CN101279955B - 作为二肽肽激酶-iv抑制剂的n-取代硫吗啉衍生物及其医药用途 - Google Patents

作为二肽肽激酶-iv抑制剂的n-取代硫吗啉衍生物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为二肽肽激酶IV抑制剂的式I的N-取代硫吗啉化合物，其所有可能异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物或其前体药物；本发明还涉及式I化合物的制备方法、含有式I化合物的药物组合物及所述化合物在医疗领域的用途，特别是用于制备治疗和预防糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病的药物的用途。

Description

作为二肽肽激酶-IV抑制剂的N-取代硫吗啉衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及作为二肽肽激酶IV(Dipeptidyl peptidase IV(DPP-IV))抑制剂的N-取代硫吗啉化合物，其所有可能的异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物或其前体药物；以及式I化合物的制备方法、含有式I化合物的药物组合物及所述化合物在医疗领域的用途，特别是用于制备治疗和预防糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病的药物的用途。
背景技术
二肽肽激酶IV(DPP-IV)是一种在多种哺乳动物的组织中广泛表达多功能II型跨膜糖基化蛋白，它是一种T细胞活化抗原CD26，也是一种腺苷脱氨酶(ADA)结合蛋白。人类DPP-IV(hDPP-IV)的单链由766个氨基酸组成，分为5个结构区域：胞质区(1-6)、跨膜区(7-28)、高度糖基化区(29-323)、半胱氨酸富集区(324-551)和催化区(552-766)，不同物种间这些区域的长度稍有差异。可溶性DPP-IV是一种大约为210～290kDa的同型二聚体，也能聚合成高达900kDa的复合物。DPP-IV通过氨基端的一个由高度糖基化区和半胱氨酸富集区形成的疏水性螺旋与膜结合，羧基端的丝氨酸蛋白酶区域与α/δ水解酶同源。二聚体形式是其产生活性的前提(异型二聚体则是一种成纤维细胞活性蛋白FAPα)。
普遍认为DPP-IV在神经肽代谢、T细胞活化、癌细胞与内皮的附着以及HIV进入淋巴细胞中起着重要的作用。DPP-IV能特异性的将二肽从其中倒数第二个氨基酸主要是脯氨酸、丙氨酸或羟脯氨酸的肽的N-末端裂解下来。它的作用底物包括在T2DM免疫应答信号传导过程中起重要作用的两种肠降血糖素：胰高血糖素样肽1的片段(GLP-17-36)和抑胃肽(GIP1-42)。GLP-1和GIP分别是由胃黏膜L细胞及K细胞为了应答摄入的碳水化合物及脂肪而分泌的肠降血糖素，在餐后血糖浓度的稳定上起着关键性作用。用餐之后，胃黏膜应激分泌GLP-1和GIP，二者作用于胰腺以增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，调节血糖浓度。而体内的DPP-IV则可将其水解后，产生相应的氨基端切断形式的GIP3-42和GLP-19-36，失去其胰岛素诱导活性。由此可见，抑制DPP-IV就可以增强GIP和GLP-1的活性，葡萄糖耐受水平将相应得以改善。
Marguet等和Conarello等的DPP-IV缺陷小鼠实验结果表明，DPP-IV缺小鼠完全能够存活并具有正常的表型，同时与野生型小鼠相比，DPP-IV缺陷小鼠还有较高的葡萄糖耐受能力及较高的血中胰岛素、GLP-1浓度。
综上所述，抑制血浆DPP-IV活性具有降血糖作用，其作用机理至少有以下三个：其一保护胰岛素的活性，生理情况下循环血中完整GLP-1的半衰期不足1min，DPP-IV降解GLP-1后的无活性代谢物能与GLP-1受体结合拮抗活性GLP-1，使单独注射GLP-1的效果短暂，而DPP-IV抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的GLP-1不被DPP-IV所灭活。已知GLP-1具有多种生理活性，包括促进胰岛素基因的表达，促进β细胞的生长，抑制胰升血糖素的分泌，增加饱腹感，减少摄食，抑制胃拍空，使血糖水平趋于正常化，而且DPP-IV抑制剂除能提高GLP-1的水平，也减少GLP-1代谢物的拮抗作用。此外小肠上部k细胞分泌的GIP通过作用于G蛋白偶联受体，引起腺苷酸环化酶活性提高，激活酶A2.升高细胞内钙离子水平，促进胰岛素释放。GIP也能促进前胰岛素基因的转录与翻译，上调质膜的葡萄糖转运和增加β细胞己糖激酶活性，因此GIP对II型糖尿病(T2DM)有治疗作用。但与GLP-1相似，内源性的GIP也迅速被DPP-IV灭活。Deacon等对猪静脉注射GIP后，放射免疫法显示完整的GIP免疫活性只有14.5％。当使用DPP-IV抑制剂后GIP免疫活性提高到49％，显示DPP-IV虽然不是体内唯一降解GIP的酶，但在其灭活中起重要作用。可见DPP-IV抑制剂能保护活性的肠促胰岛素而发挥其作用。
其二刺激胰岛β细胞再生，Pospisilik等对链脲佐菌素诱导DM雄性鼠给予P32/98(一种DPP-IV抑制剂)，2次/d，7周后用免疫组化分析发现胰岛数目比对照组增加35％，总β细胞数增加120％，胰岛β细胞分数增加产品品种12％，且血浆胰岛素水平接近正常。DPP-IV抑制剂刺激胰岛素再生，提高β细胞存活的作用，可能是提高GLP-1与胰岛内巢蛋白阳性的胰岛衍生前体细胞(NIP)表面的GLP-1受体结合而促进NIP细胞分化为胰岛细胞。
其三改善糖耐量及胰岛素敏感性，研究表明DPP-IV抑制剂不仅对DM有治疗作用，而且对延缓DM的发生和发展有预防作用。Sudre等以FE999011(一种长效DPP-IV抑制剂)治疗肥胖小鼠，证实FE999011呈剂量依赖性地减慢葡萄糖的释放，以10mg/kg，2次/d应用FE999011能提高糖耐量。以上述同等剂量长期治疗，能使肥胖小鼠高血糖的发生推迟21d，同时可改善多饮多食等症状，减少高甘油三酯血症的发生，防止血中游离脂肪酸升高，且治疗后基础血浆GLP-1水平提高，胰腺的GLP-1受体基因表达明显上调。因此研究者认为DPP-IV抑制剂能延缓由于糖耐量异常发展为II型糖尿病。另有研究提示应用DPP-IV抑制剂后，可改善糖耐量异常，提高胰岛素敏感性，并使β细胞对葡萄糖的反应得到改善。
所以，抑制DPP-IV可以提供II型糖尿病性和其他DPP-IV调节疾病的治疗方法。
发明内容
本发明的目的是提供一类新颖结构类型的二肽肽激酶IV(DPP-IV)抑制剂，通过抑制二肽肽激酶IV活性，保护肠胰岛素不被降解，改善糖耐量异常及增加胰岛素敏感性，达到降低血糖的目的，从而可以有效的治疗糖尿病和其他DPP-IV调节的疾病。
本发明提供如权利要求中所定义的通式I的新型化合物，或其所有可能的异构体，其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物，或其前体药物，
Figure S07190694220070406D000041
式I
其中：
R1选自氢、氰基、卤素或者三氟甲基；
A为氨基酸，所述氨基酸侧链至少含有一个官能团；
B为以共价键与A侧链官能团相连接的化合物，选自由0-5个氨基酸组成的多肽。
在本发明的一个实施方式中，通式I中的A为α-氨基酸。
在本发明的另一个实施方式中，通式I中的A为天然α-氨基酸。
在本发明的另一个实施方式中，通式I中的A为非天然氨基酸。
在本发明的另一个实施方式中，通式I中的A选自亮氨酸、缬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸，优选缬氨酸。
本发明最优选的化合物为：
化合物1：(R)-3-氰基-4-(2-氨基-3-甲基-丁酰基)硫吗啉盐酸盐；或
化合物2：(R)-3-氰基-4-(2-氨基-4-甲基-戊酰基)硫吗啉盐酸盐；或其所有可能的异构体、可药用盐、溶剂合物或水合物，或其前体药物。
本发明的另一方面涉及通式I化合物或其药用盐或水合物的制备方法。
本发明通式I化合物可通过下面的反应路线制备，使经过BOC保护的A与(R)-3-酰胺硫吗啉按下式进行反应：
Figure S07190694220070406D000051
其中，A为氨基酸，所述氨基酸侧链至少含有一个官能团，优选缬氨酸和亮氨酸。
具体来说，将氨基酸进行BOC保护后以等摩尔和(R)-3-酰胺硫吗啉溶于干燥的THF中，加入1.5倍量的EDCI和1.5倍量的HOBT，再滴加2倍量二异丙基乙胺，室温搅拌12h～16h。反应完毕后减压浓缩，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥4h后，减压除去溶剂，残留物溶于干燥的THF中，加入2倍量的三氟醋酐，搅拌1h后，用饱和的NaHCO3水洗，直到没有气泡出现，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥4h，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯:环己烷＝1:4)，得无色油状物，溶于3N的盐酸乙酸乙酯中，搅拌5h，得到本发明化合物。如有需要，将式(I)化合物按照本领域常规的方法转变为其药学上可接受的盐或其溶剂化物或水合物或前体药物。
本发明另一方面涉及式III化合物的制备方法，式III化合物是合成式I化合物的关键中间体，本发明提供一种新型的简便易行、适合大规模合成的立体专一性成环反应，可以得到立体专一的式III化合物，式III化合物再通过氨化转变成式II化合物，式II化合物进而可与A反应得到式I化合物。
Figure S07190694220070406D000052
    式III            
Figure S07190694220070406D000053
       式II
本发明通式III化合物可通过下面的反应路线制备：
式IV                                   式III
具体来说，在水中、在缚酸剂碱作用下，使式IV化合物进行立体选择性关环得到式III化合物。所述的缚酸剂碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠等，优选碳酸氢钠。
具体的式III化合物(R)-3-羧酸甲酯硫吗啉盐酸盐的制备可参见实施例1。
本发明还涉及含有式(I)化合物或其所有可能异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物或前体药物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
“药物组合物”是指一种或多种活性成分，和一种或多种构成载体的惰性成分，以及直接或间接地由这些成分中的任意两种或多种的结合、络合或聚集，或由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用产生的任何产物。因此，本发明的药物组合物包括将本发明化合物与药学上可接受的载体混合制成的任何组合物。
本发明的药物组合物中还可以包含一种或多种其它化合物作为活性成分，例如一种或多种其它DPP-IV抑制剂，所述的其它活性成分选自胰岛素敏化剂、PPAR激动剂、双胍类或PTP-1B抑制剂等。
本发明的另一方面涉及本发明式(I)化合物或其所有可能异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物或其前体药物用于制备与二肽肽激酶IV相关疾病的药物的用途，所述与二肽肽激酶IV相关的疾病包括但不限于糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病。
本发明的另一方面涉及与二肽肽激酶IV相关疾病的治疗方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的本发明式(I)化合物或其所有可能异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物或其前体药物，所述与二肽肽激酶IV相关的疾病包括但不限于糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病。
具体实施方式
下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，用于说明本发明，但不对本发明构成任何限制。
化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质谱由Micromass ZabSpec高分辨率质谱仪测定；1H-NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率1H-NMR400MHz。
实施例1
(R)-3-酰胺硫吗啉的制备
Figure S07190694220070406D000071
步骤1 2-羟乙基半胱氨酸的制备
取L-半胱氨酸109.5g(0.9mol)，置于2000ml的烧瓶中，溶于1000ml水中。再加入1mol/l的NaOH溶液24ml，置冰浴中，取环氧乙烷96ml(1.8mol)，冰浴下缓慢滴加半胱氨酸溶液中，搅拌一小时，撤去冰浴恢复至室温再反应一小时。将混合物用无水乙醚1000ml分四次提取，留水层。蒸干水层得黄色晶体，用水：乙醇＝85ml：350ml重结晶，滤出后用95％的乙醇2000ml洗涤，烘干得白色晶体121.8g，收率为74.3％。1H-NMR(400MHz，D2O)δ：2.80(t，2H，J＝6.036Hz)，3.08(dd，1H，J1＝7.48Hz，J2＝14.80Hz)，3.18(dd，1H，J1＝4.27Hz，J2＝14.81Hz)，3.77-3.81(m，2H)3.96(dd，1H，J1＝4.272Hz，J2＝7.816Hz)
步骤2 2-氯乙基半胱氨酸的制备
取出40g(0.24mol)2-羟乙基半胱氨酸，置于1000ml的烧瓶中，加入浓盐酸550ml，加热回流7小时，回流结束，室温静置析出白色晶体。滤出烘干得白色晶体41.6g，收率为93.8％。1H-NMR(400MHz，D2O)δ：，3.01-3.04(m，2H)，3.12(dd，1H，J1＝7.35Hz，J2＝15.07Hz)，3.26(dd，1H，J1＝4.444Hz，J2＝14.984Hz)，3.78-3.84(m，2H)4.27-4.30(m，1H)
步骤3 2-氯乙基半胱酸甲酯盐酸盐的制备
取2-氯乙基半胱氨酸39g(0.21mol)，溶于500ml无水甲醇中，冰浴冷却。在冰浴的条件下缓慢滴80ml(1.1mol)氯化亚砜，加毕，升至室温，在室温下反24小时。减压蒸去溶剂，用无水甲醇(200ml×2)溶解后再蒸干，以除去多余的氯化亚砜。所得固体用50ml无水甲醇和160ml无水乙醚重结晶，得白色晶体37.5g，收率为76.1％。。1H-NMR(400MHz，D2O)δ：2.99-3.049(m，2H)3.20(dd，1H，J1＝7.50Hz，J2＝14.00Hz)3.34(dd，1H，J1＝4.480Hz，J2＝15.034Hz)，，3.78-3.82(m，2H)，3.90(s，3H)4.45(dd，1H，J1＝4.50Hz，J2＝7.48Hz)
步骤4(R)-3-羧酸甲酯硫吗啉盐酸盐的制备
取20g(0.085mol)2-氯乙基半胱氨酸甲酯盐酸盐，溶于200ml水中，冰浴下滴加7.2g(0.085mol)碳酸氢钠于120ml水的溶液，冰浴下再恒温反应1小时后停止反应，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取三次，合并酯层，用无水硫酸钠干燥4小时，减压蒸除溶剂，残留物溶于400ml无水甲醇中，常温下搅拌反应5天，减压蒸去溶剂，残留物用无水甲醇/乙酸乙酯重结晶，得白色晶体8.9g，收率为49.2％。1H-NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ：2.86-2.88(m，1H)，2.96-2.99(m，1H)3.06-3.22(m，3H)3.48-3.50(m，1H)，，3.78(s，3H)4.42(dd，1H，J1＝3.52Hz，J2＝8.56Hz)10.1(brs，2H)
步骤5(R)-3-酰胺硫吗啉的制备
取(R)-3-羧酸甲酯硫吗啉盐酸盐8.9g(0.042mol)溶于200ml的无水甲醇中，通入氨气反应48h后，蒸干溶剂，残留物用无水乙醇溶解，滤出不溶物，蒸干溶剂，残留物用无水甲醇/无水乙醚重结晶，得白色晶体5.44g，收率为89.2％。1H-NMR(400M Hz，CDCl3)δ：1H-NMR(400HMZ，CDCl3)δppm：2.45～2.47(d，1HJ＝8.4Hz)2.50～2.55(m，2H)2.56～2.58(m，1H)3.21～3.28(m，2H)5.33(s，1H)7.08(s，1H)7.26(s，1H)
实施例2
化合物1：(R)-3-氰基-4-(2-氨基-3-甲基-丁酰基)硫吗啉盐酸盐的制备
取Boc-VaL0.217g(0.001mol)和实施例1制备(R)-3-酰胺硫吗啉0.147g(0.001mol)溶于20ml干燥的THF中，加入0.29g(0.0015mol)EDCI和0.18g HOBT(0.0015mol)，再滴加二异丙基乙胺0.35ml(0.002mol)，室温搅拌12h。反应完毕后减压浓缩，加20ml的水稀释，用乙酸乙酯50ml×3萃取，有机相用无水硫酸钠干燥4h后，减压除去溶剂，残留物溶于20ml干燥的THF中，加入2.8ml(0.002mol)三氟乙酸酐，搅拌1h后，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，直到没有气泡出现，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥4h，硅胶柱层析分离(AcOEt:Cyclohexane＝1:4)，得无色油状物，溶于30ml3N的盐酸乙酸乙酯中，搅拌5h，出现白色沉淀，滤出后用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到目标物为白色固体0.072g，收率为27.2％。1H-NMR(400HMZ，DMSO)δppm：0.90～0.95(m，6H)2.01～2.06(m，1H)2.50(s，1H)2.85～3.01(m，3H)3.39～3.44(m，1H)4.33～4.44(m，2H)6.15(s，1H)8.43(brs，3H)FAB-MS m/e:228[M+1]+。
实施例3
化合物2：(R)-3-氰基-4-(2-氨基-4-甲基-戊酰基)硫吗啉盐酸盐的制备
Figure S07190694220070406D000101
取Boc-Leu0.231g(0.001m0l)和实施例1制备的(R)-3-酰胺硫吗啉0.147g(0.001mol)溶20ml干燥的THF中，加入0.29g(0.0015mol)EDCI和0.18g HOBT(0.0015mol)，再滴加二异丙基乙胺0.35ml(0.002mol)，室温搅拌12h。反应完毕后减压浓缩，加20ml的水稀释，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥4h后，减压除去溶剂，残留物溶于20ml干燥的THF中，加入2.8ml(0.002mol)三氟醋酐，搅拌1h后，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，直到没有气泡出现，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥4h，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯:环己烷＝1:4)，得无色油状物，溶于30ml3N的盐酸乙酸乙酯中，搅拌5h，出现白色沉淀，滤出后用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到目标物为白色固体0.096g，收率为34.8％。1H-NMR(400HMZ，D2O)δppm：0.77～0.81(m，6H)1.41～1.61(m，1H)2.48～2.52(d，1HJ＝7.6Hz)2.68～2.28(m，2H)2.90～2.95(m，1H)3.51～3.57(t，2H J＝12.4Hz)3.88～3.93(d，1HJ＝14.4Hz)3.35～3.70(m，1H)5.97(s，1H)EI-MS m/e:241[M+]。
实施例4测定化合物1和2的DPP-IV肽酶活性的抑制率和IC50
步骤1 DPP-IV制备
人结肠癌细胞系细胞(Caco-2)培养：Caco-2细胞培养于DMEM(高糖，含10％胎牛血清，1％NAA)培养基中，按照1:1或1:2的比例传代细胞，使细胞生长接近融合，继续培养2-3周，每2-3天换液一次，观察细胞出现刷状缘突起表明细胞已分化，收集细胞。DPP-IV制备：用预冷的PBS洗细胞2-3次，每培养瓶细胞加入0.5-1ml冰冷的10mMTris-Hcl(含0.15MNaCl，0.04t.i.u抑肽酶aprotinin，0.5％非离子去垢剂P40，PH8)，使细胞溶解，收集至离心管中，4℃，35000g离心30min，取上清液，测定蛋白含量，低温冰箱保存。
步骤2：DPP-IV活性测定及化合物筛选
实验分为：酶对照组，底物对照组，酶反应对照组，化合物组，在96孔板中进行，反应体系150μl。在96孔板中化合物组加入稀释好的受试化合物，30μl/孔；在酶对照组中加入20μlDPP-IV酶液，化合物组中也加入20μl DPP-IV酶液；加入分析缓冲液(25Mm Tris-HclPH7.4，含140mM NaCl，10Mm KCl，1％牛血清白蛋白)，酶对照组加130μl，底物对照组加125μl，酶反应对照组加105μl，化合物组加75μl；加入25μl底物(1mM)开始反应，反应时间10min在室温下进行。酶对照组不加底物；反应10min后加入19μl/孔25％冰醋酸终止反应；酶标仪405nM波长测定吸光度，计算的抑制率见下表。

Claims (7)

1.化合物，其选自：
(R)-3-氰基-4-(2-氨基-3-甲基-丁酰基)硫吗啉盐酸盐；
(R)-3-氰基-4-(2-氨基-4-甲基-戊酰基)硫吗啉盐酸盐；
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物的制备方法，该方法包括使经过BOC保护的A与(R)-3-酰胺硫吗啉按下式进行反应：
其中，A为亮氨酸或缬氨酸。
3.权利要求2的方法，其中该方法中的关键中间体(R)-3-酰胺硫吗啉如下制备：在水中并在缚酸剂碱作用下，使式IV化合物进行立体选择性关环得到式III化合物：
Figure FSB00000833410400012
然后，使式III化合物经氨化作用转变成(R)-3-酰胺硫吗啉。
4.药物组合物，其含有权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
5.权利要求1的化合物用于制备二肽肽激酶Ⅳ抑制剂的用途。
6.权利要求1的化合物用于制备治疗和/或预防与二肽肽激酶Ⅳ相关疾病的药物的用途，所述与二肽肽激酶Ⅳ相关疾病选自糖尿病、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化。
7.权利要求6的用途，其中所述糖尿病为Ⅱ型糖尿病。
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