KR102612176B1 - Mgat2 저해 활성을 갖는 축합환 유도체 - Google Patents
Mgat2 저해 활성을 갖는 축합환 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102612176B1 KR102612176B1 KR1020207004424A KR20207004424A KR102612176B1 KR 102612176 B1 KR102612176 B1 KR 102612176B1 KR 1020207004424 A KR1020207004424 A KR 1020207004424A KR 20207004424 A KR20207004424 A KR 20207004424A KR 102612176 B1 KR102612176 B1 KR 102612176B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- solution
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 101710186725 2-acylglycerol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 title description 22
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 17
- 102100024296 Alpha-1,6-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N-acetylglucosaminyltransferase Human genes 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 187
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 20
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 177
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 81
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 51
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 description 38
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 24
- 102100025271 2-acylglycerol O-acyltransferase 2 Human genes 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 8
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 6
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 108010092861 2-acylglycerol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000036195 photohemolysis Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYEHUAQIJXERLP-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylacetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)CC(O)=O NYEHUAQIJXERLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 4
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- AUKAAEWWXWCHBJ-UHFFFAOYSA-N (5-methylpyridin-2-yl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(NN)N=C1 AUKAAEWWXWCHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEJXMQAMBLLVJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylacetyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)CC(Cl)=O IEJXMQAMBLLVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 3
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 3
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 3
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 3
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 3
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 108010090354 alpha-1,6-mannosyl-glycoprotein beta-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N ethanol;titanium Chemical compound [Ti].CCO.CCO.CCO.CCO XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- BYRPTKZOXNFFDB-UHFFFAOYSA-N lithium;bis(trimethylsilyl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C BYRPTKZOXNFFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 3
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 2
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- 102100023287 2-acylglycerol O-acyltransferase 3 Human genes 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- UPWGQKDVAURUGE-KTKRTIGZSA-N 2-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(CO)CO UPWGQKDVAURUGE-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- ZPOODPZCZLCUAN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyridin-2-one Chemical compound O=C1CCC=CN1 ZPOODPZCZLCUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxyresorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108010001348 Diacylglycerol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000002148 Diacylglycerol O-acyltransferase Human genes 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 101001115709 Homo sapiens 2-acylglycerol O-acyltransferase 3 Proteins 0.000 description 2
- 101001052060 Homo sapiens Beta-1,4-mannosyl-glycoprotein 4-beta-N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- PAGNOIFWRGQSNM-UHFFFAOYSA-N anthracen-2-amine;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.C1=CC=CC2=CC3=CC(N)=CC=C3C=C21 PAGNOIFWRGQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- IFMWVBVPVXRZHE-UHFFFAOYSA-M chlorotitanium(3+);propan-2-olate Chemical compound [Cl-].[Ti+4].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] IFMWVBVPVXRZHE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- UPWGQKDVAURUGE-UHFFFAOYSA-N glycerine monooleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO UPWGQKDVAURUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 230000037221 weight management Effects 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N (S)-Mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N (Z)-2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide Chemical compound C=1C=COC=1/C(C(=O)N)=C/C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 0.000 description 1
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSMEGADRFZVNE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxymidazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CO)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F QHSMEGADRFZVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025316 2-acylglycerol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710186714 2-acylglycerol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGIVNHURAZETRF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1CC1 QGIVNHURAZETRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)CO AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000031912 Endemic Flea-Borne Typhus Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 101100345336 Homo sapiens MGAT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100045891 Homo sapiens TBXAS1 gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010028282 Murine typhus Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- JOYVJYNWIUYLLE-UHFFFAOYSA-N chloroform;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CC(C)OC(C)C JOYVJYNWIUYLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROHJXAKMCQWJC-UHFFFAOYSA-M chlorotitanium(3+) hexane propan-2-olate Chemical compound CCCCCC.Cl[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C YROHJXAKMCQWJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical group N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 1
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N dioxazine Chemical compound O1ON=CC=C1 PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(N)=NC=1C(F)(F)F XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- AMLJWLYRONUCKO-UHFFFAOYSA-N n-(6-amino-5-iodopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(I)C(N)=N1 AMLJWLYRONUCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- XDUHQPOXLUAVEE-BPMMELMSSA-N oleoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 XDUHQPOXLUAVEE-BPMMELMSSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 229940080358 other antiobesity drug in atc Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N oxepane Chemical compound C1CCCOCC1 UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006833 oxoid nutrient broth Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013577 regulation of ventricular cardiomyocyte membrane repolarization Effects 0.000 description 1
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 235000021195 test diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
본 발명은 이하의 식(I)로 표시되는 화합물을 제공한다. (I)(식 중, (2)는 (3) 등; R1은 수소이고; R2a 및 R2b는 하나로 합쳐져 환 B를 형성하고; 환 B는 (5); R3a는 수소이고; R3b는 수소이고; R4a는 카복시 등이며; R4b는 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬 등이다)
Description
본 발명은 모노아실글리세롤 아실트랜스페라아제 2(monoacylglycerol acyltransferase 2, 이하 MGAT2라고도 칭함) 저해 작용을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 그것을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
비만은 제지방 체중에 비해서 체내에 과잉한 지방 또는 지방 조직이 축적된 상태로 정의되어 있고, 건강 문제의 주된 리스크 팩터로 인식되고 있다. 신체 질량 지수(BMI)는 성인(15세 이상)인 집단 또는 개인을 과체중이나 비만으로 분류할 때에 공통적으로 사용되고 있는 신장 체중비의 단순 지수이다. 미터로 표시하는 신장의 제곱으로 나눈 킬로그램으로 표시하는 체중(kg/m2)으로서 정의되어 있다. 세계보건기구에서는, BMI가 25kg/m2 이상을 「과체중」, 30kg/m2 이상을 「비만」으로 하고 있다. 한편으로, 일본비만학회에서는 BMI가 25kg/m2 이상을 「비만」으로 하고 있다. 왜냐하면, 당뇨병이나 지질 이상증을 포함하는 비만 관련 질환의 수가 BMI에 따라 증가하고, 그 질환의 수의 평균값의 BMI가 25kg/m2에 있어서 1.0 이상이 되기 때문이다. 세계보건기구에 의한 2005년의 조사에서는, 전 세계에서 약 16억명이 과체중, 적어도 4억명이 비만이라고 되어 있다. 비만은 주로 신체적 활동이나 일상 생활에 있어서의 소비에 대한 칼로리 섭취의 비율의 증가에 의해 초래된다. 근년의 고지방, 고당분 함유 음식의 섭취 증가에 의해 비만자수는 증가하고 있고, 2015년에는 전 세계에서 7억명 이상이 비만으로 진단된다고 예상되고 있다. 이들의 치료에는, 식사 요법, 운동 요법, 약물 요법 등이 행해지고 있다. 약물 요법에서는 올리스타트, 마진돌, 시부트라민 등의 약물이 사용되고 있지만, 약효와 부작용의 양면에서 만족할 수 있는 것은 없다.
비만증의 원인으로서 중성 지방의 과잉 섭취가 있다. 식사에 의해 섭취된 중성 지방(트라이글리세롤)은 소화관 내에 있어서 췌 리파아제에 의해 2-모노아실글리세롤과 유리 지방산으로 분해되고, 소장 상피 세포에 흡수된다. 모노아실글리세롤 아실트랜스페라아제(MGAT)에 의해 유리 지방산의 아실기가 2-모노아실글리세롤에 전이된다. 생성된 다이아실글리세롤은 더욱이 다이아실글리세롤 아실트랜스페라아제(DGAT)에 의해 중성 지방으로까지 변환된다.
MGAT는 MGAT1, MGAT2 및 MGAT3의 3종류의 아이소폼이 동정되어 있다. 이 중, MGAT2 및 MGAT3은 소장에서 고발현하고 있어, 소장에 있어서의 지방 흡수에 관여하고 있다고 생각되고 있다.
MGAT2 녹아웃 마우스에 의한 실험에 의해, 고지방식 부하에 의해 소장에 있어서의 MGAT2의 발현이 항진되어, MGAT 활성이 상승한 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1). 또, MGAT2 녹아웃 마우스에 있어서, 고지방식 부하에 의한 체중 증가의 억제, 인슐린 저항성 야기의 억제, 혈중 콜레스테롤 상승의 억제, 지방간 형성 등의 억제, 에너지 소비의 항진이 확인되어 있다(비특허문헌 2).
지금까지, MGAT2 저해 활성을 갖는 화합물이 보고되어 있지만(특허문헌 1∼19, 비특허문헌 3∼13), 하기에 나타나는 본 발명의 화합물의 개시는 없다.
Journal of Biological Chemistry (2004), 279, 18878-18886
Nature Medicine (2009), 15, (4), 442-446
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2013), 23, 2721-2726
Med. Chem. Commun (2013), 4, 1305-1311
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2015), 23, 5922-5931
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2015), 23, 4544-4560
Journal of Lipid Research 2015, 56, 747-753
European Journal of Pharmacology, 2015, 758, 72-81
Journal of Medicinal Chemistry (2015), 58, 3892-3909
HETEROCYCLES 2016, 92, 470-484
Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2016, 64, 228-238
European Journal of Pharmacology, 2016, 791, 569-577
Analytical Biochemistry, 2016, 501, 48-55
본 발명의 목적은 MGAT2 저해 작용을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 그들을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 예의 연구의 결과, MGAT2 저해 작용을 갖는 우수한 화합물의 합성에 성공했다. 즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
[1] 식(I):
(식 중,
식:
로 표시되는 부분이
이고;
X는 C(=O)이고;
R1은 수소이며;
R2a는, 식:
(식 중, 환 C는 벤젠 또는 피리딘이고;
R5는 각각 독립적으로 할로젠, 할로알킬, 할로알킬옥시, 할로젠 또는 할로알킬로 치환되어도 되는 비방향족 탄소환식기, 또는 할로젠 또는 할로알킬로 치환되어도 되는 비방향족 헤테로환식기이고,
n은 1∼3의 정수이다)이고,
R2b는 알킬 또는 할로알킬이며,
R2a 및 R2b는, 인접하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 환 B를 형성해도 되고,
환 B는, 식:
(식 중, R6은 각각 독립적으로 할로젠, 할로알킬, 할로알킬옥시, 할로젠 또는 할로알킬로 치환되어도 되는 비방향족 탄소환식기, 또는 할로젠 또는 할로알킬로 치환되어도 되는 비방향족 헤테로환식기이고,
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소 또는 할로젠이며,
n은 1∼3의 정수이다)이고;
R3a는 수소이고,
R3b는 수소이고;
R4a는 카복시 또는 식:
이고;
L3은 단일결합 또는 알킬렌이고,
R7은 수소, 할로젠, 알킬설폰일, 옥소로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설폰일, 또는 식: -S(=O)(=N-H)-RS1이고,
R4b는 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 또는 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기이고,
RS1은 알킬이고,
치환기군 α는 할로젠, 할로알킬옥시 및 비방향족 탄소환식기이며,
치환기군 β는 할로젠, 사이아노, 알킬, 할로알킬 및 알킬옥시이다)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[2] R2a 및 R2b가, 인접하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 환 B를 형성하고,
환 B는, 식:
(식 중, 각 기호는 상기 [1]과 동일한 의의)
인, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[3] R2a가, 식:
(식 중, 각 기호는 상기 [1]과 동일한 의의)이고,
R2b는 알킬 또는 할로알킬인, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[4] 화합물 I-8, I-10, I-12, I-23, I-24, I-34, I-67, I-170, I-190, I-212, I-236, I-253, I-275, I-276, II-93, II-94, II-103, II-121, II-151, II-168, II-174, II-203, II-225, II-233, II-270, II-276 및 II-295로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[5] 화합물 I-9, I-72, I-97, I-100, I-104, I-110, I-122, I-131, I-133, I-163, I-167, I-168, I-186, I-193, I-200, I-242, I-280, I-284, II-67, II-72, II-87, II-137, II-147, II-201, II-202, II-214, II-238, II-262, II-273 및 II-274로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[6] 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 의약 조성물.
[7] MGAT2 저해 작용을 갖는, 상기 [6]에 기재된 의약 조성물.
[8] MGAT2가 관여하는 질환의 치료 또는 예방을 위해서 이용하는, 상기 [6] 또는 [7]에 기재된 의약 조성물.
[9] 비만증, 메타볼릭 신드롬, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고VLDL혈증, 고지방산혈증, 당뇨병 또는 동맥경화증의 치료 또는 예방을 위해서 이용하는, 상기 [8]에 기재된 의약 조성물.
[10] 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, MGAT2가 관여하는 질환의 치료 또는 예방 방법.
[11] MGAT2가 관여하는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[12] MGAT2가 관여하는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
본 발명에 따른 화합물은 MGAT2 저해 작용을 가져, 비만증, 메타볼릭 신드롬, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고VLDL혈증, 고지방산혈증, 당뇨병 또는 동맥경화증의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.
