JP2014506907A - β−セクレターゼ(BACE)の阻害剤として有用な6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミン誘導体 - Google Patents
β−セクレターゼ(BACE)の阻害剤として有用な6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体の形態
(式中、
R1およびR2は、水素、ハロ、シアノ、C1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルまたはC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R3は、水素、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、ホモアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
X1、X2、X3、X4は、独立してC(R4)またはNであるが、但し、その中でNを表すのは2個以下であり;各R4は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、シアノ、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルオキシからなる群から選択され;
Lは、結合または−N(R5)CO−であり、式中、R5は水素またはC1〜3アルキルであり;
Arは、ホモアリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルオキシからなる群から選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールは、それぞれ任意選択によりハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルオキシからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基で置換された、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される)、または
その付加塩もしくは溶媒和物に関する。
療有効量投与する工程を含む、アルツハイマー病、軽度認知障害、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドに関連する認知症からなる群から選択される障害、好ましくはアルツハイマー病の治療方法がある。
X1、X2、X3、X4は、独立してC(R4)であり、式中、各R4は水素およびハロから選択され;
Lは、結合または−N(R5)CO−であり、式中、R5は水素であり;
Arは、ホモアリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、およびポリハロ−C1〜3アルキルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールは、それぞれ任意選択によりハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、およびポリハロ−C1〜3アルキルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換された、ピリジル、ピリミジル、およびピラジルからなる群から選択される;または
その付加塩もしくは溶媒和物。
X1、X2、X3、X4は、はCHであり;
Lは、結合または−N(R5)CO−であり、式中、R5は水素であり;
Arは、ホモアリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、ホモアリールは、クロロで置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールは、それぞれ任意選択によりクロロ、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換された、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択される;または
その付加塩もしくは溶媒和物。
「ハロ」は、フルオロ、クロロおよびブロモを意味するものとし;「C1〜3アルキル」は、炭素数1、2または3の直鎖または分岐鎖の飽和アルキル基、例えば、メチル、エチル、1−プロピルおよび2−プロピルを意味するものとし;「C1〜3アルキルオキシ
」は、C1〜3アルキルが前述の通りであるエーテル基を意味するものとし;「モノ−およびポリハロC1〜3アルキル」は、1個、2個、3個、または、可能な場合、4個以上の前述のハロ原子で置換された前述のC1〜3アルキルを意味するものとし;「モノ−およびポリハロC1〜3アルキルオキシ」は、モノ−およびポリハロC1〜3アルキルが前述の通りであるエーテル基を意味するものとし;「C3〜6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味するものとし;「C3〜6シクロアルカンジイル」は、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイルおよびシクロヘキサンジイルなどの2価の基を意味するものとする。
本発明は、式(I)の化合物の全ての立体異性体を、純粋な立体異性体としてまたは2種以上の立体異性体の混合物として含む。
ことを意味し;式(I)の化合物が、例えば、cisと明記されるとき、これは、化合物がtrans異性体を実質的に含まないことを意味する。
ノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および水酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
実験手順1
式(I)の最終化合物は、式(II)の中間化合物を、例えば塩化アンモニウムまたはアンモニア水などの適切なアンモニア源と、反応スキーム(1)に従って反応させること、即ち、例えば水またはメタノールなどの好適な反応不活性溶媒中で、例えば、反応混合物を60〜90℃で、例えば4〜100時間加熱することなどの熱条件下で行われる反応により製造することができる。反応スキーム(1)中、変数は全て式(I)に記載の通りである。
式(I−a)(式中、Lは−N(R5)CO−である)の最終化合物は、式(III−a)の中間化合物を式(IV)の中間体と反応スキーム(2)に従って反応させること、即ち、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒中、例えばK3PO4などの好適な塩基、例えばCuIなどの銅触媒、および、例えば(1R,2R)−(−)−1,2−ジアミノシクロヘキサンなどのジアミンの存在下、例えば、反応混合物にマイクロ波を照射し180℃で、例えば135分間加熱することなどの熱条件下で行われる反応により製造することができる。反応スキーム(2)中、変数は全て式(I)に記載の通りであり、Wはハロである。
さらに、式(I−a)の最終化合物は、式(III−b)の中間化合物を式(V)の中間体と反応スキーム(3)に従って反応させること、即ち、例えばジクロロメタンまたはメタノールなどの好適な反応不活性溶媒中、任意選択により、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートまたは4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド]などの縮合剤の存在下、例えば、反応混合物を25℃で、例えば2時間加熱することなどの熱条件下で行われる反応により製造することができる。反応スキーム(3)中、変数は全て式(I)に記載の通りである。
さらに、式(I−a)の最終化合物は、式(III−b)の中間化合物を式(VI)の中間体と反応スキーム(4)に従って反応させること、即ち、例えばジクロロメタンなどの好適な反応不活性溶媒中、例えばピリジンなどの好適な塩基の存在下、例えば、反応混合物を25℃で、例えば2時間加熱することなどの熱条件下で行われる反応により製造することができる。反応スキーム(4)中、変数は全て式(I)に記載の通りであいり、Yはハロである。
式(I−b)(式中、Lは結合である)の最終化合物は、式(III−a)の中間化合物を式(VII)の中間体と反応スキーム(5)に従って反応させること、即ち、例えば1,4−ジオキサン/エタノールなどの不活性溶媒の混合物などの好適な反応不活性溶媒中、例えば、K2CO3などの好適な塩基、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのPd錯体触媒の存在下、例えば、反応混合物を80℃で、例えば20時間加熱すること、または、例えば、反応混合物にマイクロ波を照射し150℃で10分間〜30分間加熱することなどの熱条件下で行われる反応により製造することができる。反応スキーム(5)中、変数は全て式(I)に記載の通りであり、Wはハロである。R6およびR7は水素もしくはアルキルであってもよく、または、R6とR7は一緒に、例えば式−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、もしくは−C(CH3)2C(CH3)2−の2価の基を形成してもよい。
式(I−c)(式中、R1は水素である)の最終化合物は、式(I−d)(式中、R1は、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される)の対応する最終化合物から、反応スキーム(6)による当該技術分野で公知の還元法に従って製造することができる。例えば、前記還元は、反応物を水素雰囲気下、例えばパラジウム炭素、白金炭素、ラネーニッケルおよび同様の触媒などの適切な触媒の存在下で撹拌することにより行うことができる。好適な溶媒としては、例えば、水、例えばメタノールおよびエタノール等のアルカノール、例えば酢酸エチル等のエステルがある。前記還元反応の速度を向上させるために、反応混合物の温度および/または圧力を上昇させることが有利な場合がある。例えば、チオフェン等の触媒毒を反応混合物に添加することにより、反応物および反応生成物中の特定の官能基の望ましくない更なる水素化を防止することができる。反応スキーム(6)中、変数は全て式(I)に記載の通りである。
実験手順7
式(II)の中間体は、式(VIII)の中間化合物を、例えば五硫化リンまたは2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン2,4−ジスルフィド[ローソン試薬]などのチオアミド合成用の好適なイオウ供与試薬と、反応スキーム(7)に従って反応させること、即ち、例えばテトラヒドロフランまたはトルエンなどの反応不活性溶媒中、例えばピリジンなどの好適な塩基の存在下、例えば、反応混合物を100℃で、例えば5時間加熱することなどの熱条件下で行われる反応により製造することができる。反応スキーム(7)中、変数は全て式(I)に記載の通りである。
式(VIII−a)(式中、Lは結合である)の中間体は、式(IX−a)の中間化合物を式(VII)の中間体と反応スキーム(8)に従って反応させること、即ち、例えば1,4−ジオキサン/水などの好適な不活性溶媒混合物中、例えばNa2CO3水溶液などの好適な塩基、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのPd錯体触媒の存在下、例えば、反応混合物を80℃で、例えば20時間加熱すること、または、例えば、反応混合物をにマイクロ波を照射し150℃で、例えば15分間〜30分間加熱することなどの熱条件下で行われる反応により製造することができる。反応スキーム(8)中、変数は全て式(I)に記載の通りであり、Wはハロである。R6およびR7は水素もしくはアルキルであってもよく、または、R6とR7は一緒に、例えば式−C
H2CH2−、−CH2CH2CH2−、もしくは−C(CH3)2C(CH3)2−の2価の基を形成してもよい。
式(III−b)の中間体は、式(III−a)の対応する中間化合物から、反応スキーム(9)による当該技術分野で公知のブッフバルト・ハートウィッグ型カップリング法に従って製造することができる。前記カップリングは、式(III−a)の中間化合物を式(X)の中間体と共に、例えば、エタノール、または1,2−ジメトキシエタン/水/エタノールなどの不活性溶媒の混合物などの好適な反応不活性溶媒中、例えばK3PO4水溶液またはCs2CO3水溶液などの好適な塩基、例えば[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)またはtrans−ビス(ジシクロヘキシルアミン)パラジウムジアセテート[DAPCy]などのPd錯体触媒の存在下、例えば、反応混合物を80℃で、例えば20時間加熱すること、または、例えば、反応混合物にマイクロ波を照射し130℃で、例えば10分間加熱することなどの熱条件下で処理することにより行うことができる。反応スキーム(9)中、変数は全て式(I)に記載の通りであり、Wはハロである。R5は、水素またはC1〜3アルキルである。あるいは、R5が水素である場合、式(III−b)の中間体は2段階合成に従って得ることもできる。最初に、中間体(III−a)とベンゾフェノンイミンなどの安定なイミンとの間で、ブッフバルト・ハートウィッグ型カップリングを当業者に公知の条件で行うことができる。第2段階では、カップリング生成物をイソプロパノールなどの好適な溶媒に溶解し、例えば塩酸などの酸で、例えば、反応混合物を25℃で、例えば2時間加熱することなどの熱条件下で処理することにより、中間体(III−b)を第一級アミンとして得ることができる。
さらに、式(III−b)(式中、R5は水素である)の中間体は、式(III−c)
の対応する中間体から、反応スキーム(10)による当該技術分野で公知のニトロからアミノへの還元法に従って製造することができる。例えば、前記還元は、塩化スズ、亜鉛または鉄などの適切な還元剤の存在下、エタノール、またはエタノール/酢酸もしくはメタノール/塩化アンモニウム水溶液のような混合物などの好適な不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、通常70℃〜110℃の範囲の好都合な温度で、確実に反応が終了する時間行うことができる。当業者には、中間体(III−c)のR1および/またはR2が塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲンであり、最終化合物中に望ましくない場合、前述の条件下で、酸化的付加−プロトン化プロセスを行い、中間体(III−b)(式中、R1および/またはR2は水素である)を得ることもできることが分かるであろう。あるいは、前記還元は、水素雰囲気下、および、例えばパラジウム炭素、白金炭素、ラネーニッケルおよび同様の触媒などの適切な触媒の存在下で反応物を撹拌することにより行うことができる。好適な溶媒としては、例えば、水、例えばメタノールおよびエタノール等のアルカノール、例えば酢酸エチル等のエステルがある。前記還元反応の速度を向上させるために、反応混合物の温度および/または圧力を上昇させることが有利な場合がある。例えばチオフェン等の触媒毒を反応混合物に添加することにより、反応物および反応生成物中の特定の官能基の望ましくないさらなる水素化を防止することができる。反応スキーム(10)中、変数は全て式(I)に記載の通りである。
c)の対応する中間化合物と共に、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの好適な塩基で、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはジメトキシスルホキシドなどの好適な不活性溶媒中、例えば0℃などの低温で30分間、次いで、例えば100℃などの適度の高温で24時間〜100時間処理すること、または、例えば、反応混合物にマイクロ波を照射し130℃で、例えば30分間〜45分間加熱することにより行うことができる。
本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物はBACEを阻害し、従って、アルツハイマー病(AD)、軽度認知障害(MCI)、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、およびβアミロイドに関連する認知症の治療または予防に有用となり得る。
を含む温血動物の治療方法、またはヒトを含む温血動物が前述の疾患のいずれか1つに罹患することを予防する方法を提供する。
本発明は、また、アルツハイマー病(AD)、軽度認知障害、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、およびβアミロイドに関連する認知症などの、β−セクレターゼの阻害が有益である疾患を予防または治療するための組成物も提供する。治療有効量の式(I)の化合物と薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む前記組成物。
を含み、それに任意選択により、皮膚に顕著な有害作用を引き起こさない任意の種類の好適な添加剤が少量、組み合わせられる。前記添加剤は皮膚への投与を促進し得るおよび/または所望の組成物の製造に有用となり得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチとして、スポット・オン製剤(spot−on)として、または軟膏として投与することができる。
以下、「AcOH」という用語は酢酸を意味し、「HCl」は塩酸を意味し、「AcOEt」は酢酸エチルを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「CO2」は二酸化炭素を意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「Et2O」はジエチルエーテルを意味し、「Et3N」はトリエチルアミンを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「iPrOH」はイソプロパノールを意味し、「iPrNH2」はイソプロピルアミンを意味し、「MeCN」はアセトニトリルを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「NaOH」は水酸化ナトリウムを意味し、「NH4Cl」は塩化アンモニウムを意味し、「NH3」はアンモニアを意味し、「NaHCO3」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「NaHSO4」は硫酸水素ナトリウムを意味し、「Na2CO3」は炭酸ナトリウムを意味し、「Na2SO4」は硫酸ナトリウムを意味し、「H2SO4」は硫酸を意味し、「MgSO4」は硫酸マグネシウムを意味し、「CuI」はヨウ化銅を意味し、「TFA」はトリフルオロメタンスルホン酸を意味し、「RuO2」は酸化ルテニウムを意味し、「DAST」は三フッ化ジエチルアミノ硫黄を意味し、「DBU」は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを意味し、「N2」は窒素を意味し、「CO2」は二酸化炭素を意味し、「aq.」は水性を意味し、「min」は分を意味し、「m.p.」は融点を意味し、「rac」はラセミ体を意味し、「Rt」は保持時間を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「SFC」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味する。
