CN101384568B - 乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用 - Google Patents

乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，或者或药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合，其中Y选自-CRxRy-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(烷基)-和-S-；其中Rx和Ry各自独立地选自氢、烷基、羟烷基和卤代烷基；或Rx和Ry与其连接的碳一起形成单环的环烷基或杂环的环；Ar1选自苯基和单环的五元或六元的杂芳基；Ar3是苯基或单环的杂芳基；其中Ar3被1、2、3或4个取代基取代，Ar2是式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的基团；其中R是氢、环烷基、烷基或卤代烷基；Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4中之一或之二是N，且其他是C(R101)；Z5、Z6和Z7是C(102)，或者Z5、Z6和Z7中之一或之二是N；其他是C(R102)；Z选自-OR5、-亚烷基-OR5、-N(R6)(R7)和-亚烷基-N(R6)(R7)，其抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)并用于预防或治疗人类的代谢综合征、II型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管疾病。

Description

乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
相关申请的交叉引用部分
此申请要求2006年2月15日提交的美国临时申请系列号60/773,514的优先权的权益，其在此以其全文引入本文作为参考。 
技术领域
本发明涉及化合物，其抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)并用于预防或治疗人类的代谢综合征、II型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管疾病。 
背景技术
II型糖尿病的发病率在过去十年中极剧地增加。这种流行病在很大程度上是归因于关键风险因素的激增，其包括久坐的生活方式、高脂肪饮食、肥胖症，并且人口统计学偏向于老年人群。有大量证据表明增加的腹部肥胖症和身体不活动显著地促使发展II型糖尿病(Turkoglu C，Duman BS，Gunay D，Cagatay P，Ozcan R，Buyukdevrim AS：Effect ofabdominal obesity on insulin resistance and the components of themetabolic syndrome：evidence supporting obesity as the central feature.Obes Surg 2003；13：699-705页。Steyn NP，Mann J，Bennett PH，Temple N，Zimmet P，Tuomilehto J，Lindstrom J，Louheranta A：Diet，nutrition and theprevention of type 2 diabetes.Public Health Nutr 2004；7：147-65页)。 
在细胞水平下，非脂肪组织如肌肉、肝脏和胰脏中异位脂肪贮藏的增加是胰岛素耐受性和II型糖尿病发展的有力预报因子(Hulver MW，Berggren JR，Cortright RN，Dudek RW，Thompson RP，Pories WJ，MacDonald KG，Cline GW，Shulman GI，Dohm GL，Houmard JA：Skeletalmuscle lipid metabolism with obesity.Am J Physiol Endocrinol Metab 2003；284：E741-7.Sinha R，Dufour S，Petersen KF，LeBon V，Enoksson S，MaYZ，Savoye M，Rothman DL，Shulman GI，Caprio S：Assessment of skeletalmuscle triglyceride content by 1H nuclear magnetic resonance spectroscopy in lean and obese adolescents：relationships to insulin sensitivity，total bodyfat，and central adiposity.Diabetes 2002；51：1022-7页)。增加的细胞内脂质含量如何加重全身胰岛素敏感度的精确机制在目前是不清楚的，但是已经提出假设：增加的长链脂肪乙酰辅酶A、神经酰胺或二酰甘油，其含量是与肌细胞内甘油三酯的蓄积成比例的，对抗胰岛素的代谢作用，减少肌肉葡萄糖摄取并抑制肝葡萄糖产生(Sinha R，Dufour S，PetersenKF，LeBon V，Enoksson S，Ma YZ，Savoye M，Rothman DL，Shulman GI，Caprio S：Assessment of skeletal muscle triglyceride content by 1H nuclearmagnetic resonance spectroscopy in lean and obese adolescents：relationships to insulin sensitivity，total body fat，and central adiposity.Diabetes 2002；51：1022-7页。Friedman J：Fat in all the wrong places.Nature 2002；415：268-9)。因为肌肉是胰岛素代谢作用的主要位点，连同肝脏胰岛素耐受性的肌肉胰岛素耐受性的发展因此先天地与全身胰岛素耐受性的发展相联系。 
为了增加肌肉和肝脂肪氧化并因此限制LCFACoA’s的浓度，我们旨在于抑制乙酰基辅酶A羧化酶(ACC)的活性，其催化从乙酰辅酶A生成丙二酸单酰辅酶A。丙二酸单酰辅酶A是在整个脂肪酸代谢中起着重要作用的中间体物质：丙二酸单酰辅酶A被用于脂肪重新生成的脂肪酸合酶所利用，还用作肉毒碱棕榈酰基转移酶1(CPT1)的有效的变构抑制剂，来回运输长链脂肪酰基辅酶A进入氧化其的线粒体的线粒体膜蛋白(Ruderman N，Prentki M：AMP kinase and malonyl-CoA：targets fortherapy of the metabolic syndrome.Nat Rev Drug Discov 2004；3：340-51)。ACC的小分子抑制剂因此限制脂质重新合成，完全抑制(de-inhibit)CPT1并随后增加脂肪氧化。 
在啮齿类和人类中，存在两种已知的ACC同型(isoform)，其用不同基因编码并分享大约70％氨基酸同一性。ACC1，其编码265KD蛋白，是在脂肪生成组织如肝和脂肪的细胞溶胶中是高度表达的，然而280 KDACC2蛋白优先是在氧化组织、骨骼肌和心脏中表达的(Mao J，Chirala SS，Wakil SJ：Human acetyl-CoA carboxylase 1 gene：presence of threepromoters and heterogeneity at the 5′-untranslated mRNA region.Proc NatlAcad Sci U S A 2003；100：7515-20.Abu-Elheiga L，Almarza-Ortega DB，Baldini A，Wakil SJ：Human acetyl-CoA carboxylase 2.Molecular cloning， characterization，chromosomal mapping，and evidence for two isoforms.JBiol Chem 1997；272：10669-77)。ACC2含有具有推定的跨膜区(TM)的独特的114个氨基酸N-末端，其被认为是形成线粒体靶向的原因(Abu-Elheiga L，Brinkley WR，Zhong L，Chirala SS，Woldegiorgis G，WakilSJ：The subcellular localization of acetyl-CoA carboxylase 2.Proc NatlAcad Sci U S A 2000；97：1444-9)。基于这两种同型的组织分布和亚细胞定位，当前的假设是由ACC1产生的不同部位的丙二酸单酰辅酶A优选是通过脂肪酸合酶转化成脂肪酸，然而主要由ACC2合成的其他部位的丙二酸单酰辅酶A推测集中于邻近的线粒体，所述假设可以在CPT1的抑制中涉及(Abu-Elheiga L，Brinkley WR，Zhong L，Chirala SS，Woldegiorgis G，Wakil  SJ：The subcellular localization of acetyl-CoAcarboxylase 2.Proc Natl Acad Sci U S A 2000；97：1444-9)。因此，ACC1抑制减少了脂肪酸合成并可以对于用于治疗疾病如代谢综合征是有益的。 
基因研究已经证明，与其同窝出生小鼠比较，ACC2敲除小鼠是健康的，具有良好代谢表型的繁殖、增加的脂肪酸氧化、增加的产热、减少的肝TG含量，随后尽管增加食物摄取而降低体重(Abu-Elheiga L，Matzuk MM，Abo-Hashema KA，Wakil SJ：Continuous fatty acid oxidationand reduced fat storage in mice lacking acetyl-CoA carboxylase 2.Science2001；291：2613-6)。此外，这些小鼠是抗高脂肪饮食引发的肥胖症和胰岛素耐受性(Abu-Elheiga L，Oh W，Kordari P，Wakil SJ：Acetyl-CoAcarboxylase 2 mutant mice are protected against obesity and diabetesinduced by high-fat/high-carbohydrate diets.Proc Natl Acad Sci U S A2003；100：10207-12)。还有，最近已证实，来普汀和己二腈(adiponectin)、从脂肪组织分泌的细胞因子增加脂肪酸氧化的作用是至少部分因为抑制肝脏和骨骼肌中的ACC(Yamauchi T，Kamon J，Waki H，Terauchi Y，Kubota N，Hara K，Mori Y，Ide T，Murakami K，Tsuboyama-Kasaoka N，Ezaki O，Akanuma Y，Gavrilova O，Vinson C，Reitman ML，Kagechika H，Shudo K，Yoda M，Nakano Y，Tobe K，Nagai R，Kimura S，Tomita M，Froguel P，Kadowaki T：The fat-derived hormone adiponectin reversesinsulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity.Nat Med2001；7：941-6)。把这些数据放在一起，支持ACC2的小分子抑制剂的发 现可以提供抗II型糖尿病患者诱发的肥胖症的良好的代谢分布。此外，ACC1和ACC2的双重抑制可以提供证实对表现代谢综合征的症状的患者有益所需的概况。 
发明内容
发明概述
本发明涉及式(I)的化合物， 
或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中 
Y选自-CRxRy-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(烷基)-和-S-；其中Rx和Ry各自独立地选自氢、烷基、羟烷基和卤代烷基；或Rx和Ry与其连接的碳一起形成单环的环烷基或杂环的环； 
Ar1选自苯基和单环的五元或六元的杂芳基； 
Ar3苯基或单环的杂芳基；其中Ar3被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、链烯基、-CN、-NO2、卤素、-OR2、-O-N＝CH(R1)、-OC(O)R1、-OC(O)N(R3)(R2)、-OC(O)OR1、-OS(O)2R1、-SR2、-S(O)R1、-S(O)2R1、-S(O)2OR2、-S(O)2N(R3)(R2)、-C(O)R2、-C(O)N(R3)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R3)(R2)、-N(R3)(R2)、-N(H)-N＝CH(R1)、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)C(O)OR2、-N(R3)S(O)2R1、-N(R3)C(O)N(R3)(R2)、-N(R3)S(O)2N(R3)(R2)、-R4、卤代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-亚烷基(alkylenyl)-OC(O)R1、-亚烷基-OC(O)N(R3)(R2)、-亚烷基-OC(O)OR1、-亚烷基-OS(O)2R1、-亚烷基-SR2、-亚烷基-S(O)R1、-亚烷基-S(O)2R1、-亚烷基-S(O)2OR2、-亚烷基-S(O)2N(R3)(R2)、-亚烷基-C(O)R2、-亚烷基-C(O)N(R3)(R2)、-亚烷基-C(O)OR2、-亚烷基-C(O)N(R3)(R2)、-亚烷基-N(R3)(R2)、-亚烷基-N(R3)C(O)R2、-亚烷基-N(R3)C(O)OR2、-亚烷基-N(R3)S(O)2R1、-亚烷基-N(R3)C(O)N(R3)(R2)、-亚烷基-N(R3)S(O)2N(R3)(R2)和-亚烷基-R4； 
R1每次出现时独立地选自烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、 卤代烷氧基烷基、-R4和-亚烷基-R4； 
R2每次出现时独立地选自氢、烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-R4和-亚烷基-R4； 
R3每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基烷基、卤代烷基和杂芳基烷基； 
R4每次出现时独立地选自芳基、杂芳基、杂环、环烷基和环烯基(cycloalkenyl)； 
Ar2是式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的基团； 
Figure G2007800056683D00051
其中： 
R是氢、环烷基、烷基或卤代烷基； 
Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4中之一或之二是N且其他是C(R101)； 
Z5、Z6和Z7是C(R102)，或者Z5、Z6和Z7中之一或之二是N；其他是C(R102)； 
R101和R102，每次出现时各自独立地是氢、烷基、链烯基、卤素、-CN、-NO2、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、-C(O)烷基或卤代烷基； 
W1是CH2，且W2是CH2、CH2-CH2或X-CH2；其中X连接到W1，而X是N(Rz)、O或S；或 
W1是N(Rz)、O或S，且W2是CH2-CH2； 
Rz每次出现时独立地是氢、烷基、卤代烷基、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2N(H)(烷基)或-S(O)2N(烷基)2； 
Z选自-OR5、-亚烷基-OR5、-N(R6)(R7)和-亚烷基-N(R6)(R7)； 
R5每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、R4、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-C(O)N(R9)(R10)、-S(O)2N(R9)(R10)、-C(O)R8、-亚烷基-OR8、-亚烷基-N(R9)(R10)、-亚烷基-N(R9)C(O)OR8、-亚烷基、-亚烷基-C(O)OR8、-亚烷基-S(O)2R8、-亚烷基-S(O)2N(R9)(R10)、-亚烷基-C(O)N(R9)(R10)、-亚烷基-C(O)R8和-亚烷基-R4； 
每次出现时独立地选自氢、烷基和卤代烷基； 
每次出现时独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、R4、-C(＝NH)NH2、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-C(O)N(R9)(R11)、-C(O)ON(R9)(R11)、-S(O)2N(R9)(R11)、-C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、卤代烷基、-亚烷基-OR8、-亚烷基-N(R9)(R11)、-亚烷基-N(R9)C(O)OR8、-亚烷基-N(R9)C(O)R8、-亚烷基-C(O)OR8、-亚烷基-S(O)2R8、-亚烷基-S(O)2N(R9)(R11)、-亚烷基-C(O)N(R9)(R11)、-亚烷基-C(O)R8和-亚烷基-R4； 
R8每次出现时独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤代烷基、-R4和-亚烷基-R4； 
R9每次出现时独立地选自氢、烷基和卤代烷基； 
R10每次出现时独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤代烷基、-R4和-亚烷基-R4； 
R11每次出现时独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、-R4、烷氧基烷基、氰基烷基、卤代烷基、-亚烷基-C(O)NH2、-亚烷基-C(O)N(H)(烷基)、-亚烷基-C(O)N(烷基)2、-亚烷基-N(H)C(O)O烷基、-亚烷基-N(烷基)C(O)O烷基和-亚烷基-R4；和 
Ar1、R3和R4代表的苯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基的芳基部分、杂芳基烷基的杂芳基部分，各自独立地是未取代的或者被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自-CN、-NO2、卤素、亚乙二氧基、亚甲二氧基、氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OS(O)2Ra、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NORa、-N(Rb)C(O)Ra、-N(Rb)C(O)ORa、-N(Rb)S(O)2Ra、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)S(O)2NRaRb、卤代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-亚烷基-OC(O)Ra、-亚烷基-OC(O)ORa、-亚烷基-OS(O)2烷基、-亚烷基-S(烷基)、-亚烷基-S(O)烷基、-亚烷基-S(O)2烷基、-亚烷基-S(O)2ORa、-亚烷基-S(O)2NRaRb、-亚烷基-C(O)Ra、-亚烷基-C(O)NRaRb、-亚烷基-C(O)ORa、-亚烷 基-C(O)NRaRb、-亚烷基-NRaRb、-亚烷基-N(Rb)C(O)Ra、-亚烷基-N(Rb)C(O)ORa、-亚烷基-N(Rb)S(O)2Ra、-亚烷基-N(Rb)C(O)NRaRb和-亚烷基-N(Rb)S(O)2NRaRb；其中Ra每次出现时独立地选自氢、烷基、链烯基和卤代烷基，Rb每次出现时独立地选自氢和烷基。 
本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。这样的组合物可以根据本发明的方法给药，通常用作与ACC有关的病症和疾病的治疗或预防的治疗法的一部分。本发明的另一个方面涉及抑制ACC活性的方法。该方法用于治疗、或预防哺乳动物中与ACC有关的病症和疾病。更特别地，该方法是用于治疗或预防哺乳动物中与代谢综合征、II型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管疾病有关的病症和疾病。因此，本发明的化合物和组合物用作治疗或预防ACC调节的疾病的药物。 
还包括制备本发明化合物的方法。化合物、包括此化合物的组合物、制备这些化合物的方法、通过给药这些化合物来治疗或预防病症和疾病的方法是在本文中进一步描述。 
发明详述 
对于在本发明的任何取代基或化合物或本文任何其他式中出现一次以上的变量，每次出现时其定义独立于其在每一其他出现时的定义。取代基的组合是可允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。稳定的化合物是可以从反应混合物中以有用程度的纯度分离的化合物。 
用于说明书中的某些术语意欲涉及以下定义，如以下详述的。 
如本文所用的术语“链烯基”，指的是直链或支链的烃，含有2-10个碳并含有通过除去两个氢而形成的至少一个碳-碳双键。链烯基代表性实例包括，但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。 
如本文所用的术语“烷氧基”指的是如本文定义的烷基，通过氧原子附加(appended)于母体分子部分。烷氧基的代表性实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。 
如本文所用的术语“烷氧基烷基”，指的是如本文定义的烷基，其中一个或两个氢原子用本文定义的烷氧基取代。烷氧基烷基的代表性实例包括，但不限于甲氧基甲基和乙氧基甲基。 
如本文所用的术语“烷基”指的是直链或支链的烃，含有1-10个碳原子。烷基的代表性实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。 
如本文所用的术语“亚烷基(alkylenyl)”指的是衍生自含有1-6个碳原子的直链或支链的烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括，但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。 
如本文所用的术语“芳基”指的是苯基或二环芳基。二环芳基是萘基，或稠合至单环的环烷基上的苯基、或稠合至单环的环烯基上的苯基。本发明的苯基和二环芳基是未取代的或取代的。二环芳基是通过二环芳基中所含的任何碳原子连接到母体分子部分上。芳基的代表性实例包括，但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基及5，6，7，8-四氢萘基。 
如本文所用的术语“芳基烷基”指的是如本文定义的芳基，通过如本文定义的烷基附加于母体分子部分。芳基烷基的代表性实例包括，但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及2-萘-2-基乙基。 
如本文所用的术语“氰基”指的是-CN。 
如本文所用的术语“氰基烷基”指的是如本文定义的烷基，其中一个或两个氢原子用氰基代替。氰基烷基的代表性实例包括，但不限于1-甲基-1-氰基乙基和氰基乙基。 
如本文所用的术语“环烷基”或“环烷烃”指的是单环或双环的环烷基。单环的环烷基具有3-8个碳原子，0个杂原子和0个双键。单环的环烷基可以通过单环的环烷基内所含的任何可取代的原子连接母体分子部分上。单环的环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环的环烷基是稠合至单环的环烷基的单环的环烷基。双环的环烷基可以通过双环的环烷基内所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分上。本发明的单环和双环的环烷基可以是未取代的或取代的。 
如本文所用的术语“环烯基”或“环烯烃”指的是单环的或者双环的烃环系。单环的环烯基具有4-、5-、6-、7-或8个碳原子和0个杂原子。四元环系具有一个双键，五元或六元环系具有一个或两个双键，七元或 八元环系具有一个、两个或三个双键。单环的环烯基可以通过单环的环烯基内所含的任何可取代的原子连接母体分子部分上。单环的环烯基的代表性实例包括，但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环的环烯基是稠合到单环的环烷基上的单环的环烯基，或者稠合到单环的环烯基上的单环的环烯基。双环的环烯基可以通过双环环烯基内所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分上。双环的环烯基的代表性实例包括，但不限于4，5，6，7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1，6-二氢-并环戊二烯。本发明单环的和双环的环烯基可以是未取代的或取代的。 
如本文所用的术语“亚乙二氧基”指的是-O-(CH2)2-O-基团，其中亚乙二氧基的氧原子是连接母体分子部分的两个邻近的碳原子，与母体分子部分形成六元环。 
如本文所用的术语“卤”或“卤素”指的是-Cl、-Br、-I或-F。 
如本文所用的术语“卤代烷氧基”指的是如本文定义的烷氧基，其中一个、两个、三个或四个氢原子用卤素代替。卤代烷氧基的代表性实例包括，但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊氧基及五氟乙氧基。 
如本文所用的术语“卤代烷氧基烷基”指的是如本文定义的卤代烷氧基，通过本文定义的烷基附加于母体部分。 
如本文所用的术语“卤代烷基”指的是如本文定义的烷基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子用卤素代替。卤代烷基代表性实例包括，但不限于氯甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。 
如本文所用的术语“杂环”或“杂环的”指的是单环的杂环或双环的杂环。单环的杂环是三元、四元、五元、六元或七元环，含有至少一个独立选自O、N和S的杂原子。三元或四元环含有0或1个双键及选自O、N和S的一个杂原子。五元环含有0或1个双键及选自O、N和S的一个、两个或三个杂原子。六元环含有0、1或2个双键及选自O、N和S的一个、两个或三个杂原子。七元环含有0、1、2或3个双键及选自O、N和S的一个、两个或三个杂原子。单环的杂环是通过单环的杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子连接于母体分子部分。单环的杂环的代表性实例包括，但不限于氮杂环丁烷、氮杂环庚烷(azepanyl)、氮丙啶基、二 氮杂环庚烷基(diazepanyl)、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫戊环基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二环氧(dioxido)硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。双环杂环是稠合至苯基的单环的杂环、或稠合至单环的环烷基的单环的杂环、或稠合至单环的环烯基的单环的杂环、稠合至单环的杂环的单环的杂环、或稠合至单环的杂芳基的单环的杂环。双环的杂环是通过双环的杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子连接母体分子部分。双环的杂环的代表性实例包括，但不限于1，3-苯并二硫酚(benzo dithiolyl)基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢-1H-吲哚基、2，3-二氢异吲哚-2-基、2，3-二氢异吲哚-3-基、1，3-二氧代-1H-异吲哚基、2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并-[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基、3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基和1，2，3，4-四氢喹啉基。本发明的单环和双环的杂环可以是未取代的或取代的。 