이하에 본 명세서에 있어서 이용되는 각 용어의 의미를 설명한다. 각 용어는 특별히 언급이 없는 한, 단독으로 이용되는 경우도, 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 경우도, 동일한 의미로 이용된다.
「로 이루어지는」이라는 용어는, 구성 요건만을 갖는 것을 의미한다.
「포함하는」이라는 용어는, 구성 요건으로 한정되지 않고, 기재되어 있지 않은 요소를 배제하지 않는 것을 의미한다.
「할로젠」이란, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자 및 아이오딘 원자를 포함한다. 특히 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다.
「알킬」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 아이소헵틸, n-옥틸, 아이소옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다.
「알킬」의 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸을 들 수 있다. 더 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, tert-뷰틸을 들 수 있다.
「알킬렌」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 2가의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 방향족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환식기」의 바람직한 태양으로서, 페닐을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 포화 탄화수소기 또는 환상 비방향족 불포화 탄화수소기를 의미한다. 2환 이상의 「비방향족 탄소환식기」는 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환식기에 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.
또, 「비방향족 탄소환식기」는 이하와 같이 가교하고 있는 기 또는 스파이로환을 형성하는 기도 포함한다.
단환의 비방향족 탄소환식기로서는, 탄소수 3∼16이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3∼12, 더 바람직하게는 탄소수 4∼8이다. 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로헥사다이엔일 등을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 탄소환식기로서는, 탄소수 8∼20이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 8∼16이다. 예를 들면, 인단일, 인덴일, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오렌일 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의 방향족 환식기를 의미한다. 2환 이상의 방향족 헤테로환식기는 단환 또는 2환 이상의 방향족 헤테로환식기에 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.
단환의 방향족 헤테로환식기로서는, 5∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들면, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴 등을 들 수 있다.
2환의 방향족 헤테로환식기로서는, 8∼10원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 9원 또는 10원이다. 예를 들면, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 프테리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 트리아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 옥사졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜 등을 들 수 있다.
3환 이상의 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 카바졸릴, 아크리딘일, 잔텐일, 페노싸이아진일, 페녹사싸이인일, 페녹사진일, 다이벤조퓨릴 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의 환상 비방향족 환식기를 의미한다. 2환 이상의 비방향족 헤테로환식기는 단환 또는 2환 이상의 비방향족 헤테로환식기에 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환식기」에 있어서의 각각의 환이 축합한 것, 더욱이 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환식기에 상기 「방향족 헤테로환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.
또, 「비방향족 헤테로환식기」는 이하와 같이 가교하고 있는 기 또는 스파이로환을 형성하는 기도 포함한다.
단환의 비방향족 헤테로환식기로서는, 3∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들면, 다이옥산일, 싸이이란일, 옥시란일, 옥세탄일, 옥사싸이올란일, 아제티딘일, 싸이안일, 싸이아졸리딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 싸이오모폴린일, 싸이오모폴리노, 다이하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로아이소싸이아졸릴, 다이하이드로옥사진일, 헥사하이드로아제핀일, 테트라하이드로다이아제핀일, 테트라하이드로피리다진일, 헥사하이드로피리미딘일, 다이옥솔란일, 다이옥사진일, 아지리딘일, 다이옥솔린일, 옥세판일, 싸이올란일, 싸이인일, 싸이아진일 등을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 헤테로환식기로서는, 8∼20원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 8∼10원이다. 예를 들면, 인돌린일, 아이소인돌린일, 크로만일, 아이소크로만일 등을 들 수 있다.
「치환기군 α로 치환되어도 된다」란, 임의의 위치의 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자가 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기와 결합하고 있어도 된다. 또한, 「치환기군 β로 치환되어도 된다」도 마찬가지이다.
본 발명에 따른 화합물의 특징은, 식(I)의 다이하이드로피리돈 등의 단환에 환 A가 축합하는 것에 의해 MGAT2 저해 작용을 갖는 점이다. 또한, 다른 특징으로서는, 다이하이드로피리돈 등의 단환에 환 A가 축합하는 것에 의해, 엔온 구조를 회피할 수 있고, 독성을 억제할 수 있는 점이다.
식(I)로 표시되는 화합물은, 특정한 이성체로 한정하는 것은 아니고, 모든 가능한 이성체(예를 들면, 케토-엔올 이성체, 이민-엔아민 이성체, 다이아스테레오이성체, 광학이성체, 회전이성체 등), 라세미체 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
식(I)로 표시되는 화합물의 1개 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 그와 같은 동위체의 예로서는, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I 및 36Cl과 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 아이오딘 및 염소가 포함된다. 식(I)로 표시되는 화합물은 그와 같은 동위체로 치환된 화합물도 포함한다. 해당 동위체로 치환된 화합물은 의약품으로서도 유용하고, 식(I)로 표시되는 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 또한 해당 「방사성 표지체」를 제조하기 위한 「방사성 표지화 방법」도 본 발명에 포함되고, 해당 「방사성 표지체」는 대사 약물 동태 연구, 결합 어세이에 있어서의 연구 및/또는 진단의 툴로서 유용하다.
식(I)로 표시되는 화합물의 방사성 표지체는 당해 기술 분야에서 주지인 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들면, 식(I)로 표시되는 트라이튬 표지 화합물은 트라이튬을 이용한 촉매적 탈할로젠화 반응에 의해, 식(I)로 표시되는 특정한 화합물에 트라이튬을 도입함으로써 조제할 수 있다. 이 방법은 적절한 촉매, 예를 들면 Pd/C의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 식(I)로 표시되는 화합물이 적절히 할로젠 치환된 전구체와 트라이튬 가스를 반응시키는 것을 포함한다. 트라이튬 표지 화합물을 조제하기 위한 다른 적절한 방법은 "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds(Part A), Chapter 6(1987년)"을 참조할 수 있다. 14C-표지 화합물은 14C 탄소를 갖는 원료를 이용하는 것에 의해 조제할 수 있다.
식(I)로 표시되는 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 식(I)로 표시되는 화합물과, 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(예를 들면, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예를 들면, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예를 들면, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루민, 에틸렌다이아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산과의 염, 또는 무기 산(예를 들면, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브로민화수소산, 인산, 아이오딘화수소산 등), 및 유기 산(예를 들면, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코브산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 에테인설폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 황산, 인산, 타타르산, 메테인설폰산과의 염 등을 들 수 있다. 이들 염은 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 용매화물(예를 들면, 수화물 등), 공결정 및/또는 결정 다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 용매화물, 공결정 및 결정 다형도 포함한다. 「용매화물」은, 식(I)로 표시되는 화합물에 대해, 임의의 수의 용매 분자(예를 들면, 물 분자 등)와 배위하고 있어도 된다. 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대기 중에 방치하는 것에 의해, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 재결정함으로써 결정 다형을 형성하는 경우가 있다. 「공결정」은 식(I)로 표시되는 화합물 또는 염과 카운터 분자가 동일 결정 격자 내에 존재하는 것을 의미하고, 임의의 수의 카운터 분자와 형성되어 있어도 된다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 프로드러그를 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 프로드러그도 포함한다. 프로드러그는 화학적 또는 대사적으로 분해될 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이고, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 인비보에 있어서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드러그는 생체내에 있어서의 생리 조건하에서 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 받아 식(I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해되어 식(I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들면 "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985"에 기재되어 있다. 프로드러그는 그것 자신이 활성을 갖는 경우가 있다.
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하이드록실기를 갖는 경우는, 예를 들면, 하이드록실기를 갖는 화합물과 적당한 아실 할라이드, 적당한 산 무수물, 적당한 설폰일 클로라이드, 적당한 설폰일 안하이드라이드 및 믹스드 안하이드라이드를 반응시키는 것에 의해 또는 축합제를 이용하여 반응시키는 것에 의해 제조되는 아실옥시 유도체나 설폰일옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 예를 들면, CH3COO-, C2H5COO-, tert-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3O-PhSO3-, PhSO3-, p-CH3PhSO3-을 들 수 있다.
(본 발명의 화합물의 제조법)
본 발명에 따른 식(I)로 표시되는 화합물은, 예를 들면, 하기에 나타내는 일반적 합성법에 의해 제조할 수 있다. 추출, 정제 등은 통상의 유기 화학의 실험에서 행하는 처리를 행하면 된다.
본 발명의 화합물은 당해 분야에 있어서 공지된 수법을 참작하면서 합성할 수 있다.
(일반적 합성법 1)
본 발명에 따른 식(I)로 표시되는 화합물(하기 a5)은, 예를 들면 하기의 제법에 의해 제조할 수 있다.
(식 중, X1은 염소, 브로민, 아이오딘, 트라이플루오로메테인설포네이트; X2는 염소, 브로민, 아이오딘; 그 밖의 각 기호는 상기와 동일한 의의이다.)
공정 1
화합물 a1에 화합물 a2와 염기를 반응시킴으로써, 화합물 a3을 얻을 수 있다.
염기로서는, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 탄산수소 나트륨, 탄산 세슘, 탄산 칼륨 등을 들 수 있다.
반응 온도는 0℃∼100℃이다.
반응 시간은 1시간∼10시간이다.
반응 용매로서는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 등을 들 수 있다.
공정 2
화합물 a3에 염화 구리나 브로민화 구리 등의 할로젠화제와 산과 아질산 나트륨 등 수용액을 반응시킴으로써, 화합물 a4를 얻을 수 있다.
산으로서는, 염산이나 아세트산 등을 들 수 있다.
반응 온도는 0℃∼100℃이다.
반응 시간은 1시간∼10시간이다.
공정 3
금속 촉매 및 염기 존재하, 화합물 a4와 보론산 또는 보론산 에스터 또는 트라이알킬스탠네인 등을 반응시키는 것에 의해, 화합물 a5를 얻을 수 있다.
금속 촉매로서는, 아세트산 팔라듐, 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물, 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐 등을 들 수 있고, 화합물 a4에 대해서, 0.001∼0.5몰 당량 이용할 수 있다.
염기로서, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 칼륨 tert-뷰톡사이드, 나트륨 tert-뷰톡사이드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨, 인산 나트륨, 인산수소 나트륨, 인산 칼륨, 인산수소 칼륨 등을 들 수 있고, 화합물 a4에 대해서, 1∼10몰 당량 이용할 수 있다.
보론산 또는 보론산 에스터 또는 트라이알킬스탠네인 등은, 화합물 a4에 대해서, 1∼10몰 당량 이용할 수 있다.
반응 온도는 20℃∼용매의 환류 온도, 경우에 따라서는 마이크로웨이브 조사하의 온도에서 행한다.
반응 시간은 0.1∼48시간, 바람직하게는 0.5시간∼12시간이다.
반응 용매로서는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, DMF, 다이옥세인, 물 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
한편, 아민 또는 이민 또는 사이안화 칼륨 등과 화합물 a4를 반응시킴으로써, R4a에 아민 또는 이민 또는 사이안 등을 갖는 화합물 a5를 합성할 수 있다.
또한, R4a가 카보닐아미노, 설폰일아미노 등인 경우는, 화합물 a3에 여러 가지 작용기를 부가함으로써 합성할 수 있다.
(별법)
상기 화합물 a3은, 예를 들면 하기의 제법에 의해 제조할 수 있다.
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다.)
공정 1
화합물 a1에 하이드라진 수화물을 반응시킴으로써, 화합물 a6을 얻을 수 있다.
반응 온도는 0℃∼100℃이다.
반응 시간은 1시간∼20시간이다.
반응 용매로서는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 등을 들 수 있다.
공정 2
화합물 a6에 염기와 할로젠화물 등 반응시킴으로써, 화합물 a3을 얻을 수 있다.
염기로서는, 탄산수소 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 수소화 나트륨 등을 들 수 있다.
반응 온도는 0℃∼100℃이다.
반응 시간은 1시간∼10시간이다.
반응 용매로서는 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메테인, 다이메틸폼아마이드 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 MGAT2 저해 작용을 가져, 비만증, 메타볼릭 신드롬, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고VLDL혈증, 고지방산혈증, 당뇨병, 동맥경화증 등의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명 화합물은, MGAT2 저해 작용뿐만 아니라, 의약으로서의 유용성을 구비하고 있고, 하기 중 어느 것 또는 모두의 우수한 특징을 갖고 있다.
a) 대사 안정성이 높다.
b) 높은 용해성을 나타낸다.
c) 광 독성의 염려가 작다.
d) 간 독성의 염려가 작다.
e) 신장 독성의 염려가 작다.
f) 심혈관계에 대한 독성 염려가 작다.
g) 소화관 장애의 염려가 작다.
h) 약물 상호작용의 염려가 작다.
i) 경구 흡수성이 높다.
j) 클리어런스가 작다.
k) 표적 조직에 대한 이행성이 높다.
l) 효소 활성이 강하다.
m) 약물 대사 효소의 유도가 적다.
n) 약효가 강하다.
o) MGAT2 저해 작용의 선택성이 높다.
p) 화학적 안정성이 높다.
본 발명의 의약 조성물은 경구적, 비경구적의 어느 방법으로도 투여할 수 있다. 비경구 투여의 방법으로서는, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이, 질내 투여 등을 들 수 있다.
