JPWO2005068467A1 - 新規縮環化合物 - Google Patents
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Abstract
下記縮環化合物、その類縁体またはその製薬学的に許容される塩が、糖輸送増強作用及び血糖降下作用を有し、糖尿病などの予防および/または治療に有効である。(式中、Rがメトキシ基、Yが(2−チアゾリル)−2−エチルカルボニル基、R10とR13が水素原子、R11とR12がメチル基である。)
Description
本発明は、縮合多環式化合物及び該化合物を有効成分とする糖尿病治療薬に関する。
(発明の背景)
II型糖尿病の薬物治療は、食事療法あるいは運動療法により十分な改善が見られない患者の治療法として位置づけられており、これまでに血糖降下作用を司る内因性ホルモンであるインスリンを用いた製剤や、あるいはインスリン分泌促進や末梢インスリン抵抗性改善などの作用を有する経口血糖降下剤が開発されてきた。現在は経口血糖降下剤を用いることにより血糖を厳密に調節する方法がII型糖尿病の薬物治療の主流となっているが、高血糖を是正するのに十分なインスリン作用が得られない場合には、インスリン療法が主要な手段として行われている。一方、I型糖尿病に対しては、患者のインスリン分泌能が廃絶しているため、インスリン療法の投与が唯一の治療法になっている。
このように重要な治療法として用いられているインスリン療法であるが、注射剤であるために手技の煩雑さや患者の教育という問題があり、コンプライアンスの向上という面から投与法の改善が強く望まれている。近年、注射剤に変わる各種非注射製剤によるインスリン投与法の開発がいくつか試みられているが、吸収効率が低いことや吸収が安定しないなどの問題から実用化には至っていない。
インスリンの主要な血糖降下作用の一つとして、末梢細胞の糖輸送能力を増強することにより血液中の糖分を末梢細胞へ取り込ませ、結果的に血糖値を低下させる作用があげられる。このように、末梢細胞の糖輸送作用を増強することにより血糖値を降下させるような新たな経口薬剤が見出されれば、糖尿病疾患に対して有望な治療法となると予想され、例えば特許文献1に記載の化合物が知られている。
WO 02/44180公報
(発明の背景)
II型糖尿病の薬物治療は、食事療法あるいは運動療法により十分な改善が見られない患者の治療法として位置づけられており、これまでに血糖降下作用を司る内因性ホルモンであるインスリンを用いた製剤や、あるいはインスリン分泌促進や末梢インスリン抵抗性改善などの作用を有する経口血糖降下剤が開発されてきた。現在は経口血糖降下剤を用いることにより血糖を厳密に調節する方法がII型糖尿病の薬物治療の主流となっているが、高血糖を是正するのに十分なインスリン作用が得られない場合には、インスリン療法が主要な手段として行われている。一方、I型糖尿病に対しては、患者のインスリン分泌能が廃絶しているため、インスリン療法の投与が唯一の治療法になっている。
このように重要な治療法として用いられているインスリン療法であるが、注射剤であるために手技の煩雑さや患者の教育という問題があり、コンプライアンスの向上という面から投与法の改善が強く望まれている。近年、注射剤に変わる各種非注射製剤によるインスリン投与法の開発がいくつか試みられているが、吸収効率が低いことや吸収が安定しないなどの問題から実用化には至っていない。
インスリンの主要な血糖降下作用の一つとして、末梢細胞の糖輸送能力を増強することにより血液中の糖分を末梢細胞へ取り込ませ、結果的に血糖値を低下させる作用があげられる。このように、末梢細胞の糖輸送作用を増強することにより血糖値を降下させるような新たな経口薬剤が見出されれば、糖尿病疾患に対して有望な治療法となると予想され、例えば特許文献1に記載の化合物が知られている。
本発明は、薬効が高く副作用が少ない糖尿病治療薬を開発して提供することを目的とする。
本発明は、又、糖輸送増強作用剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、血糖降下剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および/または治療薬を提供することを目的とする。
本発明は、又、複素環を有する新規縮合多環式化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、糖輸送増強作用剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、血糖降下剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および/または治療薬を提供することを目的とする。
本発明は、又、複素環を有する新規縮合多環式化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは糖尿病の治療薬として有用な、強力な糖輸送増強作用を持つ化合物を鋭意検討した結果、ある特定の縮環化合物が上記効果を有することを見いだし本発明を完成した。
すなわち本発明は、以下の発明を提供する。
(1)下記一般式(I)で示される縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
すなわち本発明は、以下の発明を提供する。
(1)下記一般式(I)で示される縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
{式中、Aは芳香環基、複素環基、または脂肪族環基を示し、R1,R2およびR3は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、−X−および−Z−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−O−、−NH−、−NR6−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2−、−CR4R5−、または−CO−(式中R6は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、R4、R5は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す)を示し、−W−は−NR9−、−O−、または−CR7R8−(式中R9は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、R7、R8は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す)を示し、Yは置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、R10、R11、R12およびR13は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基を示し、a、bおよびcはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、(i)上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、(ii)R10、R11、R12およびR13のうち2つ以上が一緒になって環を形成することは無い。}
(2)Aが芳香族環基または複素環基であり、−X−が−NH−または−NR6−であり、−Z−が−CH2−または−CR4R5−であり、−W−が−NR9−であり、Yが置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基であり、R10およびR11のどちらか一方もしくは両方が水素原子であり、R12およびR13のどちらか一方もしくは両方が水素原子である上記(1)記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(3)Yが置換基を有してもよいアシル基であり、下記一般式(II)で示される上記(2)記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
{式中、Tは基中の二つの炭素原子が二重結合もしくは三重結合を形成してもよく、また、基中の炭素原子が酸素、硫黄、窒素原子に一部が置換されてもよく、置換基を有してもよい炭素数1〜7個からなるアルキレン基を示し、Cは置換基を有してもよい芳香族環基、複素環基を示す。}
(3)Yが置換基を有してもよいアシル基であり、下記一般式(II)で示される上記(2)記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
