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 22 (0,150 g, 0,44 mmol) em CH2CI2 (4 mL) foi adicionado TEA (0,185 mL, 1,32 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos e resfriada em um banho de gelo com agitação contínua. O cloreto de acila (0,484 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (1 mL) e adicionado em gotas à mistura de reação. A mistura de reação foi deixada atingir temperatura ambiente, agitada durante 16 horas e dividida com H2O (3x4 mL), lavada com salmoura (3x4 mL), NaOH (0,5 M, 3x4 mL) e a camada orgânica foi evaporada, absorvida em sílica-gel (0,3 g) com EtOAc. O produto desejado foi isolado por cromatografia de coluna empregando um gradiente 0 a 8% [v/v] MeOH em EtOAc. O sólido obtido foi dissolvido em etanol (1 mL) e uma solução de HCI (0,8 M, 1 mL) em EtOH foi adicionado. Evaporação dos voláteis induziu ao correspondente sal clori- drato.
Clorídrato de N-(DL-treo-1-hidróxi-3 -oxo-1-(piridin-4-il)-3-(pirrolidin-1-il) pro- pan-2-il)hexanamida Composto 51.
O composto foi preparado de acordo com o método F com cloreto de hexanoíla (59 mg, 0,484 mmol) e diidrocloridrato de DL-freo-2-amino-3 -hidróxi-3 -(piridin-4- il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 22, cloridra- to N-(DL-freo-1-hidróxi-3 -oxo-1-(piridin-4-il)-3 -(pirrolidin-1-il)propan-2- il)hexanamida Composto 51 foi obtido como um sólido não totalmente branco. (56 mg, 34% de produção).
Figure img0099
Composto 51
PM: 369,89; Produção: 34%; Sólido não totalmente branco; Ponto de fusão (°C): 182,0.
1H-RMN (CD3OD, δ): 0,84 (t, 3H, J= 6,7, CH3), 1,10-1,32 (m, 4H, CH2), 1,35- 1,50 (m, 2H, CH2), 1,80-2,00 (m, 4H, CH2), 2,05-2,30 (m, 2H, CH2), 3,35-3,45 (m, 2H, CH2), 3,50-3,65 (m, 2H, CH2), 5,09 (d, 1H, J= 3,7 Hz, N-CH), 5,38 (d, 1H, J= 3,7 Hz, O-CH), 8,14 (d, 2H, J= 6,3 Hz, ArH), 8,80 (d, 2H, J= 6,3 Hz, ArH).
MS-ESI m/z (% rei. int): 334,2 ([MH]+, 10).
HPLC: Método A, detecção UV 214 nm, Composto 51 TR = 3,90 minutos, área de pico de 99,0%.
Clorídrato de N-(DL-treo-1-Hidróxi-3 -oxo-1-(piridin-4-il)-3-(pirrolidin-1-il) pro- pan-2-il)heptanamida Composto 52.
O composto foi preparado de acordo com o método F com cloreto de heptanoíla (72 mg, 0,484 mmol) e diidrocloridrato de DL-freo-2-amino- 3-hidróxi-3-(piridin-4- il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1-ona Composto 22, clorídrato de N-(DL-freo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2- il)heptanamida Composto 52 foi obtido como um sólido não totalmente bran- co. (192 mg, 66% de produção).
Figure img0100
Composto 52
PM: 383,91; Produção: 66%; Sólido não totalmente branco; Ponto de fusão (°C): 187,1,
1H-RMN (CD3OD, δ): 0,88 (t, 3H, J = 3,7 Hz, CH3), 1,15 - 1,37 (m, 6H, CH2), 1,37 (m, 2H, CH2), 1,85 - 2,02 (m, 4H, CH2), 1,18 - 2,27 (m, 2H, CH2), 3,37 - 3,50 (m, 2H, N-CH2), 3,55 - 3,70 (m, 2H, NCH2), 5,14 (d, 1H, N-CH), 5,42 (d, 1H, O-CH), 8,19 (d, 2H, J= 63 Hz, ArH), 8,83 (d, 2H, J - 6,3 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 14,4, 23,6, 25,0, 26,7, 27,0, 29,9, 32,6, 36,4, 47,5, 56,7, 72,6, 126,6, 142,0, 164,5, 169,2, 175,9.
MS-ESI m/z (% rei. Int): 348,2 ([MH]+, 10).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 52 TR = 4,10 minutos, área de pico de 99,0%.
Cloridrato de N-(DL-treo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3-(pirrolidin-1-il) pro- pan-2-il)octanamida Composto 53.
O composto foi preparado de acordo com o método F com cloreto de octanoíla (78 mg, 0,484 mmol) e diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3- hidróxi-3-(piridin-4- il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 22, cloridrato de N-(DL-freo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3 -(pirrolidin-1-il)propan-2- il)octanamida Composto 53 foi obtido como um sólido não totalmente branco. (131 mg, 75% de produção).
Figure img0101
Composto 53
PM: 397,94; Produção: 75%; Sólido não totalmente branco; Ponto de fusão (°C): 185,9, 1H-RMN (CD3OD, δ): 0,91 (t, 3H, J = 6,4 Hz, CH3), 1,12 - 1,37 (m, 8H, CH2), 1,40 - 1,52 (m, 2H, CH2), 1,81 (m, 4H, CH2), 2,12 - 2,25 (m,
2H, CH2), 3,40 - 3,52 (m, 2H, N-CH2), 3,55 - 3,65 (m, 2H, N-CH2), 5,14 (d, 1H, J= 3,7 Hz, N-CH), 5,43 (d, 1H, J= 3,7 Hz, OCH), 8,19 (d, 2H, J= 6,3 Hz, ArH), 8,84 (d, 2H, J= 6,3 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 14,4, 23,7, 24,9, 25,0, 25,5, 26,8, 27,0, 30,1, 30,2, 32,8, 34,3, 36,5, 47,5, 56,8, 71,6, 72,6, 126,7, 126,9, 142,1, 143,7, 164,5, 169,2, 176,0.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 362,2 ([MH]+, 10).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 53 TR = 4,37 minutos, área de pico de 99,9%.
Cloridrato de N-(DL-treo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3-(pirrolidin-1-il) pro- pan-2-il)palmitamida Composto 54.
O composto foi preparado de acordo com 0 método F com cloreto de palmitoila (133 mg, 0,484 mmol) e diidrocloridrato de DL-treo-2-amino- 3-hidróxi-3-(piridin-4- il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 22, cloridrato de N-(DL-treo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3 -(pirrolidin-1-il)propan-2- il)palmitamida Composto 54 foi obtido como um sólido não totalmente branco. (105 mg, 47% de produção).
Figure img0102
Composto 54
PM: 510,15; Produção: 47%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 185,9. 1H-RMN (CD3OD, δ): 0,92 (t, 3H, CH3), 1,18-1,42 (m, 24H, CH2), 1,42 - 1,58 (m, 2H, CH2), 1,85 (m, 4H, CH2), 2,15 (m, 2H, CH2), 3,41-3,50 (m, 2H, CH2), 3,50 - 3,68 (m, 2H, CH2), 5,14 (d, 1H, J= 3,5 Hz, N-CH), 5,42 (d, 1H, J= 3,5 Hz, O-CH), 8,18 (d, 2H, J = 6,0 Hz, ArH), 8,82 (d, 2H9 J = 5,7 Hz, ArH). 13C- RMN (CD3OD, δ): 14,4, 23,7, 25,0, 26,8, 27,0, 30,3, 30,4, 30,5, 30,6, 30,7, 30,8, 33,1, 36,4, 47,5, 56,8, 72,6, 126,6, 142,1, 164,5, 169,2, 175,9, MS-ESI m/z (% rel. Int.): 474,2 ([MH]+, 40).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 54 TR = 6,36 minutos, área de pico de 97,0%.
Cloridrato de N-(DL-treo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3-(pirrolidin-1-il) pro- pan-2-il)benzamida Composto 55.
O composto foi preparado de acordo com o método F com cloreto de benzoíla (141 mg, 0,484 mmol) e diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3- hidróxi-3-(piridina~4- il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 22, cloridrato de N-(DL-treo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3 -(pirrolidin-1 -il)propan~2- il)benzamida Composto 55, foi obtido como um sólido não totalmente branco. (67 mg, 34% de produção).
Figure img0103
Composto 55
PM: 375,85; Produção: 34%; Sólido não totalmente branco; Ponto de fusão (°C): 212.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,69 - 1,91 (m, 4H, CH2), 3,25 - 3,40 (m, 2H, N-CH2), 3,40 - 3,58 (m, 2H, N-CH2), 5,22 (d, 1H, J = 3,7 Hz, N-CH), 5,43 (d, 1H, J = 3,5 Hz, O-CH), 7,32 (t, 2H, J = 7,8 Hz, ArH), 7,40 (t, 1H, J= 6,9 Hz, ArH), 7,63 (d, 2H, J = 7,1 Hz, ArH), 8,08 (d, 2H, J = 6,6 Hz, ArH), 8,66 (d, 2H, J = 6,1 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 25,0, 27,1, 47,6, 57,6, 72,7, 126,6, 128,4, 129,7, 133,3, 134,4, 142,1, 164,5, 169,0, 169,7.
MS-ESI m/z (% rei. Int.): 340,2 ([MH]+, 5).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 55 TR = 3,66 minutos, área de pico de 99,0%.
Cloridrato de N-(DL-freo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3-(pirrolidin-1-il) propan-2- il)-4-metóxi-benzamida Composto 56.
O composto foi preparado de acordo com o método F com cloreto de 4-metoxibenzoíla (82 mg, 0,484 mmol) e diidrocloridrato de DL-treo-2- amino-3-hidróxi-3-(piridin-4- il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 22, cloridrato de N-(DL-treo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3 -(pirrolidin-1-il) pro- pan-2-il)-4-metóxi-benzamida Composto 56 foi obtido como um sólido não totalmente branco. (105 mg, 58% de produção).
Figure img0104
Composto 56
PM: 405,87; Produção: 58%; Sólido não totalmente branco; Mp(°C): 205,3 (dec).
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,82 - 2,08 (m, 4H3 CH2), 3,45 - 3,55 (m, 2H, CH2-N), 3,60 - 3,70 (m, 2H, NCH2), 3,86 (s, 3H, O-CH3), 5,35 (d, 1H, J = 3,7 Hz, N- CH), 5,56 (d, 1H, J = 3,6 Hz, O-CH), 6,99 (dd, 2H, J = 6,9 Hz, J = 1,9 Hz), 7,76 (dd, 2H, J = 6,9 Hz, J = 1,9 Hz, ArH), 8,21 (d, 2H, J= 6,6 Hz, ArH), 8,79 (d, 2H, J = 6,6 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 25,0, 27,1, 47,6, 56,0, 57,5, 72,7, 114,9, 115,2, 126,3, 126,6, 130,4, 133,7, 142,1, 164,4, 164,5, 169,1.
MS-ESI m/z (% rei. Int): 370,2 ([MH]+, 10).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 56 TR = 3,76 minutos, área de pico de 99%. 3,4-dicloro-N-(DL-treo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3- (pirrolidinl - il)propan-2-il)benzamida Composto 57. O composto foi preparado de acordo com o método F com cloreto 3,4- diclorobenzoíla (101 mg, 0,484 mmol) e diidrocloridrato de DL-treo-2- amino-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 22, 3,4-dicloro-N-(DL-freo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan- 2-il)benzamida Composto 57 foi obtido como um sólido não totalmente branco. (92 mg, 55% de produção).
Figure img0105
Composto 57
PM: 444,74; Produção: 55%; Sólido não totalmente branco; Ponto de fusão (°C): 319,5 (dec). 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,82 - 2,05 (m, 4H, CH2), 3,40 - 3,70 (m, 4H, N-CH2), 5,33 (d, 1H, J= 3,9 Hz, N-CH), 5,55 (d, 1H, J = 4,0 Hz, O- CH), 7,61 - 7,75 (m, 2H, ArH), 7,96 (d, 1H, J= 1,5 Hz, ArH), 8,22 (d, 2H, J = 6,4 Hz, ArH), 8,81 (d, 2H, J= 6,0 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 25,0, 27,0, 57,8, 72,6, 126,6, 128,3, 130,7, 131,9, 133,8, 134,7, 137,2, 142,2, 164,3, 167,2, 168,8.
MS-ESI m/z (% rei. Int.): 408,0, ([MH]+, 10)
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 57 TR = 4,28 minutos, área de pico de 99,9%.
Preparação de Composto 58, Composto 59, Composto 60, Composto 61, Composto 62, Composto 63, Composto 64, Composto 65, Composto 66, Composto 67, Composto 68, Composto 69. Procedimentos Gerais: Método G (em CH?CI?):
A uma solução agitada de diidrocloridrato de DL-treo-2-amino-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 - (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 22 (0,15 g, 0,49 mmol) em 10 mL de CH2CI2 a +4°C foram adicionados trietilamina (200 μl, 1,45 mmol) e muito lentamente cloreto de ácido em 3 mL de CH2CI2. A mistura foi agitada durante a noite em TR sob nitrogênio e em seguida dividida entre CH2CI2 e 1 N de carbonato de sódio aquoso. A camada orgânica foi evaporada e 0 resíduo obtido purificado por cromatografia de coluna em sílica (EtOAc:MeOH = 95:5). O sal clorídrato foi obtido em MeOH a 0°C com 0,3 M HCI em dietiléter para fornecer, após evaporação de solventes e secagem, o composto acilado.
Método H (em MeOH):
A uma solução agitada de diidrocloridrato de diidrocloridrato de DL-/reo-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1- (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 22 (0,20 g, 0,65 mmol) em 3 mL de MeOH foram adicionados trietila- mina (180 μl, 1,30 mmol) e aldeído (ou cetona). A mistura foi agitada durante a noite em TR sob nitrogênio e em seguida foi adicionado AcOH (200 μL, 3,2 mmols) e NaBH3CN. Após 5 horas a 20°C, MeOH foi evaporado e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 e 1 N de carbonato de sódio aquoso. A camada orgânica foi evaporada e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (EtOAc: MeOH ou CH2CI2: MeOH). O sal clorídrato foi obtido em MeOH a 0°C com 0,3 M HCI em dietiléter para fornecer, após evaporação de solventes e secagem do composto alquilado.
Clorídrato de DL-treo-3 -hidróxi-1-oxo-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il) propan- 2-ilcarbamato de benzila Composto 58.
O composto foi preparado de acordo com o método G de cloro- formiato benzila (91 mg, 0,53 mmol). Após preparação clorídrato de DL-freo- 3 -hidróxi-1 -oxo-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-ilcarbamato de benzila Composto 58 foi obtido como um sólido (90 mg, 46% de produção).
Figure img0106
Composto 58
PM: 405,9; Produção: 46,0%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 185,3. Rf: 0,38 (MeOH:EtOAc= 10:90) base livre. 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,87 - 2,03 (m, 4H, 2xCH2), 3,40 - 3,48 (m, 2H, CH2N), 3,56 - 3,62 (m, 2H, CH2N), 4,85 - 5,04 (m, 3H, CH2O, CHO), 5,39 (d, 1H, J= 2,8 Hz, NH), 7,26 - 7,36 (m, 5H, ArH), 8,12 (d, 2H, J = 6,0 Hz, ArH), 8,69 (d, 2H3 J = 6,0 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 25,0, 27,0, 47,5, 48,0, 58,8, 67,9, 72,7, 126,6 (2xC), 129,1, 129,2, 129,5, 138,1, 141,9 (2xC), 158,1, 164,4, 169,2.
MS-ESI m/z (% rei. Int.): 370,1 ([MHf, 15), 219,0 (100). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 58 TR = 4,10 minutos, área de pico de 99,8%.
Cloridrato de N-(DL-treo-3 -hidróxi-1 -oxo-3-(piridin-4-il)-1 - (pirrolidin-1-il) propan-2-il)decanamida Composto 59.
O composto foi preparado de acordo com o método G com cloreto de decanoíla (111 μL, 0,53 mmol). Após preparação cloridrato de N-(DL- treo-3-hidróxi-1 -oxo-3- (piridin-4-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-2-il) decanamida Composto 59 foi obtido como um sólido (115 mg, 55% de produção).
Figure img0107
Composto 59
PM: 425,99; Produção: 55%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 184,8.
Rf: 0,22 (MeOH:EtOAc = 5:95) base livre.
1H-RMN (CD3OD, δ): 0,90 (t, 3H, J= 7,0 Hz, CH3), 1,26-1,34 (m, 12H, Ox- CH2), 1,42-1,50 (m, 2H, CH2), 1,86 - 1,98 (m, 4H, 2xCH2), 2,13 - 2,20 (m, 2H, CH2CO), 3,41 - 3,46 (m, 2H, CH2N), 3,52 - 3,61 (m, 2H, CH2N), 5,12 (d, 1H, J= 3,8 Hz, CH), 5,40 (d, 1H, J = 3,7 Hz, CH), 8,16 (d, 2H, J= 6,5 Hz, ArH), 8,97 (d, 2H, J = 6,7 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 14,4, 23,7, 25,0, 26,8, 27,0, 30,3, 30,4, 30,6, 33,0, 36,5, 47,5, 56,8, 72,6, 126,6 (2xC), 142,1 (2xC), 164,4, 169,2, 175,9.
MS-ESI m/z (% rei. Int.): 390,1 ([MH]+, 20), 219,1 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 59 TR = 4,9 minutos, á- rea de pico de 99,5%.
Diidrocloridrato de DL-treo-2-(benzilamino)-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 - (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 60.
O composto foi preparado de acordo com o método H com ben- zaldeído (78 mg, 0,72 mmol). Após cromatografia de coluna (EtOAc:MeOH = 95:5) e tratamento de HCI, diidrocloridrato de DL-treo-2-(benzilamino)-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 - (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 60, foi obtido como um sólido (114 mg, 46% de produção).
Figure img0108
Composto 60
PM: 398,33; Produção: 46%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 131,5.
Rf: 0,60 (MeOH:EtOAc = 10:90) base livre.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,35 - 1,72 (m, 4H, 2xCH2), 2,10 - 2,18 (m, 1H, CH2N), 2,78 - 2,86 (m, 1H, CH2N), 3,18 - 3,24 (m, 2H, CH2N), 4,22 (d, 1H, J= 8,5 Hz, CH), 4,26 - 4,36 (m, 2H, CH2N), 5,18 (d, 1H, J= 8,5 Hz, CH), 7,43 - 7,51 (m, 5H, BzH), 7,86 (d, 2H, J = 6,6 Hz, ArH), 8,69 (d, 2H, J = 6,6 Hz, ArH). 13C- RMN (CD3OD, δ): 24,7, 26,3, 47,3, 47,9, 51,4, 63,9, 72,4, 126,2, 130,3, 131,0, 131,4, 131,5, 148,9, 156,1, 163,9, MS-ESI m/z (% rei. Int.): 326,1 ([MH]+, 100), 227,0 (80).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 60 TR = 4,30 minutos, área de pico de 98,2%.
Diidrocloridrato de DL-treo-3-hidróxi-2-(metilamino)-3-(piridin-4-il)-1 - (pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 61.
O composto foi preparado de acordo com 0 método H com para- formaldeído (21 mg, 0,65 mrnol). Após cromatografia de coluna (EtO- Ac:MeOH = 7:3) e tratamento de HCI, diidrocloridrato de DL-treo-3-hidróxi-2- (metilamino)-3 -(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 61, foi obtido como a sólido amarelo pálido (28 mg, 13% de produção).
Figure img0109
Composto 61
PM: 322,23; Produção: 13%; Sólido amarelo pálido. RF: 0,20 (MeOH: EtOAc = 30:70) base livre.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,60-1,80 (m, 4H, 2xCH2), 2,61 (s, 1H, CH3), 2,68 - 2,76 (m, 1H, CH2N), 3,24 - 3,57 (m, 3H, CH2N), 4,53 (d, 1H, J = 6,8 Hz, CH), 5,26 (d, 1H, J = 7,0 Hz, CH), 8,11 (d, 2H, J = 5,8 Hz, ArH), 8,85 (d, 2H, J = 5,6 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,8, 26,7, 32,8, 47,7, 48,3, 65,4, 71,7, 126,7 (2xC), 143,4 (2xC), 161,1, 163,9.
MS-ESI m/z (% rel. Int): 251,1 ([MH]+, 10), 151,0 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 61 TR = 0,70 minutos, área de pico de 97,5%.
Diidrocloridrato de DL-treo-3-hidróxi-2-(pentilamino)-3-(piridin-4-il)-1 - (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 62.
O composto foi preparado de acordo com o método H com vale- raldeído (60 mg, 0,68 mmol). Após cromatografia de coluna (EtOAc:MeOH = 95:5) e tratamento de HCI, diidrocloridrato de DL-/reo-3-hidróxi-2- (pentilamino)-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 62, foi obtido como um sólido branco (107 mg, 44% de produção).
Figure img0110
Composto 62
PM: 378,34; Produção: 44%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 86,6.
Rf: 0,30 (MeOH:EtOAc = 20:80) base livre.
1H-RMN (CD3OD, δ): 0,95 (t, 3H, J= 6,4 Hz, CH3), 1,32 - 1,40 (m, 6H, 3xCH2), 1,70 - 1,87 (m, 4H, 2xCH2), 2,70 - 2,75 (m, 1H, CH2N), 2,90 - 3,00 (m, 1H, CH2N), 3,10 - 3,39 (m, 3H, CH2N), 3,46 - 3,60 (m, 1H, CH2N), 4,61 (d, 1H, J= 7,5 Hz, CH), 5,39 (d, 1H, J= 7,5 Hz, CH), 8,22 (d, 2H, J= 6,2 Hz, ArH), 8,97 (d, 2H, J = 6,2 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 9,3, 14,1,23,2, 24,8, 26,7, 26,8, 29,7, 47,6, 47,9, 64,5, 72,1, 126,8 (2xC), 143,3 (2xC), 161,1, 164,1.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 306,3 ([MH]+, 15), 207,1 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 62 TR = 3,60 minutos, área de pico de 98,5%.
Diidrocloridrato de DL-treo-3-Hidróxi-2-(hexilamino)-3-(piridin-4-il)-1 - (pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 63.
O composto foi preparado de acordo com o método H com hexanal (71 mg, 0,68 mmol). Após cromatografia de coluna (EtOAc:MeOH = 95:5) e tratamento de HCI, diidrocloridrato de DL-treo-3-hidróxi-2- (hexilamino)-3-(piridin-4-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona Composto 63, foi obtido como como um sólido bege (112 mg, 45% de produção).
Figure img0111
Composto 63
PM: 392,36; Produção: 45%; Sólido bege; Ponto de fusão (°C): 108,2.
Rb 0,35 (MeOHiEtOAc = 20:80) base livre.
1H-RMN (CD3OD, δ): 0,94 (t, 3H, J= 7,2 Hz, CH3), 1,30 - 1,42 (m, 6H, 3XCH2), 1,66 - 1,90 (m, 6H, 3xCH2), 2,68 - 2,74 (m, 1H, CH2N), 2,90 - 2,99 (m, 1H, CH2N), 3,09 - 3,16 (m, 1H, CH2N), 3,32 - 3,39 (m, 1H, CH2N), 3,47 - 3,60 (m, 2H, CH2N), 4,60 (d, 1H, J= 7,7 Hz, CH), 5,38 (d, 1H, J= 7,7 Hz, CH), 8,24 (s, 2H, ArH), 8,97 (s, 2H, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 14,3, 23,4, 24,8, 26,7, 27,1, 27,2, 32,4, 47,6, 64,4, 72,1,
126,9 (2xC), 143,2 (2xC), 161,3, 164,1.
MS-ESI m/z (% rei. Int.): 320,1 ([MH]+, 30), 221,1 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 63 TR = 3,80 minutos, área de pico de 97,8%.
Diidrocloridrato de DL-(reo-3-Hidróxi-2-(heptilamino)-3-(piridin-4-il)-1 - (pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 64.
O composto foi preparado de acordo com o método H com hep- taldeído (82 mg, 0,68 mmol). Após cromatografia de coluna com EtOAc: MeOH = 95:5 e tratamento de HCI, diidrocloridrato de DL-freo-3-hidróxi-2- (heptilamino)-3-(piridin-4-il)-1 - (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 64 foi obtido como um sólido branco (121 mg, 47% de produção).
Figure img0112
Composto 64
PM: 406,39; Produção: 47%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 242,4.
Rf: 0,40 (MeOH:EtOAc = 20:80) base livre.
1H-RMN (CD3OD, δ): 0,92 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 1,32 - 1,40 (m, 8H, 4XCH2), 1,65 - 1,90 (m, 6H, 3xCH2), 2,71 - 2,76 (m, 1H, CH2N), 2,90 - 2,99 (m, 1H, CH2N), 3,09 - 3,38 (m, 1H, CH2N), 3,47-3,62 (m, 2H, CH2N), 4,61 (d, 1H, J = 7,5 Hz, CH), 5,39 (d, 1H, J= 7,5 Hz, CH), 8,24 (d, 2H, J= 6,0 Hz, A- rH), 8,97 (d, 2H, J = 5,9 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 14,4, 23,6, 24,8, 26,7, 27,1, 27,5, 29,9, 32,7, 47,7, 64,4, 72,1, 126,9 (2xC), 143,2 (2xC), 161,4, 164,1.
MS-ESI m/z (% rei. Int): 334,1 ([MH]+, 45), 235,1 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 64 TR = 4,00 minutos, área de pico de 97,5%.
DL-fr-eo-2-(4-Metilbenzilamino)-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-iDpropan - 1-ona Composto 65.
O composto foi preparado de acordo com o método H com 4- metilbenzaldeído (86 mg, 0,70 mmol). Após cromatografia de coluna (EtO- Ac:MeOH = 95:5) e tratamento de HCI, DL-freo-2-(4-metilbenzilamino)- 3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 65 foi obtido como um sólido branco (137 mg, 51% de produção).
Figure img0113
Composto 65
PM: 412,35; Produção: 51%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 87,5.
Rf: 0,20 (MeOH:EtOAc = 5:95) base livre.
1H-RMN (CD3OD, õ): 1,49-2,12 (m, 4H, 2xCH2), 2,30-2,40 (m, 1H, CH2N), 2,35, (S, 3H, CH3), 2,75-2,95 (m, 1H, CH2N), 3,18-3,25 (m, 2H, CH2N), 4,12- 4,32 (m, 3H, CH2N, CH), 5,30 (d, 1H, J= 7,9 Hz, CH), 7,24-7,39 (m, 4H, B- zH), 8,11 (d, 2H, J= 6,7 Hz, ArH), 8,89 (d, 2H, J= 6,6 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 21,2, 24,7, 26,3, 26,4, 47,4, 47,9, 51,2, 63,4, 72,4, 126,1, 126,6 (2xC), 128,2, 130,9, 131,4, 131,5, 141,4, 143,5 (2xC), 148,9, 156,1; 160,5, 163,8,
MS-ESI m/z (% rei. Int.): 340,1 ([MH]+, 10), 104,9 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 65 TR = 3,70 minutos, área de pico de 97,3%.
DL-freo-2-(4-Clorobenzilamino)-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 -(pirrolidin-1 -il) propan -1-ona Composto 66.
O composto foi preparado de acordo com 0 método H com 4- clorobenzaldeído (98 mg, 0,70 mmol). Após cromatografia de coluna (EtOAc: MeOH = 95:5). e tratamento de HCI, DL-freo-2-(4-clorobenzilamino)- 3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 66, foi obtido como um sólido branco (126 mg, 45% de produção).
Figure img0114
Composto 66
PM: 432,77; Produção: 45%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 122,7.
Rf: 0,20 (MeOH: EtOAc = 5:95) base livre.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,54 - 1,75 (m, 4H, 2xCH2), 2,41 - 2,49 (m, 1H, CH2N), 3,08 - 3,15 (m, 1H, CH2N), 3,19 - 3,27 (m, 2H, CH2N), 4,25 - 4,47 (m, 3H, CH2N, CH), 5,34 (d, 1H, J= 7,9 Hz, CH), 7,46 - 7,55 (m, 4H, BzH), 8,15 (d, 2H, J= 6,0 Hz, ArH), 8,92 (d, 2H, J= 5,7 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,7, 26,5, 47,5, 47,8, 50,8, 63,8, 72,3, 126,7 (2xC), 130,3, 133,4, 137,1, 143,5 (2xC), 149,0, 160,6, 163,8, MS-ESI m/z (% rel. Int.): 360,1/362,1 ([MH]+, 20), 124,9 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 66 TR = 3,70 minutos, área de pico de 97,0%.
DL-/reo-2-(4-Metoxibenzilamino)-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin- 1-il) propan-1-ona Composto 67.
O composto foi preparado de acordo com o método H com 4- metoxibenzaldeído (95 mg, 0,70 mmol). Após cromatografia de coluna (EtOAc: MeOH = 95:5) e tratamento de HCI, DL-treo-2-(4-metoxibenzilamino)-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona Composto 67, foi obtido como um sólido branco (123 mg, 44% de produção).
Figure img0115
Composto 67
PM: 428,35; Produção: 44%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 193,2.
Rh 0,20 (MeOHiEtOAc = 5:95) base livre.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,51 - 1,72 (m, 4H, 2xCH2), 2,38 - 2,41 (m, 1H, CH2N), 2,94 - 3,01 (m, 1H, CH2N), 3,18 - 3,28 (m, 2H, CH2N), 3,81 (s, 3H, CH3O), 4,18 - 4,34 (m, 3H, CH2N, CH), 5,31 (d, 1H, J= 7,3 Hz, CH), 6,97 (d, 2H, J = 8,5 Hz, ArH), 7,42 (d, 2H, J= 8,5 Hz, ArH), 8,13 (d, 2H, J= 6,5 Hz, ArH), 8,91 (d, 2H, J= 6,3 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,7, 26,5, 47,5, 47,9, 51,1, 55,9, 63,2, 72,3, 115,5, 122,9, 126,8 (2xC), 133,1, 143,3 (2xC), 160,9, 162,4, 163,8.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 356,1 ([MH]+, 10), 120,9 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 67 TR = 3,50 minutos, área de pico de 98,6%.