경구 투여의 경우는 통상적 방법에 의해, 내용(內用) 고형 제제(예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제 등), 내용 액제(예를 들면, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 알코올제, 방향수제, 엑기스제, 전제, 틴크제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로 조제하여 투여하면 된다. 정제는 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 버컬정, 츄어블정 또는 구강내 붕괴정이어도 되고, 산제 및 과립제는 드라이 시럽이어도 되고, 캡슐제는 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제여도 된다.
비경구 투여의 경우는 주사제, 점적제, 외용제(예를 들면, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수(含嗽)제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 파프제, 외용 산제, 좌제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형이어도 적합하게 투여할 수 있다. 주사제는 O/W, W/O, O/W/O, W/O/W형 등의 에멀션이어도 된다.
본 발명 화합물의 유효량에 그 제형에 적절한 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 혼합하여, 의약 조성물로 할 수 있다. 또, 해당 의약 조성물은 본 발명 화합물의 유효량, 제형 및/또는 각종 의약용 첨가제를 적절히 변경하는 것에 의해, 소아용, 고령자용, 중증 환자용 또는 수술용의 의약 조성물로 할 수도 있다. 소아용 의약 조성물은 12세 또는 15세 미만의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 소아용 의약 조성물은 출생 후 27일 미만, 출생 후 28일∼23개월, 2세∼11세 또는 12세∼16세 혹은 18세의 환자에게 투여될 수 있다. 고령자용 의약 조성물은 65세 이상의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은 환자의 연령, 체중, 질병의 종류나 정도, 투여 경로 등을 고려한 다음 설정하는 것이 바람직하지만, 경구 투여하는 경우, 통상 0.05∼100mg/kg/일이고, 바람직하게는 0.1∼10mg/kg/일의 범위 내이다. 비경구 투여의 경우에는 투여 경로에 따라 크게 상이하지만, 통상 0.005∼10mg/kg/일이고, 바람직하게는 0.01∼1mg/kg/일의 범위 내이다. 이것을 1일 1회∼수회로 나누어 투여하면 된다.
병용 약제의 투여량은 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 해서 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명 화합물 1중량부에 대해, 병용 약제를 0.01∼100중량부 이용하면 된다.
본 발명의 의약 조성물은 비만증(단, 2형 당뇨병 및 지질 이상증을 모두 갖고, 식사 요법·운동 요법을 행해도 BMI가 25kg/m2 이상인 경우에 한함)에 대해서도 유효하다.
본 발명의 의약 조성물은 미리 적용한 식사 요법 및 운동 요법의 효과가 불충분한 고도 비만증에 대해서도 유효하다.
본 발명의 의약 조성물은 다른 항비만약(항비만 작용을 갖는 화합물을 함유하는 의약 조성물, 비만증이나 비만증에 있어서의 체중 관리 등에 이용할 수 있는 약제)과 조합하여 이용할 수도 있다. 예를 들면, 항비만 작용을 갖는 화합물을 함유하는 의약 조성물을 본 발명 화합물과 병용하는 것에 의해, 비만증의 예방 및/또는 치료나 비만증에 있어서의 체중 관리 등에 이용할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물을 함유하는 의약 조성물을, 항비만 작용을 갖는 화합물을 함유하는 의약 조성물과 병용하는 것에 의해, 비만증의 예방 및/또는 치료나 비만증에 있어서의 체중 관리 등에 이용할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물의 투여 요법은 식사 요법, 약물 요법, 운동 등과 조합하여 이용할 수도 있다.
본 명세서 중에서 이용하는 약어는 이하의 의미를 나타낸다.
DIEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMA: 다이메틸아세트아마이드
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
실시예
이하에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
공정 1
기지 화합물 1(WO2017069224A1)(54.7mg, 0.142mmol)을 테트라하이드로퓨란(1.1mL)에 용해시키고, 페닐하이드라진(28μL, 0.28mmol)을 빙랭하에서 가하고, 20분간 교반했다. 반응액에 DIEA(50μL, 0.28mmol)를 빙랭하에서 가하고, 실온에서 3시간 교반한 후, 70℃에서 1시간 더 교반했다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 2(59.4mg, 수율 92%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.10(2H, m), 2.17(1H, dt, J=12.8, 8.3 Hz), 2.24-2.39(2H, m), 2.49(1H, ddd, J=12.8, 7.4, 3.8 Hz), 2.83-3.01(2H, m), 2.93(1H, d, J=15.9 Hz), 3.06(1H, d, J=15.9 Hz), 4.02(2H, t, J=6.0 Hz), 5.12(2H, s), 5.37(1H, s), 6.78(1H, s), 6.79(1H, d, J=7.5 Hz), 7.29(1H, d, J=7.5 Hz), 7.39(1H, t, J=7.3 Hz), 7.51(2H, t, J=7.8 Hz), 7.57(2H, d, J=7.5 Hz).
공정 2
화합물 2(44.9mg, 98.4μmol), 2-메테인설폰일아세트산(54mg, 0.40mmol) 및 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(82mg, 0.40mmol)를 다이클로로메테인(2mL)에 현탁시키고, 실온에서 25시간 교반했다. 반응액에 N,N-다이메틸아미노-4-피리딘(2.4mg, 20μmol)을 추가하고, 실온에서 4시간 더 교반했다. 반응액에 2-메테인설폰일아세트산(27mg, 0.20mmol) 및 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(41mg, 0.20mmol)를 추가하고, 실온에서 24시간 더 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제했다. 추가로, 얻어진 고체를 다이아이소프로필 에터로 세정하여, 화합물 I-34(36.3mg, 수율 64%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.95-2.06(2H, m), 2.19-2.32(3H, m), 2.44-2.54(1H, m), 2.90(3H, s), 2.91-3.04(2H, m), 3.09(1H, d, J=15.8 Hz), 3.18(1H, d, J=15.8 Hz), 3.88-3.97(2H, m), 4.02(1H, d, J=14.3 Hz), 4.22(1H, d, J=14.3 Hz), 6.12(1H, s), 6.66-6.72(1H, m), 6.76-6.79(1H, m), 7.18(1H, d, J=8.3 Hz), 7.35-7.52(5H, m), 9.66(1H, s).
실시예 2
공정 1
화합물 1(1.0g, 2.60mmol)을 에탄올(15mL)에 용해시키고, 하이드라진 1수화물(0.65ml, 13.0mmol)을 가하고, 실온 내지 80℃에서 18시간 교반했다. 실온하, 반응액에 중조수를 가하고, 클로로폼으로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 현탁 정제(아세트산 에틸/헥세인)하여 화합물 3(890mg, 수율 90%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.18(m, 3H), 2.25-2.42(m, 3H), 2.81-3.02(m, 4H), 4.00(t, J=5.9 Hz, 2H), 5.49(s, 1H), 6.75-6.77(m, 2H), 7.22(d, J=9.0 Hz, 1H).
공정 2
화합물 3의 (100mg, 0.24mmol)을 다이클로로메테인(1.0mL)에 용해시키고, 1-브로모-2-메톡시에테인(66.7mg, 0.48mmol) 및 탄산 세슘(313mg, 0.96mmol)을 가하고, 90℃에서 2시간 교반했다. 실온하, 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 4를 조(粗)생성물로서 얻었다.
공정 3
화합물 4의 조생성물(0.24mmol)을 톨루엔(1mL)에 용해시키고, 2-(메테인설폰일)아세트산(66.2mg, 0.48mmol) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(99.0mg, 0.48mmol)를 실온에서 가하고, 1시간 교반했다. 실온하, 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸) 및 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 I-55(30.0mg, 2단계 수율 22%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.20(m, 3H), 2.25-2.44(m, 3H), 2.85-2.97(m, 3H), 3.09(d, J=15.8 Hz, 1H), 3.30(br-s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.72(t, J=5.0 Hz, 2H), 3.99(t, J=5.9 Hz, 2H), 4.13(br-s, 2H), 4.28(br-s, 2H), 5.68(s, 1H), 6.77(br-s, 2H), 7.20-7.22(m, 1H).
실시예 3
공정 1
화합물 3의 (719mg, 1.89mmol)을 DMF(7mL)에 용해시키고, 2-사이클로프로필에틸 메테인설포네이트(466mg, 2.84mmol) 및 탄산 칼륨(1.31g, 9.45mmol)을 가하고, 80℃에서 5시간 교반했다. 실온하, 반응액에 물을 가하고, 클로로폼으로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 5(358mg, 수율 42%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06-0.10(m, 2H), 0.46-0.51(m, 2H), 0.63-0.72(m, 1H), 1.69-1.75(m, 2H), 2.03-2.15(dt, J=30.7, 9.3 Hz, 3H), 2.28-2.43(m, 3H), 2.82-3.00(m, 4H), 3.93-4.02(m, 4H), 4.78(br-s, 2H), 5.23(s, 1H), 6.76-9.78(m, 2H), 7.23-7.25(m, 1H).
공정 2
화합물 5(2.30g, 5.13mmol) 및 이염화 구리(1.38g, 10.3mmol)를 아세트산(7mL) 및 진한 염산(11mL)에 용해시키고, 아질산 나트륨(460mg, 6.67mmol)의 수용액(1mL)을 빙랭하에서 적하하고, 빙랭하에서 45분간 교반했다. 반응액을 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액과 2M 탄산 나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 6(1.24g, 수율 52%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04-0.05(2H, m), 0.40-0.51(2H, m), 0.61-0.72(1H, m), 1.69-1.82(2H, m), 2.01-2.10(2H, m), 2.14(1H, dt, J=13.1, 8.3 Hz), 2.25-2.42(3H, m), 2.82-3.00(2H, m), 2.94(1H, d, J=15.8 Hz), 3.08(1H, d, J=15.8 Hz), 4.01(2H, t, J=5.9 Hz), 4.24(2H, t, J=7.0 Hz), 5.59(1H, s), 6.76-6.80(2H, m), 7.22(1H, d, J=9.0 Hz).
공정 3
화합물 6(1.57g, 3.36mmol)을 DMA(16ml)에 용해시키고, 사이안화 칼륨(678mg, 10.4mmol)을 가하고, 마이크로파 조사하, 200℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 물을 가하고, 수층을 헥세인-아세트산 에틸(2:1)로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 7의 조생성물(1.46g)을 얻었다.
공정 4
화합물 7의 조생성물(212mg), 아자이드화 나트륨(150mg, 2.31mmol) 및 염화 암모늄(124mg, 2.31mmol)을 DMF(4.2mL) 및 물(0.4mL)에 현탁시키고, 140℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 시트르산 수용액을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 I-24(162mg, 2단계 수율 66%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.01-0.06(2H, m), 0.36-0.42(2H, m), 0.73-0.82(1H, m), 1.88(2H, q, J=7.1 Hz), 2.02-2.11(2H, m), 2.18(1H, s), 2.20(1H, dt, J=13.3, 8.2 Hz), 2.26-2.39(2H, m), 2.45(1H, ddd, J=13.0, 7.7, 4.5 Hz), 2.88-3.06(2H, m), 3.12(1H, d, J=15.9 Hz), 3.22(1H, d, J=15.9 Hz), 4.03(2H, t, J=6.0 Hz), 4.99-5.13(2H, m), 5.97(1H, s), 6.79-6.83(2H, m), 7.24(1H, d, J=9.3 Hz).
실시예 4
공정 1
화합물 7(1.46g, 3.18mmol)을 테트라하이드로퓨란(6mL) 및 메탄올(6mL)에 용해시키고, 5N 수산화 나트륨 수용액(6.4mL, 3.2mmol)을 가하고, 마이크로파 조사하, 120℃에서 75분간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 2N 염산(30mL)을 가하고, 수층을 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 2(1.12g, 수율 73%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02-0.02(2H, m), 0.39-0.45(2H, m), 0.69-0.77(1H, m), 1.78(2H, q, J=7.2 Hz), 2.02-2.11(2H, m), 2.21(1H, dt, J=13.2, 8.2 Hz), 2.26-2.39(2H, m), 2.45(1H, ddd, J=13.0, 7.7, 4.5 Hz), 2.93(1H, dt, J=16.2, 7.7 Hz), 3.01(1H, ddd, J=16.5, 8.6, 4.3 Hz), 3.09(1H, d, J=16.2 Hz), 3.19(1H, d, J=16.1 Hz), 4.03(2H, t, J=6.0 Hz), 4.76-4.89(2H, m), 6.01(1H, s), 6.79-6.84(2H, m), 7.19-7.23(1H, m), 15.66(1H, s).