{式中、Tは基中の二つの炭素原子が二重結合もしくは三重結合を形成してもよく、また、基中の炭素原子が酸素、硫黄、窒素原子に一部が置換されてもよく、置換基を有してもよい炭素数1〜7個からなるアルキレン基を示し、Cは置換基を有してもよい芳香族環基、複素環基を示す。}
(4)Cが置換基を有してもよいフリル基、置換基を有してもよいチエニル基、置換基を有してもよいオキサゾリル基、置換基を有してもよいイソキサゾリル基、置換基を有してもよいチアゾリル基、置換基を有してもよいオキサジアゾリル基、置換基を有してもよいチアジアゾリル基、置換基を有してもよいピリジル基、置換基を有してもよいピペリジル基、置換基を有してもよいピリドニル基、置換基を有してもよいピリダジニル基、置換基を有してもよいピリミジニル基、置換基を有してもよいイミダゾリル基、置換基を有してもよい4−オキソチアゾリジン−2−チオニル基のいずれかであり、−T−が−CH2−または−CH2CH2−である上記(3)記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(5)Cがフリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピペリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基のいずれかである上記(4)記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(6)Yが、無置換もしくは置換基として水酸基を持つ炭素数1〜6のアルキル基を有するアシル基である上記(2)記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(7)Aが環Bに対して紙面上向きに置換されたフェニル基であり、−X−が−NH−または−NMe−であり、Wが−NH−であり、R10およびR13がともに水素原子であり、R11およびR12が同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基のいずれかである上記(2)記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(5)Cがフリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピペリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基のいずれかである上記(4)記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(6)Yが、無置換もしくは置換基として水酸基を持つ炭素数1〜6のアルキル基を有するアシル基である上記(2)記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(7)Aが環Bに対して紙面上向きに置換されたフェニル基であり、−X−が−NH−または−NMe−であり、Wが−NH−であり、R10およびR13がともに水素原子であり、R11およびR12が同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基のいずれかである上記(2)記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(8)R1,R2およびR3の全てが水素原子であるか、R1,R2およびR3の2つが水素原子であり、残りの1つがアルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基又は置換基を有してもよいアルキニル基である上記(2)記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩
(9)R1,R2およびR3の全てが水素原子であるか、R1,R2およびR3の2つが水素原子であり、残りの1つが炭素数1〜18のアルコキシ基、炭素数1〜12のアルキルチオ基、炭素数1〜12のアルキルスルホニル基、トリフルオロメチル基、炭素数1〜18のアルキル基である上記(8)記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(10)R11およびR12が同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基のいずれかである上記(7)記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(11)R11およびR12が同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有してもよい低級アルキル基である上記(10)記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(12)上記(1)〜(11)のいずれかに記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする糖輸送増強作用剤。
(13)上記(1)〜(11)のいずれかに記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする血糖降下剤、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および/または治療薬または医薬組成物。
(9)R1,R2およびR3の全てが水素原子であるか、R1,R2およびR3の2つが水素原子であり、残りの1つが炭素数1〜18のアルコキシ基、炭素数1〜12のアルキルチオ基、炭素数1〜12のアルキルスルホニル基、トリフルオロメチル基、炭素数1〜18のアルキル基である上記(8)記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(10)R11およびR12が同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基のいずれかである上記(7)記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(11)R11およびR12が同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有してもよい低級アルキル基である上記(10)記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(12)上記(1)〜(11)のいずれかに記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする糖輸送増強作用剤。
(13)上記(1)〜(11)のいずれかに記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする血糖降下剤、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および/または治療薬または医薬組成物。
本発明における糖輸送増強作用とは、生体膜を介する糖輸送能力を増強させる作用を示し、生体膜の外側から内側への糖輸送または生体膜の内側から外側への糖輸送のどちらに対する作用でもよい。具体的に例えばインスリン作用、すなわち筋肉細胞内および脂肪細胞内へのグルコース輸送を増強させる作用などがあげられる。
糖輸送の糖とは、生体内に存在する5単糖または6単糖を示し、具体的に例えばグルコース、マンノース、アラビノース、ガラクトース、フルクトースなどがあげられ、好ましくはグルコースがあげられる。
低級アルキル基とは、炭素数1〜6、好ましくは炭素数1〜4、より好ましくは炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、tert-ペンチル基、ネオペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、n-ヘキシル基、2-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、好ましくはメチル基、エチル基などがあげられる。
アリール基とは、炭素原子で構成される1から3つの環からなる、好ましくは炭素数5〜12の単環または2環よりなる、芳香族置換基を示し、具体的に例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