如本文所用的术语“杂芳基”指的是单环的杂芳基或双环的杂芳基。单环的杂芳基是五元或六元环。单环的五元杂芳基具有两个双键，单环的六元杂芳基具有三个双键。单环的杂芳基在环中具有至少一个可用选自S、N和O的杂原子替代的碳原子。例如，单环的五元杂芳基可以含有一个硫、氮或氧原子，其他可以是碳。可供选择地，五元杂芳基可以具有4个氮原子。五元杂芳基也可以具有1个或2个氮原子，另外的杂原子选自N、O和S原子。六元单环的杂芳基可以在环中具有至多三个用氮原子替代的碳原子。单环的杂芳基是通过单环的杂芳基内所含的任何可取代的原子连接于母体分子部分。单环的杂芳基的代表性实例包括，但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环的杂芳基是由稠合至苯基的单环的杂芳基、或稠合至单环的环烷基的单环的杂芳基、或稠合至单环的环烯基的单环的杂芳基、或稠合至单环的杂芳基的单环的杂芳 基组成。双环的杂芳基是通过双环的杂芳基内所含任何碳原子或任何氮原子连接于母体分子部分。双环的杂芳基的代表性实例包括，但不限于苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环的杂芳基可以是取代的或未取代的。 
如本文所用的术语“杂芳基烷基”指的是如本文定义的杂芳基，通过如本文定义的烷基附加于母体分子部分。杂芳基烷基的代表性实例包括，但不限于吡啶基甲基、噻吩基乙基、噻二唑基甲基。 
如本文所用的术语“杂原子”涉及氮、氧或硫原子。 
如本文所用的术语“羟基”或“羟基(hydroxyl)”指的是-OH基团。 
如本文所用的术语“羟烷基”指的是如本文定义的烷基，其中一个或两个氢原子是用本文定义的羟基所替代。羟烷基的代表性实例包括，但不限于羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2，3-二羟戊基和2-乙基-4-羟基庚基。 
如本文所用的术语“亚甲二氧基”指的是-O-(CH2)-O-基团，其中亚甲二氧基的氧原子连接于母体分子部分的两个邻近的碳原子，与母体分子部分形成五元环。 
如本文所用的术语“硝基”指的是-NO2基团。 
如本文所用的术语“硝基烷基”指的是如本文定义的硝基，通过如文本定义的烷基附加于母体部分。 
如本文所用的术语“氧代”指的是＝O。 
本发明的化合物可以具有上述的式(I)。 
在式(I)的化合物中，Ar1选自苯基和单环的五元或六元的杂芳基；其各自独立是未取代的或取代的，如式(I)中所述。特别地，Ar1是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基或1，2，4-噁二唑基，其各自独立是未取代的或取代的，如式(I)中所述。更特别地，Ar1是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、1，3-噻唑基或1，3，4-噻二唑基，其各自独立是未取代的或被选自-I、-Br、-Cl和-F的一个取代基取代的。优选地，Ar1是噻唑基，未取代的或用选自-I、-Br、-Cl和-F的一个取代基取代的。 
Ar2是式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的基团， 
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、W1、W2、R和Z是如式(I)中定义的。特别地，Ar2是式(a)、(b)或(c)的基团，其中： 
R是氢、环烷基、烷基或卤代烷基。特别地，R是C1-C6烷基或卤代烷基。更特别地，R是甲基或三氟甲基。 
Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4中之一或之二是N且其他是C(R101)；其中R101是如式(I)中定义的。特别地，Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)或Z1、Z2、Z3和Z4中之一是N；且其他是C(R101)，其中R101是如式(I)中定义的。更特别地，Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4中之一是N；且其他是C(R101)，R101是氢或C1-C6烷基。更特别地，R101是氢。 
Z5、Z6和Z7是C(R102)，或者Z5、Z6和Z7中之一或之二是N，其他是C(R102)，其中R102是如式(I)中定义的。特别地，Z5、Z6和Z7是C(R102)，其中R102是氢或C1-C6烷基。更特别地，Z5、Z6和Z7是C(R102)，其中R102是氢。 
W1是CH2，且W2是CH2、CH2-CH2或X-CH2；其中X连接到W1，且X是N(Rz)、O或S；或W1是N(Rz)、O或S，W2是CH2-CH2；且Rz是如式(I)中定义的。特别地，W1和W2各自是CH2。 
Z选自-OR5、-亚烷基-OR5、-N(R6)(R7)和-亚烷基-N(R6)(R7)，其中R5、R6和R7是如式(I)中定义的。特别地，Z选自-OR5和-N(R6)(R7)，其中R5、R6和R7是如式(I)中定义的。更特别地，Z是-N(R6)(R7)，其中R6和R7是如式(I)中定义的。甚至更特别地，Z是-N(R6)(R7)，其中R6是氢，R7选自-C(O)R8、-C(O)OR8和-C(O)N(R9)(R11)，其中R8是C1-C6烷基。R9是氢，R11是氢或C1-C6烷基。优选地，Z是-N(R6)(R7)，其中R6是氢，且R7选自-C(O)R8、-C(O)OR8和-C(O)N(R9)(R11)，其中R8是甲基，R9是氢，且R11是氢或甲基。 
Ar3是苯基或单环的杂芳基；其各自独立地是未取代的或取代的， 
如式(I)中所述。特别地，Ar3选自下式基团 
Figure G2007800056683D00131
其中 
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或者A1、A2、A3和A4中之一或之二是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、烷基、链烯基、CN、NO2、卤素、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卤代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和卤代烷氧基烷基；R2和R3是如式(I)中定义的。更特别地，Ar3是式(f)、(g)、(h)、(i)、(j)或(k)；其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-；或A1、A2、A3和A4中之一是N，其他是-C(Rv)-；其中Rv是如上述的。优选地，Ar3是式(f)、(g)、(h)、(i)、(j)或(k)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-；或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-；其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F，R3是氢，且R2每次出现时独立地选自烷基、-R4和-亚烷基-R4，其中R4选自环烷基、杂环和芳基，其各自独立地是未取代的或取代的，如式(I)中所述。更特别地，Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-；或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；R2是C1-C6烷基。甚至更优选地，Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-；其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；且R2选自甲基、乙基、异丙基和2-甲基丙基。 
Y选自-(CRxRy)-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(烷基)-和-S-，其中Rx和Ry是如式(I)中定义的。特别地，Y是-CH2-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(烷基)-或-S-。优选地，Y是-O-。 
应当理解，本发明包括与以上实施方案组合的式(I)的化合物，包括特别地、更特别地、优选、更优选和最优选的实施方案。 
因此，本发明的一个方面涉及式(I)的化合物，其中Ar3是 
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4中之一或之二是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、烷基、链烯基、CN、NO2、卤素、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卤代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和卤代烷氧基烷基；Y是O；Ar2是 
Figure G2007800056683D00142
且R2、Ar1、Z1、Z2、Z3、Z4、R和Z是如式(I)中定义的。优选地，A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或者A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-；其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；Y是-O-；Ar2是 
Figure G2007800056683D00143
其中Z1、Z2、Z3、Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3、Z4之一是N，其他是C(R101)；R101是氢或C1-C6烷基；R2、Ar1、R和Z是如式(I)中定义的。更优选地，A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；Y是-O-；Ar2是式(a)，其中Z1、Z2、Z3、Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3、Z4中之一是N，且其他是C(R101)；R101是氢；和R2、Ar1、R和Z是如式(I)中定义的。 
本发明的另一个方面涉及式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中Ar3是 
Figure G2007800056683D00151
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4中之一是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、烷基、链烯基、CN、NO2、卤素、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卤代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和卤代烷氧基烷基；R2是烷基；Ar1选自苯基和单环的五元或六元的杂芳基；其各自独立地是未取代的或取代的，如式(I)中所述；Y是O；Ar2是 
Figure G2007800056683D00152
Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；其中R101是如式(I)定义的；R是烷基或卤代烷基；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氢或烷基，和R7选自-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)烷基。特别地，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；R2是C1-C6烷基；Ar1选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基和1，2，4-噁二唑基，其各自独立地是未取代的或被选自-I、-Br、-Cl和-F的一个取代基取代的；Y是O；Ar2是式(a)，其中Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；R101选自氢和C1-C6烷基；R是C1-C6烷基或卤代烷基；Z是N(R6)(R7)；其中R6是氢或C1-C6烷基，R7选自-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)和-C(O)(C1-C6烷基)。更特别地，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，且Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；R2是C1-C6烷基；Ar1是噻唑基，未取代的或者用选自-I、-Br、-Cl 和-F的一个取代基取代；Y是O；Ar2是式(a)，其中Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3和Z4之一是N且其他是C(R101)；R101是氢；R是C1-C6烷基；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氢；R7选自-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)和-C(O)(C1-C6烷基)。 
本发明的另一个方面涉及具有式(I)的权利要求2的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中Ar3是 
Figure G2007800056683D00161
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；R2选自甲基、乙基、异丙基和2-甲基丙基；Ar1是选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1，3，4-噻二唑基；其各自独立地是未取代的或者被选自-I、-Br、-Cl和-F的一个取代基取代的；Y是O；Ar2是 
Figure G2007800056683D00162
Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；其中R101是氢、甲基或乙基；R是甲基或三氟甲基；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氢或甲基，R7选自-C(O)O-甲基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(甲基)和-C(O)甲基。特别地，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；R2选自甲基和异丙基；Ar1是噻唑基；未取代的或者用选自-I、-Br、-Cl和-F的一个取代基取代的；Y是O；Ar2是式(a)，其中Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；其中R101是氢；R是甲基；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氢且R7选自-C(O)O-甲基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(甲基)和-C(O)甲基。 
本发明的另一个方面涉及式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中Ar3是 
Figure G2007800056683D00171
其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或者A1、A2、A3和A4中之一或之二是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、烷基、链烯基、CN、NO2、卤素、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卤代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和卤代烷氧基烷基；Y是O；且Ar2是 
Figure G2007800056683D00172
且R2、Ar1、Z1、Z2、Z3、Z4、R和Z是如式(I)中定义的。优选地，A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-；其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；Y是-O-；Ar2是式(b)，其中Z1、Z2、Z3、Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3、Z4之一是N，其他是C(R101)；R101是氢或C1-C6烷基；R2、Ar1、R和Z是如式(I)中定义的。更优选地，A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；Y是-O-；Ar2是式(b)，其中Z1、Z2、Z3、Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3、Z4之一是N，其他是C(R101)；R101是氢；和R2、Ar1、R和Z是如式(I)中定义的。 
本发明的另一个方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中Ar3是 
Figure G2007800056683D00173
其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或者A1、A2、A3和A4中之一是N，其他是-C(Rv)-，且Rv是如上定义的；R2是烷基；Ar1选自苯基和单环的、五元或六元的杂芳基；其各自独立地是未取代的或取代的，如式(I)中所述；Y是O；Ar2是 
Figure G2007800056683D00181
其中Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；R101是如式(I)中定义的；R是烷基或卤代烷基；Z是N(R6)(R7)；其中R6是氢或烷基，且R7选自-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)烷基。特别地，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；R2是C1-C6烷基；Ar1选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基和1，2，4-噁二唑基，其各自独立地是未取代的或者用选自-I、-Br、-Cl和-F的一个取代基取代；Y是O；Ar2是式(b)，其中Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；R101选自氢和C1-C6烷基；R是C1-C6烷基或卤代烷基；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氢或C1-C6烷基，且R7选自-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)和-C(O)(C1-C6烷基)。更特别地，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；R2是C1-C6烷基；Ar1是噻唑基，未取代的或者被选自-I、-Br、-Cl和-F的一个取代基取代；Y是O；Ar2是式(b)，其中Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；R101是氢；R是C1-C6烷基或卤代烷基；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氢，和R7选自-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)和-C(O)(C1-C6烷基)。 
本发明的另一个方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中AR3是 
Figure G2007800056683D00182
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Ry选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；R2选自甲基、乙基、异丙基和2-甲基丙基；Ar1选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1，3，4-噻二唑基；其各自独立地是未取代的或者用一个选自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Y是O；Ar2是式 (b)，其中Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；其中R101是氢、甲基或乙基；R是甲基或三氟甲基；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氢或甲基，和R7选自-C(O)O-甲基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(甲基)和-C(O)甲基。特别地，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；R2选自甲基和异丙基；Ar1是噻唑基；未取代的或者被一个选自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Y是O；Ar2是式(b)，其中Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；其中R101是氢；R是甲基；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氢，且R7选自-C(O)O-甲基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(甲基)；和-C(O)甲基。 
本发明的另一个方面涉及式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中Ar3是 
Figure G2007800056683D00191
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4中之一或之二是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、烷基、链烯基、CN、NO2、卤素、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卤代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和卤代烷氧基烷基；Y是O；Ar2是式(c)、(d)或(e)的基团 
Figure G2007800056683D00192
和R2、Ar1、Z5、Z6、Z6、W1、W2和Z是如式(I)中定义的。特别地，A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4之一是N且其他是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；Y是-O-；Ar2是式(c)、(d)或(e)，其中Z5、Z6、Z6是C(R102)；R102是氢；W1和W2各自是-CH2；和R2、Ar1和Z是如式(I)中定义的。更特别地，A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F； Y是-O-；Ar2是式(c)、(d)或(e)，其中Z5、Z6、Z6是C(R102)；R102是氢；W1和W2各自是-CH2；和R2、Ar1和Z是如式(I)中定义的。 
本发明的另一个方面涉及式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中Ar3是 
Figure G2007800056683D00201
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-；其中Rv是如上定义的；R2是烷基；Ar1选自苯基和单环的、五元或六元的杂芳基；其各自独立地是未取代的或取代的，如式(I)中所述；Y是O；Ar2是 
Figure G2007800056683D00202
Z5、Z6和Z7是C(R102)；R102是如式(I)中定义的；W1是CH2；W2是CH2；Z是N(R6)(R7)；其中R6是氢或烷基，和R7选自-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)烷基。特别地，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-；Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；R2是C1-C6烷基；Ar1选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1、3、4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基和1，2，4-噁二唑基，其各自独立地是未取代的或被选自-I、-Br、-Cl和-F的一个取代基取代；Y是O；Ar2是式(c)，其中Z5、Z6和Z7是C(R102)；R102是氢或C1-C6烷基；W1和W2各自是-CH2；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氢或C1-C6烷基，和R7选自-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)和-C(O)(C1-C6烷基)。更特别地，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-且Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；R2是C1-C6烷基；Ar1是噻唑基，未取代的或被选自-I、-Br、-Cl和-F的一个取代基取代；Y是O；Ar2是式(c)，其中Z5、Z6和Z7是C(R102)；R102是氢；W1和W2各自是-CH2；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氢，和R7选自-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)和-C(O)(C1-C6烷基)。 
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中Ar3是 
Figure G2007800056683D00211
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；R2选自甲基、乙基、异丙基和2-甲基丙基；Ar1选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1、3、4-噻二唑基；其各自独立地是未取代的或者被一个选自的-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Y是O；Ar2是 Z5、Z6和Z7是C(H)；W1是CH2；W2是CH2；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氢或甲基，和R7选自-C(O)O-甲基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(甲基)；和-C(O)甲基。特别地，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；R2选自甲基和异丙基；Ar1是噻唑基，未取代的或被选自-I、-Br、-Cl和-F的一个取代基取代；Y是O；Ar2是式(c)，其中Z5、Z6和Z7是C(H)；W1是CH2；W2是CH2；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氢，和R7选自-C(O)O-甲基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(甲基)；和-C(O)甲基。 
本发明的一个实施方案是式(Ib)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合 
其中Ar3、Y和Ar2是如式(I)中定义的。应当理解，包括式(I)中所述的特别地、优选地、更优选地和最优选的实施方案的Ar3、Y和Ar2的实施方案及该实施方案的组合也是考虑用于式(Ib)的化合物。 
因此，本发明的一个方面涉及式(Ib)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和 A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；Y是-O-；Ar2是式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)，其中R2、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、W1、W2、Z和R是如式(I)中定义的。特别地，Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；R2是C1-C6烷基；Y是-O-；Ar2是式(a)、(b)或(c)，Z1、Z2、Z3、Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3、Z4之一是N，其他是C(R101)，其中R101是氢或C1-C6烷基；W1是CH2、W2是CH2、R是C1-C6烷基或卤代烷基；Z是N(R6)(R7)；其中R6是氢或C1-C6烷基，和R7选自-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)和-C(O)(C1-C6烷基)。更特别地，Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；R2是甲基或异丙基；Y是-O-；Ar2是式(a)、(b)或(c)，Z1、Z2、Z3、Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3、Z4之一是N，其他是C(R101)，其中R101是氢；W1是CH2、W2是CH2、R是甲基或三氟甲基；Z是N(R6)(R7)；其中R6是氢且R7选自-C(O)O甲基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(甲基)和-C(O)甲基。 
本发明具有式(I)的示例性化合物包括，但不限于： 
N-(1-{4-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺； 
N-(1-{4-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲； 
N-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}乙酰胺； 
N-(1-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺； 
1-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基氨基甲酸甲酯； 
N-(1-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基)-N′-甲基脲； 
N-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺； 
1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基氨基甲酸甲酯； 
N-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)-N′-甲基脲； 
N-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲； 
1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基氨基甲酸甲酯； 
N-(1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲；和 
N-(1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺；或 
其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合。 
不对称中心可以存在于本化合物中。化合物的各个立体异构体是通过手性起始原料的合成制得或通过制备外消旋混合物并通过转化成非对映异构体的混合物，接着分离或重结晶、色谱技术或通过手性色谱柱的直接分离对映异构体而分离制得。具有特定立体化学的起始原料是商业上可获得的或者是通过本文所述方法制得的并通过本领域公知技术拆分。 
几何异构体可以存在本发明化合物中。本发明包括由围绕碳-碳双键、环烷基或杂环烷基的取代基的排列而产生的各种几何异构体及其混合物。围绕碳-碳双键的取代基被指定为Z或E构型，围绕环烷基或杂环烷基的取代基被指定为顺式或反式构型。 
本发明还提供了药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)或(Ib)的化合物以及与其相结合的药学上可接受的载体。组合物含有与一种或多种非毒性药学上可接受的载体一起配制的本发明的化合物。药用组合物可以配制成固体或液体形式用于口服给药、胃肠外注射、或直肠给药。 
如本文所用的术语“治疗上可接受的载体”指的是非毒性的、固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的配制辅料。治疗适合的赋形剂的实例包括糖类；纤维素及其衍生物；油类；二醇类；溶液类；缓冲剂、着色剂、释放剂、包衣料、甜味剂、芳香剂和香料；等等。这些治疗组合物可以胃肠外、脑池内、口服、直肠或腹膜内给药。 
本化合物口服给药的液体剂型包含所述化合物的制剂，如乳液、微乳、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除了化合物之外，液体剂型可以含有稀释剂和/或增溶剂或乳化剂。除了惰性稀释剂之外，口服组合物可以包括湿润剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂和香料。本化合物的可注射的制剂包含无菌的、可注射的、水性和油状的溶液、混悬液或乳液，其中任何一种可以任选与胃肠外适合的稀释剂、分散剂、湿润剂或助悬剂配制。这些可注射制剂可以是通过截留细菌的过滤器的过滤或通过与溶解或分散于可注射介质中的灭菌剂配制来灭菌的。 
采用本发明的化合物的ACC的抑制，可以通过使用具有差水溶性的晶体或无定形物质的液体的混悬液来延迟。化合物的吸收速率取决于其溶解速率，其又取决于其结晶性。胃肠外给药的化合物的延迟吸收可以通过在油中溶解或混悬化合物完成。化合物的可注射的储库(depot)形式也可以是通过在生物可降解聚合物中微囊化化合物制得。根据化合物与聚合物的比例及所用聚合物的性质，可以控制释放速率。储库可注射制剂也是通过在与身体组织相匹配的脂质体或微乳中诱俘化合物制得。 
口服给药本发明化合物的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。以这种形式，化合物是与至少一种惰性、治疗上适合的赋形剂如载体、填充剂、膨胀剂、崩解剂、溶解阻滞剂、湿润剂、吸收剂或润滑剂混合。对于胶囊、片剂和丸剂，赋形剂还可以包含缓冲剂。用于直肠给药的栓剂可以通过混合化合物与适合的非刺激性赋形剂制得，所述赋形剂在常温下是固体但是在直肠中是液体。 
本化合物可以采用以上讨论的一种或多种赋形剂微包封的。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以采用包衣和壳如肠溶衣和释放控制制得。在这些形式中，化合物可以是与至少一种惰性稀释剂混合，并可以任选包含压片润滑剂及助剂。胶囊还可以任选含有延迟化合物在肠道期望部位的释放的乳浊剂。 
透皮贴片具有提供受控释放本发明化合物至身体的另外的优点。这样的剂型是通过把化合物溶解或分散于适合介质中制得。吸收增强剂也可以用于增加化合物穿过皮肤的流量，吸收速率可以通过提供速率控制膜控制或者通过把化合物分散于聚合物基质或凝胶中控制。 
本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐、酯或酰胺的形式使用。如本文所用的术语“药学上可接受的盐、酯和酰胺”包括式(I)或(Ib)化合物的盐、两性离子、酯和酰胺，在合理医学判断的范围内其是适用于接触人和低级动物的组织，没有产生不当的毒性、刺激、过敏性反应等等，相当于合理的利益/风险比，并且对于其期望的用途是有效的。 
药学上可接受的盐是本领域公知的。盐可以是在化合物的最终分离和纯化期间制得，或者化合物的氨基与适合的酸反应分别制得。代表性的盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖 酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙基磺酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、pectinate、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、草酸盐、马来酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、十一碳酸盐、盐酸、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等等。化合物的氨基也可以用烷基氯化物、溴化物和碘化物如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂酰基等等季铵化。本发明包括在式(I)或(Ib)的氮上形成的药学上适合的盐。 
碱加成盐可以在本发明化合物最终分离和纯化期间制得，通过羧基与适合碱如金属阳离子如锂、钠、钾、钙、镁或铝的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或有机伯胺、仲胺或叔胺的反应。衍生自甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺及N，N′-二苄基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等的季胺盐，包括本发明的范围之内。 
如本文所用的术语“药学上可接受的酯”指的是本发明化合物的酯类，其在体内水解，并包括在人体内易于分解留下母体化合物或其盐的那些。本发明的药学上可接受的无毒酯类的实例包括C1-C6烷基酯类及C5-C7环烷基酯类，尽管C1-C4烷基酯类是优选的。式(I)或(Ib)化合物的酯类可以是根据常规方法制得。药学上可接受的酯类可以附加在羟基上，通过含羟基的化合物与酸和烷基羧酸如乙酸，或者与酸和芳基羧酸如苯甲酸的反应。在含羧酸基团的化合物的情形下，药学上可接受的酯类是由含羧酸基团的化合物通过化合物与碱如三乙胺和烷基卤、三氟甲基磺酸烷基酯，例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘的反应制得。其也可以是通过化合物与酸如盐酸和烷基羧酸如乙酸，或者与酸和芳基羧酸如苯甲酸的反应制得。 
如本文所用的术语“药学上可接受的酰胺”指的是本发明的衍生自氨、C1-C6烷基伯胺及C1-C6二烷基仲胺的无毒酰胺。在仲胺的情况下，胺也可以是含有一个氮原子的5-或6-元杂环的形式。衍生自氨、C1-C3烷基伯酰胺及C1-C2二烷基仲酰胺的酰胺类是优选的。式(I)或(Ib)的化合物的酰胺可以根据常规方法制得。药学上可接受的酰胺可以由含伯胺或 仲胺基团的化合物通过含氨基的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰卤或芳酰基卤的反应制得。在含羧酸基团的化合物的情形下，药学上可接受的酯类是由含羧酸基团的化合物通过化合物与碱如三乙胺、脱水剂如二环己基碳化二亚胺或羰基二咪唑及烷基、二烷基胺，例如与甲胺、二乙胺、哌啶的反应制得。其也可以通过化合物与酸如硫酸和烷基羧酸如乙酸，或者与酸和芳基羧酸如苯甲酸在脱水条件下如加入分子筛的反应制得。组合物可以含有药学上可接受的前药形式的本发明的化合物。 
如本文所用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”代表本发明化合物的那些前药，在合理医学判断的范围内其适用于接触人类和低级动物的组织，没有不当的毒性、刺激、过敏反应等，相当于合理的利益/风险比，对于其预期使用是有效的。本发明的前药在体内可以快速转化成式(I)或(Ib)的母体化合物，例如通过血液中的水解。透彻的讨论是在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，V.14 of theA.C.S.Symposium Series，and in Edward B.Roche，ed.，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press(1987)中提供。 
本发明包括化学合成的或体内通过生物转化成式(I)或(Ib)的化合物形成的药物活性化合物。 
本发明还涉及一种抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的方法。通过抑制ACC，本发明的化合物可以用作治疗或预防疾病例如但不限于代谢综合征、II型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管疾病的治疗剂。因此，根据本发明的实施方案，式(I)或(Ib)的化合物可以用于治疗代谢综合征、II型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管疾病。 
本发明的化合物及组合物可用于抑制ACC的作用，更特别地是抑制ACC1和ACC2的作用。特别地，本发明的化合物和组合物可以用于治疗和预防由ACC调节的疾病。典型地，这样的疾病可以是通过选择性抑制哺乳动物的ACC来改善，优选通过给药本发明的化合物或组合物，或者单独或与另一种活性剂联合给药，例如作为治疗法的部分。 
本发明的化合物，包括但不限于实施例中举例的那些，抑制ACC。作为ACC的抑制剂，本发明的化合物可以用于治疗和预防许多ACC介导的疾病或病症。 
本发明的化合物特别用于治疗或预防人类的代谢综合征、II型糖尿 病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管疾病。 
因此，本发明涉及一种抑制ACC的方法，包括给药治疗有效量的式(I)或(Ib)的化合物。 
本发明还涉及一种抑制ACC-1的方法，包括给药治疗有效量的式(I)或(Ib)的化合物。 
本发明还涉及一种抑制ACC-2的方法，包括给药治疗有效量的式(I)或(Ib)的化合物。 
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗代谢综合征的方法，包括给药治疗有效量的式(I)或(Ib)的化合物。 
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗II型糖尿病的方法，包括给药治疗有效量的式(I)或(Ib)的化合物。 
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗肥胖症的方法，包括给药治疗有效量的式(I)或(Ib)的化合物。 
通过向患者给药治疗有效量的本发明的化合物可以治疗或预防患者的疾病，以这样的量和这样时间是获得期望的结果所必需的。术语“治疗有效量”指的是通过在适于任何医学治疗的合理利益/风险比例下抑制ACC来有效改善疾病的足量的式(I)或(Ib)的化合物。任何特定患者的专门的治疗有效剂量水平取决于各种因素，包括治疗的疾病及疾病的严重度；所用化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别及饮食；给药时间、给药途径、排泄速率；治疗期间；联合或同时治疗时所用的药物。 
单个剂量或分开剂量形式的抑制ACC作用必需的本发明的化合物的总每日剂量，可以为例如约0.1-50mg/kg体重的量。在更优选的范围内，本发明的化合物以约1-25mg/kg体重的单个或分开剂量抑制ACC的作用。单个剂量组合物可以含有这样的量或其亚多次剂量的本发明的化合物以构成每日剂量。通常，治疗方案包括向需要这种治疗的患者给药约1mg-约1000mg的化合物/天，单剂量或多剂量形式。 
生物学数据
ACC2酶测定已经得到研发，使用过度表达HEK 293细胞的hACC2的粗毛地黄皂苷的溶胞产物或者在杆状病毒/Sf9系统中表达的重组体人ACC2。在两种情况下，为了增加蛋白的表达和溶解度，ACC2的嵌合体 版本(“mito-minus”)，其中N-末端跨膜区(ACC2的1-275aa’s)是用相应的ACC1序列(1-133aa’s)替代。酶测定法测量ACC介导的、把[14C]CO2掺入[14C]-丙二酸单酰辅酶A。单抗生物素蛋白纯化的大鼠肝ACC1是用作ACC-1活性测定的ACC1酶源。测定法是在96-孔板中的40μL反应液中进行。1x测定缓冲液含有50mM Hepes/NaOH(pH 7.5)、10mM柠檬酸盐、20mM MgCl2和0.075％BSA。首先，20μL的试验化合物溶解于调配在96-孔板中的含1％DMSO的1x测定缓冲液中。然后，调配含有10μL酶的1x测定缓冲液。反应通过在1x测定缓冲液中加入以下底物混合物而引发：2mM ATP、1mM乙酰辅酶A和17.6mM NaHCO3(0.12μCi)。反应在室温下进行40分钟，加入50μL 的1N HCl终止反应。平板在室温的通风橱中风干过夜。加入20μL的蒸馏水，接着加入150μL的SuperMix液体闪烁流体(PerkinElmer)。剧烈振摇之后，在PerkinElmermicrobeta中测定放射性。IC50值是从试验化合物的8个剂量响应曲线计算出。 
表1.ACC1和ACC2酶活性的抑制 
  ACC1IC50  (μM)   ACC2IC50  (μM)
  ＞30   1.3
  4.8   0.82
  ＞30   7.9
  6.2   1.5
  1.0   0.23
  ＞30   0.26
  ＞30   1.9
  3.9   1.4
  ＞30   1.9
  0.24   0.049
  1.7   0.31
  3.2   0.31
  0.73   0.88
脂肪酸代谢的失调促进降低的胰岛素敏感度，加重代谢综合征。ACC已知是调节胰岛素响应组织如肝、脂肪和骨骼肌中脂肪酸合成及脂 肪酸氧化。本发明的ACC抑制剂具有减少脂质重新合成(de novo lipidsynthesis)并增加体内脂肪氧化的潜力。因此，这些化学型代表一种治疗胰岛素耐受性/II型糖尿病以及肥胖症、高血压和高脂血症的新方法。 
合成方法
本发明的化合物和方法结合以下的合成路线将被更好地理解，合成路线一起说明可以制备本发明化合物的方法。其中基团R、R4、R7、Ar1、Ar2、Ar3和Y，除非另外指出，是如上定义的式(I)或(Ib)化合物的合成在路线1-4中举例说明。 
起始原料可以从商业来源获得或者通过本领域普通技术人员已知的良好确定的文献方法制得。 
此发明预期包括当通过合成方法或通过代谢方法制备的式(I)或(Ib)的化合物。通过代谢方法对本发明化合物的制备包括在人或动物体(体内)中存在的那些或体外存在的方法。 
如路线和实施例中的叙述中所用的，某些缩写意欲具有以下含义：DMSO表示二甲亚砜；和HPLC表示高压液相色谱。 
路线1 
Figure G2007800056683D00291
其中Ar1、Ar3是如式(I)中定义的且Y是-O-、-N(烷基)-、-N(H)-和-S-的式(3)化合物，可以通过其中X1是Y-H的式(1)化合物在碱如但不限于氢化钠或碳酸钾存在下与其中X2是Br、Cl、F或三氟甲磺酸酯的式(2)的卤化物的反应制得，并任选存在18-冠-6。反应一般可以在约室温至约180℃的温度下在溶剂如但不限于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中进行。应理解，式(3)的化合物也可以由其中X1是Br、Cl、F或三氟甲磺酸酯的式(1)与其中X2是Y-H的式(2)化合物的反应获得。 
可供选择地，转化也可以在金属催化剂如但不限于铜金属、CuI、醋酸钯存在下完成，任选存在配体如但不限于2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′- 联萘基或三叔丁基膦，并任选存在碱如但不限于叔丁醇钠、碳酸铯或氢化钠。反应一般是在约室温至约180℃的温度下，在溶剂如但不限于甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中进行。 
路线2 
Figure G2007800056683D00301
式(8)和(10)的化合物可以根据路线2所概括的制备，其中Ar2是苯基或单环的六元杂芳基，未取代或如式(I)中定义的取代的，Y是-O-、-N(烷基)-、-N(H)-和-S-，且Ar1、Ar3、R和R7是如式(I)中定义的。 
其中X3是-Sn(烷基)3的式(4)的锡烷(Stannnanes)可以与其中X4是Cl、Br或三氟甲磺酸酯且X5是氢、甲酰或RC(O)-的式(5)化合物在钯源如三(dibenzylidine丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯(0)存在下反应，任选存在配体如三(2-呋喃基)膦或三苯基胂，以得到其中X5是氢、甲酰或RC(O)-的式(6)化合物。反应通常是在约25℃-约150℃的温度下在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中进行。应理解，式(6)化合物也可以由其中X4是-Sn(烷基)3的式(5)的锡烷与其中X3是Cl、Br或三氟甲磺酸酯的式(4)化合物的反应获得。 
式(4)或(5)的锡烷可以购买或由杂芳基卤、杂芳基三氟甲磺酸酯、芳基卤或芳基三氟甲磺酸酯与式((烷基)3Sn)2的六烷基二锡烷在钯源如四(三苯基膦)钯(0)存在下的反应制得。可供选择地，式(4)或(5)的锡烷可以通过在溶剂如四氢呋喃中，其中X3或X4是溴化物的式(4)或(5)的化合 物与正丁基锂在约-78℃下发生金属-卤素交换，接着在约-78℃至约室温下与三丁基锡卤化物反应获得。 
其中X5是氢的式(6)化合物至其中X5是甲酰基的式(6)化合物的转化可以是通过采用正丁基锂接着用甲酰化剂如但不限于N-甲酰吗啉处理实现。 
其中X5是氢的式(6)化合物可以转化成式(7)化合物，通过在溶剂如但不限于四氢呋喃或二氯甲烷中用锂碱如但不限于正丁基锂处理，接着用式RCHO的醛处理。 
在溶剂如但不限于四氢呋喃中，用三甲基(三氟甲基)硅烷和四丁基氟化铵处理其中X5是甲酰基的式(6)化合物，得到R是三氟甲基的式(7)化合物。 
在甲醇和四氢呋喃的溶剂混合物中，用还原剂如但不限于硼氢化钠还原其中X5是R1C(O)-的式(6)化合物，得到式(7)的醇。 
在室温下，在溶剂如但不限于四氢呋喃中，用邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯处理式(7)醇，得到式(8)的化合物。 
在约室温至约所用溶剂的回流温度下，在溶剂如但不限于二氯甲烷、乙醇或其混合物中，用肼处理式(8)化合物，得到式(9)的伯胺。 
在室温下，在溶剂如二氯甲烷等中，式(9)伯胺与异氰酸三氯乙酰酯反应，接着在含催化量的碳酸钠和水的甲醇中回流，得到其中R7是-C(O)NH2的式(10)化合物。其中R7是-C(O)N(H)(R11)且R11是烷基、卤代烷基、-R4和-亚烷基-R4，R4是如式(I)中定义的式(10)的脲，可以在约室温下在溶剂如二氯甲烷等中，通过用式R11NCO的异氰酸酯处理(9)而促进。 
在室温下，存在有机碱如但不限于三乙胺或二异丙基乙基胺，并在溶剂如但不限于二氯甲烷中，式(9)伯胺与式ClC(O)OR8的氯甲酸酯反应，得到其中R7是-C(O)OR8的式(10)氨基甲酸酯。 
式(9)的伯胺也可以通过在有机碱如但不限于三乙胺或二异丙基乙基胺存在下用其中X是Br或Cl且R8是如式(I)中定义的式R8C(O)X的醋酐或酰卤酰化胺来衍生。反应通常是在约室温在溶剂如但不限于二氯甲烷或四氢呋喃中进行。 
其中R7是-S(O)2R8的式(10)的磺酰胺类可以由式(9)的化合物通过在有机碱如但不限于三乙胺或二异丙基乙基胺存在下，用式R8SO2Cl的磺 酰氯处理制得。 
路线3 
可供选择地，其中Ar2是苯基或单环的六元杂芳基，未取代或如式(I)中定义的取代的，Y是-O-、-N(烷基)-、-N(H)-和-S-，Ar1、Ar3和R是如式(I)中定义的式(8)化合物，可以由路线3中所示的式(11)的醇制得。其中X4是Cl、Br或三氟甲磺酸酯的式(11)醇可以购买或使用已知的方法制得。当在溶剂如但不限于四氢呋喃中在室温下，用邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯处理时，式(11)化合物可以转化成式(12)化合物。其中X4是Cl、Br或三氟甲磺酸酯的式(12)化合物与其中X3是-Sn(烷基)3的式(4)化合物的反应，使用式(4)化合物转化成式(6)化合物的路线2中提出的反应条件，得到式(8)的化合物。 
路线4 
Figure G2007800056683D00322
其中环A是苯基或如式(I)中定义的单环的六元杂芳基，环B是如式(I)中定义的单环的五元或六元环烷基或杂环，Y是-O-、-N(烷基)-、-N(H)-和-S-，且Ar1、Ar3和R7是如式(I)中定义的式(17)化合物可以根据路线4中所示制得。 
其中X4是Br、Cl或三氟甲磺酸酯的式(14)化合物可以这样制得，由其中X4是Br、Cl或三氟甲磺酸酯且X6是＝O的式(13)化合物，通过(a)在甲醇和四氢呋喃的溶剂混合物中用还原剂如硼氢化钠等还原，以得到X6是OH的结构式化合物；和(b)步骤(a)的产物在室温下与邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯在溶剂如但不限于四氢呋喃中反应。 
式(4)化合物可以转化成式(16)的胺，通过(a)与式(14)化合物反应，和(b)邻苯二甲酰亚胺的脱保护；使用路线2中所述的反应条件。 
使用路线2中所述的反应条件，式(16)的胺可以进一步衍生成相应的脲，氨基甲酸酯、酰胺和磺酰胺。 
现在本发明将结合某些优选的实施方案进行描述，所述实施方案不意欲限制其范围。相反地，本发明涵盖了可包括在权利要求书范围之内的所有可供选择的方案、改良及等同物。常规实验，包括反应条件的适当处理、所用溶剂和试剂及合成路线的顺序、包括可能不匹配反应条件的任何化学官能团的保护以及随后的脱保护是包含在本发明的范围之内。式(I)或(Ib)化合物的合成可以是通过与上述那些类似的方法及以下实施例中的方法完成。因此，包括优选实施方案的以下实施例将说明本发明的优选实践，应当理解实施例是用于某些优选实施方案说明的目的，并呈现其以提供认为是其步骤和概念方面的最有用和易于理解的叙述。 
本发明的化合物是由ACD/ChemSketch 5.06版(developed byAdvanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada)命名或给予符合ACD命名法的名称。 
具体实施方式
实施例
实施例1
N-(1-{4-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺 
实施例1A
4-异丙氧基-苯酚 
向含氢醌(55.7g，0.5mol)和2-碘代丙烷(57.5g，0.33mol)的乙醇溶液中加入氢氧化钾(78.5g，0.5mol)的水(100mL)溶液。然后，暗褐色溶液回流16小时。浓缩溶液，剩下的水相使用2N HCl酸化，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水洗，通过硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液得到超过70g的粗物质，其用二氯甲烷研制并过滤。浓缩滤液，通过硅胶(含5～35％乙酸乙酯的己烷)纯化得到23.0g的标题化合物(收率46％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.30(d，J＝5.88Hz，6H)4.30-4.50(m，1H)4.78(s，1H)6.66-6.86(m，4H).MS(ESI)：m/z 151(M-H). 
实施例1B
2-(4-异丙氧基-苯氧基)-噻唑 
实施例1A(15.5g，0.1mol)、2-溴代噻唑(18.2g，0.11mol)和碳酸钾(15.2g，0.11mol)在二甲亚砜中的混合物在氮气下160℃加热6小时。然后冷却，用水处理，水相用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗，干燥(MgSO4)并浓缩得到27.5g的粗物质，其通过硅胶(含5～35％乙酸乙酯的己烷)纯化得到21.5g的标题化合物(收率91％)。 
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.32-1.36(m，6H)1.34(none，6H)1.34(无，5H)4.45-4.57(m，1H)6.76(d，J＝3.91Hz，1H)6.87-6.93(m，2H)7.15-7.20(m，2H)7.21(d，J＝3.91Hz，1H).MS(ESI)：m/z 236(M+H). 
实施例1C
2-(4-异丙氧基-苯氧基)-5-三丁基锡烷基(stannanyl)-噻唑 
在-78℃下向实施例1B(2.4g，0.01mol)的无水四氢呋喃溶液中滴加入正丁基锂(4.4mL，2.5M在己烷中)。在此温度下搅拌1小时之后，向混合物中缓慢加入三丁基氯化锡(3.0mL，0.011mol)。褐色溶液然后搅拌 3小时，同时温热至室温。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NH4Cl、盐水洗，然后通过硫酸镁干燥。溶液浓缩，粗品通过用含5-30％EtOAc的己烷洗脱的硅胶快速柱纯化，得到4.85g的标题化合物(收率93％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.77-1.74(m，33H)4.40-4.63(m，1H)6.84-6.95(m，2H)7.12(s，1H)7.14-7.23(m，2H).MS(ESI)，m/z 526.2(M+H)+. 
实施例1D
2-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮 
向4-溴-α-甲基苯甲醇(3.0g，0.015mol)、邻苯二甲酰亚胺(2.2g，0.015mol)和三苯基膦(6.0g，0.023mol)的四氢呋喃溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(4.0g，0.023mol)，反应混合物在室温下搅拌14小时。浓缩溶液，粗制物质通过硅胶(含10～35％乙酸乙酯的己烷)纯化得到2.93g的标题化合物(收率60％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.90(d，J＝7.35Hz，3H)5.52(q，J＝7.11 Hz，1H)7.34-7.41(m，2H)7.41-7.50(m，2H)7.65-7.74(m，2H)7.76-7.86(m，2H).MS(ESI)，m/z 404.0(M+H)+. 
实施例1E
2-(1-{4-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 
实施例1C(1.85g，0.0035mol)、实施例1D(1.11g，0.0034mol)和四(三苯基)膦(0.23g，0.0002mol)混合物在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中在60℃下加热过夜。混合物冷却至室温并浓缩。残留物通过硅胶(含5～25％乙酸乙酯的己烷)纯化得到0.7g的产物，为灰白色固体(收率42％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.35(d，J＝6.25Hz，6H)1.92(d，J＝7.35Hz，3H)4.44-4.60(m，1H)5.56(q，J＝7.35Hz，1H)6.87-6.95(m，2H)7.15-7.23(m，2H)7.36(s，1H)7.36-7.42(m，2H)7.45-7.53(m，2H)7.66-7.74(m，2H)7.76-7.85(m，2H).MS(ESI)，m/z 485.1(M+H)+. 
实施例1F
1-{4-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙胺 
向实施例1E(0.65g，0.0013mol)的二氯甲烷(20mL)和乙醇(2mL)混合物的溶液中加入肼一水合物(0.66g，0.013mol)，混合物在氮气下回流2小时。白色混悬液冷却至室温，浓缩，溶解于二氯甲烷并过滤。浓缩滤液得到0.46g的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(d，J＝5.88Hz，6H)1.39(d，J＝6.62Hz，3H)4.13(q，J＝6.62Hz，1H)4.44-4.62(m，1H)6.86-6.98(m，2H)7.16-7.25(m，2H)7.30-7.44(m，5H).MS(ESI)，m/z 337.7(M-17)+. 
实施例1G
N-(1-{4-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺 
向实施例1F(0.15g，0.0004mol)和过量三乙胺(2mL)的二氯甲烷(5mL)的溶液中加入过量的醋酐(1mL)，混合物在室温下搅拌15分钟。在用甲醇(5mL)猝灭之后，浓缩溶剂，残留物通过硅胶(含50～75％乙酸乙酯的己烷)纯化得到0.12g的标题化合物(收率76％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(d，J＝6.25Hz，6H)1.49(d，J＝6.99Hz，3H)2.00(s，3H)4.44-4.60(m，1H)5.06-5.20(m，1H)5.67(d，J＝6.99Hz，1H)6.87-6.97(m，2H)7.16-7.24(m，2H)7.27-7.34(m，2H)7.37(s，1H)7.38-7.44(m，2H).MS(ESI)，m/z 396.9(M+H)+. 
实施例2
N-(1-{4-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲 
向实施例1F(0.15g，0.0004mol)的二氯甲烷(5mL)的溶液中加入异氰酸三氯乙酰酯(0.08mL，0.0006mol)，混合物在室温下搅拌15分钟并浓缩。残留物溶解于甲醇(10mL)并与几滴的饱和碳酸钠溶液回流0.5小时。混合物冷却至室温，浓缩至干，并用甲醇(15mL)和水(2mL)研制得 到0.15g的标题化合物(收率88％)。 
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.23-1.34(m，9H)4.55-4.75(m，2H)5.42(s，2H)6.44(d，J＝8.09Hz，1H)6.97-7.05(m，2H)7.25-7.36(m，4H)7.49(d，J＝8.09Hz，2H)7.65(s，1H).MS(ESI)，m/z 397.9(M+H)+. 
实施例3
N-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}乙酰胺 
实施例3A
5-溴-茚满(indan)-1-醇 
向5-溴代茚满酮(2.2g，0.01mol)的甲醇(50mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物的溶液中加入硼氢化钠(0.78g，0.02mol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩溶液，残留物在水和乙酸乙酯中分配。有机层用盐水洗，通过硫酸镁干燥并过滤。滤液浓缩得到2.15g的粗制物质。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.57(s，1H)1.87-2.02(m，1H)2.40-2.59(m，1H)2.73-2.88(m，1H)2.95-3.11(m，1H)5.12-5.25(m，1H)7.29(s，1H)7.32-7.43(m，2H).MS(ESI)，m/z 416.0(M+205)+. 
实施例3B
2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 
标题化合物根据实施例1D中所述的制备，用实施例3A替换4-溴-α-甲基苯甲醇。粗制物质通过硅胶(含10～35％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到1.55g的标题化合物(收率45％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.39-2.63(m，2H)2.90-3.08(m，1H)3.29-3.44(m，1H)5.81(dd，J＝8.82，6.62Hz，1H)6.97(d，J＝8.09Hz，1H)7.22-7.31(m，1H)7.44(s，1H)7.67-7.77(m，2H)7.77-7.87(m，2H).MS(ESI)，m/z 360.1(M+F)+. 
实施例3C
2-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}-1H-异 吲哚-1，3(2H)-二酮 
标题化合物是根据实施例1E中所述的制备，用实施例3B替换1D。在除去N，N-二甲基甲酰胺之后，粗产物用己烷(100mL)和醚(5mL)研制，得到标题化合物(收率91％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.29-1.40(m，6H)2.40-2.66(m，2H)2.93-3.09(m，1H)3.28-3.44(m，1H)4.44-4.60(m，1H)5.87(dd，J＝8.82，6.62Hz，1H)6.87-6.96(m，2H)7.08(d，J＝8.09Hz，1H)7.15-7.23(m，2H)7.24(d，J＝1.84Hz，1H)7.34-7.39(m，2H)7.65-7.76(m，2H)7.78-7.87(m，2H).MS(ESI)，m/z 497.0(M+H)+. 
实施例3D
N-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}乙酰胺 
实施例3C(1.95g，0.0039mol)和肼(1.95g，0.039mol)的混合物在二氯甲烷和乙醇(10∶1)中加热回流3小时。反应物冷却并过滤，浓缩滤液，残留物混悬在二氯甲烷中并再次过滤。滤液蒸发得到1.58g的粗制产物。 
在室温下，向含粗制产物(0.2g，0.00055mol)和过量三乙胺(2mL)的二氯甲烷中加入醋酐(过量，1mL)，混合物搅拌0.5小时。在除去溶剂之后，粗产物用乙酸乙酯和己烷研制，得到0.1g的产品，为褐色固体(收率44％)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(d，J＝5.88Hz，6H)1.68-1.83(m，1H)1.86(s，3H)2.30-2.44(m，1H)2.71-2.85(m，1H)2.86-3.00(m，1H)4.55-4.69(m，1H)5.24(q，J＝7.84Hz，1H)6.96-7.06(m，2H)7.19(d，J＝8.09Hz，1H)7.27-7.33(m，2H)7.34-7.39(m，1H)7.43(s，1H)7.66(s，1H)8.22(d，J＝8.09Hz，1H).MS(ESI)，m/z 409.0(M+H)+. 
实施例4
N-(1-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺 
实施例4A
1-(5-溴代吡啶-3-基)乙醇 
标题化合物是根据实施例3A中所述制得，用3-乙酰-5-溴代吡啶替换5-溴代茚满酮(收率80％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.54(t，J＝6.25Hz，3H)4.95(q，J＝6.37Hz，1H)7.90(t，J＝2.02Hz，1H)8.53(d，J＝24.27Hz，2H).MS(ESI)，m/z 203.9(M+H)+. 
实施例4B
2-[1-(5-溴代吡啶-3-基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 
标题化合物是根据实施例1D中所述制得，用实施例4A替换4-溴-α-甲基苯甲醇(86％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.93(d，J＝7.35Hz，3H)5.57(q，J＝7.35Hz，1H)7.66-7.79(m，2H)7.80-7.92(m，3H)7.88(无，1H)7.99-8.11(m，1H)8.61(dd，J＝13.79，1.65Hz，1H).MS(ESI)，m/z330.7(M)+. 
实施例4C
2-(1-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 
标题化合物是根据实施例1E中所述制得，用实施例4B替换实施例1D(93％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.36(d，J＝6.25Hz，6H)1.95(d，J＝7.35Hz，3H)4.47-4.61(m，1H)5.60(q，J＝7.35Hz，1H)6.88-6.98(m，2H)7.17-7.24(m，2H)7.46(s，1H)7.67-7.75(m，2H)7.79-7.86(m，2H)7.89(t，J＝2.21Hz，1H)8.61(d，J＝2.21Hz，1H)8.63(d，J＝1.84Hz，1H).MS(ESI)，m/z 518.2(M+33)+. 
实施例4D
1-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙胺 
标题化合物是根据实施例1F中所述制得，用实施例4C替换实施例1E。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.36(d，J＝5.88Hz，6H)1.42(d，J＝6.62Hz，3H)1.67(s，2H)4.22(q，J＝6.50Hz，1H)4.46-4.61(m，1H)6.89-6.98(m，2H)7.17-7.25(m，2H)7.47(s，1H)7.75(t，J＝2.21Hz，1H)8.49(d，J＝1.84Hz，1H)8.59(d，J＝2.21Hz，1H).MS(ESI)，m/z 356.1(M+H)+. 
实施例4E
N-(1-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺 
标题化合物是根据实施例1G中所述制得，用实施例4D替换实施例1F(84％)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(d，J＝5.88Hz，6H)1.36(d，J＝6.99Hz，3H)1.84(s，3H)4.55-4.70(m，1H)4.87-5.02(m，1H)6.97-7.07(m，2H)7.29-7.38(m，2H)7.82(t，J＝2.02Hz，1H)7.84(s，1H)8.36(d，J＝8.09Hz，1H)8.44(d，J＝1.84Hz，1H)8.69(d，J＝2.21Hz，1H).MS(ESI)，m/z 398.1(M+H)+. 
实施例5
1-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基氨基甲酸甲酯 
向实施例4D(0.32g，0.0009mol)的无水四氢呋喃(15mL)的溶液中，加入过量二异丙基乙胺(2mL)，接着加入氯甲酸甲酯(0.13g，0.0014mol)，混合物在室温下搅拌0.5小时。在用甲醇(10mL)猝灭之后，浓缩溶剂，残留物通过硅胶(含30～75％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到0.29g的标题化合物(收率78％)。 
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(d，J＝5.88Hz，6H)1.36(d，J＝6.99Hz，3H)3.51(s，3H)4.55-4.80(m，2H)6.97-7.08(m，2H)7.26-7.41(m，2H)7.77(d，J＝7.72Hz，1H)7.82-7.89(m，2H)8.45(d，J＝1.84Hz，1H)8.71(d，J＝2.21Hz，1H).MS(ESI)，m/z 414.1(M+1)+. 
实施例6
N-(1-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基)-N′-甲基脲 
向实施例4D(0.32g，0.0009mol)的二氯甲烷(15mL)的溶液中加入过量异氰酸甲酯(0.25mL)，混合物在室温下搅拌0.5小时。在用甲醇(10mL)猝灭之后，浓缩溶剂，残留物通过硅胶(含75～100％乙酸乙酯的己烷)纯化得到0.28g的标题化合物(收率76％)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(d，J＝6.25Hz，6H)1.34(d，J＝6.99Hz，3H)2.51(d，J＝4.78Hz，3H)4.55-4.70(m，1H)4.71-4.85(m，1H)5.72(q，J＝4.41Hz，1H)6.48(d，J＝8.09Hz，1H)6.96-7.07(m，2H)7.28-7.39(m，2H)7.77-7.81(m，1H)7.83(s，1H)8.42(d，J＝1.84Hz，1H)8.67(d，J＝2.21Hz，1H).MS(ESI)，m/z 413.1(M+1)+. 
实施例7
N-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺 
实施例7A
2-[1-(3-溴代苯基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 
标题化合物是根据实施例1D中所述制得，用3-溴-α-甲基苯甲醇替换4-溴-α-甲基苯甲醇(70％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.90(d，J＝7.35Hz，6H)5.52(q，J＝7.35Hz，1H)7.20(t，J＝7.91Hz，1H)7.39(d，J＝8.46Hz，1H)7.44(d，J＝7.72Hz，1H)7.64(s，1H)7.66-7.74(m，2H)7.77-7.87(m，2H).MS(ESI)，m/z 363.9(M+34)+. 
实施例7B
2-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 
标题化合物是根据实施例1E中所述制得，用实施例7A替换实施例1D(75％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.36(d，J＝5.88Hz，6H)1.93(d，J＝7.35Hz，3H)4.45-4.60(m，1H)5.56(q，J＝7.11 Hz，1H)6.87-6.97(m，2H)7.15-7.24(m，2H)7.30-7.36(m，2H)7.39(s，1H)7.41-7.49(m，1H)7.55(s，1H)7.65-7.74(m，2H)7.76-7.86(m，2H).MS(ESI)，m/z 458.1(M+H)+. 
实施例7C
1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙胺 
标题化合物是根据实施例1F中所述制得，用实施例7B替换实施例1E。粗制产物是无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)，m/z 337.7(M-17)+。 
实施例7D
N-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺 
标题化合物是根据实施例1G中所述制得，用实施例7C替换实施例1F。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(d，J＝5.88Hz，6H)1.32(d，J＝6.99Hz，3H)1.83(s，3H)4.54-4.69(m，1H)4.83-4.96(m，1H)6.96-7.07(m，2H)7.19-7.27(m，1H)7.28-7.38(m，3H)7.40-7.47(m，2H)7.69(s，1H)8.30(d，J＝7.72Hz，1H).MS(ESI)，m/z 397.1(M+H)+. 
实施例8
1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基氨基甲酸甲酯 
标题化合物是根据实施例5中所述制得，用实施例7C替换实施例4D。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.38(m，9H)2.51(d，J＝4.78Hz，3H)4.53-4.81(m，2H)5.65(q，J＝4.66Hz，1H)6.40(d，J＝8.09Hz，1H)6.95-7.07(m，2H)7.16-7.46(m，6H)7.18-7.26(m，1H)7.27-7.49(m，5H)7.68(s，1H).MS(ESI)，m/z413.3(M+1)+. 
实施例9
N-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)-N′-甲基脲 
标题化合物是根据实施例6中所述制得，用实施例7C替换实施例4D。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.38(m，9H)2.51(d，J＝4.78Hz，3H)4.53-4.81(m，2H)5.65(q，J＝4.66Hz，1H)6.40(d，J＝8.09Hz，1H)6.95-7.07(m，2H)7.18-7.26(m，1H)7.27-7.49(m，5H)7.68(s，1H).MS(ESI)，m/z 412.1(M+1)+. 
实施例10
N-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲 
标题化合物是根据实施例2中所述制得，用实施例7C替换实施例1F。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.22-1.36(m，9H)4.53-4.79(m，2H)5.43(s，2H)6.47(d，J＝8.09Hz，1H)6.97-7.06(m，2H)7.19-7.26(m，1H)7.28-7.37(m，3H)7.39-7.46(m，2H)7.68(s，1H).MS(ESI)，m/z 398.1(M+1)+. 
实施例11
1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基氨基甲酸甲酯 
实施例11A
2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑 
4-甲氧基苯酚(5.50g，44.3mmol，1.1当量)、2-溴代噻唑(6.64g，40.0mmol，1.0当量)和K2CO3(6.60g，47.8mmol，1.2当量)的混合物在二甲亚砜(40mL)中加热至160℃，达5小时。反应混合物倾入水中，并用醚萃取。醚层用10％NaOH洗，然后用盐水洗，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过用乙酸乙酯∶己烷(0-20％)洗脱的硅胶纯化，得到标题化合物(6.03g，73％)。 
实施例11B
2-(4-甲氧基苯氧基)-5-(三丁基锡烷基)-1，3-噻唑 
在-78℃下，向实施例11A(3.27g，15.8mmol)的四氢呋喃(30mL)的溶液中加入正丁基锂(己烷中2.5M，6.50mL，16.3mmol，1.0当量)。混合物搅拌1小时。然后在-78℃下加入三丁基氯化锡(4.40mL，16.3mmol，1.0当量)。除去干冰浴，混合物搅拌1小时。反应用水(100mL)淬灭。水层用醚萃取，有机层是用盐水洗，通过MgSO4干燥，并浓缩。残留物是通过用乙酸乙酯∶己烷梯度(0-20％)洗脱的硅胶纯化，得到标题化合物(7.07g，92％)。 
实施例11C
2-(1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 
向实施例11B(2.21g，4.45mmol)和实施例1D(1.47g，4.45mmol，1.0当量)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(500mg，0.43mmol，10％)。混合物在60℃下搅拌过夜。混合物然后倾入水中。水层是用乙酸乙酯/醚混合物萃取，其用水、盐水洗涤，然后浓缩。 残留物是通过用乙酸乙酯∶己烷梯度(0-50％)洗脱的硅胶纯化，得到标题化合物(1.56g，77％)。 
实施例11D
1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙胺 
在室温下，向实施例11C(770mg，1.69mmol)的二氯甲烷(20mL)和乙醇(2mL)的溶液中加入肼一水合物(540μL，11.1mmol，6.6当量)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物过滤。滤液浓缩。残留物再次溶解于二氯甲烷，将其过滤，浓缩滤液得到标题化合物(615mg)，其无需进一步纯化即可使用。 
实施例11E
1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基氨基甲酸甲酯 
向冷却至0℃的实施例11D((110mg，0.337mmol)和二异丙基乙胺(0.5mL)的二氯甲烷(1mL)的溶液中加入氯甲酸甲酯(67μL，0.76mmol，2.3当量)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过用乙酸乙酯/己烷梯度(0-30％)洗脱的硅胶直接纯化，得到标题化合物(112mg，86％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.35-7.45(m，3H)，7.27-7.33(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，6.91-7.01(m，2H)，4.73-4.98(m，1H)，3.83(s，3H)，3.66(s，3H)；1.47(d，J＝6.62Hz，3H)MS(DCI)：m/z 385(M+H). 
实施例12
N-(1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲 
向冷却至0℃的实施例11D((110mg，0.337mmol)的二氯甲烷(1mL)的溶液中加入异氰酸三氯乙酰酯(50μL，0.42mmol，1.2当量)。混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入甲醇(10mL)和催化量的Na2CO3。混合物在室温下搅拌5分钟。然后浓缩反应物。反应混合物通过用乙酸乙酯∶己烷梯度(0-80％)洗脱的硅胶纯化，得到标题化合物(42mg，34％)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.66(s，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.28-7.31(m，2H)，7.02-7.06(m，2H)，6.44(d，J＝8.09Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.59-4.77(m，1H)，3.79(s，3H)，1.29(d，J＝6.99Hz，3H)；MS(DCI)m/e 370(M+H). 
实施例13
N-(1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺 
向冷却至0℃的实施例11D((110mg，0.337mmol)和二异丙基乙胺(0.5mL)的二氯甲烷(1mL)的溶液中加入醋酐(100μL，1.06mmol，3.1当量)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物直接通过用乙酸乙酯∶己烷梯度(0-80％)洗脱的硅胶纯化，得到标题化合物(109mg，88％)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.30(d，J＝8.09Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.45-7.54(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，7.27-7.32(m，Hz，2H)，6.99-7.10(m，2H)，4.77-4.96(m，1H)，3.79(s，3H)，1.83(s，3H)，1.32(d，J＝6.99Hz，3H)；MS(DCI)m/e 369(M+H). 
应当理解，以上详细描述及所附实施例仅仅是用作说明的，不用于作为对于本发明范围的限制，本发明的范围是仅通过所附的权利要求书及其等同物定义。各种改变和修饰包括但不限于关于本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或者使用方法，可以在不背离本发明的精神和范围下进行。 

Claims (8)

1.选自下述的化合物：
N-(1-{4-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺；
N-(1-{4-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲；
N-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}乙酰胺
N-(1-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺；
1-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基氨基甲酸甲酯；
N-(1-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基)-N′-甲基脲；
N-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺；
1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基氨基甲酸甲酯；
N-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)-N′-甲基脲；
N-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲；
1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基氨基甲酸甲酯；
N-(1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲；和
N-(1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物在制备抑制ACC的药物中的用途。
3.权利要求1的化合物在制备抑制ACC-1的药物中的用途。
4.权利要求1的化合物在制备抑制ACC-2的药物中的用途。
5.权利要求1的化合物在制备治疗代谢综合征的药物中的用途。
6.权利要求1的化合物在制备治疗II型糖尿病的药物中的用途。
7.权利要求1的化合物在制备治疗肥胖症的药物中的用途。
8.一种药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物及与其结合的药学上可接受的载体。
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