実施例A1
中間体A1:rac−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオニトリルの製造
3−ブロモ−アセトフェノン(20g、100mmol)とNH4Cl(11g、200mol)をNH3/MeOH(400mL)に溶解し、その撹拌溶液にトリメチルシリルシアニド(20g、200mmol)を添加した。この混合物を室温で4日間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残留物をAcOEt(100mL)に溶解した。固体を濾別し、濾液を減圧蒸発させて、中間体A1(20g、収率86%)を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
中間体A2:rac−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルの製造
中間体A1(20g、88.9mmol)をHCl/MeOH(500mL)に溶解した。その混合物を4日間還流した。室温に冷却した後、AcOEt(100mL)およびH2O(100mL)を添加し、混合物をAcOEt(2×100mL)で抽出した。合わせた水層をNH3溶液でpH=8になるまで塩基性化し、AcOEt(5×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体A2(10.6g、収率46%)を油状物として得た。LCMS:258[M+H]+;Rt:3.77min(方法7)。
中間体A3:rac−2−アミノ−2−(3−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルの製造
rac−2−アミノ−2−(3−ニトロ−フェニル)−プロピオニトリルから製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;AcOEt/石油エーテル)で、中間体3(63%)を得た。LCMS:225[M+H]+;Rt:0.98min(方法9)。
中間体A4:rac−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパン−1−オールの製造
中間体A2(7.5g、29.1mmol)をTHF(200mL)に溶解し、その撹拌溶液に−15℃で水素化リチウムアルミニウム(1M THF溶液;22mL、22mmol)を滴下した。この混合物を1時間の間に0℃にゆっくり加温した。THF(150mL)をさらに添加し、それ以上水素が生成しなくなるまで飽和Na2SO4溶液を滴下した。無水Na2SO4を添加し、室温で終夜撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、THFで洗浄し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;NH3の7M MeOH溶液/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体A4(5.70g、収率85%)を油状物として得た。LCMS:230[M+H]+;Rt:0.69min(方法1)。
中間体A5:rac−2−アミノ−2−(3−ニトロ−フェニル)−プロパン−1−オールの製造
中間体A3(48.3g、214.7mmol)をMeOH(500mL)に溶解し、その撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム(16.3g、429.4mmol)を滴下した。混合物を室温で10時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。残留物を飽和NaHCO3水溶液でpH=9になるまで塩基性化し、AcOEt(3×200mL)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体A5(30.26g、収率72%)を得た。LCMS:197[M+H]+;Rt:3.16min(方法8);m.p.238.7〜241.6℃(WRS−2A)。
中間体A6:(R)−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパン−1−オールの製造
中間体A4(15.4g)のサンプルを、(Chiralpak(登録商標)Daicel AD×250mm)、移動相(CO2、iPrNH2を0.2%含有するMeOH)での分取SFCにより対応する鏡像異性体に分離し、中間体A6(7.21g、収率40%)を得た。LCMS:230[M+H]+;Rt:0.71min(方法1);αD:−14.9o(589nm、c0.2946w/v%、MeOH、20℃)。
中間体A7:(R)−[1−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tertブチルエステルの製造
中間体A6(11.6g、50.4mmol)を飽和NaHCO3溶液(100mL)とTHF(100mL)との混合物に溶解し、その撹拌溶液に0℃で二炭酸ジ−tert−ブチル(19.8g、90.7mmol)を少量ずつ添加した。混合物を0℃で10分間、室温で15時間撹拌した。混合物を氷/H2O浴中で冷却し、撹拌しながらNaHSO4でpH=1〜2になるまで酸性化した。有機層を分離し、水層をさらにAcOEtで抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をショートカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;AcOEt/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、中間体A7(16.47g、収率99%)を無色油状物として得、これは静置すると凝固した。LCMS:330[M+H]+;Rt:2.58min(方法1)。
中間体A8:(R)−[3−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−(3−ブロモ−フェニル)−4−メチル−[1,1,3]オキサチアゾリジン−2−オキサイドの製造
塩化チオニル(7.9mL、108.3mmol)を無水MeCN(226mL)に溶
解し、−40℃に冷却した撹拌溶液に、N2雰囲気下で中間体A7(14.3、43.3mmol)の無水MeCN(80mL)溶液を滴下した。反応混合物を30分間−40℃で撹拌した後、ピリジン(17.4mL、216.5mmol)を添加した。反応を室温に加温し、64時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。残留物をEt2Oで処理した。固体を濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体A8(15.5g、収率95%)を赤色油状物として得た。生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。LCMS:393[M+NH4]+;Rt:3.4min(方法1)。
中間体A9:(R)−[3−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−(3−ブロモ−フェニル)−4−メチル−[1,1,3]オキサチアゾリジン−2,2−ジオキサイドの製造
中間体A8(15.3g、40.8mmol)をMeCNとH2O(1:1)の混合物(438mL)に溶解し、その溶液に0℃で塩化ルテニウム(III)(85mg、0.41mmol)を添加した後、過ヨウ素酸ナトリウム(13.1g、61.2mmol)を添加した。反応を室温に加温し、2時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、AcOEt(125mL)で洗浄した。H2O(125mL)およびAcOEt(250mL)を濾液に添加した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体A9(14.4g、収率90%)を白色固体として得た。LCMS:409[M+NH4]+;Rt:3.3min(方法1);m.p.133.1℃(FP90);αD:−35.6°(589nm、c0.55w/v%、DMF、20℃)。
中間体A10:rac−[3−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−(3−ニトロ−フェニル)−4−メチル−[1,1,3]オキサチアゾリジン−2,2−ジオキサイドの製造
rac−[3−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−(3−ニトロ−フェニル)−4−メチル−[1,1,3]オキサチアゾリジン−2−オキサイドから製造した。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;DCM)で、中間体A10を黄色固体として得た(95%)。LCMS:376[M+NH4]+;Rt:1.35min(方法2)。
中間体A11:2−[2−(3−ブロモ−フェニル)−2R−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの製造
中間体A9(0.661g、1.69mmol)および2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(260mg、1.86mmol)をDMSO(8mL)に混合し、その混合物に室温で炭酸セシウム(824mg、2.53mmol)を添加した。混合物を室温で30分間、110℃で3時間撹拌した。混合物を飽和クエン酸溶液およびDCM(20mL)で処理し、2時間撹拌した。有機相を分離し、H2O(10mL)で処理し、DCM(2×10mL)で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体A11(186mg、収率24%)を無色油状物として得た。LCMS:452[M+H]+;Rt:4.23min(方法3)。
中間体A12:rac−[2−(4−ブロモ−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1−(3−ニトロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造
中間体A10(100mg、0.28mmol)および4−ブロモ−1H−ピラゾール(53mg、0.36mmol)をDMF(3mL)に混合し、その混合物に炭酸ナトリウム(59mg、0.56mmol)を添加した。混合物を130℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。残留物をH2O(2mL)で処理し、DCM(2×10mL)で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させ、冷Et2Oで処理した後、中間体A12(100mg、収率84%)を白色固体として得た。LCMS:425[M+H]+;Rt:3.57min(方法3);m.p.159.3°(FP90)。
中間体A13:(R)−2−[2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの製造
中間体A11(186mg、0.41mmol)をDCM(5mL)に溶解し、その撹拌溶液に0℃でトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させて、中間体A13(180mg、収率94%)を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS:352[M+H]+;Rt:2.69min(方法3)。
中間体A14:rac−4−ブロモ−2−[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(3−ニトロ−フェニル)−プロピル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の製造
リチウムジイソプロピルアミドの2M THF/ヘプタン溶液(0.25mL、0.49mmol)を、中間体A12(100mg、0.24mmol)のTHF(3mL)溶液に−78℃で添加した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、ドライアイスを添加し、混合物を2時間かけて室温に加温した。混合物を飽和NH4Cl溶液で処理し、DCM(3×10mL)で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体A14(60mg、収率54%)を無色油状物として得た。LCMS:469[M+H]+;Rt:1.74min(方法3)。
中間体A15:(R)−6−(3−ブロモ−フェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オンの製造
酢酸カリウム(83mg、0.85mmol)を、中間体A13(180mg、0.39mmol)のEtOH(5mL)溶液に室温で添加した。混合物を90℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。残留物を0.5M HCl水溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体A15(100mg、収率84%)を無色油状物として得た。LCMS:306[M+H]+;Rt:2.01min(方法4)。
トリフルオロ酢酸(3mL)を、中間体A14(200mg、0.4mmol)のDCM(20mL)溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、酢酸カリウム(59mg、0.06mmol)のEtOH(3mL)溶液を添加した。混合物を90℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。粗製物を1M HCl水溶液(10mL)で処理し、生成物をAcOEt(4×20mL)で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体A16(120mg、収率19%)を白色固体として得た。LCMS:351[M+H]+;Rt:2.45min(方法5);m.p.285.3℃(FP90)。
中間体A23(6.5g、13.07mmol)をDCM(200mL)に溶解し、その撹拌溶液に室温でトリフルオロ酢酸(100mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた後、酢酸カリウム(1.924g、19.60mmoL)およびEtOH(100mL)を添加し、反応を4時間還流撹拌した。粗製物を減圧蒸発させ、残留物を1M HCl水溶液でpH=3になるまで処理した。粗製物をAcOEt(3×50mL)で抽出し、有機相を蒸発乾固させ、粗製物を冷EtOHおよびEt2
Oで処理し、中間体A16をベージュ色の固体として得た。合わせた溶媒を減圧蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体A16の追加のバッチを白色固体として得た(合計量4g、87%)。LCMS:351[M+H]+;Rt:1.65min(方法3)。
中間体A17:(R)−6−[3−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オンの製造
中間体A15(90mg、0.29mmol)および5−クロロピリジン−3−ボロン酸(55mg、0.35mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)と飽和Na2CO3溶液(3mL)との混合物に懸濁し、その撹拌懸濁液に室温、N2下でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34mg、0.029mmol)を添加した。混合物にマイクロ波を照射し150℃で15分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させ、冷EtOHおよびEt2Oで洗浄し、中間体A17(81mg、収率81%)を白色固体として得た。LCMS:339[M+H]+;Rt:0.89min(方法2)。
中間体A18:(R)−6−[3−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−チオンの製造
五硫化リン(71mg、0.32mmol)を、中間体A17(90mg、0.27mmol)のピリジン(4mL)溶液に添加し、混合物を100℃で5時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をショートカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させ、中間体A18(60mg、収率63%)を黄色油状物として得た。LCMS:355[M+H]+;Rt:2.4min(方法3)。
中間体A19:rac−3−ブロモ−6−メチル−6−(3−ニトロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−チオンの製造
中間体A16から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で、中間体A19を黄色固体として得た(87%)。LCMS:366[M+H]+;Rt:2.37min(方法3)。