糖輸送の糖とは、生体内に存在する5単糖または6単糖を示し、具体的に例えばグルコース、マンノース、アラビノース、ガラクトース、フルクトースなどがあげられ、好ましくはグルコースがあげられる。
低級アルキル基とは、炭素数1〜6、好ましくは炭素数1〜4、より好ましくは炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、tert-ペンチル基、ネオペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、n-ヘキシル基、2-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、好ましくはメチル基、エチル基などがあげられる。
アリール基とは、炭素原子で構成される1から3つの環からなる、好ましくは炭素数5〜12の単環または2環よりなる、芳香族置換基を示し、具体的に例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
アルキル基とは、炭素数1〜18、好ましくは炭素数1〜12の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-へプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ウンデシル基、n-ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、tert-ペンチル基、ネオペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、n-ヘキシル基、2-ヘキシル基、tert-オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1−アダマンチル基、などがあげられ、好ましくはn-ヘキシル基、n-へプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ウンデシル基、n-ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、tert-ペンチル基、ネオペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、n-ヘキシル基、2-ヘキシル基、tert-オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1−アダマンチル基などがあげられ、より好ましくは、イソプロピル基、tert-ブチル基、tert-オクチル基、1−アダマンチル基などがあげられる。又、低級アルキル基も好ましい。
アルケニル基及びアルキニル基としては、炭素数2〜18のものがあげられ、好ましくは炭素数2〜12、より好ましくは炭素数2〜6である。
アルケニル基及びアルキニル基としては、炭素数2〜18のものがあげられ、好ましくは炭素数2〜12、より好ましくは炭素数2〜6である。
アルコキシ基とは、炭素数1〜18、好ましくは炭素数1〜12、より好ましくは炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示し、具体的に例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、n-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、n-へプチルオキシ基、n-オクチルオキシ基、n-ノニルオキシ基、n-デシルオキシ基、n-ウンデシルオキシ基、n-ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、2−シクロヘキシルエトキシ基、1−アダマンチルオキシ基、2−アダマンチルオキシ基、1−アダマンチルメチルオキシ基、2−(1−アダマンチル)エチルオキシ基、トリフルオロメトキシ基などがあげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基があげられる。
また本発明において、アルコキシ基にはフッ素原子で置換された上記アルコキシ基が含まれる。具体的には例えば、フルオロメチルオキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、トリフルオロエチルオキシ基、ペンタフルオロエチルオキシ基があげられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基があげられる。
アルキルチオ基とは、炭素数1〜12、好ましくは炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、具体的に例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
また本発明において、アルコキシ基にはフッ素原子で置換された上記アルコキシ基が含まれる。具体的には例えば、フルオロメチルオキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、トリフルオロエチルオキシ基、ペンタフルオロエチルオキシ基があげられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基があげられる。
アルキルチオ基とは、炭素数1〜12、好ましくは炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、具体的に例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
アルキルスルホニル基とは、炭素数1〜12、好ましくは炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を示し、具体的に例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基、ヘプタンスルホニル基、オクタンスルホニル基、ノナンスルホニル基、デカンスルホニル基、ウンデカンスルホニル基、ドデカンスルホニル基などがあげられる。
アシル基とは、ホルミル基、または炭素数1〜6、好ましくは炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシル基、または炭素数1〜6、好ましくは炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を有するアシル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキニル基を有するアシル基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシル基であり、具体的に例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などがあげられる。又、前述の一般式(II)で示される、置換基を有してもよいアシル基があげられる。又、アシル基中のアルキル基は、ヒドロキシ基やハロゲン基などを有していてもよい。
アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシルオキシ基を示し、具体的に例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などがあげられる。
又、アシルオキシ基には、前述の一般式(II)で示される、置換基を有してもよいアシル基で置換されたオキシ基があげられる。
アシル基とは、ホルミル基、または炭素数1〜6、好ましくは炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシル基、または炭素数1〜6、好ましくは炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を有するアシル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキニル基を有するアシル基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシル基であり、具体的に例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などがあげられる。又、前述の一般式(II)で示される、置換基を有してもよいアシル基があげられる。又、アシル基中のアルキル基は、ヒドロキシ基やハロゲン基などを有していてもよい。
アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシルオキシ基を示し、具体的に例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などがあげられる。
又、アシルオキシ基には、前述の一般式(II)で示される、置換基を有してもよいアシル基で置換されたオキシ基があげられる。
アルキルアミノ基とは、アルキル基で一置換もしくは二置換されたアミノ基であり、そのアルキル基の例は前記「アルキル基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基などがあげられる。
アルコキシカルボニル基とは、炭素数1〜8の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基を示し、具体的に例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられる。
カルバモイル基とは、窒素上に炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいカルバモイル基であり、具体的に例えばカルバモイル基、N−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、N−ピロリジルカルボニル基、N−ピペリジルカルボニル基、N−モルホリニルカルボニル基などがあげられる。
スルホニル基とは、硫黄原子上に炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいスルホニル基であり、具体的に例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、などがあげられる。
アルコキシカルボニル基とは、炭素数1〜8の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基を示し、具体的に例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられる。
カルバモイル基とは、窒素上に炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいカルバモイル基であり、具体的に例えばカルバモイル基、N−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、N−ピロリジルカルボニル基、N−ピペリジルカルボニル基、N−モルホリニルカルボニル基などがあげられる。
スルホニル基とは、硫黄原子上に炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいスルホニル基であり、具体的に例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、などがあげられる。
芳香環とは、炭素原子で構成される1から3つの環からなる、好ましくは単環または2つの環からなる、芳香環をあらわし、具体的に例えばベンゼン環、ナフタレン環、インデン環、フルオレン環などがあげられ、好ましくはベンゼン環、ナフタレン環などがあげられる。
複素環とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される5〜7員の1〜3つの環からなる複素環をあらわし、具体的に例えば、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環、などがあげられ、好ましくはピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、フラン環、チオフェン環などがあげられる。
複素環とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される5〜7員の1〜3つの環からなる複素環をあらわし、具体的に例えば、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環、などがあげられ、好ましくはピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、フラン環、チオフェン環などがあげられる。
脂肪族環とは、炭素原子で構成される単環または2つの環からなる脂肪族環をあらわし、具体的に例えばシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、デカリン環、ノルボルナン環などがあげられ、好ましくはシクロヘキサン環があげられる。好ましくは炭素数3〜8のものがあげられる。
ヘテロアリール基とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される5〜7員の1〜3つの環からなる複素芳香族置換基をあらわし、具体的に例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピローリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基などがあげられ、好ましくは2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、1−ピラゾリル基などがあげられる。
アリールオキシ基とは、酸素原子上にアリール基を有するアリールオキシ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェノキシ基、1−ナフチルオキシ基、2−ナフチルオキシ基などがあげられる。
ヘテロアリール基とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される5〜7員の1〜3つの環からなる複素芳香族置換基をあらわし、具体的に例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピローリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基などがあげられ、好ましくは2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、1−ピラゾリル基などがあげられる。
アリールオキシ基とは、酸素原子上にアリール基を有するアリールオキシ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェノキシ基、1−ナフチルオキシ基、2−ナフチルオキシ基などがあげられる。
ヘテロアリールオキシ基とは、酸素原子上にヘテロアリール基を有するヘテロアリールオキシ基であり、そのヘテロアリール基の例は前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、2−ピリジルオキシ基、3−ピリジルオキシ基、4−ピリジルオキシ基、2−ピリミジニルオキシ基などがあげられる。
アリールアミノ基とは、窒素原子上にアリール基で置換されたアリールアミノ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルアミノ基、1−ナフチルアミノ基、2−ナフチルアミノ基などがあげられる。
アリールビニル基とは、アリール基で1位または2位が置換されたビニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、1−フェニルビニル基、2−フェニルビニル基などがあげられる。
アリールエチニル基とは、アリール基で2位が置換されたエチニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルエチニル基などがあげられる。
アリールアミノ基とは、窒素原子上にアリール基で置換されたアリールアミノ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルアミノ基、1−ナフチルアミノ基、2−ナフチルアミノ基などがあげられる。
アリールビニル基とは、アリール基で1位または2位が置換されたビニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、1−フェニルビニル基、2−フェニルビニル基などがあげられる。
アリールエチニル基とは、アリール基で2位が置換されたエチニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルエチニル基などがあげられる。
”置換基を有してもよい”とは、置換基を有し無い場合、及び置換基を有する場合の両方を含み、置換基を有する場合には、上記(1)に記載の置換基により、少なくとも1個以上置換されていることを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではない。