공정 2
화합물 2(486mg, 1.02mmol) 및 카보닐다이이미다졸(495mg, 3.05mmol)을 테트라하이드로퓨란(5mL)에 용해시키고, 70℃에서 100분간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 메테인설폰산 아마이드(484mg, 5.09mmol) 및 다이아자바이사이클로운데센(0.77mL, 5.1mmol)을 가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사에 2N 염산(20mL)을 가하고, 수층을 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 고체화(다이아이소프로필 에터-클로로폼)에 의해 정제하여, 화합물 I-12(281mg, 수율 50%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00-0.04(2H, m), 0.41-0.47(2H, m), 0.67-0.76(1H, m), 1.78(2H, qd, J=7.2, 1.4 Hz), 2.02-2.11(2H, m), 2.18(1H, dt, J=13.2, 8.2 Hz), 2.26-2.36(2H, m), 2.40(1H, ddd, J=13.1, 7.7, 4.4 Hz), 2.91(1H, dt, J=16.4, 8.1 Hz), 2.99(1H, ddd, J=16.5, 8.6, 4.5 Hz), 3.07(1H, d, J=15.8 Hz), 3.18(1H, d, J=15.8 Hz), 3.38(3H, s), 4.02(2H, t, J=6.0 Hz), 4.75-4.87(2H, m), 5.95(1H, s), 6.79-6.83(2H, m), 7.20-7.23(1H, m), 14.99(1H, s).
실시예 5
공정 1
화합물 7(23.1mg, 50.4μmol) 및 5% 팔라듐 탄소(23mg)를 메탄올(1.5mL) 및 진한 염산(0.2mL)에 현탁시키고, 수소 분위기하, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 9(24.9mg, 수율 99%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: -0.08-0.04(2H, m), 0.34-0.41(2H, m), 0.58-0.67(1H, m), 1.59-1.67(2H, m), 1.91(2H, dt, J=15.6, 6.4 Hz), 2.14-2.28(2H, m), 2.36-2.45(2H, m), 2.90(2H, t, J=6.7 Hz), 2.94(1H, d, J=15.8 Hz), 3.01(1H, d, J=15.8 Hz), 4.01(2H, t, J=6.1 Hz), 4.22(2H, t, J=6.7 Hz), 4.38(1H, d, J=15.2 Hz), 4.43(1H, d, J=15.2 Hz), 6.68(1H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 6.85(1H, d, J=2.3 Hz), 7.01(1H, d, J=8.4 Hz), 8.42(1H, s), 8.73(3H, s).
공정 2
화합물 9(6.0mg, 12μmol)를 테트라하이드로퓨란(0.7mL)에 현탁시키고, 무수 아세트산(6μL, 0.06mmol) 및 트라이에틸아민(17μL, 0.12mmol)을 가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 메탄올(2mL)을 가한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 I-10(4.6mg, 수율 76%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.05-0.05(2H, m), 0.39-0.48(2H, m), 0.60-0.72(1H, m), 1.75(2H, q, J=7.0 Hz), 2.02(3H, s), 2.03-2.10(2H, m), 2.14(1H, dt, J=13.1, 8.0 Hz), 2.25-2.36(2H, m), 2.40(1H, ddd, J=12.9, 7.7, 4.2 Hz), 2.83-2.97(2H, m), 2.96(1H, d, J=15.8 Hz), 3.07(1H, d, J=15.8 Hz), 4.02(2H, t, J=6.0 Hz), 4.27(2H, t, J=7.2 Hz), 4.55(1H, dd, J=16.1, 4.8 Hz), 4.76(1H, dd, J=16.1, 6.0 Hz), 5.73(1H, s), 6.76-6.81(2H, m), 7.19-7.24(1H, m), 8.65-8.72(1H, m).
실시예 11
공정 1
(R)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(134g, 1.11mol)의 톨루엔(500mL) 용액에, 테트라에톡시타이타늄(141mL, 666mmol), 화합물 51(100g, 444mmol)의 테트라하이드로퓨란(250mL)과 톨루엔(250mL) 용액을 가하고, 90℃에서 12시간 교반했다. 반응액에 실온하, 포화 염화 암모늄 수용액을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 52(82g, 수율 56%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32(s, 9H), 3.24-3.31(m, 1H), 3.45-3.53(m, 1H), 4.27-4.41(m, 2H), 7.09-7.12(m, 2H), 7.83(d, 1H, J=8.31 Hz).
공정 2
1mol/L 리튬 헥사메틸다이실라자이드 테트라하이드로퓨란 용액(334mL, 333mmol)에 아세트산 메틸(26.5mL, 333mmol)을 -78℃에서 가하고, 1시간 교반했다. 반응액에 염화 타이타늄 트라이아이소프로폭사이드(110g, 424mmol)의 테트라하이드로퓨란(250mL) 용액을 -78℃에서 적하하고, 2시간 교반했다. 반응액에 화합물 52(50.0g, 151mmol)의 테트라하이드로퓨란(250mL) 용액을 -78℃에서 적하하고, 30분 교반했다. 포화 염화 암모늄 수용액과 로셸염을 가하고, 실온으로 승온하고 12시간 교반했다. 그 후, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 53(35g, 수율 57%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09(s, 9H), 2.26-2.36(m, 2H), 3.04(q, 2H, J=5.6 Hz), 3.53(s, 3H), 4.22-4.26(m, 1H), 4.34-4.37(m, 1H), 5.45(s, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 7.28(d, 1H, J=8.56 Hz).
공정 3
화합물 53(1.4g, 3.46mmol)의 다이옥세인(15mL) 용액에 비스(피나콜레이토)다이보론(1.32g, 5.19mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메테인 착체(1:1)(0.141g, 0.17mmol)와 아세트산 칼륨(1.02g, 10.4mmol)을 가하고, 100℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 30% 과산화수소수(1.96mL, 17.3mmol)를 실온하 가하고, 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 10% 싸이오황산 나트륨 수용액수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 DMF(10mL)에 용해시키고, 탄산 세슘(1.69g, 5.19mmol)과 트라이플루오로메테인설폰산 2,2,2-트라이플루오로에틸 에스터(597mL, 4.16mmmol)를 가하고, 실온하 12시간 교반했다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 중조수와 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 54(1.23g, 수율 84%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(s, 9H), 2.21-2.28(m, 1H), 2.52-2.57(m, 1H), 2.77(d, J=15.7 Hz, 1H), 2.96(d, J=15.7 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 4.19-4.25(m, 1H), 4.31(q, J=8.1 Hz, 2H), 4.45-4.51(m, 1H), 5.13(s, 1H), 6.40(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.56(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.17(d, J=8.8 Hz, 1H).
공정 4
화합물 54(545mg, 1.29mmol)의 메탄올(1.1mL) 용액에 4mol/L 염산 다이옥세인 용액(0.64mL, 2.57mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란(4.5ml)에 용해시키고, 2-사이아노아세트산(219mg, 2.57mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(493mg, 2.57mmol)과 트라이에틸아민(0.71mL, 5.15mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 중조수와 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 55(483mg, 97%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.14-2.20(m, 1H), 2.81-2.88(m, 1H), 3.02(d, J=15.1 Hz, 1H), 3.17(d, J=15.1 Hz, 1H), 3.33(dd, J=20.2, 18.9 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 4.19-4.32(m, 4H), 6.40(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.54(dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.20(d, J=8.8 Hz, 1H).
공정 5
화합물 55(497mg, 1.29mmol)의 메탄올(2.5mL) 용액에 28% 소듐 메톡사이드 메탄올 용액(993mg, 5.15mmol)을 가하고, 실온하 1시간 교반했다. 반응액에 2mol/L의 염산 수용액(6mL)과 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 아세트산 에틸에 용해시키고, 포화 중조수로 역추출했다. 그 후, 수층에 진한 염산을 빙랭하 가하고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 화합물 56(340mg, 75%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.99-2.15(m, 2H), 2.67(d, J=17.3 Hz, 1H), 3.21(d, J=17.3 Hz, 1H), 4.09-4.15(m, 1H), 4.20-4.25(m, 1H), 4.72(q, J=8.9 Hz, 2H), 6.49(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.64(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89(s, 1H).
공정 6
화합물 56(500mg, 1.41mmol)의 다이클로로에테인(5mL) 용액에 염화 포스포릴(0.152mL, 1.69mmol)과 DMF(0.136mL, 1.70mmol)의 다이클로로에테인(5ml) 용액을 가하고, 실온에서 75시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 중조수와 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 57(486mg, 92%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24-2.27(m, 2H), 3.00(d, J=18.8 Hz, 1H), 3.43(d, J=18.8 Hz, 1H), 4.17-4.35(m, 4H), 5.92(s, 1H), 6.42(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.63(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.8 Hz, 1H).
공정 7
화합물 57(100mg, 0.27mmol)의 에탄올(2mL) 용액에 2-하이드라진일-5-메틸피리딘 염산염(51.4mg, 0.32mmol)과 탄산수소 나트륨(56.3mg, 0.67mmol)을 가하고, 70℃에서 7시간 교반했다. 그 후, 물을 가하고, 클로로폼으로 추출하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 58(77.6mg, 수율 63%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15-2.26(m, 2H), 2.36(s, 3H), 3.01(d, J=16.2 Hz, 1H), 3.27(d, J=16.2 Hz, 1H), 4.21-4.24(m, 2H), 4.32(q, J=8.1 Hz, 2H), 5.20(s, 1H), 6.42(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.61(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.18(s, 2H), 7.50(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19(s, 1H).
공정 8
화합물 58(430mg, 0.94mmol)의 다이클로로메테인(5mL) 용액에 2-(메테인설폰일)아세틸 클로라이드(3.74mmol)의 다이클로로메테인(3ml) 용액과 피리딘(0.303ml, 3.74mmol)을 0℃에서 가하고, 1시간 반 교반했다. 실온하, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올, 아미노 실리카 겔)에 의해 정제하고, 헥세인-아세트산 에틸로 분말화시킴으로써 화합물 I-275(320mg, 59%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19-2.31(m, 2H), 2.40(s, 3H), 3.11(d, J=16.3 Hz, 1H), 3.22(s, 3H), 3.41(d, J=16.3 Hz, 1H), 4.14(s, 2H), 4.23-4.25(m, 2H), 4.33(q, J=8.0 Hz, 2H), 5.59(s, 1H), 6.44(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.62(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.49(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69-7.72(m, 1H), 7.81(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.30(br-s, 1H), 11.19(s, 1H).
실시예 12
공정 1
화합물 51(1.75g, 7.69mmol)에 (S)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(1.03g, 8.45mmol)와 테트라에톡시타이타늄(3.22mL, 6mmol)을 가하고, 100℃에서 2시간 반 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸과 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 59(1.86g, 수율 73%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32(s, 9H), 3.24-3.31(m, 2H), 3.46-3.53(m, 2H), 4.28-4.41(m, 2H), 7.09-7.13(m, 2H), 7.84(d, J=8.4 Hz, 1H).
공정 2
1mol/L 리튬 헥사메틸다이실라자이드 테트라하이드로퓨란 용액(9.01mL, 9.01mmol)에 테트라하이드로퓨란(15mL)과 아세트산 메틸(0.72mL, 9.01mmol)을 -78℃에서 가하고, 30분간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염화 타이타늄 트라이아이소프로폭사이드의 헥세인 용액(11.3mL, 11.3mmol)을 -78℃에서 적하하고, 20분간 교반했다. 그 후, 화합물 59(1.86g, 5.63mmol)의 테트라하이드로퓨란(16mL) 용액을 -78℃에서 적하하고, 1시간 교반했다. 포화 염화 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 60(2.07g, 수율 77%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(s, 9H), 2.22-2.29(m, 1H), 2.56-2.61(m, 2H), 2.78(d, J=15.8 Hz, 1H), 2.93(d, J=15.8 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 4.20-4.25(m, 1H), 4.43-4.49(m, 1H), 5.17(s, 1H), 7.02-7.05(m, 2H), 7.11(d, J=8.3 Hz, 1H).
공정 3
화합물 60(512mg, 1.22mmol)의 1,4-다이옥세인(5mL) 용액에 비스(피나콜레이토)다이보론(341mg, 1.34mmol), 아세트산 칼륨(359mg, 3.66mmol)과 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메테인 부가물(19.9mg, 0.024mmol)을 가하고, 감압, 질소 치환을 3회 반복한 후 3시간 가열 환류했다. 실온으로 냉각 후, 불용물을 셀라이트 여과하고 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란(5mL)으로 희석하고, 30% 과산화수소 수용액(277mg, 2.44mmol)과 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.244mL, 0.244mmol)을 가하고, 실온에서 19시간 반 교반했다. 반응액을 싸이오황산 나트륨 5수화물(606mg, 2.44mmol)로 처리하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 헥세인-아세트산 에틸로 분말화하여, 화합물 61(391mg, 수율 94%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23(s, 9H), 2.21-2.28(m, 1H), 2.45-2.50(m, 1H), 2.78(d, J=15.9 Hz, 1H), 2.99(d, J=15.9 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 4.17-4.22(m, 1H), 4.43-4.50(m, 1H), 5.10(s, 1H), 6.23(s, 1H), 6.34(s, 1H), 6.40(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.05(d, J=8.6 Hz, 1H).