中間体A20:rac−6−(3−アミノ−フェニル)−3−ブロモ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミンの製造
封管内で、NH3の7M MeOH溶液(5mL)に中間体A19(600mg、1.63mmol)を混合し、その撹拌混合物に32%NH3水溶液(3mL)を添加した。混合物を60℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をEtOH(20mL)に溶解し、塩化スズ(II)(372mg、1.96mmol)を添加した。混合物を90℃で24時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物を8%NaOH水溶液(10mL)で処理し、DCMで抽出した(30mL)。混合物を室温で1時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;NH3の7M MeOH溶液/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体A20(200mg、収率38%)を黄色油状物として得た。LCMS:320[M+H]+;Rt:1.5min(方法6)。
中間体A20:rac−6−(3−アミノ−フェニル)−3−ブロモ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミンおよび中間体A21:rac−3−ブロモ−6−メチル−6−(3−ニトロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミンの製造
封管内で、NH3の7M MeOH溶液(6mL)に中間体A19(3.8g、10.35mmol)を混合し、その撹拌混合物に32%NH3水溶液(4mL)を添加した。混合物を100℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;NH3の7M MeOH溶液/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体20(100mg、収率3%)、中間体21(200mg、収率6%)、および中間体20と中間体21との混合物を含有する画分(2.5g)を得た。LCMS:A20:322[M+H]+;Rt:0.87min(方法3);A21:350[M+H]+;Rt:0.95min(方法2)。
中間体A20(200mg、0.62mmol)をMeOH(30mL)およびEt3N(5mL)に溶解し、その溶液をH−Cube反応器(1.2mL/分、30mmパラジウム炭素10%カートリッジ、全水素モード、50℃、3サイクル)内で水素化した。溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;NH3の7M MeOH溶液/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体22(100mg、収率66%)を白色固体として得た。LCMS:415[M+H]+;Rt:1.58min(方法3)。
実施例A21(2.5g、7.46mmol)に記載の中間体20と中間体21との混合物を含有する画分をEtOH(100mL)およびAcOH(20mL)に入れ、それに亜鉛(1.33g、20.40mmol)を添加した。この混合物を24時間灌流撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;NH3の7M MeOH溶液/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体22(0.93g、収率52%)を黄色油状物として得、これは静置すると沈殿する。
中間体A23:rac−4−ブロモ−2−[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(3−ニトロフェニル)−プロピル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの製造
中間体A12から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;AcOEt/ヘプタン)で、中間体A23(65%)を得た。LCMS:499[M+H]+;Rt:4.09min(方法3)。
中間体A24:rac−[1−メチル−1−(3−ニトロ−フェニル)−2−(3−トリフルオロメチルピラゾール−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造
3−(トリフルオロメチル)ピラゾール(1.234g、9.069mmol)および炭酸カリウム(1.928g、13.952mmol)をDMF(175mL)に溶解し、その撹拌溶液に室温で中間体A10(2.5g、6.976mmol)を添加した。次いで、混合物を110℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和クエン酸溶液(80mL)とAcOEt(160mL)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、減圧蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;DCM)で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、透明油状物を得、これは、冷Et2Oで処理し、静置した後、白色固体として沈殿した(2g、69%)。
中間体A25:rac−2−[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(3−ニトロ−フェニル)−プロピル]−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの製造
中間体A24から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;AcOEt/ヘプタン)で、中間体A25を得た(51%)。LCMS:487[M+H]+;Rt:4.22min(方法3)。
中間体A26:rac−6−メチル−6−(3−ニトロ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オンの製造
中間体A25から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で、中間体A26を白色固体として得た(93%)。LCMS:339[M−H]−;Rt:2.21min(方法3)。実施例A18〜A21に記載の合成手順に従って次の中間体を製造した:
中間体A27:rac−6−メチル−6−(3−ニトロ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−チオンの製造
中間体A26から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で、中間体A27を黄色固体として得た(95%)。LCMS:355[M−H]−;Rt:1.29min(方法2)。
中間体A28:rac−6−(3−アミノ−フェニル)−6−メチル−2−トリフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミンおよび中間体A29:6−メチル−6−(3−ニトロ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミンの製造
中間体A27から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で、中間体A28(16%)および中間体A29(59%)を得た。LCMS:A28:308[M−H]−;Rt:0.77min(方法2);A29:338[M−H]−;Rt:2.28min(方法3)
中間体A28:rac−6−(3−アミノ−フェニル)−6−メチル−2−トリフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミンの製造
中間体29(340mg、1mmol)およびNH4Cl(100mg)をMeOH(20.4mL)およびH2O(6.8mL)に混合し、その混合物に鉄(272mg、4.87mmol)を添加した。反応を80℃で5時間撹拌した。粗製物を冷却し、セライトで濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;NH3の7M MeOH溶液/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体28を透明油状物(260mg、収率84%)として得た。LCMS:310[M+H]+;Rt:2.50min(方法5)。
中間体A30:rac−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オール、中間体A31:(R)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オールおよび中間体A32(S)(S)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オールの製造:
1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−エタノンから製造した。
次いで、このラセミ物質を、Chiralpak Diacel AD20μm(2000g)、移動相(ヘプタン70%、0.1%Et3Nを有するEtOH30%)での分取SFCによりさらに精製した。各鏡像異性体の所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体A31(44%)および中間体A32(44%)を得た。
中間体A33:(R)−[1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−(4−フルオロ−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造
中間体A31から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;AcOEt/ヘプタン)で、中間体A33を透明油状物として得た(55%)。LCMS:418[M+H]+;Rt:1.57min(方法2)。
中間体A34:(R)−2−[2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−tertブトキシカルボニルアミノ−プロピル]−4−フルオロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの製造
中間体A33から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;AcOEt/ヘプタン)で、中間体A34を透明油状物として得た(67%)。LCMS:490[M+H]+;Rt:1.71min(方法2)。
中間体A35:(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−フルオロ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オンの製造
中間体A34から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で、中間体A35を油状物として得た(90%)。LCMS:343[M+H]+;Rt:0.96min(方法2)。
中間体A36:(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−フルオロ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−チオンの製造
中間体A35から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で、中間体A36を黄色固体として得た(85%)。LCMS:360[M+H]+;Rt:1.19min(方法2)。
中間体A37:(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−フルオロ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミンの製造
32%NH3水溶液(1.5mL)およびNH3の7M MeOH溶液(3mL)を、中間体A36(330mg、0.921mmol)に室温で添加した。封管内で混合物を100℃で6時間撹拌し、次いで、冷却後、溶媒を減圧留去した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、中間体A37を透明油状物(260mg、83%)として得た。LCMS:343[M+H]+;Rt:1.03min(方法2)。
中間体A38:(R)−6−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−3−フルオロ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミンの製造
封管内で、中間体A37(3g、8.178mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(749mg、0.818mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(1.528g、2.453mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(1.415g、14.72mmol)の混合物に、N2下、室温でトルエン(58mL)を添加した。混合物を数分間N2通気した後、ベンゾフェノンイミン(2.745mL、16.356mmol)を添加し、混合物を90℃で18時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、中間体A38を淡黄色固体として得た(3g、83%)。LCMS:442[M+H]+;Rt:1.39min(方法2)。
中間体A39:(R)−6−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−フルオロ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミンの製造
HCl37%(1.05mL)を、中間体A38(3g、6.795mmol)のiPrOH(78mL)溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮した後、Et2Oでトリチュレートした。固体を濾別し、iPrOHに取った。NaHCO3(5.709g)をそれに添加し、混合物を1時間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧濃縮
した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、淡黄色油状物を得た。この物質をDIPE/Et2Oの3:1混合物で処理し、中間体A39を黄色固体として得た(1.1g、58%)。LCMS:278[M+H]+;Rt:0.56min(方法2)。
中間体A40:(3−アセチル−4−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
クロロギ酸ベンジル(3mL、21.5mmol)を、1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)エタノン(3g、19.6mmol)とテトラブチルアンモニウムブロマイドとの混合物に室温で添加した。反応を室温で24時間撹拌し、粗製物をAcOEt(50mL)およびH2O(50mL)で処理し、有機相を分離して、減圧蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体A40をクリーム色の固体として得た(4.7g、84%)。LCMS:286[M−H]−;Rt:2.81min(方法3)。
中間体A41:rac−{3−[2−(4−ブロモ−ピラゾール−1−イル)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチル−エチル]−4−フルオロ−フェニル}−カルバミン酸エチルエステルの製造
中間体A40から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;AcOEt/ヘプタン)の後、DIPEで洗浄し、中間体A41を白色固体として得た(72%)。LCMS:487[M+H]+;Rt:3.56min(方法3)。
中間体A42:rac−エチル2−[2−[5−[ビス(エトキシカルボニル)アミノ]−2−フルオロ−フェニル]−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]−4−ブロモ−ピラゾール−3−カルボキシレートの製造
中間体A41(2.1g、4.327mmol)を無水THF(66mL)に溶解し、その撹拌溶液に−70℃、N2雰囲気下でリチウムジイソプロピルアミド(2Mシクロヘキサン/エチルベンゼン/THF溶液、7.36mL、14.721mmol)を添加した。混合物を−70℃で1時間撹拌した後、クロロギ酸エチル(0.91mL、9.519mmol)を−70℃で添加し、反応を−30℃で2時間加温した。粗製物を−50℃で飽和NH4Cl溶液(30mL)で反応停止し、室温に加温し、粗製物をAcOEt(3×20mL)で抽出し、有機相を減圧蒸発させ、乾燥し、得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;AcOEt/ヘプタン)で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させ、中間体A42(1.6g、59%)を得た。LCMS:631[M+H]+;Rt:4.22min(方法3)。
中間体A43:rac−エチルN−[3−(3−ブロモ−6−メチル−4−オキソ−5,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−N−エトキシカルボニル−カルバメート、および中間体A44:rac−エチルN−[3−(3−ブロモ−6−メチル−4−オキソ−5,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]カルバメートの製造