Diidrocloridrato de DL-treo-2-(3,4-diclorobenzilamino)-3-hidróxi-3-(piridin-4- il)-1- (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 68.
O composto foi preparado de acordo com o método H com 3,4- diclorobenzaldeído (122 mg, 0,70 mmol). Após cromatografia de coluna (E- tOAc:MeOH = 95:5) e tratamento de HCI, DL-freo-2-(3,4- diclorobenzilami- no)-3 -h id róxi-3-(piridi n-4-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona diidrocloridrato Composto 68 foi obtido como um sólido branco (153 mg, 50% de produção).
Figure img0116
Composto 68
PM: 467,22; Produção: 50%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 190,3.
Rf: 0,20 (MeOH:EtOAc = 5:95) base livre.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,58 - 1,76 (m, 4H, 2xCH2), 2,48 - 2,55 (m, 1H, CH2N), 2,85 - 3,00 (m, 1H, CH2N), 3,18 - 3,26 (m, 2H, CH2N), 4,23 - 4,41 (m, 2H, CH2N), 4,54 (d, 1H, J= 7,7 Hz, CH), 5,34 (d, 1H, J= 7,2 Hz, CH), 7,48 (d, 1H, /= 8,3 Hz, ArH), 7,63 (dd, 1H, J= 8,2 Hz, J=IA Hz, ArH), 7,75 (s, 1H, ArH), 8,16 (d, 2H, J= 5,4 Hz, ArH), 8,92 (d, 2H, J= 5,3 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 23,2, 25,0, 46,0, 46,4, 48,9, 62,5, 70,7, 125,3, 130,2, 130,6, 130,7, 132,3, 133,6, 141,9, 159,2, 162,3.
MS-ESI m/z (% rei. Int): 394,1/396,1 ([MH]+, 40), 110,0 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 68 TR = 3,90 minutos, área de pico de 99,0%.
DL-(reo-2-(4-Metoxibenzilamino)-3-hidróxi-3-piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il) pro- pan-1-ona Composto 69.
O composto foi preparado de acordo com o método H com ci- cloexanona (75 μL, 0,70 mmol). Após cromatografia de coluna (EtOAc: Me- OH = 95:5) e tratamento de HCI, DL-freo-2-(4-metoxibenzilamino)-3-hidróxi- 3-(piridin-4- il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 69 como um sólido branco (154 mg, 61% de produção).
Figure img0117
Composto 69
PM: 390,35; Produção: 61%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 144,1.
Rf: 0,25 (MeOH: EtOAc = 5:95) base livre.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,16 - 2,15 (m, 15H, 7xCH2, CH), 2,65 - 2,72 (m, 1H, CH2N), 3,07 - 3,15 (m, 1H, CH2N), 3,43 - 3,65 (m, 2H, CH2N), 4,61 (d, 1H, J= 7,8 Hz, CH-N), 5,35 (d, 1H, J= 7,8 Hz, CH-O), 8,21 (d, 2H, J= 6,3 Hz, ArH), 8,95 (d, 2H, J= 6,1 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 23,2, 24,0, 24,2, 24,4, 25,2, 28,2, 29,3, 46,1, 57,4, 60,5, 71,0, 125,4 (2xC), 141,8 (2xC), 159,5, 162,6.
MS-ESI m/z (% rei. Int): 318,2 ([MH]+, 40; 219,1, 100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 69 TR = 3,40 minutos, área de pico de 99,7%.
Preparação de cloridrato de (±)-freo-2-amino-3-(furan-2-il)-3-hidróxi-1- (pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 201.trans-5-(Furan-2-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04136D.
BLE 04136D foi preparado de acordo com o método D empregando 2-furaldeído (0,449 mL, 5,42 mmols), KOH (0,276 mg, 4,92 mmols) em metanol (5 mL) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (0,75 g, 5,42 mmols). Após preparação o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, cicloexano:EtOAc = 100:0 a 0:100) para induzir, após evaporação, a trans-5-(furan-2-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04138D (0,742 g, 58,5% de produção) como um óleo amarelo claro.
Figure img0118
BLE 04136D PM: 234,25; Produção: 58,5%; Óleo Amarelo Pálido.
1H-RMN (CDCI3,δ): 1,80 - 2,10 (m, 4H, CH2), 3,47 - 3,60 (m, 3H, CH2N), 3,93 - 4,03 (m, IH3 CH2N), 4,94 (dd, 1H, J = IA Hz, J = 2,2 Hz, CH-N), 6,14 (d, 1H, J= 7,4 Hz, CH-O), 6,37 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, J= 1,8 Hz, CH=C), 6,47 (d, 1H, J = 3,3 Hz, CH=C), 6,92 (d, 1H, J = 2,2 Hz, 0-CH=N), 7,44 (t, 1H, J = 1,6 Hz, OCH=C).
Clorídrato de (í)-freo-2-amino-3-(furan-2-il)-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il) propan-1-ona Composto 201.
O Composto 201 foi preparado seguindo o método E com trans- (5-(furan-2- il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04136D (0,30 g, 1,28 mmol), ácido clorídrico 37% (0,3 mL) e metanol (10 mL). Após durante a noite em TR e preparação clorídrato de (±)-treo-2-amino-3-(furan- 2-il)-3-hidróxi-1- (pirrolidin-1-il)propan-1-ona (0,22 g, 66% de produção) foi obtido como um sólido marrom pálido.
Figure img0119
Composto 201
PM: 260,72; Produção: 66%; Sólido marrom pálido; Ponto de fusão (°C): 159,8.
1H-RMN (CD3OD,O): 1,62 - 1,95 (m, 4H, 2xCH2), 2,72 - 2,85 (m, 1H, CH2N), 3,22 - 3,35 (m, 1H, CH2N), 3,38 - 3,55 (m, 2H, CH2N), 4,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz, CH-N), 4,91 (d, 1H, J = 8,5 Hz, CH-O), 6,45 (m, 2H, ArH), 7,52-7,57 (m, 1H, ArH). 13C-RMN (CD3OD,O): 24,9, 26,9, 47,4, 47,6, 57,4, 67,8, 109,9, 111.9, 144,4, 153,0, 166,0.
MS-ESI m/z (% rei. Int): 225,1 ([MH]+, 18), 207,1 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 201 TR = 2,87 minutos, área de pico de 92,0%.
Preparação de diidrocloridrato de (-)-(2/?,3S)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4- il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 203 e diidrocloridrato de (+)- (2S,3R)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4- il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 –ona Composto 204. Extração da base livre de Composto 22: diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1- (pirrolidin-1 -il)propan- 1-ona Composto 22 (350 mg, 1,14 mmol) foi dissolvido em 20 mL de uma solução de K2CO3 (10%) e a mistura aquosa foi em seguida saturada com NaCl. A fase aquosa foi extraída por uma mistura de CH2CI2: 2-PrOH = 9: 1 (6x15 mL). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e evaporada para fornecer 226 mg (85% de produção) da base livre de Composto 22. Separação quiral analítica: μL de uma solução de 1 mg/ml de Composto 22 foram injetados em Chiralpak AD: taxa de fluxo = 1 mL/minuto, temperatura = 25°C, fase móvel: hexano:etanol = 1:1, detecção por UV a 220 nm e por polarimetro, TR (-) = 8,20 minutos, TR (+) = 10,61 minutos, k (-) = 1,72, k (+) = 2,51, α = 1,47 e resolução Rs = 3,08. Preparação quiral semipreparativa: Uma solução de 100 mg/mL foi preparada e 10 μL desta solução foram injetados a cada 4,5 minutos em Chiralpak AD, taxa de fluxo = 1 mL/minuto, fase móvel hexano:etanol = 4:6, detecção por UV a 254 nm. 135 injeções sucessivas foram feitas. As duas frações principais foram identificadas por UV e coletadas em dois diferentes flancos. O solvente foi removido em vácuo a 30°C. O sólido resultante foi dissolvido em 50 mL de CH2CI2 e em seguida filtradas em uma membrana de millipore de 0,45 μm. Após evaporação de CH2CI2, o sólido foi dissolvido em 50 mL de metanol e em seguida filtrado. Os sais foram regenerados de acordo com o procedimento reportado acima.Regeneração do sal: Após a separação quiral, cerca de 63 mg de cada enantiómero da base livre foram dissolvidos em 100 mL de etanol e 6,7 mL de HCI (0,2 N, 5 eq) foram adicionados. O solvente foi evaporado, em seguida 50 mL de etanol foram adicionados e em seguida removidos em vácuo e os produtos form secs sobre P2O5 sob vácuo durante a noite. A pureza enantiomérica dos produtos foi checada por injeção analítica dos sais regenerados: Diidrocloridrato de (-)-(2f?,3S)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1- il) propan-1-ona Composto 203.
Figure img0120
Composto 203
PM: 308,20; 83 mg obtido; Produção: 23,5%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 183,5.
Excesso enantiomérico = 99,3% a25D = - 22,7 (MeOH, c = 0,51). Diidrocloridrato de (+)-(2S,3R)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin- 1-il) propan- 1-ona Composto 204.
Figure img0121
Composto 204
PM: 308,20; 82 mg obtido; Produção: 23,5%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 176,9.
Excesso enantiomérico = 98,5% CC25D = + 23,1 (MeOH, c= 1).
Preparação de cloridrato de (+)-treo-2-amino-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)-3- (tiofen-3-il)propan-1-ona Composto 205 e cloridrato de (-)-treo-2-amino-3- hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-(tiofen-3 -il)propan-1-ona Composto 206.
Extração da base livre:
Cloridrato de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-1 -(pirrolidin-1 -il)-3- (tiofen-3- il)propan-1-ona Composto 23 (243 mg, 0,88 mmol) foi dissolvido em 10 mL de uma solução de Na2CO3 (10%) e a mistura aquosa foi em seguida saturada com NaCI. A fase aquosa foi extraída por 5x15 mL de uma mistura CH2CI2: 2-PrOH = 9:1. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e evaporada para fornecer 190 mg (90%) da base livre de Composto 23.
Separação quiral analítica: pL de uma solução de 1 mg/mL de Composto 23 foram injetados em uma Chiralpak AD analítica: taxa de fluxo = 1 mL/minuto, temperatura = 25°C, fase móvel: etanol, detecção por UV a 220 nm e por polaríme- tro, TR (+) = 4,98 minutos, TR (-) = 6,23 minutos, k (+) = 0,55, k (-) = 0,93, α = 1,17 e resolução Rs = 3,34. Regeneração do sal:
Após a separação quiral , cerca de 70 mg de cada enantiómero da base livre foram dissolvidos em 100 mL de etanol e 3,6 mL de HCI (0,2 N, 2,5 eq) foram adicionados. O solvente foi evaporado, em seguida 50 mL de etanol foram adicionados e em seguida removidos em vácuo. O produto foi dissolvido em 2 mL de metanol e 3 mL de acetato de etila foram adicionados. Os solventes foram removidos para fornecer um sólido branco e em seguida, os sólidos foram sees sobre P2Os sob vácuo durante a noite. Separação quiral semipreparativa:
A 175 mg/mL solution da base livre foi preparada e 6 pL desta solução foram injetados a cada 3 minutos em uma Chiralpak AD analítica , taxa de fluxo = 1 mL/minuto, fase móvel etanol, detecção por UV a 254 nm. 150 injeções sucessivas foram feitas. As duas frações principais foram identificadas por UV e coletadas em dois diferentes flancos. O solvente foi removido em vácuo a 30°C. O sólido resultante foi dissolvido em 50 mL de CH2CI2 e em seguida filtradas em uma membrana de millipore de 0,45 pm. Após evaporação de CH2CI2, o sólido foi dissolvido em 50 mL de metanol e em seguida filtradas. O sal foi regenerado de acordo com o procedimento reportado acima.
A pureza enantiomérica dos produtos foi checada por injeção analítica dos sais regenerados:
Cloridrato de (+)-treo-2-Amino-3 -hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-(tiofen-3 -il) pro- pan-1-ona Composto 205.
Figure img0122
PM: 276,78; 83 mg obtido; Produção: 34%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): bastante higroscópico.
Excesso enantiomérico = 99,5% a25D = + 20,4 (MeOH, c = 0,5). Clorídrato de (-)-treo-2-Amino-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-(tiofen-3-il) pro- pan-1-ona Composto 206.
Figure img0123
Composto 206
PM: 276,78; 77 mg obtido; Produção: 32%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): bastante higroscópico.
Excesso enantiomérico = 99,0% a25D = - 20,0 (MeOH, c = 0,52).
Preparação de diidrocloridrato de (-)-treo-2-amino-3-hidróxi-3-(piridina-3-il)-1- (pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 207 e diidrocloridrato de (+)-treo-2- amino-3- hidróxi-3-(piridina-3 -il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 208.
Separação semipreparativa foi realizada em Chiralpak AD (250x10 mm):
A separação quiral semipreparativa necessitou de três etapas:
Primeira etapa A: Uma solução de 80 mg/mL de (±)-treo-2- amino-3-hidróxi-3- (piridina-3-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona Composto 20, racemato de base livre (220 mg), foi preparada e 200 μL desta solução foram injetados a cada 8 minutos em Chiralpak AD, taxa de fluxo = 4 mL/minuto, fase móvel: etanol, detecção por UV a 290 nm. Duas frações principais foram coletadas após 13 injeções sucessivas: • 1A contendo cerca de 61 mg de (-) enantiómero Composto 207, base livre com ee > 97%. • 2 A contendo cerca de 135 mg de mistura +/- enantiómeros em uma relação de 74/26. Segunda etapa B: Uma solução de 30 mg/mL de fração 2A foi preparada e 100 pL desta solução foram injetados a cada 6 minutos em Chiralpak AD, taxa de fluxo = 4 mL/minuto, fase móvel: etanol, detecção por UV a 290 nm. Duas frações principais foram coletadas após 45 injeções sucessivas: • 1B contendo cerca de 27 mg de (-) enantiómero Composto 207 base livre com ee > 97%. • 2B contendo cerca de 105 mg de mistura (+)/(-) em uma relação de 93/7. Terceira etapa C: Uma solução de 15 mg/mL de fração 2B foi preparada e 250 pL desta solução foram injetados a cada 6 minutos em Chiralpak AD, taxa de fluxo = 4 mL/minuto, fase móvel: etanol, detecção por UV a 254 nm. Duas frações principais foram coletadas após 28 injeções sucessivas: • 1C contendo cerca de 7 mg de (-) enantiómero Composto 207 base livre com ee > 97%. • 2C contendo cerca de 89 mg de (+) enantiómero com ee > 97%.
As frações 1A, 1B e 1C de (-) enantiómero Composto 207 base livre foram misturadas entre si. A fração 2C de (+) enantiómero Composto 208 base livre foi tomada sozinha. Par ambos os enantiómeros, o solvente foi removido em vácuo a 30°C. O sólido resultante foi dissolvido em 50 mL de CH2CI2 e em seguida filtrado em uma membrana de millipore de 0,45 pm. Após evaporação de CH2CI2, o sólido foi dissolvido em 50 mL de metanol e em seguida filtrado. O sal foi regenerado de acordo com o procedimento reportado abaixo. A fração intermediária coletada contém 25 mg de uma mistura de ambos os enantiómeros em relação de 50/50 (+)/(-) e algumas impurezas.
Regeneração do sal (diidrocloridrato):
Após a separação quiral, cerca de 90-95 mg de cada enantiô- mero da base livre foram dissolvidos em 100 mL de etanol e 10 mL de HCI (0,2 N, 5 eq) foram adicionados. O solvente foi evaporado e 50 mL de etanol foram adicionados e em seguida removidos em vácuo. O produto foi dissolvido em 1 mL de metanol e 5 mL de acetato de etila foram adicionados para precipitar o sal. Os solventes foram removidos para fornecer um sólido branco e em seguida, os sólidos foram sees sobre P2O5 sob vácuo durante a noite.
A pureza enantiomérica dos produtos foi checada por injeção de HPLC analítica dos sais de diidrocloridrato regenerados: Diidrocloridrato de (-)-treo-2-Amino-3-hidróxi-3-(piridina-3-il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 207.
Figure img0124
Composto 207 PM: 308,20; 124 mg obtido; Produção: 43%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 120,4.
Excesso enantiomérico = 97,8% medido por HPLC a 220 nm (Chiralpak AD) TR = 6,24 minutos, eluente etanol, fluxo 1 mL/min. OC25D = - 15,9 (MeOH, c= 1).
Diidrocloridrato de (+)-treo-2-amino-3-hidróxi-3-(piridina-3-il)-1 -(pirrolidin-1 - il)propan-1-ona Composto 208.
Figure img0125
(±)-treo Composto 208 PM: 308,20; 117 mg obtido; Produção: 40,5%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 120,1.
Excesso enantiomérico = 98,0% medido por HPLC a 220 nm (Chiralpak AD)
TR = 7,39 minutos, eluente etanol, fluxo 1 mL/min. a25D = + 15,8 (MeOH, c= 1).
Preparação de cloridrato de (±)-freo-2-amino-3-hidróxi-3-(2-iodofenil)-1- (pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 209. frans-(4,5-diidro-5-(2-iodofenil)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona VIB 01090A.
VIB 01090A foi preparado de acordo com o método D empregando 2- isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona SLA 09100 (327,9 mg, 2,155 mmols), hidróxido de potássio (121 mg, 2,155 mmols) em metanol (2,2 mL) e 2-iodo-benzaldeido (500 mg, 2,155 mmols). A solução foi agitada durante 3 horas a 0°C. Após preparação o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (florisil, EtOAc:MeOH = 9:1) para obter, após evaporação, trans-(4, 5-d iid ro-5-(2-iodofen i l)oxazol-4-il) (pi rrolid in-1 -il)metanona VIB 01090A como um óleo amarelo (364 mg, 44% de produção).
Figure img0126
VIB 01090A PM: 384,22; Produção: 44%; Óleo amarelo. Rf: 0,51 (EtOAc:.MeOH = 9:1).
1H-RMN (CDCh, δ): 1,85 - 2,07 (m, 4H, 2xCH2), 3,50 - 3,62 (m, 3H, CH2), 3,78 - 3,90 (m, 1H, CH2), 4,57 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 1,9 Hz, CH-N), 6,19 (d, 1H, J = 5,6 Hz, CH-O), 7,05 (dt, 1H, J = 7,7 Hz, J = 1,6 Hz, ArH), 7,15 (d, 1H, J= 1,9 Hz, HC=N), 7,27 (dd, 1H, J= 7,9 Hz, J =1,6 Hz, ArH), 7,39 (t, 1H, J = 7,3 Hz, ArH), 7,87 (d, 1H, J= 7,8 Hz, ArH). 13C-RMN (CDCh, δ): 24,3, 26,0, 46,3, 46,6, 74,8, 84,4, 95,0, 126,5, 128,4, 129,9, 139,8, 142,2, 155,7, 167,1.
Cloridrato de (í)-freo-2-amino-3-hidróxi-3-(2-iodofenil)-1 -(pirrolidin-1 - il)propan-1-ona Composto 209.
O Composto 209 foi preparado seguindo o método E com trans- (4,5- diidro-5-(2-iodofenil)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona VIB 01090A (0,345 g, 0,89 mmol), HCI 37% (0,22 mL) e metanol (4 mL). Após aquecer a 50°C durante 3 horas e preparação, a trituração com EtOAc seguida por filtragem e secagem forneceu cloridrato de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-3-(2- iodofenil)-1 - (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 209 como um sólido branco (287 mg, 74% de produção).
Figure img0127
Composto 209
PM: 396,65; Produção: 74%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 164,0. 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,47 - 1,90 (m, 4H, 2xCH2), 1,95 - 2,10 (m, 1H, CH2), 3,25 - 3,55 (m, 3H, CH2), 4,23 (d, 1H, J = 9,0 Hz, CH N), 5,20 (d, 1H, J = 9,0 Hz, CH-O), 7,11 (t, 1H3 J = 7,4 Hz, ArH), 7,50 (t, 1H, J = 7,5 Hz3 ArH)3 7,78 (d, 2H, J= 7,9 Hz, ArH), 7,88 (d, 2H, J= 7,7 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 24,8, 26,8, 47,8, 48,1, 58,6, 75,8, 98,3, 130,1, 130,8, 131,8, 141,1, 143,8, 165,6. MS-ESI m/z (% rei. Int.): 360,9 ([MH]+, 100), 342,9 (40). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 209 TR = 3,88 minutos, área de pico de 97,8%.
Preparação de diidrocloridrato de (±)-freo-2-amino-3-hidróxi-3-hidróxi-3-(4- iodofenil)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 210. (rar7S-(4,5-diidro-5-(4-iodofenií)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona VIB 01090B.
VIB 01090B foi preparado de acordo com o método D empregando 2- isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona SLA 09100 (327,9 mg, 2,155 mmols), hidróxido de potássio (121 mg, 2,155 mmols) em metanol (2,2 mL) e 4-iodobenzaldeído (500 mg, 2,155 mmols). A solução foi agitada durante 3 horas a 0°C. Após preparação, o produto bruto foi lavado em uma quantidade mínima de MeOH e filtrado para obter após secagem, frans-(4,5-diidro-5- (4- iodofenil)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona VIB 01090B como um sólido (0,377 g, 52% de produção).
Figure img0128
VTB 01090B
PM: 384,22; Produção: 52%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 115,1. 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,75 - 2,10 (m, 4H, 2xCH2), 3,35 - 3,60 (m, 3H, CH2), 3,88- 4,02 (m, 1H, CH2), 4,53 (dd, 1H, J = 1,1 Hz, J= 1,9 Hz, CH-N), 6,09 (d, 1H, J = 1,1 Hz, CH-O), 6,92 - 7,11 (m, 3H, 2xArH & CH=N), 7,69 - 7,70 (dd, 2H, J= 8,4 Hz, J = U Hz, ArH). 13C-RMN (CDCh, δ): 24,1,26,0, 46,2, 46,4, 75,7, 80,8, 94,0, 127,6 (2xC), 137,9 (2xC), 139,4, 155,2, 166,4.
Diidrocloridrato (±)-freo-2-amino-3-hidróxi-3-hidróxi-3 -(4-iodofenil)-1 - (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 210, Composto 210 foi preparado seguindo o método E com trans- (4,5- diidro-5-(4-iodofenil)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona VIB 01090B (0,345 g, 0,89 mmol), ácido clorídrico 37% (0,24 mL) e metanol (4,4 mL). Após aquecer a 50°C durante 3 horas e preparação, a trituração com EtOAc seguida por filtragem e secagem forneceu cloridrato de (±)-freo-2-amino-3- hidróxi-3-(4- iodofenil)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 210 como um sólido (247,5 mg, 64% de produção).
Figure img0129
Composto 210
PM: 396,65; Produção: 64%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 184,4.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,35 - 1,9 (m, 4H, 2xCH2), 2,20 - 2,33 (m, 1H, CH2), 3,18 - 3,40 (m, 3H, CH2), 4,11 (d, 1H, J = 8,9 Hz, CH-N), 4,82 (d, 1H, J= 8,9 Hz, CH-O), 7,22 (d, 2H, J= 8,2 Hz, ArH), 7,76 (d, 2H, J= 8,2 Hz, ArH).
3C-RMN (CD3OD, δ): 24,8, 26,6, 47,3, 47,7, 59,2, 73,6, 95,1, 129,8 (2xC), 138,9 (2xC), 140,6, 166,1.
MS-ESI m/z (% rel. Int): 360,9 ([MH]+, 100), 342,9 (85).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 210 TR = 4,08 minutos, área de pico de 96,8%.
Preparação de cloridrato de (í)-treo-2-amino-3-hidróxi-3-(3-iodofenil)-1- (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 211. trans-(4,5-diidro-5-(3-iodofenil)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona SLA 09104.
A uma solução agitada e resfriada (0°C) de KOH (0,144 g, 2,57 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado 3-iodobenzaldeido (0,500 mg, 2,15 mmols) e 1-isociano-3 -(pirrolidin-1-il)propan-2-ona (0,295 g, 2,13 mmols). A solução foi agitada 24 horas com resfriamento continuado e em seguida concentrada. Água (50 mL) foi adicionada e a solução foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. trans-(4,5-diidro-5-(3-iodofenil)oxazol- 4-il)(pirrolidin-1 - il)metanona SLA 09104 foi obtido (0,63 g, 80% de produção) como um sólido amarelo pálido.
Figure img0130
SLA 09104
PM: 370,19; Produção: 80%; Sólido amarelo pálido. 1H-RMN (CDCh, δ): 1,80 - 2,08 (m, 4H, 2xCH2), 3,42 - 3,58 (m, 3H, 1,5XCH2), 3,90 - 3,96 (m, 1H, 0,5xCH2), 4,56 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, J= 2,2 Hz, CH-N), 6,10 (d, 1H, J= 7,7 Hz, CH-O), 7,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz, CH=N), 7,11 (t, 1H, J = 6,8 Hz, ArH), 7,29 (m, 1H, ArH), 7,66 (m, 2H, ArH). 13C-RMN (CDCh, δ): 24,2, 26,0, 46,5, 46,6, 75,8, 80,4, 94,7, 125,0, 130,6, 134,6, 137,5, 142,0, 155,2, 166,3.
Cloridrato de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-3-(3-iodofenil)-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 211.
trans-(4,5-diidro-5-(3-iodofenil)oxazol-4-il)(pirrolidin-1- il)metanona SLA 09104 (0,620 g, 1,67 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente e uma solução de HCI (37%, 1 mL) foi adicionada por meio de seringa e a mistura foi agitada a 50°C durante 6 horas. A mistura foi concentrada e triturada com EtOAc. A- 5 pós filtragem e secagem clorídrato de (±)-freo-2-amino-3-hidróxi-3-(3- iodofenil)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona Composto 211 foi obtido (586 mg, 88% de produção) como um sólido branco.
Figure img0131
Composto 211
PM: 396,65; Produção: 88%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 183,7. 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,35 - 1,50 (m, 1H, 0,5xCH2), 1,58 - 1,82 (m, 3H, 1,5XCH2), 2,08 - 2,18 (m, 1H, 0,5xCH2), 3,21 - 3,45 (m, 4H, 2xCH2), 4,09 (d, 1H, J= 9,1 Hz, CH-N), 4,80 (d, 1H, J= 9,2 Hz, CH-O), 7,19 (t, 1H, J= 7,1 Hz, ArH), 7,49 (d, 1H, J= 7,6 Hz, ArH), 7,74 (m, 2H, ArH). MS-ESI m/z (% rei. Int.): 360,9 ([MH]+, 100), 342,9 (40). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 211 TR = 4,07 minutos, área de pico de 93,4%.
Preparação de triidrocloridrato de (±)-freo-2-amino-3-hidróxi-1-(4- 20 metilpiperazin-1-il)-3- (piridin-4-il)propan-1-ona Composto 212.
2-isociano-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona VIB 01128. Preparado de acordo com 0 método B com isocianoacetato de metila (1,0 g, 10,09 mmols) e N-metilpiperazina (1,37 mL, 15,14 mmols). A mistura de reação foi agitada durante a noite em TR e em seguida concen- 25 trada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e evaporado. O resíduo foi coevaporado três vezes com uma mistura de CH2CI2: cicloexano = 50:50 (3x10 mL). Após secagem 2-isociano-1-(4-metil-piperazin-1-il)- etanona VIB 01128 foi obtido como sólido amarelo (1,67 g, 99% de produção).
Figure img0132
VIB 01128
PM: 167,21; Produção: 99%; Sólido amarelo; Ponto de fusão (°C) = 106,0. 1H-RMN (CDCh, δ): 2,32 (m, 3H, Me) 2,38 - 2,50 (m, 4H, 2xCH2), 3,42 (t, 2H, J = 4,7 Hz, CH2), 3,66 (t, 2H, J= 4,7 Hz, CH2), 4,30 (s, 2H, CH2). 13C-RMN (CDCh, δ): 42,4, 44,4, 45,5, 46,0, 54,3, 54,5, 160,8, 161,2.
trans-(4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona VIB 01130.
A uma solução agitada e resfriada (0°C) de KOH (0,335 g, 5,98 mmols) em 7 mL MeOH foram adicionados sucessivamente piridin-4- carbaldeído (0,705 g, 6,58 mmols) e 2-isociano-1-(4-metil-piperazin-1-il)- etanona VIB 01128 (1,00 g, 6,58 mmols). A mistura foi agitada a 0°C até precipitação e concentrada. A mistura foi dividida entre EtOAc (20 mL) e H2O (10 mL). A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (60 mL). As frações de EtOAc foram combinadas, lavadas duas vezes com salmoura (2x10 mL), secadas sobre MgSO4 e filtradas. Após evaporação e secagem trans-(4,5-diidro-5- (piridin- 4-il)oxazol-4-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona VIB 01130 foi obtido (1,282 g, 78% de produção) como um óleo amarelo.
Figure img0133
VIB 01130
PM: 274,32; Produção: 78%; Óleo amarelo. 1H-RMN (CDCh, δ): 2,32 (m, 3H, Me) 2,35 - 2,58 (m, 4H, 2xCH2), 3,50 - 3,70 (m, 2H, CH2-N), 3,80 - 4,00 (m, 2H, CH2-N), 4,59 (dd, 1H, J= 7,8 Hz, J= 2,2 Hz, CH-N), 6,27 (d, 1H, J= 7,8 Hz, O-CH), 7,02 (d, 1H, J= 2,2 Hz, OCH=N), 7,23 (d, 2H, J= 4,7 Hz, ArH) , 8,62 (dd, 2H, J= 4,5 Hz, J= 1,6 Hz, ArH). 13C- RMN (CDCh, δ): 42,6, 45,7, 46,0, 54,6, 55,1, 74,7, 79,6, 120,0 (2xC), 148,6, 150,3 (2xC), 154,8, 166,0.