공정 4
화합물 61(380mg, 1.11mmol)의 DMF(1.5mL) 용액에 2,2,2-트라이플루오로에틸트라이플루오로메테인설포네이트(310mg, 1.34mmol)와 탄산 칼륨(185mg, 1.34mmol)을 가하고, 실온에서 14시간 교반 후, 60℃로 가온하고 2시간 더 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸과 물로 희석하고, 유기층을 물로 세정한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사의 메탄올(2mL) 용액에 4mol/L 염산 다이옥세인 용액(0.557mL, 2.23mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거하고, 추가로 톨루엔을 가하고 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사의 다이클로로메테인(4mL) 용액에 2-사이아노아세트산(161mg, 1.89mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(363mg, 1.89mmol)과 트라이에틸아민(0.463mL, 3.34mmol)을 가하고, 실온에서 19시간 교반했다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거하고, 아세트산 에틸과 물로 희석하고, 유기층을 물로 세정하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 62의 조생성물을 얻었다.
공정 5
화합물 62의 조생성물의 메탄올(4mL) 용액에 60% 수소화 나트륨(270mg, 6.75mmol)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 2mol/L 염산 수용액(3.34mL, 6.68mmol)을 가한 후에 용매를 감압 증류 제거하고, 아세트산 에틸과 물로 희석하고, 유기층을 물로 세정한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 헥세인-아세트산 에틸로 분말화하여, 화합물 63(324mg, 수율 82%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.99-2.13(m, 2H), 2.65(d, J=17.1 Hz, 1H), 3.19(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.09-4.17(m, 1H), 4.20-4.25(m, 1H), 4.72(q, J=8.9 Hz, 2H), 6.48(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.64(dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84(s, 1H).
공정 6
화합물 63(308mg, 0.869mmol)의 1,2-다이클로로에테인(6.2mL) 현탁액에 N,N-다이메틸폼아마이드(63.5mg, 0.869mmol)와 옥시염화 인(133mg, 0.869mmol)을 가하고, 실온에서 18.5시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 석출된 고체를 여과 채취하여 화합물 64(312mg, 수율 96%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26(2H, t, J=5.5 Hz), 3.00(1H, d, J=18.8 Hz), 3.44(1H, d, J=18.8 Hz), 4.15-4.29(2H, m), 4.30(1H, d, J=7.9 Hz), 4.34(1H, d, J=7.9 Hz), 5.83(1H, s), 6.42(1H, d, J=2.5 Hz), 6.63(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.33(1H, d, J=8.8 Hz).
공정 7
화합물 64(500mg, 1.34mmol)의 테트라하이드로퓨란(4mL) 용액에 하이드라진 1수화물(225mg, 3.35mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 65(432mg, 수율 87%)를 얻었다.
[M+H]=369.00, 측정 조건 C
공정 8
화합물 65의 (333mg, 0.91mmol)의 아세토나이트릴(2mL) 용액에 화합물 66(324mg, 1.09mmol)과 탄산 세슘(397mg, 1.22mmol)을 가하고, 80℃에서 1시간 반 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 67(137mg, 수율 31%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.14-2.26(m, 4H), 2.93(d, J=16.1 Hz, 1H), 3.21(d, J=16.1 Hz, 1H), 3.97-4.03(m, 4H), 4.19-4.21(m, 2H), 4.32(q, J=8.1 Hz, 2H), 4.83(s, 2H), 5.19(s, 1H), 6.41(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.60(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.8 Hz, 1H).
공정 9
화합물 67(137mg, 0.28mmol)의 톨루엔(2mL) 용액에 2-(메테인설폰일)아세트산(191mg, 1.38mmol)과 N,N'-다이아이소프로필카보다이이미드(0.22ml, 1.38mmol)를 실온에서 가하고, 3시간 교반했다. 실온하, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 중조수로 세정한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하고, 메탄올-물로 분말화함으로써, 화합물 II-121(82.4mg, 수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09-2.18(m, 2H), 2.29-2.36(m, 2H), 3.03(d, J=16.3 Hz, 1H), 3.21(s, 3H), 3.31(d, J=16.3 Hz, 1H), 3.99-4.35(m, 10H), 5.92(s, 1H), 6.40(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.60(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.56(s, 1H).
실시예 13
공정 1
화합물 53(5.50g, 13.6mmol)의 메탄올(60mL) 용액에 4mol/L 염산 다이옥세인 용액(3.40mL, 13.6mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 그 후, 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란(60ml)에 용해시키고, 2-사이아노아세트산(2.31g, 27.2mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(5.22g, 27.2mmol)과 트라이에틸아민(7.54mL, 54.4mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 물로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 68(4.80g, 수율 96%)을 얻었다.
공정 2
화합물 68(4.80g, 13.1mmol)에 1mol/L 소듐 메톡사이드 메탄올 용액(26.1mL, 26.1mmol)을 가하고, 실온하 3시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산 수용액(150mL)을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 헥세인-아세트산 에틸로 분말화시켜, 화합물 69(3.75g, 86%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.06-2.12(2H, m), 2.71(1H, d, J=17.5 Hz), 3.19(1H, d, J=17.0 Hz), 4.12-4.17(1H, m), 4.22-4.27(1H, m), 7.01(1H, d, J=2.0 Hz), 7.11(1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.42(1H, d, J=8.5 Hz), 7.91(1H, s).
공정 3
화합물 69(2.00g, 5.97mmol)의 다이클로로에테인(20mL) 용액에 DMF(4.64mL, 59.7mmol)와 염화 포스포릴(0.61mL, 6.56mmol)을 가하고, 실온에서 19시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 클로로폼으로 추출하고, 포화 중조수와 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하고, 헥세인-아세트산 에틸로 분말화시켜, 화합물 70(1.03g, 수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.27(br-s, 2H), 3.03(d, J=18.6 Hz, 1H), 3.41(d, J=18.8 Hz, 1H), 4.17-4.31(m, 2H), 5.96(s, 1H), 7.07-7.27(m, 3H).
공정 4
화합물 70(250mg, 0.71mmol)의 에탄올(5mL) 용액에 2-하이드라진일-5-메틸피리딘 염산염(135mg, 0.85mmol)과 탄산수소 나트륨(148mg, 1.77mmol)을 가하고, 70℃에서 1시간 반 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 클로로폼으로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 다이아이소프로필 에터를 가하고 분말화함으로써, 화합물 71(237mg, 수율 76%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15-2.29(m, 2H), 2.36(s, 3H), 3.03(d, J=16.1 Hz, 1H), 3.24(d, J=16.1 Hz, 1H), 4.22-4.24(m, 2H), 5.23(s, 1H), 7.04(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.10(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.19(br-s, 2H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61-7.64(m, 1H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.19(br-s, 1H).
공정 5
화합물 71(100mg, 0.23mmol)의 톨루엔(2mL)과 물(0.4mL) 용액에 포타슘 사이클로프로필 트라이플루오로보레이트(101mg, 0.68mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸 포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(0.148g, 0.227mmol)와 탄산 세슘(0.222g, 0.681mmol)을 가하고, 100℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하고, 헥세인-아세트산 에틸로 분말화시켜, 화합물 72(20.4mg, 수율 22%)를 얻었다.
공정 6
화합물 72(20.4mg, 0.051mmol)의 다이클로로메테인(1mL) 용액에 2-(메테인설폰일)아세틸 클로라이드(0.20mmol)의 다이클로로메테인(0.3ml) 용액과 피리딘(0.016ml, 0.20mmol)을 0℃에서 가하고, 3시간 교반했다. 실온하, 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올, 아미노 실리카 겔)에 의해 정제하여, 화합물 II-168(14.2mg, 54%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68-0.72(m, 2H), 0.95-1.00(m, 2H), 1.81-1.88(m, 1H), 2.19-2.28(m, 2H), 2.40(s, 3H), 3.11(d, J=16.3 Hz, 1H), 3.23(s, 3H), 3.42(d, J=16.3 Hz, 1H), 4.14(s, 2H), 4.20-4.22(m, 2H), 5.61(s, 1H), 6.57(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.73(dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.42(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.81(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 11.17(s, 1H).
실시예 14
공정 1
(R)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(631mg, 5.21mmol)의 톨루엔(2.5mL) 용액에 테트라에톡시타이타늄(0.654mL, 3.12mmol)을 가하고, 화합물 73(384mg, 2.08mmol)의 톨루엔(2.5mL) 용액을 가하고, 100℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 실온하 시트르산 수용액과 아세트산 에틸을 가하고, 불용물을 여과하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 74(428mg, 수율 72%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32(s, 9H), 3.31-3.38(m, 1H), 3.45-3.52(m, 1H), 4.27-4.33(m, 1H), 4.36-4.41(m, 1H), 6.43-6.49(m, 2H).
공정 2
1mol/L 리튬 헥사메틸다이실라자이드 테트라하이드로퓨란 용액(2.23mL, 2.23mmol)에 테트라하이드로퓨란(1mL)과 아세트산 메틸(0.178mL, 2.23mmol)을 -78℃에서 가하고, 1시간 교반했다. 그 후, 1mol/L 염화 타이타늄 트라이아이소프로폭사이드 헥세인 용액(2.98mL, 2.98mmol)을 -78℃에서 적하하고, 30분간 교반했다. 그 후, 화합물 74(428mg, 1.49mmol)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액을 -78℃에서 적하하고, 4시간 교반했다. 반응액에 10%의 시트르산 수용액과 로셸염을 가하고, 실온으로 승온하고 12시간 교반하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 중조수와 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 75(305mg, 수율 57%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(s, 9H), 2.19-2.27(m, 1H), 2.45-2.49(m, 1H), 2.74(d, J=15.9 Hz, 1H), 3.40(d, J=15.9 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 4.19-4.24(m, 1H), 4.51-4.57(m, 1H), 5.02(s, 1H), 6.36-6.47(m, 2H).
공정 3
화합물 75(305mg, 0.85mmol)의 메탄올(2.6mL) 용액에 4mol/L 염산 다이옥세인 용액(0.44mL, 1.77mmol)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란(2.5ml)에 용해시키고, 2-사이아노아세트산(108mg, 1.27mmol), HATU(482mg, 1.27mmol)와 트라이에틸아민(0.29mL, 2.11mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 중조수와 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하고, 헥세인-아세트산 에틸로 분말화하여, 화합물 76(170mg, 수율 62%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08-2.14(m, 1H), 2.83-2.90(m, 1H), 2.96(d, J=14.7 Hz, 1H), 3.26-3.33(m, 3H), 3.75(s, 3H), 4.13-4.18(m, 1H), 4.27-4.33(m, 1H), 6.35-6.44(m, 2H), 7.51(s, 1H).
공정 4
화합물 76(393mg, 1.21mmol)의 메탄올(4mL)과 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액에 1mol/L 소듐 메톡사이드 메탄올 용액(2.6mL, 2.6mmol)을 가하고, 실온하 7시간 교반했다. 반응액에 2mol/L의 염산 수용액(1.3mL)를 가하고, 농축 후 얻어진 잔사에 메탄올을 가하고, 불용물을 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸을 가하고 분말화시켜, 화합물 77(213mg, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.07-2.17(m, 2H), 2.72(d, J=17.7 Hz, 1H), 3.19(d, J=17.7 Hz, 1H), 4.10-4.22(m, 2H), 6.61(br-d, J=10.2 Hz, 1H), 6.78-6.84(m, 1H), 7.89(s, 1H).
공정 5
화합물 77(1.0g, 3.42mmol)의 다이클로로에테인(10mL) 용액에 DMF(2.66mL, 34.2mmol)와 염화 포스포릴(0.35mL, 3.76mmol)을 가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 클로로폼으로 추출하고, 포화 중조수와 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 78(413mg, 수율 39%)을 얻었다.
[M+H]=310.95, 측정 조건 C
공정 6
화합물 78(50mg, 0.16mmol)의 에탄올(1mL) 용액에 2-하이드라진일-5-메틸피리딘 염산염(30.8mg, 0.19mmol)과 탄산수소 나트륨(34mg, 0.40mmol)을 가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 다이클로로메테인(1.0mL)에 용해시키고, 2-(메테인설폰일)아세틸 클로라이드(0.64mmol)의 다이클로로메테인(1.0ml) 용액과 피리딘(0.052ml, 0.64mmol)을 0℃에서 가하고, 3시간 교반했다. 실온하, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올, 아미노 실리카 겔)에 의해 정제하고, 헥세인-아세트산 에틸로 분말화시킴으로써 화합물 II-203(52.7mg, 41%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19-2.26(m, 1H), 2.32-2.40(m, 4H), 2.99(d, J=16.2 Hz, 1H), 3.22(s, 3H), 3.81(d, J=16.2 Hz, 1H), 4.15-4.20(m, 4H), 5.77(s, 1H), 6.47-6.52(m, 2H), 7.69-7.71(m, 1H), 7.81(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.30(br-s, 1H).
이하에 나타내는 화합물도 마찬가지로 해서 합성했다.
한편, II-276은 입체 화학의 구조 결정은 행해져 있지 않지만, 광학 활성인 화합물이다.