中間体A42から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;AcOEt/ヘプタン)で、中間体A43を白色固体として(52%)、および中間体A44をクリーム色の固体として(20%)得た。LCMS:A43:485[M+H]+;Rt:2.15min(方法3);A44:413[M+H]+;Rt:0.98min(方法2)。
中間体A45:rac−エチルN−[3−(3−ブロモ−6−メチル−4−チオキソ−5,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−N−エトキシカルボニル−カルバメート、および中間体A46:rac−エチルN−[3−(3−ブロモ−6−メチル−4−チオキソ−5,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−
a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]カルバメートの製造
中間体A43およびA44から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で、中間体A45を黄色固体として(65%)および中間体A46を黄色固体として(28%)得た。LCMS:A45:501[M+H]+;Rt:2.70min(方法3);A46:429[M+H]+;Rt:2.53min(方法3)。実施例A35に記載の合成手順に従って次の中間体を製造した:
中間体A47:rac−[3−(4−アミノ−3−ブロモ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−カルバミン酸エチルエステルの製造
中間体A45およびA46から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で、中間体A47をクリーム色の固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。実施例A22〜方法Bに記載の合成手順に従って次の中間体を製造した:
中間体A48:rac−[3−(4−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−カルバミン酸エチルエステルの製造
中間体A47から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;NH3の7M MeOH溶液/DCM)で、中間体A48を油状物として得た(71%)。L
CMS:322[M+H]+;Rt:0.63min(方法2)。
中間体A49:6−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミンの製造
中間体A48(300mg、0.905mmol)をHCl溶液(6M H2O溶液、17.1mL)に室温で添加した。混合物を110℃で35時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、飽和NaHCO3溶液で処理し、AcOEt(3×10mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、中間体A49を透明油状物として得た(160mg、68%)。LCMS:260[M+H]+;Rt:0.51min(方法3)。
中間体A50:rac−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−ジフルオロメチル−2−オキソ−2λ*4*−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
カルバミン酸、N−[1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−,1,1−ジメチルエチルエステルから製造した。中間体A50を黄色油状物として得た(粗製物、ジアステレオ異性体の混合物、100%)。
中間体A51:rac−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−ジフルオロメチル−2,2−ジオキソ−2λ*6*−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
中間体A50から製造した。ヘプタンでトリチュレートした後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;DCM)で、中間体A51を白色固体として得た(78%)。LCMS:465[M+NH4]+;Rt:1.46min(方法2)。
中間体A52:rac−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−1−(5−メチル−3−ニトロ−ピラゾール−1−イルメチル)−エチルアミンの製造
中間体A51(6.8g、15.238mmol)およびエチル5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(3.4g、18.365mmol)のMeCN(150mL)溶液に、DBU(5.1mL、34.103mmol)を室温で添加した。得られた混合物を60℃で18時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧蒸発させ、残留物にHCl(4Mジオキサン溶液、40mL)を室温で添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧蒸発させた。H2Oおよび飽和Na2CO3を残留物に添加し、混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;DCM/ヘプタン、50/50)で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させ、中間体52を粘性の泡状物として得た(4.6g、67%)。LCMS:453[M+H]+;Rt:1.46min(方法2)。
中間体A53:rac−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−ジフルオロメチル−2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オンの製造
封管内で、MeCN(45mL)に中間体A52(4.15g、9.198mmol)を混合し、その撹拌混合物にDBU(4.126mL、27.6mmol)を添加した。混合物にマイクロ波を照射し150℃で30分間撹拌した。混合物を10%NH4Clで希釈し、DCMで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;AcOEt)で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させ、中間体A54(2.48g、67%)を得た。LCMS:405[M−H]−;Rt:1.10min(方法2)。
中間体A54:rac−2−アミノ−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−ジフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オンの製造
中間体A53(2.4g、5.924mmol)をMeOH(150mL)に溶解した。溶液をRuO2カートリッジ(50℃、全水素、1ml/分)で水素化した。溶媒を減圧蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、中間体A54をオフホワイトの固体として得た(2.1g、94%)。LCMS:377[M+H]+;Rt:0.74min(方法2)。
中間体A55:rac−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−ジフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オンの製造
中間体A54(1.8g、4.798mmol)、EtOH(36mL)およびH2SO4(0.767mL)の混合物を90℃に加熱した。次いで、亜硝酸ナトリウム(828mg、11.995mmol)を少量ずつ添加し、混合物を90℃で20分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、Na2CO3とH2Oとの飽和溶液に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、中間体A55を白色固体として得た(1.25g、72%)。LCMS:403[M+MeCN+H]+;Rt:0.92min(方法2)。
中間体A56:rac−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−ジフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−チオンの製造
中間体A55から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;DCM)で、中間体56を黄色固体として得た(1.14g、88%)。LCMS:419[M+MeCN+H]+;Rt:1.19min(方法2)。
中間体A57:rac−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−ジフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミンの製造
中間体56(1.12g、2.977mmol)をNH3の7M MeOH溶液(30mL)に溶解し、その溶液にマイクロ波を照射し120℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残留物をDCMで処理し、希Na2CO3溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;NH3の7M MeOH溶液/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、中間体57を黄色固体として得た(1.03g、96%)。LCMS:361[M+H]+;Rt:0.99min(方法2)。
中間体A58:rac−6−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−6−ジフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミンの製造
中間体A54から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;NH3の7M MeOH溶液/DCM)で、中間体58をオフホワイトの泡状物として(86%)得た。LCMS:296[M+H]+;Rt:0.61min(方法2)。
中間体A59:1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸ジアミドの製造
ジエチルピラゾール−3,5−ジカルボキシレート(5.2g、24.5mmol)をNH3の7M MeOH溶液に溶解し、封管内でその混合物を70℃で48時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、中間体A59(3.74g、99%)を固体として得た。
中間体A60:1H−ピラゾール−3,5−ジカルボニトリルの製造
中間体59(3.72g、24.136mmol)をMeCN(90mL)に混合し、その混合物に0℃でオキシ塩化リン(11.249mL、120.679mmol)を添加した。封管内で混合物を120℃で5時間(固体が消失するまで)撹拌した。反応を氷/H2Oの混合物に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させ、中間体A60を固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS:117[M−H]−;Rt:0.61min(方法2)。
中間体A61:(R)−[1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−(3,5−ジシアノピラゾール−1−イル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造
中間体A31から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;AcOEt/DCM)で、中間体A61を泡状物として得た(60%)。LCMS:467[M+NH4]+;Rt:1.57min(方法2)。
中間体A62:(R)−4−アミノ−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボニトリルの製造
中間体A61(4.483g、8.4mmol)をDCM(40mL)に混合し、その撹拌混合物に室温でトリフルオロ酢酸(4mL)を添加した。混合物を20時間、室温で撹拌した後、飽和Na2CO3溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;NH3の7N MeOH溶液/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、中間体A62を得た(2.9g、99%)。LCMS:349[M+H]+;Rt:1.13min(方法2)。
中間体A63:(R)−4−アミノ−6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボニトリルの製造
反応を2つの同等のバッチで行った。使用する材料の全量を報告する。中間体A62(500mg、1.436mmol)、アジ化ナトリウム(284mg、4.308mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(255μL、2.369mmol)およびNa2CO3(457mg、4.308mmol)をMeCN(10mL)に懸濁し、その懸濁液にCuI(342mg、1.795mmol)を添加し、反応を脱気した。混合物を110℃で4時間、次いで120℃でさらに2時間加熱した。次いで、混合物を1M
HClで反応停止し、水層をNH4OHで塩基性化し、AcOEt(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;NH3の7N MeOH溶液/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、中間体A63(300mg、65%)を得た。LCMS:285[M+H]+;Rt:0.74min(方法2)。
中間体A64:(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−メチル−4
−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸エチルエステルの製造
ジエチルピラゾール−3,5−ジカルボキシレートから製造した。中間体A64を粗白色固体としてその後の反応に使用した。
中間体A65:(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシメチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オンの製造
中間体64(3.6g、9.086mmol)をTHF(10mL)およびMeOH(5mL)に溶解し、その撹拌溶液に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(3.094g、81.774mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、H2Oで処理し、DCMで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させ、中間体A65(3.2g、99%)を白色固体として得た。
中間体A66:(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルバルデヒドの製造
二酸化マンガン(7g、80.5mmol)を、中間体A65(3.2g、9.035mmol)のクロロホルム(48mL)溶液に添加した。反応混合物を62℃で4時間撹
拌した。混合物をセライトで濾過し、DCMで洗浄した。有機層を濃縮し、中間体A66を薄橙色の飛散性固体として得た(2.3g、72%)。
中間体A67:(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ジフルオロメチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オンの製造
中間体A66(2.3g、6.531mmol)のDCM(50ml)溶液とDAST(2.193mL、16.328mmol)のDCM(50ml)溶液をフローケミストリーVapourtec R2+R4モジュール式装置、コイル10mLに、80℃、Rt=15minで圧送した。流出液をCaCO3上に回収した。溶液をセライトで濾過し、DCMで洗浄し、有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、中間体A67(2.2g、90%)を褐色油状物として得た。
中間体A68:(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ジフルオロメチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−チオンの製造
五硫化リン(1.871g、8.419mmol)を中間体A67(2.1g、5.613mmol)のジオキサン(1mL)溶液に添加し、その混合物を100℃で18時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;DCM)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、中間体A68(2g、91%)を黄色油状物として得た。LCMS:392[M+H]+;Rt:1.29min(方法2)。
中間体A69:(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ジフルオロメチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミンの製造