本発明では、また、一般式(I)で表される請求項1記載の縮環化合物または製薬学的に許容されるその塩としては、式中、次のものが好ましい。
R1、R2、R3としては水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、ベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、がより好ましい。
本発明では、また、一般式(I)で表される請求項1記載の縮環化合物または製薬学的に許容されるその塩としては、式中、次のものが好ましい。
R1、R2、R3としては水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、ベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、がより好ましい。
−X−としては−NH−、−NR6−(R6は低級アルキル基を示す)、−O−、−S−、または−CH2−が好ましく、−NH−または−NMe−がより好ましい。特に−NH−が好ましい。
−Y−としては置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基が好ましく、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ヒドロキシアセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、エチルカルバモイル基または一般式(II)で表されるアシル基がさらに好ましい。又、アセチル基、プロパノイル基、ヒドロキシアセチル基、3−(2−チアゾリル)プロパノイル基、3−(2−ピリジル)プロパノイル基、が好ましい。
−Z−としては−NH−または−CR4R5−(R4,R5は同一または異なってもよく、それぞれ独立して水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示す)が好ましく、−CH2−がより好ましい。
−W−としては−NH−、−NR9−(R9は低級アルキル基を示す)、または−CH2−が好ましく、−NH−がより好ましい。
環Aとしては芳香環基または複素環基が好ましく、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環がより好ましく、ベンゼン環がさらに好ましい。
位置cの炭素原子の立体配置としては、AがBに対して紙面上向きもしくは下向きに置換されるのが好ましく、AがBに対して紙面上向きに置換されるのがさらに好ましい。
環Cとしては置換基を有してもよいフラン、置換基を有してもよいチオフェン、置換基を有してもよいオキサゾール、置換基を有してもよいイソキサゾール、置換基を有してもよいチアゾール、置換基を有してもよいオキサジアゾール、置換基を有してもよいチアジアゾール、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピペリジン、置換基を有してもよいピリドン、置換基を有してもよいピリダジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいイミダゾール、置換基を有してもよい4−オキソチアゾリジン−2−チオンが好ましく、置換基を有してもよいピリジンまたは置換基を有してもよいチアジアゾールがさらに好ましい。特に、チアゾール、ピリジンが好ましい。
−T−としては原子数1〜2からなる結合が好ましく、−CH2−または−CH2CH2−がさらに好ましい。特に−CH2CH2−が好ましい。
−Y−としては置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基が好ましく、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ヒドロキシアセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、エチルカルバモイル基または一般式(II)で表されるアシル基がさらに好ましい。又、アセチル基、プロパノイル基、ヒドロキシアセチル基、3−(2−チアゾリル)プロパノイル基、3−(2−ピリジル)プロパノイル基、が好ましい。
−Z−としては−NH−または−CR4R5−(R4,R5は同一または異なってもよく、それぞれ独立して水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示す)が好ましく、−CH2−がより好ましい。
−W−としては−NH−、−NR9−(R9は低級アルキル基を示す)、または−CH2−が好ましく、−NH−がより好ましい。
環Aとしては芳香環基または複素環基が好ましく、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環がより好ましく、ベンゼン環がさらに好ましい。
位置cの炭素原子の立体配置としては、AがBに対して紙面上向きもしくは下向きに置換されるのが好ましく、AがBに対して紙面上向きに置換されるのがさらに好ましい。
環Cとしては置換基を有してもよいフラン、置換基を有してもよいチオフェン、置換基を有してもよいオキサゾール、置換基を有してもよいイソキサゾール、置換基を有してもよいチアゾール、置換基を有してもよいオキサジアゾール、置換基を有してもよいチアジアゾール、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピペリジン、置換基を有してもよいピリドン、置換基を有してもよいピリダジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいイミダゾール、置換基を有してもよい4−オキソチアゾリジン−2−チオンが好ましく、置換基を有してもよいピリジンまたは置換基を有してもよいチアジアゾールがさらに好ましい。特に、チアゾール、ピリジンが好ましい。
−T−としては原子数1〜2からなる結合が好ましく、−CH2−または−CH2CH2−がさらに好ましい。特に−CH2CH2−が好ましい。
R10、R11、R12およびR13としては、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアルケニル基が好ましく、R10およびR13がともに水素原子であり、R11およびR12が同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、モノフルオロメチル基、モノフルオロエチル基またはトリフルオロメチル基であることがさらに好ましい。 R10およびR13としては、特に水素原子が好ましい。
R11およびR12としては、特にメチル基、エチル基が好ましい。
製薬学的に許容される塩とは、具体的に例えば十分に酸性である本発明化合物についてはそのアンモニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩などが例示され、これらが好ましい)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩などが例示され、これらが好ましい)、有機塩基の塩としてはたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、N-メチル-D-グルカン塩、ヒドラミン塩、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。さらに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、りん酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。また、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
また本発明は、全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。
R11およびR12としては、特にメチル基、エチル基が好ましい。