각 화합물의 물리 데이터를 이하에 나타낸다.
표 중에 「RT」라는 것은, LC/MS(액체 크로마토그래피/질량 분석)에서의 유지 시간(분)을 나타내고, 「MS」라는 것은, LC/MS에서의 질량(M+H)을 나타내고, 「LCMS Method」라는 것은, LC/MS의 이하의 어느 측정 조건을 나타낸다.
[측정 조건 A]
컬럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
3.5분간에 5%-100% 용매[B]의 리니어 그라디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
[측정 조건 B]
컬럼: Shim-pack XR-ODS(2.2μm i.d.50x3.0mm)(Shimadzu)
유속: 1.6mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그라디언트: 3분간에 10%-100% 용매[B]의 리니어 그라디언트를 행하고, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
[측정 조건 C]
컬럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.55mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그라디언트: 3분간에 5%-100% 용매[B]의 리니어 그라디언트를 행하고, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
각 실시예에서 얻어진 NMR 분석은 300MHz에서 행하고, DMSO-d6, CDCl3을 이용하여 측정했다.
이하에 본 발명 화합물의 생물 시험예를 기재한다.
조제예 1(리콤비넌트 인간 MGAT2의 조제)
N 말단에 Flag-tag를 부가한 전장의 인간 MGAT2 유전자를 pFastBac(Invitrogen사제)에 삽입했다. Bac-to-Bac 바큘로바이러스 발현 시스템(Invitrogen사제)의 프로토콜에 따라, 재조합 바큘로바이러스를 제작하고, Sf-9 세포에 감염시켰다. 회수한 세포를 초음파 파쇄 후, 원심분리에 의해 막 분획을 회수했다. 항Flag 항체에 의한 웨스턴 블롯 분석에 의해 발현을 확인하고, 리콤비넌트 인간 MGAT2 효소액으로 했다.
시험예 1(인간 MGAT2 저해 활성의 측정)
각각의 본 발명 화합물의 DMSO 용액 0.2μL를 분주한 코닝사제 폴리스타이렌제 384웰 마이크로플레이트에, 어세이 완충액(2mmol/l DTT를 포함하는 100mmol/L 인산 완충액(pH 7.4))으로 조제한 효소 용액 5μL와 기질 용액(100mmol/L 인산 완충액(pH 7.4), 30μmol/L 2-Oleoylglycerol, 10μmol/L Oleoyl-CoA) 5μL를 첨가하고, 교반 및 원심 후, 습윤 상자 중에서 실온 1시간 인큐베이션했다. 효소 반응 후, Internal Standard(IS)를 포함하는 정지액(0.2μmol/L Diolein-d5, 0.4% 폼산 및 50% 아이소프로판올을 포함함) 50μL를 첨가에 의해 반응을 정지하고, 시마즈GLC사제 플레이트에 실링 후, 교반 및 원심하고, RapidFire360 및 Agilent 6550 Q-TOF 질량 분석 장치를 이용하여 일렉트로스프레이 이온화법으로 측정을 행했다. 기질인 2-Oleoylglycerol의 반응 산물(P) Diolein과 IS의 암모늄 부가체 이온을 검출하고, 그 피크 높이를 이용하여 피크 강도비 P/IS를 산출하여 저해 활성을 평가했다. 저해 활성은 효소 첨가 있음/없음을 각각 Control(+)/Control(-)로 규정하고, 저해율을 각각 0% 및 100% 저해로 하고, 발명 화합물을 첨가했을 때의 피크 강도비 P/IS를 Sample로 해서, 하기의 수식에 의해 TIBCO Spotfire(TIBCO Software사제)로 산출했다.
저해 활성(%)=[1-{Sample-Control(-)} / {Control(+)-Control(-)}] * 100
각각의 본 발명 화합물의 저해 활성 결과를 다음의 표에 나타낸다. 표 중의 IC50(nM)이란, 50%의 효소 저해를 나타내는 농도를 나타낸다.
시험예 2(대사 안정성 시험)
시판 중인 풀드(pooled) 인간 간 마이크로솜과 본 발명 화합물을 일정 시간 반응시키고, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하여, 본 발명 화합물이 간에서 대사되는 정도를 평가했다.
인간 간 마이크로솜 0.5mg 단백질/mL를 포함하는 0.2mL의 완충액(50mmol/L Tris-HCl pH 7.4, 150mmol/L 염화 칼륨, 10mmol/L 염화 마그네슘) 중에서, 1mmol/L NADPH 존재하에서 37℃, 0분 또는 30분간 반응시켰다(산화적 반응). 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(v/v) 용액의 100μL에 반응액 50μL를 첨가, 혼합하고, 3000rpm으로 15분간 원심했다. 그 원심 상청 중의 본 발명 화합물을 LC/MS/MS로 정량하고, 반응 후의 본 발명 화합물의 잔존량을 0분 반응 시의 화합물량을 100%로 해서 계산했다.
(결과) 화합물 농도 0.5μmol/L에서의 잔존율을 나타낸다.
시험예 3(용해성 시험)
본 발명 화합물의 용해도는 1% DMSO 첨가 조건하에서 결정했다. DMSO로 10mmol/L 화합물 용액을 조제하고, 본 발명 화합물 용액 6μL를 pH 6.8 인공 장액(0.2mol/L 인산이수소 칼륨 시액 250mL에 0.2mol/L NaOH 시액 118mL, 물을 가하여 1000mL로 함) 594μL에 첨가했다. 25℃에서 16시간 정치시킨 후, 혼액을 흡인 여과했다. 여액을 메탄올/물=1/1(V/V)로 2배 희석하고, 절대 검량선법에 의해 HPLC 또는 LC/MS/MS를 이용하여 여액 중 농도를 측정했다.
(결과)
시험예 4(광 독성 시험)
In vitro 광 독성 시험으로서, 생체막에 대한 작용 및 광 과산화를 지표로 한 평가법인 적혈구 광 용혈 시험(Wolfgang J.W. Pepe et al., ATLA29, 145-162, 2001)을 행했다. 본 방법에서는, 다이메틸설폭사이드를 매체로 한 본 발명 화합물의 조제액에 대해 2.5%(v/v)의 양 적혈구액을 첨가한 혼합액(농도: 0.1∼0.0008%)을 이용했다. 이 혼합액을 첨가한 마이크로플레이트를 2개 준비하고, 1개의 마이크로플레이트에 자외선 형광 램프(GL20SE 램프, 산쿄전기 및 FL20S-BLB 램프, 파나소닉)를 이용하여 UVA 및 UVB 영역에서의 광조사(10J/cm2, 290∼400nm)를 행하고, 광조사를 행하지 않은 마이크로플레이트와 함께 원심 조작을 가한 후, 상청의 흡광도(540nm 또는 630nm)를 측정했다. 광 독성의 판정에 이용하는 2개의 지표(생체막에 대한 작용 및 광 과산화)를 구하기 위해서, 본 발명 화합물로부터 얻어진 흡광도에 대하여 광조사 및 미(未)조사의 각각에서 매체에서의 흡광도를 나눈 값을 산출하고, 이후의 계산에 제공했다. 생체막에 대한 작용에 관해서는 광조사와 미조사의 흡광도(540nm)의 차로부터 광 용혈률을 구하고, 광 과산화에 대해서는 광조사와 미조사의 흡광도(630nm)의 변화량을 구했다. 한편 광 용혈률의 계산에 있어서는 증류수를 이용하여 강제 용혈시킨 2.5%(v/v)의 양 적혈구액으로부터 얻어진 흡광도(540nm)를 광 용혈률 100%의 기준으로 했다. 광 용혈률이 10% 미만이며, 630nm에서의 흡광도의 변화량이 0.05 미만인 경우를 (-)로 하고, 광 용혈률이 10% 이상이며, 630nm에서의 흡광도의 변화량이 0.05 이상인 경우를 (+)로 했다.
(결과)
화합물 I-34: (-)
시험예 5(세포 장애성 시험)
세포 이미지 애널라이저인 Toxinsight(Thermofisher Scientific사)를 이용하여, 화합물 폭로 후의 세포수를 자동 측정하여, 본 발명 화합물의 세포 장애성을 평가했다.
HepG2 세포(인간 간암 세포 유래)를 384웰 플레이트에 60000cells/mL가 되도록 파종하고, 24시간 후에 각 웰에 화합물 용액을 첨가했다. 화합물 용액으로서는, 본 발명 화합물을 포함하는 DMSO 용액(최고 농도를 50μmol/L로 설정하고 2배 공비로 5단계 희석, 최저 농도는 약 3.1μmol/L), 음성 대조로서 DMSO만의 용액, 양성 대조로서 캄프토테신 용액을 이용했다. 본 발명 화합물의 DMSO 용액, 음성 대조 용액 또는 양성 대조 용액을 각 웰에 첨가했다. 71시간 후에, 최종 농도 1μg/mL가 되도록 둘베코 인산 완충액(D-PBS)으로 희석한 Hoechst 33342 용액을 각 웰에 첨가하고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터 내에서 1시간 핵의 염색을 행했다. 염색 후, 4% 파라폼알데하이드를 이용하여 20분간, 37℃의 CO2 인큐베이터 내에서 고정했다. 마지막으로, D-PBS로 3회 세정 후, Toxinsight(Thermofisher Scientific사)를 이용하여, 웰마다의 형광 발색한 핵의 수를 계측했다. 1농도당 4웰을 마련하고, 4웰 중의 핵의 수(장애성이 보이지 않았던 세포수)의 평균값과 격차(SD)를 산출했다. 음성 대조군과 비교하여, 평균값이 음성 대조의 평균값으로부터 50% 이상 감소하는 화합물 폭로 농도(IC50)를 산출한다. IC50의 값이 작을수록 세포 장애성의 리스크가 높다고 판단했다.
시험예 6(항비만 작용 시험)
실시예의 화합물의 항비만 작용을, 고지방식(TestDiet; 58Y1)을 준 C57BL/6j 마우스(DIO 마우스)에 있어서 검토했다.
5주령의 수컷 C57BL/6j(닛폰클레아)를 구입하고, 12시간의 명암 사이클하, 고지방식을 주고, 4주간 사육하여, DIO 마우스를 작성했다. 화합물 투여의 3주간 전부터 1일 2회, 매체(0.5% HPMC)를 투여했다. 순화(馴化) 투여 기간 중의 체중, 섭이량 변화에 의해 무작위화를 행하고, 군 나누기를 실시했다(n=7). Day1부터 Day28까지 1일 2회, 실시예 화합물 또는 매체(0.5% HPMC)의 강제 경구 투여를 행했다. 체중, 섭이량은 매일 측정했다. Day28에 해부하여, 정소 상체 지방 중량의 측정, 및 채취한 혈액의 생화학 검사를 실시했다.
시험예 7(CYP 저해 시험)
시판 중인 풀드 인간 간 마이크로솜을 이용하여, 인간 주요 CYP5 분자종(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)의 전형적 기질 대사 반응으로서 7-에톡시레조루핀의 O-탈에틸화(CYP1A2), 톨뷰타마이드의 메틸-수산화(CYP2C9), 메페니토인의 4'-수산화(CYP2C19), 덱스트로메토르판의 O-탈메틸화(CYP2D6), 터페나딘의 수산화(CYP3A4)를 지표로 하여, 각각의 대사물 생성량이 본 발명 화합물에 의해 저해되는 정도를 평가했다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 0.5μmol/L 에톡시레조루핀(CYP1A2), 100μmol/L 톨뷰타마이드(CYP2C9), 50μmol/L S-메페니토인(CYP2C19), 5μmol/L 덱스트로메토르판(CYP2D6), 1μmol/L 터페나딘(CYP3A4); 반응 시간, 15분; 반응 온도, 37℃; 효소, 풀드 인간 간 마이크로솜 0.2mg 단백질/mL; 본 발명 화합물 농도, 1, 5, 10, 20μmol/L(4점).
96웰 플레이트에 반응 용액으로서, 50mmol/L Hepes 완충액 중에 각 5종의 기질, 인간 간 마이크로솜, 본 발명 화합물을 상기 조성으로 가하고, 보효소인 NADPH를 첨가하여, 지표로 하는 대사 반응을 개시했다. 37℃, 15분간 반응시킨 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 3000rpm, 15분간의 원심 후, 원심 상청 중의 레조루핀(CYP1A2 대사물)을 형광 멀티 라벨 카운터 또는 LC/MS/MS로 정량하고, 톨뷰타마이드 수산화체(CYP2C9 대사물), 메페니토인 4' 수산화체(CYP2C19 대사물), 덱스트로르판(CYP2D6 대사물), 터페나딘 알코올체(CYP3A4 대사물)를 LC/MS/MS로 정량했다.
약물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 해서, 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50을 산출했다.
(결과)
화합물 II-103: 5종>20μmol/L
시험예 8(BA 시험)
경구 흡수성의 검토 실험 재료와 방법
(1) 사용 동물: 마우스 또는 SD 래트를 사용했다.