反応を2つの同等のバッチで行った。使用する材料の全量を報告する。NH3(2M EtOH溶液、30mL、60mmol)を中間体A69(2g、5.125mmol)およびNH4Cl(2.173g、41mmol)に添加した。混合物にマイクロ波を照射し170℃で45分間加熱した。混合物を濃縮し、NH3(2M EtOH溶液)をさらに30mL添加した。混合物にマイクロ波を照射し170℃で45分間加熱した。この手順を4回、合計180分間繰り返した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、中間体A69(1g、52%)を油状物として得た。LCMS:375[M+H]+;Rt:1.11min(方法2)。
中間体A70:(R)−6−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−2−ジフルオロメチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミンの製造
中間体A69から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で、中間体A70を油状物として得た(51%)。LCMS:310[M+H]+;Rt:0.69min(方法2)。
中間体A71:(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−フルオロ−2,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−チオンの製造
4−フルオロ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルから製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;AcOEt/DCM)で、中間体A71を黄色固体として得た(92%)。LCMS:374[M+H]+;Rt:1.27min(方法2)。
中間体A72:(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−フルオロ−2,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミンの製造
NH3(2M EtOH溶液、10当量)を中間体71(2.4g、6.448mmol)とNH4Cl(4当量)との溶液に添加し、封管内でその混合物を85℃で24時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、残留物をDCMに懸濁し、H2Oで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物に、さらにNH4Cl(4当量)を添加した後、NH3(2M EtOH溶液、10当量)を添加し、封管内で混合物を85℃で24時間加熱した。NH3(2M EtOH溶液)の合計量が276mL、NH4Cl、8.277gとなるように、このプロセスをさらに4回繰り返した。次いで、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、中間体A72(960mg、42%)を淡黄色固体として得た。LCMS:357[M+H]+;Rt:1.11min(方法2)。
中間体A73:(R)−6−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−フルオロ−2,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミンの製造
中間体A72から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;NH3の7N MeOH溶液/DCM)で、中間体A73を淡黄色固体として得た(42%)。
中間体A74:(R)−6−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−クロロ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミンの製造
中間体A31から製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)の後、DIPE/Et2Oでトリチュレートし、中間体A74を黄色固体として得た(94%)。LCMS:294[M+H]+;Rt:1.13min(方法)。
実施例B1
化合物1:(R)−6−[3−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イルアミントリフルオロ酢酸塩の製造
封管内で、NH3の7M MeOH溶液(1.5mL)に中間体A18(60mg、0.17mmol)を混合し、その撹拌混合物に32%NH3水溶液(0.5mL)を添加した。混合物を100℃で5時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をショートカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して画分を得、これを逆相HPLC(TFAの0.
1%H2O溶液80%、CH3CN20%から、TFAの0.1%H2O溶液0%、CH3CN100%への勾配)でさらに精製し、DIPEでトリチュレートし、化合物1(36mg、収率46%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.79(s,3H),4.69(d,J=13.6Hz,1H),5.25(d,J=13.9Hz,1H),7.23(d,J=2.3Hz,1H),7.45(br.d,J=8.7Hz,1H),7.52(t,J=7.8Hz,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.75(br.d,J=7.8Hz,1H),7.94−7.96(m,1H),8.28(t,J=2.2Hz,1H),8.66(d,J=2.3Hz,1H),8.88(d,J=2.0Hz,1H),9.28(br.s,1H),9.87(br.s,1H),11.06(br.s,1H).
化合物2:rac−5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−フェニル]−アミドの製造
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(71.8mg,0.68mmol)を、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド(137mg、0.5mmol)のMeOH(4mL)溶液に添加した。混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、中間体A22(100mg、0.41mmol)のMeOH(3mL)溶液を添加した。混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。混合物をNa2CO3とH2Oとの飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をEt2Oでトリチュレートした後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させ、得られた画分をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)でさらに精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させ、化合物2(21mg、収率13%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.67(s,3H),4.38(d,J=13.3Hz,1H),4.53(d,J=13.3Hz,1H),4.79(br.s.,2H),6.72(br.s,1H),7.24(br.d,J=7.8Hz,1H),7.34(t,J=7.9Hz,1H),7.51(d,J=2.0Hz,1H),7.73(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.85−7.90(m,2H),8.23(d,J=8.4Hz,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H),9.86(br.s,1H).
化合物3:rac−3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−フェニル]−アミドの製造
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸(112mg、0.58mmol)を、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド(176.2mg、0.64mmol)のMeOH(5mL)溶液に添加した。混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、中間体A22(128mg、0.53mmol)のMeOH(5mL)溶液を添加した。混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。混合物をNa2CO3とH2Oとの飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をEt2Oでトリチュレートした後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、化合物3(180mg、収率82%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(s,3H),4.12−4.45(m,2H),6.54(br.s.,2H),6.64(d,J=2.0Hz,1H),7.25−7.32(m,2H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.63(m,J=6.3,2.5,2.5Hz,1H),7.82(br.s,1H),8.43(d,J=2.0Hz,1H),8.72(d,J=2.0Hz,1H),10.64(br.s,1H).
化合物4:(R*)−3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−フェニル]−アミド、および化合物5:(S*)−3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−フェニル]−アミドの製造
化合物3(0.58g)のサンプルを冷DCMで洗浄した後、Et2Oで洗浄した。次いで、このラセミ化合物を、Chiralpak AD−H 5μm(250×20mm)、移動相(iPrNH20.3%、CO260%、EtOH40%)での分取SFCにより、対応する鏡像異性体に分離した。各鏡像異性体に対する所望の画分を回収し、減圧濃縮し、化合物4(152mg、収率26%)、1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(s,3H),4.28(br.s.,2H),6.41(br.s.,2H),6.64(d,J=1.4Hz,1H),7.30(s,2H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.60−7.67(m,1H),7.83(s,1H),8.44(d,J=2.0Hz,1H),8.73(d,J=2.3Hz,1H),10.65(br.s,1H)、および化合物5(155mg、収率27%)、1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(s,3H),4.28(s,2H),6.41(br.s.,2H),6.64(d,J=0.9Hz
,1H),7.26−7.33(m,2H),7.45(d,J=1.4Hz,1H),7.59−7.69(m,1H),7.84(s,1H),8.44(d,J=2.0Hz,1H),8.73(d,J=2.0Hz,1H),10.65(br.s,1H)を共に白色固体として得た。
化合物6:rac−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−フェニル]−アミド、および化合物7:(R*)−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−フェニル]−アミド、および化合物8:(S*)−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−フェニル]−アミドの製造
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸(187.8mg、1.27mmol)を、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド(412.9mg、1.49mmol)のMeOH(20mL)溶液に添加した。混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、中間体A22(300mg、1.24mmol)のMeOH(10mL)溶液を添加した。混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。混合物をNa2CO3とH2Oとの飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をEt2Oでトリチュレートした後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;NH3の7M MeOH溶液/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をEtOHおよびEt2Oで洗浄した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、化合物6(122mg、収率26%)をクリーム色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(s,3H),4.31(m,J=3.5Hz,2H),6.66(br.s,2H),6.66(d,J=1.7Hz,1H),7.26−7.33(m,2H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.78(dt,J=6.9,1.9Hz,1H),8.01−8.06(m,1H),8.29(dd,J=8.1,0.6Hz,1H),8.59(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),9.18−9.22(m,1H),10.68(s,1H).次いで、このラセミ化合物を、Chiralpak AD−H 5μm(250×20mm)、移動相(iPrNH20.3%、CO260%、EtOH40%)での分取SFCによりさらに精製した。各鏡像異性体に対する所望の画分を回収し、減圧濃縮し、化合物7(45.8mg、収率10%)、1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(s,3H),4.21−4.35(m,2H),6.39(br.s.,2H),6.64(br.s,1H),7.26−7.35(m,2H),7.45(d,J=1.2Hz,1H),7.78(br.d,J=7.2Hz,1H),8.05(br.s,1H),8.30(d,J=8.1Hz,1H),8.60(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),9.20−9.22(m,1H),10.68(s,1H)、および化合物8(46.5mg、収率10%)、1H NMR(500MHz,DMSO−d6
)δ ppm 1.41(s,3H),4.29(br.s.,2H),6.41(br.s.,2H),6.64(d,J=1.7Hz,1H),7.27−7.34(m,2H),7.45(d,J=1.7Hz,1H),7.77−7.80(m,1H),8.05(br.s,1H),8.30(dd,J=8.2,0.7Hz,1H),8.60(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),9.19−9.24(m,1H),10.68(s,1H)を共に白色固体として得た。
化合物9:rac−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−3−ブロモ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩の製造
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸(23.6mg、0.16mmol)を、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド(51.9mg、0.19mmol)のMeOH(5mL)溶液に添加した。その混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、中間体A20(50mg、0.16mmol)のMeOH(5mL)溶液を添加した。混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。混合物をNa2CO3とH2Oとの飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をEt2Oでトリチュレートした後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、残留物を分取HPLC(RP C18 XSelect 19×100 5um)、移動相(TFAの0.1%H2O溶液80%、CH3CN20%から、TFAの0.1%H2O溶液0%、CH3CN100%への勾配)で精製し、化合物9(9.8mg、収率11%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.75(s,3H),4.74(d,J=13.9Hz,1H),5.09(d,J=13.6Hz,1H),7.19−7.24(m,1H),7.40(t,J=8.1Hz,1H),7.87(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.88(s,1H),8.00(br.s,1H),8.29(dd,J=8.1,0.6Hz,1H),8.60(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),8.78(br.s,1H),9.21(dd,J=2.0,0.9Hz,1H),9.70(br.s,1H),10.89(s,1H),11.23(br.s,1H).
化合物10:rac−3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−フェニル]−アミド、および化合物11:(R*)−3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−フェニル]−アミド、および化合物12:(S*)−3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−フェニル]−アミドの製造
3,5−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸(70mg、0.366mmol)を、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド(119mg、0.431mmol)のMeOH(5mL)溶液に添加した。混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、中間体A28(111mg、0.359mmol)のMeOH(5mL)溶液を添加した。混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。混合物をNa2CO3とH2Oとの飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をEt2Oでトリチュレートし、音波処理し、濾過し、50℃で減圧乾燥して、化合物10(95mg、収率55%)を白色固体として得た。次いで、このラセミ化合物を、Chiralpak AD−H 5μm(250×20mm)、移動相(iPrNH20.3%、CO270%、iPrOH30%)での分取SFCによりさらに精製した。各鏡像異性体に対する所望の画分を回収し、減圧濃縮して、化合物11(40mg、収率23%)、1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(s,3H),4.35−4.47(m,2H),6.61(br.s.,2H),7.09(br.s,1H),7.26−7.35(m,2H),7.59−7.67(m,1H),7.83(br.s,1H),8.43(d,J=2.1Hz,1H),8.72(d,J=2.1Hz,1H),10.67(s,1H)、および、1H NMRが化合物11のものと一致した化合物12(38mg、収率22%)を得た。
化合物13:(R)−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−3−フルオロ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドの製造
5−メトキシピラジン−2−カルボン酸(120mg、0.78mmol)を、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド(233mg、0.841mmol)のMeOH(5mL)溶液に添加した。その混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、中間体A39(212mg、0.764mmol)のMeOH(5mL)溶液を添加した。混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。混合物をNa2CO3とH2Oとの飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をEt2Oでトリチュレートした後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体を得た。固体をDIPEで処
理し、化合物13(155mg、49%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.59(s,3H),4.06(s,3H),4.28(br.d,J=13.0Hz,1H),4.51(br.d,J=13.0Hz,1H),5.04(br.s.,2H),7.09(dd,J=11.6,9.0Hz,1H),7.36(d,J=4.0Hz,1H),7.84−7.97(m,2H),8.12(d,J=1.2Hz,1H),8.99(d,J=1.2Hz,1H),9.51(br.s,1H).
化合物14:rac−3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、および化合物15:(R*)−3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、および化合物16:(S*)−3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドの製造
3,5−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸(75.5mg、0.393mmol)を、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド(128mg、0.463mmol)のMeOH(5mL)溶液に添加した。その混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、中間体A49(100mg、0.386mmol)のMeOH(5mL)溶液を添加した。混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。混合物をNa2CO3とH2Oとの飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をEt2Oでトリチュレートし、音波処理し、濾過して、50℃で減圧乾燥した。得られた化合物を、もう一回、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製し、AcOEtおよびDIPEで処理した後、化合物14(95mg、収率57%)を白色固体として得た。次いで、このラセミ化合物を、Chiralcel OD−H 5μm(250×20mm)、移動相(iPrNH20.3%、CO285%、EtOH15%)での分取SFCによりさらに精製した。各鏡像異性体に対する所望の画分を回収し、減圧濃縮して、化合物15(38mg、収率23%)、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.58(s,3H),2.52(br.s.,2H),4.41(br.d,J=13.2Hz,1H),4.62(dd,J=13.2,0.9Hz,1H),6.43(d,J=2.1Hz,1H),7.08(dd,J=11.7,8.9Hz,1H),7.52(d,J=2.1Hz,1H),7.81(dd,J=6.9,2.8Hz,1H),7.89(d,J=2.1Hz,1H),7.94(ddd,J=8.8,4.1,3.0Hz,1H),8.42(d,J=2.1Hz,1H),9.71(br.s,1H)、および、1H NMRが化合物15のものと一致した化合物16(40mg、収率24%)を得た。
化合物17:rac−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−ジフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、および化合物18:(R*)−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−ジフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、および化合物19:(S*)−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−ジフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドの製造
4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド(337mg、1.219mmol)をMeOH(6mL)に混合し、その混合物に5−メトキシピラジン−2−カルボン酸(187.9mg、1.219mmol)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、中間体A58(300mg、1.016mmol)のMeOH(4mL)溶液を添加した。混合物を室温に加温し、1時間撹拌した後、Na2CO3とH2Oとの飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。生成物の一部をDCMで沈殿させ、残りの粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;NH3の7M MeOH溶液/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。得られた生成物を沈殿から得られたものと合わせ、ヘプタンでトリチュレートし、音波処理し、濾過して、化合物17(278mg、収率62%)を白色固体として得た。次いで、このラセミ化合物を、Chiralcel OJ−H 5μm(250×20mm)、移動相(iPrNH20.3%、CO270%、EtOH30%)での分取SFCによりさらに精製した。各鏡像異性体に対する所望の画分を回収し、減圧濃縮して、化合物18(103mg、収率23%)、1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.03(s,3H)4.58(br.d,J=13.6Hz,1H)4.75(br.d,J=13.6Hz,1H)6.27(t,J=55.5Hz,1H)6.68(d,J=2.0Hz,1H)6.93(br.s.,2H)7.20(dd,J=11.8,9.0Hz,1H)7.48(d,J=2.0Hz,1H)7.78(dt,J=8.4,3.6Hz,1H)8.17(dd,J=7.1,2.7Hz,1H)8.42(d,J=1.2Hz,1H)8.88(d,J=1.2Hz,1H)10.51(s,1H)、および、1H NMRが化合物18のものと一致した化合物19(102mg、収率23%)を得た。
化合物20:rac−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−ジフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、および化合物21:(S*)−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−ジフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、および化合物22:(R*)−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−6−ジフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドの製造
4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド(146mg、0.528mmol)をMeOH(3mL)に混合し、その混合物に5−フルオロ−2−ピリジンカルボン酸(74.5mg、0.528mmol)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、中間体A58(130mg、0.44mmol)のMeOH(2mL)溶液を添加した。混合物を室温に加温し、1時間撹拌した後、Na2CO3とH2Oとの飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;NH3の7M MeOH溶液/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。得られた生成物をヘプタンでトリチュレートし、音波処理し、濾過して、化合物17(112mg、収率60%)を白色固体として得た。次いで、このラセミ化合物を、Chiralpak AD−Hカラム(5μm、250×20mm)、移動相[CO270%、EtOH(+iPrNH20.3%)30%]での分取SFCによりさらに精製した。各鏡像異性体に対する所望の画分を回収し、減圧濃縮し、1H NMRが化合物22のものと一致した化合物21(41mg、収率22%)、および化合物22(43mg、収率23%)、1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.53−4.61(m,1H),4.74(br.d,J=13.4Hz,1H),6.26(t,J=55.9Hz,1H),6.67(d,J=1.8Hz,1H),6.93(br.s,2H),7.20(dd,J=12.0,9.0Hz,1H),7.47(d,J=1.8Hz,1H),7.79(ddd,J=8.8,3.9,2.8Hz,1H),7.98(td,J=8.7,2.9Hz,1H),8.16(dd,J=7.1,2.7Hz,1H),8.21(dd,J=8.8,4.6Hz,1H),8.73(d,J=2.8Hz,1H),10.62(br.s,1H)を得た。
化合物23:(R)−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−2−シアノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドの製造
4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド(171.3mg、0.619mmol)をMeOH(3mL)に混合し、その混合物に5−メトキシピラジン−2−カルボン酸(95.4mg、0.619mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、それを0℃に冷却し、中間体A63(160mg、0.563mmol)のMeOH(3mL)溶液を添加した。混合物を室温に加温し、20時間撹拌した後、飽和Na2CO3溶液で処理し、数分間撹拌した。次いで、混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、乾燥後、化合物23(115mg、収率49%)を固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.58(s,3H),1.66(br.s.,2H),4.07(s,3H),4.47(br.d,J=13.6Hz,1H),4.66(br.d,J=13.3Hz,1H),6.81(br.s,1H),7.09(dd,J=11.6,9.0Hz,1H),7.75−7.81(m,1H),7.97(dd,J=7.1,2.7Hz,1H),8.14(s,1H),9.00(s,1H),9.49(br.s.,1H).
化合物24:(R)−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−2−シアノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドの製造
4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド(171.3mg、0.619mmol)をMeOH(3mL)に混合し、その混合物に5−フルオロ−2−ピリジンカルボン酸(87.4mg、0.619mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、それを0℃に冷却し、中間体A63(160mg、0.563mmol)のMeOH(3mL)溶液を添加した。混合物を室温に加温し、20時間撹拌した後、飽和Na2CO3溶液で処理し、数分間撹拌した。次いで、混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、油状物を得、これをDIPEでトリチュレートした。得られた固体を濾過し、乾燥して、化合物24(95mg、収率41%)を固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.58(br.s,3H)4.46(br.d,J=13.4Hz,1H)4.66(d,J=13.4Hz,1H)4.90(br.s.,2H)6.81(s,1H)7.10(dd,J=11.8,8.8Hz,1H)7.60(td,J=8.3,2.8Hz,1H)7.78−7.86(m,1H)7.96(dd,J=7.1,2.7Hz,1H)8.32(dd,J=8.7,4.5Hz,1H)8.45(d,J=2.8Hz,1H)9.80(br.s,1H).
化合物25:(R)−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−(4−アミノ−2−シアノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドの製造
4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド(155mg、0.561mmol)をMeOH(3mL)に混合し、その混合物に1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(82.7mg、0.51mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、それを0℃に冷却し、中間体A63(145mg、0.51mmol)のMeOH(3mL)溶液を添加した。混合物を室温に加温し、3時間撹拌した後、飽和Na2CO3溶液で処理し、数分間撹拌した。次いで、混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて油状物を得、これをヘプタンでトリチュレートした。得られた固体を濾過し、乾燥して、化合物25(100mg、収率46%)を固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.58(s,3H)4.47(br.d,J=13.3Hz,1H)4.65(d,J=13.3Hz,1H)4.94(br.s.,2H)6.81(s,1H)7.05(d,J=2.6Hz,1H)7.09(dd,J=11.6,9.0Hz,1H)7.20(t,J=60.4Hz,1H)7.69−7.75(m,1H)7.88(d,J=2.6Hz,1H)7.91(dd,J=6.8,2.2Hz,1H)8.62(br.s,1H).
化合物26:(R)−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−2−シアノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドの製造
4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド(163.8mg、0.592mmol)をMeOH(3mL)に混合し、その混合物に5−シアノ−2−ピリジンカルボン酸(79.7mg、0.538mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、それを0℃に冷却し、中間体A63(153mg、0.538mmol)のMeOH(3mL)溶液を添加した。混合物を室温に加温し、3時間撹拌した後、飽和Na2CO3溶液で処理し、数分間撹拌した。次いで、混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、油状物を得、これをヘプタンでトリチュレートした。得られた固体を濾過し、乾燥して化合物26(63mg、収率28%)を固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.47(br.s,3H)4.43−4.55(m,2H)6.76(br.s.,2H)7.20(dd,J=11.8,9.0Hz,1H)7.27(br.s,1H)7.71−7.79(m,1H)8.10(br.d,J=5.2Hz,1H)8.26(d,J=8.1Hz,1H)8.57(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)9.18(br.s,1H)10.81(br.s,1H).