製薬学的に許容される塩とは、具体的に例えば十分に酸性である本発明化合物についてはそのアンモニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩などが例示され、これらが好ましい)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩などが例示され、これらが好ましい)、有機塩基の塩としてはたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、N-メチル-D-グルカン塩、ヒドラミン塩、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。さらに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、りん酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。また、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
また本発明は、全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。
本発明の化合物は特許WO 02/44180記載の方法を使用または応用することにより合成することができる。
例えば、本発明の化合物(I)において、−Z−が−CH2−であり、−X−および−W−がともに−NH−である化合物(IX)は、以下に示すようにして合成することができる。すなわち、ジアミン(III)と化合物(IV)とを縮合することにより化合物(V)とし、アルデヒド(VI)との縮合により化合物(VII)とした後、公知の方法によるアルキル化もしくはアシル化によって化合物(VIII)へと誘導し、R14が水素でない場合にはラクタム部分の脱保護を行うことで化合物(IX)を得ることができる。
ラクタム部分の脱保護は上記以外の段階で行っても、上記の方法と同様にして化合物(IX)を得ることができる。
例えば、本発明の化合物(I)において、−Z−が−CH2−であり、−X−および−W−がともに−NH−である化合物(IX)は、以下に示すようにして合成することができる。すなわち、ジアミン(III)と化合物(IV)とを縮合することにより化合物(V)とし、アルデヒド(VI)との縮合により化合物(VII)とした後、公知の方法によるアルキル化もしくはアシル化によって化合物(VIII)へと誘導し、R14が水素でない場合にはラクタム部分の脱保護を行うことで化合物(IX)を得ることができる。
ラクタム部分の脱保護は上記以外の段階で行っても、上記の方法と同様にして化合物(IX)を得ることができる。
また、本発明の化合物(I)において、−Z−が−CH2−であり、−W−が−NH−であり、−X−が−NR6−(R6は置換基を有してもよいアルキル基)である化合物(XI)は、以下のようにして合成することができる。すなわち、化合物(VIII)に対して、水素化ナトリウムなどの塩基存在下でアルキルハライドなどのアルキル化剤を作用さることにより化合物(X)とした後、ラクタム部分の脱保護を行うことで化合物(XI)を得ることができる。
また、原料として用いるジアミン(III)としては、公知のジアミンをそのまま用いるか、文献(Tetrahedron Asynmetry 1991, 2(10), 981-982)記載の方法により合成されるもの、または公知のジオールやジカルボン酸誘導体から公知の方法により容易に誘導されるものを用いることができる。化合物(IV)は、文献(Tetrahedron Asynmetry 1996, 7(8), 2365-2370)記載の方法もしくは特許WO 02/44180記載の方法により合成することができる。
また、上記の反応を応用することにより、上記以外の本発明の化合物も合成することができる。
なお、上記の方法で得られる本発明の化合物は、通常有機合成で用いられる、抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製することができる。
得られた本発明の化合物は後述するように、糖輸送増強作用を有し、この作用を介した疾患に対する治療を行うのに有用である。すなわち、糖輸送増強作用により血糖値を降下させることにより、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および/または治療薬として有用である。
本発明の化合物を糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および/または治療薬として使用する場合、経口投与、静脈内投与、または経皮投与することができる。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、通常0.001〜1000mg/kg/日である。
また、上記の反応を応用することにより、上記以外の本発明の化合物も合成することができる。
なお、上記の方法で得られる本発明の化合物は、通常有機合成で用いられる、抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製することができる。
得られた本発明の化合物は後述するように、糖輸送増強作用を有し、この作用を介した疾患に対する治療を行うのに有用である。すなわち、糖輸送増強作用により血糖値を降下させることにより、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および/または治療薬として有用である。
本発明の化合物を糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および/または治療薬として使用する場合、経口投与、静脈内投与、または経皮投与することができる。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、通常0.001〜1000mg/kg/日である。
本発明の化合物は常法により製剤化することができる。製剤の形としては注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、座薬などが挙げられ、製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、D-マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明の化合物と混合して使用される。
さらに、本発明の製剤中における本発明の有効成分の含有量は、製剤の形によって大きく変動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成物全量に対して0.01〜100重量%、好ましくは1〜100重量%である。
本発明の化合物は糖輸送増強作用を有し、糖尿病疾患に対する治療を行うのに有効である。すなわち、糖輸送増強作用により血糖を降下させ、糖尿病、糖尿病性抹消神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満の予防および/または治療薬として有用である。
本発明の化合物は糖輸送増強作用を有し、糖尿病疾患に対する治療を行うのに有効である。すなわち、糖輸送増強作用により血糖を降下させ、糖尿病、糖尿病性抹消神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満の予防および/または治療薬として有用である。
次に、実施例により本発明をさらに詳細に述べるが、これに限定されるものではない。
実施例1
(工程1)
(R,R)−2,3−ジアミノブタン(IIIa)464mg(5.27mmol)と、文献(Tetrahedron Asynmetry 1996, 7(8), 2365-2370)記載の方法により合成した化合物(IVa)1.23g(5.27mmol)とを、特許 WO 02/44180記載の方法により縮合し精製することにより、工程1化合物(Va)1.00g(収率63%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=1.07(3H, d, J=6.3Hz), 1.14(3H, d, J=6.6Hz), 2.97-3.17(2H, m), 4.21(1H, d, J=18.0Hz), 4.27(1H, d, J=18.0Hz), 4.67(1H, s), 5.24(2H, s), 5.82(1H, d, J=7.5Hz), 7.25-7.44(5H, m). MS(ESI) m/z 304(M+H)+
実施例1
(工程1)
(R,R)−2,3−ジアミノブタン(IIIa)464mg(5.27mmol)と、文献(Tetrahedron Asynmetry 1996, 7(8), 2365-2370)記載の方法により合成した化合物(IVa)1.23g(5.27mmol)とを、特許 WO 02/44180記載の方法により縮合し精製することにより、工程1化合物(Va)1.00g(収率63%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=1.07(3H, d, J=6.3Hz), 1.14(3H, d, J=6.6Hz), 2.97-3.17(2H, m), 4.21(1H, d, J=18.0Hz), 4.27(1H, d, J=18.0Hz), 4.67(1H, s), 5.24(2H, s), 5.82(1H, d, J=7.5Hz), 7.25-7.44(5H, m). MS(ESI) m/z 304(M+H)+
(工程2)
工程1化合物(Va)441mg(1.46mmol)とo-アニスアルデヒド218mg(1.60mmol)とを、特許 WO 02/44180記載の方法により縮合し精製することにより、工程2化合物(VIIa)426mg(収率69%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=0.86(3H, d, J=6.6Hz), 1.05(3H, d, J=6.6Hz), 2.43-2.56(1H, m), 3.22-3.36(1H, m), 3.86(3H, s), 4.21(1H, d, J=18.0Hz), 4.28(1H, d, J=18.0Hz), 4.55(1H, s), 5.33(1H, d, J=13.5Hz), 5.39(1H, d, J=13.5Hz), 6.78-6.93(3H, m), 7.16-7.45(7H, m). MS(ESI) m/z 422(M+H)+
工程1化合物(Va)441mg(1.46mmol)とo-アニスアルデヒド218mg(1.60mmol)とを、特許 WO 02/44180記載の方法により縮合し精製することにより、工程2化合物(VIIa)426mg(収率69%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=0.86(3H, d, J=6.6Hz), 1.05(3H, d, J=6.6Hz), 2.43-2.56(1H, m), 3.22-3.36(1H, m), 3.86(3H, s), 4.21(1H, d, J=18.0Hz), 4.28(1H, d, J=18.0Hz), 4.55(1H, s), 5.33(1H, d, J=13.5Hz), 5.39(1H, d, J=13.5Hz), 6.78-6.93(3H, m), 7.16-7.45(7H, m). MS(ESI) m/z 422(M+H)+
(工程3)
工程2化合物(VIIa)64mg(0.152mmol)とピリジン2mlからなる溶液に、無水酢酸0.2mlを加え15時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮して通常の分液処理をし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機層を減圧下濃縮した。得られた油状物をメタノールに溶解させ、10%−パラジウム炭素を用いて常圧で接触水素還元を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物1を得た。下記表1に化合物1の構造式と化合物データを示す。ただし表中の略号は、No:実施例・化合物番号、R:ベンゼン環上の置換基、D:化合物データ、MS:ESI-MS m/z、N1:1H−NMR(DMSO-d6、TMS内部標準、δppm)を示し、Rの置換基前の数字はベンゼン環上の置換基の位置を示す。
実施例2〜15
下記表1に記載した化合物2〜15は、実施例1と同様の方法に従い合成した。
なお、実施例14及び15において用いられる(R,R)−3,4−ジアミノヘキサンは、(S,S)−3,4−ジヒドロキシヘキサン(例えば、Tetrahedron Letters, 1991, 32, 883 )を文献(Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10, 3559 )記載のアミノ化の方法に従ってジアミノ化することによって得た。
工程2化合物(VIIa)64mg(0.152mmol)とピリジン2mlからなる溶液に、無水酢酸0.2mlを加え15時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮して通常の分液処理をし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機層を減圧下濃縮した。得られた油状物をメタノールに溶解させ、10%−パラジウム炭素を用いて常圧で接触水素還元を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物1を得た。下記表1に化合物1の構造式と化合物データを示す。ただし表中の略号は、No:実施例・化合物番号、R:ベンゼン環上の置換基、D:化合物データ、MS:ESI-MS m/z、N1:1H−NMR(DMSO-d6、TMS内部標準、δppm)を示し、Rの置換基前の数字はベンゼン環上の置換基の位置を示す。
実施例2〜15
下記表1に記載した化合物2〜15は、実施例1と同様の方法に従い合成した。
なお、実施例14及び15において用いられる(R,R)−3,4−ジアミノヘキサンは、(S,S)−3,4−ジヒドロキシヘキサン(例えば、Tetrahedron Letters, 1991, 32, 883 )を文献(Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10, 3559 )記載のアミノ化の方法に従ってジアミノ化することによって得た。
(表1の続き)
実施例16
(糖輸送活性評価)
1.ラット脂肪細胞の取得
雄性ウィスターラット(体重150-200g)6頭を断頭放血後に開腹し、傍精巣脂肪組織を合計6g摘出した。これを5%のBSA(ウシ血清アルブミン)を含む6mlのKRH(クレブスリンガーヘペス:組成、塩化ナトリウム130mM、塩化カリウム4.7mM、リン酸2水素カリウム1.2mM、硫酸マグネシウム1.2mM、塩化カルシウム1mM、ヘペス25mM、pH=7.6)中で2mm角に細断し、24mgのコラゲナーゼ(タイプI)を加えて約40分間消化処理を行い、単離された脂肪細胞約6mlを得た。バッファー交換によりコラゲナーゼを除去後、2%BSA/KRH溶液を加えて再浮遊させ、脂肪細胞懸濁液45mlを得た。
実施例16
(糖輸送活性評価)
1.ラット脂肪細胞の取得
雄性ウィスターラット(体重150-200g)6頭を断頭放血後に開腹し、傍精巣脂肪組織を合計6g摘出した。これを5%のBSA(ウシ血清アルブミン)を含む6mlのKRH(クレブスリンガーヘペス:組成、塩化ナトリウム130mM、塩化カリウム4.7mM、リン酸2水素カリウム1.2mM、硫酸マグネシウム1.2mM、塩化カルシウム1mM、ヘペス25mM、pH=7.6)中で2mm角に細断し、24mgのコラゲナーゼ(タイプI)を加えて約40分間消化処理を行い、単離された脂肪細胞約6mlを得た。バッファー交換によりコラゲナーゼを除去後、2%BSA/KRH溶液を加えて再浮遊させ、脂肪細胞懸濁液45mlを得た。
2.糖輸送活性評価
本発明化合物の糖輸送活性評価は文献記載の方法(アニューアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー、55巻、1059頁、1986年)を参考に行った。すなわち、上記脂肪細胞懸濁液をポリスチレン製試験管に200μlずつ分注し、被験物質(10mg/mlのジメチルスルホキシド溶液をKRHで希釈)の溶液を100μl加え、震とう後、37℃で30分間培養した。
糖輸送活性は単位時間あたりに取り込まれた2-[14C(U)]-deoxy-D-glucoseの量を測定することにより評価した。すなわち前培養を終えた脂肪細胞懸濁液に2-[14C(U)]-deoxy-D-glucoseを添加し(最終濃度0.5μCi/サンプル)、5分後にサイトカラシンB(最終濃度10μM)を加えることにより糖輸送を停止させた。フタル酸ジノニルを重層させてから遠心して脂肪細胞とバッファーを分離させ、脂肪細胞層に含まれる2-[14C(U)]-deoxy-D-glucoseの量を液体シンチレーションカウンターで測定し、取り込まれた糖の量を定量した。本評価系において糖輸送増強作用を有するインスリン(100nM)はインスリン非添加対照群に比べ7倍程度の増強作用を示した。
表2に、本発明化合物の糖輸送活性評価結果を示す。表中の糖輸送活性はインスリン(100nM)の増強作用を100%とした場合の、増強作用50%に相当する被験化合物の濃度(EC50:μg/ml)として求めた。(表中の略号は、No:実施例番号、A:糖輸送活性をそれぞれ示す。)
本発明化合物の糖輸送活性評価は文献記載の方法(アニューアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー、55巻、1059頁、1986年)を参考に行った。すなわち、上記脂肪細胞懸濁液をポリスチレン製試験管に200μlずつ分注し、被験物質(10mg/mlのジメチルスルホキシド溶液をKRHで希釈)の溶液を100μl加え、震とう後、37℃で30分間培養した。
糖輸送活性は単位時間あたりに取り込まれた2-[14C(U)]-deoxy-D-glucoseの量を測定することにより評価した。すなわち前培養を終えた脂肪細胞懸濁液に2-[14C(U)]-deoxy-D-glucoseを添加し(最終濃度0.5μCi/サンプル)、5分後にサイトカラシンB(最終濃度10μM)を加えることにより糖輸送を停止させた。フタル酸ジノニルを重層させてから遠心して脂肪細胞とバッファーを分離させ、脂肪細胞層に含まれる2-[14C(U)]-deoxy-D-glucoseの量を液体シンチレーションカウンターで測定し、取り込まれた糖の量を定量した。本評価系において糖輸送増強作用を有するインスリン(100nM)はインスリン非添加対照群に比べ7倍程度の増強作用を示した。
表2に、本発明化合物の糖輸送活性評価結果を示す。表中の糖輸送活性はインスリン(100nM)の増強作用を100%とした場合の、増強作用50%に相当する被験化合物の濃度(EC50:μg/ml)として求めた。(表中の略号は、No:実施例番号、A:糖輸送活性をそれぞれ示す。)
表2
No. A
3 6.0
7 0.06
8 0.31
9 0.15
10 0.2
11 <0.1
No. A
3 6.0
7 0.06
8 0.31
9 0.15
10 0.2
11 <0.1
Claims (15)
- 下記一般式(I)で示される縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
{式中、Aは芳香環基、複素環基、または脂肪族環基を示し、R1,R2およびR3は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、−X−および−Z−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−O−、−NH−、−NR6−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2−、−CR4R5−、または−CO−(式中R6は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、R4、R5は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す)を示し、−W−は−NR9−、−O−、または−CR7R8−(式中R9は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、R7、R8は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す)を示し、Yは置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、R10、R11、R12およびR13は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基を示し、a、bおよびcはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、(i)上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、(ii)R10、R11、R12およびR13のうち2つ以上が一緒になって環を形成することは無い。} - Aが芳香族環基または複素環基であり、−X−が−NH−または−NR6−であり、−Z−が−CH2−または−CR4R5−であり、−W−が−NR9−であり、Yが置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基であり、R10およびR11のどちらか一方もしくは両方が水素原子であり、R12およびR13のどちらか一方もしくは両方が水素原子である請求項1記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- Cが置換基を有してもよいフリル基、置換基を有してもよいチエニル基、置換基を有してもよいオキサゾリル基、置換基を有してもよいイソキサゾリル基、置換基を有してもよいチアゾリル基、置換基を有してもよいオキサジアゾリル基、置換基を有してもよいチアジアゾリル基、置換基を有してもよいピリジル基、置換基を有してもよいピペリジル基、置換基を有してもよいピリドニル基、置換基を有してもよいピリダジニル基、置換基を有してもよいピリミジニル基、置換基を有してもよいイミダゾリル基、置換基を有してもよい4−オキソチアゾリジン−2−チオニル基のいずれかであり、−T−が−CH2−または−CH2CH2−である請求項3記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- Cがフリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピペリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基のいずれかである請求項4記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- Yが、無置換もしくは置換基として水酸基を持つ炭素数1〜6のアルキル基を有するアシル基である請求項2記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- Aがフェニル基であり、−X−が−NH−または−NMe−であり、Wが−NH−であり、R10およびR13がともに水素原子であり、R11およびR12が同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基のいずれかである請求項2記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1,R2およびR3の全てが水素原子であるか、R1,R2およびR3の2つが水素原子であり、残りの1つがアルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基又は置換基を有してもよいアルキニル基である請求項2記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1,R2およびR3の全てが水素原子であるか、R1,R2およびR3の2つが水素原子であり、残りの1つが炭素数1〜18のアルコキシ基、炭素数1〜12のアルキルチオ基、炭素数1〜12のアルキルスルホニル基、トリフルオロメチル基、炭素数1〜18のアルキル基である請求項8記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R11およびR12が同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基のいずれかである請求項7記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R11およびR12が同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有してもよい低級アルキル基である請求項10記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする糖輸送増強作用剤。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする血糖降下剤。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および/または治療薬。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載の縮環化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
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