(2) 사육 조건: 마우스 또는 SD 래트는 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시켰다.
(3) 투여량, 군 나누기의 설정: 경구 투여, 정맥내 투여를 소정의 투여량에 의해 투여했다. 이하와 같이 군을 설정했다. (화합물마다에 투여량은 변경 있음)
경구 투여 1∼30mg/kg(n=2∼3)
정맥내 투여 0.5∼10mg/kg(n=2∼3)
(4) 투여액의 조제: 경구 투여는 용액 또는 현탁액으로 해서 투여했다. 정맥내 투여는 가용화해서 투여했다.
(5) 투여 방법: 경구 투여는 경구 존데에 의해 강제적으로 위내에 투여했다. 정맥내 투여는 주사바늘을 붙인 시린지에 의해 꼬리 정맥 또는 대퇴 정맥으로부터 투여했다.
(6) 평가 항목: 경시적으로 채혈하여, 혈장 중 본 발명 화합물 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 측정했다.
(7) 통계 해석: 혈장 중 본 발명 화합물 농도 추이에 대하여, 비선형 최소 제곱법 프로그램 WinNonlin(등록상표)을 이용하여 혈장 중 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)을 산출하고, 경구 투여군과 정맥내 투여군의 AUC로부터 본 발명 화합물의 바이오어베일러빌리티(BA)를 산출했다.
(결과)
화합물 II-94: 73%
시험예 9(CYP3A4(MDZ) MBI 시험)
본 발명 화합물의 CYP3A4 저해에 관해서 대사 반응에 의한 증강으로부터 Mechanism based inhibition(MBI)능을 평가하는 시험이다. 풀드 인간 간 마이크로솜을 이용하여 미다졸람(MDZ)의 1-수산화 반응을 지표로 해서 CYP3A4 저해를 평가했다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 10μmol/L MDZ; 프리반응 시간, 0 또는 30분; 반응 시간, 2분; 반응 온도, 37℃; 풀드 인간 간 마이크로솜, 프리반응 시 0.5mg/mL, 반응 시 0.05mg/mL(10배 희석 시); 본 발명 화합물 프리반응 시의 농도, 1, 5, 10, 20μmol/L(4점).
96웰 플레이트에 프리반응액으로서 K-Pi 완충액(pH 7.4) 중에 풀드 인간 간 마이크로솜, 본 발명 화합물 용액을 상기의 프리반응의 조성으로 가하고, 별도의 96웰 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그 일부를 옮기고, 보효소인 NADPH를 첨가해서 지표로 하는 반응을 개시하고(프리반응 없음), 소정의 시간 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 가하는 것에 의해 반응을 정지시켰다. 또한 나머지의 프리반응액에도 NADPH를 첨가하여 프리반응을 개시하고(프리반응 있음), 소정 시간 프리반응 후, 별도의 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 옮겨 지표로 하는 반응을 개시했다. 소정의 시간 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 가하는 것에 의해 반응을 정지시킨다. 각각의 지표 반응을 행한 플레이트를 3000rpm, 15분간의 원심 후, 원심 상청 중의 1-수산화 미다졸람을 LC/MS/MS로 정량했다.
본 발명 화합물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 해서, 본 발명 화합물을 각각의 농도 첨가했을 때의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 저해율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC를 산출했다. Preincubataion 0min의 IC/Preincubataion 30min의 IC를 Shifted IC값으로 하고, Shifted IC가 1.5 이상이면 Positive, Shifted IC가 1.0 이하이면 Negative로 했다.
(결과)
화합물 II-103: Negative
시험예 10(분말 용해도 시험)
적당한 용기에 본 발명 화합물을 적량 넣고, 각 용기에 JP-1액(염화 나트륨 2.0g, 염산 7.0mL에 물을 가하여 1000mL로 함), JP-2액(pH 6.8의 인산염 완충액 500mL에 물 500mL를 가함), 20mmol/L 타우로콜산 나트륨(TCA)/JP-2액(TCA 1.08g에 JP-2액을 가하여 100mL로 함)을 200μL씩 첨가했다. 시험액 첨가 후에 전량 용해된 경우에는, 적절히 본 발명 화합물을 추가했다. 밀폐하여 37℃에서 1시간 진탕 후에 여과하고, 각 여액 100μL에 메탄올 100μL를 첨가하여 2배 희석을 행한다. 희석 배율은 필요에 따라서 변경한다. 기포 및 석출물이 없는지를 확인하고, 밀폐하여 진탕했다. 절대 검량선법에 의해 HPLC를 이용하여 본 발명 화합물을 정량했다.
(결과)
화합물 II-94: JP-2액: 3.4μmol/L
시험예 11(Fluctuation Ames 시험)
본 발명 화합물의 변이원성을 평가했다.
동결 보존하고 있는 쥐 티푸스균(Salmonella typhimurium TA98주, TA100주) 20μL를 10mL 액체 영양 배지(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)에 접종하고, 37℃에서 10시간, 진탕 전 배양했다. TA98주는 8.0mL의 균액을 원심(2000×g, 10분간) 하여 배양액을 제거했다. 8.0mL의 Micro F 완충액(K2HPO4: 3.5g/L, KH2PO4: 1g/L, (NH4)2SO4: 1g/L, 시트르산 삼나트륨 이수화물: 0.25g/L, MgSO4·7H20: 0.1g/L)에 균을 현탁하고, 120mL의 Exposure 배지(바이오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코스: 8mg/mL를 포함하는 Micro F 완충액)에 첨가했다. TA100주는 3.1mL 균액에 대해 Exposure 배지 120mL에 첨가하여 시험 균액을 조제했다. 본 발명 화합물 DMSO 용액(최고 용량 50mg/mL로부터 2∼3배 공비로 수 단계 희석), 음성 대조로서 DMSO, 양성 대조로서 비대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서는 50μg/mL의 4-나이트로퀴놀린-1-옥사이드 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 0.25μg/mL의 2-(2-퓨릴)-3-(5-나이트로-2-퓨릴)아크릴아마이드 DMSO 용액, 대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서 40μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 20μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 각각 12μL와 시험 균액 588μL(대사 활성화 조건에서는 시험 균액 498μL와 S9 mix 90μL의 혼합액)를 혼화하고, 37℃에서 90분간, 진탕 배양했다. 본 발명 화합물을 폭로한 균액 230μL를 Indicator 배지(바이오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코스: 8mg/mL, 브로모크레졸 퍼플: 37.5μg/mL를 포함하는 Micro F 완충액) 1150μL에 혼화하고, 50μL씩 마이크로플레이트 48웰/용량으로 분주하고, 37℃에서 3일간, 정치 배양했다. 아미노산(히스티딘) 합성 효소 유전자의 돌연변이에 의해 증식능을 획득한 균을 포함하는 웰은, pH 변화에 의해 자색으로부터 황색으로 변색하기 때문에, 1용량당 48웰 중의 황색으로 변색한 균 증식 웰을 계수하고, 음성 대조군과 비교하여 평가했다. 변이원성이 음성인 것을 (-), 양성인 것을 (+)로 해서 나타낸다.
(결과)
화합물 I-24: (-)
시험예 12(hERG 시험)
본 발명 화합물의 심전도 QT 간격 연장 리스크 평가를 목적으로 하여, human ether-a-go-go related gene(hERG) 채널을 발현시킨 CHO 세포를 이용하여, 심실 재분극 과정에 중요한 역할을 하는 지연 정류 K+ 전류(IKr)에 대한 본 발명 화합물의 작용을 검토했다.
전자동 패치 클램프 시스템(QPatch; Sophion Bioscience A/S)을 이용하여, 전세포(whole cell) 패치 클램프법에 의해, 세포를 -80mV의 막전위로 유지하고, -50mV의 리크 전위를 준 후, +20mV의 탈분극 자극을 2초간, 추가로 -50mV의 재분극 자극을 2초간 주었을 때에 유발되는 IKr을 기록했다. 발생하는 전류가 안정된 후, 본 발명 화합물을 목적 농도로 용해시킨 세포외액(NaCl: 145mmol/L, KCl: 4mmol/L, CaCl2: 2mmol/L, MgCl2: 1mmol/L, 글루코스: 10mmol/L, HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에테인설폰산): 10mmol/L, pH=7.4)을 실온 조건하에서, 10분간 세포에 적용시킨다. 얻어진 IKr로부터, 해석 소프트웨어(Falster Patch; Sophion Bioscience A/S)를 사용하여, 유지 막전위에 있어서의 전류값을 기준으로 최대 테일 전류의 절대값을 계측했다. 또, 본 발명 화합물 적용 전의 최대 테일 전류에 대한 저해율을 산출하여, 본 발명 화합물의 IKr에 대한 영향을 평가했다.
(결과) 화합물 농도 10μmol/L에서의 저해율을 나타낸다.
화합물 I-253: 6.9%
제제예
본 발명 화합물은, 임의의 종래의 경로에 의해, 특히, 경장(經腸), 예를 들면, 경구로, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들면 주사액제 또는 현탁제의 형태로, 국소로, 예를 들면, 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제의 형태로, 또는 경비 형태 또는 좌제 형태로 의약 조성물로서 투여할 수 있다. 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 합쳐서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염의 형태인 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은, 종래의 방법으로, 혼합, 조립(造粒) 또는 코팅법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 경구용 조성물로서는, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등 및 유효 성분 등을 함유하는 정제, 과립제, 캡슐제로 할 수 있다. 또한, 주사용 조성물로서는, 용액제 또는 현탁제로 할 수 있고, 멸균되어 있어도 되고, 또한 보존제, 안정화제, 완충화제 등을 함유해도 된다.
본 발명 화합물은 MGAT2 저해 작용을 가지므로, 예를 들면, 비만증, 메타볼릭 신드롬, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고VLDL혈증, 고지방산혈증, 당뇨병, 동맥경화증 등의 MGAT2가 관여하는 질환을 위한 의약으로서 유용하다.
Claims (16)
- 식(I):
(식 중,
식:
로 표시되는 부분이
이고;
X는 C(=O)이고;
R1은 수소이며;
R2a는, 식:
(식 중, 환 C는 벤젠 또는 피리딘이고;
R5는 각각 독립적으로 할로젠, 할로알킬, 또는 할로알킬옥시이고,
n은 1∼3의 정수이다)이고,
R2b는 알킬 또는 할로알킬이며, 또는
R2a 및 R2b는, 인접하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 환 B를 형성해도 되고,
환 B는, 식:
(식 중, R6은 각각 독립적으로 할로젠, 할로알킬, 할로알킬옥시, 할로젠 또는 할로알킬로 치환되어도 되는 비방향족 탄소환식기, 또는 할로젠 또는 할로알킬로 치환되어도 되는 비방향족 헤테로환식기이고,
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소 또는 할로젠이며,
n은 1∼3의 정수이다)이고;
R3a는 수소이고,
R3b는 수소이고;
R4a는 카복시 또는 식:
이고;
L3은 단일결합 또는 알킬렌이고,
R7은 수소, 할로젠, 알킬설폰일, 옥소로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설폰일, 또는 식: -S(=O)(=N-H)-RS1이고,
R4b는 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 또는 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기이고,
RS1은 알킬이고,
치환기군 α는 할로젠, 할로알킬옥시 및 비방향족 탄소환식기이며,
치환기군 β는 할로젠, 사이아노, 알킬, 할로알킬 및 알킬옥시이다)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서,
R2a 및 R2b가, 인접하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 환 B를 형성하고,
환 B는, 식:
(식 중, 각 기호는 제 1 항과 동일한 의의)
인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서,
R2a 및 R2b가, 인접하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 환 B를 형성하고,
환 B가, 식:
(식 중, R6은 각각 독립적으로 할로젠, 할로알킬, 또는 할로알킬옥시이고,
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소이며,
n은 1∼2의 정수이다)이고;
R4a가 식:
이고,
L3이 알킬렌이고,
R7이 알킬설폰일이고,
R4b는 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 또는 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기이고,
치환기군 α는 할로알킬옥시이며,
치환기군 β는 할로젠 및 알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 이하의 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 이하의 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 이하의 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 이하의 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 비만증, 메타볼릭 신드롬, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고VLDL혈증, 고지방산혈증, 당뇨병 또는 동맥경화증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JPJP-P-2017-137678 | 2017-07-14 | ||
JP2017137678 | 2017-07-14 | ||
PCT/JP2018/026418 WO2019013312A1 (ja) | 2017-07-14 | 2018-07-13 | Mgat2阻害活性を有する縮合環誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200029549A KR20200029549A (ko) | 2020-03-18 |
KR102612176B1 true KR102612176B1 (ko) | 2023-12-08 |
Family
ID=65001726
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020207004424A KR102612176B1 (ko) | 2017-07-14 | 2018-07-13 | Mgat2 저해 활성을 갖는 축합환 유도체 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11198695B2 (ko) |
EP (2) | EP4043463A1 (ko) |
JP (2) | JP7224086B2 (ko) |
KR (1) | KR102612176B1 (ko) |
CN (2) | CN113501821B (ko) |
AU (1) | AU2018298733B2 (ko) |
BR (1) | BR112020000401A2 (ko) |
CA (1) | CA3069799A1 (ko) |
CL (1) | CL2020000086A1 (ko) |
DK (1) | DK3653625T3 (ko) |
FI (1) | FI3653625T3 (ko) |
HR (1) | HRP20240295T1 (ko) |
LT (1) | LT3653625T (ko) |
PL (1) | PL3653625T3 (ko) |
PT (1) | PT3653625T (ko) |
RU (1) | RU2770437C2 (ko) |
SA (1) | SA520411017B1 (ko) |
SI (1) | SI3653625T1 (ko) |
TW (1) | TWI782056B (ko) |
WO (2) | WO2019013311A1 (ko) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI782056B (zh) * | 2017-07-14 | 2022-11-01 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 具有mgat2抑制活性的縮合環衍生物 |
JP7068743B2 (ja) * | 2019-01-11 | 2022-05-17 | 塩野義製薬株式会社 | Mgat2阻害活性を有する縮合環誘導体を含有する医薬組成物 |
KR20210114001A (ko) * | 2019-01-11 | 2021-09-17 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | Mgat2 저해 활성을 갖는 다이하이드로피라졸로피라지논 유도체 |
CA3169975A1 (en) | 2020-02-07 | 2021-08-12 | Gasherbrum Bio, Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
CN114685502A (zh) * | 2020-12-25 | 2022-07-01 | 由理生物医药(上海)有限公司 | 作为kras-g12c抑制剂的螺环类化合物 |
CA3231153A1 (en) | 2021-09-08 | 2023-03-16 | Kosuke Takemoto | Medicine for prevention and treatment of diseases linked to anti-obesity activity |
WO2023154766A1 (en) | 2022-02-09 | 2023-08-17 | Quanta Therapeutics, Inc. | Kras modulators and uses thereof |
WO2023243616A1 (ja) * | 2022-06-13 | 2023-12-21 | 塩野義製薬株式会社 | ジヒドロピリジノン誘導体またはその溶媒和物の結晶 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011079051A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors |
JP2014506907A (ja) | 2011-03-01 | 2014-03-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | β−セクレターゼ(BACE)の阻害剤として有用な6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミン誘導体 |
CN104109160A (zh) | 2013-04-17 | 2014-10-22 | 上海捷森药物化学科技有限公司 | 吡咯并n杂环类化合物及其制备方法和医药用途 |
WO2015073763A1 (en) | 2013-11-14 | 2015-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine derivatives as casein kinase 1 d/e inhibitors |
WO2015112754A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Abbvie Inc. | Furo-3-carboxamide derivatives and methods of use |
JP2016164154A (ja) | 2015-02-26 | 2016-09-08 | 塩野義製薬株式会社 | オートタキシン阻害活性を有する7位無置換縮合ピラゾール誘導体 |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003297431A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Pharmacia Corporation | Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds |
EP2078719A4 (en) | 2006-09-28 | 2009-11-11 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | COMPOUND WITH BICYCLIC PYRIMIDINE STRUCTURE AND THE COMPOUND CONTAINING PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
AU2007342368A1 (en) * | 2007-01-04 | 2008-07-17 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease |
WO2009126584A1 (en) * | 2008-04-07 | 2009-10-15 | Amgen Inc. | Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors |
CA2751244A1 (en) | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Msd K.K. | Pyrimidin-4(3h)-one derivatives |
KR20100097077A (ko) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | 주식회사 중외제약 | Hsp90에 대한 억제 효능을 갖는 피리디논 유도체 |
JP2014051434A (ja) | 2010-12-28 | 2014-03-20 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 二環性ピリミジン誘導体 |
EP2687507B1 (en) | 2011-03-14 | 2016-03-09 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing condensed heterocyclic compound |
JP6042060B2 (ja) * | 2011-09-26 | 2016-12-14 | サノフイ | ピラゾロキノリノン誘導体、その調製および治療上の使用 |
PL2573073T3 (pl) | 2011-09-26 | 2015-04-30 | Sanofi Sa | Pochodne pirazolochinolinonu, ich wytwarzanie i ich zastosowanie terapeutyczne |
CN103012397B (zh) * | 2011-09-26 | 2017-03-01 | 赛诺菲 | 吡唑并喹啉酮衍生物、其制备方法及其治疗用途 |
US8791091B2 (en) * | 2011-12-02 | 2014-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl dihydropyridinone and piperidinone MGAT2 inhibitors |
WO2013112323A1 (en) | 2012-01-23 | 2013-08-01 | Eli Lilly And Company | Phenyl methanesulfonamide derivatives useful as mgat - 2 inhibitors |
ES2571577T3 (es) | 2012-01-31 | 2016-05-26 | Lilly Co Eli | Derivados novedosos de morfolinilo útiles como inhibidores de MOGAT-2 |
TW201343629A (zh) | 2012-01-31 | 2013-11-01 | Lilly Co Eli | 可作為mogat-2抑制劑之新穎芐磺醯胺衍生物 |
US9394297B2 (en) * | 2012-02-28 | 2016-07-19 | Amgen Inc. | Amides as pim inhibitors |
EP2855483B1 (en) | 2012-05-24 | 2017-10-25 | Novartis AG | Pyrrolopyrrolidinone compounds |
JP2014005245A (ja) * | 2012-06-26 | 2014-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 二環性ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物 |
JP2014009165A (ja) | 2012-06-27 | 2014-01-20 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 二環性ピリミジン化合物 |
WO2014054053A1 (en) * | 2012-10-03 | 2014-04-10 | Advinus Therapeutics Limited | Spirocyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
AU2013341584A1 (en) | 2012-11-06 | 2015-04-30 | Eli Lilly And Company | Novel benzyl sulfonamide compounds useful as MoGAT-2 inhibitors |
JPWO2014133134A1 (ja) | 2013-02-28 | 2017-02-02 | 味の素株式会社 | 新規テトラヒドロピリドピリミジノン誘導体 |
TWI629275B (zh) | 2013-03-13 | 2018-07-11 | 賽諾菲公司 | N-(4-(氮雜吲唑-6-基)-苯基)-磺醯胺及其作為醫藥之用途 |
AU2014243257A1 (en) * | 2013-03-25 | 2015-10-15 | Sanofi | Pyrazolonaphthyridinone derivatives as METAP2 inhibitors (methionine aminopeptidase type-2) |
WO2014193884A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridinone mgat2 inhibitors |
EP3097101B1 (en) | 2014-01-24 | 2020-12-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isoquinoline derivatives as mgat2 inhibitors |
JP6513075B2 (ja) | 2014-02-27 | 2019-05-15 | 国立大学法人 東京大学 | オートタキシン阻害活性を有する縮合ピラゾール誘導体 |
JP2017078024A (ja) | 2014-02-28 | 2017-04-27 | 味の素株式会社 | 新規テトラヒドロピリドピリミジノン誘導体 |
TR201906325T4 (tr) | 2014-03-07 | 2019-05-21 | Squibb Bristol Myers Co | Tetrazolon sübstitüeli dihidropiridinon MGAT2 inhibitörleri. |
SG11201607392SA (en) * | 2014-03-07 | 2016-10-28 | Bristol Myers Squibb Co | Dihydropyridinone mgat2 inhibitors for use in the treatment of metabolic disorders |
AU2015238296B2 (en) * | 2014-03-27 | 2018-10-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazine derivatives and 5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepine derivatives as ROS1 inhibitors |
US9974778B2 (en) | 2014-06-11 | 2018-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted pyridinones as MGAT2 inhibitors |
JP2017171579A (ja) | 2014-08-11 | 2017-09-28 | 味の素株式会社 | 新規テトラヒドロピリドピリミジノン誘導体 |
WO2016044120A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diazine-fused amidine compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
MX2017007377A (es) | 2014-12-06 | 2017-11-06 | Intra-Cellular Therapies Inc | Compuestos organicos. |
EP3237420B1 (en) | 2014-12-22 | 2018-09-26 | Eli Lilly and Company | Erk inhibitors |
JP2018052818A (ja) | 2015-01-28 | 2018-04-05 | 武田薬品工業株式会社 | スルホンアミド化合物 |
WO2017069224A1 (ja) * | 2015-10-22 | 2017-04-27 | 塩野義製薬株式会社 | Mgat2阻害活性を有するスピロ環誘導体 |
TWI782056B (zh) * | 2017-07-14 | 2022-11-01 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 具有mgat2抑制活性的縮合環衍生物 |
-
2018
- 2018-07-12 TW TW107124096A patent/TWI782056B/zh active
- 2018-07-13 AU AU2018298733A patent/AU2018298733B2/en active Active
- 2018-07-13 EP EP22165122.7A patent/EP4043463A1/en active Pending
- 2018-07-13 US US16/628,753 patent/US11198695B2/en active Active
- 2018-07-13 RU RU2020106727A patent/RU2770437C2/ru active
- 2018-07-13 PT PT188314306T patent/PT3653625T/pt unknown
- 2018-07-13 CA CA3069799A patent/CA3069799A1/en active Pending
- 2018-07-13 LT LTEPPCT/JP2018/026417T patent/LT3653625T/lt unknown
- 2018-07-13 JP JP2019529794A patent/JP7224086B2/ja active Active
- 2018-07-13 HR HRP20240295TT patent/HRP20240295T1/hr unknown
- 2018-07-13 EP EP18831430.6A patent/EP3653625B1/en active Active
- 2018-07-13 CN CN202110774911.XA patent/CN113501821B/zh active Active
- 2018-07-13 WO PCT/JP2018/026417 patent/WO2019013311A1/ja unknown
- 2018-07-13 SI SI201831073T patent/SI3653625T1/sl unknown
- 2018-07-13 PL PL18831430.6T patent/PL3653625T3/pl unknown
- 2018-07-13 WO PCT/JP2018/026418 patent/WO2019013312A1/ja active Application Filing
- 2018-07-13 DK DK18831430.6T patent/DK3653625T3/da active
- 2018-07-13 CN CN201880059379.XA patent/CN111094288B/zh active Active
- 2018-07-13 KR KR1020207004424A patent/KR102612176B1/ko active IP Right Grant
- 2018-07-13 FI FIEP18831430.6T patent/FI3653625T3/fi active
- 2018-07-13 BR BR112020000401-4A patent/BR112020000401A2/pt active Search and Examination
-
2020
- 2020-01-09 SA SA520411017A patent/SA520411017B1/ar unknown
- 2020-01-10 CL CL2020000086A patent/CL2020000086A1/es unknown
-
2021
- 2021-11-12 US US17/525,010 patent/US20220073518A1/en active Pending
-
2022
- 2022-02-25 JP JP2022027456A patent/JP7060298B1/ja active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011079051A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors |
JP2014506907A (ja) | 2011-03-01 | 2014-03-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | β−セクレターゼ(BACE)の阻害剤として有用な6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミン誘導体 |
CN104109160A (zh) | 2013-04-17 | 2014-10-22 | 上海捷森药物化学科技有限公司 | 吡咯并n杂环类化合物及其制备方法和医药用途 |
WO2015073763A1 (en) | 2013-11-14 | 2015-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine derivatives as casein kinase 1 d/e inhibitors |
WO2015112754A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Abbvie Inc. | Furo-3-carboxamide derivatives and methods of use |
JP2016164154A (ja) | 2015-02-26 | 2016-09-08 | 塩野義製薬株式会社 | オートタキシン阻害活性を有する7位無置換縮合ピラゾール誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102612176B1 (ko) | Mgat2 저해 활성을 갖는 축합환 유도체 | |
US11453669B2 (en) | Polycyclic pyridone derivative | |
KR102633911B1 (ko) | 9원 축합환 유도체 | |
KR20190049916A (ko) | 치환된 다환성 피리돈 유도체 및 그의 프로드러그 | |
KR20210015922A (ko) | 다환성 카바모일피리돈 유도체 | |
JP7068743B2 (ja) | Mgat2阻害活性を有する縮合環誘導体を含有する医薬組成物 | |
WO2017069224A1 (ja) | Mgat2阻害活性を有するスピロ環誘導体 | |
US20230058677A1 (en) | Polycyclic pyridopyrazine derivative | |
US10335401B2 (en) | Non-aromatic heterocyclic derivative having MGAT2 inhibitory activity | |
WO2020145369A1 (ja) | Mgat2阻害活性を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体 | |
JP7493635B2 (ja) | Mgat2阻害活性を有する縮合環誘導体 | |
TWI840489B (zh) | 酮衍生物 | |
RU2803743C2 (ru) | Производное дигидропиразолопиразинона, обладающее ингибирующей активностью в отношении mgat-2 | |
WO2018235785A1 (ja) | Mgat2阻害活性を有するジヒドロピリドン誘導体 | |
JP2022016394A (ja) | Mgat2阻害活性を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体を含有する医薬組成物 | |
JP2021091671A (ja) | 多環性ピリドン誘導体を含有する医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |