KR102633911B1 - 9원 축합환 유도체 - Google Patents

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유지 니시우라
마나부 가토
게이스케 미야자키
요시카즈 사사키
도시히로 와다
마사후미 이와쓰
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시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
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Abstract

본 발명의 목적은 ACC2 저해 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것에 있다. 또한, 상기 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공한다. 식(I):
Figure 112017104933057-pct00138

(식(I) 중, R1은 식(II):
Figure 112017104933057-pct00139

(식(II) 중, 환 B는 5원환, 환 C는 6원환을 나타낸다.)로 표시되는 치환 또는 비치환된 축합 방향족 헤테로환식기, 환 A는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 등, -L1-은 -O-(CR6R7)m- 등이고, -L2-는 -O-(CR6R7)n- 등이고, R6은 각각 독립적으로 수소 등이고, R7은 각각 독립적으로 수소 등이고, m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고, n은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수이고, R2는 치환 또는 비치환된 알킬이고, R3은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고, R4는 치환 또는 비치환된 알킬카보닐 등이다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

Description

9원 축합환 유도체
본 발명은 아세틸 CoA 카복실라아제 2(이하, ACC2라고 한다) 저해 작용을 갖는 화합물에 관한 것이다.
아세틸 CoA 카복실라아제(이하, ACC라고 한다)는 아세틸-CoA를 카복실화하여 말론일-CoA로 변환하는 효소로, 지방산의 대사에 관여한다. ACC에는 아세틸-CoA 카복실라아제 1(이하, ACC1이라고 한다) 및 ACC2의 2개의 아이소폼이 존재한다.
ACC2는 주로 심장이나 골격근에서 발현되고 있고, ACC2에 의해 산생되는 말론일-CoA는 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라아제 I(CPT-I)을 저해하는 것에 의해 지방산의 산화를 저해한다.
ACC2 결손 마우스에 있어서, 심장이나 골격근에 있어서의 말론일-CoA량의 저하에 의해, 계속적인 지방산의 산화가 일어나고 있고, 식이량의 증가에 관계없이 체중의 감소가 보인다. 또, ACC2 결손 마우스는 고지방/고탄수화물 먹이의 투여에 의해 유발되는 당뇨병이나 비만에 대해서 내성을 획득하고 있다는 것도 보고되어 있다.
이상의 지견으로부터, ACC2는 당뇨병이나 비만증 등의 질환에 관여하고 있고, 그 저해제는 항당뇨병약이나 항비만약이 됨이 시사된다.
한편, ACC1 결손 마우스는 태아기에 있어서 치사적이기 때문에, ACC1을 저해함이 없이 ACC2를 저해하는 선택적인 저해제가 요망되고 있다.
특허문헌 1∼특허문헌 7에는 ACC2 저해제가 기재되어 있다. 예를 들면, 특허문헌 1 및 3에는, 각각 옥시메틸렌 구조를 갖는 화합물로서 이하에 나타내는 2 화합물,
Figure 112017104933057-pct00001
및 10 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112017104933057-pct00002
이들 화합물은 모두 말단의 환의 파라 위치에 치환 또는 비치환된 알킬옥시기를 갖고 있지만, 오쏘 위치에는 치환기를 갖고 있지 않다. 또한, 특허문헌 3에는, 올레핀 구조를 갖는 화합물로서 이하에 나타내는 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112017104933057-pct00003
비특허문헌 1∼5에는, ACC2를 특이적으로 저해하는 싸이아졸 페닐 에터 유도체가 기재되어 있다. 비특허문헌 6에는, ACC1 및 ACC2에 대해 저해 활성을 갖는 바이페닐 유도체 또는 3-페닐-피리딘 유도체가 기재되어 있다. 비특허문헌 7에는, 이하의 화합물이 ACC2 저해 활성을 갖고, 또한 바람직한 약물동태 파라미터를 갖는 화합물로서 기재되어 있다.
Figure 112017104933057-pct00004
비특허문헌 8에는, 버추얼 스크리닝에 의해 ACC1 및 2의 듀얼 저해 활성을 갖는 바람직한 화합물이 기재되어 있다.
그러나, 본 발명에 대해서는 상기 선행 기술에는 기재도 시사도 되어 있지 않다.
한편, 특허문헌 8에는, ACC2 저해 활성을 갖는 화합물로서 이하의 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112017104933057-pct00005
Figure 112017104933057-pct00006
특허문헌 9∼12에는, 축합 9원환을 갖는 화합물이 기재되어 있지만, 본 발명에 대해서는 기재도 시사도 되어 있지 않다.
국제 공개 공보 WO2008/079610호 국제 공개 공보 WO2010/050445호 국제 공개 공보 WO2010/003624호 국제 공개 공보 WO2007/095601호 국제 공개 공보 WO2007/095602호 국제 공개 공보 WO2007/095603호 미국 출원 공개 공보 2006/178400호 국제 공개 공보 WO2013/035827호 국제 공개 공보 WO2013/142369호 국제 공개 공보 WO2010/000615호 국제 공개 공보 WO2010/000612호 국제 공개 공보 WO2010/000611호
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006년, 16권, 6078∼6081페이지 Journal of Medicinal Chemistry, 2006년, 49권, 3770∼3773페이지 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007년, 17권, 1803∼1807페이지 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007년, 17권, 1961∼1965페이지 Journal of Medicinal Chemistry, 2007년, 50권, 1078∼1082페이지 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009년, 19권, 5872∼5876페이지 Journal of Medicinal Chemistry, 2010년, 53권, 8679-8687페이지 Molecular Diversity, 2013년, 17권, 139-149페이지
본 발명의 목적은 ACC2 선택적 저해 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것에 있다. 또한, 상기 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명은 이하에 관한 것이다.
(1) 식(I):
Figure 112017104933057-pct00007
(식 중,
R1은 식:
Figure 112017104933057-pct00008
(식 중, 환 B는 5원환, 환 C는 6원환을 나타낸다.)로 표시되는 치환 또는 비치환된 축합 방향족 헤테로환식기,
환 A는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환,
-L1-은 -O-(CR6R7)m-, -N(R8)-(CR6R7)m- 또는 -(CR6R7)m-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 R1에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 환 A에 결합한다.),
-L2-는 -O-(CR6R7)n-, -O-CR6=CR7-, -CR6=CR7- 또는 -(CR6R7)n-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
Figure 112017104933057-pct00009
로 표시되는 기에 결합한다.),
R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일 또는 치환 또는 비치환된 알킨일,
R7은 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일 또는 치환 또는 비치환된 알킨일,
또는 동일한 탄소 원자에 결합하는 R6과 R7이 하나로 합쳐져 환을 형성해도 되고,
R8은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬,
m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수,
n은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수,
R2는 치환 또는 비치환된 알킬,
R3은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬,
R4는 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일 또는 치환 또는 비치환된 설파모일이다.)로 표시되는 화합물(
단, 이하의 (i) 및 (ii)의 화합물을 제외한다.
(i) R1이 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬로 치환된 벤즈이미다졸릴 또는 이미다조피리딜이고, 환 A가 피페리딘이고, -L1-이 -NH-이고, -L2-가 -CH2-이고, 또한 R4가 tert-뷰틸옥시카보닐인 화합물, 및
(ii) 이하에 나타내는 화합물.
Figure 112017104933057-pct00010
) 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(2) R1이
Figure 112017104933057-pct00011
(식 중,
X1은 N 또는 C(Rx1),
X2는 N 또는 C(Rx2),
X3은 N 또는 C(Rx3),
X4는 N 또는 C(Rx4),
X5는 N(Rx5), O 또는 S,
X6은 N 또는 C(Rx6),
Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rx5 및 Rx6은 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시 또는 치환 또는 비치환된 설파모일이다.)로 표시되는 기인, 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(3) X5가 N(Rx5)이고, X6이 N인, 상기 (2)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(4) X5가 S이고, X6이 N인, 상기 (2)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(5) R1이 이하의 어느 식:
Figure 112017104933057-pct00012
(식 중의 기호는 상기와 동일한 의의.)로 표시되는 기인, 상기 (2)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(6) R1이 이하의 어느 식:
Figure 112017104933057-pct00013
(식 중의 기호는 상기와 동일한 의의.)로 표시되는 기인, 상기 (2)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(7) Rx1이 수소, 할로젠 또는 사이아노이고,
Rx2가 수소, 할로젠 또는 사이아노이고,
Rx3이 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시이고,
Rx4가 수소, 할로젠 또는 사이아노이고,
Rx5가 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 (5) 또는 (6)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(8) -L1-이 -O-(CR6R7)m-인, 상기 (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(9) -L1-이 -N(R8)-(CR6R7)m-인, 상기 (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(10) m이 0인, 상기 (8) 또는 (9)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(11) -L2-가 -O-(CR6R7)n- 또는 -(CR6R7)n-인, 상기 (1)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(12) -L2-가 -O-(CR6R7)n-인, 상기 (11)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(13) 환 A가 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환인, 상기 (1)∼(12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(14) -L1-환 A-L2-로 표시되는 기가 이하의 어느 식:
Figure 112017104933057-pct00014
(식 중, R9는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 옥소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시 또는 치환 또는 비치환된 아미노, p는 0∼4의 정수)로 표시되는 기인, 상기 (1)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(10') -L1-이 -O-(CR6R7)m-인, 상기 (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(11') -L1-이 -N(R8)-(CR6R7)m-인, 상기 (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(12') m이 0인, 상기 (10') 또는 (11')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(13') -L2-가 -O-(CR6R7)n-이고, n이 1이거나, 또는 -(CR6R7)n-인, 상기 (1)∼(9) 및 (10')∼(12') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(14') -L2-가 -(CR6R7)n-이고, n이 2인, 상기 (1)∼(9) 및 (10')∼(12') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(15) R4가 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일 또는 치환 또는 비치환된 설파모일인, 상기 (1)∼(14) 및 (10')∼(14') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16) R4가 치환 또는 비치환된 알킬카보닐인, 상기 (15)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(17) 식(I)이
Figure 112017104933057-pct00015
인, 상기 (1)∼(16) 및 (10')∼(14') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(18) 식(I)이
Figure 112017104933057-pct00016
인, 상기 (1)∼(17) 및 (10')∼(14') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(18') 식(I):
Figure 112017104933057-pct00017
(식 중, R1은
Figure 112017104933057-pct00018
(식 중, X2는 N 또는 C(H)이고,
Rx1은 할로젠이고,
Rx3이 비방향족 탄소환옥시이고,
Rx4가 수소이고,
Rx5가 알킬이다.)로 표시되는 기이고,
환 A는 식:
Figure 112017104933057-pct00019
로 표시되는 기이고,
-L1-은 -O-이고,
-L2-는 -O-(CH2)- 또는 -(CH2)2-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
Figure 112017104933057-pct00020
로 표시되는 기에 결합한다.)이고,
R2는 알킬 또는 할로알킬이고,
R3은 수소이고,
R4는 알킬카보닐 또는 카바모일이다, 단 하기의 화합물은 제외한다
Figure 112017104933057-pct00021
.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(19) 실시예 I-200, I-201, I-205, I-219, I-221, I-222, I-231, I-234, I-237, I-243, 및 I-249로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(20) 상기 (1)∼(19), (10')∼(14') 및 (18') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(21) ACC2가 관여하는 질환의 치료 또는 예방에 이용하는, 상기 (20)에 기재된 의약 조성물.
(22) 상기 (1)∼(19), (10')∼(14') 및 (18') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, ACC2가 관여하는 질환의 치료 또는 예방 방법.
(23) ACC2가 관여하는 질환의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한, 상기 (1)∼(19), (10')∼(14') 및 (18') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
(24) ACC2가 관여하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 상기 (1)∼(19), (10')∼(14') 및 (18') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(25) ACC2 저해 작용을 갖는, 상기 (20)에 기재된 의약 조성물.
본 발명에 따른 화합물은 ACC2 저해 활성을 갖는다. 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 의약 조성물은 ACC2가 관여하는 질환, 예를 들어 메타볼릭 신드롬, 비만증, 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능 이상, 당뇨병성 말초신경장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 지질 이상증, 고혈압증, 심혈관 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 심부전, 심근경색, 감염증, 종양 등(Journal of Cellular Biochemistry, 2006년, 제99권, 1476-1488페이지, EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC Targets, 2005년, 제9권, 267-281페이지, 국제 공개 공보 WO2005/108370호, 일본 출원 공개 공보 2009-196966호, 일본 출원 공개 공보 2010-081894호, 일본 출원 국내 공표 공보 2009-502785호)의 치료제 및/또는 예방제, 특히, 당뇨병 및/또는 비만증의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
이하에 본 명세서에 있어서 이용되는 각 용어의 의미를 설명한다. 각 용어는 특별히 예고가 없는 한, 단독으로 이용되는 경우도, 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 경우도, 동일한 의미로 이용된다.
「할로젠」이란, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 및 아이오딘 원자를 포함한다. 특히 불소 원자, 및 염소 원자가 바람직하다.
「알킬」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 아이소헵틸, n-옥틸, 아이소옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다.
「알킬」의 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸 등을 들 수 있다. 더 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, tert-뷰틸 등을 들 수 있다.
R2에 있어서의 「알킬」로서는, 메틸 등을 들 수 있다.
Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rx5 및 Rx6에 있어서의 「알킬」로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 등을 들 수 있다.
Rx2에 있어서의 「알킬」로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 등을 들 수 있다.
Rx3에 있어서의 「알킬」로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 등을 들 수 있다.
Rx5에 있어서의 「알킬」로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 등을 들 수 있다.
「알킬옥시」란, 상기 「알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시, n-뷰틸옥시, tert-뷰틸옥시, 아이소뷰틸옥시, sec-뷰틸옥시, 펜틸옥시, 아이소펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다. 「알킬옥시」의 바람직한 태양으로서, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시, tert-뷰틸옥시 등을 들 수 있다.
Rx1, Rx2, Rx3 및 Rx4에 있어서의 「알킬옥시」로서는, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시, n-뷰틸옥시, 아이소뷰틸옥시, sec-뷰틸옥시, tert-뷰틸옥시 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시 등을 들 수 있다.
Rx1에 있어서의 「알킬옥시」로서는, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시 등을 들 수 있다.
Rx2에 있어서의 「알킬옥시」로서는, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시, 아이소뷰틸옥시 등을 들 수 있다.
Rx3에 있어서의 「알킬옥시」로서는, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시 등을 들 수 있다.
Rx4에 있어서의 「알킬옥시」로서는, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시 등을 들 수 있다.
「알킬옥시카보닐」이란, 상기 「알킬옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 프로필옥시카보닐, 아이소프로필옥시카보닐, tert-뷰틸옥시카보닐, 아이소뷰틸옥시카보닐, sec-뷰틸옥시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 아이소펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등을 들 수 있다. 「알킬옥시카보닐」의 바람직한 태양으로서는, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 프로필옥시카보닐 등을 들 수 있다.
R4에 있어서의 「알킬옥시카보닐」의 특히 바람직한 태양으로서는, 메틸옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「알켄일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 이중 결합을 갖는, 탄소수 2∼15, 바람직하게는 탄소수 2∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일, 아이소뷰텐일, 프렌일, 뷰타다이엔일, 펜텐일, 아이소펜텐일, 펜타다이엔일, 헥센일, 아이소헥센일, 헥사다이엔일, 헵텐일, 옥텐일, 노넨일, 데센일, 운데센일, 도데센일, 트라이데센일, 테트라데센일, 펜타데센일 등을 들 수 있다.
「알켄일」의 바람직한 태양으로서, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일 등을 들 수 있다.
Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rx5 및 Rx6에 있어서의 「알켄일」로서는, 바이닐 등을 들 수 있다.
Rx2에 있어서의 「알켄일」로서는, 바이닐 등을 들 수 있다.
Rx3에 있어서의 「알켄일」로서는, 바이닐 등을 들 수 있다.
「알킨일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2∼10, 바람직하게는 탄소수 2∼8, 보다 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일, 헥신일, 헵틴일, 옥틴일, 노닌일, 데신일 등을 포함한다. 이들은 추가로 임의의 위치에 이중 결합을 갖고 있어도 된다.
「알킨일」의 바람직한 태양으로서, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일 등을 들 수 있다.
「알켄일옥시」란, 상기 「알켄일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 바이닐옥시, 알릴옥시, 1-프로펜일옥시, 2-뷰텐일옥시, 2-펜텐일옥시, 2-헥센일옥시, 2-헵텐일옥시, 2-옥텐일옥시 등을 들 수 있다.
「알킨일옥시」란, 상기 「알킨일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일옥시, 1-프로핀일옥시, 2-프로핀일옥시, 2-뷰틴일옥시, 2-펜틴일옥시, 2-헥신일옥시, 2-헵틴일옥시, 2-옥틴일옥시 등을 들 수 있다.
「알킬설판일」이란, 상기 「알킬」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설판일, 에틸설판일, n-프로필설판일, 아이소프로필설판일, n-뷰틸설판일, tert-뷰틸설판일, 아이소뷰틸설판일, sec-뷰틸설판일, 펜틸설판일, 아이소펜틸설판일, 헥실설판일 등을 들 수 있다. 「알킬설판일」의 바람직한 태양으로서, 메틸설판일, 에틸설판일, n-프로필설판일, 아이소프로필설판일, tert-뷰틸설판일 등을 들 수 있다.
Rx1, Rx2, Rx3 및 Rx4에 있어서의 「알킬설판일」로서는, 메틸설판일, 에틸설판일, n-프로필설판일, 아이소프로필설판일 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 메틸설판일 등을 들 수 있다.
Rx2에 있어서의 「알킬설판일」로서는, 메틸설판일, 에틸설판일 등이 바람직하다.
Rx3에 있어서의 「알킬설판일」로서는, 메틸설판일, 에틸설판일, 아이소뷰틸설판일 등이 바람직하다.
「알켄일설판일」이란, 상기 「알켄일」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 바이닐설판일, 알릴설판일, 1-프로펜일설판일, 2-뷰텐일설판일, 2-펜텐일설판일, 2-헥센일설판일, 2-헵텐일설판일, 2-옥텐일설판일 등을 들 수 있다.
「알킨일설판일」이란, 상기 「알킨일」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일설판일, 1-프로핀일설판일, 2-프로핀일설판일, 2-뷰틴일설판일, 2-펜틴일설판일, 2-헥신일설판일, 2-헵틴일설판일, 2-옥틴일설판일 등을 들 수 있다.
「알킬카보닐」이란, 상기 「알킬」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 아이소프로필카보닐, tert-뷰틸카보닐, 아이소뷰틸카보닐, sec-뷰틸카보닐, 펜틸카보닐, 아이소펜틸카보닐, 헥실카보닐 등을 들 수 있다. 「알킬카보닐」의 바람직한 태양으로서, 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐 등을 들 수 있다.
R4에 있어서의 「알킬카보닐」의 특히 바람직한 태양으로서는, 메틸카보닐 등을 들 수 있다.
「알켄일카보닐」이란, 상기 「알켄일」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 바이닐카보닐, 프로펜일카보닐 등을 들 수 있다.
「알킨일카보닐」이란, 상기 「알킨일」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일카보닐, 프로핀일카보닐 등을 들 수 있다.
「사이클로알킬」이란, 탄소수 3∼8의 환상 포화 탄화수소기, 및 이들 환상 포화 탄화수소기에 추가로 3∼8원의 환이 1 또는 2개 축합한 기를 의미한다. 탄소수 3∼8의 환상 포화 탄화수소기로서는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 들 수 있다. 특히, 탄소수 3∼6의 사이클로알킬, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬이 바람직하고, 더욱이 탄소수 3의 사이클로알킬이 바람직하다.
탄소수 3∼8의 환상 포화 탄화수소기에 축합하는 3∼8원의 환으로서는, 예를 들면, 사이클로알케인환(예: 사이클로헥세인환, 사이클로펜테인환 등), 사이클로알켄환(예: 사이클로헥센환, 사이클로펜텐환 등), 비방향족 헤테로환(예를 들면, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환 등)을 들 수 있다. 한편, 결합손은 탄소수 3∼8의 환상 포화 탄화수소기로부터 나와 있는 것으로 한다.
예를 들면, 이하의 기도 사이클로알킬로 예시되고, 사이클로알킬에 포함된다. 한편, 이들 기는 치환 가능한 임의의 위치에서 치환되어 있어도 된다. 치환된 사이클로알킬의 경우, 사이클로알킬 상의 치환기는, 탄소수 3∼8의 환상 포화 탄화수소기 또는 탄소수 3∼8의 환상 포화 탄화수소기에 축합하는 3∼8원의 환의 어느 것에 치환되어 있어도 된다.
Figure 112017104933057-pct00022
Figure 112017104933057-pct00023
Figure 112017104933057-pct00024
또, 「사이클로알킬」은 이하와 같이 가교하고 있는 기, 또는 스피로환을 형성하는 기도 포함한다.
Figure 112017104933057-pct00025
「카복시로 치환된 사이클로알킬」이란, 1 이상의 카복시가 치환된 상기 「사이클로알킬」을 의미한다.
「사이클로알켄일」이란, 탄소수 3∼8개의 환상 불포화 지방족 탄화수소기, 및 이들 환상 불포화 지방족 탄화수소기에 추가로 3∼8원의 환이 1 또는 2개 축합한 기를 의미한다. 탄소수 3∼8개의 환상 불포화 지방족 탄화수소기로서는, 바람직하게는 환 중의 탄소 원자간에 있어서 1∼3개의 이중 결합을 갖는 탄소수 3∼8개의 환상 불포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 구체적으로는, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로헥사다이엔일 등을 들 수 있다. 특히, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알켄일이 바람직하다.
탄소수 3∼8의 환상 불포화 지방족 탄화수소기에 축합하는 환으로서는, 탄소환(방향족 탄소환(예를 들면, 벤젠환, 나프탈렌환 등), 사이클로알케인환(예: 사이클로헥세인환, 사이클로펜테인환 등), 사이클로알켄환(예: 사이클로헥센환, 사이클로펜텐환 등) 등), 헤테로환(방향족 헤테로환(피리딘환, 피리미딘환, 피롤환, 이미다졸환 등), 비방향족 헤테로환(예를 들면, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환 등))을 들 수 있다.
한편, 결합손은 탄소수 3∼8의 환상 불포화 지방족 탄화수소기로부터 나와 있는 것으로 한다.
예를 들면, 이하의 기도 사이클로알켄일로서 예시되고, 사이클로알켄일에 포함된다. 한편, 이들 기는 치환 가능한 임의의 위치에서 치환되어 있어도 된다. 치환된 사이클로알켄일의 경우, 사이클로알켄일 상의 치환기는, 탄소수 3∼8의 환상 불포화 지방족 탄화수소기 또는 탄소수 3∼8의 환상 불포화 지방족 탄화수소기에 축합하는 3∼8원의 환의 어느 것에 치환되어 있어도 된다.
Figure 112017104933057-pct00026
Figure 112017104933057-pct00027
Figure 112017104933057-pct00028
Figure 112017104933057-pct00029
또, 「사이클로알켄일」은 이하와 같이 스피로환을 형성하는 기도 포함한다.
Figure 112017104933057-pct00030
「비방향족 탄소환식기」란, 상기 「사이클로알킬」 및 「사이클로알켄일」을 포함한다.
Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rx5 및 Rx6에 있어서의 「비방향족 탄소환식기」로서는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 등을 들 수 있다.
Rx1에 있어서의 「비방향족 탄소환식기」로서는, 사이클로알킬 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 등을 들 수 있다.
Rx2에 있어서의 「비방향족 탄소환식기」로서는, 사이클로알킬 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 등을 들 수 있다.
Rx3에 있어서의 「비방향족 탄소환식기」로서는, 사이클로알킬 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 등을 들 수 있다.
Rx4에 있어서의 「비방향족 탄소환식기」로서는, 사이클로알킬 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 등을 들 수 있다.
「사이클로알케인」이란, 탄소수 3∼8의 환상 포화 탄화수소, 및 이들 환상 포화 탄화수소에 추가로 3∼8원의 환이 1 또는 2개 축합한 환을 의미한다. 탄소수 3∼8의 환상 포화 탄화수소로서는, 사이클로프로페인, 사이클로뷰테인, 사이클로펜테인, 사이클로헥세인, 사이클로헵테인, 사이클로옥테인 등을 들 수 있다. 특히, 탄소수 3∼6의 사이클로알케인이 바람직하다.
탄소수 3∼8의 환상 포화 탄화수소에 축합하는 3∼8원의 환으로서는, 예를 들면, 사이클로알케인환(예: 사이클로헥세인환, 사이클로펜테인환 등), 사이클로알켄환(예: 사이클로헥센환, 사이클로펜텐환 등), 비방향족 헤테로환(예를 들면, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환 등)을 들 수 있다.
「사이클로알켄」이란, 탄소수 3∼8개의 환상 불포화 지방족 탄화수소, 및 이들 환상 불포화 지방족 탄화수소에 추가로 3∼8원의 환이 1 또는 2개 축합한 환을 의미한다. 탄소수 3∼8개의 환상 불포화 지방족 탄화수소로서는, 바람직하게는 환 중의 탄소 원자간에 있어서 1∼3개의 이중 결합을 갖는 탄소수 3∼8개의 환상 불포화 지방족 탄화수소를 의미하고, 구체적으로는, 사이클로프로펜, 사이클로뷰텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐, 사이클로헥사다이엔 등을 들 수 있다. 특히, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알켄이 바람직하다.
탄소수 3∼8의 환상 불포화 지방족 탄화수소에 축합하는 환으로서는, 탄소환(방향족 탄소환(예를 들면, 벤젠환, 나프탈렌환 등), 사이클로알케인환(예: 사이클로헥세인환, 사이클로펜테인환 등), 사이클로알켄환(예: 사이클로헥센환, 사이클로펜텐환 등) 등), 헤테로환(방향족 헤테로환(피리딘환, 피리미딘환, 피롤환, 이미다졸환 등), 비방향족 헤테로환(예를 들면, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환 등))을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환」이란, 상기 「사이클로알케인」 및 「사이클로알켄」을 포함한다. 구체적으로는, 사이클로프로페인, 사이클로뷰테인, 사이클로펜테인, 사이클로헥세인, 사이클로헵테인, 사이클로옥테인, 사이클로프로펜, 사이클로뷰텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐, 사이클로헥사다이엔 등을 들 수 있다.
환 A에 있어서의 「비방향족 탄소환」으로서는, 사이클로알케인 등을 들 수 있고, 사이클로뷰테인, 사이클로헥세인 등이 바람직하다.
「방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식기, 및 이들 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식기에 추가로 3∼8원의 환이 1 또는 2개 축합한 기를 의미한다. 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식기로서는, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다. 특히 페닐 등이 바람직하다.
단환 또는 다환의 방향족 탄소환식기에 축합하는 환으로서는, 비방향족 탄소환(예를 들면, 사이클로알케인환(예: 사이클로헥세인환, 사이클로펜테인환 등), 사이클로알켄환(예: 사이클로헥센환, 사이클로펜텐환 등) 등), 비방향족 헤테로환(예를 들면, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환 등)을 들 수 있다. 한편, 결합손은 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식기로부터 나와 있는 것으로 한다.
예를 들면, 이하의 기도 방향족 탄소환식기로서 예시되고, 방향족 탄소환식기에 포함된다. 한편, 이들 기는 치환 가능한 임의의 위치에서 치환되어 있어도 된다. 치환된 방향족 탄소환식기의 경우, 방향족 탄소환식기 상의 치환기는, 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식기 또는 이들 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식기에 축합하는 3∼8원의 환의 어느 것에 치환되어 있어도 된다.
Figure 112017104933057-pct00031
Figure 112017104933057-pct00032
「6원의 방향족 탄소환」이란, 벤젠환을 들 수 있다.
Rx1에 있어서의 「방향족 탄소환식기」로서는, 페닐 등을 들 수 있다.
「축합 방향족 탄소환식기」란, 다환의 방향족 탄소환식기, 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식기에 추가로 3∼8원의 환이 1 또는 2개 축합한 기를 의미한다. 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식기로서는, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다. 특히 페닐 등이 바람직하다.
치환된 방향족 탄소환식기에는, 옥소로 치환된 방향족 탄소환식기도 포함되고, 치환된 축합 방향족 탄소환식기에는, 옥소로 치환된 축합 방향족 탄소환식기도 포함된다. 「옥소로 치환된 방향족 탄소환식기」 및 「옥소로 치환된 축합 방향족 탄소환식기」란, 방향족 탄소환식기를 구성하는 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식기에 축합하는 3∼8원의 환 상의 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자가 =O기로 치환되어 있는 기를 의미한다.
「옥소로 치환된 방향족 탄소환식기」 및 「옥소로 치환된 축합 방향족 탄소환식기」로서 이하의 식:
Figure 112017104933057-pct00033
로 표시되는 기를 들 수 있다.
「방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는 단환 또는 다환의 방향족 헤테로환식기, 및 이들 단환 또는 다환의 방향족 헤테로환식기에 추가로 3∼8원의 환이 1 또는 2개 축합한 기를 의미하고, 「단환의 방향족 헤테로환식기」 및 「축합 방향족 헤테로환식기」를 포함한다.
「단환의 방향족 헤테로환식기」로서는, 특히 5원 또는 6원의 방향족 헤테로환식기가 바람직하다. 예를 들면, 「5원의 방향족 헤테로환식기」로서는, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 퓨릴, 싸이엔일 등을 들 수 있고, 「6원의 방향족 헤테로환식기」로서는, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아졸릴, 트라이아진일 등을 들 수 있다.
단환의 방향족 헤테로환식기에 축합하는 환으로서는, 예를 들면, 사이클로알케인환(예: 사이클로헥세인환, 사이클로펜테인환 등), 사이클로알켄환(예: 사이클로헥센환, 사이클로펜텐환 등), 비방향족 헤테로환(예를 들면, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환 등) 등을 들 수 있다. 한편, 결합손은 O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는 단환 또는 축합 방향족 헤테로환식기로부터 나와 있는 것으로 한다.
예를 들면, 이하의 기도 방향족 헤테로환식기로서 예시되고, 방향족 헤테로환식기에 포함된다. 한편, 이들 기는 치환 가능한 임의의 위치에서 치환되어 있어도 된다. 치환된 방향족 헤테로환식기의 경우, 방향족 헤테로환식기의 치환기는, 단환 또는 축합 방향족 헤테로환식기 또는 이들 단환 또는 축합 방향족 헤테로환식기에 축합하는 3∼8원의 환의 어느 것에 치환되어 있어도 된다.
Figure 112017104933057-pct00034
Figure 112017104933057-pct00035
치환된 방향족 헤테로환식기에는 옥소로 치환된 방향족 헤테로환식기도 포함된다. 「옥소로 치환된 방향족 헤테로환식기」란, 방향족 헤테로환식기를 구성하는 단환 또는 다환의 방향족 헤테로환식기에 축합하는 3∼8원의 환 상의 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자가 =O기로 치환되어 있는 기를 의미한다. 「옥소로 치환된 방향족 헤테로환식기」 및 「옥소로 치환된 축합 방향족 헤테로환식기」로서 이하의 식:
Figure 112017104933057-pct00036
로 표시되는 기를 들 수 있다.
「축합 방향족 헤테로환식기」로서는, 특히 5원 또는 6원의 환이 축합한 방향족 헤테로환식기가 바람직하고, 예를 들면, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 프테리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 옥사졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜 등의 2환의 방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다.
R1에 있어서의 「축합 방향족 헤테로환식기」로서는, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 옥사졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜 등을 들 수 있고, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 옥사졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜 등이 바람직하다. 특히, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조싸이아졸릴 등이 바람직하고, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜 등이 더 바람직하다.
R1에 있어서의 「축합 방향족 헤테로환식기」의 특히 바람직한 태양으로서는, 테트라벤즈옥사제핀일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 벤조싸이아졸릴, 다이하이드로벤조싸이아졸릴, 다이하이드로벤즈아이속사졸릴 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는 단환의 비방향족 헤테로환식기, 및 이들 단환의 비방향족 헤테로환식기에 추가로 3∼8원의 환이 1 또는 2개 축합한 기(다환의 비방향족 헤테로환식기)를 의미한다.
「단환의 비방향족 헤테로환식기」로서는, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환 내에 1∼4개 갖는 단환의 3∼8원의 비방향족 헤테로환식기가 바람직하고, 구체적으로는, 다이옥산일, 싸이이란일, 옥시란일, 옥사싸이올란일, 아제티딘일, 싸이안일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피페리딜, 피페리디노, 피페라진일, 피페라지노, 모폴린일, 모폴리노, 옥사다이아진일, 다이하이드로피리딜, 싸이오모폴린일, 싸이오모폴리노, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로아이소싸이아졸릴, 옥사졸리딜, 싸이아졸리딜, 옥세탄일, 싸이아졸리딘일, 테트라하이드로피리딜, 다이하이드로싸이아졸릴, 다이하이드로옥사진일, 헥사하이드로아제핀일, 테트라하이드로다이아제핀일, 테트라하이드로피리다진일, 헥사하이드로피리미딘일, 다이옥솔란일, 다이옥사진일, 아지리딘일, 다이옥솔린일, 옥세판일, 싸이올란일, 싸인일, 싸이아진일 등을 들 수 있다.
O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는 단환의 비방향족 헤테로환식기에 축합하는 환으로서는, 탄소환(방향족 탄소환(예를 들면, 벤젠환, 나프탈렌환 등), 사이클로알케인환(예: 사이클로헥세인환, 사이클로펜테인환 등), 사이클로알켄환(예: 사이클로헥센환, 사이클로펜텐환 등) 등), 헤테로환(방향족 헤테로환(피리딘환, 피리미딘환, 피롤환, 이미다졸환 등), 비방향족 헤테로환(예를 들면, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환 등)을 들 수 있다.
「다환의 비방향족 헤테로환식기」로서, 구체적으로는, 인돌린일, 아이소인돌린일, 크로만일, 아이소크로만일 등을 들 수 있다.
다환의 비방향족 헤테로환식기인 경우, 결합손은 O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는 비방향족 헤테로환식기로부터 나와 있는 것으로 한다.
예를 들면, 이하의 기도 비방향족 헤테로환식기에 포함된다. 한편, 이들 기는 치환 가능한 임의의 위치에서 치환되어 있어도 된다. 치환된 비방향족 헤테로환식기의 경우, 비방향족 헤테로환식기 상의 치환기는, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는 단환의 비방향족 헤테로환식기 또는 이들 단환의 비방향족 헤테로환식기에 축합하는 3∼8원의 환의 어느 것에 치환되어 있어도 된다.
Figure 112017104933057-pct00037
Figure 112017104933057-pct00038
Figure 112017104933057-pct00039
Figure 112017104933057-pct00040
「비방향족 헤테로환식기」는 이하와 같이 가교하고 있는 기, 또는 스피로환을 형성하는 기도 포함한다.
Rx3에 있어서의 「비방향족 헤테로환식기」로서는, 아제티딘일 등을 들 수 있다.
Figure 112017104933057-pct00041
「비방향족 헤테로환」이란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는 단환의 비방향족 헤테로환, 및 이들 단환의 비방향족 헤테로환에 추가로 3∼8원의 환이 1 또는 2개 축합한 환(다환의 비방향족 헤테로환)을 의미한다.
「단환의 비방향족 헤테로환」으로서는, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환 내에 1∼4개 갖는 단환의 3∼8원의 비방향족 헤테로환이 바람직하고, 구체적으로는, 다이옥세인, 싸이이레인, 옥시레인, 옥사싸이올레인, 아제티딘, 싸이에인, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 옥사다이아진, 다이하이드로피리딘, 싸이오모폴린, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로싸이아졸, 테트라하이드로아이소싸이아졸, 옥사졸리딘, 싸이아졸리딘, 옥세테인, 싸이아졸리딘, 테트라하이드로피리딘, 다이하이드로싸이아졸, 다이하이드로옥사진, 헥사하이드로아제핀, 테트라하이드로다이아제핀, 테트라하이드로피리다진, 헥사하이드로피리미딘, 다이옥솔레인, 다이옥사진, 아지리딘, 다이옥솔린, 옥세페인, 싸이올레인, 싸이아진 등을 들 수 있다.
환 A에 있어서의 「비방향족 헤테로환」으로서는, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인 등을 들 수 있고, 테트라하이드로퓨란, 1,3-다이옥세인 등이 바람직하다.
상기 「사이클로알킬」, 「사이클로알켄일」, 「비방향족 탄소환식기」, 「방향족 탄소환식기」, 「방향족 헤테로환식기」 및 「비방향족 헤테로환식기」에 있어서, 축합하고 있는 환으로서 정의한 「비방향족 탄소환」, 「비방향족 헤테로환」, 「방향족 탄소환」, 「방향족 헤테로환」, 「탄소환」 및 「헤테로환」은 이하의 의미를 갖는다. 치환기를 갖는 경우는, 이들 축합하고 있는 환 상에 치환기를 가져도 되고, 「비방향족 탄소환」, 「비방향족 헤테로환」은 옥소로 치환되어 있어도 된다.
「비방향족 탄소환」이란, 탄소수 3∼8의 환상 포화 탄화수소환 및 탄소수 3∼8개의 환상 불포화 지방족 탄화수소환을 의미하고, 예를 들면, 사이클로헥세인환, 사이클로펜테인환 등, 사이클로헥센환, 사이클로펜텐환 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환」이란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환 내에 1∼4개 갖는 3∼8원의 비방향족 헤테로환을 의미하고, 예를 들면, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환」이란, 단환 또는 다환의 방향족 탄소환을 의미하고, 예를 들면, 벤젠환, 나프탈렌환 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환」이란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는 단환 또는 다환의 방향족 헤테로환을 의미하고, 예를 들면, 피리딘환, 피리미딘환, 피롤환, 이미다졸환 등을 들 수 있다.
「탄소환」이란, 상기 「비방향족 탄소환」 및 「방향족 탄소환」을 포함한다.
「헤테로환」이란, 상기 「비방향족 헤테로환」 및 「방향족 헤테로환」을 포함한다.
「비방향족 탄소환옥시」란, 상기 「비방향족 탄소환식기」가 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헥센일옥시, 사이클로프로펜일옥시, 사이클로뷰텐일옥시, 사이클로펜텐일옥시, 사이클로헥센일옥시, 사이클로헵텐일옥시, 사이클로헥사다이엔일옥시 등을 들 수 있다.
Rx3에 있어서의 「비방향족 탄소환옥시」로서는, 사이클로알킬옥시를 들 수 있다. 바람직하게는 사이클로프로필옥시, 사이클로뷰틸옥시 등이다.
「방향족 탄소환옥시」란, 상기 「방향족 탄소환식기」가 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐옥시, 나프틸옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환옥시」란, 상기 「방향족 헤테로환식기」가 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜옥시, 옥사졸릴옥시 등을 들 수 있다.
Rx3에 있어서의 「방향족 헤테로환옥시」로서는, 피리미딜옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환옥시」란, 상기 「비방향족 헤테로환식기」가 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일옥시, 테트라하이드로퓨릴옥시 등을 들 수 있다.
Rx3에 있어서의 「비방향족 헤테로환옥시」로서는, 옥세탄일옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환카보닐」이란, 상기 「사이클로알킬」 또는 「사이클로알켄일」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필카보닐, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥센일카보닐, 사이클로헥센일카보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환카보닐」이란, 상기 「방향족 탄소환식기」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐카보닐, 나프틸카보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환카보닐」이란, 상기 「방향족 헤테로환식기」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜카보닐, 피라졸릴카보닐, 옥사졸릴카보닐, 아이속사졸릴카보닐, 퓨릴카보닐 등을 들 수 있다.
R4에 있어서의 「방향족 헤테로환카보닐」로서는, 피라졸릴카보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환카보닐」이란, 상기 「비방향족 헤테로환식기」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 옥세탄일카보닐, 피페리딘일카보닐, 테트라하이드로퓨릴카보닐 등을 들 수 있다.
「알킬설폰일」이란, 상기 「알킬」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설폰일, 에틸설폰일, 프로필설폰일, 아이소프로필설폰일, tert-뷰틸설폰일, 아이소뷰틸설폰일, sec-뷰틸설폰일 등을 들 수 있다.
「알킬설폰일」의 바람직한 태양으로서, 메틸설폰일, 에틸설폰일을 들 수 있다.
Rx3에 있어서의 「알킬설폰일」로서는, 아이소뷰틸설폰일 등을 들 수 있다.
R4에 있어서의 「알킬설폰일」로서는, 메틸설폰일 등을 들 수 있다.
「알켄일설폰일」이란, 상기 「알켄일」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일설폰일, 프로펜일설폰일 등을 들 수 있다.
「알킨일설폰일」이란, 상기 「알킨일」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일설폰일, 프로핀일설폰일 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환설폰일」이란, 상기 「비방향족 탄소환식기」가 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설폰일, 사이클로펜탄일설폰일, 사이클로헥실설폰일, 사이클로프로펜일설폰일, 사이클로펜텐일설폰일, 사이클로헥센일설폰일 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환설폰일」이란, 상기 「방향족 탄소환식기」가 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설폰일, 나프틸설폰일 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환설폰일」이란, 상기 「방향족 헤테로환식기」가 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜설폰일, 옥사졸릴설폰일 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환설폰일」이란, 상기 「비방향족 헤테로환식기」가 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일설폰일, 테트라하이드로퓨릴설폰일 등을 들 수 있다.
「알켄일옥시카보닐」이란, 상기 「알켄일옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일옥시카보닐, 프로펜일옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「알킨일옥시카보닐」이란, 상기 「알킨일옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일옥시카보닐, 프로핀일옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환옥시카보닐」이란, 상기 「방향족 탄소환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐옥시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환옥시카보닐」이란, 상기 「비방향족 탄소환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 사이클로헥센일옥시카보닐, 사이클로프로펜일옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환옥시카보닐」이란, 상기 「방향족 헤테로환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜옥시카보닐, 옥사졸릴옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환옥시카보닐」이란, 상기 「비방향족 헤테로환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일옥시카보닐, 테트라하이드로퓨릴옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환설판일」이란, 상기 「비방향족 탄소환식기」가 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설판일, 사이클로헥실설판일, 사이클로헥센일설판일, 사이클로프로펜일설판일, 사이클로뷰텐일설판일, 사이클로펜텐일설판일, 사이클로헵텐일설판일, 사이클로헥사다이엔일설판일 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환설판일」이란, 상기 「방향족 탄소환식기」가 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설판일, 나프틸설판일 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환설판일」이란, 상기 「방향족 헤테로환식기」가 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜설판일, 옥사졸릴설판일 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환설판일」이란, 상기 「비방향족 헤테로환식기」가 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일설판일, 테트라하이드로퓨릴설판일 등을 들 수 있다.
「알킬설핀일」이란, 상기 「알킬」이 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설핀일, 에틸설핀일, n-프로필설핀일, 아이소프로필설핀일 등을 들 수 있다.
「알켄일설핀일」이란, 상기 「알켄일」이 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일설핀일, 프로펜일설핀일 등을 들 수 있다.
「알킨일설핀일」이란, 상기 「알킨일」이 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일설핀일, 프로핀일설핀일 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환설핀일」이란, 상기 「비방향족 탄소환식기」가 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설핀일, 사이클로헥실설핀일, 사이클로헥센일설핀일, 사이클로프로펜일설핀일, 사이클로뷰텐일설핀일, 사이클로펜텐일설핀일, 사이클로헵텐일설핀일, 사이클로헥사다이엔일설핀일 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환설핀일」이란, 상기 「방향족 탄소환식기」가 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설핀일, 나프틸설핀일 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환설핀일」이란, 상기 「방향족 헤테로환식기」가 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜설핀일, 옥사졸릴설핀일 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환설핀일」이란, 상기 「비방향족 헤테로환식기」가 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일설핀일, 테트라하이드로퓨릴설핀일 등을 들 수 있다.
「아미노설핀일」이란, 아미노기가 설핀일기에 결합한 기를 의미한다.
「알킬설폰일옥시」란, 상기 「알킬설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설폰일옥시, 에틸설폰일옥시, 프로필설폰일옥시, 아이소프로필설폰일옥시, tert-뷰틸설폰일옥시, 아이소뷰틸설폰일옥시, sec-뷰틸설폰일옥시 등을 들 수 있다.
「알킬설폰일옥시」의 바람직한 태양으로서, 메틸설폰일옥시, 에틸설폰일옥시를 들 수 있다.
「알켄일설폰일옥시」란, 상기 「알켄일설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일설폰일옥시, 프로펜일설폰일옥시 등을 들 수 있다.
「알킨일설폰일옥시」란, 상기 「알킨일설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일설폰일옥시, 프로핀일설폰일옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환설폰일옥시」란, 상기 「비방향족 탄소환설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설폰일옥시, 사이클로헥실설폰일옥시, 사이클로헥센일설폰일옥시, 사이클로프로펜일설폰일옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환설폰일옥시」란, 상기 「방향족 탄소환설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설폰일옥시, 나프틸설폰일옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환설폰일옥시」란, 상기 「방향족 헤테로환설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜설폰일옥시, 옥사졸릴설폰일옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환설폰일옥시」란, 상기 「비방향족 헤테로환설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일설폰일옥시, 테트라하이드로퓨릴설폰일옥시 등을 들 수 있다.
「알킬카보닐옥시」란, 상기 「알킬카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 「알킬카보닐옥시」로서는, 예를 들면, 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시, 프로필카보닐옥시, 아이소프로필카보닐옥시, tert-뷰틸카보닐옥시, 아이소뷰틸카보닐옥시, sec-뷰틸카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「알킬카보닐옥시」의 바람직한 태양으로서는, 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시를 들 수 있다.
「알켄일카보닐옥시」란, 상기 「알켄일카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일카보닐옥시, 프로펜일카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「알킨일카보닐옥시」란, 상기 「알킨일카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일카보닐옥시, 프로핀일카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환카보닐옥시」란, 상기 「비방향족 탄소환카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 「사이클로알킬카보닐옥시」로서는, 예를 들면, 사이클로프로필카보닐옥시, 사이클로헥실카보닐옥시, 사이클로헥센일카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환카보닐옥시」란, 상기 「방향족 탄소환카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 「방향족 탄소환카보닐옥시」로서는, 예를 들면, 페닐카보닐옥시, 나프틸카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환카보닐옥시」란, 상기 「방향족 헤테로환카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 「방향족 헤테로환카보닐옥시」로서는, 예를 들면, 피리딜카보닐옥시, 옥사졸릴카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환카보닐옥시」란, 상기 「비방향족 헤테로환카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 「비방향족 헤테로환카보닐옥시」로서는, 예를 들면, 피페리딘일카보닐옥시, 테트라하이드로퓨릴카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「알킬옥시카보닐」이란, 상기 「알킬옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 「알킬옥시카보닐」로서는, 예를 들면, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 프로필옥시카보닐, 아이소프로필옥시카보닐, tert-뷰틸옥시카보닐, 아이소뷰틸옥시카보닐, sec-뷰틸옥시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 아이소펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등을 들 수 있다. 「알킬옥시카보닐」의 바람직한 태양으로서는, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 프로필옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「알켄일옥시카보닐」이란, 상기 「알켄일옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 「알켄일옥시카보닐」로서는, 예를 들면, 에틸렌일옥시카보닐, 프로펜일옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「알킨일옥시카보닐」이란, 상기 「알킨일옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 「알킨일옥시카보닐」로서는, 예를 들면, 에틴일옥시카보닐, 프로핀일옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환옥시카보닐」이란, 상기 「비방향족 탄소환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필옥시카보닐, 사이클로펜틴일옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 사이클로프로펜일옥시카보닐, 사이클로펜텐일옥시카보닐, 사이클로헥센일옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환옥시카보닐」이란, 상기 「방향족 탄소환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐옥시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환옥시카보닐」이란, 상기 「방향족 헤테로환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜옥시카보닐, 옥사졸릴옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환옥시카보닐」이란, 상기 「비방향족 헤테로환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일옥시카보닐, 테트라하이드로퓨릴옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「알킬카보닐설판일」이란, 상기 「알킬카보닐」이 황 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카보닐설판일, 에틸카보닐설판일, n-프로필카보닐설판일, 아이소프로필카보닐설판일, n-뷰틸카보닐설판일, tert-뷰틸카보닐설판일, 아이소뷰틸카보닐설판일, sec-뷰틸카보닐설판일, 펜틸카보닐설판일, 아이소펜틸카보닐설판일, 헥실카보닐설판일 등을 들 수 있다. 「알킬카보닐설판일」의 바람직한 태양으로서, 예를 들면, 메틸카보닐설판일, 에틸카보닐설판일, 프로필카보닐설판일, 아이소프로필카보닐설판일, tert-뷰틸카보닐설판일, 아이소뷰틸카보닐설판일, sec-뷰틸카보닐설판일 등을 들 수 있다.
「할로알킬」이란, 상기 「알킬」의 1 이상의 임의의 수소 원자가 상기 「할로젠」으로 치환된 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 모노플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 모노클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 1,2-다이브로모에틸, 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일 등을 들 수 있다.
「할로알킬카보닐」이란, 상기 「할로알킬」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸카보닐, 다이플루오로메틸카보닐, 모노플루오로에틸카보닐, 모노플루오로프로필카보닐, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필카보닐, 모노클로로메틸카보닐, 트라이플루오로메틸카보닐, 트라이클로로메틸카보닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸카보닐, 1,2-다이브로모에틸카보닐, 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일카보닐 등을 들 수 있다.
「할로알켄일」이란, 상기 「알켄일」의 1 이상의 임의의 수소 원자가 상기 「할로젠」으로 치환된 기를 의미한다.
「하이드록시알킬」이란, 상기 「알킬」의 1 이상의 임의의 수소 원자가 하이드록시로 치환된 기를 의미한다.
「트라이알킬실릴」이란, 상기 「알킬」 3개가 규소 원자에 결합하고 있는 기를 의미한다. 3개의 알킬은 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, tert-뷰틸다이메틸실릴, 트라이아이소프로필실릴 등을 들 수 있다.
「트라이알킬실릴옥시」란, 상기 「트라이알킬실릴」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 트라이메틸실릴옥시, 트라이에틸실릴옥시, tert-뷰틸다이메틸실릴옥시, 트라이아이소프로필실릴옥시 등을 들 수 있다.
「사이아노알킬」이란, 상기 「알킬」의 1 이상의 임의의 수소 원자가 사이아노로 치환된 기를 의미한다. 예를 들면, 사이아노메틸 등을 들 수 있다.
「사이아노알킬옥시」란, 상기 「사이아노알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이아노메틸옥시 등을 들 수 있다.
「할로알킬옥시」란, 상기 「할로알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸옥시, 모노플루오로에틸옥시, 트라이플루오로메틸옥시, 트라이클로로메틸옥시, 트라이플루오로에틸옥시, 트라이클로로에틸옥시 등을 들 수 있다.
「할로알킬옥시」의 바람직한 태양으로서, 트라이플루오로메틸옥시, 트라이클로로메틸옥시를 들 수 있다.
「카바모일알킬카보닐」이란, 카바모일로 치환되어 있는 상기 「알킬카보닐」을 의미한다. 예를 들어, 카바모일메틸카보닐, 카바모일에틸카보닐 등을 들 수 있다.
「모노알킬아미노」란, 상기 「알킬」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 아이소프로필아미노 등을 들 수 있다.
「모노알킬아미노」의 바람직한 태양으로서, 메틸아미노, 에틸아미노를 들 수 있다.
「다이알킬아미노」란, 상기 「알킬」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 2개의 알킬기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, N,N-다이아이소프로필아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-아이소프로필-N-에틸아미노 등을 들 수 있다.
「다이알킬아미노」의 바람직한 태양으로서, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노를 들 수 있다.
「모노알킬카보닐아미노」란, 상기 「알킬카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 아이소프로필카보닐아미노, tert-뷰틸카보닐아미노, 아이소뷰틸카보닐아미노, sec-뷰틸카보닐아미노 등을 들 수 있다.
「모노알킬카보닐아미노」의 바람직한 태양으로서는, 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노 등을 들 수 있다.
「다이알킬카보닐아미노」란, 상기 「알킬카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 2개의 알킬카보닐기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 다이메틸카보닐아미노, 다이에틸카보닐아미노, N,N-다이아이소프로필카보닐아미노 등을 들 수 있다.
「다이알킬카보닐아미노」의 바람직한 태양으로서, 다이메틸카보닐아미노, 다이에틸카보닐아미노 등을 들 수 있다.
「모노알킬옥시카보닐아미노」란, 상기 「알킬옥시카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다.
「모노알킬옥시카보닐아미노」의 바람직한 태양으로서, 메틸옥시카보닐아미노, 에틸옥시카보닐아미노 등을 들 수 있다.
「다이알킬옥시카보닐아미노」란, 상기 「알킬옥시카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 2개의 알킬옥시카보닐기는 동일해도 상이해도 된다.
「모노알킬설폰일아미노」란, 상기 「알킬설폰일」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설폰일아미노, 에틸설폰일아미노, 프로필설폰일아미노, 아이소프로필설폰일아미노, tert-뷰틸설폰일아미노, 아이소뷰틸설폰일아미노, sec-뷰틸설폰일아미노 등을 들 수 있다.
「모노알킬설폰일아미노」의 바람직한 태양으로서는, 메틸설폰일아미노, 에틸설폰일아미노 등을 들 수 있다.
「다이알킬설폰일아미노」란, 상기 「알킬설폰일」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 2개의 알킬설폰일기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 다이메틸설폰일아미노, 다이에틸설폰일아미노, N,N-다이아이소프로필설폰일아미노 등을 들 수 있다.
「다이알킬설폰일아미노」의 바람직한 태양으로서, 다이메틸설폰일아미노, 다이에틸설폰일아미노 등을 들 수 있다.
「알킬이미노」란, 상기 「알킬」이 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸이미노, 에틸이미노, n-프로필이미노, 아이소프로필이미노 등을 들 수 있다.
「알켄일이미노」란, 상기 「알켄일」이 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일이미노, 프로펜일이미노 등을 들 수 있다.
「알킨일이미노」란, 상기 「알킨일」이 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일이미노, 프로핀일이미노 등을 들 수 있다.
「알킬카보닐이미노」란, 상기 「알킬카보닐」이 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카보닐이미노, 에틸카보닐이미노, n-프로필카보닐이미노, 아이소프로필카보닐이미노 등을 들 수 있다.
「알켄일카보닐이미노」란, 상기 「알켄일카보닐」이 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일카보닐이미노, 프로펜일카보닐이미노 등을 들 수 있다.
「알킨일카보닐이미노」란, 상기 「알킨일카보닐」이 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일카보닐이미노, 프로핀일카보닐이미노 등을 들 수 있다.
「알킬옥시이미노」란, 상기 「알킬옥시」가 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸옥시이미노, 에틸옥시이미노, n-프로필옥시이미노, 아이소프로필옥시이미노 등을 들 수 있다.
「알켄일옥시이미노」란, 상기 「알켄일옥시」가 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일옥시이미노, 프로펜일옥시이미노 등을 들 수 있다.
「알킨일옥시이미노」란, 상기 「알킨일옥시」가 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일옥시이미노, 프로핀일옥시이미노 등을 들 수 있다.
「모노알킬카바모일」이란, 상기 「알킬」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카바모일, 에틸카바모일 등을 들 수 있다.
「모노알킬카바모일알킬옥시」란, 1 이상의 상기 「모노알킬카바모일」로 치환되어 있는 상기 「알킬옥시」를 의미한다. 예를 들면, 메틸카바모일메틸옥시 등을 들 수 있다.
「모노(하이드록시알킬)카바모일」이란, 상기 「모노알킬카바모일」의 알킬기의 임의의 수소 원자가 하이드록시로 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 하이드록시메틸카바모일, 하이드록시에틸카바모일 등을 들 수 있다.
「다이알킬카바모일」이란, 상기 「알킬」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 2개의 알킬기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 다이메틸카바모일, 다이에틸카바모일 등을 들 수 있다.
「알킬옥시카보닐알킬」이란, 1 이상의 상기 「알킬옥시카보닐」로 치환되어 있는 상기 「알킬」을 의미한다.
「모노알킬옥시카보닐알킬카바모일」이란, 상기 「알킬옥시카보닐알킬」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸옥시카보닐메틸카바모일, 에틸옥시카보닐메틸카바모일 등을 들 수 있다.
「다이알킬옥시카보닐알킬카바모일」이란, 상기 「알킬옥시카보닐알킬」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다.
「카복시알킬」이란, 1 이상의 「카복시」로 치환되어 있는 상기 「알킬」을 의미한다.
「카복시알킬카바모일」이란, 1 이상의 상기 「카복시알킬」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 카복시메틸카바모일 등을 들 수 있다.
「다이알킬아미노알킬」이란, 1 이상의 「다이알킬아미노」로 치환되어 있는 상기 「알킬」을 의미한다. 예를 들면, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸 등을 들 수 있다.
「모노(다이알킬아미노알킬)카바모일」이란, 상기 「다이알킬아미노알킬」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면 다이메틸아미노메틸카바모일, 다이메틸아미노에틸카바모일 등을 들 수 있다.
「다이(다이알킬아미노알킬)카바모일」이란, 상기 「다이알킬아미노알킬」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 다이(메틸옥시카보닐메틸)카바모일, 다이(에틸옥시카보닐메틸)카바모일 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환카바모일」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 탄소환식기」가 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필카바모일 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환카바모일」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 헤테로환식기」가 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 이하의 식으로 표시되는 기를 들 수 있다.
Figure 112017104933057-pct00042
「모노알킬옥시카바모일」이란, 상기 「알킬옥시」가 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면 메틸옥시카바모일 등을 들 수 있다.
「다이알킬옥시카바모일」이란, 상기 「알킬옥시」가 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면 다이(메틸옥시)카바모일 등을 들 수 있다.
「모노알킬설파모일」이란, 상기 「알킬」이 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설파모일, 다이메틸설파모일 등을 들 수 있다.
「다이알킬설파모일」이란, 상기 「알킬」이 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 2개의 알킬기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 다이메틸카바모일, 다이에틸카바모일 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환알킬」이란, 1 이상의 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬」을 의미한다. 예를 들면, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 벤즈하이드릴, 트라이틸, 나프틸메틸, 이하에 나타내는 기
Figure 112017104933057-pct00043
등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환알킬」의 바람직한 태양으로서는, 벤질, 페네틸, 벤즈하이드릴 등을 들 수 있다.
「사이클로알킬알킬」이란, 1 이상의 상기 「사이클로알킬」로 치환되어 있는 상기 「알킬」을 의미한다. 또한, 「사이클로알킬알킬」은 알킬 부분이 추가로 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「사이클로알킬알킬」도 포함한다. 예를 들면, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 이하에 나타내는 기
Figure 112017104933057-pct00044
등을 들 수 있다.
「사이클로알켄일알킬」이란, 1 이상의 상기 「사이클로알켄일」로 치환되어 있는 상기 「알킬」을 의미한다. 또한, 「사이클로알켄일알킬」은 알킬 부분이 추가로 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「사이클로알켄일알킬」도 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환알킬」이란, 1 이상의 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬」을 의미한다. 또한, 「방향족 헤테로환알킬」은 알킬 부분이 추가로 상기 「방향족 탄소환식기」 및/또는 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「방향족 헤테로환알킬」도 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸, 퓨란일메틸, 이미다졸릴메틸, 인돌릴메틸, 벤조싸이오펜일메틸, 옥사졸릴메틸, 아이속사졸릴메틸, 싸이아졸릴메틸, 아이소싸이아졸릴메틸, 피라졸릴메틸, 아이소피라졸릴메틸, 피롤리딘일메틸, 벤즈옥사졸릴메틸, 이하에 나타내는 기
Figure 112017104933057-pct00045
등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환알킬」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬」을 의미한다. 또한, 「비방향족 헤테로환알킬」은 알킬 부분이 추가로 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 헤테로환알킬」도 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸, 모폴린일에틸, 피페리딘일메틸, 피페라진일메틸, 이하에 나타내는 기
Figure 112017104933057-pct00046
등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환알킬카바모일」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 헤테로환알킬」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 이하의 식으로 표시되는 기를 들 수 있다.
Figure 112017104933057-pct00047
「방향족 탄소환알킬옥시」란, 1 이상의 상기 「방향족 탄소환」으로 치환되어 있는 상기 「알킬옥시」를 의미한다. 예를 들면, 벤질옥시, 페네틸옥시, 페닐프로핀일옥시, 벤즈하이드릴옥시, 트라이틸옥시, 나프틸메틸옥시, 이하에 나타내는 기
Figure 112017104933057-pct00048
등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환알킬옥시」란, 1 이상의 상기 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬옥시」를 의미한다. 또한, 「비방향족 탄소환알킬옥시」는 알킬 부분이 추가로 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소환알킬옥시」도 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸옥시, 사이클로뷰틸메틸옥시, 사이클로펜틸메틸옥시, 사이클로헥실메틸옥시, 사이클로프로필메틸옥시, 사이클로뷰틸메틸옥시, 사이클로펜틸메틸옥시, 사이클로헥실메틸옥시, 이하에 나타내는 기
Figure 112017104933057-pct00049
등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환알킬옥시」란, 1 이상의 상기 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬옥시」를 의미한다. 또한, 「방향족 헤테로환알킬옥시」는 알킬 부분이 추가로 상기 「방향족 탄소환식기」 및/또는 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「방향족 헤테로환알킬옥시」도 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸옥시, 퓨란일메틸옥시, 이미다졸릴메틸옥시, 인돌릴메틸옥시, 벤조싸이오펜일메틸옥시, 옥사졸릴메틸옥시, 아이속사졸릴메틸옥시, 싸이아졸릴메틸옥시, 아이소싸이아졸릴메틸옥시, 피라졸릴메틸옥시, 아이소피라졸릴메틸옥시, 피롤리딘일메틸옥시, 벤즈옥사졸릴메틸옥시, 이하에 나타내는 기
Figure 112017104933057-pct00050
등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환알킬옥시」란, 1 이상의 상기 「비방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬옥시」를 의미한다. 또한, 「비방향족 헤테로환알킬옥시」는 알킬 부분이 추가로 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 헤테로환알킬옥시」도 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸옥시, 모폴린일에틸옥시, 피페리딘일메틸옥시, 피페라진일메틸옥시, 이하에 나타내는 기
Figure 112017104933057-pct00051
등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환알킬옥시카보닐」이란, 1 이상의 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬옥시카보닐」을 의미한다. 예를 들면, 벤질옥시카보닐, 페네틸옥시카보닐, 페닐프로핀일옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, 트라이틸옥시카보닐, 나프틸메틸옥시카보닐, 이하에 나타내는 기
Figure 112017104933057-pct00052
등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환알킬옥시카보닐」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬옥시카보닐」을 의미한다. 또한, 「비방향족 탄소환알킬옥시카보닐」은 알킬 부분이 추가로 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소환알킬옥시카보닐」도 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸옥시카보닐, 사이클로뷰틸메틸옥시카보닐, 사이클로펜틸메틸옥시카보닐, 사이클로헥실메틸옥시카보닐, 사이클로프로펜일메틸옥시카보닐, 사이클로뷰텐일메틸옥시카보닐, 사이클로펜텐일메틸옥시카보닐, 사이클로헥센일메틸옥시카보닐, 이하에 나타내는 기
Figure 112017104933057-pct00053
등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」이란, 1 이상의 상기 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬옥시카보닐」을 의미한다. 또한, 「방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」은 알킬 부분이 추가로 상기 「방향족 탄소환식기」 및/또는 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」도 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸옥시카보닐, 퓨란일메틸옥시카보닐, 이미다졸릴메틸옥시카보닐, 인돌릴메틸옥시카보닐, 벤조싸이오펜일메틸옥시카보닐, 옥사졸릴메틸옥시카보닐, 아이속사졸릴메틸옥시카보닐, 싸이아졸릴메틸옥시카보닐, 아이소싸이아졸릴메틸옥시카보닐, 피라졸릴메틸옥시카보닐, 아이소피라졸릴메틸옥시카보닐, 피롤리딘일메틸옥시카보닐, 벤즈옥사졸릴메틸옥시카보닐, 이하에 나타내는 기
Figure 112017104933057-pct00054
등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬옥시카보닐」을 의미한다. 또한, 「비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」은 알킬 부분이 추가로 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환」으로 치환되어 있는 「비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」도 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸옥시, 모폴린일에틸옥시, 피페리딘일메틸옥시, 피페라진일메틸옥시, 이하에 나타내는 기
Figure 112017104933057-pct00055
등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환알킬아미노」란, 상기 「방향족 탄소환알킬」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 벤질아미노, 페네틸아미노, 페닐프로핀일아미노, 벤즈하이드릴아미노, 트라이틸아미노, 나프틸메틸아미노, 다이벤질아미노 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환알킬아미노」란, 상기 「비방향족 탄소환알킬」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸아미노, 사이클로뷰틸메틸아미노, 사이클로펜틸메틸아미노, 사이클로헥실메틸아미노, 사이클로프로펜일메틸아미노, 사이클로뷰텐일메틸아미노, 사이클로펜텐일메틸아미노, 사이클로헥센일메틸아미노 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환알킬아미노」란, 상기 「방향족 헤테로환알킬」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜메틸아미노, 퓨란일메틸아미노, 이미다졸릴메틸아미노, 인돌릴메틸아미노, 벤조싸이오펜일메틸아미노, 옥사졸릴메틸아미노, 아이속사졸릴메틸아미노, 싸이아졸릴메틸아미노, 아이소싸이아졸릴메틸아미노, 피라졸릴메틸아미노, 아이소피라졸릴메틸아미노, 피롤리딘일메틸아미노, 벤즈옥사졸릴메틸아미노 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환알킬아미노」란, 상기 「비방향족 헤테로환알킬」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개 또는 2개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸아미노, 모폴린일에틸아미노, 피페리딘일메틸아미노, 피페라진일메틸아미노 등을 들 수 있다.
「알킬옥시알킬」이란, 상기 「알킬옥시」가 1∼2개 치환된 상기 「알킬」을 의미한다. 예를 들면, 메틸옥시메틸, 메틸옥시에틸, 에틸옥시메틸 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환알킬옥시알킬」이란, 1 이상의 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬옥시알킬」을 의미한다. 예를 들면, 벤질옥시메틸, 페네틸옥시메틸, 페닐프로핀일옥시메틸, 벤즈하이드릴옥시메틸, 트라이틸옥시메틸, 나프틸메틸옥시메틸, 이하에 나타내는 기
Figure 112017104933057-pct00056
등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환알킬옥시알킬」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬옥시알킬」을 의미한다. 또한, 「비방향족 탄소환알킬옥시알킬」은, 비방향족 탄소환식기가 결합하고 있는 알킬 부분이 추가로 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소환알킬옥시알킬」도 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸옥시메틸, 사이클로뷰틸메틸옥시메틸, 사이클로펜틸메틸옥시메틸, 사이클로헥실메틸옥시메틸, 사이클로프로펜일메틸옥시메틸, 사이클로뷰텐일메틸옥시메틸, 사이클로펜텐일메틸옥시메틸, 사이클로헥센일메틸옥시메틸, 이하에 나타내는 기
Figure 112017104933057-pct00057
등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환알킬옥시알킬」이란, 1 이상의 상기 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬옥시알킬」을 의미한다. 또한, 「방향족 헤테로환알킬옥시알킬」은, 방향족 헤테로환이 결합하고 있는 알킬 부분이 추가로 상기 「방향족 탄소환식기」 및/또는 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「방향족 헤테로환알킬옥시알킬」도 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸옥시메틸, 퓨란일메틸옥시메틸, 이미다졸릴메틸옥시메틸, 인돌릴메틸옥시메틸, 벤조싸이오펜일메틸옥시메틸, 옥사졸릴메틸옥시메틸, 아이속사졸릴메틸옥시메틸, 싸이아졸릴메틸옥시메틸, 아이소싸이아졸릴메틸옥시메틸, 피라졸릴메틸옥시메틸, 아이소피라졸릴메틸옥시메틸, 피롤리딘일메틸옥시메틸, 벤즈옥사졸릴메틸옥시메틸, 이하에 나타내는 기
Figure 112017104933057-pct00058
등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환알킬옥시알킬」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 상기 「알킬옥시알킬」을 의미한다. 또한, 「비방향족 헤테로환알킬옥시」는, 비방향족 헤테로환이 결합하고 있는 알킬 부분이 추가로 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 헤테로환알킬옥시알킬」도 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸옥시메틸, 모폴린일에틸옥시메틸, 피페리딘일메틸옥시메틸, 피페라진일메틸옥시메틸, 이하에 나타내는 기
Figure 112017104933057-pct00059
등을 들 수 있다.
「알킬옥시알킬옥시」란, 상기 「알킬옥시알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다.
상기 「치환 또는 비치환된 아미노」, 「치환 또는 비치환된 카바모일」, 「치환 또는 비치환된 설파모일」, 「치환 또는 비치환된 아미디노」 및 「치환 또는 비치환된 아미노설핀일」의 질소 원자 상의 치환기에는, 다음의 치환기가 포함된다. 질소 원자 상의 수소 원자가 다음의 치환기로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어 있어도 된다.
치환기:
알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 폼일, 폼일옥시, 카바모일, 설파모일, 설판일, 설피노, 설포, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카바모일, 사이아노, 나이트로, 나이트로소, 아자이도, 하이드라지노, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 트라이알킬실릴, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 할로알킬옥시, 트라이알킬실릴옥시, 사이아노알킬옥시, 알킬카보닐, 할로알킬카보닐, 카바모일알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알킨일카보닐, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬설폰일, 알켄일설폰일, 알킨일설폰일, 모노알킬카보닐아미노, 다이알킬카보닐아미노, 모노알킬설폰일아미노, 다이알킬설폰일아미노, 알킬이미노, 알켄일이미노, 알킨일이미노, 알킬카보닐이미노, 알켄일카보닐이미노, 알킨일카보닐이미노, 알킬옥시이미노, 알켄일옥시이미노, 알킨일옥시이미노, 알킬카보닐옥시, 알켄일카보닐옥시, 알킨일카보닐옥시, 알킬옥시카보닐, 모노알킬옥시카보닐아미노, 다이알킬옥시카보닐아미노, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐, 알킬설판일, 알킬카보닐설판일, 알켄일설판일, 알킨일설판일, 알킬설핀일, 알켄일설핀일, 알킨일설핀일, 모노알킬카바모일, 모노(하이드록시알킬)카바모일, 다이알킬카바모일, 하이드록시카바모일, 사이아노카바모일, 카복시알킬카바모일, 모노(다이알킬아미노알킬)카바모일, 다이(다이알킬아미노알킬)카바모일, 비방향족 탄소환알킬카바모일, 비방향족 탄소환카바모일, 비방향족 헤테로환알킬카바모일, 비방향족 헤테로환카바모일, 모노알킬옥시카바모일, 다이알킬옥시카바모일, 모노알킬옥시카보닐알킬카바모일, 다이알킬옥시카보닐알킬카바모일, 모노알킬설파모일, 다이알킬설파모일, 방향족 탄소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환옥시, 비방향족 탄소환옥시, 방향족 헤테로환옥시, 비방향족 헤테로환옥시, 방향족 탄소환카보닐, 비방향족 탄소환카보닐, 방향족 헤테로환카보닐, 비방향족 헤테로환카보닐, 비방향족 탄소환카보닐옥시, 방향족 탄소환카보닐옥시, 방향족 헤테로환카보닐옥시, 비방향족 헤테로환카보닐옥시, 방향족 탄소환옥시카보닐, 비방향족 탄소환옥시카보닐, 방향족 헤테로환옥시카보닐, 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 방향족 탄소환알킬, 비방향족 탄소환알킬, 방향족 헤테로환알킬, 비방향족 헤테로환알킬, 방향족 탄소환알킬옥시, 비방향족 탄소환알킬옥시, 방향족 헤테로환알킬옥시, 비방향족 헤테로환알킬옥시, 방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 비방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환알킬아미노, 비방향족 탄소환알킬아미노, 방향족 헤테로환알킬아미노, 비방향족 헤테로환알킬아미노, 방향족 탄소환설판일, 비방향족 탄소환설판일, 방향족 헤테로환설판일, 비방향족 헤테로환설판일, 방향족 탄소환설폰일, 비방향족 탄소환설폰일, 방향족 헤테로환설폰일, 비방향족 헤테로환설폰일, 알킬설폰일옥시, 알켄일설폰일옥시, 알킨일설폰일옥시, 비방향족 탄소환설폰일옥시, 방향족 탄소환설폰일옥시, 방향족 헤테로환설폰일옥시, 비방향족 헤테로환설폰일옥시, 알킬옥시카보닐알킬, 카복시알킬, 하이드록시알킬, 다이알킬아미노알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 방향족 탄소환알킬옥시알킬, 비방향족 탄소환알킬옥시알킬, 방향족 헤테로환알킬옥시알킬 및 비방향족 헤테로환알킬옥시알킬.
상기 「치환 또는 비치환된 알킬」, 「치환 또는 비치환된 알켄일」,
「치환 또는 비치환된 알킨일」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시」,
「치환 또는 비치환된 알켄일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설판일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설판일」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킬설핀일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설핀일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설핀일」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시」 및 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시」의 치환기에는, 다음의 치환기가 포함된다. 임의의 위치의 탄소 원자 상의 수소 원자가 다음의 치환기로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
치환기:
할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 이미노, 하이드록시아미노, 하이드록시이미노, 폼일, 폼일옥시, 카바모일, 설파모일, 설판일, 설피노, 설포, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카바모일, 사이아노, 나이트로, 나이트로소, 아자이도, 하이드라지노, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 트라이알킬실릴, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 할로알킬옥시, 트라이알킬실릴옥시, 사이아노알킬옥시, 알킬카보닐, 할로알킬카보닐, 카바모일알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알킨일카보닐, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬설폰일, 알켄일설폰일, 알킨일설폰일, 모노알킬카보닐아미노, 다이알킬카보닐아미노, 모노알킬설폰일아미노, 다이알킬설폰일아미노, 알킬이미노, 알켄일이미노, 알킨일이미노, 알킬카보닐이미노, 알켄일카보닐이미노, 알킨일카보닐이미노, 알킬옥시이미노, 알켄일옥시이미노, 알킨일옥시이미노, 알킬카보닐옥시, 알켄일카보닐옥시, 알킨일카보닐옥시, 알킬옥시카보닐, 모노알킬옥시카보닐아미노, 다이알킬옥시카보닐아미노, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐, 알킬설판일, 알킬카보닐설판일, 알켄일설판일, 알킨일설판일, 알킬설핀일, 알켄일설핀일, 알킨일설핀일, 모노알킬카바모일, 모노(하이드록시알킬)카바모일, 다이알킬카바모일, 하이드록시카바모일, 사이아노카바모일, 카복시알킬카바모일, 모노(다이알킬아미노알킬)카바모일, 다이(다이알킬아미노알킬)카바모일, 비방향족 탄소환카바모일, 비방향족 헤테로환알킬카바모일, 비방향족 헤테로환카바모일, 모노알킬옥시카바모일, 다이알킬옥시카바모일, 모노알킬옥시카보닐알킬카바모일, 다이알킬옥시카보닐알킬카바모일, 모노알킬설파모일, 다이알킬설파모일, 방향족 탄소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환옥시, 비방향족 탄소환옥시, 방향족 헤테로환옥시, 비방향족 헤테로환옥시, 방향족 탄소환카보닐, 비방향족 탄소환카보닐, 방향족 헤테로환카보닐, 비방향족 헤테로환카보닐, 비방향족 탄소환카보닐옥시, 방향족 탄소환카보닐옥시, 방향족 헤테로환카보닐옥시, 비방향족 헤테로환카보닐옥시, 방향족 탄소환옥시카보닐, 비방향족 탄소환옥시카보닐, 방향족 헤테로환옥시카보닐, 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 방향족 탄소환알킬옥시, 비방향족 탄소환알킬옥시, 방향족 헤테로환알킬옥시, 비방향족 헤테로환알킬옥시, 방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 비방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환알킬아미노, 비방향족 탄소환알킬아미노, 방향족 헤테로환알킬아미노, 비방향족 헤테로환알킬아미노, 방향족 탄소환설판일, 비방향족 탄소환설판일, 방향족 헤테로환설판일, 비방향족 헤테로환설판일, 비방향족 탄소환설폰일, 방향족 탄소환설폰일, 방향족 헤테로환설폰일, 비방향족 헤테로환설폰일, 알킬설폰일옥시, 알켄일설폰일옥시, 알킨일설폰일옥시, 비방향족 탄소환설폰일옥시, 방향족 탄소환설폰일옥시, 방향족 헤테로환설폰일옥시 및 비방향족 헤테로환설폰일옥시.
상기 「치환 또는 비치환된 축합 방향족 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 축합 방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 축합 방향족 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설핀일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설핀일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설핀일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설핀일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐옥시」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시」의 환 상의 치환기에는, 다음의 치환기가 포함된다. 환 상의 임의의 위치의 원자 상의 수소 원자가 다음의 치환기로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
치환기:
알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 폼일, 폼일옥시, 카바모일, 설파모일, 설판일, 설피노, 설포, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카바모일, 사이아노, 나이트로, 나이트로소, 아자이도, 하이드라지노, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 트라이알킬실릴, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 할로알킬옥시, 트라이알킬실릴옥시, 사이아노알킬옥시, 알킬카보닐, 할로알킬카보닐, 카바모일알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알킨일카보닐, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬설폰일, 알켄일설폰일, 알킨일설폰일, 모노알킬카보닐아미노, 다이알킬카보닐아미노, 모노알킬설폰일아미노, 다이알킬설폰일아미노, 알킬이미노, 알켄일이미노, 알킨일이미노, 알킬카보닐이미노, 알켄일카보닐이미노, 알킨일카보닐이미노, 알킬옥시이미노, 알켄일옥시이미노, 알킨일옥시이미노, 알킬카보닐옥시, 알켄일카보닐옥시, 알킨일카보닐옥시, 알킬옥시카보닐, 모노알킬옥시카보닐아미노, 다이알킬옥시카보닐아미노, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐, 알킬설판일, 알킬카보닐설판일, 알켄일설판일, 알킨일설판일, 알킬설핀일, 알켄일설핀일, 알킨일설핀일, 모노알킬카바모일, 모노(하이드록시알킬)카바모일, 다이알킬카바모일, 하이드록시카바모일, 사이아노카바모일, 카복시알킬카바모일, 모노(다이알킬아미노알킬)카바모일, 다이(다이알킬아미노알킬)카바모일, 비방향족 탄소환알킬카바모일, 비방향족 탄소환카바모일, 비방향족 헤테로환알킬카바모일, 비방향족 헤테로환카바모일, 모노알킬옥시카바모일, 다이알킬옥시카바모일, 모노알킬옥시카보닐알킬카바모일, 다이알킬옥시카보닐알킬카바모일, 모노알킬설파모일, 다이알킬설파모일, 방향족 탄소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환옥시, 비방향족 탄소환옥시, 방향족 헤테로환옥시, 비방향족 헤테로환옥시, 방향족 탄소환카보닐, 비방향족 탄소환카보닐, 방향족 헤테로환카보닐, 비방향족 헤테로환카보닐, 비방향족 탄소환카보닐옥시, 방향족 탄소환카보닐옥시, 방향족 헤테로환카보닐옥시, 비방향족 헤테로환카보닐옥시, 방향족 탄소환옥시카보닐, 비방향족 탄소환옥시카보닐, 방향족 헤테로환옥시카보닐, 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 방향족 탄소환알킬, 비방향족 탄소환알킬, 방향족 헤테로환알킬, 비방향족 헤테로환알킬, 방향족 탄소환알킬옥시, 비방향족 탄소환알킬옥시, 방향족 헤테로환알킬옥시, 비방향족 헤테로환알킬옥시, 방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 비방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환알킬아미노, 비방향족 탄소환알킬아미노, 방향족 헤테로환알킬아미노, 비방향족 헤테로환알킬아미노, 방향족 탄소환설판일, 비방향족 탄소환설판일, 방향족 헤테로환설판일, 비방향족 헤테로환설판일, 방향족 탄소환설폰일, 비방향족 탄소환설폰일, 방향족 헤테로환설폰일, 비방향족 헤테로환설폰일, 알킬설폰일옥시, 알켄일설폰일옥시, 알킨일설폰일옥시, 비방향족 탄소환설폰일옥시, 방향족 탄소환설폰일옥시, 방향족 헤테로환설폰일옥시, 비방향족 헤테로환설폰일옥시, 알킬옥시카보닐알킬, 카복시알킬, 하이드록시알킬, 다이알킬아미노알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 방향족 탄소환알킬옥시알킬, 비방향족 탄소환알킬옥시알킬, 방향족 헤테로환알킬옥시알킬 및 비방향족 헤테로환알킬옥시알킬.
바람직하게는, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기군: 할로젠, 하이드록시), 치환 또는 비치환된 알켄일(치환기군: 할로젠, 하이드록시), 치환 또는 비치환된 알킨일(치환기군: 할로젠, 하이드록시), 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기(치환기군: 할로젠), 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기(치환기군: 할로젠), 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기(치환기군: 할로젠), 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기(치환기군: 할로젠),
치환 또는 비치환된 알킬옥시(치환기군: 할로젠, 비방향족 탄소환식기, 방향족 탄소환식기), 치환 또는 비치환된 알켄일옥시(치환기군: 할로젠, 비방향족 탄소환식기, 방향족 탄소환식기), 치환 또는 비치환된 알킨일옥시(치환기군: 할로젠, 비방향족 탄소환식기, 방향족 탄소환식기), 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시(치환기군: 할로젠, 사이아노, 알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐), 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기(치환기군: 할로젠, 사이아노, 알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐), 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시(치환기군: 할로젠, 사이아노, 알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐), 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시(치환기군: 할로젠, 사이아노, 알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐),
알킬설판일, 알켄일설판일, 알킨일설판일, 알킬설폰일, 알켄일설폰일, 알킨일설폰일, 비방향족 탄소환알킬아미노, 방향족 탄소환알킬아미노, 비방향족 헤테로환알킬아미노, 방향족 헤테로환알킬아미노, 카바모일을 들 수 있다.
특히 바람직하게는, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기군: 할로젠, 하이드록시), 알켄일, 비방향족 탄소환식기, 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기(치환기군: 할로젠), 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시(치환기군: 할로젠, 비방향족 탄소환식기, 방향족 탄소환식기), 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시(치환기군: 할로젠, 사이아노, 알킬), 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기(치환기군: 할로젠), 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시(치환기군: 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐), 방향족 헤테로환옥시, 알킬설판일, 알킬설폰일, 비방향족 탄소환알킬아미노, 카바모일을 들 수 있다.
상기 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 축합 방향족 탄소환식기」 및 「치환 또는 비치환된 축합 방향족 헤테로환식기」는 「옥소」로 치환되어 있어도 된다. 이 경우, 이하와 같이 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자가 =O기로 치환되어 있는 기를 의미한다.
Figure 112017104933057-pct00060
상기 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설핀일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설핀일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐」의 비방향족 탄소환 부분 및 비방향족 헤테로환 부분도 상기와 마찬가지로 「옥소」로 치환되어 있어도 된다.
「치환 알킬」, 「치환 알켄일」 및 「치환 알킨일」의 치환기로서는, 하이드록시, 할로젠, 다이할로젠, 트라이할로젠, 비방향족 탄소환식기, 치환 비방향족 탄소환식기(치환기: 할로젠, 사이아노, 알킬), 방향족 탄소환식기, 치환 방향족 탄소환식기(치환기: 할로젠, 사이아노, 알킬), 비방향족 헤테로환식기, 치환 비방향족 헤테로환식기(치환기: 할로젠, 사이아노, 알킬), 방향족 헤테로환식기, 치환 방향족 헤테로환식기(치환기: 할로젠, 사이아노, 알킬) 등을 들 수 있다.
Rx2에 있어서의 「치환 알킬」의 치환기로서는, 할로젠, 다이할로젠, 트라이할로젠, 비방향족 탄소환식기, 치환 비방향족 탄소환식기(치환기: 할로젠, 사이아노, 알킬) 등을 들 수 있다.
「치환 비방향족 탄소환식기」, 「치환 비방향족 헤테로환식기」, 「치환 방향족 탄소환식기」 및 「치환 방향족 헤테로환식기」의 치환기로서는, 할로젠, 다이할로젠 등을 들 수 있다.
Rx3에 있어서의 「치환 비방향족 헤테로환식기」의 치환기로서는, 할로젠, 다이할로젠 등을 들 수 있다.
「치환 알킬옥시」, 「치환 알켄일옥시」 및 「치환 알킨일옥시」의 치환기로서는, 할로젠, 다이할로젠, 트라이할로젠, 사이아노, 비방향족 탄소환식기, 할로 비방향족 탄소환식기, 다이할로 비방향족 탄소환식기, 방향족 탄소환식기 등을 들 수 있다.
Rx3에 있어서의 「치환 알킬옥시」의 치환기로서는, 할로젠, 다이할로젠, 트라이할로젠, 사이아노, 비방향족 탄소환식기, 할로 비방향족 탄소환식기, 다이할로 비방향족 탄소환식기, 방향족 탄소환식기 등을 들 수 있다.
「치환 비방향족 탄소환옥시」, 「치환 비방향족 헤테로환옥시」, 「치환 방향족 탄소환옥시」 및 「치환 방향족 헤테로환옥시」의 치환기로서는, 할로젠, 알킬, 하이드록시, 하이드록시 비방향족 탄소환식기, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐 등을 들 수 있다.
Rx3에 있어서의 「치환 비방향족 헤테로환옥시」의 치환기로서는, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐 등을 들 수 있다.
Rx3에 있어서의 「치환 방향족 탄소환옥시」의 치환기로서는, 할로젠, 알킬, 하이드록시, 하이드록시 비방향족 탄소환식기 등을 들 수 있다.
「치환 아미노」의 치환기로서는, 비방향족 탄소환알킬 등을 들 수 있다.
Rx3에 있어서의 「치환 아미노」의 치환기로서는, 비방향족 탄소환알킬 등을 들 수 있다.
「치환 알킬카보닐」, 「치환 알켄일카보닐」 및 「치환 알킨일카보닐」의 치환기로서는, 할로젠, 다이할로젠, 사이아노, 하이드록시 등을 들 수 있다.
R4에 있어서의 「치환 알킬카보닐」의 치환기로서는, 할로젠, 다이할로젠, 사이아노, 하이드록시 등을 들 수 있다.
「치환 카바모일」 및 「치환 설파모일」의 치환기로서는, 알킬, 다이알킬 등을 들 수 있다.
R4에 있어서의 「치환 카바모일」의 치환기로서는, 알킬, 다이알킬 등을 들 수 있다.
식(I):
Figure 112017104933057-pct00061
로 표시되는 화합물에 있어서의, R1, R2, R3, R4, -L1-, -L2- 및 환 A의 바람직한 태양을 이하에 나타낸다. 하기의 가능한 조합의 화합물이 바람직하다.
R1은 식:
Figure 112017104933057-pct00062
(식 중, 환 B는 5원환, 환 C는 6원환을 나타낸다.)로 표시되는 치환 또는 비치환된 축합 방향족 헤테로환식기를 들 수 있다.
R1의 바람직한 태양으로서는,
Figure 112017104933057-pct00063
(식 중,
X1은 N 또는 C(Rx1),
X2는 N 또는 C(Rx2),
X3은 N 또는 C(Rx3),
X4는 N 또는 C(Rx4),
X5는 N(Rx5), O 또는 S,
X6은 N 또는 C(Rx6),
Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rx5 및 Rx6은 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일 또는 치환 또는 비치환된 설파모일이다.)로 표시되는 기를 들 수 있다.
R1의 또 다른 바람직한 태양으로서는,
Figure 112017104933057-pct00064
(식 중,
X1은 C(Rx1),
X2는 N 또는 C(Rx2),
X3은 C(Rx3),
X4는 C(Rx4),
X5는 N(Rx5), O 또는 S,
X6은 N 또는 C(Rx6),
Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rx5 및 Rx6은 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일 또는 치환 또는 비치환된 설파모일이다.)로 표시되는 기를 들 수 있다.
R1의 또 다른 바람직한 태양으로서는,
Figure 112017104933057-pct00065
(식 중,
X1은 C(Rx1),
X2는 N 또는 C(Rx2),
X3은 C(Rx3),
X4는 C(Rx4),
X5는 N(Rx5), O 또는 S,
X6은 N,
Rx1, Rx2, Rx3, Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시이다.)로 표시되는 기를 들 수 있다.
R1의 또 다른 바람직한 태양으로서는,
Figure 112017104933057-pct00066
(식 중,
X1이 C(Rx1),
X2가 N 또는 C(Rx2),
X3이 C(Rx3),
X4가 C(Rx4),
X5가 N(Rx5),
X6이 N,
Rx1이 수소, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시,
Rx2가 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시,
Rx3이 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일 또는 치환 또는 비치환된 아미노,
Rx4가 수소, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 카바모일,
Rx5가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기이다.)로 표시되는 기를 들 수 있다.