化合物27:(R)−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−2−ジフルオロメチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドの製造
4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド(148mg、0.533mmol)をMeOH(3mL)に混合し、その混合物に5−フルオロ−2−ピリジンカルボン酸(68mg、0.485mmol)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌した後、それを0℃に冷却し、中間体A70(150mg、0.485mmol)のMeOH(2mL)溶液を添加した。混合物を室温に加温し、4時間撹拌した後、冷浴中で減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ドライ充填、シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、オフホワイトの固体を得、これをC18 Sunfire(30×100 5um)、移動相:TFAの0.1%H2O溶液80%、CH3CN20%から、TFAの0.1%H2O溶液0%、CH3CN100%への勾配でのRP
HPLCによりさらに精製し、化合物27(57mg、33%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.84(br.s,3H),4.79(br.d,J=13.9Hz,1H),5.02(br.d,J=13.3Hz,1H),7.10(t,J=54.3Hz,1H),7.30(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),7.46(br.s.,1H),7.86−7.91(m,1H),7.93(dd,J=7.5,2.3Hz,1H),7.98(td,J=8.7,2.9Hz,1H),8.20(dd,J=8.7,4.6Hz,1H),8.73(d,J=2.9Hz,1H),9.33(br.s.,1H),10.07(br.s.,1H),10.80(br.s,1H),11.09(br.s.,1H).
化合物28:(R)−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−2−ジフルオロメチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドの製造
4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド(148mg、0.533mmol)をMeOH(3mL)に混合し、その混合物に5−メトキシピラジン−2−カルボン酸(75mg、0.485mmol)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌した後、それを0℃に冷却し、中間体A70(150mg、0.485mmol)のMeOH(2mL)溶液を添加した。混合物を室温に加温し、4時間撹拌した後、冷浴中で減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ドライ充填、シリカゲル;MeOH/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、オフホワイトの固体を得、これをC18 Sunfire(30×100 5um)、移動相:TFAの0.1%H2O溶液80%、CH3CN20%から、TFAの0.1%H2O溶液0%、CH3CN100%への勾配でのRP
HPLCによりさらに精製し、化合物27(32mg、12%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.85(br.s.,3H)4.03(s,3H)4.80(br.d,J=13.9Hz,1H)5.03(br.d,J=12.7Hz,1H)7.12(t,J=54.3Hz,1H)7.31(dd,J=11.8,9.0Hz,1H)7.47(br.s.,1H)7.84−7.90(m,1H)7.96(dd,J=7.4,2.2Hz,1H)8.42(d,J=1.4Hz,1H)8.88(d,J=1.4Hz,1H)9.32(br.s.,1H)10.09(br.s.,1H)10.70(s,1H)11.08(br.s.,1H).
化合物29:(R)−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−(4−アミノ−3−フルオロ−2,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドの製造
4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド(175mg、0.631mmol)をMeOH(2mL)に混合し、その混合物に5−メトキシピラジン−2−カルボン酸(97mg、0.631mmol)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌した後、それを0℃に冷却し、中間体A73(175mg、0.601mmol)のMeOH(2mL)溶液を添加した。混合物を室温に加温し、24時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をDCMに懸濁し、飽和Na2CO3で処理した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;NH3の7M MeOH溶液/DCM)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をEt2Oに懸濁した。沈殿物を濾別し、50℃で減圧乾燥し、化合物29(195mg、76%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm
1.45(br.s,3H),2.12(s,3H),4.02(s,3H),4.18(br.d,J=13.0Hz,1H),4.24(br.d,J=12.4Hz,1H),6.26(br.s.,2H),7.17(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),7.68−7.77(m,1H),8.04(br.d,J=5.2Hz,1H),8.40(d,J=1.2Hz,1H),8.87(d,J=1.2Hz,1H),10.46(br.s,1H).
核磁気共鳴(NMR)
それぞれ400MHzおよび500MHzで動作するBruker DPX−400またはBruker AV−500分光計のいずれかで標準パルス系列を用いて、1H NMRスペクトルを記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)から低磁場側へのシフトを百万分率(ppm)で報告する。
本発明の化合物の(LC)MSによる特性評価のため、次の方法を使用した。
UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置を有するバイナリポンプ、4本のカラムを収容するオーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)および各方法で明記するカラムを備えるAcquity UPLC(Waters)システムを使用して行った。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン源と共に構成された。質量スペクトルは、0.08秒のチャンネル間遅延を使用して0.1秒で100〜1000の走査を行うことにより、シングル四重極型SQD検出器で取得した。キ
ャピラリーニードル電圧は3.0kVであった。コーン電圧は、正イオン化モードでは25V、および負イオン化モードでは30Vであった。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン源温度は140℃に維持した。データ取得は、MassLynx−Openlynxソフトウェアで行った。
一般的方法Aに加えて:逆相UPLCを、MS検出器に分岐することなく、Waters製のBEH−C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)で、流速1.0ml/分、50℃で行った。使用した勾配条件は:A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液+5%アセトニトリル)95%、B(アセトニトリル)5%から、3.8分でA40%、B60%に、4.6分でA5%、B95%に変化させ、5.0分まで維持した。注入量2.0μl。
一般的方法Aに加えて:逆相UPLCを、MS検出器に分岐することなく、Agilent製のRRHD Eclipse Plus−C18(1.8μm、2.1×50mm)で、流速1.0ml/分、50℃で行った。使用した勾配条件は:A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液+5%アセトニトリル)95%、B(アセトニトリル)5%から、1.2分でA40%、B60%に、1.8分でA5%、B95%に変化させ、2.0分まで維持した。注入容量2.0μl。
方法1と同じ勾配;使用したカラム:Agilent製のRRHD Eclipse Plus−C18(1.8μm、2.1×50mm)。
HPLC測定は、脱気装置付きポンプ(クォータナリまたはバイナリ)、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオード−アレイ検出器(DAD)および各方法で明記するカラムを備える、HP 1100(Agilent Technologies)システムを使用して行った。MS検出器(SQD、TOFまたはMSD)は、エレクトロスプレーイオン源またはESCIデュアルイオン源(大気圧化学イオン化と組み合わせたエレクトロスプレー)と共に構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン源温度は140℃または100℃に維持した。データ取得は、MassLynx−OpenlynxソフトウェアまたはChemsation−Agilent Data Browserソフトウェアで行った。
モードでは2.9kVであった。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードの両方で20Vであった。ロイシン−エンケファリンをロックマス(lock mass)校正に使用する標準物質とした。
一般的方法B1に加えて:逆相HPLCを、Agilent製のEclipse Plus−C18カラム(3.5μm、2.1×30mm)で、流速1.0ml/分、60℃で行った。使用した勾配条件は次の通りである:A(NH4AcOの6.5mM H2O溶液/ACN、95/5)95%、B(ACN)5%(0.2分維持)から、3.0分でB100%に変化させ、3.15分まで維持し、3.3分の時点で初期条件に平衡化させ、5.0分まで継続した。注入量2μl。
一般的方法B2に加えて:逆相HPLCを、Agilent製のEclipse Plus−C18カラム(3.5μm、2.1×30mm)で、流速1.0ml/分、60℃で行った。使用した勾配条件は次の通りである:A(NH4AcOの6.5mM H2O溶液/ACN、95/5)95%、B(ACN/MeOH、1/1)5%から、5.0分でB100%に変化させ、5.15分まで維持し、5.30分の時点で初期条件に平衡化させ、7.0分まで継続した。注入量2μl。
一般的方法B3に加えて:逆相HPLCを、Agilent製のEclipse Plus−C18カラム(3.5μm、2.1×30mm)で、流速1.0ml/分、60℃で行った。使用した勾配条件は次の通りである:A(NH4AcOの6.5mM H2O溶液/ACN、95/5)95%、B(ACN)5%(0.2分維持)から、3.0分でB100%に変化させ、3.15分まで維持し、3.3分の時点で初期条件に平衡化させ、5.0分まで継続した。注入量2μl。
HPLC測定は、ポンプ、ダイオード−アレイ検出器(DAD)(使用した波長220nm)、カラムヒーター、および下記の各方法で明記するカラムを備える、Agilent 1100モジュールを使用して行った。カラムからの流れをAgilent MSD
Series G1946CおよびG1956Aに分岐した。MS検出器は、API−ES(大気圧エレクトロスプレーイオン化)と共に構成された。質量スペクトルは、100〜1000の走査を行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧は、正イオン化モードでは2500Vであり、負イオン化モードでは3000Vであった。フラグメンテーション電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は10l/分の流量で350℃に維持した。
一般的方法Cに加えて:逆相HPLCを、YMC−Pack ODS−AQ、50×2.0mm 5μmカラムで、流速0.8ml/分で行った。2種の移動相(移動相A:0.1%TFAを有するH2O;移動相B:0.05%TFAを有するACN)を使用した。まず、A100%を1分間維持した。その後、勾配をかけて4分でA40%およびB60%に変化させ、2.5分間維持した。典型的な注入量2μlを使用した。オーブン温度は50℃であった。(MS極性:正)。
一般的方法Cに加えて:逆相HPLCを、Ultimate XB−C18、50×2.1mm 5μmカラムで、流速0.8ml/分で行った。2種の移動相(移動相C:1
0mmol/L NH4HCO3;移動相D:ACN)を使用した。まず、C100%を1分間維持した。その後、勾配をかけて4分でC40%およびD60%に変化させ、2.5分間維持した。典型的な注入量2μlを使用した。オーブン温度は50℃であった。(MS極性:正)。
UHPLC測定は、ポンプ、フォトダイオードアレイ検出器(PDA)(使用した波長220nm)、カラムオーブン、および下記の各方法で明記するカラムを備える、Shimadzu 2010 LCMSシステムを使用して行った。カラムからの流れをShimadzu 2010 MSD検出器に分岐した。MS検出器は、API−ES(大気圧エレクトロスプレーイオン化)と共に構成された。質量スペクトルは、100〜1000の走査を行うことにより取得した。インターフェース電圧は、正イオン化モードでは4500Vであった。噴霧化ガス流量は1.5l/分であった。CDL(加熱キャピラリーを有する脱溶媒管)温度は250℃であり、CDL電圧は30Vであった。熱ブロック温度は200℃であった。検出器電圧は1500Vであった。
一般的方法Dに加えて:逆相UHPLCを、Xtimate C18(30×2.1mm 3.0μm)カラムで、流速1.2mL/分で行った。2種の移動相(A:0.15%TFAを有するH2O;B:0.75%TFAを有するACN)を使用した。まず、A100%を1分間維持した。その後、勾配をかけて0.9分でA40%およびB60%に変化させ、1.5分まで維持し、1.51分の時点で初期条件に平衡化させ、2.0分まで継続した。典型的な注入量1.0μLを使用した。オーブン温度は50℃であった。(MS極性:正)。
LC測定は、脱気装置付きバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオード−アレイ検出器(DAD)および下記の各方法で明記するカラムを備え、カラムが40℃の温度に維持されるUPLC(超高速液体クロマトグラフィー)Acquity(Waters)システムを使用して行った。カラムからの流れをMS検出器に導いた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン源と共に構成された。質量スペクトルは、トリプル四重極型質量分析装置Quattro検出器(Waters)で、0.1秒のスキャン間遅延を使用し、0.2秒で100〜1000の走査を行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、イオン源温度は130℃に維持した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで20Vであった。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ取得は、MassLynx−Openlynxソフトウェア(Waters)で行った。
一般的方法Eに加えて:逆相UPLCを、Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)Phenyl−Hexylカラム(1.7μm、2.1×100mm)で、流速0.343ml/分で行った。2種の移動相(移動相A:7mM NH4AcO95%/ACN5%;移動相B:ACN100%)を使用して、A84.2%およびB15.8%(0.49分間維持)から、2.18分でA10.5%およびB89.5%に変化させ、1.94分間維持し、0.73分で初期条件に戻し、0.73分間維持する勾配条件を実施した。注入量2mlを使用した。
値はピーク値または溶融範囲のいずれかであり、得られた値は、一般にこの分析方法に伴う実験的不確かさを有する。
多くの化合物について、Mettler FP62またはMettler FP81HT/FP90装置のいずれかで、オープンキャピラリー内で融点を測定した。融点は、1、3、5または10℃/分の温度勾配で測定した。最高温度は300℃であった。融点は、デジタル表示装置から読み取った。
SFC−MS方法に関する一般的手順A
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)と調節剤を供給するためのデュアルポンプ制御モジュール(FCM−1200)、1〜150℃の範囲で温度を制御するカラム加熱用熱制御モジュール(TCM2100)、および6本の異なるカラム用のカラム選択弁(Valco,VICI,Houston,TX,USA)を備えるBerger Instruments(Newark,DE,USA)製のAnalytical SFCシステムを使用して行った。フォトダイオードアレイ検出器(Agilent 1100,Waldbronn,Germany)は高圧フローセル(400バール以下)を備え、CTC
LC Mini PALオートサンプラー(Leap Technologies,Carrboro,NC,USA)と共に構成されている。直交型Z−エレクトロスプレーインターフェースを有するZQ質量分析計(Waters,Milford,MA,USA)はSFCシステムと連結される。測定装置制御、データ収集および処理は、SFC ProNToソフトウェアおよびMasslynxソフトウェアからなる統合プラットフォームで行った。
一般的方法Aに加えて:SFCでのキラル分離を、50℃のCHIRALPAK AD−Hカラム(4.6mm、4.6×500mm)で、流速3.0ml/分で行った。移動相はCO2、MeOH(iPrNH2を0.2%含有)20%、15.00分保持、定組成モードである。
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)と調節剤を供給するためのFCM−1200デュアルポンプ流体制御モジュール、CTC Analytics自動液体サンプラー、室温〜80℃のカラム加熱用TCM−20000熱制御モジュールを備えるBerger instruments(Newark,DE,USA)製のAnalytical SFCシステムを用いて行った。400バールまで耐える高圧フローセルを備えるAgilent 1100 UVフォトダイオードアレイ検出器を使用した。カラムからの流れをMS分光計に分岐した。MS検出器は、大気圧イオン源と共に構成された。イオン化後のWaters ZQ質量分光計のパラメータは:コロナ:9μa、イオン源温度:140℃、コーン:30V、プローブ温度450℃、抽出器3V,脱溶媒ガス400L/時間、コーンガス70L/時間である。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
一般的方法Bに加えて:SFCでのキラル分離を、35℃のCHIRALPAK AD
DAICELカラム(10μm、4.6×250mm)で、流速3.0ml/分で行った。移動相は、CO2、エタノール60%、EtOH(iPrNH2を0.3%含有)40%、7分維持である。
旋光は、ナトリウムランプを有するPerkin−Elmer 341旋光計で測定し、次のように報告した:[α]λ t℃(cg/100ml、溶媒)。
本発明で提供される化合物は、β部位APP切断酵素1(BACE1)の阻害剤である。BACE1、即ち、アスパラギン酸プロテアーゼの阻害は、アルツハイマー病(AD)の治療に密接に関連していると考えられる。β−アミロイド前駆体タンパク質(APP)からのβ−アミロイドペプチド(Aβ)の産生および蓄積は、ADの発症および進行に重要な役割を果たすものと考えられる。Aβは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)から、それぞれβ−セクレターゼおよびγ−セクレターゼでAβドメインのN末端側およびC末端側を連続的に切断することにより産生される。
本アッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ(FRET)に基づくアッセイである。このアッセイの基質は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)β−セクレターゼ切断部位の「スウェーデン」Lys−Met/Asn−Leu突然変異を含有するAPP由来の13個のアミノ酸からなるペプチドである。この基質は2つのフルオロフォアも含有し:(7−メトキシクマリン−4−イル)酢酸(Mca)は320nmの励起波長と405nmの発光とを有する蛍光ドナーであり、2,4−ジニトロフェニル(Dnp)は専有の(proprietary)消光剤アクセプターである。これらの2つの基の間の距離は、光励起時に、共鳴エネルギー移動により、ドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより著しく消光されるように選択されている。BACE1による切断時に、フルオロフォアMcaは消光基Dnpから分離され、ドナーの全蛍光収量を回復する。蛍光の増加は、タンパク質分解速度と比例関係がある(Koike H et al.J Biochem.1999,126,235−42)。
簡潔に言えば、384ウェルのフォーマットで、最終濃度1μg/mlの組換えBACE1タンパク質を化合物の非存在下もしくは存在下、インキュベーションバッファー(40mMクエン酸バッファーpH5.0、0.04%PEG、4%DMSO)中10μmの基質と共に室温で120分間インキュベートする。次に、タンパク質分解量をT=0およびT=120での蛍光測定により直接測定する(励起320nmおよび発光405nm)。結果を、T120とT0間との差としてRFUで表す。
最良適合曲線を、最小二乗法により%Controlmin対化合物濃度のプロットに適合させる。これからIC50値(活性の50%阻害を引き起こす阻害濃度)を得ることができる。
LC=低コントロール値の中央値
=低コントロール:酵素なしの反応
HC=高コントロール値の中央値
=高コントロール:酵素を用いた反応
%効果=100−[(サンプル−LC)/(HC−LC)*100]
%コントロール=(サンプル/HC)*100
%Controlmin=(サンプル−LC)/(HC−LC)*100
2つのαlisaアッセイでは、産生され、ヒト神経芽細胞腫SKNBE2細胞の培地中に分泌される全AβおよびAβ42の濃度を定量する。アッセイは、野生型アミロイド前駆体タンパク質(hAPP695)を発現するヒト神経芽細胞腫SKNBE2に基づく。化合物を希釈してこれらの細胞に添加し、18時間インキュベートした後、Aβ42および全Aβの測定を行う。全AβおよびAβ42は、サンドイッチαlisaで測定する。αlisaは、それぞれ全AβおよびAβ42を検出するための、ストレプトアビジン被覆ビーズに結合したビオチン化抗体AbN/25および抗体Ab4G8またはcAb42/26結合アクセプタービーズを使用するサンドイッチアッセイである。全AβまたはAβ42の存在下でビーズは近接する。ドナービーズの励起により一重項酸素分子の放出が起こり、それによりアクセプタービーズで一連のエネルギー移動が起こり、その結果、発光が生じる。発光は1時間インキュベートした後に測定する(励起650nmおよび発光615nm)。
LC=低コントロール値の中央値
=低コントロール:αlisaにビオチン化Abを用いることなく、化合物なしで予備インキュベートされた細胞
HC=高コントロール値の中央値
=高コントロール:化合物なしで予備インキュベートされた細胞
%効果=100−[(サンプル−LC)/(HC−LC)*100]
%コントロール=(サンプル/HC)*100
%Controlmin=(サンプル−LC)/(HC−LC)*100
本発明のAβペプチド低下剤は、ヒトなどの哺乳動物のADを治療するために使用することができる、または、あるいは、以下に限定されるものでないが、マウス、ラットもしくはモルモットなどの動物モデルで有効性を示す。哺乳動物はADと診断されていなくてもよく、またはADに関する遺伝的素因を有していなくてもよいが、しかし、ADに罹患しているヒトに見られるものと同様にAβを過剰産生し、最終的にそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
るかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウスまたはラットを使用した。Aβペプチド低下剤で処置した動物を検査し、非処置のものまたは溶媒で処置したものと比較し、可溶性Aβ42および全Aβの脳内濃度を標準的な方法により、例えばELISAを使用して定量した。処置期間は数時間(h)から数日までの範囲とし、効果の現れる時間経過を確認できた後、Aβ42低下の結果に基づいて調節した。
Claims (8)
- 式(I)
の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体の形態
(式中、
R1およびR2は、水素、ハロ、シアノ、C1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルまたはC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R3は、水素、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、ホモアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
X1、X2、X3、X4は、独立してC(R4)またはNであるが、但し、その中でNを表すのは2個以下であり;各R4は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、シアノ、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルオキシからなる群から選択され;
Lは、結合または−N(R5)CO−であり、式中、R5は水素またはC1〜3アルキルであり;
Arは、ホモアリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルオキシからなる群から選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールは、それぞれ任意選択によりハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルオキシからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基で置換された、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される)、または
その付加塩もしくは溶媒和物。 - R1およびR2が、水素およびC1〜3アルキルから独立して選択され;
X1、X2、X3、X4が、独立してC(R4)であり、式中、各R4は水素およびハロから選択され;
Lが、結合または−N(R5)CO−であり、式中、R5は水素であり;
Arが、ホモアリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、およびポリハロ−C1〜3アルキルオキシからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールは、それぞれ任意選択によりハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、およびポリハロ−C1〜3アルキルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換された、ピリジル、ピリミジル、およびピラジルからな
る群から選択される;
請求項1に記載の化合物、または
その付加塩もしくは溶媒和物。 - R1およびR2が、水素であり;
X1、X2、X3、X4が、CHであり;
Lが、結合または−N(R5)CO−であり、式中、R5は水素であり;
Arが、ホモアリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、ホモアリールはクロロで置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールは、それぞれ任意選択によりクロロ、フルオロ、シアノ、メチル、およびメトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換された、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択される;
請求項1に記載の化合物、または
その付加塩もしくは溶媒和物。 - 前記R3で置換された炭素原子がR配置を有する、請求項1に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体が、治療有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物と完全に混合されることを特徴とする、請求項5に記載の医薬組成物の製造方法。
- アルツハイマー病(AD)、軽度認知障害、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、またはβアミロイドに関連する認知症の治療、防止、または予防に使用される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 必要とする対象に、治療有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物または請求項5に記載の医薬組成物を投与することを含む、アルツハイマー病、軽度認知障害、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、およびβアミロイドに関連する認知症からなる群から選択される障害の治療方法。
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