MS-ESI m/z (% rel. Int): 275,2 ([MH]+, 40), 190,1 (35), 147,0 (40), 127,0 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, VIB 01130 TR = 0,70 minutos, área de pico de 99,9%.
Triidrocloridrato de (±)-freo-2-Amino-3-hidróxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)-3- (piridin-4-il)propan-1-ona Composto 212.
A uma solução de trans-(4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(4- metilpiperazin-1-il)metanona VIB 01130 (1,235 g, 4,50 mmols) em MeOH (15 mL) foi adicionado HCI 37% (1,6 mL). Após aquecer (50°C) a mistura durante 3,5 horas, um sólido branco precipitou-se e a mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi coevaporado duas vezes com acetato de etila. Após trituração com acetato de etila, filtragem e secagem, clorídrato de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-1-(4- metilpiperazin-1-il)-3-(piridin-4-il)propan-1- ona Composto 212 (1,62 g, 96% de produção) foi obtido como um sólido branco.
Figure img0134
Composto 212 PM: 373,71; Produção: 96%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 203,1.
1H-RMN (CD3OD, δ): 2,95 (s, 3H, Me), 3,10 - 3,40 (m, 4H, 2xCH2), 3,48 - 3,80 (m, 2H, CH2), 4,19 - 4,49 (m, 1H, 0,5xCH2), 4,51- 4,79 (m, 1H, 0,5XCH2), 5,06 (d, 1H, J= 4,3 Hz, CH-NH2), 5,35 - 5,63 (m, 1H, CH-O), 8,30 (s amplo, 2H, ArH), 8,95 (d, 2H, J= 6,7 Hz, ArH). MS-ESI m/z (% rel. Int.): 265,1 ([MHf, 5), 248,1 (20), 156,1 (20), 148,0 (100). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 212 TR = 0,68 minutos, área de pico de 99,9%.
Preparação de diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-1-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)-3-hidróxi-3- (piridin-4-il)propan-1-ona Composto 213. 1-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-isocianoetanona VIB 01158. O isocianoacetato de metila agitado e resfriado (0°C) (96% grau técnico, 345 mg, 3,48 mmols) foi lentamente adicionado cloridrato de 3,3- difluoropirrolidina (500 mg, 3,48 mmols), trietilamina (487 μL, 3,48 mmols) e MeOH (1 mL). A mistura foi agitada durante 15 horas em TR e em seguida concentrada. O óleo resultante foi coevaporado duas vezes de EtOAc. 1- (3,3- Difluoropirrolidin-1-il)-2-isocianoetanona VIB 01158 foi obtido como como um óleo amarelo (305 mg, 60% de produção) e usado na etapa seguinte sem purificação.
Figure img0135
VIB 01158 PM: 174,17; Produção: 60%; óleo amarelo.
1H-RMN (CDCI3, Õ): 2,30-2,62 (m, 2H, CH2) 3,65-3,90 (m, 4H, CH2), 4,25 (d, 2H, J= 17,5 Hz, CH2).
frans-(3.3-difluoropirrolidin-1-il)(4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metanona VIB 01160.
A uma solução agitada e resfriada (0°C) de KOH (0,098 g, 1,75 mmol) em MeOH (2 mL) foram adicionados sucessivamente piridin-4- carbaldeído (0,206 g 1,92 mmol) e 1-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2- isocianoetanona VIB 01158 (0,305 g, 1,75 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 3 horas. Após evaporação de MeOH, a mistura foi dividida entre E- tOAc (50 mL) e H2O (40 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (4x50 mL). As frações foram combinadas, lavadas duas vezes com salmoura (2x20 mL), secadas sobre MgSO4 e filtradas. Após evaporação e secagem fra/?s-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)(4,5- diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metanona VIB 01160 (0,33 g, 67% de produção) foi obtido como um óleo amarelo.
Figure img0136
PM: 281,26; Produção: 67%; óleo amarelo. TH-RMN (CDCI3, δ): 2,30-2,60 (m, 2H, CH2) 3,67- 3,99 (m, 3H, 1,5xCH2), 4,22-4,59 (m, 2H, CH-N & 0,5xCH2), 6,17 (d, 1H, J= 7,8 Hz, CH-O), 7,04 (dd, 1H, J= 3,2 Hz, J= 2,5 Hz, HC=N), 7,20 - 7,38 (m, 2H, ArH), 8,55 - 8,70 (m, 2H, ArH).
Diidrocloridrato (±)-treo-2-Amino-1 -(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-3-hidróxi-3-
(piridin-4- il)propan-1-ona Composto 213.
A uma solução de trans-(3,3-difluoropirrolidm-1-il)(4,5-diidro-5- (piridin-4-il)oxazol-4-il)metanona VIB 01160 (0,305 g, 1,08 mmol) em metanol (4 mL) foi adicionado ácido clorídrico 37% (395 μL). Após aquecer (50°C) a mistura durante 3,5 horas, a mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi coevaporado duas vezes com EtOAc. Após trituração com EtOAc, filtragem e secagem, diidrocloridrato de (±)-freo-2-amino-1-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)- 3-hidróxi-3-(piridin-4-il)propan-1-ona Composto 213 (269 mg, 44% de produção) foi obtido como um sólido bege.
Figure img0137
Composto 213
PM: 344,19; Produção: 44%; Sólido bege; Ponto de fusão (°C): 182,2. 1H-RMN (CD3OD, δ): 2,25 - 2,62 (m, 2H, CH2), 3,30 - 4,20 (m, 4H, CH2), 4,55 (d, 1H, J = 5,5 Hz , 0,35xCH-N), 4,66 (d, 1H, J = 5,5 Hz , 0,65xCHN), 5,42 (m, 1H, CH-O), 8,23 (d, 2H, J = 4,8 Hz, ArH), 8,94 (d, 2H, J= 5,9 Hz, ArH).
MS-ESI m/z (% rei. Int.): 272,2 ([MH]+, 15), 254,1 (15), 178,1 (20), 148,1 (100), 137,1 (95).
HPLC: gradiente de solvente B: solvente A = 5:95 a 100% solvente B em 7 minutos. O solvente A foi H2O com 0,1% de Et3N e o solvente B foi CH3CN com 0,1% de Et3N; detecção UV 254 nm, Composto 213 TR = 4,70 minutos, área de pico de 98,1%.
Preparação de diidrocloridratos de (2S,3R)- & (2R,3S)-2-amino-1-((S)-3- fluoropirrolidin-1-il)-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)propan-1-ona Compostos 214.
1-((S)-3-Fluoropirrolidin-1-il)-2-isocianoetanona VIB 01166. A isocianoacetato de metila agitado e resfriado (0°C) (96% de grau técnico, 1,18 g, 11,9 mmols) foi lentamente adicionado clorídrato de (S)- (+)-3-fluoropirrolidina (97%, 1,5 g, 11,9 mmols), trietilamina (1,67 mL, 11,9 mmols) e MeOH (3 mL). A mistura foi agitada durante 15 horas em TR e concentrada. Água foi adicionada (50 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3x50 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para obter a 1-((S)- 3-fluoropirrolidin-1-il)-2- isocianoetanona bruta VIB 01166 (1,47 g, 79% de produção) como um óleo marrom que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Figure img0138
VIB 01166 PM: 156,152; Produção: 79%; Óleo marrom.
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,85 - 2,50 (m, 2H, CH2), 3,40 - 4,35 (m, 6H, 3xCH2), 5,17- 5,47 (m, 1H, CHF). MS-ESI m/z (% rel. Int): 171,1 ([MH++Na], 100), 157,1 ([MH]+, 82), 130,1 (95).
frans-((S)-3-Fluoropirrolidin-1-il)((4S,5R)- & 4R,5S)-4,5-diidro-5-(piridin-4- il)oxazol-4-il)metanonas VIB 01168.
A uma solução agitada e resfriada (0°C) de KOH (0,526 g, 9,39 mmols) em MeOH (10 mL) foram adicionados sucessivamente piridin-4- carbaldeído (1,10 g, 10,33 mmols) e 1-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-2- isocianoetanona VIB 01166 (1,47 g, 9,39 mmols). A mistura foi agitada a 0°C até a TA durante 24 horas. Após evaporação de MeOH, a mistura foi dividida entre EtOAc (40 mL) e H2O (20 mL). A camada aquosa foi extraída com E- tOAc (6x40 mL). As frações de EtOAc foram combinadas, lavadas duas vezes com salmoura(2x10 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (florisil, EtO- Ac:MeOH = 9:1). Após evaporação e secagem frans-((S)-3-fluoropirrolidin-1- il)((4S,5R)- & 4R,5S)-4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metanonas VIB 01168 (590 mg, mistura diastereoisomérica em relação de 1: 1, 24% de produção) foram obtidos como um óleo amarelo.
Figure img0139
VIB 01168
PM: 263,27; Produção: 24%; Óleo amarelo. 1H-RMN (CDCh, δ): 1,89 - 2,46 (m, 2H, CH2) 3,5 - 4,45 (m, 4H, CH2), 4,46 - 4,60 (m, 1H, CH-N), 5,16 - 5,45 (m, 1H, CH-F), 6,12 - 6,25 (m, 1H, CH-O), 6,95 - 7,18 (m, 1H, CH=N), 7,20 - 7,40 (m, 2H, ArH), 8,50 - 8,70 (m, 2H, A- rH).
Diidrocloridratos de (2S,3R)- & (2R,3S)-2-amino-1-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)- 3-hidróxi-3-(piridin-4-il)propan-1-ona Compostos 214.
A uma solução de ((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)((4S,5R)- & 4R,5S)- 4,5- diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metanonas VIB 01168 (0,590 g, 2,24 mmols) em metanol (8 mL) foi adicionado ácido clorídrico 37% (686 μL). A- pós aquecer (50°C) a mistura durante 3,5 horas, a mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi coevaporado duas vezes com EtOAc. A- pós trituração com EtOAc, filtragem e secagem diidrocloridratos de (2S,3R)~ & (2R,3S)-2-amino-1-((S)-3- fluoropirrolidin-1-il)-3-hidróxi-3-(piridin-4- il)propan-1-ona Compostos 214 (474 mg, mistura diastereoisomérica em re-lação de 1:1, 68% de produção) foram obtidos como um sólido amarelo pálido.
Figure img0140
Compostos 214 PM: 326,2; Produção: 68%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 173,1. 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,82 - 2,38 (m, 2H, CH2), 2,80 - 4,15 (m, 4H, 2xCH2), 4,35 - 4,68 (m, 1H, CH N), 5,00 - 5,50 (m, 2H, CH-O & CH-F), 8,11- 8,32 (m, 2H, ArH), 8,82 - 9,00 (m, 2H, ArH). MS-ESI m/z (% rel. Int.): 254,2 ([MH]+, 15), 237,1 (20), 148,1(100), 137,1 (70).
HPLC: gradiente de solvente B: solvente A = 5:95 a 100% solvente B em 7 minutos. O solvente A foi H2O com 0,1% de Et3N e o solvente B foi CH3CN com 0,1% de Et3N; detecção UV 254 nm, Compostos 214 TR = 4,35 minutos, área de pico de 99,0%.
Preparação de diidrocloridratos de (2S.3R)- & (2R,3S)-2-amino-1-((R)-3- fluoropirrolidin-1-il)-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)propan-1-ona Compostos 215. 1-(( R)-3-Fluoropirrolidin-1-il)-2-isocianoetanona BLE 04170.
A isocianoacetato de metila agitado e resfriado (0°C) (96% de grau técnico, 0,79 g, 7,96 mmols) foi lentamente adicionado cloridrato de (R)-(-)-3-fluoropirrolidina (1,0 g, 7,96 mmols), trietilamina (1,11 mL, 7,96 mmols) e MeOH (2,5 mL). A mistura foi agitada durante 15 horas em TR e concentrada. Água foi adicionada (50 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3x50 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para obter o 1- ((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-2-isocianoetanona bruto BLE 04170 como um óleo marrom (0,96 g, 77% de produção) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. BLE 04170
Figure img0141
PM: 156,152; Produção: 77%; Óleo marrom.
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,85 - 2,50 (m, 2H, CH2), 3,40 - 4,35 (m, 6H, 3xCH2), 5,17-5,47 (m, 1H, CHF). frans-((R)-3-Fluoropirrolidin-1-il)((4S,5R)- & 4R,5S)-4,5-diidro-5-(piridin- 4- il)oxazol-4-il)metanonas BLE 04172.
A uma solução agitada e resfriada (0°C) de KOH (0,34 g, 6,06 mmols) em MeOH (4,5 mL) foram adicionados sucessivamente piridin-4- carbaldeido (0,71 g, 6,66 mmols) e uma solução de BLE 04170 (0,95 g, 6,06 mmols) em MeOH (2,5 mL). A mistura foi agitada a 0°C até a TA durante 15 horas. Após evaporação de MeOH, a mistura foi dividida entre EtOAc (40 mL) e H∑O (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x40 mL). As frações de EtOAc foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (florisil, EtOAc:MeOH = 9:1). Após evaporação e secagem trans-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)((4S,5R)- & 4R,5S)-4,5-diidro-5- (piridin-4-il)oxazol-4-il)metanonas BLE 04172 (653 mg, mistura diastereoi- somérica em relação de 1:1,41% de produção) foram obtidos como um óleo incolor.
Figure img0142
BLE 04172 PM: 263,27; Produção: 41%; Óleo incolor.
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,89 - 2,46 (m, 2H, CH2) 3,5 - 4,45 (m, 4H, 2xCH2), 4,46 - 4,60 (m, 1H, CH-N), 5,16 - 5,45 (m, 1H, CH-F), 6,12 - 6,25 (m, 1H, CH-O), 6,95 - 7,18 (m, 1H, CH=N), 7,20 - 7,40 (m, 2H, ArH), 8,50 - 8,70 (m, 2H, A- rH).
Diidrocloridratos de (2S,3R)- & (2R,3S)-2-Amino-1-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)- 3-hidróxi-3-(piridin-4-il)propan-1-ona Compostos 215.
A uma solução de trans-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)((4S,5R)- & 4R,5S)- 4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metanonas BLE 04172 (0,65 g, 2,47 mmols) em metanol (8 mL) foi adicionado ácido clorídrico 37% (757 μL). Após aquecer (50°C) a mistura durante 3,5 horas, a mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi coevaporado duas vezes com EtOAc. A- pós trituração com EtOAc, filtragem e secagem diidrocloridratos de (2S,3R)- Sc (2R,3S)-2-arnino-1-((R)-3- fluoropirrolidin-1 -il)-3-hidróxi-3-(piridin-4- il)propan- 1-ona Compostos 215 (544 mg, mistura diastereoisomérica em relação de 1:1, 68% de produção) foram obtidos como um sólido amarelo pálido.
Figure img0143
Compostos 215 PM: 326,2; Produção: 68%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 134,5.
1H-RMN (CD3OD3 δ): 1,82 - 2,38 (m, 2H, CH2), 2,80 - 4,15 (m, 4H, CH2), 4,35 - 4,68 (m, 1H, CHN), 5,00 - 5,50 (m, 2H, CH-O & CHF), 8,11- 8,32 (m, 2H, ArH), 8,82 - 9,00 (m, 2H, ArH).
Preparação de cloridrato de N-((±)-treo-7-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3- (pirrolidin-1- il)propan-2-il)formamida Composto 216. trans-(4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1 - il)metanona Composto 19 (0,200 g, 0,81 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL). Dowex 50WX8-200 (0,5 mL, lavado antecipadamente por uma solução de 0,5 M de HCI em seguida água) foi adicionado em TR. A mistura foi agitada durante 1 hora a 50°C e após resfriamento foi filtrada. MeOH foi evaporado e o resíduo foi see para fornecer 150 mg de um produto pastoso (150 mg, 61,0% de produção). A forma livre de base foi dissolvida em um mínimo de uma mistura de EtOAc:MeOH = 95:5 e uma solução de 0,4 M de HCI em éter (1,3 mL, 0,52 mmol) foi adicionado a + 4°C. Após evaporação de solventes, o produto foi precipitado com éter de dietila, filtrado e see para obter cloridrato de N-((±)-treo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3- (pirrolidin-1- il)propan-2-il)formamida Composto 216 como um sólido bege (100 mg, 41,0% de produção).
Figure img0144
Composto 216 PM: 299,75; Produção: 41,0%; Sólido bege; Ponto de fusão (°C): 203,1. Rf: 0,35 (CH2CI2: MeOH = 90:10) base livre. 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,87-2,00 (m, 4H, 2xCH2), 3,41-3,46 (m, 2H, CH2-N), 3,62-3,66 (m, 2H, CH2-N), 5,18 (d, 1H, J= 3,6 Hz, CH-N), 5,40 (d, 1H, J= 3,8 Hz, CH-O), 7,99 (s, 1H, CH=O), 8,16 (d, 2H, J= 5,8 Hz, ArH), 8,81 (d, 2H, J= 5,5 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 25,0, 27,0, 47,5, 48,3, 55,6, 72,4, 126,6 (2xC), 142,1 (2xC), 163,4, 164,1, 168,5.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 264,1 ([MH]+, 10), 148,0 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 216 TR = 1,30 minutos, área de pico de 98,0%.
Preparação de cloridrato de N-((±)-treo-2-acetóxi-2-piridin-4-il-1-(pirrolidina- 1- carbonil)-etil)-formamida Composto 217.
Cloridrato de N-((±)-trieo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3- (pirrolidin-1 -il)propan- 2-il)formamida Composto 216 (0,220 g, 0,80 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) com trietilamina (280 μL, 2 mmols) a 0°C. Em seguida anidrido acético (160 μL, 1,6 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada durante 72 horas a TR. O solvente foi evaporado e o resíduo foi sec sob vácuo. Em seguida cromatografia de coluna (SiO2, EtO- Ac:MeOH = 90: 10) para fornecer um produto pastoso (100 mg, 41% de produção). O produto obtido foi dissolvido em MeOH (10 mL) e uma solução de HCI (0,4 M, 1 mL) em Et2O foi adicionado a 0°C. Evaporação dos voláteis induziu a cloridrato de N-((±)-treo-2-acetóxi-2- piridin-4-il-1 -(pirrolidina-1 - carbonil)-etil)-formamida de ácido acético Composto 217 foi obtido como um sólido (110 mg, 40% de produção).
Figure img0145
Composto 217 PM: 341,79; Produção: 40,0%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 173,9.
Rf: 0,25 (EtOAc: MeOH = 90:10, base livre).
1H-RMN (CD3OD,δ): 1,80 - 2,00 (m, 4H, 2xCH2), 2,19 (s, 3H, CH3) 3,29 - 3,64 (m, 4H, 2xCHrN), 5,34 (s, 1H, N-CH), 6,44 (s, 1H, 0-CH), 8,01 (s, 1H, CHO), 8,16 (s, 2H, ArH), 8,85 (s, 2H, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 20,5, 25,0, 27,0, 47,6, 47,7, 53,9, 73,4, 126,7 (2xC), 142,8 (2xC), 144,3, 163,3, 166,9, 170,9.
MS-ESI m/z (% rel. Int): 306,1 ([MH]+, 10), 261,1 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 217 TR = 0,90 minutos, área de pico de 97,0%.
Preparação de clorídrato de (±)-treo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3- (pirrolidin-1 -il)propan-2-ilcarbamato de terc-butila Composto 218.
Diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1- (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 22 (2,90 g, 9,3 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 (250 mL) com Et3N (4,3 mL, 30,7 mmols) a 0°C. Dicarbonato de Di-terc-butila (2,45 g, 11,2 mmols) em CH2CI2 (50 mL) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada durante 15 horas a TR. Salmoura (50 mL) foi adicionada e o produto foi extraído com CH2CI2. Após secagem sobre Mg- SO4 e filtragem, CH2CI2 foi evaporado e 0 resíduo foi see em vácuo. Após cromatografia de coluna (SÍO2, EtOAc.MeOH = 90: 10), (±)-treo-1-hidróxi-3- oxo-1- (piridin-4-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butila TTA 08100 foi obtido como um sólido bege (2,00 g, 64% de produção). Uma a- mostra de TTA 08100 (55 mg) foi dissolvida em CH2CI2 (1 mL) e EÍ2O (30 mL) e uma solução de HCI (0,1 M, 2 mL) em Et2O foi adicionada a 0°C. Evaporação dos voláteis induziu a clorídrato de (±)-treo-1-hidróxi-3-oxo-1- (piridin-4-il)-3-(pirrolidin-1 - il)propan-2-ilcarbamato de terc-butila Composto 218 (50 mg, 52% de produção) como um sólido branco.
Figure img0146
Composto 218 PM: 371,86; Produção: 52,0%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 141,2.
Rf: 0,30 (EtOAc:MeOH = 90: 10, base livre).
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,33 (s, 9H, 3xCH3) 1,91-2,00 (m, 4H, 2xCH2), 3,44 - 3,49 (m, 2H, CH2), 3,60 - 3,64 (m, 2H9 CH2-N), 4,78 (s, 1H, N-CH), 5,38 (s,
1H, O-CH), 8,16 (s, 2H, ArH), 8,83 (s, 2H, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 25,0, 27,1, 28,5 (3xC), 47,5, 48,0, 58,3, 72,8, 81,0, 126,7 (2xC), 142,0 (2xC), 157,3, 164,6, 169,5.
MS-ESI m/z (% rel. Int ): 336,1 ([MH]+, 20), 219,1 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 218 TR = 3,8 minutos, área de pico de 98,0%.
Preparação de diidrocloridrato de (±)-er/tro-2-amino-3 -hidróxi-3-(piridin-4-il)- 1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 219. (±)-treo-1-hidróxi-3 -oxo-1-(piridin-4-il)-3-(pirrolidin-1- il)propan-2-ilcarbamato de terc-butila VIB 01080.
A uma solução de diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi- 3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 22 (3,25 g, 10,54 mmols) em CH2CI2 (250 mL) em um frasco de base redonda de 500 mL e- quipado com um agitador magnético e sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado por meio de seringa a 0°C trietilamina (4,69 mL, 33,73 mmols). Uma solução de di-terc-butildicarbonato (2,76 g, 12,65 mmols) em CH2CI2 (75 mL) foi adicionada a 0°C em gotas por meio de um funil de gotejamento. A mistura de reação foi abandonada a 0° C durante 2 horas em seguida em TA durante a noite. Uma solução de salmoura (130 mL) foi adicionada e a solução foi extraída com CH2CI2 (3 x 75 mL), secada sobre MgSθ4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SÍO2, EtOAc: MeOH = 90:10). Após evaporação até a secura das frações combinads, (±)-teeo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3-(pirrolidin-1- il)propan-2-ilcarbamato terc-butila VIB 01080 (2,79 g, 79% de produção) foi obtido como a sólido amarelo.
Figure img0147
VIB 01080 PM: 335,4; Produção: 79%; Sólido amarelo; Ponto de fusão (°C): 160,5.
Rf: 0,31 (EtOAc.MeOH = 90:10). 1H-RMN (CDCh, δ: 1,26 (s, 9H, 3xCH3), 1,71 - 2,00 (m, 4H, 2xCH2), 3,25- 3,60 (m, 4H, 2xCH2N), 4,61 (dd, 1H, J= 9,8 Hz, J= 2,6 Hz, N-CH), 4,96 (s, 1H, OH), 5,08 (d, 1H, J= 2,6 Hz, NH), 5,47 (d, 1H, J= 9,8 Hz, O-CH), 7,35 (d, 2H, J= 5,7 Hz, ArH), 8,58 (d, 2H, J= 5,4 Hz, ArH). 13C-RMN (CDCI3, δ): 24,0 (2xC), 25,9 (2xC), 28,1 (3xC), 46,1,46,7, 56,1, 60,4, 72,8, 80,2, 121,4 (2xC), 148,7, 149,5 (2xC), 155,6, 169,4.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 336,1 ([MH]+, 45), 280 (18), 219 (100); 148 (38).
(±)-1,3-dioxo-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-2- ilcarbamato terc-butila TTA 08120.
A uma solução de (±)-/reo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3- (pir-rolidin-1-il)propan-2-ilcarbamato terc-butila VIB 01080 (3,92 g, 11,70 mmols) em CH2CI2 (320 mL) em um frasco de base redonda de 500 mL equipado com um agitador magnético e sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado lentamente Dess-Martin periodinano (4,96 g, 11,70 mmols) a TA. A mistura de reação foi agitada em TA durante 0,5 h e CH2CI2, lavada com uma mistura de bicarbonato de sódio saturada (100 mL), 1 M de tiossulfato de sódio (50 mL), salmoura (50 mL) e secada sobre MgSÜ4, filtrada e evaporada. Éter de dietila (250 mL) foi adicionado e 0 precipitado foi filtrado. Após evaporação do filtrado, 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, CH2CI2:EtOAc = 4:6). Após evaporação até a secura das frações combinadas (±)-1,3-dioxo-3- (pirid in-4-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)Propan-2- ilcarbamato de ferc-butila TTA 08120 (3,0 g, 77% de produção) foi obtido como um sólido branco.
Figure img0148
TTA 08120 PM: 333,38; Produção: 77%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 125,4 R7: 0,25 (CH2CI2:EtOAc = 4:6).
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,36 (s, 9H, 3xCH3), 1,86-2,00 (m, 4H, 2xCH2), 3,47-  (m, 4H, 2XCH2N), 5,62 (d, 1H, J = 7,4 Hz, N-CH), 6,07 (d, 1H, J= 7,4 Hz, NH), 7,80 (dd, 2H, J = 4,6 Hz, J= 1,3 Hz, ArH), 8,80 (dd, 2H, J= 4,5 Hz, J= 1,5 Hz, ArH). 13C-RMN (CDCI3, δ): 24,0, 26,0, 28,1 (3xC), 46,8, 47,0, 61,0, 80,9, 121,5 (2xC), 141,4, 150,8 (2xC), 155,1, 163,8, 194,3.
MS-ESI m/z (% rel. Int): 334,1 ([MH]+, 10), 173,1 (30), 129,1 (100). (±)-eritro-3 -hidróxi-1-oxo-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-2- ilcarbamato de terc-butila TTA 08124P.
A uma solução de (±)-1,3-dioxo-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin- 1- il)propan-2-ilcarbamato de terc-butila TTA 08120 (2,28 g, 6,80 mmols) em MeOH (50 mL) em um frasco de base redonda de 250 mL equipado com um agitador magnético e sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado lentamente boroidreto de sódio (285 mg, 7,50 mmols) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA durante 0,5 h e foi resfriada a 4°C. Uma solução de 2 M de NaOH (10 mL) foi adicionado e MeOH foi evaporado a 30°C. EtOAc (300 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer um composto bruto (relação de eritroÁreo = 80:20 estimada por 1H-RMN 300 MHz) TTA 08124 (2,1 g, 92% de produção). O produto bruto foi recristalizado em EtOAc e após filtragem e secagem (±)-er/Yro-3-hidróxi-1-oxo-3-(piridin-4- il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-2-ilcarbamato de terc-butila TTA 08124P (1,30 g, relação de eri- tro.treo = 96:4 estimada por análise de 1H-RMN 300 MHz, 57% de produção) foi obtido como um sólido branco .
Figure img0149
TTA08124P PM: 335,40; Produção: 57%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 170,3.
Rf: 0,45 (EtOAc: MeOH = 85:15). 1H-RMN (CDCh, δ): 1,43 (s, 9H, 3xCH3), 1,64-1,83 (m, 4H, 2xCH2), 2,88- 2,96 (m, 1H, CH2N), 3,23-3,29 (m, 1H, CH2N), 3,34-3,43 (m, 1H, CH2N), 3,56-3,63 (m, 1H, CH2N), 4,66 (dd, 1H, J= 8,9 Hz, J= 3,7 Hz, N-CH), 4,91 (dd, 1H, J= 8,4 Hz, J= 3,4 Hz, O-CH), 5,42 (d, 1H, J= 8,8 Hz, OH), 5,75 (d, 1H, J= 8,8 Hz, NH), 7,30 (d, 2H, J= 5,9 Hz, ArH), 8,57 (d, 2H, J= 5,8 Hz, ArH). Relação de eritro:treo = 96:4. 13C-RMN (CDCh, δ): 24,0, 25,7, 28,1 (3xC), 45,7, 46,8, 55,2, 74,5, 80,5, 120,9 (2xC), 149,6, 149,8 (2xC), 155,4, 168,8.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 336,1 ([MH]+, 10), 280,1 (20), 110,0 (100).
Diidrocloridrato de (í)-er/'teo-2-amino-3-hidróxi-3 -(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 219.