환 A로서는, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환을 들 수 있다.
환 A의 바람직한 태양으로서는, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 들 수 있다.
환 A의 바람직한 태양으로서는, 치환 또는 비치환된 사이클로뷰테인, 치환 또는 비치환된 사이클로헥세인, 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피란 또는 치환 또는 비치환된 다이옥세인을 들 수 있다.
환 A의 다른 바람직한 태양으로서는, 치환 또는 비치환된 사이클로뷰테인, 치환 또는 비치환된 사이클로헥세인, 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피란 또는 치환 또는 비치환된 다이옥세인을 들 수 있다.
-L1-환 A-L2-로 표시되는 기의 바람직한 태양으로서는,
이하의 어느 식:
Figure 112017104933057-pct00067
(식 중, R9는 할로젠, 사이아노, 하이드록시, 카복시, 옥소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시 또는 치환 또는 비치환된 아미노, p는 0∼4의 정수)로 표시되는 기를 들 수 있다.
-L1-로서는, -O-(CR6R7)m- 또는 -N(R8)-(CR6R7)m-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 R1에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 환 A에 결합한다.)을 들 수 있다.
-L1-의 바람직한 태양으로서는, -O-(CR6R7)m-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 R1에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 환 A에 결합한다.)을 들 수 있다.
-L1-의 바람직한 태양으로서는, -N(R8)-(CR6R7)m-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 R1에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 환 A에 결합한다.)을 들 수 있다.
-L1-의 다른 바람직한 태양으로서는, -O- 또는 -O-(CR6R7)-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 R1에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 환 A에 결합한다.)을 들 수 있다.
-L1-의 다른 바람직한 태양으로서는, -NH- 또는 -NH-(CR6R7)-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 R1에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 환 A에 결합한다.)을 들 수 있다.
-L1-의 또 다른 바람직한 태양으로서는, -O-를 들 수 있다.
-L1-의 또 다른 바람직한 태양으로서는, -NH-를 들 수 있다.
-L2-로서는, -O-(CR6R7)n-, -O-CR6=CR7- 또는 -(CR6R7)n-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
Figure 112017104933057-pct00068
로 표시되는 기에 결합한다.)을 들 수 있다.
-L2-의 바람직한 태양으로서는, -O-(CR6R7)n- 또는 -(CR6R7)n-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
Figure 112017104933057-pct00069
로 표시되는 기에 결합한다.)을 들 수 있다.
-L2-의 다른 바람직한 태양으로서는, -O-(CR6R7)n-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
Figure 112017104933057-pct00070
로 표시되는 기에 결합한다.)을 들 수 있다.
-L2-의 다른 바람직한 태양으로서는, -(CR6R7)n-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
Figure 112017104933057-pct00071
로 표시되는 기에 결합한다.)을 들 수 있다.
-L2-의 또 다른 바람직한 태양으로서는, -O-(CR6R7)-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
Figure 112017104933057-pct00072
로 표시되는 기에 결합한다.)을 들 수 있다.
-L2-의 다른 더 바람직한 태양으로서는, -(CR6R7)2-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
Figure 112017104933057-pct00073
로 표시되는 기에 결합한다.)를 들 수 있다.
m으로서는, 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수를 들 수 있다.
m의 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 0 또는 1을 들 수 있다.
m의 다른 바람직한 태양으로서는, 0을 들 수 있다.
n으로서는, 각각 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수를 들 수 있다.
n의 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 1 또는 2를 들 수 있다.
n의 다른 바람직한 태양으로서는, 1을 들 수 있다.
n의 다른 바람직한 태양으로서는, 2를 들 수 있다.
R6으로서는, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일 또는 치환 또는 비치환된 알킨일을 들 수 있다.
R6의 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬을 들 수 있다.
R6의 다른 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 수소를 들 수 있다.
p로서는 0∼4의 정수를 들 수 있다.
p의 바람직한 태양으로서는, 0∼2의 정수를 들 수 있다.
p의 다른 바람직한 태양으로서는, 0을 들 수 있다.
R7로서는, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일 또는 치환 또는 비치환된 알킨일을 들 수 있다.
R7의 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬을 들 수 있다.
R7의 다른 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 수소를 들 수 있다.
R8로서는, 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬을 들 수 있다.
R8의 바람직한 태양으로서는, 수소 또는 메틸을 들 수 있다.
R8의 다른 바람직한 태양으로서는, 수소를 들 수 있다.
R2로서는, 치환 또는 비치환된 알킬을 들 수 있다.
R2의 바람직한 태양으로서는, 치환 또는 비치환된 메틸을 들 수 있다.
R2의 다른 바람직한 태양으로서는, 메틸, 하이드록시메틸 또는 할로메틸을 들 수 있다.
R3으로서는, 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬을 들 수 있다.
R3의 바람직한 태양으로서는, 수소를 들 수 있다.
R4로서는, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일 또는 치환 또는 비치환된 설파모일을 들 수 있다.
R4의 바람직한 태양으로서는, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일 또는 치환 또는 비치환된 설파모일을 들 수 있다.
R4의 다른 바람직한 태양으로서는, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일 또는 치환 또는 비치환된 설파모일을 들 수 있다.
R4의 또 다른 바람직한 태양으로서는, 메틸카보닐, 하이드록시메틸카보닐, 모노할로메틸카보닐, 다이할로메틸카보닐, 트라이할로메틸카보닐, 사이아노메틸카보닐, 사이아노메틸카보닐, 카바모일옥시메틸카보닐, 피라졸릴카보닐, 카바모일, 메틸카바모일, 메틸옥시카보닐카바모일, 메틸옥시카보닐 또는 메틸설폰일을 들 수 있다.
식(I):
Figure 112017104933057-pct00074
로 표시되는 화합물에 있어서의, R1, R2, R3, R4, -L1-, -L2- 및 환 A의 다른 바람직한 태양을 이하에 나타낸다.
R1은
Figure 112017104933057-pct00075
(식 중, X2는 N 또는 C(H),
Rx1은 수소, 할로젠 또는 사이아노,
Rx3이 할로알킬옥시, 비방향족 탄소환옥시 또는 비방향족 헤테로환옥시,
Rx4가 수소 또는 할로젠,
Rx5가 알킬이다.)로 표시되는 기,
환 A는 식:
Figure 112017104933057-pct00076
로 표시되는 기,
-L1-은 -O-,
-L2-는 -O-(CH2)- 또는 -(CH2)2-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:
Figure 112017104933057-pct00077
로 표시되는 기에 결합한다.),
R2는 알킬 또는 할로알킬,
R3은 수소,
R4는 알킬카보닐 또는 카바모일이다, 단 하기의 화합물은 제외한다
Figure 112017104933057-pct00078
.)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
특히 이하에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
Figure 112017104933057-pct00079
Figure 112017104933057-pct00080
「ACC2가 관여하는 질환」으로서는, 메타볼릭 신드롬, 비만증, 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능 이상, 당뇨병성 말초신경장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 지질 이상증, 고혈압증, 심혈관 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 심부전, 심근경색, 감염증, 종양 등을 들 수 있다.
식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 화합물은, 그 화학 구조식에 있어서 명시되어 있는 부분을 제외하고, 특정 이성체로 한정하는 것은 아니며, 모든 가능한 이성체(예를 들면, 케토-엔올 이성체, 이민-엔아민 이성체, 다이아스테레오 이성체, 광학 이성체, 회전 이성체 등), 라세미체 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 화합물의 하나 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 그와 같은 동위체의 예로서는, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I 및 36Cl과 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 아이오딘 및 염소가 포함된다. 식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 화합물은 그와 같은 동위체로 치환된 화합물도 포함한다. 해당 동위체로 치환된 화합물은 의약품으로서도 유용하고, 식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 또한 해당 「방사성 표지체」를 제조하기 위한 「방사성 표지화 방법」도 본 발명에 포함되고, 대사 약물동태 연구, 결합 어세이에 있어서의 연구 및/또는 진단의 툴로서 유용하다.
식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 화합물의 방사성 표지체는 당해 기술분야에서 주지된 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들면, 식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 트라이튬 표지 화합물은, 예를 들면, 트라이튬을 이용한 촉매적 탈할로젠화 반응에 의해, 식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 특정 화합물에 트라이튬을 도입함으로써 조제할 수 있다. 이 방법은, 적절한 촉매, 예를 들면 Pd/C의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 화합물이 적절히 할로젠 치환된 전구체와 트라이튬 가스를 반응시키는 것을 포함한다. 다른 트라이튬 표지 화합물을 조제하기 위한 적절한 방법으로서는, 문서 Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987년)을 참조로 할 수 있다. 14C-표지 화합물은 14C 탄소를 갖는 원료를 이용하는 것에 의해 조제할 수 있다.
식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 화합물과, 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(예를 들면, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예를 들면, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예를 들면, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산과의 염, 또는 무기 산(예를 들면, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브로민화수소산, 인산, 아이오딘화수소산 등) 및 유기 산(예를 들면, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타타르산, 옥살산, 말레산, 퓨마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코브산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 에테인설폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 황산, 인산, 타타르산, 메테인설폰산과의 염 등을 들 수 있다. 이들 염은 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
본 발명의 식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 용매화물(예를 들면, 수화물 등) 및/또는 결정 다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 용매화물 및 결정 다형도 포함한다. 「용매화물」은, 식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 화합물에 대해, 임의의 수의 용매 분자(예를 들면, 물 분자 등)와 배위하고 있어도 된다. 식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대기 중에 방치하는 것에 의해, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 재결정함으로써 그들의 결정 다형을 형성하는 경우가 있다.
본 발명의 식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 프로드러그를 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 프로드러그도 포함한다. 프로드러그는 화학적 또는 대사적으로 분해될 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이고, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 인비보에 있어서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드러그는 생체내에 있어서의 생리 조건하에서 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 받아 식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해되어 식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들면 Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985에 기재되어 있다. 프로드러그는 그것 자신이 활성을 갖는 경우가 있다.
식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하이드록실기를 갖는 경우는, 예를 들면, 하이드록실기를 갖는 화합물과 적당한 아실 할라이드, 적당한 산 무수물, 적당한 설폰일 클로라이드, 적당한 설폰일 안하이드라이드 및 믹스드 안하이드라이드를 반응시키는 것에 의해 또는 축합제를 이용하여 반응시키는 것에 의해 제조되는 아실옥시 유도체나 설폰일옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다.
프로드러그에 사용하는 보호기로서는, 예를 들면, CH3COO-, C2H5COO-, t-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3-O-PhSO3-, PhSO3-, p-CH3PhSO3-을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 일반적 합성 방법을 이하에 나타낸다. 이들 합성에 이용하는 출발 물질 및 반응 시약은 모두, 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 상업적으로 입수 가능한 화합물을 이용하여 당 분야에서 주지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 식(I), (I') 및 (I'')로 표시되는 화합물은, 예를 들면, 이하의 제법에 나타내는 합성 루트에 의해 제조할 수 있다.
화합물 b2의 제조 방법
Figure 112017104933057-pct00081
(식 중, X1은 N 또는 C(Rx1),
X2는 N 또는 C(Rx2),
X3은 N 또는 C(Rx3),
X4는 N 또는 C(Rx4),
Rx1, Rx2, Rx3, Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일 또는 치환 또는 비치환된 설파모일이고, Rb1은 치환 또는 비치환된 알킬이다.)
화합물 b1의 용액을 환원제 및 산 존재하에서 반응시킨 후, 1,1'-싸이오카보닐다이이미다졸과 반응시키는 것에 의해, 화합물 b2를 얻을 수 있다.
용매로서는, 에탄올, 물, 메탄올 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
환원제로서는, 철, 아연 등을 들 수 있고, 화합물 b1에 대해서, 2∼10당량, 바람직하게는 3∼5당량 이용할 수 있다.
산으로서는, 염화 암모늄, 아세트산, 염산 등을 들 수 있고, 화합물 b1에 대해서, 2∼10당량, 바람직하게는 3∼5당량 이용할 수 있다.
반응 온도는 실온∼100℃, 바람직하게는 실온∼80℃이다.
반응 시간은 1∼12시간, 바람직하게는 3∼6시간이다.
1,1'-싸이오카보닐다이이미다졸은 화합물 b1에 대해서, 1∼3당량, 바람직하게는 1∼2당량 이용할 수 있다.
반응 온도는 0℃∼50℃, 바람직하게는 0℃∼실온이다.
반응 시간은 0.5시간∼6시간, 바람직하게는 0.5∼2시간이다.
화합물 b4의 제조 방법
Figure 112017104933057-pct00082
(식 중, X6은 N 또는 C(Rx6), Rx6은 수소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일 또는 치환 또는 비치환된 설파모일이다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다.)
화합물 b3의 용액을 산화제와 반응시키는 것에 의해, 화합물 b4를 얻을 수 있다.
용매로서는, 다이클로로메테인, 클로로폼 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
산화제로서는, m-클로로과벤조산, 과산화수소수 등을 들 수 있고, 화합물 b3에 대해서, 1∼5당량, 바람직하게는 1.5∼2.5당량 이용할 수 있다.
반응 온도는 0℃∼실온, 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 0.5∼12시간, 바람직하게는 1∼6시간이다.
화합물 b6의 제조 방법
Figure 112017104933057-pct00083
(식 중, 환 A는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환, -L2-는 -O-(CR6R7)n-, -O-CR6=CR7- 또는 -(CR6R7)n-, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일 또는 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 동일한 탄소 원자에 결합하는 R6과 R7이 하나로 합쳐져 환을 형성해도 되고, R8은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬, m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수, n은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수,
R2는 치환 또는 비치환된 알킬,
R3은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬,
R4는 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일 또는 치환 또는 비치환된 설파모일이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일 또는 치환 또는 비치환된 알킨일, 또는 동일한 탄소 원자에 결합하는 R6과 R7이 하나로 합쳐져 환을 형성해도 되고,
R8은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬,
m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수,
그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다.)
화합물 b4의 용액을 염기 존재하, 화합물 b5와 반응시키는 것에 의해, 화합물 b6을 얻을 수 있다.
용매로서는, THF, DMF, 다이옥세인 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
염기로서는, tert-뷰톡시 칼륨, 수소화 나트륨, 탄산 칼륨 등을 들 수 있고, 화합물 b4에 대해서, 2∼5당량, 바람직하게는 2∼3당량 이용할 수 있다.
화합물 b5는 화합물 b4에 대해서, 1∼3당량, 바람직하게는 1∼1.5당량 이용할 수 있다.
반응 온도는 0℃∼실온, 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 0.5∼6시간, 바람직하게는 1∼3시간이다.
화합물 b8의 제조 방법
Figure 112017104933057-pct00084
(식 중, Pr1은 TBDPS 등의 알코올의 보호기, Rb2는 치환 또는 비치환된 알킬, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다.)
화합물 b7의 용액을 환원제 존재하에서 반응시키는 것에 의해, 화합물 b8을 얻을 수 있다.
용매로서는, THF, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
환원제로서는, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 리튬 알루미늄 등을 들 수 있고, 화합물 b7에 대해서, 1∼5당량, 바람직하게는 2∼4당량 이용할 수 있다.
반응 온도는 -78℃∼실온, 바람직하게는 0℃∼실온이다.
반응 시간은 0.5∼24시간, 바람직하게는 3∼15시간이다.
화합물 b9의 제조 방법
Figure 112017104933057-pct00085
(식 중, Rb3은 치환 또는 비치환된 알킬, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다.)
화합물 b9의 합성
화합물 b8의 용액을 산화제 존재하에서 반응시킨 후, 염기 존재하, 인 화합물과 반응시키는 것에 의해 화합물 b9를 얻을 수 있다.
용매로서는, 다이클로로메테인, 클로로폼 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
산화제로서는, 데스-마틴 시약, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 등을 들 수 있고, 화합물 b8에 대해서, 1∼3당량, 바람직하게는 1∼1.5당량 이용할 수 있다.
반응 온도는 -78℃∼실온, 바람직하게는 0℃∼실온이다.
반응 시간은 0.5∼24시간, 바람직하게는 1∼6시간이다.
염기로서는, 수소화 나트륨, tert-뷰톡시 칼륨, 리튬 다이아이소프로필아민 등을 들 수 있고, 화합물 b8에 대해서, 1∼3당량, 바람직하게는 1∼1.5당량 이용할 수 있다.
인 화합물로서는, 다이알킬포스포노아세트산 알킬 등을 들 수 있고, 화합물 b8에 대해서, 1∼3당량, 바람직하게는 1∼1.5당량 이용할 수 있다.
용매로서는, THF, 다이에틸 에터, 다이클로로메테인 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 -78℃∼가열 환류하, 바람직하게는 0℃∼실온이다.
반응 시간은 0.5∼12시간, 바람직하게는 0.5∼2시간이다.
화합물 b10의 합성
Figure 112017104933057-pct00086
(식 중의 기호는 상기와 동일한 의의이다.)
화합물 b9의 용액을 환원제 존재하에서 반응시키는 것에 의해, 화합물 b10을 얻을 수 있다.
용매로서는, THF, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
환원제로서는, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 리튬 알루미늄 등을 들 수 있고, 화합물 b9에 대해서, 1∼5당량, 바람직하게는 2∼4당량 이용할 수 있다.
반응 온도는 -78℃∼실온, 바람직하게는 0℃∼실온이다.
반응 시간은 0.5∼24시간, 바람직하게는 3∼15시간이다.
화합물 b11의 합성
Figure 112017104933057-pct00087
(식 중, Rb4는 치환 또는 비치환된 알킬, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다.)
화합물 b10을 산화제 존재하에서 반응시킨 후, 루이스산 존재하 설핀아마이드 화합물과 반응시키는 것에 의해 화합물 11을 얻을 수 있다.
용매로서는, 다이클로로메테인, 클로로폼 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
산화제로서는, 데스-마틴 시약, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 등을 들 수 있고, 화합물 b10에 대해서, 1∼3당량, 바람직하게는 1∼1.5당량 이용할 수 있다.
반응 온도는 -78℃∼실온, 바람직하게는 0℃∼실온이다.
반응 시간은 0.5∼24시간, 바람직하게는 1∼6시간이다.
루이스산으로서는, 타이타늄 테트라에톡사이드, 염화 알루미늄 등을 들 수 있고, 화합물 b10에 대해서, 1∼5당량, 바람직하게는 1∼1.5당량 이용할 수 있다.
(R)-tert-뷰틸 설핀아마이드는, 화합물 b10에 대해서, 1∼2당량, 바람직하게는 1∼1.5당량 이용할 수 있다.
용매로서는, 톨루엔, THF, 다이클로로메테인 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 실온∼100℃, 바람직하게는 실온∼80℃이다.
반응 시간은 0.5∼24시간, 바람직하게는 0.5∼3시간이다.
화합물 b12의 합성
Figure 112017104933057-pct00088
(식 중의 기호는 상기와 동일한 의의이다.)
화합물 b11을 유기 금속 시약과 반응시키는 것에 의해, 화합물 b12를 얻을 수 있다.
용매로서는, 톨루엔, THF, 다이클로로메테인 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
유기 금속 시약으로서는, 알킬마그네슘 할라이드, 알킬리튬, 알킬나트륨 등을 들 수 있고, 화합물 b11에 대해서, 1∼6당량, 바람직하게는 1∼4당량 이용할 수 있다.
반응 온도는 0℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼실온이다.
반응 시간은 1∼24시간, 바람직하게는 1∼6시간이다.
화합물 b13의 합성
Figure 112017104933057-pct00089
(식 중, Rb5는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다.)
화합물 b12를 산과 반응시킨 후, 아실화제와 반응시키는 것에 의해 화합물 b13을 얻을 수 있다.
용매로서는, 1,4-다이옥세인, THF, 메탄올 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
산으로서는, 염산, TFA 등을 들 수 있고, 화합물 b12에 대해서, 1∼10당량, 바람직하게는 3∼5당량 이용할 수 있다.
반응 온도는 0℃∼50℃, 바람직하게는 0℃∼실온이다.
반응 시간은 0.5∼24시간, 바람직하게는 1∼15시간이다.
아실화제로서는, 산 무수물, 산 할로젠화물 등을 들 수 있고, 화합물 b12에 대해서, 1∼5당량, 바람직하게는 1∼2당량 이용할 수 있다.
반응 온도는 0℃∼실온, 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 0.5∼6시간, 바람직하게는 0.5∼2시간이다.
화합물 b14의 합성
Figure 112017104933057-pct00090
(식 중의 기호는 상기와 동일한 의의이다.)
화합물 b13을 탈보호제와 반응시키는 것에 의해, 화합물 b14를 얻을 수 있다.
용매로서는, THF, 다이클로로메테인, 1,4-다이옥세인 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
탈보호제로서는, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, 불화 수소 등을 들 수 있고, 화합물 b13에 대해서, 1∼5당량, 바람직하게는 1∼2당량 이용할 수 있다.
반응 온도는 실온∼100℃, 바람직하게는 실온∼50℃이다.
반응 시간은 1∼24시간, 바람직하게는 3∼5시간이다.
화합물 b16의 제조 방법
Figure 112017104933057-pct00091
(식 중, Pr2는 벤질, 벤조일 등의 수산기의 보호기, Rb6은 할로젠, 사이아노, 알킬옥시 등)
공정 1
화합물 b15를 구핵제와 반응시키는 것에 의해, 화합물 b16을 얻을 수 있다.
용매로서는, 무용매, THF, DMF, 1,4-다이옥세인, NMP 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
구핵제로서는, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, 사이안화 나트륨, 나트륨 메톡사이드 등을 들 수 있고, 화합물 b15에 대해서, 1∼5당량, 바람직하게는 1∼2당량 이용할 수 있다.
반응 온도는 0℃∼150℃, 바람직하게는 실온∼100℃이다.
반응 시간은 1∼24시간, 바람직하게는 1∼3시간이다.
Figure 112017104933057-pct00092
(식 중의 기호는 상기와 동일한 의의이다.)
공정 2
화합물 b16의 용액을 금속 촉매 존재하, 접촉 환원을 행하는 것에 의해, 화합물 b17을 얻을 수 있다.
용매로서는, 아세트산 에틸, 메탄올, THF, 1,4-다이옥세인 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
금속 촉매로서는, 팔라듐-탄소, 수산화 팔라듐, 염화 팔라듐 등을 들 수 있고, 화합물 b16에 대해서, 0.001∼1당량, 바람직하게는 0.05∼0.2당량 이용할 수 있다.
반응 온도는 실온∼가열 환류하, 바람직하게는 실온∼50℃이다.
반응 시간은 0.5∼48시간, 바람직하게는 0.5∼5시간이다.
화합물 b19의 제조 방법
Figure 112017104933057-pct00093
(식 중, Pr3 및 Pr4는, 각각 독립적으로, 벤질, 벤조일 등의 아미노기의 보호기, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다.)
화합물 b18의 용액에 금속 촉매, 배위자 및 염기 존재하, 아민과 반응시키는 것에 의해, 화합물 b19를 얻을 수 있다.
용매로서는, 톨루엔, DMF, 1,4-다이옥세인, NMP 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
염기로서는, tert-뷰톡시 나트륨, tert-뷰톡시 칼륨, 수소화 나트륨, 인산 칼륨 등을 들 수 있고, 화합물 b18에 대해서, 1∼5당량, 바람직하게는 1∼2당량 이용할 수 있다.
금속 촉매로서는, 트리스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 아세트산 팔라듐 등을 들 수 있고, 화합물 b18에 대해서, 0.001∼1당량, 바람직하게는 0.05∼0.5당량 이용할 수 있다.
배위자로서는, 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 다이페닐포스피노페로센, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 등을 들 수 있고, 화합물 b18에 대해서, 0.001∼1당량, 바람직하게는 0.1∼0.5당량 이용할 수 있다.
반응 온도는 0℃∼가열 환류하, 바람직하게는 실온∼130℃이다.
반응 시간은 0.5∼24시간, 바람직하게는 0.5∼3시간이다.
화합물 b21의 제조 방법
Figure 112017104933057-pct00094
(식의 기호는 상기와 동일한 의의이다.)
화합물 b20의 용액을 금속 촉매 존재하, 접촉 환원을 행하는 것에 의해, 화합물 b21을 얻을 수 있다.
용매로서는, 메탄올, 에탄올, THF, 다이옥세인, 물 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
금속 촉매로서는, 팔라듐-탄소, 수산화 팔라듐, 산화 백금 등을 들 수 있고, 화합물 b20에 대해서, 0.001∼1당량, 바람직하게는 0.05∼0.5당량 이용할 수 있다.
반응 온도는 0℃∼가열 환류하, 바람직하게는 실온∼80℃이다.
반응 시간은 0.5∼24시간, 바람직하게는 0.5∼2시간이다.
본 발명에 따른 화합물은 ACC2 저해 활성을 갖는다. 더욱이 본 발명에 따른 화합물은 ACC1에 비해 ACC2에 대한 선택성이 높기 때문에, 부작용이 경감된 의약품이 될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관계의 리스크나 MBI의 리스크가 낮기 때문에, 부작용이 경감된 의약품이 될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 의약 조성물은 ACC2가 관여하는 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다. ACC2가 관여하는 질환이란, ACC2에 의해 산생되는 말론일-CoA에 의해 야기되는 질환을 의미하고, 구체적으로는, 메타볼릭 신드롬, 비만증, 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능 이상, 당뇨병성 말초신경장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 지질 이상증, 고혈압증, 심혈관 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 심부전, 심근경색, 감염증, 종양 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 의약 조성물은 그들 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
본 발명 화합물은 ACC2 저해 작용뿐만 아니라, 의약으로서의 유용성을 구비하고 있고, 하기 어느 하나 또는 전부의 우수한 특징을 갖고 있다.
a) CYP 효소(예를 들면, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 등)에 대한 저해 작용이 약하다.
b) 높은 바이오어베일러빌리티, 적당한 클리어런스 등 양호한 약물동태를 나타낸다.
c) 대사 안정성이 높다.
d) CYP 효소(예를 들면, CYP3A4)에 대해, 본 명세서에 기재하는 측정 조건의 농도 범위 내에서 불가역적 저해 작용을 나타내지 않는다.
e) 변이원성을 갖지 않는다.
f) 심혈관계의 리스크가 낮다.
g) 높은 용해성을 나타낸다.
본 발명의 의약 조성물을 투여하는 경우, 경구적, 비경구적의 어느 방법으로도 투여할 수 있다. 경구 투여는 통상적 방법에 따라 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등의 통상 이용되는 제형으로 조제하여 투여하면 된다. 비경구 투여는 주사제 등의 통상 이용되는 어느 제형으로도 적합하게 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 경구 흡수성이 높기 때문에, 경구제로서 적합하게 사용할 수 있다.
본 발명 화합물의 유효량에 그 제형에 적절한 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 혼합하여, 의약 조성물로 할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은 환자의 연령, 체중, 질병의 종류나 정도, 투여 경로 등을 고려한 뒤에 설정하는 것이 바람직하지만, 성인에게 경구 투여하는 경우, 통상 0.05∼100mg/kg/일이고, 바람직하게는 0.1∼10mg/kg/일의 범위 내이다. 비경구 투여의 경우에는 투여 경로에 따라 크게 상이하지만, 통상 0.005∼10mg/kg/일이고, 바람직하게는 0.01∼1mg/kg/일의 범위 내이다. 이것을 1일 1회∼수회로 나누어 투여하면 된다.
실시예
이하에 본 발명의 실시예 및 참고예, 조제예, 및 시험예를 들어 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 명세서 중에서 이용하는 약어는 이하의 의미를 나타낸다.
Ac: 아세틸
Bu: 뷰틸
dba: 다이벤질리덴아세톤
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
Et: 에틸
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
Me: 메틸
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)비스팔라듐
Ph: 페닐
Tf: 트라이플루오로메테인설폰일
THF: 테트라하이드로퓨란
Boc2O: 이탄산 다이-tert-뷰틸
TBDPS: 터셔리뷰틸다이페닐실릴
실시예에서 얻어진 NMR 분석은 300MHz 또는 400MHz에서 행하고, DMSO-d6, CDCl3 등을 이용하여 측정하였다.
실시예 또는 표 중에 「유지 시간」이라고 되어 있는 것은 LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석에서의 리텐션 타임을 나타내고, 이하의 조건에서 측정하였다.
측정 조건 1: 컬럼: Gemini-NX(5μm, i.d.4.6x50mm) (Phenomenex)
유속: 3.0mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그레이디언트: 3.5분간에 5%-100% 용매[B]의 리니어 그레이디언트를 행하고, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지하였다.
측정 조건 2: 컬럼: Shim-pack XR-ODS(2.2μm, i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
유속: 1.6mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그레이디언트: 3분간에 10%-100% 용매[B]의 리니어 그레이디언트를 행하고, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지하였다.
측정 조건 3: 컬럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm, i.d.2.1x50mm) (Waters)
유속: 0.55mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그레이디언트: 3분간에 5%-100% 용매[B]의 리니어 그레이디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지하였다.
측정 조건 4: 컬럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm, i.d.2.1x50mm) (Waters)
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그레이디언트: 3.5분간에 5%-100% 용매[B]의 리니어 그레이디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지하였다.
측정 조건 5: 컬럼: Shim-pack XR-ODS(2.2μm, i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
유속: 1.6mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그레이디언트: 8분간에 10%-100% 용매[B]의 리니어 그레이디언트를 행하고, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지하였다.
측정 조건 6: 컬럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm, i.d.2.1x50mm) (Waters)
유속: 0.55mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그레이디언트: 8분간에 5%-100% 용매[B]의 리니어 그레이디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지하였다.
실시예 2 화합물 a18의 합성
공정 1 화합물 a9의 합성
Figure 112017104933057-pct00095
화합물 a8(2g, 11.29mmol)의 THF(20ml) 용액에, 트라이에틸아민(3.44ml, 24.85mmol) 및 메틸아민(33% 에탄올 용액, 1.547ml, 12.42mmol)을 빙랭하에서 순차적으로 가하였다. 반응액을 0℃에서 10시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수(100ml)를 가하고, 아세트산 에틸(100ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하는 것에 의해, 화합물 a9(2.2g, 90%purity, 93%)를 화합물 a10과의 혼합물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 6.18-6.28 (m, 2H), 7.64 (s, 1H).
공정 2 화합물 a11의 합성
Figure 112017104933057-pct00096
화합물 a9(5.92g, 90%purity, 28.35mmol)의 아세토나이트릴(40ml) 용액에, N-클로로석신이미드(4.62g, 34.6mmol)를 가하고 90℃에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 불용물을 여과 분별하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=5:1)로 정제하여, 화합물 a11(2.25g, 32%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.94 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 5.23 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 9.9, 8.5 Hz, 1H).
공정 3 화합물 a13의 합성
Figure 112017104933057-pct00097
화합물 a11(2.25g, 10.11mmol)의 THF(20mL) 용액에, 2,2-다이플루오로에탄올(0.704ml, 11.12mmol), 탄산 칼륨(3.07g, 22.24mmol) 및 18-crown-6(8.02g, 30.3mmol)을 가하고, 1시간 가열 환류하였다. 반응액에 증류수(30ml)를 가하고, 아세트산 에틸(30ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 증류수(30ml)로 2회, 포화 식염수 30ml로 1회 세정하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=5:1)로 정제하여, 화합물 a13을 화합물 a14와의 혼합물(1.33g, a13:a14=2:1, 31%)로서 얻었다.
공정 4 화합물 a15의 합성
Figure 112017104933057-pct00098
화합물 a13 및 화합물 a14의 혼합물(1.33g, 4.67mmol, a13:a14=2:1)의 THF(20ml) 용액에, 5% Pt/C(50%wet, 300mg, 0.038mmol)를 가하고, 수소 분위기하 14시간 교반하였다. 셀라이트 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사의 THF(20ml) 용액에, 이미다졸(0.636g, 9.35mmol) 및 1,1'-싸이오카보닐다이이미다졸(0.999g, 5.61mmol)을 가하고, 2시간 가열 환류하였다. 반응액에 증류수를 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 2회 세정하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸에 현탁시키고, 여과하여 취하는 것에 의해, 화합물 a15를 화합물 a16과의 혼합물(1.05g, a15:a16=2:1, 50%)로서 얻었다.
공정 5 화합물 a17의 합성
Figure 112017104933057-pct00099
화합물 a15 및 화합물 a16의 혼합물(988mg, 3.33mmol, a15:a16=2:1)의 THF(10ml) 용액에, 탄산 칼륨(1013mg, 7.33mmol) 및 아이오딘화 메틸(0.229ml, 3.66mmol)을 가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 셀라이트 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=3:1)로 정제하여, 화합물 a17(581mg, 56%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.80 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.23 (td, J = 13.0, 4.1 Hz, 2H), 6.14 (tt, J = 55.0, 4.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.7 Hz, 1H).
공정 6 화합물 a18의 합성
Figure 112017104933057-pct00100
화합물 a17(580mg, 1.867mmol)의 다이클로로메테인(10ml) 용액에, m-클로로과벤조산(1012mg, 4.11mmol)을 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 증류수(50ml)를 가하고, 아세트산 에틸(50ml)로 2회 추출하고, 유기층을 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(50ml)으로 5회 및 포화 식염수(50ml)로 1회 세정하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸에 현탁시키고, 여과하여 취하는 것에 의해, 화합물 a18(640mg, 100%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.59 (s, 3H), 4.29 (td, J = 12.8, 4.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 3H), 6.16 (tt, J = 54.8, 4.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H).
실시예 3 화합물 a26의 합성
공정 1 화합물 a20의 합성
Figure 112017104933057-pct00101
화합물 a19(21.63g, 111mmol)의 THF(150ml) 용액에, 탄산 칼륨(33.7g, 244mmol) 및 메틸아민(33% 에탄올 용액, 14.49ml, 116mmol)을 빙랭하 순차적으로 가하고, 0℃에서 20분간 교반하였다. 셀라이트 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸(200ml)로 희석하였다. 유기층을 포화 식염수(200ml)로 3회 세정하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 고체 잔사의 THF(150ml) 용액에, 탄산 칼륨(30.6g, 222mmol), 2,2-다이플루오로에탄올(7.02ml, 111mmol) 및 18-crown-6(35.2g, 133mmol)을 가하고, 1시간 가열 환류하였다. 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=5:1)로 정제하여, 화합물 a20(21.1g, 71%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.18 (dd, J = 6.9, 5.4 Hz, 3H), 4.26 (td, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H), 5.93-6.28 (m, 2H), 6.83 (s, 1H).
공정 2 화합물 a21의 합성
Figure 112017104933057-pct00102
화합물 a21(2.03g, 7.57mmol)의 에탄올(10mL) 현탁액에, THF(10mL), 아연(2.475g, 37.8mmol) 및 염화 암모늄(2.025g, 37.8mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사의 THF(20ml) 용액에, 이미다졸(1.546g, 22.71mmol) 및 1,1'-싸이오카보닐다이이미다졸(1.619g, 9.08mmol)을 가하고, 가열 환류하 1시간 교반하였다. 반응액에 탄산 칼륨(2.092g, 15.14mmol) 및 아이오딘화 메틸(0.568ml, 9.08mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 더 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=2:1)로 정제하여, 화합물 a21(1.83g, 82%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.25 (td, J = 13.1, 4.1 Hz, 2H), 6.10 (tt, J = 55.0, 4.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H).
공정 3 화합물 a22의 합성
Figure 112017104933057-pct00103
화합물 a21(1.8g, 6.12mmol)의 다이클로로메테인(30ml) 용액에, m-클로로과벤조산(3.32g, 13.46mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 증류수(200ml)를 가하고, 아세트산 에틸(200ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 0.1mol/L 수산화 나트륨 수용액(200ml)으로 5회, 포화 식염수(200ml)로 1회 세정하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸에 현탁시키고, 여과하여 취하는 것에 의해, 화합물 a22(2g, 100%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.58 (s, 3H), 4.29 (s, 3H), 4.32 (dt, J = 4.0, 12.9 Hz, 2H), 6.12 (tt, J = 54.8, 4.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H).
실시예 5 화합물 a43의 합성
Figure 112017104933057-pct00104
공정 1 화합물 a37의 합성
화합물 a35(1.35g, 6.55mmol)의 DMF(13.5mL) 용액을 빙랭하고, 수소화 나트륨(0.315g, 7.87mmol)을 가하고 동 온도에서 30분 교반하였다. 화합물 a36(2.65g, 7.21mmol)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 화합물 a36(0.482g, 1.31mmol)을 더 가하고 60℃에서 1시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 2mol/L 염산(13.1mL, 26.2mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 탄산 나트륨으로 중화하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a37(1.06g, 수율 33%)을 얻었다.
[M+H]=494.20, 측정 조건 3, 유지 시간 3.35분
공정 2 화합물 a38의 제조 방법
화합물 a37(400mg, 0.810mmol)에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(1mol/L, THF 용액, 1mL, 1.00mmol)를 가하여 용해시켰다. 반응액을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a38(272mg, 수율 89%)을 얻었다.
[M+H]=380.15, 측정 조건 3, 유지 시간 2.29분
공정 3 화합물 a39 및 a40 혼합물의 제조 방법
이미다졸(293mg, 4.30mmol)의 다이클로로메테인 용액을 빙랭하고, 염화 싸이온일(0.094mL, 1.29mmol)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 -15℃로 냉각하고, 화합물 a38(272mg, 0.717mmol)의 다이클로로메테인(8mL) 용액을 적하하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 분액하였다. 유기층을 수세하고, 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메테인(4mL)에 용해시키고, 빙랭하에서 메타과아이오딘산 나트륨(399mg, 1.86mol) 및 산화 루테늄 수화물(2.4mg, 0.016mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 불용물을 여과하였다. 여액을 분액하고, 유기층을 수세, 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a39(148mg, 수율 47%) 및 화합물 a40(84mg, 수율 26%)의 혼합물을 얻었다. 한편, 양자의 비율은 1H-NMR에 있어서 완전히 독립되어 있는 2개의 시그널 δ4.26ppm(2H, s, 화합물 a39)과 δ5.00-5.10ppm(1H, m, 화합물 a40)의 적분비 1.00:0.55에 기초하여 산출하였다.
공정 4 화합물 a41 및 a42 혼합물의 제조 방법
화합물 a39(141mg, 0.320mmol) 및 화합물 a40(80mg, 0.176mmol)의 혼합물에, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(1mol/L, THF 용액, 0.991mL, 0.991mmol)를 가하여 용해시키고, 반응액을 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액에 10% 시트르산 수용액(2mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a41(110mg, 수율 90%) 및 화합물 a42(63mg, 수율 90%)의 혼합물을 얻었다. 한편, 양자의 비율은 1H-NMR에 있어서 완전히 독립되어 있는 2개의 시그널 δ4.78-4.92ppm(1H, m, 화합물 a41)과 δ5.00-5.10ppm(1H, m, 화합물 a42)의 적분비 1.00:0.55에 기초하여 산출하였다.
공정 5 화합물 a43의 제조 방법
화합물 a41(108mg, 0.283mmol) 및 화합물 a42(62mg, 0.156mmol)의 혼합물을 아세트산 에틸(5mL)에 용해시켰다. 반응액에 질소 기류하에서 10% 팔라듐-탄소 촉매(50% 함수, 56mg, 0.013mmol)를 가하고, 1기압의 수소 기류하 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조생성물인 화합물 a43 및 미반응 화합물 a42의 혼합물을 THF(2mL) 및 메탄올(2mL)에 용해시켰다. 반응액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.283mL, 0.566mmol)을 가하고, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a43-1(121mg, 수율 95%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.29-1.38 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.91-2.03 (4H, m), 3.27-3.33 (1H, m), 3.48 (1H, ddd, J = 9.4, 6.0, 1.8 Hz), 3.59 (1H, ddd, J = 9.4, 4.0, 1.3 Hz), 3.67-3.73 (1H, m), 3.88-3.97 (1H, m), 4.40 (1H, ddd, J = 47.4, 9.0, 6.0 Hz), 4.39-4.60 (1H, m), 4.82-4.88 (1H, m).
실시예 6 화합물 a44-2의 합성
Figure 112017104933057-pct00105
공정 1 화합물 a44-1의 합성
화합물 a39(44mg, 0.10mmol)의 THF(0.4mL) 용액에, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(1mol/L, THF 용액, 0.12mL, 0.120mmol)를 가하여 용해시키고, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액(2mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 4mol/L 염산-아세트산 에틸(0.25mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 조생성물을 THF(0.4mL)에 용해시켰다. 반응액에 무수 아세트산(0.014mL, 0.149mmol) 및 트라이에틸아민(0.028mL, 0.199mmol)을 실온하 가하였다. 반응액을 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 추출하였다. 유기층을 수세하고, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a44-1(25mg, 수율 78%)을 얻었다.
공정 2 화합물 a44-2의 합성
화합물 a44-1(49mg, 0.152mmol)을 메탄올(0.5mL)에 용해시켰다. 반응액에 질소 기류하에서 10% 팔라듐-탄소 촉매(50% 함수, 16mg)를 가하고, 1기압의 수소 기류하 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a44-2(36mg, 수율 100%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.28-1.36 (4H, m), 1.95-2.03 (4H, m), 2.01 (3H, s), 3.31 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.69 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.32-4.60 (2H, m), 5.83 (1H, br.s).
실시예 9 화합물 a61 합성
Figure 112017104933057-pct00106
공정 1 화합물 a58의 합성
화합물 a57(131mg, 0.54mmol; WO201005562)을 다이클로로메테인(2.5mL)에 용해시키고, 1mol/L 수소화 다이아이소뷰틸알루미늄(2.16ml, 2.16mmol)을 -78℃에서 가하고, 1시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸(0.4ml), 포화 로셸 염수 및 아세트산 에틸(5ml)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 물 및 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 a58(63mg, 수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ : 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.42 (br.s, 1H), 5.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 4.8, 15.6 Hz, 1H).
공정 2 화합물 a59의 합성
화합물 a58(440mg, 2.04mmol)을 다이클로로메테인(4mL)에 용해시키고, 0℃에서 트라이플루오로아세트산(1.57ml, 20.4mmol)을 가하여, 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사의 다이클로로메테인 용액(3.0mL)에 트라이에틸아민(847μl, 6.11mmol) 및 무수 아세트산(385μl, 4.07mmol)을 가하여, 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 2mol/L 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 THF-H2O(2ml; 1:1)에 녹여, 2mol/L 수산화 나트륨을 가하였다. 반응액을 실온하 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 물 및 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 a59(220mg, 수율 75%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ : 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 4.55 (br.s, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.76 (m, 1H).
공정 3 화합물 a60의 합성
화합물 a59(40mg, 0.279mmol)를 다이클로로메테인(2mL)에 용해시키고, 이산화 망가니즈(484mg, 5.56mmol)를 가하고, 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 알데하이드 화합물(28mg, 수율 71%)을 얻었다.
알데하이드의 톨루엔 용액(1ml)에, 2-(벤질옥시)프로페인-1,3-다이올(54mg, 0.298mmol) 및 피리디늄 파라톨루엔설포네이트(2.5mg, 9.9μmol)를 가하여, 90℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 잔사를 분취 HPLC(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴-물)에 의해 정제하여, 화합물 a60(3.8mg, 수율 6%)과 그의 시스 이성체(4.0mg, 수율 6%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ : 1.23 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (ddd, J = 1.6, 4.4, 15.6 Hz, 1H) 5.93 (dd, J = 5.2, 15.6 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H).
시스 이성체; 1H NMR (CDCl3)δ : 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 5.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.69 (ddd, J = 1.6, 4.4, 16.0 Hz, 1H) 5.98 (dd, J = 4.8, 16.0 Hz, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H).
공정 4 화합물 a61의 합성
화합물 a60(4.0mg, 0.012mmol)을 메탄올(1mL)에 용해시키고, 수산화 팔라듐(1mg, 0.16mmol)을 가하였다. 반응액을 수소 기류하 5시간 교반하였다. 반응액을 여과하여, 여액을 감압 농축하는 것에 의해 화합물 a61(2.6mg, 수율 100%)을 조생성물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ : 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-1.68 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 1H), 5.31 (br.s, 1H).
실시예 10 화합물 a66의 합성
Figure 112017104933057-pct00107
공정 1 화합물 a64의 합성
화합물 a63(3.0g, 127mmol)을 DMF(30mL) 및 THF(30mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 빙랭하에서 수소화 나트륨(0.51g, 12.7mmol)을 가하였다. 반응액을 빙랭하에서 30분간 교반하였다. 반응액에 (S)-3-벤질-4-메틸-1,2,3-옥사싸이아졸리딘-2,2-다이옥사이드(2.31g, 10.15mmol)의 THF(5mL) 용액을 빙랭하 가하고, 40℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 2mol/L 염산 수용액(17mL)을 빙랭하에서 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(30mL)을 가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 a64(3.7g, 수율 87%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ : 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.05 (m, 9H), 1.15-1.22 (m, 2H), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.20-7.44 (m, 11H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 4H).
공정 2 화합물 a65의 합성
화합물 a64(50.5g, 101mmol)를 에탄올(505mL)에 용해시키고, Pd-C(11.3g, 5.0mmol) 및 폼산 암모늄(12.7g, 201mmol)을 가하여 65℃에서 3시간 교반하였다. 폼산 암모늄(6.35g, 101mmol)을 더 가하여, 65℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사에 포화 탄산 나트륨 수용액을 가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 다이클로로메테인(253mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(13.95ml, 101mmol) 및 무수 아세트산(10.5ml, 111mmol)을 가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 a65(37.75g, 수율 83%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ : 1.05 (m, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16-1.26 (m, 2H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 4H).
공정 3 화합물 a66의 합성
화합물 a65(30.2g, 66.6mmol)를 THF(100mL)에 용해시키고, 1mol/L 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(100mL, 100mmol)를 가하여, 70℃에서 7시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 a66(11.65g, 수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ : 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.35 (m, 4H), 1.8-1.90 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 5.66 (br.s, 1H).
실시예 12 화합물 a79의 합성
Figure 112017104933057-pct00108
공정 1 화합물 a71의 합성
화합물 a70(1.0g, 4.15mmol)을 다이옥세인(16mL)에 용해시키고, 터셔리뷰틸 메틸카바메이트(653mg, 4.98mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(297mg, 0.622mmol), 인산 칼륨(2.20g, 10.73mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(190mg, 0.207mmol)을 가한 후, 100℃에서 5시간 교반하였다. 터셔리뷰틸 메틸카바메이트(218mg, 1.66mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(99mg, 0.207mmol), 인산 칼륨(0.73g, 3.57mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(63.3mg, 0.069mmol)을 추가하고 3시간 반 교반하였다. 터셔리뷰틸 메틸카바메이트(435mg, 3.32mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(99mg, 0.207mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(63.3mg, 0.069mmol)을 추가하고 5시간 반 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a71(0.75g, 수율 74%)을 얻었다.
[M+H]=244.95, 측정 조건 3: 유지 시간 2.08분
공정 2 화합물 a72의 합성
사이클로프로판올(105mg, 1.80mmol)을 THF(5.0mL)에 용해시키고, 화합물 a71(400mg, 1.64mmol)을 가하였다. 반응액에 터셔리뷰톡시 칼륨(239mg, 2.12mmol)을 빙랭하에서 가한 후, 빙랭하에서 3시간 반 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 a72(440mg)를 조생성물로서 얻었다.
[M+H]=283.30, 측정 조건 3: 유지 시간 2.18분
공정 3 화합물 a73의 합성
화합물 a72(440mg, 1.55mmol)를 다이클로로메테인(5.0mL)에 용해시키고, 4mol/L의 염산 다이옥세인 용액(10mL, 40mmol)을 가한 후, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 1mol/L의 탄산 나트륨 수용액을 가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 a73(278mg)을 조생성물로서 얻었다.
[M+H]=183.00, 측정 조건 3: 유지 시간 0.98분
공정 4 화합물 a74의 합성
화합물 a73(278mg, 1.52mmol)을 아세토나이트릴(5.0mL)에 용해시키고, N-브로모석신산이미드(312mg, 1.72mmol)를 가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a74(173mg, 수율 40%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77-0.82 (m, 4H), 3.17-3.20 (m, 3H), 4.25-4.27 (m, 1H), 4.44 (s, 1H).
[M+H]=262.85, 측정 조건 3: 유지 시간 2.09분
공정 5 화합물 a75의 합성
화합물 a74(173mg, 0.663mmol)를 DMF(3.0mL)에 용해시키고, 수소화 나트륨(34.5mg, 0.861mmol)을 빙랭하에서 가하고, 그대로 5분간 교반하였다. 반응액에 벤질 브로마이드(0.087mL, 0.729mmol)를 가하고, 빙랭하에서 1시간 반 교반하였다. 반응액에 수소화 나트륨(3.5mg, 0.086mmol) 및 벤질 브로마이드(0.009mL, 0.0757mmol)를 추가하고, 50분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a75(174mg, 수율 75%)를 얻었다.
[M+H]=350.90, 측정 조건 3: 유지 시간 2.86분
공정 6 화합물 a76의 합성
화합물 a75(170mg, 0.484mmol)를 톨루엔(4.0mL)에 용해시키고, 터셔리뷰톡시 나트륨(93.0mg, 0.968mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(44.3mg, 0.048mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(60.3mg, 0.097mmol) 및 벤질아민(0.212mL, 1.938mmol)을 가하고, 100도에서 2시간 교반하였다. 염을 여과에 의해 제거하고, 반응액을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a76(140mg, 수율 76%)을 얻었다.
[M+H]=378.05, 측정 조건 3: 유지 시간 2.83분
공정 7 화합물 a77의 합성
화합물 a76(140mg, 0.371mmol)을 메탄올(3.0mL)에 용해시키고, 팔라듐-탄소(96.0mg, 0.115mmol) 및 폼산 암모늄(234mg, 0.371mmol)을 가하고, 60도에서 45분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 다이클로로메테인(5.0mL)을 가하였다. 셀라이트 여과로 불용물을 제거하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 a77(69.0mg)을 조생성물로서 얻었다.
[M+H]=198.00, 측정 조건 3: 유지 시간 1.08분
공정 8 화합물 a78의 합성
화합물 a77(69.0mg, 0.349mmol)을 THF(3.0mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.206mL, 1.484mmol) 및 1,1'-싸이오카보닐다이이미다졸(74.2mg, 0.408mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 트라이에틸아민(0.100mL, 0.722mmol) 및 1,1'-싸이오카보닐다이이미다졸(20.0mg, 0.112mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 아이오딘화 메틸(0.500mL, 8.00mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a78(36.0mg, 수율 38%)을 얻었다.
[M+H]=253.95, 측정 조건 3: 유지 시간 1.87분
공정 9 화합물 a79의 합성
화합물 a78(36.0mg, 0.142mmol)을 다이클로로메테인(2.0mL)에 용해시키고, 69wt% 메타클로로과벤조산(74.6mg, 0.298mmol)을 빙랭하에서 가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 69wt% 메타클로로과벤조산(25.0mg, 0.703mmol)을 가하여 3시간 반 교반하였다. 69wt% 메타클로로과벤조산(10.0mg, 0.281mmol)을 가하여 1시간 반 교반하였다. 반응액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a79(35.0mg, 수율 86%)를 얻었다.
[M+H]=285.90, 측정 조건 3: 유지 시간 1.77분
실시예 13 화합물 a85의 합성
Figure 112017104933057-pct00109
공정 1 화합물 a83의 합성
화합물 a82(5.00g, 9.96mmol)를 에탄올(20mL)에 용해시키고, 팔라듐-탄소(0.5g) 및 폼산 암모늄(6.28g, 100mmol)을 가하고, 80℃에서 3시간 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하고, 얻어진 여액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 화합물 a83의 조생성물은 그대로 다음 반응에 이용하였다.
[M+H]=412.05, 측정 조건 3, 유지 시간 2.19분
공정 2 화합물 a84의 합성
1,1'-카보닐다이이미다졸(3.23g, 19.96mmol)을 다이메틸폼아마이드(25mL)에 용해시키고, 빙랭하에서 화합물 a83의 다이메틸폼아마이드(25mL) 용액을 적하하고, 실온에서 1시간 반 교반하였다. 빙랭하에서 28% 암모니아 수용액(10mL, 129mmol)을 가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액에 0.5mol/L 염산 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸, 클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 a84(4.35g, 수율 96%)를 얻었다.
[M+H]=455.10, 측정 조건 3, 유지 시간 2.82분
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.05 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.26 (m, 2H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H), 3.66-3.80 (m, 2H), 4.51-4.62 (m, 2H), 7.35-7.44 (m, 6H), 7.63-7.68 (m, 4H).
공정 3 화합물 a85의 합성
화합물 a84(4.35g, 9.57mmol)에 1.0mol/L의 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드·테트라하이드로퓨란 용액(11mL, 11.0mmol)을 가하고, 4시간 반 가열 환류시켰다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸, 클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 a85(510mg, 수율 24%)를 얻었다.
1H-NMR (MeOD)δ: 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26-1.37 (m, 4H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H).
[M+H]=217.00, 측정 조건 3, 유지 시간 0.72분
실시예 14 화합물 a92의 합성
Figure 112017104933057-pct00110
공정 1 화합물 a87의 합성
화합물 a86(1.34mL, 11.4mmol)을 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시키고, 빙랭하, 트라이에틸아민(1.90mL, 13.7mmol), 2.0mol/L의 모노메틸아민·테트라하이드로퓨란 용액(6.0mL, 24.0mmol)을 가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 물 및 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a87(1.71g, 수율 80%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 6.18-6.28 (m, 2H), 7.63 (brs, 1H).
[M+H]=188.95, 측정 조건 3, 유지 시간 1.87분
공정 2 화합물 a88의 합성
사이클로뷰탄올(340mg, 5.85mmol)을 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해시키고, 화합물 a87(1, 00g, 5.32mmol), 탄산 칼륨(1.62g, 11.7mmol) 및 18-크라운 에터-6(4.22g, 16.0mmol)을 가하고, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물 및 1.0mol/L 염산 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a88(254mg, 수율 21%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.96 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.77-3.81 (m, 1H), 6.11-6.13(m, 1H), 6.20 (dd, J = 13.6, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (brs, 1H).
[M+H]=226.95, 측정 조건 3, 유지 시간 2.10분
공정 3 화합물 a89의 합성
화합물 a88(253mg, 1.12mmol)을 에탄올(4mL) 및 테트라하이드로퓨란(4mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 빙랭하에서 아연(732mg, 11.2mmol) 및 염화 암모늄(732mg, 11.2mmol)을 가하고, 실온에서 5시간 반 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하고, 얻어진 여액을 감압 증류 제거하여, 화합물 a89를 조생성물로서 얻었다.
[M+H]=197.05, 측정 조건 3, 유지 시간 1.37분
공정 4 화합물 a90의 합성
조생성물 a89를 테트라하이드로퓨란(5mL)에 용해시키고, 1,1'-싸이오카보닐다이이미다졸(438mg, 2.46mmol) 및 이미다졸(304mg, 4.47mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 1,1'-싸이오카보닐다이이미다졸(319mg, 1.79mmol)을 추가하고, 실온에서 2시간 반 교반하였다. 반응액에 탄산 칼륨(618mg, 4.47mmol) 및 아이오딘화 메틸(0.182ml, 2.91mmol)을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 얻어진 여액을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a90(269mg, 수율 95%)을 얻었다.
[M+H]=253.25, 측정 조건 3, 유지 시간 1.91분
공정 5 화합물 a91의 합성
화합물 a90(269mg, 1.07mmol)을 다이클로로메테인(5mL)에 용해시키고, 빙랭하, 3-클로로과벤조산(560mg, 2.24mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 반 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a91(260mg, 수율 86%)을 얻었다.
[M+H]=284.90, 측정 조건 3, 유지 시간 1.83분
공정 6 화합물 a92의 합성
화합물 a85(44.9mg, 0.208mmol)를 다이메틸폼아마이드(1mL)에 용해시키고, 빙랭하, 터셔리뷰톡시 칼륨(66.9mg, 0.623mmol)을 가하고, 그대로 10분간 교반하였다. 화합물 a91(59.0mg, 0.280mmol)의 다이메틸폼아마이드(1.5mL) 용액을 가하고, 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸, 클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 a92(58mg, 수율 67%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77-0.80 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.49-1.71 (m, 4H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.49-3.53 (m, 4H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.87 (brs, 1H), 4.50 (brs, 2H), 4.59 (brd, J = 6.0 Hz, 1H,), 5.16-5.24 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H).
[M+H]=421.05, 측정 조건 3, 유지 시간 1.95분
실시예 15 화합물 a94의 합성
Figure 112017104933057-pct00111
공정 1 화합물 a93의 합성
화합물 a43(11mg, 0.062mmol) 및 화합물 a22(30mg, 0.093mmol)의 혼합물을 THF(0.7mL)에 용해시켰다. 반응액에 빙랭하에서 tert-뷰톡시 칼륨(17mg, 0.156mmol)을 가하고, 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a93(20mg, 수율 59%)을 얻었다.
공정 2 화합물 a94의 합성
화합물 a93(20mg, 0.037mmol)을 염화 메틸렌(0.7mL)에 용해시켰다. 반응액에 빙랭하에서 트라이플루오로아세트산(0.28mL, 3.7mmol)을 가하고, 30분간 교반하였다. 반응액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액을 가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 감압 증류 제거하여 얻어진 아미노 화합물을 염화 메틸렌(0.7mL)에 용해시켰다. 반응액에 실온에서 피리딘(20μL, 0.25mmol) 및 4-나이트로페닐카보닐 클로라이드(15mg, 0.075mmol)를 가하고, 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 감압 농축하여 얻어진 카바메이트 화합물을 아세토나이트릴(0.7mL)에 용해시켰다. 반응액에 실온에서 DIEA(44μL, 0.25mmol) 및 염화 암모늄(13mg, 0.25mmol)을 가하고, 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 a94(13.6mg, 수율 57%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.58(m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.23 (dt, J = 4.0, 13.2 Hz, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.43 (Br.s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.60 (tt, J = 4.0, 54.8 Hz, 1H) 6.62 (dd, J = 6.0, 10.4 Hz, 1H).
실시예 16 화합물 a110의 합성
Figure 112017104933057-pct00112
공정 1 화합물 a97의 합성
화합물 a96(3.00g, 14.6mmol)의 다이클로로메테인(30mL) 용액에, -78℃에서 1.04mol/L 수소화 다이아이소뷰틸알루미늄-헥세인 용액(15mL, 15.6mmol)을 적하하고, 동 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(15mL)을 가한 후, 아세트산 에틸로 희석하고, 실온에서 45분간 교반하였다. 생긴 백색 고체를 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 농축 잔사에 아세트산 에틸을 가하고, 공비 탈수하였다. 얻어진 무색 유상물은 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 2 화합물 a98의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물 a97의 다이클로로메테인(30mL) 용액에, 실온에서 피리딘(3.5mL, 43.7mmol), 무수 아세트산(3.4mL, 36.4mmol) 및 DMAP(1.78g, 14.6mmol)를 가하고, 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a98(3.31g, 수율 91%)을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 3 화합물 a99의 합성
화합물 a98(3.31g, 13.2mmol) 및 알릴트라이메틸실레인(6.04g, 52.8mmol)의 다이클로로메테인(88mL) 용액에, -78℃에서 삼불화 붕소 다이에틸 에터 착체(2.00mL, 15.9mmol)를 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 얼음에 붓고, 탄산수소 나트륨으로 중화 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a99(2.63g, 수율 86%)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.27-1.50 (2H, m), 1.75 (1H, ddd, J = 13.0, 5.6, 3.3 Hz), 2.13-2.31 (3H, m), 3.18 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.27-3.33 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 4.09 (1H, dq, J = 10.8, 2.3 Hz), 4.56 (2H, q, J = 11.8 Hz), 5.04-5.10 (2H, m), 5.76-5.86 (1H, m), 7.26-7.36 (5H, m).
공정 4 화합물 a100의 합성
화합물 a99(486mg, 2.09mmol)의 아세톤(17mL)-물(3.8mL)-아세트산(0.8mL)의 혼합 용액에, 실온에서 과망가니즈산 칼륨(537mg, 3.40mmol)의 아세톤(9.4mL)-물(3.1mL)의 혼합 용액을 가하고, 종야 교반하였다. 반응액에 에탄올(1mL)을 가하고, 불용물을 셀라이트 여과로 제거하였다. 여과한 고체를 아세트산 에틸로 세정하고, 여액을 합쳐서 감압 농축하였다. 농축 잔사에 톨루엔을 가하고, 공비 탈수를 행하였다. 농축 잔사를 아세트산 에틸로 희석하고, 불용물을 여과하였다. 여액을 감압 농축하여, 화합물 a100과 화합물 a99의 혼합물을 73 대 27의 비율로 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
[M+H]=265.05, 측정 조건 3: 유지 시간 1.65분
공정 5 화합물 a101의 합성
공정 4에서 얻어진 화합물 a100과 화합물 a99의 혼합물의 아세트산 에틸(5.5mL) 용액에, 실온에서 트라이에틸아민(0.406mL, 2.93mmol), 무수 아세트산(0.237mL, 2.51mmol) 및 DMAP(77.0mg, 0.628mmol)를 가하고, 실온에서 40분 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 유기층을 수세하였다. 유기층을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a101(298mg, 수율 47%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.33-1.50 (2H, m), 1.79 (1H, dt, J = 10.0, 2.7 Hz), 2.03-2.23 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J = 15.3, 4.6 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 15.3, 7.8 Hz), 3.18 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.41-3.46 (1H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 4.04 (1H, dq, J = 10.9, 2.3 Hz), 4.49-4.75 (4H, m), 7.25-7.37 (5H, m).
공정 6 화합물 a102의 합성
화합물 a101(296mg, 0.966mmol)의 다이클로로메테인(6mL) 용액에, 0℃에서 삼불화 N,N-다이에틸아미노황(0.383mL, 2.90mmol)을 가하고, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액에 삼불화 N,N-다이에틸아미노황(0.255mL, 1.93mmol)을 추가하고, 24시간 더 교반하였다. 반응액에 얼음을 가하고, 탄산수소 나트륨으로 중화 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a102(145mg, 수율 46%)를 무색 유상물로서 얻었다.
또한, 원료인 화합물 a101(87.3mg, 회수율 30%)을 회수하여, 다이클로로메테인(1.6mL)에 용해시키고, 실온에서 삼불화 N,N-다이에틸아미노황(0.188mL, 1.43mmol)을 가하고 65시간 교반하였다. 그 외는 상기와 마찬가지의 처리를 행하여, 화합물 a102(50.0mg, 수율 53%)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38-1.54 (2H, m), 1.77 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 1.93-2.24 (6H, m), 3.17 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.39-3.57 (2H, m), 4.05 (1H, dq, J = 10.9, 2.3 Hz), 4.22-4.38 (2H, m), 4.55 (2H, dd, J = 22.3, 11.9 Hz), 7.23-7.39 (7H, m).
공정 7 a103의 합성
화합물 a102(142mg, 0.432mmol)의 THF(4mL) 용액에, -78℃에서 1.00mol/L 수소화 다이아이소뷰틸알루미늄-헥세인 용액(0.95mL, 0.95mmol)을 적하하고, 실온에서 20분 교반하였다. 반응액에 물(1mL)을 가하였다. 유기층을 아세트산 에틸로 희석하고, 실온에서 45분 교반하였다. 생긴 백색 고체를 셀라이트 여과한 후, 여액을 감압 증류 제거하였다. 농축 잔사에 아세트산 에틸을 가하고, 공비 탈수를 행하였다. 얻어진 무색 유상물은 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
마찬가지로, 화합물 a102(50.0mg, 0.152mmol)의 THF(2mL) 용액에 -78℃에서 1.00mol/L 수소화 다이아이소뷰틸알루미늄-헥세인 용액(0.54mL, 0.54mmol)을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(0.54mL)을 가하였다. 유기층을 아세트산 에틸로 희석하고, 실온에서 45분 교반하였다. 생긴 백색 고체를 셀라이트 여과한 후, 여액을 감압 증류 제거하였다. 농축 잔사에 아세트산 에틸을 가하고, 공비 탈수를 행하였다. 얻어진 무색 유상물은 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 8 화합물 a104의 합성
공정 7에서 얻어진 화합물 a103의 다이클로로메테인(2.0mL) 용액에, 실온에서 데스-마틴 시약(220mg, 0.519mmol)을 가하고, 22시간 교반하였다.
마찬가지로, 상기의 공정 9에서 얻어진 다른 하나의 화합물 a102의 다이클로로메테인(2.0mL) 용액에, 실온에서 데스-마틴 시약(77.0mg, 0.182mmol)을 가하고, 17시간 교반하였다. 2개의 반응액을 합쳐서 농축하고, 아세트산 에틸로 희석하였다. 그 용액을 셀라이트 여과로 불용물을 제거하였다. 여액을 농축하고, 아세트산 에틸 4mL 및 헥세인 4mL로 희석하였다. 그 용액을 셀라이트 여과로 불용물을 제거하였다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 황색 유상물은 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 9 화합물 a105의 합성
공정 8에서 얻어진 화합물 a104의 다이클로로메테인(6mL) 용액에, 무수 황산 구리(420mg, 2.63mmol) 및 (S)-2-메틸프로페인-2-설핀이미드(106mg, 0.877mmol)를 가하고, 23시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 불용물을 셀라이트 여과로 제거하였다. 여액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a105(161mg, 수율 71%)를 무색 유상물로서 얻었다.
[M+H]=388.05, 측정 조건 3: 유지 시간 2.49분
공정 10 화합물 a106의 합성
화합물 a105(159mg, 0.411mmol)의 다이클로로메테인(3mL) 용액에, -78℃에서 3mol/L 메틸마그네슘 브로마이드-다이에틸 에터 용액(0.27mL, 0.27mmol)을 적하하고, 1시간 교반하였다. 반응액을 -15℃로 승온하고, 다시 3mol/L 메틸마그네슘 브로마이드-다이에틸 에터 용액(0.27mL, 0.27mmol)을 적하하고, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 2mol/L 염산 수용액을 가하여 pH 5로 해서, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 수세 후, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a106(44.8mg, 수율 27%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (9H, s), 1.34 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37-1.55 (2H, m), 1.71-1.77 (1H, m), 1.88-2.03 (1H, m), 2.14-2.31 (2H, m), 3.21 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.43-3.48 (1H, m), 3.59 (1H, dd, J = 14.1, 5.2 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 15.3, 7.2 Hz), 4.02-4.20 (2H, m), 4.55 (2H, dd, J = 25.0, 11.9 Hz), 7.27-7.39 (5H, m).
공정 11 화합물 a107의 합성
화합물 a106(43.2mg, 0.107mmol)의 메탄올(1mL) 용액에, 실온에서 4mol/L 염산-다이옥세인 용액(0.027mL, 0.107mmol)을 가하고, 20분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 백색 고체는 정제함이 없이 다음 공정에 사용하였다.
[M+H]=300.05, 측정 조건 3: 유지 시간 1.35분
공정 12 화합물 a108의 합성
공정 11에서 얻어진 a107의 THF(1mL) 용액에, 실온에서 2mol/L 수산화 나트륨 수용액 및 무수 아세트산(0.015mL, 0.161mmol)을 가하고, 30분간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 수세 후, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 a108(32.3mg, 수율 88%)을 무색 유상물로서 얻었다.
[M+H]=342.10, 측정 조건 3: 유지 시간 1.94분
공정 13 화합물 a109의 합성
화합물 a108(32.3mg, 0.095mmol)의 메탄올(4mL) 용액에, 실온에서 20% 수산화 팔라듐(50% 함수, 24.8mg, 0.018mmol)을 가하고, 1기압의 수소 분위기하, 6시간 교반하였다. 반응 용기 내의 수소를 질소로 치환하고, 셀라이트 여과하였다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 a109(22.2mg, 수율 93%)를 백색 고체로서 얻었다.
[M+H]=130.05, 측정 조건 3: 유지 시간 1.00분
공정 14 화합물 a110의 합성
화합물 a22(22.2mg, 0.088mmol) 및 화합물 a109(28.8mg, 0.088mmol)의 THF(2mL) 용액에, 0℃에서 칼륨 t-뷰톡사이드(20.8mg, 0.186mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 얼음을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 a110(30.4mg, 수율 69%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.63-1.72 (2H, m), 1.87-2.10 (5H, m), 2.17-2.31 (1H, m), 2.47-2.51 (1H, m), 3.40 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.70 (4H, d, J = 8.5 Hz), 4.23 (2H, dt, J = 3.9, 13.0 Hz), 4.29-4.35 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 5.11-5.21 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.09 (1H, tt, J = 55.0, 4.1 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 10.6, 6.1 Hz).
상기 실시예와 마찬가지로, 화합물 I-001∼I-252를 합성하였다. 이하에 그 화학 구조식 및 물리 항수를 나타낸다.
Figure 112017104933057-pct00113
Figure 112017104933057-pct00114
Figure 112017104933057-pct00115
Figure 112017104933057-pct00116
Figure 112017104933057-pct00117
Figure 112017104933057-pct00118
Figure 112017104933057-pct00119
Figure 112017104933057-pct00120
Figure 112017104933057-pct00121
이하에, 본 발명 화합물의 생물 시험예를 기재한다.
조제예 1: 리콤비넌트 인간 ACC2의 조제
인간 ACC2 단백질(N 말단으로부터 27 아미노산 잔기∼2458 아미노산 잔기)을 코딩하는 cDNA를 인간 신장 cDNA 라이브러리(크론테크사)로부터 클로닝하고, 5' 말단에 His-tag 서열을 도입 후, pFastBac1(인비트로젠사)에 삽입하였다. Bac-to-Bac 바큘로바이러스 발현 시스템(Invitrogen사)의 프로토콜에 따라, 재조합 바큘로바이러스를 제작 후, Sf-9 세포에 감염시켜, 인간 ACC2 단백질을 발현시켰다. 회수한 세포를 파쇄하고, 필터 여과 후, Ni 어피니티 크로마토그래피 및 음이온 교환 크로마토그래피에 제공하였다. 인간 ACC2 단백질이 포함되어 있는 분획을 회수하여, 리콤비넌트 인간 ACC2를 얻었다.
조제예 2: 리콤비넌트 인간 ACC1의 조제
인간 ACC1 단백질(N 말단으로부터 1 아미노산 잔기∼2346 아미노산 잔기)을 코딩하는 cDNA를 인간 간장 cDNA 라이브러리(BioChain사)로부터 클로닝하고, 3' 말단에 myc 태그 및 His-tag 서열을 도입 후, pIEXBAC3(노바젠사)에 삽입하였다. FlashBACGOLD(옥스포드 익스프레션 테크놀로지스사)의 프로토콜에 따라, 재조합 바큘로바이러스를 제작 후, Sf-9 세포에 감염시켜, 인간 ACC1 단백질을 발현시켰다. 회수한 세포를 파쇄하고, 필터 여과 후, Ni 어피니티 크로마토그래피 및 음이온 교환 크로마토그래피에 제공하였다. 인간 ACC1 단백질이 포함되어 있는 분획을 회수하여, 리콤비넌트 인간 ACC1을 얻었다.
시험예 1: 인간 ACC1 및 ACC2 저해 활성의 측정
상기의 조제예에 의해 얻은 리콤비넌트 인간 ACC1 및 리콤비넌트 인간 ACC2를, 어세이 완충액(50mM HEPES-KOH(pH 7.4), 10mM 염화 마그네슘, 6∼10mM 시트르산 칼륨, 4mM 환원형 글루타티온, 1.5mg/ml 소혈청 알부민) 중에서 1시간 프리인큐베이션을 행하였다. 이어서, 0.2μL의 각각의 본 발명 화합물 용액(DMSO)을 분주한 384웰 마이크로플레이트에, 프리인큐베이션한 효소 용액 5μL와 기질 용액(50mM HEPES-KOH(pH 7.4), 1mM ATP, 0.8mM 아세틸 CoA, 25∼50mM 탄산수소 칼륨) 5μL를 첨가하고, 원심, 진탕 후, 습윤 상자 중에서 실온, 1∼3시간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에 EDTA의 첨가에 의해 효소 반응을 정지시키고, 그 후, MALDI 타겟 플레이트 상에서 CHCA(α-cyano-4-hydroxy cinnamic acid) 매트릭스와 공결정시키고, 매트릭스 지원 레이저 탈리 이온화-비행 시간형 질량 분석계(MALDI-TOF MS)를 이용하여, 리플렉터 네거티브 모드로 측정을 행하였다. 기질의 아세틸 CoA(AcCoA)와 반응 산물인 말론일 CoA(MalCoA)의 탈프로톤화 이온을 검출하고, 각각의 시그널 강도를 이용하여 말론일 CoA 또는 석신일 CoA로의 변환율 Intensity of [MalCoA-H]-/(Intensity of [MalCoA-H]-+Intensity of [AcCoA-H]-)를 산출하였다. 각 화합물 농도에 있어서의 효소 반응의 저해율로부터 50% 저해 농도(IC50값)를 산출하였다. 한편, 어세이 완충액 중의 시트르산 칼륨 농도, 기질 용액 중의 탄산수소 칼륨 농도 및 인큐베이션의 시간은, 사용하는 효소의 로트마다 상기의 농도 또는 반응 시간 내에서 조정하였다.
인간 ACC1 저해 활성에 대해서는, I-199, I-204, I-230, I-233, I-242, I-245, I-248, 및 I-252에 대해 IC50값을 측정하여, 어느 화합물도 IC50값은 100μm 이상이었다.
각 본 발명 화합물의 인간 ACC2의 저해 활성을 이하의 표에 나타낸다.
Figure 112017104933057-pct00122
시험예 2: CYP 저해 시험
시판 중인 풀드 인간 간 마이크로솜을 이용하여, 인간 주요 CYP5 분자종(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)의 전형적 기질 대사 반응으로서 7-에틸옥시레조루핀의 O-탈에틸화(CYP1A2), 톨뷰타마이드의 메틸-수산화(CYP2C9), 메페니토인의 4'-수산화(CYP2C19), 덱스트로메토르판의 O-탈메틸화(CYP2D6), 터페나딘의 수산화(CYP3A4)를 지표로 하여, 각각의 대사물 생성량이 본 발명 화합물에 의해 저해되는 정도를 평가하였다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 0.5μmol/L 에틸옥시레조루핀(CYP1A2), 100μmol/L 톨뷰타마이드(CYP2C9), 50μmol/L S-메페니토인(CYP2C19), 5μmol/L 덱스트로메토르판(CYP2D6), 1μmol/L 터페나딘(CYP3A4); 반응 시간, 15분; 반응 온도, 37℃; 효소, 풀드 인간 간 마이크로솜 0.2mg 단백질/mL; 본 발명 화합물 농도, 1, 5, 10, 20μmol/L(4점).
96웰 플레이트에 반응 용액으로서, 50mmol/L Hepes 완충액 중에 각 5종의 기질, 인간 간 마이크로솜, 본 발명 화합물을 상기 조성으로 가하고, 보효소인 NADPH를 첨가하여, 지표로 하는 대사 반응을 개시하였다. 37℃, 15분간 반응시킨 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 3000rpm, 15분간의 원심 후, 원심 상청 중의 레조루핀(CYP1A2 대사물)을 형광 멀티라벨 카운터로 정량하고, 뷰타마이드 수산화체(CYP2C9 대사물), 메페니토인 4' 수산화체(CYP2C19 대사물), 덱스트로르판(CYP2D6 대사물), 터페나딘 알코올체(CYP3A4 대사물)를 LC/MS/MS로 정량하였다.
약물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 하여, 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50을 산출하였다.
시험예 3: BA 시험
경구 흡수성의 검토 실험 재료와 방법
(1) 사용 동물: 마우스 또는 SD 래트를 사용하였다.
(2) 사육 조건: 마우스 또는 SD 래트는 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시켰다.
(3) 투여량, 군 나누기의 설정: 경구 투여, 정맥내 투여를 소정의 투여량에 의해 투여하였다. 이하와 같이 군을 설정하였다. (화합물마다에서 투여량은 변경 유)
경구 투여 1∼30mg/kg(n=2∼3)
정맥내 투여 0.5∼10mg/kg(n=2∼3)
(4) 투여액의 조제: 경구 투여는 용액 또는 현탁액으로 하여 투여하였다. 정맥내 투여는 가용화하여 투여하였다.
(5) 투여 방법: 경구 투여는 경구 존데에 의해 강제적으로 위내에 투여하였다. 정맥내 투여는 주사바늘을 붙인 시린지에 의해 꼬리 정맥으로부터 투여하였다.
(6) 평가 항목: 경시적으로 채혈하여, 혈장 중 본 발명 화합물 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 측정하였다.
(7) 통계 해석: 혈장 중 본 발명 화합물 농도 추이에 대해, 비선형 최소 제곱법 프로그램 WinNonlin(등록상표)을 이용하여 혈장 중 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)을 산출하고, 경구 투여군과 정맥내 투여군의 AUC로부터 본 발명 화합물의 바이오어베일러빌리티(BA)를 산출하였다.
시험예 4: 대사 안정성 시험
시판 중인 풀드 인간 간 마이크로솜과 본 발명 화합물을 일정 시간 반응시키고, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하여, 본 발명 화합물이 간에서 대사되는 정도를 평가하였다.
인간 간 마이크로솜 0.5mg 단백질/mL를 포함하는 0.2mL의 완충액(50mmol/L Tris-HCl pH 7.4, 150mmol/L 염화 칼륨, 10mmol/L 염화 마그네슘) 중에서, 1mmol/L NADPH 존재하에서 37℃, 0분 또는 30분간 반응시켰다(산화적 반응). 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(v/v) 용액의 100μL에 반응액 50μL를 첨가, 혼합하고, 3000rpm으로 15분간 원심하였다. 그 원심 상청 중의 본 발명 화합물을 LC/MS/MS로 정량하고, 반응 후의 본 발명 화합물의 잔존량을, 0분 반응 시의 화합물량을 100%로 하여 계산하였다. 한편, 가수분해 반응은 NADPH 비존재하에서, 글루쿠론산 포합 반응은 NADPH 대신에 5mmol/L UDP-글루쿠론산의 존재하에서 반응을 행하고, 이후 동일한 조작을 실시하였다.
시험예 5: CYP3A4 형광 MBI 시험
CYP3A4 형광 MBI 시험은 대사 반응에 의한 본 발명 화합물의 CYP3A4 저해의 증강을 조사하는 시험이다. CYP3A4 효소(대장균 발현 효소)에 의해 7-벤질옥시트라이플루오로메틸쿠마린(7-BFC)이 탈벤질화되어, 형광을 발하는 대사물 7-하이드록시트라이플루오로메틸쿠마린(7-HFC)이 생긴다. 그 7-HFC 생성 반응을 지표로 하여 CYP3A4 저해를 평가하였다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 5.6μmol/L 7-BFC; 프리반응 시간, 0 또는 30분; 반응 시간, 15분; 반응 온도, 25℃(실온); CYP3A4 함량(대장균 발현 효소), 프리반응 시 62.5pmol/mL, 반응 시 6.25pmol/mL(10배 희석 시); 본 발명 화합물 농도, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20μmol/L(6점).
96웰 플레이트에 프리반응액으로서 K-Pi 완충액(pH 7.4) 중에 효소, 본 발명 화합물 용액을 상기의 프리반응의 조성으로 가하고, 별도의 96웰 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그 일부를 옮기고, 보효소인 NADPH를 첨가하여 지표로 하는 반응을 개시하고(프리반응 무), 소정의 시간 반응 후, 아세토나이트릴/0.5mol/L Tris(트리스하이드록시아미노메테인)=4/1(V/V)을 가하는 것에 의해 반응을 정지시켰다. 또한 나머지의 프리반응액에도 NADPH를 첨가하여 프리반응을 개시하고(프리반응 유), 소정 시간 프리반응 후, 별도의 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 이행하여 지표로 하는 반응을 개시하였다. 소정의 시간 반응 후, 아세토나이트릴/0.5mol/L Tris(트리스하이드록시아미노메테인)=4/1(V/V)을 가하는 것에 의해 반응을 정지시켰다. 각각의 지표 반응을 행한 플레이트를 형광 플레이트 리더로 대사물인 7-HFC의 형광값을 측정하였다. (Ex=420nm, Em=535nm)
본 발명 화합물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 하여, 본 발명 화합물을 각각의 농도 첨가하였을 때의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50을 산출하였다. IC50값의 차가 5μmol/L 이상인 경우를 (+)로 하고, 3μmol/L 이하인 경우를 (-)로 하였다.
시험예 6: Fluctuation Ames Test
본 발명 화합물의 변이원성을 평가한다.
동결 보존하고 있는 쥐 티푸스균(Salmonella typhimurium TA98주, TA100주) 20μL를 10mL 액체 영양 배지(2.5% Oxoid nutrient broth No. 2)에 접종하고 37℃에서 10시간, 진탕 전 배양한다. TA98주는 9mL의 균액을 원심(2000×g, 10분간)하여 배양액을 제거하였다. 9mL의 Micro F 완충액(K2HPO4: 3.5g/L, KH2PO4: 1g/L, (NH4)2SO4: 1g/L, 시트르산 삼나트륨 이수화물: 0.25g/L, MgSO4·7H20: 0.1g/L)에 균을 현탁하고, 110mL의 Exposure 배지(바이오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코스: 8mg/mL를 포함하는 Micro F 완충액)에 첨가하였다. TA100주는 3.16mL 균액에 대해 Exposure 배지 120mL에 첨가하여 시험 균액을 조제하였다. 본 발명 화합물 DMSO 용액(최고 용량 50mg/mL로부터 2∼3배 공비로 수 단계 희석), 음성 대조로서 DMSO, 양성 대조로서 비대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서는 50μg/mL의 4-나이트로퀴놀린-1-옥사이드 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 0.25μg/mL의 2-(2-퓨릴)-3-(5-나이트로-2-퓨릴)아크릴아마이드 DMSO 용액, 대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서 40μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 20μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 각각 12μL와 시험 균액 588μL(대사 활성화 조건에서는 시험 균액 498μL와 S9 mix 90μL의 혼합액)를 혼화하고, 37℃에서 90분간, 진탕 배양하였다. 본 발명 화합물을 폭로한 균액 460μL를, Indicator 배지(바이오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코스: 8mg/mL, 브로모크레졸 퍼플: 37.5μg/mL를 포함하는 Micro F 완충액) 2300μL에 혼화하고 50μL씩 마이크로플레이트 48웰/용량으로 분주하고, 37℃에서 3일간, 정치 배양하였다. 아미노산(히스티딘) 합성 효소 유전자의 돌연변이에 의해 증식능을 획득한 균을 포함하는 웰은, pH 변화에 의해 자색으로부터 황색으로 변색하기 때문에, 1용량당 48웰 중의 황색으로 변색한 균 증식 웰을 계수하고, 음성 대조군과 비교하여 평가하였다. 변이원성이 음성인 것을 (-), 양성인 것을 (+)로 하였다.
시험예 7: hERG 시험
본 발명 화합물의 심전도 QT 간격 연장 리스크 평가를 목적으로 하여, human ether-a-go-go related gene(hERG) 채널을 발현시킨 HEK293 세포를 이용하여, 심실 재분극 과정에 중요한 역할을 하는 지연 정류 K+ 전류(IKr)에 대한 본 발명 화합물의 작용을 검토하였다.
전자동 패치 클램프 시스템(PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.)을 이용하여 전세포(whole cell) 패치 클램프법에 의해, 세포를 -80mV의 막전위로 유지한 후, +40mV의 탈분극 자극을 2초간, 추가로 -50mV의 재분극 자극을 2초간 주었을 때에 유발되는 IKr을 기록한다. 발생하는 전류가 안정된 후, 본 발명 화합물을 목적 농도로 용해시킨 세포외액(NaCl: 135mmol/L, KCl: 5.4mmol/L, NaH2PO4: 0.3mmol/L, CaCl2·2H2O: 1.8mmol/L, MgCl2·6H2O: 1mmol/L, 글루코스: 10mmol/L, HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에테인설폰산): 10mmol/L, pH=7.4)을 실온 조건하에서, 10분간 세포에 적용시켰다. 얻어진 IKr로부터, 해석 소프트(DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation)를 사용하여, 유지 막전위에 있어서의 전류값을 기준으로 최대 테일 전류의 절대값을 계측하였다. 또, 본 발명 화합물 적용 전의 최대 테일 전류에 대한 저해율을 산출하고, 매체 적용군(0.1% 다이메틸설폭사이드 용액)과 비교하여, 본 발명 화합물의 IKr에 대한 영향을 평가하였다.
시험예 8: 용해성 시험
본 발명 화합물의 용해도는 1% DMSO 첨가 조건하에서 결정하였다. DMSO로 10mmol/L 화합물 용액을 조제하고, 본 발명 화합물 용액 6μL를 pH 6.8 인공 장액(0.2mol/L 인산이수소칼륨 시액 250mL에 0.2mol/L NaOH 시액 118mL, 물을 가하여 1000mL로 한다.) 594μL에 첨가하였다. 25℃에서 16시간 정치시킨 후, 혼액을 흡인 여과한다. 여액을 메탄올/물=1/1(V/V)로 2배 희석하고, 절대 검량선법에 의해 HPLC 또는 LC/MS/MS를 이용하여 여액 중 농도를 측정하였다.
시험예 9: 분말 용해도 시험
적당한 용기에 본 발명 화합물을 적량 넣고, 각 용기에 JP-1액(염화 나트륨 2.0g, 염산 7.0mL에 물을 가하여 1000mL로 하였다.), JP-2액(pH 6.8의 인산염 완충액 500mL에 물 500mL를 가하였다.), 20mmol/L 타우로콜산 나트륨(TCA)/JP-2액(TCA 1.08g에 JP-2액을 가하여 100mL로 하였다.)을 200μL씩 첨가하였다. 시험액 첨가 후에 전량 용해되는 경우에는, 적절히 본 발명 화합물을 추가하였다. 밀폐하여 37℃에서 1시간 진탕 후에 여과하고, 각 여액 100μL에 메탄올 100μL를 첨가하여 2배 희석을 행하였다. 희석 배율은 필요에 따라서 변경하였다. 기포 및 석출물이 없는지를 확인하고, 밀폐하여 진탕하였다. 절대 검량선법에 의해 HPLC를 이용하여 본 발명 화합물을 정량하였다.
제제예
이하에 나타내는 제제예는 예시에 불과한 것이고, 발명의 범위를 한정하는 것을 의도하는 것은 전혀 아니다.
제제예 1 정제
본 발명 화합물 15mg
유당 15mg
스테아르산 칼슘 3mg
스테아르산 칼슘 이외의 성분을 균일하게 혼합하고, 파쇄 과립화해서 건조하여, 적당한 크기의 과립제로 한다. 다음으로 스테아르산 칼슘을 첨가하여 압축 성형해서 정제로 한다.
제제예 2 캡슐제
본 발명 화합물 10mg
스테아르산 마그네슘 10mg
유당 80mg
을 균일하게 혼합하여 분말 또는 세립상으로 해서 산제를 만든다. 그것을 캡슐 용기에 충전하여 캡슐제로 한다.
제제예 3 과립제
본 발명 화합물 30g
유당 265g
스테아르산 마그네슘 5g
잘 혼합하고, 압축 성형한 후, 분쇄, 정립하고, 체질하여 적당한 크기의 과립제로 한다.
본 발명 화합물은 ACC2 저해 작용을 갖고 있어, ACC2가 관여하는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.

Claims (25)

  1. 식(I):

    (식 중, R1은

    (식 중, X2는 N 또는 C(H)이고,
    Rx1은 할로젠이고,
    Rx3은 비방향족 탄소환옥시이고,
    Rx4는 수소이고,
    Rx5가 알킬이다.)로 표시되는 기이고,
    환 A는 식:

    로 표시되는 기이고,
    -L1-은 -O-이고,
    -L2-는 -O-(CH2)- 또는 -(CH2)2-(여기에서, 왼쪽의 결합손은 환 A에 결합하고, 오른쪽의 결합손은 식:

    로 표시되는 기에 결합한다.)이고,
    R2는 알킬 또는 할로알킬이고,
    R3은 수소이고,
    R4는 알킬카보닐 또는 카바모일이다, 단 하기의 화합물은 제외한다:
    )로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X2가 C(H)인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    환 A가 식 로 표시되는 기인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    -L2-가 -(CH2)2-인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R4가 알킬카보닐인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    환 A가 식 로 표시되는 기인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    -L2-가 -O-(CH2)-인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R4가 카바모일인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 하기 식의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

    및 .
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 메타볼릭 신드롬, 비만증, 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능 이상, 당뇨병성 말초신경장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 지질 이상증, 고혈압증, 심혈관 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 심부전, 심근경색, 감염증 및 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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