A uma solução de (±)-er/Yro-3-hidróxi-1-oxo-3-(piridin-4-il)-1- (pirrolidin-1-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butila TTA 08124P (1,15 g, 3,40 mmols) em MeOH (30 mL) em um frasco de base redonda de 250 mL equipado com um agitador magnético foi adicionado HCI a 37% (3 mL, 35 mmols) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA durante 0,4 horas a 45°C e MeOH foi evaporado a 45°C para fornecer, após secagem, um sólido branco TTA 08136 (relação de eritro: treo = 96:4 estimada por análise de 1H- RMN 300 MHz). Amberlite IRA-400 (Cl ) (10 g) foi lavado sucessivamente com água (2x10 mL), 0,5 N de NaOH (3x20 mL), água (2x10 mL) e MeOH (3x10 mL). Uma solução de TTA 08136 em MeOH (30 mL) foi agitada com Amberlite IRA-400 lavado durante 5 minutos em TR. Após filtragem, o MeOH foi evaporado e a forma livre de base foi purificada por cromatografia de coluna (SiO2, CHCh:EtOH 95° = 86:14) para fornecer TTA 08136A (445 mg, 55% de produção) como um sólido bege (nenhum isômero treo detectado por 1H-RMN 300 MHz e HPLC). TTA 08136A (193 mg) foi agitado em TA em acetato de etila (5 mL) com uma solução de 0,1 N de HCI em isopropanol (17 mL). Solventes foram evaporados a 33°C, MeOH (0,5 mL) foi adicionado e o sal foi precipitado pela adição de EtOAc (20 mL) para fornecer quase quantitativamente, após filtragem e secagem, diidrocloridrato de (±)-erítro-2- amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1 -ona Composto 219 como um sólido (nenhum isômero treo detectado por 1H-RMN 300 MHz e HPLC).
Figure img0150
Composto 219 PM: 308,20; Produção: 55%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 154,1. Rf: 0,18 (CHCI3:EtOH 95° = 86:14, base livre).
1H-RMN (CD3OD, õ): 1,94-2,04 (m, 4H, 2xCH2), 3,45-3,56 (m, 2H, CH2N), 3,66-3,78 (m, 2H, CH2N), 4,71 (d, 1H, J = 5,2 Hz N-CH), 5,50 (d, 1H, J= 5,1 Hz, O-CH), 8,12 (d, 2H, J= 5,6 Hz, ArH), 8,92 (d, 2H, J= 5,4 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 25,0, 27,0, 47,8, 58,4, 70,0, 127,2 (2xC), 143,1 (2xC), 159,8, 164,8. MS-ESI m/z (% rel. Int.): 236,1 ([MH]+, 10), 219,1 (55), 110,0 (100).
Preparação de diidrocloridrato de (-)-(2R,3R)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4- il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 220 e diidrocloridrato (+)- (2S,3S)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 221.
Separação quiral analítica: 20 μL de uma solução de 1 mg/rnL de Composto 219 foram inje-tados em Chiralpak AD: taxa de fluxo = 1 mL/minuto, temperatura = 25°C, fase móvel: hexano:etanol = 8:2, detecção UV a 220 nm e por polarímetro, TR (-) = 16,26 minutos, TR (+) = 19,02 minutos, k(-) = 4,38, k(+) = 5,30, α = 1,21 e resolução Rs = 1,90.
Separação semipreparativa foi realizada em Chiralpak AS (250x10 mm):
A solução de 40 mg/mL de (±)-eritiro-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin- 4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 219 racemato, foi preparada e 100 μL desta solução foram injetados a cada 4 minutos em Chiralpak AS, taxa de fluxo = 5 mL/minuto, fase móvel hexano:etanol = 1:1, UV detecção a 254 nm. 56 injeções sucessivas foram feitas. As duas principais frações foram identificadas em UV e coletadas em dois diferentes flancos. O solvente foi removido em vácuo a 30°C. O sólido resultante foi dissolvido em 50 mL de CH2CI2 e em seguida filtrado em uma membrana de millipore de 0,45 μm. Após evaporação de CH2CI2, 0 sólido foi dissolvido em 50 mL de metanol e em seguida filtrado. O sal foi regenerado de acordo com o procedimento reportado para 0 Composto 203 e Composto 204.
A pureza enantiomérica dos compostos foi checada por injeção analítica em Chiralpak AD dos sais regenerados: Diidrocloridrato de (- )-(2R,3R)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin- 1-il)propan-1-ona Composto 220.
Figure img0151
Composto 220
PM: 308,20; 133 mg obtido; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): bastante higroscópico. Rf: 0,18 (CHCI3. EtOH 95° = 86:14, base livre).
Excesso enantiomérico = 99,1% medido por HPLC a 220 nm (Chiralpak AD) a25D = -6,4 (MeOH, c= 1) 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,94-2,03 (m, 4H, 2xCH2), 3,45-3,55 (m, 2H, CH2-N), 3,63-3,76 (m, 2H, CH2-N), 4,68 (d, 1H, J= 5,1 Hz, N-CH), 5,48 (d, 1H, J= 5,5 Hz, 0-CH), 8,08 (d, 2H, J= 6,4 Hz, ArH)9 8,90 (d, 2H, J= 6,6 Hz, ArH). 13C- RMN (CD3OD, δ): 23,4, 25,4, 46,2, 56,7, 68,4, 125,7 (2xC), 141,3 (2xC), 158,5, 163,2. Diidrocloridrato de(+)-(2S',3S)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 221.
Figure img0152
Composto 221 PM: 308,20; 140 mg obtido; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): bastante higroscópico.
Rf: 0,18 (CHCI3:EtOH 95° = 86: 14, base livre).
Excesso enantiomérico = 99,1% medido por HPLC a 220 nm (Chiralpak AD). a25D = +6,3 (MeOH, c = 1). 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,94-2,02 (m, 4H, 2xCH2), 3,44-3,52 (m, 2H, CH2-N), 3,64-3,74 (m, 2H, CH2-N), 4,68 (d, 1H, J= 5,2 Hz, N-CH), 5,48 (d, 1H, J= 4,3 Hz, O-CH), 8,09 (d, 2H, J= 6,4 Hz, ArH), 8,90 (d, 2H, J= 6,1 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 23,4, 25,4, 46,2, 56,8, 68,4, 125,7 (2xC), 141,3 (2xC), 158,5, 163,2.
Preparação de diidrocloridrato de (+)-treo-3-hidróxi-2-(isopropilamino)-3- (piridin-4-il)-1 - (pirroridin-1-il)propan-1-ona Composto 223.
A uma solução agitada de diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona Composto 22 (0,20 g, 0,65 mmol) em 3 mL de MeOH foram adicionados trietilamina (180 μl, 1,30 mmol) e acetona (75 μL, 1,00 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em TA sob nitrogênio e em seguida foi adicionado AcOH (200 μL, 3,2 mmols) e NaBH3CN (85 mg, 1,3 mmol). Após 5 horas a 20°C, MeOH foi e- vaporado e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 e 1N de carbonato de sódio aquoso. A camada orgânica foi evaporada e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc:MeOH = 9:1). Tratamento de HCI, em MeOH forneceu diidrocloridrato de (±)-treo-3-hidróxi-2-(isopropilamino)-3- (piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 223 (56 mg, 25% de produção) como um sólido branco .
Figure img0153
Composto 223 PM: 350,28; Produção: 25%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 189,8. Rf: 0,20 (EtOAc:MeOH= 9:1, base livre).
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,32 (d, 3H, J = 6,5 Hz, CH3), 1,40 (d, 3H, J = 6,5 Hz, CH3), 1,55-1,84 (m, 4H, 2xCH2), 2,66-2,74 (m, 1H, CH), 3,27-3,54 (m, 4H, CH2-N), 4,60 (d, 1H, J= 7,9 Hz, N-CH), 5,38 (d, 1H, J = 7,8 Hz, O-CH), 8,24 (d, 2H, J= 6,3 Hz, ArH), 8,98 (d, 2H, J= 6,3 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 18,7, 20,1, 24,7, 26,7, 47,7, 48,5, 52,2, 62,4, 72,5, 127,0 (2xC), 143,2 (2xC), 161,1, 164,1, MS-ESI m/z (% rel. Int): 278,1 ([MH]+, 25), 179,1 (100). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 223 TR = 1,30 minutos, área de pico de 99,0%.
Preparação de diidrocloridrato de (±)-2-amino-3-(hidroxiimo)-3-(piridin-4-il)-7- (pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 224.
(±)-2-terc-btrtiloxicarbonilamino-3-(hidroxiimino)-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona TTA 08160. A uma solução agitada de (±)-l,3-dioxo-3-(piridin-4-il)-1- (pirrolidin-1 -il)propan-2-ilcarbamato de terc-butila TTA 08120 (0,20 g, 0,60 mmol) em 10 mL de dioxano foram adicionados Et3N (125 μl, 0,90 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (65 mg, 0,90 mmol). A mistura foi agitada 2 horas a 110°C em um tubo selado, em seguida dioxane foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, CH2CI2:MeOH = 9:1 a 97:3) para fornecer (±)-2-terc- butiloxicarbonilamino-3-(hidroxiimino)-3- (piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona TTA 08160 (100 mg, 48% de produção) como um óleo.
Figure img0154
TTA 08160 PM: 348,40; Produção: 48%; Óleo. R7: 0,30 (CH2CI2MeOH = 97:3).
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,39 (s, 9H, 3xCH3), 1,81-1,98 (m, 4H, 2xCH2), 3,37- 3,62 (m, 4H, 2xCH2-N), 5,44 (d, 1H, J= 8,1 Hz, N-CH), 5,97 (d, 1H, J= 8,1 Hz, NH), 7,37 (d, 2H, J= 5,6 Hz, ArH), 8,65 (d, 2H, J= 6,0 Hz, ArH). 13C-RMN (CDCI3, δ): 24,0, 26,0, 28,2 (3xC), 46,5, 46,7, 55,8, 80,3, 123,1 (2xC), 139,7, 149,4 (2xC), 155,1, 166,4. MS-ESI m/z (% rel. Int.): 349,2 ([MH]+, 85), 293,2 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, TTA 08160 TR = 3,90 minutos, área de pico de 97,0%.
Diidrocloridrato de (±)-2-amino-3-(hidroxiimino)-3-(piridin-4-il)-1 -(pirrolidin-1 - il)propan-1-ona Composto 224.
(±)-2-terc-butiloxicarbonilamino-3-(hidroxiimino)-3-(piridin-4-il)-1- (pirrolidin-1-il)propan-1-ona TTA 08160 (100 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e uma solução de 1 M HCI em MeOH (1 mL, 3,00 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante 10 minutos a 45°C. MeOH foi evaporado e o resíduo foi sec para fornecer (±)-2-amino-3-(hidroxiimino)-3- (piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona bruto TTA 08164, Amberlite IRA- 400 (Cl ) (1 mL, 1,4 mmol) foi lavado sucessivamente com água (2x10 mL), NaOH 0,5 N (3x20 mL), água (2x10 mL) e MeOH (3x10 mL). Uma solução de TTA 08164 em MeOH (30 mL) foi agitada com Amberlite IRA-400 lavado durante 5 minutos em TA. Após filtragem, o MeOH foi evaporado e a forma livre de base foi purificada por cromatografia de coluna (SiO2, CH2CI2:MeOH = 9:1). Tratamento de HCI, em MeOH forneceu diidrocloridrato de (±)-2- amino-3-(hidroxiimino)-3-(piridin-4-il)-1- (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 224 (29 mg, 31% de produção) como um sólido bege.
Figure img0155
Composto 224 PM: 321,20; Produção: 31%; Sólido bege; Ponto de fusão (°C): 225,2 . Rb 0,30 (EtOAc:MeOH = 9:1, base livre).
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,85-2,04 (m, 4H, 2xCH2), 3,23-3,73 (m, 4H, CH2-N), 5,58 (d, 1H, J= 4,4 Hz, CH), 8,23 (d, 2H, J= 5,0 Hz, ArH), 9,03 (d, 2H, J= 5,0 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,9,26,9, 47,9, 48,0, 55,6, 128,7 (2xC), 143,8 (2xC), 145,5, 148,8, 163,8,
MS-ESI m/z (% rei. Int.): 249,2 ([MH]+, 10), 115,0 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 224 TR = 0,60 minutos, área de pico de 99,0%.
Preparação de cloridrato de (í)-treo-2-(4-iodobenzilamino)-3-hidróxi-3- (piridin-4-il)-1- (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 225.
A uma solução agitada de diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1- (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 22 (500 mg, 1,62 mmol) em 7,5 mL de MeOH em TR sob nitrogênio foi adicionado em gotas trietilamina (495 pL, 3,56 mmols) e 4-iodobenzaldeído (413 mg, 1,73 mmol). A mistura foi agitada durante 5 horas em TR sob nitrogênio. Ácido acético (463 μL, 8,1 mmol) e NaBH3CN (356 mg, 5,67 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante mais 15 horas em TA. A mistura foi dividida entre EtOAc (750 mL) e uma solução aquosa a 10% de carbonato de potássio. A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 20 mL), secada sobre MgSO4 e filtrada. Após evaporação, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc:MeOH = 85: 15) para fornecer (±)- treo-2-(4-iodobenzilamino)-3-hidróxi-3- (piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1- ona VIB 01096 as um sólido amarelo (380 mg, 52% de produção). A uma solução de (±)-treo-2-(4-iodobenzilamino)-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 - (pirrolidin-1-il)propan-1-ona VIB 01096 (380 mg, 8,43 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado uma solução de 0,5 M de ácido clorídrico aquoso (7 mL).
Após agitar a mistura em TA durante 0,5 hora, a mistura de reação foi con-centrada e o produto bruto foi coevaporado duas vezes com EtOAc. Após trituração com EtOAc, filtragem e secagem, cloridrato de (±)-treo-2-(4- iodo- benzilamino)-3-hidróxi-3 -(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 225 (373 mg, 44% de produção) foi obtido como a sólido amarelo pálido.
Figure img0156
Composto 225 PM: 524,37; Produção de 44%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 194,7. 1H-RMN (CD3OD, õ): 1,42-1,80 (m, 4H, 2xCH2), 2,32-2,50 (m, 1H, CH2), 2,96-3,12 (m, 1H, CH2), 3,12-3,25 (m, 2H, CH2), 4,27 (q, 2H, J = 13,3 Hz, CH2), 4,42 (d, 1H, J= 7,8 Hz, HC-N), 5,31 (d, 2H, J= 7,7 Hz, HC-O), 7,29 (d, 2H, J= 8,1 Hz, ArH), 7,80 (dd, 2H, J= 2,9 Hz, J= 8,1 Hz, ArH), 8,15 (d, 2H, J= 5,5 Hz, ArH), 8,91 (d, 2H, J= 5,5 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,7, 26,5, 47,5, 48,4, 51,1, 63,7, 72,3, 96,9, 126,9 (2xC), 131,0, 133,6 (2xC), 139,5 (2xC), 143,2 (2xC), 161,1, 163,8.
MS-ESI m/z (% rel. Int): 451,9 ([MH]+, 100), 363,8 (45), 342,9 (70), 216,9 (75), 148,0 (30).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 225 TR= 3,83 minutos, área de pico de 98,7%.
Preparação de diidrocloridrato de (±)-treo-2-(2-iodobenzilamino)-3-hidróxi-3- (piridin-4-il)-1- (pirrolidin-1-il)-propan-1-ona Composto 226.
A uma solução agitada de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-3-piridin-4- il-1- pirrolidin-1-il-propan-1-ona Composto 22 (500 mg, 1,62 mmol) em 10 ml de metanol foi adicionado sucessivamente EtaN (496 μL, 3,57 mmol) e 2- iodo-benzaldeído (414 mg, 1,78 mmol) em 1 ml de metanol. A mistura foi agitada 6 horas em TA sob nitrogênio e ácido acético (464 μL, 8,11 mmols) e cianoboroidreto de sódio (356 mg, 5,57 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite a 20°C e evaporada para fornecer um resíduo que foi dividido entre CH2CI2 e 1 N de hidróxido de potássio aquoso. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, EtO- Ac:MeOH = 9: 1). Após evaporação e secagem um sólido branco (+)-freo-2- (2-iodobenzilamino)-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)-propan-1-ona foi obtido (419,6 mg, 57% de produção). O produto foi dissolvido em metanol (10 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente e uma solução de HCI (1 M, 7,4 mL) foi adicionada por meio de seringa em TA durante 10 minutos. A mistura foi concentrada e triturada com EtOAc. Após filtragem e secagem, diidrocloridrato de (±)-freo-2-(2-iodobenzilamino)-3- hidróxi-3 - (piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)-propan-1-ona Composto 226 foi obtido (195 mg, 25% de produção) como um sólido branco .
Figure img0157
Composto 226 PM: 524,22; Produção: 25%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 148,0. Rf: 0,50 (MeOH:EtOAc = 20:80, base livre).
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,33-1,80 (m, 4H, 2xCH2), 2,12-2,25 (m, 1H, CH2), 2,75-2,88 (m, 1H, CH2), 3,14-3,25 (m, ÍH, CH2), 3,25-3,31 (m, 1H, CH2), 4,14 (d, 1H, J= 8,4 Hz, NH-CH), 4,37-4,52 (m, 2H, NH-CH2) 5,10 (d, 1H, J= 8,3 Hz, CH-O), 7,18 (t, 1H, J= 7,6 Hz, ArH), 7,49 (d, 1H, J= 7,5 Hz, ArH), 7,61 (d, 1H, J= 7,7 Hz, ArH), 7,68 (d, 2H, J= 5,2 Hz, ArH), 7,97 (d, J= 7,9 Hz, 1H, A- rH), 8,66 (d, J= 4,9 Hz, 2H, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 24,7, 26,5, 47,6, 47,8, 55,3, 64,3, 72,7, 101,8, 124,4 (2xC), 130,3, 132,0, 132,5, 135,1, 141,7 (2xC), 148,2, 154,0, 164,2, MS-ESI m/z (% rei. Int.): 451,9 ([MH]+, 100), 352,9 (55), 342,9 (30).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 226 TR = 3,72 minutos, área de pico de 98,95%.
Preparação de diidrocloridrato (±)-freo-2-(3-iodobenzilamino)-3-hidróxi-3- (piridin-4-il)-1- (pirrolidin-1-il)-propan-1-ona Composto 227.
A uma solução agitada de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-3-piridin-4- il-1- pirrolidin-1-il-propan-1-ona Composto 22 (500 mg, 1,62 mmol) em 10 ml metanol foi adicionado sucessivamente Et3N (496 μL, 3,55 mmol) e 3-iodo- benzaldeido (414 mg, 1,78 mmol) em 1 ml de metanol. A mistura foi agitada 6 horas em TA sob nitrogênio e ácido acético (464 μL, 8,11 mmols) e ciano- boroidreto de sódio (356 mg, 5,57 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite a 20°C em seguida evaporada e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 e 1 N de hidróxido de potássio aquoso. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada. A camada orgânica foi evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SÍO2, CF^C^MeOH = 95:5). Após evaporação e secagem um sólido branco (±)-treo-2-(3- iodobenzilamino)-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)-propan-1-ona (437 mg, 60% de produção). Este produto foi dissolvido em metanol (10 mL). A solução foi agitada em TA e uma solução de HCI (1 M, 7,7 mL) foi adicionada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi concentrada e triturada com éter de dietila. Após filtragem e secagem, diidrocloridrato de (±)-freo-2-(3-iodobenzilamino)-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)- propan-1-ona Composto 227 foi obtido (205 mg, 26% de produção) como um sólido branco
Figure img0158
Composto 227
PM: 524,22; Produção: 26%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 142,8.
Rf: 0,30 (MeOH:CH2CI2 = 5:95, base livre).
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,25-1,80 (m, 4H, 2xCH2), 2,03-2,12 (m, 1H, CH2), 2,80-2,92 (m, 1H, CH2), 3,11-3,25 (m, 2H, CH2), 4,06 - 4,30 (m, 3H, CH-N & N- CH2), 5,04 (d, 1H, J= 8,8 Hz, CH-OH), 7,23 (t, 1H, J= 7,8 Hz, ArH), 7,51 (d, 1H, J= 7,5 Hz, ArH), 7,67 (d, 2H, J= 5,8 Hz, ArH), 7,80 (d, 1H, J= 5,2 Hz, ArH), 7,87 (s, 1H, ArH), 8,66 (d, J= 5,2 Hz, 2H, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ):
24,7, 26,5, 47,3, 47,7, 50,5, 64,3, 72,8, 95,3, 124,5 (2xC), 130,9, 132,0, 133,9, 140,1, 140,5, 148,3, 153,7, 164,2.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 451,9 ([MH]+, 100), 352,9 (40), 342,9 (50).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 227 TR = 3,80 minutos, área de pico de 98,7%.
Preparação de diidrocloridrato de (+)-(2S,3R)-2-(3-iodobenzilamino)-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)-propan-1-ona Composto 228.
A uma solução agitada de diidrocloridrato de (+)-(2S,3R)-2- amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona Composto 204 (204 mg, 0,67 mmol) em MeOH (6 mL) foi adicionado Et3N (202 μL, 1,46 mmol) e, por meio de seringa, uma solução de 3-iodobenzaldeído (169 mg, 0,73 mmol) em metanol (1 mL). A mistura foi agitada 5 horas em TA sob nitrogênio. CH3COOH (190 μL, 3,30 mmols) e cianoboroidreto de sódio (146 mg, 2,32 mmols) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite a TA. MeOH foi evaporado e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 e uma solução de 1 N de carbonato de potássio aquoso. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SÍO2, CH∑Cfe.MeOH = 95:5). Após evaporação e secagem (2S,3R)-2~(3 -iodobenzilamino)-3- hidróxi-3 -(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)- propan-1-ona (246 mg) foi obtido como um sólido branco . O produto foi dissolvido em metanol (5 mL) e uma solução de HCI em MeOH (1 M, 2,5 mL) foi adicionada por meio de seringa de e a solução foi agitada em TA durante 0,6 hora. A mistura foi concentrada e o sólido resultante triturado com Et∑O. Após filtragem e secagem diidrocloridrato de (+)-(2S,3R)-2-(3-iodobenzilamino)-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 - (pirrolidin-1-il)-propan-1-ona Composto 228 (280 mg, 80% de produção) foi obtido como um sólido branco .
Figure img0159
Composto 228
PM: 524,22; Produção: 80%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 107,4. a22D = + 101,9 (MeOH, c = 1,02).
Rf: 0,30 (MeOH:CH2CI2 = 5:95, base livre).
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,52-1,82 (m, 4H, 2xCH2), 2,38-2,45 (m, 1H, CH2), 3,01-3,09 (m, 1H, CH2), 3,18-3,32 (m, 2H, CH2), 4,20-4,29 (dd, 2H, J= 28,1 Hz, J = 13 A Hz, NH-CH2), 4,40 (d, 1H, J = 7,9 Hz, N-CH), 5,30 (d, J= 7,9 Hz, 1H, CH-O), 7,25 (t, 1H, J= 5,4 Hz, ArH), 7,54 (d, 1H, J= 7,1 Hz, ArH), 7,81 (d, 1H, J= 7,2 Hz, ArH), 7,89 (d, 1H, J= 1,3 Hz, ArH), 8,13 (d, J= 5,5 Hz, 2H, A- rH), 8,90 (d, J= 5,3 Hz, 2H, ArH).
MS-ESI m/z (% rei. Int.): 452,1 ([MH]+, 100), 353,0 (65), 343,1 (80).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 228 TR = 3,87 mm, área de pico de 97,0%.
Preparação de diidrocloridrato de (2R,3S)-2-(3-iodobenzilamino)-3-hidróxi-3- (piridin-4-il)-1- (pirrolidin-1-il)-propan-1-ona Composto 229.
Similar ao Composto 228 com diidrocloridrato de (-)-(2R,3S)-2- amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 203 (77 mg, 0,25 mmol) em 2,3 ml de MeOH, Et3N (76 pL, 0,79 mmol), 3- iodobenzaldeído (64 mg, 0,275 mmol), CH3COOH (78,6 μL, 1,37 mmol) e NaBH3CN (60,5 mg, 0,96 mmol). (2R,3)S)-2-(3-iodobenzilamino)-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)- propan-1-ona diidrocloridrato Composto 229 (70 mg, 53,5% de produção) foi obtido como a sólido amarelo pálido.
Figure img0160
Composto 229
PM: 524,22; Produção: 53,5%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 179,7. Rf: 0,30 (MeOH:CH2CI2 = 5:95, base livre). 1H-RMN (CD3OD, δ): idem para o Composto 228.
MS-ESI m/z (% rei. Int.): 452,1 ([MH]+, 100), 353,0 (70), 343,1 (60).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 228 TR = 3,78 minutos, área de pico de 99,0%.
Preparação de cloridrato de (±)-freo-2-amino-3-hidróxi-1-morfolino-3-(tiofen- 3- il)propan-1-ona Composto 230. frans-(4,5-diidro-5-(tiofen-3-il)-)oxazol-4-il)(morfolino)metanona SLA 09052A. SLA 09052A foi preparado de acordo com o método D empre- gando-se tiofeno-3-carbaldeído (0,768 mL, 5,35 mmols), KOH (0,273 mg, 4,86 mmols) em metanol (5 mL) e 2-isociano-1-morfolinoetanona SLA 07118 (0,75 g, 4,86 mmols). A solução foi agitada durante 2 horas a 0°C. Após preparação, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (florisil, EtOAc). Após evaporação e secagem, frans-(4,5-diidro-5-(tiofen-3-il)oxazol-4- il)(morfolino)metanona SLA 09052A (0,327 g, 25% de produção) foi obtido como um óleo amarelo.
Figure img0161
SLA 09052A PM: 266,32; Produção: 25%; óleo amarelo . 1H-RMN (CDCI3, δ): 3,40-4,00 (m, 8H, 4xCH2), 4,67 (dd, 1H, J= 7,3 Hz, J= 2,2 Hz, CH-N), 6,29 (d, 1H, J= 13 Hz, CH-O), 6,97 (d, 1H, J= 2,2 Hz, CH=N), 7,01 (dd, 1H, J= 5,0 Hz, J= 1,3 Hz3 CH=C), 7,28-7,40 (m, 2H, CH=C).
Cloridrato de (±)-fr~eo-2-amino-3-hidróxi-1 -morfolino-3-(tiofen-3-il)propan-1 - ona Composto 230.
A uma solução de trans-(4,5-diidro-5-(tiofen-3-il)oxazol-4- il)(morfolino)metanona SLA 09052A (0,327 g, 1,12 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado HCI 37% (2 mL). Após aquecer (50°C) a mistura durante 24 horas, a mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi coevapora- do duas vezes com EtOAc. Após trituração com EtOAc, filtragem e secagem cloridrato de (±)-treo- 2-amino-3 -hidróxi-1-morfolino-3 -(tiofen-3 -il)propan-1- ona Composto 230 (276 mg, 77% de produção) foi obtido como a sólido a- marelo pálido.
Figure img0162
Composto 230 PM: 292,78; Produção: 77%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 209,1.
1H-RMN (CD3OD, δ): 2,77-2,92 (m, 2H, CH2), 3,20-3,60 (m, 6H, 3xCH2), 4,49 (d, 1H, J= 8,7 Hz, CH-N), 4,95 (d, 1H, J= 8,8 Hz, CHO), 7,18 (d, 1H, J= 4,5 Hz, CH=C), 7,44 (d,1H, J= 1,7 Hz CH=C), 7,44 (dd, 1H, J= 4,5 Hz, J= 1,7 Hz CH=C).
Preparação de cloridrato de (í)-treo-2-amino-3-hidróxi-1-(piperidin-1-il)-3- (tiofen-3- il)propan-1-ona Composto 231.
fr~ans-(4,5-diidro-5-(tiofen-3-il)oxazol-4-il)(piperidin-1-il)metanona SLA 09052B. SLA 09052B foi preparado de acordo com o método D empre gando tiofene-3-carbaldeído (0,778 mL, 5,43 mmols), KOH (0,273 mg, 4,94 mmols) em metanol (5 mL) e 2-isociano-1-(piperidin-1-il)etanona SLA 07116B (0,75 g, 4,94 mmols). A solução foi agitada durante 2 horas a 0°C. Após preparação (sem qualquer outra purificação) e secagem trans-(4,5- diidro-5- (tiofen-3-il)oxazol-4-il)(piperidin-1-il)metanona SLA 09052B foi obtido como como um óleo amarelo (1,29 g, 99% de produção).
Figure img0163
SLA 09052B
PM: 264,34; Produção: 99%; óleo amarelo .
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,47-1,75 (m, 6H, 3xCH2), 3,42-3,82 (m, 4H3 2xCH2), 4,72 (dd, 1H, J= 12 Hz, J= 2,2 Hz, CH-N), 6,28 (d, 1H, J= 7,2 Hz, CH-O), 6,96 (d, 1H, J= 2,2 Hz, CH=N), 7,01 (dd, 1H, J= 5,0 Hz, J= 1,2 Hz, CH=C), 7,30-7,35 (m, 2H, CH=C).
13C-RMN (CDCI3, δ): 24,5, 25,5, 26,5, 43,7, 46,8, 73,4, 78,0, 122,6, 125,1, 127,2, 140,5, 155,0, 166,3.
Cloridrato de (í)-freo-2-amino-3 -hidróxi-1-(piperidin-1-il)-3 -(tiofen-3 - il)propan-1-ona Composto 231.
A uma solução de frans-(4,5-diidro-5-(tiofen-3-il)oxazol-4- il)(piperidin-1-il)metanona SLA 09052B (1,29 g, 4,88 mmols) em metanol (5 mL) foi adicionado ácido clorídrico 37% (5 mL). Após aquecer (50°C) a mistura durante 24 horas, a mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi coevaporado duas vezes com EtOAc. Após trituração com EtOAc, filtragem e secagem cloridrato de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-1-morfolino-3-(tiofen- 3-il)propan-1-ona Composto 231 foi obtido como a sólido amarelo pálido (1,07 g, 75% de produção).
Figure img0164
Composto 231
PM: 290,81; Produção: 75%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 210,6. 1H-RMN (CD3OD, δ): 0,82-0,97 (m, 1H, 0,5xCH2), 1,30-1,70 (m, 5H, 2,5XCH2), 2,75-2,91 (m, 1H, CH2), 3,12-3,55 (m, 3H, 1,5XCH2), 4,51 (d, 1H, / = 8,4 Hz, CH-N), 4,94 (d, 1H, J= 8,5 Hz, CHO), 7,16 (d, 1H, J= 4,9 Hz, CH=C), 7,44 (d, 1H, J= 2,5, Hz CH=C), 7,44 (dd, 1H, J= 4,5 Hz, J= 3,2 Hz CH=C).
Preparação de diidrocloridrato (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-1-morfolino-3- (piridina-3- il)propan-1-ona Composto 232. frans-K,5-diidro-5-(piridina-3-il)oxazol-4-il)(morfolino)metanona SLA 09050A.
SLA 09050A foi preparado de acordo com o método D empregando piridina- 3-carbaldeído (0,65 mL, 4,86 mmols), KOH (0,273 mg, 4,86 mmols) em metanol (10 mL) e 2-isociano-1-morfolinoetanona SLA 07118 (0,75 g, 4,86 mmols). A solução foi agitada durante 20 horas a 0°C. Após preparação (sem qualquer outra purificação), evaporação e secagem trans- (4,5-diidro-5-(piridina- 3-il)oxazol-4-il)(morfolino)metanona SLA 09050A foi obtido como um sólido amarelo (0,92 g, 72,5% de produção).
Figure img0165
SLA09050A PM: 261,28; Produção: 72,5%; Sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3, δ): 3,42-4,00 (m, 8H, 4xCH2), 4,63 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, J= 2,3 Hz, CH-N), 6,29 (d, 1H, J= 7,7 Hz, CH-O), 7,02 (d, 1H, J= 2,2 Hz, CH=N), 7,33 (m, 1H, ArH), 7,60-7,66 (m, 1H, ArH), 8,57-8,62 (m, 2H, ArH). 13C-RMN (CDCI3, δ): 43,0, 46,3, 66,7, 66,8, 74,6, 79,2, 123,5, 133,4, 135,1, 147,5, 150,0, 155,0, 166,3, MS-ESI m/z (% rel. Int.): 262,1 ([MH]+, 55), 108,0 (100).
Diidrocloridrato de (±)-freo-2-amino-3-hidróxi-1-morfolino-3 -(piridina-3 - il)propan-1-ona Composto 232.
A uma solução de trans-(4,5-diidro-5-(piridina-3-il)oxazol-4- il)(morfolino)metanona SLA 09050A (0,911 g, 3,48 mmols) em metanol (10 mL) foi adicionado ácido clorídrico a 37% (5 mL). Após aquecer (50°C) a mistura durante 2,25 horas, a mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi coevaporado duas vezes com EtOAc e o produto bruto foi dissolvido em uma solução de 1 N de K2CO3 que foi extraída com uma mistura CH2Cl2:iPrOH = 9:1 (6 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para induzira um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, EtOAC:MeOH = 70:30). Após evaporação o produto foi dissolvido em uma solução de HCI em MeOH (0,5M, 29 mL) e agitada em TR duante 1,5 h. O produto foi coevaporado duas vezes com EtOAc. Após trituração com EtOAc, filtragem e secagem, diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3 -hidróxi- 1-morfolino- 3-(piridina-3-il)propan-1-ona Composto 232 (270 mg, 24% de produção) foi obtido como a sólido amarelo
Figure img0166
Composto 232 PM: 324,2; Produção: 24%; Sólido amarelo. 1H-RMN (CD3OD3 δ): 3,20-3,78 (m, 8H, 4xCH2), 4,87 (d, 1H, J= 5,5 Hz, CH" N), 5,40 (d, 1H, J= 5,4 Hz, CHO), 8,20 (m, 1H, ArH), 8,77 (d, 1H, J= 8,3 Hz, ArH), 8,93 (d, 1H, J= 5,5 Hz, ArH), 9,03 (s, 1H, ArH).
Preparação de diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-1-piperidin-3- (piridina-3- il)propan-1-ona Composto 233. trans-(4,5-diidro-5-(piridina-3-il)oxazol-4-il)(piperidin)metanona SLA 09050B.
SLA 09050B foi preparado de acordo com o método D empregando piridina- 3-carbaldeído (0,512 mL, 5,42 mmols), KOH (0,277 mg, 4,93 mmols) em metanol (10 mL) e 2-isociano-1-piperidinetanona SLA 07116B (0,75 g, 4,93 mmols). A solução foi agitada durante 20 horas a 0°C. Após preparação (sem qualquer outra purificação), evaporação e secagem, trans- (4,5-diidro-5-(piridina- 3-il)oxazol-4-il)(piperidin)metanona SLA 09050B (0,917 g, 72% de produção) foi obtido como a sólido amarelo.
Figure img0167
SLA 09050B PM: 259,30; Produção: 72%; Sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,59-1,73 (m, 6H, 3xCH2), 3,44-3,83 (m, 4H, 2xCH2), 4,68 (dd, 1H, J= 7,6 Hz, J= 2,3 Hz, CH-N), 6,30 (d, 1H, J= 7,6 Hz, CH-O), 7,02 (d, 1H, J= 2,2 Hz, CH=N), 7,32 (m, 1H, ArH), 7,60-7,66 (m, 1H, ArH), 8,57-8,62 (m, 2H, ArH).
13C-RMN (CDCh, δ): 24,4, 25,5, 26,4, 43,8, 46,9, 74,6, 79,5, 123,6, 133,5, 135,4, 147,5, 149,9, 154,8, 165,9.
Diidrocloridrato de (±)-treo-2-Amino-3-hidróxi-1-piperidin-3-(piridin-3- il)propan-1-ona Composto 233.
A uma solução de trans-(4,5-diidro-5-(piridina-3-il)oxazol-4- il)(piperidin)metanona SLA 09050B (0,917 g, 3,54 mmols) em metanol (10 mL) foi adicionado ácido clorídrico a 37% (5 mL). Após aquecer a 50°C a mistura durante 2,25 horas, a mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi coevaporado duas vezes com EtOAc. Após trituração com EtOAc, filtragem e secagem, o produto bruto foi dissolvido em uma solução de 1 N de K2CO3 e o produto foi extraído CH2CI2:iPrOH = 9:1 (6 x 100 mL). O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAcMeOH = 7:3) (±)- treo-2-amino-3-hidróxi-1-piperidin-3-(piridina-3-il)propan-1-ona foi obtido sólido amarelo pálido (223,5 mg). O produto foi dissolvido em uma solução de HCI em MeOH (0,5 M, 18 mL) e agitado em TA durante 1,5 hora. Após trituração com EtOAc, filtragem e secagem, diidrocloridrato de (±)-freo-2-amino- 3-hidróxi-1 -piperidin-3-(piridina-3- il)propan-1-ona Composto 233 (208 mg, 18% de produção) foi obtido como a sólido amarelo.
Figure img0168
Composto 233 PM: 322,2; Produção: 18%; Sólido amarelo. 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,15-1,80 (m, 6H, 4xCH2), 3,10-3,80 (m, 4H, 2xCH2), 4,88 (d, 1H, J= 5,6 Hz, CH N), 5,33 (d, 1H, J= 5,6 Hz, CHO), 8,19 (t, 1H, J= 7,1 Hz, ArH), 8,74 (d, 1H, J= 7,9 Hz, ArH), 8,93 (d, 1H, J= 5,6 Hz, ArH), 9,01 (s, 1H, ArH).
Preparação de diidrocloridrato de (2R,3S)-2-((R)-2-hidróxi-1-feniletilamino)-3- hidróxi-3- (piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 234.
(R)-5-Fenilmorfolin-2-ona EBE 06134, A uma solução de fenilbromoacetato (18,58 g, 86 mmols) em CH3CN sob nitrogênio foi adicionado uma solução de (R)-fenilglicinol (10,17 g, 74 mmols) e di- isopropiletilamina (34 mL, 195 mmols) em CH3CN. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida mantendo a temperatura do banho abaixo de 25°C para obter um óleo que foi tratado com EtOAc (120 mL) e agitado durante 15 minutos. O precipitado branco resultante foi removido por filtragem. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto desejado foi isolado empregando-se cromatografia de coluna (SÍO2) com um gradiente de etapa de 10% a 50% [v/v] EtOAc em cicloexano para fornecer, após evaporação, (R)-5-fenilmorfolin-2-ona EBE 06134 (3,17 g, 24% de produção) como um sólido branco .
Figure img0169
EBE 06134
PM: 177,2; Produção: 24%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 50,3
Rf: 0,30 (EtOAc: cicloexano = 50:50).
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,99 (s, 1H, NH), 3,89 (q, 2H, J = 17,8 Hz, N-CH2), 4,18 (dd, 1H, J- 3,7 Hz, J= 10,3 Hz, O-CH), 4,29 (t, 1H, J= 10,5 Hz, N-CH), 4,40 (dd, 1H, J= 3,7 Hz, J= 10,5 Hz, O-CH), 7,30-7,45 (m, 5H, ArH).
13C-RMN (CDCh, δ): 46,8, 54,8, 72,8, 125,3 (2xC), 127,0, 127,3 (2xC), 135,9, 166,0. [a]22D = + 30,3 0 (c = 1,00, MeOH).
(1 S,3R,5R,8aR)-Tetraidro-5-fenil-1,3-di(piridin-4-il)oxazolo[4,3-c][1,4]oxazin- 8(3H)-ona EBE 06136.
Uma solução de (R)-5-fenilmorfolinon-2-ona EBE 06134 (3,0 g, 16,9 mmols) e piridin-4-carboxaldeído (5,43 g, 50,7 mmols) em tolueno (75 mL) foi refluxada em um extrator soxhlet carregado com peneiras molecular 4A (25 g) durante 16 horas. Todos os voláteis foram reevaporados e o produto desejado foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) empregando- se um gradiente de 80% a 100% [v/v] EtOAc em cicloexano para fornecer após evaporação (1S,3R,5R,8aR)-tetraidro-5-fenil-1,3-di(piridin-4- il)oxazolo[4,3-c][l,4]oxazin-8(3H)-ona EBE 06136 (1,7 g, 46% de produção) como um sólido amarelo pálido.
Figure img0170
EBE 06136
PM: 373,4; Produção: 46%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 155,6.
Rf: 0,20 (EtOAc). 1H-RMN (CDCh, δ): 4,10-4,17 (m, 1H, N-CH)3 4,25 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, N- CH), 4,36-4,54 (m, 2H, 0-CH), 5,38 (d, 1H, O-CH, J= 8,2 Hz), 5,53 (s, 1H, N- CH), 7,20-7,35 (m, 8H, ArH), 7,40-7,50 (m, 1H, ArH), 8,51 (dd, 2H, J = 1,4 Hz, J= 4,5 Hz), 8,57 (dd, 2H, J= 1,4 Hz, J= 4,5 Hz, ArH).
((2R,4S,5R)-3-((R)-2-hidróxi-1-feniletil)-2,5-di(piridin-4-il)oxazolidin-4- il)(pirrolidin-1-il)metanona EBE 06138.
A uma solução de (1S,3R,5R,8aR)-tetraidro-5-fenil-1,3-di(piridin- 4- il)oxazolo[4,3-c][1,4]oxazin-8(3H)-ona EBE 06136(1,7 g, 4,55 mmols) em CH2CI2 foi adicionado pirrolidina (1,90 mL, 22,8 mmols) e a solução foi agitada sob nitrogênio a 25°C duante 16 horas. Todos os voláteis foram evaporados e o produto resultante foi isolado empregando-se cromatografia de coluna (SiO2) com um gradiente de 0-20% [v/v] de MeOH em EtOAc para fornecer, após evaporação, ((2R,4S,5R)- 3-((R)-2-hidróxi-1-feniletil)-2,5-di(piridin- 4-il)oxazolidin-4- il)(pirrolidin-1-il)metanona EBE 06138 (0,665 g, 33% de produção) como um sólido branco .
Figure img0171
PM: 444,5; Produção: 33%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 63,6. RF: 0,25 (MeOH:EtOAc = 20:80). 1H-RMN (CDCh, δ): 1,70-1,90 (m, 4H, 2xCH2), 2,25 (bs, 1H, OH), 2,75-2,85 (m, 1H, CH-N), 2,95-3,05 (m, 1H, N-CH), 3,50-3,60 (m, 2H, N-CH2), 3,80- 4,15  (m, 4H, 2xCH +CH2-O), 5,10 (d, 1H, J= 4,7 Hz, CH), 6,32 (s, 1H, CH), 7,18- 7,32 (m, 7H, ArH), 7,45 (d, 2H, J= 5,9 Hz, ArH)3 8,54 (d, 2H, J= 6,0 Hz, ArH), 8,64 (d, 2H, J= 6,0 Hz).
13C-RMN (CDCI3, δ): 23,9, 26,0, 46,3, 46,6, 60,3, 63,8, 65,2, 94,1, 121,1 (2xC),
123,0 (2xC), 128,0, 128,3 (2xC), 128,5 (2xC), 137,8, 147,8, MS-ESI m/z (% rel. Int.): 445,1 ([MH]+, 20).
HPLC: Método A, detecção a 254 nm, EBE 06138 TR = 3,50 minutos, área de pico de 99%. [α]22D = -16,0 0 (c = 1,00, CHCI3).
Diidrocloridrato de (2R,3S)-2-((R )-2-hidróxi-1-feniletilamino)-3-hidróxi-3- (piridin-4-il)-1- (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 234.
A uma solução de ((2R,4S,5R)-3-((R)-2-hidróxi-1-feniletil)-2,5- di(piridin-4-il)oxazolidin-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona EBE 06138 (600 mg, 1,34 mmol) em MeOH (6 mL) foi adicionado uma solução de 1 N de HCI (6 mL) e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante 2 horas, evaporada até a secura para fornecer um sólido branco (745 mg). Este produto bruto foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e Na2CO3 (solução saturada). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com CH2CI2 (5x2 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada sobre algodão misturado com silica gel (600 mg), evaporada e carregada em uma coluna de sílica-gel de 25 g. O produto desejado foi eluído empregando-se um gradiente de MeOH de 0% a 20% em EtOAc para fornecer, após evaporação, (2R,3S)-2-((R)-2-hidróxi-1-feniletilamino)-3-hidróxi-3- (piridin-4-il)-1 - (pirrolidin-1-il)propan-1-ona (320 mg, 67% de produção) como um sólido branco .
Figure img0172
Composto 234
PM = 355,43; Produção: 67%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C) = 76,4. Rf: 0,3 (MeOH:EtOAc = 20:80). 1H-RMN (CDCI3I δ): 1,18-1,30 (m, 2H, CH2), 1,30-1,48 (m, 2H, CH2), 1,80- 1,90 (m, 1H, CH2), 2,23-2,33 (m, 1H, N-CH2), 2,85-2,95 (m, 2H, N-CH2), 3,00- 3,12 (m, 2H, N-CH + N-CH), 3,72 -3,85 (m, 3H, 0-CH2 + NH), 4,58 (d, 1H, J- 8,4 Hz, O-CH), 7,18-7,35 (m, 7H, ArH), 8,51 (d, 2H, J= 6,0 Hz, ArH). [α]22D = - 68,8 ° (c = 1,00, CHCI3).
A uma solução de (2R,3S)-2-((R)-2-hidróxi-1-feniletilamino)-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona em MeOH (100 mg), em MeOH (1 mL) foi adicionado uma solução de HCI (1 N, 1,1 mL) a 0°C e a solução foi agitada durante 10 minutos para fornecer, após evaporação, diidrocloridrato de (2R,3S)-2-((R)-2- hidróxi-1-feniletilamino)-3 -hidróxi-3 - (piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona Composto 234 (120 mg, 99% de produção) como um sólido branco .
Figure img0173
Composto 234
PM: 430,4; Global Produção: 66%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 38,6. 1H-RMN (CD3OD, ó): 1,38-1,58 (m, 4H, CH2), 2,12-2,22 (m, 1H, N-CH2), 2,80-2,90 (m, 1H3 N-CH2), 3,00-3,10 (m, 2H, N-CH2), 3,91 (dd, 1H, J= 4,3 Hz, J= 11,3 Hz, CH2-O), 4,02-4,12 (m, 1H, CH2-O), 4,55-4,65 (m, 2H, N-CH), 5,27 (d, 1H, J= 8,9 Hz, 7,35-7,45 (m, 3H, ArH), 7,45-7,58 (m, 2H, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,5, 26,3, 47,2, 48,0, 63,5, 64,4, 67,3, 72,6, 126,7, 130,2, 131,5, 132,3, 143,3, 160,7, 163,8.
Preparação de cloridrato de N-((±)-treo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3- (pirrolidin-1- il)propan-2-il)acetamida Composto 235,
A uma suspensão de diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 - (pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona Composto 22 (300 mg, 0,89 mmol) em CH2CI2 (6 mL) foi adicionado EtsN (370 μL, 2,67 mmols) e a mistura foi agitada durante 10 minutos, resfriada a 4°C e uma solução de anidrido acético (65 mL, 0,89 mmol) em CH2CI2 foi adicionada em gotas durante 10 minutos. A mistura de reação foi trazida para à temperatura ambiente, agitada durante 16 horas e lavada com água (3x4 mL), NaOH (0,5 N) (3x4 mL) evaporada para fornecer um resíduo oleoso que foi purificado empregando-se cromatografia de coluna (SÍO2) com um gradiente de 0% a 20% de MeOH em EtOAc. O produto em MeOH a 4°C foi tratado com uma solução de 1 N de HCI (4 mL) e todos os voláteis foram evaporados. O produto foi precipitado empregando-se uma mistura de metanol em EtOAc para obter, após evaporação, cloridrato de N-((±)-treo-1-hidróxi-3 -oxo-1-(piridin-4-il)- 3-(pirrolidin-1-il)propan-2- il)acetamida Composto 235 (209 mg, 52% de produção).
Figure img0174
Composto 235
PM: 313,78; Produção: 52%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 181,3.
Rf: 0,20 (MeOH:EtOAc = 20:80, base livre).
1H-RMN (CD3OD, Õ): 1,82-2,05 (m, 7H, 2xCH2 & CH3), 3,35-3,45 (m, 2H, CH2), 3,50-3,65 (m, 2H, CH2), 5,10 (d, 1H, J= 3,8 Hz, N-CH), 5,39 (d, 1H, J= 3,9 Hz, 0-CH), 8,16 (d, 2H, J= 6,2 Hz, ArH), 8,81 (d, 2H, J= 6,7 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 22,1, 25,0, 27,0, 47,5, 48,2, 57,0, 72,0, 126,6 (2xC), 142,0 (2C), 142,0 (2xC), 164,4,169,0, 173,0.
Preparação de diidrocloridrato de (R )-2-amino-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1 - il)propan-1-ona Composto 236. (R)-1-oxo-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butila EBE 06172. N-Boc-(S)-3-(piridin-4-il)alanina (0,500 g, 1,88 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (15 mL) e DIEA (361 μL, 2,07 mmol) foi adicionado. A mistura foi resfriada para 0°C e cloroformiato de isobutila (270 pL, 2,07 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 10 minutos e pirrolidina (267 mg, 3,76 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado. Esta mistura foi agitada durante 15 minutos a 4°C, 12 horas a 25°C, lavada sucessivamente com NaH2PO4, carbonato de hidrogênio de sódio saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada até a secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) empregando-se um gradiente de MeOH 0-10% [v/v] em EtOAc para fornecer (R)-1-oxo-3 -(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-2- ilcarbamato de terc-butil EBE 06172 (146 mg, 24% de produção) como um sólido branco .
Figure img0175
EBE 06172
PM: 319,4; Produção: 24%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 52,5.
Rf: 0,30 (MeOH:EtOAc = 20:80).
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,40 (s, 9H, (CH3)3), 1,65-1,90 (m, 4H, CH2), 2,80-2,90 (m, 1H, CH), 2,90-3,00 (m, 2H, CH2), 3,28-3,38 (m, 1H, N-CH), 3,40-3,50 (m, 2H, N-CH2), 4,60-4,70 (m, 1H, N-CH), 5,38-5,48 (m, 1H, NH), 7,16 (d, 2H, J= 4,5 Hz, ArH), 8,50 (d, 2H, J= 4,5 Hz, ArH).
MS-ESI m/z (% rei. Int.): 320,2 ([MH] +, 20).
HPLC: Método A, detecção a 254 nm, EBE 06172 TR = 3,82 minutos, área de pico de 85%.
Diidrocloridrato de (R)-2-Amino-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 236,
A uma solução de TFA (2 mL) em CH2CI2 (8 mL) foi adicionado (R)-1-oxo-3- (piridin-4-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-2-ilcarbamato EBE 06172 (146 mg, 0,654 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25°C. Os voláteis foram evaporados e o produto foi tratado com uma suspensão em amberlite-400 (forma de OH , 2 g) em MeOH. A suspensão foi filtrada e lavada com MeOH (3x5 mL). As frações de metal combinadas foram evaporadas sobre pressão reduzida e o produto desejado foi isolado empregando cromatografia de coluna (SiO2) com uma mistura de EtOAc:MeOH:NH4OH = 70:30:4 para fornecer um resíduo oleoso que foi tratado com uma solução de 0,1 N de HCI em iPrOH durante 10 minutos. Evaporação dos voláteis forneceu diidrocloridrato de (R)-2-amino-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1- ona Composto 236 (78 mg, 47% de produção) como um sólido amarelo pálido.
Figure img0176
Composto 236
PM: 255,75; Produção: 47%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 127,5.
Rf 0,30 (EtOAc:MeOH:NH4OH = 70:30:4, base livre).
1H-RMN (CD3OD3 δ): 1,80-2,05 (m, 4H, CH2), 3,28-3,80 (m, 6H, CH2, N- CH2),
3,70 (t, 1H, J= 6,7 Hz, CH-N), 8,10 (d, 2H, J= 5,9 Hz, ArH), 8,88 (d, 2H, J= 5,6 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 23,4, 25,4, 35,6, 46,1,46,5, 51,1, 128,5 (2xC), 146,3 (2*C), 156,1, 165,0.
Preparação de 5-((±)treo >-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3- (pirrolidin-1 - il)propan-2-ilcarbamoil)pentilcarbamato de terc-butila Composto 237.
A uma solução de ácido N-Boc-aminoexanóico (342 mg, 1,48 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado N-metilmorfolina (163 pL, 1,48 mmol). A solução foi agitada durante 5 minutos, resfriada a -15°C e tratada em gotas com cloroformiato de isobutila (211 μL, 1,48 mmol). Esta solução foi adicionada por meio de uma cânula de aço inoxidável a uma solução de diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan- 1-ona Composto 22 (500 mg, 1,48 mmol) e N-metil-morfolina (489 mg, 1,47 mmol) em THF (10 mL) a - 15°C. A mistura de reação foi mantida durante 0,5 horas a -15°C seguido por 2 horas a 25°C com agitação contínua. Após evaporação do solvente, o resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O, lavado com NaH2PO4, NaHCOs aquoso saturado, see sobre sulfato de sódio e purificado por cromatografia de coluna (SiO2) com um gradiente de 0% a 10%  [v/v] de MeOH em EtOAc para fornecer 5-((±)-treo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin- 4-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2- ilcarbamoil)pentilcarbamato de terc-butila Composto 237 (455 mg, 69% de produção) como um sólido branco .
Figure img0177
Composto 237 PM: 448,6; Produção: 69%; Sólido branco. Rf-. 0,20 (EtOAc:MeOH = 90: 10).
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,05-1,15 (m, 2H, CH2), 1,35-1,55 (m, 13H, 2xCH2 + C(CH3)3), 1,75-1,95 (m, 4H, 2xCH2), 2,00-2,20 (m, 2H, O=CCH2), 3,05 (q, 2H, J= 6,7 Hz, N-CH2), 3,20-3,35 (m, 1H, N-CH), 3,38-3,50 (m, 2H, N-CH2), 3,65- 3,75 (m, 1H, N-CH), 4,72 (bs, 1H, NH), 4,98 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 3,6 Hz), 5,08 (d, 1H, J= 3,3 Hz, OCH), 5,23 (bs, 1H, OH), 6,50 (d, 1H, J= 8,7 Hz, NH), 7,35 (d, 2H, J= 6,0 Hz, ArH), 8,58 (d, 2H, J= 4,6 Hz, J= 1,4 Hz, ArH). MS-ESI m/z (% rei. Int): 449,2 ([MH] +, 30), 349,2 (100). HPLC: Método A, detecção a 254 nm, Composto 237 TR = 4,03 minutos, área de pico de 99,9%.
Preparação de 6-amino-N-((±)-treo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3- (pirrolidin-1-il)propan-2-il)hexanamida Composto 238.
A uma solução de 5-((±)-teeo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)- 3- (pirrolidin-1-il)propan-2-ilcarbamoil)pentilcarbamato de terc-butila Composto 237 (81 mg, 0,181 mmol) em CH2CI2 (8 mL) foi adicionado TFA (2 mL) a 0°C e agitado durante 2 horas a 0°C. Todos os voláteis foram evaporados para fornecer um resíduo que foi tratado com uma suspensão Amberlite-400 (OH‘) em MeOH. Após filtragem, o filtrado foi evaporado e o produto foi isolado por cromatografia de coluna (SiO2) com CH2CI2:MeOH:NH4OH = 10:5:0,4 para fornecer 6-amino-N-((±)-treo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3-(pirrolidin-1- il)propan-2-il)hexanamida Composto 238 (40 mg, 64% de produção) como um sólido branco.
Figure img0178
Composto 238
PM: 448,6; Produção: 64%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 134,4. Rf: 0,30 (CH2CI2:MeOH:NH4OH = 10:5:0,4).
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,12-1,30 (m, 2H, CH2), 1,30-1,50(m, 2H, CH2), 1,50- 1,65 (m, 2H, CH2), 1,65-1,95 (m, 4H, CH2), 2,10-2,30 (m, 2H, CH2), 2,55-2,70 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH2), 3,10 -3,20 (m, 2H, CH2), 3,28-3,50 (m, 2H, CH2), 3,60- 3,70 (m, 1H, CH), 4,95 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, J= 8,4Hz, O-CH), 5,02 (d, 1H, J = 5,0 Hz, OH), 7,11 Hz (d, J= 8,48 Hz, 1H, ArH), 7,35 (dd, 2H, /= 4,4 Hz, J = 1,5 Hz, ArH), 8,55 (dd, J= 1,5 Hz, J= 4,6 Hz, 2H, ArH). 13C NMR (CDCI3, δ): 24,0, 25,1, 25,8, 25,9, 32,5, 35,8, 41,7, 46,0, 46,9, 55,6, 72,6, 121,3 (2xC), 149,2, 149,5 (2xC), 168,9, 173,7. Preparação de diidrocloridrato (±)-er/íro-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1- (pirrolidin-1-il)butan-1-ona Composto 239. (±)-c/'s-(5-Metil-5-piridin-4-il-4,5-diidro-oxazol-4-il)-pirrolidin-1-il-metanona EBE 06180.
A uma solução agitada de KOH (223 mg, 39,7 mmols) em MeOH foi adicionado 4-acetilpiridina (478 mg, 39,7 mmols) e 2-isociano-1-(pirrolidin- 1- il)etanona BLE 04098 (500 mg, 3,2 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 3 horas a 0°C e em seguida concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer como um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) com 20% [v/v] MeOH em EtOAc para fornecer cis- e trans-(±)-(5-metil-5-piridin-4-il-4,5-diidro-oxazol-4- il)-pirrolidin-1-il-metanona. A mistura foi também purificada por cromatografia de coluna (SÍO2) empregando-se um gradiente de 2% a 5% [v/v] de MeOH [v/v] em CH2CI2 para obter o c/s-(±)-(5-metil-5-piridin-4-il-4,5-diidro-oxazol-4- il)-pirrolidin-1-il-metanona puro EBE 06180 (122 mg, 51% de produção) como um sólido branco.
Figure img0179
EBE 06180 PM: 259,3; Produção: 51 %; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 140,9. Rf. 0,30 (EtOAc:MeOH = 80:20).
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,45-1,75 (m, 4H, 2xCH2), 1,81 (s, 3H, CH3), 2,75-2,90 (m, 1H, N-CH2), 3,10-3,22 (m, 1H, N-CH2), 3,30-3,40 (t, 2H, J= 6,7 Hz, N- CH2), 4,83 (d, 1H, J= 1,7 Hz, NCH), 7,22 (d, 1H, J= 1,4 Hz, N=CH), 7,27 (d, 2H, J= 6,0 Hz, Ar), 8,57 (d, 2H, J= 6,1 Hz, ArH). 13C-RMN (CDCh, δ): 23,6, 26,0, 27,9, 46,0, 46,5, 77,8, 87,2, 120,2, 148,9, 149,6 (2xC), 155,6(2x0), 165,4.
Diidrocloridrato de (í)-er/fro-2-Amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 -(pirrolidin-1 - il)butan-1-ona Composto 239.
A uma solução de c/s-(±)-(5-metil-5-piridin-4-il-4,5-diidro-oxazol- 4-il)- pirrolidin-1-il-metanona EBE 06180 (50 mg, 0,19 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado uma solução de 1 N de HCI (1 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 2 horas. Todos os voláteis foram evaporados para fornecer diidrocloridrato de (±)-er/fro-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1- (pirrolidin-1 -il)butan-1 -ona Composto 239 (54 mg, 87% de produção) como um sólido branco .
Figure img0180
Composto 239 PM: 322,23; Produção: 87%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 140,9. Rf: 0,1 (EtOAc:MeOH = 80:20, base livre).
1H-RMN (CDCh, δ): 1,85-2,05 (m, 7H, CH3 + 2xCH2), 3,35-3,65 (m, 4H, 2xN- CH2), 4,61 (s, 1H, O-CH), 8,23 (d, 2H, J= 4,5 Hz, ArH), 8,89 (d, 2H, J= 4,3 Hz, ArH).
Preparação de diidrocloridrato de (S)-2-amino-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1 - il)propan-1-ona Composto 240. (S)-1-oxo-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butila EBE 06190.
A uma solução de N-Boc-(26)-3-(piridin-4-il)alanine (500 mg, 1,9 mmol) em THF (12 mL) foi adicionado N-metilmorfolina (200 μL, 1,9 mmol) e a solução foi agitada durante 5 minutos, resfriada a -15°C e tratada em gotas com cloroformiato de isobutila (249 μL, 1,9 mmol). A mistura foi agitada durante 10 minutos e pirrolidina (1,08 g, 15,2 mmols) foi adicionada e deixada aquecer para 25°C com agitação durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo foi dividido entre EtOAc e NaH2PO4 pH = 7,2. A camada aquosa foi descartada e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O sólido resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) com um gradiente de 0% a 10% [v/v] MeOH em EtOAc para fornecer (5)-1-oxo-3- (piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1- il)propan-2-ilcarbamato de terc-butila EBE 06190 (167 mg, 28% de produção) como um sólido branco .
Figure img0181
EBE 06190 PM: 319,4; Produção: 28%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 130,0.
Rf: 0,30 (EtOAcMeOH = 90: 10). 1H-RMN (CDCh, δ): 1,40 (s, 9H, C(CH3)3, 1,65-1,90 (m, 4H, CH2), 2,80-2,95 (m, 1H, CH), 2,95-3,05 (m, 2H, CH2), 3,30-3,45 (m, 1H, NCH), 3,45-3,55 (m, 2H, N-CH2), 4,60-4,75 (m, 1H, N-CH), 5,42 (d, 1H, J= 8,8 Hz, NH), 7,16 (dd, 2H, J= 4,5 Hz, J= 1,5 Hz, ArH), 8,51 (dd, 2H, J= 1,5 Hz, J= 4,5 Hz, ArH). 13C-RMN (CDCh, δ): 24,1, 25,8, 28,3 (3xC), 39,1, 45,8, 46,5, 52,6, 79,9, 124,8 (2xC), 145,7, 149,8 (2*C), 155,0, 169,2.
Diidrocloridrato de (S)-2-Amino-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 240.
A uma solução de terc-butil (5)-1-oxo-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin- 1- il)propan-2-ilcarbamato EBE 06190 (100 mg, 0,313 mmol) em CH2CI2 (3 mL) a 4°C foi adicionado TFA (479 μL, 6,26 mmols) e MeOH (0,3 mL) e a reação foi agitada durante 2 horas. Todos os voláteis foram evaporados para fornecer um produto que foi tratado com uma suspensão de amberlite-400 (forma de OH’, 5 g) em MeOH. A suspensão foi filtrada e lavada com MeOH (5x5 mL). As frações de metanol combinadas foram evaporadas sob pressão reduzida e o produto desejado foi isolado por cromatografia de coluna (SÍO2) com um gradiente de 0% a 30% [v/v] MeOH em EtOAc para fornecer (S)-2- amino-3-(piridin-4-il)-1- (pirrolidin-1-il)propan-1-ona. O produto foi dissolvido em MeOH, resfriado a 5°C e uma solução de HCI (0,1 N) (9 mL) foi adicionada em gotas. Todos os voláteis foram evaporados para fornecer diidrocloridrato de (S)-2-amino-3-(piridin-4-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan- 1-ona Composto 240 (91 mg, 99% de produção) como um sólido branco .
Figure img0182
Composto 240 PM: 292,21; Produção: 99%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 195,9.
Rf: 0,10 (EtOAc:MeOH = 90: 10, base livre).
1H-RMN (CD3OD, õ): 1,80-2,05 (m, 4H, CH2), 3,30-3,40 (m, 5H, N-CH2 + N- CH), 3,60-3,75 (m, 1H, CH), 4,72 (t, 1H, J= 7,3 Hz, CH), 8,08 (d, 2H, J = 5,4 Hz, ArH), 8,87 (d, 2H, J= 5,3 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, Õ): 25,0, 26,9, 37,2, 47,6, 48,0, 57,2, 130,0 (2xC), 143,1 (2xC), 157,3, 166,6.
MS-ESI m/z (% rei. Int.): 220,1 ([MH]+, 10), 203,1 (50).
Preparação de (±)-treo-2-amino-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-3-hidróxi-1 - (pirrolidm-1-il)propan-1-ona diidrocloridrato Composto 241. (iHrans-iδ-ie-iTrifluorometiDpiridina-S-ilM.δ-diidro-oxazol^- il)(pirrolidin-1- iPmetanona EBE 06196.
A uma solução de KOH (184 mg, 3,28 mmols) em MeOH (10 mL) a 4°C foi adicionado 6-(trifluorometil)piridina-3-carbaldeido (575 mg, 3,28 mmols) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (500 mg, 3,28 5 mmols). A mistura foi agitada durante 2 horas a 4°C e deixada aquecer para 25°C. Todos os voláteis foram evaporados e o produto resultante foi dividido entre salmoura e EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtradas para fornecer, após evaporação do solvente (±)-trans-(5-(6- (trifl uorometil) pirid ina-3-il)-4,5-d iid ro-oxazol-4-i l)(pi rrol id in-1 - il)metanona EBE 10 06196 (801 mg, 78% de produção) como um sólido marrom pálido .
Figure img0183
EBE 0619 PM: 310,13; Produção: 78%; Sólido marrom pálido.
1H-RMN (CDCI3, Õ): 1,75-2,10 (m, 4H, 2xCH2), 3,40-3,60 (m, 3H, 2XN-CH2), 3,90-4,00 (m, 1H, N-CH), 4,57 (dd, 1H, J= 8,0 Hz, J= 2,2 Hz, N-CH), 6,31 (d, 1H, J = 8,0 Hz, O-CH), 7,06 (d, 1H, J = 2,2 Hz, N=CH), 7,71 (d, 1H, J = 8,1 15 Hz, ArH), 7,84 (dd, 1H, J= 1,8 Hz, J= 8,1 Hz, ArH), 8,70 (d, 1H, J = 1,5 Hz, ArH).
Diidrocloridrato (±)-treo-2-Amino-3-(6-(trifluorometil)piridina-3-il)-3-hidróxi-1- (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 241.
A uma solução de (±)-trans-(5-(6-(trifluorometil)piridina-3-il)-4,5- 20 diidro-oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona EBE 06196 (400 mg, 1,28 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado HCI (37%) (10 mL) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 2 horas com agitação contínua. Após evaporação, o sólido branco resultante foi tratado com uma suspensão de amberlite-400 (forma de OH ) em MeOH. A suspensão foi filtrada e lavada com MeOH (5x5 mL). A 25 fração de metanol combinada foi evaporada sob pressão reduzida e o produto desejado foi isolado por cromatografia de coluna (SiO2) com um gradiente de 0% a 8% [v/v] MeOH em EtOAc para obter (±)-treo-2-amino-3-(6- (trifluo- rometil)piridina-3-il)-3-hidróxi-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona (287 mg). A uma solução (±)-treo-2-amino-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-3- hidróxi-1 - (pirrolidin-1-il)propan-1-ona (209 mg, 0,69 mmol) em MeOH (2 mL) a 4°C e HCI tratado a 37% (10 mL). Todos os voláteis foram evaporados para fornecer (±)-treo-2-amino-3-(6-(trifluorometil)piridina-3-il)-3-hidróxi-1 - (pirrolidin-1 - il)propan-1-ona diidrocloridrato Composto 241 como um sólido branco (269 mg, 74% de produção).
Figure img0184
Composto 241
PM: 376,2; Produção: 74%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 190,0.
Rf: 0,3 (EtOAc:MeOH = 92:8, base livre).
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,40-1 CH2), 2,35- 2,50 (m, 1H, ; ^-o,45 (in, 2H, N-CH2), 4,32 (d, 1H, J= 8,3 Hz, N-CH;, o,. i ^a, 1H, J= 8,2 Hz, 0-CH), 7,88 (d, 1H, J = 8,3 Hz, ArH), 8,16 (d, 1H, J= 8,0 Hz, ArH), 8,73 (s, 1H, ArH). 13C-RMN (CD3OD9 δ): 24,8, 26,6, 47,4, 47,9, 58,7, 71,3, 121,7, 122,9 (d, IC, J = 273,2 Hz, CF3), 137,9, 140,3, 149,0, 149,7, 165,8.
Preparação de diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-1-(tiazolidin-3-il)- 3-(piridin-4- il)propan-1-ona Composto 242.
Diidrocloridrato de ácido (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)propanóico EBE 10038B.
A uma solução agitada de KOH (2,57 g, 35,4 mmols) em MeOH (35 mL) a 0°C foi adicionado 4-piridinacarboxaldeído (3,80 g, 35,4 mmols) e terc- butilisociano acetato (5 g, 35,4 mmols). A solução foi agitada durante 3 horas a 0°C e concentrada para obter o intermediário trans-4,5-diidro-5- (piridin-4- il)oxazol-4-carboxilato como um sólido amarelo pálido EBE 10038 A.
Figure img0185
EBE 10038A
1H-RMN (CD3OD, δ): 4,29 (dd, 1H, J= 1,7 Hz, J= 7,6 Hz, N-CH), 5,67 (d, 1H, J= 7,6 Hz, O-CH), 7,29 (d, 1H, J= 1,9 Hz, N=CH), 7,46 (d, 2H, J= A.I Hz, A- rH), 8,55 (dd, 2H, J= 1,7 Hz, J= 4,4 Hz, ArH).
O sólido EBE 10038A foi dissolvido em MeOH (100 mL), agitado 5 minutos a 0°C e tratado com HCI (12 N) (10,5 mL). A reação foi aquecida a 60°C durante 2 horas, resfriada até 4°C para formar um precipitado que foi filtrado. O filtrado foi evaporado e see para obter diidrocloridrato de ácido (+)- treo-2-amino-3-hidróxi-3- (piridin-4-il)propanóico EBE 10038B com 20% de isômero (±)-erítro (9 g, 99% de produção bruta) como um sólido bege pálido.
Figure img0186
EBE 10038B PM: 255,10; Produção: 99%; Sólido bege pálido.
1H-RMN (CD3OD, δ): 3,94 (d, 1H, J= 3,9 Hz, N-CH), 4,61 (t, 1H, J= 3,0 Hz, O-CH), 8,31 (d, 2H, ArH), 8,95 (m, 2H, ArH). Apenas a fórmula e a descrição de 1H- NMR de isômero treo maior são mostradas.
MS-ESI m/z (% rei. Int.): 183,1 ([MH]+, 5).
Ácido (±)-treo-N-Boc-2-amino-3-(piridin-4-il)-3-hidróxi-propiônico EBE 10040.
Uma solução de di-terc-butildicarbonato (9,28 g, 42,5 mmols) em dioxano (40 mL) foi adicionada a uma solução gelada pré-misturada de dii-drocloridrato de ácido (±)-/reo-2-amino-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)propanóico EBE 10038B (9,01 g, 35,4 mmols) em uma solução de 1 N de NaOH (145 mL). A mistura bífásica foi agitada a 5°C durante 30 minutos e deixada a- quecer à temperatura ambiente durante 3,5 horas, concentrada, resfriada em um banho de gelo, acidificada para pH 4-5 e extraída com n-butanol. Os extratos combinados foram sees sobre Na2SO4 e filtrados para fornecer ácido  (±)-freo-N-Boc-2-am i no-3-(pirid in-4-i l)-3-h id róxi-p ropiôn ico EBE 10040 (3,34g, 33% de produção) como um sólido amarelo pálido.
Figure img0187
EBE 10040
PM: 282,2; Produção: 33%; Sólido amarelo pálido.
1H-RMN (DMSO-d6, δ): 1,24 (s, 9H, C(CH3)3), 4,32 (d, 1H, J= 9,4 Hz, N-CH), 5,13 (s, 1H, O-CH), 6,35 (d, 1H, J= 9,4 Hz, NH), 7,37 (d, 2H, J= 3,8 Hz, ArH), 8,48 (d, 2H, J= 3,6 Hz), 2 OH não observado.
13C-RMN (DMSO-d6, δ): 27,9 (3xC), 59,0, 71,3, 78,2, 121,4, 122,8, 148,9. 150,3, 151,0, 155,2, 171,6.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 283,2 ([MH] +, 10).
HPLC: Método A, detecção a 254 nm, EBE 10040 TR = 3,17 minutos, área de pico de de 95,9%.
(±)-freo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3-(tiazolidin-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butila EBE 10042.
A uma solução de ácido (±)-treo-N-Boc-2-amino-3-(piridin-4-il)-3- hidróxi- propiônico EBE 10040 (500 mg, 1,77 mmol) em CH2CI2 (10 mL) a 0°C foi adicionado trietilamina (253 μL, 3,54 mmols), hidroxibenzotriazol (239 mg, 1,77 mmol), cloridrato 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida (EDCI) (340 mg, 1,77 mmol) e tiazolidina (140 μL, 1,77 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas a 0°C, deixada aquecer para temperatura ambiente, agitada durante 16 horas e diluida em CH2CI2 (90 mL). A mistura foi lavada com salmoura (3x10 mL), 1 N NaOH (3x 10 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada para fornecer um óleo bruto que foi purificado empregando- se cromatografia de coluna (SiO2) com um gradiente de 3% a 4% MeOH em CH2CI2. Após evaporação (±)-freo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3-(tiazolidin- 3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butila EBE 10042 (200 mg, 32% de produção) foi obtido como um óleo amarelo.
Figure img0188
EBE 10042 PM: 353,4; Produção: 32%; Óleo amarelo. Rf: 0,2 (CH2CI2:MeOH = 97:3).
1H-RMN (CDCh, δ): 1,29 (s, 9H, (CH3)3), 2,90 - 3,05 (m, 2H, S-CH2), 3,60- 3,95 (m, 2H, N-CH2), 4,40-4,72 (m, 3H, N-CH + S-CH2-N), 5,10-5,15 (m, 1H, OCH), 5,68 (m, 1H, NH), 7,34 (d, 2H, J= 6,0 Hz, ArH), 8,53 (d, 2H, J= 6,0 Hz, ArH), OH não observado.
13C-RMN (CDCh, δ), rotâmero menor em parênteses: 28,1 (29,2) [3xC], 31,1, (48,5) 48,7, 49,0 (49,1), (56,4) 56,7, 72,3, 80,5, 121,4 [2xC], 148,7, 149,4 [2xC], 155,5, (169,0) 169,2, MS-ESI m/z (% rei. Int.): 354,2 ([MH]+, 20).
HPLC: Método A, detecção a 254 nm, EBE 10042 TR = 3,87 minutos, área de pico de 98,1%.
Diidrocloridrato de (±)-freo-2-amino-3-hidróxi-1-(tiazolidin-3-il)-3-(piridin-4- il)propan-1-ona Composto 242.
A uma solução de (±)-treo-1-hidróxi-3-oxo-1-(piridin-4-il)-3- (tia- zolidin-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butila EBE 10042 (150 mg, 424 mg) em MeOH (10 mL) a 4°C foi adicionado uma solução de 1 N de HCI em MeOH (12 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Todos os voláteis foram evaporados para fornecer um resíduo oleoso que foi dissolvido em MeOH e tratado com EtOAc para formar um precipitado. Os voláteis foram evaporados para fornecer diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-1 -(tiazol id in-3-i l)-3-(pi rid i na-4- il)propan-1-ona Composto 242 (135 mg, 98% de produção) como um sólido amarelo pálido.
Figure img0189
Composto 242 PM: 326,24; Produção: 98%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 210,6.
1H-RMN (CDCh, δ): 2,90-3,15 (m, 2H, S-CH2), 3,55-3,90 (m, 1H, N-CH), 4,00-4,15 (m, 1H, N-CH), 4,18-4,53 (m, 1H, N-CH), 4,62-4,78 (m, 2H, N-CH2- S), 5,38-5,49 (m, 1H, O-CH), 8,25 (d, 2H, J= 5,7 Hz, 2H, ArH), 8,94 (d, 2H, J = 5,7 Hz, ArH).
13C-RMN (CDCI3, δ), rotâmero menor em parênteses: (29,9) 31,8, 34,8, (51,1) 52,1, (57,8) 58,2, 71,0 (71,3), 126,8 [2xC], 143,2 [2xC], 161,4, (164,8) 165,2, MS-ESI m/z (% rei. Int.): 254,2 ([MH]+, 15).
Preparação de diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-1-(indolin- 1-il)- 3-(piridin-4- il)propan-1-ona Composto 243.
A uma solução de trans-4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4- carbo- xilato de potássio EBE 10038A (500 mg, 2,60 mmols) em CH2CI2 (13 mL) foram adicionados HOBT (352 mg, 2,60 mmols), EDCI (499 mg, 2,60 mmols) e indolina (292 mL, 2,60 mmols). A mistura de reação foi agitada 2 horas a 0°C, deixada aquecer para TAe agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída em CH2CI2 (100 mL), lavada com salmoura (3x25 mL), NaOH em (3x25 mL), secada sobre MgSO4, filtrada para fornecer, após evaporação trans-(4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4- il)(1H-indol-1-il)metanona SLA 09182 (533 mg, 70% de produção) como um óleo marrom pálido. A uma solução de SLA 09182 (533 mg, 2,6 mmols) em MeOH (12 mL) foi adicionado uma solução de HCI 37% (880 μL). A reação foi agitada durante 3 horas a 50°C e concentrada sob pressão reduzida. O produto resultante foi dissolvido em MeOH e tratado com amberlite (forma OH ), filtrado para fornecer, após evaporação, um resíduo que foi purificado empregando-se cromatografia de sílica-gel com um gradiente de MeOH 0% - 10% em CH2CI2 para produzir (±)- freo-2-amino-3-hidróxi-1-(indolin-1-il)-3-(piridin-4-il)propan-1-ona. O sal clori- drato foi formado por tratamento com uma solução de 1M de HCI em MeOH (3,2 mL) para fornecer, após evaporação, diidrocloridrato de (±)-freo-2- amino-3-hidróxi-1 -(indolin-1 -il)-3-(piridin-4- il)propan-1-ona Composto 243 (149 mg, 16% de produção) como um sólido branco .
Figure img0190
Composto 243 PM: 356,25; Produção: 16%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 202,5. Rf: 0,30 (CH2CI2: MeOH = 90:10, base livre).
1H-RMN (CD3OD, δ): 3,65-3,80 (m, 1H, N-CH2), 4,15-4,28 (m, 1H, CH2), 3,65-3,80 (m, 1H, CH2), 4,15-4,30 (m, 1H, N-CH2), 4,64 (d, 1H, J= 5,4 Hz, N- CH), 5,45 (d, 1H, J= 5,3 Hz, O-CH), 6,70 (t, 1H, J= 7,4 Hz, ArH), 7,12 (dd, 2H, J= 7,7 Hz, ArH), 8,07 (d, 1H, J= 7,9 Hz, ArH), 8,15 (d, 2H, J= 6,2 Hz, A- rH), 8,79 (d, 2H, /= 6,2 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 28,9, 30,8, 58,4, 71,1, 118,5, 126,1, 126,4, 126,5 (2xC), 128,4, 133,6, 142,9, 143,6 (2xC), 161,0, 164,7, MS-ESI m/z (% rel. Int.): 284,2 ([MH]+, 10).
Preparação de diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)- 3 -hidróxi-1-(2H-pirrol-1(5H)-il)propan-1-ona Composto 245. frαns-(5-(3,5-dicloropiπdin-4-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il)(2H-pirrol-1(5H)- iDmetanona SLA 09022.
A uma solução agitada e resfriada (0°C) de KOH (0,315 g, 5,62 mmols) em metanol (70 mL) foi adicionada uma mistura de 3,5-dicloropiridin- 4-carbaldeído (0,989 mg, 5,62 mmols) e 2-isociano-1-(2H-pirrol-1(5H)- il)etanona SLA 07178 (0,696 g, 5,11 mmols). A solução foi agitada 2 horas com resfriamento continuado e em seguida concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc (50 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi combinada com extratos de EtOAc adicionais (3x50 mL), lavada com salmoura (70 mL) e secada com MgSO4, filtrada e evaporada para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (florisil, EtOAccicloexano = 80:20) para obter, após evaporação trans-(5-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4,5-diidro- oxazol-4-il)(2H-pirrol-1(5H)-il)metanona SLA 09022 (1,267 g, 80% de produção) como um sólido amarelo pálido.
Figure img0191
SLA 09022 PM: 312,15; Produção: 80%; Sólido amarelo pálido. Rr 0,15 (EtOAc: cicloexano = 80:20).
1H-RMN (CDCh, δ): 4,30-4,32 (m, 3H, 1,5xCH2), 4,77-4,83 (m, 1H, 0,5xCH2), 4,86 (dd, 1H, /= 2,2 Hz, J= 8,8 Hz, CH-N), 5,84-5,88 (m, 2H, CH=CH), 6,86 5 (d, 1H, J= 8,7 Hz, CH-O), 6,96 (d, 1H, J= 2,2 Hz, 0-CH=N), 8,52 (s, 2H, ArH).
13C-RMN (CDCh, δ): 52,1, 52,6, 59,2, 75,1, 123,9, 124,4, 131,5, 139,5, 147,6,148,3,151,0,153,9,164,3.
Diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-3-hidróxi-1 -(2H- pirrol-1(5H)-il)propan-1-ona Composto 245.
A uma solução agitada de trans-(5-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4,5- diidro-oxazol-4-il)(2H-pirrol-1(5H)-il)metanona SLA 09022 (1,26 g, 4,04 mmols) em metanol (20 mL) foi adicionar4 A mistura de reação foi agitada durante 3 horas a T U oleo amarelo resultante foi coevaporado duas vezer e triturado com EtOAc para 15 obter após filtração e secage acuo diidrocloridrato de (±)-treo-2- amino-3-(3,5-dicloropiridin-4 > iidróxi-1 -(2 H-pirrol-1 (5H)-il)propan-1 -ona (1,13 g, 75% de produção) como um sólido amarelo pálido.
Figure img0192
Composto 245
PM: 375,16; Produção: 75%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 20 176,5.
Rf: 0,15 (CH2CI2: MeOH = 90:10, base livre).
1H-RMN (CD3OD, δ): 3,30-3,32 (m, 1H, 0,5xCH2), 3,90-3,97 (m, 1H, 0,5XCH2), 4,25-4,37 (m, 2H, CH2), 4,76 (d, 1H, J= 10,3 Hz, N-CH), 5,60-5,65 (m, 1H, =CH), 5,70 (d, 1H, J= 10,3 Hz, O-CH) 5,78-5,82 (m, 1H, =CH), 8,57 (s, 2H, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 56,6, 56,7, 57,3, 72,4, 128,0, 128,9, 136,3(2C), 145,8, 152,5(2C), 168,1.
Preparação de clorídrato de N-(1-oxo-3-(piridin-4-il)-1-pirrolidin-1-il)prop-2- en-2-il)formamida (mistura dos isômeros cis.trans) Composto 246.
A uma solução agitada de trifenilfosfina (200 mg, 0,76 mmol) em 5 mL de CH3CN foram adicionados a 20°C dietilazodicarbonato (120 μl, 0,76 mmol), Et3N (55 μl, 0,38 mmol) e clorídrato de /V-((±)-freo-1-hidróxi-3-oxo-1- (piridin-4-il)-3- (pirrolidin-1 -il)propan-2-il)formamida Composto 216 (115 mg, 0,38 mmol). A mistura foi agitada 2 horas a 70°C, em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Si- 02, EtOAciMeOH = 9: 1) para fornecer N-(1-oxo-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1- il)prop- 2-en-2-il)formamida TTA 08074A (80 mg, 43% de produção). Trata-mento de HCI, em EtOAc com HCI a 0,4 N em éter de dietila (1 mL, 0,4 mmol) forneceu, após evaporação e secagem clorídrato de N-(1-oxo-3- (piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)prop-2-en-2- il)formamida (mistura dos isômeros trans: cis) Composto 246 (60 mg, 28% de produção) como um produto pastoso amarelo pálido.
Figure img0193
Composto 246
PM: 281,74; Produção: 28%; Produto Pastoso Amarelo Pálido.
Rf: 0,24 (EtOAc:MeOH = 9:1).
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,80-2,05 (bs, 4H, 2xCH2), 3,25-3,45 (bs, 2H, CH2-N), 3,55-3,70 (bs, 2H, CH2-N), 6,87 (s, 1H, CH), 7,82 (d, 2H, J= 5,0 Hz, ArH), 8,31 (s, 1H, HC=O), 8,65 (d, 2H, J= 5,0 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 25,1, 26,5, 47,1, 48,9, 109,0, 125,6 (2xC), 127,7, 142,2 (2xC), 142,6, 154,9, 161,6.
MS-ESI m/z (% rel. Int): 246,1 ([MH]+, 5), 175,1 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 246 TR = 1,90 minutos, área de pico de 95,0%.
Preparação de diidrocloridratos de (2S.3R)- & (2R,3S)-2-amino-1-((R)-3- hidroxipirrolidin-1-il)-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)propan-1-ona Composto 247. 1-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-isocianoetanona VIB 01172.
A isocianoacetato de metila agitado e resfriado (0°C) (96% de grau técnico, 1,7 g, 17,21 mmols) foi lentamente adicionado (R)-(+)-3- pirrolidinol (1,5 g, 17,21 mmols) e MeOH (5 mL). A mistura foi agitada durante 3 horas em TA e concentrada. Salmoura foi adicionada (30 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3x50 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para obter 1-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-isocianoetanona bruta VIB 01172 (1,3 g, 49% de produção) como um sólido amarelo.
Figure img0194
VIB 01172 PM: 154,17; Produção: 49%; Sólido amarelo; Ponto de fusão (°C) = 55,9. 1H-RMN (CDCI3, δ): 1,95-2,20 (m, 2H, CH2), 2,60-2,82 (m, 1H, OH), 3,30- 3,68 (m, 4H, 2xCH2), 4,20-4,36 (m, 2H, CH2), 4,49-4,65 (m, 1H, CH-O). MS- ESI m/z (% rel. Int): 155,1 ([MH]+, 90).
trans-((R)-3-hidroxípirrolidin-1-il((4S15R)- & (4R,5S)-4,5-diidro-5-(piridin-4- il)oxazol-4-il)metanonas VIB 01174.
A uma solução agitada e resfriada (0°C) de KOH (0,40 g, 7,13 mmols) em MeOH (8 mL) foram adicionados sucessivamente piridina-4- carbaldeído (0,84 g, 7,84 mmols) e 1-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2- isocianoetanona VIB 01172 (1,10 g, 7,13 mmols). A mistura foi agitada a 0°C a TA durante 24 horas. Após a evaporação de MeOH, a mistura foi dividida entre EtOAc (50 mL) e H2O (10 mL). A camada aquosa foi também extraída com EtOAc (2x50 mL). As frações de EtOAc foram combinadas, lavadas duas vezes com salmoura (2x10 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. Após evaporação e secagem trans-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)((4S,5R)- & (4R,5S)-4,5-diidro-5-(piridin-4- il)oxazol-4-il)metanonas VIB 01174 (490 mg, mistura diastereoisomérica em relação de 1:1, 26% de produção) foram obtidos como um sólido amarelo pálido bruto.
Figure img0195
VIB 01174
PM: 261,28; Produção: 26%; Sólido amarelo pálido.
1H-RMN (CDCh, δ): 1,88-2,22 (m, 2H, CH2), 3,50-3,80 (m, 3H, 1,5xCH2), 3,95-4,20 (m, 1H, 0,5xCH2), 4,40-4,65 (m, 2H, CH-N & CH-O), 4,74 (s, 1H, OH), 6,18-6,22 (m, 1H, CH-O), 7,00-7,12 (m, 1H, HC=N), 7,20-7,30 (m, 2H, ArH), 8,52-8,68 (m, 2H, ArH).
MS-ESI m/z (% rei. Int): 262,2 ([MH]+, 45), 235,2 (75), 148 (100).
Diidrocloridratos de (2S.3R)- & (2R13S)-2-amino-1-((R)-3-hidroxipirrolidin-1- il)-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)propan-1-ona Composto 247.
A uma solução de trans-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)((4S,5R)- & (4R,55)- 4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metanonas VIB 01174 (0,49 g, 1,87 mmol) em metanol (6,5 mL) foi adicionado ácido clorídrico 37% (575 pL). Após aquecer (50°C) a mistura durante 2 horas, a mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi coevaporado duas vezes com EtOAc. Após trituração com EtOAc, filtragem e secagem diidrocloridratos de (2S,3R)- & (2R,3S)-2- amino-1 -((R)-3-h id roxi pirrolid i n-1 -i l)-3-h id róxi-3-(pirid i n-4-i l)propan-1 -ona (420 mg, mistura diastereoisomérica em relação de 1: 1, 69% de produção) foram obtidos como um sólido rosa pálido.
Figure img0196
Composto 247
PM: 324,2; Produção: 69%; Sólido Rosa Pálido; Ponto de fusão (°C): 177,0. 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,88-2,22 (m, 2H, CH2), 2,70-3,80 (m, 4H, 2xCH2), 4,20-4,65 (m, 2H, CH-O & CH-N), 5,20-5,45 (m, 1H, CH-O), 8,10-8,25 (m, 2H, ArH), 8,80-9,00 (m, 2H, ArH), 2xOH & NH2 não observado. MS-ESI m/z (% rel. Int.): 252,2 ([MH]+, 37), 235,1 (63), 148,0 (100).
Preparação de diidrocloridrato de (-)-freo-2-amino-1-((S)-3 -fluoropirrolidin-1- il)-3 -hidróxi-3-(piridin-4-il)propan-1-ona Composto 248 e diidrocloridrato (+)- freo-2-amino-1-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)propan- 1- ona Composto 249. Extração da base livre:
Diidrocloridratos de (2S,3R)- & (2R,35)-2-amino-1-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)- 3-hidróxi-3- (piridin-4-il)propan-1-ona Composto 214 (300 mg, 0,92 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de uma solução de Na2COs (10%) e a mistura aquosa foi em seguida saturada com NaCI. A fase aquosa foi extraída por 5 x 15 mL de uma mistura CH2CI2:2-PrOH (9:1). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e evaporada para fornecer 163 mg (70%) da correspondente base livre do Composto 214.
Separação quiral analítica: 20 μL de uma solução de 1 mg/mL de Composto 214 foram inje-tados em Chiralpak AD: taxa de fluxo = 1 mL/minuto, temperatura = 25°C, fase móvel hexano:etanol = 7:3, detecção em UV 220 nm e em polarimetro, primeiro diastereoisômero eluído Composto 248 Rt1(-) = 20,94 minutos, seundo diastereoisômero eluído Rt2(+) = 24,77 minutos, kl(-) = 5,93, k2(+) = 7,20, α = 1,21 e resolução Rs = 1,21. A integração do sinal de UV fornece 42% para o primeiro diastereoisômero composto 248 e 58% para o segundo Composto 249 (a resposta de UV é diferente para os dois diastereoisôme- ros). Separação quiral semipreparativa: 170 mg da base livre de Composto 214 foram dissolvidos em 6 mL de etanol, e 30 μL desta solução foram injetados a cada 9 minutos em Chiralpak AD- H, taxa de fluxo = 2 mL/minuto, fase móvel hexano:etanol = 7:3, detecção em UV 220 nm. 195 injeções sucessivas foram feitas. As duas principais frações foram identificadas em UV e coletadas em dois diferentes frascos. O solvente foi removido em vácuo a 30°C. O sólido resultante foi dissolvido em 50 mL de CH2CI2 e em seguida filtrado em uma membrana de millipore de 0,45 μm. Após evaporação de CH2CI2, o sólido foi dissolvido em 50 mL de metanol e em seguida filtrado. Para a base livre do primeiro diaste- reoisômero, uma nova série de injeções foi necessária para remover duas impurezas visíveis em UV coletadas no mesmo frasco: nas mesmas condições cromatográficas, 30 injeções de 100 μL de uma solução de 25 mg/mL foram feitas a cada 20 minutos. Os sais Composto 248 e Composto 249 foram regenerados de acordo com o mesmo procedimento reportado para o Composto 203 e Composto 204.
Os sais regenerados Composto 248 e Composto 249 foram inje-tados em condições analíticas, os excessos diastereoisoméricos para o Composto 248 e Composto 249 foram determinados ser maiores do que 96%.
Diidrocloridrato de (-)-freo-2-amino-1-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-3-hidróxi-3- (piridin-4- il)propan-1-ona Composto 248.
Figure img0197
Composto 248 PM: 326,19; 70 mg obtido; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): bastante higroscópico.
Excesso diastereoisomérico > 96% medido por HPLC a 220 nm (Chiralpak AD). CC25D = - 2,0 (metanol, c = 1). 1H-RMN (CD3OD, õ): 1,85-2,38 (m, 2H, CH2), 2,72-4,05 (m, 4H, 2xCH2), 4,49-4,62 (m, 1H, CH'N), 5,10-5,48 (m, 2H, CH-O & CH-F), 8,11-8,25 (m, 2H, ArH), 8,82-8,98 (m, 2H, ArH).
Diidrocloridrato de (+)-treo-2-amino-1-((S)-3 -fluoropirrolidin-1-il)-3-hidróxi-3 - (piridin-4-il)propan-1-ona Composto 249 .
Figure img0198
Composto 249 PM: 326,19; 85 mg obtido; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): bas-tante higroscópico.
Excesso diastereoisomérico > 96% medido por HPLC a 220 nm (Chiralpak AD). O25D = + 31,7 (metanol, c= 1). 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,82-2,38 (m, 2H3 CH2), 2,90-4,00 (m, 4H, 2xCH2), 4,35-4,60 (m, 1H3 CH-N), 5,00-5,48 (m, 2H3 CH-O & CH-F), 8,11-8,25 (m, 2H, ArH), 8,82-9,00 (m, 2H, ArH).
Preparação de diidrocloridrato de (±)-freo-2-amino-N-etil-3-hidróxi-N-metil-3- piridin-4-il-propanamida Composto 250. frans-N-etil-4,5-diidro-N-metil-5-(piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida SLA 09190.
A uma solução de frans-4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4- carboxilato de potássio EBE 10038A (501 mg, 2,60 mmols) em CH2CI2 (12 mL) foram adicionados HOBT (352 mg, 2,60 mmols), EDCI (500 mg, 2,60 mmols) e N-metiletanamina (223 mL, 2,60 mmols). A mistura de reação foi agitada 2 horas a 0°C, deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída em CH2CI2 (100 mL), lavada com salmoura (2x25 mL), 1 N de NaOH (2x25 mL), secada sobre MgSO4, filtrada para fornecer após evaporação, trans-N- etil-4,5-diidro-N-metil-5- (piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida SLA 09190 (144 mg, 24% de produção) como um óleo marrom pálido.
Figure img0199
SLA 09190 PM: 233,27; Produção: 24%; Óleo Marrom Pálido. 1H-RMN (CDCh, δ): 1,15-1,30 (m, 3H, CH3), 3,22 (s, 3H, CH3-N), 3,40-3,80 (m, 2H, N-CH2), 4,59 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 7,8 Hz, N-CH), 6,24 (d, J = 7,7 Hz, OCH), 7,02 (d, 1H, J = 1,0 Hz, N=CH), 7,23 (d, 2H, J = 4,8 Hz, ArH), 8,61 (d, 2H, J = 4,6 Hz, ArH). MS-ESI m/z (% rei. Int.): 234,2 ([MH]+, 30).
Diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-N-etil-3-hidróxi-N-metil-3-piridin-4-il- propanamida Composto 250.
A uma solução de N-etil-4,5-diidro-N-metil-5-(piridin-4-il)oxazol- 4-carboxamida SLA 09190 (144 mg, 0,6 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado uma solução de HCI a 37% (240 μL). A reação foi agitada durante 3 horas a 50°C e concentrada sob pressão reduzida. O produto resultante foi dissolvido em MeOH e tratado com amberlite (forma de OH’), filtrado para fornecer após evaporação, um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, com um gradiente de MeOH a 10% em CH2CI2) para produzir 2-amino-N-etil-3-hidróxi-N-metil-3-piridin-4-il-propionamida. O sal cloridra- to foi formado pelo tratamento desta base livre com uma solução de HCI a 1 M em MeOH (1 mL) para fornecer após evaporação, diidrocloridrato de 2- amino-N-etil-3-hÍdróxi-N-metil-3-piridin-4-il-propanamida Composto 250 como um sólido amarelo pálido (80 mg, 44% de produção).
Figure img0200
Composto 250
PM: 296,19; Produção: 44%; Sólido amarelo pálido; Ponto de fusão (°C): 114,7
Rf: 0,30 (CH2CI2:MeOH = 90:10, base livre).
1H-RMN (CD3OD, δ): 0,96-1,10 (m, 3H, CH3), 2,81 (s, 1,8H maior rotâmero, 0,6xCH3), 2,88 (s, 1,2H menor rotâmero, 0,4CH3), 3,18-3,55 (m, 2H, CH2), 4,66 (d, 0,4H menor rotâmero, J = 6,6 Hz, 0,4xN-CH), 4,69 (d, 0,6H maior rotâmero, J = 63 Hz, 0,6xN-CH), 5,24 (d, 0,4H menor rotâmero, J = 6,9 Hz, 0,4xO-CH), 5,27 (d, 0,6H maior rotâmero, J = 6,3 Hz, 0,6xO-CH), 8,08 (t, 2H, J = 6,5 Hz, ArH), 8,86 (d, 2H, J = 5,0 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ); 12,0, (13,6), (33,4), 35,3, 44,5, (45,6), 56,1, (56,2), 71,6, (72,1), 126,2 (2xC), 144,5, 144,6, 159,6, 166,5. () Menor rotâmero em parênteses.
Preparação de Diidrocloridrato de (2R,3S)-2-(3,4-diclorobenzilamino)-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 251.
A uma solução de diidrocloridrato de (-)-(2R,3S)-2-amino-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 203 (175 mg, 0,57 mmol) e Et3N (175 μL, 1,25 mmols) em MeOH (5 mL) em um frasco de base redonda de 50 mL equipado com um agitador magnético e sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado lentamente em TR 3,4-diclorobenzaldeido (112 mg, 0,63 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA durante 20 horas. Em seguida AcOH (65 μL, 1,15 mmol) e NaBHsCN (50 mg, 0,74 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em TA durante mais 15 horas. MeOH foi evaporado e EtOAc (100 mL) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com uma mistura de carbonato de sódio saturado (5 mL) e salmoura (20 mL), em seguida com salmoura (10 mL) e secada sobre Mg- SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, eluente EtOAc:MeOH = 95:5) para fornecer um óleo (-)- (2R,3S)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona ( 182 mg, 81% de produção). Esta base livre (182 mg, 0,46 mmol) foi dissolvida em MeOH (2 mL) a 4°C e uma solução de HCI a 0,1 N em isopropanol (10,2 mL, 1,01 mmol) foi adicionada. Após evaporação a 30°C, uma mistura de EtOAc:MeOH = 95:5 foi adicionada para produzir, após evaporação e secagem, diidrocloridrato de (2R,3S)-2-(3,4-diclorobenzilamino)-3-hidróxi-3- (piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 251 como um sólido branco (208 mg, 78% de produção).
Figure img0201
Composto 251
PM: 467,22; Produção: 78%; Sólido branco; Ponto de fusão (°C): 195,1
Rf: 0,22 (EtOAc:MeOH = 95:5, base livre).
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,55-1,77 (m, 4H, 2xCH2), 2,46-2,53 (m, 1H, 0,5xN- CH2), 3,20-3,30 (m, 3H, 1,5xN-CH2), 4,25 (d, 1H, J = 13,3 Hz, 0,5xN-CH2), 4,38 (d, 1H, J = 13,3 Hz, 0,5xN-CH2), 4,52 (d, 1H, J = 7,7 Hz, N-CH), 5,33 (d, 1H, J = 7,7 Hz, O-CH), 7,48 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 1,7 Hz, ArH), 7,62 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 1,2 Hz, ArH), 7,74 (s, 1H, ArH), 8,15 (d, 2H, J = 5,6 Hz, ArH), 8,91 (d, 2H, J = 5,6 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,7, 26,6, 47,6, 48,2, 50,4, 64,0, 72,2, 126,8 (2xC), 131,7, 132,2, 132,3, 133,8, 133,9, 135,1, 143,5 (2xC), 160,6, 163,8, MS-ESI m/z (% rel. Int): 394,1/396,1/398,1 ([MH]+, 60/45/10), 219,2 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 251 TR = 3,83 minutos, área de pico de de 99,5%.
Preparação de diidrocloridrato de (2S,3R)-2-(3,4-diclorobenzilamino)-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 252.
A mesma experiência como para o Composto 251, a preparação iniciando de diidrocloridrato de (+)-(2S,3R)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)- 1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 204 (175 mg, 0,57 mmol). Após pu-rificação por cromatografia de coluna (2S,3R)-2-(3,4-diclorobenzilamino)-3- hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona foi obtido (187 mg, 83% de produção). Esta base livre (187 mg, 0,47 mmol) foi dissolvida em MeOH (2 mL) a 4°C e uma solução de HCI a 0,1 N em isopropanol (10,4 mL, 1,04 mmol) foi adicionada. Após evaporação a 30°C, uma mistura de EtO- Ac:MeOH = 95:5 foi adicionada para produzir, após evaporação e secagem, o Composto 252 como um sólido (212 mg, 80% de produção).
Figure img0202
Composto 252 PM: 467,22; Produção: 80%; Sólido branco ; Ponto de fusão (°C): 187,5 Rf: 0,22 (EtOAc:MeOH = 95:5, base livre).
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,55-1,77 (m, 4H, 2xCH2), 2,46-2,53 (m, 1H, 0,5xN- CH2), 3,20-3,30 (m, 3H, 1,5xN-CH2), 4,25 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 0,5xN-CH2), 4,40 (d, 1H, J = 13,3 Hz, 0,5xN-CH2), 4,52 (d, 1H, J = 7,7 Hz, N-CH), 5,33 (d, 1H, J = 7,4 Hz, O-CH), 7,48 (d, 1H, J = 8,3 Hz, ArH), 7,62 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 0,8 Hz, ArH), 7,74 (s, 1H, ArH), 8,15 (d, 2H, J = 5,7 Hz, ArH) 8,91 (d, 2H, J = 5,7 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,7, 26,6, 47,6, 48,2, 50,4, 64,0, 72,3, 126,8 (2xC), 131,7, 132,2, 132,3, 133,8, 133,9, 135,1, 143,5 (2xC), 160,6, 163,8.
MS-ESI m/z (% rei. Int): 394,1/396,1/398,1 ([MH]+, 60/45/10), 219,2 (100). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 252 TR = 3,83 minutos, área de pico de de 99,5%.
Preparação de clorídrato de (E)-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)prop-2-en-1- ona Composto 253,
A uma solução de ácido 3-(4-piridinil)acrílico (1,01 g, 6,77 mmols) em CHCI3 (20 mL) em um frasco de base redonda de 100 mL equipado com um agitador magnético e sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (1,11 g, 8,21 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA durante 10 minutos. Em seguida 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (1,56 g, 8,15 mmols) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 4°C durante 10 minutos. Em seguida pirrolidina (1,11 mL, 18,3 mmols) foi adicionada lentamente e a mistura de reação foi agitada durante 15 horas a +4°C para TA. Diclorometano (200 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), uma solução de NaOH a 0,5 N (100 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre MgSCU, fil- trada, e evaporada para obter (E)-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)prop-2-en-1- ona (1,30 g, 94% de produção). Esta base livre (1,3 g, 6,40 mmols) foi dis-solvida em MeOH (10 mL) a 4°C e uma solução de HCI a 0,1 N em isopropanol (79 mL, 7,9 mmols) foi adicionada. Após evaporação a 30°C e secagem, cloridrato de (E)-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona Composto 253 foi obtido como um sólido bege (1,40 g, 87% de produção).
Figure img0203
composto 253 PM: 238,71; Produção: 87%; Sólido Bege; Ponto de fusão (°C): 229,4 Rf: 0,35 (EtOAc: MeOH = 95:5, base livre). 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,92-2,10 (m, 4H, 2xCH2), 3,56 (t, 2H, J = 6,7 Hz, N- CH2), 3,80 (t, 2H, J = 6,7 Hz, N-CH2), 7,59 (d, 1H, J = 15,6 Hz, CH=C), 7,68 (d, 1H, J = 15,6 Hz, CH=C), 8,35 (d, 2H, J = 5,7 Hz, ArH) 8,86 (d, 2H, J = 5,6 Hz, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 25,2, 27,0, 47,6, 48,2, 126,7 (2xC), 131,9, 136,5, 143,1 (2xC), 154,5, 164,6. MS-ESI m/z (% rei. Int): 203,2 ([MH]+, 100). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 253 TR = 3,18 minutos, área de pico de 99,5%.
Preparação de diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-3-(1-metil-1H- imidazol-2-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 254. frans-(4,5-diidro-5-( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1 - iPmetanona LPO 01190B. A uma solução agitada e resfriada (0°C) de hidróxido de potássio (0,33 g, 5,0 mmols) em MeOH (6 mL) foi adicionado uma mistura de carbo- xaldeído de 1-metil-2-imidazol (0,56 g, 5,0 mmols) e 2-isociano-1-(pirrolidin- 1-il)etanona BLE 04098 (0,70 g, 5,0 mmols). A solução foi agitada 3 horas a 4°C e em seguida concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc (100 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL) e secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. Concentração forneceu um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (florisil, EtOAc:MeOH = 95:5 a 90:10) para produzir, após evaporação e secagem, frans-(4,5-diidro- 5-(1 -metil-1 /7-imidazol-2-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1 -il)metanona LPO 01190B (0,32 g, 25% de produção) como um óleo marrom.
Figure img0204
LPO01190B PM: 248,28; Produção: 25%; Óleo Marrom. Rh 0,30 (EtOAc:MeOH = 9:1, base livre). 1H-RMN (CDCh, δ): 1,94-2,12 (m, 4H, 2xCH2), 3,50 (t, 2H, J = 6,5 Hz, N- CH2), 3,69-4,13 (m, 5H, N-CH2 ,N-CH3), 5,68 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, J = 2,3 Hz, CH-N), 6,19 (d, 1H, J = 7,7 Hz, CH-O), 6,82 (d, 1H, J = 2,2 Hz, CH=N), 6,94 (d, 1H, J = 1,1 Hz, ArH), 7,00 (d, 1H, J = 1,1 Hz, ArH). 13C-RMN (CDCh, δ): 24,2, 26,0, 32,9, 46,4, 46,7, 71,2, 72,7, 123,0, 127,9, 143,7, 153,7, 166,6.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 267,3 ([MH+18]*, 10), 196,2 (100). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, LPO 01190B TR = 3,92 minutos, área de pico de 99,5%.
Diidrocloridrato de (í)-treo-2-amino-3-hidróxi-3-( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-1 - (pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 254.
Uma solução de frans-(4,5-diidro-5-(1-metil-1H-imidazol-2- il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona LPO 01190B (320 mg, 1,29 mmol) e HCI a 37% (0,4 mL, 13 mmols) em MeOH (6 mL) foi agitada a 50°C durante 3 horas em um frasco de base redonda de 50 mL. O solvente foi evaporado e o produto foi precipitado por uma mistura de MeOH:EtOAc:Et2O = 3:12:5 (20 mL). Os solventes foram evaporados a 30°C para fornecer, após evaporação e secagem, diidrocloridrato de (±)-treo-2-amino-3-hidróxi-3-(1-metil- 1/7-imidazol-2-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 254 como um sólido amarelo pálido (305 mg, 76% de produção).
Figure img0205
2.HCI (±)-treo composto 254 PM: 311,21; Produção: 76%; Sólido Amarelo Pálido; Ponto de fusão (°C): 183,4 Rf: 0,30 (CH2CI2:MeOH = 95:5, base livre).
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,75-1,99 (m, 4H, 2xCH2), 2,80-2,88 (m, 1H, 0,5xN- CH2), 3,30-3,70 (m, 3H, 1,5xN-CH2), 3,95 (s, 3H, N-CH3), 4,62 (d, 1H, J = 8,3 Hz, N-CH), 5,51 (d, 1H, J = 8,3 Hz, O-CH), 7,66 (s, 2H, ArH). 13C-RMN (CD3OD, δ): 24,9, 26,9, 36,0, 47,9 (2xC), 56,2, 65,1, 121,1, 126,5, 145,1, 164,4. MS-ESI m/z (% rei. Int.): 239,3 ([MH]+, 10), 134,1 (100). HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, TR = 0,8 minutos, área de pico de 99,5%.
Preparação de. diidrocloridratos de (2S,3R)- & (2R,3S)-2-amino-1-((S)-3- fluoropirrolidin-1 -il)-3-hidróxi-3-(piridina-3-il)propan-1 -ona Composto 255. frans-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)((4S,5R)- & (4R,5S)-4,5-diidro-5-(piridin-4- il)oxazol-4-il)metanonas SLA 11014.
A uma solução agitada e resfriada a 0°C de KOH (0,216 mg, 4,22 mmols) em metanol (5 mL) foram adicionados 1-((S)-3-fluoropirrolidin-1- il)-2-isocianoetanona VIB 01166 (0,600 g, 4,22 mmols) e piridina-3- carbaldeído (0,40 mL, 3,84 mmols). A solução foi agitada durante 20 horas a 0°C. Após evaporação sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi dividido entre EtOAc e H2O. O produto foi extraído com EtOAc (4x50 mL) e lavado com salmoura (25 mL), see sobre MgSO4, filtrado e evaporado para produzir um produto que foi purificado empregando-se cromatografia (florisil, EtO- Ac:MeOH = 95:5), frans-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)((4S,5R)- & (4R,5S)-4,5- diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metanonas SLA 11014 foram obtidos como um sólido amarelo (0,464 g, mistura diastereoisomérica em relação de cerca de 1:1,46% de produção).
Figure img0206
SLA 11014 PM: 263,27; Produção: 46%; Sólido Amarelo; Ponto de fusão (°C) = 171,7 Rf: 0,25 (EtOAc:MeOH = 95:5). 1H-RMN (CDCh, δ): 1,85-2,45 (m, 2H, CH2), 3,50-4,10 (m, 3H, CH2 & N-CH), 4,25-4,65 (m, 2H, N-CH2), 5,15-5,25 (m, 0,5H, 0,5xCHF), 5,35-5,45 (m, 0,5H, 0,5xCHF), 6,21 (d, 1H, J = 1,6 Hz, O-CH), 7,04 (d, 1H, J = 2,1 Hz, N-CH), 7,30-7,38 (m, 1H, ArH), 7,60-7,68 (m, 1H, ArH), 8,55-8,65 (m, 2H, ArH). MS-ESI m/z (% rel. Int.): 264,1 ([MH]+, 18).
Diidrocloridratos de (2S,3R)- & (2R,3S)-2-amino-1-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)- 3-hidróxi-3-(piridin-3-il)propan-1-ona Composto 255.
A uma solução de frans-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)((4S,5R)- & (4R,5S)-4,5-diidro-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metanonas SLA 11014 (0,450 g, 1,71 mmol) em metanol (40 mL) foi adicionado HCI a 37% (5 mL). Após a- quecer a 50°C durante 3 horas, a mistura foi concentrada e o produto bruto foi coevaporado duas vezes com EtOAc. Trituração com EtOAc e filtragem produziu, após secagem, diidrocloridratos de (2S,3R)-& (2R,3S)-2-amino-1- ((S)-3-f I u orop i rrolid in-1 -i l)-3-h id róxi-3-( p i rid i n-3-il)p ropan-1 -ona Composto 255 (540 mg, mistura diastereoisomérica em relação de cerca de 1:1, 97% de produção) como um sólido amarelo.
Figure img0207
composto 255 PM: 326,19; Produção: 97%; Sólido Amarelo; Ponto de fusão (°C): 168,9 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,85-2,40 (m, 2H, CH2), 3,45-4,20 (m, 4H, 2xCH2), 4,40-4,75 (m, 1H, N-CH), 5,30-5,60 (m, 2H3 O-CH & CHF), 8,15-8,25 (m, 1H, ArH), 8,70-8,80 (m, 1H, ArH), 8,90-9,10 (m, 2H, ArH). MS-ESI m/z (% rel. Int): 254,1 ([MH]+, 81,38), 236,2 (25). ((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)((4S,5R)- & (4R,5S)-4,5-diidro-5-(tiofen-3-il)oxazol- 4-il)metanonas SLA 11016,
A uma solução agitada e resfriada a 0°C de KOH (0,216 mg, 3,85 mmols) em metanol (8 mL) foram adicionados 1-((S)-3-fluoropirrolidin-1 - il)-2-isocianoetanona VIB 01166 (0,600 g, 4,22 mmols) e tiofeno-3- carbaldeido (0,37 mL, 3,85 mmols). A solução foi agitada durante 20 horas a 0°C. Após evaporação sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi dividido entre EtOAc e H2O. O produto foi extraído com EtOAc (4x50 mL) e lavado com salmoura (25 mL), see sobre MgSO4, filtrado e evaporado para produzir um produto que foi purificado empregando-se cromatografia (florisil, gradiente EtOAc:MeOH = 95:5 a 85:15). ((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)((4S,5R)- e (4R,5S)-4,5-diidro-5-(tiofen-3-il)oxazol-4-il)metanonas SLA 11016 foram obtidos como um sólido amarelo (0,411 g, mistura diastereoisomérica em relação de cerca de 1:1, 32% de produção).
Figure img0208
SLA 11016 PM: 268,31; Produção: 32%; Sólido Amarelo; Ponto de fusão (°C) = 132,9 Rf: 0,35 (EtOAc:MeOH = 80:20). 1H-RMN (CDCh, δ): 1,80-2,45 (m, 2H, CH2), 3,50-4,10 (m, 3H, CH-N & CH2), 4,20-4,70 (m, 2H, CH2), 5,15-5,45 (m, 1H, CHF), 6,18-6,25 (m, 1H, O-CH), 6,99 (d, 1H, J = 2,2 Hz, N=CH), 7,00-7,15 (m, 1H, ArH), 7,28-7,35 (m, 1H, ArH), 7,32-7,40 (m, 1H, ArH). MS-ESI m/z (% rel. Int): 269,0 ([MHf, 10).
Diidrocloridratos de (2S,3R)- & (2R,3S)-2-amino-1-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)- 3-hidróxi-3-(tiofen-3-il)propan-1-ona Composto 256.
A uma solução de ((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)((4S,5R)- & (4R,5S)- 4,5-diidro-5-(tiofen-3-il)oxazol-4-il)metanonas SLA 11016 (0,400 g, 1,49 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado ácido clorídrico a 37% (4 mL). A- pós aquecer a 50°C durante 3 horas, a mistura foi concentrada e o produto bruto foi coevaporado duas vezes com EtOAc. Trituração com EtOAc e filtragem e secagem forneceram diidrocloridratos de (2S,3R)- & (2R,3S)-2- amino-1 -((S)-3-fluoropirrolidin-1 -il)-3-hidróxi-3-(tiofen-3-il)propan-1 -ona Com- 5 posto 256 (451 mg, mistura diastereoisomérica cerca de 1:1, 91% de produção) como um sólido amarelo.
Figure img0209
PM: 331,23; Produção: 91%; Sólido Amarelo; Ponto de fusão (°C): 221,6 1H-RMN (CD3OD, δ): 1,25-2,05 (m, 2H, CH2), 2,10-2,50 (m, 1H, 0,5xCH2), 3,20-3,65 (m, 3H, 1,5XCH2), 3,90-4,10 (m, 1H, CH-N), 4,70-5,10 (m, 2H, O- 10 CH & CHF), 6,92-6,99 (m, 1H, ArH), 7,21-7,32 (m, 2H, ArH). MS-ESI m/z (% rei. Int): 259,1 ([MH]+, 25).

Claims (64)

1. Composto caracterizado por ser representado pela fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0210
Fórmula 1 em que: R1 e R2 juntamente com o nitrogênio formam um anel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, o referido anel opcionalmente sendo substituído com um ou dois COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, halogênio, ciano, ou grupos C1-6 alquila, ou um ou dois carbonos dos referidos anéis sendo ligados a um oxigênio para formar grupos ceto e o referido anel opcionalmente sendo condensado com um anel de 5 ou 6 membros aromático ou não-aromático que opcionalmente inclui 1 ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S; cada R3 é H, ou um R3 é H e o outro R3 é benzila, monoalogeno, dialogeno, benzila substituída por metila ou metóxi, cicloexila, C1-7 alquila, COR7, COOR7; R7 é C1-15 alquil, benzilóxi, fenila, metoxifenila, fenila substituída por monoalogênio ou dialogeno, 2-hidróxi-1- feniletila ou C1-20 alquila substituído com NH2, NHCO-c1-15 alquila, ou NHCOO-C1-15 alquila, R4 é H ou COR8; R8 é C1-6 alquila; as linhas onduladas representam ligações conectadas a carbonos tendo configuração R ou S; as linhas tracejadas representam uma ligação ou ausência de uma ligação com a condição de que o anel contendo as linhas tracejadas seja aromático; m, n e q são números inteiros independentemente selecionados de 0, 1, 2 e 3 com a condição de que quando a soma de m, n e q seja 2 ou 3; W, X e Y independentemente representa um CH, CR5, CR6 ou um heteroátomo selecionado de N, O e S, com a condição de que a soma de m, n e q for 2, um ou dois de W, X e Y seja um heteroátomo, e quando a soma de m, n e q for 3, nenhum ou 1 de W, X e Y seja um heteroátomo; s é zero (0), exceto quando X for N, em que neste caso s seja zero (0) ou 1; R5 e R6 são independentemente selecionados de H, halogênio, C16 alquila, C1-6 alquila substituída por halogênio, C1-6 alcóxi, C1-3 tióxi e fenila, ou R5 e R6 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados conjuntamente formam um anel carbocíclico ou heterocíclico, tendo 5 ou 6 átomos no anel , e 1 a 3 átomos no anel heterocíclico sendo heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S; e o anel carbocíclico ou heterocíclico sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9; e cada R9 é independentemente selecionado a partir de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e C1-3 tióxi; com a condição de que fórmula 1 não abranja compostos em que R4 é H, R1 e R2 conjuntamente com o nitrogênio formam um anel de pirrolidino ou morfolino, a soma de m, n e q é 3, e em que nenhum de W, X e Y representa um heteroátomo.
2. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a soma dos números inteiros m, n e q ser 3.
3. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por um dos grupos W, X e Y ser N.
4. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R5 e R6 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados conjuntamente formar um anel carbocíclico ou heterocíclico.
5. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por nenhum dos grupos W, X e Y ser um heteroátomo.
6. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R5 e R6 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados conjuntamente formarem um anel carbocíclico ou heterocíclico.
7. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a soma dos números inteiros m, n e q ser 2.
8. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por apenas um de W, X e Y representar um heteroátomo.
9. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por dois dos grupos W, X e Y representar um heteroátomo.
10. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser H.
11. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ambos os grupos R3 serem H.
12. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por um grupo R3 ser H e o outro grupo R3 ser CO-R7 ou C1-7 alquila.
13. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser COR8.
14. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 e R2 juntamente com o nitrogênio formar um anel 5 membros.
15. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 e R2 juntamente com o nitrogênio formar um anel de 6 membros.
16. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ambos R5 e R6 serem hidrogênio.
17. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser representado pela seguinte fórmula ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0211
em que: R1 e R2 juntamente com o nitrogênio formam um anel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S, o referido anel opcionalmente sendo substituído com um ou dois COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, halogênio, ciano ou C1-6 grupos alquila; cada R3 é H, ou um R3 é H e o outro R3 é COR7 ou COOR7; R7 é C1-15 alquil, benzilóxi, fenila, metoxifenila, fenila substituída por monoalogênio ou dialogeno, 2-hidróxi-1- feniletila ou C1-20 alquila substituído com NH2, NHCO-c1-15 alquila, ou NHCOO-C1-15 alquila, R4 é H ou COR8; R8 é C1-6 alquila; R5 e R6 são independentemente selecionados de H, halogênio, C16 alquila, C1-6 alcóxi e C1-3 tióxi, ou R5 e R6 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados conjuntamente formam um anel carbocíclico ou heterocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel, e 1 a 3 dos átomos no anel heterocíclico sendo heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e o referido anel carbocíclico ou heterocíclico sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9; cada R9 é independentemente selecionado a partir de halogênio, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi; e as linhas onduladas representam ligações da configuração alfa ou beta.
18. Composto reivindicação 17, ou sal do caracterizado por mesmo, R4 ser de H. acordo com a
19. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 17,
20. Composto caracterizado por ou sal do ambos mesmo, R3 se de rem H. acordo com a reivindicação 17, caracterizado por ambos R5 e R6 serem hidrogênio.
21. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por ser um composto representado pela seguinte fórmula ou sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0212
em que: R1 e R2 juntamente com o nitrogênio formam um anel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S, o referido anel opcionalmente sendo substituído com um ou dois COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, halogênio, ciano ou C1-6 grupos alquila; cada R3 é H, ou um R3 é H e o outro R3 é COR7 ou COOR7; R7 é C1-15 alquil, benzilóxi, fenila, metoxifenila, fenila substituída por monoalogênio ou dialogeno, 2-hidróxi-1- feniletila ou C1-20 alquila substituído com NH2, NHCO-c1-15 alquila, ou NHCOO-C1-15 alquila, R4 é H ou COR8; e R8 é C1-6 alquila.
22. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por R4 ser H.
23. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ambos R3 serem H.
24. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser o seguinte composto ou um sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0213
25. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser o seguinte composto ou um sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0214
26. Composto reivindicação 21 qualquer outro sal
Figure img0215
27. Composto reivindicação 21 qualquer outro sal
Figure img0216
28. Composto reivindicação 21 qualquer outro sal
Figure img0217
29. Composto reivindicação 21 qualquer outro sal ou sal do mesmo, de acordo com caracterizado por farmaceuticamente ser o seguinte composto do mesmo:
Figure img0218
ou sal do mesmo, de acordo com caracterizado por farmaceuticamente ou ser o seguinte composto do mesmo: ou sal do mesmo, de acordo com caracterizado por farmaceuticamente ou ser o seguinte composto do mesmo: ou sal do mesmo, de acordo com caracterizado por farmaceuticamente ou ser o seguinte composto do mesmo: treo ou
30. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0219
31. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0220
32. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0221
33. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0222
34. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0223
35. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser o seguinte composto:
Figure img0224
36. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser o seguinte composto ou um sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0225
37. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0226
38. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0227
39. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0228
40. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0229
41. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0230
42. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0231
43. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0232
44. Composto ou sal do mesmo, de acordo com reivindicação 1, caracterizado por ser o seguinte composto farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0233
45. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0234
46. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0235
47. Composto ou sal do mesmo reivindicação 1, caracterizado por o composto ser representado pela seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que:
Figure img0236
R1 e R2 juntamente com o nitrogênio formam um anel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S, o referido anel opcionalmente sendo substituído com um ou dois COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, halogênio, ciano ou C1-6 grupos alquila; cada R3 é H, ou um R3 é H e o outro R3 é COR7 ou COOR7; R7 é C1-15 alquil, benzilóxi, fenila, metoxifenila, fenila substituída por monoalogênio ou dialogeno, 2-hidróxi-1- feniletila ou C1-20 alquila substituído com NH2, NHCO-c1-15 alquila, ou NHCOO-C1-15 alquila, R4 é H ou COR8; R8 é C1-6 alquila; as linhas onduladas representam ligações conectadas a carbonos tendo configuração R ou S; R5 e R6 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados conjuntamente formam um anel carbocíclico ou heterocíclico, tendo 5 ou 6 átomos no anel , e 1 a 3 dos átomos no anel heterocíclico sendo heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S; e o anel carbocíclico ou heterocíclico sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9; e cada R9 é independentemente selecionado a partir de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e C1-3 tióxi.
48. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0237
ou qualquer outro sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
49. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser representado pela seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que:
Figure img0238
R1 e R2 juntamente com o nitrogênio formam um anel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S, o referido anel opcionalmente sendo substituído com um ou dois COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, halogênio, ciano ou C1-6 grupos alquila; cada R3 é H, ou um R3 é H e o outro R3 é COR7 ou COOR7; R7 é C1-15 alquil, benzilóxi, fenila, metoxifenila, fenila substituída por monoalogênio ou dialogeno, 2-hidróxi-1- feniletila ou C1-20 alquila substituído com NH2, NHCO-c1-15 alquila, ou NHCOO-C1-15 alquila, R4 é H ou COR8; R8 é C1-6 alquila; as linhas onduladas representam ligações conectadas a carbonos tendo configuração R ou S; R5 e R6 são independentemente selecionados de H, halogênio, C16 alquila, C1-6 alcóxi e C1-3 tióxi, ou R5 e R6 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados conjuntamente formam um anel carbocíclico ou heterocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel, e 1 a 3 dos átomos no anel heterocíclico sendo heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e o referido anel carbocíclico ou heterocíclico sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9; e cada R9 é independentemente selecionado a partir de halogênio, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi.
50. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado por ser o seguinte composto ou um sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0239
51. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por ser o seguinte composto ou um sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0240
52. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0241
53. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0242
54. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por ser o seguinte composto ou qualquer outro sal farmaceuticamente do mesmo:
Figure img0243
55. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado por ser selecionado a partir dos seguintes compostos:
Figure img0244
56. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-55, caracterizado por ser usado no tratamento da dor em um mamífero.
57. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-55, caracterizado por ser usado na estimulação do sistema imune de um mamífero.
58. Composto caracterizado por ser representado pela seguinte fórmula 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0245
em que: R1 e R2 juntamente com o nitrogênio formam um anel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, o referido anel opcionalmente sendo substituído com um ou dois COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, halogênio, ciano, ou grupos C1-6 alquila, ou um ou dois carbonos dos referidos anéis sendo ligados a um oxigênio para formar grupos ceto e o referido anel opcionalmente sendo condensado com um anel de 5 ou 6 membros aromático ou não-aromático que opcionalmente inclui 1 ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S; cada R3 é H, ou um R3 é H e o outro R3 é benzila, monoalogeno, dialogeno, benzila substituída por metila ou metóxi, cicloexila, C1-7 alquila, COR7, COOR7; R7 é C1-15 alquil, benzilóxi, fenila, metoxifenila, fenila substituída por monoalogênio ou dialogeno, 2-hidróxi-1- feniletila ou C1-20 alquila substituído com NH2, NHCO-c1-15 alquila, ou NHCOO-C1-15 alquila, as linhas onduladas representam ligações conectadas a carbonos tendo configuração R ou S; as linhas tracejadas representam uma ligação ou ausência de uma ligação com a condição de que o anel contendo as linhas tracejadas seja aromático; m, n e q são números inteiros independentemente selecionados de 0, 1, 2 e 3 com a condição de que quando a soma de m, n e q seja 2 ou 3; W, X e Y independentemente representa um CH, CR5, CR6 ou um heteroátomo selecionado de N, O e S, com a condição de que a soma de m, n e q for 2, um ou dois de W, X e Y seja um heteroátomo, e quando a soma de m, n e q for 3, nenhum ou 1 de W, X e Y seja um heteroátomo; s é zero (0), exceto quando X for N, em que neste caso s seja zero (0) ou 1; R9 e R10 são uma das combinações selecionadas do grupo que consiste em (1) R9 é NOR11 e R10 não existe, (2) R9 é OR11 e R10 é C1-6 alquila, e (3) quando as linhas tracejadas entre carbonos 2 e 3 da porção de ácido propiônico representam uma ligação então R9 é C1-6 alquila e R10 não existe; R11 é H, C1-6 alquila ou COR12; R12 é C1-6 alquila; R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por halogênio, C1-6 alcóxi, C1-3 tióxi e fenila, ou R5 e R6 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados conjuntamente formam um anel carbocíclico ou heterocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel , 1 a 3 heteroátomos no anel heterocíclico independentemente selecionados de N, O e S; e o referido anel carbocíclico ou heterocíclico sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R13; R13 é independentemente selecionado de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e C1-3 tióxi.
59. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado por a soma dos números inteiros m, n e q ser 3.
60. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado por um de W, X e Y ser N.
61. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado por 1 e R2 juntamente com o nitrogênio formar um anel de 5 membros.
62. . Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado por R9 ser NOR11 e R10 não existir.
63. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado por R9 ser OR11 e R10 ser metil.
64. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado por as linhas tracejadas entre os carbonos 2 e 3 representarem uma ligação.
BRPI0606111A 2005-01-26 2006-01-25 amidas de ácido 3-aril-3-hidróxi-2-amino-propiônico, 3-heteroaril-3-hidróxi-2-amino-propiônico e compostos relacionados tendo atividade analgésica e/ou imunoestimulante BRPI0606111B8 (pt)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR122018068138A BR122018068138B8 (pt) 2005-01-26 2006-01-25 Amidas de ácido 3-aril-3-hidróxi-2-amino-propiônico, 3-heteroaril-3-hidróxi-2-amino-propiônico e compostos relacionados tendo atividade analgésica e/ou imunoestimulante

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64727105P 2005-01-26 2005-01-26
US60/647,271 2005-01-26
PCT/US2006/002557 WO2006081273A1 (en) 2005-01-26 2006-01-25 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroayryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic and/or immunostimulant activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0606111A2 BRPI0606111A2 (pt) 2009-06-02
BRPI0606111B1 true BRPI0606111B1 (pt) 2020-12-15
BRPI0606111B8 BRPI0606111B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=36250723

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0606112A BRPI0606112B8 (pt) 2005-01-26 2006-01-25 3-hetero-aril-3-hidróxi-2-amino-propil aminas e compostos relacionados com atividade analgésica, uso dos mesmos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
BR122018068138A BR122018068138B8 (pt) 2005-01-26 2006-01-25 Amidas de ácido 3-aril-3-hidróxi-2-amino-propiônico, 3-heteroaril-3-hidróxi-2-amino-propiônico e compostos relacionados tendo atividade analgésica e/ou imunoestimulante
BRPI0606111A BRPI0606111B8 (pt) 2005-01-26 2006-01-25 amidas de ácido 3-aril-3-hidróxi-2-amino-propiônico, 3-heteroaril-3-hidróxi-2-amino-propiônico e compostos relacionados tendo atividade analgésica e/ou imunoestimulante
BRPI0607304-2A BRPI0607304A2 (pt) 2005-01-26 2006-01-25 compostos tendo atividade analgésica e/ou imunoestimulante
BRPI0607379A BRPI0607379B8 (pt) 2005-01-26 2006-01-25 composição farmacêutica de efeito analgésico

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0606112A BRPI0606112B8 (pt) 2005-01-26 2006-01-25 3-hetero-aril-3-hidróxi-2-amino-propil aminas e compostos relacionados com atividade analgésica, uso dos mesmos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
BR122018068138A BR122018068138B8 (pt) 2005-01-26 2006-01-25 Amidas de ácido 3-aril-3-hidróxi-2-amino-propiônico, 3-heteroaril-3-hidróxi-2-amino-propiônico e compostos relacionados tendo atividade analgésica e/ou imunoestimulante

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0607304-2A BRPI0607304A2 (pt) 2005-01-26 2006-01-25 compostos tendo atividade analgésica e/ou imunoestimulante
BRPI0607379A BRPI0607379B8 (pt) 2005-01-26 2006-01-25 composição farmacêutica de efeito analgésico

Country Status (20)

Country Link
US (11) US8288556B2 (pt)
EP (7) EP1841756B1 (pt)
JP (6) JP5042040B2 (pt)
KR (1) KR101395382B1 (pt)
CN (2) CN101151248B (pt)
AT (3) ATE460159T1 (pt)
AU (4) AU2006209208B2 (pt)
BR (5) BRPI0606112B8 (pt)
CA (4) CA2595544C (pt)
DE (1) DE602006012801D1 (pt)
DK (3) DK1841756T3 (pt)
ES (5) ES2371265T3 (pt)
HK (2) HK1145628A1 (pt)
HU (1) HUE028654T2 (pt)
MX (1) MX2007008955A (pt)
NZ (1) NZ556614A (pt)
PL (2) PL383715A1 (pt)
RU (1) RU2433999C2 (pt)
WO (4) WO2006081276A1 (pt)
ZA (1) ZA200706010B (pt)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008519840A (ja) 2004-11-10 2008-06-12 ジェンザイム・コーポレイション 糖尿病の処置方法
WO2006081276A1 (en) 2005-01-26 2006-08-03 Allergan, Inc. 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propyl amines and related compounds having analgesic and/or immuno stimulant activity
EP2923699B1 (en) 2006-05-09 2018-06-20 Genzyme Corporation Methods of treating fatty liver disease comprising inhibiting glucosphingolipid synthesis
WO2008011487A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. L-benzyl-l-hydr0xy-2, 3-diamin0-propyl amines and 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionicacid amides for chronic pain
WO2008011478A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
WO2008011485A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain
WO2008011483A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain using 1- (hetero) aryl-1-hydroxy 2,3-diamino-propyl amines and related compounds
WO2008109285A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders
ES2383384T3 (es) * 2007-03-06 2012-06-20 Allergan, Inc. Un derivado de amidas de ácidos 3-heteroaril-3-hidroxi-2-aminopropiónicos específico para su uso en el tratamiento de ciertos trastornos cognitivos
US9314466B2 (en) 2007-03-06 2016-04-19 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 1-benzyl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
US20140179925A1 (en) 2009-09-04 2014-06-26 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
CN101279955B (zh) * 2007-04-03 2012-11-28 北京摩力克科技有限公司 作为二肽肽激酶-iv抑制剂的n-取代硫吗啉衍生物及其医药用途
US8304447B2 (en) 2007-05-31 2012-11-06 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
BRPI0813832A2 (pt) 2007-07-17 2015-01-06 Allergan Inc Métodos para tratamento da ansiedade
MX2010003603A (es) 2007-10-05 2010-06-02 Genzyme Corp Metodo para el tratamiento de enfermedades de riñon poliquisticas con derivados de ceramida.
US8168631B2 (en) 2008-02-05 2012-05-01 Allergan, Inc. 3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic activity
EP2320886B1 (en) 2008-07-28 2017-06-28 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
US8309593B2 (en) * 2008-10-03 2012-11-13 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
BR112012001047A2 (pt) 2009-07-17 2019-09-24 Allergan Inc composições compreendendo um inibidor de colinesterase para tratar distúrbios cognitivos
EP2477623A1 (en) * 2009-09-16 2012-07-25 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating disorders of gastrointestinal motility
BR112012006073A2 (pt) 2009-09-16 2016-05-31 Allergan Inc composições e métodos para tratar espasticidade.
JP2013505248A (ja) 2009-09-16 2013-02-14 アラーガン インコーポレイテッド 発作性疾患を治療するための組成物及び方法
KR20130010456A (ko) * 2009-11-18 2013-01-28 에프에이비 파마 에스에이에스 신규의 헤테로사이클릭 아크릴아미드 및 약제로서 이의 용도
SI3033327T1 (en) * 2013-08-15 2018-05-31 Allergan, Inc. (-) - (2R, 3S) -2-AMINO-3-HYDROXY-3-PYRIDIN-4-YL-1-PYROLIDIN-1-ILL- PROPAN- 1-ON (L) - (+) TARTRATED SOLE AND METHOD FOR ITS PRODUCTION AND ITS USE
TWI690511B (zh) 2013-09-20 2020-04-11 美商拜奧馬林製藥公司 用於治療疾病之葡萄糖苷基腦醯胺（ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ）合成酶抑制劑
JP6152816B2 (ja) * 2014-03-26 2017-06-28 ソニー株式会社 半導体デバイス、表示パネル、表示装置、電子装置、および、半導体デバイスの製造方法
DE102015217629A1 (de) * 2015-09-15 2017-03-16 Tridonic Gmbh & Co Kg PFC-Modul für lückenden Betrieb

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2514380A (en) * 1946-12-26 1950-07-11 Hoffmann La Roche Diamines and method of production
DE1001261C2 (de) * 1954-08-05 1957-07-04 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von basischen Estern endocyclisch substituierter Mandelsaeuren und ihren Salzen
US2918466A (en) * 1955-05-24 1959-12-22 Univ St Johns Antimicrobial chemical compounds derived from alkoxyphenyl glycidic acid
US3065265A (en) * 1957-07-04 1962-11-20 Hoffmann La Roche Amino acid hydrazides
SU1063026A1 (ru) 1982-05-19 1990-12-07 Институт биохимии АН ЛитССР N @ -Бензолсульфонильные производные трес-DL-фенилсерина, обладающие противовоспалительной активностью
EP0144290A3 (de) * 1983-12-01 1987-05-27 Ciba-Geigy Ag Substituierte Aethylendiaminderivate
JPS60132935A (ja) 1983-12-20 1985-07-16 Sumitomo Chem Co Ltd フエニルセリン誘導体及びその製造方法
JPS61145148A (ja) 1984-12-19 1986-07-02 Sumitomo Seiyaku Kk フエニルセリン誘導体
GB8618188D0 (en) * 1986-07-25 1986-09-03 Ici Plc Diamine compounds
GB8622352D0 (en) * 1986-09-17 1986-10-22 Zambeleetti Spa Dr L Compounds
JPH02250845A (ja) 1989-03-22 1990-10-08 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ３―（４―フルオロフェニル）プロピオンアルデヒドの製造方法
EP0522606B1 (en) * 1991-05-10 1996-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use
JPH0550499A (ja) 1991-08-27 1993-03-02 Kuwabara Yasunaga 成形型内におけるトリミング方法及び容器
US6696486B1 (en) * 1992-01-22 2004-02-24 Glaxo Group Limited Medical use for atypical β-adrenoceptor agonists
AU676361B2 (en) 1993-08-13 1997-03-06 Seikagaku Corporation Remedy for nervous diseases
EP0734453A1 (en) 1993-12-17 1996-10-02 Dsm N.V. Phenylserine amides and the preparation of phenylserines/phenylserine amides
AU698833B2 (en) 1994-06-10 1998-11-12 Seikagaku Corporation 2-acylaminopropanol compound and medical composition
EP0782631A4 (en) * 1994-09-19 1999-03-24 Univ Leland Stanford Junior PLASMODIUM PARASITE TREATMENT
US5585388A (en) * 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
FR2732894B1 (fr) 1995-04-13 1997-07-04 Sanofi Sa Nouvelle utilisation de composes agonistes beta9-adrenergiques
JPH08337569A (ja) * 1995-06-15 1996-12-24 Sankyo Co Ltd 鎮痛活性物質
WO2001004108A1 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
WO1997010817A1 (en) * 1995-09-20 1997-03-27 The Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
NO965193L (no) * 1995-12-08 1997-06-09 Seikagaku Kogyo Kk Seikagaku C Aminalkoholderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav
JP3993908B2 (ja) * 1995-12-08 2007-10-17 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体及び該誘導体の製造方法
DE19601745C1 (de) 1996-01-19 1997-10-09 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Racematspaltung von Tramadol
EP0848059A1 (en) * 1996-12-12 1998-06-17 Vetigen Mammalian ICYP (Iodocyanopindolol) receptor and its applications
WO1998033501A1 (en) * 1997-01-31 1998-08-06 Avid Therapeutics Inc. 2-benzoylamino-3-phenylpropenamide derivatives and methods of using the same
US6573387B1 (en) * 1997-03-21 2003-06-03 The Scripps Research Institute Synthesis of α,β-substituted amino amides, esters, and acids
JP4036500B2 (ja) 1997-05-23 2008-01-23 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬
US6617340B1 (en) * 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
SE9904197D0 (sv) 1999-11-22 1999-11-22 Amersham Pharm Biotech Ab A method for anion exchange adsorption on matrices carrying mixed mode ligands
US6407064B2 (en) 1999-12-06 2002-06-18 Seikagaku Corporation Aminoalcohol derivative and medicament comprising the same
US20030199571A1 (en) * 1999-12-24 2003-10-23 Gordon Bruton (Hetero) Bicyclymethanesulfonylamino-substituted hydroxamic acid derivatives
US6380398B2 (en) * 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
KR20000063913A (ko) 2000-08-10 2000-11-06 하현준 아지리딘으로부터 1,2-디아미노프로판 알코올을 제조하는방법
US20020198240A1 (en) * 2001-01-10 2002-12-26 Shayman James A. Amino ceramide - like compounds and therapeutic methods of use
BR0206400A (pt) 2001-01-10 2005-01-18 Univ Michigan Compostos de amino ceramidas e seus usos em métodos terapêuticos
ES2399323T3 (es) * 2001-07-16 2013-03-27 Genzyme Corporation Síntesis de inhibidores de la UDP-glucosa:N-acilesfingosina glucosiltransferasa
CA2462200A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
AU2002348261A1 (en) * 2001-11-26 2003-06-10 Genzyme Corporation Diastereoselective synthesis of udp-glucose : n-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors
JP2006021997A (ja) 2002-07-09 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd ｃｙｓＬＴ１／ｃｙｓＬＴ２両受容体拮抗性呼吸器疾患治療剤
US7309714B2 (en) * 2002-12-04 2007-12-18 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2851462A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 University Of Washington Antibacterial agents
KR101146849B1 (ko) * 2003-12-11 2012-05-16 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 α-아미노산 유도체 및 그 의약 용도
AU2004308966A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Musc Foundaton For Research Development Methods and compositions for the prevention and treatment of inflammatory diseases or conditions
US20070093492A1 (en) * 2004-03-09 2007-04-26 Weir-Torn Jiaang Pyrrolidine derivatives
US20080221203A1 (en) 2004-08-09 2008-09-11 University Catholique De Louvain Use of Agonists and Antagonists of Beta Adrenoceptors for Treating Arterial Disease
DE102004053409A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur gezielten Herstellung von Lysobactinfragmenten
WO2006081276A1 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Allergan, Inc. 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propyl amines and related compounds having analgesic and/or immuno stimulant activity
US7858825B2 (en) * 2007-02-15 2010-12-28 Colorado State University Research Foundation Acid and base stable diphenylmethanol derivatives and methods of use
WO2008109286A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 1-aryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 1-heteroaryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines and related compounds
WO2008109285A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders
ES2383384T3 (es) * 2007-03-06 2012-06-20 Allergan, Inc. Un derivado de amidas de ácidos 3-heteroaril-3-hidroxi-2-aminopropiónicos específico para su uso en el tratamiento de ciertos trastornos cognitivos
BRPI0813832A2 (pt) * 2007-07-17 2015-01-06 Allergan Inc Métodos para tratamento da ansiedade
US8168631B2 (en) 2008-02-05 2012-05-01 Allergan, Inc. 3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic activity
WO2009142969A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Allergan, Inc. Therapeutic lactams
EP2477623A1 (en) * 2009-09-16 2012-07-25 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating disorders of gastrointestinal motility
JP2013505248A (ja) * 2009-09-16 2013-02-14 アラーガン インコーポレイテッド 発作性疾患を治療するための組成物及び方法
BR112012006073A2 (pt) * 2009-09-16 2016-05-31 Allergan Inc composições e métodos para tratar espasticidade.

Also Published As

Publication number Publication date
US20120157497A1 (en) 2012-06-21
US20160083371A1 (en) 2016-03-24
EP1841756A1 (en) 2007-10-10
BR122018068138B1 (pt) 2021-09-08
ES2340196T3 (es) 2010-05-31
RU2007128313A (ru) 2009-03-10
CN101151248A (zh) 2008-03-26
EP1841742B1 (en) 2013-10-30
PL383715A1 (pl) 2008-05-12
JP2012162546A (ja) 2012-08-30
CA2595522C (en) 2013-09-10
EP1841743B1 (en) 2016-01-20
ES2436612T3 (es) 2014-01-03
JP2012162547A (ja) 2012-08-30
JP2008528596A (ja) 2008-07-31
JP5107058B2 (ja) 2012-12-26
HUE028654T2 (en) 2016-12-28
US8288556B2 (en) 2012-10-16
EP2474534A1 (en) 2012-07-11
US8153666B2 (en) 2012-04-10
AU2006209207C1 (en) 2013-05-23
WO2006081252A2 (en) 2006-08-03
WO2006081273A8 (en) 2007-03-01
KR20070098946A (ko) 2007-10-05
BRPI0607379B1 (pt) 2020-06-30
US20120225881A1 (en) 2012-09-06
AU2006209209B2 (en) 2012-07-19
AU2006209207A1 (en) 2006-08-03
US8835463B2 (en) 2014-09-16
EP1841423B1 (en) 2010-03-10
WO2006081276A1 (en) 2006-08-03
EP2474534B1 (en) 2015-07-29
CA2595519C (en) 2013-10-29
ES2371265T3 (es) 2011-12-29
EP1841423A2 (en) 2007-10-10
JP5039564B2 (ja) 2012-10-03
CN102718748A (zh) 2012-10-10
CA2595519A1 (en) 2006-08-03
BRPI0606112B8 (pt) 2021-05-25
CA2595544A1 (en) 2006-08-03
JP5042040B2 (ja) 2012-10-03
CA2595522A1 (en) 2006-08-03
DK1841423T3 (da) 2010-06-07
AU2006209208A1 (en) 2006-08-03
WO2006081280A1 (en) 2006-08-03
EP1841743A1 (en) 2007-10-10
CN101151248B (zh) 2012-06-20
JP2008528602A (ja) 2008-07-31
ATE523491T1 (de) 2011-09-15
ES2565236T3 (es) 2016-04-01
DK1841756T3 (da) 2011-10-17
BRPI0606112A2 (pt) 2009-06-02
JP5042039B2 (ja) 2012-10-03
CA2595542A1 (en) 2006-08-03
EP2489658B1 (en) 2014-04-09
WO2006081276A8 (en) 2007-05-03
HK1145628A1 (en) 2011-04-29
US8927589B2 (en) 2015-01-06
US8013000B2 (en) 2011-09-06
CN102718748B (zh) 2016-06-22
WO2006081273A1 (en) 2006-08-03
BRPI0607304A2 (pt) 2009-08-25
JP2008528600A (ja) 2008-07-31
US8513288B2 (en) 2013-08-20
BR122018068138B8 (pt) 2022-02-08
CA2595544C (en) 2013-04-02
JP2008528601A (ja) 2008-07-31
EP1841756B1 (en) 2011-09-07
US9828349B2 (en) 2017-11-28
HK1173721A1 (en) 2013-05-24
US20090318499A1 (en) 2009-12-24
US20080312236A1 (en) 2008-12-18
US20130202653A1 (en) 2013-08-08
MX2007008955A (es) 2007-09-18
RU2433999C2 (ru) 2011-11-20
AU2006209197A1 (en) 2006-08-03
DK1841743T3 (en) 2016-03-14
US20090088433A1 (en) 2009-04-02
US20110288094A1 (en) 2011-11-24
US8431599B2 (en) 2013-04-30
KR101395382B1 (ko) 2014-05-14
EP2489658A1 (en) 2012-08-22
ZA200706010B (en) 2009-04-29
BRPI0606111B8 (pt) 2021-05-25
WO2006081252A3 (en) 2006-12-28
ATE549020T1 (de) 2012-03-15
BRPI0606112B1 (pt) 2021-02-23
BRPI0607379B8 (pt) 2021-05-25
US9399628B2 (en) 2016-07-26
ES2380904T3 (es) 2012-05-21
US9278943B2 (en) 2016-03-08
US20130310383A1 (en) 2013-11-21
US20090036436A1 (en) 2009-02-05
PL1841743T3 (pl) 2016-06-30
EP1841742A1 (en) 2007-10-10
AU2006209207B2 (en) 2012-08-23
DE602006012801D1 (de) 2010-04-22
EP2198864A1 (en) 2010-06-23
AU2006209208B2 (en) 2012-08-23
AU2006209209A1 (en) 2006-08-03
BRPI0607379A2 (pt) 2009-09-01
ATE460159T1 (de) 2010-03-15
BRPI0606111A2 (pt) 2009-06-02
US20130005717A1 (en) 2013-01-03
NZ556614A (en) 2010-10-29
EP2198864B1 (en) 2012-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0606111B1 (pt) Amidas de ácido 3-aril-3-hidróxi-2-amino-propiônico, 3-heteroaril-3-hidróxi-2-aminopropiônico e compostos relacionados tendo atividade analgésica e/ou imunoestimulante
WO2008011478A2 (en) Methods for treating chronic pain using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
AU2018203022B2 (en) 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic and/or immunostimulant activity
AU2012241156A1 (en) 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic and/or immunostimulant activity
IL184725A (en) Acid-3-Acrylic-2-Amino-Propionic Acid, 3-Terroyl Acid-2-Amino-Propionic Acid for Use in Pain Management or Excitation of the Mammalian Immune System
AU2012250280A1 (en) 3-heterocyclyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic and/or immunostimulant activity

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 15/12/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 25/01/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF